ES2475840T3 - Una formulación típica para el tratamiento de pieles hiperquerat�sicas - Google Patents

Abstract

Una composición tópica que contiene.: 15 a 40% en peso de uno o más alfa-hidroxiácidos que comprenden ácido láctico y/o ácido glicólico en una cantidad total de al menos 10% en peso de la composición; 15 a 40% en peso de urea; a 20% en peso de glicerol; y a 20% en peso de pantenol, en un vehículo dermatológicamente aceptable, en donde la cantidad total de dicho(s) alfa-hidroxiácido(s), urea, glicerol y pantenol constituye desde el 40% hasta el 80% en peso de la composición

Description

Una formulación típica para el tratamiento de pieles hiperquerat�sicas

Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a composiciones típicas útiles para el tratamiento de enfermedades

5 hiperquerat�sicas de la piel. Más específicamente, la presente invención se refiere a composiciones típicas que comprenden una combinación de: uno o más alfa-hidroxi�cidos que comprenden ácido l�ctico y/o ácido glic�lico; urea; glicerol; y pantenol, as� como la utilización de dichas composiciones para el tratamiento de enfermedades hiperquerat�sicas de la piel, en particular, en los pies, as� como en otras zonas del cuerpo donde se nota la piel gruesa y donde se deben evitar infecciones.

10 Antecedentes de la invención

El estrato c�rneo es una capa externa dura y casi impermeable del cuerpo, que consta de capas apiladas de corneocitos. Los corneocitos son el producto final de los queratinocitos que se producen continuamente en la capa basal de la epidermis. La pérdida de corneocitos individuales en la superficie de la piel (descamaci�n) se lleva a cabo de una manera controlada en la piel sana. En el equilibrio el ritmo de producción de células epid�rmicas

15 corresponde a la pérdida de células descamativas y se observa una piel suave, luminosa. Sin embargo, este descamaci�n, también denominada exfoliación, se perturba fácilmente dando como resultado una acumulación de corneocitos en la superficie, observada como un engrosamiento de la superficie (hiperqueratosis) y grietas con varias profundidades. Cuando los corneocitos no pueden separarse entre si también también se puede observar descamaci�n, es decir, desprendimiento de grupos de células del estrato c�rneo.

20 Las enzimas que participan en el proceso de descamaci�n dependen del agua para la actividad. La presencia de agua también influye en las propiedades físicas de la capa córnea. Después de un largo baño cuando el estrato c�rneo est� superhidratado es fácil de frotar la capa superficial de la piel, lo que significa la importancia del agua para la actividad de las enzimas. Lo contrario se observa durante el estado seca, cuando la descamaci�n se retarda debido al aumento de la cohesión de las células.

25 Trastornos hiperquerat�sicos y de descamaci�n comprenden la ictiosis, la psoriasis, la costra láctea, la caspa, queratosis, callos, el acné y la xerosis. La xerosis se define como la deshidrataci�n de la piel caracterizada por enrojecimiento, descamaci�n seca y crepitantes finos que se pueden asemejar al crepitar de la porcelana.

La xerosis y agrietamiento de la piel son comunes en los pies y empeoran con el uso de sandalias, aumento de peso, o aumento del roce de la talonera de los zapatos. La piel de los pies con agrietamiento por sequedad también

30 puede ser un signo sutil de problemas más importantes, tales como la diabetes o la pérdida de la función nerviosa (neuropatía auton�mica). En la piel de los pies diabéticos también se deteriora la circulación sanguínea.

La recomendación de tratamiento para los pies xer�sicos con grietas en la piel es mantener la piel en buenas condiciones con cremas/pomadas para ayudar a reducir el agrietamiento. El agrietamiento de la piel puede conducir a llagas si la piel no se cura y cicatriza adecuadamente. Infecciones en la piel favorecidas por el crecimiento de

35 microorganismos pueden convertirse en llagas. Si se nota una llaga, se recomienda una visita al m�dico para su evaluación y tratamiento. Las llagas pueden ser desastrosas para las personas con diabetes y puede en el peor de los casos conducir a la amputación.

En el mercado est�n disponibles numerosas formulaciones típicas relacionadas. Por ejemplo, un producto, una pomada, denominada LacUrex (Healderm Hellas S.A.) contiene 10% de urea, 12% de lactato de amonio, y, entre

40 otras, también cantidades menores de pantenol y glicerina.

La pomada LacUrex, entre otras, se destina al tratamiento de afecciones de hiperqueratosis. Una hoja de datos sobre la pomada LacUrex se encuentra disponible en la página web de Healderm Hellas S.A. en http://www.healderm.com/lacurexplus.pdf (http://web.archive.org/web/20060329083921 /http//www.healderm.com/ lacurexolus.pdf).

45 Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar una composición para exfoliar la piel hiperquerat�sica y la normalización de la piel. Para una curación adecuada, y una mayor normalización, sería deseable proporcionar dicha composición con propiedades antimicrobianos mejoradas.

Compendio de la invención

Los presentes inventores han descubierto que una combinación de uno o más alfa-hidroxi�cidos que comprenden

50 ácido l�ctico y/o ácido glic�lico; urea; glicerol; y pantenol en las cantidades especificadas en la reivindicación 1 proporcionar� una composición queratol�tica con propiedades antimicrobianas notablemente mejoradas, en comparación con los productos comerciales actualmente disponibles diseñados para el tratamiento hiperquerat�sico, especialmente para los pies.

Por consiguiente, en un aspecto, la invención se refiere a una formulación típica que contiene la combinación de la

55 invención del 15% al 40% en peso de uno o más alfa-hidroxi�cidos que comprenden ácido l�ctico y/o ácido glic�lico, del 15% al 40% en peso de urea, del 5% al 20% en peso de glicerol, y, del 5% al 20% en peso de pantenol en un vehículo dermatol�gicamente aceptable, en donde la cantidad total de dicho(s) alfa-hidroxi�cido(s), urea, glicerol y pantenol constituye del 40% hasta el 80% en peso de la composición.

Debido a las propiedades antimicrobianas de la combinación de agentes activos anterior de la invención, la composición de la invención no requiere la presencia de conservantes ni agentes antimicrobianos convencionales, tales como p. ej., fenoxietanol, parabenos, triclos�n, cloruro de benzalconio, clorhexidina, fenoxiisopropanol,

5 diazolidinilurea, climbazol, DMDM hidanto�na, ácido s�rbico, ácido deshidroac�tico y otros agentes conservantes que se encuentran en los cosm�ticos1.

Adem�s, en virtud de las propiedades antimicrobianas mejoradas, se favorecerán la curación y la normalización de la piel, ya que de este modo se evitarán o mejorarán las infecciones de la piel.

La presente invención se refiere principalmente al tratamiento de afecciones hiperquerat�sicas de la piel de los pies.

10 En una forma de realización preferida, la presente invención se refiere a una composición para el tratamiento de pies sensibles a la sequedad en personas con diabetes, composición que también aumenta la circulación sanguínea de la piel.

La piel hiperquerat�sica seca, tal como en el eccema de las manos, el eccema at�pico, la ictiosis y la psoriasis son también enfermedades elegidas como objetivo según la invención. Además, se cree también que los pacientes con

15 acné se benefician del tratamiento con la composición de la invención, especialmente cuando el ácido salicílico est� incluido en la formulación de la invención.

Todos los porcentajes en la presente memoria se expresan en peso a menos que se indique lo contrario.

Descripci�n detallada de la invención

La mayoría de los productos disponibles para el tratamiento de la xerosis y heridas agrietadas son cremas

20 hidratantes convencionales (cosméticos) con un grado variable de eficacia de la sequedad y posibles inconvenientes con respecto a su posibilidad de reducir los riesgos de infección y normalizar la piel. Además, estos productos no favorecen la cicatrización de la piel y no contribuyen a la normalización de la circulación sanguínea en la zona.

La presente invención se refiere a un preparado t�pico que utiliza una metodología de tres vías donde la combinación de ingredientes (a) se dirige a la hiperqueratosis, (2) a continuación, el potencial crecimiento excesivo

25 de los microorganismos sobre la superficie de la piel, y, por último, (3) favorece la normalización de la barrera de la piel para evitar más problemas.

El tratamiento y la prevención de la hiperqueratosis implican aumento de la hidratación de la piel, además de facilitar la descamaci�n por la inclusión de sustancias conocidas para tales propiedades. El preparado t�pico de la presente invención contiene una mezcla óptima de sustancias queratol�ticas conocidas e ingredientes conocidos por sus 30 propiedades hidratantes. Las sustancias queratol�ticas se han utilizado durante mucho tiempo en el tratamiento de trastornos hiperquerat�sicos. El término queratol�tico indica querat�lisis, aunque las sustancias no provoquen necesariamente lisis de queratina, pero en su lugar facilitan la separación de las células entre s�. Algunas sustancias queratol�ticas, tales como los alfa-hidroxi�cidos (AHA), parecen reducir la cohesión entre los corneocitos e interfieren con la unión entre las células, lo que provoca un aumento de la renovación celular, especialmente a un pH alrededor 35 de 3. Se observan distintos cambios en la epidermis, lo que podría mediar una influencia inmediata en el proceso de queratinizaci�n. Hay una pérdida brusca de todo el estrato c�rneo (SC) anormal, probablemente debido a una disminución de la cohesión celular entre los corneocitos al nivel más bajo, formando nuevamente niveles del SC, en su unión con el estrato granuloso. Los AHA, especialmente los ácidos glic�lico y l�ctico, son por lo tanto beneficiosos para el tratamiento t�pico de la ictiosis. En la técnica, un número reducido de capas de estrato c�rneo también se ha

40 encontrado en pacientes icti�sicos después del tratamiento con urea al 10% en combinación con ácido l�ctico al 5%. Además, en otro estudio, una piel suave y flexible se obtuvo en siete pacientes con ictiosis grave después del tratamiento con una formulación de urea al 10%.

En la técnica, se ha sugerido la glicerina para mejorar la piel seca escamosa al facilitar la digestión de los corneodesmosomas en personas con piel seca. Otros agentes pueden abrirse paso y desplegar la queratina (p. ej.,

45 urea). En la presente invención se utilizan los tres tipos a altas concentraciones, donde la concentración de AHA es al menos 15%, la concentración de glicerina es de al menos 5%, y la concentración de urea es de al menos 15%.

Puede incluirse también ácido salicílico en bajas concentraciones, tales como p. ej., 0,1-4% para estimular la querat�lisis y fortalecer aún más las propiedades antimicrobianas de la formulación.

La invención también utiliza pantenol en una cantidad de al menos 5%. El pantenol es un alcohol, que se convierte 50 en los tejidos en ácido D-pantot�nico (vitamina B5), un componente de la coenzima A en el cuerpo humano.

En una realización preferida, la composición de la invención puede incluir también la vitamina A (retinol), o uno de sus derivados, tales como palmitato de retinilo, ácido retinoico, retinil retinoato comió para facilitar la normalización de la barrera de la piel y la circulación sanguínea de la piel. La vitamina A es una vitamina liposoluble esencial para la función epitelial adecuada, y su inclusión favorece la normalización de la piel. Cuando est� presente, el retinol o

55 uno de sus derivados, se incluye preferiblemente en una cantidad de 0,01-2% en peso de la composición.

La formulación de la invención también puede contener agentes estimulantes de la circulación sanguínea tales como nicotinamida (también conocida como niacinamida), ésteres de nicotinatos (p. ej. los ésteres de metilo, etilo, isopropilo, butilo y bencilo) y L-arginina para restaurar la barrera y facilitar la normalización de la piel.

El pH de la formulación se mantendr� bajo (por lo general a un pH de aproximadamente 4) para facilitar la absorción de los AHA y aumentar la eficacia del producto.

Una baja cantidad de un conservante corriente, tales como los mencionados en referencia n� 1, también se puede

5 utilizar en la formulación (p. ej., fenoxietanol al 1%), junto con un alcohol graso, especialmente un alcohol graso mono- o di-hídrico (p. ej., caprililglicol al 1%), preferiblemente un alcohol graso de C8 a C12 mono-o di-hídrico, como un humectante adicional con propiedades antimicrobianas. Se cree que la combinación de dicho conservante con el alcohol graso que es sin�rgico en cuanto al efecto antimicrobiano.

Alcohol cet�lico, alcohol cetear�lico y alcohol behen�lico son ejemplos de alcoholes grasos convencionalmente

10 utilizados como espesantes. De estos alcoholes grasos se prefiere el alcohol behen�lico como agente espesante en la formulación de la invención. El alcohol cet�lico también es conocido por ser un agente sensibilizante de la piel, mientras que no hay tales informes disponibles para el alcohol behen�lico. También se describe que el alcohol behen�lico es eficaz contra el virus (herpes simple). Por lo tanto, el alcohol behen�lico puede reducir la probabilidad de infecciones por el virus en la piel dañada, y se prefiere para su inclusión en la composición de la invención

15 también por esta razón.

El mentol también podría incluirse en la composición de la invención, ya que se cree que aumenta la absorción de los principios activos por las bacterias, y por lo tanto mejorar además el efecto antimicrobiano.

Inesperadamente, la combinación de sustancias de la invención (humectantes, queratol�ticos y sustancias de normalización) a la alta concentración general (al menos el 40%) hace a la formulación sumamente eficaz en cuanto

20 a la importante eficacia antimicrobiana. Como puede verse en los resultados de las pruebas en la Tabla 3, que se describirán con más detalle a continuación, las formulaciones comerciales probadas presentaron generalmente efectos antimicrobianos mucho menores que las formulaciones de la invención. Aunque no se desea estar ligado a ninguna teoría específica, se cree que esta observación est� basada en que la combinación de la invención de los AHA y altas concentraciones de humectantes proporcionan actividad antimicrobiana superior.

25 En formas de realización preferidas, no limitativas, las composiciones de la invención comprenden además hasta 2% en peso de conservantes convencionales clasificados, tales como los de la referencia n� 1.

Agentes queratol�ticos y higrosc�picos

Un AHA es un ácido carbox�lico orgánico en el que hay un grupo hidroxi en la posición dos (2), o alfa (a), de la cadena de carbono. Miembros importantes del grupo de los AHA se encuentran en los alimentos, y otros tienen 30 orígenes biológicos naturales. El ácido l�ctico, ácido glic�lico, ácido tartárico, ácido m�lico y ácido cítrico son ejemplos de sustancias que pertenecen al grupo de AHA. El lactato es también un componente del material higrosc�pico natural del estrato c�rneo y constituye aproximadamente el 12% de este material.2 En el estrato c�rneo de las almohadillas de las patas del cobaya se ha demostrado que tanto el ácido l�ctico como el lactato de sodio aumentan la capacidad de retención de agua y la extensibilidad de la piel. 3 Cuando el pH aumenta, la adsorción del

35 ácido l�ctico disminuye, debido a la ionizaci�n del ácido.3

El ácido salicílico es un beta hidroxi�cido y se utiliza a menudo en las preparaciones del acné para abrir poros obstruidos lo que facilita el flujo de salida de sebo y reduce los riesgos de acné.

La urea es un humectante de origen natural en la piel humana y también se ha descubierto como una sustancia de mejoradora de la barrera. Los efectos dermatol�gicos de la urea mejor conocidos vienen de su propiedad 40 generalmente aceptada del despliegue de las proteínas, de este modo solubiliz�ndolas y/o desnaturaliz�ndolas.46 Piezas de epidermis superior mantenidas en soluciones de urea saturadas cambian mecánicamente y pierden su estructura cuaternaria inicial.4 La urea también se puede utilizar para arrancar uñas distr�ficas, y un preparado con 40% de urea se ha demostrado que es ligeramente más eficaz en la extirpaci�n de la uña que una formulación con 22%, pero también fue más irritante. La urea también se usa como agente queratopl�stico (al 40%) para aumentar la

45 biodisponibilidad del fármaco en el tratamiento de la onicomicosis.

La urea est� siendo utilizada convencionalmente en forma de crema al 10% para el tratamiento de la ictiosis y los trastornos hiperquerat�sicos de la piel, y en concentraciones más bajas para el tratamiento de la piel seca. La urea se descompone en amoníaco y por lo tanto a menudo se combina con ácido l�ctico para controlar el pH de las formulaciones, como se describe p. ej. en el documento GB 1232569 A. En el tratamiento de la onicomicosis, se ha

50 añadido urea a una formulación medicinal al 40% como agente queratopl�stico para aumentar la biodisponibilidad de los fármacos.7

En el tratamiento de la ictiosis y otras condiciones hiperquerat�sicas se utilizan altas concentraciones (aproximadamente 10%) de urea en cremas. En siete pacientes con ictiosis grave se not� un efecto queratol�tico pronunciado y la piel se volvió suave y flexible.8 Estudios recientes también demuestran que determinadas

55 formulaciones con urea pueden mejorar la función barrera de la piel y evitar el eccema.9-10

El pantenol es un precursor de la vitamina B5 y también se ha descubierto que es un humectante. Aplicado por vía típica pantenol se informa que penetra la piel y los cabellos y se transforma en ácido pantot�nico11-12. El pantenol se encuentra en los tratamientos t�picos para la rinitis, conjuntivitis, quemaduras solares, y para la cicatrización de heridas (úlceras, quemaduras, llagas en la cama y excoriaciones); generalmente se utiliza al 2%.11-13 El tratamiento de la piel irritada provocada con laurilsulfato sádico (SLS) con pantenol acelera reparación de la barrera de la piel y la hidratación del estrato c�rneo14. Por otra parte, el enrojecimiento de la piel (inflamación) disminuyó más rápidamente por el tratamiento con pantenol.14

5 Estudios cl�nicos en condiciones hiperquerat�sicas en formulaciones relacionadas con urea y AHA

Numerosos estudios cl�nicos est�n disponibles donde la eficacia de humectantes y agentes queratol�ticos se controla en la piel seca. Por ejemplo, en dos estudios dobles a ciegas controlados la eficacia de dos emulsiones de lactato de amonio (correspondientes a ácido l�ctico al 12% y 5%) se compar� con la de una crema terapéutica a base de vaselina15 y con la de una loción de referencia.16 La productos se asignaron al azar a la izquierda o derecha en 129

10 pacientes con xerosis. La gravedad de la xerosis se evalu� cl�nicamente como grado de descamaci�n, rugosidad, eritema y fisuras. Después de una semana, las áreas tratadas con las emulsiones de lactato eran estadísticamente superiores de modo significativo a los tratados con los productos de referencia.16 La puntuación de la gravedad media también se redujo significativamente durante todo el período de regresión (2-4 semanas).

En otro estudio doble a ciegas en 41 pacientes con xerosis sobre el aspecto lateral de las dos piernas, la loción de

15 lactato de amonio al 12% se compar� con una loción que contenía ácido l�ctico al 5% y ácido carbox�lico pirrolidona de sodio al 2,5%.17 El estudio demostr� que el lactato de amonio al 12% fue más eficaz en la reducción de la gravedad de la piel seca de la loción de referencia. Los pacientes presentaron siete quejas menores.

No se encontr�, sin embargo ninguna diferencia en efecto entre una crema con ácido l�ctico al 7,5% y una loción con ácido l�ctico al 12% en un estudio doble a ciegas en 11 pacientes psori�sicos con xerosis.18 La clasificación

20 clónica se realizó los días 0, 14 y 21 durante el transcurso de 3 semanas de tratamiento, y el día 35 (dos semanas después del tratamiento). Ambas preparaciones produjeron una ligera sensación de ardor/escozor, pero no en los sitios sin lesiones. Un preparado de ácido l�ctico al 5% result� ser tan eficaz como la loción de lactato al 12% durante el tratamiento, pero el efecto de este último dur� mucho más.9

Se han utilizado métodos no invasivos para evaluar los efectos del AHA sobre la piel seca.20-21 El tratamiento dos

25 veces al día con loción de lactato de amonio al 12%durante un mes reduce las puntuaciones de gravedad de la sequedad de la piel de las piernas en 24 mujeres.20-21 Por otra parte, los valores de hidratación aumentaron (medidos con un corne�metro) y se observ� también la mejora en algunos otros parámetros. Análisis de diagnóstico por la imagen de escamas eliminadas por cinta adhesiva también podría utilizarse con éxito para distinguir entre las formulaciones con y sin AHA.20-21

30 El tratamiento de la xerosis en la superficie plantar de los pies durante dos semanas proporcion� una mejora más pronunciada en aspereza de la piel, grietas y sequedad con una crema de urea al 40% que con una loción de lactato de amonio al 12%.22 No se observ� ninguna influencia sobre la función en barrera de la piel con el tratamiento con urea. Ambos tratamientos mostraron utilidad mantenida durante las dos semanas siguientes.

Por inclusión de las cantidades apropiadas de los principios activos anteriores (es decir, AHA, urea, pantenol y

35 glicerina), se cree que la composición de la invención presenta las propiedades beneficiosas en los estudios cl�nicos como se ha indicado anteriormente.

Ninguno de los estudios anteriores estudi� los efectos antimicrobianos de las formulaciones y la normalización de la piel con influencia potencial de la circulación sanguínea en la piel.

AHA

40 Los presentes inventores han constatado que el ácido l�ctico, y el ácido glic�lico, tanto cuando se usan solos, como en combinación, producen formulaciones particularmente antimicrobianas. Por tanto, la formulación de la invención comprende ácido l�ctico, ácido glic�lico o una combinación de los mismos. De acuerdo con la invención, otros AHA, además, pueden incluirse además en la formulación de la invención. Dichos otros AHA se seleccionan preferiblemente a partir de ácido tartárico, ácido m�lico, ácido metil-l�ctico, ácido 1-hidroxibutanoico, ácido 2

45 hidroxipentanoico, ácido hidroxicapr�lico y ácido cítrico. Las sales de los mismos, tales como sales de metales alcalinos, especialmente de sodio y de potasio, sales de amonio y sales de trietanolamina, también pueden utilizarse para neutralizar parcialmente el pH.

La formulación de la invención comprende al menos 10% en peso de ácido l�ctico y/o ácido glic�lico, más preferiblemente al menos 13% en peso, más preferiblemente una cantidad de al menos 14,5% en peso, y

50 especialmente preferida es una cantidad de al menos 15% en peso.

Uno o más AHA est�n contenidos en una cantidad de hasta preferiblemente 40% en peso, calculado como ácido, más preferiblemente hasta 30%, y aún más preferiblemente hasta aproximadamente 22,5%.

Los AHA más frecuentemente utilizados en aplicaciones típicas suelen ser el ácido glic�lico, ácido l�ctico, ácido m�lico y ácido cítrico. El ácido glic�lico tiene el tamaño molecular más pequeño y, por tanto, la mayor

55 biodisponibilidad, seguido del ácido l�ctico. El ácido tartárico, por otro lado, es una molécula mayor, que tiene menor biodisponibilidad y también puede ser difícil de disolver en el vehículo. Por consiguiente, cuando se usa en la composición, p. ej., el ácido tartárico generalmente se incluye en cantidades menores.

Los AHA se seleccionarán de manera que los AHA se disuelven en la composición específica. Las sales de los AHA también podrían utilizarse, tales como por ejemplo las sales de sodio y de potasio. Una sal de un AHA en particular, se puede utilizar indistintamente con el AHA en su forma ácida, siempre y cuando la sal sea soluble en la composición resultante, y se puede conseguir un valor de pH dermatol�gicamente aceptable.

Urea

5 Según la invención, la urea est� contenida en una cantidad de hasta el 40% en peso, más preferiblemente hasta el 25%, y aún más preferiblemente hasta aproximadamente el 22,5%.

Pantenol

Seg�n la invención, el pantenol est� contenido en una cantidad de hasta el 20% en peso, más preferiblemente hasta aproximadamente 10%, y aún más preferiblemente hasta el 7,5%.

10 Glicerol

Seg�n la invención, el glicerol est� contenido en una cantidad de hasta el 20% en peso, y más preferiblemente hasta el 10%, y aún más preferiblemente hasta el 7,5%.

La cantidad total de los cuatro agentes activos anteriores varía desde el 40 hasta el 80% en peso de la composición, y más preferiblemente del 40 a 60% en peso.

15 Por consiguiente, en la composición típica de la invención, la cantidad de dicho uno o más alfa-hidroxi�cidos es de hasta 40% en peso; la cantidad de urea de hasta 40% en peso; la cantidad de glicerol hasta 20% en peso; y, la cantidad de pantenol puede ser de hasta 20% en peso, en donde la cantidad total de los componentes anteriores asciende hasta el 80% en peso de la composición.

La piel hiperquerat�sica seca, tal como en el eccema de las manos, el eccema at�pico, la ictiosis y la psoriasis son

20 también enfermedades objetivo. Además, los pacientes con acné, y otras enfermedades donde se cree que el crecimiento excesivo de microorganismos est� involucrado en el patrón de la enfermedad (p. ej., mucosis cut�nea), se beneficiarán del tratamiento con la composición de la invención, especialmente en casos donde el crecimiento excesivo de microorganismos est� asociado a la presencia de piel hiperquerat�sica. Otro tipo de defectos de la piel que se beneficiarán del tratamiento incluye signos de envejecimiento de la piel, como la hiperpigmentaci�n y la piel

25 áspera.

Las formulaciones según la invención diseñadas para tratar zonas sensibles del cuerpo a picaduras (p. ej., el área facial en el caso del acné) contendrán los principios activos en las cantidades especificadas anteriormente, pero cuando se incluyen en una cantidad total superior al 40% en peso, los principios activos deben estar equilibrados en la medida de lo posible, de modo que se incluirán menos AHA y urea en aras de la utilización de cantidades mayores

30 de agentes poco irritantes glicerina y pantenol. Las concentraciones más altas de AHA se utilizarán cuando los signos de envejecimiento de la piel son el objetivo y la duración del tratamiento es más corta en comparación con el tratamiento del acné.

pH

El valor de pH de la composición puede ajustarse utilizando más o menos sales de AHA, y también por la inclusión 35 de una base adecuada, tal como p. ej. NaOH y amoníaco.

Veh�culos

Un vehículo preferido generalmente tiene forma de emulsión. éste se aplica especialmente para el tratamiento de los pies. En el caso de una emulsión, los elementos esenciales que constituyen el sistema de administración de los principios activos son el agua y una fase oleosa para formar la emulsión básica, con aceites vegetales, aceite

40 mineral y otras bases de cosméticos oleaginosos convencionales que son adecuados para la fase oleosa. La composición en el caso de una emulsión también emplea agentes tensioactivos emulsionantes, tales como sesquiestearato de metilglucosa PEG-20, estearato de glicerilo, estearato de PEG-100, ceteareth-21, ceteareth-2 y, opcionalmente, estabilizadores emulsionantes convencionales, tales como sesquiestearato de metilglucosa, estearato de sorbit�n, alcohol ceterarilo, y alcohol behen�lico.

45 Como elementos adicionales, pueden añadirse a la composición aditivos cosméticos convencionales. Los aditivos principales incluyen fragancias, antioxidantes, conservantes, pigmentos o colorantes. Estos est�n generalmente presentes en cantidades necesarias para proporcionar el efecto deseado, generalmente entre 0,01 y 5%, en peso de la composición.

Otras formas de administración posibles son geles acuosos y barras más rígidas de los principios activos. Los

50 agentes espesantes usados comúnmente en formulaciones típicas incluyen líquidos viscosos tales como polietilenglicol, pol�meros sintéticos tales como carb�mero, gomas vegetales (p. ej., goma de xantano) y derivados de celulosa (p. ej., hidroxipropilmetil-celulosa). La concentración y la combinación de espesantes determinan la viscosidad de la formulación, donde las combinaciones adecuadas también pueden hacer rígida la forma de suministro, es decir, un producto en barra. Las barras pueden ser más convenientes para usar en pequeñas áreas

55 del cuerpo, tales como los talones y otras zonas hiperquerat�sicas/pigmentadas localizadas. En la presente invención se prefieren los espesantes que pueden utilizarse a pH bajo (es decir, no carb�meros). Cuando se tratan pieles faciales en pacientes con acné se prefieren geles transparentes y sin grasa. También pueden utilizarse diferentes formulaciones para impregnar toallitas, que luego se pueden utilizar para facilitar el tratamiento de la superficie del cuerpo.

La invención se describir� a continuación con más detalle mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Para los siguientes ensayos de la composición de la invención se prepar� un vehículo sencillo D4 que tiene la composición tal como se expone en la Tabla 1.

Tabla 1. Composiciones, en tanto por ciento en peso de la formulación total, del vehículo D4, y de las dos composiciones C3 de la invención (Ejemplo 1) y H81 (Ejemplo 2), respectivamente.

C3

D4 H81

Ingredientes

Conc Conc Conc

Agua

42,25 83,9 21,4

Urea

15 0 22,5

Lactato de sodio

7,2 0 10,8

�cido l�ctico

5,6 0 8,4

�cido tartárico

0,5 0 0,75

�cido glic�lico

3,15 0 4,75

Pantenol

5 0 7,5

Glicerina

5 0 7,5

Sesquiestearato de metilglucosa PEG-20

3 3 3

Sesquiestearato de metilglucosa

3 3 3

Manteca de Butyrospermum parkii

2,5 2,5 2,5

Octildodecanol

2 2 2

Alcohol behen�lico

2 2 2

Aceite de semillas de Simmondsia Chinensis

1,5 1,5 1,5

Caprililglicol

1 1 1

Mentol

0,5 0,5 0,5

Poliacrilato-1 Crospol�mero

0,4 0,4 0,4

Gluconato de sodio

0,2 0,2 0,2

Hidr�xido de sodio

0,2 0 0,3

10 Ejemplo 1 - C3

Una formulación según la invención denominada C3 que tiene la composición que figura en la Tabla 1 se formul� utilizando el vehículo D4, en ausencia de cualquier conservante o agente antimicrobiano convencionales.

Ejemplo 2 - H81

Se prepar� también una formulación de la invención que utiliza cantidades mayores de la combinación de la 15 invención, en la que en la formulación las cantidades de los principios activos de la invención se habían aumentado en un 50%, en comparación con la composición del Ejemplo 1. El contenido total de los principios activos de la invención era por lo tanto 60% en peso. La formulación se denomin� H81 y su composición se presenta en la Tabla

1.

Ejemplo 3

20 La capacidad antimicrobiana de las composiciones C3 y H81 de la invención, respectivamente, se compar� con la de cuatro productos diferentes disponibles en el mercado especificados en la Tabla 2 a continuación.

Tabla 2. Composiciones probadas disponibles en el mercado diseñadas para el tratamiento hiperquerat�sico, especialmente para los pies.

Crema de noche Compeed para talones, McNeil Suecia (3 porciones del lote 3400V + 1 porción del lote 0820VA): Agua, urea, ácido l�ctico, palmitato de etilhexilo, palmitato de isopropilo, alcohol estear�lico, estearato de glicerilo, sorbitol, Ceterareth-25, Ceteareth-6 , ácido palm�tico, ácido esteárico, aromatizante.

Crema Scholl para talones agrietados. Reparación activa, SSL International pic, Reino Unido (Lote 1000260 exp. 201311 y lote P714021): Agua, urea (25%), dimeticona, oleato de decilo, vaselina, lanolina, citrato de dicoil-pentaeritritildiestearilo, cera microcristallina, oleato de glicerilo, parafina, queratina, queratina hidrolizada, pantenol, estearato de aluminio, propilenglicol, fenoxietanol, carb�mero, Clorfenesina, Bisabolol, acetato de tocoferilo, sorbitol, metilparabeno, butilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, isobutilparabeno, BHA, ácido cítrico, fosfato de sodio, faex, sorbato de potasio.

Raxal, Cheiron Pharma, Grecia (lote 021110, exp. 11-2013): Urea al 40%, agua, ácido l�ctico, miristato de éter benc�lico PPG-3, adipato de diisopropilo, estearato de glicerilo, éter estear�lico PPG-15, estearato de PEG-100, dimeticona, ácido salicílico al 2%, PPG-25-laureth-25, alcohol cetear�lico, hidróxido am�nico, Bisabolol, Hectorita, hidroxietilcelulosa, hidróxido de sodio, fenoxietanol, ácido benzoico, ácido dehidroac�tico, sesquioleato de sorbit�n, alcohol benc�lico, EDTA dis�dico, estearato de sorbit�n.

LacUrex, Cheiron Pharma, Grecia (Lote 0040710, exp. 07-2013): Agua, lactato am�nico al 12%, urea al 10%, parafina líquida, Pantenol, Niacinamida, Glicerina, Estearato de glicerol, alcohol cetear�lico, dimeticona, vaselina, estearato de PEG-100, Cera alba, etilhexilglicerina, caprililglicol, estearato de sorbit�n, Hectorita, hidroximetil-celulosa, Alanto�na, Bisabolol, sesquioleato de sorbit�n, EDTA dis�dico, fenoxietanol.

Para comparación el vehículo D4 utilizado en las formulaciones A1, C3 y H81 de la invención se prob� también la 5 actividad antimicrobiana.

Se prepararon in�culos de ensayo y se añadieron a las muestras para conseguir las siguientes UFC ("unidades formadoras de colonias" o células) por ml de la siguiente manera:

•

Bacterias (Staphylococcus aureus): 105 - 106 UFC/ml

•

Levadura: (Candida albicans): 105 -106 UFC/ml

10 • Hongos: (Aspergillus brasiliensis): 105 -106 UFC/ml

Las muestras se colocaron a continuación en incubadoras durante un total de 24 horas. En diversos intervalos de tiempo después de la adición de los respectivos in�culos, a saber, 1, 3, 6 y 24 horas, se determin� la cantidad de microorganismos de UFC por siembra en placa en agar-agar. Las placas se incubaron en condiciones apropiadas y se leyeron los recuentos. Las lecturas iniciales en el momento 0 son muy sensibles en el momento exacto de la

15 medición después de la adición del in�culo, y por lo tanto son muy difíciles de reproducir sistemáticamente. Por tanto, las lecturas iniciales se han omitido de los resultados presentados en la Tabla 3 a continuación.

Como puede apreciarse en los resultados presentados en la Tabla 3 a continuación, como era de esperar, el propio vehículo (D4) no tenía prácticamente ningún efecto antimicrobiano.

Tabla 3

Producto

Bacterias/Levadura/Hongos Inicial 1 h 3 h 6 h 24 h

1 Compeed (Comparativo)

St. aureus Candida a. A. brasiliensis 5,4 x 105 8,0 x 105 5,4 x 105 123 4.500 200.000 0 0 80.000 0 0 70.000 0 0 5.900

2 Scholl (Comparativo)

St. aureus Candida a. A. brasiliensis 5,4 x 105 8,0 x 105 5,4 x 105 10 0 1.800 0 0 100 0 0 1 0 0 0

3 Raxal (Comparativo)

St. aureus Candida a. A. brasiliensis 5,4 x 105 8,0 x 105 5,4 x 105 0 0 90 0 0 0 0 0 0 0 0 0

4 Lacurex (Comparativo)

St. aureus Candida a. A. brasiliensis 5,4 x 105 8,0 x 105 5,4 x 105 100 0 220 0 0 10 0 0 0 0 0 0

5 C3 (ejemplo 1 de la invención)

St. aureus Candida a. A. brasiliensis 5,4 x 105 8,0 x 105 5,4 x 105 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

6 H81 (ejemplo 2 de la invención)

St. aureus Candida a. A. brasiliensis 6,7 x 105 7,3 x 105 3,7 x 105 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

7 D4 (Comparativoveh�culo solamente)

St. aureus Candida a. A. brasiliensis 6,7 x 105 7,3 x 105 3,7 x 105 610.000 1.200.000 230.000 350.000 1.100.000 200.000 126.000 930.000 200.000 0 610.000 150.000

De los productos comerciales probados, LacUrex y Raxal fueron las más potentes. Raxal, sin embargo, no presenta la combinación de principios activos de la invención, y por lo tanto no es de esperar que tenga los efectos

5 beneficiosos presentados anteriormente que pueden proceder de los principios activos. El efecto antimicrobiano observado en el caso de Raxal es probable que sea debido a los conservantes convencionales incluidos en la composición.

La composición C3 de la invención del ejemplo 1 presentaba una tasa de mortalidad muy rápida. La composición del ejemplo 2, es decir, H81, presentaba una tasa de mortalidad aún mayor. Como se puede apreciar, sólo las dos

10 composiciones de la invención llevaron a cabo una matanza total de los microorganismos ensayados en tan sólo 1 hora.

Ejemplo 4

En este ejemplo se ensay� LacUrex frente a la composición de la invención del ejemplo 1, es decir, C3. Las dos composiciones ensayadas se aplicaron en los pies de tres personas diferentes de manera bilateral y al azar.

15 Después de diferentes intervalos de tiempo, se tomaron muestras entre los dedos de los pies para determinar la cantidad de microorganismos. El área de la muestra de la piel era de aproximadamente 1 cm2 para cada muestra tomada. Las muestras se tomaron con torundas de algodón estériles, que se colocaron a continuación en un líquido estéril para el análisis en el laboratorio de las bacterias aer�bicas (en las muestras no se detectaron ni hongos ni mohos).

20 Se tom� una muestra inicial en el área de la piel entre el dedo gordo y el dedo índice de cada pie de cada persona en el momento 0, es decir, justo antes de la aplicación de las dos formulaciones diferentes. Las formulaciones se aplicaron a continuación y los pies se dejaron secar al aire durante 30 minutos, es decir, sin calcetines en los pies.

Despu�s de 30 minutos, se tomaron muestras de la zona de la piel entre el dedo índice y el dedo medio de cada pie de cada persona. Después de esto, los pacientes se pusieron calcetines limpios y los zapatos. Después de 2 horas se tomaron muestras de la siguiente zona de la piel entre el dedo medio y el cuarto dedo de cada pie de personas n� 2 y n� 3, después de 3 horas se tomaron muestras de la zona de la piel entre el cuarto dedo y el dedo pequeño del pie de las personas n� 2 y n� 3, y por último, después de 4,5 horas, se tomaron muestras de la zona de la piel entre el cuarto dedo y el dedo pequeño de cada pie de la persona n� 1.

Los resultados se resumen en la Tabla 4 a continuación.

Tabla 4

10 Como puede apreciarse en la Tabla 4 anterior, la recolonizaci�n de las bacterias en los pies en el caso de la formulación de la invención se redujo notablemente, y se mantuvo a un nivel próximo a cero durante todo el período de ensayo (4,5 horas), mientras que el recuento de bacterias volvió al valor inicial ya en un periodo de aproximadamente 2 horas (o posiblemente antes) después de la aplicación de LacUrex.

Por consiguiente, la formulación de la invención presenta un efecto antimicrobiano a largo plazo. Este efecto se cree

15 que es debido a la combinación de principios activos de la invención, que puede ser menos volátil que los conservantes y agentes antimicrobianos utilizados en las formulaciones convencionales, y que, por tanto, producirán un efecto más prolongado.

Este efecto antimicrobiano a largo plazo har� adecuada la formulación de la invención para la curación de llagas, y har� que la frecuencia requerida de aplicación de la formulación a fin de lograr un efecto antimicrobiano dado

20 sustancialmente reducido, con lo que se hace la formulación más apta para su uso por personas con una piel sensible, o de lo contrario sensibles al tratamiento de la piel por aplicación típica de una formulación a la misma.

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Claims (9)

1. REIVINDICACIONES

   1. Una composición típica que contiene.: 15 a 40% en peso de uno o más alfa-hidroxi�cidos que comprenden ácido l�ctico y/o ácido glic�lico en una cantidad total de al menos 10% en peso de la composición;

   5 15 a 40% en peso de urea; 5 a 20% en peso de glicerol; y 5 a 20% en peso de pantenol,

   en un vehículo dermatol�gicamente aceptable, en donde la cantidad total de dicho(s) alfa-hidroxi�cido(s), urea, glicerol y pantenol constituye desde el 40% hasta el 80% en peso de la composición.

   10 2. La composición típica de la reivindicación 1, que contiene:

   hasta el 30%, más preferiblemente hasta aproximadamente el 22,5% en peso de dichos uno o más alfahidroxi�cidos; hasta el 25%, más preferiblemente hasta aproximadamente el 22,5% en peso de urea; hasta el 10%, más preferiblemente hasta aproximadamente el 7,5% en peso de glicerol; y

   15 hasta el 10%, más preferiblemente hasta aproximadamente el 7,5% en peso de pantenol.
2. 3. La composición típica de la reivindicación 1 o 2, en donde el ácido l�ctico y/o el ácido glic�lico est� contenido en una cantidad de al menos 13% en peso, preferiblemente en una cantidad de al menos 14,5% en peso, y más preferiblemente en una cantidad de al menos 15% en peso.
3. 4. La composición típica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además ácido 20 salicílico.

4. 5.

   La composición típica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que incluye además un conservante convencional y un alcohol graso.

5. 6.

   La composición típica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que est� presente el retinol, o un derivado del mismo, seleccionado entre palmitato de retinilo, ácido retinoico y retinoato de retinilo.

   25 7. La composición típica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además alcohol behen�lico.

6. 8. La composición típica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene además un agente estimulante de la circulación sanguínea seleccionado entre el grupo consistente en nicotinamida y ésteres de nocotinatos.

   30 9. La composición típica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el vehículo es una emulsión.

7. 10.

   La composición típica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su utilización como medicamento.

8. 11.

   La composición típica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su utilización en el tratamiento de la piel hiperquerat�sica asociada a la diabetes.

   35 12. La composición típica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su utilización en el tratamiento de la piel hiperquerat�sica asociada a una afección m�dica seleccionada del grupo que consiste en el eccema de las manos, eccema at�pico, ictiosis y psoriasis.
9. 13. La composición típica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su utilización en el tratamiento del acné.