ES2475737T3 - Nuevos microbiocidas - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula I en la que R1 es alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; R2 es alquilo de C1-C4; R3 es hidrógeno o halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; R5 y R6, independientemente uno de otro, son hidrógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; R7, R8, R9 y R10, independientemente unos de otros, son hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6 o alcoxi de C1-C4 ; B es B1 en la que R11, R12 y R13, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-C6; y sales agronómicamente aceptables/estereoisómeros/diastereoisómeros/enantiómeros/tautómeros y N-óxidos de estos compuestos.

Description

Nuevos microbiocidas

El presente invento se refiere a nuevas carboxamidas activas como microbiocidas, en particular activas como fungicidas. Se refiere, además, a unas composiciones que comprenden estos compuestos y a su uso en agricultura u horticultura para reprimir o prevenir la infestación de plantas por microorganismos fitopat�genos, preferiblemente hongos.

Ciertas carboxamidas activas como fungicidas se describen, por ejemplo, en el documento de solicitud de patente internacional WO 2007/134799.

Se ha encontrado que unas nuevas carboxamidas con un modelo específico de sustituciones tienen una actividad microbiocida.

El presente invento se refiere, correspondientemente, a unas N-alcoxicarboxamidas de fórmula I

en la que

R1 es alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; R2 es alquilo de C1-C4; R3 es hidrógeno o halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; R5 y R6, independientemente uno de otro, son hidrógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; R7, R8, R9 y R10, independientemente unos de otros, son hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C8 o alcoxi de C1-C4 ; B es B1

en la que R11, R12 y R13, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-C6, de manera preferible hidrógeno o halógeno, de manera sumamente preferible por lo menos uno de los R11, R12 y R13 es halógeno; y sales agron�micamente aceptables/estereois�meros/diastereois�meros/enanti�meros/taut�meros y N-óxidos de estos compuestos.

Los compuestos de fórmula se presentan en por lo menos dos diferentes formas isómeras: II (cis) y III (trans)

El invento cubre todas/os las/los sales agron�micamente aceptables/estereois�meros/diastereois�meros/ enanti�meros/ taut�meros y N-óxidos de estos compuestos

Los grupos alquilo que aparecen en las definiciones de los sustituyentes pueden ser de cadena lineal o ramificados y son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo o terc.butilo. Los radicales alcoxi, alquenilo y alquinilo se derivan de los radicales alquilo mencionados. Los grupos alquenilo y alquinilo pueden ser mono-o di-saturados. Los grupos cicloalquilo que se presentan en las definiciones de los sustituyentes son, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Un halógeno es generalmente flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor, bromo o cloro. Esto se aplica también, de una manera correspondiente, a un halógeno en combinación con otros significados, tales como halógeno-alquilo o halógeno-alcoxi. Los grupos haloalquilo tienen preferiblemente una longitud de cadena de desde 1 hasta 4 átomos de carbono. Un haloalquilo es, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo,

triclorometilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, 2-fluoro-etilo, 2-cloro-etilo, pentafluoroetilo, 1,1-difluoro-2,2,2-tricloro-etilo, 2,2,3,3tetrafluoro-etilo y 2,2,2-tricloro-etilo; de manera preferible triclorometilo, difluoroclorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y diclorofluorometilo. Un alcoxi es, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc.-butoxi; de manera preferible metoxi y etoxi. Un halógeno-alcoxi es, por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoro-etoxi, 1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi, 2-fluoro-etoxi, 2-cloro-etoxi, 2,2-difluoroetoxi y 2,2,2-tricloro-etoxi; de manera preferible difluorometoxi, 2-cloro-etoxi y trifluorometoxi.

Se prefieren especialmente unos compuestos de fórmula I, en la que R1 es haloalquilo de C1-C4; R2 es alquilo de C1-C4; R3 es hidrógeno; R4 es alquilo de C1-C4; R5 es hidrógeno o alquilo de C1-C4; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o halógeno; R8 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o halógeno; R9 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o halógeno; R10 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o halógeno; y R11, R12 y R13 son, independientemente unos de otros, hidrógeno o halógeno. En unos compuestos preferidos de este conjunto, R5 es metilo. En unos compuestos preferidos de este conjunto, por lo menos uno de los R11, R12 y R13 es halógeno. En unos compuestos más especialmente preferidos de fórmula I, R1 es difluorometilo; R2 es metilo; R3 es hidrógeno; R4 es metilo; R5 es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno, metoxi o cloro; R8, R9 y R10 son hidrógeno. En unos compuestos más preferidos de fórmula I, independientemente unos de otros, a) R1 es difluorometilo, trifluorometilo o metilo; b) R2 es metilo; c) R3 es hidrógeno o fluoro; d) R4 es hidrógeno, metilo o etilo; preferiblemente metilo; e) R5 es hidrógeno, metilo o etilo; y f) R6 es hidrógeno;

Unos compuestos de fórmula I especialmente preferidos son aquellos, en los que R1 es difluorometilo o trifluorometilo; R2 es hidrógeno; R3 es metilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno, metilo o etilo; y R6, R7, R8, R9 y R10 son hidrógeno.

En unos compuestos de fórmula I sobresalientes R1 es haloalquilo de C1-C4; R2 es alquilo de C1-C4; R3 es hidrógeno; R4 es alquilo de C1-C4; R5 es alquilo de C1-C4; R6, R7, R8, R9 y R10 son hidrógeno; B es un grupo fenilo o tienilo, cuyos grupos est�n sustituidos con R11, R12 y R13; y R11, R12 y R13 son, independientemente unos de otros, hidrógeno o halógeno.

Los compuestos de fórmula I se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II

en la que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, y B son como se han definido para la formula I; con un compuesto de fórmula III

en la que R1, R2 y R3 son como se han definido para la formula I, y R* es halógeno, hidroxi o alcoxi de C1-6, de 10 manera preferible cloro.

Las reacciones para dar compuestos de fórmula I se llevan a cabo ventajosamente en el seno de unos disolventes orgánicos inertes apr�ticos. Dichos disolventes son unos hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno o ciclohexano, unos hidrocarburos clorados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o 15 clorobenceno, unos �teres tales como éter diet�lico, éter dimet�lico de etilen glicol, éter dimet�lico de di(etilen glicol), tetrahidrofurano o dioxano, unos nitrilos, tales como acetonitrilo o propionitrilo, o unas amidas tales como N,Ndimetil-formamida, dietil-formamida o N-metil-pirrolidinona. Las temperaturas de reacción est�n situadas ventajosamente entre -20 �C y +120 �C. En general, las reacciones son ligeramente exot�rmicas y, como regla, se pueden llevar a cabo a la temperatura ambiente. Con el fin de acortar el período de tiempo de reacción, o sino para 20 iniciar la reacción, la mezcla puede ser calentada brevemente hasta el punto de ebullición de la mezcla de reacción. Los períodos de tiempo de reacción pueden también ser acortados por adición de unas pocas gotas de una base como catalizador de la reacción. Unas bases apropiadas son, en particular, unas aminas terciarias, tales como trimetilamina, trietilamina, quinuclidina, 1,4-diaza-biciclo[2.2.2]octano, 1,5-diaza-biciclo[4.3.0]non-5-eno o 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Sin embargo unas bases inorgánicas tales como unos hidruros, p.ej. hidruro de sodio o

25 hidruro de calcio, unos hidr�xidos, p.ej. hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, unos carbonatos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio, o unos hidrógeno carbonatos tales como hidrógeno carbonato de potasio e hidrógeno carbonato de sodio, se pueden usar también como bases. Las bases se pueden usar tal como est�n o sino con unas cantidades catalíticas de un catalizador de transferencia de fases, por ejemplo un éter corona, en particular 18-corona-6, o una sal de tetraalquil-amonio.

30 Cuando R* es hidroxi, se puede usar un agente de acoplamiento, tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfonio, cloruro de ácido bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosf�nico (BOP-Cl), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1,1'-carbonil-diimidazol (CDI).

Unos compuestos intermedios de fórmula IIA

en la que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, y B son como se han definido para la formula I, se pueden preparar tal como se describe en el esquema de reacción 1

Esquema 1:

Unos derivados de �teres de oximas de fórmula VI, en la que y R4, R5, R7, R8, R9, R10 y B son como se han definido para la fórmula I, se pueden preparar por oximaci�n de cetonas o aldeh�dos de fórmula IV con unos derivados de Oalquil hidroxilamina de fórmula V o una sal de los mismos.

Unos apropiados disolventes para llevar a cabo la etapa de oximaci�n son unos hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno o ciclohexano, unos hidrocarburos clorados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o clorobenceno, unos �teres tales como éter diet�lico, éter dimet�lico de etilen glicol, éter dimet�lico de di(etilen glicol), tetrahidrofurano o dioxano, unos nitrilos, tales como acetonitrilo o propionitrilo, o unas amidas tales como N,N-dimetil-formamida, dietil-formamida o N-metil-pirrolidinona. Alcoholes tales como metanol, etanol, npropanol, i-propanol, n-butanol, sec.butanol agua o mezclas. Las temperaturas de reacción est�n situadas ventajosamente entre -20 �C y +120 �C. En general, las reacciones son ligeramente exot�rmicas y, como regla, se pueden llevar a cabo a la temperatura ambiente. Unas bases apropiadas son, en particular, unas aminas terciarias, tales como trimetilamina, trietilamina, quinuclidina, 1,4-diaza-biciclo[2.2.2]octano, 1,5-diaza-biciclo[4.3.0]non-5-eno o 1,5-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno. Sin embargo unas bases inorgánicas tales como unos hidr�xidos, p.ej. hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, unos carbonatos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio, o unos hidrógeno carbonatos tales como hidrógeno carbonato de potasio e hidrógeno carbonato de sodio, se pueden usar también como bases.

Alternativamente, unos derivados de �teres de oximas de fórmula VI se pueden preparar por alquilaci�n en O de unos derivados de oximas de fórmula VIb con un compuesto de fórmula VII, en la que R4 es un alquilo de C1-C4 o un halógeno-alquilo de C1-C4 y X representa un grupo l�bil, tal como un halógeno, mesilato o tosilato, en la presencia de una base. La reacción de alquilaci�n se lleva a cabo de una manera ventajosa en unos disolventes orgánicos inertes apr�ticos. Dichos disolventes son unos hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno o ciclohexano, unos �teres tales como éter diet�lico, éter dimet�lico de etilen glicol, éter dimet�lico de di(etilen glicol), tetrahidrofurano o dioxano, o unas amidas tales como N,N-dimetil-formamida, dietil-formamida o N-metil-pirrolidinona. Las temperaturas de reacción est�n situadas entre -20�C y +120�C. Unas bases apropiadas son unas bases inorgánicas tales como unos hidruros, p.ej. hidruro de sodio o hidruro de calcio, unos hidr�xidos, p.ej. hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, unos carbonatos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio, o unos hidrógeno carbonatos tales como hidrógeno carbonato de potasio e hidrógeno carbonato de sodio, se pueden usar también como bases. Las bases se pueden usar tal como est�n o sino con unas cantidades catalíticas de un catalizador de transferencia de fases, por ejemplo un éter corona, en particular 18-corona-6, o una sal de tetraalquil-amonio. Las oximas de fórmula Vlb se pueden obtener haciendo reaccionar un aldeh�do o una cetona IV con el hidrocloruro de hidroxilamina desde la temperatura ambiente hasta la de reflujo, de manera preferible a la temperatura ambiente, en el seno de un apropiado disolvente tal como metanol o etanol en la presencia de un apropiado álcali tal como hidróxido de sodio, carbonato de potasio o piridina. Una descripción general de la síntesis de oximas con hidroxilaminas se describe en la referencia de March, Advanced Organic Chemistry, 4� edición, páginas 906-907 y las referencias que all� aparecen.

Las O-alquil-hidroxilaminas de fórmula IIA se pueden preparar mediante la reducción de derivados con O-alcoxi de oximas de fórmula VI. Se apreciar� por los expertos en la especialidad que esta reducción se puede llevar a cabo con un cierto número de diferentes agentes reductores.

5 Las O-alquil-hidroxilaminas de fórmula IIA se pueden preparar también mediante la sustitución nucleof�lica de derivados de fórmula VIII en la que R5, R7, R8, R9 y R10 son como se han definido para la fórmula I y X representa un grupo l�bil, tal como un halógeno, mesilato o tosilato, con un compuesto de fórmula V, en la que R4 es un alquilo de C1-C4 o halógeno-alquilo de C1-C4, en la presencia de una base. La reacción de sustitución se lleva a cabo de una manera ventajosa en el seno de unos disolventes orgánicos inertes apr�ticos. Las temperaturas de reacción est�n

10 situadas entre 0�C y +100�C. Unas apropiadas bases son, en particular, piridina, aminas terciarias tal como trimetilamina, trietilamina, la base de Huenig, quinuclidina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5eno o 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Sin embargo, unas bases inorgánicas tales como unos carbonatos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio, o unos hidrógeno carbonatos tales como hidrógeno carbonato de potasio y hidrógeno carbonato de sodio se pueden usar también como bases.

15 Las bases se pueden usar como tales o sino con unas cantidades catalíticas de un catalizador de transferencia de fases, por ejemplo un éter corona, en particular 18-corona-6, o una sal de tetraalquil-amonio.

Unos compuestos intermedios de la fórmula IV

20 en la que R5, R7, R8, R9 y R10 son como se han definido para la fórmula I, se pueden preparar tal como se describe en el siguiente esquema de reacción.

La reacción de compuestos de fórmula IX, en la que R8, R9, R10 y B son como se han definido para la fórmula I, con unos derivados de diazoacetato de alquilo de fórmula X, en la que R7 es como se ha definido para la fórmula II y R' es alquilo de C1-C6, y con vitamina B12 como catalizador (Y. Chen y X. P. Zhang, J. Org. Chem. 2004, 69, 24315 2435), proporciona una mezcla de diastereois�meros de ciclopropilcarboxilatos de fórmula XI, en la que R7, R8, R9, R10 y B son como se han definido para la fórmula II. Los diastereois�meros se pueden separar ya sea por cromatograf�a o, después de una saponificaci�n, por recristalizaci�n de los correspondientes ácidos carbox�licos de fórmula XII, en la que R1, R2, R3, R4 y B son como se han definido para la fórmula II. Dichos ácidos carbox�licos se pueden convertir en la correspondiente amida de Weinreb de fórmula XIII, en la que R7, R8, R9, R10 y B son como se 10 han definido para la fórmula II, usando el hidrocloruro de N,O-dimetil-hidroxilamina con un reactivo de acoplamiento. tal como EDC, en la presencia de una apropiada base tal como N-metil-morfolina en el seno de un apropiado disolvente tal como diclorometano. La amida de Weinreb de fórmula XIII se puede convertir en las correspondientes cetonas de fórmula VI usando unos reactivos de Grignard R5MgX o unos reactivos de organolitio R5Li adición de fórmula XIV, en la que R5 se define como para la fórmula II, en el seno de un disolvente inerte tal como THF

15 (tetrahidrofurano), a una apropiada temperatura.

La ciclopropanaci�n se lleva a cabo a unas temperaturas situadas entre 0 y 100�C en el seno de un conveniente disolvente orgánico tal como metanol, etanol, terc.-butanol, trifluoroetanol, cloroformo, diclorometano o dioxano.

20 Otros catalizadores tales como acetato de cobre se pueden usar como una alternativa a la vitamina B12 para la reacción de ciclopropanaci�n.

Los/las ciclopropil aldeh�dos o cetonas VI se pueden preparar también por técnicas convencionales. El/la aldeh�do o cetona insaturado/a XVII se hace reaccionar con un iluro de azufre de fórmula XVIII, que se ha preparado a partir de

una sal de dimetil-sulfoxonio en la presencia de una base, dando como resultado los ciclopropanos sustituidos VI. La química de los iluros de azufre fue desarrollada por Corey y Chaykovsky y se ha descrito en la referencia de Trost y Melvin, Sulfur Ylids [iluros de azufre], Acd. Press, NY 1975 y en la referencia de Block, Reactions of Organosulfur Compounds [reacciones de compuestos orgánicos de azufre], páginas 91-123 Acd. Press, NY 1978. Unas típicas condiciones de reacción para la formación de un iluro de azufre a partir de una sal de dimetil-sulfoxonio utilizan unas bases tales como hidr�xidos, hidruros met�licos y alc�xidos en el seno de unos disolventes tales como dimetoxietano, dimetil-sulf�xido y agua, dependiendo de la base empleada. La reacción se realiza desde 0 a 20�C, de manera preferible desde 10 a 15�C y de manera preferible con unos hidr�xidos de metales alcalinos en dimetilsulf�xido. Típicamente, el metiluro de dimetil-sulfoxonio se prepara a partir del yoduro de trimetil-sulfoxonio en dimetil-sulf�xido en la presencia de hidróxido de sodio pulverulento a la temperatura ambiente. Los/las aldeh�dos o cetonas insaturados/as en α,β de fórmula XVII se pueden preparar por convencionales técnicas de condensación. Una extensa descripción de la síntesis de aldeh�dos o cetonas insaturados/as en α,β (calconas, enonas) se describe en la referencia de March, Advanced Organic Chemistry, 4� edición, páginas 937-955 y las referencias que all� aparecen. Por ejemplo, la referencia de Organic Reactions, volumen 16 describe la condensación ald�lica general de cetonas y aldeh�dos.

Unos aril o heteroaril aldeh�dos de fórmula XV en la que R8 es hidrógeno y B se ha definido para la fórmula II se hacen reaccionar con las cetonas de fórmula XVI para proporcionar los compuestos intermedios de fórmula XVII. Típicamente, la cetona XVI se disuelve en un disolvente pr�tico, tal como metanol o etanol, al que se le añade gota a gota el aldeh�do B, seguido por la base. Las temperaturas de reacción est�n situadas entre 0�C y +35�C. Unas apropiadas bases son unas bases inorgánicas tales como hidr�xidos, p.ej. hidróxido de bario, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.

Cuando la enona XVII se deriva del compuesto XVI = acetona (R5 es metilo y R7 es hidrógeno) el disolvente puede ser acetona. De manera preferible, el aldeh�do se disuelve en una mezcla de acetona y agua (1:5) a la que se le añade la base mientras que se agita a la temperatura ambiente.

Cuando R8 es diferente de hidrógeno y B se ha definido para la fórmula II, los compuestos de fórmula XVII se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en la patente de los EE.UU. número 3.950.427, columna 17 línea 20, para proporcionar después de una purificación el diastereois�mero E (B est� en posición trans con respecto a R8CO).

En una típica preparación, una cetona de fórmula XV se hace reaccionar con un trans 3-etoxi-crotonato de etilo de fórmula XIX en DMF en la presencia de t-but�xido de potasio para formar el compuesto intermedio de fórmula XX, para dar, después de una hidrólisis en condiciones ácidas y una descarboxilaci�n, el compuesto XVII.

Los crotonatos de fórmula XIX se pueden preparar a partir de acetocetonas sustituidas de fórmula XXI por técnicas convencionales. En otra ruta, el compuesto XVII se puede preparar por la reacción de Heck de un halogenuro XXV con una acril cetona de fórmula XXVI.

Alternativamente, los/las ciclopropil aldeh�dos o cetonas de fórmula VI se pueden preparar a partir de unos ciclopropil nitrilos de fórmula XXII que se preparan a través de una ciclopropanaci�n de los acrilonitrilos de fórmula

XXIII. Los acrilonitrilos de fórmula XXIII se pueden preparar por convencionales métodos de síntesis como se han descrito en la referencia de March, Advanced Organic Chemistry, 4� edición, páginas 937-955 y las referencias que all� aparecen. Por ejemplo, el derivado de nitrilo de fórmula XXIV se condensa con la/el cetona o aldeh�do de fórmula XVI en la presencia de una base para proporcionar el acrilonitrilo XXIII. Típicamente, un nitrilo de fórmula XXIV se disuelve en un disolvente tal como etanol y agua al que se le añade el/la aldeh�do o cetona de fórmula XV seguido/a por una base. La temperatura de reacción est� situada típicamente en la temperatura ambiente. Unas apropiadas bases son unos hidr�xidos de metales alcalinos tales como hidróxido de bario, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.

El acrilonitrilo de fórmula XXIII es tratado como se ha descrito para el compuesto XVIII con un iluro de azufre de fórmula XVIII para proporcionar unos compuestos de fórmula XXII.

El ciclopropil nitrilo de fórmula XXII es transformado en la ciclopropil cetona VI por medio de una reacción por adición organomet�lica con el nitrilo seguida por una hidrólisis. Los reactivos de Grignard clásicos R5MgX o reactivos de organolitio R5Li se adicionan con la funcionalidad de nitrilo para proporcionar la cetona VI.

La reacción por adición con nitrilos se describe en la referencia de March, Advanced Organic Chemistry, 4� edición páginas 935-936 y las referencias que all� aparecen.

Un ciclopropil nitrilo puede ser transformado en un ciclopropil aldeh�do de fórmula VI en la que R5 es hidrógeno por medio de unos métodos de reducción clásicos tal como con un hidruro de diisobutil-aluminio (DIBALH). The

formaci�n de aldeh�dos a partir de la reducción de nitrilos se describe en la referencia de March, Advanced Organic Chemistry, 4� edición páginas 919-920 y las referencias que all� aparecen.

Los compuestos de las fórmulas IV, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII y XXIII son conocidos y est�n disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con unos métodos que se describen en las referencias más arriba mencionadas o de acuerdo con unos métodos generalmente conocidos en la especialidad.

Los compuestos de la fórmula III son conocidos y parcialmente est�n disponibles comercialmente.. Ellos se pueden preparar de una manera análoga a como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 00/09482, WO 02/38542, WO 2004/018438, EP-0-589-301, WO 93/11117 y en la referencia de Arch. Pharm. Res. 2000, 23(4), 315-323.

Los compuestos I y, si procediesen, sus taut�meros, se pueden obtener por lo tanto, si procediese, también en la forma de hidratos y/o pueden incluir otros disolventes, por ejemplo, los que se pueden haber usado para la cristalización de unos compuestos que est�n presentes en una forma sólida.

Se ha encontrado ahora que los compuestos de fórmula I de acuerdo con el invento tienen, para finalidades prácticas, un espectro muy ventajoso de actividades para proteger a las plantas útiles contra unas enfermedades que son causadas por microorganismos fitopat�genos, tales como hongos, bacterias o virus.

El invento se refiere por lo tanto a un método de reprimir o prevenir una infestación de plantas útiles con microorganismos fitopat�genos, en el que un compuesto de fórmula I es aplicado como un ingrediente activo a las plantas, a partes de las mismas o al locus donde est�n éstas. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con el invento se distinguen por una excelente actividad en bajas tasas de aplicación, al ser bien tolerados por las plantas y al ser seguros para el medio ambiente. Ellos tienen unas propiedades, curativas, preventivas y sist�micas muy útiles y se usan para proteger a numerosas plantas útiles. Los compuestos de fórmula I se pueden usar para inhibir o destruir a las enfermedades que aparecen en plantas o partes de plantas (frutos, flores, hojas, tallos, tubérculos, raíces) de diferentes cosechas de plantas útiles, al mismo que protegen también a aquellas partes de las plantas que crecen posteriormente, p.ej. con respecto de microorganismos fitopat�genos.

Tambi�n es posible usar unos compuestos de fórmula I como agentes de desinfectaci�n para el tratamiento de un material de propagación vegetal, en particular de semillas (frutos, tubérculos, granos) y de recortes de plantas, (p.ej. de arroz) para la protección contra infecciones f�ngicas as� como contra hongos fitopat�genos que aparecen en el suelo.

Adem�s, los compuestos de fórmula I de acuerdo con el invento se pueden usar para la represión de hongos en zonas relacionadas, por ejemplo en la protección de materiales técnicos, incluyendo madera y productos técnicos relacionados con la madera, en el almacenamiento de alimentos y en la administración de la higiene.

Los compuestos de fórmula I son, por ejemplo, efectivos contra los hongos fitopat�genos de las siguientes clases: hongos imperfectos (p.ej. Botrytis, Pyricularia, Helminthosporium, Fusarium, Septoria, Cercospora y Alternaria) y Basidiomicetos (p.ej. Rhizoctonia, Hemileia, Puccinia). Adicionalmente, ellos son también efectivos contra las clases de Ascomicetos (p.ej. Venturia y Erysiphe, Podosphaera, Monilinia, Uncinula) y oomicetos (p.ej. Phytophthora, Pythium, Plasmopara). Se ha observado una actividad sobresaliente contra el mildiu polvoriento (Erysiphe spp.). Además, los nuevos compuestos de fórmula I son efectivos contra bacterias y virus fitopat�genas/os (p.ej. contra Xanthomonas spp, Pseudomonas spp, Erwinia amylovora, as� como contra el virus del mosaico del tabaco). Se ha observado una buena actividad contra la ro�a de soja asiática (Phakopsora pachyrhizi).

Dentro del alcance del presente invento, las plantas útiles que se han de proteger comprenden típicamente las siguientes especies de plantas: cereales (trigo, cebada, centeno, avena, arroz, maíz, sorgo y especies relacionadas), remolachas (remolacha azucarera y remolacha forrajera); pomos, drupas y frutas blandas (manzanas, peras, ciruelas, melocotones, almendras, cerezas, fresas, frambuesas y zarzamoras); plantas leguminosas (judías, lentejas, guisantes, plantas de soja); plantas oleaginosas (colza, mostaza, adormideras, olivas, girasoles, coco, plantas de aceite de ricino, granos de cacao, cacahuetes), plantas cucurbit�ceas (calabazas, pepinos, melones); plantas fibrosas (algodón, lino, c��amo, yute); frutas cítricas (naranjas, limones, pomelos, mandarinas); legumbres (espinacas, lechugas, espárragos, coles, zanahorias, cebollas, tomates, patatas, pimientos); laur�ceas (aguacate, canela, alcanfor) o plantas tales como las de tabaco, nueces, café, berenjenas, ca�a de azúcar, t�, pimienta, viñas, lúpulos, bananas y plantas de caucho natural, as� como plantas ornamentales.

Ha de entenderse que el término “plantas útiles” incluye también unas plantas útiles que han sido hechas tolerantes a unos herbicidas tales como bromoxinilo o a ciertas clases de herbicidas (tales como, por ejemplo, inhibidores de la HPPD, inhibidores de la ALS, por ejemplo primisulfur�n, prosulfur�n y trifloxisulfur�n, inhibidores de la EPSPS (5-enol-piruvil-shikimato-3-fosfato-sintasa), inhibidores de la GS (glutamina sintetasa) o inhibidores de la PPO (protoporfirin�geno-oxidasa)) como un resultado de métodos convencionales de cría o ingeniería genética. Un

ejemplo de una cosecha de planta cultivada que ha sido hecha tolerante a las imidazolinonas, p.ej. imazamox, por métodos convencionales de crianza (mutag�nesis) es la colza veraniega Clearfield� (canola). Ejemplos de cosechas de plantas cultivadas que han sido hechas tolerantes a unos herbicidas o a ciertas clases de herbicidas por métodos de ingeniería genética incluyen unas variedades de maíz que han sido hechas resistentes al glifosato y al glufosinato, disponibles comercialmente bajo los nombres comerciales RoundupReady�, Herculex I� y LibertyLink�.

Ha de entenderse que el término “plantas útiles” incluye también unas plantas útiles que han sido transformadas por el uso de técnicas de ADN recombinante de tal manera que ellas son capaces de sintetizar una o más toxinas que actúan selectivamente, tal como las que se conocen, por ejemplo, a partir de bacterias productoras de toxinas, especialmente las del género Bacillus.

Ejemplos de dichas plantas son: YieldGard� (una variedad de maíz que expresa una toxina CrylA(b)); YieldGard Rootworm� (una variedad de maíz que expresa una toxina CryIIIB(B1)); YieldGard Plus� (una variedad de maíz que expresa una toxina CrylA(b) y una toxina CryIIIB(B1)); Starlink� (una variedad de maíz que expresa una toxina Cry9(c)); Herculex I� (una variedad de maíz que expresa una toxina CrylF(a2) y la enzima fosfinotricina N-acetiltransferasa (PAT) para conseguir una tolerancia al herbicida glufosinato amonio); NuCOTN 33B� (una variedad de algodón que expresa una toxina CrylA(c)); Bollgard I� (una variedad de algodón que expresa una toxina CrylA(c)); Bollgard II� (una variedad de algodón que expresa una toxina CrylA(c) y una toxina CrylIA(b)); VIPCOT� (una variedad de algodón que expresa una toxina VIP); NewLeaf� (una variedad de patata que expresa una toxina CryIIIA); Nature-Gard� Agrisure� GT Advantage (rasgo de tolerancia a glifosato GA21), Agrisure� CB Advantage (rasgo del insecto taladrador del maíz Bt11 (CB)), Agrisure� RW (rasgo del gusano de raíces de maíz) y Protecta�.

Ha de entenderse que el término “plantas útiles” incluye también unas plantas útiles que han sido transformadas por el uso de técnicas de ADN recombinante, de tal manera que ellas son capaces de sintetizar sustancias antipat�genos que tienen una acción selectiva, tales como por ejemplo, las denominadas “proteínas relacionadas con la patog�nesis” (PRP’s, acr�nimo de pathogenesis related proteins), véase p.ej. el documento de solicitud de patente europea EP-A-0 392 225). Ejemplos de dichas sustancias anti-pat�genos y de las plantas transg�nicas capaces de sintetizar dichas sustancias anti-pat�genos se conocen, por ejemplo, a partir de los documentos EP-A-0 392 225, WO 95/33818, y EP-A-0 353 191. Los métodos de producir dichas plantas transg�nicas son conocidos en términos generales para una persona experta en la especialidad y se describen, por ejemplo, en las publicaciones más arriba mencionadas.

El término “locus” de una planta útil, tal como se usa en el presente contexto, est� destinado a abarcar el sitio en el que est�n creciendo las plantas útiles, en donde los materiales de propagación vegetal de las plantas útiles son sembrados o en donde los materiales de propagación vegetal de las plantas útiles ser�n colocados dentro del suelo. Un ejemplo de dicho locus es un campo, en el que est�n creciendo plantas cultivadas.

Se entiende que el término “material de propagación vegetal” designa a unas partes generativas de las plantas, tales como semillas, que se pueden usar para la multiplicación de aquellas, y a un material vegetativo, tales como recortes o tubérculos, por ejemplo patatas. Se pueden mencionar por ejemplo semillas (en su sentido estricto), raíces, frutas, tubérculos, bulbos, rizomas y partes de plantas. Se pueden mencionar también plantas germinadas y plantas jóvenes que han de ser trasplantadas después de la germinación o después del brote desde el suelo. Estas plantas jóvenes pueden ser protegidas antes del trasplante, mediante un tratamiento total o parcial por inmersión. Preferiblemente, se entiende que “un material de propagación vegetal” designa a las semillas.

Los compuestos de fórmula I se pueden usar en una forma no modificada o, de manera preferible, conjuntamente con los vehículos, soportes y coadyuvantes convencionalmente empleados en la tecnología de formulación.

Por lo tanto, este invento se refiere también a unas composiciones destinadas a la represión y a la protección contra microorganismos fitopat�genos, que comprenden un compuesto de fórmula I y un vehículo o soporte inerte, y a un método de reprimir o prevenir la infestación de plantas útiles por microorganismos fitopat�genos, en donde una composición, que comprende un compuesto de fórmula I como ingrediente activo y un vehículo o soporte inerte, es aplicada a las plantas, a partes de las mismas o al locus de las mismas.

Con esta finalidad, unos compuestos de fórmula I y unos vehículos o soportes inertes se formulan convenientemente de una manera conocida para dar concentrados emulsionables, pastas aplicables como revestimiento, soluciones atomizables o diluibles directamente, emulsiones diluidas, polvos humectables, polvos solubles, polvos para espolvorear, granulados y también encapsulaciones, p.ej. en sustancias polim�ricas. Igual a como con el tipo de las composiciones, los métodos de aplicación, tales como los de proyección, atomizaci�n, espolvoreo, dispersamiento, revestimiento o vertimiento, se escogen dependiendo de los objetivos pretendidos y de las circunstancias prevalentes. Las composiciones pueden contener también otros coadyuvantes, tales como agentes estabilizadores, antiespumantes, reguladores de la viscosidad, aglutinantes o promotores de pegajosidad, as� como fertilizantes, donantes de micronutrientes u otras formulaciones destinadas a la obtención de efectos especiales.

Unos vehículos, soportes y coadyuvantes apropiados pueden ser sólidos o líquidos y son unas sustancias útiles en la tecnología de formulación, p.ej. sustancias minerales naturales o regeneradas, disolventes, dispersantes, agentes humectantes, promotores de pegajosidad, espesantes, aglutinantes o fertilizantes, Tales vehículos y soportes se describen por ejemplo en el documento WO 97/33890.

Los compuestos de fórmula I o las composiciones, que comprenden un compuesto de fórmula I como ingrediente activo y un vehículo o soporte inerte, se pueden aplicar al locus de la planta o a la planta que se ha de tratar, de una manera simultánea o en sucesión con otros compuestos. Estos otros compuestos pueden ser p.ej. fertilizantes o donantes de micronutrientes u otras formulaciones o preparaciones que influyen sobre el crecimiento de las plantas. Ellos también pueden ser herbicidas selectivos as� como insecticidas, fungicidas, bactericidas, nematicidas, molusquicidas o mezclas de varias de estas formulaciones, si se desea junto con unos vehículos o soportes adicionales, agentes tensioactivos o coadyuvantes promotores de la aplicación adicionales, empleados corrientemente en la tecnología de formulación.

Un método preferido de aplicación de un compuesto de fórmula I, o de una composición, que comprende un compuesto de fórmula I como ingrediente activo y un vehículo o soporte inerte, es la aplicación por vía foliar. La frecuencia de aplicación y la tasa de aplicación dependerán del riesgo de infestación por el correspondiente pat�geno. Sin embargo, los compuestos de fórmula I pueden también penetrar en la planta a través de las raíces pasando por el suelo (acción sist�mica) empapando el locus de la planta con una formulación líquida, o por aplicación de los compuestos en forma sólida al suelo, p.ej. en una forma granular (aplicación al suelo). En plantas cultivadas de arroz acuático, dichos granulados pueden ser aplicados al campo de arroz inundado. Los compuestos de fórmula I se pueden aplicar también a semillas (por revestimiento) por impregnación de las semillas o de los tubérculos con una formulación líquida del fungicida o aplicándolos como revestimiento con una formulación sólida.

Una formulación, es decir una composición que comprende el compuesto de fórmula I y, si se desea, un coadyuvante sólido o líquido, se prepara de una manera conocida, típicamente por mezcladura y/o trituración íntimas del compuesto con agentes extendedores, por ejemplo disolventes, vehículos y soportes sólidos y, opcionalmente, compuestos activos superficialmente (agentes tensioactivos).

Las formulaciones agroqu�micas contendrán usualmente de 0,1 a 99 % en peso, de manera preferible de 0,1 a 95 % en peso, del compuesto de fórmula I, de 99,9 a 1 % en peso, de manera preferible de 99,8 a 5 % en peso, de un coadyuvante sólido o líquido, y de 0 a 25 % en peso, de manera preferible de 0,1 a 25 % en peso, de un agente tensioactivo.

Mientras que se prefiere formular productos comerciales en forma de concentrados, el usuario final usar� normalmente unas formulaciones diluidas.

Unas ventajosas tasas de aplicación varían normalmente de 5 g a 2 kg de un ingrediente activo (i.a.) por hectárea (ha), de manera preferible de 10 g a 1 kg de i.a./ha, de manera sumamente preferible de 20 g a 600 g de i.a./ha. Cuando se usa como agente de empapamiento de semillas, unas convenientes tasas de aplicación son las de desde 10 mg a 1 g de sustancia activa por kg de semillas. La tasa de aplicación para la acción deseada se puede determinar mediante experimentos. Ella depende, por ejemplo, del tipo de acción, del estado de desarrollo de la planta útil, y de la aplicación (situación, regulaci�n cronol�gica, método de aplicación) y, debido a estos parámetros, puede variar dentro de amplios límites.

Los compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéutica de los mismos, que se han descrito más arriba pueden tener también un ventajoso espectro de actividades para el tratamiento y/o la prevención de infección por microbios en un animal. Un "animal" puede ser cualquier animal, por ejemplo, un insecto, mamífero, reptil, pez, anfibio, de manera preferible un mamífero, de manera sumamente preferible un ser humano. Un "tratamiento" significa el uso en un animal que tiene una infección por microbios con el fin de reducir o decelerar o detener el aumento o la diseminaci�n de la infección, o de reducir la infección o de curar la infección. Una "prevención" significa el uso en un animal que no tiene signos aparentes de infección por microbios con el fin de prevenir cualquier futura infección, o con el fin de reducir o decelerar el aumento de cualquier futura infección.

De acuerdo con el presente invento se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la producción de un medicamento destinado a su uso en el tratamiento y/o la prevención de una infección por microbios en un animal. Se proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I) como un agente farmacéutico. Se proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I) como un agente antimicrobiano en el tratamiento de un animal. De acuerdo con el presente invento se proporciona también una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un compuesto de fórmula (I), o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, y un diluyente, soporte o vehículo farmac�uticamente aceptable. Esta composición se puede usar para el tratamiento y/o la prevención de una infección por microbios en un animal. Esta composición farmacéutica puede estar en una forma apropiada para la administración por vía oral, tal como la de una tableta, unos losanges o rombos, unas cápsulas duras, unas suspensiones acuosas, unas suspensiones oleosas, unas emulsiones, unos polvos dispersables, unos gránulos dispersables, unos jarabes y unos elixires. Alternativamente, esta composición farmacéutica puede estar en una

forma apropiada para la aplicación por vía típica, tal como una formulación de pulverización, una crema o una loción. Alternativamente, esta composición farmacéutica puede estar en una forma apropiada para la administración por vía parenteral, por ejemplo la de una inyección. Alternativamente, esta composición farmacéutica puede estar en una forma inhalable, tal como la de una formulación de pulverización de aerosoles.

Los compuestos de fórmula (I) pueden ser efectivos contra diversas especies de microbios capaces de causar una infección por microbios en un animal. Ejemplos de dichas especies de microbios son las que causan una aspergilosis tales como Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terrus, A. nidulans y A. niger, las que causan una blastomicosis tales como Blastomyces dermatitidis; las que causan una candidiasis tales como Candida albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei y C. lusitaniae; las que causan una coccidioidomicosis tales como Coccidioides immitis; las que causan una criptococosis tales como Cryptococcus neoformans; las que causan una histoplasmosis tales como Histoplasma capsulatum y las que causan una cigomicosis taesl como Absidia corymbifera, Rhizomucor pusillus y Rhizopus arrhizus. Otros ejemplos son Fusarium Spp tal como Fusarium oxysporum y Fusarium solani y Scedosporium Spp tal como Scedosporium apiospermum y Scedosporium prolificans. Todavía otros ejemplos de ellas son Microsporum Spp, Trichophyton Spp, Epidermophyton Spp, Mucor Spp, Sporothorix Spp, Phialophora Spp, Cladosporium Spp, Petriellidium spp, Paracoccidioides Spp y Histoplasma Spp

Los siguientes Ejemplos no limitativos ilustran el invento más arriba descrito con mayor detalle, sin limitarlo.

Ejemplos de preparación:

Ejemplo P1: Preparación de la trans {1-[2-(2-cloro-fenil)-ciclopropil]-etil}-metoxi-amida de ácido 3-difluorometil-1metil-1H-pirazol-4-carbox�lico (compuesto 1.011 diastereois�mero A):

A una solución agitada de la trans N-{1-[2-(2-cloro-fenil)-ciclopropil]-etil}-O-metil-hidroxilamina diastereois�mero A (0,42 g; 1,9 mmol), que se prepara tal como se describe en el ejemplo P12, y de trietilamina (0,34 ml; 2,5 mmol) en diclorometano (7,0 ml) a la temperatura ambiente se le a�adi� gota a gota el cloruro de 3-difluorometil-1-metil-1Hpirazol-4-carbonilo (0,38 g; 1,9 mmol). La mezcla de reacción se agit� durante 16 horas a la temperatura ambiente, luego se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimin� en vacío y el residuo se purificó por cromatograf�a con evaporación súbita sobre gel de sílice (gradiente de eluci�n: mezclas de ciclohexano y acetato de etilo desde 99:1 hasta 1:99) para proporcionar 0,70 g (100 % de theory) de la trans {1-[2-(2-cloro-fenil)-ciclopropil]-etil}-metoxi-amida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbox�lico como un único diastereois�mero A en forma de un aceite viscoso transparente.1H RMN (400 MHz, CDCl3,): 0,98-1,03 (m,1H);1,12-1,17 (m,1H);1,45-1,52 (m,1H); 1,51 (d,3H); 2,23-2,28 (m,1H);3,77(s,3H); 3,99 (s,3H); 4,07-4,16 (m,1H); 6,93-6,95 (m,1H); 7,10-7,20 (m,2H); 7,10+7,24+7,38 (t,1H);7,35-7,37(m,1H); 7,91 (s,1H).

EM [M+H]+: 384/386.

Ejemplo P2: Preparación de la trans {1-[2-(2-cloro-fenil)-ciclopropil]-etil}-metoxi-amida de ácido 3-difluorometil-1metil-1H-pirazol-4-carbox�lico (compuesto 1.011 diastereois�mero B):

A una solución agitada de la trans N-{1-[2-(2-cloro-fenil)-ciclopropil]-etil}-O-metil-hidroxilamina (0,30 g; 1,3 mmol) que se prepara tal como se describe en el ejemplo P12 y de trietilamina (0,25 ml; 1,7 mmol) en diclorometano (5,0 ml) a la temperatura ambiente se le a�adi� gota a gota cloruro de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo (0,28 g; 1,3 mmol). La mezcla de reacción se agit� durante 16 horas a la temperatura ambiente, luego se vertió en agua (50 ml)

y se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimin� en vacío y el residuo se purificó por cromatograf�a con evaporación súbita sobre gel de sílice (gradiente de eluci�n: mezclas de ciclohexano y acetato de etilo 99:1 to 1:99) para proporcionar 0,46 g (92 % del rendimiento teórico) de la trans {1-[2-(2-cloro-fenil)-ciclopropil]etil}-metoxi-amida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbox�lico como un único diastereois�mero A en forma de un aceite viscoso transparente.1H RMN (400 MHz, CDCl3,): 1,02-1,07 (m,1H);1,10-1,15 (m,1H);1,44 (d,3H); 1,48-1,55 (m,1H); 2,36-2,42 (m,1H); 3,65 (s,3H); 3,96 (s,3H); 4,09-4,17 (m,1H); 6,88-6,90 (m,1H); 7,06-7,17 (m,2H); 7,09+7,23+7,37 (t,1H); 7,27-7,31 (m,1H); 7,86 (s,1H). EM [M+H]+: 384/386.

Ejemplo P3: Preparación de la {1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropil]-etil}-metoxi-amida de ácido trans-3-difluorometil-1metil-1H-pirazol-4-carbox�lico (compuesto 1.018 diastereois�mero A):

Una solución de cloruro de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo (80 mg; 0,41 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se a�adi� gota a gota a una mezcla agitada de trans-N-{1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropil]-etil}-O-metil-hidroxilamina diastereois�mero A (88 mg; 0,34 mmol), que se prepara tal como se describe en el ejemplo P13 y DABCO (54 mg; 0,48 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agit� durante 16 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se elimin� en vacío y el residuo se purificó por cromatograf�a con evaporación súbita sobre gel de sílice (10 g) (eluyente: una mezcla de n-hexano y acetato de etilo 1:1). 0,12 g (84,0 % del rendimiento teórico) de la {1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropil]-etil}-metoxi-amida de ácido 3difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbox�lico se obtuvo como un único diastereois�mero A en forma de un material sólido P.f. 133-135�C. 1H RMN (400 MHz, CDCl3,): 0,82-1,02 (m,2H); 1,12-1,59 (m,1H) ;1,49-1,53 (d,3H); 2,15-2,23 (m,1H); 3,78 (1s,3H); 4,00 (s;3H); 4,04-4,14 (m,1H); 6,85-6,89 (d,1H); 7,04-7,43 (t,1H,CHF2); 7,13-7,18 (dd,1H); 7,37-7,39 (d,1H); 7,91 (s,1H). EM [M+H]+ : 418/420/422.

Ejemplo P4: Preparación de la {1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropil]-etil}-metoxi-amida de ácido trans-3-difluorometil-1metil-1H-pirazol-4-carbox�lico (compuesto 1.018 diastereois�mero B):

Una solución de cloruro de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo (80 mg; 0,41 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se a�adi� gota a gota a una mezcla agitada de trans-N-{1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropil]-etil}-O-metil-hidroxilamina diastereois�mero B (88 mg; 0,34 mmol), que se prepara tal como se describe en el ejemplo P13 y DABCO (54 mg; 0,48 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agit� durante 16 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se elimin� en vacío y el residuo se purificó por cromatograf�a con evaporación súbita sobre gel de sílice (10 g) (eluyente: una mezcla de n-hexano y acetato de etilo 1:1). Se obtuvieron 90 mg (63,0 % del rendimiento teórico) de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbox�lico {1-[2-(2,4dicloro-fenil)-ciclopropil]-etil}-metoxi-amida como un único diastereois�mero B en forma de un material sólido P.f. 142-144�C. 1H RMN (400 MHz, CDCl3,): 1,02-1,14 (m,2H); 1,43-1,48 (d,3H); 1,43-1,58 (m,1H); 2,28-2,37 (m,1H); 3,65 (1s,3H); 3,96 (s;3H); 4,05-4,17 (m,1H); 6,79-6,83 (d,1H); 7,04-7,43 (t,1H,CHF2); 7,12-7,16 (dd,1H); 7,31-7,33 (d,1H); 7,95(s,1H). EM [M+H]+ : 418/420/422.

Ejemplo P5: Preparación de la trans {1-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-ciclopropil]-etil}-metoxi-amida de ácido 3difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbox�lico (compuesto 1.027):

A una solución agitada de la trans N-{1-[2-(2.cloro-6-fluoro-fenil)-ciclopropil]-etil}-O-metil-hidroxilamina (0,80 g; 3,3 mmol) que se prepara como se describe en el ejemplo P14 y de trietilamina (0,60 ml; 4,3 mmol) en diclorometano (10 ml) a la temperatura ambiente se le a�adi� gota a gota cloruro de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4.carbonilo (0,64 g; 3,3 mmol). La mezcla de reacción se agit� durante 16 horas a la temperatura ambiente, luego se vertió en agua (60 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimin� en vacío y el residuo se purificó por cromatograf�a con evaporación súbita sobre gel de sílice (gradiente de eluci�n: mezclas de ciclohexano y acetato de etilo desde 99:1 hasta 1:99) para proporcionar 1,30 g (100 % del rendimiento teórico) de la trans {1-[2-(2cloro-6-fluoro-fenil)-ciclopropil]-etil}-metoxi-amida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbox�lico como un aceite viscoso transparente.1H RMN (400 MHz, CDCl3,): 0,99-1,32 (4m,2H); 1,44+1,54 (2d,3H); 1,75-2,14 (3m,2H); 3,71+3,78 (2s;3H); 3,98+3,99 (2s,3H); 4,04-4,23 (2m,1H); 6,83-6,94 (m,1H); 7,02-7,17 (m,2H); 7,10+7,24+7,38 (t,1H); 7,91+7,92 (2s,1H). EM [M+H]+: 402/404.

Ejemplo P6: Preparación de la trans {1-[2-(2,6-dicloro-fenil)-ciclopropil]-etil}-metoxi-amida de ácido 3-difluorometil-1metil-1H-pirazol-4-carbox�lico (compuesto 1.028):

Una solución de cloruro de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo (243 mg; 1,25 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se a�adi� gota a gota a una mezcla agitada de trans-N-{1-[2-(2,6-dicloro-fenil)-ciclopropil]-etil}-O-metil-hidroxilamina (270 mg; 1,04 mmol), que se prepara tal como se describe en el ejemplo P15, y de DABCO (175 mg; 1,56 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agit� durante 16 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se elimin� en vacío y el residuo se purificó por cromatograf�a con evaporación súbita sobre gel de sílice (10 g) (eluyente: una mezcla de n-hexano y acetato de etilo 1:2). 0,33 g (76,0 % del rendimiento teórico) de la trans {1-[2-(2,6-dicloro-fenil)-ciclopropil]-etil}-metoxi-amida de ácido 3difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbox�lico se obtuvieron como una mezcla de diastereois�meros en forma de un aceite altamente viscoso. 1H RMN (400 MHz, CDCl3,): 0,81-1,68 (m,6H); 1,78-2,02 (m,1H); 3,75+3,78 (2s,3H); 3,96+3,97 (2s;3H); 4,04-4,18 (m,1H); 7,03-7,18 (m,1H); 7,22-7,29 (m,2H); 7,89+7,93 (2s,1H). EM [M+H]+: 418/420/422.

Ejemplo P7: Preparación de la trans {1-[2-(2,4,6-tricloro-fenil)-ciclopropil]-etil}-metoxi-amida de ácido 3-difluorometil1-metil-1H-pirazol-4-carbox�lico (compuesto 1.034):

a�adi� gota a gota a una mezcla agitada de N-{1-[2-(2,4,6-tricloro-fenil)-ciclopropil]-etil}-O-metil-hidroxilamina (24 mg; 0,08 mmol), que se prepara tal como se describe en el ejemplo P16, y de DABCO (14 mg; 0,12 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agit� durante 2 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se elimin� en vacío y el residuo se purificó por cromatograf�a con evaporación súbita sobre gel de sílice (4 g) (eluyente: una mezcla de n-hexano y acetato de etilo 1:2). 30 mg (83,0 % del rendimiento teórico) de la {1-[2-(2,4,6-tricloro-fenil)-ciclopropil]-etil}-metoxi-amida de ácido 3difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbox�lico se obtuvieron como una mezcla de diastereois�meros en forma de un aceite altamente viscoso. 1H RMN (400 MHz, CDCl3,): 0,80-1,70 (m,6H); 1,72-1,95 (m,1H); 3,75+3,78 (2s,3H); 3,96+3,97 (2s;3H); 4,044,18+4,46-4,55 (m,1H); 7,03-7,42+7,06-7,48 (2t,1H,CHF2); 7,24+7,26 (2s,2H); 7,89+7,93 (2s,1H). EM [M+H]+: 452/454/456.

Ejemplo P8: Preparación de la trans N:{1-[2-(2-cloro-fenil)-ciclopropil]-etil}-O-metil-hidroxilamina (diastereois�meros A&B):

A una solución agitada de la trans O-metil-oxima de 1-[2-(2-cloro-fenil)-ciclopropil]-etanona (1,1 g; 5 mmol), que se prepara tal como se describe en el ejemplo P19, en ácido acético (10 ml) a la temperatura ambiente se le a�adi� en porciones cianoborohidruro de sodio (0,65 g; 10 mmol). La mezcla de reacción se agit� durante 16 horas a la temperatura ambiente, luego se vertió en una solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimin� en vacío y el residuo se purificó por cromatograf�a con evaporación súbita sobre gel de sílice (gradiente de eluci�n: mezclas de ciclohexano y acetato de etilo desde 99:1 hasta 1:99) para proporcionar 0,33 g (30 % del rendimiento teórico) de la trans N-{1-[2-(2-cloro-fenil)-ciclopropil]-etil}-O-metil-hidroxilamina diastereois�mero A como un aceite viscoso transparente y 0,46 g (41 % del rendimiento teórico) de la trans N-{1-[2(2-cloro-fenil)-ciclopropil]-etil}-O-metil-hidroxilamina diastereois�mero B como un aceite viscoso transparente. Diastereois�mero A: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 0,86-0,99 (2m,2H); 1,04-1,11 (m,1H); 1,22 (d,3H); 2,14-2,18 (m,1H); 2,52-2,59 (m,1H); 3,54 (s;3H); 5,7-6,2 (b,1H); 6,89-6,91 (dd,1H); 7,06-7,16 (m,2H); 7,32-7,34 (dd,1H). EM [M+H]+: 226/228. Diastereois�mero B: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 0,96-1,05 (m,1H); 1,08-1,15 (m,1H); 1,27 (d,3H); 2,07-2,11 (m,1H); 2,52-2,58 (m,1H); 3,59 (s;3H); 4,5-5,5 (b,1H); 6,89-6,92 (dd,1H); 7,08-7,17 (m,2H); 7,33-7,35 (dd,1H). EM [M+H]+: 226/228.

Ejemplo P9: Preparación de la trans N-{1-[2-(2,4-diclorofenil)-ciclopropil]-etil}-O-metil-hidroxilamina (diastereois�meros A&B):

Una solución de la O-metil-oxima de 1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropil]-etanona (188 mg, 0,73 mmol), que se prepara tal como se describe en el ejemplo P20, en etanol (2 ml) y ácido acético (1 ml) se trat� a la temperatura ambiente con cianoborohidruro de sodio (136 mg, 2,19 mmol) se a�adi� en una porción. La solución resultante se agit� a 24�C durante 10 horas. El disolvente se evapor� bajo presión reducida (evaporación concomitante con tolueno dos veces) y el residuo se suspendió con NaOH 1 M (15 ml). La fase acuosa se extrajo con éter (3x10 ml), se lav� con

salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purificó por cromatograf�a con evaporación súbita sobre gel de sílice (15 g) (eluyente: una mezcla de c-hexano y acetato de etilo 3:1). Se obtuvieron 88 mg (45,0 % del rendimiento teórico) de la trans N-{1-[2-(2,4-diclorofenil)-ciclopropil]-etil}-Ometil-hidroxilamina diastereois�mero A en forma de un líquido transparente. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 0,86-1,13 (m,3H); 1,24-1,27 (d,3H); 1,98-2,07 (m,1H); 2,50-2,61 (m,1H); 3,58 (s,3H); 5,65(sbr,1H); 6,82-6,86 (d,1H); 7,12-7,16 (dd,1H); 7,37-7,38 (dd,1H). EM [M+H]+ : 260/262/264. Se obtuvieron 88 mg (45,0 % del rendimiento teórico) de la trans-N-{1-[2-(2,4-diclorofenil)-ciclopropil]-etil}-O-metilhidroxilamina diastereois�mero B en forma de un líquido transparente. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 0,85-0,94 (m,2H); 1,02-1,12 (m,1H); 1,21-1,23 (d,3H); 2,08-2,16 (m,1H); 2,50-2,59 (m,1H); 3,53 (s,3H); 5,82 (sbr,1H); 6,82-6,86 (d,1H); 7,11-7,15 (dd,1H); 7,36-7,37 (dd,1H). EM [M+H]+ : 260/262/264.

Ejemplo P104: Preparación de la trans N-{1-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-ciclopropil]-etil}-O-metil-hidroxilamina:

A una solución agitada de la O-metil-oxima de trans 1-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-ciclopropil]-etanona (1,1 g; 4,6 mmol) que se prepara tal como se describe en el ejemplo P21, en ácido acético (10 ml) a la temperatura ambiente se le a�adi� en porciones cianoborohidruro de sodio (0,60 g; 9,3 mmol). La mezcla de reacción se agit� durante 16 horas a la temperatura ambiente, luego se vertió en una solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimin� en vacío y el residuo se purificó por cromatograf�a con evaporación súbita sobre gel de sílice (gradiente de eluci�n: mezclas de ciclohexano y acetato de etilo desde 99:1 hasta 1:99) para proporcionar 0,85 g (75 % del rendimiento teórico) de la trans N-{1-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-ciclopropil]-etil}-O-metil-hidroxilamina como una mezcla de diastereois�meros en forma de un aceite viscoso transparente.1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 0,88-1,18 (4m,2H); 1,21+1,31 (2d,3H); 1,35-1,44 (m, 1H); 1,71-1,87 (2m,1H); 2,47-2,61 (2m,1H); 3,57+3,59 (2s;3H); 5,5-6,0 (b,1H); 6,86-6,92 (t,1H); 7,03-7,10 (m,1H); 7,13-7,15(d,1H). EM [M+H]+ : 244/246.

Ejemplo P11: Preparación de la trans-N-{1-[2-(2,6-diclorofenil)-ciclopropil]-etil}-O-metilhidroxilamina:

Una solución de la O-metil-oxima de 1-[2-(2,6-dicloro-fenil)-ciclopropil]-etanona (300 mg, 1,16 mmol), que se prepara tal como se describe en el ejemplo P22, en etanol (2 ml) y ácido acético (1 ml) se trat� a la temperatura ambiente con cianoborohidruro de sodio (144 mg, 2,32 mmol) se a�adi� en una porción. La solución resultante se agit� a la temperatura ambiente durante 10 horas. El disolvente se evapor� bajo presión reducida (evaporación concomitante con tolueno dos veces) y el residuo se suspendió con NaOH 1 M (15 ml). La fase acuosa se extrajo con éter (3x10 ml), se lav� con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purificó por cromatograf�a con evaporación súbita sobre gel de sílice (15 g) (eluyente: una mezcla de c-hexano y acetato de etilo 3:1). Se obtuvieron 260 mg (89,0 % del rendimiento teórico) de la trans N-{1-[2-(2,6-diclorofenil)ciclopropil]-etil}-O-metil-hidroxilamina como una mezcla de diastereois�meros en forma de un líquido transparente. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 0,82-1,53 (m,3H); 1,16-1,19+1,38-1,42 (2d,3H); 1,71-1,79 (m,1H); 2,52-2,63+2,80-2,90 (2m,1H); 3,58+3,59 (2s,3H); 5,78 (sbr,1H); 7,03-7,11 (m,1H); 7,28-7,29 (m,2H). EM [M+H]+ 260/262/264.

Ejemplo P12: Preparación de la trans-N-{1-[2-(2,4,6-tricloro-fenil)-ciclopropil]-etil}-O-metil-hidroxilamina:

Una solución de la O-metil-oxima de 1-[2-(2,4,6-tricloro-fenil)-ciclopropil]-etanona (0,19 mmol), que se prepara tal como se describe en el ejemplo P23, en etanol (1 ml) y ácido acético (1 ml) se trat� a la temperatura ambiente con cianoborohidruro de sodio (200 mg, 3,18 mmol) que se había añadido en una porción. La solución resultante se agit� a la temperatura ambiente durante 20 horas. El disolvente se evapor� bajo presión reducida (evaporación concomitante con tolueno dos veces) y el residuo se suspendió con NaOH 1 M (5 ml). La fase acuosa se extrajo con éter (3x10 ml), se lav� con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro, Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purificó por cromatograf�a con evaporación súbita sobre gel de sílice (5 g) (eluyente: una mezcla de chexano y acetato de etilo 5:1). Se obtuvieron 25 mg (45,0 % del rendimiento teórico) de la trans N-{1-[2-(2,4,6triclorofenil)-ciclopropil]-etil}-O-metil-hidroxilamina como una mezcla de diastereois�meros en forma de un líquido transparente.1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 0,81-1,48 (m,3H); 1,17-1,20+1,39-1,42 (2d,3H); 1,65-1,75 (m,1H); 2,52-2,63+2,80-2,90 (2m,1H); 3,58+3,59 (2s,3H); 5,75 (sbr,1H); 7,28-7,29(m,2H). EM [M+H]+ 294/296/298.

Ejemplo P13: Preparación de la trans O-metil-oxima de 1-[2-(2-cloro-fenil)-ciclopropil]-etanona:

A una solución agitada de la trans 1-[2-(2-cloro-fenil)-ciclopropil]-etanona (1,0 g; 5,1 mmol) en metanol (10 ml) a la temperatura ambiente se le añadieron piridina (0,85 ml; 10 mmol) e hidrocloruro de metoxiamina (0,86 g; 10 mmol). La mezcla de reacción se agit� durante 16 horas a la temperatura ambiente, luego se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimin� en vacío para proporcionar 1,1 g (98 % del rendimiento teórico) de la trans O-metil-oxima 1[2-(2-cloro-fenil)-ciclopropil]-etanona como un aceite. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 1,17-1,50 (4m,2H); 1,73+1,83 (2s,3H); 1,73-1,79 (m,1H); 2,42-2,61 (2m,1H); 3,85 (s;3H); 6,99-7,36 (m,4H).

Ejemplo P14: Preparación de la O-metil-oxima de 1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropil]-etanona:

Una solución de trans 1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropil]-etanona (0,24 g, 1,05 mmol) que se prepara tal como se describe en el ejemplo P26, en THF (1,5 ml) y agua (3,0 ml) se trat� con hidrocloruro de O-metil hidroxilamina (0,15 g, 1,79 mmol) seguido por acetato de sodio (125 mg, 1,52 mmol). La solución resultante se agit� a la temperatura ambiente por la noche durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lav� con salmuera (50 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro, Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purificó por cromatograf�a con evaporación súbita sobre gel de sílice (15 g) (eluyente: una mezcla de n-hexano y acetato de

etilo 20:1) para proporcionar 0,20 g (74 % del rendimiento teórico) de la O-metil-oxima de 1-[2-(2,4-dicloro-fenil)ciclopropil]-etanona como una mezcla de E/Z en forma de un aceite. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 1,23-1,31 (m,1H); 1,33-1,42 (m,1H); 1,73 (2s,3H); 2,43-2,58 (m,2H); 3,85 (2s,3H); 6,987,02 (dd,1H); 7,16-7,19 (dd,1H); 7,34-7,35 (dd,1H). EM [M+H]+ 258/260/262.

Ejemplo P15: Preparación de la trans O-metil-oxima de 1-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-ciclopropil]-etanona:

A una solución agitada de la trans 1-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-ciclopropil]-etanona (1,0 g; 4,7 mmol) en metanol (10 ml) a la temperatura ambiente se le añadieron piridina (0,60 ml; 7,0 mmol) e hidrocloruro de metoxiamina (0,60 g; 7,0 mmol). La mezcla de reacción se agit� durante 16 horas a la temperatura ambiente, luego se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimin� en vacío para proporcionar 1,1 g (100 % del rendimiento teórico) de la trans O-metil-oxima de 1-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-ciclopropil]-etanona como una mezcla de E/Z en forma de un aceite.1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 1,32-1,59 (4m,2H); 1,72+1,85 (2s,3H); 1,95-2,75 (4m,2H); 3,85+3,86 (2s;3H); 6,89-6,94 (m,1H); 7,07-7,17 (2m,2H).

Ejemplo P16: Preparación de la O-metil-oxima de 1-[2-(2,6-dicloro-fenil)-ciclopropil]-etanona:

Una solución de la trans 1-[2-(2,6-dicloro-fenil)-ciclopropil]-etanona (0,35 g, 1,53 mmol) que se prepara tal como se describe en el ejemplo P27 en THF (5 ml) y agua (1,0 ml) se trat� con el hidrocloruro de O-metil hidroxilamina (0,22 g, 2,60 mmol) seguido por acetato de sodio (182 mg, 2,22 mmol). La solución resultante se agit� a la temperatura ambiente por la noche durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lav� con salmuera (50 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro, Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purificó por cromatograf�a con evaporación súbita sobre gel de sílice (20 g) (eluyente: una mezcla de n-hexano y acetato de etilo 20:1) para proporcionar 0,30 g (76 % del rendimiento teórico) de la O-metil-oxima de 1-[2-(2,6-dicloro-fenil)ciclopropil]-etanona como una mezcla de E/Z en forma de un aceite. EM [M+H]+ 258/260/262,

Ejemplo P17: Preparación de la O-metil-oxima de 1-[2-(2,4,6-tricloro-fenil)-ciclopropil]-etanona

Una solución de la trans 1-[2-(2,4,6-tricloro-fenil)-ciclopropil]-etanona (50 mg, 0,19 mmole) que se prepara tal como se describe en el ejemplo P28, en THF (5,0 ml) y agua (1,0 ml) se trat� con el hidrocloruro de O-metil hidroxilamina (27 mg, 0,32 mmol) seguido por acetato de sodio (23 mg, 0,28 mmol). La solución resultante se agit� a la temperatura ambiente por la noche durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (5 ml), se lav� con salmuera (10 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro, Después de la eliminación del disolvente en bruto se obtuvo la O-metil-oxima de 1-[2-(2,4,6-tricloro-fenil)-ciclopropil]-etanona como una mezcla de E/Z en forma de un aceite que se us� sin más purificación para la siguiente etapa.

Ejemplo P18: Preparación de la trans 1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropil]-etanona:

Un matraz de fondo redondo equipado con un agitador magnético, una entrada para nitrógeno y un embudo adicional se cargó con yoduro de trimetilsulfoxonio (0,61 g, 2,78 mmol), con DMSO (10 ml) y con hidróxido de sodio pulverulento (97 mg, 2,44 mmol). La suspensión se agit� durante 1,0 hora a la temperatura ambiente para proporcionar una solución. La solución as� preparada se a�adi� gota a gota a la temperatura ambiente a una solución de (E)-4-(2,4-dicloro-fenil)-but-3-en-2-ona (0,50 g, 2,32 mmol) que se prepara tal como se describe en el ejemplo P30 en DMSO (10 ml). La mezcla de reacción se agit� durante 0,5 horas, se vertió sobre una mezcla de hielo y agua (100 ml) y se extrajo con éter (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimin� en vacío y el residuo se purificó por cromatograf�a con evaporación súbita sobre gel de sílice (25 g) (eluyente: una mezcla de n-hexano y acetato de etilo 10:1) para proporcionar 0,33 g (62 % del rendimiento teórico) de la trans 1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropil]-etanona en forma de un aceite. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 1,32-1,41 (m,1H); 1,63-1,74 (m,1H); 2,01-2,08 (m,1H); 2,33 (s,3H); 2,59-2,67 (m,1H); 6,94-6,98 (dd,1H); 7,14-7,18 (dd,1H); 7,37-7,38 (dd,1H). EM [M+H]+ 229/231/233

Ejemplo P19: Preparación de la trans 1-[2-(2,6-dicloro-fenil)-ciclopropil]-etanona:

Un matraz de fondo redondo equipado con un agitador magnético, una entrada para nitrógeno y un embudo adicional se cargó con yoduro de trimetilsulfoxonio (1,1 g, 5,02 mmol), con DMSO (10 ml) y con hidróxido de sodio pulverulento (0,175 g, 4,39 mmol). La suspensión se agit� durante 1,5 horas a la temperatura ambiente para proporcionar una solución. La solución as� preparada se a�adi� gota a gota a la temperatura ambiente a una solución de 4-(2,6-dicloro-fenil)-but-3-en-2-ona (0,90 g, 4,18 mmol), que se prepara tal como se describe en el ejemplo P31, en DMSO (5 ml). La mezcla de reacción se agit� durante 0,5 horas, se vertió sobre hielo y se extrajo con éter (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimin� en vacío y el residuo se purificó por cromatograf�a con evaporación súbita sobre gel de sílice (25 g) (eluyente: una mezcla de n-hexano y acetato de etilo 20:1) para proporcionar 0,30 g (31 % del rendimiento teórico) de la trans 1-[2-(2,6-dicloro-fenil)-ciclopropil]-etanona en forma de un líquido de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz):: 1,40-1,48 (m,1H); 1,78-1,86 (m,1H); 2,21-2,30 (m,1H); 2,34-2,40 (m,1H); 2,41 (s,3H); 7,12-7,18 (m,1H); 7,28-7,33 (dd,2H). EM [M+H]+ : 229/231/233

Ejemplo P20: Preparación de la trans 1-[2-(2,4,6-tricloro-fenil)-ciclopropil]-etanona:

Un matraz de fondo redondo equipado con un agitador magnético, una entrada para nitrógeno y un embudo adicional se cargó con yoduro de trimetilsulfoxonio (106 mg, 0,40 mmol), con DMSO (2,5 ml) y con hidróxido de sodio pulverulento (0,18 mg, 0,44 mmol). La suspensión se agit� durante 1,0 hora a la temperatura ambiente para proporcionar una solución. La solución as� preparada se a�adi� gota a gota a la temperatura ambiente a una solución de (E)-4-(2,4,6-tricloro-fenil)-but-3-en-2-ona (0,10 g, 0,40 mmol) que se prepara, tal como se describe en el ejemplo P32, en DMSO (2,5 ml). La mezcla de reacción se agit� durante 0,5 horas, se vertió sobre una mezcla de hielo y agua (10 ml) y se extrajo con éter (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimin� en vacío y el residuo se purificó por

cromatograf�a con evaporación súbita sobre gel de sílice (25 g) (eluyente: una mezcla de n-hexano y acetato de etilo 20:1) para proporcionar 60 mg (57 % del rendimiento teórico) de la trans 1-[2-(2,4,6-tricloro-fenil)-ciclopropil]-etanona en forma de un líquido de color amarillo pálido.1H RMN (CDCl3, 400 MHz):: 1,38-1,50 (m,1H); 1,78-1,84 (m,1H); 2,18-2,27 (m,1H); 2,30-2,39 (m,1H); 2,40+2,41 (2s,3H); 7,32 (s,2H). EM [M+H]+ : 263/265/267

Ejemplo P21: Preparación de la (E)-4-(2,4-dicloro-fenil)-but-3-en-2-ona:

Un matraz de fondo redondo equipado con un agitador magnético y una entrada para nitrógeno se cargó con 2,4dicloro benzaldeh�do (1,75 g, 10,0 mmol), acetona (44,1 ml, 0,60 mol) y agua (20 ml). The mixture se enfri� a 0�C y se a�adi� gota a gota una solución de hidróxido de sodio (0,44 g, 11,0 mmol) en agua (20 ml) durante 1 hora a la solución agitada enérgicamente. La mezcla de reacción se agit� durante una 1,0 hora adicional. La mezcla de reacción se concentr� en vacío, se vertió sobre HCl al 10 % (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimin� en vacío y el residuo se purificó por cromatograf�a con evaporación súbita sobre gel de sílice (350 g) (eluyente: una mezcla de nhexano y acetato de etilo 1:1) para proporcionar 1,9 g (88 % del rendimiento teórico) de la (E)4-(2,4-dicloro-fenil)-but3-en-2-ona en forma de un aceite de color amarillo pálido.1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 2,42 (s,3H); 6,62-6,68 (d,1H); 7,28-7,31 (dd.1H); 7,43-7,44 (dd,2H); 7,55-7,58 (d,1H);

7,82-7,88 (d,1H). EM [M+H]+ : 215/217/219

Ejemplo P22: Preparación de la (E)-4-(2,6-dicloro-fenil)-but-3-en-2-ona:

Un matraz de fondo redondo equipado con un agitador magnético y una entrada para nitrógeno se cargó con 2,6dicloro-benzaldeh�do (5,0 g, 28,57 mmol), acetona (42 ml, 0,571 mol) y agua (20 ml). La mezcla se enfri� a 0�C y se a�adi� gota a gota una solución de hidróxido de sodio (1,14 g, 28,57 mmol) en agua (20 ml) durante 1 hora a la solución agitada enérgicamente. La mezcla de reacción se agit� durante unas 0,5 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentr� en vacío, se vertió sobre HCl al 10 % (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimin� en vacío y el residuo se purificó por cromatograf�a con evaporación súbita sobre gel de sílice (350 g) (eluyente: una mezcla de nhexano y acetato de etilo 10:1) para proporcionar 6,0 g (97 % del rendimiento teórico) de la (E)-4-(2,6-dicloro-fenil)but-3-en-2-ona en forma de un aceite de color amarillo pálido.1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 2,43 (s,3H); 6,78-6,84 (d,1H); 7,16-7,29 (m,1H); 7,37-7,41 (d,2H); 7,58-7,62 (d,1H). EM [M+H]+ : 215/217/219

Ejemplo P23: Preparación de la (E)-4-(2,4,6-tricloro-fenil)-but-3-en-2-ona:

Un matraz de fondo redondo equipado con un agitador magnético y una entrada para nitrógeno se cargó con but-3en-2-ona (1,14 g, 16,25 mmol), 1,3,5-tricloro-2-yodo-benceno (2,0 g, 6,5 mmol), Pd(OAc)2 (125 mg, 0,65 mmol), hidrógeno carbonato de sodio (1,64 g, 19,5 mmol) y cloruro de tetrabutil-amonio (2,17 g, 7,8 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla se agit� a 50�C durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre agua (100 ml) y se extrajo con

�ter (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se purificó por cromatograf�a con evaporación súbita sobre gel de sílice (150 g) (eluyente: una mezcla de n-hexano y acetato de etilo 1:20) para proporcionar 1,02 g (63 % del rendimiento teórico) de la (E)-4-(2,4,6-tricloro-fenil)-but-3-en-2-ona en forma de un aceite. EM [M+H]+ 249/251/253

Tablas 1 hasta 3: Compuestos de fórmula Ia:

El invento se ilustra adicionalmente por los preferidos compuestos individuales de fórmula (Ia) enumerados más abajo en las Tablas 1 hasta 3, Unos datos caracterizantes se dan en la Tabla 5,

En los compuestos de fórmula la, A se selecciona entre el conjunto que se compone de A1,

A2,

y A3

B es B1, Cada una de las Tablas 1 hasta 3, que siguen a la Tabla Y siguiente comprende 95 compuestos de fórmula (Ia) en la que R5, R8, B, R11, R12 y R13 tienen los significados dados en la Tabla Y y A tiene el significado dado en la relevante Tabla 1 hasta 3. As� la Tabla 1 corresponde a la Tabla Y cuando Y es 1 y A tiene el significado dado en el encabezamiento de la Tabla 1, la Tabla 2 corresponde a la Tabla Y cuando Y es 2 y A tiene el significado dado en el encabezamiento de la Tabla 2, y as� sucesivamente para la Tabla 3.

Tabla Y ("M" significa el grupo metilo): La Tabla 1 proporciona 51 compuestos de fórmula (Ia), en la que A es A 1

Compuesto N�

R5 R8 B R11 R12 R13

Y.001

Me H B1 H H H

Y.002

Me H B1 H Cl H

Y.003

Me H B1 H Br H

Y.004

Me H B1 H I H

Y.005

Me H B1 H Me H

Y.006

Me H B1 H CF3 H

Y.007

Me H B1 H C≡CH H

Y.008

Me H B1 H t-Bu H

Y.009

Me H B1 H 4-Cl-fenilo H

Y.010

Me H B1 H 4-Cl-fenoxi H

Y.011

Me H B1 Cl H H

Y.012

Me H B1 Br H H

Y.013

Me H B1 I H H

Y.014

Me H B1 CH3 H H

Y.015

Me H B1 C≡CH H H

Y.016

Me H B1 t-Bu H H

Y.017

Me H B1 F Cl H

Y.018

Me H B1 Cl Cl H

Y.019

Me H B1 Cl Br H

Y.020

Me H B1 Cl I H

Y.021

Me H B1 Cl Me H

Y.022

Me H B1 Cl CF3 H

Y.023

Me H B1 Cl C≡CH H

Y.024

Me H B1 Cl t-Bu H

Y.025

Me H B1 Cl 4-Cl-fenilo H

Y.026

Me H B1 Cl 4-Cl-fenoxi H

Y.027

Me H B1 F H Cl

Y.028

Me H B1 Cl H Cl

Y.029

Me H B1 Cl H Br

Y.030

Me H B1 Cl H I

Y.031

Me H B1 Cl H Me

Y.032

Me H B1 Cl H CF3

Y.033

Me H B1 F Cl Cl

Y.034

Me H B1 Cl Cl Cl

Y.035

Me H B1 Cl Br Cl

Y.036

Me H B1 Cl I Cl

Compuesto N�

R5 R8 B R11 R12 R13

Y.037

Me H B1 Cl Me Cl

Y.038

Me H B1 Cl CF3 Cl

Y.039

Me H B1 Cl C≡CH Cl

Y.040

Me H B1 Cl t-Bu Cl

Y.041

Me H B1 Cl 4-Cl-fenilo Cl

Y.042

Me Me B1 Cl H H

Y.043

Me Me B1 H Cl H

Y.044

Me Me B1 Cl Cl H

Y.045

Me Me B1 Cl Cl Cl

Y.046

H H B1 Cl H H

Y.047

H H B1 H Cl H

Y.048

H H B1 Cl Cl H

Y.049

H H B1 Cl Cl Cl

Y.050

Me H B1 F Br H

Y.051

Me H B1 F 4-Cl-fenoxi H

y R5, R8, B, R11, R12 y R13 son como se han definido en la Tabla Y. Por ejemplo, el compuesto 1.034 tiene la 5 siguiente estructura:

La Tabla 2 proporciona 51 compuestos de fórmula (Ia), en la que A es A 2

10 y R5, R8, B, R11, R12 y R13 son como se han definido en la Tabla Y. La Tabla 3 proporciona 51 compuestos de fórmula (Ia), en la que A es A3

R5, R8, B, R11, R12 y R13 son como se han definido en la Tabla Y.

La Tabla 4, que sigue a la Tabla Y anterior, comprende 51 compuestos de fórmula (IIb) en la que R5, R8, B, R11, R12 y R13 tiene los significados dados en la Tabla Y.

La Tabla 4 proporciona 51 compuestos de fórmula (IIb)

R5, R8, B, R11, R12 y R13 son como se han definido en la Tabla Y. 5 Tabla 5: Datos caracterizantes:

La Tabla 5 muestra datos seleccionados de puntos de fusión y datos seleccionados de RMN para los compuestos de las Tablas 1 hasta 3. El CDCl3 se usa como el disolvente para las mediciones de RMN, a menos que se señale otra 10 cosa distinta. Si est� presente una mezcla de disolventes, ésta es indicada, por ejemplo, por: CDCl3/d6-DMSO). No se hace ningún intento de enumerar todos los datos caracterizantes en todos los casos.

En la Tabla 5 y a lo largo de la descripción que sigue, las temperaturas est�n dadas en grados Celsius: “RMN” significa espectro de resonancia magnética nuclear; EM representa espectro de masas; “%” es tanto por ciento en 15 peso, a menos que se indiquen unas correspondientes concentraciones en otras unidades; Las siguientes abreviaturas se usan a lo largo de esta memoria descriptiva:

p.f. = punto de fusión p.e. = punto de ebullición. S = singlete br = ancho d = doblete dd = doblete de dobletes

20 t = triplete q = cuartete m = multiplete ppm = partes por millón

25 Tabla 5:

Compuesto N�

Datos de 1H-RMN: ppm (multiplicidad/número de Hs) diastereois�mero EM [M+H]+ p.f. (�C)

1.011

0,98-1,03 (m,1H); 1,12-1,17 (m,1H); 1,45-1,52 (m,1H); 1,51 (d,3H); 2,23-2,28 (m,1H); 3,77 (s,3H); 3,99 (s,3H); 4,07-4,16 (m,1H); 6,93-6,95 (m,1H); 7,10-7,20 (m,2H); 7,10+7,24+7,38(t,1H);7,35-7,37(m,1H); 7,91(s,1H). A 384/386 aceite

1.011

1,02-1,07 (m,1H); 1,10-1,15 (m,1H);1,44 (d,3H); 1,48-1,55 (m,1H); 2,36-2,42 (m,1H); 3,65 (s,3H); 3,96 (s,3H); 4,09-4,17 (m,1H); 6,88-6,90 (m,1H); 7,06-7,17 (m,2H); 7,09+7,23+7,37 (t,1H); 7,27-7,31 (m,1H); 7,86 (s,1H). B 384/386 aceite

1.018

0,82-1,02 (m,2H); 1,12-1,59 (m,1H); 1,49-1,53 (d,3H); 2,15-2,23 (m,1H); 3,78 (1s,3H); 4,00 (s;3H); 4,04-4,14 (m,1H); 6,85-6,89 (d,1H); 7,04-7,43 (t,1H,CHF2); 7,13-7,18 (dd,1H); 7,37-7,39 (d,1H); 7,91 (s,1H). A 418/420/422 133-135

1.018

1,02-1,14 (m,2H); 1,43-1,48 (d,3H); 1,43-1,58 (m,1H); 2,28-2,37 (m,1H); 3,65 (1s,3H); 3,96 (s;3H); 4,05-4,17 (m,1H); 6,79-6,83 (d,1H); 7,04-7,43 (t,1H,CHF2); 7,12-7,16 (dd,1H); 7,31-7,33 (d,1H); 7,95 (s,1H). B 418/420/422 142-144

1.027

0,99-1,32 (4m,2H); 1,44+1,54 (2d,3H); 1,75-2,14 (3m,2H); 3,71+3,78 (2s;3H); 3,98+3,99 (2s,3H); 4,04-4,23 (2m,1H); 6,83-6,94 (m,1H); 7,02-7,17 (m,2H); 7,10+7,24+7,38 (t,1H); 7,91+7,92 (2s,1H). mezcla 402/404 aceite

1.028

0,81-1,68 (m,6H); 1,78-2,02 (m,1H); 3,75+3,78 (2s,3H); 3,96+3,97 (2s;3H); 4,04-4,18 (m,1H); 7,03-7,18 (m,1H); 7,22-7,29 (m,2H); 7,89+7,93 (2s,1H). mezcla 418/420/422 aceite

1.034

0,80-1,70 (m,6H); 1,72-1,95 (m,1H); 3,75+3,78 (2s,3H); 3,96+3,97 (2s;3H); 4,04-4,18+4,46-4,55 (m,1H); 7,03-7,42+7,06-7,48 (2t,1H,CHF2); 7,24+7,26 (2s,2H); 7,89+7,93 (2s,1H). mezcla 452/454/456 aceite

Compuesto N�

Datos de 1H-RMN: ppm (multiplicidad/número de Hs) diastereois�mero EM [M+H]+ p.f. (�C)

1.050

0,96-1,19 (2 m,2 H), 1,40-1,48 (2d, J = 7,0 Hz,3 H), 1,48-1,57 (m,1H), 1,95-2,21 (2 m,1H), 3,61-3,77 (2s,3H), 3,95-4,00 (2 s,3 H), 4,00-4,11 (m,1H), 6,74-6,86 (m,1H), 7,06-7,39 (m,3H), 7,84-7,92 (2s,1H) mezcla de dos 446/448 aceite

1.051

0,96-1,26 (2m,2 H), 1,42-1,51 (2d, J = 6,8 Hz,3 H), 1,51-1,65 (m,1H), 2,05-2,30 (2m,1H), 3,63-3,82 (2s,3H), 3,95-4,02 (2s,3H), 4,03-4,13 (m,1H), 6,91-7,05 (m,1H), 7,08-7,28 (m,3 H), 7,35-7,51 (m,4 H), 7,84-7,94 (2s,1H) mezcla de dos 478/480 aceite

Ejemplos de formulación para compuestos de fórmula I: Ejemplos F-1.1 hasta F-1.2: Concentrados emulsionables

Componentes

F-1.1 F-1.2

compuesto de las Tablas 1-3

25 % 50 %

dodecilbencenosulfonato de calcio

5 % 6 %

aceite de ricino polietilen glicol éter (36 moles de unidades de etilenoxi)

5 % -

tributilfenol polietilen glicol éter (30 moles de unidades de etilenoxi)

- 4 %

ciclohexanona

- 20 %

mezcla de xilenos

65 % 20 %

Unas emulsiones con cualquier concentración que se desee se pueden preparar por dilución de dichos concentrados con agua.

Ejemplo F-2: Concentrado emulsionable

Componentes

F-2

compuesto de las Tablas 1-3

10 %

octilfenol polietilen glicol éter (de 4 a 5 moles de unidades de etilenoxi)

3 %

dodecilbencenosulfonato de calcio

3%

aceite de ricino poliglicol éter (36 moles de unidades de etilenoxi)

4 %

Ciclohexanona

30 %

mezcla de xilenos

50 %

10 Unas emulsiones con cualquier concentración que se desee se pueden preparar por dilución de dichos concentrados con agua.

Ejemplos F-3.1 hasta F-34: Soluciones

Componentes

F-3.1 F-3.2 F-3.3 F-3.4

compuesto de las Tablas 1-3

80 % 10 % 5 % 95 %

propilenglicol monometil éter

20 % - - -

polietilen glicol (masa molecular relativa: 400 unidades de masa atómica)

- 70 % - -

N-metilpirrolid-2-ona

- 20 % - -

aceite de coco epoxidado

- - 1 % 5 %

bencina (intervalo de temperaturas de ebullición: 160-190�)

- - - 94 %

Las soluciones son apropiadas para su uso en la forma de microgotas.

Ejemplos F-4.1 hasta F-4.4: Granulados

Componentes

F-4.1 F-4.2 F-4.3 F-4.4

compuesto de las Tablas 1-3

5 % 10 % 8 % 21 %

Caol�n

94 % - 79 % 54 %

�cido sil�cico altamente disperso

1 % - 13 % 7 %

Attapulgita

- 90 % - 18 %

El nuevo compuesto se disuelve en diclorometano, la solución se atomiza sobre el soporte y el disolvente se elimina luego por destilación en vacío.

Ejemplos F-5.1 y F-5.2: Polvos para espolvorear

Componentes

F-5.1 F-5.2

compuesto de las Tablas 1-3

2 % 5 %

�cido sil�cico altamente disperso

1 % 5 %

talco

97 % -

caol�n

- 90 %

Unos polvos para espolvorear prestos para su uso se obtienen mezclando íntimamente todos los componentes. Ejemplos F-6.1 hasta F-6.3: Polvos humectables

Componentes

F-6.1 F-6.2 F-6.3

compuesto de las Tablas 1-3

25 % 50 % 75 %

lignina sulfonato de sodio

5 % 5 % -

lauril sulfato de sodio

3 % - 5 %

diisobutilnaftaleno sulfonato de sodio

- 6 % 10 %

octilfenol polietilen glicol éter (7 hasta 8 moles de unidades de etilenoxi)

- 2 % -

�cido sil�cico altamente disperso

5 % 10 % 10 %

caol�n

62 % 27 % -

10 Todos los componentes se mezclan y la mezcla se tritura a fondo en un apropiado molino para dar unos polvos humectables que se pueden diluir con agua para dar unas suspensiones con cualquier concentración que se desee.

Ejemplo F7: Concentrado capaz de fluir para el tratamiento de semillas

compuesto de las Tablas 1-3

40 %

propilen glicol

5%

copol�mero de butanol OP/OE (óxido de propileno/óxido de etileno)

2 %

triestireno-fenol con 10-20 moles de OE

2 %

1,2-benzoisotiazolin-3-ona (en la forma de una solución al 20 % en agua)

0,5 %

pigmento monoazoico sal de calcio

5 %

aceite de silicona (en la forma de una emulsión al 75 % en agua)

0,2 %

Agua

45,3 %

El ingrediente activo finamente triturado se mezcla íntimamente con los adyuvantes, dando un concentrado para

15 suspensión a partir del que se pueden obtener unas suspensiones con cualquier dilución deseada por dilución con agua. Usando tales diluciones, las plantas vivas as� como el material de propagación vegetal se pueden tratar y proteger contra una infestación por microorganismos, por atomizaci�n, vertimiento o inmersión.

EJEMPLOS BIOLÓGICOS: ACCIÓN FUNGICIDA:

Ejemplo B-1: Acción contra Botrytis cinerea -ensayo de crecimiento de los hongos Unos conidios del hongo procedente de un almacenamiento criog�nico se mezclaron directamente dentro de un caldo nutriente (PDB acr�nimo de potato dextrose broth = caldo de dextrosa de patata). Después de haber colocado una solución (en DMSO) de los compuestos de ensayo (con 0,002 % del ingrediente activo) dentro de una placa de microtitulaci�n (en el formato de 96 pocillos) se a�adi� el caldo nutriente que contenía las esporas de los hongos. Las placas de ensayo se incubaron a 24�C y la inhibición del crecimiento se midió fotom�tricamente después de 3-4 días. La actividad de un compuesto se expres� como la inhibición del crecimiento de los hongos (0 = ninguna inhibición del crecimiento, unas calificaciones de 80 % a 99 % significan una inhibición desde buena hasta muy buena, 100 % = una inhibición completa). Los compuestos 1.011A, 1.011B, 1.018A, 1.018B, 1.027, 1.028, 1.034, 1.050 y 1.051 muestran una muy buena actividad en este ensayo (una inhibición de ≥ 80 %).

Ejemplo B-2: Acción contra Mycosphaerella arachidis (mancha temprana de hojas de cacahuete; Cercospora arachidicola [anam�rfica]) -ensayo de crecimiento de los hongos Unos conidios del hongo procedente de un almacenamiento criog�nico se mezclaron directamente dentro de un caldo nutriente (PDB caldo de dextrosa de patata). Después de haber colocado una solución (en DMSO) de los compuestos de ensayo (con 0,002 % del ingrediente activo) dentro de una placa de microtitulaci�n (en el formato de 96 pocillos) se a�adi� el caldo nutriente que contenía las esporas de los hongos. Las placas de ensayo se incubaron a 24�C y la inhibición del crecimiento se midió fotom�tricamente después de 6-7 días. La actividad de un compuesto se expres� como la inhibición del crecimiento de los hongos (0 = ninguna inhibición del crecimiento, unas calificaciones de 80 % a 99 % significan una inhibición desde buena hasta muy buena, 100 % = una inhibición completa). Los compuestos 1.011A, 1.011 B, 1.018A, 1.018B, 1.027, 1.028, 1.034, 1.050 y 1.051 muestran una muy buena actividad en este ensayo (una inhibición de ≥ 80 %).

Ejemplo B-3: Acción contra Septoria tritici -ensayo de crecimiento de los hongos Unos conidios del hongo procedente de un almacenamiento criog�nico se mezclaron directamente dentro de un caldo nutriente (PDB caldo de dextrosa de patata). Después de haber colocado una solución (en DMSO) de los compuestos de ensayo (con 0,002 % del ingrediente activo) dentro de una placa de microtitulaci�n (en el formato de 96 pocillos) se a�adi� el caldo nutriente que contenía las esporas de los hongos. Las placas de ensayo se incubaron a 24�C y la inhibición del crecimiento se midió fotom�tricamente después de 72 horas. La actividad de un compuesto se expres� como la inhibición del crecimiento de los hongos (0 = ninguna inhibición del crecimiento, unas calificaciones de 80 % a 99 % significan una inhibición desde buena hasta muy buena, 100 % = una inhibición completa). Los compuestos 1.011A, 1.011 B, 1.018A, 1.018B, 1.027, 1.028, 1.034, 1.050 y 1.051 muestran una muy buena actividad en este ensayo (una inhibición de ≥ 80 %).

Ejemplo B-4: Acción contra Monographella nivalis (anam�rfica: Fusarium nivale, Microdochium nivale; moho de la nieve) -ensayo de crecimiento de los hongos Unos conidios del hongo procedente de un almacenamiento criog�nico se mezclaron directamente dentro de un caldo nutriente (PDB caldo de dextrosa de patata). Después de haber colocado una solución en DMSO (con 0,002 % del ingrediente activo) dentro de una placa de microtitulaci�n (en el formato de 96 pocillos) se a�adi� el caldo nutriente que contenía las esporas de los hongos. Las placas de ensayo se incubaron a 24�C y la inhibición del crecimiento se midió fotom�tricamente después de 72 horas (0 = ninguna inhibición del crecimiento, unas calificaciones de 80 % a 99 % significan una inhibición desde buena hasta muy buena, 100 % = una inhibición completa). Los compuestos 1.011A, 1.011B, 1.018A, 1.018B, 1.027, 1.028, 1.034, 1.050 y 1.051 muestran una muy buena actividad en este ensayo (una inhibición de ≥ 80 %).

Ejemplo B-5: Acción contra Erysiphe graminis f.sp. tritici (mildi� polvoriento del trigo) Unos segmentos de hojas de trigo se colocaron sobre un agar en placas de múltiples pocillos (en el formato de 24 pocillos) y se atomizaron con unas soluciones de ensayo (con 0,02 % del ingrediente activo). Después de haberlos secado, los discos de hojas se inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Después de una apropiada incubaci�n se averiguó la actividad de un compuesto a los 7 días después de una incubaci�n como una actividad fungicida preventiva. Los compuestos 1.011A, 1.011B, 1.018A, 1.018B, 1.027, 1.028, 1.034, 1.050 y 1.051 muestran una muy buena actividad en este ensayo (una inhibición de ≥ 80 %).

Ejemplo B-6: Acción protectora contra Puccinia recondita (roya parda) sobre trigo Unos segmentos de hojas de trigo se colocaron sobre un agar en placas de múltiples pocillos (en el formato de 24 pocillos) y se atomizaron con unas soluciones de ensayo (con 0,02 % del ingrediente activo). Después de haberlos secado, los discos de hojas se inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Después de una apropiada incubaci�n se averiguó la actividad de un compuesto a los 8 días después de una incubaci�n como una actividad fungicida preventiva.

Los compuestos 1.011A, 1.011B, 1.018A, 1.018B, 1.027, 1.028,1.034, 1.050 y 1.051 muestran una muy buena actividad en este ensayo (una inhibición de ≥ 80 %).

Ejemplo B-7: Acción curativa contra Puccinia recondita (roya parda) sobre trigo Unos segmentos de hojas de trigo se colocaron sobre un agar en placas de múltiples pocillos (en el formato de 24

5 pocillos) y se inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Un día después de la inoculación los segmentos de hojas se atomizaron con unas soluciones de ensayo (con 0,02 % del ingrediente activo). Después de una apropiada incubaci�n se averiguó la actividad de un compuesto a los 8 días después de la inoculación como una actividad fungicida curativa. Los compuestos 1.018B, 1.027, 1.028, 1.034, 1,094 y 1,095 muestran una muy buena actividad en este ensayo (una

10 inhibición de ≥ 80 %).

Ejemplo B-8: Acción contra Pyrenophora teres (a�ublo reticular) sobre cebada Unos segmentos de hojas de cebada se colocaron sobre un agar en placas de múltiples pocillos (en el formato de 24 pocillos) y se atomizaron con unas soluciones de ensayo (con 0,02 % del ingrediente activo). Después de haberlos secado, los discos de hojas se inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Después de una apropiada

15 incubaci�n se averiguó la actividad de un compuesto a los 4 días después de una incubaci�n como una actividad fungicida preventiva. Los compuestos 1.011A, 1.011B, 1.018A, 1.018B, 1.027, 1.028, 1.034, 1.050 y 1.051 muestran una muy buena actividad en este ensayo (una inhibición de ≥ 80 %)

Ejemplo B-9: Acción contra Rhizoctonia solani -ensayo de crecimiento de los hongos

20 Unos fragmentos de micelios de un cultivo del hongo crecido de nuevas se mezclaron directamente dentro de un caldo nutriente (PDB caldo de dextrosa de patata). Después de haber colocado una solución (en DMSO) de los compuestos de ensayo (con 0,002 % del ingrediente activo) dentro de una placa de microtitulaci�n (en el formato de 96 pocillos) se a�adi� el caldo nutriente que contenía las esporas de los hongos. Las placas de ensayo se incubaron a 24�C y la inhibición del crecimiento se midió fotom�tricamente después de 3-4 días. La actividad de un compuesto

25 se expres� como la inhibición del crecimiento de los hongos (0 = ninguna inhibición del crecimiento, unas calificaciones de 80 % a 99 % significan una inhibición desde buena hasta muy buena, 100 % = una inhibición completa).

Los compuestos 1.028, 1.034, 1.050 y 1.051 muestran una muy buena actividad en este ensayo (una inhibición de ≥ 30 80 %).

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula I

   en la que R1 es alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; R2 es alquilo de C1-C4; R3 es hidrógeno o halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; R5 y R6, independientemente uno de otro, son hidrógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; R7, R8, R9 y R10, independientemente unos de otros, son hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6 o alcoxi de C1-C4 ; B es B1

   en la que R11, R12 y R13, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-C6; y sales agron�micamente aceptables/estereois�meros/diastereois�meros/enanti�meros/taut�meros y N-óxidos de estos compuestos.

2. 2.

   Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R1 es haloalquilo de C1-C4; R2 es alquilo de C1-C4; R3 es hidrógeno; R4 es alquilo de C1-C4; R5 es hidrógeno o alquilo de C1-C4; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o halógeno; R8 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o halógeno; R9 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o halógeno; R10 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o halógeno; y R11, R12 y R13 son, independientemente unos de otros, hidrógeno o halógeno.

3. 3.

   Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 2, en la que R5 es metilo.

4. 4.

   Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R1 es difluorometilo; R2 es metilo; R3 es hidrógeno; R4 es metilo; R5 es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno, metoxi o cloro; R8, R9 y R10 son hidrógeno.

5. 5.

   Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R1 es difluorometilo o trifluorometilo; R2 es hidrógeno; R3 es metilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno, metilo o etilo; y R6, R7, R8, R9 y R10 son hidrógeno.

6. 6.

   Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la que. R1 es haloalquilo de C1-C4; R2 es alquilo de C1-C4; R3 es hidrógeno;

   5 R4 es alquilo de C1-C4; R5 es alquilo de C1-C4; R6, R7, R8, R9 y R10 son hidrógeno; R11, R12 y R13 son, independientemente unos de otros, hidrógeno o halógeno.

   10 7. Un método de reprimir o prevenir la infestación de plantas útiles por microorganismos fitopat�genos, en la que un compuesto de fórmula de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición, que comprende este compuesto como ingrediente activo, es aplicado a las plantas, a partes de las mismas o al locus de las mismas.
7. 8. Una composición para reprimir y proteger contra microorganismos fitopat�genos, que comprende un compuesto 15 de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1.