ES2470291T3 - Compuestos de bis-arilamida y métodos de uso - Google Patents
Compuestos de bis-arilamida y métodos de uso Download PDFInfo
- Publication number
- ES2470291T3 ES2470291T3 ES06824821.0T ES06824821T ES2470291T3 ES 2470291 T3 ES2470291 T3 ES 2470291T3 ES 06824821 T ES06824821 T ES 06824821T ES 2470291 T3 ES2470291 T3 ES 2470291T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- heteroatoms
- amino
- nr8c
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Abstract
Compuesto de formula I: **Fórmula** N /R2 A, 0 A2 83 o estereoisomero, solvato o sal farmaceuticannente aceptable del mismo, en la que A1 es CR4; A2 es CR5; A3 es CR6; A4 es CR7; siempre que cuando L sea -NHC(0)-, entonces R6 sea H; L es -C(0)NR7-, -NR7C(0)-, -NR7C(0)NR7-, -NR7C(0)0-, -S(0)2NR7-, -NR7S(0)2NR7- o 10 NR7S(0)2-; R1 es pirimidilo o pirazinilo, cada anillo de los cuales esta opcionalmente sustituido - 8-R9, independientemente con uno o mas sustituyentes de R8, NREIR8, NR OR8, OR9, SR8, SR9, C(0)R8, C(0)R9, OC(0)R8, C(0)0R8, C(0)NR8R8, C(0)NR8R9, NR8C(0)R8, NR8C(0)R9, NR8C(0)NR8R8, NR8C(0)NR8R9, NR8C(0)0R8, NR8C(0)0R9, S(0)2R8, S(0)2R9, S(0)2NFeR8, S(0)2NR8R9, NR8S(0)2NR8R8, NR8S(0)2NR8R9, NR8S(0)2R8 o NR8S(0)2R9; R2 es H o alquilo C1-10;
Description
Compuestos de bis-arilamida y metodos de uso
La presente invencion se refiere de manera general a compuestos de bis-arilamida, a composiciones farmaceuticas
que comprenden los mismos y al uso para el tratamiento de trastornos mediados por cinasas.
Las enfermedades autoinrnunitarias inflamatorias, tales como artritis reumatoide, poliartritis esclerodermia,
enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes tipo I, esclerosis multiple, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn,
enfermedad de Sjogren, polimiositis, dermatomiositis, vasculitis, miastenia grave, psoriasis y lupus, normalmente
activan diversos factores inflamatorios, incluyendo celulas T. Las celulas T desempenan un papel central en la
regulacion de respuestas inmunitarias y son importantes para establecer la inmunidad frente a patogenos. La
activacion de celulas T tambien es un componente importante de rechazo del trasplante de organos, reacciones
alergicas y asma.
Las celulas T se activan mediante antigenos especificos a traves de receptores de celulas T (TCR) que se expresan
en la superficie celular. Esta activacien desencadena una serie de cascadas de serializacion intracelular mediadas
por enzimas expresadas en el interior de la celula (Kane, LP etal.Current Opinion in lmmunol. 2000, 12, 242). Estas
cascadas conducen a acontecimientos de regulacion genica que dan como resultado la produccien de citocinas, que
incluyen interleucina-2 (IL-2). IL-2 es una citocina critica en la activacion de celulas T, que conduce a la proliferacien
y amplificacion de respuestas inmunitarias especificas.
Se ha mostrado que las enzimas cinasa son importantes en la transducci6n de senales intracelulares. Una clase de
enzimas cinasa implicadas en la transduccion de sefiales es la familia de Src de proteina tirosina cinasas (PTK), que
incluye, por ejemplo: Lck, Fyn(B), Fyn(T), Lyn, Src, Yes, Hck, Fgr y Blk (para revision vease: Bolen, JB, y Brugge, JS
Annu. Rev. Immunol 1997, 15, 371). Los estudios de alteracion genica sugieren que la inhibici6n de algunos
miembros de la familia de Src de cinasas conduciria posiblemente a beneficio terapeutico. Los ratones Src(-/-) tienen
anomalias en osteoporosis o remodelacion osea (Soriano, P. Cell 1991, 64, 693), lo que sugiere que la inhibici6n de
la cinasa Src puede ser ON en enfermedades de resorcion 6sea, tales como osteoporosis. Los ratones Lck(-/-) tienen
defectos en la maduraci6n y activacion de celulas T (Anderson, SJ et al. Adv. Immunol. 1994, 56, 151), lo que
sugiere que la inhibicion de la cinasa Lek puede ser Otil en enfermedades de inflamacion nnediada por celulas T.
Ademas, se han identificado pacientes humanos con mutaciones que afectan a la actividad de la cinasa Lck
(Goldman, FD et al. J. Clin. Invest-1998, 102, 421). Estos pacientes padecen un trastorno de inmunodeficiencia
combinada grave (SCID).
Las cinasas de la familia de Src tambien son importantes para la senalizacion posterior de otros receptores de
celulas inmunitarias. Fyn, al igual que Lek, esta implicada en sefializacion de TCR en celulas T (Appleby, MW et al.
Cell 1992, 70, 751). Hck y Fgr estan implicadas en la serializacion del receptor de Fey que conduce a la activacien
de neutrofilos (Vicentini, L. etal. J. Immunol. 2002, 168, 6446). Lyn y Src tambien participan en la senalizacion del
receptor de Fey que conduce a la liberacion de histamina y otros mediadores alergicos (Turner, H. y Kinet, J-P
Nature 1999, 402, B24). Estos hallazgos sugieren que los inhibidores de cinasas de la familia de Src pueden ser
Utiles en el tratamiento de asma y enfermedades alergicas.
Tambien se ha encontrado que las cinasas Src estan activadas en tumores que incluyen sarcoma, melanoma,
canceres de mama y de colon lo que sugiere que los inhibidores de cinasa Src pueden ser agentes anticancerigenos
Utiles (Abram, CL y Courtneidge, SA Exp. Cell Res. 2000, 254, 1). Tambien se ha notificado que los inhibidores de
cinasa Src son eficaces en un modelo animal de isquemia cerebral (R. Paul etal. Nature Medicine 2001, 7, 222), lo
que sugiere que los inhibidores de cinasa Src pueden ser eficaces limitando el dafio cerebral tras accidente
cerebrovascular.
Otra proteina cinasa que se cree que provoca enfermedad autoinmunitaria es c-Kit. C-kit es una tirosina cinasa
receptora expresada en la superficie de mastocitos, para la que el factor de celulas madre (SCF) es un ligando. Se
cree que la senalizacion de c-kit aberrante es un mediator de determinadas enfermedades autoinmunitarias. La
union de SCF al receptor de c-kit media en diversas funciones de mastocitos. Como mediador importante de la
funcion de mastocitos, se cree que c-kit tambien desempefia un papel en patologias asociadas con mastocitos (MC).
C-kit funciona a traves de generaci6n de mastocitos, que desempefia un papel importante en el desencadenamiento
de enfermedades autoinmunitarias. Los mastocitos son elementos tisulares derivados de un subconjunto particular
decelulas madre hematopoyeticas que expresan antigenos de CD34, c-kit y CD13 (Kirshenbaum et al, . Blood
94:2333-2342, 1999 y lshizaka etal, Curr. Opinion lmmunol. 5:937-943, 1993). Los mastocitos se caracterizan por
su heterogenia, no solo con respecto a la ubicaci6n tisular y estructura si no que tambien a niveles funcional e
histoquimico (Aldenberg y Enerback, Histochem. J. 26:587-596, 1994; Bradding et al. , J. lmmunol. 155:297-307,
1995; Irani etal. , J. Immunol. 147:247-253, 1991).
Se cree que los mastocitos participan en la destrucci6n de tejidos liberando diversas proteasas y mediadores
clasificados en tres grupos: mediadores asociados a granulos preformados (histamina, proteoglicanos y proteasas
neutras), mediadores derivados de lipidos (prostaglandinas, tromboxanos y leueotrienos) y diversas citocinas,
incluyendo IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNFa, GM-CSF, MIP-1 a, MIP-1b, MIP-2 e IFNy. La liberacien de
estos mediadores induce y active diversos componentes de respuesta inmunitaria implicados en enfermedades
autoinmunitarias, y tambien promueve el procedimiento de destrucciOn tisular.
Se postula que la activacion de la respuesta autoinmunitaria este provocada por, o estimulada a partir de, la
desgranulaciOn de mastocitos. Progenitores de MC inmaduros circulan en el torrente sanguine� y se diferencian en
los tejidos. Estos procesos de diferenciaciOn y proffered& estan influidos por diversas citocinas. El factor de celulas
madre (SCF) e IFNy son dos citocinas que son importantes influyendo en tales procesos. El receptor de SCF este
codificado por el proto-oncogen c-kit, que pertenece a la subfamilia de tirosina cinasa receptora tipo III (Boissan y
Arock, J. Leukoc. Biol. 67:135-148, 2000), junto con PDGF y cFMS. La ligacion del receptor de c-kit mediante SCF
induce su dimerizaci6n seguido por su transfosforilacion, que conduce al reclutamiento y activaciOn de diversos
sustratos intracitoplasmaticos. IFNy es otra citocina secretada por mastocitos. Se ha notificado que IFNy es
responsable del complejo mayor de histocompatibilidad asociado con enfermedades autoinmunitarias (Hooks etal. ,
New England J. de Med., 301:5-8, 1979). Estos sustratos activados inducen mOltiples rutas de serialized
intracelular responsables de la proffered& y activacion celular (Boissan y Arock, 2000).
TNF es otra citocina producida por mastocitos. Mas recientemente, se ha notificado que el TNF producido por
mastocitos este implicado en la patogenia de vasculitis mediada por auto-anticuerpos (Watanabe et al. , Blood 11:
3855-3866, 1994). Tambien se mostro que los mastocitos controlan el reclutamiento de neutrofilos durante
reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado mediadas por celulas T a traves de TNF y proteina inflamatoria de
macr6fagos 2 (MIP-2). Por consiguiente, la regulaciOn de c-kit puede ser util en diversos tipos de inflamaci6n que
incluyen sin limitaciOn, artritis reumatoide, asma grave, rinitis cr6nica asociada a alergia, y similares.
Tambien se han implicado los mastocitos en el rechazo de aloinjerto de higado (Yammaguchi etal. , Hematology
29:133-139, 1999) y en fibrosis hepatica, en la que celulas estrelladas hepaticas producen el SCF que recluta los
mastocitos (Gaca etal. , J.Hematology 30:850-858, 1999). Estas observaciones sugieren que los inhibidores de la
cinasa c-kit pueden ayudar a prevenir el rechazo y la fibrosis de organos. Algunas posibles indicaciones terapeuticas
mediadas por c-kit relacionadas incluyen fibrosis pulmonar idiopatica (IPF) y esclerodermia. Los mastocitos tambien
se han implicado en la patologia de esclerosis mOltiple (Secor et al. , J. Experimental Medicine 191: 813-822, 1999) y
lesiOn por isquemia-reperfusi& (Andoh et al, Clinical & Experimental Immunology 116:90-93, 1999) en modelos
experimentales que usan ratones con receptores de c-kit mutantes que son deficientes en mastocitos. En ambos
casos, la patologia de las enfermedades estuvo significativamente atenuada con respecto a los ratones con
poblaciones de c-kit y mastocitos normales. Por tanto, el papel de los mastocitos en estas enfermedades sugiere
quelos moduladores de c-kit pueden ser agentes terapeuticos utiles.
La serialized& de c-kit tambien es importante para el desarrollo fetal gonadal, y desemperia un papel en la fertilidad
en el adulto (Mauduit et al, Human Rep. Update 5: 535-545, 1999). La espermatogenesis se inhibe a traves de una
reducci6n de la actividad de c-Kit en la serialized& de c-kit a traves de la ruta de la PI3 cinasa (Blume-Jensen et al,
Nature Genetics 24:157-162, 2000). Se ha observado que la expresiOn de c-kit era mas baja en testiculos subfertiles
que en el tejido testicular normal (Feng et al, Fertility and Sterility 71:85-89, 1999). La serialized& de c-kit tambien
es importante para la ovogenesis y foliculogenesis (Parrott y Skinner, Endocrinology 140:4262-4271, 1999). Estos
informes sugieren que la modulaci& de la actividad enzimatica de c-kit puede ser un metodo para reducir la
fertilidad tanto masculine como femenina.
El documento WO-A-0055120 da a conocer derivados de amida para su uso en el tratamiento de enfermedades o
estados medicos mediados por citocinas.
Mientras que diversos grupos han publicado sobre inhibidores de cinasa c-kit, dando a conocer diversos compuestos
quimicos, incluyendo 2-fenilamino-imidazo[4,5-Nisoquinolin-9-onas (Snow, RJ et al, J. Med. Chem. 2002, 45, 3394),
pirazolo[3,4-d]pirimidinas (Burchat, AF et al, Bioorganic y Med. Chem. Letters 2002, 12, 1987 y Henke, JH eta!, J.
Biol. Chem. 1996, 271, 695), pirrolo[2,3-d]pirimidinas (Altmann., E eta!, Bioorganic and Med. Chem. Letters 2001,
11, 853), anilinoquinazolinas (Wang, YD et al, Bioorganic and Med. Chem. Letters 2000, 10, 2477),
imidazoquinoxalinas (Chen, P. eta!,Bioorganic and Med. Chem. Letters 2002, 12, 3153), la publicacion PCT titulada,
quot;Methods of Modulating C-kit Tirosine Protein Kinase Function with lndoline Compoundsquot; y la publicacion PCT
titulada, quot;Use of Tirosine Kinase Inhibitors for Treating Autoimmune Diseasesquot;, ninguno de estos grupos describe los
compuestos de la presente invenciOn, y particularmente como moduladores de enzimas cinasa tales como c-kit, y
utiles para la regulacion de enfermedad(es) autoinmunitaria(s), alergias, asma, cancer y similares.
La presente invencion proporciona compuestos que pueden modular la actividad de una o mas enzimas cinasa,
regulando de este modo diversos trastornos asociados con cinasas que incluyen inflamed& y enfermedad
autoinmunitaria.
Los compuestos de la presente invencion, incluyendo estereoisomeros, solvatos y sales farmaceuticamente
aceptables de los mismos, se representan mediante la formula general I:
en la que Al, A2, A3, A4, L, R1, R2 y R3 se definen en la descripci6n detallada a continuacion. Los compuestos de
formula I pueden modular enzimas proteina tirosina cinasa de la familia de Src, tal como Lck, asi como otras
enzimas proteina cinasa tales como c-kit. Por consiguiente, estos compuestos son utiles en el tratamiento,
incluyendo el tratamiento preventivo, profilactico y terapeutico, de trastornos asociados con o mediados por proteina
tirosina cinasa, incluyendo trastornos inflamatorios mediados por celulas T y enfermedades autoinmunitarias
reguladas por mastocitos y otros trastornos asociados con o mediados por c-kit.
quot;Trastornos asociados con proteina cinasaquot; son trastornos que resultan de la actividad cinasa aberrante, y/o que
estan paliados mediante la regulacion, e inhibicion en particular, de una o mas de estas enzimas cinasa. Por
ejemplo, inhibidores de Lck son valiosos en el tratamiento de varios de tales trastornos (por ejemplo, el tratamiento
de enfermedades autoinmunitarias), ya que la inhibicion de Lck bloquea la activacion de celulas T. Se cree que los
compuestos de fOrmula I modulan la activacion de celulas T mediante la inhibici6n de una o mas de la multiples
proteina tirosina cinasas implicadas en las etapas de transducci6n de seriales tempranas que conducen a la
activacion de celulas T, por ejemplo, mediante la inhibicion de cinasa Lck.
Por consiguiente, los compuestos de formula I son utiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por celulas
T, incluyendo la inhibiciOn de la activacion y proliferacion de celulas T. Adernas, los compuestos pueden bloquear la
activacion de proteina tirosina cinasa de celulas endoteliales mediante estres oxidativo limitando de este modo la
expresi6n en la superficie de moleculas de adhesi6n que inducen la uni6n de neutrofilos, y tambien pueden inhibir la
proteina tirosina cinasa necesaria para la activacion de neutrofilos. Los compuestos seran Utiles, por tanto, en el
tratamiento de lesion por isquemia y reperfusion. Adernas la presente memoria descriptiva da a conocer un metodo
para el tratamiento de trastorno asociado a proteina tirosina cinasa, comprendiendo el metodo administrar a un
sujeto al menos un compuesto de fOrmula I en una cantidad eficaz para tratar el trastorno.
Trastornos adicionales asociados a tirosina cinasa, o en los que el/los compuesto(s) de la presente invenciOn es/son
Citil(es) incluyen, artritis (tal como artritis reumatoide, artritis psoriasica u osteoartritis); rechazo del trasplante (tal
como trasplante de organos, trasplante agudo o heteroinjerto u homoinjerto (tal como se emplea en el tratamiento de
quemaduras)); protecci6n frente a lesion por reperfusion o isquemica tal como lesion por reperfusion o isquernica
que se produce durante el trasplante de organos, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular u otras causas;
inducciOn de tolerancia al trasplante; esclerosis multiple; enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis
ulcerosa y enfermedad de Crohn; lupus (lupus eritematoso sisternico); enfermedades de injerto contra huesped;
enfermedades de hipersensibilidad mediadas por celulas T, incluyendo hipersensibilidad por contact�,
hipersensibilidad de tipo retardado y enteropatia sensible al gluten (enfermedad celiaca); diabetes tipo I; psoriasis;
dermatitis por contact� (incluyendo la debida a hiedra venenosa); tiroiditis de Hashimoto; sindrome de Sjogren;
hipertiroidismo autoinmunitario, tal como enfermedad de Grave; enfermedad de Addison (enfermedad
autoinmunitaria de las glandulas suprarrenales); enfermedad poliglandular autoinmunitaria (tambien conocida como
sindrome poliglandular autoinmunitario); alopecia autoinmunitaria; anemia perniciosa; vitiligo; insuficiencia
adenohipofisaria autoinmunitaria; sindrome de Gulllain-Barre; otras enfermedades autoinmunitarias; canceres en los
que Lck u otras cinasas de la familia de Src tales como Src estan activados o sobreexpresados, tales como
carcinoma de colon y timoma, o canceres en los que la actividad de la cinasa de la familia de Src faciltia el
crecimiento o la supervivencia tumoral; glomerulonefritis, enfermedad del suero; urticaria; enfermedades alergicas
tales como alergias respiratorias (asma, fiebre del heno, rinitis alergica) o alergias cutaneas; escleracielma; micosis
fungoide; respuestas inflamatorias agudas (tales como sindrome de dificultad respiratoria aguda y lesion por
isquemia/reperfusion); dermatomiositis; alopecia areata; dermatitis actinica cronica; eccema; enfermedad de Behcet;
pustulosis de las palmas de las manos y las plantas de los pies; piodermia gangrenosa; sindrome de Sezary;
dermatitis atopica; esclerosis sisternica; y morfea. La presente memoria descriptiva tambien da a conocer metodos
para
el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente tales como dermatitis atopica mediante
administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion, que es un
inhibidor de proteina tirosina cinasa, a un paciente que padece de dermatitis y potencialmente que necesite tal
tratamiento.
Los compuestos de la invencion tambien pueden modular la actividad de proteina cinasa c-kit y, por tanto, pueden
regular diversos trastornos relacionados con c-kit. Mas especificamente, estos compuestos son utiles en el
tratamiento, incluyendo el tratamiento preventivo, profilactico y terapeutico, de trastornos asociados con o mediados
por cinasa c-kit incluyendo trastornos autoinmunitarios regulados por mastocitos y enfermedades fibroticas,
10
15
20
25
30
35
40
incluyendo fibrosis pulmonar idiopatica. Los connpuestos de la invenciOn son Utiles para el tratamiento de la
producciOn de mastocitos, tumores relacionados con la proliferaciOn de mastocitos y mastocitosis, reacciones
alergicas que incluyen asma grave, artritis reumatoide, esclerodermia, esclerosis multiple y rinitis cr6nica asociada a
alergia, y enfermedad fibr6tica y autoinnnunitaria mediada por c-kit.
Los compuestos de la invenciOn son Utiles para el tratamiento de un estado anomalo asociado con la transduccion
de senales mediada por cinasa c-kit inapropiada en un sujeto, comprendiendo el metodo de tratamiento la etapa de
administrar al sujeto una cantidad de dosificacion eficaz de un compuesto segOn la invencion.
Para tratar pacientes de tales trastornos y estados, otra realizacion de la invencion proporciona una composicion que
comprende un compuesto de formula I y un portador farmaceuticamente aceptable. Una composici6n farmaceutica
de este tipo, o medicamento, puede administrarse al sujeto, tal como un ser humano, para el fin de tratar el
trastorno. Otros agentes terapeuticos tales como los descritos a continuaci6n pueden emplearse en combinaciOn con
los compuestos de la invencion, tales como en una composicion combinada. Alternativamente, tal o tales otros
agentes terapeuticos pueden administrarse antes de, simultaneamente con, o tras la administracion del/de los
compuesto(s) de la presente invencion.
La presente invencion proporciona un compuesto de fOrmula I:
R2
P.
A4 A3
R3
o un estereoisomero, solvato o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que
A1 es CR4;
A2 es CR8;
A3es CR8;
A4 es CR7; siempre que cuando L sea -NHC(0)-, entonces R8 sea H;
L es -C(0)NR7-, -NR7C(0)-, -NR7C(0)NR7-, -NR7C(0)0-, -S(0)2NR7-, -NR7S(0)2NR7-o -NR7S(0)2-;
R1 es pirimidilo o pirazinilo, cada anillo de los cuales esta opcionalmente sustituido independientemente con
uno o mas sustituyentes de R8, R9, NR8R8, NR8R9, OR8, OR9, SR8, SR9, C(0)R8, C(0)R9, OC(0)R8,
C(0)0R8, C(0)NR8R8, Cp)NR8R9, NR�C(0)R8, NR8C(0)R9, NR8C(0)NR8Ru, NR8C(0)NR6R9,
NR8C(0)0R8, NR8C(0)0R , S(0)2R8, S(0)2R, S(0)2NR8R8, S(0)2NR8R9, NR8S(0)2NR8R8,
NR8S(0)2NRcR9, NR8S(0)2R8 0 NR8S(0)2R8;
R2 es H o alquilo C1-10;
R3 es alquilo C1-10, alquenilo C2_10, alquinilo C210, cicloalquilo C3-10, sistema de anillos heterociclico no
aromatic� monociclico de 5-6 miembros o biciclico de 9-10 miembros o un sistema de anillos aromatic�
monociclico de 5-6 miembros o biciclico de 9-10 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de
anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es monociclico o 1-6 heteroatomos si es
biciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, en el que dichos alquilo 01-10, alquenilo C2-1o,
alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, sistema de anillos heterociclico no aromatic� y sistema de anillos aromatic�
R12 R13, NR11R11,
estaopcionalmente sustituido independientemente con uno o mas sustituyentes de Rquot;,
NR11R12, oR11, sR11 oR12, sR12, c(oR11, c(s,,Rti
CN(CN)R11, C(0)R12, C(S)0, CN(CN)R12,
iii I1'i-ii,
C(0)C(0)R11, OC(0)R i 7 COOR , C(0)SR1'1, C(0)C(0)R 2 A OC(0)R12, C00R12, C(0)SR12, C(0)NR1 R
NRc(o)R1
C(S)NR11R11,11 12
C(0)NR R , C(S)NR1IR12, OC(0)NR �RI', 11 11NR11C(0)R12, NR11C(S)R11,
NR11C(0)NR1IRii, . N.-iiC(0)NR11R12, -11C(S)NRil,e . N.-11C(S.)NR11R12, ..-ii
NKC(0)0R11
S(0)2R11,
NR11C(S)R12,I.lt;NKK
NRquot;C(0)0R12, NR'1C(0)C(0)R11, NR11C(0)C(0)R12, NR11C(0)C(0)NR11R 2,S(0)2R12,
12
K
1-11,-,
S(0)2NR1 S(0)2NR11NR11S(0)2NR11R1`, NR11S(0)2R11 0 NR11S(0)2R12;
1-‹
cada uno de R4, R5, R8 y R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo, NO2, CN, NR8R8, NR8R9, OR8,
OR9, SR8, SR9, C(0)R8, C(0)R9, OC(0)R8, C(0)0R8, C(9NR8R8, C(0)NR8R9, NR8C(0)R9, NR8C(9R9,
NR8C(0)NR8R8, NR8C(0)NR8R9, NR8C(0)0R8, NR8C(0)OR , S(0)2R8, S(0)2R9, S(0)2NR R8, S(0)2NR R9,
NR8S(0)2NR8R8, NR8S(0)2NR8R9, NR8S(0)2R�, NR8S(0)2R9, alquilo C110, alquenilo C2_10, alquinilo C2-10,
cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C4_10, comprendiendo cada uno del alquilo C110, alquenilo C2-10, alquinilo
C2-10, cicloalquilo C3_10 y cicloalquenilo C4_10 opcionalmente 1-4 heteroatomos seleccionados de N, OySy
opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes de R9 o R10;
alternativamente, R5 y R8 tomados juntos forman un anillo saturado o parcial o completamente insaturado
monociclico de 5-6 miembros de atomos de carbonó que incluye opcionalmente 1-3 heteroatomos
seleccionados de 0, N o S, y el anillo esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-3
sustituyentes de R8,8 R9 o R10;
R8 es H, halo, haloalquilo, CN, NO2, acetilo, alquilo C1_10, alquenilo C2_10, alquinilo C2_10 o cicloalquilo C3-10,
comprendiendo cada uno del alquilo C1io, alquenilo C2_10, alquinilo C2_10 y cicloalquilo C3_10 opcionalmente
1-4 heteroatomos seleccionados de N, OySy opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes de
NR8R9,NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)R9, OC(0)R9, COOR9, C(0)NR8R9,
C(0)NR9R9, NR9C(0)R8, NR9C(0)R9, NR9C(0)NR8R9, NR9C(0)NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR1,
OCO)NR8R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S(0)2NR8R ,
NR9S(0)2NR9R9, NR9S(0)2R8, NR9S(0)2R9 o R9;
R9 es un sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monociclico de 3-8 miembros,
biciclico de 6-12 miembros o triciclico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos
formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es monociclico, 1-6 heteroatomos si es biciclico o 1-9
heteroatomos Si es triciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, y en el que cada anillo de
dicho sistema de anillos esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R10,
R, crio, 10 NR1uC(0)NRoRio,
oxo, NR1010 SR10, C(0)R10, COOR10, C(0)NR R10, NR10C(0)R10,1
OC(0)NR10R10, s(0)2-0 S(0)2NR10R10 NR10s(0)2R10;
K
R1� es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1_10, alquenilo C2_10, alquinilo
cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4_10, alquilamino dialquilamino alcoxilo
C110, tioalcoxilo C1_10 o
un sistema de anillos saturado o parcial o completamente insaturado monociclico de 5-8 miembros, biciclico
de 6-12 miembros o triciclico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos
formadopor atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es monociclico, 1-6 heteroatomos si es biciclico o 1-9
heteroatomos si es triciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, en los que cada uno del
alquilo C1.10, alquenilo C2.10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3_10, cicloalquenilo C4_10, alquilamino
dialquilamino alcoxilo C1.10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos esta opcionalmente
sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo,
metoxilo,etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina,
dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o
fenilo;
R11 es H, halo, haloalquilo, CN, NO2, acetilo, alquilo C1_10, alquenilo C2_10, alquinilo C2-10 o cicloalquilo C3_10,
comprendiendo cada uno del alquilo C110, alquenilo C2_10, alquinilo C2_10 y cicloalquilo C3-10 opcionalmente
1-4heteroatomos seleccionados de N, OySy opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes de
NR12-13
NR13R13, OR12, SR12, OR13.; SR13, C(0)R12 OC(0)R12, C00R12, C(0)R13, OC(0)R13, COOR13,
,
1213
C(TRR13, C(9NRR13, NR1T(0)R12, NRI3C(0)R13, NR13C(0)NR12R13, NR13C(0)NR13R13,
NR1 C(0)0R12, NR 3C(0)0R13, OC(0)NR12R13, 0C(0?NR1quot;R13, S(012R12, S(0)2NR12R13, S(0)2R13,
S(0)2NRI3R13, NR13S(0)2NR12R'3, NR1'S(0)2NR13R13, NR 3S(0)2R12, NR1 S(0)2R13 o R13;
R12es un sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monociclico de 3-8 miennbros,
biciclico de 6-12 miembros o triciclico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos
formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es monociclico, 1-6 heterottomos si es biciclico o 1-9
heteroatomos si es triciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, y en el que cada anillo de
dicho sistema de anillos esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R13,
oxo,NR13R13, OR13, 5R13, C(0)R13, C00R13, C(0)NR13R13, NR13C(0)R13, NiR1'C(0)NR13R13,
OC(0)NR13R13, S(0)2R13, S(0)2NR13R13 o NR13S(0)2R13;
alternativamente, R11 y R12 tomados juntos forman un anillo parcial o totalmente saturado o insaturado de 56 miembros de atomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroatomos seleccionados de 0, N o
S, y el anillo esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R13; y
R13es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo,
acetilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo o un sistema de anillos parcial o completamente saturado o
insaturado monociclico de 3-8 miembros o biciclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho
sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es monociclico o 1-6 heteroatomos
si es biciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, y opcionalmente sustituido
independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo,
etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamino, dimetilamino,
etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo.
5 Enotra realizacion, la presente invenciOn se refiere a una composici6n farmaceutica que comprende un portador
farmaceuticamente aceptable y un compuesto segOn la invenciOn.
En otra realizaciOn, la presente invencion se refiere a un compuesto segOn la invenciOn para su uso en el tratamiento
de artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteoporosis, mieloma mUltiple, uveitis, leucemia mielogena aguda o
cronica, destruccion de celulas 1 pancreaticas, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad
10 inflamatoria del intestino, sindrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), psoriasis, enfermedad de Crohn,
rinitis alergica, colitis ulcerosa, anafilaxia, dermatitis por contacto, asma, degeneraci6n muscular, caquexia, sindrome
de Reiter, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorcion Osea, reacciOn de injerto contra huesped,
enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, lesion de isquemia-reperfusion,
aterosclerosis, traumatismo craneoencefalico, esclerosis multiple, malaria cerebral, septicemia, choque septicemico,
15 sindrome de choque toxic�, fiebre, mialgias debidas a VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza,
adenovirus, los virus del herpes, infeccion por herpes zoster o una combinaci6n de los mismos en un sujeto.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a un compuesto segOn la invencion para su uso en el tratamiento
de enfermedad fibrotica, mastocitosis, la presencia de uno o mas tumores de mastocitos, asma grave, artritis
reumatoide, esclerodermia, esclerosis multiple y rinitis crOnica asociada a alergia.
20 Enotra realizaciOn, la presente invencion se refiere a un compuesto segtin la invencion para su uso en el tratamiento
de fibrosis pulmonar idiopatica.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto segiin la invencion para la preparacion
de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteoporosis, mieloma multiple,
uveitis, leucemia mielogena aguda o crOnica, destruccion de celulas f3 pancreaticas, osteoartritis, espondilitis
25 reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, sindrome de dificultad respiratoria del adulto
(ARDS), psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alergica, colitis ulcerosa, anafilaxia, dermatitis por contacto, asma,
degeneraci6n muscular, caquexia, sindrome de Reiter, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorci6n
osea, reaccion de injerto contra huesped, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio,
lesion de isquemia-reperfusion, aterosclerosis, traumatismo craneoencefalico, esclerosis multiple, malaria cerebral,
30 septicemia, choque septicennico, sindrome de choque t6xico, fiebre, mialgias debidas a VIH-1, VIH-2, VIH-3,
citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, los virus del herpes, infeccion por herpes zoster o una combinacion de
los mismos en un sujeto.
En otra realizaci6n, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto segun la invencion para la preparacion
de un medicamento para el tratamiento de enfermedad fibrotica, mastocitosis, la presencia de uno o mas tumores de
35 mastocitos, asma grave, artritis reumatoide, esclerodermia, esclerosis multiple y rinitis cr6nica asociada a alergia.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto segOn la invenciOn para la preparacion
de un medicamento para el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopatica.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a un metodo de preparaciOn de un compuesto segun la
invencion, comprendiendo el metodo la etapa de hacer reaccionar un compuesto 51
R2
Ri'`.N/
A3
A4
51
40
1 ,A2,m3,A412
en el que A,R yR son tal como se definen en la reivindicacion 1 y L1 es NH2, COOH, C(0)CI, SO2CI,
OC(0)0H u OC(0)CI, con un compuesto que tiene una formula general L2-R3, en la que L2 es NH2, COOH, C(0)CI,
SO2CI, OC(0)0H u OC(0)CI, para preparar un compuesto segiin la invencion.
En las reivindicaciones dependientes se exponen realizaciones preferidas.
45 Los grupos y subgrupos del compuesto descritos a continuacion en el presente documento revelan diversas
realizaciones de la presente invencion en las que los compuestos en esa realizacion incluyen las variables
especificadas tal como se definen en esa realizacion. El alcance de cada variable definida puede tomarse con
cualquier otra realizaciOn descrita en el presente documento para formar un compuesto de la presente invenciOn.
Por ejemplo, la realizaciOn inmediatamente a continuacion describe compuestos en los que A1 es CR4, que puede
combinarse con compuestos en los que las variables restantes son tal como se definen en cualquiera de las
realizaciones adicionales descritas en el presente documento. Todos los compuestos que resultan de tales
combinaciones de realizaciones se contemplan en el presente documento y se incluyen en la invenciOn.
En otra realizacion, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, A1 es CR4, en el que R4 es
halo, haloalquilo, NO2, CN, NRBRB, Ole, SRB, C(0)R8 o alquilo C1_10; A2 es CH; AB es CH; y A4 es CH.
En otra realizacion, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, L es -C(0)NH-, -NHC(0)-,
-NHC(0)NH-, -NHC(0)0-, -S(0)2NH-, -NHS(0)2NH-o -NHS(0)2-.
En otra realizacion, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, RB es alquilo C1_10, alquenilo C210, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3_10, sistema de anillos heterociclico no aromatic� monociclico de 5-6 miembros o
biciclico de 9-10 miembros o un sistema de anillos aromatic� monociclico de 5-6 miembros o biciclico de 9-10
miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos Si
es monociclico o 1-6 heteroatomos si es biciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N, o S, en los que
dicho alquilo Cmo, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, sistema de anillos heterociclico no aromatic� y
sistema de anillos aromatic� esta opcionalmente sustituido independientemente con uno o mas sustituyantes de all
11i2iR oe, se, 0R12, sR12, c(o)R11,
(alquilo), R12 (anillo), R ,C(S)R11 CN(CN)Rquot;, C(0)R12,
13, NRR1I, NRi
ii Ri2,
C(S)R12 CN(CN)R1 , C(0)C(0)R11, OC(0)R , COOR11, C(0)SR11, C(0)C(0)R12, OC(0)R12, COOR12, C(0)S
ii ii C(S)NR1111-, ec(o)R12,11R12 N Nec(s)e,
C(0)NR R ,11 C(0?NR11K.-'12, C(S)NR11R12, OC(0)NR NR11C(0)R11,
NR11c(s)R12,R12,R11,
NR11C(0)NR11R 1, NR1 IC(0)NR11 NR1IC(S)NR1 NR11C(S)NR11R12, NR11C(0)0R11,
NR11C(010R12, . N..-.11 11,11 R12, s(0)2R1i, R11,
K C(0)C(0)R NR C(0)C(0)R12, NR11C(0)C(0)NR11 S(0)2R12, S(0)2NR11
1R12, .01 Ri2,NRils(0)2.-1,
S(0)2NRi 1
S(0)2NR N..-K K0 NR11S (0)2R1`.
En otra realizacion, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R3 es alquilo Cmo, cicloalquilo
C3_10, fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo,
furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo o benzotiazolilo, cada uno de los
cuales se sustituye opcionalmente tal como se define en la primera realizacion descrita de la descripciOn detallada
en el presente documento.
Enotra realizacion, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R4 es H, halo, haloalquilo, NO2,
NR8R8,
CN, NR6R9, ORB, OR9, SRB, SR9, C(0)R8, C(0)R9, OC(0)R8, C(0)OR8, C(0)NR8R8, C(0)NR8R9, NRBC(0,1R8,
NR8C(0)R9 NR8 C(0)NRBRB, NR8C(0)NR8R9, NR C(0)OR8 , NR8 C(0)0R9, S(0)2R8, S(0)2R9, S(0)2NR RB,
S(0)2NR8R9, NR8S(0)2NR8R8, NR8S(0)2NR8R9, NR8S(0)2R8, NR8S(0)2R9, alquilo alquenilo C2_10, alquinilo C2_
10, cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C4_10, comprendiendo cada uno del alquilo C1_10, alquenilo C2_10, alquinilo C2-10,
cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4_10 opcionalmente 1-4 heteroatomos seleccionados de N, OyS y opcionalmente
sustituidos con uno o mas sustituyentes de R9 o R19.
En otra realizacion, los compuestos de la presente invenciOn incluyen compuestos en los que R4 es halo, haloalquilo,
CN, NRBRB, ORB, SRB, C(0)R8 o alquilo C1-10, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realizacion, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R6 es H, halo, haloalquilo, NO2,
CN, NRBRB NR8R9, ORB, OR9, SR� SR9, C(0)R8, C(0)R9, OC(0)R8, C(0)0R6, C(0)NR8R8, C(0)NR8R9, NRBC(Or
8 88 8 9
NRBC(0)Rd NR8C(0)NRR ', NR C(0)NRR, NR C(0)0R8, NR8C(0)0R9, S(0)2R8, S(0)2R9, S(0)2NR R8,
S(0)2NR81=e, NR8S(0)2NR8R8, NR8S(0)2NR8R9, NR8S(0)2R8, NR8S(0)2R9, alquilo C1.10, alquenilo C2_10, alquinilo C2_
10, cicloalquilo C3_10 o cicloalquenilo C4_10, comprendiendo cada uno del alquilo C110, alquenilo C2-10, alquinilo C2_10,
cicloalquilo C3_10 y cicloalquenilo C4_10 opcionalmente 1-4 heteroatomos seleccionados de N, 0 yS y opcionalmente
sustituidos con uno o mas sustituyentes de R9 o R10.
En otra realizaciOn, los compuestos de la presente invencion incluyen compuestos en los que R6 es H, junto con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realizacion, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R6 es H, halo, haloalquilo, NO2,
CN NR8R8 NR8R9 OR8, OR9, SR, SR9, C(0)1e, C(0)R9, OC(0)1e, C(0)01:28, C(0)NR8R8, C(0)NR81-19, NRBC(Or,
NRC(0)R9A NR8C(0)NR8R8, NR8C(0)NR8R9 NR C(0)ORB, NR8C(0)0R9, S(0)21e, S(0)2R9, S(0)2NR RB,
S(0)2NR8W, NR8S(0)2NR8R8, NRBS(0)2NR8R9,'NRBS(0)2RB, NR8S(0)2R9, alquilo Cmo, alquenilo C2_10, alquinilo C210, cicloalquilo C3_10 o cicloalquenilo C4-10, comprendiendo cada uno del alquilo Cmo, alquenilo C2.10, alquinilo C2-10,
cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4_10 opcionalmente 1-4 heteroatomos seleccionados de N, Oy Sy opcionalmente
sustituidos con uno o mas sustituyentes de R9 o R10.
Enotra realizacion, los compuestos de la presente invenciOn incluyen compuestos en los que R6 es H, junto con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realizacion, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R6 y R6 tomados juntos forman
un anillo saturado o parcial o completamente insaturado monociclico de 5-6 miembros de atomos de carbono que
incluye opcionalmente 1-3 heteroatomos seleccionados de 0, N o S, y el anillo este opcionalmente sustituido
independientemente con 1-3 sustituyentes de R8, R9 o R10.
En otra realizacion, junto con cualguiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R7 es H, halo, haloalquilo, NO2,
CN NR8R8, NR8R9 OR8 OR9 SW' SR9 C(0)R8 C(0)R9, OC(0)R8, C(0)0R8, C(0)NR8R8, C(0)NR8R9, NR8C(0e8,
NReC(0)R9, NR86(0)NiR8R8: ' '
NR8C(0)NR8R9, NR8C(0)0R8, NR8C(0)0R9, S(0)2R8, S(0)2R9, S(0)2NR R8,
S(0)2NR8Fe, NR8S(0)2NR8R8, NR8S(0)2NR8R9, NR8S(0)2R8, NR8S(0)2R9, alquilo C1_10, alquenilo C2_10, alquinilo C210, cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C4_10, comprendiendo cada uno del alquilo Ci_io, alquenilo C2_10, alquinilo C2-10,
cicloalquilo C3_10 y cicloalquenilo C4-10 opcionalmente 1-4 heteroatomos seleccionados de N, 0 y S y opcionalmente
sustituidos con uno o mas sustituyentes de R9 o R10.
En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion incluyen compuestos en los que R7 es H, junto con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realizaciOn, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R8 es H, halo, haloalquilo, CN,
NO2, acetilo, alquilo C1.10, alquenilo C2_10, alquinilo C2_10 o cicloalquilo C3_10, comprendiendo cada uno del alquilo C1_
10, alquenilo C2_10, alquinilo C2_10 y cicloalquilo C3_10 opcionalmente 1-4 heteroatomos seleccionados de N, 0 y S%
opcionalmente-sustituidos con uno o mas sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(0)R8, OC(0)W,
COOR8, C(0)R9, OC(0)R9 COOR8, C(0)NR8R8, C(0)NR8R9, NR9C(0)R8, NR9C(0)W, NR9C(0)NR8R9,
NR C(0)NR R , NR9(COORh), NR9(COOR9, OC(0)NR8R9, OC(0)NR9R9 S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9,
S(0)2NR9R9, NR9S(0)2NR8R9, NR9S(0)2NR9R , NR9S(0)2R8, NR9S(0)2R9 o R9.'
Enotra realizacion, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R9 es un sistema de anillos
parcial o completamente saturado o insaturado monociclico de 5-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o triciclico
de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3
heteroatomos si es monociclico, 1-6 heteroatomos si es biciclico o 1-9 heteroatomos si es triciclico, seleccionandose
dichos heteroatomos de 0, N o S, y en el que cada anillo de dicho sistema de anillos este opcionalmente sustituido
-10, sRio,
C(0)R10, COOR1�, C(0)NR10R1�,
10R10,10R1010
independientemente con 1-3 sustituyentes de R1�, oxo NR10R OR1�,
NR1uC(0)R10, NR10C(0) K OC(0)NR S(0)2NR o NR S(0)2R10.
En otra realizacion, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R1� es H, halo, haloalquilo, CN,
OH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C110, alquenilo C2_10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3_10, cicloalquenilo C4_10, alquilamino
dialquilamino C1_10-, alcoxilo C110, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos saturado o parcial o completamente
insaturado monociclico de 5-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o triciclico de 7-14 miembros, incluyendo
opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbon() 1-3 heteroatomos Si es monociclico, 1-6
heteroatomos si es biciclico o 1-9 heteroatomos si es triciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N, o S,
en los que cada uno del alquilo C110, alquenilo C2_10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3_10, cicloalquenilo C4_10, alquilamino
C1_10-, dialquilamino alcoxilo C110, tioalcoxilo Ci10 y anillo de dicho sistema de anillos este opcionalmente
sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo,
etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina,
etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo.
En otra realizacion, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R11 es H, halo, haloalquilo, CN,
NO2, acetilo, alquilo C110, alquenilo C2_10, alquinilo C2.10 o cicloalquilo C3_10, comprendiendo cada uno del alquilo C1.
10, alquenilo C2_10, alquinilo C2_10 y cicloalquilo C3-10 opcionalmente 1-4 heteroatomos seleccionados de N, 0 y S y
opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes de NR12R13, NR13R13, OR12, SR12, OR13, SR13, C(0)R14,
0Cf0)R12, C00R12, C(0)R13, OC(0)R13 C00R13, C(OpR12R13, C(0)NR13R13, NR13C(0)R1`, NR13C(0)R13,
NRI3C(9NR12R13, NR13C(0)NR13R1 NR43C(0)0R14, NR1 90)OR13, OC(0)NR12R13, OC(0)NR13R13, S(0)2R12,
S(0)2NR 2R13, S(0)2R13, S(0)2NR13 R1 , NR13 S(0)2NR1`R13, NR 3S(0)2NR13R13, NR13S(0)2R12, NR13S(0)2R13 o R13.
Enotra realizacion, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R12 es un sistema de anillos
parcial o completamente saturado o insaturado monociclico de 5-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o triciclico
de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3
heteroatomos si es monociclico, 1-6 heteroatomos si es biciclico o 1-9 heteroatomos si es triciclico, seleccionandose
dichos heteroatomos de 0, N o S, y en el que cada anillo de dicho sistema de anillos este opcionalmente sustituido
indeoendientemente con 1-3 sustituyentes de R13, oxo NR13R13, OR13, SR13, C(0)R13, COOR13, C(0)NR13R13,
131313 C(0)NR13-13, 13,
OC(0)NR13-r(S(0)2R , S(0)2NR13R13 o NR13S(0)2R13.
C(0)RNR , NR
En otra realizacion, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R11 y R12 tomados juntos
forman un anillo parcial o totalmente saturado o insaturado de 5-6 miembros de atomos de carbono que incluye
opcionalmente 1-3 heteroatomos seleccionados de 0, N o S, y el anillo este opcionalmente sustituido
independientemente con 1-5 sustituyentes de R13.
En otra realizacion, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R13 es H, halo, haloalquilo, CN,
OH, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo,
metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo o un
sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monociclico de 5-8 miembros o biciclico de 6-12
miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si
es =noddle� o 1-6 heteroatomos si es biciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, y
opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, metilo,
5 metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamino,
dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo.
En otra realizaci6n, los compuestos de fOrmula I incluyen compuestos en los que L es -C(0)NR7-o -S(0)2NR7-, junto
con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realizaciOn, los comyuestos de formula I incluyen compuestos en los que Al es CR4, en el que R4 es halo,
10 haloalquilo, NO2, CN, NR8W, OR8, SR8, C(0)R8 o alquilo C1-10;
A2 es CH;
A3 es CH;
A4 es CH;
L es -C(0)NR7-o -S(0)2NR7-; Y
15 R2es H o alquilo C1_10, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
Aim en otra realizacion, se proporcionan los compuestos de los ejemplos 1-2 y 6-140 descritos en el presente
documento, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, seleccionada de:
Los compuestos de fOrmula I y estereois6meros, solvatos y sales farmaceuticamente aceptables de estos
compuestos, son Utiles para tratar sujetos, normalmente mamiferos tales como seres humanos, con diversas
20 enfermedades y/o estados patologicos, tal como se describi6 anteriormente. Con este fin, y en otra realizacion, la
invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas de los compuestos de formula I,
incluyendo compuestos segOn cualquiera de las diversas realizaciones descritas anteriormente, y un portador o
diluyente farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos de fOrmula I o la composicion farmaceutica que comprende tal/tales compuesto(s), pueden
25 administrarse en una cantidad eficaz al sujeto para modular una o mas proteinas diana, incluyendo receptores y/o
enzimas cinasa, en el sujeto tratando de este modo la enfermedad o el estado mediado por diana.
La presente memoria descriptiva tambien da a conocer un metodo para tratar un trastorno mediado por proteina
cinasa en un marnifero, que comprende administrar al mamifero una cantidad terapeuticamente eficaz de un
compuesto segOn una cualquiera de las realizaciones anteriores. La proteina cinasa puede ser una de Lck o c-Kit.
presente memoria descriptiva tambien da a conocer metodos para tratar estados, trastornos o enfermedades
relacionadas con la modulaciOn de la actividad de proteina cinasas. Esto incluye un metodo de tratamiento de
inflamaci6n en un mamifero, un metodo de inhibir la activacion de celulas T en un mamifero, un metodo de disminuir
concentraciones plasmaticas de uno cualquiera o una combinacion de TNF-a, IL-1, IL-6 o IL-8 en un sujeto, un
metodo de tratamiento de la sobreproducciOn de histamina en un sujeto, un metodo de tratamiento de una
35 enfermedad autoinmunitaria, mastocitosis, tumores de mastocitos, asma, rinitis crOnica, cancer de pulmon de celulas
pequenas, leucemia mielocitica aguda, leucemia linfocitica aguda, sindrome mielodisplasico, leucemia mielogena
crOnica, carcinoma colorrectal, carcinoma gastric�, tumor del estroma gastrointestinal, cancer testicular,
glioblastoma, astrocitoma o una combinacion de los mismos en un sujeto y un metodo de tratamiento de artritis
reumatoide, enfermedad de Paget, osteoporosis, mieloma multiple, uveitis, leucemia mielogena aguda o crOnica,
40 destruccion de celulas f3 pancreaticas, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria
del intestino, sindrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alergica,
colitis ulcerosa, anafilaxia, dermatitis por contacto, asma, degeneraciOn muscular, caquexia, sindrome de Reiter,
diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorciOn Osea, reacciOn injerto contra huesped, enfermedad de
Alzheimer, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, lesion de isquemia-reperfusion, aterosclerosis,
45 traumatismo craneoencefalico, esclerosis multiple, malaria cerebral, septicemia, choque septicemico, sindrome de
choque tOxico, fiebre, mialgias debidas a VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, los
virus del herpes, infecci6n por herpes zoster o una combinacion de los mismos en un sujeto, en los que cada uno de
los metodos anteriores, independientemente, comprende administrar al sujeto o mamifero una cantidad
terapeuticamente eficaz, o una cantidad de dosificacion terapeuticamente eficaz, de un compuesto segun una
50 cualquiera de las realizaciones anteriores en relaciOn con la formula I.
30 La
La presente memoria descriptiva tambien da a conocer un metodo de tratamiento de un estado anOmalo asociado
con transduccion de seriales mediada por cinasa c-kit inapropiada en un sujeto, comprendiendo el metodo la etapa
de administrar al sujeto una cantidad de dosificacion eficaz de un compuesto segOn una cualquiera de las
realizaciones anteriores.
La presente memoria descriptiva tambien da a conocer un metodo de la realizaciOn inmediatamente anterior en el
que el estado se selecciona del grupo que consiste en enfermedad fibrotica, mastocitosis, la presencia de uno o mas
tumores de mastocitos, asma grave, artritis reumatoide, esclerodermia, esclerosis mUltiple y rinitis cronica asociada a
alergia.
La presente memoria descriptiva tambien da a conocer un metodo de tratamiento de fibrosis pulmonar idiopatica en
un mamifero, comprendiendo el metodo administrar al marnifero una cantidad terapeuticamente eficaz de un
compuesto segiin una cualquiera de las realizaciones anteriores.
La presente memoria descriptiva tambien da a conocer un metodo de tratamiento de esclerosis mUltiple, enfermedad
inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lupus, hipersensibilidad por contacto,
hipersensibilidad de tipo retardado, y enteropatia sensible al gluten, diabetes tipo I, psoriasis, dermatitis por contacto,
tiroiditis de Hashimoto, sindrome de Sjogren, hipertiroidismo autoinmunitario, enfermedad de Addison, enfermedad
poliglandular autoinmunitaria, alopecia autoinmunitaria, anemia perniciosa, vitiligo, insuficiencia adenohipofisaria
autoinmunitaria, sindrome de Guillain-Barre, glonnerulonefritis, enfermedad del suero, urticaria, enfermedades
alergicas, asma, fiebre del heno, rinitis alergica, escleracielma, micosis fungoide, dermatomiositis, alopecia areata,
dermatitis actinica cronica, eczema, enfermedad de Behcet, pustulosis de las palmas de las manos y las plantas de
los pies, piodermia gangrenosa, sindrome de Sezary, dermatitis at6pica, esclerosis sisternica, morfea o dermatitis
atOpica en un mamifero, connprendiendo el metodo administrar al mamifero una cantidad terapeuticamente eficaz de
un compuesto segan una cualquiera de las realizaciones anteriores.
La presente memoria descriptiva tambien da a conocer un metodo de tratamiento de una enfermedad proliferativa en
un mamifero, comprendiendo el metodo administrar al mamifero una cantidad terapeuticamente eficaz de un
compuesto segan una cualquiera de las realizaciones anteriores.
La presente memoria descriptiva tannbien da a conocer la fabricacion de un medicamento para los fines de
administrar el compuesto de formula I, o la composicion farmaceutica que comprende el mismo, al mamifero para el
tratamiento del mismo, tal como se describe en el presente documento.
La presente memoria descriptiva tambien da a conocer la fabricaci6n de un medicamento que comprende un
compuesto segan una cualquiera de las realizaciones anteriores en relacion con la formula I.
La presente memoria descriptiva tambien da a conocer un metodo de fabricaci6n de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad mediada por proteina cinasa, para la inhibicion de la activaciOn y proliferaciOn de
celulas T, para el tratamiento de cancer, para el tratamiento de colon carcinoma o timoma en un mamifero, para el
tratamiento de enfermedad(es) autoinmunitaria(s), para el tratamiento de inflamacion, para el tratamiento de artritis,
artritis reumatoide, artritis psoriasica u osteoartritis en un mamifero, para el tratamiento de trasplante de organos,
rechazo de trasplante o heteroinjerto u homoinjerto agudo, o inducci6n de tolerancia al trasplante en un mamifero,
para el tratamiento de lesion por reperfusion o isquernica, infarto de miocardio, o accidente cerebrovascular en un
mamifero, cada uno de los metodos, independientemente, comprende combinar un compuesto segan una cualquiera
delas realizaciones anteriores con un portador farmaceuticamente aceptable para formar el medicamento.
La presente memoria descriptiva tambien da a conocer un metodo de fabricaci6n de un medicamento para el
tratamiento de esclerosis mCiltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerosa, enfermedad de
Crohn, lupus, hipersensibilidad por contacto, hipersensibilidad de tipo retardado y enteropatia sensible al gluten,
diabetes tipo I, psoriasis, dermatitis por contact�, tiroiditis de Hashimoto, sindrome de Sjogren, hipertiroidismo
autoinmunitario, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmunitaria, alopecia autoinmunitaria,
anemia perniciosa, vitiligo, insuficiencia adenohipofisaria autoinmunitaria, sindrome de Guillain-Barre,
glomerulonefritis, enfermedad del suero, urticaria, enfermedades alergicas, asma, fiebre del heno, rinitis alergica,
escleracielma, micosis fungoide, dermatonniositis, alopecia areata, dermatitis actinica cronica, eczema, enfermedad
de Behcet, pustulosis de las palmas de las manos y las plantas de los pies, piodermia gangrenosa, sindrome de
Sezary, dermatitis atopica, esclerosis sistemica, morfea o dermatitis atopica en un mamifero, comprendiendo el
metodo combinar un compuesto segun una cualquiera de las realizaciones anteriores con un portador
farmaceuticamente aceptable para formar el medicamento.
como
se describe en el presente documento, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto 51
Otra realizacion de la invenciOn se refiere a un metodo de preparacion de un compuesto segan la fOrmula I, tal
(quot;31k2
A4 A3
Li
51
en la que A1, A2, A3, A4, R1 y R2 son tal como se definen en la reivindicacion 1 y L1 es NH2, COOH, C(0)CI, SO2CI,
OC(0)0H u OC(0)CI, con a compuesto que tiene una formula general L2-R3, en la que L2 es NH2, COOH, C(0)CI,
SO2CI, OC(0)0H u OC(0)CI, para preparar un compuesto de formula I.
5 Significados y definiciones
A menos que se especifique lo contrario, los siguientes terminos encontrados en la memoria descriptiva y las
reivindicaciones tienen los siguientes significados y/o definiciones:
ac.: Acuoso
ATP: Adenosinatrifosfato
BSA: Alburninaserica bovina
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE: Dicloroetano
DCM: Diclorometano
DIEA: Diisopropiletilamina
DMA: N,N-Dimetilacetamida
DME: Dimetoxietano
DMF: N,N-Dimetilformamida
DMSO: Dimetilsulfoxido
dppf: 1,1'-(difenilfosfino)ferroceno
DTT: Ditiotreitol
EDTA: Acidoethendiaminatetraacetico
Et0Ac: Acetatode etilo
Et0H: Etanol
FCS: Suerode ternero fetal
g: Gramo(s)
h: Hora(s)
HBTU: Hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-11-N,N,N',N'-tetrametiluronio
Hepes: N-[2-Hidroxietil]piperazin-N'-[ácido 2-etanosulfonico]
Valor de CI50: Laconcentraci6n de un inhibidor que provoca una reducci6n del 50 % en una actividad medida.
IPA Alcoholisopropilico
Lck: Tirosinacinasa especifica de linfocitos
LiHMDS: Bis(trimetilsilil)amida de litio
Mel: Yodurode metilo
MeCN: Acetonitrilo
MeOH: Metanol
min: Minuto(s)
mmol: Milimol(es)
NBS: N-Bronno-succinimida
Ni-NTA: Niquel-acido nitriloacetico
NIS: N-Yodosuccininnida
NMP: N-metilpirrolidona
TA, ta: Temperatura ambiente
TFA: Acidotrifluoroacetico
THF: Tetrahidrofurano
Generalnnente, la referenda a un determinado elemento tat como hidr6geno o H se pretende que incluya todos los
isOtopos de ese elemento. Per ejemplo, si un grupo R se define para que incluya hidr6geno o H tambien incluye
deuterio y tritio. Los compuestos que connprenden radioisOtopos tales como tritio, C14, P32 y S3� estan per tanto
dentro del alcance de la invencion. Los procedimientos para insertar tales marcadores en los compuestos de la
5 invenciOn resultaran facilmente evidentes para los expertos en la tecnica basandose en la descripci6n en el presente
documento.
En general, quot;sustituidoquot; tal come se usa en el presente documento se refiere a un grupo, tal como los definidos a
continuaci6n, en los que uno o mas enlaces a un atom� de hidrogeno contenido en el misnno estan sustituidos por
un enlace a atomos no de hidrOgeno o no de carbono incluyendo, un atom� de halogen� tal come F, CI, Br y I; un
10 atom� de oxigeno en grupos tales come grupos hidroxilo, grupos alcoxilo, grupos ariloxilo y grupos ester; un atom�
de azufre en grupos tales come grupos tiol, grupos alquil y arilsulfuro, grupos sulfoxido, grupos sulfona y grupos
sulfonilo tales come haluros de sulfonilo y sulfonamidas; un atom� de nitr6geno en grupos tales come aminas,
amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-oxidos, ureas, iminas, imidas y
enaminas; un atom� de silicio en grupos tales como en grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos
15 alquildiarilsililo y grupos triarilsililo; y otros heteroatomos en otros diversos grupos. Grupos alquilo sustituido y
tambien grupos cicloalquilo sustituidos y otros tambien incluyen grupos en los que uno o mas enlaces a un
atomo/atomos de carbono o hidrOgeno este sustituido por un enlace a un heteroatomo tal como oxigeno en acid�
carboxilico, grupos ester y carbamato; y nitrogen� en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos.
Sustituyentes, incluyendo grupos alquilo y de anillo, pueden ser o bien monovalentes o bien polivalentes
20 dependiendo del contexto de su uso. Per ejemplo, si la descripcion contenia el grupo R1-R2-R3 y R2 se definio como
alquilo C1-6, entonces el alquilo R2 se consideraria polivalente debido a que debe estar unido a at menos R1 y R3.
Alternativamente, si R1 se defini6 como alquilo Ci.6, entonces el alquilo R1 seria monovalente (exceptuando cualquier
expresion de sustitucion adicional).
En general, quot;no sustituidoquot; tat como se usa en el presente documento con referencia a un grupo, significa que el
25 grupo no tiene uno o mas enlaces a un atom� de hidr6geno o carbono contenido en el mismo sustituidos per un
enlace a un atom� no de hidr6geno o no de carbono, tal come se describi6 anteriormente.
El termino quot;opcionalmente sustituidoquot; tal come se usa en el presente documento con referencia a un grupo, significa
que el grupo puede estar sustituido con un numero especificado de sustituyentes definidos o el grupo puede
permanecer no sustituido.
30 Engeneral, quot;alquiloquot; tat come se usa en el presente documento o bien solo o bien dentro de otros terminos tales
come quot;haloalquiloquot;, quot;alquilaminoquot; y quot;cicloalquiloquot;, se refiere a radicales lineales, ramificados o ciclicos que tienen de
uno a aproximadamente doce atomos de carbono. quot;Cicloalquiloquot; tambien se usa exclusivamente en el presente
documento para referirse especificamente a radicales alquilo ciclico completa o parcialmente saturados. Ejemplos
de radicales quot;alquiloquot; incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
35 isoamilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En general, quot;alquilo Ca-bquot; tal come se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo que comprende
desde a hasta b atomos de carbono en una relacion ramificada, ciclica o lineal o cualquier combinacion de las tres.
Los grupos alquilo descritos en esta secci6n tambien pueden contener dobles o triples enlaces. Ejemplos de alquilo
C1-8 incluyen los siguientes:
En general, quot;aralquiloquot; tal como se usa en el presente documento se refiere a radicales que contienen arilo lineales o
ramificados teniendo cada uno partes alquilo de uno a aproximadamente diez atomos de carbono. Ejemplos de tales
radicales incluyen bencilo y 2-fenil-propano.
Engeneral, quot;halogenoquot; y quot;haloquot; tat como se usa en el presente documento, se refiere a atomos de halogen�
seleccionados de F, Cl, Br y I.
En general, quot;haloalquiloquot;, tal como se usa en el presente documento se refiere a radicales en los que uno cualquiera
o mas de los atomos de carbono de alquilo este sustituido con halo tal como se definio anteriormente.
Especificamente se incluyen radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo. Un
radical monohaloalquilo, para un ejemplo, puede tener o bien un atom� de yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del
radical. Radiceles dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o mas de los mismos atomos de halo o una combinacien
de diferentes radicales de halo. Ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo,
difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo.
quot;Perfluoroalquiloquot; significa radicales alquilo que tienen todos los atomos de hidr6geno sustituidos por atomos de
fluoro. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo.
En general, quot;haloalquilo Ca-bquot; tat como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo, tal como se
describio anteriormente, en el que cualquier numero, at menos uno, de los atomos de hidregeno unidos a la cadena
de alquilo estan sustituidos por F, Cl, Br o I. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, trifluorometilo y pentafluoroetilo.
Engeneral, quot;heteroalquiloquot; tal como se usa en el presente documento se refiere a un alquilo que tiene uno o alas de
los atomos de carbono sustituidos por un heteroatomo, seleccionado de nitrogen�, oxigeno y azufre. For ejemplo, un
heteroalquilo incluiria una cadena de eter o de tioeter, o un resto alcoxido, en el que el heteroatomo este en la regiOn
lineal del resto. El termino tambien incluye restos en los que el heteroatomo este en una regi6n ramificada. Por
ejemplo, el termino incluye 2-amino-n-hexano o 5-hidroxi-pentano.
Engeneral, quot;hidroxialquiloquot; tal como se usa en el presente documento se refiere a radicales alquilo lineales o
ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez atomos de carbono uno cualquiera de los cuales puede
ester sustituido con uno o mas radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo,
hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo.
En general, quot;alcoxiloquot; tal como se usa en el presente documento se refiere a radicales que contienen oxi lineales o
ramificados teniendo cada uno partes alquilo de uno a aproximadannente diez atomos de carbono. Los ejemplos de
tales radicales incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo y terc-butoxilo. Los radicales alcoxilo pueden estar
sustituidos adicionalmente con uno o mas atomos de halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar
radicales quot;haloalcoxiloquot;. Los ejemplos de radicales haloalcoxilo inferior que tienen de uno a tres atomos de carbono
incluyen fluoronnetoxilo, clorometoxilo, trifluorometoxilo, trifluoroetoxilo, fluoroetoxilo y fluoropropoxilo.
Engeneral, quot;sulfoniloquot;, tal como se usa en el presente documento o bien solo o bien unido a otros terminos tales
como alquilsulfonilo, se refiere respectivamente a radicales divalentes -SO2-.
En general, el termino quot;aminoquot;, tal como se usa en el presente documento o bien solo o bien unido a otros terminos,
se refiere a un radical de nitrogen� que contiene dos atomos de hidrogeno (NH2), un radical de nitrogen� que este
monosustiuido tal como una alquilamina (metilamina por ejemplo), o un radical de nitr6geno que este disustituido tal
como una dialquilamina (dimetilamina por ejemplo). Generalmente, el nitrOgeno de amina es el punto de union al
grupo en cuestion. Por consiguiente, el termino quot;alquilaminoquot; o dialquilaminoquot; tal como se usa en el presente
documento, significa un grupo unido a amina mono-alquilo o bis-alquilo sustituida. El termino quot;cicloalquilaminoquot; se
refiere a un grupo cicloalquilo unido a amina. El termino quot;arilaminoquot; se refiere a un grupo arilo unido a amina. El
termino quot;heteroarilaminoquot; se refiere a un grupo heteroarilo unido a amina. El termini quot;heterociclilaminoquot; se refiere a
un grupo heterociclilo unido a amino.
En general, quot;ariloquot;, tal como se usa en el presente documento solo o en combinacion, se refiere a un sistema
aromatic� carbociclico que contiene uno, dos o tres anillos en el que tales anillos pueden estar unidos juntos de
nnanera fusionada. El termino quot;ariloquot; incluye radicales aromaticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo
e indanilo. El grupo quot;ariloquot; puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro,
ciano, alcoxilo y alquilamino. quot;Ariloquot; tambien incluye el resto en el que el carbociclo aromatic� este condensado con
un puente cicloalquilo Cm, en el que el puente incluye opcionalmente 1, 2 6 3 heteroatomos seleccionados de N, 0 y
S. For ejemplo, fenilo sustituido con -0-CH2-0-forma el sustituyente arilo benzodioxolilo.
En general, quot;heterociclicoquot; tat como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de anillo completa o
parcialmente saturados que contienen heteroatomos, en los que el/los heteroatomo(s) pueden seleccionarse de
nitrOgeno, azufre y oxigeno. quot;Heterocicloquot; se usa en el presente document� como sin6nimo con heterocicloalquilo.
En general, quot;heterocicloalquiloquot; tat como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de anillo saturados
yparcialmente saturados (o parcialmente insaturados) que contienen heteroatomos, en los que los heteroatomos
pueden seleccionarse de nitrogen�, azufre y oxigeno. No incluye anillos que contienen panes -0-0-, -0-S-o -S-S-.
Dicho grupo quot;heterocicloalquiloquot; puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo,
ciano, alquilo inferior, oxo, alcoxilo, amino y alquilamino.
Los ejemplos de radicales heterocicloalquilo saturado incluyen grupos heteromonociclicos saturados de 3 a 6
miembros que contienen de 1 a 4 atomos de nitr6geno [por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo,
pirrolinilo, piperazinilo]; grupo heteromonociclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 atomos de
oxigeno y de 1 a 3 atomos de nitr6geno [por ejemplo, morfolinilo]; grupo heteromonociclico saturado de 3 a 6
miembros que contiene de 1 a 2 atomos de azufre y de 1 a 3 atomos de nitrogen� [por ejemplo, tiazolidinilo]. Los
ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y
dihidrotiazolilo.
En general, quot;heteroariloquot; tat como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de anillo que contienen
heteroatomos completamente insaturados o aromaticos, en los que los heteroatomos pueden seleccionarse de
nitrogen�, azufre y oxigeno. Los ejemplos de radicales heteroarilo, incluyen grupos heteromonociclilo insaturado de
5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 atomos de nitr6geno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H1,2,3-triazolilo]; grupo heteromonociclico insaturado de 5 a 6 nniembros que contiene un atom� de oxigeno, por
ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; grupo heteromonociclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene un
atom� de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; grupo heteromonociclico insaturado de 5 a 6 miembros que
contiene de 1 a 2 atomos de oxigeno y de 1 a 3 atomos de nitrogen�, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo
[por ejemplo., 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo]; grupo heteromonociclico insaturado de 5 a 6
miembros que contiene de 1 a 2 atomos de azufre y de 1 a 3 atomos de nitr6geno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo
[por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo].
El tannin� quot;heteroariloquot; tambien abarca radicales en los que los radicales heterociclicos estan
fusionados/condensados con radicales arilo (tambien denominados en el presente documento
quot;arilheterocicloalquiloquot;); grupo heterociclico insaturado condensado que contiene de 1 a 5 atomos de nitrogen�, por
ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo,
tetrazolopiridazinilo [por ejennplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo]; grupo heterociclico insaturado condensado que
contiene de 1 a 2 atomos de oxigeno y de 1 a 3 atomos de nitrogen� [por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo];
grupo heterociclico insaturado condensado que contiene de 1 a 2 atomos de azufre y de 1 a 3 atomos de nitrogen�
[por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo]; y grupo heterociclico saturado, parcialmente insaturado e insaturado
condensado que contiene de 1 a 2 atomos de oxigeno o azufre [por ejemplo benzofurilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo y dihidrobenzofurilo]. Los radicales heterociclicos preferidos incluyen radicales fusionados o no
fusionados de cinco a diez miembros. Ejemplos mas preferidos de radicales heteroarilo incluyen quinolilo,
isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo y pirazinilo. Otros radicales de heteroarilo preferidos
son heteroarilo de 5 6 6 miembros, que contiene uno o dos heteroatomos seleccionados de azufre, nitrogen� y
oxigeno, seleccionados de tienilo, furilo, pirrolilo, indazolilo, pirazolilo, oxazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo.
Los ejemplos adicionales de radicales heterociclicos y heteroarilo adecuados, algunos de los cuales se han descrito
anteriormente, incluyen los siguientes:
91
LNKN' LNIfsr
)‘I
1‘1
0
S N N
NI, I ()
0---N 0 N es-3 Q
quot;Saturado o insaturadoquot; con referenda a un grupo o sustituci6n significa un sustituyente que este completamente
saturado, completamente insaturado o tiene cualquier grado de insaturaciOn intermedio. Los ejemplos de un
carbociclo de anillo saturado o insaturado de 6 miembros incluiran fenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y cidohexadienilo.
En general, el termino quot;salquot; se refiere a una forma de sal de un compuesto de base libre de la presente invenciOn, tal
como apreciaran los expertos habituales en la tecnica. Las sales pueden prepararse por medios convencionales,
conocidos por los expertos en la tecnica. En general, quot;farmaceuticamente aceptablequot;, cuando se usa en referencia a
una sal, se refiere a formas de sal de un compuesto dado, que estan dentro de las directrices de seguridad
reguladoras gubernamentales para la ingestion y/o administracion a un sujeto. El termino quot;sales farmaceuticamente
aceptablesquot; abarca sales comunmente usadas para formar sales de metal alcalino y para formar sales de adicion de
acidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es critica, siempre que sea segura y se considere
farmaceuticannente aceptable.
Sales de adici6n de acid� farmaceuticamente aceptables adecuadas de compuestos de formula I pueden prepararse
a partir de un acid� inorganic� o a partir de un acid� organicé. Los ejemplos de tales acidos inorganicos son acid�
clorhidrico, bromhidrico, yodhidrico, nitric�, carbonic�, sulfOrico y fosf6rico. Pueden seleccionarse acidos organicos
apropiados de las clases alifatico, cicloalifatico, aromatic�, arilalifatico, heterociclico, carboxilico y sulfonico de acidos
organicos, ejemplos de los cuales son acid� formic�, acetic�, adipico, butirico, propionico, succinico, glicOlico,
gluconico, lactic�, malico, tartaric�, citric�, ascorbic�, glucurOnico, maleico, fumarico, pirOvico, aspartico, glutamico,
benzoico, antranilico, mesilico, 4-hidroxibenzoico, fenilacetico, mandelico, embonico (pamoico), metanosulfonico,
etanosulfonico, etanodisulfOnico, bencenosulfOnico, pantotenico, 2-hidroxietanosulfonico, toluenosulfonico,
sulfanilico, ciclohexilaminosulfonico, canforico, canforsulfOnico, digluconico, ciclopentanopropionico, dodecilsulfonico,
glucoheptanoico, glicerofosfonico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etanosulfonico, nicotinic�, 2-naftalenosulfOnico,
oxalic�, palnnoico, pectinico, persulfurico, 2-fenilpropionico, picrico, pivalico, propionico, succinico, tartaric�,
tiocianico, mesilico, undecanoico, estearico, algenico,13-hidroxibutirico, salicilico, galactarico y galacturonico.
Las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables adecuadas de compuestos de fOrmula I incluyen sales
metalicas, tales como sales preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales
preparadas a partir de bases organicas que incluyen aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas
que incluyen aminas ciclicas, tales como cafeina, arginina, dietilamina, N-etilpiperidina, aistidina, glucamina,
isopropilamina, lisina, morfolina, N-etilnnorfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina.
Ejemplos adicionales de tales sales de adici6n de acid� y base pueden encontrarse en Berge etal. , J.Pharm. Sci.,
66, 1 (1977). Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del compuesto
correspondiente de la invencion haciendo reaccionar, por ejemplo, el acid� o base apropiado con el compuesto de
fOrmula I.
Ademas, los grupos que contienen nitr6geno basic� de compuestos de formula I pueden cuaternizarse con tales
agentes como haluros de alquilo inferior incluyendo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo;
sulfatos de dialquilo incluyendo sulfatos de dinnetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena large tales como
cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bronnuros de
bencilo y fenetilo, y otros. Pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o aceite cuaternizando tales
grupos de nitr6geno basic� en compuestos de formula I. Determinados compuestos de nitr6geno cuaternizado de la
presente invencion no se incluyen en la invencion, tal como se especifica en el presente documento en las
reivindicaciones.
En general, quot;farmaceuticamente aceptablequot; cuando se usa con referencia a un derivado, concuerda con el
significado con referencia a una sal, y se refiere a un derivado que es farmacolOgicamente seguro para el consumo,
generalmente tal como determina un organismo regulador autorizado o gubernamental.
En general, quot;grupo salientequot; tat como se usa en el presente documento, se refiere a grupos que pueden desplazarse
facilmente mediante un nucleofilo, tal como una amina, un nucleOfilo tiol o alcohol. Tales grupos salientes se
conocen bien en la tecnica. Los ejemplos de tales grupos salientes incluyen N-hidroxisuccinimida, Nhidroxibenzotriazol, haluros, triflatos y tosilatos. Los grupos salientes preferidos se indican en el presente documento
cuando sea apropiado.
En general, quot;grupo protectorquot; tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos bien conocidos en la
tecnica que se usan para impedir que grupos reactivos seleccionados, tales como carboxilo, amino, hidroxilo,
mercapto y similares, experimenten reacciones no deseadas, tales como nucleofilas, electrofilas, de oxidacion y de
reducci6n. Los grupos protectores preferidos se indican en el presente documento cuando sea apropiado. Los
ejemplos de grupos protectores de amino incluyen, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y
cicloalquenilalquilo sustituido, alilo, auto sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo y sililo. Los ejemplos de
aralquilo incluyen, bencilo, orto-metilbencilo, tritilo y benzhidrilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con
halogen�, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales, tales como sales de fosfonio y
amonio. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9-(9-fenilfluorenilo), fenantrenilo y
durenilo. Los ejemplos de radicales de cicloalquenilalquilo o cicloalquilenilalquilo sustituido, que tienen
preferiblemente 6-10 atomos de carbono, incluyen ciclohexenilmetilo. Los grupos acilo, alcoxicarbonilo y
aralcoxicarbonilo adecuados incluyen benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, benzoilo, benzoilo
sustituido, butirilo, acetilo, tri-fluoroacetilo, tri-cloroacetilo y ftaloilo. Puede usarse una mezcla de grupos protectores
para proteger el mismo grupo amino, tal como un grupo amino primario puede protegerse mediante tanto un grupo
aralquilo como un grupo aralcoxicarbonilo.
5 Los grupos protectores amino tambien pueden formar un anillo heterociclico con el nitrogen� al que estan unidos,
por ejemplo, 1,2-bis(metilen)benceno, ftalimidilo, succinimidilo y maleimidilo y en los que estos grupos heterociclicos
pueden incluir ademas anillos arilo y cicloalquilo contiguos. Adernas, los grupos heterociclicos pueden estar mono, di
o trisustituidos, tal como nitroftalimidilo. Los grupos amino tambien pueden protegerse frente a reacciones no
deseadas, tales como oxidaci6n, mediante la formaci6n de una sal de adici6n, tal como clorhidrato, acid�
10 toluenosulfonico y acid� trifluoroacetico. Muchos de los grupos protectores de amino, incluyendo grupos aralquilo por
ejemplo, tambien son adecuados para proteger grupos carboxilo, hidroxilo y mercapto. Grupos alquilo tambien son
grupos adecuados para proteger grupos hidroxilo y mercapto, tales como terc-butilo.
Los grupos protectores de sililo son grupos que contienen atomos de silicio que estan opcionalmente sustituidos con
uno o mas grupos alquilo, arilo y aralquilo. Los grupos protectores de sililo adecuados incluyen, trimetilsililo,
15 trietilsililo, tri-isopropilsililo, terc-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo, 1,2-bis(dimetilsilil)benceno, 1,2-bis (dimetilsilil)etano
y difenilmetilsililo. La sililacion de grupos amino proporciona grupos mono o disililamino. La sililacion de compuestos
de aminoalcohol puede conducir a un derivado de N,N,0-tri-sililo. La eliminacion de la funciOn sililo a partir de una
fund& suit eter se logra facilmente mediante el tratamiento con, por ejemplo, un reactivo de hidr6xido de metal o
fluoruro de amonio, o bien como una etapa de reaccion diferenciada o bien in situ durante una reacci6n con el grupo
20 alcohol. Agentes de sililacion adecuados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de terc-butil-dimetilsililo,
cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetilsililo o sus productos de combinaci6n con imidazol o DMF. Los
expertos en la tecnica conocen bien metodos para la sililacion de aminas y eliminaciOn de grupos protectores de
sililo. Los expertos en la tecnica de quimica organica, incluyendo quimica de aminoacidos/esteres de aminoacido o
aminoalcohol, tambien conocen bien metodos de preparacion de estos derivados de amina a partir de los
25 aminoacidos, amidas de aminoacido o esteres de aminoacido correspondientes.
Los grupos protectores se eliminan en condiciones que no afectaran a la parte restante de la molecula. Estos
metodos se conocen bien en la tecnica e incluyen hidrolisis acida e hidrogenolisis. Un metodo preferido implica la
eliminacion de un grupo protector, tal como la eliminacion de un grupo benciloxicarbonilo mediante hidrogenolisis
utilizando paladio sobre carbono en un sistema de disolventes adecuado tal como un alcohol y acid� acetic� o
30 mezclas de los mismos. Puede eliminarse un grupo protector de t-butoxicarbonilo utilizando un acid� inorganic� u
organicé, tal como HCI o acid� trifluoroacetico, en un sistema de disolventes adecuado, tal como dioxano o cloruro
de metileno. La sal de amino resultante puede neutralizarse facilmente para proporcionar la amina libre. El grupo
protector de carboxilo, tal como metilo, etilo, bencilo, terc-butilo y 4-metoxifenilmetilo, puede eliminarse en
condiciones de hidrolisis e hidrogenOlisis bien conocidas por los expertos en la tecnica.
35 Debe observarse que los compuestos de la invenciOn pueden contener grupos que pueden existir en formas
tautomericas, tales como grupos amidina y guanidina ciclicos y aciclicos y grupos heteroarilo sustituidos con
heteroatomos (Y' = 0, S, NR), que se ilustran en los siguientes ejemplos:
- NR'
- NHR'
- II
- NH R'
- It
- R
- NHRquot; RNRquot;
- RHNLNRquot;
Y' Y1-H
NR'
NH
RHN NHRquot; RN NHR"
OH
R' R' Ft'
y aunque se nombra, describe, presenta y/o reivindica una forma en el presente documento, se pretende que todas
40 las
formas tautonnericas ester' incluidas inherentemente en tal nombre, descripciOn, presentacion y/o reivindicacion.
En general, el termino quot;estereoisomeroquot; tal conno se usa en el presente documento se refiere a un compuesto que
tiene uno o mas centros asimetricos. Los centros quirales en un compuesto provocan generalmente que el
compuesto exista en muchas conformaciones diferentes o estereois6meros. El termino quot;estereoisomerosquot; incluye
enantiomeros, diastereOrneros, atropoisomeros e isOmeros geometricos.
Los estereoisomeros presentan generalmente diferentes propiedades quimicas y/o actividad biologica, tal como
apreciaran los expertos en la tecnica. Por ejemplo, un estereois6mero puede ser mas activo y/o puede presentar
efectos beneficiosos en comparaci6n con el/los otro(s) estereoisomero(s) o cuando se separa del/de los otro(s)
estereoisOmero(s). Sin embargo, se encuentra completamente dentro de los conocimientos del expert� habitual
separar, y/o preparar selectivamente dichos estereois6meros. Por consiguiente, quot;estereolsomerosquot; de la presente
invencion incluye necesariamente mezclas de estereoisomeros, incluyendo mezclas racemicas, estereoisomeros
individuales y formas opticamente activas.
En general, el termino quot;solvatoquot; cuando se usa con referencia a un compuesto se refiere a un compuesto, que se
asocia con una o mas moleculas de un disolvente, tal como un disolvente organicé, disolvente inorganic�, disolvente
acuoso o mezclas de los mismos. Los compuestos de fOrmula I tambien pueden estar solvatados, especialmente
hidratados. La hidratacion puede producirse durante la fabricacion de los compuestos o composiciones que
comprenden los compuestos, o la hidratacion puede producirse a lo largo del tiempo debido a la naturaleza
higroscopica de los compuestos. Los compuestos de la invenciOn pueden existir como solvatos organicos asi como,
incluyendo solvatos de DMF, eter y alcohol entre otros. La identificaciOn y preparacion de cualquier solvato particular
se encuentra dentro de los conocimientos del expert� habitual de quimica organica sintetica o medica.
Engeneral, el termino quot;citocinaquot; tal como se usa en el presente documento, se refiere a una proteina secretada que
afecta a las funciones de otras celulas, particularmente en lo que se refiere a la modulacion de interacciones entre
celulas del sistema inmunitario o celulas implicadas en la respuesta infiamatoria. Ejemplos de citocinas incluyen
interleucina 1 (IL-1), preferiblemente 1L-13, interleucina 6 (IL-6), interleucina 8 (IL-8) y TNF, preferiblemente TNF-a
(factor de necrosis tumoral alfa-a).
Engeneral, el termino quot;tratamientoquot; tal como se usa en el presente documento, incluye tratamiento terapeutico asi
como tratamiento profilactico (o bien previniendo la aparicion de trastornos totalmente o bien retrasando la aparicion
de un estadio evidente preclinicamente de trastornos en individuos).
En general, el termino quot;terapeuticamente eficazquot; tal como se usa en el presente documento, pretende determinar la
cantidad de cada compuesto de formula I, que lograra la meta de tratamiento, por ejemplo, mejora en la gravedad
del trastorno y la frecuencia de incidencia a lo largo del tratamiento de cada agente por si mismo, mientras se evitan
efectos secundarios adversos asociados normalmente con terapias alternativas.
En general, quot;enfermedad o estados patolOgicos mediados por Lck o C-kitquot; se refiere a todos los estados patologicos
en los que Lck o C-kit desemperian un papel, o bien directamente como Lck y/o C-kit por si mismas, o bien mediante
Lck y/o C-kit induciendo que otras proteinas, citocinas, enzimas o agentes causantes de enfermedad se liberen,
activen o por el contrario se regulen directa o indirectamente.
La memoria descriptiva y las reivindicaciones contienen un listado de especies que usan la expresi6n quot;seleccionados
de...y...quot; y quot;es... o...quot; (en ocasiones denominados grupos Markush). Cuando se usa esta expresi6n en esta solicitud,
a menos que se indique lo contrario se pretende incluir el grupo como un todo, o cualquier miembro individual del
mismo, o cualquier subgrupo del mismo. El uso de esta expresi6n es simplemente para fines de abreviatura y no se
pretende de ninguna manera que limite la eliminaciOn de elementos individuales o subgrupos del genero.
1. Sintesis
Los compuestos de fOrmula I pueden sintetizarse segun uno o mas de los siguientes procedimientos esquernaticos y
metodos especificos en los que los sustituyentes son tal como se definieron en la formula I, anterior, excepto cuando
se indique adicionalmente. Los procedimientos y metodos tal como se muestran se refieren a la preparacion de
compuestos que tienen estereoquimica no especificada. Sin embargo, tales procedimientos y metodos pueden
aplicarse generalmente a los compuestos de una estereoquimica especifica, por ejemplo, cuando la estereoquimica
sobre un grupo es (S) o (R). Adernas, los compuestos que tienen una estereoquimica (por ejemplo, (R)) pueden
utilizarse a menudo para producir los que tienen la opuesta, se nombran o bien con el sistema de nomenclatura de la
IUPAC convencional o bien con el sistema de nomenclatura utilizado en ChemDraw, version de software 8.0, o bien
la convencion usada por MDL.
Esquema 1
ETAPA A
2a 2b
VARA B
4
El compuesto 5b es
un compuesto de referencia
5a 5b
R3
El esquema 1 describe un metodo general para preparar compuestos 5a meta-sustituidos, de formula I. Tal como se
muestra, una amina 1 puede hacerse reaccionar con un acido carboxilico aromatico 2a o 2b para generar la amida
correspondiente 3a o 3b mediante metodos conocidos (etapa A), tal como en presencia de un reactivo de
5 acoplamiento convencional, en un medio o disolvente basic� adecuado. Metodos que son adecuados y que pueden
usarse para formar la amida se describen en mas detalle en el esquema 2 a continuaci6n, que generalmente
describe diversos metodos de formacion del elemento de union quot;Lquot;, en compuestos 5a y 5b anteriores, a partir de
partes del elemento de uni6n L1 y L2, tal como se muestra en los compuestos 3a y 3b y 4, respectivamente.
Observese que los productos intermedios 3a y 3b ya tienen en su lugar la parte del elemento de uniOn L1 que puede
10 hacerse reaccionar con la parte del elemento de union L2 en un anillo R3 deseado. Tal como se muestra, un producto
intermedio con R3 4 puede hacerse reaccionar con un compuesto 3a o un compuesto 3b utilizando metodos
conocidos (etapa B), tal como los descritos en mas detalle en el esquema 3 a continuaci6n, para preparar un
compuesto de bis-arilamida meta-sustituida 5a o para-sustituida 5b, de fOrmula I.
Esquema 2
reactivo de acoplamiento
de amida
7a 7b
- (i)
- CO, M Pd
- (2)
- Li0}1,1120
10
El compuesto 1113 es un
compuesto de referencia
El esquema 2 describe un matodo general para preparar compuestos 11a meta-sustituidos, de formula I. Tal como
se muestra, una amina 6 puede hacerse reaccionar con un acid� yodo-carboxilico aromatico 7a o 7b para generar la
amida correspondiente 8a u 8b mediante metodos conocidos, tales como en presencia de un reactivo de
5 acoplamiento convencional, en un medio o disolvente basic� adecuado. Metodos que son adecuados y que pueden
usarse para formar la amida se describen en mas detalle en el esquema 3 a continuaci6n. De esta manera pueden
instalarse en primer lugar grupos o anillos R1 deseados. Las amidas yodo-aromaticas 8a u 8b pueden hacerse
reaccionar con monOxido de carbono y metanol en presencia de un catalizador de paladio para generar el aducto de
ester de metilo correspondiente, aster que entonces puede hidrolizarse mediante matodos convencionales, tales
10 como con una base adecuada, tal como LiOH acuoso, para proporcionar los acidos carboxilicos correspondientes 9a
y 9b. Tal como se muestra, una amina sustituida con R3 10 puede hacerse reaccionar con el compuesto 9a o 9b
utilizando matodos conocidos (esquema 3), para preparar un compuesto de bis-arilamida meta-sustituida 11a o
para-sustituida, de formula I.
Esquema 3
21
(FOn
- (R)n
- 4. M0)0
- S(0)2X
- (R)n
- protegido-pc
- iprotegido-(0)C
- 5.
- 0
- (R)n
- n
- protegido-pc
- protegido-i-(0)C
- 6.
pr0tegidaq0 C
protegido 0)C
7.
S(0)2X
El esquema 3 describe diversos metodos de acoplamiento a modo de ejemplo mediante los cuales pueden
prepararse o formarse los elementos de union deseados quot;Lquot; entre el anillo central de 6 miembros y un anillo deseado
R3, tal como se ilustra en la fOrmula I en el presente document�. El anillo central de 6 miembros, ilustrado en la
5 fOrmula I, se designa y se le hace referenda de manera general en el esquema 3, y a lo largo de toda la memoria
descriptiva, como el anillo quot;Bquot;. Los anillos R3, ilustrados en la formula I, se designan y se les hace referenda de
manera general en el esquema 3, y a lo largo de toda la memoria descriptiva como el anillo quot;Aquot;.
Cada uno de los siete subesquemas, numerados 1-7 anteriormente y descritos a continuacion, utilizan los siguientes
significados para R', (R),, X, Nu', E+, W y m: R' en los subesquemas 1-4 representa R1R2N-tal como se definiO en la
10 formulaI; (R)a se refiere a n nOrneros de sustituciones R4, R5, R6 y R7 en donde n es un numero entero de 0-4; X se
refiere de manera general a un quot;grupo salientequot; tal como un haluro (bromo, cloro, yodo o fluor), alquilsulfonato y
otros grupos salientes conocidos (veanse tambien las definiciones en el presente documento); Nu se refiere de
manera general a un nucleofilo o especie nucleofila tales como una amina primaria o secundaria, un oxigeno, un
azufre o una especie de carbono anionica, los ejemplos de nucleofilos incluyen, aminas, hidroxidos y alcoxidos; E+
15 serefiere de manera general a un electrofilo o especie electrofila, tales como el atom� de carbono de un carbonilo o
el atom� de carbono unido a un grupo saliente activado, cuyo atom� de carbono es susceptible al ataque nucleofilo
o se elimina facilmente, los ejemplos de especies de carbonilo electrOfilas adecuadas incluyen, haluros de acid�,
anhidridos rnixtos, aldehidos, cloruros de carbamoilo, cloruros de sulfonilo (electrofilo de sulfonilo), carbonilos acidos
activados con reactivos de activaciOn tales como TBTU, HBTU, HATU, HOBT, BOP, PyBOP, carbodiimidas (DCC y
EDC), pentafluorofenilo y otras especies electrofilas incluyendo haluros, isocianatos (vease el reactivo del anillo A
del sub-esquema 3) e iones de diazonio; W es o bien 0 o S; y m es o bien 0 6 1. El carbonilo protegido, tal como se
muestra en los subesquemas 5-7, permite tomar un producto intermedio del anillo A unido a B deseado y unir
diversos productos intermedios de anillo quot;Dquot; o aminas primarias o secundarias acopladas a R1 seleccionadas. Esto
permite la ventaja de modificar el grupo R1 en una Unica etapa.
El acoplamiento de los anillos B y A, tal como se muestra como productos en los subesquemas 1-7, puede
provocarse usando diversos metodos convencionales para unir los anillos B y A entre si. Por ejemplo, un elemento
de uniOn de amida o de sulfonamide quot;Lquot;, tal como se muestra en el subesquema 1 (en el que m=0), 2, 4, 5, 6 y 7 en
los que el Nu-es una amina, respectivamente, puede prepararse utilizando una amina en cualquiera de los anillos B
o A y un cloruro de acid� o cloruro de sulfonilo en el otro de cualquiera de los anillos A o B. La reacci6n avanza de
manera general en presencia de un disolvente y/o una base adecuados. La reaccion avanza de manera general en
presencia de un disolvente y/o una base adecuados. Los disolventes adecuados incluyen, generalmente disolventes
no nucleofilos, aprOticos tales como tolueno, CH2Cl2, THF, DMF, DMSO y N,N-dimetilacetamida, y combinaciones de
disolventes de los mismos. El/los disolvente(s) pueden varier en cuanto a la polaridad, tal como apreciaran los
expertos en la tecnica. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, bases suaves tales como bases de amina
terciaria incluyendo, DIEA, TEA, N-metilmorfolina; y bases mas fuertes tales como bases de carbonato incluyendo,
Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3; hidruros incluyendo, NaH, KH, borohidruros y cianoborohidruros; y alcOxidos incluyendo,
NaOCH3. La propia base tambien puede servir como disolvente. La reacci6n puede ejecutarse opcionalmente pura,
es decir, sin ninguna base y/o disolvente. Para los sustratos no impedidos estructuralmente simples, estas
reacciones de acoplamiento son generalmente rapidas y la conversion se produce normalmente en condiciones
ambientales. Sin embargo, dependiendo del sustrato particular, el impedimento esterico, la concentracion y otros
factores estequiometricos, tales reacciones pueden ser lentas y pueden requerir un ajuste de la basicidad o calor, tal
como apreciaran los expertos en la tecnica.
Como otro ejemplo, un elemento de uni6n de urea (o un elemento de union de sulfonilurea), tal como se muestra en
el subesquema 3, puede prepararse haciendo reaccionar una amina con un isocianato deseado. Como los
isocianatos son generalmente especies altamente reactivas, la formaci6n de urea avanza de manera generalmente
rapida, a temperaturas ambientales con una cantidad minima de disolvente, tal como apreciaran los expertos
habituales en la tecnica. La reaccion puede ejecutarse opcionalmente pura, es decir, sin ninguna base y/o
disolvente.
De manera similar, se ilustran elementos de union de carbamato en el subesquema 1 (en el que m = 1) en el que Nuseria una amina, los elementos de uniOn de anhidrido se ilustran en el subesquema 1 en el que Nu-seria un
oxigeno, los elementos de uniOn de amida inverse se ilustran de manera general en el subesquema 6 en el que Nuseria una amina y E+ seria un cloruro de acido, los elementos de union de urea se ilustran en el subesquema 3, los
elementos de union de tioamida y tiourea se ilustran en los subesquemas 2 y 3 en los que el oxigeno de carbonilo
respectivo es un azufre, y los tiocarbamatos se ilustran en el subesquema 1 en el que el oxigeno de carbonilo y/o el
oxigeno de carbamato respectivo es un azufre. Aunque los metodos anteriores se describen de este modo, no son
exhaustivos, y pueden utilizarse otros metodos para unir anillos A y B entre si tal como apreciaran los expertos en la
tecnica.
Aunque se ilustra que los subesquemas 1-7 tienen los grupos de acoplamiento nucleofilos y electrofilos, tales como
el grupo amino y los grupos de cloruro de acido ilustrados en el subesquema 2, unidos directamente al sustrato, el
anillo o bien A o bien B, en cuestion, la invencion no se limita de este modo. En el presente documento se contempla
que estos grupos de acoplamiento nucleofilos y/o electrofilos pueden estar unidos indirectamente a su anillo
respectivo. Por ejemplo, el grupo amina en el anillo B, y/o el grupo de haluro de acid� en el anillo A, tal
como se
ilustra en el subesquema 2, pueden eliminarse de la union directa al anillo mediante uno o mas espaciadores de
atomos, tal como mediante un espaciador de metileno, etileno, propileno o similares. Tal como apreciaran los
expertos en la tecnica, tat espaciador puede o puede no afectar a las reacciones de acoplamiento descritas
anteriormente, y por consiguiente, puede ser necesario modificar tales condiciones de reaccion para efectuar la
transformaci6n deseada.
Los metodos de acoplamiento descritos en los subesquemas 1-7 tambien pueden aplicarse para acoplar anillos A
deseados a productos intermedios R1-N(R2)C(0)-anillo B deseados (subesquemas 1-4), para sintetizar compuestos
deseados de formula I. Por ejemplo, un producto intermedio de anillo B protegido por amina puede acoplarse en
primer lugar a un grupo R1R2N-deseado, tat como se ilustra en la formula I y como R' en los subesquemas 1-4, para
formar el producto intermedio R1-N(R2)C(0)-B. La amina protegida puede desprotegerse entonces y usarse para
formar un elemento de union de amida, o convertirse en un isocianato, por ejemplo, o cualquier otro grupo deseado
para acoplar el anillo A por medio del elemento de uni6n deseado. Los grupos protectores de amino del anillo B
adecuado incluyen grupo t-butoxicarbonilo, que puede prepararse con BOC-ON, existen tal como apreciaran los
expertos en la tecnica y se describen adicionalmente en el presente documento.
Los metodos especificos y los ejemplos descritos en detalle a continued& muestran a modo de ejemplo
adicionalmente la sintesis de compuestos de formula I, descrita de manera general en los esquemas 1-3
anteriormente.
Metodos analiticos:
A menos que se indique lo contrario todos los analisis de muestra de CL-EM y/o analisis de HPLC de compuestos a
modo de ejemplo, productos intermedios y materiales de partida descritos en este documento se realizaron usando
uno de los siguientes metodos:
Se ejecutan en un sistema HP-1000 o HP-1050 con una columna de fase inverse HP Zorbax SB-C18 (5 p.) (4,6 x
150 mm) ejecutado a 30�C con una velocidad de flujo de 1,00 ml/min. La fase movil uso disolvente A (H201e1 0,1%
de TFA) y disolvente B (CH3CN/el 0,1% de TFA) con un gradiente de 20 min. de desde el 10% hasta el 90% de
CH3CN. El gradiente estuvo seguido por un regreso de 2 min. al 10% de CH3CN y un lavado de 3 min.
Metodo A (CL-EM):
Se ejecutaron las muestras en un sistema HP-1100 con una columna de fase inverse HP Zorbax SB-C8 (5 (4,6 x
50 mm) ejecutada a 30�C con una veloddad de flujo de 0,75 ml/min. La fase movil usO disolvente A (H20/el 0,1% de
AcOH) y disolvente B (CH3CN/el 0,1% de AcOH) con un gradiente de 10 min. de desde el 10% hasta el 90% de
CH3CN. El gradiente estuvo seguido por un regreso de 1 min. al 10% de CH3CN y un lavado de 2 min.
Metodo B (CL-EM):
Se ejecutaron las muestras en un sistema HP-1100 con una columna de fase inverse HP Zorbax SB-C8 (5 p,) (4,6 x
50 mm) ejecutada a 30�C con una velocidad de flujo de 1,5 ml/min. La fase movil uso disolvente A (H20/el 0,1% de
AcOH) y disolvente B (CH3CN/el 0,1% de AcOH) con un gradiente de 5 min. de desde el 10% hasta el 90% de
CH3CN. El gradiente estuvo seguido por un regreso de 0,5 min. al 10% de CH3CN y un lavado de 1,5 min.
Metodo C:
Se ejecutaron las muestras en un sistema Agilent-1100 con una columna de fase inverse Fenomenex Luna C8 (5 1.1)
(4,6 x 100 mm) ejecutada a 40�C con una velocidad de flujo de 1,0 ml/min. La fase movil us6 el disolvente A (H20/el
0,1% de TFA) y disolvente B (CH3CN/el 0,1% de TFA) con un gradiente de 7 min. de desde el 10% hasta el 100% de
CH3CN, y se mantuvo 2,5 min. al 100% de CH3CN. El gradiente estuvo seguido por un regreso de 1 min. al 10% de
CH3CN y un lavado de 2 min.
Metodo D:
Se ejecutaron las muestras en un sistema Agilent 1100 con una columna de fase inverse Fenomenex-Synergy MAX
(4 1.1) (2,0 x 50 mm) ejecutada a 40�C con una velocidad de flujo de 0,8 nnl/min. La fase movil use) disolvente A
(H201e1 0,1% de TFA) y disolvente B (CH3CN/el 0,1% de TFA) con un gradiente de 3 min. de desde el 10% hasta el
100% de CH3CN. El gradiente estuvo seguido por un regreso de 0,5 min. al 10% de CH3CN y un lavado de 1,5 min.
Espectros de RMN de prot6n:
A menos que se indique lo contrario, todos los espectros 1H-RMN se realizaron con un instrumento Varian serie
Mercury 300 o 400 MHz o con un instrumento Bruker 400 MHz. Todos los protones observados, cuando se notiflcan,
son como partes por millOn (ppm) campo abajo de tetrametilsilano (TMS) u otra referenda interna en el disolvente
apropiado indicado.
Ejemplo 1 (metodo A)
H2
Raniey}12NyN.,
Ni de
NO2 Et0H
7
NO2
H214
NH
- H210% Pd/C
- N NH CF3
- Et0Ac/Me0H
- 0 NEt3 0 NH
- CH2C12
- NO2
- 9 NH2
FaC
10
Sintesis de N-(2-amino-5-pirimidiniI)-2-metil-5-(((3-(trifluorometil)fenil)carbonil)amino)benzamida
Etapa 1. Pirimidin-2,5-diamina
Se cargo un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion con 5-nitropirimidin-2-amina 6 (3,0 g,
5 21,4 mmol), Ni de Raney humedo (-8 g) y Et0H (30 ml). Se purg6 la mezcla con H2 (3 ciclos de vacio y relleno),
entonces se permitiO que se agitara bajo un globo de H2. Se monitoriz6 la reaccion mediante CCF y CL-EM para
determinar el consumo completo del material de partida, que se produjo tras aproximadamente 20 h. Se filtro la
mezcla a traves de una capa de Celite con Et0H y CH2Cl2. Se purified el material en bruto sobre un lecho corto
usando cromatografia de media presion automatizada (Ism -columna de 40 g; eluyendo con un gradiente lineal de
10 desde el 100% de CH2C12 (carril A) hasta el 100% de CH2C12/Me0H/NH3 90/10/1 (carril B) sobre gel de silice) para
proporcionar pirimidin-2,5-diamina 7 como un solido naranja.
Etapa 2. N-(2-aminopirimidin-5-iI)-2-metil-5-nitrobenzamida
Se calento acid� 2-metil-5-nitrobenzoico (659 mg, 3,64 mmol) hasta reflujo en SOCl2 (6 ml) durante 1 h. Tras enfriar
hasta temperatura ambiente y concentrar hasta sequedad, se neva el cloruro de acid� en brute a CH2Cl2 (25 ml). Se
15 ariadi6 pirimidin-2,5-diamina 7 (400 mg, 3,64 mmol) a la disoluciOn y se permiti6 que la mezcla se agitara a ta
durante la noche. La mezcla se convirtio en una suspensi6n blanca espesa. Se afiadi6 NEt3 (700 01, 4,73 mmol).
Tras 2 h, permanecia una suspensiOn blanca espesa. Se filtro la mezcla a traves de un embudo Buchner y se lavO
con cantidades abundantes de CH2Cl2 para eliminar la sal de NEt3HCI, proporcionando N-(2-aminopirimidin-5-11)-2metil-5-nitrobenzamida 8 come un solido blanquecino.
20 Etapa 3. 5-amino-N-(2-aminopirimidin-5-iI)-2-rnetilbenzamida
Se cargo un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion con N-(2-aminopirimidin-5-iI)-2-metil-5
nitrobenzamida 8 (300 mg, 1,1 mmol), Pd al 10%/C (-150 mg), Et0Ac (24 ml) y Me0H (6 ml). Se purg6 la mezcla
con H2 (3x ciclos de evacuaciOn y relleno), entonces se permitio que se agitara bajo un globo de H2. Tras 24 h, CCF
y CL-EM indicaron que el material de partida se habia consumido completamente. Se filtro la mezcla a trues de una
25 capa de Celite, lavando con Me0H y CH2Cl2. La recristalizacion en Me0H/CH2C12 proporciono 5-amino-N-(2
aminopirimidin-54)-2-metilbenzamida 9 come un solido cristalino amarillo palido.
Etapa 4. N-(2-amino-5-pirimidiniI)-2-metil-5-(((3-(trifluorometil)fenil)carbonil)amino)benzamida
Se neve 5-amino-N-(2-aminopirimidin-5-iI)-2-metilbenzamida 9 (86 mg, 0,353 mmol) a CH2Cl2 (3 ml) y se afiadi6
cloruro de 3-(trifluorometil)benzoilo (0,052 ml, 0,353 mmol). Se permitio que la mezcla se agitara a ta durante 2 h,
30 convirtiendose en una suspensi6n amarilla espesa. Se ariadio NEt3 (0,064 ml, 0,459 mnnol). Tras 0,5 h, permanecia
una suspensi6n amarilla espesa. Se indic6 el consumo completo del material de partida de amina mediante CL-EM.
Se concentrO la mezcla de reacciOn en bruto y se purifico el compuesto del titulo usando cromatografia de media
presiOn automatizada (Isco — columna de 40 g; eluyendo con un gradiente lineal de desde el 100% de CH2Cl2 (carril
A) hasta el 100% de CH2C12/Me0H/NH3 90/10/1 (carril B) sobre gel de silice) para proporcionar N-(2-amino-5
5 pirimidiniI)-2-metil-5-(((3-(trifluorometil)fenil)carbonil)amino)benzamida 10 como un solid() blanquecino. EM: m/z
hallado 416 [MHf1 (mediante ESI, ion positivo); EM calculada para C20H16F3N502 = 415,13.
Alternativamente, puede obtenerse el compuesto 10 usando las siguientes condiciones: etapa 1. H2, Pt02; etapa 2.
Cloruro de acid�, NEt3, THF; etapa 3; H2, Pd al 10%/C, 2-metoxietanol; y etapa 4: igual que anteriormente.
Ejemplo 2 (metodo Q)
Cul, CH2Cl2
nitrito isoarnilico
THF, 70 '0
EL2
NN
Pd al 10%/CNEt3
Et0Ac/Me0H fN CH2C12
r
13 NH2
F3C
14
10
Sintesis de 2-metil-N-(24(2-(4-morfolino)etil)amino)-5-pirimidini1)-5-(((3-trifluorometinfenil)carboniflamino)benzamida
Etapa 1. N-(2-yodopirinnidin-5-iI)-2-metil-5-nitrobenzamida
Se Ilevaron N-(2-Aaminopirimidin-5-11)-2-metil-5-nitrobenzamida [preparada segiin el metodo especifico 1] (200 mg,
0,732 mmol), Cul (140 mg, 0,732 mmol) y CH2I2 (0,30 ml, 3,73 mmol) a THF (3,7 ml) en un tubo de Pyrex resellable
15 de 16 x 100 mm. Se send el tubo y se calento la mezcla a 70�C durante 2 h. Tras enfriar hasta ta, se Devitt la mezcla
de reacci6n en bruto a Et0Ac:HCI 1 N 1:1 y se separaron las fases. Se lavaron las fases organicas con NH4C1
saturado, luego se secaron sobre Na2SO4. La purificacion mediante MPLC (Ism —eluyente Et0Ac al 100%)
proporcion6 N-(2-yodopirimidin-5-0-2-metil-5-nitrobenzamida como un solido amarillo palido.
Etapa 2. 2-metil-N-(2-(2-morfolinoetilamino)pirimidin-5-iI)-5-nitrobenzamida
20 SeIlevaron N-(2-yodopirimidin-5-iI)-2-metil-5-nitrobenzamida (60 mg, 0,156 mmol), 2-morfolinoetanamina (-200 mg,
1,5 mmol) y DIEA (0,041 ml, 0,234 mmol) a IPA (2,5 ml) en un tubo de Pyrex resellable de 16 x 100 mm y se calentO
a 70�C durante 4 h. Se concentrO la mezcla y se purifico mediante CCF preparativa (Me0H al 2,5%/CH2Cl2) para
proporcionar 2-metil-N-(2-(2-morfolinoetilamino)pirimidin-5-iI)-5-nitrobenzamida.
Etapa 3. 5-amino-2-metil-N-(2-(2-morfolinoetilamino)pirimidin-5-il)benzamida
25 Seprepar6 el producto intermedio del titulo de una manera analoga al metodo descrito en la etapa 3 del ejemplo 1.
Etapa 4. 2-metil-N-(2-((2-(4-morfolino)etil)amino)-5-pirimidiniI)-5-(((3-trifluorometil)fenil)carbonil)amino)benzamida
Se preparo el compuesto del titulo de una manera analoga al metodo descrito en la etapa 4 del ejemplo 1. EM: m/z
hallado 529,0 [MH1-] (mediante ESI, ion positivo); EM calculada para C26H27F3N603 = 528.
Pueden obtenerse grupos R1 de diamino-pirimidina 2-NR8R9—sustituidos utilizando los metodos descritos en los
30 ejemplos 3-8
Ejemplo 3
26
01.,)
H
IPA, DIEA
N N,..
NO2 2) H2, Pd al 10%/Cf
(
MOM, Me0H
N
15 16
C0)
Sintesis de N2-(3-morfolinopropil)pirimidin-2,5-diamina 16
Etapa 1.
Se Ilevaron 2-cloro-5-nitropirimidina 15 (500 mg, 3,13 mmol), 3-morfolinopropan-1-amina (1,35 g, 9,39 mmol) y DIEA
5 (3,4 ml, 4,7 mmol) a IPA (20 ml) a un tubo de Pyrex resellable y se calent6 a 70�C durante 20 h. Tras enfriar hasta
ta, precipito N-(3-morfolinopropil)-5-nitropirimidin-2-amina de la disoluciOn y se recogio por filtracion a traves de una
micromembrana Buchner y se lave) con Me0H, luego se sec6 para proporcionar el producto intermedio 5-nitro como
un solid� amarillo palido.
Etapa 2.
10 Se combino la N-(3-morfolinopropil)-5-nitropirimidin-2-amina en bruto con Pd al 10%/C (500 mg) en Et0Ac (20 ml) y
se afiadio Me0H (10 ml). Se purg6 la mezcla con H2 y se permitio que se agitara a 1 atm de H2 durante la noche. La
filtracion a traves de una capa de Celite y la concentracion proporcion6 N2-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-2,5-diamina
16 como un aceite de color marrOn rojizo, que se us6 sin purificaci6n adicional. EM: m/z hallado 270 [MH+].
Ejemplo 4
Sintesis de N2-cicloprooilpirimidin-2,5-diamina
Se preparo el compuesto del titulo mediante un metodo similar al descrito en el ejemplo 3, partiendo de 2-cloro-5nitropirimidina 15, EM: m/z hallado 151 [MH+].
Eiemolo 5
NaH, THF
NO2
NH2
2) H2, Pd al 10%/C
15
Et0Ad, Me0H
20
Sintesis de N2-(1-metilpioeridin-4-il)pirimidin-2,5-diamina 17
Etapa 1.
Se Ilevaron 1-metilpiperidin-4-amina (358 mg, 3,13 mmol) y NaH (dispersion al 60% en aceite mineral) (126 mg,
3,13 mmol) a THF (16 ml) a una atm6sfera de N2 seco. Tras agitar a ta durante 10 min, se afiadio 2-cloro-5nitropirimidina 15 (500 mg, 3,13 mmol). Se permiti6 que la mezcla se agitara a ta durante 1 h, luego se extinguio con
HCI 1 N y se concentrO hasta sequedad.
Etapa 2.
Se combin6 la N-(1-metilpiperidin-4-11)-5-nitropirimidin-2-amina en bruto con Pd al 10%/C (500 mg) en Et0Ac (8 ml) y
se atiadio Me0H (20 m1). Se purg6 la mezcla con H2 y se permiti6 que se agitara a 1 atm de H2 durante la noche. La
filtracion a traves de una capa de Celite y la concentraciOn proporciono N2-(1-metilpiperidin-4-11)pirimidin-2,5-diamina
17 como un solid� tostado, que se us6 sin purificacion adicional, EM: m/z hallado 285 [MH-F].
Pueden sintetizarse compuestos de 2-cloro-pirimidin-5-ilo a partir del producto intermedio de 2-amino-pirimidina
10 directamente en una (mica etapa utilizando el metodo descrito en el ejemplo 6 a continuaci6n.
Eiemplo 6
Bu4NC1
TiVISC1
tE3u0NO
DCE/DMF
18
19
Sintesis de 2-metil-N-M2-cloro)-5-pirimidini1)-5-((((2-metil)-3-trifluorometil)fenil)carboninaminobenzamida
En un tubo de Pyrex resellable de 16 x 120 mm, se Ilevo 2-metil-N-(((2-amino)-5-pirimidini1)-5-((((2-metil)-315 trifluorometil)fenil)carbonil)aminobenzamida 18 (0,100 g, 0,23 mmol) a DCE (2,0 ml) y DMF (0,2 m1). Se tato la
disoluciOn en una porci6n con cloruro de tetrabutilamonio (0,065 g, 0,23 mmol). Tras 5 min, se anadi6 lentamente
cloruro de trimetilsililo (0,030 ml, 0,23 mmol). Tras 15 min, se afiadio gota a gota nitrito de terc-butilo (0,028 ml,
0,23 mmol) y se purgo la mezcla con N2, luego se sello el tubo y se calento la mezcla a 50�C durante 7 h. Tras
enfriar, se Ilevo la mezcla de reacci6n en bruto a cantidad minima de CH2C12 y se purific6 mediante MPLC (lsco —
20 columna de gel de silice rellenada previamente Redi-Sep� (40 g); gradiente de eluyente: Et0Ac al 5-80% en
hexanos a lo largo de 20 min) para proporcionar el compuesto del titulo 19 como un solid� blanco. EM: m/z hallado
449 [MH-1].
Ejemplo 7 (metodo 1)
19
25 Sintesis de 2-metil-N-(4-metil-3-W2-(3-piridinilamino)-5-pirimidinipamino)carboninfeni1)-3-arifluorometil)benzamida
Se cargo un recipiente de reaccion de microondas pequefio con N-(3-(((2-cloro-5-pirimidinil)amino)carboni1)-4metilfeni1)-2-metil-3-(trifluorometil)benzamida 19 (0,100 g, 0,22 mmol) y piridin-3-amina (0,10 g, 1,1 mmol) en IPA
(1,0 ml). Se afiadiO acido trifluoroacetico (0,034 ml, 0,45 mmol) y se sello el recipiente. Se agito la mezcla de
reacciOn y se calentO en un reactor de microondas Smith Synthesizer� (Personal Chemistry, Inc., Upssala, Suecia) a
140�C durante 10 min. Se monitoriz6 la reacciOn mediante CL-EM y se encontr6 una conversion del 50%. Se
ariadieron otros 105 mg de anilina y 0,05 ml de TFA y se reanud6 el calentamiento en microondas de la reaccion a
5 140�C durante 15 min. Una vez encontrada una conversion de aproximadamente gt;90% mediante CL-EM, se filtrO la
mezcla de reaccion en bruto a traves de un aparato Buchner con filtro de micromembrana y se lavas el filtrado con
cantidades abundantes de Me0H para proporcionar 2-metil-N-(4-metil-3-(((2-(3-piridinilamino)-5pirimidinil)amino)carbonil)feni1)-3-(trifluorometil)benzamida 20 como un solido blanquecino tras el secado. EM m/z
hallado 507,1 [MH+], calc. para C26H21F3N602 = 506,17.
10 Ejemplo8 (metodo J)
NH
19 21
Sintesis de 2-metil-N-(4-metil-3-(((24(2-piridinilmetil)amino)-5-pirimidinil)amino)carboniffeni1)-3(trifluorometil)benzamida
Se carg6 un recipiente de reaccion de microondas pequerio con N-(3-(((2-cloro-5-pirimidinil)amino)carboni1)-4
15 metilfeni1)-2-metil-3-(trifluorometil)benzamida 19 (0,100 g, 0,22 mmol), piridin-3-ilmetanamina (0,091 ml, 0,89 mmol) e
IPA (1 m1). Se afiadio DIEA (0,058 ml, 0,33 mmol) y se sell6 el recipiente. Se agito la mezcla de reacci6n y se
calento en un reactor de microondas Smith Synthesizer� (Personal Chemistry, Inc., Upssala, Suecia) a 140�C
durante 30 min. Tras monitorizar la reaccion mediante CL-EM y encontrar una conversion gt;95%, se concentr6 la
reacciOn hasta sequedad y se Ilevo a cantidad minima de CH2C12/Me0H. Se inyecto la disolucion de reaccion en
20 bruto sobre Isco {columna de gel de silice rellenada previamente Redi-Sep� (40 g); gradiente de eluyente: 3-80% de
CH2C12/Me0H/NH3 90/10/1 en CH2C12 a lo largo de 20 min) para proporcionar 2-metil-N-(4-metil-3-(((24(2piridinilmetil)amino)-5-pirimidinipamino)carbonil)feni1)-3-(trifluorometil)benzamida 21 pura como un solid� blanco. EM
m/z hallado 521,1 [MH+]; calc. para C2+123F311602 = 520,18.
Los siguientes compuestos, ejemplos 9-86 se obtuvieron usando un procedimiento similar al descrito en los ejemplos
25 1-8.
- Ej.
- Estructura Nombre EM Metodo
- n�
- N
- .
- NH
- H3
- H3C ,N
- 0
- N-(4meti l-3((2(4(4meti l pi perazi n-1 -
- 9
- 0yNH i l )feni l ami no) pi ri mi di n-5i l )carbamoi l )feni I -2 61 1 , 1 A
- (ti ofen-2i l)ti azol-4-carboxami da
- N'S
- d-s
- li
- N
- 1 0
- N .., NH CH3 0 * 0 NH N-(4meti l -3((2(4(4meti l pi perazi n1 -1 1 )feni l ami no) pi ri mi di n-51 1 )carbamoi l )feni 1 -5feni l oxazol-4carboxami da 589, 2 A
- . —#
- N.
- NyN,
- 1 1
- NH CH3 o' lam AP' O NH 2meti l -N-(24 -(4( -5pi ri mi di ni I)-5(((3tri fluorometi l )feni l )carboni l )ami no) benzami da 543 A
- F F F
- 1 2
- 0*Th C ./N•••.quot;-../ YN''' N NH H o 1100 0 NH F abh F Rip 2-fluoro-N-(4meti l -3(((2((3(4morfol i ni l)propi Dami no)-5pi ri mi di ni l )ami no)carboni l)feni 1 )3(tri fluorometi l)benzami da 561 A
- 1 3
- 5(((3-fluoro-5(tri fluorometi l)feni l )carboni l )ami no-2meti l -N-(24(3(4morfol i ni l ) propi l )ami no)-5pi ri mi di ni pbenzami da 561 , 2 A
- 1 4
- H3C .N 40 H N N N .' NH H o 0 O NH 2meti l -N-(2((4(4meti l -1 -pi perazi ni l )feni l )ami no)-5pi ri mi di ni 1 )-5(((3tri fluorometi l )feni l )carboni l )ami no)benzami da 590, 2 A
- F F F
- ,
- Cl '
- 1 5
- N.,...4.. NH CH, o 0 0 NH H C air, 2meti l -N-(4meti l -3(((2((3(4morfol i ni l ) propi l )ami no)-5pi ri mi di ni l )ami no)carboni l )feni 1 )-3(tri fluorometi l ) benzami da 557, 1 A
- F3 F F
- RP
- 1 6
- H ' 11y l■( ..-N NH o 110 o NH 2meti l -N-(24 -( -4pi peri di ni l )ami no)-5pi ri mi di ni 1 )-5(((3(tri fluorometi l )feni l )carboni l )ami no) benzami d a 51 3, 2 A
- F F F
- .
- I.1
- 1 7
- H3C 11101 0 NH N-(2-ami no5pi ri mi di ni I )-2-meti l -5((feni l carboni l )ami no) benzami da 348 A
- I NI-12
- H3c
- „I H N SO
- 1 8
- 0 NH N-(2-ami no-5pi ri mi di ni I )-2meti l -5((feni l aceti l )ami no)benzami da 362, 0 A
- N N 1 NH2
- H N N2 ■TI 4•4.1
- N...... ..).., NH
- 1 9
- 0 40 NH proH, N-(3(((2-ami no-5pi ri mi di ni l )arni no)carboni 1 )-4meti l feni 1 -3(1 , 1 -di meti l eti l)-1 -meti l -1 H-pi razol -5-carboxami da 407, 8 A
- H3C
- —N
- H3C
- CH3
- H .2 Ny
- N
- ....., NH CH3
- 20
- 0 110 O NH is F N-(3(((2-ami no-5pi ri mi di ni l )ami no)carboni l y 4meti lfeni 1 -3-cl oro-2, 6-di fl uorobenzami da 41 7, 8 A
CI
- H2N,,,.. I I N ...,
- NH CH3
- o
- 21
- 0 NH N-(2-ami nopi ri mi di n-50-5(ci cl ohexanocarboxami do)-2meti l benzami da 353, 9 A
- H2N
- N, ,t
- 11.,...A NH
- CH,
- 0
- 0
- 22
- 0 NH N-(2-ami nopi ri mi di n-50-2-meti l -5(3feni l propanami do) benzami da 375, 9 A
- 11101
- Hp
- I
- N
- NH
- CH3
- 0
- 110
- 23
- NH N-(2-ami nopi ri mi di n-54)-5(3ci cl openti l propanami do)-2meti l benzami da 367, 9 A
- H2N N. , y *1 N,,..„).-, NH
- CH3
- 24
- o O 0 NH N-(2-ami nopi ri mi di n-50-5(3-yodobenzoi l ami no)-2meti l -benzami da 473, 7 A
- 0
- H 2 N y
- N
- ,--- NH CH3
- 25
- 0 1101 NH N-(2-ami nopi ri mi di n-50-5(3bromobenzoi l ami no)-2meti l -benzami da 425, 8 A
#
Br
- H2N,y, ,.. ,.... i l N ,•-•
- NH CH3
- 0
- 26
- 0 1110 NH N-(2-ami nopi ri mi di n-50-5(3-cl orobenzoi l ami no)-2-nneti l -benzami da 381 , 8 A
- CI
- IP
- H2N,,,. I I N
- NH CH3
- 0
- 10 N-(3(((2-ami no-5pi ri mi di ni pami no)carboni 1 )-
- 27
- 4meti l feni I )-2-fluoro-5 433, 8 A
- 0
- NH (tri fluorometi l )benzami da
- 0
- F
- F
- F
- H2N
- NN
- N
- 1
- ' .7.
- NH CH,
- o 10
- N-(3(((2-ami no-5pi ri mi di ni l)ami no)carboni I )-
- 28
- 4meti lfeni I )-2-cl oro5 449, 8 A
- O NH 40 ci
- (tri fluorometi l ) benzami da
- F
- F
- H2N
- N,..
- N
- 1 CH,
- 29
- 0 0 • NH N-(2-ami no-5pi ri mi di ni I )-5(((3-fluoro-5(tri fluorometi l )feni l )carboni l)ami no)-2meti l benzami da 433, 8 A
- F
- is
- F F vo..T,R , d„.0,1-. ., NH
- CH3
- 30
- ID O 11#1 NH N-(2-ami no-5pi ri mi di ni I )-5(((3, 5bi s(meti l oxi )feni l )carboni l)ami no)-2-meti l benzami da 407, 9 A
H3C,0
- H2N ....quot; I I N ..-
- NH CH3
- 31
- 0 o * NH N-(2-ami no-5pi ri mi di ni I )-5(((3, 5di fluorofeni l )carboni l )ami no)-2meti l benzami da 383, 8 A
- F
- 1 1 10 1
- F
- N I
- .,, NH CH,
- 32
- o I* 0 NH 10 N-(2-ami no-5pi ri mi di ni 1 )-2-meti l -5(((4(meti l oxi)-3(trifluorometi pfeni l )carboni l )ami no) benzami d a 445, 8 A
HN N
2
)r 1
NN...
7■
NH CH3
0.
N-(2-amino-5-pirimidini I)-5-(((4-fluoro-3
- 33
- 0 NH (tri fluorometi l)feni l )carboni l )ami no)-2meti l benzami da 433, 8 A
- *
- F
- H2N....,,N,... 1 1 J. N NH
- CF-I3
- 34
- 0 0 * NH N-(3(((2-ami no5pi ri mi di ni l )anni no)carboni I )-4meti lfeni I )-2-fluoro3(trifluorometi l )benzami da 433, 8 A
- F
- 0
- F
- F
- 35
- rib,. 111, MyN 4 : NH H., 0 10 0 NH H C .4,16, 2-meti l -N-(4meti l -3(((2((4(4meti l1 -pi perazi ni l )feni l)ami no)-5pi ri mi di ni l )ami no)carboni l )feni I )-3(tri fluoronneti l ) benzami da 604, 3 A
- F
- RIP
- 36
- H3C ,N 41,6. up NH H 0 . 0 NH 5(((3, 5bi s(meti l oxi )feni l )carboni l )ami no)-2-meti l -N-(2((4(4meti l1 -pi perazi ni l)feni l )ami no)-5pi ri mi di ni l )benzami da) 582, 3 A
- 41.11
- cH,
- 37
- 10 M N., 'r N LNH H3 o [10 0 NH 5(((3-fluoro-5(tri fluorometi l)feni l )carboni l)ami no)-2meti l -N-(2((4(4-meti l -1 -pi perazi ni l )feni l )ami no-5pi ri mi di ni l )benzami da 608, 1 A
- F
- 0
- F F
- io
- ifN.;
- 38
- H,C N NH H3 o io 0 NH F d.o. , 2-fluoro-N-(4meti l -3(((2((4(4meti l -1 -pi perazi ni l )feni l )ami no-5pi ri mi di rqami no)carbonfl)feni 1)3(tri fluorometi l )benzami da 608, 2 A
- F F F
- 9/1
- 39
- H3C -NI 101 N , NH H � 101 0 NH 5(((4( 1 , 1 -di meti l eti l )feni l)carboni l )ami no)-2meti l -N-(2((4(4meti l -1 -pi perazi ni l )feni l )ami no)-5pi ri mi di ni l )benzami da 578, 2 A
- 14 0
- H3C
- 3 3
- 40
- H3C-N 0 1 M N IN). NH CH3 0 110 0 NH 2, 2-di fluoro-N-(4meti l -3((2(4(4nneti l pi perazi n1 -Ofenflami no) pi ri mi di n-5i l )carbamoi l)feni l ) benzo[d] [1 , 3]di oxol5carboxami da 602, 2 A
- 4
HN.I
.
2
N ...0
NH CH3
00
41
O NH
11111
CI
H NI,
2
N/
NH CH3
0
42
OH
HN N
2y
NN:ffr'quot;NH CH3
0
43 110
0 NH
IP
FlN N
2 •••if 4;1
A.
N...6
N1-1 CH3
o
44
0 NH
H3C
F
FF
- N-(2ami no-5pi ri mi di ni I )-5(((4cl oro-3(tri fluorometi l)feni l )carboni l )ami no)-2-meti l benzami da
- 449, 8 A
- N-(2-ami nopi ri mi di n51 1 )-5(ci cl opentanocarboxami do)-2-meti l benzami da
- 340, 2 A
- N-(2-ami nopi ri mi di n-51 1 )-5(3fluorobenzoi l ami no)-2-meti l -benzami da
- 366, 2 A
- N-(3(((2-ami no-5pi ri mi di ni l )ami no)carboni I )-4meti l feni I )-2meti l-3(tri fluorometi l ) benzami da
- 429, 8 A
N-(3-(((2-amino-5-pirimidinil)amino)carboniI )-415,7
A
4-metilfeniI)-2,3-diclorobenzamida
- H N N 2 ..fr ....
- NH
- CH3
- 46
- 0 * NH N-(3(((2-ami no-5pi ri mi di ni l )ami no)carboni I )-4meti lfeni I )-3cl oro-2-fl uorobenzami da 399, 8 A
- CI
- 01
- H2N..,, I I N
- NH CH3
- 47
- 0 O 10 NH N-(3((2-ami nopi ri mi di n-5i l)carbamoi l )-4meti l feni 1 )-2, 2-di fluorobenzo[d][ 1 , 3]di oxo1 -4caboxami da 428, 1 A
- FF
- � ip
- H2N
- r N N ..• NH CH3
- 48
- 0 O IP NH N-(3((2-ami nopi ri mi di n-5i l )carbamoi l)-4meti l feni I )-1 -naftami da 398, 2 A
- OW
- H N N 2 ■if* •■••.1
- N.....11.-NH
- CH3
- 0
- 1101
- 49
- 0 NH N-(2-ami nopi ri mi di n-5-i I )-2-meti l 5-(4-tri fluorometi l benzoi l ami no)-benzami da 41 6, 1 A
- 1.1
- F
- H N N 2 ....f . ., N..........A, NH CH, 0 0
- 50
- NH N-(2-ami nopi dmi di n-50-2meti l5(4tri fl uorometoxi -benzoi l ami no)-benzamida 432, 1 A
- ON
- F
- F
- H 2 N)1, N ...-•
- NH
- o
- .
- 51
- NH N-(2-ami nopi ri mi di n-5i I )-5(4-tercbuti lbenzoi lami no)-2-meti l -benzami da 404, 3 A
- 1101 H,C CH, CH,
- H2N.,,.N..... 1 1 3 N ...-• ... NH CH3 0 40,
- 52
- 0 NH N-(2-ami nopi ri mi di n-5i I )-5(4-eti l -benzoi lami no)-2meti l -benzami da 376, 2 A
- IP
N-(2-aminopirimidin-5-i I)-5-(4-ciano
373,2 A
benzoi lamino)-2-meti l-benzamida
54
N
H2Y .
N ../
NH H3
0*
55
0 NH
F.
SO
F
F
VI N,.
11 )
INI.,7•%.
NH CH,
40/
0
56
NH
110
CI
H,N li,.
1r 1
N.,/,,,,
NH CH,
0*
57
o NH
A101
lir
H2NyN.
N/
NH CH3
0 1110
58
NH
IP
- [3(2-ami nopi ri mi di n-5i l carbamoi l )-4meti l -feni l]-ami da del aci dé bi feni 1 -4-carboxi l i co
- 424, 2 A
- N-[3(2-ami nopi ri mi di n-5i l carbamoi l )-4meti l -feni 1]-2, 3di fluoro-4-tri fluorometi lbenzami da
- 452, 2 A
- N-[3(2-ami nopi ri mi di n-5i l carbamoi l )-4meti l -feni I ]-3-cl oro-2, 4-difluorobenzami da
- 41 8, 1 A
- N-(3((2-ami nopi ri mi di n-5i l )carbamoi l )-4meti l feni 1)-2naftami da
- 398, 2 A
- N-[3(2-ami nopi ri mi di n-5i l carbamoi l )-4meti l -feni I ]-3, 4, 5-tri fluorobenzami da
- 402, 2 A
H2Ny.N.,,..1
N„.,4. 1...
NH
- 59
- 0 0 110 NH N-[3(2-ami nopi ri mi di n-5i l carbamoi l )-4meti l -feni I]-2, 4-di cl oro-5-fluorobenzami da 434, 2 A
- rail
- ci
- 4.--
- CI
- H2NyN*1
- N,,,„)-. NH
- CH3
- 60
- 0 o NH N-[3(2-ami no-pi ri mi di n-5i l carbamoi l)-4meti l -feni I ]-4-cl oro-2, 5-difluorobenzamida 41 7, 4 A
- di,h
- F
- 1.'11
- H2NyN.
- CI
- N
- .., NH
- 61
- o SI 0 NH N-[3(2-ami nopi ri mi di n5-i l carbamoi l )-4meti l-feni I ]-2-cl oro-6-fluoro-3meti l -benzami da 41 4, 2 A
- CI
- 46.6 F
- H3C H N N -2 .....r , .,
- 14Y1
- N......A, NH
- 62
- o 0 * NH N-[3(2-ami nopi ri mi di n-5-i l carbamoi l )-4meti l -feni I ]-6-cl oro-2-fluoro-3meti l -benzamida 41 4, 2 A
- ils
- CI
- H2NyN
- 63
- N„)/■ NH CH, 0 10/ 0 . .. NH N-(2ami nopi ri mi di n-5i I )-2meti l -5((1 S, 2S)-2-feni l ci cl opropanocarboxami do)benzami da 387, 5 A
- A
- 1101
- 64
- * K1 NI NH H, 41.-o NH N-(4meti l -3((2-(4(4meti l pi perazi n-1 -i l )feni l ami no) pi ri mi di n-51 1 )carbamoi l )feni 1 )-1 naftami da 572, 3 A
- 041
- ii. ..
- keN
- lillr
- Nil ..: NH H3
- 65
- H3V. CI ' O rip IV� NH 5benzoi l ami no-2meti l -N-{2-[4(4meti l -pi perazi n-1 -1 1 )-feni l ami nojpi ri mi di n-5i l y benzami da 522, 2 A
- 1411
- 66
- HP 1101 N I NH CH3 o' *I 0,NH 7 oli,, 5acetami do-2meti l -N-(2(4(4meti l pi perazi n-1 -i l )feni l ami no)pi ri mi di n-5i l )benzami da 460, 2 A
- 67
- ' ,d IP' 11 N I NH H3 o ao 0 NH CH3 -0 5meti l -N-(4meti l -3((2-(4(4meti l pi perazi n1 -i l )feni l ami no) pi ri mi di n-5i l )carbamoi l )feni pi soxazol-4-carboxami da 527, 2 A
- 68
- 1 40 11 N TJNH CH30-o NH F F Olt 2-fluoro-N-(4-meti l -3(((24(4(4meti l 1 -pi perazi ni l )feni l )ami no)-5pi ri mi di ni l)ami no)carboni l)feni I )-5(tri fluorometi l)benzami da 608, 1 A
- kl
- ... .N
- 69
- H3C ... N # I NH H 0 110 0 NH 2-meti l -N-{244(4meti l -pi perazi n-1 41 )-feni l ami no]-pi ri mi di n-54}5(4-trifluorometoxi -benzoi l ami no)-benzami da 606, 2 A
- 0
- 0
- F
- 70
- H,C ,N SO N .A.NN H, 0 Os o NH (4meti l -3-{2-[4(4meti l -pi perazi n1 -i 1 )-feni l ami no]-pi ri mi di n-5i l carbamoi lHeni l y ami da del aci dé bifeni l -4-carboxi l i co 598, 2 A
- 41
- 4
- 71
- H3C ..N rig.,6 /I lir N N I NH o * o NH N-(4meti l -3((2(4(4-meti l pi perazi n1 i l )feni l ami no)pi ri mi di n-5i l )carbamoi l )feni I-2naftami da 572, 3 A
- AP
- lir
- 72
- H 3C -N il ,NI I NH 0 0 H NH 3, 4, 5-tri fluoro-N-(4meti l -3-{244(4meti l pi perazin-1 -i l )-feni l ami no]pi ri mi di n-5i l carbamoi lyfeni 1)-benzami da 576, 2 A
- F
- m
- F
- F
- N
- 73
- cININ, N--/ H3d --' 31 N— 1,0 H3C NH o ill F F F 2, 6di meti l-N-{214(4meti l -pi perazi n-1 -i l)-feni l ami nol-pi ri mi di n-5i 1 }3(3-trifluorometi l -benzoi l ami no)-benzami da 604, 2 A
- 74
- H3C ,N Il N SO Y ' NH H o * HN 0 o F Ilk 2, 2di fluoro-N(4meti l -3((2(4(4meti l pi perazi n1 -i l )feni l ami no)pi ri mi di n-5i l)carbamoi l )feni l )benzo[d] [1 , 3]di oxo1 -4carboxami da 602, 2 A
- 11
- N
- i
- NH H
- 75
- - o Si HN 0 4-fluoro-N-(4meti l-3(((2((4(4meti l -1 pi perazi ni l )feni l )ami no)-5pi ri mi di ni l)ami no)carboni l )feni I )-3-(tri fluorometi l )benzami da 608, 2 A
- F
- 4 0 1
- F
- F
- 76
- H3c,N 0 Y'L NH H 0 * HN o CI so 2-cl oro-N-(4meti l -3(((2((4(4meti l -1 -pi perazi ni l )feni l )ami no)-5pi ri mi di ni l )ami no)carboni l )feni I )-3(trifluorometi l)benzami da 624, 1 A
- F
- F F
- M
- N
- 77
- H30 ,N N .., NH H o 1101 0 NH 2metoxi -N-(4meti l -3(((2-((4(4meti l -1 pi perazi ni l )feni l )ami no)-5pi ri mi di ni l )ami no)carboni l)feni l )benzami da 552 A
- Hsc
- 4
- *
- Ilyl‘L
- N
- / NH H
- 78
- NC' 0 1101 HN 0 3-ci ano-N-(4meti l -3(((2-((4(4meti l 1 -pi perazi ni l )feni l )ami no)-5pi ri mi di ni l )ami no)carboni l )feni l )benzami da 547 A
- 411
- ICI
- Ns.
- 79
- 401 i..• NH 0 0 H3 NH N-(4meti l -3(((2-((4(4meti l -1 pi perazi ni l )feni l )ami no)-5pi ri mi di ni l )ami no)carboni l )feni 1)3ni tro-5(tri fluorometi l ) benzami da 635 A
- o7w * 41 F 0 F F
- *
- 14 N Y N .... NH
- 80
- H3C� 0 110 NOI,NH 4meti l -34(2(4(4meti l pi perazi n-1 -i l )feni l ami no)pi ri mi di n-5i l )carbamoi l )feni l carbamato de mesi ti l o 580 A
- rail
- o
- H3C
- IP CH3
- 81
- Ho c .N SO 11 Rs UNH CH3 0 • o NH 3-yodo-N-(4meti l3(((2((4(4meti l -1 pi perazi ni l )feni l )ami no)-5pi ri mi di ni l)ami no)carboni l )feni l )benzami da 648 A
- 0
- 06. ir
- 11 N
- 82
- H3C .N 0 0 110 NH 3bromo-N-(4meti l 3(((2-((4(4meti l -1 -pi perazi ni l )feni l )ami no)-5pi ri mi di ni l)ami no)carboni l )feni l)benz ami da 601 A
- 0
- Br
- H
- N
- N
- 401
- N A.., NH H3
- H3
- - 0 0 3cl oro-N-(4meti l -3(((2-((4(4meti l -1 -
- 83
- pi perazi ni l )feni l )ami no)-5 557 A
- o
- NH pi ri mi di ni l )ami no)carboni l )feni l)benzami da
4111
ci
11 ,N
'7'Y I
NH CH3
so
0
N-(3-(((2-(ciclolopropil amino)-584 pirimidinipamino)carboni1)-4-metilfeni1)-2-470 A
0 NH
meti l-3-(trifluorometil)benzamida
HC
F' lel
FF
H
NN
0 ',U.
NH CH3
0 [110
2-meti l-N-(4-meti l-3-(((2-(3-feni lamino)-585 pirimidinil)amino)carbonil)feniI)-3-505,1 1
O NH
(trifluorometil)benzamida
CH *
F
FF
I
■
NH CH3
2-meti l-N-(4-meti l-3-(((2-((2
0 10
piridini lmeti l)amino)-5
86 521,1 J
pirimidini l)amino)carboni l)feni I)-3
0 NH
(trifluorometi l)benzamida
H3C Is
F
FF
Pueden sintetizarse elementos de union quot;Lquot; de urea entre los anillos B y los grupos R3 a partir de productos
intermedios de N-R1R2-5-amino-2-metilbenzamida directamente en una (mica etapa utilizando isocianatos deseados,
tal como se describe en el ejemplo 87 a continuacion.
El ejemplo 87 ilustra c6mo pueden obtenerse grupos -NR8R9 deseados en un anillo de pirimidilo R1. La metodologia
5 descrita en el ejemplo 87 tambien es aplicable a sustituciones de amino de otros anillos heterociclicos R1 tambien,
incluyendo los definidos por R1 en el presente documento.
Ejemplo 87
NO2
23
24 25
Sintesis de 5-amino-2-metil-N-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)benzamida
Etapa 1. Preparacion de 5-nitro-N-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidina
5 Auna mezcla de 4-(4-metilpiperazino)anilina (57,7 g, 302 mmol), 2-cloro-5-nitropirimidina (48,1 g, 302 mmol) en IPA
(500 ml) se le afiadio acid� trifluoroacetico (46 ml, 603 mmol). Se calento la mezcla hasta 80�C durante 4 h,
entonces se permitio que se enfriara hasta temperatura ambiente. Se recogio el solid� mediante filtracion por
succi6n, se lava dos veces con IPA (80 ml), metanol (100 ml), luego se sec6 a vacio. Se obtuvo el compuesto del
titulo 22 como un sOlido amarillento. EM m/z hallado 315 [MA]; calc. para C15H18N602: 314,35.
10 Etapa 2. PreparaciOn de N2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)pirimidin-2,5-diamina
Se suspendiO una mezcla de la sal 22 de la etapa 1 (96 g, 224 mmol) en agua (400 ml) y se ariadio NaOH 2 N hasta
que la fase acuosa tenia pH=14. Se recogi6 el solid� color teja mediante filtracion por succion y se sec6 a vacio
durante la noche. Se Ilev6 el compuesto a Et0H (500 ml) y se afiadio paladio sobre carbono (10 g, 10% en peso
hiimedo). Se coloco la mezcla en un recipiente a presiOn con agitacion bajo una atmosfera de hidrogeno de 50 psi
15 durante 48 h. Se retir6 el catalizador mediante filtracion por succiOn y se lave) con Et0H. Se concentraron las fases
organicas a presion reducida y se secaron a vacio. Se uso la N2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)pirimidin-2,5-diamina
23 en bruto sin ninguna purificacion adicional.
Etapa 3- Preparacion de 5-nitro-2-metil-N-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)benzamida
A una mezcla de acid� 2-metil-5-nitrobenzoico (46,0 g, 181 mmol) en cloruro de metileno (2 I) se le anadiO EDC
20 (61,0 g, 318 mmol). Se permitiO que la mezcla se agitara durante 30 min a ta.
Se afiadi6 N2-(4-(4-metilpiperazin-1il)fenil)pirimidin-2,5-diamina 23 (60 g, 211 mmol) y se permiti6 que la mezcla se agitara 70 h. Se afiadio agua (2 I) y
se afiadio NaOH 2 N hasta pH= 14. Se extrajeron las fases organicas en Et0Ac (4 I). Se extrajo la fase acuosa con
Et0Ac adicional (2 I). Se secaron las fases organicas combinadas sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentraron a presiOn reducida. Se Neve) el residuo a 1 I de cloruro de metileno. Se recogi6 el solid� formado
25 mediante filtracion por succion y se lava dos veces con cloruro de metileno (250 ml). Se secO el solid� a vacio para
obtener el compuesto del titulo 24. EM m/z hallado 448 [MH-11; calc. para C23H25N703: 447,5.
Etapa 4. 5-amino-2-metil-N-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-11)fenilamino)pirimidin-5-inbenzamida
En un recipiente a presion de acero inoxidable de 2 I con agitacion superior se cargo una mezcla del producto 24 de
la etapa C (25 g, 55,9 mmol,) etanol absoluto (300 ml), Et0Ac (200 ml) y paladio sobre carbono (15 g, 10% en peso
30 hOmedo). Se cargo el reactor con atmosfera de nitrogen� a 65 psi durante 72 h. Se retiro el catalizador mediante
filtracion por succiOn y se lavO con Et0H. Se concentraron las fases organicas a presion reducida y se secaron a
vacio. Se seal el sOlido a vacio para obtener 5-amino-2-metil-N-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5
il)benzamida 25. EM m/z hallado 418 [MH+]; calc. para C23H27N701: 417,5.
Ejemplo 88 (metodo B)
1-(4-metil-3-(pirimidin-5-ilcarbamoil)feni1)-3-(3-(trifluorometil)fenil)urea
5 Auna suspensi6n de 5-amino-2-metil-N-(pirimidin-5-il)benzamida 26 (0,068 g, 0,30 mmol) en benceno (5 ml) se le
afiadi6 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno (0,046 ml, 0,33 mmol). Se calent6 la reaccion a 75�C durante 2 horas,
produciendo un precipitado solid�. Se concentr6 la mezcla y se sometio a cromatografia sobre gel de silice con
CH2C12/Me0H 94/6 para proporcionar 1-(4-metil-3-(pirimidin-5-ilcarbamoil)feni1)-3-(3-(trifluorometil)fenil)urea 27 como
un solid� blanco. EM m/z: hallado 416 [MH-1], calc. para C20H16F3N502 = 415,13.
10 Los siguientes compuestos, ejemplos 89-91 se obtuvieron usando un procedimiento similar al descrito en los
ejemplos 87 y 88.
Ej . n� Estructura Nombre EM M6todo
ii.6 1■1N
Mr N s,.LNH
,N 0 1-eti l-3-(4-meti l-3-((2-(4-(4-
H3C 0
meti lpiperazin-1
89 489,1 B
i l)fenilamino)pirimidin-50 ,NH
i l)carbamoil)fenil)urea
1
,.NH
I
CH3
H2N,_,N,
TI
N ..---
NH CH3
0•
N-(2-amino-5-pirimidini I)-2meti l-5-((((3
431 B
90 0. ....NH
(trifl ino)car
luorometil)feni )am
1
boni l)amino)benzamida
NH
1101
11 ,
-1Nr.3,.-%
10 i43
NH c
- so
0 2-meti l-N-(2-((4-(4-meti l-1piperazini l)fenil)amino)-591 pirimidiniI)-5-(((3-605,1 B
0, .,.NH
1 (trifil)fenil)amino)car
luoromet
Ail NH
boni l)amino)benzamida
1111r
F
Ejemplo 92 (metodo C)
H2
NEM, CH2Cl2
29
Sintesis de N-(2-aminopirimidin-5-iI)-2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilsulfonamido)benzamida
A una disolucion de 5-amino-N-(2-aminopirimidin-5-iI)-2-metilbenzamida 28 (85 mg, 0,349 mmol) en CHCI3 (2 ml) se
5 le anadieron trietilamina (0,453 mmol) y cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1-sulfonilo (0,064 ml, 0,401 mmol). Se
calent6 la mezcla de reaccion hasta reflujo durante 12 h, se enfrio hasta ta y se concentrO a vacio. Se adsorbi6 el
residuo en bruto sobre Si02 y se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (CH2C12/Me0H 99:1) sobre Si02 para
proporcionar N-(2-aminopirimidin-5-0-2-metil-5-(3-(trifluorometipfenilsulfonamido)benzannida 29. EM m/z hallado 452
[MH+]; calc. para C19H16F3N5033 = 451,09.
10 Los siguientes compuestos, ejemplos 93-95 se obtuvieron usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo
92.
Ej. n� Estructura Nombre EM M6todo
46 11 114
N-(2-amino-5-pirimidiniI)-
H,C
2-meti l-5
93 384,0 c
o NH ((feni lsulfoni l)amino)benz
r5-4,1 amida
NN
I
NH,
H,NyN:4,1
.
NH CH, N-(2-aminopirimidin-5-iI)
io 5-(3
94 o 408,8C
cianofeni lsulfonamido)-2
0 meti lbenzamida
HN,
A
oo
- 95
- H2N„ TI N ,.. NH CH, o 0 HN. .P. o o N-(2ami nopi ri mi di n-5i 1 )-5(ci cl opropanosul fonami do )-2meti l benzami da 347, 5 C
- Ejemplo 96 (metodo D)
- HATU, DIEA DMF
Sintesis de 1-metil-N-(4-metil-34(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)carbamoil)fenil)-1H-indol-2carboxamida.
5 En un tubo de Pyrex resellable de 16 x 120 mm, se Ilevaron acido 1-metil-1H-indo1-2-carboxilico (0,11 g, 0,62 mmol),
HATU (0,24 g, 0,62 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,17 ml, 0,96 mmol) a DMF (5 ml) y se permitio que
se agitara a ta durante 30 min. Se ariadio 5-amino-2-meth-N-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5
il)benzamida 30 (0,200 g, 0,48 mmol) y se agit6 la mezcla a ta durante la noche. Se Hey() la mezcla de reaccion en
bruto a cantidad minima de Me0H/DMS0 y se purifico mediante HPLC preparativa (columna Shimadzu acida: 1510 85%(el 0,1% de TFA en CH3CN) en H20 a lo largo de 20 min). Se combinaron las fracciones limpias y se
neutralizaron con NaHCO3 saturado, luego se extrajeron con CH2C12, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se
concentraron para proporcionar 1-metil-N-(4-metil-3-((2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5
il)carbamoil)feni1)-1H-indol-2-carboxamida 31 como un solido tostado. EM m/z hallado 575,2 [MH+]; calc. Para
C33H34N802 = 574,28. .
15 Alternativamente, puede obtenerse el compuesto 31 usando las siguientes condiciones diversas:
a) acid� de anillo A deseado (RCO2H), EDC.HC1, HOBt.H20, D1EA, DMF;
b) acid� de anillo A deseado (RCO2H), HATU, HOAt, DIEA, DMF; o
c) acido de anillo A deseado (RCO2H), EDC, HOAt, D1EA, DMF
Los siguientes compuestos, ejemplos 97-113 se obtuvieron usando un procedimiento similar al descrito en el
20 ejemplo 96.
- Ej.
- Estructura Nombre EM Metodo
- no
- H2N..„_„
- I I
- N
- NH
- CH3
0
N-(2-amino-5-pirimidiniI)-2-metil-5-((3-329,9
D
97 1101
(meti loxi)propanoil)amino)benzamida
0 NH
...'
C-.r
H3
- H2N„,...,,, 1 1 N /
- NH CH3
- 98
- . 0 1111 NH N-(3(((2-ami no-5pi ri mi di ni l )ami no)carboni 1 )-4meti l feni 1)-4cl oro-2-pi ri di ncarboxami da 383, 0 D
- CI
- H N 2 quot;Tr
- .....
- N
- ...• NH
- 99
- o • NH N-(3(((2-ami no-5pi ri mi di ni l )ami no)carboni 1 )-4meti lfeni 1 )-1 -benzofurano-2-carboxami da 387, 8 D
- H2N )1' N ../
- NH CH,
- 1 00
- o 40 O NH N-(3(((2-ami no-5pi ri mi di ni l )ami no)carboni 1)-4meti l feni 1 )-2-meti l i mi dazo[1 , 2-a] pi ri di n-3carboxami da 402 D
- �
- CH3
- H N N 2 ■fi, ■•.;)
- N
- A. NH CH,
- 1 01
- 0 0 io NH N-(3(((2ami no-5pi ri mi di ni l)ami no)carboni 1 )-4meti l feni 1 )3, 5di meti l-4(meti l oxi ) benzami da 406 D
- H,C
- 40 CH, 0. CH,
- H 2 N,,,,.. I I
- ...
- NH
- 1 02
- 0 110 N-(2-ami no-5pi ri mi di ni 1 )-5((ci cl opropi l carboni l )ami no)-2meti l benzami da 31 1 , 9 D
- NH
N,ir
H
2
N ,•••
NH CH3
0 IP
103
O NH
ISO
HN N
2 )..1 :,•).
N......i•
...i,
NH CH3
0
0 NH
, '•..
1
CI
I-1
N,r
2
NH CH,
0•
105
NH
o
N
NH CH,
0 40
106
oy,NH
FN• H3
F
1-1211,(N,t)
N„.1)',.
NH H
00
107
o NH
z*
H,C —14
H,C CHs
- N-(3(((2-ami no-5pi ri mi di ni l )ami no)carboni 1 )-4meti lfeni l y 1 , 2, 3, 4-tetrahi dro1 naftal enocarboxami da
- 401 , 9 D
- N-(3(((2-ami no-5pi ri mi di ni l )ami no)carboni 1 )-4meti l feni 1 )-5cl oro-3pi ri di ncarboxami da
- 382, 8 D
- N-(3(((2-ami no-5pi ri mi di ni pami no)carboni 1)-4meti l feni 1 )-1 -meti l -1 H-i ndo1 -2-carboxami da
- 400, 8 D
- N-(3(((2-ami no-5pi ri mi di ni l )ami no)carboni 1 )-4meti l feni 1)-1 meti l -3(tri fluorometi l )-1 H-ti eno[2, 3c] pi razol -5-carboxami da
- 476 D
- N-(3(((2-ami no-5pi ri mi di ni l )ami no)carboni 1)-4meti l feni 1 )-3(1 , 1 -di meti l eti l )-1 -feni 11 H-pi razol -5carboxami da
- 469, 9 D
H2N N,
YN 1
N-(3-(((2-amino-5
*
0
- 1 08
- pi ri mi di ni l)ami no)carboni 1)-4meti l feni 1 )-4 487, 7 D
- o
- NH bromo-3, 5bi s(meti l oxi )benzami da
- 113C0
- Br
- H
- N
- 2
- Nr
- N
- .../ NH CH3
- 1 09
- 0 o . NH N-(3((2-ami nopi ri mi di n-5i l )carbamoi l)-4meti l feni l )benzo[d]ti azol -6-carboxami da 404, 8 D
- '
- S
- N /
- H2N,riN.,1
- N„,
- 1■
- NH
- H,
- 0
- *
- 1 1 0
- O NH N-(3((2-ami nopi ri nni di n-5-i l )carbamoi l )-4meti l feni 1 )-1 H-i ndol -5-carboxami da 387, 2 D
- 110
- uo1
- N NTa
- NH
- CH3
- H
- quot; 0 101 N-(4meti l -3((2(4(4meti l pi perazi n1
- 1 1 1
- i l )feni l ami no) pi ri mi di n-5 573 D
- 0
- NH i l )carbamoi l )feni l )qui nol i n-4carboxami da
- 0 I
- Iiii6
- 11 N
- 'N
- IP
- N ..quot; NH
- H3C ,N
- 0 0 2-hi droxi5-yodo-N-(4meti l -3(((2((4(4
- 1 1 2
- meti l -1 -pi perazi ni l )feni l )ami no)-5 664 D
- 0
- NH pi ri mi di ni l )ami no)carboni l )feni l )benzami da
- HO Aii
- 114,
11 N
0N
H,c'N o0 4-cloro-N-(4-metil-3-(((2-((4-(4-metil-1piperazini l)feni l)amino)-5
1 13 625 D
pirimidini l)amino)carboni l)feni I)-3
0 NH
(triluforometil)benzamida
4 FF
Cl F
Eiemplo 114 (metodo
N Et3
H2, 10% Pd/C
Et0Ac/Me0H CH2Cl2
OCI
NH2
NO2
HATU, DIEA
DMF
33
Sintesis de 2-fluoro-N-(4-metil-3-(((2-(fenilamino)-5-pirimidinil)amino)carbonil)feni1)-5-(trifluorometil)benzamida 33
Etapa 1. PreparaciOn de acid� 5-(2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamido)-2-metilbenzoico
5 Aun matraz de fondo redondo de 250 ml se le ariadieron acido 2-metil-5-nitrobenzoico (5,0 g, 28 mmol) y paladio al
10% sobre carbono (1,5 g, 14 nnmol). Se neve) la mezcla a Et0Ac (30 ml), luego se afiadio Et0H (70 m1). Se purge) la
mezcla con H2, entonces se permitio que se agitara a 1 atm de H2 durante 24 h. CL-EM indic6 una conversion de
aproximadamente el 10% a producto. Se afiadieron aproximadamente 0,5 g de Pd al 10%/C y —30 ml de Me0H a la
reaccion. Se purg� la reac,cian con H2 y se dej6 que se agitara a 1 atm de H2 durante 20 h. Se monitorizo la reaccion
10 para determinar la conversion completa mediante CL-EM. Se hizo pasar la mezcla a traves de una capa de Celite,
lavando con Me0H y se concentrO para proporcionar acid� 5-amino-2-metilbenzoico como un sOlido blanquecino.
EM m/z hallado 152,1 (ESI, i6n negativo).
Etapa 2.
A un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenia cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (0,44 ml,
15 2,9 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) se le afiadio trietilamina (0,48 ml, 3,4 mmol). Tras 10 min, se afiadio acido 5-amino-2metilbenzoico (0,400 g, 2,6 mmol). Se agito la disoluciOn a ta durante la noche. Tras enfriar, se concentr6 la mezcla
de reacciOn en bruto para eliminar NEt3 en exceso, luego se diluyo con CH2Cl2 y se lavas con HCI 1 N una vez y
salmuera y
sal una vez, luego se seco sobre Na2SO4 para proporcionar acid� 5-(2-fluoro-5(trifluorometil)benzamido)-2-metilbenzoico 32 como un solido blanquecino. EM m/z hallado: 342,1 (ESI, ion positivo).
20 Etapa 3:
Se Ilevaron acid� 5-(2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamido)-2-metilbenzoico 32 (0,25 g, 0,73 mmol), HATU (0,28 g,
0,73 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,20 ml, 1,1 mmol) a DMF (6 ml). Se agit6 la disolucion a ta durante
30 min, luego se afiadio N2-fenilpirimidin-2,5-diamina (0,105 g, 0,56 mmol) y se permiti6 que la mezcla se agitara a
ta durante la noche. Se neva la mezcla de reaccion en bruto a cantidad minima de Me0H/DMS0 y se purifico
25 nnediante HPLC preparativa (columna Gilson acida: 10-90% (el 0,1% de TFA en CH3CN) en H20 a lo largo de 15
min). Se combinaron las fracciones limpias y se dejo reposar durante 2 h. Precipito parte de la sal de TFA producto y
se recogio y se neutralizO con NaHCO3 saturado, luego se extrajo con CH2Cl2, se semi sobre Na2SO4, se filth!) y se
concentro para proporcionar 2-fluoro-N-(4-metil-3-(((2-(fenilamino)-5-pirimidinil)amino)carbonil)feni1)-5(trifluorometil)benzamida 33 como un sOlido blanco. EM m/z hallado 510,1 [MH+]; calc. para C261-119F4N502 = 509,15.
Los siguientes compuestos, ejemplos 115-126 se obtuvieron usando un procedimiento similar al descrito en los
5 ejernplos 114.
Ej .
Estructura Nombre EM Metodo
n�
1■1N
.N
...,
NH N-(4-cloro-3-((2-(4-(4-
H,cA 0-40 metilpiperazin-1i l)fenilamino)pirimidin-5
1 15 622 E
0 NH il)carbamoil)feni1)-2,2diluforobenzo[d][1 ,3]dioxo1-5carboxamida
FF
- .41,h
- 11,y,N
- ipi
- NH I
- .. N
- 2cl oro-N-(2-((4(4meti l -1 -
- H3C
- 0 SO pi perazi ni l)feni l )ami no)-5
- 1 1 6
- pi ri mi di ni I )-5(((3 61 0, 2 E
- 0
- NH (tri fl uorometi l )feni l)carboni l )ami
- no)benzami da
- F
- 011
- F F
- to
- xN,.
NH I
,N
2-meti l-N-(4-cloro-3-(((2-((4-(4-
H,C 0#
metil-1-piperazini l)fenil)amino)117 5-624,1 E
o NH pirimidinil)amino)carbonil)feniI)
3-(trifl ida
luorometi )benzam
H30
w
F
FF
so
NH
143Cquot; 0 IS
2-cloro-5-(((4-(1 ,1dimeti letil)fenil)carbonil)amino)11 8 0 NH N-(2-((4-(4-metil-1-598,3 E
piperazini l)feni l)amino)-5pirimidini l)benzamida
IS
HaC ci.e14.
,
i
rquot; 11N
iur NI
NH
10) 2-luforo-N-(4-cloro-3-(((2-((4-(4-
H3C-0
meti l-1-piperazinil)fenil)amino)11 9 5-628,2 E
0 NH pirimidinipamino)carboni l)feni 1)5-(trilfuorometi l)benzamida
F
F kii
- 9H,
- 0
- ara ,
- W 9 CH,
- NH H, 0' . N(3((6, 7di metoxi qui nol i n3
- 1 20
- HN 0 i l)carbamoi l )-4meti lfeni 1 )-2-meti l -3 524 E
- CH,
- (tri fluorometi l )benzami da
- 4
- F
- F
- (Compuesto de referenci a)
- 9143 o
- 1 21
- o 40 OH, NH o 10 HN 0 N-(3((6, 7-di metoxi qui nol i n-3i l )carbamoi l )-4meti l feni 1 )-2, 2difluorobenzo[d] [1 , 3]di oxo1 -4carboxami da 522, 1 E
- F,40 F'‘ 0
- fai
- (Compuesto de referenci a)
- 943 o „rob
- 1 22
- o IP 6H3 NH 413 0 0 MN 0 N-(3((6, 7di metoxi qui nol i n-3i l )carbamoi l)-4meti l feni 1 )-2, 2-difluorobenzo[d][1 , 3]di oxo1 -5carboxami da 522, 1 E
- 410
- F
- F
- (Compuesto de referenci a) 91-1. o 0ri,
- 1 23
- 4 NH H3 0-so HN o ci ..,,c/h., 2-cl oro-N-(3((6, 7di metoxi qui nol i n-3i l )carbamoi l)-4meti l feni 1 )-3(tri fluorometi l)benzami da 544 E
- F
- WI
- F
- (Compuesto de referenci a) CH3 0 cam
- 1 24
- 0 1111 61-13 '.. N CH 0 110 MN 0 H3C 01 N-(3((6, 7-di metoxi qui nol i n-3i l )carbamoi l )-4eti l feni 1 )-2-meti l -3(tri fluorometi l ) benzamida 538, 2 E
- F
- F
- F
- (Compuesto de referenci a)
- I
- 110
- NH CH3
- Hpquot;
- o to 2meti l -N-(4-eti l -3(((24(4(4meti l -1 -pi perazi ni l )feni l )ami no
- 1 25
- 5 61 8, 2 E
- HN
- pi ri mi di ni pami no)carboni l )feni l -
- NC
- 3(trifluorometi l )benzami da
- F
- I
- .
- 416
- /1 N
- IP'
- 1,1 s' NH CH3 4meti l -N3(2(4(4
- 1 26
- ' o IS meti l pi perazi n1 - 572 E
- i l )feni l ami no)pi ri mi di n-51 1 ) N1
- (naftal en-1 -1 1)i softal ami da
- IP
- Ejemplo 127 (metodo F)
- CO (g), Me0H
- Pd(OAc)2, dppp
- UOH
- DIPEA
- H20
- THF
- 36
EDC, HOBt
DIPEA, DMF
36
Sintesis deN1-(2-fluoro-5-(trifluorometipfeni1)-4-metil-N3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-11)fenilamino)pirimidin-511)isoftalamida
5 Etapa 1. N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)feniI)-3-yodo-4-metilbenzamida
Se calento una disoluciOn de acid� 3-yodo-4-metilbenzoico (10,0 g, 38,2 mmol) en cloruro de tionilo (30,0 ml) a
reflujo durante 3 horas. Se enfriO la disolucion amarilla resultante hasta temperatura ambiente y se concentrO a
presion reducida para proporcionar cloruro de 3-yodo-4-metilbenzoilo. Se afiadi6 lentamente una disolucion de
cloruro de 3-yodo-4-metilbenzoilo (1 g, 4 mmol) en dicloronnetano (10 ml) a una disoluciOn a 0�C de 3-amino-4
10 fluorobenzotrifluoruro (0,7 ml, 4 mmol) y diisopropiletilamina (0,9 ml, 5 mmol) en diclorometano (10 ml). Se agit6 la
reacci6n a 0�Cy se calento hasta temperatura ambiente a lo largo de 20 horas. Se purifico la mezcla de reaccion
mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (elucion en gradiente con acetato de etilo del 0 al 100%hexano) para proporcionar N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)feniI)-3-yodo-4-metilbenzamida 34. EM m/z hallado 423,9
[MH-F]; calc. para C15F110F4INO = 423,14.
15 Etapa 2. 5-((2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)carbamoil)-2-metilbenzoato de metilo
Se cargo un cilindro de acero inoxidable equipado con un revestimiento de vidrio con N-(2-fluoro-5(trifluorometil)feni1)-3-yodo-4-metilbenzamida 34 (1,089 g, 2,57 mmol), metanol (20 ml) y una barra de agitacion
magnetica. Se burbujeo gas argon a trues de esta disoluciOn durante un minute y luego se anadieron trietilamina
(0,358 ml, 2,57 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,0584 g, 0,142 mmol) y acetato de paladio (11) (0,0289 g,
0,129 mmol). Se sell6 el cilindro, se cargo hasta 200 psi de gas CO, se coloco en un barlo de aceite a 75�C y se
agitO durante 2 horas. Se enfri6 la reacci6n hasta temperatura ambiente y se aftadieron acetato de paladio (11)
(0,0289 g, 0,129 mmol), DMF (2 ml), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,0584 g, 0,142 mmol) y trietilamina (0,358 ml,
5 2,57 mmol). Se sell6 el cilindro, se carg6 hasta 200 psi de gas CO, se coloco en un ban� de aceite a 75�C y se agit6
48 horas. Se enfri6 la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y se concentro. Se purifico el residuo
mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (elucion en gradiente con acetato de etilo del 0 al 100% en
hexano) para proporcionar 5-((2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)carbamoil)-2-metilbenzoato de metilo 35 como un sOlido
amarillo 'Ando. EM m/z hallado 356 [MH+]; calc. para C17H13F4NO3 = 355,28.
10 Etapa 3. acid� 5-((2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)carbamoil)-2-metilbenzoico
Se calentO una disolucion de 5-((2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)carbamoil)-2-metilbenzoato de metilo 35 (0,904 g,
2,5 mmol), THF (20 ml), hidroxido de litio (0,18 g, 7,6 mmol) y agua (5 ml) a 55�C durante 24 horas y luego se enfrio
hasta temperatura ambiente. Se separ6 la fase acuosa, se enfrio en un bario de agua helada y se acidifico con HCI
6 M (ac.) hasta pH 1. Se extrajo esta disolucion con acetato de etilo (3 x 10 ml) y se secaron las fases organicas
15 combinadas sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar acido 54(2-fluoro-5(trifluorometil)fenil)carbamoil)-2-metilbenzoico 36. EM m/z hallado 342 [MH+]; calc. para C161-113F4NO3 = 341,26.
Etapa 4. N1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)feni1)-4-metil-N3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-11)fenilamino)pirimidin-5-inisoftalamida
Se carg6 un vial de 16 x 100 mm con acid� 5-((2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)carbamoil)-2-metilbenzoico 36 (0,100 g,
0,293 mmol), diclorometano (3 ml), diisopropiletilamina (0,200 ml, 1,15 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,0396 g,
20 0,293 mmol), EDC.HCI (0,0562 g, 0,293 mmol) y N2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)pirimidin-2,5-diamina (0,0875 g,
0,308 mmol) y se agitO la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se purifico la mezcla de reaccion
mediante cronnatografia en columna sobre gel de silice (elucion en gradiente con metanol del 0 al 20% en
diclorometano) para proporcionar N1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)feni1)-4-metil-N3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamino)pirimidin-5-ipisoftalamida 37 como un solid� amarillo claro. EM m/z hallado 608 [MH+]; calc. para
Los siguientes compuestos, ejemplos 128-134 se obtuvieron usando un procedinniento similar al descrito on los
ejemplos 127.
- Ej. n�
- Estructura Nombre EM Metodo
- CH3
- 6 a.
- „ W Y
- NH H3
- CH,
- 0
- 10 N3(6, 7-di metoxi qui nol i n-3i 1 )-
- 1 28
- 4meti l -N1 -(3((4meti l pi perazi n-1 i l )meti l )-5 622, 2 F
- o
- NH (tri fluorometi l )feni l )i softal ami da
- lisc-N-quot;)
- 4
(Compuestode referenda)
9H,
o aiii
„ 111111
NH
Y
CH3
0 0 N3-(6,7-dimetoxiquinol in-3-i 1)-
N1 -(2-fluoro-5
129 528,1 F
(triluforometil)feni1)-4-
NH
meti l isoftalamida
F MO
F
f
(Compuesto de referencia)
- N
- 1 30
- H3C' N • I NH ei 0-0 , 4meti l -N3(2-(4(4meti l pi perazi n1 -i l )feni l ami no)pi ri mi di n-5i I )-N1 -(3(tri fluorometi l)feni l )i softal ami da 590, 2 F
- 011
- F
- F F
- I
- 1 31
- I NH 043 0quot; jii 'W I 1-13c-v^.., 411..11 F 4meti l -N1 -(3((4meti l pi perazi n1 -i pmeti l )-5(tri fluorometi l )feni I )-N3(2(4(4meti l pi perazi n-1 -i l )feni l ami no)pi ri mi di n-5i l)i softal ami da 351 , 7 F
- 00
- NH CH3
- 1 32
- 0 io HN 0 4meti l-N3(qui nol i n-31 1 )-N1 -(3(tri fluorometi l )feni l)i softal ami da 450, 1 F
- 4 F
- F F
- (Compuesto de referenci a)
- OP
- NH
- 1 33
- 0 H3d. N,-„, SO HN 0 • F F F 4meti l-N1 -(3((4meti l pi perazi n1 -i l )meti l )-5(tri fluorometi l)feni 1 )-N3(qui nol i n-3i l)i softal ami da 562 F
- (Compuesto de referenda)
- 10
- NH H3
- 1 34
- 0 F 40 HN 0 deik N1 -(2-fluoro5(trifluorometi l )feni I )-4-meti l -N3(qui nol i n-31 1 )i softal ami da 468 F
- W.
- F (Compuesto de referenci a)
Eiemplo 135 (metodo
EtaB
Pd(OAc)2
S-Phos
K3PO4
38 39
Sintesis deN-(4-etil-34(2-(4-(4-metilpiperazin-1 -11)fenilamino)pirimidin-5-i0carbamoiffeni0-2,2difluorobenzoldlf1,31dioxol-5-carboxamida
5 Se cargo un tubo resellable con N-(4-cloro-3-((2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)carbamoil)feni1)-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida 38 (0,050 g, 0,080 mmol), acetato de paladio (II) (0,0018 g, 0,0080 mmol),
2-(diciclohexilfosfino)-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (0,0066 g, 0,016 mmol), fosfato de potasio (0,068 g, 0,32 mmol) y
DMF (2,0 m1). Se anadio una disolucion de trietilborano (0,12 ml, 0,12 mmol) (1 M en THF). Se vacio el tubo de
reacci6n y se purg6 con arg6n y luego se sell& Se agit6 la mezcla a 100�C durante 6 h. Se filtrO la mezcla de
10 reacci6n a traves de una capa de Celite y se concentr6 para proporcionar un solid� annarillo-verde. Se purifico este
material mediante cromatografla en capa fina preparativa (eluyendo tres veces con diclorometano/metanol/hidroxido
de amonio 95:5:0,5,) para proporcionar N-(4-etil-3-((2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5il)carbamoil)feni1)-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida 39 como un solid� blanquecino. EM m/z hallado
616,2 [MH-f-]; calc. para C32H31F2N704 = 615,63.
15 Ejemplo136 (metodo H)
HO
KOtBu
F3C
41
40
Sintesis de2-metil-5-a(2-((1-metil-4-piperidini0oxi)-5-(trifluorometiOfenincarbonil)amino)-N-(2-(fenilamino)-5pirimidiniftenzamida
A una suspensiOn de t-butOxido de potasio (17 mg, 0,151 mmol) en THF (2 ml) se le afiadio 1-metilpiperidin-4-ol
20 (15 mg, 0,130 mmol). Se permitio que la mezcia se agitara a ta durante 15 min, momento en el que se anadiO 2fluoro-N-(4-metil-3-(((2-(fenilamino)-5-pirimidinil)amino)carbonil)feni1)-5-(trifluorometil)benzamida 40 (55 mg,
0,108 mmol). Se agit6 la mezcla de reacciOn a temperatura ambiente durante 24 h, momento en el que CL-EM
mostr6 conversion completa. Se diluyo la mezcla de reaccion con CH2C12, se lave. con agua (3 x 20 ml), se seat'
sobre Na2SO4 y se concentrO. Se IlevO el residuo en bruto a Me0H/DMS0 y se purifico en HPLC en fase inversa
25 Shimadzu con un gradiente del 15-85%. Se combinaron las fracciones puras, se basificaron con bicarbonato de
sodio saturado y se extrajeron con CH2C12 (4 x 20 ml). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato
de sodio y se concentraron para proporcionar 2-metil-5-(((2-((1-metil-4-piperidinil)oxi)-5(trifluorometil)fenil)carbonil)amino)-N-(2-(fenilamino)-5-pirimidinil)benzamida 41. EM m/z hallado 605,3 [MH-1-]; calc.
para C32H31F3N603 = 604,24.
30 Ejemplo137 (metodo K)
0 Cl
F3C
NH
0
F30
NEt3
0 NH
CH2C12:Piridina
NH2
F30 F3C
42 43 44
Sintesis de N-(2-amino-5-pirimidini1)-2-metil-3-(((3-(trifluorometil)fenil)carbonipamino)benzamida
Se flew') 3-amino-N-(2-aminopirimidin-5-0-2-metilbenzannida 42 (113 mg, 0,464 mmol) [preparada segOn el
procedimiento descrito para 5-amino-N-(2-aminopirimidin-5-iI)-2-metilbenzamida en el ejemplo 1] a CH2Cl2 (4 ml) y
5 seariadieron piridina (3 ml) y cloruro de 3-(trifluorometil)benzollo (0,31 ml, 2,09 mmol) seguido por NEt3 (0,13 ml,
0,928 mmol). Se indic6 el consumo completo del material de partida de amina mediante CL-EM. Se concentro la
mezcla de reacci6n en bruto y se purifico el producto usando cromatografia de media presi6n automatizada (lsco columna de 40 g; eluyendo con un gradiente lineal de desde el 97% de CH2Cl2 (carril A) hasta el 100% de
CH2C12/Me0H/NH3 90/10/1 (carril B) sobre gel de silice) para proporcionar N-(2-amino-5-pirimidiniI)-2-metil-3-(((3
10 (trifluorometil)fenil)carbonil)amino)benzamida 43 como un solid� blanquecino. EM m/z hallado 416 [MH+]; calc. para
C20H16F3N502 =415,13; y2-metil-3-(((3-(trifluorometil)fenil)carbonil)amino)-N-(2-(((3(trifluorometil)fenil)carbonil)amino)-5-pirimidinil)benzamida 44 como un solid� blanquecino. EM m/z hallado 588
[MH+]; calc. para C28H19F6N503 = 587,14.
Ejemplo 138 (metodo L)
CI
M2
Pd/C
NH2 NO2
H2
Pd/C
Et0Ac
Me0H
NO2
48
45 47
15
Sintesis de 2-metil-N-(5-pirimidiniI)-5-(((3-(trifluorometil)fenil)carbonil)amino)benzamida
Etapa 1.
El metodo seguido en la etapa 1 fue analog� al descrito en Can. J. Chem. vol. 77, 216-222 (1999). Se carge) un
recipiente de reacciOn de 1 I de alta presi6n con eter (300 ml) y se anadi6 un catalizador, paladio al 10% sobre
20 carbono hernedo (50% de agua) (1,68 g), seguido por 4, 6-dicloropirimidin-5-amina (21 g). Se diluy6 una disolucion
de hidr6xido de sodio al 50% (168 ml) con agua (150 ml) y se ariadio a la mezcla anterior. Se presuriz6 la mezcla
bifasica a 35 psi de H2 y se agito mecanicamente durante 24 h. Se afiadi6 mas catalizador en este punto (1,5 g) y se
volvio a someter la reaccion a H2 durante 24 h. Se complete) la reaccion tal como se monitorizo mediante CL-EM y se
filtrO a traves de Celite y se aclaro con agua. Se separo la mezcla bifasica y se extrajo la fase acuosa 3 veces con
25 eter. Se combinaron las fases organicas, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar
el producto de 5-amino-pirimidina en bruto como un solid� amarillo. Se recristalizO en tolueno/Me0H. Se volvio a
extraer la fase acuosa dos veces usando Et0Ac, se secaron las fases organicas sobre MgSO4, se filtraron y se
concentraron para proporcionar mas product� deseado. Se combinaron todos los solidos para dar el producto
pirimidin-5-amina.
Etapa 2.
Se cargo un matraz de fondo redondo de 2 Icon agitacion mecanica con acid� 2-metil-5-nitrobenzoico (20 g), HATU
(38 g) y diisopropilamina (32 ml) en DMF (90 ml). Se agito esta mezcla durante 30 min, luego se afiadio pirimidin-5amina y se agit6 la reacci6n durante 18 h. La CL-EM mostr6 conversion completa. Se elimino el DMF a vacio lo
5 maximo posible, luego se afiadio agua y precipito un solid� (uso de agitacion mecanica). Se filtrO el solido tostado y
se aclaro con agua, luego se Ilevo a Et0Ac, se lave) con salmuera, se sec6 sobre MgSO4, se filtro y se concentrO. Se
Ilevo el producto en bruto a Et0Ac y precipito el producto 45. Este se filtro y se concentro el filtrado y se Ilevo a
Et0Ac/Hex. Tras dejar reposar durante la noche, se filtraron mas solidos y se combinaron con el primer material
recogido. Se obtuvo 2-metil-5-nitro-N-(pirimidin-5-il)benzamida 45 como un sOlido amarillo claro.
10 Etapa 3. 5-amino-2-metil-N-(pirimidin-5-ipbenzamida
Se cargo un recipiente de alta presion de 2 1 con paladio al 10% sabre carbono humedo (50% de agua) y Et0Ac
(50 ml). Se disolvi6 2-metil-5-nitro-N-(pirimidin-5-il)benzamida 45 (18,79g) en metanol (400 ml) y se ariadio a la
mezcla anterior. Se presuriz6 el recipiente de reacci6n hasta 30 psi de H2 y se agito mecanicamente hasta que se
detuvo la entrada de hidrogeno. Se determin6 que la reduccion del grupo nitro estaba completa mediante CL-EM y
15 se separ6 par filtracion la mezcla a traves de papel y papel de vidrio. Se obtuvo la 5-amino-2-metil-N-(pirimidin-5il)benzamida en bruto 46 coma un solid� amarillo y se us6 sin purificacion adicional.
Etapa 4.
Se prepare el compuesto del titulo, 2-metil-N-(5-pirimidini1)-5-(((3-(trifluorometil)fenil)carbonil)amino)benzamida, a
partir del compuesto 46 obtenido en la etapa 3 segun el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 1. EM m/z
20 hallado 400,7 [MH+]; calc. para C20H15F3N402 = 400,11.
Ejemplo 139 (metodo N)
DMAP
(i-P02NEt
CH2Cl2
47
30
Sintesis de 4-metil-34(2-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenilamino)pirimidin-5-ipcarbamoil)fenilearbamato de mesitilo
Se cargo un vial de 16 x 100 mm con 5-amino-2-metil-N-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-11)fenilannino)pirimidin-5
25 il)benzamida 30 (0,100 g, 0,24 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (0,0059 g, 0,048 mmol),diclorometano (2 ml) y
diisopropiletilamina (0,050 ml, 0,29 mmol). Se ariadio gota a gota una disoluciOn de carbonoclorhidrato de mesitilo
(0,048 g, 0,24 mmol) en diclorometano (1 ml) y se agit6 la mezcla de reacci6n a temperatura ambiente durante 20
horas. Se purified la mezcla de reaccion mediante cromatografia en columna sabre gel de silice (eluciOn en
gradiente con metanol del 0 al 20% en diclorometano) para proporcionar 4-metil-3-((2-(4-(4-metilpiperazin-1
30 il)fenilamino)pirimidin-5-il)carbamoil)fenilcarbamato de mesitilo 47 coma un solido amarillo brillante. EM m/z hallado
580 [MH+]; calc. para C33H371\1703 = 579,69.
Ejemplo 140 (metodo 0)
NO2
NT,NO2
'
HN NH2
CI N I
48
H2
10% Pd/C
Ii
HN
DMAC, 120�C
4950
5%Pd(PPI-19)C12
Sintesis de N3-(4-amino-2-(metilamino)pirimidin-5-0-4-metil-N1-(2-metil-3-(trifluorometil)feniflisoftalamida
Etapa 1. 2-cloro-5-nitropirimidin-4-amina
A una disolucion con agitacion rapida de hidroxido de amonio acuoso saturado (50 ml) y hielo en un bano de 0�C se
5 le ariadio 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (6,0 g, 31 mmol) en porciones. Se permitio que se agitara la mezcla espumosa
amarilla resultante durante 30 min, punto en el cual se aisle, el precipitado mediante filtraciOn. Se aclaro el solid�
varies veces con agua helada y una vez con etanol helado para dar un sOlido de color melocoton. Se purifico el
solido en bruto mediante adsorci6n sobre 18 g de gel de silice, seguido por cromatografia en gel de silice, eluyendo
con Me0H al 0-20%/diclorometano para dar 2-cloro-5-nitropirimidin-4-amina como un sOlido blanquecino. EM (ES):
10 175 (M+H)+; calc. para C4H3CIN402= 174,55.
Etapa 2. N2-metil-5-nitropirimidin-2,4-diamina
Se permitio que se agitara una mezcla de 2-cloro-5-nitropirimidin-4-amina (1,0 g, 5,8 mmol) y metilamina (disolucion
2,0 M en THF, 14 ml, 28 mmol) en un recipiente sellado durante 1 h. Entonces se calento la mezcla hasta 60�C
durante 30 min. Se enfri6 la reacci6n hasta temperatura ambiente y se ariadio una cantidad adicional de metilamina
15 (disoluciOn 2,0 M en THF, 8 ml, 16 mmol) y se sell6 la reacci6n y se calento hasta 60�C durante 30 min. Se enfri6 la
reaccion, se diluyo con agua y se recogio por filtracion el precipitado. Se aclaro el solid� con pequerias porciones de
agua seguido por dietil eter. Se sec6 el material a presi6n reducida para dar N2-metil-5-nitropirimidin-2,4-diamina 48
como un sOlido amarillo claro. EM (ESquot;): 170 (M+H)+; calc. para C5H7N502= 169,14.
Etapa 3. N2-metilpirimidin-2,4,5-triamina
20 Se combinaron N2-metil-5-nitropirimidin-2,4-diamina 48 (0,83 g, 4,9 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (0,52 g,
0,49 mmol) bajo nitrOgeno. Se ariadio metanol (16 ml) y se sustituy6 la atmOsfera con hidrOgeno a partir de un globo.
Se agito la reacciOn rapidamente durante 6 h, punto en el cual se sustituyo la atmosfera con nitr6geno y se filtrO la
mezcla de reacci6n a traves de Celite, aclarando con metanol. Se concentro el filtrado a vacio para dar N2metilpirimidin-2,4,5-triamina 49 coma un solid� rosa claro, EM (ES+): 140 (M+H)+; calc. para C5H9N5= 139,16.
25 Etapa 4. N3-(4-amino-2-(metilamino)pirimidin-5-0-4-metil-N1-(2-metil-3-(trifluorometil)feniflisoftalamida
A un pequerio recipiente de vidrio se le anadio N2-metilpirimidin-2,4,5-triamina 49 (0,050 g, 0,36 mmol), 3-yodo-4metil-N-(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)benzamida (0,15 g, 0,36 mmol) [preparada a partir de acid� 3-yodo-4metilbenzoico y 2-metil-3-(trifluorometil)bencenamina tal como se muestra en la primera etapa del ejemplo 1271 y
dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,013 g, 0,018 mmol). Se union un septo y se purg6 la mezcla con N2. Se
30 ariadio 2,6-lutidina (0,054 ml, 0,47 mmol) mediante jeringuilla y se purge) la mezcla con CO (g) en un recipiente de
reacci6n a presi6n y se coloco bajo 95 psi, luego se calento a 120�C durante 24 h. Se permiti6 que la reacci6n se
enfriara hasta ta, luego se libero la presiOn y se analizo el residuo rojo pegajoso mediante CL-EM. Se encontr6 que
la EM para el compuesto del titulo era (ESI, ion positivo) m/z: 459.1 [M+1]. Se triturO el residuo en bruto con Me0H y
se permiti6 que se agitara a ta durante la noche. Se filtrO la mezcla de reaccion en bruto a traves de un aparato
35 Buchner con filtro de micromembrana y se lavO el filtrado con cantidades abundantes de Me0H. Se concentraron las
aguas madre hasta obtener un solid� rojo oscuro pegajoso tras el secado. Se Ilevo este material a cantidad minima
de CH2Cl2 y se inyectO la disolucion en la columna Isco {columna de gel de silice rellenada previamente Redi-Sepe
(40 g); gradiente de eluyente: 3-80% de CH2C12/Me0H/NH3 90/10/1 en CH2Cl2 a lo largo de 20 min} para
proporcionar N3-(4-amino-2-(metilamino)pirimidin-5-0-4-metil-N1-(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)isoftalamida 50 como
40 unsolid� blanquecino. EM m/z hallado 459,1 [M+]; calc. para C22H21F3N602 = 459,17.
Se prepararon los ejemplos 141-143 adicionales mediante metodos descritos anteriormente.
Eiemplo 141
N..ir
N NHcl-13
Eiemplo 142
N N
)r
c1-13
0
0 NH
CH
5 Ejemplo143
Eiemplo 144
Pd(0A(52, �PPP
EDC CO, BA AileOH
DCM, CAW 75 •C
(Compuesto
de referenda)
H2N
t4quot;—
WC. HOER
rendlmlento del 93%
51
Sintesis de N3-(6-aminopiridin-3-iI)-N1-(2-ciclopentiletil)-4-metilisoftalamida (51)
10 Etapa 1:
Se cargo en un matraz de fondo redondo acid� 3-yodo-4-metilbenzoico (1,4 g, 5,4 mmol), diclorometano (4 ml) y
DMF
(2 ml). Se enfrio esta mezcla hasta 0�C y se anadio clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,2 g, 6,3 mmol). Se agitO la mezcla de reacci6n durante 10 min antes de introducir 2-ciclopentiletanamina (0,47 g,
4,2 mmol). Se agitO la mezcla de reacci6n a 0�C durante 1 h, luego a TA bajo N2 durante 16 h. Se repartiO la
reacciOn entre DCM (60 ml) y salmuera (50 m1). Se extrajo de nuevo la fase acuosa con DCM (4 x 20 ml) y se sec()
la fase combinada con DCM (Na2SO4) y se concentr6. Se disolvio el producto en bruto en DCM y se purific6
mediante cromatografia a traves de una columna de gel de silice rellenada previamente Redi-sep (330 g), eluyendo
5 con un gradiente de Et0Ac del 5% al 5% en hexano, para proporcionar N-(2-ciclopentiletil)-3-yodo-4-metilbenzamida
como un solid� blanco. EM (ESI, ion positivo) m/z: 358,1 (M+1).
Etapa 2.
Se coloco en un cilindro a presion de 120 ml con revestimiento de vidrio N-(2-ciclopentiletil)-3-yodo-4metilbenzamida (1,7 g, 4,9 mmol) y metanol (25 ml). Se burbuje6 nitrogen� a traves de esta mezcla, luego se
10 aftadieron acetato de paladio (55 mg, 0,24 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,11 g, 0,27 mmol) y trietilamina
(1,6 ml, 11,6 mmol). Se tap6 el cilindro con un manometro y se carg6 hasta 40 psi de gas CO. Se calento la reacci6n
en un Llano de aceite a 75�C durante 20 h. Se separo por filtraciOn el precipitado naranja y se concentro el filtrado a
vacio. Se disolvi6 el residuo rojo en DCM y se purific6 mediante cromatografia a traves de una columna de gel de
silice rellenada previamente Redi-Sepe (120 g), eluyendo con un gradiente de Et0Ac del 10% al 25% en hexano,
15 para proporcionar 5-((2-ciclopentiletil)carbamoil)-2-metilbenzoato de metilo como un solid� blanco. EM (ESI, iOn
positivo) m/z: 290,2 (M+1).
Etapa 3:
A 5-((2-ciclopentiletil)carbamoil)-2-metilbenzoato de metilo (1,2 g, 4,3 mmol) disuelto en THF (15 ml) se le ariadio
una disolucion de L10H, monohidratada (0,27 g, 6,4 mmol) en agua (15 ml). Se agito la mezcla de reacci6n a TA
20 durante 18 h. Se elimino el THF, se extrajo el residuo con eter (5 ml) y se separaron las fases. A la fase acuosa se le
atiadio HC1 2 N hasta pH 4-5 (se forme) mucho precipitado). Se recogio por filtracion el solid�, se lavO con agua, se
seco para dar acid� 5-((2-ciclopentiletil)carbamoil)-2-metilbenzoico como un solid� blanco, EM (ESI, pos, ion) m/z:
276,2 (M+1).
Etapa 4:
25 En un MFR se cargo acid� 5-((2-ciclopentiletil)carbamoil)-2-metilbenzoico (0,25 g, 0,91 mmol), DCM (3 ml), N,Ndiisopropiletilamina (0,6 ml, 3,5 mmol), HOBt (0,14 g, 1,0 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (0,21 g, 1,1 mmol) y 2,5-diaminopiridina (0,1 g, 0,91 mmol) en ese orden. Se agito esta mezcla a TA
bajo N2 durante 18 h. Se repartio la reaccion entre DCM (30 ml) y salmuera (20 ml). Se recogio el precipitado
formado, se lava, con agua, se secO en un horno a vacio durante la noche para dar N3-(6-aminopiridin-3-iI)-N1-(2
30 ciclopentiletil)-4-metilisoftalamida como un solid� pOrpura. EM (ESI, ion positivo) m/z: 367,2 (M+1).
Ejemplo 145
Sintesis de N1 -(2-ciclopentiletil)-4-metil-N3-(6-(3-metilbutanamido)piridin-3-inisoftalamida (52)
(Compuesto
nde referenda)
Et3N.0.0
A un matraz de fondo redondo de 25 ml se le ariadieron N3-(6-aminopiridin-3-iI)-N1-(2-ciclopentiletil)-435 metilisoftalamida (0,19 g, 0,52 mmol) y trietilamina (0,18 ml, 1,3 mmol) para agitar a 0�C. Se ariadio gota a gota
cloruro de isovalerilo (0,14 ml, 1,0 mmol) a la disoluciOn. Se permiti6 que la reacciOn agitara durante una hora. En
ese momento se mostro que se habia completado mediante CL-EM. Se ariadio agua DI a la reacci6n. Se transfirio la
reaccion a un embudo de decantacion, donde se extrajo la fase acuosa 3 veces con DCM. Se lavaron las fases
organicas combinadas con salmuera, NaHCO3 saturado, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se
40 adsorbio el producto en bruto sobre un lecho de gel de silice y se sometio a cromatografia a traves de una columna
de gel de silice rellenada previamente Biotage (25 M), eluyendo con un gradiente de Me0H del 1% al 10% en
CH2C12, para proporcionar N1-(2-ciclopentiletil)-4-metil-N3-(6-(3-metilbutanamido)piridin-3-11)isoftalamida como un
solid� blanco. EM (ESI, ion positivo) m/z: 451,3 (M+1).
- Ejemplo 146
- a.
- H2N .t.1).NH2
- Pd(OAc)2, Ph3P
- EDC, HOBt, iPr2h1Eit
- 0
- Bu3N, Cs0Ac H2O, Co DMF, 90�C 0 b. UCH, THF
53
(Compuesto
de referenda)
Sintesis de N3-(6-aminopiridin-3-11)-N1-(ciclopropilmetil)-4-metilisoftalamida (53)
Etapa 1:
5 Se cargo un recipiente a presiOn con 3-bromo-4-metilbenzoato de metilo (5,0 g, 22 mmol), DMF (20 ml), agua
(1,25 ml) y tributilamina (8 ml, 34 mmol). Entonces se afiadio acetato de cesio (2,1 g, 11 mmol) y se purgo el matraz
con N2. Se ariadieron acetato de paladio (0,25 g, 1,0 mmol) y trifenilfosfina (2,9 g, 11 mmol) y se purgo el matraz con
gas CO. Entonces se calento la mezcla de reacci6n a 90�C bajo 20 psi de gas CO con agitaci6n vigorosa durante la
noche. Se diluy6 la mezcla de reac,ciOn con 50 ml de tolueno y se extrajo con NaHCO3 saturado (3 x 50 ml). Se lava.
10 la fase acuosa combinada con Et0Ac (10 ml), luego se acidifico usando HCI 2 N hasta pH 5. Se redujo el volumen
hasta aproximadamente 50 ml y se recogi6 por filtracion el precipitado resultante, se laves con agua y se secO para
dar acid� 5-(metoxicarboniI)-2-metilbenzoico como un solido blanco. EM (ESI, ion positivo) m/z: 193,1 (M-1).
Etapa 2:
Se cargo en un matraz de fondo redondo acid� 5-(nnetoxicarboniI)-2-metilbenzoico (0,2 g, 1,0 mmol), diclorometano
15 (3ml), N,N-diisopropiletilamina (0,7 ml, 4,0 mmol), HOBt (0,16 g, 1,2 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimida (0,24 g, 1,2 mmol) y 2,5-diaminopiridina (0,11 g, 1,0 mmol) en ese orden. Se agito la mezcla de
reacci6n a TA bajo N2 durante 18 h. Se repartio la reaccion entre DCM (30 ml) y salmuera (20 ml). Se extrajo de
nuevo la fase acuosa con DCM (3 x 15 ml) y se seco la fase combinada con DCM (Na2SO4) y se concentro. Se
disolvi6 en producto en bruto en Me0H y se absorbio sobre gel de silice, se purifico mediante cromatografia a traves
20 de una columna de 40 g Redi-Sep, eluyendo con un gradiente de Me0H del 0% al 10% en CH2Cl2, para
proporcionar 3-((6-aminopiridin-3-il)carbamoil)-4-metilbenzoato de metilo como un solido tostado. EM (ESI, ion
positivo) m/z: 286,2 (M+1).
Etapa 3:
A 3-((6-aminopiridin-3-il)carbamoil)-4-metilbenzoato de metilo (0,11 g, 0,39 mmol) disuelto en tetrahidrofurano
25 (1,5 ml) se le ariadio una disoluciOn de hidrOxido de litio, monohidratado (24 mg, 0,58 mmol) en agua (1,5 ml). Se
agito la mezcla de reacciOn a TA durante 4 h. Se elimino el THF a vacio y a la fase acuosa se le anadi6 HCI 2 N
hasta pH 4-5. Se recogio por filtracion el precipitado formado, se lava con agua, se secO para dar acid� 3-((6aminopiridin-3-11)carbamoil)-4-metilbenzoico como un solid� tostado. EM (ESI, ion positivo) m/z: 272,1 (M+1).
Etapa 4:
30 Se cargo en un matraz de fondo redondo acid� 3-((6-aminopiridin-3-il)carbamoil)-4-metilbenzoico (70 mg,
0,26 mmol), DCM (1 ml) y DMF (1 ml). Entonces se afiadi6 clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(74 mg, 0,39 mmol). Se agito la mezcla de reacciOn durante 10 min antes de introducir (aminometil)ciclopropano
(27 p1, 0,31 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a TA bajo N2 durante 16 h. Se repartio la reaccion entre DCM
(15 ml) y salmuera (10 ml). Se extrajo de nuevo la fase acuosa con DCM (3 x 10 ml) y se seco la fase combinada
35 con DCM (Na2SO4) y se concentr6. Se disolvio el producto en bruto en DCM y se purifico mediante cromatografia a
traves de una columna de gel de silice rellenada previamente Redi-Sepe (40 g), eluyendo con un gradiente de
Me0H del 0% al 10%en CH2Cl2, para proporcionar N3-(6-aminopiridin-34)-N1-(ciclopropilmetil)-4-metilisoftalamida
como un solido blanquecino, m/z: 325,2 (M+1).
Los ejemplos 147 y 148, materiales como elementos principales para los compuestos de fOrmula 1, se prepararon
40 segOn las referencias bibliograficas facilitadas a continuacion.
Ejemplo 147
NI-12
Publicacion de solicitud de patente estadounidense. (2005), 43 pp. CODEN: USXXCO US 2005256125 Al 20051117
CAN 143:460185 AN 2005:1224270
Ejemplo148
Synthesis. 2005, 15, 2503-2506.
Cada de uno de los siguientes ejemplos 149-221 de formula 1 se obtuvieron usando un procedimiento analog� al
descrito en los ejemplos 1, 2, 88, 96, 114, 127, 136-1400 144-146. Los compuestos de los ejemplos n.�s 155 a 158,
10 162, 164a 166, 169, 170, 172, 173, 175, 178 a 216, 218 y 219 son compuestos de referencia.
Ej.n.� M+H Nombredelcompuesto
149 421 ,1 2-cloro-N-5-pirimidini1-5-(((3-(triluforometil)fenil)carbonil)amino)benzamida
150 452,2 2-cloro-5-(((4-(4-morfolinilmetil)fenil)carbonil)amino)-N-5-pirimidinilbenzamida
151 381 ,1 2-cloro-5-(((4-etilfenil)carbonil)amino)-N-5-pirimidinilbenzamida
152 2-cloro-5-((3-ciclopentilpropanoil)amino)-N-5-pirimidinilbenzamida
153 5-(acetilamino)-2-cloro-N-5-pirimidinilbenzamida
154 2-cloro-N-5-pirimidini1-54(3-(1-pirrolidinil)propanoil)amino)benzamida
155 400,1 4-metil-N-3--3-piridinil-N-1--(3-(trifluorometil)feni1)-1 ,3-bencenodicarboxamida
156 434 N-3--(6-cloro-3-piridini1)-4-metil-N-1--(3-(trifluorometil)feni1)-1 ,3-bencenodicarboxamida
157 418 N-1--(2-fluoro-5-(trilfuorometil)feni1)-4-metil-N-3--3-piridini1-1 ,3-bencenodicarboxamida
158 433 N-3--(6-amino-3-piridini1)-N-1--(2-fluoro-5-(trilfuorometil)feni1)-4-metil-1 ,3
bencenodicarboxamida
159 401 ,1 4-metil-N-3--5-pirimidinil-N-1--(3-(trilfuorometil)feniI)-1 ,3-bencenodicarboxamida
160 401 ,1 4-metil-N-3--2-pirimidinil-N-1--(3-(trilfuorometil)feni1)-1 ,3-bencenodicarboxamida
161 401 ,1 4-metil-N-3--2-pirazinil-N-1--(3-(trifluorometil)feni1)-1 ,3-bencenodicarboxamida
162 415,1 N-3--(6-amino-3-piridini1)-4-metil-N-1--(3-(trifluorometipfeni1)-1 ,3-bencenodicarboxamida
163 416,1 N-3--(2-amino-5-pirimidini1)-4-metil-N-1--(3-(trifluorometil)feni1)-1 ,3
bencenodicarboxamida
164 401 ,1 4-metil-N-3--4-piridazinil-N-1--(3-(trifluorometil)feniI)-1 ,3-bencenodicarboxamida
165 418,1 N-3--(3,5-dimetil-4-isoxazoli1)-4-metil-N-1--(3-(triluforometil)feni1)-1 ,3
bencenodicarboxamida
166 457,1 N-3--(6-(acetilamino)-3-piridini1)-4-metil-N-1--(3-(trifluorometil)feni1)-1 ,3bencenodicarboxamida
167 458,2 N-3--(2-(aceti l amino)-5-pirimidini 1 )-4-meti l -N-1--(3-(trifluorometiVeni 1 )-1 ,3
bencenodicarboxamida
168 353,2 N-1-42-ciclopentiletil)-4-metil-N-3--5-pirimidini1-1 ,3-bencenodicarboxamida
169 367,2 N-3--(6-amino-3-piridini1)-N-1--(2-ciclopentiletil)-4-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida
170 415,1 N(6-amno-piridini1)-4-metil-N1--(trfi i 1 ,3-i
-3--i 3--(4-iluorometpfen1)-bencenodicarboxamda
171 401 ,1 4-metil-N-3--5-pirimidinil-N-1--(4-(trifl i)-i i
luorometi )fen1 1 ,3-bencenodcarboxamda
172 445,1 N-3--(6-amino-3-piridini1)-4-metil-N-1--(4-(metiloxi)-3-(trifluorometil)feni1)-1 ,3
bencenodicarboxamida
173 409,2 N-3--(6-(acetilamino)-3-piridini1)-N-1--(2-ciclopentiletil)-4-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida
174 431 ,1 4-metil-N-1--(4-(metiloxi)-3-(trifluorometil)feni1)-N-3--5-pirimidini1-1 ,3
bencenodicarboxamida
175 395,2 N-1--(2-ciclopentiletil)-N-3--(6-(etilamino)-3-piridini1)-4-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida
176 368,2 N-3--(2-amino-5-pirimidini1)-N-1--(2-ciclopentiletil)-4-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida
177 410,2 N-3--(2-(acetilamino)-5-pirimidinip-N-1--(2-ciclopentiletil)-4-metil-1 ,3
bencenodicarboxamida
178 381 ,2 N-3--(6-amino-5-metil-3-piridini1)-N-1--(2-ciclopentiletil)-4-metil-1 ,3bencenodicarboxamida
179 382,2 N-1--(2-ciclopentiletil)-4-metil-N-3--(6-(metiloxi)-3-piridini1)-1 ,3-bencenodicarboxamida
180 391 ,3 N-1--(2-ciclopentiletil)-4-metil-N-3--1H-pirrolo[2,3-b]piridin-54-1 ,3-bencenodicarboxamida
181 420,2 N-1--(2-ciclopentiletil)-4-metil-N-3--(6-(triluforometil)-3-piridini1)-1 ,3
bencenodicarboxamida
- 1 82
- 381 , 3 N-3-(6ami no-3pi ri di ni I )-N-1 -(2-ci cl ohexi l eti l )-4meti l -1 , 3bencenodi carboxami da
- 1 83
- 451 , 3 N-1 -(2-ci cl openti l eti l)-N-3-(6((2, 2-di meti l propanoi l)ami no)-3pi ri di ni 1 )-4meti l -1 , 3
- bencenodi carboxami da
- 1 84
- 435, 2 N-1 -(2-ci cl openti l eti l )-N-3-(6((ci cl opropi l carboni l )ami no)-3pi ri di ni l)-4meti l -1 , 3
- bencenodi carboxami da
- 1 85
- 449, 2 N-1 -(2-ci cl openti l eti l )-4meti l-N-3-(6((3meti l -2-butenoi l )ami no)-3pi ri di ni 1 )-1 , 3
- bencenodi carboxami da
- 1 86
- 393, 3 N-1 -(2-ci cl openti l eti l )-N-3-(2, 3di hi dro1 H-pi rrol o[2, 3-b]pi ridi n-51 1)-4meti l -1 , 3
- bencenodi carboxami da
- 1 87
- 424, 2 N-1 -(2-ci cl openti l eti l )-4meti l -N-3-(6(((meti l ami no)carboni l)ami no)-3pi ri di ni 1 )1 , 3
- bencenodi carboxami da
- 1 88
- 368, 3 N-3-(6-ami no3pi ri di ni I)-4meti l -N-1 -(2(1 -pi rrol i di ni l )eti l )1 , 3bencenodi carboxami da
- 1 89
- 449, 3 N-3-(6(ci cl ohexi l ami no)-3pi ri di ni I )-N-1 -(2-ci cl openti l eti l )-4meti l -1 , 3
- bencenodi carboxami da
- 1 90
- 402, 2 N-1 -(2-ci cl openti l eti l )-4meti l -N-3-3-qui nol i ni 1 -1 , 3bencenodi carboxami da
- 1 91
- 395, 2 N-1 -(2-ci cl openti l eti l )-N-3-(6(di meti l ami no)-3pi ri di ni 1 )-4meti l1 , 3
- bencenodi carboxami da
- 1 92
- 381 , 2 N-1 -(2-ci cl openti l eti l )-4meti l -N-3-(6(meti l ami no)-3pi ri di ni 1 )-1 , 3bencenodi carboxami da
- 1 93
- 463, 2 N-1 -(2-ci cl openti l eti l )-4meti l -N-3-(6((tri fluoroaceti l )ami no)-3pi ri di ni 1)-1 , 3
- bencenodi carboxami da
- 1 94
- 451 , 3 N-1 -(2ci cl openti l eti l )-4meti l -N-3-(64(3meti l butanoi l )ami no)-3pi ri di ni 1 )-1 , 3
- bencenodi carboxami da
- 1 95
- 461 , 2 N-1 -(2-ci cl openti l eti l )-N-3-(6((2-furani l carboni pami no)-3-pi ri di ni 1)-4meti l -1 , 3
- bencenodi carboxami da
- 1 96
- 407, 3 N-1 -(2-ci cl openti l eti l )-4meti l -N-3-(2-oxo-2, 3di hi dro1 H-pi rrol o[2, 3b]pi ri di n-51 1 )1 , 3
- bencenodi carboxami da
- 1 97
- 421 , 3 N-1 -(2-ci cl openti l eti l )-N-3-(6((ci cl opropi l meti l )ami no)-3pi ri di ni 1 )-4-meti l1 , 3
- bencenodi carboxami da
- 1 98
- 370, 2 N-1 -(2-ci cl openti l eti l )-N-3-(6-fluoro-3pi ri di ni 1 )-4meti l -1 , 3bencenodi carboxami da
- 1 99
- 452, 3 N-1 -(2-ci cl openti l eti l )-4meti l -N-3-(6(W1 -meti l eti l )ami no)carboni l )ami no)-3pi ri di ni I)-1 , 3
- bencenodi carboxami da
- 200
- 471 , 2 N-1 -(2-ci cl openti l eti l )-4meti l -N-3-(6((feni l carboni l )ami no)-3pi ridi ni 1 )-1 , 3
- bencenodi carboxami da
- 201
- 477, 2 N-1 -(2-ci cl openti l eti l )-4meti l -N-3-(6((2-ti eni l carboni l )ami no)-3pi ri di ni 1 )-1 , 3
- bencenodi carboxami da
- 202
- 449, 2 N-3-(6((ci cl obuti l carboni pami no)-3pi ri di ni 1)-N-1 -(2-ci cl openti l eti l )-4meti l -1 , 3
- bencenodi carboxami da
- 203
- 501 , 2 N-1 -(2-ci cl openti l eti l )-4meti l -N-3-(6(((3(meti l oxi )feni l )carboni l )ami no)-3pi ri di ni 1)-1 , 3
- bencenodi carboxami da
- 204
- 366, 3 N-1 -(2-ci cl openti l eti l )-4meti l -N-3-(6meti l -3pi ri di ni 1)-1 , 3bencenodi carboxami da
- 205
- 463, 3 N-3-(6((ci cl openti l carboni l )ami no)-3pi ri di ni I )-N-1 -(2-cicl openti l eti l)-4meti l -1 , 3
- bencenodi carboxami da
- 206
- 461 , 2 N-1 -(2-ci cl openti l eti l)-N-3-(64( 1 H-i mi dazol -4i lcarboni l )ami no)-3pi ri di ni l)-4meti l1 , 3
- bencenodi carboxami da
- 207
- 464, 2 N-1 -(2-ci cl openti l eti l)-4meti l-N-3-(6(D-prol i l ami no)-3pi ri di ni 1 )-1 , 3
- bencenodi carboxami da
- 208
- 355, 2 N-3-(6-ami no-3pi ri di ni I )-4meti l -N-1 -(tetrahi dro-2-furani l meti l )-1 , 3
- bencenodi carboxami da
- 209
- 396, 2 N-3-(6ami no-3pi ri di ni I )-4meti l -N-1 -(3(2-oxo1 -pi rrol idi ni l )propi l )1 , 3
- bencenodi carboxami da
- 21 0
- 325, 2 N-3-(6ami no-3pi ri di ni I )-N-1 -(ci cl opropi l meti l)-4meti l1 , 3bencenodi carboxami da
- 21 1
- 371 , 3 N-3-(6ami no3pi ri di ni I )-4meti l -N-1 -(3((1 -meti l eti l )oxi )propi l )-1 , 3
- bencenodi carboxami da
- 21 2
- N-1 -(2-ci cl openti l eti l )-4meti l -N-3-(6((((1 R, 2R)-2-feni l ci cl opropi l )carboni l )ami no)-3
- pi ri di ni 1 )-1 , 3-bencenodi carboxami da
- 21 3
- 379, 3 N-3-(6ami no3pi ri di ni p-N-1 -(2-( 1 -ci cl ohexen1 -1 1 )eti l )-4meti l1 , 3
- bencenodi carboxami da
- 21 4
- 381 , 2 N-3-(6-ami no3pi ri di ni 1)-4meti l-N-1 -(2(2-ti eni l )eti l )-1 , 3bencenodi carboxami da
- 21 5
- 355, 2 N-3-(6-ami no3pi ri di ni I )-N-1 -(3, 3-di meti l buti l )-4-meti l -1 , 3-bencenodi carboxami da
- 21 6
- 401 , 2 N-3-(6-ami no-3pi ri di ni I )-N-1 -(2, 3-di hi dro1 H-i nden-2-i l meti l )-4-meti l1 , 3
- bencenodi carboxami da
- 21 7
- 421 4-cl oro-N-3--5pi ri mi di ni l -N-1 -(3(trifluorometi l )feni I )-1 , 3bencenodi carboxami da
- 21 8
- 387, 2 N-3-(6ami no-3pi ri di ni 1 )-4-cl oro-N-1 -(2-cicl openti l eti l )-1 , 3bencenodi carboxami da
219 469,2 4-cloro-N-1--(2-ciclopentiletil)-N-3--(6-((3-metil-2-butenoil)amino)-3-piridini1)-1,3bencenodicarboxamida
Los siguientes compuestos en las tablas 1 y 2 son ejemplos representativos adicionales de los compuestos de
formula 1, tal como se proporcionan por la presente invencion.
Table 1
(Compuesto
de referencia)
- Ej . n. �
- R' L R4 RJ
- 220
- ci cl ohexi l-HN-(CH2)2pi ri di n- -NHCO- Meti l o aceti l i ndol i na
- 21 1 -
- 221
- pi peri di n-(CH2)2pi ri di mi di ni l - -NHCO cl oro di meti l i ndol i na
- 222
- NH2pi ri di n-3i l - -CONH- Meti l o pi ri mi di na
- 223
- pi ri mi di n-51 1 - -CONH- Meti l o o cloro 2CH3-feni l o
- 224
- NH2pi ri mi di n-5i l - -CONH- Meti l o o cl oro 4-CF3-feni l o
- 225
- 1 -pi peri di ni l -N-pi ri di n-31 1 - -CONH- Meti l o o cl oro 3-CF3-feni l o
- 226
- ci cl ohexi l-N-pi ri di n-31 1 - -NHCO- Meti l o o cl oro 6-CH3-feni l o
- 227
- morfol i n(CH2)2-N-pi ri di n3-1 1 - -NHCONH- Meti l o o cl oro 20CH3-feni lo
- 228
- (CH3)2N-(CH2)2-N-pi ri di n-3i l -NHCONH- Meti l o o cl oro 40CH3-feni lo
- 229
- (C2H5)2N-(CH2)2pi ri mi di n-5 -NHCO- Meti l o o cl oro pi ri di na
i l230 3-0H-pirimidin-5-ilo -NHCO-Metiloocloro indol
231 3-amido-piridinilo -CONH-Metiloocloro indolina
232 4-amido-2-piridinilo -CONH-Metiloocloro benzofurano
233 3-amido-5-pirimidinilo -CONH-Metiloocloro 2-F-fenilo
234 4-CH3-piridazinilo -CONH-Metiloocloro 4-F-fenilo
235 NH2-pirazinilo -NHCO-Metiloocloro dihidrobenzofurano
236 NH2-quinazolinilo -NHCONH-Metiloocloro ciclohexil-(CH2)2237 CH3-isoquinazolinilo -NHCONH-Metiloocloro ciclopropil-(CH2)2238 ciclohexil-HN-(CH2)2-piridin--NHCO-Metiloocloro 2-CH3-fenilo
2-1 1239 piperidin-(CH2)2-pirimidinil--NHCO-Metiloo cloro 4-CF3-fenilo
240 NH2-piridin-3-il--CONH-Metiloo cloro 3-CF3-fenilo
241 pirimidin-5-ilo -CONH-Metiloocloro 6-CH3-fenilo
242 NH2-pirimidin-5-il--CONH-Metiloo cloro 2-0CH3-fenilo
243 1-piperidinil-N-piridin-3-11--CONH-Metiloocloro 4-0CH3-fenilo
244 ciclohexi l-N-piridin-3-1 1--NHCO-Mel loocloro piridina
245 morfolin-(CH2)2-N-piridin-3-11--NHCONH-Metiloocloro indol
246 (CH3)2N-(CH2)2-N-piridin-3-il--NHCO-Metiloocloro indolina
247 (C2H5)2N-(CH2)2-pirimidin-5--NHCO-Metiloocloro benzofurano
i l248 3-0H-pirimidin-5-ilo -CONH-Metiloocloro 2-F-fenilo
249 3-amido-piridinilo -CONH-Metiloo cloro 4-F-fenilo
250 4-amido-2-piridinilo -CONH-Metiloocloro dihidrobenzofurano
251 3-amido-5-pirimidini lo -CONH-Meti loocloro 2-CH3-feni lo
251 4-CH3-piridazinilo -NHCO-Metiloocloro 4-CF3-fenilo
253 ciclohexil-HN-(CH2)2-piridin--NHCONH-Metiloocloro 3-CF3-fenilo
2-1 1254 piperidin-(CH2)2-pirimidinil--NHCONH-Metiloocloro 6-CH3-fenilo
255 NH2-piridin-3-il--NHCO-Metiloocloro 2-0CH3-fenilo
256 pirimidin-5-ilo -NHCO-Metiloo cloro 4-0CH3-fenilo
257 NH2-pirimidin-5-il--CONH-Metiloocloro piridina
258 1-piperidinil-N-piridin-3-11--CONH-Metiloocloro indol
259 ciclohexil-N-piridin-3-11--CONH-Metiloocloro indolina
260 morfolin-(CH2)2-N-piridin-3-il--CONH-Metiloocloro benzofurano
- 261
- (CH3)2N-(CH2)2-N-pi ri di n3i l - -NHCO- Meti l o o cloro 2-F-feni l o
- 262
- (C2H5)2N-(CH2)2pi ri mi di n-5 -NHCONH- Meti l o o cloro 4F-feni l o
- i l -
- 263
- 30H-pi ri mi di n-5i l o -NHCONH- Meti l o o cloro di hi drobenzofurano
- 264
- 3ami dopi ri di ni l o -NHCO- Meti l o o cloro ci cl ohexi l(CH2)2
- 265
- 4ami do-2-pi ri di ni l o -NHCO- Meti l o o cloro ci cl opropi l(CH2)2
- 266
- 3ami do-5pi ri mi di ni l o -CONH- Meti l o o cloro 2CH3-feni l o
- 267
- 4-CH3pi ri dazi ni l o -CONH- Meti l o o dor� 4CF3-feni l o
- 268
- ci cl ohexi l -HN-(CH2)2pi ri di n- -CONH- Meti l o o cloro 3CF3-feni l o
- 2-i l -
- 269
- pi peri di n-(CH2)2pi ri mi di ni l - -CONH- Meti l o o cloro 6CH3-feni l o
- 270
- NH2pi ri di n3i l - -NHCO- Meti l o o cloro 2-0CH3-feni l o
- 271
- pi ri mi di n-5i l o -NHCONH- Meti l o o cloro 40CH3-feni l o
- 272
- NH2pi ri mi di n-5h l - -NHCONH- Meti l o o cl oro pi ri di na
- 273
- 1 -pi peri di ni l -N-pi ri di n-3i l - -NHCO- Meti l o o cloro i ndol
- 274
- ci cl ohexi l-N-pi ri di n-3i l - -NHCO- Meti l o o cloro i ndol i na
- 275
- morfol i n(CH2)2-N-pi ri di n-3i l - -CONH- Meti l o o cl oro benzofurano
- 276
- (CH3)2N-(CH2)2-N-pi ri di n-3i l - -CONH- Meti l o o cl oro 2-F-feni l o
- 277
- (C2H5)2N-(CH2)2pi ri mi di n-5 -CONH- Meti l o o cl oro 4F-feni l o
- i l -
- 278
- 30H-pi ri mi di n-5i l o -CONH- Meti l o o cl oro di hi drobenzofurano
- 279
- 3pi ri di ni l -ami do-pi ri di n-3i l o -NHCO- Meti l o o cl oro ci cl ohexi l(CH2)2
- 280
- N-feni l -ami do3pi ri di ni l o -NHCONH- Meti l o o cl oro ci cl opropi l(CH2)2
- 281
- 3ami do5-pi ri mi di ni l o -NHCONH- Meti l o o cl oro 2-ti ofeno
- 282
- 4-CH3pi ri dazi ni l o -NHCO- Meti l o o cl oro 3-ti ofeno
- 283
- ci cl ohexi l -HN-(CH2)2pi ndi n- -NHCO- Meti l o o cl oro 2-pi ri di na
- 2-i l -
- 284
- pi peri di n-(CH2)2pi ri mi di ni l - -CONH- Meti l o o cl oro 1 -mofol i ni l o
- 285
- NH2pi ri di n-3i l - -CONH- Meti l o o cloro 1 -pi perazi ni l o
- 286
- pi ri mi di n-5i l o -CONH- Meti l o o cloro 1 -pi eri di ni l o
- Tabla 2
- R,.
- Los compuestos en los que
- A5 es CH son ejemplos de
- referenda
- Ej . n. �
- Rl a A5 L R3
- 287
- ci cl ohexi l -HN-(CH2)2pi ri di n-2-i l - N -NHCO- 2CH3-feni l o
- 288
- pi peri di n-(CH2)2pi ri mi di ni l - N -NHCO 4CF3-feni l o
- 289
- NH2pi ri di n-3i l - N -CONH- 3CF3-feni l o
- 290
- pi ri mi di n-5i l o N -CONH- 6CH3-feni l o
- 291
- NH2pi ri mi di n5i l - CH -CONH- 20CH3-feni l o
- 292
- 1 -pi peri di ni l -N-pi ri di n-3i l - CH -CONH- 40CH3-feni l o
- 293
- ci cl ohexi l -N-pi ri di n-3i l - CH -NHCO pi ri di na
- 294
- morfol i n-(CH2)2-N-pi ri di n-3i l - CH -NHCONH- i ndol
- 295
- (CH3)2N-(CH2)2-N-pi ri di n-3i l- CH -NHCONH- i ndol i na
- 296
- (C2H5)2N-(CH2)2pi ri mi di n-5i l- CH -NHCO- benzofurano
- 297
- 30H-pi ri mi di n-5i l o CH -NHCO- 2-F-feni l o
- 298
- 3ami dopi ri di ni l o CH -CONH- 4F-feni l o
- 299
- 4ami do-2-pi ri di ni l o N -CONH- di hidrobenzofurano
- 300
- 3-ami do-5pi ri mi di ni l o N -CONH- ci cl ohexi l -(CH2)2
- 301
- 4-CH3pi ri dazi ni l o N -CONH- ci cl opropi l -(CH2)2
- 302
- NH2pi razi ni l o N -NHCO 2CH3-feni l o
- 303
- NH2qui nazol i ni l o N -NHCONH- 4CF3-feni l o
- 304
- CH3i soqui nazol i ni l o CH -NHCONH- 3-CF3-feni l o
- 305
- ci cl ohexi l-HN-(CH2)2pi ri di n-2h l- CH -NHCO- 6CH3-feni l o
- 68
- 306
- pi peri di n-(CH2)2pi ri mi di ni l - CH -NHCO 2-0CH3-feni l o
- 307
- NH2pi ri di n-3i l - CH -CONH- 40CH3-feni l o
- 308
- pi ri mi di n-5i l o CH -CONH- pi ri di na
- 309
- NH2pi ri mi di n5i l - CH -CONH- i ndol
- 31 0
- 1 -pi peri di ni l -N-pi ri di n-3i l - CH -CONH- i ndol i na
- 31 1
- ci cl ohexi l -N-pi ri di n-3i l - CH -NHCO- benzofurano
- 31 2
- morfol i n-(CH2)2-N-pi ri di n-3-i l - N -NHCONH- 2F-feni l o
- 31 3
- (CH3)2N-(CH2)2-N-pi ri di n-3i l - N -NHCO- 4F-feni l o
- 31 4
- (C2H5)2N-(CH2)2pi ri mi di n-5i l- N -NHCO di hi drobenzofurano
- 31 5
- 30H-pi ri mi di n-5i l o N -CONH- 2-CH3-feni l o
- 31 6
- 3-ami dopi ri di ni l o N -CONH- 4CF3-feni l o
- 31 7
- 4ami do-2-pi ridi ni l o N -CONH- 3CF3-feni l o
- 31 8
- 3ami do-5pi ri mi di ni l o N -CONH- 6CH3-feni l o
- 31 9
- 4-CH3pi ri dazi ni l o N -NHCO 20CH3-feni lo
- 320
- ci cl ohexi l -HN-(CH2)2pi ri di n-2i l - N -NHCONH- 40CH3-feni lo
- 321
- pi peri di n-(CH2)2pi ri mi di ni l - N -NHCONH- pi ri di na
- 322
- NH2pi ri di n-3i l- N -NHCO i ndol
- 323
- pi ri mi di n-5i l o N -NHCO i ndol i na
- 324
- NH2pi ri mi di n-5i l - CH -CONH- benzofurano
- 325
- 1 -pi peri di ni l -N-pi ridi n-3-i l - CH -CONH- 2-F-feni l o
- 326
- ci cl ohexi l-N-pi ri di n-3i l- CH -CONH- 4-F-feni l o
- 327
- morfol i n(CH2)2-N-pi ri di n3-i l - CH -CONH- di hi drobenzofurano
- 328
- (CH3)2N-(CH2)2-N-pi ri di n-3i l- CH -NHCO- ci cl ohexi l -(CH2)2
- 329
- (C2H5)2N-(CH2)2pi ri mi di n-5i l - CH -NHCONH- ci cl opropi l(CH2)2
- 330
- 30H-pi ri mi di n5i l o CH -NHCONH- 2-CH3-feni l o
- 331
- 3-ami dopi ri di ni l o CH -NHCO 4CF3-feni l o
- 332
- 4-ami do-2-pi ri di ni l o CH -NHCO 3CF3-feni l o
- 333
- 3-ami do-5-pi ri mi di ni l o CH -CONH- 6CH3-feni l o
- 334
- 4-CH3pi ri dazi ni l o CH -CONH- 2-0CH3-feni lo
- 335
- ci cl ohexi l-HN-(CH2)2pi ri di n-2i l - CH -CONH- 4-0CH3-feni l o
- 336
- pi peri di n-(CH2)2pi ri mi di ni l - N -CONH- pi ri di na
- 337
- NH2pi ri di n-3i l - N -NHCO i ndol
- 338
- pi ri mi di n-5i l o N -NHCONH- i ndol i na
- 339
- NH2pi ri mi di n-5i l- N -NHSO2NH- benzofurano
- 340
- 1 -pi peri di ni l -N-pi ri di n-3i l - N -NHCO 2-F-feni l o
- 341
- ci cl ohexi l -N-pi ri di n-3i l - N -NHCO 4F-feni l o
- 342
- morfol i n-(CH2)2-N-pi ri di n-3i l - N -CONH- di hi drobenzofurano
- 343
- (CH3)2N-(CH2)2-N-pi ri di n-3i l - N -CONH- ci cl ohexi l(CH2)2
- 344
- (C2H5)2N-(CH2)2pi ri mi di n-5i l - N -CONH- ci cl opropi l(CH2)2
- 345
- 30H-pi ri mi di n-5i l o N -SO2NH- 2-ti ofeno
- 346
- 3pi ri di ni l -ami dopi ri di n-3i l o N -NHS02 3-ti ofeno
- 347
- N-feni l -ami do3pi ri di ni l o N -NHCONH- 2-pi ri di na
- 348
- 3ami do-5pi ri mi di ni l o N -NHCONH- 1 -mofol i ni l o
- 349
- 4-CH3pi ri dazi ni l o CH -NHCO- 1 -pi perazi ni l o
- 350
- ci cl ohexi l -HN-(CH2)2pi ri di n-2i l - N -NHS02 1 -pi peri di ni l o
Los siguientes compuestos son ejemplos representativos adicionales de los compuestos de a presente invencion:
Todas las etapas de procedimiento descritas en el presente documento pueden Ilevarse a cabo en condiciones de
reaccion conocidas, preferiblemente en aquellas mencionadas especificamente, en ausencia de o habitualmente en
presencia de disolventes o diluyentes, preferiblemente tal como los que son inertes para los reactivos usados y
5 pueden disolverlos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensaciOn o agentes de
neutralizacion, por ejemplo intercambiadores iOnicos, normalmente intercambiadores cationicos, por ejemplo en
forma de H+, dependiendo del tipo de reaccion y/o reactante a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo
en el intervalo de desde aproximadamente -100�C hasta aproximadamente 190�C, preferiblemente desde
aproximadamente -80�C hasta aproximadamente 150�C, por ejemplo a de aproximadamente -80 a
10 aproximadamente 60�C, a TA, a de aproximadamente -20 a aproximadamente 40�C o en el punto de ebullicion del
disolvente usado, a presion atmosferica o en un recipiente cerrado, cuando resulte apropiado a presion y/o en una
atmOsfera inerte, por ejemplo, bajo arg6n o nitrogen�.
Pueden estar presentes sales en todos los compuestos de partida y transitorios, si contienen grupos de formacion de
sal. Tambien pueden estar presentes sales durante la reacciOn de tales compuestos, siempre que la reaccion no se
15 altere de este modo.
En determinados casos, normalmente en procedimientos de hidrogenacion, es posible lograr reacciones
estereoselectivas, permitiendo por ejemplo la recuperacion mas facil de los isOmeros individuales.
Los disolventes de los que pueden seleccionarse los que son adecuados para la reaccion en cuestiOn incluyen, por
ejemplo, agua, esteres, normalmente alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo Et0Ac, eteres,
normalmente eteres alifaticos, por ejemplo Et20 o eteres ciclicos, por ejemplo THF, hidrocarburos aromaticos
liquidos, normalmente benceno o tolueno, alcoholes, normalmente Me0H, Et0H, IPA o 1-propanol, nitrilos,
normalmente AcCN, hidrocarburos halogenados, normalmente CH2Cl2, amidas de acid�, normalmente DMF, bases,
normalmente bases de nitrogen� heterociclicas, por ejemplo piridina, acidos carboxilicos, normalmente acidos
alcanocarboxilicos inferiores, por ejemplo HOAc, anhidridos de acid� carboxilico, normalmente anhidridos de
alcanoacido inferior, por ejemplo anhidrido acetic�, hidrocarburos ciclicos, lineales o ramificados, normalmente
ciclohexano, hexano o isopentano o mezclas de estos disolventes, por ejemplo disoluciones acuosas, a menos que
se indique lo contrario en la descripciOn del procedimiento.
Los compuestos de formula I, incluyendo sus sales, tambien pueden obtenerse en forma de hidratos, o sus cristales
pueden incluir por ejemplo el disolvente usado para la cristalizacion (presente como solvatos).
Los materiales de partida de la invencion, se conocen, estan disponibles comercialmente o pueden sintetizarse en
analogia con o segiin metodos que se conocen en la tecnica.
En la preparaci6n de los materiales de partida, deben protegerse, si es necesario, los grupos funcionales existentes
que no participan en la reacci6n. Grupos protectores preferidos, su introduccion y su eliminacion se describieron
anteriormente o en los ejemplos.
Todos los materiales de partida restantes se conocen, pueden prepararse segun procedimientos conocidos o
pueden obtenerse comercialmente, en particular, pueden prepararse usando procedimientos tal como se describen
en los ejemplos.
Los ejemplos anteriores sirven para ilustrar diversas realizaciones de la invencion. Las tablas tambien contienen el
metodo mediante cual se prepararon estos ejemplos, con respecto a los diversos esquemas y ejemplos presentados
anteriormente. Las ilustraciones esquematicas, la descripci6n detallada de los metodos y la preparacion de los
compuestos de fOrmula I y los compuestos descritos anteriormente se encuentran dentro del alcance y sirven para
ejemplificar el alcance de los compuestos contemplados en la invencion. Estas descripciones de metodos detalladas
se presentan Cinicamente para fines ilustrativos.
ENSAYOS BIOLOGICOS
Los siguientes ensayos pueden emplearse para determinar el grado de actividad de un compuesto como un inhibidor
de proteina cinasa. Los compuestos descritos en el presente documento se han sometido a prueba en uno o mas de
estos ensayos y han mostrado actividad. Se sometieron a prueba compuestos representativos de la invencion y se
encontro que mostraban valores de CI50 de al menos lt; 101.1M en cualquiera de los ensayos descritos, demostrando
y confirmando de este modo la utilidad de los compuestos de la invencion como inhibidores de proteina cinasa y en
laprofilaxis y el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, trastornos hiperproliferativos, etc.
Ensayo de cinasa de fluorescencia homogenea resuelta en el tiempo (HTRF) para LCK:
El ensayo de HTRF para LCK comienza con LCK en presencia de ATP que fosforila el peptido biotinilado gastrina.
Se incuba la reaccion durante 90 min. Para extinguir el ensayo, se anaden reactivos de detecciOn que detienen la
reacciOn tanto diluyendo la enzima como quelando los metales debido a la presencia de EDTA. Una vez que se han
anadido los reactivos de deteccion, se incuba el ensayo durante 30 min para permitir el equilibrado de los reactivos
de detecci6n.
El ensayo de HTRF para LCK comprende 10 pi de compuesto en DMSO al 100%, 15 JAI de ATP y gastrina biotinilada
y 15 IA de LCK KD GST (225-509) para un volumen final de 40 jil. La concentraci6n final de gastrina es 1,2 pl.M. La
concentraci6n final de ATP es 0,5 1AM (Km app= 0,6 OA +1-0,1) y la concentracion final de LCK es 250 pM. Las
condiciones de tampon son las siguientes: HEPES 50 mM pH 7,5, NaCI 50 mM, MgCl 20 mM, MnCI 5 mM, DTT
2 mM, BSA al 0,05%.
El ensayo se extingue y detiene con 160 1.11 de reactivo de deteccion. Los reactivos de deteccion son los siguientes:
Tampon compuesto por Iris 50 mM, pH 7,5, NaCI 100 mM, EDTA 3 mM, BSA al 0,05%, Tween 20 al 0,1%. Antes de
la lectura se anade a este tampon estreptavidina-aloficocianina (SA-APC) a una conc. final en el ensayo de
0,0004 mg/ml y Ac anti-fosfotirosina marcado con europio (Eu-anti-PY) a una conc. final de 0,025 nM.
Se lee la placa de ensayo en un lector o bien Discovery o bien RubyStar. Eu-anti-PY se excita a 320 nm y emite a
615 nm para excitar SA-APC que a su vez emite a 655 nm. La razOn de SA-APC a 655 nm (excitada debido a la
proximidad cercana con Eu-anti-PY por la fosforilacion del peptido) con respecto a EU-anti-PY libre a 615 nm dara la
fosforilaciOn del sustrato.
Se realizan ensayos para otras cinasa de manera similar tal como se describi6 anteriormente, variando las
concentraciones de enzima, sustrato peptidico y ATP anadidos a la reacci6n, dependiendo de la actividad especifica
de la cinasa y las Km medidas para los sustratos.
De los compuestos que se sometieron a prueba, los compuestos a modo de ejemplo 1, 2, 11-20, 22-72, 74-86, 88,
90-94, 96, 98-101, 103-136 y 140-143 mostraron un valor de CI50 promedio de 10 uM o menos en un ensayo de
HTRF en seres humanos, para la inhibicion de la enzima cinasa Lek. La mayoria de los compuestos a modo de
ejemplo sometidos a prueba mostraron un valor de C150 promedio de 1 uM o menos en el ensayo de HTRF para la
cinasa Lck en seres humanos.
Reaccion linfocitaria mixta humana (huMLR):
Elfin de este ensayo es someter a prueba la potencia de inhibidores de activacion de celulas Ten un modelo in vitro
de estimulacion de celulas T alogenicas. Se incuban linfocitos en sangre periferica humanos (hPBL; 2x105/pocillo)
con celulas linfoblastoides B tratadas con mitomicina C (linea celular JY; 1x105/pocillo) como estimuladores
alogenicos en presencia o ausencia de diluciones de compuesto inhibidor potencial en places de cultivo tisular de
fondo redondo de 96 pocillos. Se incuban estos cultivos a 37�C en CO2 al 5% durante un total de 6 dies. Se mide la
respuesta proliferative de hPBL mediante la incorporaci6n de 31-1-timidina durante la noche entre los dias 5 y 6 tras el
inicio del cultivo. Se recogen las celulas sobre filtros de fibre de vidrio y se analiza la incorporacion de 3H-timidina en
el ADN mediante contador de centelleo liquido.
Ensayo de proliferacion/supervivencia de Jurkat.
El fin de este ensayo es someter a prueba el efecto antiproliferativo/citotoxico general de los compuestos en la linea
decelulas T humanas Jurkat. Se siembran en place celulas Jurkat (1x105/pocillo) en places de cultivo tisular de
fondo piano de 96 pocillos con o sin diluciones de compuesto y se cultivan durante 72 h a 37�C en CO2 al 5%. Se
determina el nOmero de celulas viables durante las ultimas 4 h de cultivo anadiendo 10 1.11/pocillo de colorante WST
1. La conversion del colorante WST-1 se basa en transporte de electrones mitocondrial activo para la reduccion del
colorante de tetrazolio. La conversion del colorante se lee mediante DO a 450-600 nm.
Ensayo de proffered& y secreciOn de IL-2 por celulas T inducidas por anticuerpo anti-CD3/CD28:
El fin de este ensayo es someter a prueba la potencia de inhibidores de la ruta de senalizacion de CD28 y el
receptor de celulas T (TCR; CD3) en celulas T humanas. Se purifican celulas T a partir de linfocitos en sangre
periferica humanos (hPBL) y se preincuban con o sin compuesto antes de la estimulacion con una combinaci6n de
un anticuerpo anti-CD3 y anti-CD28 en places de cultivo celular de 96 pocillos (1x105celulas T/pocillo). Se cultivan
las celulas durante —20 h a 37�C en CO2 al 5%, entonces se cuantifica la IL-2 secretada en los sobrenadantes
mediante ELISA para citocinas (Pierce/Endogen). Entonces se pulsan las celulas que quedan en los pocillos con 3Htimidina durante la noche para evaluar la respuesta proliferative de las celulas T. Se recogen las celulas sobre filtros
de fibra de vidrio y se analiza la incorporaci6n de 31-1-timidina en el ADN mediante contador de centelleo liquido. Para
fines de comparacion, puede usarse acid� forbolmiristico (PMA) e ioneforo de calcio en combined& para inducir la
secreci& de IL-2 a partir de celulas T purificadas. Pueden someterse a prueba compuestos inhibidores potenciales
para determinar la inhibici6n de esta respuesta tal como se describi6 anteriormente para los anticuerpos anti-CD3 y
anti-CD28.
Ensayo de cinasa de fluorescencia homogenea resuelta en el tiempo (HTRF) para cKIT:
El fin de este ensayo es medir la inhibicion de la actividad enzimatica de cKIT (autofosforilacion y fosforilacion de
sustrato) mediante compuestos de prueba de molecule pequefia. El ensayo de HTRF para cKIT comienza con la
fosforilacion catalizada por cKIT del peptido biotinilado Her-2 (N-GGMEDIYFEFMGGKKK-C) en presencia de ATP.
La reaccion enzimatica de cKIT comprende 1 [LI de compuesto en DMSO al 100%, 15 gl de 2X mezcla de sustrato
(ATP 50 1AM TP y Her-2 biotinilado 2 1.1M) y 15 III de 2X cKIT (6,25 12M) (dominio catalitico, marcado con GST Nterminal, no fosforilado) en DTT 4 mM todo diluido en tampon de enzima (HEPES 25 mM pH 7-5, NaCI 12,5 mM,
MgCI 50 mM, BSA al 0,05%). Se incuba la reaccion durante 90 min a temperatura ambiente. Entonces se anaden
ciento setenta microlitros de mezcla de deteccion que contienen estreptavidina-aloficocianina 0,47 prg/m1 y Ac antifosfotirosina 29,7 pM marcado con europio (PT66, Perkin Elmer) en tamp6n HTRF (Hepes 100 mM pH 7,5, NaCI
100 mM, BSA al 0,1%, Tween 20 al 0,05%) para detener la reaccion diluyendo la enzima tambien para permitir la
cuantificaciOn de Her-2 fosforilado. Tras 3 h a temperatura ambiente, se lee la reacciOn de deteccion en un lector de
places Packard DiscoveryTM (modelo BD1000). Se excitan los pocillos con luz coherente a 320 nM y se determina la
razor, de emisiones retardadas (50 ms tras la excitacion) a 620 nM (fluorescencia de europio nativo) y 665 nm
(fluorescencia de europio transferida a aloficocianina — un indice de fosforilacion de sustrato). Se calcula la
proporcien de sustrato fosforilado en la reacci6n de cinasa en presencia de compuesto en comparaci6n con el
sustrato fosforilado en presencia de vehiculo de DMSO solo (control HI) usando la fOrmula: % de control (POC) =
(comp. — LO promedio) / (HI promedio — LO promedio) *100. Los datos (que consisten en concentraciOn de inhibidor
y POC en piN/1) se ajustan a una ecuaci6n de 4 parametros (y = A + ((B-A) / (1 + ((x/C)AD))), donde A es el valor
minimo y (POC), B es el maxim� y (POC), C es x (concentracion de comp.) en el punto de inflexiOn y D es el factor
de pendiente) usando un algoritmo de regresion no lineal de Levenburg-Marquardt.
De los compuestos sometidos a prueba, los compuestos a modo de ejemplo 1, 2, 11-40, 22-40, 42-46, 48-63, 69-72,
74-76, 81-86, 88, 90, 96, 98-100, 102-105, 109, 110, 112, 113, 120-130, 134-138, 141, 144-146, 149-152, 154-159,
161-164, 166-174, 176-180, 182, 184-190, 192-204, 206 y 217-219 mostraron un valor de CI50 promedio de 10 uM o
menos en un ensayo de HTRF en seres humanos, para la inhibicion de la enzima cinasa c-kit. La mayoria de los
compuestos a modo de ejemplo sometidos a prueba anteriormente mostraron un valor de CI50 promedio de 1 uM o
menos en el ensayo de HTRF para la cinasa c-kit en seres humanos.
Inmunoensayo electroquimioluminiscente de c-kit fosforilada (Tyr721) en M07e:
El fin de este ensayo es someter a prueba la potencia de compuestos biolOgicos y de molecula pequefia sobre la
fosforilaciOn del receptor de c-kit estimulada por SCF de la tirosina 721 (Tyr721) en celulas M07e. La activacion de
c-kit tras la union con su ligando, el factor de celulas madre (SCF), conduce a dimerizaciOn/oligomerizaciOn y
autofosforilaciOn.
La activacion de c-kit da como resultado el reclutamiento y la fosforilacion de tirosina de componentes de
sefializacion que contienen SH2 posteriores, tal como la subunidad p85 de la cinasa PI3 (Sattler, M.etal.(1997) J,
Biol. Chem. 272, 10248-10253). C-kit fosforilada en Tyr721 se une a la subunidad p85 de la cinasa PI3 (BlumeJensen, P et a/. (2000) Nature Genet. 24, 157-162). Las celulas M07e son una linea celular de leucemia
megacarioblastica humana dependiente de factor (se ha confirmado que estas celulas portan el receptor de c-kit
silvestre). Se mantienen las celulas en medio de crecimiento (IMDM, HI-FBS al 10%, 1XPGS, GM-CSF 5 ng/ml).
Para medir la fosforilacion de c-kit inducida por SCF, se lavan las celulas y se resuspenden hasta 3,3E5c./m1 en
medio de ensayo (RPM! 1640/HI-FBS al 4%, 1XPGS) y se siembran en placa a 30 ul/pocillo para 10000 c/pocillo. Se
diluyen compuestos de molecula pequefia en DMSO al 100%, se diluyen anticuerpos y otras moleculas biologicas en
medio de ensayo unicamente. Se preincuban las celulas con 0,5 -2 I.tl de compuesto durante 1 h a temperatura
ambiente. Entonces se afiaden diez microlitros de 4XSCF (100 ng/ml) en medio de ensayo a temperatura ambiente.
Tras 30 min de incubacion a temperatura ambiente, se lisan las celulas con la adicion de 20 0 de 3X tampon de lisis
helado (Tris-CI 20 mM, EDTA 1 mM, NaCI 150 mM, NP-40 al 1%, NaF 2 mM, D-glicerofosfato 20 mM, Na3VO4 1 mM
y1 comprimido de inhibidor de proteinasa completo/50 ml de 1X tamp6n de lisis (n.� de cat. de Roche 1697498, en
almacen)). Se transfieren veinticinco microlitros de lisado a placas MSD bloqueadas (bloqueadas con BSA al 5% en
solucion salina tamponada con Tris, Tween al 0,01% (TBS-T) durante 1 h con agitaciOn, luego lavadas 3X con TBS-
T) recubiertas con anticuerpo anti-c-kit (Labvision EM-289). Una vez incubadas las placas con agitaci6n durante 1 h
a temperatura annbiente, se ariaden 25 0 de anticuerpo de detecciOn rutenilado 10 nM (Zymed 34-9400) y se
incuban las placas de nuevo con agitaci6n durante 1 h a temperatura ambiente. Entonces se lavan las placas 3X con
TBS-T, se anaden 150 0 de tampon de lectura MSD y se lee la reaccion de electroquimioluminiscencia (ECL) en el
dispositivo Sector lmagerTM 6000. Se aplica un voltaje bajo a los complejos innnunitarios anticuerpo rutenilado-c-kit
fosforilada (Tyr721), que en presencia de TPA (el componente activo del tampon de reacci6n de ECL, Read Buffer
T), da como resultado una reacci6n redox ciclica que genera luz a 620 nm. Se calcula la cantidad de c-kit fosforilada
(Tyr721) en presencia de compuestos en comparacion con la cantidad en presencia de vehiculo solo (control HI)
usando la formula: % de control (POC) = (comp. -LO promedio) / (HI promedio -LO promedio) *100. Los datos (que
consisten en concentraci6n de inhibidor y POC en iiM) se ajustan a una ecuaci6n de 4 parametros (y = A + ((B-A) /
(1 + ((x/CD))), donde A es el valor minimo y (POC), B es el maxim� y (POC), C es x (concentracion de comp.) en el
punto de inflexion y D es el factor de pendiente) usando un algoritmo de regresi6n no lineal de Levenburg-Marquardt.
Ensayo de proliferaciOn/supervivencia de UT7 estimuladas por SCF y GM-CSP:
El fin de este ensayo es someter a prueba el efecto antiproliferativo/citotoxico general de compuestos biologicos de
molecula pequelia sobre las celulas UT-7 estinnuladas por SCF o GM-CSF. La prevencion de la
proliferaciOn/supervivencia estimuladas por SCF esta de acuerdo con un efecto sobre el mecanismo mientras que la
inhibiciOn de la proliferacion/supervivencia dirigida por GM-CSF es indicativa de efectos distintos a los deseados.
UT-7 es una linea celular de leucemia megacarioblastica humana dependiente de factor que puede hacerse crecer
en o bien IL-3, GM-CSF, EPO o bien SCF (se ha confirmado que estas celulas portan el receptor de c-kit silvestre).
Se mantienen las celulas en medio de crecimiento (IMDM, HI-FBS al 10%, 1XPGS, GM-CSF 1 ng/ml). Para medir la
proliferacion inducida por SCF o GM-CSF, se lavan las celulas y se resuspenden hasta 5e4c/m1 en medio de ensayo
(RPM! 1640/HI-FBS al 4%, 1XPGS) y se siembran en placa a 50 uUpocillo para 2500 c/pocillo. En primer lugar se
diluyen compuestos de molecula pequeria en DMSO al 100%, luego se diluyen 1:4 en medio de ensayo a
temperatura ambiente. Se diluyen anticuerpos y otras moleculas biologicas en medio de ensayo Onicamente. Se
afiaden cinco microlitros de 11X SCF (55 ng/ml) u 11X GM-CSF (11 ng/ml) en medio de ensayo mas 1 III de farmaco
diluido a las placas celulares. Se incuban las celulas tratadas en un incubador humidificado a 37�C con CO2 al 5%
durante 3 dias. Entonces se mide la cantidad de ATP como un marcador sustituto para la viabilidad celular. Esto se
Ileva a cabo ariadiendo 50 pl de reactivo de 1 etapa de ATP de Perkin Elmer (segiln las instrucciones en el manual
de reactivo, n.� de cat. 6016739), incubando a temperatura ambiente durante 15 min y leyendo la luminiscencia con
un lector de placas Topcount NXTTmHTS de Perkin Elmer (modelo c384). Se calcula la cantidad de celulas viables
estimuladas por SCF o GM-CSF en presencia de compuesto en comparaci6n con la cantidad en presencia de
vehiculo solo (control HI control) usando la formula: % de control (POC) = (comp. -LO promedio) / (HI promedio
LOpromedio)*100. Los datos (que consisten en concentraciOn de inhibidor y POC en gM) se ajustan a una ecuaciOn
de 4 parametros (y = A + ((B-A) / (1 + ((x/C) AD))),donde A es el valor minimo y (POC), B es el maximo y (POC), C
es x (concentracion de comp.) en el punto de inflexiOn y D es el factor de pendiente) usando un algoritmo de
regresiOn no lineal de Levenburg-Marguardt.
Metodos de uso
Para el tratamiento de enfermedades mediadas por Lck, enfermedades mediadas por c-kit y/u otras enfermedades
enumeradas anteriormente, pueden administrarse los compuestos de la presente invencion mediante varios modos
diferentes, incluyendo administraciOn oral, parental, mediante inhalacion en pulverizador, rectal o tOpica, tal como se
comenta en el presente documento. El termino parenteral tal como se usa en el presente documento, incluye
administraciOn subcutanea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, tecnicas de infusion o intraperitoneal.
Se pretende que el tratamiento de enfermedades y trastornos en el presente documento tambien incluya la
administraci6n terapeutica de un compuesto de la invencion (o una sal farmaceutica, derivado o profarmaco del
mismo) o una composicion farmaceutica que contiene dicho compuesto a un sujeto (es decir, un animal,
preferiblemente un mamifero, lo mas preferiblemente un ser humano) que se cree que necesita tratamiento
preventivo, tal como, por ejemplo, para dolor e inflamacion. El tratamiento tambien engloba la administraciOn del
compuesto o composici6n farmaceutica a sujetos que no se ha diagnosticado que tienen necesidad del mismo, es
decir, administraci6n profilactica al sujeto. Generalmente, un medico acreditado y/o medico autorizado diagnostica
inicialmente al sujeto y se sugiere, recomienda o receta un regimen para tratanniento profilactico y/o terapeutico a
traves de la administracion del/de los compuesto(s) o composiciones de la invenciOn.
quot;Tratarquot; o quot;tratamiento dequot; dentro del contexto de la presente invencion, significa un alivio, en su totalidad o en parte,
de los sintomas asociados con un trastorno o enfermedad, o la detencion de la progresion o empeoramiento
adicional de esos sintomas, o la prevencion o profilaxis de la enfermedad o trastorno. De manera similar, tal como se
usa en el presente documento, una quot;cantidad eficazquot; o quot;cantidad terapeuticamente eficazquot; de un compuesto de la
invencion se refiere a una cantidad del compuesto que alivia, en su totalidad o en parte, los sintomas asociados con
un trastorno o enfermedad, o detiene la progresi6n o empeoramiento adicional de esos sintomas, o evita o
proporciona profilaxis para la enfermedad o trastorno. Por ejemplo, dentro del contexto del tratamiento de pacientes
que necesitan un inhibidor de c-kit, el tratamiento satisfactorio puede incluir una reducci6n en la adhesion y el
anclaje tumorales; un alivio de los sintomas relacionados con un crecimiento o tumor canceroso o la proliferacion del
tejido enfermo; una detenci6n en la progresi6n de una enfermedad tal como cancer o en el crecimiento de celulas
cancerosas.
Aunque puede ser posible administrar un compuesto de la invenciOn solo, en los metodos descritos, el compuesto
administrado este presente generalmente como principio activo en una formulaciOn unitaria de dosificacion deseada,
tal como una composicion farmaceuticamente aceptable que contiene portadores farmaceuticamente aceptables
convencionales. Por tanto, en otra realizacion de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que
comprende un compuesto de esta invencion en combinacion con un portador farmaceuticamente aceptable. Los
portadores farmaceuticamente aceptables incluyen generalmente diluyentes, excipientes y adyuvantes tal como se
describe en el presente documento.
Una composicion farmaceutica de la invencion puede comprender una cantidad eficaz de un compuesto de la
invencion o una cantidad de dosificacion eficaz de un compuesto de la invencion. Una cantidad de dosificaci6n
eficaz de un compuesto de la invencion incluye una cantidad menor que, igual que o mayor que una cantidad eficaz
del compuesto. Por ejemplo, una composiciOn farmaceutica en la que se requieren dos o mas dosificaciones
unitarias, tales como en comprimidos y capsulas, para administrar una cantidad eficaz del compuesto, o
alternativamente, una composicion farmaceutica de milltiples dosis, tales como polvos y liquidos, en la que puede
administrarse una cantidad eficaz del compuesto mediante la administraciOn de una parte de la composiciOn.
Las composiciones farmaceuticas pueden prepararse generalmente mezclando uno o mas compuestos de fOrmula I,
incluyendo estereoisomeros, tautOmeros, solvatos, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, con
portadores, excipientes, aglutinantes, adyuvantes y diluyentes farmaceuticamente aceptables para formar una
formulaciOn administrable deseada para tratar o mejorar una variedad de trastornos relacionados con la actividad de
Lck, particularmente inflamacion, o relacionados con la actividad de c-kit, particularmente enfermedad
autoinmunitaria.
Las composiciones farmaceuticas pueden fabricarse mediante metodos bien conocidos en la tecnica tales como
procedimientos de granulacion, mezclado, disoluciOn, encapsulaciOn, liofilizaciOn, emulsion o levigacion
convencionales, entre otros. Las composiciones pueden estar en forma de, por ejemplo, granulos, polvos,
comprimidos, capsulas, jarabe, supositorios, inyecciones, emulsiones, elixires, suspensiones o disoluciones. Las
presentes composiciones pueden formularse para diversas vias de administraciOn, por ejemplo, mediante
administracion oral, mediante administraci6n transmucosa, mediante administracion rectal o mediante administracion
subcutanea, asi como inyecciOn intratecal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, intraocular o
intraventricular. El compuesto o compuestos de la presente invenciOn tambien puede(n) administrarse de manera
local en lugar de sistemica, tal como inyecci6n como una formulacion de liberaciOn sostenida.
Ademas de aquellas formas farmaceuticas representativas descritas en el presente documento, los expertos en la
tecnica conocen generalmente excipientes y portadores farmaceuticamente aceptables y por tanto se incluyen en la
presente invenciOn. Tales excipientes y portadores se describen, por ejemplo, en quot;Remingtons Pharmaceutical
Sciencesquot; Mack Pub. Co., New Jersey (2000); y quot;Pharmaceutics The Science of Dosage Form Design, 2a Ed.
(AuIton, ed.) Churchill Livingstone (2002). Las siguientes formas farmaceuticas se administran a modo de ejemplo y
no deben considerarse como limitativas de la invencion.
Para la administraciOn oral, bucal y sublingual, son aceptables polvos, suspensiones, granulos, comprimidos,
pildoras, capsules, capsulas de gelatina y comprimidos oblongos como formas farmaceuticas sOlidas. Estes pueden
prepararse, por ejemplo, mezclando uno o mas compuestos de la presente invenciOn, o estereoisomeros, solvatos,
profarmacos, sales farmaceuticamente aceptables o tautomeros de los mismos, con al menos un aditivo o excipiente
tal como un almidOn u otro aditivo y dar lugar a comprimidos, encapsularse o transformarse en otras formas
deseables para la administracion convencional. Aditivos o excipientes adecuados son sacarosa, lactose, celulosa,
azOcar, manitol, maltitol, dextrano, sorbitol, almidon, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma tragacanto,
goma arabiga, gelatines, colagenos, caseina, albOmina, polimeros o gliceridos sinteticos o semisinteticos,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y/o polivinilpirrolidona. Opcionalmente, las formas farmaceuticas orales
pueden contener otros componentes para ayudar en la administracion, tal como un diluyente inactivo o lubricantes
tales como estearato de magnesio, o conservantes tales como parabeno o acido asc6rbico, o antioxidantes tales
como acid� asc6rbico, tocoferol o cisteina, un agente disgregante, aglutinantes, espesantes, tampones,
edulcorantes, agentes saborizantes o agentes perfumantes. Adicionalmente, pueden ahadirse colorantes o
pigmentos para identificaciOn. Los comprimidos y pildoras pueden tratarse adicionalmente con materiales de
recubrimiento adecuados conocidos en la tecnica.
Las formas farmaceuticas liquidas para administraciOn oral pueden estar en forma de emulsiones, jarabes, elixires,
suspensiones, suspensiones espesas y disoluciones farmaceuticamente aceptables, que pueden contener un
diluyente inactivo, tal como agua. Las formulaciones farmaceuticas pueden prepararse como suspensiones o
disoluciones liquidas usando un liquido esteril, tal como un aceite, agua, un alcohol y combinaciones de estos.
Pueden ariadirse tensioactivos, agentes de suspension y agentes emulsionantes farmaceuticamente adecuados
para la administraciOn oral o parenteral.
Para la administraciOn nasal, las formulaciones farmaceuticas pueden ser un pulverizador o aerosol que contiene un
disolvente apropiado y opcionalmente otros compuestos tales como estabilizantes, agentes antimicrobianos,
antioxidantes, modificadores de pH, tensioactivos, modificadores de la biodisponibilidad y combinaciones de estos.
Unpropelente para una formulaciOn en aerosol puede incluir aire comprimido, nitrOgeno, dioxido de carbono o un
disolvente de bajo punto de ebullicion a base de hidrocarburo. El compuesto o compuestos de la presente invencion
se administra(n) convenientemente en forma de una presentacion de pulverizador en aerosol a partir de un
nebulizador.
Las formas farmaceuticas inyectables pare administracion parenteral generalmente incluyen suspensiones acuosas
osuspensiones oleoses, que pueden prepararse usando un agente dispersante o humectante adecuado y un agente
de suspensi6n. Las formas inyectables pueden estar en fase de disolucion o un polvo adecuado para su
reconstitucion como una disoluciOn. Ambos se preparan con un disolvente o diluyente. Los disolventes o vehiculos
aceptables incluyen agua esterilizada, soluciOn de Ringer o una disoluciOn saline acuosa isotOnica. Alternativamente,
pueden emplearse aceites esteriles como disolventes o agentes de suspension. Normalmente, el aceite o acid�
graso es no volatil, incluyendo aceites, acidos grasos, mono, di o trigliceridos naturales o sinteticos. Para la
inyeccion, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizadores, modificadores de pH, tensioactivos,
modificadores de la biodisponibilidad y combinaciones de estos. Los compuestos pueden formularse para
administracion parenteral mediante inyecciOn tal como mediante inyecciOn en bolo o infusiOn continua. Una forma
farmaceutica unitaria para inyeccion puede ser en ampollas o en envases de mUltiples dosis.
Para la administracion rectal, las formulaciones farmaceuticas pueden estar en forma de un supositorio, una
pomada, un enema, un comprimido o una crema para la liberacion del compuesto en los intestinos, colon sigmoide
y/o recto. Los supositorios rectales se preparan mezclando uno o mas compuestos de la presente invenciOn, o sales
farmaceuticamente aceptables o tautOmeros del compuesto, con vehiculos aceptables, por ejemplo, manteca de
cacao o polietilenglicol, que estan en fase sOlida a temperatura ambiente pero en fase liquida a aquellas
temperaturas adecuadas para liberar un farmed) dentro del organismo, tab como en el recto. Pueden usarse otros
diversos agentes y aditivos en la prepared& de supositorios tab como conocen bien los expertos en la tecnica.
Las formulaciones de la invencion pueden diseharse para ser de accion coda, liberacion rapida, accion prolongada y
liberacion sostenida tab como se describe a continuacion. Por tanto, las formulaciones farmaceuticas tambien pueden
formularse para liberacion controlada o para liberacion lenta. Las presentes composiciones tambien pueden
comprender, por ejemplo, micelas o liposomas, o alguna otra forma encapsulada, o pueden administrarse en una
forma de liberacion sostenida para proporcionar un almacenamiento y/o efecto de administraci6n prolongado. Por
tanto, las formulaciones farmaceuticas pueden comprimirse en granulos o cilindros e implantarse por via
intramuscular o subcutanea como inyecciones de liberacion lenta o como implantes tales como endopr6tesis. Tales
implantes pueden emplear materiales inertes conocidos tales como siliconas y polimeros biodegradables.
Las dosificaciones especificas pueden ajustarse dependiendo de los estados patologicos, la edad, el peso corporal,
las condiciones de salud general, el sexo y la theta del sujeto, los intervalos de dosis, las vias de administraciOn, la
tasa de excrecion y las combinaciones de farmacos. Cualquiera de las formas farmaceuticas anteriores que
contienen cantidades eficaces esta completamente dentro de los limites de la experimentaci6n de rutina y por tanto,
completamente dentro del alcance de la presente invenciOn.
Una cantidad de dosificaciOn o dosis terapeuticamente eficaz puede variar dependiendo de la via de administracion
y de la forma farmaceutica. Normalmente, el compuesto o compuestos de la presente invencion se selecciona(n)
para proporcionar una formulacion que presenta un alto indice terapeutico. El indice terapeutico es la razon de dosis
entre efectos toxicos y terapeuticos que puede expresarse como la razOn entre DI-so y DE50. La DL50 es la dosis letal
para el 50% de la poblacion y la DE50 es la dosis terapeuticamente eficaz en el 50% de la poblacion. La DL50 y la
DE50 se determinan mediante procedimientos farmaceuticos convencionales en cultivos celulares animales o en
animales experimentales.
El regimen de dosificaci6n para tratar enfermedades mediadas por Lck, enfermedades mediadas por C-kit y otras
enfermedades enumeradas anteriormente con los compuestos de esta invenciOn y/o composiciones de esta
invencion se basa en una variedad de factores, incluyendo el tipo de enfermedad, la edad, el peso, el sexo, el estado
medico del paciente, la gravedad del estado, la via de administraci6n y el compuesto particular empleado. Por tanto,
el regimen de dosificacion puede variar ampliamente, pero puede determinarse de manera rutinaria usando metodos
convencionales. Niveles de dosificacion del orden de desde aproximadamente 0,01 mg hasta 30 mg por kilogramo
de peso corporal por dia, preferiblemente desde aproximadamente 0,1 mg hasta 10 mg/kg, mas preferiblemente
desde aproximadamente 0,25 mg hasta 1 mg/kg son Utiles para todos los metodos de uso dados a conocer en el
presente documento.
Para la administraciOn oral, la composicion farmaceutica puede estar en forma de, por ejemplo, una capsula, un
comprimido, una suspensi6n o liquido. La composici6n farmaceutica se prepara preferiblemente en forma de una
unidad de dosificacion que contiene una cantidad dada del principio activo. Por ejemplo, esta pueden contener una
cantidad de un principio activo de desde aproximadamente 1 hasta 2000 mg, preferiblemente desde
aproximadamente 1 hasta 500 mg, mas preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta 150 mg. Una dosis diaria
adecuada para un ser humano u otro mamifero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y de
otros factores, pero de nuevo, puede determinarse usando metodos de rutina.
El principio activo tambien puede administrarse mediante inyeccion como una composicion con portadores
adecuados incluyendo soluciOn salina, dextrosa o agua. El regimen de dosificacion parenteral diario sera de desde
aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente desde
aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 mg/kg y mas preferiblemente desde aproximadamente 0,25 mg
hasta 1 mg/kg.
Formulaciones adecuadas para administraci6n t6pica incluyen preparaciones liquidas o semiliquidas adecuadas
para penetraciOn a trues de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, pomadas, cremas o pastas) y gotas
adecuadas para su administraciOn at ojo, oido o nariz.
Una dosis topica adecuada del principio activo de un compuesto de la invencion es de 0,1 mg a 150 mg
administrados de una a cuatro, preferiblemente una o dos veces diarias. Para la administraci6n t6pica, el principio
activo puede comprender desde el 0,001% hasta el 10% p/p, por ejemplo, desde el 1% hasta el 2% en peso de la
formulaciOn, aunque puede comprender hasta el 10% p/p, pero preferiblemente no mas del 5% p/p y mas
preferiblemente desde el 0,1% hasta el 1% de la formulaciOn.
Las composiciones farmaceuticas pueden someterse a operaciones farmaceuticas convencionales tales como
esterilizacion y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizadores, agentes
humectantes, emuisionantes, tampones, etc. Los compuestos farmaceutic,amente activos de esta invenciOn pueden
procesarse segun metodos convencionales de farmacia para producir agentes farmaceuticos para su administraci6n
apacientes, incluyendo seres humanos y otros mamiferos.
Aunque los compuestos de la presente invenciOn pueden administrarse como el Linico agente farmaceutico activo,
tannbien pueden usarse en combinacion con uno o mas compuestos de la invenciOn o con uno o mas de otros
agentes. Cuando se administran como una combinaci6n, los agentes terapeuticos pueden formularse y
administrarse al sujeto como una unica composicion o la combinaciOn de agentes terapeuticos puede formularse y
administrarse al sujeto como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o en tiempos diferentes.
For ejemplo, los compuestos de la invenciOn pueden usarse en combinacion con un segundo agente terapeutico tal
como
los descritos en el presente documento. Por tanto, en algunas realizaciones, se proporcionan composiciones
terapeuticas que incluyen un compuesto de la invencion y un segundo agente terapeutico como una preparacion
combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de un sujeto con una enfermedad o estado
modulado por cinasa Lck o cinasa c-kit. En algunas realizaciones, se proporcionan composiciones terapeuticas que
incluyen un compuesto de la invencion y un segundo agente terapeutico como una preparaci6n combinada para uso
simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento profilactico de un sujeto en riesgo de padecer una enfermedad
En algunas de tales realizaciones, los componentes se
o estado modulado por cinasa Lck o cinasa c-kit.
proporcionan como una Unica composiciOn. En otras realizaciones, el compuesto y el segundo agente terapeutico se
proporcionan por separado como partes de un kit.
El tratamiento tambien puede incluir administrar las formulaciones farmaceuticas de la presente invencion en
combined& con otras terapias. Por ejemplo, los compuestos y formulaciones farmaceuticas de la presente
invencion pueden administrarse antes, durante o tras el procedimiento quirurgico y/o la radioterapia.
Alternativamente, los compuestos de la invenciOn tambien pueden administrarse conjuntamente con otros agentes
antiproliferativos incluyendo los usados en terapia genica y antisentido.
Una categoria de agentes antiproliferativos adecuados utiles en la presente invencion son los agentes alquilantes,
un grupo de agentes quimioterapicos altamente reactivos que forman enlaces covalentes con centros nucleOfilos
(por ejemplo, hidroxilo y carboxilo). Quimicamente, los agentes alquilantes pueden dividirse en cinco grupos:
mostazas nitrogenadas, etileninninas, alquilsulfonatos, triazenos y nitrosoureas. Las mostazas nitrogenadas
frecuentennente son Utiles en, por ejemplo, el tratamiento de leucemia linfocitica cronica, enfermedad de Hodgkin,
linfoma maligno, cancer de pulmon de celulas pequenas y cancer de mama y testicular. Las mostazas nitrogenadas
a modo de ejemplo incluyen clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina, melfalan y mostaza de uracilo.
Las etileniminas, siendo la mas conocida tiotepa, pueden ser Utiles en tumores de vejiga y en adenocarcinomas de
mama y ovario. Los alquilsulfonatos son Utiles en el tratamiento de leucemia mielogena crOnica y otros trastornos
mieloproliferativos. Los alquilsulfonatos a modo de ejemplo incluyen busulfano y piposulfano. Las triazinas, que
incluyen, por ejemplo, dacarbazina, son utiles en el tratamiento de sarcomas y melanomas malignos. La
temozolomida, un analogo de dacarbazina, tambien puede usarse en los metodos y las composiciones de la
presente invenciOn. Finalmente, las nitrosoureas son especialmente utiles frente a tumores cerebrales, pero tambien
son eficaces para, por ejemplo, mieloma milltiple, melanoma maligno y linfoma. Las nitrosoureas a modo de ejemplo
incluyen carmustina y lomustina.
Otra categoria de agentes antiproliferativos adecuados para su uso en la presente invencion son los antimetabolitos,
analogos estructurales de metabolitos que se producen normalmente que interfieren con la biosintesis normal de
acidos nucleicos. Esta categoria de agentes pueden subdividirse en los analogos de acid� folic�, analogos de purina
y analogos de pirimidina basandose en la fund& del metabolito con el que interfiere el agente. El analog� de acid�
fOlico mas comOn es metotrexato, 01 en el tratamiento de coriocarcinoma, leucemias, neoplasias y psoriasis. Los
analogos de purina, tales como mercaptopurina, tioguanina y azatioprina, pueden ser utiles en leucemias. Los
analogos de pirimidina son utiles en el tratamiento de, por ejemplo, leucemia y carcinomas del tracto gastrointestinal,
la glandula mamaria y la vejiga. Los analogos de pirimidina a modo de ejemplo incluyen fluorouracilo (5-FU), UFT
(uracilo y ftorefur), capecitabina, genncitabina y citarabina.
Los alcaloides de la vinca, agentes basados en productos naturales que ejercen su citotoxicidad mediante la union a
tubulina, representan otra categoria de agentes antiproliferativos adecuados para su uso en la presente invencion.
Los alcaloides de la vinca son Utiles en, por ejemplo, el tratamiento de linfomas, leucemias y canceres de pulmon,
mama, testiculo, vejiga y cabeza y cuello. Los agentes a modo de ejemplo incluyen vinblastina, vincristina,
vinorelbina y vindesina. Los taxanos, agentes que promueven el ensamblaje de microtObulos, y las podofilotoxinas,
agentes que inhiben topoisomerasas, representan categories relacionadas de agentes antiproliferativos que pueden
ser Utiles en los metodos y las composiciones de la presente invencion. Los taxanos a modo de ejemplo incluyen
paclitaxel y docetaxel, que son Utiles en canceres de mama y pulmon, entre otros. Las podofilotoxinas a modo de
ejemplo incluyen etoposido Mil en, por ejemplo, linfoma y enfermedad de Hodgkin), tenipOsido, irinotecan (Otil en,
por ejemplo, cancer de colon, rectal y de pulmon) y topotecan, actuando estos dos Oltimos a trues de la inhibicion
de la topoisomerasa I.
Los antibioticos antineoplasicos representan otra categoria de agentes antiproliferativos Utiles en los metodos y las
composiciones de la presente invencion. Estos agentes ejercen sus efectos uniendose a complejandose con ADN.
Agentes a modo de ejemplo incluyen daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, mitoxantrona, mitomicina,
dactinomicina, plicamicina y bleomicina. Los antibiOticos son utiles en una variedad diverse de trastornos, incluyendo
enfernnedad de Hodgkin, leucemia, linfoma y cancer de pulmon.
Los metodos y las composiciones de la presente invencion pueden comprender otros agentes antiproliferativos,
incluyendo los complejos de platino (por ejemplo, cisplatino y carboplatino, que son especialmente Utiles en el
tratamiento de cancer de pulmon, cabeza y cuello, ovario y mama); enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa);
hormonas de terapia relacionada con hormonas (por ejemplo, tamoxifeno, leuprolida, flutamida, acetato de
megesterol, dietilestilbestrol, prednisona y cipionato de estradiol); hidroxiurea; derivados de metilhidrazina tales
como procarbazina; supresores adrenocorticales, por ejemplo, mitotano, aminoglutetimida; inhibidores de aromatasa
(por ejemplo, anastrozol); y modificadores de la respuesta biologica (por ejemplo, interferon-A).
Ademas, los metodos y las composiciones de la presente invencion pueden comprender agentes antiproliferativos
que resultan de la combinaci6n de dos o mas agentes incluyendo, por ejemplo, prednimustina (un conjugado de
prednisona y clorambucilo) y estramustina (un conjugado de mostaza nomitrogenada y estradiol).
Los metodos y las composiciones de la presente invencion pueden comprender una combined& con otro inhibidor
de cinasa. Aunque la presente invencion no se limita a ninguna cinasa particular, los inhibidores de cinasa
contemplados para su uso incluyen tirfostina AG490 (2-ciano-3-(3,4-dihidroxifeniI)-N-(bencil)-2-propenamida), lressa
(ZD1839; Astra Zeneca); Gleevec (STI-571 o mesilato de imatinib; Novartis); SU5416 (Pharmacia Corp. /Sugen); y
Tarceva (OSI-774; Roche/Genentech/OSI Pharmaceuticals).
Claims (7)
- REIVINDICACIONES1. Compuesto de formula I:/R2NA,0 A283o estereoisomero, solvato o sal farmaceuticannente aceptable del mismo, en la que5 A1es CR4;A2 es CR5;A3 es CR6;A4 es CR7; siempre que cuando L sea -NHC(0)-, entonces R6 sea H;L es -C(0)NR7-, -NR7C(0)-, -NR7C(0)NR7-, -NR7C(0)0-, -S(0)2NR7-, -NR7S(0)2NR7-o 10 NR7S(0)2-;R1 es pirimidilo o pirazinilo, cada anillo de los cuales esta opcionalmente sustituido NREIR8,-8-9,independientemente con uno o mas sustituyentes de R8, NR ROR8, OR9, SR8, SR9, C(0)R8, C(0)R9, OC(0)R8, C(0)0R8, C(0)NR8R8, C(0)NR8R9, NR8C(0)R8, NR8C(0)R9, NR8C(0)NR8R8, NR8C(0)NR8R9, NR8C(0)0R8, NR8C(0)0R9, S(0)2R8, S(0)2R9, S(0)2NFeR8,15 S(0)2NR8R9, NR8S(0)2NR8R8, NR8S(0)2NR8R9, NR8S(0)2R8 o NR8S(0)2R9;R2 es H o alquilo C1-10;R3es alquilo C1_10, alquenilo C2_10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3_10, sistema de anillos heterociclico no aromatic� monociclico de 5-6 miembros o biciclico de 9-10 miembros, o un sistema de anillos aromatic� monociclico de 5-6 miembros o biciclico de 9-10 miembros, incluyendo opcionalmente20 dichosistema de anillos aromatic� formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos Si es monociclico o 1-6 heteroatomos si es biciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, en el que dichos alquilo C1_10, alquenilo C2-10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3_10, sistema de anillos heterociclico no aromatic� y sistema de anillos aromatic� esta opcionalmente sustituido11 R12, R13, NR11R11, NR11R12, 0R11, sR11,independientemente con uno o mas sustituyentes de R c(0).--1,k25 OR12,SR12, C(0)R11, C(S)R11, CN(CN)R C(S)R12, CN(CN)R12, C(0)C(0)R11, OC(0)R11, COOR'1, C(0)SR11, C(0)C(0)R12, OC(0)R12, C00R12, C(0)SR12, C(0)NR1 R11, C(S)NR11R11, C(0)NR11R12, C(S)NR11R12, OC(0)NR11R12, NR11C(0)R11, NR11C(0)R12, NR11C(S)R11, NR11C(S)R1`, NR11C(0)NR11R11, NR11C(0)NR11R12, NR11C(S)NR1 IR11,R12,NR11C(S)NRI1 NR11C(0)0R11, NR11C(0)0R12, NR11C(0)C(0)R1 NR11C(0)C(0)R12, 11,02, S(0)2NR11R11,30 NR11C(0)C(0)NRS(012R11, S(0)2R12, S(0)2NFV1R1, NR11S(0)2NR1IR12, NR11s(0)2R11 NR11s(D)2R1 ;cada uno de R4, R5, R6 y R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo, NO2, CN, NR8R8, NR8R9, OR8, OR9, SR8, SR9, C(0)R8, C(0)R9, OC(0)R8, C(0)0R8, C(0)NR8R8, C(0)NR8R9, NWC(0)R8, NR8C(0)R9, NR8C(0)NR�R8, NR�C(0)NR�Fe, NR8C(0)0R8, NR8C(0)0R9, S(0)2R8, S(0)2R9, 35 S(0)2NR8Fe,S(0)2NR8R9, NR8S(0)2NR8R8, NR8S(0)2NWR9, NR8S(0)2R8, NR8S(0)2R9, alquilo C110, alquenilo C2_10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3_10 o cicloalquenilo C4-10, comprendiendo cada uno del alquilo C1_10, alquenilo C2-10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3_10 y cicloalquenilo C4_10 opcionalmente 1-4 heteroatomos seleccionados de N, OySy opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes de R9 o R10;40 alternativamente, R5 y R6 tomados juntos forman un anillo saturado o parcial o completamente insaturado monociclico de 5-6 miembros de atomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroatomos seleccionados de 0, N o S, y el anillo esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R8,8 R9 o R10;Rses H, halo, haloalquilo, CN, NO2, acetilo, alquilo Ciio, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o cicloalquilo Co, comprendiendo cada uno del alquilo C110, alquenilo C2_10, alquinilo C2-10 y cicloalquilo Co opcionalmente 1-4 heteroatomos seleccionados de N, 0 yS y opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, OC(0)R9, COOR9, C(0)NR8R9, C(0)NR9W, NR9C(0)R8, NR9C(0)R9, NR9C(0)NR8W, NR9C(0)NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR), OC(0)NR8R9, OC(0)NRIR9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S(0)2NR8R , NR9S(0)2NR9R9, NR9S(0)2R8, NR9S(0)2R9 o R9;R9 es un sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monociclico de 3-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o triciclico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es monociclico, 1-6 heteroatomos si es biciclico o 1-9 heteroatomos si es triciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, y en el que cada anillo de dicho sistema de anillos esta opcionalmenteoRio, 0R10sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R10, oxo, NR1SR10, C(0)R1� C(0)NR10R10, NR10c(0)R10, NR10c(0)NR10-10, ioRidCOOR10, OC(0)NR10R10, S(0)2R10, S(0)2NRo NR10S(0)2R10;R1� es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1.10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10,cicloalquilo C310, cicloalquenilo C410, alquilamino dialquilamino C1-10-, alcoxilotioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos saturado o parcial o completamente insaturado monociclicode 5-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o triciclico de 7-14 miembros, incluyendoopcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si esmonociclico, 1-6 heteroatomos si es biciclico o 1-9 heteroatomos si es triciclico, seleccionandosedichos heteroatomos de 0, N o S, en los que cada uno del alquilo C1_10, alquenilo C210, alquiniloC2_10, cicloalquilo Co, cicloalquenilo C4-10, alquilamino dialquilamino C1_10-, alcoxilotioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos esta opcionalmente sustituidoindependientmente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo,metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo,metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina,diisopropilamina, bencilo o fenilo;R11 es H, halo, haloalquilo, CN, NO2, acetilo, alquilo C110, alquenilo C210, alquinilo C2-10 o cicloalquilo C310, comprendiendo cada uno del alquilo C1_10, alquenilo C2-10, alquinilo C2_10 y cicloalquilo C3_10 opcionalmente 1-4 heteroatomos seleccionados de N, 0 y S y opcionalmente12R13, NRisRis, 0R12, sR12, sRis c(0)R12,sustituidos con uno o mas sustituyentes de NRC(0)NR12R13 3090)R12, C00R12, C(0)R13, OC(0)R13, COOR13,C(0)NR13R15, NR1 C(0)R12, NR13C(0)NR12R13,NR 3C(0)R13, NR13C(0)NR13R13, NR1JC(0)0R12, NR13C(0)0R13, OC(0)NR12R13OC(0)NR13R13, S(0)2R12, S(0)2NR12R13, S(0)2R13, S(0)2NR13R13, NRI3S(0)2NR1.13, 135(0)2NR13R13, NR13s(0)2NR NR13S(0)2R13 o R13;R12 es un sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monociclico de 3-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o triciclico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es monociclico, 1-6 heteroatomos si es biciclico o 1-9 heteroatomos si es triciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, y en el que cada anillo de dicho sistema de anillos esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R13, oxo, NR13R13, OR13, SR13, C(0)R13,C(0)NR13R13,,13C00R13, NRi3c(0).-1-‹ NR13C(0)NR13R13, OC(0)NR13R13, S(0)2RI3, S(0)2NR13R1'o NR13S(0)2R13;alternativamente, R11 y R12 tomados juntos forman un anillo parcial o totalmente saturado oinsaturado de 5-6 miembros de atomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroatomosseleccionados de 0, N o S, y el anillo esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-5sustituyentes de R13; yR13 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo,propoxilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo o un sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monociclico de 3-8 miembros o biciclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es monociclico o 1-6 heteroatomos si es biciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo.
- 2. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el queA1 es CR4, en el que R4 es halo, haloalquilo, NO2, CN, NR8R8, OR8, SR8, C(0)R8 o alquiloA2 es CH;A3 es CH; yA4 es CH.5 3. Compuesto segOn la reivindicacion 1 en el que2 NN ss,R1 es ,en la que Z es H, CN, NH2, acetilo, alquilo C1_10, alquenilo C2_10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3-10, alquilamino dialquilamino cicloalquilamino C3.10-, aril-amino-, heteroarilamino-o heterociclilamino-, en los que cada uno del alquilo Ciio, alquenilo C2-10, alquinilo Co, cicloalquilo C3-10, alquilamino C1_10, dialquilamino C1_10-, cicloalquilamino C3-10, aril-amino, 10 heteroarilamino-y heterociclilamino-esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo, R9, NR8R8, NR8R9, OR8, OR9, SR8, SR, C(0)R8, C(0)W, OC(0)R8, C(0)0R8, C(0)NR8R8, C(0)NR8R9,15 NR8C(0)R8,NR8C(0)R9, NR8C(0)NR8R8, NR8CSO)NR8R9, NR8C(0)0R8, NR8C(0)0R9, S(0)2R8, S(0)2R9, S(0)2NR8R8, S(0)2NR8W, NR8S(0)2NRI5Ru, NR8S(0)2NRI5W, NR8S(0)2R8 o NR�S(0)2R9.
- 4. Compuesto segOn la reivindicacion 1, en el que R3 es alquilo C1_10, cicloalquilo C3_10, fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo,20 benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo o benzotiazolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente segun la reivindicacion 1.
- 5. Compuesto segun la reivindicacion 1 en el queA1 es CR4, en el que R4 es halo, haloalquilo, CN, NR8R8, OR8, SR8, C(0)R8 o alquiloA2 es CH;25 A3es CH;A4 es CH;L es -C(0)NR7-, -NR7C(0)-, -NR7C(0)NR7-, -NR7C(0)0-, -S(0)2NR7-, -NR7S(0)2NR7-o -NR7S(0)2-ZNNR1 es , en la que Z es H, CN, NH2, acetilo, alquilo C110, alquenilo C2-10, alquinilo30 C2-10, cicloalquilo C3_10, alquilamino dialquilamino cicloalquilamino C3_10-, aril-amino-, heteroarilamino-o heterociclilamino-, en los que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3_10, alquilamino dialquilamino C1-10-, cicloalquilamino C3-10-, aril-amino, heteroarilamino-y heterociclilamino-esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo,35 propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo, R9 (anillo), NR8R8, NR8R9, OR8, OR9, SR8, SR9, C(0)R8, C(0)R9, OC(0)R8, C(0)0R8, Co(0)NR8W, C(0)NR8R9, NR8C(0)R8, NR8C(0)R9, NR8C(0)NR8R8, NR8C(0)NR8R9, NRI5C(0)0R8, NR8C(0)0R9, S(0)2R8, S(0)2R9, S(0)2NR8R8, S(0)2NR8R9, NR8S(0)2NR8R8, NR8S(0)2NR8R9,40 NR8S(0)2R8 o NR8S(0)2R9;R2 es H o alquilo C1-6; yR3 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo,3-yodo-N-(4-metil-3-(((2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)-5-pirimidinil)amino)carbonil)fenil)benzamida;3-bromo-N-(4-metil-3-(((2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)-5-pirimidinil)amino)carbonil)fenil)benzamida;3-cloro-N-(4-metil-3-(((2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)-5-pirimidinil)amino)carbonil)fenil)benzamida;4-cloro-N-(4-metil-3-(((2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)-5-pirimidinil)amino)carbonil)fenil)-35 (trifluorometil)benzamida; 4-nnetil-N3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-54)-N1-(naftalen-1-ipisoftalamida; 5-(isoquinolin-1-ilamino)-2-metil-N-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)benzamida; 2-metil-5-(((24(1-metil-4-piperidinil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)carbonipamino)-N-(2-(fenilamino)-5pirinnidinil)benzamida;10 4-metil-N-3-5-pirimidinil-N-1--(3-(trifluorometil)feni1)-1,3-bencenodicarboxamida; 4-metil-N-3--2-pirimidinil-N-1--(3-(trifluorometil)feniI)-1,3-bencenodicarboxamida; 4-metil-N-3--2-pirazinil-N-1--(3-(trifluorometil)feniI)-1,3-bencenodicarboxamida; N-3--(2-amino-5-pirimidini1)-4-metil-N-1--(3-(trifluorometil)feni1)-1,3-bencenodicarboxamida; N-3--(2-(acetilamino)-5-pirimidini1)-4-metil-N-1--(3-(trifluorometil)feni1)-1,3-bencenodicarboxamida;15 N-1--(2-ciclopentiletil)-4-metil-N-3--5-pirimidini1-1 ,3-bencenodicarboxamida; 4-metil-N-3-5-pirimidinil-N-1 --(4-(trifluorometil)feni1)-1,3-bencenodicarboxamida; 4-metil-N-1--(4-(metiloxi)-3-(trifluorometil)feni1)-N-3--5-pirimidini1-1,3-bencenodicarboxamida; N-3--(2-amino-5-pirimidini1)-N-1--(2-ciclopentiletil)-4-nnetil-1,3-bencenodicarboxamida; N-3--(2-(acetilamino)-5-pirimidiniI)-N-1--(2-ciclopentiletil)-4-metil-1,3-bencenodicarboxamida;4-cloro-N-3--5-pirimidinil-N-1--(3-(trifluorometil)feniI)-1,3-bencenodicarboxamida.
-
- 7.
- ComposiciOn farmaceutica que comprende un portador farmaceuticamente aceptable y un compuesto segOn cualquiera de as reivindicaciones 1-6.
- 25 30
- 8. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteoporosis, mieloma multiple, uveitis, leucemia mielOgena aguda o oh:mica, destrucci6n de celulas f3 pancreaticas, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, sindrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alergica, colitis ulcerosa, anafilaxia, dermatitis por contacto, asma, degeneraciOn muscular, caquexia, sindrome de Reiter, diabetes tipo 1, diabetes tipo II, enfermedades de resorcion Osea, reaccion de injerto contra huesped, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, lesiOn de isquemia-reperfusion, aterosclerosis, traumatismo craneal, esclerosis multiple, malaria cerebral, septicemia, choque septicemico, sindrome de choque toxic�, fiebre, mialgias debidas a VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, los virus del herpes, infeccion por herpes zoster o una combinaci6n de los mismos en un sujeto.
- 35
- 9. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en el tratamiento de enfermedad fibrotica, mastocitosis, la presencia de uno o mas tumores de mastocitos, asma grave, artritis reumatoide, esclerodermia, esclerosis multiple y rinitis cr6nica asociada a alergia.
- 1 0.
- Compuesto segOn cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopatica.
- 40 45
- 1 1 . Uso del compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteoporosis, mieloma multiple, uveltis, leucemia mielogena aguda o crOnica, destruccion de celulas 13 pancreaticas, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, sindrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alergica, colitis ulcerosa, anafilaxia, dermatitis por contacto, asma, degeneracian muscular, caquexia, sindrome de Reiter, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorci6n osea, reaccion de injerto contra huesped, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, lesiOn de isquemia-reperfusion, aterosclerosis, traumatismo craneal,
esclerosis mOltiple, malaria cerebral, septicemia, choque septicernico, sindrome de choque tOxico, fiebre, mialgias debidas a VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, los virus del herpes, infecci6n por herpes zoster o una combinaci6n de los mismos en un sujeto. - 12. Usodel compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para la preparacion de un medicamento5 para el tratamiento de enfermedad fibrotica, mastocitosis, la presencia de uno o mas tumores de mastocitos, asma grave, artritis reumatoide, esclerodermia, esclerosis multiple y rinitis cronica asociada a alergia.
- 13. Usodel compuesto segOn cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para la preparaci6n de un medicamento para el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopatica.10 14. Metodo de preparaci6n de un compuesto segOn la reivindicacion 1, comprendiendo el metodo la etapa de hacer reaccionar un compuesto 51R1R2N0 A24 A351A2, A3, 4en el que Al,kk., R 1 y R2 son tat como se definieron en la reivindicaciOn 1 y L1 es NH2, C001-12 C(0)CI, SO2CI, OC(0)0H u OC(0)CI, con un compuesto que tiene una formula general L2-R3, en la que L' 15 esNH2, COON, C(0)CI, SO2CI, OC(0)0H u OC(0)CI, para preparar un compuesto segOn la reivindicacion1.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70872005P | 2005-08-15 | 2005-08-15 | |
| US708720P | 2005-08-15 | ||
| US50355106P | 2006-08-11 | 2006-08-11 | |
| US503551P | 2006-08-11 | ||
| PCT/US2006/032183 WO2007022380A2 (en) | 2005-08-15 | 2006-08-15 | Bis-aryl amide compounds and methods of use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2470291T3 true ES2470291T3 (es) | 2014-06-23 |
Family
ID=50942972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06824821.0T Active ES2470291T3 (es) | 2005-08-15 | 2006-08-15 | Compuestos de bis-arilamida y métodos de uso |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2470291T3 (es) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113234026A (zh) * | 2021-03-28 | 2021-08-10 | 北京大学深圳研究生院 | 具有b淋巴细胞酪氨酸激酶抑制活性的化合物及其应用 |
-
2006
- 2006-08-15 ES ES06824821.0T patent/ES2470291T3/es active Active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113234026A (zh) * | 2021-03-28 | 2021-08-10 | 北京大学深圳研究生院 | 具有b淋巴细胞酪氨酸激酶抑制活性的化合物及其应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2750864C (en) | Bis-aryl amide compounds and methods of use | |
| AU2007275682B2 (en) | Substituted pyridone compounds and methods of use | |
| CA2583907C (en) | Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use | |
| US7872128B2 (en) | Benzisoxazole and isoxazolo-pyridine compounds and method of use | |
| JP2022512201A (ja) | ＩＬ－１７モジュレーター（ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）としての官能基化されたアミン誘導体 | |
| IL225901A (en) | Benzamides and nicotinamides as modulators of syc | |
| US20080318946A1 (en) | Di-amino-substituted heterocyclic compounds and methods of use | |
| CA2958671A1 (en) | Imidazopyridazine compounds and their use | |
| EA031671B1 (ru) | Твердые формы 2-(трет-бутиламино)-4-((1r,3r,4r)-3-гидрокси-4-метилциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамида, его композиции и способы его применения | |
| ES2470291T3 (es) | Compuestos de bis-arilamida y métodos de uso | |
| ES2426780T3 (es) | Compuestos de piridona sustituidos con alquino y métodos de uso | |
| TWI720269B (zh) | 用於調節刺蝟途徑之雜芳基胺化合物及其製法及用途 |