ES2436279T3 - Accelerated synthesis of substituted hydroxymethyl phenols - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en la que R es hidrógeno, un grupo alquilcarbonilo C1-C6 lineal o ramificado o un grupo fenilcarbonilo.o una de sus sales, que comprende las siguientes etapas: a) añadir a una suspensión de Mg un compuesto de la fórmula (II) R1 (MgX)n(II) · LiY en la que n es 1 o 2; R1 es un grupo orgánico aromático, alifático, carbocíclico o heterocíclico que tiene 1 a 24átomos de carbono; X e Y se seleccionan independientemente de Cl, Br y I, b) hacer reaccionar dicha mezcla de reacción con un compuesto de la fórmula (III) en un disolvente para formar un reactivo de Grignard, c) hacer reaccionar dicho reactivo de Grignard con un carbonato lineal, ramificado o cíclico para obtener uncompuesto de la fórmula (IV) en la que A es un grupo alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico, y preferiblemente un grupo metilo,y después hacer reaccionar además el compuesto de la fórmula (IV) de una manera conocida para obtener uncompuesto de la fórmula (I) y opcionalmente formar una sal.A process for the preparation of a compound of formula (I) in which R is hydrogen, a linear or branched C1-C6 alkylcarbonyl group or a phenylcarbonyl group, or a salt thereof, comprising the following steps: a) adding to a suspension of Mg a compound of the formula (II) R1(MgX)n(II)·LiY in which n is 1 or 2; R1 is an aromatic, aliphatic, carbocyclic or heterocyclic organic group having 1 to 24 carbon atoms; X and Y are independently selected from Cl, Br and I, b) reacting said reaction mixture with a compound of formula (III) in a solvent to form a Grignard reagent, c) reacting said Grignard reagent with a linear, branched or cyclic carbonate to obtain a compound of the formula (IV) in which A is a linear, branched or cyclic C1-C6 alkyl group, and preferably a methyl group, and then further reacting the compound of the formula (IV ) in a known manner to obtain a compound of formula (I) and optionally form a salt.

Description

Síntesis acelerada de hidroximetil-fenoles sustituidos Accelerated synthesis of substituted hydroxymethyl phenols

Campo Countryside

En este texto se describe un procedimiento para la preparación de 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4(hidroximetil)fenol que es conocido como el metabolito activo de tolterodina (de aquí en adelante denominado el "metabolito activo") y sus monoésteres fenólicos por una vía sintética mejorada mediante una reacción llamada reacción "Turbo Grignard". Los compuestos deseados tienen la siguiente fórmula (I): This text describes a procedure for the preparation of 2- (3-diisopropylamino-1-phenylpropyl) -4 (hydroxymethyl) phenol which is known as the active metabolite of tolterodine (hereinafter referred to as the "active metabolite") and its phenolic monoesters by an improved synthetic route by a reaction called the "Turbo Grignard" reaction. The desired compounds have the following formula (I):

en la que R es hidrógeno, un grupo alquilcarbonilo C1-C6 lineal o ramificado o un grupo fenilcarbonilo. Si R en la fórmula (I) es hidrógeno, la fórmula representa el metabolito activo. wherein R is hydrogen, a linear or branched C1-C6 alkylcarbonyl group or a phenylcarbonyl group. If R in formula (I) is hydrogen, the formula represents the active metabolite.

Un ejemplo particular preferido de un monoéster de la fórmula (I), en la que R es un grupo isopropilcarbonilo, es la fesoterodina que se puede definir químicamente como el éster de ácido R-(+)-isobutírico y 2-(3-diisopropilamino-1fenilpropil)-4-(hidroximetil)fenol. Tiene la fórmula (Ia) representada a continuación. A particular preferred example of a monoester of the formula (I), wherein R is an isopropylcarbonyl group, is fesoterodine which can be chemically defined as the ester of R - (+) - isobutyric acid and 2- (3-diisopropylamino -1phenylpropyl) -4- (hydroxymethyl) phenol. It has the formula (Ia) represented below.

El metabolito activo y sus monoésteres fenólicos de la fórmula (I) son conocidos por el documento WO 99/058478. The active metabolite and its phenolic monoesters of the formula (I) are known from WO 99/058478.

Se describe también aquí un procedimiento para la preparación de sales de los compuestos de la fórmula (I), que incluye específicamente la preparación de sales de fesoterodina de la fórmula (I), y más particularmente la preparación de la sal hidrogenofumarato de fesoterodina. Also described herein is a process for the preparation of salts of the compounds of the formula (I), which specifically includes the preparation of fesoterodine salts of the formula (I), and more particularly the preparation of the fesoterodine hydrogenofumate salt.

Se describe además la preparación de formulaciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula (I), tal como fesoterodina, y la preparación de formulaciones farmacéuticas que contienen una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos de la fórmula (I), incluyendo, por ejemplo, las sales hidrogenofumarato o hidrocloruro hidrato de fesoterodina. The preparation of pharmaceutical formulations containing compounds of the formula (I), such as fesoterodine, and the preparation of pharmaceutical formulations containing a pharmaceutically acceptable salt of any of the compounds of the formula (I), including, for example, are described , the hydrogen hydrogen fumarate or hydrochloride salts of fesoterodine.

Antecedentes Background

En el hombre, las contracciones de la vejiga urinaria normal están mediadas, en parte, por la estimulación de los receptores muscarínicos colinérgicos. Los receptores muscarínicos no sólo median, en parte, en las contracciones de la vejiga normal sino que también pueden mediar en la parte principal de las contracciones de la vejiga hiperactiva dando como resultado síntomas tales como frecuencia urinaria, tenesmo vesical e incontinencia urinaria de urgencia. In man, normal urinary bladder contractions are mediated, in part, by stimulation of cholinergic muscarinic receptors. Muscarinic receptors not only mediate, in part, in normal bladder contractions but can also mediate in the main part of overactive bladder contractions resulting in symptoms such as urinary frequency, bladder tenesmus and urinary incontinence.

Después de la administración de fesoterodina y otros monoésteres fenólicos de la fórmula (I) a los mamíferos, tales como los seres humanos, estos compuestos se escinden para formar el metabolito activo dentro del cuerpo. Se sabe que el metabolito activo es un antagonista potente y competitivo de los receptores muscarínicos (patente internacional WO 94/11337). Por lo tanto la fesoterodina y otros ésteres fenólicos de la fórmula (I) representan profármacos potenciales para el metabolito activo, y son fármacos eficaces para el tratamiento de la vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia urinaria de urgencia, tenesmo vesical, y frecuencia urinaria, así como de la hiperactividad del detrusor (como se describe en los documentos US 6.713.464 y EP-B-1.077.912). After administration of fesoterodine and other phenolic monoesters of the formula (I) to mammals, such as humans, these compounds are cleaved to form the active metabolite within the body. It is known that the active metabolite is a potent and competitive antagonist of muscarinic receptors (international patent WO 94/11337). Therefore fesoterodine and other phenolic esters of the formula (I) represent potential prodrugs for the active metabolite, and are effective drugs for the treatment of overactive bladder with symptoms of urinary incontinence, urinary tenesmus, and urinary frequency, as well. as of detrusor hyperactivity (as described in US 6,713,464 and EP-B-1,077,912).

Un método sintético para la producción del metabolito activo y de los monoésteres del grupo hidroxi-fenólico del metabolito activo tal como la fesoterodina ha sido descrito en el documento US 6.713.464 como sigue: A synthetic method for the production of the active metabolite and the monoesters of the hydroxy-phenolic group of the active metabolite such as fesoterodine has been described in US 6,713,464 as follows:

En una primera etapa, se prepara una solución etérea a partir de R-(-)-[3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropil]In an initial stage, an ethereal solution is prepared from R - (-) - [3- (2-benzyloxy-5-bromophenyl) -3-phenylpropyl]

diisopropilamina, bromuro de etilo y magnesio; esta solución se diluye con THF seco y se enfría a -60 ºC. En una segunda etapa, se añade dióxido de carbono sólido pulverizado, en pequeñas porciones y se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente. diisopropylamine, ethyl magnesium bromide; This solution is diluted with dry THF and cooled to -60 ° C. In a second stage, pulverized solid carbon dioxide is added, in small portions and the reaction mixture is heated to room temperature.

5 En una tercera etapa, se sofoca la reacción con una solución acuosa de cloruro de amonio. 5 In a third stage, the reaction is quenched with an aqueous solution of ammonium chloride.

En una cuarta etapa, la fase acuosa de la mezcla de reacción sofocada se ajusta a pH 0,95. In a fourth stage, the aqueous phase of the quenched reaction mixture is adjusted to pH 0.95.

En una quinta etapa, se filtra la fase con pH ajustado y se puede recuperar del sólido el hidrocloruro de ácido R-(-)-4In a fifth stage, the phase is filtered with adjusted pH and the acid hydrochloride R - (-) - 4 can be recovered from the solid

benciloxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-benzoico. benzyloxy-3- (3-diisopropylamino-1-phenylpropyl) -benzoic acid.

En una sexta etapa, el ácido benzoico purificado resultante se esterifica hasta su correspondiente éster metílico. A 10 continuación se muestra un diagrama que resume esta síntesis de multi-etapas. In a sixth step, the resulting purified benzoic acid is esterified to its corresponding methyl ester. Below is a diagram that summarizes this multi-stage synthesis.

El documento US 6.713.464 describe además la conversión del éster metílico en el metabolito activo, y después la esterificación del metabolito activo hasta un monoéster fenólico, tal como la fesoterodina. US 6,713,464 further describes the conversion of the methyl ester into the active metabolite, and then the esterification of the active metabolite to a phenolic monoester, such as fesoterodine.

15 El documento WO 94/11337 describe también un procedimiento de multi-etapas para sintetizar el precursor del metabolito activo. 15 WO 94/11337 also describes a multi-stage process for synthesizing the precursor of the active metabolite.

Estos métodos descritos previamente para producir el metabolito activo requieren numerosas etapas que dan como resultado procedimientos de purificación complejos, empleo de mucho tiempo, y aumento de la posibilidad de error humano, de tal modo que quedan eliminadas una eficiencia y rentabilidad óptimas. También, el dióxido de carbono These previously described methods for producing the active metabolite require numerous steps that result in complex purification procedures, long time use, and increased possibility of human error, such that optimum efficiency and profitability are eliminated. Also, carbon dioxide

20 sólido utilizado en la técnica es difícil de manejar a gran escala debido a la necesidad de trabajar a temperaturas muy bajas y a añadir el hielo seco pulverizado en porciones, y debido a las dificultades para controlar la naturaleza muy exotérmica de la reacción. The solid used in the art is difficult to handle on a large scale due to the need to work at very low temperatures and to add dry powdered ice in portions, and due to the difficulties in controlling the very exothermic nature of the reaction.

La presente descripción intenta superar estos problemas y desventajas. Se ha encontrado, y esto forma un aspecto de la presente descripción, que el uso de un carbonato de di(alquilo C1-C6), preferiblemente carbonato de dimetilo, The present description attempts to overcome these problems and disadvantages. It has been found, and this forms an aspect of the present description, that the use of a di (C1-C6 alkyl) carbonate, preferably dimethyl carbonate,

25 en la reacción de Grignard da como resultado un producto muy puro, y al mismo tiempo elimina la producción del ácido benzoico y la purificación del mismo. 25 in the Grignard reaction results in a very pure product, and at the same time eliminates the production of benzoic acid and its purification.

Esto es sorprendente puesto que libros de texto actuales y bien conocidos enseñan que la adición de reactivos de Grignard a los carbonatos y otros ésteres produce alcoholes terciarios como un producto predominante. Por ejemplo, en F. A. Carey, R.J. Sundberg, "Advanced Organic Chemistry", Springer Media, 2001, se enseña que la adición de 30 reactivos de Grignard a los ésteres (incluyendo los carbonatos) se utiliza habitualmente para producir alcoholes terciarios (páginas 447-448). Asimismo, el compendio bien conocido "March's Advanced Organic Chemistry", WilexThis is surprising since current and well-known textbooks teach that the addition of Grignard reagents to carbonates and other esters produces tertiary alcohols as a predominant product. For example, in F. A. Carey, R.J. Sundberg, "Advanced Organic Chemistry," Springer Media, 2001, teaches that the addition of 30 Grignard reagents to esters (including carbonates) is commonly used to produce tertiary alcohols (pages 447-448). Also, the well-known "March's Advanced Organic Chemistry" compendium, Wilex

Interscience Publication, John Wiley & Sons, Inc., 5th edition, 2001, página 1214, enseña que en las reacciones de Grignard "los carbonatos dan un alcohol terciario en el que los tres grupos R son iguales" (página 1214). Interscience Publication, John Wiley & Sons, Inc., 5th edition, 2001, page 1214, teaches that in Grignard's reactions "carbonates give a tertiary alcohol in which the three R groups are equal" (page 1214).

En un segundo aspecto del método descrito en esta memoria, se consigue además un aumento en la velocidad de reacción, en el rendimiento y en la pureza utilizando una combinación del llamado reactivo Turbo Grignard y magnesio extra en dicha reacción de Grignard. In a second aspect of the method described herein, an increase in reaction rate, yield and purity is also achieved using a combination of the so-called Turbo Grignard reagent and extra magnesium in said Grignard reaction.

Recientemente, Knochel y colaboradores (EP 1 582 523) han descrito un reactivo para uso en la preparación de compuestos de organomagnesio, cuyo reactivo se denomina "reactivo Turbo Grignard" en esta solicitud. Ellos han encontrado que utilizando un compuesto organometálico mixto de la siguiente fórmula (II) Recently, Knochel et al. (EP 1 582 523) have described a reagent for use in the preparation of organomagnesium compounds, the reagent of which is called "Turbo Grignard reagent" in this application. They have found that using a mixed organometallic compound of the following formula (II)

R1 (MgX)n· LiY (II) R1 (MgX) nLiY (II)

en la que n es 1 o 2; R1 es un arilo C4-24 o heteroarilo C3-24 sustituido o no sustituido, que contiene uno o más heteroátomos tales como B, O, N, S, Se o P; alquilo C1-20, alquenilo C1-20, alquinilo C1-20, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; o cicloalquilo C3-20 sustituido o no sustituido; o un derivado de los mismos; X e Y son independientemente o son ambos Cl, Br o I, preferiblemente Cl; in which n is 1 or 2; R1 is a C4-24 aryl or substituted or unsubstituted C3-24 heteroaryl, containing one or more heteroatoms such as B, O, N, S, Se or P; C1-20 alkyl, C1-20 alkenyl, C1-20 alkynyl, linear or branched, substituted or unsubstituted; or substituted or unsubstituted C3-20 cycloalkyl; or a derivative thereof; X and Y are independently or are both Cl, Br or I, preferably Cl;

tiene lugar una reacción de intercambio rápido que lleva a los reactivos de Grignard deseados con altos rendimientos en condiciones suaves y que permite la preparación de muchos compuestos de Grignard funcionalizados que previamente sólo estaban disponibles mediante reacciones de intercambio Br/Mg con rendimientos mediocres. a rapid exchange reaction takes place which leads to the desired Grignard reagents with high yields under mild conditions and which allows the preparation of many functionalized Grignard compounds that were previously only available by means of Br / Mg exchange reactions with mediocre yields.

Las conversiones que se realizaron p.ej. con iPrMgCl·LiCl produjeron mejores rendimientos y en un tiempo de reacción más corto con alta pureza. Aunque el mecanismo de la catálisis no está claro, Knochel et al. asumieron que el papel del cloruro de litio es activar el iPrMgCl aumentando el carácter nucleófilo del grupo isopropilo formando un compuesto magnesiato que mediante un intermedio lleva finalmente a los compuestos de organomagnesio PhMgCl·LiCl. The conversions that were carried out, for example, with iPrMgCl·LiCl produced better yields and in a shorter reaction time with high purity. Although the mechanism of catalysis is not clear, Knochel et al. they assumed that the role of lithium chloride is to activate iPrMgCl by increasing the nucleophilic character of the isopropyl group by forming a magnesium compound that eventually leads to organomagnesium compounds PhMgCl·LiCl.

El acomplejamiento del arilmagnesio puede ser responsable del aumento de la reactividad de estos compuestos organometálicos de magnesio. The complexation of arylmagnesium may be responsible for increasing the reactivity of these organometallic magnesium compounds.

La presente solicitud describe que el uso de iPrMgCl·LiCl junto con Mg adicional en el procedimiento de preparación de 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-(hidroximetil)-fenol ("metabolito activo") y sus monoésteres fenólicos de la fórmula (I) da como resultado un aumento del rendimiento y de la pureza en comparación con los reactivos de Grignard convencionales o en comparación con el uso exclusivo de reactivos Turbo Grignard sin Mg extra. Cuando se utilizó exclusivamente el reactivo Turbo Grignard, se necesitaron tiempos de reacción largos y por lo tanto hubo un gran riesgo de formación de impurezas, en particular debidas al acceso de humedad y la subsiguiente formación de un producto secundario sin bromo. Sorprendentemente, la adición de magnesio produjo un aumento notable tanto en la velocidad de reacción como en el subsiguiente rendimiento global de la reacción y en la pureza y por lo tanto proporciona un método sintético más eficiente para los compuestos de la fórmula (I). The present application describes that the use of iPrMgCl·LiCl together with additional Mg in the process of preparation of 2- (3-diisopropylamino-1-phenylpropyl) -4- (hydroxymethyl) -phenol ("active metabolite") and its phenolic monoesters of the formula (I) results in an increase in yield and purity compared to conventional Grignard reagents or in comparison to the exclusive use of Turbo Grignard reagents without extra Mg. When the Turbo Grignard reagent was used exclusively, long reaction times were needed and therefore there was a high risk of impurity formation, in particular due to moisture access and subsequent formation of a bromine-free secondary product. Surprisingly, the addition of magnesium produced a notable increase in both the reaction rate and the subsequent overall reaction yield and purity and therefore provides a more efficient synthetic method for the compounds of the formula (I).

Sumario Summary

Se describe aquí un procedimiento mejorado para la preparación del metabolito activo y sus monoésteres fenólicos de la fórmula (I) incluyendo particularmente la fesoterodina y sus sales, particularmente su sal hidrogenofumarato: An improved process for the preparation of the active metabolite and its phenolic monoesters of the formula (I) is described herein, particularly including fesoterodine and its salts, particularly its hydrogen hydrogen fumarate salt:

en la que R es hidrógeno, un grupo alquilcarbonilo C1-C6 lineal o ramificado o un grupo fenilcarbonilo. La síntesis de la invención se caracteriza por las etapas de: wherein R is hydrogen, a linear or branched C1-C6 alkylcarbonyl group or a phenylcarbonyl group. The synthesis of the invention is characterized by the steps of:

a) añadir a una suspensión de Mg un compuesto de la fórmula (II) R1 (MgX)n· LiY (II) a) add a compound of the formula (II) to a Mg suspension R1 (MgX) nLiY (II)

en la que n es 1 o 2; R1 es un grupo orgánico aromático, alifático, carbocíclico o heterocíclico que tiene 1 a 24 átomos de carbono; X e Y se seleccionan independientemente de Cl, Br y I, b) hacer reaccionar dicha mezcla de reacción con un compuesto de la fórmula (III) in which n is 1 or 2; R1 is an aromatic, aliphatic, carbocyclic or heterocyclic organic group having 1 to 24 carbon atoms; X and Y are independently selected from Cl, Br and I, b) reacting said reaction mixture with a compound of the formula (III)

en un disolvente para formar un reactivo de Grignard, in a solvent to form a Grignard reagent,

c) hacer reaccionar dicho reactivo de Grignard con un carbonato adecuado lineal, ramificado o cíclico, preferiblemente con un carbonato de di(alquilo C1-6), y lo más preferiblemente con carbonato de dimetilo para 10 obtener un compuesto de la fórmula (IV) c) reacting said Grignard reagent with a suitable linear, branched or cyclic carbonate, preferably with a di (C1-6 alkyl) carbonate, and most preferably with dimethyl carbonate to obtain a compound of the formula (IV)

en la que A es un grupo alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico, y preferiblemente un grupo metilo, wherein A is a linear, branched or cyclic C1-C6 alkyl group, and preferably a methyl group,

y después hacer reaccionar además el compuesto de la fórmula (IV) de una manera conocida para obtener un compuesto de la fórmula (I) y opcionalmente formar una sal. and then further react the compound of the formula (IV) in a known manner to obtain a compound of the formula (I) and optionally form a salt.

15 Según un aspecto de la presente descripción, se encontró sorprendentemente que la adición de Mg al reactivo Turbo Grignard de la fórmula (II) produce un rendimiento mejor, un tiempo de reacción más corto y una pureza más alta en comparación con el uso del reactivo Turbo Grignard solo. According to one aspect of the present description, it was surprisingly found that the addition of Mg to the Turbo Grignard reagent of the formula (II) produces a better yield, a shorter reaction time and a higher purity compared to the use of the reagent Turbo Grignard alone.

Descripción detallada Detailed description

La síntesis mejorada de los compuestos de la fórmula (I) mediante un reactivo Turbo Grignard en presencia de Mg 20 adicional, se describe ahora en más detalle con referencia a las realizaciones preferidas. The improved synthesis of the compounds of the formula (I) by a Turbo Grignard reagent in the presence of additional Mg 20 is now described in more detail with reference to the preferred embodiments.

En la etapa a) un compuesto de la fórmula (II) In step a) a compound of the formula (II)

R1 (MgX)n· LiY (II) R1 (MgX) nLiY (II)

se añade a una suspensión de Mg en un disolvente adecuado. La suspensión puede estar en la forma de limaduras de Mg o polvo de Mg en un disolvente inerte. Los disolventes preferidos para esta etapa son éteres tales como éter 25 dietílico, éter diisopropílico o éteres cíclicos. El más preferido es el tetrahidrofurano (THF). it is added to a suspension of Mg in a suitable solvent. The suspension may be in the form of Mg filings or Mg powder in an inert solvent. Preferred solvents for this step are ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether or cyclic ethers. Tetrahydrofuran (THF) is most preferred.

En la fórmula (II), R1 es un grupo orgánico aromático, alifático, carbocíclico o heterocíclico que tiene 1 a 24 átomos de carbono. Preferiblemente R1 es un grupo arilo C4-24 o heteroarilo C3-24 sustituido o no sustituido, que contiene uno In formula (II), R1 is an aromatic, aliphatic, carbocyclic or heterocyclic organic group having 1 to 24 carbon atoms. Preferably R1 is a C4-24 aryl or substituted or unsubstituted C3-24 heteroaryl group, which contains one

o más heteroátomos seleccionados de B, O, N, S, Se o P; un grupo alquilo C1-20, alquenilo C1-20, alquinilo C1-20, lineal or more heteroatoms selected from B, O, N, S, Se or P; a C1-20 alkyl, C1-20 alkenyl, C1-20 alkynyl, linear group

o ramificado, sustituido o no sustituido; o un grupo cicloalquilo C3-20 sustituido o no sustituido; o un derivado de los or branched, substituted or unsubstituted; or a substituted or unsubstituted C3-20 cycloalkyl group; or a derivative of

30 mismos; Los sustituyentes en los grupos mencionados antes se pueden seleccionar de grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, pero en general se deben evitar los sustituyentes que pudieran interferir con la reacción de Grignard (tales como grupos OH-o NH- o grupos que se puedan reducir). En otro aspecto preferido, R1 es un alquilo C1-6 no sustituido. 30 themselves; The substituents in the groups mentioned above can be selected from alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkoxy, aryl groups, but in general substituents that could interfere with the Grignard reaction (such as OH- or NH- groups or groups that should interfere can be reduced). In another preferred aspect, R1 is an unsubstituted C1-6 alkyl.

Compuestos particulares de la fórmula (II) son los aductos de cloruro de metilmagnesio y cloruro de litio, y los aductos de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio (iPrMgCl·LiCl), siendo el más preferido iPrMgCl·LiCl. Particular compounds of the formula (II) are the adducts of methylmagnesium chloride and lithium chloride, and the adducts of isopropylmagnesium chloride and lithium chloride (iPrMgCl·LiCl), with iPrMgCl·LiCl being most preferred.

Preferiblemente, la etapa de reacción a) se realiza en una atmósfera inerte, preferiblemente una atmósfera de nitrógeno o de argón. La etapa a) se puede dividir en: Preferably, the reaction step a) is carried out in an inert atmosphere, preferably a nitrogen or argon atmosphere. Stage a) can be divided into:

a1) preparar una suspensión de Mg en un disolvente adecuado, y a1) prepare a suspension of Mg in a suitable solvent, and

a2) añadir a dicha suspensión un compuesto de la fórmula (II), preferiblemente en una cantidad de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, más preferiblemente 1,0 a 2,0 equivalentes, particularmente en aproximadamente 1,5 equivalentes, basado en el compuesto de la fórmula (III). a2) adding to said suspension a compound of the formula (II), preferably in an amount of 1.0 to 5.0 molar equivalents, more preferably 1.0 to 2.0 equivalents, particularly about 1.5 equivalents, based in the compound of the formula (III).

La relación entre Mg y el compuesto de la fórmula (II) puede variar en un intervalo de 1:5 a 50:1, más preferiblemente 1:2 a 10:1, aún más preferiblemente 1:1,5 a 2:1, y lo más preferiblemente la relación es aproximadamente 1:1 (en equivalentes molares). The ratio between Mg and the compound of the formula (II) may vary in a range of 1: 5 to 50: 1, more preferably 1: 2 to 10: 1, even more preferably 1: 1.5 to 2: 1, and most preferably the ratio is approximately 1: 1 (in molar equivalents).

Una parte del disolvente usado para suspender el Mg en la etapa a1), se puede separar por destilación, tal como destilación azeotrópica, antes de añadir el reactivo de Grignard. Esta destilación puede separar desde aproximadamente el 50 % hasta aproximadamente el 60 % del disolvente. La destilación del disolvente también separa el agua, lo que puede minimizar la formación de una impureza des-bromo-amina. A part of the solvent used to suspend the Mg in step a1) can be distilled off, such as azeotropic distillation, before adding the Grignard reagent. This distillation can separate from about 50% to about 60% of the solvent. The distillation of the solvent also separates the water, which can minimize the formation of a des-bromo-amine impurity.

En una realización preferida, la etapa a1) se realiza por tanto a temperatura elevada para separar parte del disolvente por destilación, seguida por una disminución de la temperatura, preferiblemente por debajo de 50 °C, más preferiblemente por debajo de 40 °C, y lo más preferiblemente a una temperatura entre 30 °C y 35 °C. La mezcla de reacción entonces se puede envejecer durante 2-5 horas, preferiblemente 1-2 horas. In a preferred embodiment, step a1) is therefore carried out at elevated temperature to remove part of the solvent by distillation, followed by a decrease in temperature, preferably below 50 ° C, more preferably below 40 ° C, and most preferably at a temperature between 30 ° C and 35 ° C. The reaction mixture can then be aged for 2-5 hours, preferably 1-2 hours.

En una realización preferida de la presente descripción la adición del compuesto de la fórmula (II) en la etapa a2) se realiza gota a gota. Además se prefiere aumentar la temperatura de reacción hasta aproximadamente 45-55 °C después de la adición completa de la solución que contiene un compuesto de la fórmula (II). In a preferred embodiment of the present description the addition of the compound of the formula (II) in step a2) is carried out dropwise. It is further preferred to increase the reaction temperature to approximately 45-55 ° C after the complete addition of the solution containing a compound of the formula (II).

En la etapa b) se hace reaccionar la mezcla de reacción con un compuesto de la fórmula (III) In step b) the reaction mixture is reacted with a compound of the formula (III)

en un disolvente para formar un reactivo de Grignard. in a solvent to form a Grignard reagent.

En una realización preferida la adición de una solución que comprende un compuesto de la fórmula (III) se realiza gota a gota. In a preferred embodiment the addition of a solution comprising a compound of the formula (III) is carried out dropwise.

La formación del reactivo de Grignard como se describe en la etapa b) se lleva a cabo preferiblemente en un intervalo de temperatura de aproximadamente 40 a 80 °C y lo más preferiblemente en un intervalo de temperatura de aproximadamente 60 a aproximadamente 70 °C. La reacción se puede llevar a cabo con agitación (p.ej. agitando) hasta que sea completa. The formation of the Grignard reagent as described in step b) is preferably carried out in a temperature range of about 40 to 80 ° C and most preferably in a temperature range of about 60 to about 70 ° C. The reaction can be carried out with stirring (eg stirring) until complete.

Un disolvente preferido en la reacción de la etapa b) es el tolueno, pero se pueden utilizar también otros disolventes orgánicos adecuados conocidos por los expertos en la técnica. Preferiblemente el contenido en agua de la solución que contiene el compuesto (III) no es más de aproximadamente 0,1 % en peso y lo más preferiblemente no es más de aproximadamente 0,05 % en peso. A preferred solvent in the reaction of step b) is toluene, but other suitable organic solvents known to those skilled in the art can also be used. Preferably the water content of the solution containing the compound (III) is not more than about 0.1% by weight and most preferably it is not more than about 0.05% by weight.

En la etapa c) se hace reaccionar el reactivo de Grignard con un carbonato adecuado tal como un carbonato de alquileno C1-C6 cíclico o un carbonato de dialquilo (en el que la cadena de alquilo puede ser ramificada, lineal o cíclica), preferiblemente un carbonato de di(alquilo C1-C6), y preferiblemente con carbonato de dimetilo para obtener un compuesto de la fórmula (IV) representado más adelante en donde A es una cadena de alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico, y preferiblemente un grupo metilo. In step c) the Grignard reagent is reacted with a suitable carbonate such as a cyclic C1-C6 alkylene carbonate or a dialkyl carbonate (in which the alkyl chain can be branched, linear or cyclic), preferably a di (C1-C6 alkyl) carbonate, and preferably with dimethyl carbonate to obtain a compound of the formula (IV) depicted below where A is a linear, branched or cyclic C1-6 alkyl chain, and preferably a group methyl.

Se prefiere un exceso de carbonato en comparación con un compuesto de la fórmula (III), p.ej. un exceso molar de carbonato de aproximadamente 1.1 veces a aproximadamente 50 veces, y es particularmente preferido un exceso molar de aproximadamente 5 veces a aproximadamente 50 veces. An excess of carbonate is preferred in comparison to a compound of the formula (III), eg a molar excess of carbonate of about 1.1 times to about 50 times, and a molar excess of about 5 times to about 50 times is particularly preferred times.

El carbonato de diimetilo es el carbonato más preferido. Diimethyl carbonate is the most preferred carbonate.

Sin embargo, se pueden utilizar también otros carbonatos de di(alquilo C1-6), en los que los residuos "alquilo" pueden representar una cadena de hidrocarburo saturado lineal, ramificado o cíclico, tal como por ejemplo carbonato de dietilo. Otros carbonatos adecuados incluyen carbonatos de alquileno C1-6 cíclico tal como carbonato de etileno o carbonato de propileno. However, other di (C1-6 alkyl) carbonates may also be used, in which the "alkyl" residues may represent a linear, branched or cyclic saturated hydrocarbon chain, such as, for example, diethyl carbonate. Other suitable carbonates include cyclic C1-6 alkylene carbonates such as ethylene carbonate or propylene carbonate.

Un disolvente preferido para la etapa c) es el hexano, sin embargo, se puede usar cualquier disolvente inerte con un punto de ebullición inferior al punto de ebullición del carbonato y que sea capaz de formar una mezcla azeotrópica con el agua, incluyendo heptano, isómeros de hexano y mezclas adecuadas de los mismos. A preferred solvent for step c) is hexane, however, any inert solvent with a boiling point lower than the boiling point of carbonate and capable of forming an azeotropic mixture with water, including heptane, isomers can be used of hexane and suitable mixtures thereof.

Una parte del hexano usado para disolver el carbonato de dimetilo, se puede separar por destilación, tal como destilación azeotrópica, antes de añadir el reactivo de Grignard. Esta destilación puede separar desde aproximadamente el 90 % hasta aproximadamente el 95 % del hexano. La destilación del disolvente también separa el agua, lo que puede minimizar la formación de una impureza des-bromo-amina. Preferiblemente, el contenido en agua de la mezcla destilada de disolvente con carbonato de di(alquilo C1-C6) no debería ser más de aproximadamente 0,1 % en peso y más preferiblemente no más de aproximadamente 0,05 % en peso, aún más preferiblemente no más de aproximadamente 0,01 % en peso. A part of the hexane used to dissolve dimethyl carbonate can be distilled off, such as azeotropic distillation, before adding the Grignard reagent. This distillation can separate from about 90% to about 95% of hexane. The distillation of the solvent also separates the water, which can minimize the formation of a des-bromo-amine impurity. Preferably, the water content of the distilled solvent mixture with di (C1-C6 alkyl) carbonate should not be more than about 0.1% by weight and more preferably not more than about 0.05% by weight, even more preferably not more than about 0.01% by weight.

En la realización más preferida de la presente descripción, la reacción del reactivo de Grignard con carbonato de dimetilo se lleva a cabo a una temperatura por debajo de aproximadamente 10 °C, en condiciones de agitación. Después de completar la adición de carbonato de dimetilo la solución resultante se calienta preferiblemente a temperatura ambiente con agitación. El tiempo de agitación preferido es de aproximadamente 1 hora. In the most preferred embodiment of the present description, the reaction of the Grignard reagent with dimethyl carbonate is carried out at a temperature below about 10 ° C, under stirring conditions. After completing the addition of dimethyl carbonate the resulting solution is preferably heated to room temperature with stirring. The preferred stirring time is about 1 hour.

La etapa c) se completa sofocando la mezcla de reacción con un reactivo adecuado. Un reactivo preferido para la sofocación es NH4Cl, aunque se pueden usar otros agentes de sofocación conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo acetato de etilo acuoso, NaCl acuoso o solución acuosa de hidrocloruro ácido. Después de procedimientos adecuados de elaboración que comprenden por ejemplo las etapas de separación de sales inorgánicas insolubles (p.ej. por centrifugación o filtración); lavado con agua para separar las sales inorgánicas disueltas; después secado azeotrópico; separación de la fase orgánica por destilación y cristalización en 2-propanol, se puede aislar un compuesto de la fórmula (IV), típicamente después de cristalización en un disolvente adecuado tal como alcohol isopropílico. Step c) is completed by quenching the reaction mixture with a suitable reagent. A preferred reagent for suffocation is NH4Cl, although other suffocation agents known to those skilled in the art can be used, including aqueous ethyl acetate, aqueous NaCl or aqueous acid hydrochloride solution. After suitable manufacturing processes comprising, for example, the separation steps of insoluble inorganic salts (eg by centrifugation or filtration); washed with water to separate dissolved inorganic salts; then azeotropic drying; separation of the organic phase by distillation and crystallization in 2-propanol, a compound of the formula (IV) can be isolated, typically after crystallization in a suitable solvent such as isopropyl alcohol.

El compuesto de la fórmula (IV) se puede hacer reaccionar entonces adicionalmente, si se desea, para obtener un compuesto de la fórmula (I). The compound of the formula (IV) can then be further reacted, if desired, to obtain a compound of the formula (I).

Una realización particularmente preferida de la presente descripción es un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) incluyendo el metabolito activo, y, si se desea, sus monoésteres fenólicos incluyendo particularmente fesoterodina o una de sus sales, preferiblemente una sal farmacéuticamente aceptable de fesoterodina, y lo más preferiblemente la sal hidrogenofumarato de fesoterodina, cuyo procedimiento incluye las etapas de: A particularly preferred embodiment of the present description is a process for the preparation of a compound of the formula (I) including the active metabolite, and, if desired, its phenolic monoesters including particularly fesoterodine or a salt thereof, preferably a pharmaceutically salt. acceptable fesoterodine, and most preferably the fesoterodine hydrogen hydrogen fumarate salt, the process of which includes the steps of:

a1) preparar una solución de 1-2 equivalentes molares, preferiblemente 1,5 equivalentes molares de Mg, (basado en el compuesto de la fórmula (III)) en tetrahidrofurano, y a1) prepare a solution of 1-2 molar equivalents, preferably 1.5 molar equivalents of Mg, (based on the compound of formula (III)) in tetrahydrofuran, and

a2) añadir a dicha solución 1-2, preferiblemente 1,5 equivalentes molares de iPrMgCl·LiCl (basado en el compuesto de la fórmula (III)), a2) adding to said solution 1-2, preferably 1.5 molar equivalents of iPrMgCl·LiCl (based on the compound of formula (III)),

b) hacer reaccionar la mezcla de reacción de la etapa a2) con un compuesto de la fórmula (III), y opcionalmente subir la temperatura de dicha mezcla de reacción a una temperatura de 40 - 50 °C, y b) reacting the reaction mixture of step a2) with a compound of the formula (III), and optionally raising the temperature of said reaction mixture to a temperature of 40-50 ° C, and

c) hacer reaccionar el reactivo de Grignard resultante con un exceso de carbonato de dimetilo en hexano, a una temperatura de reacción por debajo de aproximadamente 10 °C y a una velocidad de agitación de aproximadamente c) reacting the resulting Grignard reagent with an excess of dimethyl carbonate in hexane, at a reaction temperature below about 10 ° C and at a stirring speed of about

≥ 90 rpm, seguido por la sofocación de la mezcla obtenida de este modo con una solución acuosa de NH4Cl para ≥ 90 rpm, followed by suffocation of the mixture thus obtained with an aqueous solution of NH4Cl for

obtener un compuesto de la fórmula (IV). Este compuesto se puede aislar y purificar entonces como se ha descrito anteriormente. obtain a compound of the formula (IV). This compound can then be isolated and purified as described above.

Después de la formación del compuesto de la fórmula (IV), una opción es hacer reaccionar además el compuesto de la fórmula (IV) para obtener un compuesto de la fórmula (I). Esto se puede conseguir, por ejemplo, como sigue: After formation of the compound of the formula (IV), one option is to further react the compound of the formula (IV) to obtain a compound of the formula (I). This can be achieved, for example, as follows:

d) reducir el éster metílico hasta el correspondiente alcohol metílico, y d) reduce the methyl ester to the corresponding methyl alcohol, and

e) desbencilar el alcohol protegido para formar el metabolito activo mencionado antes. Otra opción es convertir el metabolito activo en uno de sus ésteres tal como fesoterodina o una sal de fesoterodina, preferiblemente la sal hidrogenofumarato de fesoterodina, mediante: 10 f) monoacilación fenólica, y e) debencylating the protected alcohol to form the active metabolite mentioned above. Another option is to convert the active metabolite into one of its esters such as fesoterodine or a fesoterodine salt, preferably the fesoterodine hydrogen phosphate salt, by: 10 f) phenolic monoacylation, and

g) formación de sal g) salt formation

Es posible la formación de otros monoésteres fenólicos del metabolito activo utilizando los respectivos haluros de The formation of other phenolic monoesters of the active metabolite is possible using the respective halides of

15 otros ácidos orgánicos en la etapa f) del esquema anterior. Ejemplos de las etapas d) a g) se describen p.ej. en el documento US 6.858.650. 15 other organic acids in step f) of the above scheme. Examples of steps d) to g) are described eg in US 6,858,650.

El compuesto final (I) o (Ia) (monoésteres fenólicos del metabolito activo incluyendo fesoterodina o sus sales farmacéuticamente aceptables) se pueden formular después de una manera conocida para obtener un medicamento oral, parenteral, o transdérmico. The final compound (I) or (Ia) (phenolic monoesters of the active metabolite including fesoterodine or its pharmaceutically acceptable salts) can then be formulated in a known manner to obtain an oral, parenteral, or transdermal drug.

20 La presente descripción se refiere también a los compuestos de la fórmula (I) y (IV) que se obtienen por cualquiera de los procedimientos descritos aquí. También se describen además composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula (I), y más específicamente de la fórmula (Ia) que se obtienen por cualquiera de los procedimientos descritos en esta memoria. The present description also refers to the compounds of the formula (I) and (IV) which are obtained by any of the procedures described herein. Also described are pharmaceutical compositions containing compounds of the formula (I), and more specifically of the formula (Ia) that are obtained by any of the methods described herein.

La presente descripción se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos no exhaustivos. Los ejemplos no pretenden limitar el alcance de esta descripción definido en las reivindicaciones que siguen. El compuesto de partida de la fórmula (III) se puede preparar de una manera conocida, p.ej. tal como se describe en la Parte Experimental del documento US 6.713.464. The present description is further illustrated by the following non-exhaustive examples. The examples are not intended to limit the scope of this description defined in the following claims. The starting compound of the formula (III) can be prepared in a known manner, eg as described in Experimental Part of US 6,713,464.

Ejemplos Examples

Ejemplo 1 Example 1

Preparación del éster metílico de R-(-)-4-benciloxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-benzoico (IV) con una mezcla de 1,5 equivalentes de Mg y 1,5 equivalentes de iPrMgCl·LiCl Preparation of the methyl ester of R - (-) - 4-benzyloxy-3- (3-diisopropylamino-1-phenylpropyl) -benzoic acid (IV) with a mixture of 1.5 equivalents of Mg and 1.5 equivalents of iPrMgCl·LiCl

Se cargaron limaduras de magnesio (1,15 g, 47,3 mmol) y THF (120 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml con un agitador, un embudo de adición, termómetro, entrada de nitrógeno y aparato de destilación aplicado. Se purgó el sistema con nitrógeno y se destiló la mezcla hasta un volumen objetivo de 55 ml a 60 ml. Se enfriaron los contenidos del matraz de 30 °C a 35 °C en una atmósfera de nitrógeno y se envejecieron durante 1 a 2 horas. Se cargó iPrMgCl·LiCl (37,5 ml, 47,3 mmol) mediante una jeringa al matraz. Se ajustó la temperatura a 50 °C y se cargó a la mezcla de reacción la solución en tolueno de R-(-)-[3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropil]-diisopropilamina Magnesium filings (1.15 g, 47.3 mmol) and THF (120 ml) were loaded into a 250 ml round bottom flask with a stirrer, an addition funnel, thermometer, nitrogen inlet and distillation apparatus applied . The system was purged with nitrogen and the mixture was distilled to a target volume of 55 ml to 60 ml. The contents of the flask were cooled from 30 ° C to 35 ° C under a nitrogen atmosphere and aged for 1 to 2 hours. IPrMgCl·LiCl (37.5 ml, 47.3 mmol) was loaded by a syringe into the flask. The temperature was adjusted to 50 ° C and the toluene solution of R - (-) - [3- (2-benzyloxy-5-bromophenyl) -3-phenylpropyl] -diisopropylamine was charged to the reaction mixture

(III) (15 ml, 31.22 mmol) (preparada a partir de ácido R-(-)-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropiónico por el procedimiento descrito en el documento US-B-6.713.464) gota a gota mediante un embudo con igualador de presión. No se observó ningún exotermo. Se ajustó la temperatura del matraz a temperatura de reflujo (66 °C). Se agitó la reacción durante 2 horas en cuyo punto el análisis indicó que la reacción era completa (NMT 0,5 % (III) con respecto a la des-bromoamina). (III) (15 ml, 31.22 mmol) (prepared from R - (-) - 3- (2-benzyloxy-5-bromophenyl) -3-phenylpropionic acid by the procedure described in US-B-6,713. 464) drop by drop using a funnel with pressure equalizer. No exotherm was observed. The flask temperature was adjusted to reflux temperature (66 ° C). The reaction was stirred for 2 hours at which point the analysis indicated that the reaction was complete (0.5% NMT (III) with respect to des-bromoamine).

Se cargaron hexano (200 ml) y carbonato de dimetilo (80 ml) en un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con un aparato de destilación y un termómetro. Se redujo el volumen de la solución a 160 ml. Se enfrió después la solución de 0 °C a 5 °C bajo nitrógeno. Se enfrió la solución de reacción de 0 °C a 5 °C y se cargó a la solución de carbonato de dimetilo y hexano utilizando una jeringa, manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. La suspensión verde resultante se calentó de 25 °C a 30 °C y se agitó durante 1 hora. Se tomó muestra de la mezcla para comprobar la terminación de la reacción. Se enfrió la mezcla de reacción de 10 °C a 15 °C y se cargó cloruro de amonio al 10 % (38 ml) manteniendo la temperatura entre 10 °C y 15 °C con agitación. Se agitó la mezcla resultante durante un mínimo de 30 minutos. Hexane (200 ml) and dimethyl carbonate (80 ml) were loaded into a 500 ml round bottom flask equipped with a distillation apparatus and a thermometer. The volume of the solution was reduced to 160 ml. The solution was then cooled from 0 ° C to 5 ° C under nitrogen. The reaction solution was cooled from 0 ° C to 5 ° C and charged to the solution of dimethyl carbonate and hexane using a syringe, keeping the temperature below 10 ° C. The resulting green suspension was heated from 25 ° C to 30 ° C and stirred for 1 hour. Sample was taken from the mixture to check the completion of the reaction. The reaction mixture was cooled from 10 ° C to 15 ° C and 10% ammonium chloride (38 ml) was charged keeping the temperature between 10 ° C and 15 ° C with stirring. The resulting mixture was stirred for a minimum of 30 minutes.

La mezcla bifásica se transfirió a un embudo de separación y la capa acuosa inferior se despreció después de confirmar que su pH era superior a 7. Se lavó la capa orgánica dos veces con agua (2 x 38 ml). Se transfirió la capa orgánica a un matraz de 2 L equipado con un agitador, termómetro, aparato de Dean-Stark, y condensador y se mantuvo a lo largo de todo el equipo en atmósfera de nitrógeno. Se calentó la solución a reflujo y se secó azeotrópicamente hasta que dejó de recogerse agua. El volumen de la solución se redujo a un volumen entre 50 y 54 ml por destilación atmosférica. Se cargó isopropanol al matraz y se repitió la destilación hasta un volumen entre 50 ml y 54 ml. Se realizó otra carga de isopropanol y se destiló de nuevo la solución hasta un volumen de 50 ml a 54 ml. La solución en agitación se enfrió lentamente de 20 °C a 25 °C y se envejeció durante 2 horas en cuyo punto se observó la precipitación de producto. Se agitó la suspensión durante 2 horas más después de la precipitación. Se enfrió la suspensión de 0 °C a 5 °C y se envejeció durante 2 horas. The biphasic mixture was transferred to a separatory funnel and the lower aqueous layer was removed after confirming that its pH was greater than 7. The organic layer was washed twice with water (2 x 38 ml). The organic layer was transferred to a 2 L flask equipped with a stirrer, thermometer, Dean-Stark apparatus, and condenser and maintained throughout the entire equipment in a nitrogen atmosphere. The solution was heated to reflux and dried azeotropically until water stopped collecting. The volume of the solution was reduced to a volume between 50 and 54 ml by atmospheric distillation. Isopropanol was charged to the flask and distillation was repeated to a volume between 50 ml and 54 ml. Another load of isopropanol was made and the solution was distilled again to a volume of 50 ml to 54 ml. The stirring solution was slowly cooled from 20 ° C to 25 ° C and aged for 2 hours at which point the product precipitation was observed. The suspension was stirred for a further 2 hours after precipitation. The suspension was cooled from 0 ° C to 5 ° C and aged for 2 hours.

Se aisló el producto por filtración en un embudo Buchner y se lavaron el matraz y el producto dos veces con isopropanol frío (0 °C, 6 ml). Se obtuvo el éster metílico de R-(-)-4-benciloxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)benzoico (IV) que se secó en una estufa a vacío a 40 °C hasta peso constante (12 horas). Se obtuvo el producto con un rendimiento del 61 % y una pureza del 99,13 %. The product was isolated by filtration in a Buchner funnel and the flask and the product were washed twice with cold isopropanol (0 ° C, 6 ml). The methyl ester of R - (-) - 4-benzyloxy-3- (3-diisopropylamino-1-phenylpropyl) benzoic acid (IV) was obtained and dried in a vacuum oven at 40 ° C until constant weight (12 hours) . The product was obtained with a yield of 61% and a purity of 99.13%.

Ejemplo 2 Example 2

Preparación de éster metílico de R-(-)-4-benciloxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-benzoico (IV) con 3,0 equivalentes de iPrMgCl·LiCl Preparation of R - (-) - 4-benzyloxy-3- (3-diisopropylamino-1-phenylpropyl) -benzoic (IV) methyl ester with 3.0 equivalents of iPrMgCl·LiCl

Se llevó a cabo un experimento según el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando 3,0 equivalentes del reactivo Turbo Grignard pero sin Mg extra. No se observó ninguna mejora adicional de rendimiento ni de calidad en comparación con el Ejemplo 1. An experiment was carried out according to the procedure of Example 1, but using 3.0 equivalents of the Turbo Grignard reagent but without extra Mg. No further improvement in performance or quality was observed compared to Example 1.

Claims (14)

REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) 1. A process for the preparation of a compound of the formula (I) en la que R es hidrógeno, un grupo alquilcarbonilo C1-C6 lineal o ramificado o un grupo fenilcarbonilo. 5 o una de sus sales, que comprende las siguientes etapas: a) añadir a una suspensión de Mg un compuesto de la fórmula (II) R1 (MgX)n(II) · LiY en la que n es 1 o 2; R1 es un grupo orgánico aromático, alifático, carbocíclico o heterocíclico que tiene 1 a 24 átomos de carbono; X e Y se seleccionan independientemente de Cl, Br y I, 10 b) hacer reaccionar dicha mezcla de reacción con un compuesto de la fórmula (III) wherein R is hydrogen, a linear or branched C1-C6 alkylcarbonyl group or a phenylcarbonyl group. 5 or one of its salts, comprising the following steps: a) add to a suspension of Mg a compound of the formula (II) R1 (MgX) n (II) · LiY in which n is 1 or 2; R1 is an aromatic, aliphatic, carbocyclic or heterocyclic organic group having 1 to 24 carbon atoms; X and Y are independently selected from Cl, Br and I, 10 b) reacting said reaction mixture with a compound of the formula (III) en un disolvente para formar un reactivo de Grignard, in a solvent to form a Grignard reagent, c) hacer reaccionar dicho reactivo de Grignard con un carbonato lineal, ramificado o cíclico para obtener un compuesto de la fórmula (IV) c) reacting said Grignard reagent with a linear, branched or cyclic carbonate to obtain a compound of the formula (IV) 15 en la que A es un grupo alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico, y preferiblemente un grupo metilo, y después hacer reaccionar además el compuesto de la fórmula (IV) de una manera conocida para obtener un compuesto de la fórmula (I) y opcionalmente formar una sal. Wherein A is a linear, branched or cyclic C1-C6 alkyl group, and preferably a methyl group, and then further react the compound of the formula (IV) in a known manner to obtain a compound of the formula (I ) and optionally form a salt. 2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula (I) es fesoterodina que tiene la 20 fórmula (Ia) 2. The method according to claim 1, wherein the compound of the formula (I) is fesoterodine having the formula (Ia) o una sal de la misma. or a salt of it.

3. 3.

El procedimiento según la reivindicación 2, en el que la sal de fesoterodina es el hidrogenofumarato. The method according to claim 2, wherein the fesoterodine salt is hydrogen hydrogen fumarate.

4. Four.

El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que se utiliza en la etapa c) un carbonato de alquileno C1-C6 cíclico o un carbonato de dialquilo C1-C6. The process according to any one of the preceding claims, wherein a cyclic C1-C6 alkylene carbonate or a C1-C6 dialkyl carbonate is used in step c).

5. 5.

El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en la etapa c) se utiliza carbonato de dimetilo en un exceso molar de aproximadamente 1,1 veces a 50 veces en comparación con la cantidad del compuesto de la fórmula III. The process according to any one of the preceding claims, characterized in that in step c) dimethyl carbonate is used in a molar excess of about 1.1 times to 50 times compared to the amount of the compound of the formula III.

6. 6.

El procedimiento según las reivindicaciones 4 o 5, caracterizado porque en la etapa c) se utiliza un disolvente, preferiblemente hexano. The process according to claims 4 or 5, characterized in that in step c) a solvent, preferably hexane, is used.

7. 7.

El procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque en la etapa c) se disuelve el carbonato de dimetilo en hexano y después se destila para reducir el contenido de agua al 0,01 % o por debajo y después se añade el reactivo de Grignard. The process according to claim 6, characterized in that in step c) dimethyl carbonate is dissolved in hexane and then distilled to reduce the water content to 0.01% or below and then Grignard reagent is added.

8. 8.

El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la reacción de la etapa c) va seguida por una sofocación de la mezcla con un reactivo adecuado. The process according to any one of the preceding claims, wherein the reaction of step c) is followed by quenching the mixture with a suitable reagent.

9. 9.

El procedimiento según la reivindicación 8, en el que el reactivo es NH4Cl acuoso. The process according to claim 8, wherein the reagent is aqueous NH4Cl.

10. 10.

El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la etapa a) se realiza mediante The method according to any one of the preceding claims, characterized in that step a) is carried out by

a1) preparar una suspensión de Mg en un disolvente adecuado, y a2) añadir a dicha suspensión un compuesto de la fórmula (II). a1) prepare a suspension of Mg in a suitable solvent, and a2) add to said suspension a compound of the formula (II).

11. eleven.

El procedimiento según la reivindicación 10, en el que el disolvente de la etapa a1) es THF. The process according to claim 10, wherein the solvent of step a1) is THF.

12. 12.

El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11, caracterizado porque el compuesto (II) se añade en una cantidad de 1,0 a 5,0 equivalentes, más preferiblemente 1,0 a 2,0 equivalentes, lo más preferiblemente 1,5 equivalentes, basado en el compuesto de la fórmula (III). The process according to any of claims 10 or 11, characterized in that the compound (II) is added in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents, more preferably 1.0 to 2.0 equivalents, most preferably 1.5 equivalent, based on the compound of the formula (III).

13. 13.

El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto de la fórmula (II) es iPrMgCl·LiCl. The process according to any of the preceding claims, wherein the compound of the formula (II) is iPrMgCl·LiCl.

14. 14.

Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que contiene hidrogenofumarato de fesoterodina que comprende las etapas de A process for the preparation of a pharmaceutical composition containing fesoterodine hydrogen hydrogen fumarate comprising the steps of

(i) (i)

preparar hidrogenofumarato de fesoterodina por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y preparing fesoterodine hydrogen hydrogen fumarate by a process according to any of the preceding claims, and

(ii) (ii)

formular el hidrogenofumarato de fesoterodina así obtenido de una manera conocida para obtener una composición farmacéutica. formulating the fesoterodine hydrogen hydrogen fumarate thus obtained in a known manner to obtain a pharmaceutical composition.