ES2430319T3 - Inhibidores de la secreción de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos y de la apo-B - Google Patents

Inhibidores de la secreción de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos y de la apo-B Download PDF

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Enoch Kim
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Abstract

Un compuesto representado por la Fórmula I: en la que R1 es alquilo, R4R5NC(O)CH2, cicloalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; X1 es un enlace directo, O, S, -N(R6)-, C(O)NR6 ó N(R6)C(O); X2 es O, -N(R6)- o S; X3 es un enlace directo, O, -N(R6)-, -CH2-, arileno o S; R3 es H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, aralquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, -OH, alcoxi, ariloxi, - SH, tioalquilo, tioarilo o NR4R5; R4 y R5 son, independientemente para cada aparición, H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, aralquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo o ariloxicarbonilo; R6 es, independientemente para cada aparición, H o alquilo; m es 0 ó 1; y n es un número entero de 0 a 3; siempre que si m es 0, X3 sea un enlace directo o CH2; en la que cada grupo arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halo, amino y nitro; en la que cada grupo alquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxi, ariloxi, tioalquilo o tioarilo no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en amino (NH2), alquilamino C1-C6, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, (alquilo C1-C6) carbonilamino, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, oxo, >=S, halo, nitro, hidroxilo, ciano, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, carbociclilo, carbocicliloxi, carbocicliltio, carbociclilamino, heterociclilo, heterocicliloxi, y heterocicliltio; y en la que cada grupo heterociclilo no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halo, alquilo y arilo; o una sal, un solvato, un éster o un hidrato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Inhibidores de la secreción de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos y de la apo-B.
Referencia cruzada con las solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica las ventajas de las solicitudes de patente provisionales de EE.UU. Nº 60/672.778, 5 depositada el 19 de abril de 2005, y Nº 60/755.390, depositada al 30 de diciembre de 2005.
Ámbito de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la secreción de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos y/o de la apolipoproteína B (Apo B). Estos compuestos pueden ser útiles para la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades, particularmente de aterosclerosis y de sus secuelas clínicas,
10 para disminuir los lípidos séricos y en afecciones relacionadas. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y a procedimientos para tratar enfermedades, tales como hipertrigliceridemia, hiperquilomicronemia, aterosclerosis, obesidad y dolencias relacionadas, usando los compuestos. También se proporciona un procedimiento para disminuir la secreción de la apolipoproteína B (apo B).
Antecedentes de la invención
15 La proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP) cataliza el transporte de triglicéridos, ésteres de colesterilo y fosfolípidos. La MTP ha sido identificada como un agente que puede estar implicado en el ensamblaje de las lipoproteínas que contienen Apo B y de biomoléculas que contribuyen a la formación de lesiones ateroscleróticas. Los compuestos que puedan inhibir la MTP y/o inhibir la secreción de la Apo B pueden ser útiles en el tratamiento de la aterosclerosis y de enfermedades relacionadas (véase, por ejemplo, la Patente de EE.UU. Nº
20 5.919.795). Estos compuestos también son útiles en el tratamiento de enfermedades o dolencias en las que, mediante la inhibición de la secreción de la MTP y/o de la Apo B, se reducen los niveles séricos de colesterol y de triglicéridos. Algunos ejemplos de estas enfermedades o dolencias incluyen hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, pancreatitis y obesidad; e hiperquilomicronemia e hiperlipidemia asociadas con pancreatitis, obesidad, y diabetes.
Por lo tanto, se necesitan compuestos que inhiban la MTP que sean eficaces para el tratamiento de enfermedades o
25 dolencias tales como la aterosclerosis y enfermedades relacionadas, y/o que puedan proporcionar una disminución eficaz de la apo B sérica en mamíferos o en seres humanos.
Resumen de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I:
30 en la que R1 es alquilo (opcionalmente sustituido, por ejemplo, con de uno a tres sustituyentes, por ejemplo, grupos halógeno, amino o alcoxi), R4R5NC(O)CH2, cicloalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; X1 es un enlace directo, O, S, -N(R6)-, C(O)NR6 ó N(R6)C(O); X2 es O, -N(R6)- ó S;
35 X3 es un enlace directo, O, -N(R6)-, -CH2-, arileno ó S; R3 es H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, aralquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, -OH, alcoxi, ariloxi, -SH, tioalquilo, tioarilo o NR4R5; R4 y R5 son, independientemente para cada aparición, H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, aralquilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo o ariloxicarbonilo;
40 R6 es, independientemente para cada aparición, H o alquilo; m es 0 ó 1; y n es un número entero de 0 a 3; siempre que si m es 0, X3 sea un enlace directo o CH2;
o una sal, solvato, éster o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
45 En ciertas formas de realización preferidas, X1 es O. En ciertas formas de realización preferidas, R1 es alquilo, más preferiblemente metilo, etilo o isopropilo. En ciertas formas de realización preferidas, R1 y X1 tomados conjuntamente forman un resto elegido de entre el grupo que consiste en: muy preferiblemente, R1 y X1 tomados conjuntamente forman CH3-O-.
En ciertas formas de realización preferidas, m es 1. En ciertas formas de realización preferidas, cuando m es 1, X3 es O ó NH. En ciertas formas de realización preferidas, n es 0, 1 ó 2. En ciertas formas de realización preferidas, R3 es arilo, más preferiblemente fenilo no sustituido o sustituido. En otras formas de realización preferidas, R3 es cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo o alcoxi. En ciertas formas de realización preferidas, el resto
representa uno de los siguientes grupos: En otra forma de realización, la invención proporciona compuestos representados por la Fórmula II:
en la que R11 se selecciona de entre:
y en la que R12 se selecciona de entre:
y sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En ciertas formas de realización preferidas, R11 es -OCH3. R11
De entre los compuestos más preferidos de Fórmula I y/o II de la presente invención están los siguientes compuestos:
y sales, ésteres, isómeros e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5 En una forma de realización, la presente invención se centra en una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I ó II y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de Fórmula I ó II, o una composición que comprende un compuesto de Fórmula I ó II, pueden usarse para tratar varias enfermedades o dolencias que incluyen, pero no se limitan a, hipertrigliceridemia, aterosclerosis, pancreatitis, obesidad, hipercolesterolemia, hiperquilomicronemia, hiperlipidemia y diabetes.
10 Adicionalmente se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I ó II en un procedimiento para el tratamiento o la prevención de dicha enfermedad o dolencia, tal como aterosclerosis y dolencias relacionadas, en un sujeto (por ejemplo, un mamífero, incluyendo un ser humano), según la presente invención. El uso de un compuesto de Fórmula I ó II en el procedimiento comprende la administración al sujeto (por ejemplo, un mamífero, incluyendo un ser humano) que necesita dicho tratamiento, de una cantidad eficaz de un compuesto de Formula I o II, de forma que se trata o se previene la enfermedad o la dolencia.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I ó II en un procedimiento para disminuir la secreción de la apo B en un sujeto (por ejemplo, un mamífero o un ser humano), que comprende la
5 administración a dicho sujeto de un compuesto de Formula I o II, o de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I ó II, en una cantidad suficiente para disminuir los niveles o la cantidad de secreción de la apo B en el sujeto.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una representación de la RMN de protón de un inhibidor de la MTP de la presente invención 10 (compuesto 6).
La Figura 2 es una representación del espectro de masas de un inhibidor de la MTP de la presente invención (compuesto 6).
La Figura 3 es una representación de la RMN de protón de un inhibidor de la MTP de la presente invención (compuesto 15).
15 La Figura 4 es una representación de la RMN-13Carbono de un inhibidor de la MTP de la presente invención (compuesto 15).
La Figura 5 es una representación del espectro de masas de un inhibidor de la MTP de la presente invención (compuesto 15).
Descripción detallada
20 En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos. En una forma de realización, los compuestos están representados por la Fórmula I:
en la que R1 es alquilo (opcionalmente sustituido, por ejemplo, con de uno a tres sustituyentes, por ejemplo, grupos halógeno,
25 amino, o alcoxi), R4R5NC(O)CH2, cicloalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; X1 es un enlace directo, O, S, -N(R6)-, C(O)NR6 ó N(R6)C(O); X2 es O, -N(R6)- ó S; X3 es un enlace directo, O, -N(R6)-, -CH2-, arileno o S; R3 es H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, aralquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
30 arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, -OH, alcoxi, ariloxi, -SH, tioalquilo, tioarilo o NR4R5; R4 y R5 son, independientemente para cada aparición, H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, aralquilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo o ariloxicarbonilo; R6 es, independientemente para cada aparición, H o alquilo; m es 0 ó 1; y
35 n es un número entero de 0 a 3; siempre que si m es 0, X3 sea un enlace directo o CH2;
o una sal, solvato, éster o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En ciertas formas de realización preferidas, X1 es O. En ciertas formas de realización preferidas, R1 es alquilo, más preferiblemente metilo.
40 En ciertas formas de realización preferidas, R1 y X1 tomados conjuntamente forman un resto elegido de entre el grupo que consiste en:
(alquil C1-C6)-O-(por ejemplo, H3C-O-, CH3CH2-O-, (CH3) 2CH-O-);
muy preferiblemente, R1 y X1 tomados conjuntamente forman CH3-O-.
En ciertas formas de realización preferidas, m es 1. En ciertas formas de realización preferidas, cuando m es 1, X3 es O ó NH. En ciertas formas de realización preferidas, n es 0, 1 ó 2. En ciertas formas de realización preferidas, R3 es arilo, más preferiblemente fenilo no sustituido o sustituido. En otras formas de realización preferidas, R3 es cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo o alcoxi. En ciertas formas de realización preferidas, el resto
representa uno de los siguientes grupos:
en los que Ar es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Cy es cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; Alk es alquilo opcionalmente sustituido; n es 0 - 3; y p es 1 - 3. En ciertas formas de realización preferidas, n es 0 ó 1. En ciertas formas de realización preferidas, Ar es fenilo opcionalmente sustituido o furan-2-ilo opcionalmente sustituido; Cy es ciclopropilo o tetrahidrofuran-2-ilo
15 opcionalmente sustituido; y Alk es metilo, etilo o isopropilo.
En unas formas de realización más preferidas, el resto
representa uno de los siguientes grupos
En otra forma de realización, los compuestos están representados por la Fórmula II
en la que R11 se selecciona de entre: H3C-O-,
y en la que R12 se selecciona de entre:
y sales, ésteres, isómeros o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En ciertas formas de realización preferidas, R11 es -OCH3. R11 Entre los compuestos más preferidos de Fórmula I y/o II de la presente invención están los siguientes compuestos:
y sales, ésteres, isómeros e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Según se usa en el presente documento, el término "alquilo" significa una cadena hidrocarbonada saturada lineal o ramificada no cíclica que normalmente tiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Algunas cadenas alquílicas lineales representativas incluyen metilo, etilo, n-propilo, nbutilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo; algunas cadenas alquílicas ramificadas incluyen isopropilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, isopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4metilpentilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2, 3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4dimetilpentilo, 2,3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3dimetilpentilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo, 2-metil-4-etilpentilo, 2-metil-2-etilhexilo, 2-metil-3-etilhexilo, 2-metil-4-etilhexilo, 2,2-dietilpentilo, 3,3-dietilhexilo, 2,2-dietilhexilo, 3,3-dietilhexilo, y similares. Los grupos alquilo incluidos en los compuestos de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes (preferiblemente de uno a tres sustituyentes), tales como amino (NH2), alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, (alquilo C1-C6) carbonilamino, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, oxo, =S, halo (incluyendo F, Cl, Br y I), nitro, hidroxilo, ciano, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, carbociclilo, carbocicliloxi, carbocicliltio, carbociclilamino, heterociclilo, heterocicliloxi, heterocicliltio, y similares. Los alquilos inferiores (con de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena alquílica) son normalmente preferidos para los compuestos de esta invención.
El término "cicloalquilo", según se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo cíclico con entre 3 y 10 átomos de carbono en el anillo, más preferiblemente 3 - 6 átomos de carbono en el anillo. Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los cicloalquilos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes (por ejemplo, de uno a tres sustituyentes) según se ha descrito anteriormente para los grupos alquilo.
Según se usa en el presente documento, el término "heterociclo" o "heterociclilo" significa un anillo heterocíclico monocíclico o policíclico (normalmente con entre 3 y 14 miembros) que es un anillo saturado o un anillo no aromático no saturado. Un heterociclo de 3 miembros puede contener hasta 3 heteroátomos, y un heterociclo de entre 4 y 14 miembros puede contener desde 1 hasta aproximadamente 8 heteroátomos. Cada heteroátomo se elige
independientemente de entre nitrógeno, que puede estar cuaternizado; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El heterociclo puede estar unido a través de cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Algunos heterociclos representativos incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, hidantoinilo, valero-lactamaílo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirindinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares. Un heteroátomo puede estar sustituido con un grupo protector conocido por los expertos habituales en la técnica, por ejemplo, el hidrógeno de un nitrógeno puede estar sustituido con un grupo terc-butoxicarbonilo. Adicionalmente, el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo, de uno a tres sustituyentes (incluyendo, sin limitación, un átomo de halógeno, un radical alquilo o un radical arilo). En esta definición sólo se contemplan isómeros estables de dichos grupos heterocíclicos sustituidos. Los grupos heterociclilo pueden estar o no sustituidos.
Según se usa en el presente documento, el término un "anillo aromático" o "arilo" significa un anillo aromático monocíclico o policíclico o un radical anular que comprende átomos de carbono y de hidrógeno. Algunos ejemplos de los grupos arilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo y naftilo, así como fracciones carbocíclicas benzofusionadas tales como 5,6,7,8-tetrahidronaftilo. Un grupo arilo puede no estar sustituido, o estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo, de uno a tres sustituyentes (incluyendo, sin limitación, un alquilo (preferiblemente, un alquilo inferior o un alquilo sustituido con uno
o más halo), hidroxi, alcoxi (preferiblemente, alcoxi inferior), alquiltio, ciano, halo, amino y nitro. En ciertas formas de realización, el grupo arilo es un anillo monocíclico en el que el anillo comprende 6 átomos de carbono.
Según se usa en el presente documento, el término "heteroaromático" o "heteroarilo" significa un anillo heteroaromático monocíclico o policíclico (o un radical de los mismos) que comprende los átomos de carbono miembros del anillo y uno o más heteroátomos miembros del anillo (tales como, por ejemplo, oxígeno, azufre o nitrógeno). Normalmente, el anillo heteroaromático tiene desde 5 hasta aproximadamente 14 miembros del anillo en los que al menos 1 miembro del anillo es un heteroátomo elegido de entre oxígeno, azufre y nitrógeno. En otra forma de realización, el anillo heteroaromático es un anillo de 5 ó 6 miembros y puede contener desde 1 hasta aproximadamente 4 heteroátomos. En otra forma de realización, el sistema heteroaromático anular tiene un anillo de 7 a 14 miembros y puede contener desde 1 hasta aproximadamente 7 heteroátomos. Algunos heteroarilos representativos incluyen piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolicinilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, triazolilo, piridinilo, tiadiazolilo, piracinilo, quinolilo, isoquniolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzofurilo, benzotiazolilo, indolicinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, tetrazolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, tetrahidroindolilo, azaindolilo, imidazopiridilo, quiizaolinilo, purinilo, pirrolo[2,3]pirimidilo, pirazolo[3,4]pirimidilo o benzo(b)tienilo, y similares. Estos grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, de uno a tres sustituyentes, según se describió para los grupos arilo. Según se usa en el presente documento, el término "halógeno" o "halo" significa -F, -Cl, -Br o -I.
El término "alquileno", según se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo que tiene dos puntos de unión a dos fracciones (por ejemplo, {-CH2-}, -{CH2CH2-},
etc., en las que los corchetes indican los puntos de unión). Los grupos alquileno pueden no estar sustituidos o estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, 1 - 3 sustituyentes según se describió para los grupos alquilo. Algunos ejemplos de grupos alquileno incluyen metileno, etileno y propileno.
El término "arileno", según se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo o heteroarilo que tiene dos puntos de unión a dos fracciones. Los grupos arileno pueden no estar sustituidos o estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, 1 - 3 sustituyentes según se describió para los grupos alquilo. Algunos ejemplos de grupos arileno incluyen fenil-1,2-diílo, fenil-1,3-diílo y fenil-1,4- diílo; tiazol-2,4-diílo, y similares.
El término "aralquilo", según se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo arilo que está unido a otra fracción a través de un conector de alquileno. Los grupos aralquilo pueden no estar sustituidos o estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, 1 - 3 sustituyentes según se describió para los grupos alquilo.
El término "heterociclilalquilo", según se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilo que está unido a otra fracción a través de un conector de alquileno. Los grupos heterociclilalquilo pueden no estar sustituidos
o estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, 1 - 3 sustituyentes según se describió para los grupos alquilo.
El término "alquilcarbonilo", según se usa en el presente documento, se refiere al grupo -C(O)-alquilo. La parte de alquilo del resto de alquilcarbonilo puede no estar sustituida o estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes, por ejemplo, 1 -3 sustituyentes según se describió anteriormente para los grupos alquilo.
El término "alcoxicarbonilo", según se usa en el presente documento, se refiere al grupo -C(O)-O-alquilo. La parte de alquilo del resto de alcoxicarbonilo puede no estar sustituida o estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes, por ejemplo, 1 -3 sustituyentes según se describió anteriormente para los grupos alquilo.
El término "arilcarbonilo", según se usa en el presente documento, se refiere al grupo -C(O)-arilo o -C(O)-heteroarilo. La parte de arilo o de heteroarilo del resto de arilcarbonilo puede no estar sustituida o estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes, por ejemplo, 1 - 3 sustituyentes según se describió anteriormente para los grupos alquilo.
El término "ariloxicarbonilo", según se usa en el presente documento, se refiere al grupo -C(O)-O-arilo o-C(O)-Oheteroarilo. La parte de arilo o de heteroarilo del resto de ariloxicarbonilo puede no estar sustituida o estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes, por ejemplo, 1 -3 sustituyentes según se describió anteriormente para los grupos alquilo.
El término "aminocarbonilo", según se usa en el presente documento, se refiere a los grupos -C(O)-NRaRb, en los que Ra y Rb son independientemente H, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo. La parte de alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo del resto de aminocarbonilo puede no estar sustituida o estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes, por ejemplo, 1 - 3 sustituyentes según se describió anteriormente para los grupos alquilo.
El término "alcoxi", según se usa en el presente documento, se refiere al grupo -O-alquilo. La parte de alquilo del resto de alcoxi puede no estar sustituida o estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes, por ejemplo, 1 - 3 sustituyentes según se describió anteriormente para los grupos alquilo.
El término "ariloxi", según se usa en el presente documento, se refiere al grupo -O-arilo u -O-heteroarilo. La parte de arilo o de heteroarilo del resto de ariloxi puede no estar sustituida o estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes, por ejemplo, 1 -3 sustituyentes según se describió anteriormente para los grupos alquilo.
El término "tioalquilo", según se usa en el presente documento, se refiere al grupo -S-alquilo. La parte de alquilo del resto de tioalquilo puede no estar sustituida o estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes, por ejemplo, 1 - 3 sustituyentes según se describió anteriormente para los grupos alquilo.
El término "tioarilo", según se usa en el presente documento, se refiere al grupo -S-arilo o -S-heteroarilo. La parte de arilo o de heteroarilo del resto de tioarilo puede no estar sustituida o estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes, por ejemplo, 1 -3 sustituyentes según se describió anteriormente para los grupos alquilo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I ó II y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de Fórmula I ó II, o las composiciones que comprenden los compuestos de Fórmula I ó II, pueden usarse para el tratamiento de varias enfermedades o dolencias que incluyen, pero no se limitan a, aterosclerosis, pancreatitis, obesidad, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia y diabetes.
Adicionalmente se proporciona un procedimiento para tratar dicha enfermedad o dolencia, tal como la aterosclerosis y dolencias relacionadas, en un mamífero o en un ser humano, según la presente invención. El procedimiento comprende la administración a un sujeto (por ejemplo, un mamífero, incluyendo un ser humano) que necesita dicho tratamiento, de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I ó II, o de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I ó II, de forma que se trata la enfermedad o la dolencia. En ciertas formas de realización, el compuesto se administra en una cantidad suficiente para disminuir la secreción de la apolipoproteína B.
La presente invención también proporciona un procedimiento para disminuir la secreción de la apo B en un mamífero
o en un ser humano, que comprende la administración a un mamífero o a un ser humano de un compuesto de Fórmula I ó II, o de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I ó II, en una cantidad suficiente para disminuir los niveles o la cantidad de secreción de la apo B.
La invención también proporciona una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento de dolencias que incluyen hipertrigliceridemia, aterosclerosis, pancreatitis, obesidad, hipercolesterolemia, hiperquilomicronemia, hiperlipidemia y diabetes, que comprende un compuesto de Fórmula I ó II según se definió anteriormente en el presente documento, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de esta invención inhiben o disminuyen la secreción de la apo B, probablemente mediante la inhibición de la MTP, aunque podría ser posible que hubiera implicados también otros mecanismos. Los compuestos son útiles en cualquiera de las enfermedades o dolencias en las que están elevados los niveles de apo B, de colesterol sérico y/o de triglicéridos. Consecuentemente, la invención también proporciona un procedimiento para tratar una dolencia seleccionada de entre hipertrigliceridemia, aterosclerosis, pancreatitis, obesidad, hipercolesterolemia, hiperquilomicronemia, hiperlipidemia y diabetes, que comprende la administración a un mamífero, especialmente a un ser humano, que necesita dicho tratamiento, de una cantidad de un compuesto de Fórmula I ó II según se ha definido anteriormente, suficiente para disminuir la secreción de la apolipoproteína B.
El término "tratar" según se usa en el presente documento incluye el tratamiento preventivo así como de remisión de la enfermedad.
La invención también proporciona un procedimiento para disminuir la secreción de la apo B en un mamífero, especialmente en un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de Fórmula I ó II según se ha definido anteriormente que disminuya la secreción de la apo B.
La invención también proporciona kits para el tratamiento o la prevención de enfermedades o dolencias en las que están elevados los niveles de apo B, de colesterol sérico y/o de triglicéridos. Consecuentemente, la invención también proporciona kits para el tratamiento o la prevención de una dolencia seleccionada de entre hipertrigliceridemia, aterosclerosis, pancreatitis, obesidad, hipercolesterolemia, hiperquilomicronemia, hiperlipidemia, y diabetes. En una forma de realización, el kit incluye una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I o de Fórmula II) en una forma de dosificación unitaria, junto con instrucciones para la administración del compuesto a un sujeto que padece o es susceptible de padecer las enfermedades o dolencias en las que están elevados los niveles de apo B, de colesterol sérico y/o de triglicéridos (incluyendo, sin limitación, hipertrigliceridemia, aterosclerosis, pancreatitis, obesidad, hipercolesterolemia, hiperquilomicronemia, hiperlipidemia y diabetes), preferiblemente en la que la cantidad eficaz del compuesto es menor de 1000 mg (más preferiblemente menor de 500 mg) del compuesto.
En las formas de realización preferidas, el kit comprende un recipiente estéril que contiene el compuesto; dichos recipientes pueden ser cajas, ampollas, frascos, viales, tubos, bolsas, reservorios, envases alveloados u otras formas de recipientes adecuados conocidos en la técnica. Dichos recipientes pueden estar hechos de plástico, de vidrio, de papel laminado, de láminas metálicas o de otros materiales adecuados para contener medicamentos.
Las instrucciones incluirán generalmente información sobre el uso del compuesto para el tratamiento o la prevención de las enfermedades o dolencias en las que están elevados los niveles de la apo B, de colesterol sérico y/o de triglicéridos (incluyendo, sin limitación, hipertrigliceridemia, aterosclerosis, pancreatitis, obesidad, hipercolesterolemia, hiperquilomicronemia, hiperlipidemia y diabetes); en las formas de realización preferidas, las instrucciones incluyen al menos uno de los siguientes: descripción del compuesto; esquema de dosificación y de administración para el tratamiento de las enfermedades o dolencias en las que están elevados los niveles de apo B, de colesterol sérico y/o de triglicéridos; precauciones; advertencias; indicaciones; contraindicaciones; información en caso de sobredosis; reacciones adversas; farmacología animal; estudios clínicos; y/o referencias. Las instrucciones pueden estar directamente impresas sobre el recipiente (cuando está presente), o como una etiqueta aplicada sobre el recipiente, o como una hoja, un folleto, tarjeta o archivo suministrado en o junto con el recipiente.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos intermedios que son útiles para la síntesis de los compuestos inhibidores de la MTP de la invención. Algunos ejemplos de dichos compuestos intermedios incluyen compuestos con la estructura 20, en la que R1 y X1 tienen los significados descritos en relación con la Fórmula I ó II, y R7 se selecciona de entre el grupo que consiste en OH, O-Cat (en el que Cat es un catión (por ejemplo, un protón, un catión metálico tal como sodio, litio, potasio, calcio, amonio, y similares)), un grupo alcoxi C1 - C6, y un grupo saliente (incluyendo un halógeno tal como cloruro o bromuro, un tosilato o mesilato, un pentafluorofenol, y similares).
En una forma de realización preferida de un compuesto de estructura 20, R1 forma junto con X1 un grupo CH3O, y R7 = OH.
La presente invención también proporciona intermedios útiles en la preparación de los compuestos de Fórmula I o de Fórmula II. Un compuesto intermedio preferido de la presente invención se describe mediante la estructura 2 mostrada a continuación.
Los expertos en la materia apreciarán que ciertos compuestos de Fórmula I ó II pueden contener un átomo de carbono sustituido asimétricamente, y consecuentemente puede existir en, y puede aislarse en, formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismo. Debe apreciarse que la presente invención engloba cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimorfa o estereoisómera, o mezclas de las mismas, forma que posee unas propiedades útiles en el tratamiento de aterosclerosis, obesidad, y las demás dolencias mencionadas en el presente documento, siendo bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante la resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante la síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante una síntesis quiral o mediante una separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral) y cómo determinar la eficacia para el tratamiento de las condiciones mencionadas en el presente documento mediante los ensayos estándar descritos a continuación.
El químico con la pericia habitual reconocerá que ciertas combinaciones de sustituyentes o de fracciones mencionadas en esta invención definen compuestos que serán menos estables en condiciones fisiológicas (por ejemplo, aquellas que contienen enlaces de amina o de acetal). Consecuentemente, dichos compuestos son menos preferidos.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la formación de los compuestos de Fórmula I ó II de la presente invención mediante un proceso de síntesis. Los compuestos de Fórmula I ó II también pueden elaborarse mediante procesos que incluyen procesos conocidos en las artes químicas para la producción de compuestos similares. Dichos procesos para la elaboración de un compuesto de Fórmula I ó II como se ha definido anteriormente se proporcionan como características adicionales de la invención y se ilustran mediante los procedimientos analizados a continuación.
Para aislar los compuestos de esta invención pueden usarse procedimientos y/o técnicas convencionales de purificación y separación conocidas por los expertos en la técnica. Dichas técnicas incluyen todos los tipos de cromatografías (HPLC, cromatografía en columna usando adsorbentes habituales tales como gel de sílice, y cromatografía en capa fina), recristalización, y técnicas de extracción diferencial (es decir, líquido-líquido).
Los compuestos del presente documento forman sales catiónicas tales como sales de adición ácida, y la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" pretende definir, pero no limitarse a, sales tales como sales de clorhidrato, de bromhidrato, de sulfato, de hidrogenosulfato, de fosfato, de hidrogenofosfato, de dihidrogenofosfato, de acetato, de succinato, de citrato, de benzoato, de ascorbato, de lactato, de pamoato, de tartrato, de metansulfonato (mesilato) y de p-toluensulfonato (tosilato). Para muchos compuestos son factibles las sales de poliadición.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos de la presente invención se preparan fácilmente mediante la reacción de las formas básicas con el ácido apropiado. Cuando la sal es de un ácido monobásico (por ejemplo, el clorhidrato, el bromhidrato, el p-toluensulfonato, el acetato), la forma de hidrógeno de un ácido dibásico (por ejemplo, el hidrogenosulfato, el succinato) o la forma de dihidrógeno de un ácido tribásico (por ejemplo, el dihidrogenofosfato, el citrato), se emplea al menos un equivalente molar, y habitualmente un exceso molar del ácido. Sin embargo, cuando se desean sales tales como el sulfato, el hemisuccinato, el hidrogenofosfato o el fosfato, generalmente se usarán los equivalentes químicos apropiados y exactos de ácido. La base libre y el ácido se combinan habitualmente en un cosolvente en el que la sal deseada precipita, o pueden aislarse de otro modo mediante concentración y/o la adición de un no disolvente.
En ciertas formas de realización, el término "sal farmacéuticamente aceptable", según se usa en el presente documento, puede referirse a una sal preparada a partir de un compuesto de Fórmula I ó II con un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional ácido carboxílico, y a una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Algunas bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidróxidos de metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y cinc; amoniaco, y aminas orgánicas, tales como mono, di o trialquilaminas no
5 sustituidas o sustituidas con hidroxi; diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metil,N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono, bis o tris-(2-hidroxialquilo inferior aminas), tales como mono, bis o tris-(2-hidroxietil)-amina, 2hidroxi-terc-butilamina o tris-(hidroximetil) metilamina, N,N,-di-alquilo inferior-N-(hidroxialquilo inferior)-aminas, tales como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)-amina o tri-(2-hidroxietil) amina; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos tales como arginina, lisina, y similares.
10 Una ruta de síntesis representativa general para los compuestos inhibidores de la MTP de Fórmula I ó II de la presente invención se ejemplifica en el Esquema 1, que muestra la síntesis del compuesto 6. Las etapas de reacción individuales implicadas en el proceso de síntesis se describen a continuación con mayor detalle (véanse los Ejemplos 1 - 7).
Esquema 1
Etapa 1: del alcohol al triflato
Etapa 2: acoplamiento aromático (acoplamiento de Suzuki) Etapa 3: desprotección del éster
Etapa 4: formación del cloruro de acilo
Etapa 5: acoplamiento con N-Boc tetrahidroisoquinolina
Etapa 6: eliminación del grupo protector Boc.
Etapa 7: Formación de tiourea
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral y consecuentemente se usan junto con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables adecuados para las formas de dosificación oral. Algunos portadores adecuados farmacéuticamente aceptables incluyen agentes de relleno sólidos o diluyentes inertes y disoluciones acuosas u orgánicas estériles. El compuesto activo estará presente en dichas composiciones farmacéuticas en una cantidad suficiente para proporcionar la cantidad de dosis deseada en el intervalo descrito a continuación. Por lo tanto, para su administración por vía oral, los compuestos pueden combinarse con un portador o diluyente adecuado sólido o líquido para formar cápsulas, comprimidos, polvos, jarabes, disoluciones, suspensiones y similares. Las composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, componentes adicionales tales como saborizantes, edulcorantes, excipientes y similares.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener un aglutinante tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato magnésico; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso.
Puede haber presentes otros diversos materiales como recubrimientos para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar recubiertos con shellac, azúcar o ambos. Un jarabe o un elixir puede contener, además del principio activo, sacarosa como agente edulcorante, metilo y propilparabenos como conservantes, un pigmento y un saborizante tal como aroma de cereza o de naranja.
Estos compuestos activos también pueden ser administrados por vía parenteral. Para su administración parenteral, los compuestos pueden combinarse con un medio acuoso orgánico estéril para formar disoluciones o suspensiones inyectables. Las disoluciones o las suspensiones de estos compuestos activos pueden prepararse en agua, adecuadamente mezclados con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden prepararse en aceite de sésamo o de cacahuete, etanol, agua, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, N-metilglucamina, polivinilpirrolidona y y mezclas de los mismos en aceites, así como disoluciones acuosas de sales solubles en agua farmacéuticamente aceptables de los compuestos. En las condiciones habituales de uso y de almacenamiento, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos. Las disoluciones inyectables preparadas de esta forma pueden entonces ser administradas por vía intravenosa, intraperitoneal, subcutánea o intramuscular.
Las formas farmacéuticas adecuadas para su uso inyectable incluyen disoluciones o suspensiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma de ser estéril y debe ser fluida hasta el punto de que exista una fácil jeringabilidad. Debe ser estable en las condiciones de elaboración y de almacenamiento, y debe ser conservada frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos.
La dosis de un compuesto de Fórmula I ó II que se administra variará generalmente según los principios bien conocidos en la técnica teniendo en cuenta la gravedad de la dolencia que se va a tratar y la vía de administración. En general, se administrará un compuesto de Fórmula I ó II a un animal de sangre caliente (tal como un ser humano) de forma que reciba una dosis eficaz, generalmente una dosis diaria administrada en porciones unitarias o divididas, por ejemplo, una dosis en el intervalo de desde aproximadamente 0,1 hasta 15 mg/kg de peso corporal, preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria total recibida será generalmente de entre 1 y 1200 mg, preferentemente de entre 5 y 800 mg. En ciertas formas de realización preferidas, un compuesto de Fórmula I ó II puede administrarse en dosis divididas tomadas junto con las comidas, por ejemplo, tres veces al día, en cuyo caso cada dosis puede ser de, por ejemplo, entre 5 y 500 mg.
Los compuestos de esta invención pueden usarse junto con otros agentes farmacéuticos, incluyendo otros agentes hipolipemiantes. Dichos agentes incluyen inhibidores de la biosíntesis de colesterol, especialmente inhibidores de la reductasa de la HMG CoA (tales como atorvastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina y pitivastatina (itavastatina/risivastatina)); inhibidores de la sintetasa de escualeno; secuestrantes de ácidos biliares tales como colestiramina; fibratos (bezafibrato, clofibrato, fenofibrato); inhibidores de la absorción de colesterol tales como ezetimibe y pamaquesida; y niacina.
5 Un compuesto de ensayo se considera activo si es activo en cualquiera de las siguientes pruebas. La actividad de un compuesto según la invención puede evaluarse midiendo la inhibición de la secreción de apo b en las células HepG2.
También puede confirmarse la actividad si un compuesto de ensayo inhibe directamente la actividad de la MTP. La inhibición de la actividad de la MTP por parte de un compuesto puede cuantificarse mediante la observación de la
10 inhibición de la transferencia de triglicéridos radiomarcados desde vesículas donantes hacia vesículas aceptoras en presencia de MTP humana soluble.
La presente invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos. Sin embargo, debería entenderse que la invención no está limitada a los detalles específicos de estos ejemplos.
Ejemplos
15 Ejemplo 1: formación de un triflato a partir de un alcohol
Se agitó una mezcla de fenol (1,82 g) y anhídrido de trifluorometansulfonilo (1,05 eq) en piridina anhidra (1 M) a 0 °C y después se calentó lentamente hasta 15 °C durante una noche. Se añadió agua a la mezcla, que se extrajo después tres veces con Et2O. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se
20 eliminó a presión reducida y el producto bruto se pasó a través de un lecho de gel de sílice para producir 3,07 g (98 %) del triflato (pureza del 98 %).
Ejemplo 2: acoplamiento aromático (acoplamiento de Suzuki)
Se disolvió el triflato (1,3 g) en 25 ml de DME (0,16 M) y se añadió ácido borónico (0,64 g, 0,8 eq), K2CO3 (0,85 g,
25 1,49 mmol) y PdCl2dppf-DCM (0,02 eq). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Por la mañana se añadieron todos los reactivos hasta alcanzar 1,05 eq de ácido borónico, 2,0 eq de K2CO3 y 0,03 eq de catalizador. La mezcla se calentó durante 5 horas adicionales, y después se añadió agua (8,0 eq). Después de 18 horas, la mezcla de reacción se diluyó con Et2O y se filtró a través de una columna con un tapón de gel de sílice, y se eluyó con Et2O. No se produjo la separación de impurezas del producto. La fase orgánica se lavó con una solución de
30 ácido cítrico (al 10 %), 2 x salmuera y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH, se añadió agua y se formó algo de precipitado. El sólido se recogió, se lavó con hexanos, se disolvió en DCM y se cristalizó de nuevo en hexanos. El sólido se aisló (0,26 g, 97,5 % puro mediante HPLC)
Ejemplo 3: desprotección del éster
El compuesto 1 (0,26 g) se disolvió en THF (2,0 ml) y se añadió LiOH · H2O (4,8 eq) en 1,0 ml de agua. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente se añadió MeOH para tener una solución homogénea. La mezcla se calentó a 50 ºC durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en DCM y se lavó con HCl 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y la eliminación del disolvente a presión reducida produjo 0,22 g (88 %) de compuesto 2 (pureza del 98 %).
Ejemplo 4: formación del cloruro de acilo
10 El compuesto 2 (0,21 g) se suspendió en DCM (3,0 ml) y la solución se enfrió hasta 0 ºC. Se añadió cloruro de oxalilo (1,6 eq) gota a gota, seguido de la adición de una cantidad catalítica de DMF. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución se volvió transparente. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
15 Ejemplo 5: acoplamiento con N-Boc tetrahidroisoquinolina
El compuesto 3 se disolvió en THF (2,0 ml) y se añadió gota a gota una solución de N-Boc-tetrahidroisoquinolina en 2,0 ml de THF (se formó algo de precipitado) seguido de la adición de NEt3. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se purificó a través de
20 una cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc/Hexanos 0 - 30 %). El producto no estaba limpio en este punto. El producto se lavó con Et2O para dar (0,36 g) de compuesto 4 (pureza del 99 %).
Ejemplo 6: eliminación del grupo protector Boc
El compuesto 4 (0,1 g) se disolvió en HCl·dioxano 4 M (1,0 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en DCM y se añadió Et2O. Se formó algo de precipitado, se filtró y se lavó con Et2O para producir 60 mg (74 %) de compuesto 5 (pureza del 95 %).
Ejemplo 7: Formación de tiourea
El compuesto 5 (0,05 g) se suspendió en DCM (1,5 ml) y se añadieron 0,1 ml de NEt3. La solución se volvió homogénea. La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente y se formó algo de precipitado. Se añadió
10 Et2O y se formó algo de precipitado adicional. Después de la filtración, se recogieron 38 mg (57 %) de compuesto 6 (pureza del 99 %).
Ejemplo 8: protocolo experimental para el ensayo con Apo-B/ApoAl
Se redactó el siguiente protocolo para los tipos de células HepG2, pero puede usarse un protocolo igual o similar con otros tipos de células, tales como células Caco-2.
15 Las células HepG2 se hicieron crecer en medio MEM de Eagle que contiene un 10 % de suero bovino fetal con un 1 % de penicilina/estreptomicina en una estufa de incubación (5 % de CO2, 100 % de humedad relativa, 37 °C). A una confluencia de aproximadamente el 85 %, las células se trataron con los compuestos de ensayo (0,2 % de DMSO) a las concentraciones apropiadas, por triplicado. Después de 24 horas de incubación con los compuestos de ensayo, se recogieron los medios de crecimiento de cada muestra. Las concentraciones de apo-B y de apoA1 se
20 determinaron usando un ELISA. En el ELISA se usó anticuerpo de ratón anti-Apo-B y ApoA1 humanas, y anticuerpo secundario conjugado (de cabra). Se usaron datos por triplicado en seis concentraciones semilogarítmicas para calcular un valor de la CI50 para cada compuesto.
Actividad celular
La siguiente tabla (Tabla 1) representa la actividad de varios compuestos de Fórmula I ó II según la presente 25 invención. La permeabilidad se midió en un ensayo bidireccional de Caco-2 con análisis por fluorescencia y HPLC.
Tabla 1
Tipo celular/solubilidad acuosa
10 15 6 11 12 13 14 16 17
CI50 de HepG2 - Apo-B
3 nM 6 nM 1 nM 1,6 nM 220 nM 30 nM 230 nM 2,3 nM 0,7 nM
CI50 de HepG2 -ApoA1
> 30 IM > 30 IM > 30 IM > 30 IM > 30 IM > 30 IM > 30 IM > 30 IM 30 IM
CI50 de Caco-2 - Apo-B
40 nM 60 nM 15 nM 7,7 IM 0,11 IM 15 nM 4400 nM 11 nM 16 nM
CI50 de Caco-2 -ApoA1
> 30 IM > 30 IM > 30 IM > 30 IM > 30 IM > 30 IM > 30 IM > 30 IM 30 IM
Caco-2 (10-6 cm/s)
0 0 0 0 0 30 0 0 0
Caracterización del compuesto
Compuesto 15
La HPLC muestra un tiempo de retención de 9,351 minutos con una columna C16 y un gradiente de acetonitrilo del 5 5 - 95 % durante 10 minutos. La espectrometría de masas de alta resolución muestra un pico (M + Na)+ coherente con el peso molecular. Las espectroscopías de RMN-1H y 13C son coherentes con la estructura química.
Compuesto 6
La HPLC muestra un tiempo de retención de 8,996 minutos con una columna C16 y un gradiente de acetonitrilo del 5
-
95 % durante 10 minutos. La espectrometría de masas de alta resolución muestra un pico (M + H)+ coherente con 10 el peso molecular. Las espectroscopía de RMN-1H es coherente con la estructura química.
Otros compuestos fueron caracterizados mediante espectroscopía de RMN-1H y de RMN-13C, espectroscopía de masas y HPLC, y eran coherentes con los datos analíticos.
Los inhibidores de la MTP de la invención muestran una actividad de inhibición selectiva frente a la HepG2-ApoB1 que está asociada con las lipoproteínas VLDL secretas por el intestino, mientras que permanecen inertes frente a la 15 HepG2-ApoA1, que está relacionada con el HDL (Tabla 1). Una característica deseada de un compuesto es la combinación de la permeabilidad, según se muestra en el ensayo de permeabilidad con Caco-2, y de la actividad celular, según se muestran los ensayos con ApoB en HepG2 y Caco-2. Estos ensayos indican que los compuestos de la invención muestran una permeabilidad selectiva. Dicha permeabilidad selectiva puede dar como resultado que estos compuestos tengan la capacidad de permear la membrana intestinal, pero no de atravesarla, lo que se espera
20 que minimice los efectos secundarios. Se espera que los compuestos inhibidores de la MTP de la invención muestren una actividad selectiva en el intestino sin mostrar una exposición sistémica indeseable, cuando se administren por vía oral.
El experto en la técnica comprenderá que a pesar de la completa descripción proporcionada en el presente documento, la presente invención puede llevarse a cabo en un amplio intervalo de condiciones, formulaciones y
25 otros parámetros que entran en el ámbito de las reivindicaciones. Las formas de realización adicionales están dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la Fórmula I:
    en la que
    10 arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, -OH, alcoxi, ariloxi, - SH, tioalquilo, tioarilo o NR4R5; R4 y R5 son, independientemente para cada aparición, H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, aralquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo o ariloxicarbonilo; R6 es, independientemente para cada aparición, H o alquilo; m es 0 ó 1; y
    15 n es un número entero de 0 a 3; siempre que si m es 0, X3 sea un enlace directo o CH2; en la que cada grupo arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halo, amino y nitro; en la que cada grupo alquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo,
    20 ariloxicarbonilo, alcoxi, ariloxi, tioalquilo o tioarilo no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en amino (NH2), alquilamino C1-C6, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, (alquilo C1-C6) carbonilamino, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, oxo, =S, halo, nitro, hidroxilo, ciano, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, carbociclilo, carbocicliloxi, carbocicliltio, carbociclilamino, heterociclilo, heterocicliloxi, y heterocicliltio; y
    25 en la que cada grupo heterociclilo no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halo, alquilo y arilo;
    o una sal, un solvato, un éster o un hidrato farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X1 es O; y/o en el que R1 es alquilo no sustituido o sustituido, preferiblemente metilo.
    30 3. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que R1 y X1 tomados conjuntamente forman un resto elegido de entre el grupo que consiste en:
    H3C-O-; CH3CH2-O-; (CH3)2CH-O-;
    y en el que, preferiblemente, R1 y X1 tomados conjuntamente forman CH3-O-.
  3. 4.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es fenilo no sustituido o sustituido.
  4. 5.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el resto
    representa uno de los siguientes grupos:
    10 6. Un compuesto de Fórmula II:
    en la que R11 se selecciona de entre el grupo que consiste en: -OCH3,
    y en la que R12 se selecciona de entre el grupo que consiste en:
    y sales, ésteres, isómeros e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  5. 7.
    El compuesto de la reivindicación 6, en el que R11 es -OCH3.
  6. 8.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en:
    y 9. El compuesto de la reivindicación 1, en la que el compuesto es
  7. 10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 y un portador farmacéuticamente aceptable.
    5 11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10 que comprende adicionalmente un agente hipolipemiante adicional.
  8. 12. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una dolencia en un sujeto seleccionada de entre el grupo que consiste en aterosclerosis, pancreatitis, obesidad, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia y diabetes, o para
    10 disminuir la secreción de la apo-B en un sujeto.
  9. 13.
    El uso de la reivindicación 12, en el que dicha dolencia se selecciona de entre aterosclerosis, pancreatitis, obesidad, y diabetes, en particular aterosclerosis.
  10. 14.
    Un kit que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 en una forma de dosificación unitaria, junto con instrucciones para la administración del compuesto a un sujeto que
    15 padece o es susceptible de padecer una enfermedad o una dolencia en la que están elevados los niveles de la apo B, del colesterol sérico y/o de los triglicéridos.
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