ES2428632T3 - Procedimiento para la obtención de derivados de 4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-[2,3-b]-tiopirano - Google Patents

Procedimiento para la obtención de derivados de 4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-[2,3-b]-tiopirano Download PDF

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Abstract

La invención se dirige a un compuesto de fórmula (I) donde n es , 1 ó 2, R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado, R2 se seleciona entre un grupo alquilo sustituido o no sustituido, arilo sutituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, hterociclilo sustituido o no sustituido, o bien heterociclilalquio sustituido o no sustituido. Otro objeto de la invención es un rocedimiento para la obtención de estos compuestos a partir del ompuesto correspondiente con un grupo hidroxi en posición 4 medinte reacción con una sulfonamida en presencia de una fosfina y d un azodicarboxilato de dialquilo. La desprotección del compuest de fórmula (I) da lugar a la correspondiente amina. El intermedo y los procedimientos descritos son de gran utilidad en la síntsis de productos farmacéuticos

Description

Procedimiento para la obtención de derivados de 4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-[2,3-b]-tiopirano
Campo de la invención
La invención está relacionada con ciertos compuestos útiles como intermedios en la síntesis enantioselectiva de 5 fármacos como por ejemplo la dorzolamida, así como a procedimientos para su obtención. También se relaciona con procedimientos de síntesis de dorzolamida que pasan por estos intermedios.
Antecedentes de la invención
En el tratamiento de la hipertensión ocular (causa de la aparición de glaucoma), se utilizan inhibidores de la anhidrasa carbónica. La patente europea EP 296 879 B1 describe que, entre otros compuestos, los 4-(N10 alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxidos de fórmula general (VII)
H2NO2S
(VII)
R2
donde R1 es un alquilo y R2 es un átomo de hidrógeno, o un alquilo, tienen actividad inhibidora de la anhidrasa 15 carbónica por vía tópica.
De entre estos, destaca el compuesto (4S,6S)-4-(N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil—4H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-2sulfonamida-7,7-dióxido, también conocido como Dorzolamida, de fórmula:
Las patentes y solicitudes EP 296 879 B1, US 5.157.129, EP 617 037 y WO 02/20529 describen varias vías sintéticas para la obtención de dorzolamida y análogos.
El documento EP 1329453 divulga un procedimiento para la preparación de 4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tien(2,3-b)-tiopirano-2-sulfonamida-7,7-dióxidos que comprenden el uso de los 4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tien
25 (2,3-b)-tiopiran-7,7-dióxidos de fórmula (II) como material de partida. La estrategia sintética comprende protección del grupo alquilamino, introducción del grupo sulfonamida en la posición 2 y liberación del grupo protector de nitrógeno.
El documento ES 2053738 describe varios procedimientos para obtener 4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tien-(2,3b)-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxidos, que incluyen lo siguiente:
5 -oxidación de la 4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tien-(2,3-b)-tiopiran-2-sulfonamida con oxona acuosa en un disolvente orgánico,
-
reducción del derivado correspondiente que contiene un grupo N-acilo,
-
hacer reaccionar el compuesto correspondiente que contiene un grupo hidroxilo en posición 4 con cloruro de toluensulfonilo seguido por la adición de la alquilamina deseada,
10 -tratar el compuesto correspondiente que contiene un grupo carbonilo en posición 4 con una amida en presencia de tetracloruro de titanio, seguido por reducción del intermedio con un complejo de hidruro metálico.
Los documentos US 5.157.129 y WO 02/20529 describen vías enantioselectivas en las que el grupo sulfonamida en posición 2 se introduce en los pasos finales de la síntesis sin afectar a la estereoquímica de los intermedios. Uno de los intermedios clave en ambos casos son los compuestos con un grupo amino en posición 4, de fórmula (II):
(O)n
(II)
y sus diastereoisómeros.
20 Para obtenerlo, en la patente US 5.157.129 se parte de un grupo hidroxilo en la posición 4, que se le somete a una reacción de tosilación y posterior sustitución nucleófila con una alquilamina:
OTs
OH
NHR
S
S
R1 S S R1 S
S
R1
O
OO OOO
Sin embargo, la introducción del grupo tosilo viene dificultada por la falta de reactividad del grupo hidroxilo. Además, una vez el compuesto está tosilado, como esto está en una posición bencílica, es inestable y por lo tanto es
5 susceptible de dar reacciones laterales como eliminación, sustitución por un grupo cloro en las condiciones de reacción (si se utiliza cloruro de tosilo), e incluso, si se trata de un compuesto que lleva un grupo sulfona en la posición 6, puede tener lugar una sustitución de la misma por un oxígeno para el grupo sulfonilo.
Existen pocos procedimientos de conversión de un alcohol de naturaleza bencílica en la correspondiente alquilamina de forma totalmente diastereoselectiva. Por ejemplo, la patente US 5.391.772 describe la introducción de un grupo
10 azida sobre estructuras similares, partiendo también de un grupo hidroxilo en posición 4, mediante la utilización de un grupo fosforilazida con resultado de inversión de la configuración. Sin embargo, en este caso, es necesaria la síntesis anterior de la fosforilazida y la utilización de azidas reviste un cierto riesgo a nivel industrial tanto por su toxicidad como porque son potencialmente explosivas.
Por lo tanto, la obtención de las alquilaminas de fórmula (II), según el estado actual de la técnica, presenta varios
15 problemas ya que conlleva al menos 3-4 pasos de síntesis, algunos de ellos peligrosos. Además todo esto puede afectar a la diastereoselectividad en la aminación posterior, así como a la aparición de productos secundarios.
Sumario de la invención
La invención presentada tiene como objetivo a intermedios estables y a reacciones para preparar de forma diastereoselectiva los mencionados 4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-[2,3-b]-tiopiranos que resuelven los
20 problemas mencionados.
Así, en un aspecto la invención tiene como objetivo a un procedimiento para obtener un compuesto de fórmula (I):
(O)n
(I)
donde:
n es 0, 1 o2,
R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado,
R2 se selecciona entre un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo
30 aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido, un grupo heterociclilalquilo sustituido o no sustituido,
sus estereoisómeros y/o las mezclas de los mismos,
que comprenden la reacción, con el resultado de inversión de la configuración del átomo de carbono de la posición 4, de un compuesto de fórmula (III)
OH
(O)n
(III)
donde n es 0, 1 o2, 5 con un compuesto de fórmula (IV)
OO S
R1
N H
R2
(IV)
10 donde R1 y R2 son los definidos anteriormente, en presencia de una fosfina y de un azodicarboxilato de dialquilo. La invención también tiene como objetivo a un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (II)
(O)n
15 (II)
sus estereoisómeros o las mezclas de los mismos, donde n y R1 son los definidos anteriormente, que comprende desproteger el grupo amino de un compuesto de formula (I) según se definió anteriormente. En una variante el procedimiento tiene como objetivo a la obtención de las alquilaminas con una estereoquímica trans.
20 En otro aspecto la invención también tiene como objetivo a un procedimiento para la síntesis de (4S,6S)-4-(Netilamino)-5,6-dihidro-6-metil—4H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido (Dorzolamida) que comprende al menos uno de los dos procedimientos definidos anteriormente.
En otro aspecto la invención tiene como objetivo a un compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación
15.
25 Descripción detallada de la invención
Los autores de la invención han encontrado una nueva vía sintética para la preparación de forma diastereoselectiva de 4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-[2,3-b]-tiopiranos de fórmula general (I), útiles para la formación de fármacos para el control de la hipertensión ocular, como por ejemplo la Dorzolamida. Partiendo de un grupo hidroxilo de configuración definida (cis o trans, preferentemente cis) en la posición 4 se llega a las correspondientes
30 alquilaminas de configuración opuesta (trans o cis, preferentemente trans) mediante una transformación del tipo:
O O
S
R1
R1HN
IV
azadicarboxilato de alquilo
SSS
S Me S
fosfina
SMe Me
(O)n III (O)n I (O)n II
Sorprendentemente, los intermedios sulfonamida de fórmula general (I), son intermedios estables y sólidos y no dan lugar a productos de descomposición. Además la primera reacción es totalmente diastereoselectiva con inversión de la configuración. Una ventaja adicional es que las condiciones de reacción son suaves y los reactivos no presentan peligrosidad alguna. La reacción en dos pasos de síntesis presenta rendimientos muy altos y los productos obtenidos son fáciles de purificar.
Aunque se han utilizado condiciones de Mitsunobu para la conversión de alcoholes a aminas con anterioridad, en el caso de las estructuras que nos ocupan se esperaría la formación de productos secundarios de eliminación y pérdida de control estereoquímico sobre el carbono implicado tal como menciona el documento US 5.391.772 (col. 2, l. 44-col. 3, l. 10) resultando en mezclas que requieren purificaciones complicadas y por lo tanto de escasa aplicación industrial. A pesar de esto, se ha encontrado sorprendentemente que la reacción de aminación utilizando nitrobencenosulfonilaminas se produce de forma rápida y limpia con inversión de la configuración y con altos rendimientos dando lugar a un compuesto estable que se puede aislar fácilmente, que tiene el N protegido directamente por medio de un grupo que es fácilmente eliminable con posterioridad.
Por lo tanto un objeto de la invención son los compuestos de fórmula (I):
(O)n
(I)
donde n es 0, 1 o 2, R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado, R2 se selecciona entre 2-nitrobenceno, 4nitrobenceno, sus estereoisómeros y/o las mezclas de los mismos.
En una variante de la invención el compuesto tiene n = 0 o 2, preferiblemente n es 2. En este caso el intermedio es especialmente útil para la preparación de dorzolamida.
En otra variante el grupo R1 es un grupo alquilo con 1-4 átomos de carbono, preferentemente etilo.
Los compuestos de la invención son especialmente útiles cuando presentan la configuración trans, incluidos los correspondientes enantiómeros o mezclas de los mismos.
Entre los compuestos de la invención son especialmente preferidos los siguientes:
4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido,
4-[N-etil-N-(4-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido,
4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopirano,
sus estereoisómeros o las mezclas de los mismos.
Como se ha mencionado anteriormente, se prefieren los estereoisómeros trans de estos compuestos, es decir:
trans-4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido,
trans-4-[N-etil-N-(4-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido,
trans-4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopirano,
así como sus enantiómeros o mezclas de los mismos.
Un compuesto particularmente preferido por su directa utilidad para la síntesis de dorzolamida es:
donde R2 tiene el significado anteriormente mencionado.
En la presente descripción, los términos siguientes tienen el significado indicado:
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada, que puede tener entre uno y doce átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, etc. Si están sustituidos, lo pueden estar con uno o más sustituyentes tales como arilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto, alquiltio, etc. Si está sustituido con arilo se obtiene un radical "aralquilo", tal como bencilo y fenetilo. Si está sustituido con heterociclilo se obtiene un radical “heterociclilalquilo”.
"Arilo" se refiere a radicales de anillo único y múltiples anillos, tanto separados como condensados. Los grupos arilo típicos contienen desde 1 hasta 3 anillos separados o condensados y desde 6 hasta aproximadamente 18 átomos de carbono de anillo, tales como un radical fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo o antracilo entre otros. En el caso de estar sustituido puede presentar uno o más sustituyentes, tal como hidroxilo, mercapto, halógeno, alquilo, fenilo, alcoxilo, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, etc.
“Heterociclilo” se refiere a un radical estable de anillo de 3 a 15 miembros constituido por átomos de carbono y desde uno hasta cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, preferentemente un anillo de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos y con mayor preferencia, un anillo de 5 o 6 miembros con uno o más heteroátomos. Puede ser aromático o no.
Como se ha mencionado anteriormente, otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I), que comprende la reacción, con el resultado de inversión de la configuración en el átomo de carbono de la posición 4, de un compuesto de fórmula (III)
OH
(O)n
(III)
donde n es 0, 1 o 2, con un compuesto de fórmula (IV)
OO S
R1
N
R2
H
(IV)
donde R1 y R2 son los definidos anteriormente,
en presencia de una fosfina y de un azodicarboxilato de dialquilo.
El carbinol de fórmula (III) es conocido y se puede obtener, por ejemplo, según las metodologías descritas en los documentos US 5.157.129 y US 5.760.249.
En una variante del procedimiento de la invención la fosfina es trifenilfosfina (PPh3). En otra variante el azodicarboxilato de dialquilo es azadicarboxilato de diisopropilo (DIAD) o de dietilo (DEAD), aunque se prefiere DIAD que es más estable.
En cuanto a la sulfonamida (IV) utilizada, se puede obtener fácilmente haciendo reaccionar un cloruro de sulfonilo con la correspondiente alquilamina. Por ejemplo, la N-etil-2-nitrobencenosulfonamida se obtiene preferentemente por reacción a 0-5 ºC de cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo con etilamina acuosa.
La reacción del 4-hidroxi-5,6-dihidro-4H-tieno-[2,3-b]-tiopirano (III) con la sulfonamida (IV) se lleva a cabo de forma preferente en atmósfera de nitrógeno en un disolvente aprótico tal como acetonitrilo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, tolueno, etc. El disolvente preferido es tolueno, puesto que algunos compuestos de fórmula general
(I) pueden precipitar en el medio de reacción y pueden aislarse por simple filtración, evitando extracciones u otras separaciones más complicadas.
En la reacción descrita, se prefiere que la temperatura de reacción sea de aproximadamente -35 ºC a 20 ºC. Un intervalo preferido es de -30 ºC a 0 ºC.
Una vez los reactivos están añadidos, la reacción se mantiene en agitación hasta que la transformación ha concluido. Si se forma un precipitado se puede filtrar, se lava el sólido por ejemplo con tolueno, acetonitrilo o cloruro de metileno frío y se seca.
El procedimiento de la invención descrito anteriormente se caracteriza por ser totalmente diastereoselectivo, de forma que si el centro 4 es de configuración S en el compuesto (III), se obtiene un compuesto (I) de configuración R en la posición 4. Y si se parte del cis-(III), se obtiene trans-(I). Esto es de gran importancia para la obtención de productos farmacéuticos puros evitando mezclas de diastereómeros que requieren etapas adicionales de separación y reducen el rendimiento del procedimiento.
Un objeto adicional de la invención es también el procedimiento de desprotección de los compuestos de fórmula (I), es decir un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (II)
(O)n
(II)
sus estereoisómeros o las mezclas de los mismos, donde n y R1 son los definidos anteriormente, que comprende desproteger el grupo amino de un compuesto de formula (I) según se definió anteriormente.
Esta reacción está condicionada por el residuo R2. La selección adecuada de este sustituyente permite que la reacción de desprotección ocurra fácilmente en condiciones suaves y que se conocen en síntesis orgánica.
Cuando R2 es, por ejemplo, 2-nitrofenilo o 4-nitrofenilo, la desprotección se lleva a cabo por reacción con fenilsulfuro potásico. En un procedimiento típico se prepara una disolución de bencenotiol en acetonitrilo y se trata a una temperatura de 0 ºC a 10 ºC con una disolución acuosa de hidróxido potásico. En la mezcla resultante se carga el compuesto de fórmula (I) y se calienta a 40-50 ºC, hasta que la transformación ha concluido. Durante la transformación la mezcla de reacción pasa de ser una suspensión a una disolución. Una vez la transformación ha concluido la mezcla se trata con agua, se destilan los productos volátiles y después se extrae el compuesto de fórmula (II) con un disolvente orgánico, preferentemente acetato de etilo. En dicha extracción se aísla el compuesto de fórmula (II).
Alternativamente, el compuesto de fórmula (II) puede aislarse, si se desea, como una sal de ácido orgánico o inorgánico mediante la adición del correspondiente ácido orgánico o inorgánico en el disolvente adecuado.
Como se puede apreciar, el intermedio (I) y los procedimientos de la invención descritos anteriormente son de especial utilidad en la síntesis de dorzolamida. Por lo tanto, un objeto adicional de la invención es el empleo de un compuesto de fórmula (I) en un procedimiento de síntesis de dorzolamida y en un procedimiento de síntesis de dorzolamida que comprende una etapa de reacción entre un carbinol (III) y una sulfonamida (IV) tal como se ha descrito anteriormente, o una etapa de desprotección como se ha descrito anteriormente. En una variante preferida el procedimiento comprende ambas etapas.
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que no deben ser interpretados como limitativos del alcance de las reivindicaciones.
Ejemplos
Ejemplo 1: N-etil-4-nitrobencenosulfonamida
Se mezcla etilamina 70 % en agua (12,7 ml) y metanol (50 ml). Se enfría a 0-5 ºC. Se añade, en porciones y manteniendo la temperatura por debajo de 5 ºC cloruro de 4-nitrobencesosulfonilo (10 g). Se agita durante 15 minutos, manteniendo la temperatura, hasta que transformación está completa. Se añade (100 ml). Se agita durante 30 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 5 ºC. Se filtra la mezcla de reacción, se lava el sólido aislado con agua y se seca, obteniéndose 8,99 g de N-etil-4-nitrobenceno-sulfonamida.
Ejemplo 2: trans-4-[N-etil-N-(4-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7dióxido
Se mezclan en atmósfera de nitrógeno cloruro de metileno (60 ml), cis-4-hidroxi-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]tiopiran-7,7-dióxido (5 g), N-etil-4-nitrobenceno-sulfonamida (6,86 g) y trifenilfosfina (8,42 g). Se enfría por debajo de –20 ºC y se añade, manteniendo la temperatura por debajo de –20 ºC, azadicarboxilato de diisopropilo (5,9 ml). Se deja subir la temperatura a 20-25 ºC. La mezcla obtenida se trata con NaOH 5 % (125 ml) y la fase orgánica resultante se destila a vacío hasta sequedad. El residuo se cromatografía en columna (acetato de etilo/heptano, 2/1), obteniéndose 4,97 g de trans-4-[N-etil-N-(4-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran7,7-dióxido.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) = 0,96 (t, 3H); 1,30 (d, 3H); 2,24 (dt, 1H); 2,58 (ddd, 1H); 3,16 (m, 2H); 3,70 (m, 1H); 5,26 (dd, 1H); 6,60 (d, 1H); 7,93 (d, 1H); 8,2 (d, 2H); 8,40 (d, 2H).
RMN de 13C (DMSO-d6, 100 MHz): δ (ppm) = 12 (CH3); 16 (CH3); 34 (CH2); 41 (CH2), 52 (CH); 56 (CH); 126 (CH); 128 (CH); 129 (CH); 133 (CH); 136 (C); 143 (C); 146 (C); 151 (C).
Ejemplo 3: clorhidrato de trans-4-(N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido
(partiendo de trans-4-[N-etil-N-(4-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7dióxido)
Se disuelve bencenotiol (2,8 ml) en acetonitrilo (14,5 ml) y se enfría a 0-5 ºC. Se añade, manteniendo la temperatura, una disolución de hidróxido potásico (1,53 g) en agua (3,6 ml). Se añade trans-4-[N-etil-N-(4nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido (4,69 g). La suspensión resultante se calienta a 50 ºC y se mantiene la temperatura hasta completar la transformación. Se enfría a 20-25 ºC y se añade agua (36 ml). La mezcla se destila a vacío hasta que se ha retirado el acetonitrilo. Se extrae con acetato de etilo (72 ml). La fase orgánica se destila a vacío hasta sequedad. El residuo se disuelve en acetato de etilo (72 ml) y se adiciona ácido clorhídrico al 35 % (1 ml). La suspensión resultante se filtra. El sólido aislado se lava con acetato de etilo y se seca, obteniéndose 2,56 g de clorhidrato de trans-4-(N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido.
Ejemplo 4: N-etil-2-nitrobencenosulfonamida
Sobre etilamina al 70 % en agua a 0-5 ºC se añade en porciones cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (10 g), manteniendo la temperatura. Se agita durante 15 minutos, hasta completar la transformación. Se añade agua (80 ml), manteniendo la temperatura. Se agita durante 30 minutos. Se filtra, se lava y se seca, obteniéndose 8,97 g de
N-etil-2-nitrobencenosulfonamida.
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 1,15 (t, 3H); 3,15 (c, 2H); 5,25 (t, 1H); 7,7 (m, 2H); 7,8 (m, 1H); 8,10 (m, 1H).
RMN de 13C (CDCl3, 100 MHz): (ppm) = 15 (CH3); 39 (CH2); 125,2 (CH); 131 (CH); 132,8 (CH); 133,4 (C); 133,8 (CH); 148 (C).
Ejemplo 5: trans-4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopirano
Se mezclan en atmósfera de nitrógeno cloruro de metileno (130,5 ml), cis-4-hidroxi-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3b]-tiopirano (10,44 g), N-etil-2-nitrobenceno-sulfonamida (16,78 g) y trifenilfosfina (20,61 g). La mezcla se enfría a 05 ºC y se añade, manteniendo la temperatura, azadicarboxilato de diisopropilo (16,6 ml). Se deja subir la temperatura hasta 20-25 ºC y se mantiene hasta completar la transformación (2 horas). Se trata la mezcla resultante con NaOH al 5 % (100 ml). La fase orgánica resultante se destila a vacío hasta sequedad y se cromatografía el residuo, obteniéndose 9,8 g de trans-4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]tiopirano.
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 1,05 (t, 3H); 1,45 (d, 3H); 2,17 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 3,16 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 5,2 (dd, 1H); 6,71 (d, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,7 (m, 3H); 8,1 (m, 1H)
RMN de 13C (CDCl3, 100 MHz): δ (ppm) = 17 (CH3); 21 (CH3); 36 (CH); 37 (CH2); 41 (CH2); 52 (CH); 122 (CH); 124 (CH); 128 (CH); 129 (C); 131 (CH); 132 (CH); 133 (C); 134 (CH); 134,5 (C); 148 (C).
Ejemplo 6: trans-4-(N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopirano
Se disuelve bencenotiol (3,2 ml) en acetonitrilo (15 ml). Se enfría por debajo de 5 ºC y se adiciona una mezcla de hidróxido potásico (1,73 g) en agua (4,2 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 10 ºC. Se deja subir la temperatura hasta 20-25 ºC y se añade una disolución de trans-4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopirano (4,9 g) en acetonitrilo (10 ml). Se calienta la mezcla resultante a 50 ºC y se mantiene hasta completar la transformación. Se añade agua (80 ml) y se destila hasta que se retiran los productos volátiles. Se extrae con acetato de etilo (80 ml). La fase orgánica resultante se destila a vacío hasta sequedad y el residuo obtenido se cromatografía en columna (cloruro de metileno/metanol 94/6), obteniéndose 1,9 g de trans-4-(Netilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopirano.
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 1,10 (t, 3H); 1,25 (s ancho, 1H); 1,38 (d, 3H); 1,71 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 2,72 (c, 2H); 3,58 (m, 1H); 3,82 (t, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,98 (d, 1H).
RMN de 13C (CDCl3, 100 MHz): δ (ppm) = 16 (CH3); 21 (CH3); 33 (CH); 38 (CH2); 42 (CH2); 52 (CH); 121 (CH); 128 (CH); 131 (C); 134 (C).
Ejemplo 7: trans-4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7dióxido
Se mezclan en atmósfera de nitrógeno tolueno (100 ml); trifenilfosfina (6,8 g); cis-4-hidroxi-5,6-dihidro-6-metil-4-Htieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido (5 g) y N-etil-2-nitrobencenosulfonamida (5,54 g). La mezcla se enfría a –30 ºC y se adiciona azadicarboxilato de diisopropilo (4,8 ml). Se agita, hasta completar la transformación. Se filtra, se lava y se seca. El producto en bruto aislado se purifica por columna dando 8,07 g de trans-4-[N-etil-N-(2nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido.
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 1,0 (t, 3H); 1,55 (d, 3H); 2,55 (dt, 1H); 2,95 (ddd, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,5 (m, 1H); 5,4 (dd, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,75 (m, 3H); 8,15 (m, 1H).
RMN de 13C (CDCl3, 100 MHz): δ (ppm) = 12,5 (CH3); 16,0 (CH3); 33,0 (CH2); 41 (CH2); 51,5 (CH); 56,5 (CH); 124,5 (CH); 127,5 (CH); 130,5 (CH); 131,0 (CH); 132,5 (CH); 133,9 (C); 134 (CH); 135,3 (C); 142,0 (C); 147,5 (C).
Ejemplo 8: trans-4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7dióxido (empleando tributilfosfina)
Se mezclan en atmósfera de nitrógeno tolueno (100 ml); cis-4-hidroxi-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran7,7-dióxido (5 g), tributilfosfina (6,6 ml) y N-etil-2-nitrobencenosulfonamida (6,17 g). Se enfría a -20/-30 ºC. Se añade, manteniendo la temperatura, azadicarboxilato de diisopropilo (4,8 ml). Se mantiene agitando, manteniendo la temperatura, durante 4 horas. Se añade tributilfosfina (1,5 ml) y azadicarboxilato de diisopropilo (1,5 ml). Se deja alcanzar 20-25 ºC y se mantiene 30 minutos. Se enfría a 0-5 ºC; se filtra, se lava con tolueno frío y se seca. Después de purificar por resuspensión en metanol, se obtienen 2,01 g de de trans-4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido.
Ejemplo 9: clorhidrato de trans-4-(N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido (a partir de trans-4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido)
Se disuelve bencenotiol (31,7 ml) en acetonitrilo (164,6 ml) y se enfría a 0-5 ºC. Se añade, manteniendo la temperatura una disolución de hidróxido potásico (17,33 g) en agua (34,7 ml). Se añade trans-4-[N-etil-N-(2nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido (53,11 g) y se calienta a 50 ºC hasta completar la transformación. Se enfría a 20-25 ºC y se añade agua (410 ml). La mezcla se destila a vacío hasta que se han retirado los productos volátiles. Se extrae con acetato de etilo (410 ml y 2 x 210 ml). Se reúnen las fases orgánicas y se tratan con ácido clorhídrico al 35 % (12 ml). Se destila a vacío hasta reducir el volumen a la mitad. Se filtra, se lava con acetato de etilo y se seca. Se obtienen 32,45 g de clorhidrato de trans-4-(N-etilamino)5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para obtener un compuesto de fórmula (I):
    (O)n
    (I)
    5 donde:
    n es 0, 1 o2,
    R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado,
    R2 se selecciona entre un grupo alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o
    no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, 10 sus estereoisómeros y/o las mezclas de los mismos, que comprenden la reacción, con la inversión resultante de la configuración en el átomo de carbono en posición 4, de un compuesto de fórmula (III) OH
    (O)n
    (III)
    en donde n es 0, 1 o 2, 15 con un compuesto de fórmula (IV)
    OO S
    R1
    N H R2
    (IV) en la que R1 y R2 son aquellas que se definen anteriormente, en presencia de una fosfina y de un azadicarboxilato de dialquilo.
    20 2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde n es 0 o 2.
  2. 3.
    Procedimiento según la reivindicación 1, donde R1 es un grupo alquilo con 1-4 átomos de carbono, preferentemente etilo.
  3. 4.
    Procedimiento según la reivindicación 1, donde R2 es un grupo arilo sustituido o no sustituido.
  4. 5.
    Procedimiento según la reivindicación 4, donde R2 es 2-nitrobenceno o 4-nitrobenceno.
    25 6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, con la configuración trans incluidos los correspondientes enantiómeros.
  5. 7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona de:
    -4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido, -4-[N-etil-N-(4-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido, -4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopirano, sus estereoisómeros o las mezclas de los mismos.
    5 8. Procedimiento según la reivindicación 7, donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona de:
    -trans-4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7dióxido, -trans-4-[N-etil-N-(4-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7
    dióxido, 10 -trans-4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopirano, sus enantiómeros o mezclas de los mismos.
  6. 9.
    Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde la fosfina es trifenilfosfina.
  7. 10.
    Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el azadicarboxilato de dialquilo es azadicarboxilato de dietilo o azadicarboxilato de diisopropilo, preferentemente azadicarboxilato de diisopropilo.
    15 11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque se realiza en un disolvente aprótico, preferentemente tolueno.
  8. 12.
    Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde el compuesto (III) tiene la configuración cis.
  9. 13.
    Un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (II)
    R1HN
    20 (O)n
    (II) donde n y R1 son los definidos en la reivindicación 1, sus estereoisómeros o las mezclas de los mismos, que comprende desproteger el grupo amino de un compuesto de fórmula (I) obtenido por un procedimiento según
    25 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
  10. 14. Un procedimiento para la síntesis de (4S,6S)-4-(N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-2sulfonamida-7,7-dióxido (Dorzolamida) que comprende un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9
  11. 13.
  12. 15. Un compuesto de fórmula (I):
    30 (O)n
    (I)
    donde: n es 0, 1 o2, R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado, R2 es 2-nitrobenceno o 4-nitobenceno,
    5 sus estereoisómeros y/o mezclas de los mismos.
  13. 16. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 seleccionado de entre: -4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido, -4-[N-etil-N-(4-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido, -4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopirano,
    10 sus estereoisómeros o las mezclas de los mismos.
  14. 17. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, seleccionado de entre: -trans-4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido, -trans-4-[N-etil-N-(4-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido, -trans-4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopirano,
    15 sus enantiómeros o las mezclas de los mismos.
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