ES2402864T3

ES2402864T3 - Prevención de infección por VIH con TMC278

Info

Publication number: ES2402864T3
Application number: ES06725539T
Authority: ES
Inventors: Lieven Elvire Colette Baert; Paulus Joannes Lewi; Jan Heeres
Original assignee: Janssen R&D Ireland ULC
Current assignee: Janssen R&D Ireland ULC
Priority date: 2005-04-04
Filing date: 2006-04-04
Publication date: 2013-05-09
Anticipated expiration: 2026-04-04
Also published as: CA2602231C; AU2006231585B2; EA200702169A1; AP2007004178A0; HK1198936A1; SI1881848T1; US20160151276A1; HK1117039A1; RS52724B; EA011420B1; PL1881848T3; CA2602231A1; US20220071997A1; NZ556659A; ME01517B; JP5632579B2; BRPI0607649A2; IL184744A; HRP20130296T1; TW201414495A

Abstract

El uso de una formulación parenteral que comprendeEl uso de una formulación parenteral que comprende una cantidad eficaz de TMC278 o una sal de adició una cantidad eficaz de TMC278 o una sal de adición deácido farmacéuticamente aceptable del mismo, yn deácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, para la fabricación de un medicament un portador, para la fabricación de un medicamento para laprevención a largo plazo de infección poro para laprevención a largo plazo de infección por VIH en un individuo con riesgo de ser infectado p VIH en un individuo con riesgo de ser infectado por VIH, en el caso de quese administre el medicameor VIH, en el caso de quese administre el medicamento por vía subcutánea o por vía intramuscular e into por vía subcutánea o por vía intramuscular e intermitentemente en un intervalo detiempo de al mentermitentemente en un intervalo detiempo de al menos dos semanas. nos dos semanas.

Description

Prevención de infección por VIH con TMC278

Campo de la invención

Esta invención se refiere al uso de una formulación parenteral que comprende el NNRTI TMC278 para la prevención a largo plazo de infección por VIH en un individuo con riesgo de ser infectado por VIH, que comprende la administración intermitente de dicha formulación en largos intervalos de tiempo.

Antecedentes de la invención

El tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HTV), que causa el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), sigue siendo un reto médico principal. El VIH es capaz de evadir la presión inmunológica, para adaptarse a una variedad de tipos de células y condiciones de crecimiento y para desarrollar resistencia frente a los tratamientos farmacológicos disponibles en la actualidad. Lo último incluye inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (los NRTI, por sus siglas en inglés), inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (los NNRTI, por sus siglas en inglés), inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleótidos (los NtRTI, por sus siglas en inglés), inhibidores de la proteasa del VIH (los IP) y los más recientes inhibidores de fusión.

Cada uno de estos fármacos sólo puede restringir de manera transitoria la replicación vírica si se usan solos. La insuficiente potencia del fármaco, la no adhesión al tratamiento, la penetración restringida en los tejidos y las limitaciones específicas de los fármacos en algunos tipos de células están entre los factores que justifican la incompleta supresión del VIH. Esto conduce a la introducción del tratamiento asociado de diversos agentes anti-VIH con un perfil diferente de actividad. Se realizó un progreso significativo mediante la introducción de "HAART" (Terapia Anti-Retroviral Altamente Activa, por sus siglas en inglés), que ha dado como resultado una reducción significativa de la morbilidad y mortalidad en poblaciones de pacientes con VIH tratados con la misma. Las directrices actuales para el tratamiento antirretroviral recomiendan dicho triple tratamiento asociado incluso para tratamiento inicial. Sin embargo, ninguno de los tratamientos farmacológicos disponibles en la actualidad es capaz de erradicar completamente el VIH y el tratamiento a largo plazo normalmente da como resultado la supresión de la replicación del virus a un nivel en que ya no puede causar el brote de los síntomas asociados al SIDA.

Los fármacos anti-VIH usados en la actualidad requieren la administración frecuente de dosis relativamente altas. El número y/o volumen de formas farmacéuticas que se requiere administrar se refiere comúnmente como la "carga de medicamentos". Una carga de medicamentos alta es indeseable por muchas razones, tales como que el paciente tiene que pasar más tiempo tomando cada dosis y el paciente tiene que almacenar y/o transportar un gran número o volumen de medicamentos. Una carga de medicamentos alta también aumenta el riesgo de que un paciente no tome su dosis completa, fracasando de ese modo en la satisfacción del régimen de dosificación prescrito. Además de reducir la eficacia del tratamiento de ese paciente, esto también puede conducir a que el organismo o virus que causa la enfermedad llegue a hacerse resistente al agente farmacéutico.

Los individuos infectados por el virus VIH con frecuencia desconocen el hecho de que portan el virus y, por lo tanto, constituyen un riesgo continuo de transferencia de la infección a otros. Incluso en países desarrollados este es aún el caso pero en particular es una amenaza en muchos de los países menos desarrollados, donde las personas no tienen acceso o tienen acceso limitado a la asistencia sanitaria, incluyendo a herramientas de diagnóstico de VIH. Por lo tanto, la prevención de transmisión de VIH es un componente crucial en la batalla contra la propagación de VIH. La prevención se centra en la actualidad en evitar la transmisión sexual, en particular fomentando el uso de condones en poblaciones con riesgo de ser infectados, el control cuidadoso en las muestras de sangre de la presencia de VIH y el evitar el contacto con sangre de individuos potencialmente infectados.

A pesar de estas medidas siempre hay un riesgo inminente para algunos grupos de población de llegar a infectarse por VIH. Este es el caso en particular para los que proporcionan asistencia médica a pacientes infectados tales como médicos, enfermeras y dentistas. Otros grupos de población con riesgo son, por ejemplo, los niños amamantados cuando la madre está infectada, especialmente en países en vías de desarrollo donde son menos evidentes las alternativas al amamantamiento.

Por lo tanto, hay una necesidad de más medios que proporcionen prevención contra la transmisión de VIH. Hay una necesidad particular de medios de prevención eficaces que sean fáciles de aplicar. La proporción de dichos medios de prevención es un objeto de la presente invención.

Ahora se ha encontrado que la administración intermitente de formulaciones parenterales del NNRTI TMC278 según la reivindicación 1 da como resultado niveles en plasma que son suficientes para proporcionar la prevención de la transmisión de VIH. Se requiere un número reducido de administraciones, que es ventajoso en términos de carga de medicamentos y adhesión al tratamiento con fármacos del individuo con riesgo de ser infectado.

El TMC278 es un NNRTI que está en desarrollo clínico en la actualidad. Este compuesto es un fármaco muy potente que no muestra sólo actividad pronunciada contra el VIH de cepa natural, sino también contra muchas de sus variantes mutadas. El compuesto TMC278, su actividad farmacológica así como una serie de procedimientos para su preparación se han descrito en la patente internacional WO 03/16306. Diversas formas farmacéuticas convencionales, incluyendo comprimidos, cápsulas, gotas, supositorios, disoluciones orales y disoluciones inyectables se ejemplifican en la presente memoria.

La patente internacional WO 2005/021001 desvela combinaciones de TMC278 con inhibidores de la transcriptasa análogos a los nucleósidos y/o inhibidores de la transcriptasa análogos a los nucleótidos , "Susman E: Retroviruses and Opportunistic Infectious – 12ª Conferencia, 22-25 de Febrero de 2.005, Boston, MA, USA", Drugs 2.005 R. U. vol. 8, nº 4, 2.005, páginas 299-302, XP008051947, ISSN: 1.369-7.056 desvela los últimos desarrollos en ese momento en la investigación anti-VIH para una serie de fármacos, entre los cuales está la rilpivirina (TMC278). Se indicó un periodo de semidescomposición de 38 h para este compuesto.

Sumario de la invención

En un aspecto, la presente invención se refiere al uso de una formulación parenteral que comprende una cantidad eficaz de TMC278 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador para la fabricación de un medicamento para la prevención a largo plazo de infección por VIH en un individuo con riesgo de ser infectado por VIH, en el que la formulación se administra por vía subcutánea o por vía intramuscular e intermitentemente en un intervalo de tiempo de al menos dos semanas.

Descripción detallada de la invención

El compuesto usado en la invención es el compuesto TMC278 (también referido como R278474) o 4-[[4-[[4-(2cianoetenil)-2,6-dimetilfenill]amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo que es un NNRTI conocido en la actualidad en desarrollo clínico como inhibidor de VIH. Este compuesto, sus propiedades y su preparación se han descrito en la patente internacional WO 03/016306.

Se puede usar TMC278 en forma de base o como una forma de sal farmacéuticamente aceptable adecuada, tal como una forma de sal de adición de ácido. Sales de adición farmacéuticamente aceptables significa que comprenden las formas de sales no tóxicas terapéuticamente activas. Las formas de sales de adición de ácido se pueden obtener tratando la forma básica con ácidos apropiados como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrácidos, por ej., ácidos clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares

o ácidos orgánicos, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2hidroxibenzoico y similares. Se prefiere para uso en la presente invención la forma básica de TMC278.

Los términos sal o forma de sal también comprenden los hidratos y las formas de adición del disolvente que es capaz de formar el compuesto TMC278. Ejemplos de dichas formas son, por ej., hidratos, alcoholatos y similares.

El TMC278 tiene lugar en formas estereoisómeras, más en particular como formas isómeras E y Z. Ambos isómeros se pueden usar en la presente invención. Siempre que se hace referencia en la presente memoria a TMC278, se quiere decir que se incluye la forma E o la Z así como cualquier mezcla de ambas formas. Una forma preferida de TMC278 para uso en la invención es el isómero E, es decir (E)-4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenill]-amino]-2pirimidinil]-amino]-benzonitrilo, que se puede referir como E-TMC278. El isómero Z de TMC278, es decir (Z)-4-[[4-[[4(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo, que se puede referir como Z-TMC278, también se puede usar.

Siempre que se hace referencia en la presente memoria a la forma E de TMC278 (es decir, E-TMC278), se quiere decir que está comprendido el isómero E puro o cualquier mezcla isomérica de las formas E y Z en la que la forma E está presente de manera predominante, es decir una mezcla isomérica que contiene más de 50% o en particular más de 80% de la forma E o incluso más de 90% de la forma E. Es de particular interés la forma E sustancialmente exenta de la forma Z. Sustancialmente exenta en este contexto se refiere a mezclas E-Z sin forma Z o casi sin forma Z, por ej., mezclas isoméricas que contienen tanto como 90%, en particular 95% o incluso 98% o 99% de la forma E. Igualmente, siempre que se hace referencia en la presente memoria a la forma Z de TMC278 (es decir, Z-TMC278), se quiere decir que está comprendido el isómero Z puro o cualquier mezcla isomérica de las formas Z y la E en la que la forma Z está presente de manera predominante, es decir una mezcla isomérica que contiene más de 50% o en particular más de 80% de la forma Z o incluso más de 90% de la forma Z. También se puede usar la forma Z sustancialmente exenta de la forma E. Sustancialmente exenta, en este contexto, se refiere a mezclas E-Z sin forma E o casi sin forma E, por ej., mezclas isoméricas que contienen tanto como 90%, en particular 95% o incluso 98% o 99% de la forma Z.

También se quiere decir que se incluyen para uso en esta invención las sales de las formas estereoisómeras de TMC278, en particular las sales mencionadas anteriormente, por ej., hidrocloruro de Z-TMC278 e hidrocloruro de ETMC278.

Siempre que se use en la presente memoria, el término "TMC278" se refiere también a la forma básica como cualquier sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y también a las formas estereoisómeras de TMC278 así como cualquier sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de dichas formas estereoisómeras. En particular, el término "TMC278" se refiere al isómero E de TMC278 así como sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

Las formulaciones parenterales de TMC278 se administran de manera intermitente en un intervalo de tiempo de al menos dos semanas, que significa que la formulación parenteral se administra sin ninguna administración adicional interyacente de TMC278. O con otras palabras, se administra TMC278 en momentos de tiempo particulares separados entre sí por un periodo de tiempo de al menos una semana durante el cual no se administra TMC278. Por lo tanto, el plan de administración es simple, requiriendo pocas administraciones, es decir, implica "carga de medicamentos" limitada. Todo esto contribuye beneficiosamente a la adhesión del paciente a la pauta posológica prescrita.

Las formulaciones parenterales de TMC278 se administran a intervalos de tiempo de al menos dos semanas, pero también se pueden administrar a intervalos de tiempo mayores tales como varias semanas, por ej., 3, 4, 5 ó 6 semanas o a intervalos de tiempo de un mes o de varios meses, por ej., 2, 3, 4, 5 ó 6 meses o incluso más largos, por ej., 7, 8, 9 ó 12 meses. En una realización, la formulación parenteral se administra en un intervalo de tiempo de uno, dos o tres meses. Estos periodos más largos entre cada administración de la formulación parenteral consisten en una mejora incluso adicional de "carga de medicamentos" y adhesión al tratamiento. Para mejorar más la adhesión al tratamiento, se puede instruir al paciente para que tome su medicación un determinado día de la semana, en que se administra la formulación en un plan semanal o un determinado día del mes en el caso de un plan mensual.

Los usos y los métodos según esta invención son para la prevención a largo plazo de infección por VIH o con otras palabras para la prevención durante un periodo de tiempo prolongado.

Con "largo plazo" por ejemplo como se usa en relación con "prevención a largo plazo de la infección por VIH" o "periodo de tiempo prolongado", se quiere decir un término de varios días, por ej., 7, 10 ó 12 días o varias semanas, por ej., 2, 3 ó 4 semanas o un mes o varios meses, por ej., 2, 3, 4, 5 o seis meses o incluso más tiempo, por ej., 7, 8, 9 ó 12 meses. En realizaciones preferidas, los métodos y usos según la presente invención son para la prevención de infección por VIH durante un mes o varios meses, como se mencionó anteriormente.

El término "prevención de infección por VIH" se refiere a la prevención o evitación de que un individuo llegue a infectarse por VIH. La fuente de infección es normalmente otro individuo que está infectado por VIH y la prevención de infección por VIH en este caso se refiere a la prevención de la transmisión del virus del individuo infectado a una persona no infectada o la prevención de que el virus entre en el cuerpo de una persona no infectada. La transmisión del virus de VIH puede ser por cualquier causa conocida de transferencia de VIH tal como por transmisión sexual o por contacto con sangre de un individuo infectado, por ej., personal sanitario que proporciona atención a individuos infectados. La transferencia de VIH también puede tener lugar por contacto con sangre infectada por VIH, por ej., cuando se manipulan muestras de sangre o con transfusión de sangre. También puede ser por contacto con células infectadas, por ej., cuando se realizan experimentos de laboratorio con células infectadas por VIH.

Con "niveles eficaces de plasma sanguíneo" se quiere decir los niveles en plasma sanguíneo del inhibidor de VIH TMC278 que proporcionan prevención eficaz de la infección por VIH.

Preferiblemente, la formulación parenteral se administra en una sola administración, por ejemplo mediante una inyección después de un intervalo de tiempo de al menos una semana, por ej., mediante una inyección cada semana

o mediante una inyección cada mes.

La concentración (o "C") de TMC278 en el plasma sanguíneo de un individuo tratado con el mismo se expresa en general como masa por unidad de volumen, típicamente nanogramos por mililitro (ng/ml). Por conveniencia, esta concentración se puede referir en la presente memoria como "concentración de fármaco en plasma sanguíneo" o "concentración en plasma sanguíneo".

La dosis de TMC278 administrada, que es la cantidad de TMC278 en la formulación parenteral para uso en la invención, se selecciona de manera que la concentración en plasma sanguíneo de TMC278 se mantiene durante un periodo de tiempo prolongado por encima de un nivel mínimo en plasma sanguíneo. El término "nivel mínimo en plasma sanguíneo" (o Cmin) en este contexto se refiere al nivel en plasma sanguíneo eficaz más bajo, siendo el último ese nivel en plasma sanguíneo de TMC278 que proporciona prevención eficaz de infección por VIH. En el caso de transmisión de VIH de un individuo infectado por VIH a un individuo no infectado por VIH, este es el nivel en plasma sanguíneo más bajo que es eficaz para inhibir dicha transmisión.

En particular, el nivel en plasma sanguíneo de TMC278 se mantiene a un nivel por encima de un nivel mínimo en plasma sanguíneo de aproximadamente 4 ng/ml, más en particular aproximadamente 5 ng/ml u 8 ng/ml, además en particular aproximadamente 10 ng/ml, incluso más en particular aproximadamente 15 ng/ml o en algunos casos por encima de un nivel de aproximadamente 20 ng/ml o incluso 40 ng/ml. Los niveles en plasma sanguíneo de TMC278 se deberían mantener preferiblemente por encima de estos niveles en plasma sanguíneo mínimos debido a que a niveles inferiores el fármaco puede no ser ya eficaz aumentando de ese modo el riesgo de transmisión de infección por VIH. Los niveles en plasma de TMC278 se pueden mantener a niveles un tanto mayores para tener un margen de seguridad y evitar el desarrollo de VIH mutado.

Una ventaja de TMC278 es que se puede usar hasta niveles en plasma sanguíneo relativamente altos sin efectos secundarios significativos. Esto significa que el nivel en plasma máximo no es tan crítico. Las concentraciones en plasma de TMC278 pueden alcanzar niveles relativamente altos, pero como con cualquier fármaco no debería exceder de un nivel en plasma máximo (o Cmáx), que es el nivel en plasma sanguíneo en que el TMC278 produce efectos secundarios significativos. Como se usa en la presente memoria, el término "efectos secundarios significativos" significa que los efectos secundarios están presentes en una población de pacientes relevante hasta un punto en que los efectos secundarios afectan a la actividad normal de los pacientes. La Cmáx para TMC278 se puede determinar a partir de la extrapolación de datos de ensayo en ensayos celulares o a partir de la evaluación de ensayos clínicos y preferiblemente no debería exceder de un valor de aproximadamente 500 ng/ml o incluso 1.000 ng/ml.

Por lo tanto, en la mayoría de los casos, la cantidad eficaz de TMC278 que se tiene que administrar se selecciona de manera que las concentraciones en plasma sanguíneo se mantengan durante un periodo de tiempo prolongado a un nivel comprendido entre un nivel en plasma máximo (o Cmáx como se especificó anteriormente) y el nivel mínimo en plasma sanguíneo (o Cmín como se especificó anteriormente).

En algunos casos puede ser deseable mantener los niveles en plasma de TMC278 a niveles relativamente bajos, por ej., tan próximos como sea posible a los niveles en plasma sanguíneo mínimos especificados en la presente memoria. Esto permitirá reducir la frecuencia de las administraciones y/o la cantidad de TMC278 administrada con cada administración. También permitirá evitar efectos secundarios indeseables, que contribuirán a la aceptación de las formas farmacéuticas en la mayoría de los grupos de población diana que son personas sanas con riesgo de infestarse y están, por lo tanto, menos inclinadas a tolerar efectos secundarios.

Son de interés particular usos o métodos como se especificó anteriormente y se especifican además en esta descripción y reivindicaciones en las que el nivel en plasma sanguíneo máximo de TMC278 es aproximadamente igual al nivel en plasma sanguíneo más bajo que produce el inhibidor de RT para actuar de manera terapéutica.

En algunas realizaciones, el nivel en plasma sanguíneo de TMC278 se mantiene entre el nivel mínimo en plasma sanguíneo (o Cmín como se especificó anteriormente) y el nivel en plasma máximo menor de TMC278 (o C'máx) que se define como el nivel, que se corresponde con el nivel en plasma sanguíneo más bajo, donde TMC278 actúa de manera terapéutica. El nivel más bajo donde TMC278 actúa de manera terapéutica es el nivel más bajo en plasma sanguíneo que es eficaz en la inhibición de la replicación de VIH en individuos infectados por VIH a fin de que la carga vírica de VIH sea relativamente baja, por ejemplo en el caso de que la carga vírica (representada como el número de copias de ARN vírico en un volumen especificado de suero) esté por debajo de aproximadamente 200 copias/ml, en particular por debajo de aproximadamente 100 copias/ml, más en particular por debajo de 50 copias/ml, específicamente por debajo del límite de detección del virus.

En otras realizaciones, el nivel en plasma sanguíneo de TMC278 se mantiene a un nivel por debajo de un nivel máximo inferior en plasma sanguíneo de aproximadamente 10 ng/ml, más en particular aproximadamente 15 ng/ml, más en particular aproximadamente 20 ng/ml, incluso más en particular aproximadamente 40 ng/ml. En una realización particular, el nivel en plasma sanguíneo de TMC278 se mantiene por debajo de un nivel de aproximadamente 13,5 ng/ml. En una realización, el nivel en plasma de TMC 278 se mantiene en un intervalo del nivel sanguíneo máximo inferior especificado anteriormente y los niveles en plasma sanguíneo mínimos mencionados en este párrafo. Por ejemplo, los niveles en plasma sanguíneo de TMC278 se mantienen por debajo de aproximadamente 10 ng/ml y por encima de un nivel mínimo de aproximadamente 4 ng/ml.

En otros casos, puede ser deseable mantener los niveles en plasma de TMC278 a niveles relativamente mayores, por ejemplo en el caso de que haya un alto riesgo de infección y dosis más frecuentes y/o mayores no sean un problema. En estos casos, el nivel mínimo en plasma sanguíneo (o C'mín) puede igualar el nivel más bajo en plasma sanguíneo en que TMC278 actúa de manera terapéutica.

Como se mencionó anteriormente, los niveles en plasma sanguíneo de TMC278 dependen de la cantidad de ingrediente activo en cada dosis parenteral administrada. Sin embargo, también depende de la frecuencia de las administraciones (es decir, el intervalo de tiempo entre cada administración). Los dos parámetros se pueden usar para dirigir los niveles en plasma sanguíneo a los valores deseados. La dosis será mayor en el caso de que las administraciones sean menos frecuentes.

Aunque los niveles en plasma de TMC278 deberían permanecer por debajo de un máximo o por encima de un valor mínimo, pueden sobrepasar el valor máximo o caer por debajo del valor mínimo durante periodos de tiempo relativamente cortos, que deberían ser tan cortos como sea posible. Los niveles en plasma máximo y mínimo, por lo tanto, se pueden expresar como niveles en plasma medios durante un cierto periodo de tiempo, por ej., para igual o mayor que 15 minutos.

En algunos casos, puede haber un máximo de concentración en plasma inicial pequeño poco después de la administración, después de lo cual los niveles en plasma consiguen un "estado estacionario" como se mencionó anteriormente.

La dosis que se tiene que administrar se debería calcular sobre una base de aproximadamente 0,2 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, en particular 0,5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, más en particular de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 10 mg/día o aproximadamente 2 mg/día a aproximadamente 5 mg/día, por ej., aproximadamente 5 mg/día. Esto corresponde a una dosis semanal de aproximadamente 1,5 mg a aproximadamente 350 mg, en particular de aproximadamente 3,5 mg a aproximadamente 350 mg, en particular de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 70 mg o aproximadamente 14 mg a aproximadamente 35 mg, por ej., aproximadamente 35 mg o a una dosis mensual de desde 6 mg a aproximadamente 350 mg, en particular aproximadamente 15 mg a aproximadamente 1.500 mg, más en particular de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg o aproximadamente 60 mg a aproximadamente 150 mg, por ej., aproximadamente 150 mg. Se pueden calcular fácilmente dosis para otras pautas posológicas por multiplicación de la dosis diaria con el número de días entre cada administración.

Se ha encontrado que, una vez administrada, los niveles en plasma sanguíneo de TMC278 son más o menos estables, es decir fluctúan dentro de márgenes limitados. Se ha encontrado que los niveles en plasma sanguíneo se aproximan a modo de estado estacionario durante un periodo de tiempo prolongado. Por "estado estacionario" se quiere decir la condición de que la cantidad de fármaco presente en el plasma sanguíneo de un individuo permanece a más o menos el mismo nivel durante un periodo de tiempo prolongado. Los niveles en plasma de TMC278 en general no presentan ninguna caída por debajo del nivel en plasma mínimo a que es eficaz el fármaco. El término "permanece a más o menos el mismo nivel" no excluye que pueda haber pequeñas fluctuaciones de las concentraciones en plasma dentro de un intervalo aceptable, por ej., dentro de aproximadamente 30% en particular, dentro de aproximadamente 20%, más en particular dentro de aproximadamente 10%.

Las formulaciones de TMC278 parenterales se pueden administrar por inyección intravenosa o, que se prefiere por administración subcutánea o intramuscular.

La presente invención se basa en el uso de formulaciones parenterales del ingrediente activo TMC278 y, por lo tanto, la naturaleza del portador tendrá que seleccionarse de manera que se adapte a administración parenteral. El portador en la mayoría de los casos comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para facilitar la solubilidad. Se pueden preparar disoluciones inyectables, por ejemplo, en que el portador comprende disolución salina, disolución de glucosa o una mezcla de disolución salina y de glucosa.

Para mejorar la solubilidad del compuesto activo se pueden añadir ingredientes adicionales que tengan efectos de mejora de la solubilidad tales como solubilizantes y tensioactivos. Son ejemplos de solubilizantes las ciclodextrinas o derivados de ciclodextrina o polietilenglicoles (los PEG) tales como PEG 400. Son ciclodextrinas apropiadas a-, �-, yciclodextrinas o éteres y éteres mixtos de los mismos en los que uno o más de los grupos hidroxi de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos con alquilo C1-6, en particular metilo, etilo o isopropilo, por ej., �--CD metilada de manera aleatoria; hidroxialquilo C1-6, en particular hidroxietilo, hidroxi-propilo o hidroxibutilo; carboxialquilo C1-6, en particular carboximetilo o carboxietilo; alquilcarbonilo C1-6, en particular acetilo. Especialmente considerables como complejantes y/o solubilizantes son �-CD, �-CD metilada de manera aleatoria, 2,6-dimetil-�-CD, 2-hidroxietil-�-CD, 2-hidroxietil-�-CD, 2-hidroxipropil-�-CD y (2-carboximetoxi)propil-�-CD y en particular 2-hidroxipropil-�-CD (2-HP-�-CD). Los tensioactivos comprenden éteres de sorbitán polietoxilados tales como las series Tween™ de tensioactivos, por ej., Tween 20™.

En algunos casos, las formulaciones parenterales con TMC278 se pueden formular con o en una liberación controlada adecuada o portador de liberación prolongada y se refieren como formulaciones de liberación controlada

o prolongada. Dichas formulaciones se pueden seleccionar para controlar mejor las fluctuaciones en los niveles en plasma sanguíneo y/o para prolongar la liberación del ingrediente activo, por ej., en el caso de que se deseen periodos entre cada administración de un mes o varios meses.

Como se usa en la presente memoria, "liberación controlada" se refiere a la liberación constante de ingredientes activos sin máximos o caídas en la liberación de los ingredientes activos durante un cierto periodo de tiempo. "Liberación prolongada" se refiere a la situación en que la liberación de ingrediente activo se prolonga de alguna manera para mantener niveles en plasma sanguíneo eficaces durante un periodo de tiempo prolongado. Las formas farmacéuticas de liberación prolongada normalmente también presentan liberación controlada del ingrediente activo durante un periodo de tiempo prolongado. Como se usa en esta memoria descriptiva y reivindicaciones, el término "liberación prolongada" significa que se refiere a la última situación.

Entre las formas farmacéuticas de liberación prolongada está la ‘forma farmacéutica de medicamento de liberación lenta’, que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de TMC278 y un portador de liberación prolongada, en el que se libera TMC278 de tal manera que las concentraciones en plasma sanguíneo se mantienen en los valores especificados anteriormente. Las formas farmacéuticas de medicamento de liberación lenta significa que comprenden esas formas farmacéuticas en que se depositan cantidades del ingrediente activo en partes del cuerpo desde las que se libera lentamente durante periodos de tiempo relativamente largos. Las inyecciones de dosis de medicamento de liberación lenta se pueden usar para fomentar además la liberación lenta del ingrediente activo desde el sitio de deposición, manteniendo niveles en plasma sanguíneo eficaces del inhibidor de VIH durante periodos incluso más prolongados tales como varios meses.

Por ejemplo, el ingrediente activo TMC278 se puede encapsular en microesferas poliméricas pequeñas, que se degradan lentamente y liberan el ingrediente activo a una velocidad controlada. Una forma de microesferas son aquéllas en las que el ingrediente activo se encapsula en un polímero biodegradable tal como polímeros o copolímeros de polilactida/poliglicolida. Otra tecnología basada en polímeros es la tecnología ReGel™ de MacroMed que usa copolímeros tribloque de poli(lactida-co-glicolida) y polietilenglicol. Estos son polímeros termosensibles y biodegradables que se convierten en un gel con calentamiento y vuelven a su estado original con enfriamiento. Estos sistemas de polímeros/hidrogeles se aplican como disoluciones a la temperatura de administración y se vuelven geles insolubles en el sitio de inyección. Un medicamento de liberación lenta en gel insoluble se forma inmediatamente con la inyección y permanece en el sitio durante un periodo de varias semanas. La liberación del fármaco se controla por una combinación de difusión desde, y degradación de, el polímero. Otro tipo de formas farmacéuticas inyectables de liberación prolongada se basan en sistemas de liposomas que se pueden usar en caso de fármacos lipófilos o profármacos modificados de manera lipófila. Las partículas de liposomas se pueden recubrir, por ej., con polietilenglicol para escapar al sistema inmunitario. Incluso otro tipo de formas farmacéuticas inyectables de liberación prolongada son las partículas esféricas, microscópicas, conocidas como DepoFoam™ de SkyePharma. Estas partículas, que son esencialmente lípidos por naturaleza, contienen una multitud de pequeñas cámaras acuosas que encapsulan el fármaco que se tiene que suministrar.

Las formas farmacéuticas parenterales de TMC278, cuando se administran según la presente invención proporcionan la prevención eficaz de infección por VIH. El número limitado de administraciones de fármacos y la ausencia de efectos secundarios indeseables ayuda a la adhesión de los pacientes al tratamiento con la dosificación prescrita. La adhesión de los pacientes al tratamiento se puede mejorar además cuando se seleccionan formulaciones parenterales que muestran buena tolerancia local, en particular que muestran mínima irritación e inflamación en el sitio de la inyección.

En una realización, las formas farmacéuticas parenterales de TMC278 sólo se administran una vez. Esto se puede recomendar en casos en que los individuos requieren protección frente a infección durante un periodo de tiempo específico, por ejemplo cuando se viaja a países con alta prevalencia de infección por VIH o en el caso de personal sanitario que trata pacientes sólo de manera casual infectados o potencialmente infectados con VIH. En estos casos, la formulación parenteral se administra preferiblemente previamente a la exposición o potencial exposición al riesgo de infección por VIH, como una medida preventiva.

Así, en un aspecto más, se proporciona el uso de una formulación parenteral que comprende una cantidad eficaz de TMC278 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, para la fabricación de un medicamento para la prevención a largo plazo de infección por VIH en un individuo con riesgo de ser infectado por VIH, en el que la formulación se administra una vez. En otro aspecto, la invención se refiere a un método para la prevención a largo plazo de infección por VIH en un individuo con riesgo de ser infectado por VIH, comprendiendo dicho método administrar a dicho individuo una cantidad eficaz de TMC278 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, en el que la formulación se administra una vez.

Las formulaciones parenterales de TMC278 para uso según la presente invención se pueden usar de una manera similar como una vacuna. Una o una serie de inyecciones a intervalos de tiempo específicos pueden proporcionar protección contra la infección por VIH. Un individuo que corre riesgo una vez de ser infestado se puede tratar sólo una vez. Los que corren un riesgo permanente, tales como los que tratan pacientes infectados por VIH, se pueden tratar mediante inyecciones recurrentes a intervalos de tiempo específicos que por conveniencia se puede seleccionar que sean intervalos de tiempo relativamente largos tales como 3 ó 6 meses o incluso más tiempo.

Ejemplos

El presente estudio se realizó para estudiar la cinética del plasma y la biodisponibilidad absoluta de TMC278 en perros beagle después de administración intramuscular (IM) única de una disolución acuosa al 30% de dimetilacetamida (DMA)/50% de polietilenglicol 400 (PEG400) de TMC278 a 2,5 mg/kg. Se administró a los perros dosis IM.

Se usaron en el presente experimento dos perros beagle macho (perro Nº 16924 y 16854), de aproximadamente 3 años y que pesaban entre 11 y 12 kg al principio de la fase experimental. Se administró a los perros la dosis por vía intramuscular a 0,1 ml/kg de peso corporal inyectando la formulación en el m. biceps femoris izquierdo (perro Nº 16924) o derecho (perro Nº 16854).

Un día antes de la administración de la dosis, se formuló TMC278 en una disolución acuosa al 30% (p/v) de DMA/50% (p/v) de PEG400 a 25 mg/ml. Los ingredientes de la disolución fueron: TMC278, DMA 30% (p/v), PEG 400 50% (p/v) y agua exenta de pirógenos. El contenido en TMC278 en la formulación se comprobó usando LC. La concentración de TMC278 en la formulación fue 25 mg/ml.

Se tomaron muestras de sangre (4 ml en AEDT) de una vena yugular de los perros a 0 (= predosis); 0,5; 1; 2; 4; 8; 24; 32; 48; 72; 96; 144; 192; 240 y 312 h después de administración de la dosis. Después de muestreo, se pusieron las muestras de sangre inmediatamente sobre hielo fundido y se protegieron de la luz. Se centrifugaron las muestras de sangre a aproximadamente 1.900 x g durante 10 minutos a 5°C para permitir la separación del plasma. Inmediatamente después de la separación, se protegieron de la luz las muestras de plasma, se pusieron sobre hielo fundido y se almacenaron a : -18°C hasta el análisis. Se trasfirieron muestras de plasma congeladas al Departamento de Bioanalítica. Como el TMC278 aún era detectable en las muestras de plasma a 312 h post-dosis, se recogieron muestras de sangre adicionales de los dos perros los días 36, 50, 64, 78, 92, 106, 120, 134 y 148. Estas muestras se trataron y se analizaron de manera análoga.

El día 232 post-dosis, se realizó una biopsia (perro Nº 16924 sólo) sobre el nódulo linfático ilíaco (en el lado de la inyección), en un músculo de la pata trasera no inyectada y en un músculo en el lado de la inyección después de examen ultrasonográfico. Se protegieron todas las muestras de tejido de la luz tanto como fue posible y se almacenaron sobre hielo fundido. Todas las muestras fueron protegidas de la luz y se almacenaron a : -18°C. Finalmente, se recogió una muestra de sangre adicional el día 272. Se trató esta muestra y se analizó de manera similar a las otras muestras de sangre.

La concentración de TMC278 en plasma de perro se determinó mediante un método LC-MS/MS de investigación cualificada después de extracción de fase sólida (SPE, por sus siglas en inglés). Las concentraciones en plasma de TMC278 se determinaron después de limpieza apropiada de la muestra. Se extrajeron las muestras (alícuotas de 0,1 ml de plasma) usando un método de extracción de fase sólida (columnas de fase sólida Bond Elut Certify, 130 mg, SPE, Varian). La columna SPE se acondicionó con 3 ml de metanol, 3 ml de agua y 1 ml de ácido acético 1 M.

Después de adición de 3 ml de ácido acético a alícuotas de 0,1 ml de plasma, se extrajeron las muestras en la columna después de lavar la columna con 1 ml de agua, 1 ml de ácido acético 1 M y 3 ml de metanol. Se eluyó la columna con 3 ml de metanol/NH4OH al 25% (98:2, v/v). Se evaporó el extracto a sequedad y se reconstituyó en 150 μl de formiato de amonio 0,01 M (ajustado a pH 4 con ácido fórmico) / metanol (50/50). Se inyectaron alícuotas de 20 μl en una columna-LC de fase inversa (100 x 4,6 mm ID, empaquetada con 3 μm de Hypersil C18 BDS) con un flujo de 800 μl/min. La mezcla de elución fue formiato de amonio 0,01 M (ajustado a pH 4 con ácido fórmico)/metanol (40:60, v/v). El caudal para el espectrómetro de masas fue aproximadamente 100 μl/min después de desdoblamiento. Se realizó análisis LC-MS/MS en un sistema API-3000 (Applied Biosystems), que se acopló a un sistema HPLC.

La concentración de TMC278 en muestras de tejido de perro también se determinó mediante un método LC-MS/MS de investigación cualificada. Se homogeneizaron muestras de tejido con una dilución de 10 veces en agua Milli-Q mediante un Ultra-Turrax. Los homogenatos de tejido (alícuota de 200 μl) se extrajeron por adición de 600 μl de metanol (que contenía TMC278 y/o metanol). Después de agitación vorticial y centrifugación, se transfirió el sobrenadante a un vial de HPLC y se inyectaron alícuotas de 20 μl. Las condiciones de LC y MS fueron las mismas como se describió anteriormente. El límite de cuantificación inferior fue 10,0 ng/g de tejido. Se protegieron las muestras de la luz durante el análisis bioanalítico.

Se sometieron perfiles de concentración-tiempo de plasma individuales a un análisis farmacocinético no compartimental. Se determinaron las concentraciones en plasma máximas (Cmáx) y los tiempos máximos correspondientes (Tmáx). Se calculó el AUC del tiempo 0 al tiempo t (AUC0-t, donde t es el momento del tiempo asociado a la última concentración medible por encima del límite de cuantificación) mediante la regla trapezoidal lineal/log: es decir regla trapezoidal lineal hasta Tmáx: AUC0-Tmáx = L [(ti+1-ti). (Ci + Ci+1)/2] y trapezoidal log para el resto de la curva: AUCTmax-t =L [(ti+1 - ti). (Ci - Ci+1) / In (Ci / Ci+1)], siendo Ci y Ci+1 las concentraciones en plasma en los tiempos ti y ti+1, respectivamente. El área bajo la curva extrapolada a infinito (AUC0-w) y la biodisponibilidad absoluta de TMC278 en la presente formulación no se podían calcular de manera adecuada puesto que las concentraciones en plasma permanecían bastante constantes o aumentaban ligeramente entre 72 h y 312 h después de dosificación. El periodo de semidescomposición se calculó entre 1 h y 24 h (t1/2,1-24h) u 8 h y 24 h (t½, 824h) y entre 24 h y 72 h post-dosis (t1/2,24-72h) según t1/2 = ln(2) /k, correspondiendo k a la velocidad constante por los intervalos de tiempo respectivos. Se calcularon las concentraciones en plasma medias (n = 2) y los parámetros farmacocinéticos.

Se indican las concentraciones en plasma individuales y medias (n = 2) y/o algunos parámetros farmacocinéticos básicos en la Tabla 1 y la Tabla 2. Los valores de tejidos (nódulo linfático ilíaco, músculo), recogidos el día 232 después de dosificación, se presentan en la Tabla 3.

Después de administración intramuscular de una disolución acuosa al 30% de DMA/50% de PEG400 de TMC278 a 2,5 mg/kg, las concentraciones en plasma máximas medias (Cmáx) ascendieron a 31,9 ng/ml. Se alcanzaron los niveles en plasma máximos individuales en 1 a 8 h después de dosificación. Después de Cmáx, los niveles en plasma descendieron rápidamente hasta 24 h post-dosis, seguido por un descenso más lentamente hasta 72 h después de

5 dosificación con un periodo de semidescomposición (t1/2, 24-72h) de 63 h. Después de 72 h post-dosis, los niveles en plasma permanecieron bastante constantes o aumentaron ligeramente hasta 312 h post-dosis. El valor de AUC0-312h medio ascendió a 1.863 ng.h/ml.

Como las concentraciones en plasma permanecieron bastante constantes o aumentaron ligeramente entre 72 h y

10 312 h post-dosis, se tomaron muestras de sangre adicionales los días 36, 50, 64, 78, 92, 106, 120, 134 y 148. Durante este periodo de lavado, los niveles en plasma permanecieron bastante constantes (intervalo: 1,24-4,23 ng/ml). Por lo tanto, se realizó una biopsia en el nódulo linfático ilíaco (en el lado de la inyección), en un músculo de la pata trasera no inyectada y en un músculo en el lado de la inyección. Se realizó la biopsia el día 232 en el perro Nº 16924 sólo. Los niveles de TMC278 en los músculos estuvieron por debajo del límite de cuantificación (10,0

15 ng/g). El nivel en el nódulo linfático ascendió a 72,6 ng/g, que fue alto con respecto a las concentraciones en plasma el día 148 (es decir de promedio 1,33 ng/ml) y el día 272 (< 1,00 ng/ml).

Tabla 1: Concentraciones (ng/ml) en plasma individuales y medias (n = 2) y algunos parámetros 20 farmacocinéticos básicos de TMC278 en perros

beagle después de administración intramuscular única de una disolución acuosa al 30% de DMA/50% de PEG400 de TMC278 a 2,5 mg/kg.

Grupo dosis: 2,5 mg/kg

Nº Perro Tiempo (h): 16.854 16.924 Media

0: < 1,00 < 1,00 < 1,00

0,5: 13,5 21,3 17,4

1: 17,0 23,8 20,4

2: 20,6 20,9 20,8

4: 27,2 17,1 22,2

8: 39,9 15,1 27,5

24: 11,4 7,70 9,55

32: 10,7 6,65 8,68

48: 9,03 6,03 7,53

72: 7,37 3,90 5,64

96: 6,40 3,97 5,19

144: 3,19 3,65 3,42

192: 2,80 3,57 3,19

240: 6,16 4,38 5,27

312: 4,24 5,97 5,11

Cmáx ng/ml: 39,9 23,8 31,9

Tmáx h: 8 1 5

t1/2, 1-24h h: 8,91) 15,1 NC2)

t1/2, 24-72 h h: 75,2 51,0 63,1

AUC0-312 h ng.h/ml: 2.122 1.603 1.863

1) t1/2, 8-24h 2) NC: No calculado.

Tabla 2: Concentraciones (ng/ml) en plasma individuales y medias (n = 2) de TMC278 en perros beagle durante el periodo de lavado después de administración intramuscular única de una disolución acuosa al 30% de DMA/50% de PEG400 de TMC278 a 2,5 mg/kg.

Grupo dosis: 2,5 mg/kg

Nº Perro: 16.854 16.924 Media

3650647892106120134148272: 3,66 4,10 2,18 2,62 2,32 2,02 1,87 1,67 1,41 ND1) 3,05 2,12 2,42 1,69 2,51 1,75 4,23 1,61 1,24 <1,00 3,36 3,11 2,30 2,16 2,42 1,89 3,05 1,64 1,33 ND

1) ND: No determinado.

Tabla 3: Concentraciones (ng/g) en tejidos de TMC278 en perros beagle el día 232 después de administración intramuscular única de una disolución acuosa al 30% de DMA/50% de PEG400 de TMC278 a 2,5 mg/kg.

Grupo dosis Tejido Nº Perro: 2,5 mg/kg 16.924

nódulo linfático ilíaco en el lado de inyección músculo de la pata trasera no inyectada músculo en el lado de inyección: 72,6 <10,0 <10,0

Claims

REIVINDICACIONES

1.

El uso de una formulación parenteral que comprende una cantidad eficaz de TMC278 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, para la fabricación de un medicamento para la prevención a largo plazo de infección por VIH en un individuo con riesgo de ser infectado por VIH, en el caso de que se administre el medicamento por vía subcutánea o por vía intramuscular e intermitentemente en un intervalo de tiempo de al menos dos semanas.
2.

El uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento se administra una vez cada dos semanas.
3.

El uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento se administra a intervalos de tiempo de 3, 4, 5 ó 6 semanas.
4.

El uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento se administra a intervalos de tiempo de 1, 2 ó 3 meses.
5.

El uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento se administra una vez al mes.
6.

El uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento se administra una vez cada dos meses.
7.

El uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento se administra una vez cada tres meses.
8.

El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la dosis de TMC278 que se tiene que administrar se calcula sobre una base de 0,5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día.
9.

El uso según la reivindicación 8, en el que la dosis de TMC278 que se tiene que administrar se calcula sobre una base de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 10 mg/día.
10.

El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en el que la dosis mensual de TMC278 que se tiene que administrar oscila de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 1.500 mg.
11.

El uso según la reivindicación 10, en el que la dosis mensual de TMC278 que se tiene que administrar oscila de 30 mg a aproximadamente 300 mg.
12.

El uso según la reivindicación 11, en el que la dosis mensual de TMC278 que se tiene que administrar oscila de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 150 mg.
13.

El uso según la reivindicación 12, en el que la dosis mensual de TMC278 que se tiene que administrar es aproximadamente 150 mg.
14.

El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que la formulación es una disolución inyectable y el portador comprende agua estéril y un solubilizante o un tensioactivo.
15.

El uso según la reivindicación 14, en el que el solubilizante es una ciclodextrina o derivado de ciclodextrina o un polietilenglicol (PEG).
16.

El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el TMC278 está en forma de base.
17.

El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el TMC278 tiene lugar en su forma isómera E.
18.

Una formulación parenteral que comprende una cantidad eficaz de TMC278 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, para uso en la prevención a largo plazo de infección por VIH en un individuo con riesgo de ser infectado por VIHS, en el que la formulación se administra por vía subcutánea o por vía intramuscular e intermitentemente en un intervalo de tiempo de al menos dos semanas.
19.

Una formulación parenteral para uso en la prevención a largo plazo según la reivindicación 18, en el que la formulación se administra una vez cada dos semanas, o a intervalos de tiempo de 3, 4, 5 ó 6 semanas, o a intervalos de tiempo de 1, 2 ó 3 meses.
20.

Una formulación parenteral para uso en la prevención a largo plazo según la reivindicación 19, en el que la formulación se administra una vez cada mes.
21.

Una formulación parenteral para uso en la prevención a largo plazo según la reivindicación 19, en el que la formulación se administra una vez cada dos meses.
22.

Una formulación parenteral para uso en la prevención a largo plazo según la reivindicación 19, en el que la formulación se administra una vez cada tres meses.
23.

Una formulación parenteral para uso en la prevención a largo plazo según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, en el que la dosis de TMC278 que se tiene que administrar se calcula sobre una base de 0,5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día o se calcula sobre una base de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 10 mg/día.
24. Una formulación parenteral para uso en la prevención a largo plazo según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en el que la dosis mensual de TMC278 que se tiene que administrar oscila de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 1.500 mg u oscila de 30 mg a aproximadamente 300 mg u oscila de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 150 mg o es aproximadamente 150 mg.
25. Una formulación parenteral para uso en la prevención a largo plazo según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 24, en el que el TMC278 está en forma de base.
26. Una formulación parenteral para uso en la prevención a largo plazo según cualquiera de las reivindicaciones 18 15 a 25, en el que el TMC278 tiene lugar en su forma isómera E.