ES2390326A1

ES2390326A1 - Trpv1 antagonists and uses thereof

Info

Publication number: ES2390326A1
Application number: ES201130537A
Authority: ES
Inventors: Antonio Ferrer Montiel; Asia Fernández Carvajal; José Manuel GONZÁLEZ ROS; Carlos Belmonte Martínez; Félix Viana De La Iglesia; Ana GOMIS GARCÍA; Ángel Messeguer Peypoch; Jordi BUJONS VILAS; Miquel VIDAL MOSQUERA; Rosa Planells Cases
Original assignee: Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC; Universidad Miguel Hernandez de Elche UMH; Fundacion de la Comunidad Valenciana Centro de Investigacion Principe Felipe
Current assignee: Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC; Universidad Miguel Hernandez de Elche UMH; Fundacion de la Comunidad Valenciana Centro de Investigacion Principe Felipe
Priority date: 2011-04-05
Filing date: 2011-04-05
Publication date: 2012-11-12
Anticipated expiration: 2031-04-05
Also published as: WO2012136873A3; WO2012136873A8; WO2012136873A2; ES2390326B1

Abstract

The invention relates to compounds derived from triazine, which can block the activity of TRPV1, and to the therapeutic uses thereof. More specifically, the applicants have synthesised trisubstituted triazines which can specifically inhibit thermoreceptor TRPV1 in the activated state thereof.

Description

Antagonistas de TRPV1 y sus usos. TRPV1 antagonists and their uses.

CAMPO DE LA INVENCIÓN FIELD OF THE INVENTION

La invención se relaciona con compuestos derivados de la triazina que presentan la capacidad de bloquear la actividad de TRPV1 y sus usos terapéuticos. Más concretamente, los autores de la invención han sintetizado triazinas trisustituidas que son capaces de inhibir específicamente al termoreceptor TRPV1 en su estado activado. The invention relates to compounds derived from triazine that have the ability to block the activity of TRPV1 and its therapeutic uses. More specifically, the inventors have synthesized trisubstituted triazines that are capable of specifically inhibiting the TRPV1 thermoreceptor in its activated state.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN BACKGROUND OF THE INVENTION

Las neuronas nociceptivas reconocen estímulos mecánicos, térmicos y químicos que pueden ser dañinos para el organismo. Por ello, los nociceptores son considerados como guardianes de la integridad tisular y la nocicepción como un mecanismo de seguridad esencial para la vida. A nivel molecular, los nociceptores poseen en sus terminales un conjunto de receptores proteicos preparados para reconocer y transducir los estímulos nocivos de tipo físico (mecánicos, osmóticos, y térmicos) y químicos. En este sentido, el ser humano dispone de receptores capaces de reconocer el espectro de temperaturas desde muy frías (≤17ºC) a muy calientes (≥50ºC) (Belmonte et al. Mol. Pain, 2008; 4:14). Nociceptive neurons recognize mechanical, thermal and chemical stimuli that can be harmful to the body. Therefore, nociceptors are considered as guardians of tissue integrity and nociception as an essential safety mechanism for life. At the molecular level, nociceptors have in their terminals a set of protein receptors prepared to recognize and transduce harmful physical (mechanical, osmotic, and thermal) and chemical stimuli. In this sense, the human being has receptors capable of recognizing the spectrum of temperatures from very cold (≤17ºC) to very hot (≥50ºC) (Belmonte et al. Mol. Pain, 2008; 4:14).

Los canales o receptores TRP (Receptores de Potencial Transitorio) son receptores que constituyen una extensa familia subdividida en 8 subfamilias: TRPC, TRPM, TRPV, TRPA, TRPP, TRPML, TRPN (presente en invertebrados) y TRPY (en levaduras). Estos receptores juegan un papel fundamental en la transducción de las distintas modalidades somatosensoriales en mamíferos, incluyendo la termosensación, la recepción de feromonas, la regulación del tono vascular, la nocicepción y el dolor. Cada vez está más claro que los canales TRP son muy importantes en la fisiología sensorial y que su alteración funcional, bien mediante mutaciones o por estímulos nocivos o factores proinflamatorios, conduce a estados patológicos en humanos. The channels or receivers TRP (Transient Potential Receptors) are receptors that constitute a large family subdivided into 8 subfamilies: TRPC, TRPM, TRPV, TRPA, TRPP, TRPML, TRPN (present in invertebrates) and TRPY (in yeasts). These receptors play a fundamental role in the transduction of different somatosensory modalities in mammals, including thermosensing, pheromone reception, vascular tone regulation, nociception and pain. It is increasingly clear that TRP channels are very important in sensory physiology and that their functional alteration, either by mutations or by harmful stimuli or pro-inflammatory factors, leads to pathological states in humans.

La subfamilia TRPV (Receptores de Potencial Transitorio activados por Vanilloides) en mamíferos está formada por 6 miembros divididos en 2 grupos según el grado de homología, TRPV1-4 y TRPV5-6. Los receptores que reconocen estímulos térmicos son TRPV1-4, y entre ellos destaca el receptor TRPV1 por ser un sensor molecular del umbral de temperaturas nocivas para el organismo (Caterina, MJ et al. 2001. Annu. Rev. Neurosci. 24: 487-517). The TRPV subfamily (Vanilloid Activated Transient Potential Receptors) in mammals is made up of 6 members divided into 2 groups according to the degree of homology, TRPV1-4 and TRPV5-6. The receptors that recognize thermal stimuli are TRPV1-4, and among them the TRPV1 receptor stands out as a molecular threshold sensor for harmful temperatures for the organism (Caterina, MJ et al. 2001. Annu. Rev. Neurosci. 24: 487- 517).

Los canales TRP se expresan en una gran variedad de organismos multicelulares que comprenden las levaduras, los gusanos, la mosca de la fruta, el pez cebra, y los mamíferos. Todos los receptores TRP son canales catiónicos que permiten el flujo de Ca2+ y Na+, aunque, según la isoforma, la permeabilidad y la selectividad para cationes mono o divalentes varía sustancialmente. Su patrón de distribución tisular es muy amplio, apareciendo expresado en prácticamente todos los tejidos, especialmente en los sistemas nerviosos central y periférico, en los que juegan un papel crucial en la transducción sensorial, convirtiendo los estímulos ambientales en cambios de excitabilidad de la membrana neuronal (Venkatachalan et al. Annu. Rev. Biochem. 2007; 76: 387-417). Además, su permeabilidad al catión Ca2+ conduce a la activación de señales de transducción celular que también contribuyen a la transmisión sensorial. TRP channels are expressed in a wide variety of multicellular organisms that comprise yeasts, worms, fruit flies, zebrafish, and mammals. All TRP receptors are cationic channels that allow the flow of Ca2 + and Na +, although, depending on the isoform, the permeability and selectivity for mono or divalent cations varies substantially. Its pattern of tissue distribution is very wide, appearing expressed in virtually all tissues, especially in the central and peripheral nervous systems, in which they play a crucial role in sensory transduction, converting environmental stimuli into changes in neuronal membrane excitability (Venkatachalan et al. Annu. Rev. Biochem. 2007; 76: 387-417). In addition, its permeability to the Ca2 + cation leads to the activation of cellular transduction signals that also contribute to sensory transmission.

Estructuralmente, los canales TRP son homo o hetoroligómeros formados por la asociación de cuatro subunidades alrededor de un eje de simetría central que coincide con el poro iónico. Cada subunidad está formada por 6 segmentos transmembrana (S1-S6), un lazo hidrofílico entre el quinto y sexto segmento transmembrana que estructura el poro iónico y dos dominios intracelulares en los extremos N- y C-terminales. El dominio C-terminal contiene una región (dominio TRP) importante para la asociación de las subunidades y contiene zonas de interacción con fosfoinosítidos y proteínas reguladoras (Venkatachalan et al. citado ad supra). Structurally, TRP channels are homo or hetoroligomers formed by the association of four subunits around a central axis of symmetry that coincides with the ionic pore. Each subunit consists of 6 transmembrane segments (S1-S6), a hydrophilic loop between the fifth and sixth transmembrane segments that structure the ionic pore and two intracellular domains at the N- and C-terminal ends. The C-terminal domain contains a region (TRP domain) important for the association of subunits and contains zones of interaction with phosphoinositides and regulatory proteins (Venkatachalan et al. Cited ad supra).

TRPV1 fue el primer miembro identificado de la familia de termosensores TRP. Es un canal iónico no selectivo con alta permeabilidad al ión calcio y activado por capsaicina y diversos compuestos endógenos (endocanabinoides, forboles), temperaturas nocivas (> 42ºC) y pH ácido. Debido a que se activa por diversos estímulos, TRPV1 se considera un integrador molecular de los estímulos nocivos en los nociceptores. La supresión genética y farmacológica de la actividad de TRPV1 reduce notablemente la hiperalgesia térmica, característica típica del dolor inflamatorio (Messeguer, A et al. Curr Neuropharmacol. 2006; 4, 1-15). Cabe destacar que se ha observado una sobreexpresión de este canal en patologías crónicas, tales como la artritis y el dolor crónico. De hecho, TRPV1 juega papel crucial en la sensibilización periférica de los nociceptores tras una lesión tisular y/o en la inflamación producida por un traumatismo, infección, cirugía, quemaduras o enfermedades con un componente inflamatorio (Szallasi, A et al. Curr. Pharm. Design 2008; 14, 32-41). Además, el receptor TRPV1 está adquiriendo interés como diana terapéutica para el tratamiento del dolor neuropático, postoperatorio y crónico, así como para tratar el dolor en el cáncer oseo (Kim, H. Y et al. J. Pain 2008; 9, 280-288). El receptor TRPV1 está implicado tanto en dolor neuropático como inflamatorio, en concreto se encuentra sobreexpresado en dolor neuropático. Existen evidencias de que antagonistas de TRPV1 son capaces de atenuar la hiperalgesia y la alodinia asociados con modelos de dolor inflamatorio (Marzo et al., Current Opinion in Neurobiology 2002; 12: 372-379). TRPV1 was the first identified member of the TRP family of thermosensors. It is a non-selective ionic channel with high permeability to calcium ion and activated by capsaicin and various endogenous compounds (endocanabinoids, forage trees), harmful temperatures (> 42 ° C) and acidic pH. Because it is activated by various stimuli, TRPV1 is considered a molecular integrator of harmful stimuli in nociceptors. The genetic and pharmacological suppression of TRPV1 activity significantly reduces thermal hyperalgesia, a typical characteristic of inflammatory pain (Messeguer, A et al. Curr Neuropharmacol. 2006; 4, 1-15). It should be noted that overexpression of this channel has been observed in chronic pathologies, such as arthritis and chronic pain. In fact, TRPV1 plays a crucial role in peripheral sensitization of nociceptors after tissue injury and / or inflammation caused by trauma, infection, surgery, burns or diseases with an inflammatory component (Szallasi, A et al. Curr. Pharm Design 2008; 14, 32-41). In addition, the TRPV1 receptor is gaining interest as a therapeutic target for the treatment of neuropathic, postoperative and chronic pain, as well as to treat pain in bone cancer (Kim, H. Y et al. J. Pain 2008; 9, 280- 288). The TRPV1 receptor is involved in both neuropathic and inflammatory pain, specifically it is overexpressed in neuropathic pain. There is evidence that TRPV1 antagonists are able to attenuate hyperalgesia and allodynia associated with inflammatory pain models (March et al., Current Opinion in Neurobiology 2002; 12: 372-379).

El tratamiento del dolor es uno de los retos a los que se enfrenta la medicina actual y para el cual no hay compuestos altamente efectivos. Se puede clasificar en agudo y crónico, según la duración del dolor (Foley, Pain, Cecil Textbook of Medicine 100-107 (JC Bennett and F. Plum eds., 20th ed., Goldman Bennet 1996). El dolor crónico se puede clasificar como “nociceptivo” o “neuropático”. El dolor nociceptivo incluye dolor inducido por daño tisular, como un corte The treatment of pain is one of the challenges facing current medicine and for which there are no highly effective compounds. It can be classified as acute and chronic, according to the duration of pain (Foley, Pain, Cecil Textbook of Medicine 100-107 (JC Bennett and F. Plum eds., 20th ed., Goldman Bennet 1996). Chronic pain can be classified as “nociceptive” or “neuropathic.” Nociceptive pain includes pain induced by tissue damage, such as a cut

: o una quemadura y dolor inflamatorio, como artritis. Se debe a la activación de fibras nerviosas sensibles a dolor, tanto de tipo somático como visceral. El dolor nociceptivo se ha tratado tradicionalmente mediante la administración de analgésicos no-opioides, que incluyen ácido acetilsalicílico, colina, trisalicilato de magnesio, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal y naproxeno, entre otros (Foley, Pain, In: Cecil Textbook of Medicine, pp,100-107, Bennett and Plum eds., 20th ed., 1996). El dolor neuropático se refiere a dolor inducido por daños en el sistema nervioso periférico o central y se caracteriza por un proceso somatosensorial aberrante (McQuay, Acta Anaesthesiol. Scand. 1997; 41(1 Pt 2): 175-83). En contraste con el dolor inmediato causado por daño tisular, el dolor neuropático se puede desarrollar días or a burn and inflammatory pain, such as arthritis. It is due to the activation of pain-sensitive nerve fibers, both somatic and visceral. Nociceptive pain has been traditionally treated by the administration of non-opioid analgesics, including acetylsalicylic acid, choline, magnesium trisalicylate, acetaminophen, ibuprofen, fenoprofen, diflusinal and naproxen, among others (Foley, Pain, In: Cecil Textbook of Medicine , pp. 100-107, Bennett and Plum eds., 20th ed., 1996). Neuropathic pain refers to pain induced by damage to the peripheral or central nervous system and is characterized by an aberrant somatosensory process (McQuay, Acta Anaesthesiol. Scand. 1997; 41 (1 Pt 2): 175-83). In contrast to the immediate pain caused by tissue damage, neuropathic pain may develop days

: o meses después del daño traumático. Es a menudo resistente a las terapias de medicamentos disponibles. Dichas terapias incluyen opioides, anti-epilépticos, antagonistas NMDA, anti-depresivos tricíclicos. Sin embargo, ninguno de estos tratamientos es particularmente efectivo, alcanzando una efectividad de menos del 50%. or months after traumatic damage. It is often resistant to available drug therapies. Such therapies include opioids, anti-epileptics, NMDA antagonists, tricyclic anti-depressants. However, none of these treatments is particularly effective, reaching an effectiveness of less than 50%.

El descubrimiento y desarrollo de ligandos para canales iónicos pertenecientes a la familia de los termo-TRPs ha estado enfocado principalmente a compuestos capaces de unirse o bien a sitios de unión conocidos para agonistas, The discovery and development of ligands for ion channels belonging to the family of thermo-TRPs has been focused mainly on compounds capable of binding or known binding sites for agonists,

: o bien al poro extracelular del canal (Messeguer, A. et al. 2006; Curr. Neuropharmacol. 4: 1-9; Khairatkar-Joshi, N et al. 2009. Trends Mol. Med. 15, 14-22). Por ejemplo, se han ensayado compuestos dirigidos a sitios de unión de agonistas ya validados para los receptores TRPV1, TRPM8 y TRPA1 (Messeguer, A. et al. citado ad supra; Ma, S et al. 2008. Pak. or to the extracellular pore of the canal (Messeguer, A. et al. 2006; Curr. Neuropharmacol. 4: 1-9; Khairatkar-Joshi, N et al. 2009. Trends Mol. Med. 15, 14-22). For example, compounds targeting agonist binding sites already validated for the TRPV1, TRPM8 and TRPA1 receptors have been tested (Messeguer, A. et al. Cited ad supra; Ma, S et al. 2008. Pak.

J.J.: Pharm. Sci. 21, 370-78; Viana F et al. 2009. Expert. Opin. Ther. Pat 19, 1787-99). Esta estrategia ha tenido éxito generando una gran cantidad de compuestos moduladores, caracterizada por una gran variedad de eficacias y potencias. Por el contrario, se han alcanzado escasos resultados para canales que no tienen bien definidos dichos sitios de unión. En principio, esta limitación podría ser superada si se identifican y validan nuevos sitios de interacción con drogas. En este contexto, los dominios intracelulares de los canales, implicados en su apertura, ofrecen una novedosa oportunidad para diseñar nuevas estrategias en el diseño de moduladores de canales iónicos. Este enfoque inexplorado hasta el momento para canales iónicos, ha sido probado con éxito para GPCRs, en donde se han ensayado compuestos dirigidos contra dominios proteicos intracelulares consistentes en péptidos conjugados a lípidos (pepducinas), identificándose agonistas y antagonistas que han mostrado actividades terapéuticas significativas (Covic L et al. 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 643-48). Pharm Sci. 21, 370-78; Viana F et al. 2009. Expert. Opin. Ther. Pat 19, 1787-99). This strategy has been successful in generating a large number of modulating compounds, characterized by a wide variety of efficiencies and potencies. On the contrary, few results have been achieved for channels that do not have well defined such binding sites. In principle, this limitation could be overcome if new drug interaction sites are identified and validated. In this context, the intracellular domains of the channels, involved in their opening, offer a novel opportunity to design new strategies in the design of ionic channel modulators. This unexplored approach so far for ion channels has been successfully tested for GPCRs, where compounds directed against intracellular protein domains consisting of lipid-conjugated peptides (pepducins) have been tested, identifying agonists and antagonists that have shown significant therapeutic activities ( Covic L et al. 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 643-48).

La validación como diana terapéutica de TRPV1, y su implicación en multitud de patologías, desde el dolor inflamatorio al oncológico, han propiciado el desarrollo de gran número de activadores e inhibidores del receptor para su uso como anti-inflamatorios y analgésicos. El primero de los antagonistas caracterizado fue la capsacepina, un análogo restringido de la capsaicina que contiene un grupo tiourea. La capsacepina actúa como antagonista competitivo, ya que se une al sitio de unión de la capsaicina (Messeguer, A. et al. citado ad supra). A pesar de comportarse como un antagonista potente in vitro, su aplicación en modelos animales ha rendido resultados contradictorios. Así, el compuesto no ha mostrado actividad analgésica ni antiinflamatoria en ratas, pero sí ha atenuado la hiperalgesia térmica en cobayas. Otro de los compuestos desarrollado y ensayado ha sido la 5-yodo-resiniferatoxina, un derivado halogenado del agonista que lo convierte en un antagonista muy potente (Messeguer, A. et al. citado ad supra). Este compuesto muestra una actividad analgésica in vitro más constante y reproducible por lo que se está considerando su desarrollo clínico para el tratamiento de la incontinencia urinaria. No obstante, al igual que para la resiniferatoxina, su biodisponibilidad oral es nula, y contiene el éster de forbol que posee un potencial tumorigénico. Además, la síntesis química del compuesto es notablemente compleja, implicando más de 45 etapas de reacción (Messeguer, A. et al. citado ad supra). The validation as a therapeutic target of TRPV1, and its involvement in many pathologies, from inflammatory to oncological pain, have led to the development of a large number of activators and receptor inhibitors for use as anti-inflammatories and analgesics. The first of the antagonists characterized was capsacepin, a restricted analogue of capsaicin that contains a thiourea group. Capsacepin acts as a competitive antagonist, since it binds to the capsaicin binding site (Messeguer, A. et al. Cited ad supra). Despite behaving as a potent antagonist in vitro, its application in animal models has yielded conflicting results. Thus, the compound has not shown analgesic or anti-inflammatory activity in rats, but it has attenuated thermal hyperalgesia in guinea pigs. Another of the compounds developed and tested has been 5-iodo-resiniferatoxin, a halogenated derivative of the agonist that makes it a very potent antagonist (Messeguer, A. et al. Cited ad supra). This compound shows a more constant and reproducible analgesic activity in vitro, so its clinical development for the treatment of urinary incontinence is being considered. However, as with resiniferatoxin, its oral bioavailability is zero, and it contains the forbol ester that has a tumorigenic potential. In addition, the chemical synthesis of the compound is remarkably complex, involving more than 45 reaction steps (Messeguer, A. et al. Cited ad supra).

En un intento de desarrollar antagonistas competitivos con mayor biodisponibilidad oral, las empresas farmacéuticas han usado ensayos de alto rendimiento para rastrear quimiotecas compuestas por miles a millones de compuestos químicos. Como resultado, se han aislado y caracterizado una abundancia de moléculas con una buena actividad antagonista in vitro y en modelos animales. La optimización estructural y funcional de los mejores candidatos ha rendido inhibidores orales de TRPV1 con un aparente buen perfil terapéutico (Messeguer, A. et al. citado ad supra). Entre éstos cabe destacar los compuestos SB-705498 (de GlaxoSmith-Kline), NGD-8243 (Merck/Neurogen), AMG-517 (Amgen), y GRC-621 (Glenmark), que están en estos momentos en distintas fases de desarrollo clínico. Una segunda familia de inhibidores de TRPV1 que se ha estado explorando la constituyen los antagonistas no competitivos y acompetitivos, que se unen al receptor en sitios de unión distintos al de la capsaicina (Messeguer, A. et al. citado ad supra). Entre estos compuestos destacan el rojo de rutenio y los péptidos ricos en residuos de arginina, que actúan como potentes bloqueantes pero sin valor terapéutico debido a su excesiva toxicidad. El uso de una aproximación de química combinatoria identificó las moléculas DD161515 y DD191515 como potenciales antagonistas no competitivos con actividad analgésica y anti-inflamatoria in vivo (Messeguer, A. et al. citado ad supra). Estas propiedades farmacológicas fueron mejoradas con la obtención del compuesto DD01050, un análogo 10 veces más potente in vitro e in vivo. Sin embargo, el buen perfil terapéutico de DD01050 quedó en un segundo plano debido a su todavía elevada toxicidad, que ha frenado su desarrollo clínico (Messeguer, A. et al. citado ad supra). No obstante, estos estudios han identificado los principios químicos y farmacológicos requeridos para poder obtener antagonistas acompetitivos con mejores propiedades y baja toxicidad. Un ejemplo de esta nueva generación de moléculas lo representa la identificación de la metoctramina (Messeguer, A. et al. citado ad supra). Este compuesto bloquea TRPV1 en cultivos primarios de In an attempt to develop competitive antagonists with greater oral bioavailability, pharmaceutical companies have used high-performance assays to track chemical libraries composed of thousands to millions of chemical compounds. As a result, an abundance of molecules with good antagonistic activity in vitro and in animal models have been isolated and characterized. The structural and functional optimization of the best candidates has yielded oral TRPV1 inhibitors with an apparent good therapeutic profile (Messeguer, A. et al. Cited ad supra). These include the SB-705498 (GlaxoSmith-Kline), NGD-8243 (Merck / Neurogen), AMG-517 (Amgen), and GRC-621 (Glenmark) compounds, which are currently in different stages of development clinical. A second family of TRPV1 inhibitors that has been explored is the non-competitive and competitive antagonists, which bind to the receptor at different binding sites than capsaicin (Messeguer, A. et al. Cited ad supra). These compounds include ruthenium red and peptides rich in arginine residues, which act as potent blockers but have no therapeutic value due to their excessive toxicity. The use of a combinatorial chemistry approach identified the molecules DD161515 and DD191515 as potential non-competitive antagonists with analgesic and anti-inflammatory activity in vivo (Messeguer, A. et al. Cited ad supra). These pharmacological properties were improved by obtaining the compound DD01050, a 10 times more potent analog in vitro and in vivo. However, the good therapeutic profile of DD01050 remained in the background due to its still high toxicity, which has slowed its clinical development (Messeguer, A. et al. Cited ad supra). However, these studies have identified the chemical and pharmacological principles required to obtain competitive antagonists with better properties and low toxicity. An example of this new generation of molecules is represented by the identification of methoctramine (Messeguer, A. et al. Cited ad supra). This compound blocks TRPV1 in primary cultures of

nociceptores con un mecanismo dependiente del voltaje, siendo la inhibición mayor a potenciales de membrana negativos que a positivos. No obstante, la actividad anti-inflamatoria y analgésica de este compuesto no se ha descrito todavía. nociceptors with a voltage-dependent mechanism, the inhibition being greater than negative membrane potentials than positive ones. However, the anti-inflammatory and analgesic activity of this compound has not yet been described.

A pesar del potencial terapéutico de estos antagonistas de TRPV1, únicamente un número reducido de los candidatos ha alcanzado los ensayos clínicos, debido a los efectos secundarios no previstos, tales como la hipertermia. Además, parece que el bloqueo total de TRPV1 en algunos modelos de dolor crónico ha aumentado la hipersensibilidad (Gavva, N. R et al. Pain 2008, 136, 202-210). Estas observaciones son consecuentes con la amplia distribución del canal en los tejidos neuronales y no neuronales y sugieren una participación del canal en otras funciones del cuerpo además de la nocicepción y el dolor; por ejemplo, en la regulación de la temperatura del cuerpo. Es evidente que el bloqueo farmacológico indiscriminado del receptor mediante el uso de antagonistas competitivos de elevada afinidad, casi irreversibles, puede ser el responsable de los efectos secundarios observados. Es por ello que estos potentes antagonistas, que actúan tanto en el estado en reposo como en estado activado del canal, muestran un índice terapéutico limitado. En conjunto, estos datos exponen la necesidad de disponer de una clase diferente de antagonistas, que actúen específicamente sobre los canales activados o hiperactivos, respetando los que se encuentren en reposo. Despite the therapeutic potential of these TRPV1 antagonists, only a small number of candidates have reached clinical trials, due to unforeseen side effects, such as hyperthermia. In addition, it seems that the total blockade of TRPV1 in some chronic pain models has increased hypersensitivity (Gavva, N. R et al. Pain 2008, 136, 202-210). These observations are consistent with the wide distribution of the channel in neuronal and non-neuronal tissues and suggest a participation of the channel in other functions of the body in addition to nociception and pain; for example, in the regulation of body temperature. It is clear that the indiscriminate pharmacological blockade of the recipient through the use of competitive antagonists of high affinity, almost irreversible, may be responsible for the observed side effects. That is why these potent antagonists, which act both in the resting state and in the activated state of the canal, show a limited therapeutic index. Together, these data expose the need for a different class of antagonists, which act specifically on activated or hyperactive channels, respecting those at rest.

Los antagonistas no competitivos de capsaicina son una clase de inhibidores dependientes de la actividad que se unen específicamente al complejo agonista-receptor o al estado abierto del canal (Planells-Cases, R. et al. Drug Future 2003, 28, 787-797). Debido a su interacción con los receptores activos, estos compuestos han atraído un interés notable como fármacos con una mejora potencial en el índice terapéutico. Esta propiedad se considera un argumento sólido para que su bloqueo sea preferencial sobre receptores altamente activados y la interacción sea mínima sobre canales en reposo o fisiológicamente activos. Un ejemplo del beneficio terapéutico de los antagonistas no competitivos es la memantina, un antagonista de L-glutamato no competitivo del receptor de NMDA, aprobado para el tratamiento de la demencia de Alzheimer (Johnson, J. W. et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2006, 6, 61-67). Non-competitive capsaicin antagonists are a class of activity-dependent inhibitors that specifically bind to the agonist-receptor complex or the open state of the canal (Planells-Cases, R. et al. Drug Future 2003, 28, 787-797) . Due to their interaction with active receptors, these compounds have attracted considerable interest as drugs with a potential improvement in the therapeutic index. This property is considered a solid argument so that its blocking is preferential over highly activated receptors and the interaction is minimal over resting or physiologically active channels. An example of the therapeutic benefit of non-competitive antagonists is memantine, a non-competitive L-glutamate antagonist of the NMDA receptor, approved for the treatment of Alzheimer's dementia (Johnson, JW et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2006 , 6, 61-67).

Se han descrito antagonistas que bloquean TRPV1 con una eficacia micromolar al interaccionar con el vestíbulo exterior del canal iónico (García-Martínez, C. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2002, 99, 2374-2379). A pesar de que estos compuestos mostraron actividad in vivo en modelos animales de dolor, su desarrollo fue interrumpido debido a los efectos secundarios no previstos, derivados de la liberación de α-CGRP procedente de las neuronas nociceptivas al utilizar los antagonistas en concentraciones submicromolares. En concreto, los trímeros de Nalquilglicina (peptoides) fueron la primera familia de compuestos que interaccionó con el receptor, en lo que parece ser un lugar de unión aparentemente localizado fuera del campo eléctrico de membrana, a la entrada del poro (García-Martínez, C. et al. citado ad supra). Sin embargo, era posible que el sitio de unión situado a la entrada del poro fuera asimismo accesible en el estado de canal cerrado, lo que explicaría los efectos no deseados que se observaron. Antagonists that block TRPV1 with micromolar efficacy have been described when interacting with the outer vestibule of the ionic canal (García-Martínez, C. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2002, 99, 2374-2379). Although these compounds showed activity in vivo in animal pain models, their development was interrupted due to unforeseen side effects, derived from the release of α-CGRP from nociceptive neurons when using antagonists in submicromolar concentrations. Specifically, Nalkylglycine trimmers (peptoids) were the first family of compounds that interacted with the receptor, in what appears to be a seemingly located junction outside the membrane electric field, at the entrance of the pore (García-Martínez, C. et al. Cited ad supra). However, it was possible that the junction site located at the entrance of the pore was also accessible in the closed channel state, which would explain the unwanted effects observed.

Resulta muy notable que, aún después del enorme esfuerzo científico y económico realizado en los últimos años en la búsqueda y desarrollo de moduladores de TRPV1, únicamente siete compuestos han progresado a ensayos clínicos en humanos. Existe, por tanto, la necesidad de una identificación y validación de antagonistas no competitivos bloqueantes de los canales TRPV1, para el desarrollo de fármacos con potencial actividad como analgésicos. Estos nuevos antagonistas serán más selectivos ya que reconocen una cavidad en el poro del canal iónico, accesible únicamente si el canal se encuentra abierto. Además, el tiempo de acceso a dicha cavidad es directamente proporcional al tiempo en que el canal se encuentra en la conformación abierta. Por lo tanto, la unión fármaco-diana se dará en mayor medida en aquellos canales que están sobreactivados, en comparación con los que se encuentran en reposo o que se abren brevemente como respuesta a una señal nociceptiva. Se necesita que dichos antagonistas no activen el receptor a baja concentración, que su biodisponibilidad sea alta, de toxicidad nula y que su síntesis sea sencilla. It is very remarkable that, even after the enormous scientific and economic effort made in recent years in the search and development of TRPV1 modulators, only seven compounds have progressed to clinical trials in humans. There is, therefore, the need for identification and validation of non-competitive antagonists blocking TRPV1 channels, for the development of drugs with potential activity as analgesics. These new antagonists will be more selective since they recognize a cavity in the pore of the ionic channel, accessible only if the channel is open. In addition, the access time to said cavity is directly proportional to the time in which the channel is in the open conformation. Therefore, drug-target binding will occur to a greater extent in those channels that are overactivated, compared to those at rest or that open briefly in response to a nociceptive signal. It is necessary that said antagonists do not activate the receptor at low concentration, that their bioavailability is high, of zero toxicity and that their synthesis be simple.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN SUMMARY OF THE INVENTION

En un aspecto, la invención se relaciona con compuesto inhibidor de la actividad de TRPV1 de fórmula (I): In one aspect, the invention relates to a compound that inhibits the activity of TRPV1 of formula (I):

R1 N R1 N

N N

R2 N R2 N

R1 R1

en donde ambos R1 son iguales y R1 se selecciona del grupo formado por: where both R1 are equal and R1 is selected from the group consisting of:

(a) HN n(H2C) (a) HN n (H2C)

; ;

NH (CH2)NH (CH2)

(b) m (b) m

, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido en cualquier posición por un grupo seleccionado entre: O-C1-C3 alquil, nitro, halógeno, COOR y COR (en donde R es C1-C3 alquilo lineal o H), o bien puede comprender dos sustituyentes adyacentes que juntos forman un dioxolano; , wherein the phenyl group may be substituted in any position by a group selected from: O-C1-C3 alkyl, nitro, halogen, COOR and COR (where R is C1-C3 linear alkyl or H), or it may comprise two adjacent substituents that together form a dioxolane;

R3 R3

(c) (C): N N

; ;

(d) (d)

NH (CH2)n NH (CH2) n

NH NH

; y ; Y

N N

(e) (and)

en donde R3 es un halógeno, n se selecciona entre 1, 2 y 3 y m entre 1, 2, 3, 4 y 5; wherein R3 is a halogen, n is selected between 1, 2 and 3 and m between 1, 2, 3, 4 and 5;

NH CH2 NH CH2

O CH3 Or CH3

y en donde R1 no es: and where R1 is not:

y en donde R2 se selecciona del grupo formado por: H and where R2 is selected from the group consisting of: H

(a) N (CH2)n R4, R4 se selecciona del grupo formado por: (a) N (CH2) n R4, R4 is selected from the group consisting of:

(a.1) NR5R6, en donde R5 y R6 son independientes y se seleccionan del grupo formado por: un C1-C3 alquilo lineal, hidrógeno y grupo formamidina; (a.1) NR5R6, wherein R5 and R6 are independent and are selected from the group consisting of: a C1-C3 linear alkyl, hydrogen and formamidine group;

(a.2) (a.2): grupo hidroxilo hydroxyl group

(a.3) (a.3): Hidrógeno Hydrogen

(a.4) (a.4): Heterociclo Heterocycle

(a.5) (to 5): O (CH2)m N R7 R8; OR (CH2) m N R7 R8;

R9 R9

(b) O (CH2)n N (b) O (CH2) n N

R10; R10;

(c) (C): NH N NR11 NH N NR11

(d) (d): N R12 ; en donde R12 se selecciona del grupo formado por: N R12; where R12 is selected from the group consisting of:

(d.1) N- C1-C3 alquilo lineal, (d.1) N-C1-C3 linear alkyl,

(d.2) N-(CH2)m-NR13R14, (d.2) N- (CH2) m-NR13R14,

(d.3) HC N N R15 (d.3) HC N N R15

NH-CH2-Ph NH-CH2-Ph

N N

H3C-H2C-HN H3C-H2C-HN

N N

y en donde el compuesto no es: and where the compound is not:

N N

NH-CH2-Ph NH-CH2-Ph

en donde n se selecciona entre 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7, m entre 1, 2 y 3 y en donde R7, R8, R9, R10, R11 y R15 son independientes y se seleccionan entre hidrógeno y C1-C3 alquilo lineal; where n is selected between 1, 2, 3, 4, 5, 6 and 7, m between 1, 2 and 3 and where R7, R8, R9, R10, R11 and R15 they are independent and are selected from hydrogen and C1-C3 linear alkyl;

o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto. or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound.

En otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la preparación del compuesto de la invención de fórmula (I), que comprende: In another aspect, the invention relates to a process for the preparation of the compound of the invention of formula (I), which comprises:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) (a) reacting a compound of formula (III)

X N X N

XX

N N

X (III) donde X es un halógeno o –OSO2R, en donde R se selecciona del grupo: metilo, CF3 y paratolilo, con un compuesto R1H, donde R1 tiene el significado previamente indicado, para formar un compuesto de fórmula (II); y X (III) where X is a halogen or -OSO2R, where R is selected from the group: methyl, CF3 and paratolyl, with a compound R1H, where R1 has the previously indicated meaning, to form a compound of formula (II); Y

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un compuesto R2H, donde R2 tiene el significado previamente 10 indicado. (b) reacting the compound of formula (II) with a compound R2H, where R2 has the previously indicated meaning.

En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica o cosmética que comprende una In another aspect, the invention relates to a pharmaceutical or cosmetic composition comprising a

cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz del compuesto de la invención y un vehículo cosmética o cosmetic or pharmaceutically effective amount of the compound of the invention and a cosmetic vehicle or

farmacéuticamente aceptable. pharmaceutically acceptable.

En otro aspecto, la invención ser relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I: In another aspect, the invention is related to the use of a compound of formula I:

R1 N R1 N

R2 R2

N N R1 N N R1

(a) HN n (a) HN n

(H2C) (H2C)

; ;

NH (CH2)NH (CH2)

(b) m (b) m

en donde el grupo fenilo puede estar sustituido en cualquier posición por un grupo seleccionado entre: O-C1-C3 alquil, nitro, halógeno, COOR y COR (en donde R es C1-C3 alquilo lineal o H), o bien puede comprender dos sustituyentes adyacentes que juntos forman un dioxolano; wherein the phenyl group may be substituted in any position by a group selected from: O-C1-C3 alkyl, nitro, halogen, COOR and COR (where R is C1-C3 linear alkyl or H), or it may comprise two adjacent substituents that together form a dioxolane;

en donde R3 es un halógeno, n se selecciona entre 1, 2 y 3 y m entre 1, 2, 3, 4 y 5; y en donde R2 se selecciona del grupo formado por: wherein R3 is a halogen, n is selected between 1, 2 and 3 and m between 1, 2, 3, 4 and 5; and where R2 is selected from the group consisting of:

H H

(a) (to): N (CH2)n R4, R4 se selecciona del grupo formado por: N (CH2) n R4, R4 is selected from the group consisting of:

(a.1) (a.1): NR5R6, en donde R5 y R6 son independientes y se seleccionan del grupo formado por: un C1-C3 alquilo lineal, hidrógeno y grupo formamidina; NR5R6, wherein R5 and R6 are independent and are selected from the group consisting of: a C1-C3 linear alkyl, hydrogen and formamidine group;

(a.2) (a.2): grupo hidroxilo hydroxyl group

(a.3) (a.3): Hidrógeno Hydrogen

(a.4) (a.4): Heterociclo Heterocycle

(a.5) (to 5): O (CH2)m N R7 R8; OR (CH2) m N R7 R8;

(b) (b): O (CH2)n N R9 R10; OR (CH2) n N R9 R10;

: (c) NH N NR11 (c) NH N NR11

: (d) N R12 ; en donde R12 se selecciona del grupo formado por: (d) N R12; where R12 is selected from the group consisting of:

(d.1) N- C1-C3 alquilo lineal, (d.1) N-C1-C3 linear alkyl,

(d.2) N-(CH2)m-NR13R14, (d.2) N- (CH2) m-NR13R14,

(d.3) HC N N R15 (d.3) HC N N R15

en donde n se selecciona entre 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7, m entre 1, 2 y 3 y en donde R7, R8, R9, R10, R11 y R15 where n is selected between 1, 2, 3, 4, 5, 6 and 7, m between 1, 2 and 3 and where R7, R8, R9, R10, R11 and R15

son independientes y se seleccionan entre hidrógeno y C1-C3 alquilo lineal; they are independent and are selected from hydrogen and C1-C3 linear alkyl;

o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, or any pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,

en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de dolor, inflamación, prurito, in the manufacture of a medicine for the treatment and / or prevention of pain, inflammation, pruritus,

enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades de la piel, mucosa y/o uñas y desórdenes asociados con airway diseases, skin, mucous and / or nail diseases and disorders associated with

desequilibrios del calcio. calcium imbalances

En un último aspecto, la invención se relaciona con un método cosmético para el cuidado de la piel, mucosas y/o uñas que comprende la administración de al menos un compuesto de fórmula I o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas cosméticamente aceptables de dicho compuesto, en donde la fórmula I es: In a final aspect, the invention relates to a cosmetic method for the care of the skin, mucous membranes and / or nails comprising the administration of at least one compound of formula I or any cosmetically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound, where formula I is:

R1 N N R1 N N

R2 R2

N N

R1 R1

(a) HN n (a) HN n

(H2C) (H2C)

; ;

NH (CH2)NH (CH2)

(b) m (b) m

, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido en cualquier posición por un grupo seleccionado entre: O-C1-C3 alquil, nitro, halógeno, COOR y COR (en donde R es C1-C3 alquilo lineal o H), o bien puede , wherein the phenyl group can be substituted in any position by a group selected from: O-C1-C3 alkyl, nitro, halogen, COOR and COR (where R is C1-C3 linear alkyl or H), or it can

comprender dos sustituyentes adyacentes que juntos forman un dioxolano; comprise two adjacent substituents that together form a dioxolane;

R3 R3

(c) (C): N N

; ;

(d) (d)

NH (CH2)n NH (CH2) n

; y ; Y

N N

(e) (and)

H en donde R3 es un halógeno, n se selecciona entre 1, 2 y 3 y m entre 1, 2, 3, 4 y 5; y en donde R2 se selecciona del grupo formado por: H where R3 is a halogen, n is selected between 1, 2 and 3 and m between 1, 2, 3, 4 and 5; and where R2 is selected from the group consisting of:

H H

(a.2) grupo hidroxilo (a.2) hydroxyl group

(a.3) (a.3): Hidrógeno Hydrogen

(a.4) (a.4): Heterociclo Heterocycle

(a.5) (to 5): O (CH2)m N R7 R8; OR (CH2) m N R7 R8;

(b) (b): O (CH2)n N R9 R10; OR (CH2) n N R9 R10;

(c) (C): N R11N R11

(d) (d): N ; en donde R12 se selecciona del grupo formado por: N; where R12 is selected from the group consisting of:

(d.1) N- C1-C3 alquilo lineal, (d.1) N-C1-C3 linear alkyl,

(d.2) N-(CH2)m-NR13R14, (d.2) N- (CH2) m-NR13R14,

(d.3) HC N N R15 (d.3) HC N N R15

o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas cosméticamente aceptables de dicho compuesto. or any cosmetically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

La Figura 1 describe la ruta sintética global para la obtención de las triazinas trisustituidas simétricas de la invención. Figure 1 describes the overall synthetic route for obtaining the symmetric trisubstituted triazines of the invention.

La Figura 2 muestra la diversidad estructural con la que se han sintetizado los diferentes derivados de triazina. R1 corresponde a grupos constituyentes con funcionalidad aromática. R2 corresponde a grupos constituyentes con funcionalidad protonable. Figure 2 shows the structural diversity with which the different triazine derivatives have been synthesized. R1 corresponds to constituent groups with aromatic functionality. R2 corresponds to constituent groups with protonable functionality.

La Figura 3 describe las corrientes iónicas representativas que muestran el bloqueo de respuestas evocadas por capsaicina por los compuestos I-13, I-11, I-10, respectivamente (a-c), y la actividad inducida por las triazinas de los compuestos I-13, I-11, I-10, respectivamente (d-f) a distintas concentraciones. Las corrientes iónicas se midieron en tampón Mg2+ Ringer. Las barras horizontales indican el protocolo empleado para el estímulo y bloqueo. Figure 3 describes the representative ionic currents showing the blocking of responses evoked by capsaicin by compounds I-13, I-11, I-10, respectively (ac), and the triazine-induced activity of compounds I-13 , I-11, I-10, respectively (df) at different concentrations. Ionic currents were measured in Mg2 + Ringer buffer. Horizontal bars indicate the protocol used for stimulation and blockage.

La Figura 4 muestra el bloqueo y activación de TRPV1 provocada por las triazinas. (a) bloqueo de respuesta a capsaicina inducido por las triazinas a una concentración de 10 µM; (b) corrientes iónicas activadas por la aplicación de 10 µM de las triazinas en TRPV1 expresado heterólogamente en oocitos, las triazinas están representadas por un número en el eje de ordenadas y corresponden a I1-I35; (c) ejemplo de tres curvas dosis-respuesta representativas, de I-10, I-11 y I-33. Las líneas continuas ilustran el ajuste de los datos experimentales a la ecuación de Michaelis-Menten y Figure 4 shows the blocking and activation of TRPV1 caused by triazines. (a) Triazine-induced capsaicin response block at a concentration of 10 µM; (b) ionic currents activated by the application of 10 µM of the triazines in TRPV1 expressed heterologously in oocytes, the triazines are represented by a number in the ordinate axis and correspond to I1-I35; (c) example of three representative dose-response curves, of I-10, I-11 and I-33. The solid lines illustrate the fit of the experimental data to the Michaelis-Menten equation and

(d) valores de IC50 para todas las triazinas ensayadas, las triazinas están representadas por un número en el eje de ordenadas y corresponden a I1-I35. Estos valores se obtienen a partir del ajuste de los datos de las curvas-dosis respuesta. Las respuestas se registraron a -60 mV y se normalizaron con respecto a la corriente producida por la aplicación de 10 µM de capsaicina. Los datos se muestran como la media ± SEM con n (d) IC50 values for all the triazines tested, the triazines are represented by a number on the ordinate axis and correspond to I1-I35. These values are obtained from the adjustment of the data of the dose-response curves. The responses were recorded at -60 mV and normalized with respect to the current produced by the application of 10 µM of capsaicin. Data are shown as the mean ± SEM with n

La Figura 5 muestra en (a) corrientes iónicas representativas producidas por la aplicación de 10 µM de capsaicina, empleando un protocolo de rampa lineal de -60 mV a +60 mV en ausencia (Cap) y en presencia (Cap/I-10) del compuesto I-10 a 10 µM. (b) Fracción del bloqueo de TRPV1 por la triazina I-10 en función del voltaje. La línea sólida representa el ajuste al modelo Woodhull que da una distancia ( ) de 0,34 Å dentro del campo eléctrico de membrana del sitio de unión de I-10 dentro del campo eléctrico de la membrana. Figure 5 shows in (a) representative ionic currents produced by the application of 10 µM of capsaicin, using a linear ramp protocol from -60 mV to +60 mV in absence (Cap) and in presence (Cap / I-10) of compound I-10 at 10 µM. (b) Fraction of the TRPV1 block by triazine I-10 as a function of voltage. The line solid represents the adjustment to the Woodhull model that gives a distance () of 0.34 Å within the membrane electric field of the I-10 junction site within the membrane electric field.

La Figura 6 muestra la inhibición de la actividad neuronal de las fibras nociceptoras de la articulación de rodilla por la triazina I-10. (a-d) Frecuencia instantánea de la descarga de impulso nervioso creada por inyecciones intraarteriales de 100 µl de capsaicina, 10 µM (flechas) antes (a) y 15 minutos (b), 35minutos (d) y 55 minutos (d) después de la administración de 100 µM de la triazina I-10. (e) y (f) Muestran respectivamente la descarga de pulsos provocada por una rotación de la articulación durante 10 s (empezando en la flecha), aplicada antes de la inyección de capsaicina y triazina y 35 minutos después de la administración de la triazina (inmediatamente antes c). El ejemplo de registro de la actividad producida por capsaicina (a) y por la estimulación mecánica (e). Figure 6 shows the inhibition of neuronal activity of the nociceptive fibers of the knee joint by triazine I-10. (ad) Instantaneous frequency of nerve impulse discharge created by intraarterial injections of 100 µl of capsaicin, 10 µM (arrows) before (a) and 15 minutes (b), 35 minutes (d) and 55 minutes (d) after 100 µM administration of triazine I-10. (e) and (f) They show respectively the pulse discharge caused by a rotation of the joint for 10 s (starting on the arrow), applied before the injection of capsaicin and triazine and 35 minutes after the administration of triazine ( immediately before c). The example of recording the activity produced by capsaicin (a) and by mechanical stimulation (e).

La Figura 7 muestra la cuantificación del bloqueo de la actividad nerviosa de fibras aferentes por la triazina I10, tanto para la actividad estimulada por capsaicina (a), como por un estímulo mecánico (b). Los valores representan la media ± sem, con n (número de animales) 5. **p<0.01, *p<0.05 (test de Anova, seguido del test de Bonferroni). Figure 7 shows the quantification of nerve activity blockade of afferent fibers by triazine I10, both for the activity stimulated by capsaicin (a), and by a mechanical stimulus (b). The values represent the mean ± sem, with n (number of animals) 5. ** p <0.01, * p <0.05 (Anova test, followed by the Bonferroni test).

La Figura 8 muestra que la triazina I-10 no altera las propiedades eléctricas de las membranas nociceptoras. (a y b) Medidas representativas del potencial de membrana en reposo de neuronas en ausencia (vehículo, 0,001% DMSO) y presencia de triazina I-10 a 10 µM. Los números en el lado izquierdo muestran el potencial de membrana de reposo de membrana de la neurona. (c yd) Efecto del vehículo y de 10 µM triazina en los potenciales de acción neuronal evocados. El potencial de reposo y el de acción fueron medidos en la configuración de fijación de corriente mediante la técnica de “patch-clamp” en cultivos primarios de nociceptores de rata procedentes de DRGs. Los registros son representativos de 4 células para cada condición. Figure 8 shows that triazine I-10 does not alter the electrical properties of nociceptor membranes. (a and b) Representative measurements of the resting membrane potential of neurons in the absence (vehicle, 0.001% DMSO) and presence of triazine I-10 at 10 µM. The numbers on the left side show the membrane resting membrane potential of the neuron. (c and d) Effect of the vehicle and 10 µM triazine on evoked neuronal action potentials. The resting potential and the action potential were measured in the current setting configuration using the patch-clamp technique in primary cultures of rat nociceptors from DRGs. The records are representative of 4 cells for each condition.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Los autores de la presente invención han identificado una familia de compuestos derivada de un esqueleto de triazina que actúan como bloqueantes del receptor TRPV1 cuando el canal se encuentra en estado abierto. Así, tal y como se ilustra en el Ejemplo 2 y la Figura 4, la mayoría de los compuestos identificados son capaces de bloquear el The authors of the present invention have identified a family of compounds derived from a triazine skeleton that act as TRPV1 receptor blockers when the channel is in the open state. Thus, as illustrated in Example 2 and Figure 4, most of the identified compounds are capable of blocking the

5 receptor TRPV1 con una eficacia micromolar y presentan además una alta selectividad por dicho receptor en el estado activado. Los antagonistas encontrados son efectivos, ya que no activan el receptor a baja concentración, su biodisponibilidad es alta, son de toxicidad nula y su síntesis es bastante sencilla Asimismo, los inventores han comprobado la efectividad de dichos compuestos in vivo, tal como se muestra en el Ejemplo 3. 5 TRPV1 receptor with a micromolar efficiency and also have a high selectivity for said receptor in the activated state. The antagonists found are effective, since they do not activate the receptor at low concentration, their bioavailability is high, they are of zero toxicity and their synthesis is quite simple. Also, the inventors have verified the effectiveness of said compounds in vivo, as shown in Example 3

Compuestos inhibidores de la actividad de TRPV1 TRPV1 activity inhibitor compounds

10 Por tanto, en un primer aspecto, la invención se relaciona con un compuesto inhibidor de la actividad de TRPV1, en adelante compuesto de la invención, de fórmula general I: Therefore, in a first aspect, the invention relates to a compound that inhibits the activity of TRPV1, hereinafter the compound of the invention, of general formula I:

R1 N N R1 N N

R2 R2

N N

R1 R1

(a) HN n(H2C) (a) HN n (H2C)

; ;

NH (CH2)NH (CH2)

(b) m (b) m

R3 R3

(c) (C): N N

; ;

(d) (d)

NH (CH2)n NH (CH2) n

NH NH

; y ; Y

N N

(e) (and)

NH CH2 NH CH2

O CH3 Or CH3

y en donde R1 no es: and where R1 is not:

y en donde R2 se selecciona del grupo formado por: Hand where R2 is selected from the group consisting of: H

(a.2) grupo hidroxilo (a.2) hydroxyl group

(a.3) (a.3): Hidrógeno Hydrogen

(a.4) (a.4): Heterociclo Heterocycle

(a.5) (to 5): O (CH2)m N R7 R8; OR (CH2) m N R7 R8;

(b) (b): O (CH2)n N R9 R10; OR (CH2) n N R9 R10;

(c) (C): N R11 N R11

(d.1) N- C1-C3 alquilo lineal, (d.1) N-C1-C3 linear alkyl,

(d.2) N-(CH2)m-NR13R14, (d.2) N- (CH2) m-NR13R14,

(d.3) HC N N (d.3) HC N N

R15 R15

NH-CH2-Ph NH-CH2-Ph

N N

H3C-H2C-HN H3C-H2C-HN

N N

y en donde el compuesto no es: and where the compound is not:

N N

NH-CH2-Ph NH-CH2-Ph

en donde n se selecciona entre 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7, m entre 1, 2 y 3 y en donde R7, R8, R9, R10, R11 y R15 son independientes y se seleccionan entre hidrógeno y C1-C3 alquilo lineal; where n is selected between 1, 2, 3, 4, 5, 6 and 7, m between 1, 2 and 3 and where R7, R8, R9, R10, R11 and R15 are independent and are selected between hydrogen and C1 -C3 linear alkyl;

En una realización particular, el compuesto presenta la fórmula general I y tres sustituyentes, en donde dos de ellos son iguales y se denominan R1 y el tercer sustituyente es R2. La fórmula general I es la siguiente: In a particular embodiment, the compound has the general formula I and three substituents, where two of them are the same and are called R1 and the third substituent is R2. The general formula I is as follows:

R1 N N R1 N N

R2 N R1 R2 N R1

y R1 y R2 se seleccionan del grupo consistente en: En una realización particular, el compuesto de la invención se selecciona del grupo de compuestos descritos en and R1 and R2 are selected from the group consisting of: In a particular embodiment, the compound of the invention is selected from the group of compounds described in

la Tabla 1 y nombrados como I1 a I35. Dichos compuestos presentan la fórmula general I y tres sustituyentes, en donde Table 1 and named as I1 to I35. Said compounds have the general formula I and three substituents, wherein

dos de ellos son iguales y se denominan R1 y el tercer sustituyente es R2. La fórmula general I es la siguiente: two of them are the same and are called R1 and the third substituent is R2. The general formula I is as follows:

R1 N N R1 N N

R2 N R1 R2 N R1

y en donde los sustituyentes R1 y R2 de cada uno de los compuestos de la invención I1 a I35 es: and wherein the substituents R1 and R2 of each of the compounds of the invention I1 to I35 is:

Compuesto Compound: R1 R2 R1 R2

I1 I1: F NH HO H N F NH HO H N

I2 I2: F NH N H N F NH N H N

I3 I3: F NH H N F NH H N

I4 I4: F NH H N F NH H N

I5 I5: F NH N O F NH N OR

I6 I6: F NH N O H N F NH N O H N

I7 I7: F NH H2N N H H N NH F NH H2N N H H N NH

I8 I8: F NH N NN F NH N NN

I9 I9: F NH N N N F NH N N N

I10 I10: F NH N H N F NH N H N

I11 I11: Cl NH N H N Cl NH N H N

I12 I12: Cl NH N NH Cl NH N NH

I13 I13: Cl NH N N H Cl NH N N H

I27 I27: Cl H N Cl N H N Cl H N Cl N H N

I28 I28: F F H N N H N F F H N N H N

I29 I29: F3C H N N H N F3C H N N H N

I30 I30: O O NH N H N O o NH N H N

I31 I31: O MeO H N N H N O MeO H N N H N

I32 I32: F N N F N H N F N N F N H N

I33 I33: N H N N H N N H N N H N

I34 I34: O HO H N N H N Or HO H N N H N

I35 I35: O HO H N Or HO H N

Tabla 1 Table 1

En una realización particular, R1 no es In a particular embodiment, R1 is not

En una realización particular, R2 no es In a particular embodiment, R2 is not

. .

En una realización particular, R1 no es In a particular embodiment, R1 is not

NH y R2no es NH and R2 is not

N N

O OR

En una realización preferida, el compuesto de la invención es I-10, cuya fórmula general corresponde a la fórmula I y en donde R1 y R2 se corresponden con: In a preferred embodiment, the compound of the invention is I-10, whose general formula corresponds to formula I and wherein R1 and R2 correspond to:

R1 R1: R2 R2

I10 I10: F NH N H N F NH N H N

El término “alquilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos de The term "alkyl" refers to a linear or branched hydrocarbon chain consisting of atoms of

5 carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación, tiene de uno a ocho átomos de carbono, a no ser que se indique específicamente el número de carbonos y la cual está enlazada al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, etc. 5 carbon and hydrogen, which does not contain any unsaturation, has one to eight carbon atoms, unless the carbon number is specifically indicated and which is linked to the rest of the molecule by a single bond, for example methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, etc.

El término “halógeno” se refiere a un sustituyente de cloro, bromo, flúor o yodo. The term "halogen" refers to a substituent of chlorine, bromine, fluorine or iodine.

El término “heterociclo” se refiere a un radical anular estable de 3 hasta 15 miembros que consiste en átomos The term "heterocycle" refers to a stable ring radical of 3 to 15 members consisting of atoms

10 de carbono y de uno hasta tres heteroátomos seleccionados de un grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente un anillo de 4 hasta 8 miembros con uno o más heteroátomos, más preferiblemente un anillo de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos. Más preferiblemente el anillo presenta dos heteroátomos. Para los propósitos de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico que puede incluir sistemas con anillos fusionados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar 10 of carbon and one to three heteroatoms selected from a group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, preferably a 4 to 8 member ring with one or more heteroatoms, more preferably a 5 or 6 member ring with one or more heteroatoms . More preferably the ring has two heteroatoms. For the purposes of this invention, the heterocycle may be a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system that may include fused ring systems; and the nitrogen, carbon or sulfur atoms in the heterocyclyl radical may be

15 opcionalmete oxidados; el átomo de nitrógeno podría estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo podría estar parcial o totalmente saturado o ser aromático. Ejemplos de tales heterociclos incluyen, pero no están limitados a, acepinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, furanilo, isotiazolilo, imidazolilo, indolilo, piperidinilo, piperacinilo, purinilo, quinolinilo, tiadiazolilo y tetrahidrofuranilo. 15 optionally oxidized; the nitrogen atom could be optionally quaternized; and the heterocyclyl radical could be partially or totally saturated or aromatic. Examples of such heterocycles include, but are not limited to, acepinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, furanyl, isothiazolyl, imidazolyl, indolyl, piperidinyl, piperazinyl, purinyl, quinolinyl, thiadiazolyl and tetrahydrofuranyl.

El término “sales o solvatos farmacéuticamente aceptables” se refiere a cualquier sal, éster, solvato The term "pharmaceutically acceptable salts or solvates" refers to any salt, ester, solvate.

20 farmacéuticamente aceptables, o cualquier otro compuesto que, en su administración, es capaz de proporcionar (directa 20 pharmaceutically acceptable, or any other compound that, in its administration, is capable of providing (direct

o indirectamente) un compuesto tal y como los descritos en el presente documento. No obstante, se observará que las sales farmacéuticamente inaceptables también caen dentro del alcance de la invención, ya que éstas pueden ser útiles para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales, prodrogas y derivados puede ser llevada a cabo mediante métodos conocidos en el estado de la técnica. or indirectly) a compound such as those described herein. However, it will be noted that pharmaceutically unacceptable salts also fall within the scope of the invention, since these may be useful for the preparation of pharmaceutically acceptable salts. The preparation of salts, prodrugs and derivatives can be carried out by methods known in the state of the art.

25 Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos proporcionados en el presente documento son sintetizadas a partir del compuesto de la invención, mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales son preparadas, por ejemplo, reaccionando las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos. En general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o For example, pharmaceutically acceptable salts of the compounds provided herein are synthesized from the compound of the invention, by conventional chemical methods. In general, such salts are prepared, for example, by reacting the free acidic or basic forms of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or in an organic solvent or in a mixture of both. In general, non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or

30 acetonitrilo. Ejemplos de las sales de adición ácidas incluyen sales de adición de ácidos minerales tales como, por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluensulfonato. Ejemplos de sales de adición alcalinas incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales alcalinas orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina, 30 acetonitrile. Examples of acid addition salts include addition salts of mineral acids such as, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, and organic acid addition salts such as, for example, acetate, maleate, fumarate , citrate, oxalate, succinate, tartrate, malate, mandelate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate. Examples of alkaline addition salts include inorganic salts such as, for example, sodium, potassium, calcium, ammonium, magnesium, aluminum and lithium, and organic alkaline salts such as, for example, ethylenediamine,

35 etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, glucamina y sales aminoácidas básicas. Ethanolamine, N, N-dialkylene ethanolamine, glucamine and basic amino acid salts.

Derivados o prodrogas especialmente preferidos son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de la invención cuando estos compuestos son administrados al sujeto (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más rápidamente a la sangre) o que mejoran el suministro del compuesto a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) respecto al compuesto inicial. Especially preferred derivatives or prodrugs are those that increase the bioavailability of the compounds of the invention when these compounds are administered to the subject (for example, allowing an orally administered compound to be absorbed more rapidly into the blood) or that improve the supply of the compound to a biological compartment (for example, the brain or lymphatic system) with respect to the initial compound.

40 Los compuestos de la invención pueden estar en una forma cristalina como compuestos libres o solvatos y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica. Solvatos adecuados son los solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización particular el solvato es un hidrato. The compounds of the invention may be in a crystalline form as free compounds or solvates and both forms are intended to be within the scope of the present invention. Solvation methods are generally known in the art. Suitable solvates are pharmaceutically acceptable solvates. In a particular embodiment the solvate is a hydrate.

Los compuestos de la invención o sus sales o solvatos están preferiblemente en forma farmacéuticamente 45 aceptable o en forma substancialmente pura. Como forma farmacéuticamente aceptable se entiende, inter alia, que The compounds of the invention or their salts or solvates are preferably in pharmaceutically acceptable form or in substantially pure form. As a pharmaceutically acceptable form it is understood, inter alia, that

tienen un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza, excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y excipientes, y sin incluir ningún material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el compuesto de la invención están preferiblemente por encima del 50%, más preferiblemente por encima del 70%, y aún más preferiblemente por encima del 90%. En una realización preferida está por encima del 95% del compuesto de la invención, o de sus sales, solvatos o prodrogas. they have a pharmaceutically acceptable level of purity, excluding normal pharmaceutical additives such as diluents and excipients, and not including any material considered toxic at normal dosage levels. The purity levels for the compound of the invention are preferably above 50%, more preferably above 70%, and even more preferably above 90%. In a preferred embodiment it is above 95% of the compound of the invention, or of its salts, solvates or prodrugs.

Los compuestos de la presente invención pueden incluir enantiómeros dependiendo de la presencia de centros quirales o isómeros dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E). Los isómeros, enantiómeros The compounds of the present invention may include enantiomers depending on the presence of chiral centers or isomers depending on the presence of multiple bonds (eg, Z, E). Isomers, enantiomers

o diastereómeros individuales y mezclas de los mismos están dentro del alcance de la presente invención. Cuando un compuesto se dibuja con estereoquímica explícita, se tiene la intención de representar la estructura racémica con la estereoquímica relativa, así como los enantiómeros en diferentes grados de pureza. En cualquier caso, los enantiómeros y los diastereoisómeros de los compuestos representados con una estereoquímica particular también forman parte de los compuestos de la invención. or individual diastereomers and mixtures thereof are within the scope of the present invention. When a compound is drawn with explicit stereochemistry, it is intended to represent the racemic structure with relative stereochemistry, as well as enantiomers in different degrees of purity. In any case, the enantiomers and diastereoisomers of the compounds represented with a particular stereochemistry also form part of the compounds of the invention.

Los compuestos de la invención presentan la función de bloquear la actividad de TRPV1, es decir, presentan la capacidad de inhibir el receptor TRPV1. La proteína TRPV1, según se usa en la presente memoria, se refiere a una proteína derivada de mamíferos, tal como de humano, mono, rata, ratón, perro, especie bovina, conejo y similares, de aves, de peces o de otro animal. La secuencia de aminoácidos de TRPV1 está registrada en la base de datos GenBank bajo el número de acceso CAB89866 (humanos). The compounds of the invention have the function of blocking the activity of TRPV1, that is, they have the ability to inhibit the TRPV1 receptor. The TRPV1 protein, as used herein, refers to a protein derived from mammals, such as human, monkey, rat, mouse, dog, bovine species, rabbit and the like, from birds, fish or other animals. . The amino acid sequence of TRPV1 is registered in the GenBank database under accession number CAB89866 (human).

Métodos adecuados para determinar la capacidad del compuesto de inhibir la actividad de TRPV1, incluyen, aunque sin limitarse, el método descrito en la Figura 4 de la presente invención, basado en monitorizar las señales de Ca2+ intracelulares en oocitos de anfibios que expresan TRPV1 de rata. En concreto, para determinar la capacidad de un compuesto de la invención de bloquear la actividad del receptor TRPV1, se hace uso de la función de TRPV1 como canal de calcio. La activación del receptor TRPV1 por tratamiento con capsaicina conlleva la apertura del canal iónico del receptor expresado en dichas células y el consiguiente aumento de la concentración de calcio intracelular. Sin embargo, cuando se añade un compuesto inhibidor del receptor TRPV1, la concentración de calcio intracelular disminuye con respecto a la de las células sin tratar con el compuesto de la invención. Otro método adecuado para determinar si el compuesto de la invención es capaz de inhibir la actividad de TRPV1, incluye el método descrito en el Ejemplo 2, basado en la monitorización de la corriente total en las células utilizando la técnica de pinzamiento de voltaje Suitable methods for determining the ability of the compound to inhibit TRPV1 activity, include, but are not limited to, the method described in Figure 4 of the present invention, based on monitoring intracellular Ca2 + signals in amphibian oocytes expressing rat TRPV1 . Specifically, to determine the ability of a compound of the invention to block the activity of the TRPV1 receptor, the function of TRPV1 is used as a calcium channel. The activation of the TRPV1 receptor by treatment with capsaicin entails the opening of the ionic channel of the receptor expressed in said cells and the consequent increase in the concentration of intracellular calcium. However, when a TRPV1 receptor inhibitor compound is added, the intracellular calcium concentration decreases with respect to the cells untreated with the compound of the invention. Another suitable method to determine if the compound of the invention is capable of inhibiting the activity of TRPV1 includes the method described in Example 2, based on the monitoring of the total current in the cells using the voltage clamping technique.

o “voltage-clamp”. En concreto, en dicho método se activan los canales añadiendo capsaicina y se añade el compuesto inhibidor (como control se mantienen células sin añadir el compuesto inhibidor), utilizando un potencial de -60 mV y midiendo las corrientes iónicas en dichas células. or "voltage-clamp". Specifically, in said method the channels are activated by adding capsaicin and the inhibitor compound is added (as control cells are maintained without adding the inhibitor compound), using a potential of -60 mV and measuring the ionic currents in said cells.

Un compuesto de la invención se considera que inhibe la actividad de TRPV1, si inhibe su función, es decir si la actividad de TRPV1 está disminuida en al menos un 15%, al menos un 20%, al menos un 30%, al menos un 40%, al menos un 50%, al menos un 60%, al menos un 70%, al menos un 80%, al menos un 90%, o un 100%, con respecto a la de las células que expresan el receptor TRP sin tratar con el compuesto inhibidor. A compound of the invention is considered to inhibit the activity of TRPV1, if it inhibits its function, ie if the activity of TRPV1 is decreased by at least 15%, at least 20%, at least 30%, at least one 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%, with respect to the cells expressing the TRP receptor untreated with the inhibitor compound.

Procedimiento de preparación del compuesto de la invención Process for preparing the compound of the invention

En un aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la preparación de un compuesto de la invención, que comprende: In one aspect, the invention relates to a process for the preparation of a compound of the invention, comprising:

X N X N

XX

N N

X (III) X (III)

donde X es un halógeno o –OSO2R, en donde R se selecciona del grupo: metilo, CF3 y paratolilo, where X is a halogen or -OSO2R, where R is selected from the group: methyl, CF3 and paratolyl,

con un compuesto R1H, donde R1 tiene el significado previamente indicado, para formar un compuesto de fórmula (II); y with a compound R1H, where R1 has the previously indicated meaning, to form a compound of formula (II); Y

R1 N R1 N

XX

N N

N R1 (II) N R1 (II)

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un compuesto R2H, donde R2 tiene el significado previamente indicado, para dar lugar un compuesto de fórmula (I) definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3. (b) reacting the compound of formula (II) with a compound R2H, wherein R2 has the previously indicated meaning, to give rise to a compound of formula (I) defined in any one of claims 1 to 3.

El experto en la materia conoce las condiciones adecuadas para llevar a cabo ambas etapas, en concreto, definirá la temperatura, los equivalentes a reaccionar de cada compuesto y el tiempo que se mantendrá la reacción. En una realización particular, las etapas (a) y (b) se realizan calentando. En una realización preferida, en la etapa (a) se utiliza una temperatura entre 40 y 100 ºC, más preferiblemente dicha temperatura es de 70ºC. En una realización preferida, en la etapa (b) se utiliza una temperatura entre 50 y 120ºC, más preferiblemente dicha temperatura es de 100ºC. En una realización particular, la etapa (a) se lleva a cabo en un horno microondas y la etapa (b) en un horno microondas o en un recipiente a presión. En una realización particular, en la etapa (a) se hacen reaccionar el compuesto de fórmula (III) con R1H en un ratio entre 0,5:3 a 1,5:5. Preferiblemente, 1 equivalente del compuesto III se hace reaccionar con 4 equivalentes de R1H. En una realización particular, en la etapa (b) se hacen reaccionar el compuesto de fórmula (II) con R2H en un ratio entre 0,5:3 a 1,5:5 equivalentes. Preferiblemente, 1 equivalente del compuesto II se hace reaccionar con 4 equivalentes de R2H. En cuanto al tiempo de reacción, en una realización particular, la etapa (a) se lleva a cabo durante 7-15 minutos. Preferiblemente, durante 10 minutos. La etapa (b) se lleva a cabo, en una realización particular, durante 10-25 minutos. Preferiblemente, durante 20 minutos. The person skilled in the art knows the suitable conditions to carry out both stages, in particular, he will define the temperature, the equivalents to react of each compound and the time that the reaction will be maintained. In a particular embodiment, steps (a) and (b) are performed by heating. In a preferred embodiment, in step (a) a temperature between 40 and 100 ° C is used, more preferably said temperature is 70 ° C. In a preferred embodiment, in step (b) a temperature between 50 and 120 ° C is used, more preferably said temperature is 100 ° C. In a particular embodiment, step (a) is carried out in a microwave oven and step (b) in a microwave oven or in a pressure vessel. In a particular embodiment, in step (a) the compound of formula (III) is reacted with R1H in a ratio between 0.5: 3 to 1.5: 5. Preferably, 1 equivalent of compound III is reacted with 4 equivalents of R1H. In a particular embodiment, in step (b) the compound of formula (II) is reacted with R2H in a ratio between 0.5: 3 to 1.5: 5 equivalents. Preferably, 1 equivalent of compound II is reacted with 4 equivalents of R2H. As for the reaction time, in a particular embodiment, step (a) is carried out for 7-15 minutes. Preferably, for 10 minutes. Step (b) is carried out, in a particular embodiment, for 10-25 minutes. Preferably, for 20 minutes.

En una realización particular, el disolvente para ambas etapas es un disolvente orgánico. En una realización preferida, dicho disolvente es un éter, preferiblemente tetrahidrofurano (THF). In a particular embodiment, the solvent for both stages is an organic solvent. In a preferred embodiment, said solvent is an ether, preferably tetrahydrofuran (THF).

Un experto en la materia conocerá los pasos a seguir para llevar a cabo el procedimiento de la invención. En una realización preferida, los pasos específicos del procedimiento de la invención son los que se describen a continuación. A person skilled in the art will know the steps to follow to carry out the process of the invention. In a preferred embodiment, the specific steps of the process of the invention are those described below.

El material de partida es una disolución de 2,4,6-triclorotriazina en THF, que se hace reaccionar con la amina correspondiente (compuestos R1H de la Figura 2), calentando en un horno microondas. A continuación, el crudo de la reacción se vierte en agua, se calienta y se filtra. El precipitado se somete al mismo tratamiento, el material insoluble se lava con etanol absoluto frío y se seca para obtener la triazina disustituida intermedia (Fórmula II). A continuación, una suspensión de la triazina disustituida en THF se hace reaccionar con la amina correspondiente (compuestos R2H de la Figura 2) bajo la activación de microondas. El crudo de la reacción se diluye en acetato de etilo y se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgSO4. En caso de ser necesario obtener una pureza más elevada que la obtenida mediante el procedimiento descrito, el residuo resultante tras la eliminación del disolvente se purifica por HPLC semipreparativa utilizando mezclas de CH3CN y agua, que contienen 0,1% de ácido trifluoroacético. Las fracciones recogidas se evaporan al vacío, se redisuelven en acetato de etilo y se lavan con una solución saturada de NaHCO3 y salmuera, y se secan sobre MgSO4. La eliminación del disolvente da lugar a la triazina trisustituida pura (fórmula I) que forma parte del compuesto de la invención. The starting material is a solution of 2,4,6-trichlorotriazine in THF, which is reacted with the corresponding amine (compounds R1H of Figure 2), heating in a microwave oven. Then, the reaction crude is poured into water, heated and filtered. The precipitate is subjected to the same treatment, the insoluble material is washed with cold absolute ethanol and dried to obtain the intermediate disubstituted triazine (Formula II). Then, a suspension of the triazine disubstituted in THF is reacted with the corresponding amine (R2H compounds of Figure 2) under microwave activation. The reaction crude is diluted in ethyl acetate and washed with water and brine and dried over MgSO4. If it is necessary to obtain a higher purity than that obtained by the described process, the resulting residue after removal of the solvent is purified by semi-preparative HPLC using mixtures of CH3CN and water, containing 0.1% trifluoroacetic acid. The collected fractions are evaporated in vacuo, redissolved in ethyl acetate and washed with a saturated NaHCO3 solution and brine, and dried over MgSO4. Solvent removal results in pure trisubstituted triazine (formula I) that is part of the compound of the invention.

En una realización preferida, los pasos son los descritos en el Ejemplo 1 de la presente invención. In a preferred embodiment, the steps are those described in Example 1 of the present invention.

Composiciones farmacéuticas o cosméticas de la invención Pharmaceutical or cosmetic compositions of the invention

En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica o cosmética, en adelante composición farmacéutica o cosmética de la invención, que comprende una cantidad terapéuticamente o cosméticamente eficaz del compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente o cosméticamente aceptable. In another aspect, the invention relates to a pharmaceutical or cosmetic composition, hereinafter pharmaceutical or cosmetic composition of the invention, comprising a therapeutically or cosmetically effective amount of the compound of the invention and a pharmaceutically or cosmetically acceptable carrier.

En el contexto de la presente invención se entiende por “cantidad terapéuticamente o cosméticamente eficaz” la cantidad de compuesto de la invención necesaria para conseguir el efecto deseado que, en este caso concreto, es la inhibición de TRPV1. En general, la cantidad terapéuticamente o cosméticamente efectiva del compuesto según la presente invención a administrar dependerá, entre otros factores, del individuo que vaya a ser tratado, de la severidad de la enfermedad que padezca dicho individuo, de la forma de administración elegida, etc. Por este motivo, las dosis que se administrarán serán ajustadas por un experto en la materia, según las circunstancias y según vaya dirigida la composición a tratamiento o a un uso cosmético. In the context of the present invention, "therapeutically or cosmetically effective amount" is understood as the amount of compound of the invention necessary to achieve the desired effect which, in this particular case, is the inhibition of TRPV1. In general, the therapeutically or cosmetically effective amount of the compound according to the present invention to be administered will depend, among other factors, on the individual to be treated, on the severity of the disease suffered by said individual, on the chosen form of administration, etc. . For this reason, the doses to be administered will be adjusted by a person skilled in the art, depending on the circumstances and as directed the composition to be treated or for cosmetic use.

El término “vehículo farmacéuticamente o cosméticamente aceptable” se refiere a un vehículo que debe estar aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o un gobierno estatal o enumerado en la Farmacopea Estadounidense o la Farmacopea Europea, u otra farmacopea reconocida generalmente para su uso en animales, y más concretamente en humanos. El término “vehículo” se refiere a un diluyente, coadyuvante, excipiente o portador con el que se deben administrar los compuestos de la invención; obviamente, dicho vehículo debe ser compatible con dichos compuestos. The term "pharmaceutically or cosmetically acceptable vehicle" refers to a vehicle that must be approved by a federal government regulatory agency or a state government or listed in the United States Pharmacopoeia or European Pharmacopoeia, or other pharmacopoeia generally recognized for use in animals. , and more specifically in humans. The term "vehicle" refers to a diluent, adjuvant, excipient or carrier with which the compounds of the invention should be administered; obviously, said vehicle must be compatible with said compounds.

Tales vehículos farmacéuticos o cosméticos pueden ser líquidos, tales como agua, disolventes, aceites o surfactantes, incluyendo los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, como por ejemplo, y sin sentido limitativo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, aceites de ricino, polisorbatos, ésteres de sorbitano, éter sulfatos, sulfatos, betaínas, glucósidos, maltósidos, alcoholes grasos, nonoxinoles, poloxámeros, polioxietilenos, polietilenglicoles, dextrosa, glicerol, digitonina y similares. En "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin se describen diluyentes, adyuvantes o excipientes como vehículos adecuados. Such pharmaceutical or cosmetic vehicles can be liquids, such as water, solvents, oils or surfactants, including those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as, for example, and without limitation, peanut oil, soybean oil, mineral oil , sesame oil, castor oils, polysorbates, sorbitan esters, ether sulfates, sulfates, betaines, glycosides, maltósidos, fatty alcohols, nonoxinoles, poloxamers, polyoxyethylenes, polyethylene glycols, dextrose, glycerol, digitonine and the like. In "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin diluents, adjuvants or excipients are described as suitable carriers.

La composición de la invención se puede administrar junto con un vehículo de liberación sostenida. El término “liberación sostenida” se utiliza en sentido convencional refiriéndose a un sistema de vehiculización de un compuesto que proporciona la liberación gradual de dicho compuesto durante un período de tiempo y preferiblemente, aunque no necesariamente, con niveles de liberación del compuesto relativamente constantes a lo largo de un período de tiempo. The composition of the invention can be administered together with a sustained release vehicle. The term "sustained release" is used in the conventional sense referring to a system of vehiculization of a compound that provides for the gradual release of said compound over a period of time and preferably, but not necessarily, with relatively constant levels of compound release. over a period of time.

Ejemplos ilustrativos de vehículos o sistemas de liberación sostenida incluyen, aunque no se limitan, a liposomas, liposomas mixtos, oleosomas, niosomas, etosomas, milicápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, esponjas, ciclodextrinas, vesículas, micelas, micelas mixtas de tensioactivos, micelas mixtas fosfolípido-tensioactivo, miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas, microemulsiones, nanoemulsiones, minipartículas, milipartículas, micropartículas, nanopartículas, nanopartículas sólidas lipídicas y soportes lipídicos nanoestructurados. Illustrative examples of sustained release vehicles or systems include, but are not limited to, liposomes, mixed liposomes, oleosomes, niosomes, etosomes, milicocapsules, microcapsules, nanocapsules, sponges, cyclodextrins, vesicles, micelles, mixed surfactant micelles, phospholipid mixed micelles - surfactant, microspheres, microspheres, nanospheres, lipospheres, microemulsions, nanoemulsions, miniparticles, miliparticles, microparticles, nanoparticles, solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid supports.

En una realización particular, la composición de la invención se puede presentar en forma de una formulación seleccionada del grupo formado por cremas, emulsiones múltiples, composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, bálsamos, espumas, lociones, geles, geles crema, soluciones hidroalcohólicas, soluciones hidroglicólicas, hidrogeles, linimentos, sueros, jabones, champús, acondicionadores, serums, ungüentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lápices, vaporizadores, aerosoles, cápsulas, cápsulas de gelatina, cápsulas blandas, cápsulas duras, comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, formas granuladas, gomas de mascar, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, films de polisacáridos, jaleas y gelatina. In a particular embodiment, the composition of the invention can be presented in the form of a formulation selected from the group consisting of creams, multiple emulsions, anhydrous compositions, aqueous dispersions, oils, milks, balms, foams, lotions, gels, cream gels, solutions hydroalcoholics, hydro-glycol solutions, hydrogels, liniments, serums, soaps, shampoos, conditioners, serums, ointments, mousses, ointments, powders, bars, pencils, vaporizers, aerosols, capsules, gelatin capsules, soft capsules, hard capsules, tablets, tablets Coated with sugar, granulated forms, chewing gums, solutions, suspensions, emulsions, syrups, polysaccharide films, jellies and gelatin.

En una realización particular, la composición farmacéutica o cosmética de la invención se encuentra incorporada en un tejido, un tejido-no-tejido o un producto sanitario. Ejemplos ilustrativos de dicho tejido, tejido-no-tejido In a particular embodiment, the pharmaceutical or cosmetic composition of the invention is incorporated into a tissue, a non-woven fabric or a medical device. Illustrative examples of said fabric, non-woven fabric

o producto sanitario incluyen, aunque no se limitan, a vendas, gasas, camisetas, medias, calcetines, ropa interior, fajas, guantes, pañales, compresas, apósitos, cubrecamas, toallitas, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches oclusivos, parches microeléctricos y mascarillas faciales. or sanitary product include, but are not limited to, bandages, gauze, shirts, socks, socks, underwear, girdles, gloves, diapers, compresses, dressings, bedspreads, wipes, adhesive patches, non-adhesive patches, occlusive patches, microelectric patches and facial masks.

La composición farmacéutica o cosmética de la invención puede comprender una combinación de más de un compuesto de la invención, de manera que se obtenga el efecto deseado más eficientemente. The pharmaceutical or cosmetic composition of the invention may comprise a combination of more than one compound of the invention, so that the desired effect is obtained more efficiently.

En una realización particular, la composición farmacéutica de la invención se administra por vía tópica, transdérmica, oral, nasal, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, enteral o parenteral. Ejemplos ilustrativos de administración tópica o transdérmica incluye, aunque no se limita, iontoforesis, sonoforesis, electroporación, presión mecánica, gradiente de presión osmótica, cura oclusiva, microinyecciones, inyecciones sin agujas mediante presión, parches microeléctricos y cualquier combinación de ellas. Ejemplos ilustrativos de formas farmacéuticas de administración por vía oral incluyen comprimidos, cápsulas, granulados, soluciones, suspensiones, etc., y pueden contener los excipientes convencionales, tales como aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, lubrificantes, humectantes, etc., y pueden ser preparadas por métodos convencionales. Las composiciones farmacéuticas también pueden ser adaptadas para su administración parenteral, en forma de, por ejemplo, soluciones, suspensiones o productos liofilizados, estériles, en la forma de dosificación apropiada; en este caso, dichas composiciones farmacéuticas incluirán los excipientes adecuados, tales como tampones, tensioactivos, etc. En cualquier caso, los excipientes se elegirán en función de la forma farmacéutica de administración seleccionada. Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de fármacos y de su preparación puede encontrarse en el libro “Tratado de Farmacia Galénica”, de C. Faulí i Trillo, 10 Edición, 1993, Luzán 5, S.A. de Ediciones. In a particular embodiment, the pharmaceutical composition of the invention is administered topically, transdermally, orally, nasally, intramuscularly, intravenously, intraperitoneally, subcutaneously, enterally or parenterally. Illustrative examples of topical or transdermal administration include, but are not limited to, iontophoresis, sonophoresis, electroporation, mechanical pressure, osmotic pressure gradient, occlusive cure, microinjections, needleless injections by pressure, microelectric patches and any combination thereof. Illustrative examples of pharmaceutical forms of oral administration include tablets, capsules, granules, solutions, suspensions, etc., and may contain conventional excipients, such as binders, diluents, disintegrants, lubricants, humectants, etc., and may be prepared. by conventional methods. The pharmaceutical compositions may also be adapted for parenteral administration, in the form of, for example, sterile lyophilized solutions, suspensions or products, in the appropriate dosage form; in this case, said pharmaceutical compositions will include suitable excipients, such as buffers, surfactants, etc. In any case, the excipients will be chosen based on the pharmaceutical form of administration selected. A review of the different pharmaceutical forms of drug administration and their preparation can be found in the book "Treaty of Pharmacy Galenica", by C. Faulí i Trillo, 10 Edition, 1993, Luzán 5, S.A. of Editions.

En una realización particular, la composición de la invención comprende adicionalmente un adyuvante. Ejemplos de adyuvantes que se pueden utilizar acompañando la composición de la invención incluyen, aunque sin limitarse, agentes antiinflamatorios y/o analgésicos, agentes antiprurito, agentes calmantes, agentes anestésicos, inhibidores de la agregación de los receptores de acetilcolina, agentes inhibidores de la contracción muscular, agentes anticolinérgicos, agentes inhibidores de elastasa, agentes inhibidores de las metaloproteasas de matriz, agentes estimuladores o inhibidores de la síntesis de melanina, agentes blanqueantes o despigmentantes, agentes propigmentantes, agentes autobronceantes, agentes antienvejecimiento, agentes inhibidores de la NO-sintasa, agentes inhibidores de la 5α-reductasa, agentes inhibidores de lisil- y/o prolil-hidroxilasa, agentes antioxidantes, agentes capturadores de radicales libres y/o anticontaminación atmosférica, agentes capturadores de especies reactivas carbonilo, agentes antiglicación, agentes antihistamínicos, agentes antivirales, agentes antiparasitarios, agentes emulsionantes, emolientes, disolventes orgánicos, propelentes líquidos, acondicionadores de la piel, humectantes, sustancias que retienen la humedad, alfahidroxiácidos, betahidroxiácidos, hidratantes, enzimas epidérmicas hidrolíticas, vitaminas, aminoácidos, proteínas, pigmentos o colorantes, tintes, biopolímeros, polímeros gelificantes, agentes espesantes, tensioactivos, agentes suavizantes, emulgentes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes antiarrugas, agentes capaces de disminuir o tratar las bolsas bajo los ojos, agentes exfoliantes, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, agentes fungistáticos, agentes bactericidas, agentes bacteriostáticos, agentes estimuladores de la síntesis de macromoléculas dérmicas o epidérmicas y/o capaces de inhibir o prevenir su degradación, agentes estimuladores de la síntesis de colágeno, agentes estimuladores de la síntesis de elastina, agentes estimuladores de la síntesis de decorina, agentes estimuladores de la síntesis de laminina, agentes estimuladores de la síntesis de defensinas, agentes estimuladores de la síntesis de aquaporinas, agentes estimuladores de la síntesis de ácido hialurónico, agentes estimuladores de la síntesis de fibronectina, agentes estimuladores de la síntesis de sirtuínas, agentes estimuladores de la síntesis de las proteínas de choque térmico, agentes estimuladores de la síntesis de lípidos y componentes del estrato córneo, ceramidas, ácidos grasos, agentes inhibidores de la degradación de colágeno, agentes inhibidores de la degradación de elastina, agentes inhibidores de proteasas de serina como catepsina G, agentes estimuladores de la proliferación de fibroblastos, agentes estimuladores de la proliferación de queratinocitos, agentes estimuladores de la proliferación de adipocitos, agentes estimuladores de la proliferación de melanocitos, agentes estimuladores de la diferenciación de queratinocitos, agentes estimuladores de la diferenciación de adipocitos, agentes inhibidores de la acetilcolinesterasa, agentes dermorrelajantes, agentes estimuladores de la síntesis de glicosaminoglicanos, agentes antihiperqueratosis, agentes comedolíticos, agentes antipsoriasis, agentes reparadores del ADN, agentes protectores del ADN, estabilizantes, agentes para el tratamiento y/o cuidado de pieles sensibles, agentes reafirmantes, agentes antiestrías, agentes astringentes, agentes reguladores de la producción de sebo, agentes lipolíticos o estimuladores de la lipólisis, agentes anticelulíticos, agentes antiperspirantes, agentes estimuladores de la cicatrización, agentes coadyuvantes de la cicatrización, agentes estimuladores de la reepitelización, agentes coadyuvantes de la reepitelización, factores de crecimiento de citoquinas, agentes que actúen sobre la circulación capilar y/o la microcirculación, agentes estimuladores de la angiogénesis, agentes inhibidores de la permeabilidad vascular, agentes venotónicos, agentes que actúen sobre el metabolismo de las células, agentes destinados a mejorar la unión dermisepidermis, agentes inductores del crecimiento del cabello, agentes inhibidores o retardantes del crecimiento del cabello, agentes retardantes de la caida del cabello, conservantes, perfumes, agentes quelantes, extractos vegetales, aceites esenciales, extractos marinos, agentes provenientes de un procedimiento de biofermentación, sales minerales, extractos celulares, filtros solares y agentes fotoprotectores de naturaleza orgánica o mineral activos contra los rayos ultravioleta A y/o B y mezclas de ellos. In a particular embodiment, the composition of the invention further comprises an adjuvant. Examples of adjuvants that can be used accompanying the composition of the invention include, but are not limited to, anti-inflammatory and / or analgesic agents, anti-pruritus agents, soothing agents, anesthetic agents, inhibitors of aggregation of acetylcholine receptors, contraction inhibiting agents. muscle, anticholinergic agents, elastase inhibitors, matrix metalloprotease inhibitors, melanin synthesis stimulating or inhibiting agents, bleaching or depigmenting agents, propigmenting agents, self-tanning agents, anti-aging agents, NO-synthase inhibitors, 5α-reductase inhibitors, lysyl- and / or prolyl hydroxylase inhibitors, antioxidant agents, free radical capture and / or atmospheric anti-pollution agents, carbonyl reactive species capture agents, anti-glycation agents, antihistamine agents, antiviral agents, antiparasitic agents, emulsifying agents, emollients, organic solvents, liquid propellants, skin conditioners, humectants, moisture-retaining substances, alpha hydroxy acids, betahydroxy acids, moisturizers, hydrolytic epidermal enzymes, vitamins, amino acids, proteins, pigments or dyes, dyes, biopolymers , gelling polymers, thickening agents, surfactants, softening agents, emulsifiers, binding agents, preservatives, anti-wrinkle agents, agents capable of diminishing or treating the bags under the eyes, exfoliating agents, antimicrobial agents, antifungal agents, fungistatic agents, bactericidal agents, agents bacteriostatics, agents that stimulate the synthesis of dermal or epidermal macromolecules and / or capable of inhibiting or preventing their degradation, agents that stimulate collagen synthesis, agents that stimulate elastin synthesis, agents that stimulate decorin synthesis a, laminin synthesis stimulating agents, defensin synthesis stimulating agents, aquaporin synthesis stimulating agents, hyaluronic acid synthesis stimulating agents, fibronectin synthesis stimulating agents, sirtuin synthesis stimulating agents , agents that stimulate the synthesis of heat shock proteins, agents that stimulate the synthesis of lipids and components of the stratum corneum, ceramides, fatty acids, agents that inhibit collagen degradation, agents that inhibit elastin degradation, agents that inhibit serine proteases such as cathepsin G, fibroblast proliferation stimulating agents, keratinocyte proliferation stimulating agents, adipocyte proliferation stimulating agents, melanocyte proliferation stimulating agents, keratinocyte differentiation stimulating agents, estim agents adipocyte differentiation ulators, acetylcholinesterase inhibiting agents, dermo-relaxant agents, glycosaminoglycan synthesis stimulating agents, antihyperkeratosis agents, comedolytic agents, antipsoriasis agents, DNA repair agents, DNA protective agents, stabilizers, treatment agents and / o care of sensitive skin, firming agents, anti-stretch agents, astringent agents, sebum production regulating agents, lipolytic agents or lipolysis stimulants, anti-cellulite agents, antiperspirant agents, healing agents, healing agents, healing agents, reepithelialization stimulating agents, reepithelializing agents, cytokine growth factors, agents that act on capillary circulation and / or microcirculation, angiogenesis stimulating agents, vascular permeability inhibiting agents, ag venotonic entities, agents that act on cell metabolism, agents intended to improve dermisepidermis binding, hair growth inducing agents, hair growth inhibiting or retarding agents, hair loss retarding agents, preservatives, perfumes, agents chelants, plant extracts, essential oils, marine extracts, agents from a biofermentation procedure, mineral salts, cell extracts, sunscreens and photoprotective agents of an organic or mineral nature active against ultraviolet A and / or B rays and mixtures thereof.

Ejemplos ilustrativos de agentes antiarrugas y/o agentes antienvejecimiento incluyen, aunque no se limitan, al extracto de Vitis vinifera, extracto de Rosa canina, extracto de Curcuma longa, extracto de Iris pallida, extracto de Theobroma cacao, extracto de Ginkgo biloba, extracto de Leontopodium alpinum, extracto de Dunaliella salina, pentapéptido-18, acetil hexapéptido-8, acetil heptapéptido-4, acetil octapéptido-3, acetil tetrapéptido-5, tripéptido-10 citrulina, acetil tripéptido-30 citrulina, diaminopropionoil tripéptido-33, acetil-tetrapéptido-22, dimetilmetoxi cromanol, dimetilmetoxi cromanil palmitato, la mezcla de proteína de trigo hidrolizada, proteína de soja hidrolizada y tripéptido-1, la mezcla de extracto de fermento de Pseudoalteromonas, proteína de trigo hidrolizada, proteína de soja hidrolizada, tripéptido-10 citrulina y tripéptido-1, extracto de fermento de Pseudoalteromonas, la mezcla de Lisina·HCl, lecitina y tripéptido-10 citrulina, acetil hexapéptido-30, acetilarginiltriptofil difenilglicina, acetil tetrapéptido-22, otros antagonistas de canales de calcio, alverina, sales de manganeso o magnesio, gluconato de magnesio, aminas secundarias o terciarias, retinol y sus derivados, idebenona y sus derivados, Coenzima Q10 y sus derivados, ácido boswéllico y sus derivados, GHK y sus derivados, carnosina y sus derivados, enzimas reparadoras del ADN, fotoliasa, endonucleasa T4 tipo V y agonistas de los canales de cloruro. Illustrative examples of anti-wrinkle agents and / or anti-aging agents include, but are not limited to, Vitis vinifera extract, Rosa canina extract, Curcuma longa extract, Iris pallida extract, Theobroma cacao extract, Ginkgo biloba extract, extract Leontopodium alpinum, Dunaliella saline extract, pentapeptide-18, acetyl hexapeptide-8, acetyl heptapeptide-4, acetyl octapeptide-3, acetyl tetrapeptide-5, tripeptide-10 citrulline, acetyl tripeptide-30 citrulline, diaminopropionoyl-tripeptide-33, tetrapeptide-22, dimethylmethoxy chromanol, dimethylmethoxy chromanyl palmitate, the mixture of hydrolyzed wheat protein, hydrolyzed soy protein and tripeptide-1, the mixture of Pseudoalteromone ferment extract, hydrolyzed wheat protein, hydrolyzed soy protein, tripeptide-10 citrulline and tripeptide-1, Pseudoalteromone ferment extract, the mixture of Lysine · HCl, lecithin and tripeptide-10 citrulline, acetyl hexapep tido-30, acetylaginyltriptofil diphenylglycine, acetyl tetrapeptide-22, other antagonists of calcium channels, alverin, manganese or magnesium salts, magnesium gluconate, secondary or tertiary amines, retinol and its derivatives, idebenone and its derivatives, Coenzyme Q10 and its derivatives, boswellic acid and its derivatives, GHK and its derivatives, carnosine and its derivatives, DNA repair enzymes, photoliase, T4 endonuclease type V and chloride channel agonists.

Ejemplos ilustrativos de agentes antiinflamatorios y/o analgésicos incluyen, aunque no se limitan, a madecasósido, equinacina, aceite de semilla de amaranto, aceite de madera de sándalo, extracto de hoja de melocotonero, extractos de Aloe vera, Arnica montana, Artemisia vulgaris, Asarum maximum, Calendula officinalis, Capsicum, Centipeda cunninghamii, Chamomilla recutita, Crinum asiaticum, Hamamelis virginiana, Harpagophytum procumbens, Hypericum perforatum, Lilium candidum, Malva sylvestris, Melaleuca alternifolia, Origanum majorana, Origanum vulgare, Prunus laurocerasus, Rosmarinus officialis, Salix alba, Silybum marianum, Tanacetum parthenium, Thymus vulgaris, Uncaria guianensis o Vaccinum myrtillus, furoato de mometasona y prednisolona, anti-inflamatorios no esferoidales, inhibidores de ciclooxigenasa o lipoxigenasa, benzidamina, ácido acetilsalicílico, ácido rosmarínico, ácido ursólico, derivados de glicirricinato, α-bisabolol, azuleno y análogos, sericosida, ruscogenina, escina, escolina, rutina y análogos, hidrocortisona, clobetasol, dexametasona, prednisona, paracetamol, amoxiprin, benorilato, salicilato de colina, diflunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salsalato, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolaco, indometacina, oxametacina, proglumetacina, sulindaco, tolmetina, ibuprofeno, dexibuprofeno, carprofeno, fenbufén, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, dexketoprofeno, ketorolaco, loxoprofeno, naproxeno, miroprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, ácido tiaprofénico, suprofeno, ácido mefenámico, meclofenamato, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido tolfenámico, nabumetona, fenilbutazona, azapropazona, clofezona, kebuzona, metamizol, mofebutazona, oxifenbutazona, fenazona, sulfinpirazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, nimesulida, naproxcinod, fluprocuazona o licofelona; morfina, codeína, oxicodona, hidrocodona, diamorfina, petidina, tramadol, brupenorfina, benzocaína, lidocaína, cloroprocaína, tetracaína, procaína, antidepresivos tricíclicos, amitriptilina, carbamazepina, gabapentina, pregabalina, pantenol, biotina, fosfato lauriminodipropionato de tocoferilo y disodio, ciclopirox olamina, ácido nordihidroguaiarético y éteres de alquilglicerina. Illustrative examples of anti-inflammatory and / or analgesic agents include, but are not limited to, madecasoside, equinacin, amaranth seed oil, sandalwood oil, peach leaf extract, Aloe vera extracts, Arnica montana, Artemisia vulgaris, Asarum maximum, Calendula officinalis, Capsicum, CENTIPEDA cUNNINGHAMII, Chamomilla recutita, Crinum asiaticum, Hamamelis virginiana, procumbens Harpagophytum, Hypericum perforatum, Lilium candidum, Malva sylvestris, Melaleuca alternifolia, Origanum majorana, Origanum vulgare, Prunus laurocerasus, Rosmarinus officialis, Salix alba, Silybum marianum, Tanacetum parthenium, Thymus vulgaris, Uncaria guianensis or Vaccinum myrtillus, mometasone furoate and prednisolone, non-spheroidal anti-inflammatories, cyclooxygenase or lipoxygenase inhibitors, benzidamine, acetylsalicylic acid, gyrinic acid, α-rosyrinic acid bisabolol, azulene and the like, sericoside, ruscogenin a, escina, escolina, rutin and the like, hydrocortisone, clobetasol, dexamethasone, prednisone, paracetamol, amoxiprin, benorylate, choline salicylate, diflunisal, phalamine, methyl salicylate, magnesium salicylate, salsalate, diclofenac, acemethylphenaphthalene, aceclofenac, aceclofenaco, aceclofenaco, aceclofenaco, aceclofenaco, aceclofenaco, aceclofenaco, aceclofenaco, aceclofenaco, aceclofenac etodolac, indomethacin, oxametacin, proglumetacin, sulindac, tolmetin, ibuprofen, dexibuprofen, carprofen, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ketoprofen, dexketoprofen, ketorolac, loxoprofen, naproxen, meoprophene, meoprophene, methopenic acid, mycoprophenopenic acid, mycoprophenopenic acid, mycoprophenopenic acid, mycoprophenopenic acid, mycoprophenopenic acid, myoprophene, methopenic acid meclofenamic acid, flufenamic acid, tolfenamic acid, nabumetone, phenylbutazone, azapropazone, clofezone, kebuzone, metamizol, mofebutazone, oxyphebutazone, phenazone, sulfinpyrazone, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxyximiboxibibibibibibibibibibibibibotolibibibibibiboxibibromibibibibromibibibibromibibibibralbinoxyl; , naproxcinod, fluprocuazone or licofelone; morphine, codeine, oxycodone, hydrocodone, diamorphine, pethidine, tramadol, brupenorfina, benzocaine, lidocaine, chloroprocaine, tetracaine, procaine, tricyclic antidepressants, amitriptyline, carbamazepine, gabapentin, pregabalin, panthenol, biotin, lauriminodipropionato tocopheryl phosphate disodium, ciclopirox olamine , nordihydroguaarytic acid and alkylglycerin ethers.

Usos terapéuticos de los compuestos inhibidores de la actividad TRPV1 Therapeutic uses of TRPV1 activity inhibitor compounds

Los compuestos de la invención son capaces de bloquear o inhibir la actividad del canal receptor de TRPV1. Los compuestos inhibidores de TRPV1 actúan probablemente uniéndose a un lugar relativamente profundo en el poro acuoso del canal y mediante un mecanismo de bloqueo del canal de tipo no competitivo, tal como se puede extrapolar de la Figura 5. Por tanto, los compuestos de la invención son capaces de bloquear el canal en estado abierto. The compounds of the invention are capable of blocking or inhibiting the activity of the TRPV1 receptor channel. The TRPV1 inhibitor compounds probably act by binding to a relatively deep place in the aqueous pore of the canal and by a non-competitive channel blocking mechanism, as can be extrapolated from Figure 5. Thus, the compounds of the invention They are able to block the channel in the open state.

Así, los compuestos inhibidores de TRPV1 de la invención se pueden utilizar para el tratamiento y/o prevención de patologías en las que se necesite mantener el canal TRPV1 bloqueado en estado abierto. En otro aspecto, la invención se relaciona con el uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de dolor, inflamación, prurito, enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades de la piel, mucosa y/o uñas y desórdenes asociados con desequilibrios del calcio, en donde el compuesto presenta la formula general I: Thus, the TRPV1 inhibitor compounds of the invention can be used for the treatment and / or prevention of pathologies in which it is necessary to keep the blocked TRPV1 channel in the open state. In another aspect, the invention relates to the use of a compound in the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of pain, inflammation, pruritus, respiratory tract diseases, skin diseases, mucosa and / or nails. and disorders associated with calcium imbalances, wherein the compound has the general formula I:

R1 N R1 N

N N

R2 N R2 N

R1 R1

(a) HN (a) HN

n(H2C) n (H2C)

; ;

NH (CH2)NH (CH2)

(b) m (b) m

en donde el grupo fenilo puede estar sustituido en cualquier posición por un grupo seleccionado entre: O-C1-C3 alquil, nitro, halógeno, COOR y COR (en donde R es C1-C3 alquilo lineal o H), o bien puede comprender dos sustituyentes adyacentes que juntos forman un dioxolano; wherein the phenyl group may be substituted in any position by a group selected from: O-C1-C3 alkyl, nitro, halogen, COOR and COR (where R is C1-C3 linear alkyl or H), or it can comprise two adjacent substituents that together form a dioxolane;

H H

(a.2) grupo hidroxilo (a.2) hydroxyl group

(a.3) (a.3): Hidrógeno Hydrogen

(a.4) (a.4): Heterociclo Heterocycle

(a.5) (to 5): O (CH2)m N R7 R8; OR (CH2) m N R7 R8;

(b) (b): O (CH2)n N R9 R10; OR (CH2) n N R9 R10;

(c) (C): NH N NR11 NH N NR11

(d.1) N- C1-C3 alquilo lineal, (d.1) N-C1-C3 linear alkyl,

(d.2) N-(CH2)m-NR13R14, (d.2) N- (CH2) m-NR13R14,

(d.3) HC N N (d.3) HC N N

R15 R15

En una realización particular, se puede utilizar una combinación de los compuestos de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de dolor, inflamación, prurito, enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades de la piel, mucosa y/o uñas y desórdenes asociados con desequilibrios del calcio. Asimismo, se pueden combinar los compuestos de la invención con otros compuestos que se utilicen de manera In a particular embodiment, a combination of the compounds of the invention can be used for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of pain, inflammation, pruritus, respiratory tract diseases, skin diseases, mucosa and / or nails and disorders associated with calcium imbalances. Also, the compounds of the invention can be combined with other compounds that are used in a manner

5 convencional para el mismo propósito, es decir, para el tratamiento y/o prevención de dolor, inflamación, prurito, enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades de la piel, mucosa y/o uñas y desórdenes asociados con desequilibrios del calcio. 5 conventional for the same purpose, that is, for the treatment and / or prevention of pain, inflammation, pruritus, respiratory tract diseases, skin diseases, mucous membranes and / or nails and disorders associated with calcium imbalances.

Alternativamente, la invención se relaciona con un compuesto para su uso en el tratamiento y/o prevención de dolor, inflamación, prurito, enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades de la piel, mucosa y/o uñas y 10 desórdenes asociados con desequilibrios del calcio., en donde el compuesto presenta la formula general I: Alternatively, the invention relates to a compound for use in the treatment and / or prevention of pain, inflammation, pruritus, respiratory tract diseases, skin, mucous and / or nail diseases and 10 disorders associated with calcium imbalances. ., wherein the compound has the general formula I:

R1 N N R1 N N

R2 N R2 N

R1 R1

en donde R1 se selecciona del grupo formado por: where R1 is selected from the group consisting of:

HN HN

(H2C) (H2C)

nn

(a) (to)

; ;

NH (CH2)NH (CH2)

m m

(b) (b)

, y el grupo fenilo puede estar sustituido en cualquier posición , and the phenyl group may be substituted in any position

por un grupo seleccionado entre: O-C1-C3 alquil, nitro, halógeno, COOR y COR (en donde R es C1-C3 alquilo by a group selected from: O-C1-C3 alkyl, nitro, halogen, COOR and COR (where R is C1-C3 alkyl

lineal o H), o bien puede comprender dos sustituyentes adyacentes que juntos forman un dioxolano; linear or H), or it may comprise two adjacent substituents that together form a dioxolane;

R3 R3

N N

(c) (C)

; ;

NH (CH2)n NH (CH2) n

(d) NH (d) NH

; y ; Y

N N

10 (e) H 10 (e) H

en donde R3 es un halógeno, n se selecciona entre 1, 2 y 3 y m entre 1, 2, 3, 4 y 5, y en donde R2 se selecciona del grupo formado por: where R3 is a halogen, n is selected between 1, 2 and 3 and m between 1, 2, 3, 4 and 5, and where R2 is selected from the group consisting of:

H H

N (CH2)nN (CH2) n

(a) R4, R4 se selecciona del grupo formado por: (a) R4, R4 is selected from the group consisting of:

15 (a.1) NR5R6, en donde R5 y R6 son independientes y se seleccionan del grupo formado por: un C1-C3 alquilo lineal, hidrógeno y grupo formamidina; 15 (a.1) NR5R6, wherein R5 and R6 are independent and are selected from the group consisting of: a C1-C3 linear alkyl, hydrogen and formamidine group;

(a.2) grupo hidroxilo (a.2) hydroxyl group

(a.3) Hidrógeno (a.3) Hydrogen

(a.4) Heterociclo (a.4) Heterocycle

(a.5) (to 5): O (CH2)m N R7 R8 ; OR (CH2) m N R7 R8;

(b) (b): O (CH2)n N R9 R10 ; OR (CH2) n N R9 R10;

NH N NR11 NH N NR11

5 (c) 5 (c)

; ;

N R12N R12

(d) (d)

; en donde R12 se selecciona del grupo formado por: ; where R12 is selected from the group consisting of:

(d.1) N- C1-C3 alquilo lineal, (d.1) N-C1-C3 linear alkyl,

(d.2) N-(CH2)m-NR13R14,. (d.2) N- (CH2) m-NR13R14 ,.

HCN N HCN N

R15 R15

(d.3) (d.3)

; ;

Alternativamente, la invención se relaciona con un método de tratamiento y/o prevención de dolor, inflamación, prurito, enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades de la piel, mucosa y/o uñas y desórdenes asociados con desequilibrios del calcio, que comprende la administración de un compuesto que presenta la formula general: Alternatively, the invention relates to a method of treatment and / or prevention of pain, inflammation, pruritus, respiratory tract diseases, skin, mucous and / or nail diseases and disorders associated with calcium imbalances, which comprises administration. of a compound presenting the general formula:

R1 N N R1 N N

R2 R2

N N

R1 R1

R3 R3

(c) (C): N N

; ;

(d) (d)

NH (CH2)n NH (CH2) n

; y ; Y

N N

(e) (and)

H H

(a.2) grupo hidroxilo (a.2) hydroxyl group

(a.3) (a.3): Hidrógeno Hydrogen

(a.4) (a.4): Heterociclo Heterocycle

(a.5) (to 5): O (CH2)m N R7 R8; OR (CH2) m N R7 R8;

(b) (b): O (CH2)n N R9 R10; OR (CH2) n N R9 R10;

(c) (C): N R11N R11

(d.1) N- C1-C3 alquilo lineal, (d.1) N-C1-C3 linear alkyl,

(d.2) N-(CH2)m-NR13R14, (d.2) N- (CH2) m-NR13R14,

(d.3) HC N N R15 (d.3) HC N N R15

En una realización particular, la invención se relaciona con el uso de un compuesto que presenta la fórmula general I y tres sustituyentes, en donde dos de ellos son iguales y se denominan R1 y el tercer sustituyente es R2, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de dolor, inflamación, prurito, enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades de la piel, mucosa y/o uñas y desórdenes asociados con desequilibrios del calcio, en donde el compuesto presenta la formula general I: In a particular embodiment, the invention relates to the use of a compound having the general formula I and three substituents, wherein two of them are the same and are called R1 and the third substituent is R2, in the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of pain, inflammation, pruritus, respiratory tract diseases, skin diseases, mucous membranes and / or nails and disorders associated with calcium imbalances, wherein the compound has the general formula I:

R1 N N R1 N N

R2 N R1 R2 N R1

y R1 y R2 se seleccionan del grupo consistente en: and R1 and R2 are selected from the group consisting of:

En una realización particular, el compuesto de la invención se selecciona del grupo de compuestos descritos en la Tabla 1 y nombrados como I1 a I35. Dichos compuestos presentan la fórmula general I y tres sustituyentes, en donde dos de ellos son iguales y se denominan R1 y el tercer sustituyente es R2. La fórmula general I es la siguiente: In a particular embodiment, the compound of the invention is selected from the group of compounds described in Table 1 and named as I1 to I35. Said compounds have the general formula I and three substituents, where two of them are the same and are called R1 and the third substituent is R2. The general formula I is as follows:

R1 R1

N N

R2 R2

N N

R1 y en donde los sustituyentes R1 y R2 de cada uno de los compuestos de la invención I1 a I35 es: R1 and wherein the substituents R1 and R2 of each of the compounds of the invention I1 to I35 is:

Compuesto Compound: R1 R2 R1 R2

I1 I1: F NH HO H N F NH HO H N

I2 I2: F NH N H N F NH N H N

I3 I3: F NH H N F NH H N

I4 I4: F NH H N F NH H N

I5 I5: F NH N O F NH N OR

I6 I6: F NH N O H N F NH N O H N

I7 I7: F NH H2N N H H N NH F NH H2N N H H N NH

I8 I8: F NH N NN F NH N NN

I9 I9: F NH N N N F NH N N N

I10 I10: F NH N H N F NH N H N

I11 I11: Cl NH N H N Cl NH N H N

I12 I12: Cl NH N NH Cl NH N NH

I13 I13: Cl NH N N H Cl NH N N H

I27 I27: Cl H N Cl N H N Cl H N Cl N H N

I28 I28: F F H N N H N F F H N N H N

I29 I29: F3C H N N H N F3C H N N H N

I30 I30: O O NH N H N O o NH N H N

I31 I31: O MeO H N N H N O MeO H N N H N

I32 I32: F N N F N H N F N N F N H N

I33 I33: N H N N H N N H N N H N

I34 I34: O HO H N N H N Or HO H N N H N

I35 I35: O HO H N Or HO H N

Tabla 1 Table 1

R1 R1: R2 R2

I10 I10: F NH N H N F NH N H N

El término “tratamiento”, según se usa en el contexto de esta memoria significa administración de un compuesto según la invención para aliviar o eliminar una de las enfermedades mencionadas anteriormente o reducir o eliminar uno o más síntomas asociados a dicha enfermedad. El término “tratamiento” también abarca aliviar o eliminar las secuelas fisiológicas de la enfermedad. El término “prevención”, tal como se usa en la presente invención, se refiere a la capacidad de un compuesto de la invención de prevenir, minimizar o dificultar la aparición o el desarrollo de una enfermedad o estado antes de su aparición. The term "treatment" as used in the context of this specification means administration of a compound according to the invention to alleviate or eliminate one of the diseases mentioned above or reduce or eliminate one or more symptoms associated with said disease. The term "treatment" also encompasses alleviating or eliminating the physiological sequelae of the disease. The term "prevention", as used in the present invention, refers to the ability of a compound of the invention to prevent, minimize or hinder the onset or development of a disease or condition before its onset.

Los compuestos de la invención se utilizan para el tratamiento y/o prevención de dolor, inflamación, prurito, enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades de la piel, mucosa y/o uñas y desórdenes asociados con desequilibrios del calcio. The compounds of the invention are used for the treatment and / or prevention of pain, inflammation, pruritus, respiratory tract diseases, skin, mucous and / or nail diseases and disorders associated with calcium imbalances.

En una realización particular, al menos un compuesto de la invención se utiliza para el tratamiento y/o prevención del dolor. El término “dolor”, según se utiliza en la presente invención se refiere a una experiencia sensorial (objetiva) y emocional (subjetiva), generalmente desagradable, que pueden experimentar todos aquellos seres vivos que disponen de un sistema nervioso. Es una experiencia asociada a una lesión tisular y se puede referir bien a dolor agudo In a particular embodiment, at least one compound of the invention is used for the treatment and / or prevention of pain. The term "pain", as used in the present invention refers to a sensory (objective) and emotional (subjective) experience, generally unpleasant, that all living beings that have a nervous system can experience. It is an experience associated with a tissue injury and may well refer to acute pain.

o crónico. El dolor se selecciona, sin sentido limitativo, del grupo formado por dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor abdominal, dolor del sistema digestivo, dolor del sistema respiratorio, dolor del sistema urogenital, dolor del sistema endocrino, dolor de corazón, dolor pancreático, dolor intestinal, dolor de estómago, dolor del bazo, dolor de los vasos sanguíneos, síndrome del colon irritable, dolor de cabeza tensional, dolor de cabeza asociado a sinusitis, migraña, dolor ocular, síndrome del ojo seco, dolor post-operativo, dolor post-operativo debido a las incisiones quirúrgicas, dolor post-operativo debido a la inserción de implantes en los huesos, dolor post-operativo debido a la sustitución de huesos, dolor post-operativo debido a las infecciones, dolor debido a cáncer, el dolor debido a cáncer de huesos, dolor asociado a tumores óseos benignos, dolor asociado a osteomas osteoides, dolor asociado a osteoblastomas, dolor debido al tratamiento del cáncer, dolor músculoesquelético, dolor muscular espástico, fibromialgia, dolor neurálgico, dolor de cuello asociado a distonias cervicales, dolor de espalda, lumbalgias, ciáticas, inflamación neurogénica, irritación cutánea, pieles sensibles, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis del pañal, eccema, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, neuralgia post-herpética, neuropatías periféricas, dolor fantasma, alodinia, dolor debido al síndrome del túmel carpiano, dolor quemante, parestesias, dolor facial, neuralgia del trigémino, dolor neuropático debido a diabetes, dolor asociado de procesos de tatuaje o a eliminación de tatuajes, dolor debido a juanetes, dolor testicular, dolor miofascial, dolor de la vejiga urinaria, dolor del tracto urinario, dolor vulvar, dolor vaginal, dolor escrotal, dolor perineal, dolor pélvico, dolor o irritación cutánea tras una intervención quirúrgica, tras un tratamiento con terapia de luz pulsada (IPL, Intense Pulse Light), tras un tratamiento con terapia de luz pulsada monocromática (láser), tras un tratamiento con agentes descamantes químicos o tras una sobreexposición a agentes externos agresivos. En una realización preferida, los compuestos de la invención se utilizan para el tratamiento y/o prevención del dolor neuropático y del dolor inflamatorio. or chronic The pain is selected, without limitation, from the group consisting of neuropathic pain, inflammatory pain, visceral pain, abdominal pain, digestive system pain, respiratory system pain, urogenital system pain, endocrine system pain, heart pain, pain pancreatic, intestinal pain, stomach pain, spleen pain, blood vessel pain, irritable bowel syndrome, tension headache, sinusitis headache, migraine, eye pain, dry eye syndrome, post-operative pain , post-operative pain due to surgical incisions, post-operative pain due to the insertion of bone implants, post-operative pain due to bone replacement, post-operative pain due to infections, pain due to cancer, pain due to bone cancer, pain associated with benign bone tumors, pain associated with osteoid osteomas, pain associated with osteoblastomas, pain due to cancer treatment r, musculoskeletal pain, spastic muscle pain, fibromyalgia, neuralgic pain, neck pain associated with cervical dystonia, back pain, low back pain, sciatica, neurogenic inflammation, skin irritation, sensitive skin, atopic dermatitis, contact dermatitis, diaper dermatitis, eczema, arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, post-herpetic neuralgia, peripheral neuropathies, phantom pain, allodynia, pain due to carpal tumel syndrome, burning pain, paraesthesia, facial pain, trigeminal neuralgia, neuropathic pain due to diabetes, associated pain of tattoo processes or tattoo removal, pain due to bunions, testicular pain, myofascial pain, urinary bladder pain, urinary tract pain, vulvar pain, vaginal pain, scrotal pain, perineal pain, pelvic pain, skin irritation or irritation after surgery, after treatment with pulsed light therapy (IPL, Intense Pulse Li ght), after treatment with monochromatic pulsed light therapy (laser), after treatment with chemical descaling agents or after overexposure to aggressive external agents. In a preferred embodiment, the compounds of the invention are used for the treatment and / or prevention of neuropathic pain and inflammatory pain.

Los compuestos de la invención también pueden utilizarse para el tratamiento y/o prevención de dolor inflamatorio, que generalmente es resultado de una respuesta inflamatoria a daño tisular, como pinzamiento de nervios, métodos quirúrgicos, cáncer o artritis (Brower, Nature Biotechnology 2000; 18: 387-391). La mayoría de los pacientes con dolor inflamatorio no experimentan dolor de manera continua, sino que experimentan más dolor cuando mueven el sitio inflamado. The compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prevention of inflammatory pain, which is generally the result of an inflammatory response to tissue damage, such as nerve clamping, surgical methods, cancer or arthritis (Brower, Nature Biotechnology 2000; 18 : 387-391). Most patients with inflammatory pain do not experience pain continuously, but experience more pain when they move the inflamed site.

En una realización particular, al menos un compuesto de la invención se utiliza para el tratamiento y/o prevención de la inflamación consecuencia de desórdenes o patologías seleccionados del grupo formado por inflamación neurogénica, relacionadas con inflamación de articulaciones, sepsis, inflamación vascular, inflamación respiratoria, asma, inflamación intestinal, condiciones relacionadas con inflamación crónica, con inflamación aguda, nefritis, lupus sistémico eritematoso, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, glomerulonefritis, vasculitis y sarcoidosis, entre otras. In a particular embodiment, at least one compound of the invention is used for the treatment and / or prevention of inflammation resulting from disorders or pathologies selected from the group formed by neurogenic inflammation, related to joint inflammation, sepsis, vascular inflammation, respiratory inflammation. , asthma, intestinal inflammation, conditions related to chronic inflammation, with acute inflammation, nephritis, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, glomerulonephritis, vasculitis and sarcoidosis, among others.

En una realización particular, los compuestos de la invención se utilizan para la prevención y/o tratamiento de prurito. Tal como se utiliza en la presente invención, el prurito es un hormigueo peculiar o irritación incómoda de la piel que conlleva un deseo de rascar la parte en cuestión. El prurito puede presentarse bien diseminado en diversas áreas del cuerpo (prurito generalizado) o en una zona específica (prurito localizado). En una realización preferida, el prurito está asociado a enfermedades y/o desórdenes epiteliales seleccionados del grupo formado por dermatitis, dermatitis atópica, fotodermatosis, eczema, piel sensible, psoriasis, caspa, seborrea, pie de atleta, quemaduras solares, xerosis y piel seca, o el prurito asociado con la diálisis, el embarazo, menopausia, la infección del virus de la inmunodeficiencia adquirida, varicela, herpes, neoplasias malignas, enfermedad de Hodgkin, leucemia, mieloma, linfoma, tumores sólidos, cáncer de pulmón, las enfermedades hepáticas, ictericia, colestasis, fallo hepático, cirrosis, policitemia, síndrome hipereosinofílico, trombocitemia esencial, síndrome mielodisplásico, anemia por deficiencia de hierro, lupus sistémico eritematoso, enfermedades endocrinas, enfermedades tiroideas, enfermedades paratiroideas, diabetes mellitus, enfermedades renales, uremia, infecciones parasitarias, sarna, piojos, lombrices intestinales, reacciones alérgicas, alergias a medicamentos, alergias a alimentos, alergias a productos químicos, exposición a plantas venenosas, exposición a picaduras de insectos, quimioterapia, estrés y ansiedad. In a particular embodiment, the compounds of the invention are used for the prevention and / or treatment of pruritus. As used in the present invention, pruritus is a peculiar tingling or uncomfortable irritation of the skin that entails a desire to scratch the part in question. The pruritus may present well disseminated in various areas of the body (generalized pruritus) or in a specific area (localized pruritus). In a preferred embodiment, pruritus is associated with diseases and / or epithelial disorders selected from the group consisting of dermatitis, atopic dermatitis, photodermatosis, eczema, sensitive skin, psoriasis, dandruff, seborrhea, athlete's foot, sunburn, xerosis and dry skin , or pruritus associated with dialysis, pregnancy, menopause, infection of acquired immunodeficiency virus, chicken pox, herpes, malignant neoplasms, Hodgkin's disease, leukemia, myeloma, lymphoma, solid tumors, lung cancer, liver diseases , jaundice, cholestasis, liver failure, cirrhosis, polycythemia, hypereosinophilic syndrome, essential thrombocythemia, myelodysplastic syndrome, iron deficiency anemia, systemic lupus erythematosus, endocrine diseases, thyroid diseases, parathyroid diseases, diabetes mellitus, kidney diseases, uremia, parasitic infections , scabies, lice, intestinal worms, allergic reactions, aller Drug gias, food allergies, chemical allergies, exposure to poisonous plants, exposure to insect bites, chemotherapy, stress and anxiety.

En otra realización particular, los compuestos de la invención se utilizan para el tratamiento y/o prevención de dolor y/o inflamación asociados a desórdenes epiteliales, enfermedades gastrointestinales, enfermedades del sistema cardiovascular, enfermedades del tracto urinario, enfermedades del sistema endocrino, enfermedades cerebrales, enfermedades del sistema reproductivo y cáncer. In another particular embodiment, the compounds of the invention are used for the treatment and / or prevention of pain and / or inflammation associated with epithelial disorders, gastrointestinal diseases, diseases of the cardiovascular system, urinary tract diseases, diseases of the endocrine system, brain diseases , diseases of the reproductive system and cancer.

En otra realización particular, los compuestos de la invención se pueden utilizar para el tratamiento y/o prevención de dolor e inflamación asociados a enfermedades cerebrales, tales como infarto cerebral, isquemia cerebral, desórdenes cognitivos, problemas de memoria, esquizofrenia y desorden bipolar, entre otras. In another particular embodiment, the compounds of the invention can be used for the treatment and / or prevention of pain and inflammation associated with brain diseases, such as cerebral infarction, cerebral ischemia, cognitive disorders, memory problems, schizophrenia and bipolar disorder, among others.

En otra realización particular, los compuestos de la invención se pueden utilizar para el tratamiento y/o prevención de dolor e inflamación asociados a patologías del sistema reproductivo, tales como la vulvodinia. In another particular embodiment, the compounds of the invention can be used for the treatment and / or prevention of pain and inflammation associated with pathologies of the reproductive system, such as vulvodynia.

En otra realización particular, los compuestos de la invención se pueden utilizar para el tratamiento y/o prevención de dolor e inflamación asociados a distintos tipos de cáncer, tal como el cáncer de mama, entre otros. In another particular embodiment, the compounds of the invention can be used for the treatment and / or prevention of pain and inflammation associated with different types of cancer, such as breast cancer, among others.

En otra realización particular, los compuestos de la invención se pueden utilizar para el tratamiento y/o prevención de de dolor e inflamación asociados a enfermedades gastrointestinales. Las enfermedades gastrointestinales incluyen, sin limitarse, enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad de Crohn, la pancreatitis, la enfermedad de reflujo gastroesofágica y la colitis ulcerosa, entre otras. In another particular embodiment, the compounds of the invention can be used for the treatment and / or prevention of pain and inflammation associated with gastrointestinal diseases. Gastrointestinal diseases include, without limitation, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, pancreatitis, gastroesophageal reflux disease and ulcerative colitis, among others.

En una realización particular, los compuestos de la invención se pueden utilizar en enfermedades de las vías respiratorias. Ejemplos de dichas enfermedades o desórdenes incluyen, aunque no se limitan, a enfermedades obstructivas, tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, bronquitis crónica, asma, asma causada por irritantes industriales, fibrosis quística, bronquiectasias, bronquiolitis, aspergilosis broncopulmonar alérgica, o tuberculosis; enfermedades pulmonares restrictivas como asbestosis, fibrosis causada por radiación, alveolitis alérgica extrínseca o neumonitis por insensibilidad, síndrome de dificultad respiratoria infantil, fibrosis pulmonar idiopática, sarcoidosis, neumonía idiopática intersticial, neumonía eosinofílica, linfangioleiomiomatosis, histiocitosis pulmonar de células de Langerhans, y proteinosis alveolar pulmonar; infecciones del tracto respiratorio incluyendo resfriado común, sinusitis, amigdalitis, faringitis, laringitis o neumonía; tumores malignos respiratorios como cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma indiferenciado de células grandes, carcinoide, mesotelioma, cáncer metastásico de pulmón, cáncer metastásico de células germinales, tumores benignos respiratorios como hamartoma pulmonar; malformaciones congénitas como el secuestro broncopulmonar y malformación congénita adenomatoide quística; enfermedades de la cavidad pleural como empiema y mesotelioma; enfermedades vasculares pulmonares como embolia, tromboembolismo pulmonar, embolia gaseosa o iatrogénica, hipertensión arterial pulmonar, edema pulmonar, hemorragia pulmonar, inflamación y daño a los capilares en los pulmones resultando en goteo de sangre dentro de los alvéolos; trastornos que afectan a la mecánica para respirar como apnea obstructiva del sueño, apnea central del sueño, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Guillain-Barré y miastenia gravis; dificultad para respirar o disnea, tos, tos con sangre o hemoptisis, dolor en el pecho como dolor torácico pleurítico, respiración ruidosa, sibilancias y cianosis. In a particular embodiment, the compounds of the invention can be used in respiratory diseases. Examples of such diseases or disorders include, but are not limited to, obstructive diseases, such as chronic obstructive pulmonary disease, emphysema, chronic bronchitis, asthma, asthma caused by industrial irritants, cystic fibrosis, bronchiectasis, bronchiolitis, allergic bronchopulmonary aspergillosis, or tuberculosis ; Restrictive pulmonary diseases such as asbestosis, radiation-caused fibrosis, extrinsic allergic alveolitis or insensitivity pneumonitis, childhood respiratory distress syndrome, idiopathic pulmonary fibrosis, sarcoidosis, idiopathic interstitial pneumonia, eosinophilic pneumonia, lymphangioleiomyomatosis, Langerhave alveolar and pulmonary cell histiocytosis pulmonary; respiratory tract infections including common cold, sinusitis, tonsillitis, pharyngitis, laryngitis or pneumonia; Respiratory malignant tumors such as small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, undifferentiated large cell carcinoma, carcinoid, mesothelioma, metastatic lung cancer, germ cell metastatic cancer, benign respiratory tumors as pulmonary hamartoma; congenital malformations such as bronchopulmonary sequestration and cystic adenomatoid congenital malformation; diseases of the pleural cavity such as empyema and mesothelioma; pulmonary vascular diseases such as embolism, pulmonary thromboembolism, gaseous or iatrogenic embolism, pulmonary arterial hypertension, pulmonary edema, pulmonary hemorrhage, inflammation and damage to the capillaries in the lungs resulting in blood dripping into the alveoli; disorders that affect the mechanics of breathing such as obstructive sleep apnea, central sleep apnea, amyotrophic lateral sclerosis, Guillain-Barré syndrome and myasthenia gravis; shortness of breath or breathlessness, cough, coughing up blood or hemoptysis, chest pain such as pleuritic chest pain, noisy breathing, wheezing and cyanosis.

En otra realización particular, los compuestos de la invención se utilizan para la prevención y/o tratamiento de trastornos o desórdenes epiteliales, así como desórdenes o enfermedades de la mucosa y/o de las uñas. Ejemplos de desórdenes epiteliales incluyen, aunque no se limitan, a sensibilidad al tacto, sensibilidad al frío, sensibilidad al calor, irritación cutánea, irritación cutánea post-depilación, irritación cutánea post-afeitado, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, dermatitis del pañal, fotodermatosis, psoriasis, eczema, quemaduras, quemaduras solares, piel sensible, xerosis y piel seca. In another particular embodiment, the compounds of the invention are used for the prevention and / or treatment of epithelial disorders or disorders, as well as disorders or diseases of the mucosa and / or nails. Examples of epithelial disorders include, but are not limited to, touch sensitivity, cold sensitivity, heat sensitivity, skin irritation, post-depilation skin irritation, post-shave skin irritation, dermatitis, atopic dermatitis, allergic contact dermatitis, dermatitis of the diaper, photodermatosis, psoriasis, eczema, burns, sunburn, sensitive skin, xerosis and dry skin.

En otra realización particular, los compuestos de la invención se utilizan para la prevención y/o tratamiento de dolor e inflamación asociados a enfermedades cardiovasculares. La enfermedad del sistema cardiovascular se selecciona, aunque no se limita, a angina, isquemia, reperfusión, hipertensión, enfermedad cardiaca crónica y fibrosis cardiaca, entre otros. In another particular embodiment, the compounds of the invention are used for the prevention and / or treatment of pain and inflammation associated with cardiovascular diseases. The disease of the cardiovascular system is selected, but not limited to angina, ischemia, reperfusion, hypertension, chronic heart disease and cardiac fibrosis, among others.

En una realización particular, los compuestos de la invención se utilizan en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o condición que se beneficie de la inhibición de un canal de iones, es decir, una canalopatía (Kass RS. (2005) J Clin Invest 115: 1986-1989). En una realización preferida, dicho canal de iones es un canal de calcio. En una realización aún más preferida, dicho receptor canal de calcio es el receptor TRPV1. Por tanto, en una realización particular, los compuestos de la invención se pueden utilizar en desórdenes asociados con desequilibrios del calcio. Ejemplos de dichos desórdenes incluyen, sin sentido limitativo, deficiencia en vitamina D, raquitismo, osteomalacia, retardo en el crecimiento, osteoporosis post-menopáusica, hipercalciuria y desórdenes relacionados con la hormona paratiroidea, entre otros. In a particular embodiment, the compounds of the invention are used in the treatment and / or prevention of a disease or condition that benefits from the inhibition of an ion channel, that is, a canalopathy (Kass RS. (2005) J Clin Invest 115: 1986-1989). In a preferred embodiment, said ion channel is a calcium channel. In an even more preferred embodiment, said calcium channel receptor is the TRPV1 receptor. Therefore, in a particular embodiment, the compounds of the invention can be used in disorders associated with calcium imbalances. Examples of such disorders include, without limitation, vitamin D deficiency, rickets, osteomalacia, growth retardation, post-menopausal osteoporosis, hypercalciuria and parathyroid hormone-related disorders, among others.

Método cosmético de la invención Cosmetic method of the invention

En otro aspecto, la invención se relaciona con un método cosmético para el cuidado de la piel, mucosas y/o In another aspect, the invention relates to a cosmetic method for skin care, mucous membranes and / or

uñas que comprende la administración de al menos un compuesto de fórmula I o cualesquiera sales, solvatos y nails comprising the administration of at least one compound of formula I or any salts, solvates and

prodrogas cosméticamente aceptables de dicho compuesto, en donde la fórmula I es: cosmetically acceptable prodrugs of said compound, wherein formula I is:

R1 N NR2 R1 N NR2

N N

R1 R1

(a) HN n (a) HN n

(H2C) (H2C)

; ;

NH (CH2)NH (CH2)

(b) m (b) m

(a.2) grupo hidroxilo (a.2) hydroxyl group

(a.3) (a.3): Hidrógeno Hydrogen

(a.4) (a.4): Heterociclo Heterocycle

(a.5) (to 5): O (CH2)m N R7 R8; OR (CH2) m N R7 R8;

(b) (b): O (CH2)n N R9 R10; OR (CH2) n N R9 R10;

(c) (C): N R11 N R11

(d.1) N- C1-C3 alquilo lineal, (d.1) N-C1-C3 linear alkyl,

(d.2) N-(CH2)m-NR13R14, (d.2) N- (CH2) m-NR13R14,

(d.3) HC N N (d.3) HC N N

R15 R15

o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas cosméticamente aceptables de dicho compuesto, or any cosmetically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound,

En una realización particular, el compuesto utilizado en el método cosmético se selecciona del grupo consistente en I1 a I35, en donde dichos compuestos presentan los siguientes sustituyentes: In a particular embodiment, the compound used in the cosmetic method is selected from the group consisting of I1 to I35, wherein said compounds have the following substituents:

Compuesto Compound: R1 R2 R1 R2

I1 I1: F NH HO H N F NH HO H N

I2 I2: F NH N H N F NH N H N

I3 I3: F NH H N F NH H N

I4 I4: F NH H N F NH H N

I5 I5: F NH N O F NH N OR

I6 I6: F NH N O H N F NH N O H N

I7 I7: F NH H2N N H H N NH F NH H2N N H H N NH

I8 I8: F NH N NN F NH N NN

I9 I9: F NH N N N F NH N N N

I10 I10: F NH N H N F NH N H N

I11 I11: Cl NH N H N Cl NH N H N

I12 I12: Cl NH N NH Cl NH N NH

I13 I13: Cl NH N N H Cl NH N N H

I27 I27: Cl H N Cl N H N Cl H N Cl N H N

I28 I28: F F H N N H N F F H N N H N

I29 I29: F3C H N N H N F3C H N N H N

I30 I30: O O NH N H N O o NH N H N

I31 I31: O MeO H N N H N O MeO H N N H N

I32 I32: F N N F N H N F N N F N H N

I33 I33: N H N N H N N H N N H N

I34 I34: O HO H N N H N Or HO H N N H N

I35 I35: O HO H N Or HO H N

En una realización preferida, dicho compuesto utilizado en el método cosmético presenta como sustituyentes In a preferred embodiment, said compound used in the cosmetic method presents as substituents

FF

H NH H NH

N N

N R1 N R1

y R2 and R2

. .

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención y no deben ser considerados como limitativos del alcance de la misma. The following examples serve to illustrate the invention and should not be considered as limiting the scope thereof.

EJEMPLO 1 EXAMPLE 1

Síntesis de los compuestos Synthesis of the compounds

Todos los disolventes, incluidos los de pureza HPLC, se obtuvieron de VWR (Barcelona, España). Los análisis de HPLC (cromatografía líquida de alta presión) de los compuestos sintetizados se realizaron con un equipo Hewlett Packard 1100 (detector de UV 1315A), utilizando una columna MS Xterra RP18 4,6 x 150 mm (Waters) y utilizando mezclas CH3CN-H2O que contenían 0,1% de TFA a 1 ml/min como fase móvil, con registro a 220 nm. Cuando fue necesario, los productos se purificaron mediante HPLC a escala semipreparativa. Para ello se empleó una columna Xterra RP18 15-20 m, 47 x 300 mm (Waters). Se utilizaron mezclas de CH3CN-H2O que contenían 0,1% ácido trifluoroacético como fase móvil a un flujo de 10 ml/min. Posteriormente, se registraron espectros de resonancia magnética nuclear (RMN). A menos que se indique lo contrario, los espectros de RMN se registraron en CDCl3 a 48 ºC con un aparato Varian Inova 400 (1H RMN, 400 MHz, 13C RMN, 100 MHz). Los desplazamientos químicos se expresan en ppm (δ) relativos al CDCl3 (7,24 ppm para 1H RMN y 77,23 ppm para 13C RMN), y las constantes de acoplamiento (J) se expresan en Hercios (Hz). Los espectros de masas de alta resolución (HRMS) se registraron en el Servicio de Espectrometría de Masas del IQAC-CSIC (Barcelona, España). All solvents, including those of HPLC purity, were obtained from VWR (Barcelona, Spain). HPLC (high pressure liquid chromatography) analyzes of the synthesized compounds were performed with a Hewlett Packard 1100 (UV 1315A detector) equipment, using a MS Xterra RP18 4.6 x 150 mm column (Waters) and using CH3CN- mixtures. H2O containing 0.1% TFA at 1 ml / min as mobile phase, with 220 nm recording. When necessary, the products were purified by semi-preparative HPLC. For this a Xterra RP18 15-20 m column, 47 x 300 mm (Waters) was used. Mixtures of CH3CN-H2O containing 0.1% trifluoroacetic acid were used as the mobile phase at a flow rate of 10 ml / min. Subsequently, nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were recorded. Unless otherwise indicated, NMR spectra were recorded in CDCl3 at 48 ° C with a Varian Inova 400 apparatus (1 H NMR, 400 MHz, 13 C NMR, 100 MHz). Chemical shifts are expressed in ppm (δ) relative to CDCl3 (7.24 ppm for 1 H NMR and 77.23 ppm for 13 C NMR), and coupling constants (J) are expressed in Hertz (Hz). The high resolution mass spectra (HRMS) were registered in the Mass Spectrometry Service of the IQAC-CSIC (Barcelona, Spain).

Las triazinas de la invención se sintetizaron siguiendo los pasos indicados en la Figura 1, siendo el material de partida la triclorotriazina (izquierda), que fue mejorada en aspectos de tratamiento de los crudos de reacción, teniendo en cuenta la diversidad química que se introducía en las posiciones 2,4,6 de la triclorotriazina (Figura 2). En concreto, una disolución de 2,4,6-triclorotriazina (0,05 mmol, 1 eq) en THF (4 ml) se hizo reaccionar con la amina correspondiente (20 mmol, 4 eq) (Figura 2, panel izquierdo), en un horno microondas durante 10 minutos a 70ºC (90 W sistema cerrado). The triazines of the invention were synthesized following the steps indicated in Figure 1, the starting material being trichlorotriazine (left), which was improved in aspects of treatment of the reaction crude, taking into account the chemical diversity that was introduced into positions 2,4,6 of trichlorotriazine (Figure 2). Specifically, a solution of 2,4,6-trichlorotriazine (0.05 mmol, 1 eq) in THF (4 ml) was reacted with the corresponding amine (20 mmol, 4 eq) (Figure 2, left panel), in a microwave oven for 10 minutes at 70 ° C (90 W closed system).

A continuación, el crudo de la reacción se vertió en agua (20 ml), se calentó durante 10 minutos a 60ºC y se filtró. El precipitado se sometió al mismo tratamiento, el material insoluble se lavó con etanol absoluto frío y se secó para obtener la triazina disustituida intermedia. A continuación, una suspensión de la triazina disustituida (0,05 mmol, 1 eq) en THF (5 ml) se hizo reaccionar con la amina correspondiente (0,2 mmol, 4 eq) (Figura 2, panel derecho) durante 20 min a 100ºC bajo la activación de microondas (110 W, sistema cerrado). El crudo de la reacción se diluyó en acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml) y se secó sobre MgSO4. Cuando fue necesario obtener una pureza más elevada que la obtenida, el residuo resultante tras la eliminación del disolvente se purificó por HPLC semipreparativa utilizando mezclas de CH3CN y agua, que contenían 0,1% de ácido trifluoroacético. Las fracciones recogidas se evaporaron al vacío, se redisolvieron en acetato de etilo y se lavaron con una solución saturada de NaHCO3 (20 ml) y salmuera (20 ml), y se secaron sobre MgSO4. La eliminación del disolvente rindió la triazina trisustituida pura, con los diferentes sustituyentes R1 y R2. Then, the reaction crude was poured into water (20 ml), heated for 10 minutes at 60 ° C and filtered. The precipitate was subjected to the same treatment, the insoluble material was washed with cold absolute ethanol and dried to obtain the intermediate disubstituted triazine. Then, a suspension of the disubstituted triazine (0.05 mmol, 1 eq) in THF (5 ml) was reacted with the corresponding amine (0.2 mmol, 4 eq) (Figure 2, right panel) for 20 min at 100 ° C under microwave activation (110 W, closed system). The reaction crude was diluted in ethyl acetate (20 ml) and washed with water (20 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO4. When it was necessary to obtain a higher purity than that obtained, the resulting residue after removal of the solvent was purified by semi-preparative HPLC using mixtures of CH3CN and water, containing 0.1% trifluoroacetic acid. The collected fractions were evaporated in vacuo, redissolved in ethyl acetate and washed with a saturated solution of NaHCO3 (20 ml) and brine (20 ml), and dried over MgSO4. Solvent removal yielded pure trisubstituted triazine, with the different substituents R1 and R2.

La cantidad obtenida en el proceso de síntesis de las triazinas, el rendimiento del proceso, los parámetros de RMN, las constantes de acoplamiento (J) y los pesos moleculares de las triazinas obtenidos por espectrometría de masas, para cada una de las triazinas I1-I35 se muestran a continuación: The amount obtained in the triazine synthesis process, the process performance, the NMR parameters, the coupling constants (J) and the molecular weights of the triazines obtained by mass spectrometry, for each of the triazines I1- I35 are shown below:

I-1: 2,4-Bis-(2’-(4’’-fluorofenil)etilamino)-6-(3’-hidroxipropilamino)-1,3,5-triazina. 100 mg, 91% rendimiento como aceite incoloro. I-1: 2,4-Bis- (2 ’- (4’ ’- fluorophenyl) ethylamino) -6- (3’-hydroxypropylamino) -1,3,5-triazine. 100 mg, 91% yield as a colorless oil.

1H RMN: 7,14 (dd, J = 8, 6, 4H); 6,96 (t, J = 9, 4H); 3,70- 3,35 (m, 8H); 2,82 (t, J=7, 4H); 1,68 (s, 2H). 1 H NMR: 7.14 (dd, J = 8, 6, 4H); 6.96 (t, J = 9.4H); 3.70-3.35 (m, 8H); 2.82 (t, J = 7, 4H); 1.68 (s, 2H).

13C RMN: 166,67; 166,00; 161,87 (d, J=244,3); 135,05 (d, J=3,0); 130,33 (d, J=7,8); 115,51 (d, J=21,2); 58,63; 42,25; 36,87; 35,47; 33,34. 13 C NMR: 166.67; 166.00; 161.87 (d, J = 244.3); 135.05 (d, J = 3.0); 130.33 (d, J = 7.8); 115.51 (d, J = 21.2); 58.63; 42.25; 36.87; 35.47; 33.34.

HRMS calculado para C22H26N6OF2 (M + H): 429,2214; encontrado: 429,2207. HRMS calculated for C22H26N6OF2 (M + H): 429.2214; Found: 429.2207.

I-2: 2,4-Bis-(2’-(4’’-fluorofenil)etilamino)-6-((‘5-dimetilamino)pentilamino)-1,3,5-triazina. I-2: 2,4-Bis- (2 ’- (4’ ’- fluorophenyl) ethylamino) -6 - ((‘ 5-dimethylamino) pentylamino) -1,3,5-triazine.

48 mg, 23% rendimiento como aceite amarillento. 48 mg, 23% yield as yellowish oil.

1H RMN: 7,14-6,96 (m, 8H); 3,80-3,70 (m, 4H); 3,53-3,43 (m, 2H); 3,16-3,07 (m, 2H); 2,93-2,89 (m, 10H); 1,80-1,64 (m, 4H); 1,47-1,37 (m, 2H). 1 H NMR: 7.14-6.96 (m, 8H); 3.80-3.70 (m, 4H); 3.53-3.43 (m, 2H); 3.16-3.07 (m, 2H); 2.93-2.89 (m, 10H); 1.80-1.64 (m, 4H); 1.47-1.37 (m, 2H).

13C RMN: 160,67 (d, J=244); 155,78; 132,60; 130,06 (d, J=18); 115,91. 13 C NMR: 160.67 (d, J = 244); 155.78; 132.60; 130.06 (d, J = 18); 115.91.

HRMS calculado para C26H35N7F2 (M + H): 484,3000; encontrado: 484,2992. HRMS calculated for C26H35N7F2 (M + H): 484.3000; Found: 484.2992.

I-3: 2,4-Bis-(2’-(4’’-fluorofenil)etilamino)-6-propilamino-1,3,5-triazina. I-3: 2,4-Bis- (2 ’- (4’ ’- fluorophenyl) ethylamino) -6-propylamino-1,3,5-triazine.

84 mg, 53% rendimiento como aceite incoloro. 84 mg, 53% yield as a colorless oil.

1H RMN: 7,15-6,97 (m, 8H), 3,74 (bb, 4H), 3,48-3,40 (m, 2H), 2,91 (t, J = 7), 1,66 (m, 2H), 1,00-0,95 (m, 3H). 1 H NMR: 7.15-6.97 (m, 8H), 3.74 (bb, 4H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7), 1 , 66 (m, 2H), 1.00-0.95 (m, 3H).

13C RMN: 162,21 (d, J = 254), 154,47, 152,45, 152,11, 133,08, 130,261, 115,85 (d, J = 21), 44,31, 43,55, 34,29, 22,14, 11,15. 13 C NMR: 162.21 (d, J = 254), 154.47, 152.45, 152.11, 133.08, 130.261, 115.85 (d, J = 21), 44.31, 43.55 , 34,29, 22,14, 11,15.

HRMS calculado para C22H26N6F2 (M + H): 413,2265; encontrado: 413,2279. I-4: 2,4-Bis-(2’-(4’’-fluorofenil)etilamino)-6-hexilamino-1,3,5-triazina. 85 mg, 73% rendimiento como aceite incoloro. 1H RMN: 7,15-6,97 (m, 8H), 3,76-3,62 (m, 4H), 3,47-3,39(m, 2H), 2,91-2,88 (m, 4H), 2,91-2,88 (m, 4H), 1,64-1,58 (m, HRMS calculated for C22H26N6F2 (M + H): 413.2265; Found: 413.2279. I-4: 2,4-Bis- (2 ’- (4’ ’- fluorophenyl) ethylamino) -6-hexylamino-1,3,5-triazine. 85 mg, 73% yield as a colorless oil. 1 H NMR: 7.15-6.97 (m, 8H), 3.76-3.62 (m, 4H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.91-2.88 ( m, 4H), 2.91-2.88 (m, 4H), 1.64-1.58 (m,

2H), 1,33-1,28 (m, 6H), 0,90 (bb, 3H). 2H), 1.33-1.28 (m, 6H), 0.90 (bb, 3H).

13C RMN: 161,97 (d, J = 244), 154,96, 153,96, 153,46, 153,070, 133,212, 130,07 (d, J = 8), 115,70 (d, J = 21), 42,969, 42,15, 34,34, 31,30, 28,51, 26,40, 22,45, 13,84. HRMS calculado para C25H32N6F2 (M + H): 455,2734; encontrado: 455,2739. I-5: 2,4-Bis-(2’-(4’’-fluorofenil)etilamino)-6-(3’-dimetilamino)propiloxi-1,3,5-triazina. 90 mg, 32% rendimiento como aceite incoloro. 1H RMN: 7,17-7,09 (m, 4H), 7,00-6,92 (m, 4H), 4,37-4,25 (bb, 2H), 3,67-3,55 (bb, 4H), 2,88-2,76 (bb, 4H), 2,52-2,60 (bb, 13 C NMR: 161.97 (d, J = 244), 154.96, 153.96, 153.46, 153.070, 133.212, 130.07 (d, J = 8), 115.70 (d, J = 21 ), 42,969, 42.15, 34.34, 31.30, 28.51, 26.40, 22.45, 13.84. HRMS calculated for C25H32N6F2 (M + H): 455.2734; Found: 455.2739. I-5: 2,4-Bis- (2 ’- (4’ ’- fluorophenyl) ethylamino) -6- (3’-dimethylamino) propyloxy-1,3,5-triazine. 90 mg, 32% yield as a colorless oil. 1 H NMR: 7.17-7.09 (m, 4H), 7.00-6.92 (m, 4H), 4.37-4.25 (bb, 2H), 3.67-3.55 ( bb, 4H), 2.88-2.76 (bb, 4H), 2.52-2.60 (bb,

2H), 2,34 s (6H), 1,92-2,25 (bb, 2H); 13C RMN: 167,38, 161,87 (d, J = 245), 134,81, 138,34 (d, J = 8), 115,56 (d, J = 21), 60,52, 56,46, 45,11, 42,28, 35,33, 25,43. HRMS calculado para C24H30N6F2O (M + H): 457,2527; encontrado: 457,2515. 2H), 2.34 s (6H), 1.92-2.25 (bb, 2H); 13 C NMR: 167.38, 161.87 (d, J = 245), 134.81, 138.34 (d, J = 8), 115.56 (d, J = 21), 60.52, 56, 46, 45.11, 42.28, 35.33, 25.43. HRMS calculated for C24H30N6F2O (M + H): 457.2527; Found: 457.2515.

I-6: 2,4-Bis-(2’-(4’’-fluorofenil)etilamino)-6-(5’-dimetilaminoetiloxaetilamino-1,3,5-triazina. 50 mg, 23% rendimiento como aceite amarillento. 1H RMN: 7,15-7,11 (m, 4H), 7,00-6,96 (m, 4H), 3,80-3,61 (m, 10H), 3,41 (m, 2H), 3,00-284 (m, 10H). 13C RMN: 161,95 (d, J = 243), 155,18, 153,89, 133,32, 130,08 (d, J = 8), 115,65 (d, J = 21), 68,82, 63,80, 58,11, 43,88, I-6: 2,4-Bis- (2 ’- (4’ ’- fluorophenyl) ethylamino) -6- (5’-dimethylaminoethyloxaethylamino-1,3,5-triazine. 50 mg, 23% yield as yellowish oil. 1 H NMR: 7.15-7.11 (m, 4H), 7.00-6.96 (m, 4H), 3.80-3.61 (m, 10H), 3.41 (m, 2H) , 3.00-284 (m, 10H). 13C NMR: 161.95 (d, J = 243), 155.18, 153.89, 133.32, 130.08 (d, J = 8), 115.65 (d, J = 21), 68, 82, 63.80, 58.11, 43.88,

43,88, 42,99, 40,99, 34,33. HRMS calculado para C25H33N7F2O (M + H): 486,2793; encontrado: 486,2796. I-7: 2,4-Bis-(2’-(4’’-fluorofenil)etilamino)-6-(4’-guanidil)butilamino-1,3,5-triazina. 60 mg, 23% rendimiento como 43.88, 42.99, 40.99, 34.33. HRMS calculated for C25H33N7F2O (M + H): 486.2793; Found: 486.2796. I-7: 2,4-Bis- (2 ’- (4’ ’- fluorophenyl) ethylamino) -6- (4’-guanidyl) butylamino-1,3,5-triazine. 60 mg, 23% yield as

aceite incoloro. colorless oil

1H RMN: 7,17-7,09 (m, 4H, 7,03-6,95 (m, 4H), 3,74-3,60 (m, 4H), 3,54-2,83 (m, 4H), 2,94-2,83 (m, 4H), 1,76-1,59 (m, 4H). 13C RMN: 162,84 (d, J = 240), 158,30, 156,54, 136,23, 131,75 (d, J = 8), 116,20 (d, J = 21), 43,30, 42,47, 41,27, 1 H NMR: 7.17-7.09 (m, 4H, 7.03-6.95 (m, 4H), 3.74-3.60 (m, 4H), 3.54-2.83 (m , 4H), 2.94-2.83 (m, 4H), 1.76-1.59 (m, 4H). 13 C NMR: 162.84 (d, J = 240), 158.30, 156.54, 136.23, 131.75 (d, J = 8), 116.20 (d, J = 21), 43, 30, 42.47, 41.27,

35,376, 30,16, 26,83, 26,79. HRMS calculado para C24H31N9F2 (M + H): 484,2749; encontrado: 484,2722. I-8: 2,4-Bis-(2’-(4’’-fluorofenil)etilamino)-6-(4’-(1’’-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il-1,3,5-triazina. 250 mg, 95% 35,376, 30.16, 26.83, 26.79. HRMS calculated for C24H31N9F2 (M + H): 484.2749; Found: 484.2722. I-8: 2,4-Bis- (2 '- (4' '- fluorophenyl) ethylamino) -6- (4' - (1 '' - methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl-1,3 , 5-triazine 250 mg, 95%

rendimiento como aceite amarillento. yield as yellowish oil.

1H RMN: 7,52-7,50 (m,4H), 7,37-7,24 (m, 4H), 5,11 (bb, 2H), 4,03 (bb, 4H), 3,49-3,84 (m, 4H), 3,17-3,04 (m, 6H), 2,80-266 (m, 6H). 13C RMN: 166,50, 165,34, 138,17, 132,37, 130,31, 128,84, 61,14, 53,44, 43,35, 42,12, 38,94, 35,78, 30,61. HRMS calculado para C29H38N8F2 (M + H): 537,3265; encontrado: 537,3209. I-9: 2,4-Bis-(2’-(4’’-fluorofenil)etilamino)-6-(4’-dimetilaminoetil)piperazin-1-il-1,3,5-triazina. 192 mg, 73% 1 H NMR: 7.52-7.50 (m, 4H), 7.37-7.24 (m, 4H), 5.11 (bb, 2H), 4.03 (bb, 4H), 3.49 -3.84 (m, 4H), 3.17-3.04 (m, 6H), 2.80-266 (m, 6H). 13C NMR: 166.50, 165.34, 138.17, 132.37, 130.31, 128.84, 61.14, 53.44, 43.35, 42.12, 38.94, 35.78 , 30.61. HRMS calculated for C29H38N8F2 (M + H): 537.3265; Found: 537.3209. I-9: 2,4-Bis- (2 ’- (4’ ’- fluorophenyl) ethylamino) -6- (4’-dimethylaminoethyl) piperazin-1-yl-1,3,5-triazine. 192 mg, 73%

rendimiento como aceite amarillento. yield as yellowish oil.

1H RMN: 7,18 - 7,10 (m, 4H), 6,95 (t, J = 8,6, 4H), 4,74 (s, 2H), 3,76 (s, 4H), 3,57 (d, J = 6,5, 4H), 2,82 (t, J = 7,0, 4H), 2,54 – 2,41 (m, 8H), 2,27 (s, 6H) 13C RMN: 165,42 , 164,27, 160,90 (d, J = 244), 134,42, 129,53 (d, J = 7), 114,16 (d, J = 21), 56,17, 56,11, 52,96, 1 H NMR: 7.18-7.10 (m, 4H), 6.95 (t, J = 8.6, 4H), 4.74 (s, 2H), 3.76 (s, 4H), 3 , 57 (d, J = 6.5, 4H), 2.82 (t, J = 7.0, 4H), 2.54-2.41 (m, 8H), 2.27 (s, 6H) 13C NMR: 165.42, 164.27, 160.90 (d, J = 244), 134.42, 129.53 (d, J = 7), 114.16 (d, J = 21), 56, 17, 56.11, 52.96,

45,26, 42,25, 41,48, 34,67. HRMS calculado para C27H36N8F2 (M + H): 511,3109; encontrado: 511,3092. I-10: 2,4-Bis-(2’-(4’’-fluorofenil)etilamino)-6-((3’-dimetilamino)propilamino)-1,3,5-triazina. 2,28 g, 73% rendimiento 45.26, 42.25, 41.48, 34.67. HRMS calculated for C27H36N8F2 (M + H): 511.3109; Found: 511,3092. I-10: 2,4-Bis- (2 ’- (4’ ’- fluorophenyl) ethylamino) -6 - ((3’-dimethylamino) propylamino) -1,3,5-triazine. 2.28 g, 73% yield

como aceite incoloro. as colorless oil

1H RMN: 7,11 (dd, J = 8, 5, 4H), 7,00 – 6,83 (m, 4H), 3,54 (d, J = 6, 4H), 3,37 (bb, 2H), 2,79 (t, J = 7, 4H), 2,32 (t, J = 7, 1 H NMR: 7.11 (dd, J = 8, 5, 4H), 7.00 - 6.83 (m, 4H), 3.54 (d, J = 6, 4H), 3.37 (bb, 2H), 2.79 (t, J = 7, 4H), 2.32 (t, J = 7,

2H), 2,25 – 2,10 (s, 6H), 1,79 – 1,60 (m, 2H). 13C RMN: 166,39, 161,75 (d, J = 244), 135,30 (d, J = 3), 130,28 (d, J = 8,), 115,37 (d, J = 21,2), 57,91, 45,60, 42,24, 39,64, 35,53, 27,71. 2H), 2.25-2.10 (s, 6H), 1.79-1.60 (m, 2H). 13C NMR: 166.39, 161.75 (d, J = 244), 135.30 (d, J = 3), 130.28 (d, J = 8,), 115.37 (d, J = 21 , 2), 57.91, 45.60, 42.24, 39.64, 35.53, 27.71.

HRMS calculado para C24H31N7F2 (M + H): 456,2687; encontrado: 456,2668. HRMS calculated for C24H31N7F2 (M + H): 456.2687; Found: 456.2668.

I-11: 2,4-Bis-(2’-(4’’-clorofenil)etilamino)-6-(3’-dimetilamino)propilamino)-1,3,5-triazina. 64 mg, 71% rendimiento como un sólido blanco. 1H RMN: 7,33-7,20 (m, 8H), 3,65-3,52 (m, 4H), 3,45-3,38 (m, 2H), 3,08 (qn, J = 7, 2H), 2,89-2,83 (m, 4H), 2,76-2,79 (m, I-11: 2,4-Bis- (2 ’- (4’ ’- chlorophenyl) ethylamino) -6- (3’-dimethylamino) propylamino) -1,3,5-triazine. 64 mg, 71% yield Like a white solid 1 H NMR: 7.33-7.20 (m, 8H), 3.65-3.52 (m, 4H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.08 (qn, J = 7, 2H), 2.89-2.83 (m, 4H), 2.76-2.79 (m,

6H), 1,98-1,90 (m, 2H). 13C RMN: 163,32, 155,57, 155,25, 154,78, 136,50, 132,71, 129,97, 128,852, 55,93, 43,57, 42,34, 37,39, 34,63, 24,33. HRMS calculado para C24H31N7Cl2 (M + H): 488,2096; encontrado: 488,2103. I-12: 2,4-Bis-(2’-(4’’-clorofenil)etilamino)-6-(2’-(1’’-metilpirolidin-2’’-il)etilamino)-1,3,5-triazina. 70 mg, 64% 6H), 1.98-1.90 (m, 2H). 13C NMR: 163.32, 155.57, 155.25, 154.78, 136.50, 132.71, 129.97, 128.852, 55.93, 43.57, 42.34, 37.39, 34 , 63, 24.33. HRMS calculated for C24H31N7Cl2 (M + H): 488.2096; Found: 488.2103. I-12: 2,4-Bis- (2 '- (4' '- chlorophenyl) ethylamino) -6- (2' - (1 '' - methylpyrolidin-2 '' - yl) ethylamino) -1,3, 5-triazine 70 mg, 64%

rendimiento como aceite incoloro. 1H RMN: 7,30-7,10 (m, 8H), 3,91-3,08 (m, 8H), 2,97-2,70 (8H), 2,36-1,76 (m, 6H). 13C RMN: 162,35, 155,43, 154,80, 136,30, 132,86, 129,94, 128,93, 68,23, 56,78, 42,50, 40,66, 38,00, 34,59, 29,60, performance as a colorless oil. 1 H NMR: 7.30-7.10 (m, 8H), 3.91-3.08 (m, 8H), 2.97-2.70 (8H), 2.36-1.76 (m, 6H). 13C NMR: 162.35, 155.43, 154.80, 136.30, 132.86, 129.94, 128.93, 68.23, 56.78, 42.50, 40.66, 38.00 , 34.59, 29.60,

29,32, 21,55. HRMS calculado para C26H33N7Cl2 (M + H): 514,2253; encontrado: 514,2230. I-13: 2,4-Bis-(2’-(4’’-clorofenil)etilamino)-6-(2’-(3’’-dimetilamino)etilamino)-1,3,5-triazina. 102 mg, 75% de rendimiento como polvo blanco. 1H RMN: 7,27-7,25 (m, 4H), 7,10-7,8 (m, 4H), 3,95-3,83 (m, 2H), 3,70-3,57 (m, 4H), 3,45-3,37 (m, 2H), 3,00-2,99 (m, 29.32, 21.55. HRMS calculated for C26H33N7Cl2 (M + H): 514.2253; Found: 514.2230. I-13: 2,4-Bis- (2 ’- (4’ ’- chlorophenyl) ethylamino) -6- (2’ - (3 ’- dimethylamino) ethylamino) -1,3,5-triazine. 102 mg, 75% yield as white powder. 1 H NMR: 7.27-7.25 (m, 4H), 7.10-7.8 (m, 4H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.70-3.57 ( m, 4H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.00-2.99 (m,

6H), 2,88-2,85 (m, 2H). 13C RMN: 154,86, 153,64, 135,96, 132,80, 129,89, 128,90, 57,02, 44,15, 42,59, 35,88, 34,42. HRMS calculado para C23H29N7Cl2 (M + H): 474,194; encontrado: 474,1942. I-14: 2,4-Bis-(2’-(4’’-clorofenil)etilamino)-6-(4’-metil)piperazin-1-il)-1,3,5-triazina. 52 mg, 36% de rendimiento como 6H), 2.88-2.85 (m, 2H). 13C NMR: 154.86, 153.64, 135.96, 132.80, 129.89, 128.90, 57.02, 44.15, 42.59, 35.88, 34.42. HRMS calculated for C23H29N7Cl2 (M + H): 474.194; Found: 474.1942. I-14: 2,4-Bis- (2 ’- (4’ ’- chlorophenyl) ethylamino) -6- (4’-methyl) piperazin-1-yl) -1,3,5-triazine. 52 mg, 36% yield as

polvo blanco. white powder

1H RMN: 7,26-7,24 (m, 4H), 7,10-7,08 (m, 4H), 4,74 (d, J =15, 2H), 3,82 (d, J =6, 2H), 3,64 (q, J =6, 4H), 3,37 (t, J =13, 1 H NMR: 7.26-7.24 (m, 4H), 7.10-7.08 (m, 4H), 4.74 (d, J = 15, 2H), 3.82 (d, J = 6, 2H), 3.64 (q, J = 6, 4H), 3.37 (t, J = 13,

2H), 3,02 (d, J =3,5, 3H), 2,88-2,76 (d, J =3,5, 6H). 13C RMN: 162,01, 155,28, 136,56, 132,70, 130,10, 128,84, 53,99, 44,08, 42,51, 40,73, 34,94. 2H), 3.02 (d, J = 3.5, 3H), 2.88-2.76 (d, J = 3.5, 6H). 13C NMR: 162.01, 155.28, 136.56, 132.70, 130.10, 128.84, 53.99, 44.08, 42.51, 40.73, 34.94.

HRMS calculado para C24H29N7Cl2 (M + H): 486,194; encontrado: 486,1986. HRMS calculated for C24H29N7Cl2 (M + H): 486.194; Found: 486.1986.

I-15: 2,4-Bis-(2’-(4’’-clorofenil)etilamino)-6-((4’-metil)piperazin-1-il-amino)-1,3,5-triazina. 81 mg, 55% rendimiento I-15: 2,4-Bis- (2 ’- (4’ ’- chlorophenyl) ethylamino) -6 - ((4’-methyl) piperazin-1-yl-amino) -1,3,5-triazine. 81 mg, 55% yield

como sólido blanco. 1H RMN: 7,29-7,04 (m, 8H), 3,77-3,43 (m, 10H), 3,16-3,01 (m, 2H), 2,93-2,82 (m, 7H). 13C RMN: 157,54, 154,29, 135,50, 133,43, 129,87, 129,20, 53,50, 51,60, 43,61, 43,24, 34,26. HRMS calculado para C24H30N8Cl2 (M + H): 501,2049; encontrado: 501,2058. I-16: 2,4-Bis-(2’-(4’’-clorofenil)etilamino)-6(-2’(piperazin-1’’-il)etilamino)-1,3,5-triazina. 116 mg, 64% rendimiento As white solid. 1 H NMR: 7.29-7.04 (m, 8H), 3.77-3.43 (m, 10H), 3.16-3.01 (m, 2H), 2.93-2.82 ( m, 7H). 13C NMR: 157.54, 154.29, 135.50, 133.43, 129.87, 129.20, 53.50, 51.60, 43.61, 43.24, 34.26. HRMS calculated for C24H30N8Cl2 (M + H): 501.2049; Found: 501.2058. I-16: 2,4-Bis- (2 ’- (4’ ’- chlorophenyl) ethylamino) -6 (-2’ (piperazin-1 ’- il) ethylamino) -1,3,5-triazine. 116 mg, 64% yield

como sólido blanco. 1H RMN; 13C RMN: 155,30, 136,51, 132,75, 130,08, 128,86, 53,20, 52,10, 42,19, 35,27, 34,64, 29,60. HRMS calculado para C25H32N8Cl2 (M + H): 515,2205; encontrado: 515,2204. I-17: 2,4-Bis-(2’-feniletilamino)-6-(3’-dimetilamino)propilamino)-1,3,5-triazina. 105 mg, 74% rendimiento como aceite As white solid. 1 H NMR; 13C NMR: 155.30, 136.51, 132.75, 130.08, 128.86, 53.20, 52.10, 42.19, 35.27, 34.64, 29.60. HRMS calculated for C25H32N8Cl2 (M + H): 515.2205; Found: 515,2204. I-17: 2,4-Bis- (2’-phenylethylamino) -6- (3’-dimethylamino) propylamino) -1,3,5-triazine. 105 mg, 74% yield as oil

incoloro. colorless.

1H RMN: 7,28-7,252 (m, 4), 7,20-7,17 (m, 6H), 3,61 (dd, J = 13, 6, 4H), 3,41 (bb, 2H), 2,86 (t, J = 7, 4H), 2,41 (t, J = 7, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,74 (qn, J = 7, 2H). 13C RMN: 166,20, 139,65, 129,00, 128,74, 126,50, 57,86, 45,43, 42,28, 39,61, 36,40, 27,51. HRMS calculado para C24H34N7 (M + H): 432,1703; encontrado: 432,1703. I-18: 2,4-Bis-(2’-(4’’-metoxyfenil)etilamino)-6-(3’-dimetilamino)propilamino)-1,3,5-triazina. 87 mg, 57% rendimiento como aceite incoloro. 1H RMN: 7,11- 6,84 (m, 8H), 3,84 (m, 6H), 3,67-3,48 (m, 6H), 3,20 (m, 2H), 2,89-2,84 (m, 10H), 2,08 (m, 2H). 13C RMN: 162,07, 158,35, 155,55, 154,55, 130,07, 129,66, 114,44, 55,94, 43,59, 42,94, 37,64, 34,25, 24,18. 1 H NMR: 7.28-7.252 (m, 4), 7.20-7.17 (m, 6H), 3.61 (dd, J = 13, 6, 4H), 3.41 (bb, 2H) , 2.86 (t, J = 7, 4H), 2.41 (t, J = 7, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.74 (qn, J = 7, 2H). 13C NMR: 166.20, 139.65, 129.00, 128.74, 126.50, 57.86, 45.43, 42.28, 39.61, 36.40, 27.51. HRMS calculated for C24H34N7 (M + H): 432.1703; Found: 432.1703. I-18: 2,4-Bis- (2 ’- (4’ ′ - methoxyphenyl) ethylamino) -6- (3’-dimethylamino) propylamino) -1,3,5-triazine. 87 mg, 57% yield as a colorless oil. 1 H NMR: 7.11-6.84 (m, 8H), 3.84 (m, 6H), 3.67-3.48 (m, 6H), 3.20 (m, 2H), 2.89 -2.84 (m, 10H), 2.08 (m, 2H). 13C NMR: 162.07, 158.35, 155.55, 154.55, 130.07, 129.66, 114.44, 55.94, 43.59, 42.94, 37.64, 34.25 , 24.18.

HRMS calculado para C26H37N7O2 (M + H): 480,3087; encontrado: 480,309. I-19: 2,4-Bis-(2’-(2’’,4’’-diclorofenil)etilamino)-6-(3’-dimetilamino)propilamino)-1,3,5-triazina. 100 mg, 88% rendimiento como aceite amarillento. HRMS calculated for C26H37N7O2 (M + H): 480.3087; Found: 480,309. I-19: 2,4-Bis- (2 ’- (2’ ’, 4’ ’- dichlorophenyl) ethylamino) -6- (3’-dimethylamino) propylamino) -1,3,5-triazine. 100 mg, 88% yield as yellowish oil.

1H RMN: 7,39-7,36 (m, 2H), 7,20-7,12 (m, 4H), 3,73-3,60 (m, 4H), 3,57-3,48 (m, 2H), 3,22-3,14 (m, 2H), 3,02-2,96 (m, 1 H NMR: 7.39-7.36 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 4H), 3.73-3.60 (m, 4H), 3.57-3.48 ( m, 2H), 3.22-3.14 (m, 2H), 3.02-2.96 (m,

4H), 2,9 (m, 6H), 2,11-2,05 (m, 2H). 13C RMN: 162,78, 155,60, 154,74, 134,77, 134,30, 133,50, 131,62, 129,43, 127,36, 55,73, 43,24, 40,39, 37,36, 32,64, 24,03. 4H), 2.9 (m, 6H), 2.11-2.05 (m, 2H). 13C NMR: 162.78, 155.60, 154.74, 134.77, 134.30, 133.50, 131.62, 129.43, 127.36, 55.73, 43.24, 40.39 , 37.36, 32.64, 24.03.

HRMS calculado para C24H29N7Cl4 (M + H): 556,1317; encontrado: 556,1320. I-20: 2,4-Bis-(2’-(4’’-nitrofenil)etilamino)-6-(3’-dimetilamino)propilamino)-1,3,5-triazina. 224 mg, 97% rendimiento como aceite amarronado. 1H RMN: 8,10 (d, J = 8,7, 4H), 7,34 (d, J = 8,7, 4H), 3,62 (m, 4H), 3,41 (bb, 2H), 2,96 (t, J = 7, 4H), 2,47 (t, J = 7, 2H), HRMS calculated for C24H29N7Cl4 (M + H): 556.1317; Found: 556.1320. I-20: 2,4-Bis- (2 ’- (4’ ’- nitrophenyl) ethylamino) -6- (3’-dimethylamino) propylamino) -1,3,5-triazine. 224 mg, 97% yield as brown oil. 1 H NMR: 8.10 (d, J = 8.7, 4H), 7.34 (d, J = 8.7, 4H), 3.62 (m, 4H), 3.41 (bb, 2H) , 2.96 (t, J = 7, 4H), 2.47 (t, J = 7, 2H),

2,31 (d, J = 12, 6H), 1,77 (qn, J = 7, 2H); 13C RMN: 166,26, 147,53, 147,03, 129,82, 123,85, 57,59, 45,23, 41,65, 39,41, 36,31, 27,20. HRMS calculado para C24H31N9O4 (M + H): 510,2577; encontrado: 510,2594. I-21: 2,4-Bis-(2’-(2’’-fluorofenil)etilamino)-6-(3’-dimetilamino)propilamino)-1,3,5-triazina. 2.31 (d, J = 12.6H), 1.77 (qn, J = 7.2H); 13C NMR: 166.26, 147.53, 147.03, 129.82, 123.85, 57.59, 45.23, 41.65, 39.41, 36.31, 27.20. HRMS calculated for C24H31N9O4 (M + H): 510.2577; Found: 510.2594. I-21: 2,4-Bis- (2 ’- (2’ ’- fluorophenyl) ethylamino) -6- (3’-dimethylamino) propylamino) -1,3,5-triazine.

143 mg, 57% rendimiento como sólido blanco. 1H RMN: 7,25-7,15 (m, 4H), 7,11-6,99 (m, 4H), 3,76-3,65 (m, 4H), 3,63-3,50 (m, 2H), 3,28-3,18 (2H), 2,97-2,92 (m, 10H), 2,16-2,07 (m, 2H). 143 mg, 57% yield as white solid. 1 H NMR: 7.25-7.15 (m, 4H), 7.11-6.99 (m, 4H), 3.76-3.65 (m, 4H), 3.63-3.50 ( m, 2H), 3.28-3.18 (2H), 2.97-2.92 (m, 10H), 2.16-2.07 (m, 2H).

13C RMN: 163,87, 161,26 (d, J = 243), 155,89, 155,06, 153,91, 131,05, 128,85, 124,54, 124,33, 115,38 (d, J =22), 56,00, 43,58, 41,48, 37,76, 28,51, 24,11 . HRMS calculado para C24H31N7F2 (M + H): 456,2687; encontrado: 456,2701. I-22: 2,4-Bis-(2’-(4’’-fluorofenil)etilamino)-6-(3’-dimetilamino)propilamino)-1,3,5-triazina. 13C NMR: 163.87, 161.26 (d, J = 243), 155.89, 155.06, 153.91, 131.05, 128.85, 124.54, 124.33, 115.38 ( d, J = 22), 56.00, 43.58, 41.48, 37.76, 28.51, 24.11. HRMS calculated for C24H31N7F2 (M + H): 456.2687; Found: 456.2701. I-22: 2,4-Bis- (2 ’- (4’ ’- fluorophenyl) ethylamino) -6- (3’-dimethylamino) propylamino) -1,3,5-triazine.

133 mg, 53% rendimiento como sólido blanco. 1H RMN 7,27-7,23 (m, 2H), 6,97-6,88 (m, 6H), 3,70-3,61 (m, 4H), 3,57-3,49 (m, 2H), 3,23-3,12 (m, 2H), 2,92-2,86 (m, 10H), 2,14-2,03 (m, 2H). 133 mg, 53% yield as white solid. 1 H NMR 7.27-7.23 (m, 2H), 6.97-6.88 (m, 6H), 3.70-3.61 (m, 4H), 3.57-3.49 (m , 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 10H), 2.14-2.03 (m, 2H).

13C RMN: 163,88, 161,28 (d, J = 236), 155,88, 155,60, 131,00 (d, J = 5), 128,52, 125,00, 124,16, 115,27 (d, J = 22), 55,60, 43,26, 41,18, 37,11, 28,97, 24,32. HRMS calculado para C24H31N7F2 (M + H): 456,2687; encontrado: 456,2705. I-23: 2,4-Bis-(2’-(3’’-indolil)etilamino)-6-(3’-dimetilamino)propilamino)-1,3,5-triazina. 13C NMR: 163.88, 161.28 (d, J = 236), 155.88, 155.60, 131.00 (d, J = 5), 128.52, 125.00, 124.16, 115 , 27 (d, J = 22), 55.60, 43.26, 41.18, 37.11, 28.97, 24.32. HRMS calculated for C24H31N7F2 (M + H): 456.2687; Found: 456.2705. I-23: 2,4-Bis- (2 ’- (3’ ’- indolil) ethylamino) -6- (3’-dimethylamino) propylamino) -1,3,5-triazine.

20 mg, 34% de rendimiento como un sólido marrón. 1H RMN (CD3CN, 48ºC): 9,03 (s, 2H), 7,62 (d, J = 7,9, 2H), 7,38 (d, J = 8,2, 2H), 7,12 (t, J = 7,6, 2H), 7,06 (s, 2H), 7,02 (t, J = 7,4, 2H), 5,49 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 2,99 (t, J = 7,2, 4H), 2,30 (t, J = 6,9, 2H), 2,16 (s, 6H), 1,68 (qn, J = 6,6, 2H). 20 mg, 34% yield as a brown solid. 1 H NMR (CD 3 CN, 48 ° C): 9.03 (s, 2 H), 7.62 (d, J = 7.9, 2 H), 7.38 (d, J = 8.2, 2 H), 7.12 (t, J = 7.6, 2H), 7.06 (s, 2H), 7.02 (t, J = 7.4, 2H), 5.49 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 2, 99 (t, J = 7.2, 4H), 2.30 (t, J = 6.9, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.68 (qn, J = 6.6, 2H).

13C RMN (CD3CN, 48ºC): 167,86 Cq, 138,03 Cq, 129,04 Cq, 123,77 Ct, 122,71 Ct, 120,05 Ct, 119,88 Ct, 114,38 Cq, 112,55 Ct, 58,76 Cs, 45,95 Cs, 42,38 Cp, 40,45 Cs, 28,76 Cs, 26,82 Cs. HRMS calculado para C28H35N9 (M + H): 498,3094; encontrado: 498,3084. I-24: 2,4-Bis-(2’-(1’’ciclohexenil)etilamino)-6-(3’-dimetilamino)propilamino)-1,3,5-triazina. 13 C NMR (CD 3 CN, 48 ° C): 167.86 Cq, 138.03 Cq, 129.04 Cq, 123.77 Ct, 122.71 Ct, 120.05 Ct, 119.88 Ct, 114.38 Cq, 112.55 Ct, 58.76 Cs, 45.95 Cs, 42.38 Cp, 40.45 Cs, 28.76 Cs, 26.82 Cs. HRMS calculated for C28H35N9 (M + H): 498,3094; Found: 498,3084. I-24: 2,4-Bis- (2 ’- (1’’cyclohexenil) ethylamino) -6- (3’-dimethylamino) propylamino) -1,3,5-triazine.

220 mg, 95% rendimiento como aceite transparente. 1H RMN: 5,46 (s, 2H), 3,35 - 3,47 (m, 6H), 2,34 (t, J = 7,0, 3H), 2,21 (s, 6H), 2,14 (t, J = 8, 2H), 2,00 - 1,86 (m, 8H), 1,70 (qn, J = 8,5), 1,62 - 1,50 (m, 8H). 220 mg, 95% yield as clear oil. 1H NMR: 5.46 (s, 2H), 3.35-3.47 (m, 6H), 2.34 (t, J = 7.0, 3H), 2.21 (s, 6H), 2 , 14 (t, J = 8, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 8H), 1.70 (qn, J = 8.5), 1.62-1.50 (m, 8H).

13C RMN: 166,24, 135,08, 123,50, 57,95, 45,65, 39,66, 38,84, 38,26, 28,29, 27,79, 25,48, 23,13, 22,64. 13C NMR: 166.24, 135.08, 123.50, 57.95, 45.65, 39.66, 38.84, 38.26, 28.29, 27.79, 25.48, 23.13 , 22.64.

HRMS calculado para C24H41N7 (M + H): 428,3502; encontrado: 428,3505. HRMS calculated for C24H41N7 (M + H): 428.3502; Found: 428.3505.

I-25: 2,4-Bis-(2’-(4’’-clorofenil)metilamino)-6-(3’-dimetilamino)propilamino)-1,3,5-triazina. I-25: 2,4-Bis- (2 ’- (4’ ’- chlorophenyl) methylamino) -6- (3’-dimethylamino) propylamino) -1,3,5-triazine.

110 mg, 68% rendimiento como aceite incoloro. 110 mg, 68% yield as a colorless oil.

1H RMN: 7,31-7,10 m (8H), 8 H, 4,56-458 m (m, 4H), 3,56-3,53 (m, 2H),, 2,93-2,86 (m, 6H), 2,24-2,01 (2H). 1 H NMR: 7.31-7.10 m (8H), 8 H, 4.56-458 m (m, 4H), 3.56-3.53 (m, 2H) ,, 2.93-2, 86 (m, 6H), 2.24-2.01 (2H).

13C RMN: 162,50, 155,10, 134,26, 129,17, 56,012, 44,89, 43,74, 38,15, 24,09. 13C NMR: 162.50, 155.10, 134.26, 129.17, 56.012, 44.89, 43.74, 38.15, 24.09.

HRMS calculado para C22H27N7Cl2 (M + H): 460,1783; encontrado: 460,1779. HRMS calculated for C22H27N7Cl2 (M + H): 460.1783; Found: 460,1779.

I-26: 2,4-Bis-(2’-(4’’-fluorofenil)metilamino)-6-(3’-dimetilamino)propilamino)-1,3,5-triazina. I-26: 2,4-Bis- (2 ’- (4’ ’- fluorophenyl) methylamino) -6- (3’-dimethylamino) propylamino) -1,3,5-triazine.

105 mg, 72% rendimiento como sólido blanco. 105 mg, 72% yield as white solid.

1H RMN: 7,24-6,98 (m, 8H), 4,61 (bb, 4,61), 3,57-3,53 (m, 2H), 3,25-3,15 (m, 2H), 2,93-2,89 (m, 6H), 2,16-2,03 (m, 2H). 1 H NMR: 7.24-6.98 (m, 8H), 4.61 (bb, 4.61), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.93-2.89 (m, 6H), 2.16-2.03 (m, 2H).

13C RMN: 162,80 (d, J = 251), 160,05, 154,73, 153,80, 131,49, 129,49, 115,93 (d, J = 22), 56,01, 45,05, 43,82, 38,29, 13 C NMR: 162.80 (d, J = 251), 160.05, 154.73, 153.80, 131.49, 129.49, 115.93 (d, J = 22), 56.01, 45 , 05, 43.82, 38.29,

24,10. HRMS calculado para C22H27N7F2 (M + H): 428,2374; encontrado: 428,2394. I-27: 2,4-Bis-(2’-(2’’,4’’-diclorofenil)metilamino)-6-(3’-dimetilamino)propilamino)-1,3,5-triazina. 38 mg, 20% rendimiento sólido blanco. 1H RMN: 7,41-7,05 (m, 6H Ar), 4,67-4,61 (m, 4), 3,55-3,46 (m, 2H), 3,17-3,10 (m, 2H), 2,90-2,86 (m, 6H), 2,12-2,05 (m, 24.10. HRMS calculated for C22H27N7F2 (M + H): 428.2374; Found: 428.2394. I-27: 2,4-Bis- (2 ’- (2’ ’, 4’ ’- dichlorophenyl) methylamino) -6- (3’-dimethylamino) propylamino) -1,3,5-triazine 38 mg, 20% white solid yield. 1 H NMR: 7.41-7.05 (m, 6H Ar), 4.67-4.61 (m, 4), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.90-2.86 (m, 6H), 2.12-2.05 (m,

2H). 13C RMN: 163,64, 155,95, 155,39, 134,40, 133,88, 132,59, 129,85, 129,48, 127,28, 55,92, 43,54, 42,18, 37,95, 24,23. HRMS calculado para C22H25N7Cl4 (M + H): 528,1004; encontrado 528,0992. I-28: 2,4-Bis-(2’-(2’’,4’’-difluorofenil)metilamino)-6-(3’-dimetilamino)propilamino) -1,3,5-triazina. 52 mg, 40% rendimiento como sólido blanco. 1H RMN: 7,29-7,18 (m, 2H), 6,88-6,79 (m, 4H), 4,67-4,59 (m, 4H), 3,65-3,47 (m, 2H), 3,22-3,17 (m, 2H), 2,91 (m, 6H), 2H). 13C NMR: 163.64, 155.95, 155.39, 134.40, 133.88, 132.59, 129.85, 129.48, 127.28, 55.92, 43.54, 42.18 , 37.95, 24.23. HRMS calculated for C22H25N7Cl4 (M + H): 528,1004; found 528.0992. I-28: 2,4-Bis- (2 ’- (2’ ’, 4’ dif - difluorophenyl) methylamino) -6- (3’-dimethylamino) propylamino) -1,3,5-triazine. 52 mg, 40% yield as white solid. 1 H NMR: 7.29-7.18 (m, 2H), 6.88-6.79 (m, 4H), 4.67-4.59 (m, 4H), 3.65-3.47 ( m, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.91 (m, 6H),

2,14-2,05 (m, 2H). 2.14-2.05 (m, 2H).

13C RMN: 163 (dd, J1 = 197, J2 = 12), 163,02, 160,88 (dd, J1 = 197, J2 = 12), 155,39, 154,79, 131,08-130,66 +, 112,09 13C NMR: 163 (dd, J1 = 197, J2 = 12), 163.02, 160.88 (dd, J1 = 197, J2 = 12), 155.39, 154.79, 131.08-130.66 +, 112.09

111-60, 104,56 (t, J = 25), 56,17, 43,80, 39,11, 37,94, 24,26. 111-60, 104.56 (t, J = 25), 56.17, 43.80, 39.11, 37.94, 24.26.

HRMS calculado para C22H25N7F4 (M + H): 464,2186; encontrado 464,2199. HRMS calculated for C22H25N7F4 (M + H): 464.2186; found 464.2199.

I-29: 2,4-Bis-(2’-(4’’-trifluorometilfenil)metilamino)-6-(3’-dimetilamino)propilamino)-1,3,5-triazina. I-29: 2,4-Bis- (2 ’- (4’ ’- trifluoromethylphenyl) methylamino) -6- (3’-dimethylamino) propylamino) -1,3,5-triazine.

220 mg, 96% rendimiento como aceite incoloro. 220 mg, 96% yield as a colorless oil.

1H-RMN: 7,54-7,39 (m, 8H), 4,58 (bb, 4H), 3,37 (dd, J = 12 J = 6, 2H), 2,39-2,122 (m,8J), 1,68 (bb, 2H). 1H-NMR: 7.54-7.39 (m, 8H), 4.58 (bb, 4H), 3.37 (dd, J = 12 J = 6, 2H), 2.39-2.122 (m, 8J), 1.68 (bb, 2H).

13C RMN: 166,47, 166,38, 144,07, 129,57 (q, J = 32), 127,67, 125,54 (q, J = 4), 124,39 (q, J = 270), 57,71, 45,41, 44,32, 13C NMR: 166.47, 166.38, 144.07, 129.57 (q, J = 32), 127.67, 125.54 (q, J = 4), 124.39 (q, J = 270 ), 57.71, 45.41, 44.32,

38,57, 27,29. HRMS calculado para C24H27N7F6M + H), 528,2310; encontrado: 528,2292. 38.57, 27.29. HRMS calculated for C24H27N7F6M + H), 528.2310; Found: 528.2292.

I-30: 2,4-Bis-(2’-5’’-metilenedioxifenil)metilamino)-6-(3’dimetilamino)propilamino)-1,3,5-triazina. 226 mg, 94% rendimiento como aceite incoloro. 1H RMN: 6,84-6,70 (m, 6 H), 5,93 (s, 4H), 4,46 (bb, 4H), 3,45 (bb, 2H), 2,9-2,36 (m, 8 H), 1,82 (qn, J = 7 Hz). 13C RMN: 165,24, 148,06, 147,00, 133,41, 120,98, 108,48, 101,18, 77,55, 77,23, 76,91, 57,52, 44,89, 44,73, 39,40, I-30: 2,4-Bis- (2’-5 ’- methylenedioxyphenyl) methylamino) -6- (3’dimethylamino) propylamino) -1,3,5-triazine. 226 mg, 94% yield as a colorless oil. 1 H NMR: 6.84-6.70 (m, 6 H), 5.93 (s, 4H), 4.46 (bb, 4H), 3.45 (bb, 2H), 2.9-2, 36 (m, 8 H), 1.82 (qn, J = 7 Hz). 13C NMR: 165.24, 148.06, 147.00, 133.41, 120.98, 108.48, 101.18, 77.55, 77.23, 76.91, 57.52, 44.89 , 44.73, 39.40,

26,72. HRMS calculado para C24H29N7O4 (M + H): 480,2359; encontrado: 480,2365. I-31: 2,4-Bis-(2’-(4’’-metoxicarbonilfenil)metilamino)-6-(3’-dimetilamino)propilamino)-1,3,5-triazina. 97 mg, 42% rendimiento como aceite incoloro. 1H RMN: 7,93 (d, J = 7,7, 4H), 7,31 (d, J = 5,7, 4H), 4,57 (d, J = 5,3, 4H), 3,88 (s, 6H), 3,35 (dd, J = 11,8, 6,4, 2H), 2,31 26.72. HRMS calculated for C24H29N7O4 (M + H): 480.2359; Found: 480.2365. I-31: 2,4-Bis- (2 ’- (4’ ′ - methoxycarbonylphenyl) methylamino) -6- (3’-dimethylamino) propylamino) -1,3,5-triazine. 97 mg, 42% yield as a colorless oil. 1 H NMR: 7.93 (d, J = 7.7, 4H), 7.31 (d, J = 5.7, 4H), 4.57 (d, J = 5.3, 4H), 3, 88 (s, 6H), 3.35 (dd, J = 11.8, 6.4, 2H), 2.31

(t, J = 6,7, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,66 (qn, J = 6,7, 2H). 13C RMN: 167,11 C1, 166,58, 166,53, 145,20, 130,01, 129,24, 127,40, 57,96, 52,20, 45,61, 44,62, 39,81, 27,51. HRMS calculado para C28H37N7O4 (M + H): 508,263; encontrado: 508,2633. I-32: 2,4-Bis(4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazin-1-il)-6-(3’-dimetilamino)propilamino-1,3,5-triazina. 120 mg, 80% rendimiento como sólido blanco. 1H RMN: 7,33 (dd, J1 = 8,7, J2 = 5,4, 8H), 6,96 (dd, J1 = 11,3, J2 = 6,1, 8H), 4,23 (s, 2H), 3,71 (s, 8H), 3,41 (dd, J = 13, (t, J = 6.7, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.66 (qn, J = 6.7, 2H). 13C NMR: 167.11 C1, 166.58, 166.53, 145.20, 130.01, 129.24, 127.40, 57.96, 52.20, 45.61, 44.62, 39, 81, 27.51. HRMS calculated for C28H37N7O4 (M + H): 508.263; Found: 508.2633. I-32: 2,4-Bis (4- (bis (4-fluorophenyl) methyl) piperazin-1-yl) -6- (3’-dimethylamino) propylamino-1,3,5-triazine. 120 mg, 80% yield as white solid. 1 H NMR: 7.33 (dd, J1 = 8.7, J2 = 5.4, 8H), 6.96 (dd, J1 = 11.3, J2 = 6.1, 8H), 4.23 (s , 2H), 3.71 (s, 8H), 3.41 (dd, J = 13,

2H), 2,69 (t, J = 9, 2H), 2,48 (s, 6H), 2,39–2,24 (m, 8H), 1,88 (qn J = 9, 2H). 2H), 2.69 (t, J = 9, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.39-2.24 (m, 8H), 1.88 (qn J = 9, 2H).

13C RMN: 162,09 (d, J = 247), 138,11 (d, J = 3,0), 129,51 (d, J = 7,8), 115,60 (d, J = 21), 74,66, 56,87, 51,85, 44,21, 13C NMR: 162.09 (d, J = 247), 138.11 (d, J = 3.0), 129.51 (d, J = 7.8), 115.60 (d, J = 21) , 74.66, 56.87, 51.85, 44.21,

43,51, 38,60 , 26,39. 43.51, 38.60, 26.39.

HRMS calculado para C42H47N9F4 (M + H): 754,3969; encontrado: 754,3958. HRMS calculated for C42H47N9F4 (M + H): 754.3969; Found: 754.3958.

I-33: 2,4-Bis(3,4-dihidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-6-(3’-dimetilamino)propilamino-1,3,5-triazina. I-33: 2,4-Bis (3,4-dihydro-1H-pyrido [3,4-b] indole-2 (9H) -yl) -6- (3'-dimethylamino) propylamino-1,3, 5-triazine

80 mg, 63% rendimiento como aceite marronoso. 80 mg, 63% yield as brown oil.

1H RMN (CD3CN, 48ºC): 9,00 (s, 2H), 7,38 (dt, J = 22,7, 7,4, 4H), 7,06 (ddd, J = 14,9, 14,0, 7,0, 4H), 4,98 (bb, 4H), 4,15 1H NMR (CD3CN, 48 ° C): 9.00 (s, 2H), 7.38 (dt, J = 22.7, 7.4, 4H), 7.06 (ddd, J = 14.9, 14, 0, 7.0, 4H), 4.98 (bb, 4H), 4.15

(bb, 4H), 3,52 – 3,31 (m, 2H), 2,79 (bb, 4H), 2,33 (t, J = 7 ,2H), 2,19 (s, 6H), 1,71 (qn, J = 7,2, 2H). (bb, 4H), 3.52-3.31 (m, 2H), 2.79 (bb, 4H), 2.33 (t, J = 7, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.71 (qn, J = 7.2, 2H).

13C RMN (CD3CN, 48ºC): 167,70 Cq, 167,00 Cq, 137,60 Cq, 133,27 Cq, 128,38 Cq, 122,18 Ct, 120,07 Ct, 118,71 Ct, 13 C NMR (CD 3 CN, 48 ° C): 167.70 Cq, 167.00 Cq, 137.60 Cq, 133.27 Cq, 128.38 Cq, 122.18 Ct, 120.07 Ct, 118.71 Ct,

112,06 Ct, 109,45 Cq, 58,68 Cs, 45,90 Cp, 42,48 Cs, 42,35 Cs, 40,36 Cs, 28,64 Cs, 21,97 Cs. 112.06 Ct, 109.45 Cq, 58.68 Cs, 45.90 Cp, 42.48 Cs, 42.35 Cs, 40.36 Cs, 28.64 Cs, 21.97 Cs.

HRMS calculado para C30H35N9F4 (M + H): 522,3094; encontrado: 522,3079. HRMS calculated for C30H35N9F4 (M + H): 522,3094; Found: 522,3079.

I-34: 2,4-Bis-(2’-(4’’-hidroxicarbonilfenil)etilamino)-6-(3’-dimetilamino)propilamino)-1,3,5-triazina. I-34: 2,4-Bis- (2 ’- (4’ ’- hydroxycarbonylphenyl) ethylamino) -6- (3’-dimethylamino) propylamino) -1,3,5-triazine.

49 mg, 47% rendimiento como aceite incoloro. 49 mg, 47% yield as a colorless oil.

1H RMN (C5D5N, 70ºC): 8,38 (d, J = 8,0, 4H), 7,63 (d, J = 7,7, 4H), 4,87 (s, 4H), 3,61 (t, J = 6,3, 2H), 3,09 (t, J = 7,5, 2H), 1 H NMR (C5D5N, 70 ° C): 8.38 (d, J = 8.0, 4H), 7.63 (d, J = 7.7, 4H), 4.87 (s, 4H), 3.61 (t, J = 6.3, 2H), 3.09 (t, J = 7.5, 2H),

2,70 (s, 6H), 2,15 – 2,05 (m, 2H). 2.70 (s, 6H), 2.15-2.05 (m, 2H).

13C RMN (C5D5N, 48ºC): 169,28 Cq, 164,91 Cq, 145,54 Cq, 131,85 Cq, 131,12 Ct, 130,49 Ct, 128,38 Ct, 128,05 Ct, 13 C NMR (C5D5N, 48 ° C): 169.28 Cq, 164.91 Cq, 145.54 Cq, 131.85 Cq, 131.12 Ct, 130.49 Ct, 128.38 Ct, 128.05 Ct,

56,31 Cs, 45,15 Cs, 43,19 Cp, 38,74 Cs, 25,81 Cs. 56.31 Cs, 45.15 Cs, 43.19 Cp, 38.74 Cs, 25.81 Cs.

HRMS calculado para C26H33N7O4 (M + H): 480,2395; encontrado: 480,2354. HRMS calculated for C26H33N7O4 (M + H): 480.2395; Found: 480.2354.

I-35: 2,4-Bis-(2’-(4’’-hidroxicarbonilfenil)etilamino)-6-(butilamino)-1,3,5-triazina. I-35: 2,4-Bis- (2 ’- (4’ ’- hydroxycarbonylphenyl) ethylamino) -6- (butylamino) -1,3,5-triazine.

1H RMN: 25 mg, 16% rendimiento como aceite incoloro. 1H RMN (C5D5N, 70ºC): 8,37 (d, J = 8,0, 4H), 7,62 (d, J = 7,8, 1 H NMR: 25 mg, 16% yield as a colorless oil. 1 H NMR (C5D5N, 70 ° C): 8.37 (d, J = 8.0, 4H), 7.62 (d, J = 7.8,

4H), 4,88 (s, 4H), 3,56 (t, J = 7,0, 2H), 1,63 (qn, J = 7,1, 2H), 1,44 – 1,35 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,4, 3H). 4H), 4.88 (s, 4H), 3.56 (t, J = 7.0, 2H), 1.63 (qn, J = 7.1, 2H), 1.44-1.35 ( m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4, 3H).

13C RMN (C5D5N, 48ºC): 169,32 Cq, 166,61 Cq, 146,20 Cq, 131,73 Cq, 131,12 Cq, 130,47 Cq, 128,40 Cq, 128,05 Cq, 45,21 Cq, 41,30 Cq, 32,76 Cq, 20,83 Cq, 14,21Cq. HRMS calculado para C25H30N6O4 (M + H): 451,2094; encontrado: 451,2087. 13 C NMR (C5D5N, 48 ° C): 169.32 Cq, 166.61 Cq, 146.20 Cq, 131.73 Cq, 131.12 Cq, 130.47 Cq, 128.40 Cq, 128.05 Cq, 45.21 Cq, 41.30 Cq, 32.76 Cq, 20.83 Cq, 14.21 Cq. HRMS calculated for C25H30N6O4 (M + H): 451,2094; Found: 451.2087.

EJEMPLO 2 EXAMPLE 2

Expresión heteróloga de canales TRPV1 de rata y bloqueo del canal Heterologous expression of rat TRPV1 channels and channel blockage

La actividad inhibidora de las triazinas se evaluó en canales TRPV1 de rata expresados de manera heteróloga en oocitos de anfibios. Todos los procedimientos se describieron en detalle anteriormente (García-Martínez, C. et al. J. Pain 2006, 7, 735-746; Valente, P. et al. FASEB J. 2008, 22, 3298-3309). Se registró la corriente total en oocitos inyectados con TRPV1 de rata en una solución Mg2+-Ringer (10 mM Hepes pH 7,4, 115 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 0.1 mM BaCl2, 2 mM MgCl2), utilizando la técnica de pinzamiento de voltaje (voltaje-clamp) con dos microelectrodos, a 20 oC. Los canales TRPV1 se activaron aplicando capsaicina 10 M en ausencia o presencia de compuestos individuales a un potencial (Vh) de -60 mV. Las curvas dosis-respuesta obtenidas para los compuestos se ajustaron a la ecuación de Hill: The triazine inhibitory activity was evaluated in rat TRPV1 channels expressed heterologously in amphibian oocytes. All procedures were described in detail above (García-Martínez, C. et al. J. Pain 2006, 7, 735-746; Valente, P. et al. FASEB J. 2008, 22, 3298-3309). Total current was recorded in oocytes injected with rat TRPV1 in a Mg2 + -Ringer solution (10 mM Hepes pH 7.4, 115 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 0.1 mM BaCl2, 2 mM MgCl2), using the clamping technique of voltage (voltage-clamp) with two microelectrodes, at 20 oC. TRPV1 channels were activated by applying 10 M capsaicin in the absence or presence of individual compounds at a potential (Vh) of -60 mV. The dose-response curves obtained for the compounds were adjusted to the Hill equation:

donde el IC50 indica la concentración de bloqueador de canal que inhibe la mitad de la respuesta, Imax es la corriente obtenida en ausencia de bloqueador y nH indica el coeficiente de Hill, el cual es una estimación del número de sitios de unión. Las curvas I-V se registraron empleando un protocolo de rampa. Los oocitos se despolarizaron de -80 mV a 20 mV en 5 s (20 mV/s). Las corrientes de fuga se midieron en ausencia de agonista y se sustrajeron de la corriente iónica registrada en presencia del ligando. La dependencia del bloqueo con el voltaje se estudió como se describe en Ferrer-Montiel et al. (Neuropharmacology 1998, 37, 139-147). Los datos experimentales se ajustaron a las ecuaciones de Hill o Woodhull con un algoritmo de regresión de mínimos cuadrados no lineales empleando el software GraphPad Prism 5. where the IC50 indicates the concentration of channel blocker that inhibits half of the response, Imax is the current obtained in the absence of blocker and nH indicates the Hill coefficient, which is an estimate of the number of binding sites. The I-V curves were recorded using a ramp protocol. The oocytes were depolarized from -80 mV to 20 mV in 5 s (20 mV / s). Leakage currents were measured in the absence of agonist and were subtracted from the ionic current recorded in the presence of the ligand. The dependence on the voltage block was studied as described in Ferrer-Montiel et al. (Neuropharmacology 1998, 37, 139-147). The experimental data were adjusted to the Hill or Woodhull equations with a nonlinear least squares regression algorithm using GraphPad Prism 5 software.

RESULTADOS RESULTS

Como se ilustra en la Figura 3(a-c), la aplicación de capsaicina en los oocitos que expresan el canal TRPV1, manteniendo el potencial de membrana a -60 mV, provoca el bloqueo de la corriente de manera dosis-dependiente al aplicar las triazinas I-13, I-11 y I-10, respectivamente. Cabe destacar la eficacia de bloqueo de tres de las triazinas I-10, I-11, I-13 siendo I-10 la más potente. La triazina I-10 consigue bloquear totalmente la respuesta evocada por la capsaicina a 10 µM. El bloqueo de las triazinas es reversible, como se muestra tras la recuperación de las corrientes de capsaicina al eliminar los compuestos mediante el lavado de la célula. Dado que las triazinas I identificadas son compuestos protonables a pH fisiológico y que agentes bloqueantes previamente descritos habían mostrado actividad agonista, se ha evaluado si dichas triazinas son capaces de activar el canal TRPV1. Se observa que algunas de las triazinas (I-13 y I-11) presentan actividad como agonistas, mientras otras, tal como la triazina I-10, no muestra esta actividad (Figura 3(d-f)). As illustrated in Figure 3 (ac), the application of capsaicin in the oocytes that express the TRPV1 channel, maintaining the membrane potential at -60 mV, causes the current to be blocked dose-dependently when applying triazines I -13, I-11 and I-10, respectively. It is worth highlighting the blocking efficiency of three of the triazines I-10, I-11, I-13, I-10 being the most potent. Triazine I-10 manages to completely block the response evoked by capsaicin at 10 µM. Triazine blockade is reversible, as shown after the recovery of capsaicin currents by removing the compounds by washing the cell. Since the identified triazines I are protonable compounds at physiological pH and that previously described blocking agents had shown agonist activity, it has been evaluated whether said triazines are capable of activating the TRPV1 channel. It is observed that some of the triazines (I-13 and I-11) have activity as agonists, while others, such as triazine I-10, do not show this activity (Figure 3 (d-f)).

En cuanto a la actividad bloqueadora global, en la Figura 4a se muestra que de las triazinas ensayadas, se puede observar que 15 de ellas produjeron un bloqueo superior al 80% de la actividad del canal. El cribado completo del conjunto de triazinas reveló que solamente unas pocas actúan como bloqueantes puros, es decir que no activan el canal (Figura 4b). La triazina más potente (I-10) no presentó actividad agonista significativa. De las relaciones dosis-respuesta del las triazinas ensayadas (Figura 4c) la triazina I-10 es la más eficaz, con un IC50 de 50 ± 10 nM y un nH de 0,9 ± 0,1. La mayor parte de las triazinas ensayadas mostraron eficacias inhibidoras en el entorno micromolar (Figura 4d). As for the overall blocking activity, Figure 4a shows that of the triazines tested, it can be seen that 15 of them produced a blockage greater than 80% of the channel activity. Complete screening of the triazine set revealed that only a few act as pure blockers, that is, they do not activate the channel (Figure 4b). The most potent triazine (I-10) did not show significant agonist activity. Of the dose-response relationships of the triazines tested (Figure 4c), triazine I-10 is the most effective, with an IC50 of 50 ± 10 nM and an nH of 0.9 ± 0.1. Most of the triazines tested showed inhibitory efficiencies in the micromolar environment (Figure 4d).

Para investigar el mecanismo de bloqueo de la triazina I-10, se evaluó la relación corriente-voltaje. Se sabe que los bloqueadores de canal abierto son sensibles al campo eléctrico de membrana, de manera que ejercen su actividad en un intervalo definido de voltaje. Para moléculas cargadas positivamente, la eficacia bloqueadora es más potente a potenciales de membrana negativos que a positivos (V ≥ 0 mV). Como muestra la Figura 5a, la actividad bloqueadora de la triazina I-10 se presenta a potenciales de membrana negativos y está ausente a voltajes de membrana despolarizada, lo que sugiere un bloqueo fuerte dependiente de voltaje. De hecho, una representación del porcentaje de bloqueo en función del voltaje muestra una curva que podría aproximarse a un modelo Woodhull (Figura 5b), dando una distancia eléctrica del sitio de unión del bloqueador dentro del campo eléctrico de la membrana (δ) de 0,36 (Figura 5b). Este resultado es coherente con un lugar de interacción relativamente profundo en el poro acuoso del canal y con un mecanismo de bloqueo del canal de tipo no competitivo. El hecho de que la EC50 de la capsaicina no se vea alterada por la presencia de I-10 (datos no mostrados) indica que este compuesto no actúa como un antagonista competitivo. To investigate the mechanism of blocking triazine I-10, the current-voltage ratio was evaluated. It is known that open channel blockers are sensitive to the membrane electric field, so that they exert their activity in a defined voltage range. For positively charged molecules, blocking efficiency is more potent at negative membrane potentials than at positive ones (V ≥ 0 mV). As Figure 5a shows, the blocking activity of triazine I-10 presents negative membrane potentials and is absent from depolarized membrane voltages, suggesting a strong voltage-dependent block. In fact, a representation of the percentage of blockage as a function of voltage shows a curve that could approximate a Woodhull model (Figure 5b), giving an electrical distance from the binding site of the blocker within the membrane electric field (δ) of 0 , 36 (Figure 5b). This result is consistent with a place of relatively deep interaction in the aqueous pore of the canal and with a non-competitive channel blocking mechanism. The fact that the EC50 of capsaicin is not altered by the presence of I-10 (data not shown) indicates that this compound does not act as a competitive antagonist.

EJEMPLO 3 EXAMPLE 3

Medidas de potencial de membrana de nociceptores de rata en cultivo. Measures of membrane potential of rat nociceptors in culture.

Se prepararon cultivos primarios de ganglios de raíz dorsal neonatales a partir de ratas recién nacidas, tal como se describe en Camprubí et al. (FASEB J. 2009, 23, 3722-3733). De forma resumida, ratas Wistar de 3-6 días de edad se anestesiaron y decapitaron. La médula espinal se extrajo y se separaron las neuronas DRG, las cuales se diseccionaron con la ayuda de un microscopio y se transfirieron a 2 ml de medio Eagle (Dulbecco) modificado (DMEM) suplementado con colagenasa IA. Después de la digestión en colagenasa a 37 °C durante 60 minutos, las células se centrifugaron durante 5 min y se resuspendieron en DMEM que contenía un 10% de suero fetal bovino (FBS). Las células se dispersaron a través de jeringuillas de 0,9 mm y posteriormente de 0,43 mm y se filtraron a través de un filtro de 40 μm. Tras la centrifugación (1000 rpm durante 10 min), las células se resuspendieron en DMEM conteniendo 10% de SFB, 1% de penicilina / estreptomicina, 1% de L-Glutamina, 100 ng/ml de NGF, citosina arabinosa 10 μM y se colocaron en placas cubiertas con polilisina-laminina. Las células neuronales se mantuvieron en un incubador humidificado con 5% CO2. Todos los experimentos se llevaron a cabo en el tercer-cuarto día de cultivo. Primary cultures of neonatal dorsal root ganglia were prepared from newborn rats, as described in Camprubí et al. (FASEB J. 2009, 23, 3722-3733). In summary, Wistar rats 3-6 days old were anesthetized and decapitated. The spinal cord was removed and DRG neurons were separated, which were dissected with the help of a microscope and transferred to 2 ml of modified Eagle (Dulbecco) medium (DMEM) supplemented with collagenase IA. After collagenase digestion at 37 ° C for 60 minutes, the cells were centrifuged for 5 min and resuspended in DMEM containing 10% fetal bovine serum (FBS). The cells were dispersed through 0.9 mm syringes and then 0.43 mm syringes and filtered through a 40 μm filter. After centrifugation (1000 rpm for 10 min), the cells were resuspended in DMEM containing 10% SFB, 1% penicillin / streptomycin, 1% L-Glutamine, 100 ng / ml NGF, 10 μM cytosine arabinose and placed on plates covered with polylysine-laminin. Neural cells were kept in a humidified incubator with 5% CO2. All experiments were carried out on the third-fourth day of cultivation.

Los experimentos de medidas electrofisiológicas con neuronas DRG se llevaron a cabo utilizando la solución de pipeta (solución interna) con la siguiente concentración de sales: 144 mM KCl, 2 mM MgCl2, 5 mM EGTA y HEPES 10 mM, pH 7,2 ajustado con KOH; mientras que la solución externa contenía: 140 mM NaCl, 4 mM KCl, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 5 mM de glucosa, pH 7,4 ajustado con NaOH y la osmolaridad mantenida alrededor de 315 mosm/kg con manitol. Se aplicó un sistema de microperfusión local a base de gravedad a un flujo de 200 µl/min colocado en ~100 µm de las células registradas para aplicar las distintas soluciones salinas. El voltaje de membrana se registró mediante “patch-clamp” utilizando la configuración de célula entera descrito en García-Sanz et al. (J. Neurosci. 2004, 24, 5307-5314). Las pipetas de registro se prepararon a partir de capilares de vidrio de paredes delgadas de borosilicato (World Precision Instruments, Sarasota, FL), estiradas con un estirador horizontal (P-97, Sutter Ins. Co., Novato, CA) para tener una resistencia de 2-4 MΏ y se rellenaron con la solución interna. Los datos se recogieron utilizando un filtro de 10 kHz (EPC10 con el software “pulse”, HEKA electronics, Lambrecht, Alemania) y empleando un filtro de 3 kHz para el análisis (PulseFit 8.54, HEKA; Origin 7.5, OriginLab Corp. Southampton MA). La resistencia en serie fue normalmente menor de 10 MΩ y se compensó al 60-80% para minimizar los errores de voltaje. Las células se visualizaron usando un microscopio invertido (Axiovert 200 HAL 100, Zeiss) equipado con objetivos de 40X, 20X y 10X. Todas las mediciones se realizaron a temperatura ambiente (18-21 ºC). Los datos se expresan como media ± error estándar (SE) de varias células The electrophysiological measurement experiments with DRG neurons were carried out using the pipette solution (internal solution) with the following salt concentration: 144 mM KCl, 2 mM MgCl2, 5 mM EGTA and 10 mM HEPES, pH 7.2 adjusted with KOH; while the external solution contained: 140 mM NaCl, 4 mM KCl, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 5 mM glucose, pH 7.4 adjusted with NaOH and the osmolarity maintained around 315 mosm / kg with Mannitol A gravity based local microperfusion system was applied at a flow of 200 µl / min placed in ~ 100 µm of the registered cells to apply the different saline solutions. The membrane voltage was recorded by "patch-clamp" using the whole cell configuration described in García-Sanz et al. (J. Neurosci. 2004, 24, 5307-5314). The log pipettes were prepared from thin-walled glass capillaries of borosilicate (World Precision Instruments, Sarasota, FL), stretched with a horizontal stretcher (P-97, Sutter Ins. Co., Novato, CA) to have a resistance of 2-4 MΏ and were filled with the internal solution. Data were collected using a 10 kHz filter (EPC10 with “pulse” software, HEKA electronics, Lambrecht, Germany) and using a 3 kHz filter for analysis (PulseFit 8.54, HEKA; Origin 7.5, OriginLab Corp. Southampton MA ). The series resistance was normally less than 10 MΩ and was compensated at 60-80% to minimize voltage errors. The cells were visualized using an inverted microscope (Axiovert 200 HAL 100, Zeiss) equipped with 40X, 20X and 10X objectives. All measurements were made at room temperature (18-21 ° C). Data are expressed as mean ± standard error (SE) of several cells

(n) en diferentes condiciones. (n) in different conditions.

Preparación de fibras nociceptoras de rodilla de rata Preparation of rat knee nociceptor fibers

Las ratas macho adultas de la variedad Wistar (300-350 g) se anestesiaron con tiopental (100 mg/kg por vía intraperitoneal (ip)). La tráquea, la vena femoral izquierda y la arteria femoral se canularon. La presión arterial se monitorizó de forma continua. Se insertó un catéter adicional en la arteria safena derecha para realizar inyecciones locales de las triazinas en la zona de la articulación. El fémur derecho se fijó con un tornillo especialmente diseñado y se formó una cavidad separando la piel. La cavidad se llenó con aceite de parafina caliente. Se diseccionó el extremo proximal del nervio safeno para la obtención de filamentos finos. Las fibras nerviosas que inervan la articulación de la rodilla se identificaron mediante la localización de campo receptor, que fue determinado por la descargas de potenciales de acción del tejido de la rodilla y tejidos adyacentes en respuesta a la presión producida con una punta de vidrio. Los registros se realizaron en filamentos que contenían entre 2 y 5 unidades identificables. Los estímulos mecánicos consistieron en rotaciones hacia el interior y el exterior de la articulación de la rodilla en los rangos de movimiento nocivo y normal con una duración de 10 segundos. Para comprobar que las soluciones que se inyectaron alcanzaron las terminaciones sensoriales de la articulación, se examinó la activación de las fibras sensoriales articulares inyectando intrarterialmente KCl (0,1 mM, 0,1 ml). Todos los resultados se expresan como la media ± SEM, con N (número de animales) > 7. Los datos se analizaron estadísticamente con los tests ANOVA de una o dos variables, estableciendo el parámetro p < 0,05. Adult male rats of the Wistar variety (300-350 g) were anesthetized with thiopental (100 mg / kg intraperitoneally (ip)). The trachea, the left femoral vein and the femoral artery were cannulated. Blood pressure was monitored continuously. An additional catheter was inserted into the right saphenous artery to perform local injections of the triazines in the joint area. The right femur was fixed with a specially designed screw and a cavity was formed separating the skin. The cavity was filled with hot paraffin oil. The proximal end of the saphenous nerve was dissected to obtain fine filaments. The nerve fibers that innervate the knee joint were identified by the location of the recipient field, which was determined by the discharges of action potentials of the knee tissue and adjacent tissues in response to the pressure produced with a glass tip. The records were made in filaments containing between 2 and 5 identifiable units. The mechanical stimuli consisted of rotations in and out of the knee joint in the ranges of harmful and normal movement with a duration of 10 seconds. To verify that the solutions that were injected reached the sensory endings of the joint, the activation of the joint sensory fibers was examined by injecting KCl intra-serially (0.1 mM, 0.1 ml). All results are expressed as the mean ± SEM, with N (number of animals)> 7. The data were analyzed statistically with the ANOVA tests of one or two variables, setting the parameter p <0.05.

RESULTADOS RESULTS

Se ha estudiado la actividad in vivo de la triazina I-10 para evaluar su potencial como analgésico. Así, se investigó el bloqueo de TRPV1 localizado en las fibras nerviosas terminales polimodales nociceptoras por parte de I-10. En estos experimentos se midió el efecto de I-10 sobre las descargas sensoriales evocadas por capsaicina y por la estimulación mecánica nociva (Figura 6). Como se muestra en la Figura 7a, la aplicación de capsaicina 10 µM provoca un incremento en la actividad nerviosa que se atenúa gradualmente hasta el 50% de la actividad inicial, tras repetidas aplicaciones de la capsaicina, lo que refleja el conocido proceso de taquifilaxia inducido por capsaicina. En presencia de 10 µM de la triazina, el decrecimiento de la actividad nerviosa evocada por capsaicina fue significativamente mayor (hasta un 75%) que el inducido por la taquifilaxia del receptor, lo que indica una actividad inhibidora del compuesto I-10 in vivo. Por el contrario, el compuesto no afecta la descarga evocada por estimulación mecánica (Figura 7b), lo que indica una actividad bloqueadora específica de la triazina I-10. The in vivo activity of triazine I-10 has been studied to assess its potential as an analgesic. Thus, the blockade of TRPV1 located in the nociceptor polymodal terminal nerve fibers by I-10 was investigated. In these experiments the effect of I-10 on sensory discharges evoked by capsaicin and by harmful mechanical stimulation was measured (Figure 6). As shown in Figure 7a, the application of 10 µM capsaicin causes an increase in nerve activity that gradually attenuates up to 50% of the initial activity, after repeated applications of capsaicin, reflecting the known process of induced tachyphylaxis by capsaicin. In the presence of 10 µM of triazine, the decrease in nerve activity evoked by capsaicin was significantly greater (up to 75%) than that induced by receptor tachyphylaxis, indicating an inhibitory activity of compound I-10 in vivo. In contrast, the compound does not affect the discharge evoked by mechanical stimulation (Figure 7b), indicating a specific blocking activity of triazine I-10.

Esta observación se confirmó por la ausencia de efecto del bloqueador sobre el potencial en reposo de la neurona y los potenciales de acción espontáneos en cultivos primarios de neuronas sensoriales de rata (Figura 8). Se debe tener en cuenta que la actividad aparentemente mayor de la neurona expuesta al vehículo (0,001% DMSO en lugar de la triazina) se debe principalmente a su potencial de reposo más despolarizado (-41 mV), en comparación con el registrado en la neurona en presencia de la triazina (-53 mV) (Figura 8 c) y d)). This observation was confirmed by the absence of a blocker effect on the resting potential of the neuron and the spontaneous action potentials in primary cultures of rat sensory neurons (Figure 8). It should be taken into account that the apparently greater activity of the neuron exposed to the vehicle (0.001% DMSO instead of triazine) is mainly due to its more depolarized resting potential (-41 mV), compared to that recorded in the neuron in the presence of triazine (-53 mV) (Figure 8 c) and d)).

En conjunto, estos resultados indican que la triazina I-10 es un bloqueador de canal abierto y junto con su selectividad proveen el fundamento para considerar la triazina I-10 como un candidato para el desarrollo de fármacos para el tratamiento y/o prevención de dolor, inflamación, prurito y desórdenes asociados con desequilibrios del calcio. Together, these results indicate that triazine I-10 is an open channel blocker and, together with its selectivity, provide the basis for considering triazine I-10 as a candidate for the development of drugs for the treatment and / or prevention of pain. , inflammation, pruritus and disorders associated with calcium imbalances.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto inhibidor de la actividad de TRPV1 de fórmula (I): 1. TRPV1 activity inhibitor compound of formula (I):

R1 R1

N N

R2 R2

N N

R1 R1

(a) HN (a) HN

(H2C) (H2C)

nn

; ;

NH (CH2)NH (CH2)

(b) m (b) m

; ;

(d) (d)

NH (CH2)n NH (CH2) n

N N

(e) (and)

NH CH2NH CH2

y en donde R1 no es: and where R1 is not:

(a) N (CH2)n R4, en donde R4 se selecciona del grupo formado por: (a) N (CH2) n R4, where R4 is selected from the group consisting of:

(a.2) grupo hidroxilo (a.2) hydroxyl group

(a.3) (a.3): Hidrógeno Hydrogen

(a.4) (a.4): Heterociclo Heterocycle

(a.5) (to 5): O (CH2)m N R7 R8; OR (CH2) m N R7 R8;

(b) (b): O (CH2)n N R9 R10; OR (CH2) n N R9 R10;

(c) (C): N R11 N R11

(d.1) N- C1-C3 alquilo lineal, (d.1) N-C1-C3 linear alkyl,

(d.2) N-(CH2)m-NR13R14, (d.2) N- (CH2) m-NR13R14,

(d.3) HC N N (d.3) HC N N

R15 R15

NH-CH2-Ph N NH-CH2-Ph N

H3C-H2C-HN H3C-H2C-HN

N N

y en donde el compuesto no es: N and where the compound is not: N

NH-CH2-Ph NH-CH2-Ph

2. 2.: Compuesto según la reivindicación 1 en donde R1 y R2 en la fórmula I se seleccionan del grupo consistente en: Compound according to claim 1 wherein R1 and R2 in formula I are selected from the group consisting of:

3. 3.: Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 seleccionado del grupo consistente en I1 a I35: Compound according to claim 1 or 2 selected from the group consisting of I1 to I35:

Compuesto Compound: R1 R2 R1 R2

I1 I1: F NH HO H N F NH HO H N

I2 I2: F NH N H N F NH N H N

I3 I3: F NH H N F NH H N

I4 I4: F NH H N F NH H N

I5 I5: F NH N O F NH N OR

I6 I6: F NH N O H N F NH N O H N

I7 I7: F NH H2N N H H N NH F NH H2N N H H N NH

I8 I8: F NH N NN F NH N NN

I9 I9: F NH N N N F NH N N N

I10 I10: F NH N H N F NH N H N

I11 I11: Cl NH N H N Cl NH N H N

I12 I12: Cl NH N NH Cl NH N NH

I13 I13: Cl NH N N H Cl NH N N H

I27 I27: Cl H N Cl N H N Cl H N Cl N H N

I28 I28: F F H N N H N F F H N N H N

I29 I29: F3C H N N H N F3C H N N H N

I30 I30: O O NH N H N O o NH N H N

I31 I31: O MeO H N N H N O MeO H N N H N

I32 I32: F N N F N H N F N N F N H N

I33 I33: N H N N H N N H N N H N

I34 I34: O HO H N N H N Or HO H N N H N

I35 I35: O HO H N Or HO H N

4. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende: 4. Process for the preparation of a compound of formula (I) as defined in any of claims 1 to 3, comprising:

X N X N

XX

N N

XX

N N

R1 R1

N N

R1 (II) R1 (II)

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un compuesto R2H, donde R2 tiene el significado previamente indicado. (b) reacting the compound of formula (II) with a compound R2H, where R2 has the previously indicated meaning.

5. 5.: Composición farmacéutica o cosmética que comprende una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo cosmética o farmacéuticamente aceptable. Pharmaceutical or cosmetic composition comprising a cosmetic or pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 4 and a cosmetic or pharmaceutically acceptable carrier.

6. 6.: Composición según la reivindicación 5, que se administra por vía tópica, transdérmica, oral, nasal, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, enteral o parenteral. Composition according to claim 5, which is administered topically, transdermally, orally, nasally, intramuscularly, intravenously, intraperitoneally, subcutaneously, enterally or parenterally.

7. 7.: Composición según la reivindicación 6, en donde la administración tópica o transdérmica se realiza mediante iontoforesis, sonoforesis, electroporación, presión mecánica, gradiente de presión osmótica, cura oclusiva, microinyecciones, inyecciones sin agujas mediante presión, parches microeléctricos o cualquier combinación de ellas. Composition according to claim 6, wherein the topical or transdermal administration is performed by iontophoresis, sonophoresis, electroporation, mechanical pressure, osmotic pressure gradient, occlusive cure, microinjections, needleless injections by pressure, microelectric patches or any combination thereof.

8. 8.: Composición según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde el vehículo se selecciona del grupo formado por liposomas, liposomas mixtos, oleosomas, niosomas, etosomas, milicápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, esponjas, ciclodextrinas, vesículas, micelas, micelas mixtas de tensioactivos, micelas mixtas fosfolípido-tensioactivo, miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas, microemulsiones, nanoemulsiones, minipartículas, milipartículas, micropartículas, nanopartículas, nanopartículas sólidas lipídicas y soportes lipídicos nanoestructurados. Composition according to any one of claims 5 to 7, wherein the vehicle is selected from the group consisting of liposomes, mixed liposomes, oleosomes, niosomes, etosomes, milicapsules, microcapsules, nanocapsules, sponges, cyclodextrins, vesicles, micelles, mixed micelles of surfactants, Phospholipid-surfactant mixed micelles, microspheres, microspheres, nanospheres, lipospheres, microemulsions, nanoemulsions, miniparticles, miliparticles, microparticles, nanoparticles, solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid supports.

9. 9.: Composición según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde dicha composición se presenta en forma de una formulación seleccionada del grupo formado por cremas, emulsiones múltiples, composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, bálsamos, espumas, lociones, geles, geles crema, soluciones hidroalcohólicas, soluciones hidroglicólicas, hidrogeles, linimentos, sueros, jabones, champús, acondicionadores, serums, ungüentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lápices, vaporizadores, aerosoles, cápsulas, cápsulas de gelatina, cápsulas blandas, cápsulas duras, comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, formas granuladas, gomas de mascar, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, films de polisacáridos, jaleas y gelatina. Composition according to any one of claims 5 to 8, wherein said composition is presented in the form of a formulation selected from the group consisting of creams, multiple emulsions, anhydrous compositions, aqueous dispersions, oils, milks, balms, foams, lotions, gels, gels cream, hydroalcoholic solutions, hydro-glycol solutions, hydrogels, liniments, serums, soaps, shampoos, conditioners, serums, ointments, mousses, ointments, powders, bars, pencils, vaporizers, aerosols, capsules, gelatin capsules, soft capsules, hard capsules, tablets, sugar-coated tablets, granulated forms, chewing gums, solutions, suspensions, emulsions, syrups, polysaccharide films, jellies and gelatin.

10. 10.: Composición según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en donde dicha composición se encuentra incorporada a un producto seleccionado del grupo formado por correctores de ojeras, fondos de maquillaje, lociones desmaquillantes, leches desmaquillantes, sombras de ojos, barras de labios, brillos labiales, protectores labiales y polvos. Composition according to any of claims 5 to 9, wherein said composition is incorporated into a product selected from the group consisting of dark circles, makeup funds, make-up lotions, cleansing milks, eye shadows, lipsticks, lip gloss, lip protectors and powders.

11. eleven.: Composición según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en donde el compuesto se encuentra incorporado en un tejido, un tejido-no-tejido o un producto sanitario. Composition according to any one of claims 5 to 10, wherein the compound is incorporated in a fabric, a non-woven fabric or a medical device.

12. 12.: Composición según la reivindicación 11, en donde dicho tejido, tejido-no-tejido o producto sanitario se selecciona del grupo formado por vendas, gasas, camisetas, medias, calcetines, ropa interior, fajas, guantes, pañales, compresas, apósitos, cubrecamas, toallitas, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches oclusivos, parches microeléctricos y mascarillas faciales. Composition according to claim 11, wherein said fabric, non-woven fabric or medical device is selected from the group consisting of bandages, gauze, shirts, socks, socks, underwear, girdles, gloves, diapers, compresses, dressings, bedspreads, wipes, adhesive patches, non-adhesive patches, occlusive patches, microelectric patches and facial masks.

13. 13.: Composición según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, en donde dicha composición comprende adicionalmente una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un adyuvante. Composition according to any one of claims 5 to 12, wherein said composition additionally comprises a pharmaceutically effective amount of at least one adjuvant.

14. 14.: Composición según cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13, en donde dicho adyuvante es de origen sintético, es un extracto vegetal, proviene de un procedimiento de biotecnológico o proviene de una combinación de un procedimiento sintético y un procedimiento biotecnológico. Composition according to any of claims 12 or 13, wherein said adjuvant is of synthetic origin, is a plant extract, comes from a biotechnological process or comes from a combination of a synthetic procedure and a biotechnological procedure.

15. fifteen.: Uso de un compuesto de fórmula: Use of a compound of formula:

R1 N R1 N

N N

R2 N R2 N

R1 R1

(a) HN n (a) HN n

(H2C) (H2C)

; ;

NH (CH2)NH (CH2)

(b) m (b) m

R3 R3

(c) (C): N N

; ;

(d) (d)

NH (CH2)n NH (CH2) n

; y ; Y

N N

(e) (and)

H H

(a.2) (a.2): grupo hidroxilo hydroxyl group

(a.3) (a.3): Hidrógeno Hydrogen

(a.4) (a.4): Heterociclo Heterocycle

(a.5) (to 5): O (CH2)m N R7 R8; OR (CH2) m N R7 R8;

(b) O (CH2)n N (b) O (CH2) n N

R10; R10;

(c) (C): N R11 N R11

(d.1) N- C1-C3 alquilo lineal, (d.1) N-C1-C3 linear alkyl,

(d.2) N-(CH2)m-NR13R14, (d.2) N- (CH2) m-NR13R14,

(d.3) HC N N R15 (d.3) HC N N R15

en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de dolor, inflamación, prurito, enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades de la piel, mucosa y/o uñas y desórdenes asociados con desequilibrios del calcio. in the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of pain, inflammation, pruritus, diseases of the respiratory tract, diseases of the skin, mucosa and / or nails and disorders associated with calcium imbalances.

16. Uso según la reivindicación 15, en donde el compuesto se selecciona del grupo consistente en: 16. Use according to claim 15, wherein the compound is selected from the group consisting of:

Compuesto Compound: R1 R2 R1 R2

I1 I1: F NH HO H N F NH HO H N

I2 I2: F NH N H N F NH N H N

I3 I3: F NH H N F NH H N

I4 I4: F NH H N F NH H N

I5 I5: F NH N O F NH N OR

I6 I6: F NH N O H N F NH N O H N

I7 I7: F NH H2N N H H N NH F NH H2N N H H N NH

I8 I8: F NH N NN F NH N NN

I9 I9: F NH N N N F NH N N N

I10 I10: F NH N H N F NH N H N

I11 I11: Cl NH N H N Cl NH N H N

I12 I12: Cl NH N NH Cl NH N NH

I13 I13: Cl NH N N H Cl NH N N H

I27 I27: Cl H N Cl N H N Cl H N Cl N H N

I28 I28: F F H N N H N F F H N N H N

I29 I29: F3C H N N H N F3C H N N H N

I30 I30: O O NH N H N O o NH N H N

I31 I31: O MeO H N N H N O MeO H N N H N

I32 I32: F N N F N H N F N N F N H N

I33 I33: N H N N H N N H N N H N

I34 I34: O HO H N N H N Or HO H N N H N

I35 I35: O HO H N Or HO H N

17. 17.: Uso según la reivindicación 16, en donde R1 es Use according to claim 16, wherein R1 is

F F: NH y R2 es N H N NH and R2 is N H N

18. 18.: Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17 en donde el tratamiento y/o prevención del dolor y/o inflamación están asociados a un desorden seleccionado del grupo que consiste en desórdenes epiteliales, enfermedades gastrointestinales, enfermedades del sistema cardiovascular, enfermedades del tracto urinario, enfermedades del sistema endocrino, enfermedades cerebrales, enfermedades del sistema reproductivo y cáncer. Use according to any of claims 15 to 17 wherein the treatment and / or prevention of pain and / or inflammation are associated with a disorder selected from the group consisting of epithelial disorders, gastrointestinal diseases, cardiovascular system diseases, urinary tract diseases, Endocrine system diseases, brain diseases, reproductive system diseases and cancer.

19. 19.: Uso según la reivindicación 18, en donde las enfermedades gastrointestinales se seleccionan del grupo formado por enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, pancreatitis, enfermedad de reflujo gastroesofágica y colitis ulcerosa. Use according to claim 18, wherein the gastrointestinal diseases are selected from the group consisting of inflammatory bowel disease, Crohn's disease, pancreatitis, gastroesophageal reflux disease and ulcerative colitis.

20. twenty.: Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde el dolor se selecciona del grupo formado por dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor abdominal, dolor del sistema digestivo, dolor del sistema respiratorio, dolor del sistema urogenital, dolor del sistema endocrino, dolor de corazón, dolor pancreático, dolor intestinal, dolor de estómago, dolor del bazo, dolor de hígado, dolor de los vasos sanguíneos, síndrome del colon irritable, dolor de cabeza tensional, dolor de cabeza asociado a sinusitis, migraña, dolor ocular, síndrome del ojo seco, dolor post-operativo, dolor post-operativo debido a las incisiones quirúrgicas, dolor post-operativo debido a la inserción de implantes en los huesos, dolor post-operativo debido a la sustitución de huesos, dolor post-operativo debido a las infecciones, dolor debido a cáncer, el dolor debido a cáncer de huesos, dolor asociado a tumores óseos benignos, dolor asociado a osteomas osteoides, dolor asociado a osteoblastomas, dolor debido al tratamiento del cáncer, dolor músculo-esquelético, dolor muscular espástico, fibromialgia, dolor neurálgico, dolor de cuello asociado a distonias cervicales, dolor de espalda, lumbalgias, ciáticas, inflamación neurogénica, irritación cutánea, pieles sensibles, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis del pañal, eccema, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, neuralgia post-herpética, neuropatías periféricas, dolor fantasma, alodinia, dolor debido al síndrome del túnel carpiano, dolor quemante, parestesias, dolor facial, neuralgia del trigémino, dolor neuropático debido a diabetes, dolor asociado a procesos de tatuaje o a eliminación de tatuajes, dolor debido a juanetes, dolor testicular, dolor miofascial, dolor de la vejiga urinaria, dolor del tracto urinario, dolor vulvar, dolor vaginal, dolor escrotal, dolor perineal, dolor pélvico y dolor o irritación cutánea tras una intervención quirúrgica, tras un tratamiento con terapia de luz pulsada (IPL, Intense Pulse Light), tras un tratamiento con terapia de luz pulsada monocromática (láser), tras un tratamiento con agentes descamantes químicos o tras una sobreexposición a agentes externos agresivos. Use according to any of claims 15 to 17, wherein the pain is selected from the group consisting of neuropathic pain, inflammatory pain, visceral pain, abdominal pain, digestive system pain, respiratory system pain, urogenital system pain, system pain endocrine, heart pain, pancreatic pain, intestinal pain, stomach pain, spleen pain, liver pain, blood vessel pain, irritable bowel syndrome, tension headache, sinusitis headache, migraine, pain eye, dry eye syndrome, post-operative pain, post-operative pain due to surgical incisions, post-operative pain due to the insertion of bone implants, post-operative pain due to bone replacement, post-pain operative due to infections, pain due to cancer, pain due to bone cancer, pain associated with benign bone tumors, pain associated with osteoid osteomas, associated pain to osteoblastomas, pain due to cancer treatment, musculoskeletal pain, spastic muscle pain, fibromyalgia, nerve pain, neck pain associated with cervical dystonia, back pain, low back pain, sciatica, neurogenic inflammation, skin irritation, sensitive skin, dermatitis atopic, contact dermatitis, diaper dermatitis, eczema, arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, post-herpetic neuralgia, peripheral neuropathies, phantom pain, allodynia, pain due to carpal tunnel syndrome, burning pain, paraesthesia, facial pain, neuralgia Trigeminal, neuropathic pain due to diabetes, pain associated with tattoo processes or tattoo removal, pain due to bunions, testicular pain, myofascial pain, urinary bladder pain, urinary tract pain, vulvar pain, vaginal pain, scrotal pain, perineal pain, pelvic pain and skin pain or irritation after surgery, after a job treatment with pulsed light therapy (IPL, Intense Pulse Light), after treatment with monochromatic pulsed light therapy (laser), after treatment with chemical descaling agents or after overexposure to aggressive external agents.

21. twenty-one.: Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde la inflamación es consecuencia de desórdenes Use according to any of claims 15 to 17, wherein the inflammation is a consequence of disorders

o patologías seleccionados del grupo formado por desórdenes relacionados con inflamación neurogénica, desórdenes relacionados con inflamación de articulaciones, sepsis, inflamación vascular, inflamación respiratoria, asma, inflamación hepática, inflamación intestinal, condiciones relacionadas con inflamación crónica, con inflamación aguda, nefritis, lupus sistémico eritematoso, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, glomerulonefritis, vasculitis y sarcoidosis. or pathologies selected from the group consisting of disorders related to neurogenic inflammation, disorders related to joint inflammation, sepsis, vascular inflammation, respiratory inflammation, asthma, liver inflammation, intestinal inflammation, conditions related to chronic inflammation, with acute inflammation, nephritis, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, glomerulonephritis, vasculitis and sarcoidosis.

22. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde el prurito es un prurito asociado a enfermedades y/o desórdenes epiteliales seleccionados del grupo formado por dermatitis, dermatitis atópica, fotodermatosis, eczema, piel sensible, psoriasis, caspa, seborrea, pie de atleta, quemaduras solares, xerosis y piel seca, 22. Use according to any of claims 15 to 17, wherein the pruritus is a pruritus associated with diseases and / or epithelial disorders selected from the group consisting of dermatitis, atopic dermatitis, photodermatosis, eczema, sensitive skin, psoriasis, dandruff, seborrhea, athlete's foot, sunburn, xerosis and dry skin,

o el prurito asociado con la diálisis, asociado con el embarazo, asociado con la menopausia, la infección del virus de la inmunodeficiencia adquirida, varicela, herpes, neoplasias malignas, enfermedad de Hodgkin, leucemia, mieloma, linfoma, tumores sólidos, cáncer de pulmón, las enfermedades hepáticas, ictericia, colestasis, fallo hepático, cirrosis, policitemia, síndrome hipereosinofílico, trombocitemia esencial, síndrome mielodisplásico, anemia por deficiencia de hierro, lupus sistémico eritematoso, enfermedades endocrinas, enfermedades tiroideas, enfermedades paratiroideas, diabetes mellitus, enfermedades renales, uremia, infecciones parasitarias, sarna, piojos, lombrices intestinales, reacciones alérgicas, alergias a medicamentos, alergias a alimentos, alergias a productos químicos, exposición a plantas venenosas, exposición a picaduras de insectos, quimioterapia, estrés y ansiedad. or pruritus associated with dialysis, associated with pregnancy, associated with menopause, infection of acquired immunodeficiency virus, chicken pox, herpes, malignant neoplasms, Hodgkin's disease, leukemia, myeloma, lymphoma, solid tumors, lung cancer , liver diseases, jaundice, cholestasis, liver failure, cirrhosis, polycythemia, hypereosinophilic syndrome, essential thrombocythemia, myelodysplastic syndrome, iron deficiency anemia, systemic lupus erythematosus, endocrine diseases, thyroid diseases, parathyroid diseases, diabetes mellitus, kidney diseases, uremia, parasitic infections, scabies, lice, intestinal worms, allergic reactions, drug allergies, food allergies, chemical allergies, exposure to poisonous plants, exposure to insect bites, chemotherapy, stress and anxiety.

23. 2. 3.: Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde los desórdenes y/o enfermedades de las vías respiratorias se seleccionan del grupo formado por enfermedades obstructivas como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, bronquitis crónica, asma, asma causada por irritantes industriales, fibrosis quística, bronquiectasias, bronquiolitis, aspergilosis broncopulmonar alérgica, o tuberculosis; enfermedades pulmonares restrictivas como asbestosis, fibrosis causada por radiación, alveolitis alérgica extrínseca o neumonitis por insensibilidad, síndrome de dificultad respiratoria infantil, fibrosis pulmonar idiopática, sarcoidosis, neumonía idiopática intersticial, neumonía eosinofílica, linfangioleiomiomatosis, histiocitosis pulmonar de células de Langerhans, y proteinosis alveolar pulmonar; infecciones del tracto respiratorio incluyendo resfriado común, sinusitis, amigdalitis, faringitis, laringitis o neumonía; tumores malignos respiratorios como cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma indiferenciado de células grandes, carcinoide, mesotelioma, cáncer metastásico de pulmón, cáncer metastásico de células germinales, tumores benignos respiratorios como hamartoma pulmonar; malformaciones congénitas como el secuestro broncopulmonar y malformación congénita adenomatoide quística; enfermedades de la cavidad pleural como empiema y mesotelioma; enfermedades vasculares pulmonares como embolia, tromboembolismo pulmonar, embolia gaseosa o iatrogénica, hipertensión arterial pulmonar, edema pulmonar, hemorragia pulmonar, inflamación y daño a los capilares en los pulmones resultando en goteo de sangre dentro de los alvéolos; trastornos que afectan a la mecánica para respirar como apnea obstructiva del sueño, apnea central del sueño, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Guillain-Barré y miastenia gravis; dificultad para respirar o disnea, tos, tos con sangre o hemoptisis, dolor en el pecho como dolor torácico pleurítico, respiración ruidosa, sibilancias y cianosis. Use according to any of claims 15 to 17, wherein the disorders and / or diseases of the respiratory tract are selected from the group consisting of obstructive diseases such as chronic obstructive pulmonary disease, emphysema, chronic bronchitis, asthma, asthma caused by industrial irritants, fibrosis cystic, bronchiectasis, bronchiolitis, allergic bronchopulmonary aspergillosis, or tuberculosis; Restrictive pulmonary diseases such as asbestosis, radiation-caused fibrosis, extrinsic allergic alveolitis or insensitivity pneumonitis, childhood respiratory distress syndrome, idiopathic pulmonary fibrosis, sarcoidosis, idiopathic interstitial pneumonia, eosinophilic pneumonia, lymphangioleiomyomatosis, Langerhave alveolar and pulmonary cell histiocytosis pulmonary; respiratory tract infections including common cold, sinusitis, tonsillitis, pharyngitis, laryngitis or pneumonia; Respiratory malignant tumors such as small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, undifferentiated large cell carcinoma, carcinoid, mesothelioma, metastatic lung cancer, germ cell metastatic cancer, benign respiratory tumors as pulmonary hamartoma; congenital malformations such as bronchopulmonary sequestration and cystic adenomatoid congenital malformation; diseases of the pleural cavity such as empyema and mesothelioma; pulmonary vascular diseases such as embolism, pulmonary thromboembolism, gaseous or iatrogenic embolism, pulmonary arterial hypertension, pulmonary edema, pulmonary hemorrhage, inflammation and damage to the capillaries in the lungs resulting in blood dripping into the alveoli; disorders that affect the mechanics of breathing such as obstructive sleep apnea, central sleep apnea, amyotrophic lateral sclerosis, Guillain-Barré syndrome and myasthenia gravis; shortness of breath or breathlessness, cough, coughing up blood or hemoptysis, chest pain such as pleuritic chest pain, noisy breathing, wheezing and cyanosis.

24. 24.: Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde los desórdenes de la piel se seleccionan del grupo formado por sensibilidad al tacto, sensibilidad al frío, sensibilidad al calor, irritación cutánea, irritación cutánea Use according to any of claims 15 to 17, wherein the skin disorders are selected from the group formed by touch sensitivity, cold sensitivity, heat sensitivity, skin irritation, skin irritation

post-depilación, irritación cutánea post-afeitado, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, dermatitis del pañal, fotodermatosis, psoriasis, eczema, quemaduras, quemaduras solares, piel sensible, xerosis y piel seca. post-hair removal, post-shave skin irritation, dermatitis, atopic dermatitis, allergic contact dermatitis, diaper dermatitis, photodermatosis, psoriasis, eczema, burns, sunburn, sensitive skin, xerosis and dry skin.

25. 25.: Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde los desórdenes asociados con desequilibrio del calcio se seleccionan del grupo formado por deficiencia en vitamina D, raquitismo, osteomalacia, retardo en el crecimiento, osteoporosis post-menopáusica, hipercalciuria y desórdenes relacionados con la hormona paratiroidea. Use according to any of claims 15 to 17, wherein the disorders associated with calcium imbalance are selected from the group consisting of vitamin D deficiency, rickets, osteomalacia, growth retardation, post-menopausal osteoporosis, hypercalciuria and disorders related to parathyroid hormone

26. 26.: Un método cosmético para el cuidado de la piel, mucosas y/o uñas que comprende la administración de al menos un compuesto de fórmula I o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas cosméticamente aceptables de dicho compuesto, en donde la fórmula I es: A cosmetic method for the care of the skin, mucous membranes and / or nails comprising the administration of at least one compound of formula I or any cosmetically acceptable salts, solvates and prodrugs of said compound, wherein formula I is:

R1 N NR2 R1 N NR2

N N

R1 R1

(a) HN (a) HN

(H2C) (H2C)

nn

; ;

NH (CH2)NH (CH2)

(b) m (b) m

R3 R3

(c) (C): N N

; ;

(d) (d)

NH (CH2)n NH (CH2) n

NH NH

; y ; Y

N N

(e) (and)

H H

HH

(a.2) grupo hidroxilo (a.2) hydroxyl group

(a.3) (a.3): Hidrógeno Hydrogen

(a.4) (a.4): Heterociclo Heterocycle

(a.5) (to 5): O (CH2)m N R7 R8; OR (CH2) m N R7 R8;

(b) (b): O (CH2)n N R9 R10; OR (CH2) n N R9 R10;

(c) (C): N R11 N R11

(d.1) N- C1-C3 alquilo lineal, (d.1) N-C1-C3 linear alkyl,

(d.2) N-(CH2)m-NR13R14, (d.2) N- (CH2) m-NR13R14,

(d.3) HC N N (d.3) HC N N

R15 R15

27. Método según la reivindicación 26, en donde el compuesto se selecciona del grupo consistente en: 27. Method according to claim 26, wherein the compound is selected from the group consisting of:

Compuesto Compound: R1 R2 R1 R2

I1 I1: F NH HO H N F NH HO H N

I2 I2: F NH N H N F NH N H N

I3 I3: F NH H N F NH H N

I4 I4: F NH H N F NH H N

I5 I5: F NH N O F NH N OR

I6 I6: F NH N O H N F NH N O H N

I7 I7: F NH H2N N H H N NH F NH H2N N H H N NH

I8 I8: F NH N NN F NH N NN

I9 I9: F NH N N N F NH N N N

I10 I10: F NH N H N F NH N H N

I11 I11: Cl NH N H N Cl NH N H N

I12 I12: Cl NH N NH Cl NH N NH

I13 I13: Cl NH N N H Cl NH N N H

I27 I27: Cl H N Cl N H N Cl H N Cl N H N

I28 I28: F F H N N H N F F H N N H N

I29 I29: F3C H N N H N F3C H N N H N

I30 I30: O O NH N H N O o NH N H N

I31 I31: O MeO H N N H N O MeO H N N H N

I32 I32: F N N F N H N F N N F N H N

I33 I33: N H N N H N N H N N H N

I34 I34: O HO H N N H N Or HO H N N H N

I35 I35: O HO H N Or HO H N

28. Método según la reivindicación 27, en donde R1 es 28. Method according to claim 27, wherein R1 is

H H

F F

N N

NH y R2 es NH and R2 is

68 68

FIG. 2 FIG. 2

69 69

(a) (b) (c) (a) (b) (c)

10 M Cap 10 M Cap 10 M Cap 10 M Cap 10 M Cap 10 M Cap

0.1 0.1

0.010.01

M I- 11 0.01 0.1 1 M I- 11 0.01 0.1 1

M I - 13 0.01 0.1 1 M I - 13 0.01 0.1 1

M I - 10 0.001 M I - 10 0.001

500 nA 500 nA

25 sec 25 sec

(d) (e) (f) (d) (e) (f)

M I -13 M I - 11 M I- 10 10 M Cap 0.01 0.111010 M Cap 0.01 0.111010 M Cap 0.01 0.1110 M I -13 M I - 11 M I- 10 10 M Cap 0.01 0.111010 M Cap 0.01 0.111010 M Cap 0.01 0.1110

500nA 500nA

25 sec 25 sec

FIG. 3 FIG. 3

Respuesta bloqueada (%)Response blocked (%)

Respuesta activada (%)Response activated (%)

50 fifty

0 0

c) d)c) d)

Respuesta bloqueada (%) Response blocked (%)

10-1110-10 10-9 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4 10-3 10-1110-10 10-9 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4 10-3

Concentración (M) Concentration (M)

FIG. 4 FIG. 4

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35

IC50 (µM) IC50 (µM)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

0.25 0.25

a) to)

b) b)

Cap 10 Chapter 10

Corriente (µA) Current (µA)

10 M Cap + 10 M I - 10 10 M Cap + 10 M I - 10

I bloqueanter/I control I block / I control

0.20 0.20

0.15 0.15

8 6 4 2 8 6 4 2

-60 -40 20 40 60 -60 -50 -40 -30 -20 -10 -60 -40 20 40 60 -60 -50 -40 -30 -20 -10

--: 2 Voltaje (mV) Voltaje (mV) -4 2 Voltage (mV) Voltage (mV) -4

FIG. 5 FIG. 5

72 72

Frecuencia Frecuencia Frecuenciainstantánea (Hz) instantánea (Hz) instantánea (Hz)Frequency Frequency Instantaneous frequency (Hz) instantaneous (Hz) instantaneous (Hz)

A TO

B Cap B Cap

Cap 400 Cap 400

10 s 400 10 s 400

0 0102030405060 010 2030405060 Seconds Seconds 0 0102030405060 010 2030405060 Seconds Seconds

Segundos Segundos Seconds Seconds

D Cap Cap 400 D Cap Cap 400

C C

0 0
0 0

0 0: 10 Seconds 6040 5020 30 Segundos Segundos 10 Seconds 6040 5020 30 Seconds Seconds

400 E 400 E: R otation Rotación 400 F Rotation Rotación R otation Rotation 400 F Rotation Rotation

10 s10 s

0 0

Segundos Segundos FIG. 6 Seconds Seconds FIG. 6

* *

** * ** *

a) b)VehículoI-10 100 a) b) Vehicle I-10 100

80 60 40 80 60 40

20 twenty

0 0

n.s. n.s.

Pulso capsaicina Capsaicin pulse

4 4

Vehículo I-10 I-10 vehicle

Respuesta bloqueada (%) Response blocked (%)

FIG. 7 FIG. 7

VehiVehi

Vehículo Vehículo Vehicle Vehicle

10 mV 10 mV

b) d) 10 s b) d) 10 s

--: 57 mV 57 mV

-53 mV -53 mV

I-10 I-10 I-10 I-10

FIG. 8 FIG. 8

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS SPANISH OFFICE OF THE PATENTS AND BRAND

N.º solicitud: 201130537 Application no .: 201130537

ESPAÑA SPAIN

Fecha de presentación de la solicitud: 05.04.2011 Date of submission of the application: 05.04.2011

Fecha de prioridad: Priority Date:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA REPORT ON THE STATE OF THE TECHNIQUE

51 Int. Cl. : C07D251/52 (2006.01) C07D251/54 (2006.01) 51 Int. Cl.: C07D251 / 52 (2006.01) C07D251 / 54 (2006.01)

DOCUMENTOS RELEVANTES RELEVANT DOCUMENTS

Categoría Category: 56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas 56 Documents cited Claims Affected

A TO: WO 2005009980 A1 (NEUROGEN CORP et al.) 03.02.2005, 1-28 WO 2005009980 A1 (NEUROGEN CORP et al.) 03.02.2005, 1-28

páginas 1-4,52-61; compuesto 54; reivindicación 1. pages 1-4,52-61; compound 54; claim 1.

A TO: WO 2005009977 A1 (NEUROGEN CORP et al.) 03.02.2005, 1-28 WO 2005009977 A1 (NEUROGEN CORP et al.) 03.02.2005, 1-28

página 4, línea 6 – página 7, línea 6; páginas 52-56. page 4, line 6 - page 7, line 6; pages 52-56.

A TO: JIN KIM, Y. et al. “Identification of 12Cys1 on tubulin as the binding site of tubulyzine”. Bioorganic 1-28 JIN KIM, Y. et al. "Identification of 12Cys1 on tubulin as the binding site of tubulyzine." Bioorganic 1-28

Medicinal Chemistry, 2006, Vol. 14, N. 4, páginas1169-1175. Ver Resumen; Introducción, Medicinal Chemistry, 2006, Vol. 14, N. 4, pages 1169-1175. See Summary; Introduction,

líneas 1-4; Apartado 3.1.2. lines 1-4; Section 3.1.2.

A TO: WO 03032903 A2 (UNIV NEW YORK) 24.04.2003, 1-28 WO 03032903 A2 (UNIV NEW YORK) 24.04.2003, 1-28

párrafos 2,18; páginas 14-18,20-21. paragraphs 2.18; pages 14-18,20-21.

A TO: US 3627734 A (OHUCHI SHIGEHIRO et al.) 14.12.1971, 1-28 US 3627734 A (OHUCHI SHIGEHIRO et al.) 14.12.1971, 1-28

columna 3, líneas 43-61; tabla 9; reivindicaciones1-5. column 3, lines 43-61; table 9; claims 1-5.

Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud Category of the documents cited X: of particular relevance Y: of particular relevance combined with other / s of the same category A: reflects the state of the art O: refers to unwritten disclosure P: published between the priority date and the date of priority submission of the application E: previous document, but published after the date of submission of the application

El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº: This report has been prepared • for all claims • for claims no:

Fecha de realización del informe 22.10.2012 Date of realization of the report 22.10.2012: Examinador N. Martín Laso Página 1/4 Examiner N. Martín Laso Page 1/4

INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA REPORT OF THE STATE OF THE TECHNIQUE

Nº de solicitud: 201130537 Application number: 201130537

Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) C07D Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de Minimum documentation sought (classification system followed by classification symbols) C07D Electronic databases consulted during the search (name of the database and, if possible, terms of

búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, XPESP, NPL, BIOSIS, CAS. search used) INVENES, EPODOC, WPI, XPESP, NPL, BIOSIS, CAS.

Informe del Estado de la Técnica Página 2/4 State of the Art Report Page 2/4

OPINIÓN ESCRITA WRITTEN OPINION

Nº de solicitud: 201130537 Application number: 201130537

Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 22.10.2012 Date of Completion of Written Opinion: 22.10.2012

Declaración Statement

Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986) Novelty (Art. 6.1 LP 11/1986): Reivindicaciones Reivindicaciones 1-28 SI NO Claims Claims 1-28 IF NOT

Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986) Inventive activity (Art. 8.1 LP11 / 1986): Reivindicaciones Reivindicaciones 1-28 SI NO Claims Claims 1-28 IF NOT

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986). The application is considered to comply with the industrial application requirement. This requirement was evaluated during the formal and technical examination phase of the application (Article 31.2 Law 11/1986).

Base de la Opinión.-Opinion Base.-

La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica. This opinion has been made on the basis of the patent application as published.

Informe del Estado de la Técnica Página 3/4 State of the Art Report Page 3/4

OPINIÓN ESCRITA WRITTEN OPINION

Nº de solicitud: 201130537 Application number: 201130537

1. Documentos considerados.-1. Documents considered.-

A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión. The documents belonging to the state of the art taken into consideration for the realization of this opinion are listed below.

Documento Document: Número Publicación o Identificación Fecha Publicación Publication or Identification Number publication date

D01 D01: WO 2005009980 A1 (NEUROGEN CORP et al.) 03.02.2005 WO 2005009980 A1 (NEUROGEN CORP et al.) 03.02.2005

D02 D02: WO 2005009977 A1 (NEUROGEN CORP et al.) 03.02.2005 WO 2005009977 A1 (NEUROGEN CORP et al.) 03.02.2005

D03 D03: JIN KIM, Y. et al. “Identification of 12Cys1 on tubulin as the binding site of tubulyzine”. Bioorganic Medicinal Chemistry, 2006, Vol. 14, N. 4, páginas 1169-1175. 02.11.2005 JIN KIM, Y. et al. "Identification of 12Cys1 on tubulin as the binding site of tubulyzine." Bioorganic Medicinal Chemistry, 2006, Vol. 14, N. 4, pages 1169-1175. 02.11.2005

D04 D04: WO 03032903 A2 (UNIV NEW YORK) 24.04.2003 WO 03032903 A2 (UNIV NEW YORK) 04/24/2003

D05 D05: US 3627734 A (OHUCHI SHIGEHIRO et al.) 14.12.1971 US 3627734 A (OHUCHI SHIGEHIRO et al.) 14.12.1971

2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración 2. Statement motivated according to articles 29.6 and 29.7 of the Regulations for the execution of Law 11/1986, of March 20, on Patents on novelty and inventive activity; quotes and explanations in support of this statement

La solicitud se refiere a triazinas trisustituidas por grupos amina de formula general I, a un procedimiento de preparación de dichos compuestos y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Se refiere igualmente al uso de dichos compuestos para el tratamiento del dolor y/o inflamación y a un método farmacéutico o cosmético para el cuidado de la piel, mucosas o uñas que comprende la administración de una triazina de formula general 1. The application refers to triazines trisubstituted by amine groups of general formula I, a process for preparing said compounds and pharmaceutical compositions containing them. It also refers to the use of said compounds for the treatment of pain and / or inflammation and a pharmaceutical or cosmetic method for the care of the skin, mucous membranes or nails comprising the administration of a triazine of general formula 1.

El documento D01 divulga triazinas trisustituidas por grupos amino, siendo uno de ellos un grupo fenilamino. Uno de los compuestos divulgados es la (4-butilfenilamino)-di-(2-cloronbenzilamino)-1,3,5-triazina. Dichos compuestos regulan la actividad del receptor vanilloide VR1, pudiendo ser utilizados en el tratamiento del dolor inflamatorio (páginas 1-4 y 52-61; compuesto 54; reivindicación 1). Document D01 discloses triazines trisubstituted by amino groups, one of them being a phenylamino group. One of the disclosed compounds is (4-butylphenylamino) -di- (2-chloronbenzylamino) -1,3,5-triazine. Said compounds regulate the activity of the vanilloid VR1 receptor, and can be used in the treatment of inflammatory pain (pages 1-4 and 52-61; compound 54; claim 1).

El documento D02 divulga triazinas trisustituidas en las que uno de los sustituyentes es un grupo amino, las cuales son inhibidores de la activación del receptor VR1. Dichos compuestos pueden ser utilizados para la preparación de composiciones farmacológicas para el tratamiento del dolor (página 4, línea 6-página 7, línea 6; páginas 52-56). Document D02 discloses trisubstituted triazines in which one of the substituents is an amino group, which are inhibitors of VR1 receptor activation. Such compounds can be used for the preparation of pharmacological compositions for the treatment of pain (page 4, line 6-page 7, line 6; pages 52-56).

El documento D03 divulga el compuesto 2-(1,6-hexanediamina)-4,6-di(4-metoxibenzilamino)-1,3,5-triazina. Dicho compuesto presenta afinidad por tubulizinas, siendo utilizado para identificar los puntos de enlace en el dímero de tubulina que es uno de los objetivos en las terapias anticancer (Resumen; Introducción, líneas 1-4; Apartado 3.1.2.). Document D03 discloses the compound 2- (1,6-hexanediamine) -4,6-di (4-methoxybenzylamino) -1,3,5-triazine. Said compound has affinity for tubulizines, being used to identify the binding points in the tubulin dimer that is one of the objectives in anticancer therapies (Summary; Introduction, lines 1-4; Section 3.1.2.).

El documento D04 divulga triazinas sustituidas por al menos un grupo metoxibenzilamino. Dicho grupo es crítico en la actividad antitubulina de dichas triazinas, pudiendo ser utilizados en terapias anticáncer (párrafos 2 y 18; páginas 14-18 y 20-21). Document D04 discloses triazines substituted by at least one methoxybenzylamino group. This group is critical in the antitubulin activity of these triazines, and can be used in anticancer therapies (paragraphs 2 and 18; pages 14-18 and 20-21).

El documento D05 divulga el compuesto 2-(etilamina)-4,6-di(benzilamina)-1,3,5-triazina como aditivo de poliéster para la obtención de fibras de poliéster de fácil teñido (columna 3, líneas 43-61; tabla 9; reivindicaciones 1-5). Document D05 discloses the compound 2- (ethylamine) -4,6-di (benzylamine) -1,3,5-triazine as a polyester additive for obtaining easily dyed polyester fibers (column 3, lines 43-61 ; table 9; claims 1-5).

Se considera que ninguno de dichos documentos, considerados los más cercanos en el estado de la técnica, divulga ni dirige al experto en la materia hacia triazinas que presentan dos sustituyentes amino iguales como los definidos en la reivindicación 1 de la solicitud, junto a otro sustituyente que sea un grupo aminoalquílo o alcoxiamino y que no sean el compuesto 2-(etilamina)-4,6-di(benzilamina)-1,3,5-triazina. It is considered that none of these documents, considered the closest in the state of the art, discloses or directs the person skilled in the art towards triazines having two identical amino substituents as defined in claim 1 of the application, together with another substituent which is an aminoalkyl or alkoxyamino group and other than the compound 2- (ethylamine) -4,6-di (benzylamine) -1,3,5-triazine.

Por lo tanto, la invención definida en las reivindicaciones 1-28 de la solicitud es nueva y posee actividad inventiva (Art. 6.1 y Therefore, the invention defined in claims 1-28 of the application is new and has inventive activity (Art. 6.1 and

8.1 LP 11/1986). 8.1 LP 11/1986).

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