ES2389416B1 - USE OF SULFAMID DERIVATIVES AS NEUROPROTECTORS. - Google Patents
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Abstract
Uso de derivados de sulfamidas como neuroprotectores.#La presente invención se refiere al uso de un grupo de derivados de sulfamidas con capacidad neuroprotectora que son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades que tienen asociada muerte celular, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson (formas esporádicas y formas hereditarias), isquemia cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo post-encefálítico, así como otras enfermedades raras que cursan con neurodegeneración como la enfermedad de Huntington y las ataxias espinocerebelosas.Use of sulfamide derivatives as neuroprotectors. # The present invention relates to the use of a group of sulfamide derivatives with neuroprotective capacity that are useful in the treatment and / or prevention of diseases that have associated cell death, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease (sporadic forms and hereditary forms), cerebral ischemia, amyotrophic lateral sclerosis, post-encephalitic parkinsonism, as well as other rare neurodegenerative diseases such as Huntington's disease and spinocerebellar ataxias.
Description
Uso de derivados de sulfamidas como neuroprotectores Use of sulfamide derivatives as neuroprotectors
La presente invención se refiere al uso de un grupo de derivados de sulfamidas con capacidad neuroprotectora que son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades que tienen asociada muerte celular, tales como enfermedades neurodegenerativas. The present invention relates to the use of a group of sulfamide derivatives with neuroprotective capacity that are useful in the treatment and / or prevention of diseases that have associated cell death, such as neurodegenerative diseases.
La gran incidencia de las enfermedades neurodegenerativas y de las enfermedades asociadas al envejecimiento es un problema de primer orden en todo el mundo. Por ello es necesaria la búsqueda de compuestos neuroprotectores que eviten o palien dichas enfermedades. De todas ellas, Ia enfermedad de Alzheimer (EA) es la más prevalente, estimándose que en el año 2040, 81 millones de personas sufrirán esa enfermedad (Blennow et al., Lancet 2006; 368: 387-403). Sólo en España se estima que más de medio millón de personas sufren actualmente EA. Los costes asociados a esta enfermedad son proporcionalmente altos, y se calcula que el coste total derivado del cuidado de los enfermos de Alzheimer es de 81.000 y 22.000 millones de euros en Estados Unidos y en el Reino Unido, respectivamente. Actualmente no existen fármacos eficientes que prevengan o impidan esta enfermedad, con Io que la búsqueda y validación de nuevos compuestos neuroprotectores que eviten el daño neuronal es una necesidad. The high incidence of neurodegenerative diseases and diseases associated with aging is a major problem worldwide. For this reason, the search for neuroprotective compounds that prevent or alleviate these diseases is necessary. Of all of them, Alzheimer's disease (AD) is the most prevalent, estimating that in 2040, 81 million people will suffer from this disease (Blennow et al., Lancet 2006; 368: 387-403). In Spain alone, it is estimated that more than half a million people currently suffer from EA. The costs associated with this disease are proportionally high, and the total cost of caring for Alzheimer's patients is estimated to be € 81 billion and € 22 billion in the United States and the United Kingdom, respectively. Currently, there are no efficient drugs that prevent or prevent this disease, so the search and validation of new neuroprotective compounds that prevent neuronal damage is a necessity.
La enfermedad de Parkinson es la segunda entidad neurodegenerativa, tras la enfermedad de Alzheimer, y afecta globalmente al 0,3% de la población. Esta prevalencia sube con la edad, alcanzando el 1% en las personas mayores de 60 años. Esta enfermedad causa también una profunda discapacidad y un enorme costo social. Aunque existen tratamientos sintomáticos para la misma, ninguno de los disponibles detiene el curso de la enfermedad y, además, debido a la neurodegeneración progresiva, estos medicamentos pierden eficacia con el paso del tiempo (de Lau LM, Breteler MM (2006). "Epidemiology of Parkinson's disease". Lancet Neurol. 5 (6): 525–35). Parkinson's disease is the second neurodegenerative entity, after Alzheimer's disease, and globally affects 0.3% of the population. This prevalence increases with age, reaching 1% in people over 60 years of age. This disease also causes profound disability and a huge social cost. Although there are symptomatic treatments for it, none of them available stop the course of the disease and, in addition, due to progressive neurodegeneration, these drugs lose efficacy over time (de Lau LM, Breteler MM (2006). "Epidemiology of Parkinson's disease. "Lancet Neurol. 5 (6): 525–35).
La búsqueda de tratamientos para las enfermedades neurodegenerativas se ha de centrar, por tanto, en la identificación de productos neuroprotectores. En la actualidad, se están siguiendo diferentes estrategias para la obtención de nuevos compuestos, una vez que se ha visto que los actuales fármacos ofrecen pocos beneficios a los pacientes, retrasando temporalmente (en el mejor de los casos un año), algunos síntomas de la dolencia, pero no evitando su evolución. Mientras que en la enfermedad de Alzheimer, las opciones terapéuticas actuales se basan en la inhibición de la acetilcolinesterasa con fármacos como el donepezilo, la galantamina o Ia rivastigmina, o en la capacidad de la memantina en antagonizar un receptor de glutamato, el NMDA (ácido N-metil-D-aspártico), en la enfermedad de Parkinson el tratamiento sintomático sigue centrándose en la L-DOPA, agonistas dopaminergicos, inhibidores de la monoamino oxidasa B (selegilina), bloqueantes de canales de calcio (isradipina) o factores neurotróficos (GDNF). The search for treatments for neurodegenerative diseases should therefore focus on the identification of neuroprotective products. Currently, different strategies are being followed to obtain new compounds, since it has been seen that the current drugs offer few benefits to patients, temporarily delaying (at best one year) some symptoms of the ailment, but not avoiding its evolution. While in Alzheimer's disease, current therapeutic options are based on the inhibition of acetylcholinesterase with drugs such as donepezil, galantamine or rivastigmine, or on the ability of memantine to antagonize a glutamate receptor, NMDA (acid N-methyl-D-aspartic), in Parkinson's disease symptomatic treatment continues to focus on L-DOPA, dopaminergic agonists, monoamine oxidase B inhibitors (selegiline), calcium channel blockers (isradipine) or neurotrophic factors ( GDNF).
En todas estas enfermedades se evidencia la puesta en marcha de mecanismos celulares que conducen a la neurodegeneración y que incluyen el estrés oxidativo, el depósito intra y extracelular de ciertas proteínas con capacidad neuroinflamatoria y neurotóxica, y la muerte celular programada vía apoptosis o autofagia. No existe en el mercado ninguna terapia neuroprotectora capaz de prevenir o detener la neurodegeneración. In all these diseases, the activation of cellular mechanisms that lead to neurodegeneration is evident, including oxidative stress, the intra and extracellular deposition of certain proteins with neuroinflammatory and neurotoxic capacity, and programmed cell death via apoptosis or autophagy. There is no neuroprotective therapy on the market capable of preventing or stopping neurodegeneration.
En este sentido, se siguen desarrollando nuevas moléculas con capacidad neuroprotectora y aplicación en las enfermedades de Alzheimer y Parkinson utilizando como dianas biológicas los receptores de acetilcolinesterasa (Weill M et al. WO2006097588 (A1)), de glutamato (Verleye M et al. EP1745786 (A1)) y de adenosina (Mayer S; Schann S. WO2010084425 (A1)). Por otro lado, también se han descrito compuestos fenólicos agonistas del receptor para proliferador de peroxisomas PPAR-gamma (Simpkins J; Aoun P. US2004224995 (A1)) y derivados aromáticos cannabinoides (Hampson AJ. et al. US6630507 (B1)) como agentes antioxidantes y neuroprotectores. In this sense, new molecules with neuroprotective capacity and application in Alzheimer's and Parkinson's diseases continue to be developed using acetylcholinesterase receptors (Weill M et al. WO2006097588 (A1)), glutamate (Verleye M et al. EP1745786) as biological targets. (A1)) and adenosine (Mayer S; Schann S. WO2010084425 (A1)). On the other hand, PPAR-gamma peroxisome proliferator receptor agonist phenolic compounds (Simpkins J; Aoun P. US2004224995 (A1)) and cannabinoid aromatic derivatives (Hampson AJ. Et al. US6630507 (B1)) have also been described as agents antioxidants and neuroprotectors.
La presente invención se refiere a una serie de compuestos de estructura diferente a las descritas anteriormente modelizados a partir de lípidos bioactivos derivados de las aciletanolamidas, estructuras capaces de interaccionar con los receptores para cannabinoides y los PPAR-alfa. Estos derivados de sulfamidas han demostrado poseer la capacidad de disminuir la muerte celular en un cultivo neuronal que ha sido expuesto a un daño por neurotoxinas. The present invention relates to a series of compounds with a structure different from those described above, modeled from bioactive lipids derived from acylethanolamides, structures capable of interacting with cannabinoid receptors and PPAR-alphas. These sulfamide derivatives have been shown to possess the ability to decrease cell death in a neuronal culture that has been exposed to neurotoxin damage.
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- (I) (I)
- donde: R1 se selecciona de entre H o un alquilo C1-C5, y R2 es un grupo alquilo C12-C20. where: R1 is selected from H or a C1-C5 alkyl, and R2 is a C12-C20 alkyl group.
- o bien una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, de ahora en adelante compuesto de la invención,para la fabricación de un medicamento para prevención y/o tratamiento de daños en tejido neuronal. Alternativamente, se refiere al uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para prevención y/o tratamiento de enfermedades que cursan con neurodegeneración. or a pharmaceutically acceptable salt, derivative, prodrug, solvate, or stereoisomer thereof, hereinafter compound of the invention, for the manufacture of a medicament for prevention and / or treatment of neuronal tissue damage. Alternatively, it refers to the use of a compound of the invention for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of diseases that occur with neurodegeneration.
En la presente invención se entiende como daño neuronal o neurodegeneración la condición patológica que causa una disfunción en la actividad neuronal normal o la muerte por necrosis o apoptosis de éstas. Esta condición puede estar causada por diversos factores, entre otros, hipoxia, estrés oxidativo, neurotoxinas etc. que van asociados a varias patologías y enfermedades del sistema nervioso. In the present invention, neuronal damage or neurodegeneration is understood as the pathological condition that causes dysfunction in normal neuronal activity or death due to necrosis or apoptosis. This condition can be caused by various factors, among others, hypoxia, oxidative stress, neurotoxins etc. that are associated with various pathologies and diseases of the nervous system.
Preferiblemente, el daño en tejido neuronal está relacionado con una enfermedad que se selecciona entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson (formas esporádicas y formas hereditarias), isquemia cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo post-encefálítico, así como otras enfermedades raras que cursan con neurodegeneración como la enfermedad de Huntington y las ataxias espinocerebelosas. Por tanto, otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula Preferably, damage to neuronal tissue is related to a disease that is selected from Alzheimer's disease, Parkinson's disease (sporadic and inherited forms), cerebral ischemia, amyotrophic lateral sclerosis, post-encephalitic parkinsonism, as well as other rare diseases that occur. with neurodegeneration such as Huntington's disease and spinocerebellar ataxias. Therefore, another aspect of the invention relates to the use of a compound of formula
(I) según se ha descrito antes, para la fabricación de un medicamento para prevención y/o tratamiento de una enfermedad que se selecciona de entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson (formas esporádicas y formas hereditarias), isquemia cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo postencefálítico, así como otras enfermedades raras que cursan con neurodegeneración como la enfermedad de Huntington y las ataxias espinocerebelosas. (I) as described above, for the manufacture of a medicine for prevention and / or treatment of a disease selected from Alzheimer's disease, Parkinson's disease (sporadic forms and hereditary forms), cerebral ischemia, amyotrophic lateral sclerosis , post-encephalitic parkinsonism, as well as other rare neurodegenerative diseases such as Huntington's disease and spinocerebellar ataxias.
En una realización preferida, R1 es un grupo propil. In a preferred embodiment, R1 is a propyl group.
En otra realización preferida, R2 es un grupo alquilo C16-C20. En otra realización más preferida, R2 es octadecil. In another preferred embodiment, R2 is a C16-C20 alkyl group. In another more preferred embodiment, R2 is octadecyl.
En otra realización preferida, el compuesto de fórmula (I) es N-octadecil-N’-propilsulfamida. In another preferred embodiment, the compound of formula (I) is N-octadecyl-N'-propylsulfamide.
El término “alquilo” se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 5 o de 12 a 20, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, propilo, etilo, metilo, isopropilo, tetradecanoico, hexadecanoico, octadecanoico, etc. The term "alkyl" refers, in the present invention, to hydrocarbon chain radicals having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 5 or 12 to 20, and that are attached to the rest of the molecule by means of a single bond, eg propyl, ethyl, methyl, isopropyl, tetradecanoic, hexadecanoic, octadecanoic, etc.
En otro aspecto, la presente invención de refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) en la elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de daños en tejido neuronal. In another aspect, the present invention relates to the use of a compound of formula (I) in the preparation of a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of damage to neuronal tissue.
Los compuestos de la presente invención han sido modelizados en base a ligandos naturales de receptores para proliferadores de peroxisomas como las aciletanolamidas. Estos ligandos naturales tienen capacidad antioxidante, anti-inflamatoria y analgésica, inhibidora de la ingesta de alimentos e inductora de balance calórico negativo. Los compuestos de la presente invención se han identificado como activadores de receptores para proliferadores de peroxisomas tipo alfa, capaces por tanto de activar procesos antiinflamatorios en los tejidos corporales, incluido el cerebro, aunque pudieran tener otros mecanismos de actuación. The compounds of the present invention have been modeled based on natural receptor ligands for peroxisome proliferators such as acylethanolamides. These natural ligands have antioxidant, anti-inflammatory and analgesic capacity, inhibitor of food intake and inducer of negative caloric balance. The compounds of the present invention have been identified as receptor activators for alpha-type peroxisome proliferators, thus capable of activating anti-inflammatory processes in body tissues, including the brain, although they may have other mechanisms of action.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I), sus isómeros, solvatos, derivados o sales, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, más preferiblemente superior al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus sales o isómeros. For application in therapy, the compounds of formula (I), their isomers, solvates, derivatives or salts, will preferably be in a pharmaceutically acceptable or substantially pure form, that is, having a pharmaceutically acceptable level of purity excluding those normal pharmaceutical additives such as diluents and carriers, and not including material considered toxic at normal dosage levels. The purity levels for the active ingredient are preferably greater than 50%, more preferably greater than 70%, more preferably greater than 90%. In a preferred embodiment, they are greater than 95% of the compound of formula (I), or of its salts or isomers.
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Los compuestos de fórmula (I) para uso terapéutico se preparan en forma sólida o suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. Estos preparados pueden ser administrados por cualquier vía de administración apropiada, para lo cual dicho preparado se formulará en la forma farmacéutica adecuada a la vía de administración elegida. En una realización particular, la administración del compuesto de fórmula (I) la proporcionado por esta invención se efectúa por vía oral, tópica, rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.). Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de medicamentos y de los excipientes necesarios para la obtención de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el “Tratado de Farmacia Galénica”, C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid, u en otros habituales o similares de la Farmacopeas Española y en Estados Unidos. The compounds of formula (I) for therapeutic use are prepared in solid or aqueous suspension, in a pharmaceutically acceptable diluent. These preparations can be administered by any appropriate route of administration, for which said preparation will be formulated in the pharmaceutical form appropriate to the chosen route of administration. In a particular embodiment, the administration of the compound of formula (I) provided by this invention is carried out orally, topically, rectally or parenterally (including subcutaneous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intravenous, etc.). A review of the different pharmaceutical forms of drug administration and of the excipients necessary to obtain them can be found, for example, in the "Galénica Pharmacy Treaty", C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid, or other usual or similar editions of the Spanish Pharmacopeias and in the United States.
Los compuestos descritos en la presente invención, sus sales o isómeros así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o un profármaco, solvato, derivado o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. The compounds described in the present invention, their salts or isomers as well as the pharmaceutical compositions containing them can be used together with other additional drugs to provide a combination therapy. Said additional drugs may form part of the same pharmaceutical composition or, alternatively, they may be provided in the form of a separate composition for simultaneous or non-simultaneous administration of the pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or a prodrug, solvate, derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Asimismo, dentro del alcance de esta invención se encuentran los profármacos de los compuestos de fórmula (I). El término “profármaco” tal como aquí se utiliza incluye cualquier compuesto derivado de un compuesto de fórmula (I), por ejemplo, ésteres, incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, etc., carbamatos, amidas, etc., que, cuando se administra a un individuo es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, dicho compuesto de fórmula (I) en dicho individuo. Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad del compuesto de fórmula (I) cuando se administra a un individuo o que potencia la liberación del compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico. La naturaleza de dicho derivado no es crítica siempre y cuando pueda ser administrado a un individuo y proporcione el compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico de un individuo. La preparación de dicho profármaco puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia. Also within the scope of this invention are prodrugs of the compounds of formula (I). The term "prodrug" as used herein includes any compound derived from a compound of formula (I), eg, esters, including carboxylic acid esters, amino acid esters, phosphate esters, sulfonate esters of metal salts, etc. ., carbamates, amides, etc., which, when administered to an individual, is capable of providing, directly or indirectly, said compound of formula (I) in said individual. Advantageously, said derivative is a compound that increases the bioavailability of the compound of formula (I) when administered to an individual or that enhances the release of the compound of formula (I) in a biological compartment. The nature of said derivative is not critical as long as it can be administered to an individual and provides the compound of formula (I) in a biological compartment of an individual. The preparation of said prodrug can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art.
La composición farmacéutica proporcionada por esta invención comprende, al menos, un compuesto de fórmula (I), o una sal o esterereoisómero farmacéuticamente aceptables, en una cantidad terapéuticamente eficiente. En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad terapéuticamente eficiente" se refiere a la cantidad de compuesto calculada para producir el efecto deseado. La dosis de compuesto de fórmula (I), o una sal, derivado, solvato o esterereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, a administrar a un sujeto puede variar dentro de un amplio intervalo dependiendo de numerosos factores, entre los que se incluyen las características del compuesto utilizado, e.g., su actividad y vida media biológica, la concentración del compuesto en la composición farmacéutica, la situación clínica del sujeto, la severidad de la patología, la forma farmacéutica de administración elegida, etc. La composición farmacéutica proporcionada por esta invención se puede administrar una o más veces al día con fines preventivos o terapéuticos o, alternativamente, se pueden seguir otras pautas de administración, no necesariamente diaria sino también de forma puntual, semanal, etc. The pharmaceutical composition provided by this invention comprises at least one compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer, in a therapeutically efficient amount. In the sense used in this description, the term "therapeutically efficient amount" refers to the amount of compound calculated to produce the desired effect. The dose of compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, derivative, solvate, or stereoisomer thereof, to be administered to a subject can vary within a wide range depending on numerous factors, including the characteristics of the compound. used, eg, its activity and biological half-life, the concentration of the compound in the pharmaceutical composition, the clinical situation of the subject, the severity of the pathology, the chosen pharmaceutical form of administration, etc. The pharmaceutical composition provided by this invention can be administered one or more times a day for preventive or therapeutic purposes or, alternatively, other administration guidelines can be followed, not necessarily daily but also in a punctual, weekly, etc. manner.
Generalmente, la cantidad efectiva de administración de los compuestos de la presente invención dependerá de la eficacia relativa del compuesto escogido, de la gravedad de la enfermedad a tratar y del peso del paciente. Sin embargo, los compuestos activos se administrarán típicamente una o más veces al día (por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces diarias) con una dosis diaria en un rango de 0,1 a 1000 mg/kg/día. Es importante tener en cuenta que puede ser necesario introducir variaciones en la dosis, dependiendo de la edad y de la condición del paciente, así como modificaciones en la vía de administración. Generally, the effective amount of administration of the compounds of the present invention will depend on the relative efficacy of the chosen compound, the severity of the disease to be treated and the weight of the patient. However, the active compounds will typically be administered one or more times a day (eg 1, 2, 3 or 4 times daily) with a daily dose in the range of 0.1 to 1000 mg / kg / day. It is important to bear in mind that it may be necessary to introduce variations in the dose, depending on the age and condition of the patient, as well as changes in the route of administration.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención. Throughout the description and claims, the word "comprises" and its variants are not intended to exclude other technical characteristics, additives, components or steps. For those skilled in the art, other objects, advantages, and features of the invention will emerge in part from the description and in part from the practice of the invention. The following examples and drawings are provided by way of illustration, and are not intended to be limiting of the present invention.
Figura 1. Medida del porcentaje de muerte celular y viabilidad celular en cultivos de neuronas de sustancia negra de ratones C57BL6, que han sido expuestas a 6-OHDA. Se obtuvieron resultados neuroprotectores evidentes con el fármaco N-octadecil-N’-propilsulfamida o CC2-56, donde como se ve en la figura se detectó una reducción de la muerte celular a la dosis de 1 microM del fármaco (test de Figure 1. Measurement of the percentage of cell death and cell viability in cultures of black substance neurons from C57BL6 mice, which have been exposed to 6-OHDA. Obvious neuroprotective results were obtained with the drug N-octadecyl-N’-propylsulfamide or CC2-56, where as seen in the figure a reduction in cell death was detected at the dose of 1 microM of the drug (test of
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LDH), y los valores de viabilidad celular a esta dosis (test MTT) eran altos (>50%). Media ±EEM. * p<0.05 versus grupo tratado con dosis 0 de CC2-56 (test de Student). LDH), and cell viability values at this dose (MTT test) were high (> 50%). Average ± SEM. * p <0.05 versus group treated with dose 0 of CC2-56 (Student test).
A continuación se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la especificidad y efectividad de los compuestos de la invención. The invention will now be illustrated by tests carried out by the inventors, which demonstrate the specificity and effectiveness of the compounds of the invention.
El compuesto CC2-56 o N-octadecil-N’-propilsulfamida se obtuvo del Instituto de Química de Madrid, sintetizado según se describe en la patente Derivados acíclicos saturados e insaturados de cadena larga de sulfamidas como activadores específicos de receptores PPAR-alfa (WO2007085469). Se disolvió en etanol hasta su uso, y se empleó en los cultivos tras su dilución al 10% en Neurobasal, a dosis de 0, 0,5, 1 y 5 µM. La toxina dopaminérgica 6-hidroxidopamina o 6-OHDA (PM=205.64) se obtuvo de Sigma-Aldrich, y se empleó a dosis de 0, 40 y 60 µM disuelta en salina con 0,15% de ácido ascórbico. Las concentraciones de 6-OHDA eran por tanto 0, 8,22 y 12,34 µg/ml (volumen por pocillo de 100 µl). Compound CC2-56 or N-octadecyl-N'-propylsulfamide was obtained from the Institute of Chemistry of Madrid, synthesized as described in the patent Long-chain saturated and unsaturated acyclic derivatives of sulfamides as specific activators of PPAR-alpha receptors (WO2007085469 ). It was dissolved in ethanol until use, and was used in the cultures after its 10% dilution in Neurobasal, at doses of 0, 0.5, 1 and 5 µM. The 6-hydroxydopamine or 6-OHDA dopaminergic toxin (MW = 205.64) was obtained from Sigma-Aldrich, and was used at doses of 0, 40 and 60 µM dissolved in saline with 0.15% ascorbic acid. The 6-OHDA concentrations were therefore 0, 8.22 and 12.34 µg / ml (volume per well of 100 µl).
Los cultivos primarios de neuronas de la sustancia negra se realizaron de acuerdo a Cardozo (Cardozo, 1993) con modificaciones sugeridas por otros (Mena MA, 1997; Burke RE, 1998; Smeyne M, 2002). Crías postnatales a día 1 (P1) de ratones C57BL6 se sacrificaron por medio de decapitación bajo condiciones asépticas, y los cerebros se extrajeron y se colocaron en solución HBSS fría (Hank’s balanced Salt Solution, GIBCO, Invitrogen Corp., Carlsbad, USA). Bajo un microscopio de disección se obtuvieron secciones de 0,8 a 1 mm de espesor del mesencéfalo, y la región incluyendo a la sustancia negra se extrajo según las coordenadas del atlas de Paxinos y Franklin (The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates. Academic Press: San Diego, 2001). La región adyacente del área tegmental ventral se excluyó con cuidado. El tejido se digirió en una solución con papaína (20 unidades/ml; Worthington, USA) con 0,2 mg/ml de l-cisteína en medio Dulbecco modificado (DMEM, Sigma-Aldrich), y 100 mM de CaCl2 y 50 mM de EDTA, durante 40 min a 37 ºC en un baño de incubación. Después se disoció el tejido mecánicamente y se centrifugó (1000 rpm) durante 5 min. El pellet se recogió y se colocó en la parte superior de medio de inactivación conteniendo 10% de suero fetal de ternera (FCS), 1% de inhibidor de tripsina y 1% de albúmina de suero bovino en DMEM, y se centrifugó durante 5 min. El pellet se resuspendió con medio alimenticio consistente en Neurobasal-A suplementado con 2% B27 y 1% Glutamax (Invitrogen Corp.) con antibióticos adecuados, y se contaron las células. La suspensión celular se ajustó a Primary cultures of neurons from the substantia nigra were performed according to Cardozo (Cardozo, 1993) with modifications suggested by others (Mena MA, 1997; Burke RE, 1998; Smeyne M, 2002). Postnatal offspring at day 1 (P1) of C57BL6 mice were sacrificed by decapitation under aseptic conditions, and the brains were removed and placed in cold HBSS solution (Hank's balanced Salt Solution, GIBCO, Invitrogen Corp., Carlsbad, USA). Sections 0.8 to 1 mm thick were obtained under the dissecting microscope of the midbrain, and the region including the substantia nigra was extracted according to the coordinates of the Paxinos and Franklin atlas (The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates. Academic Press: San Diego, 2001). The adjacent region of the ventral tegmental area was carefully excluded. The tissue was digested in a papain solution (20 units / ml; Worthington, USA) with 0.2 mg / ml l-cysteine in modified Dulbecco's medium (DMEM, Sigma-Aldrich), and 100 mM CaCl2 and 50 mM EDTA, for 40 min at 37 ºC in an incubation bath. The tissue was then mechanically dissociated and centrifuged (1000 rpm) for 5 min. The pellet was collected and placed on top of quench medium containing 10% fetal calf serum (FCS), 1% trypsin inhibitor and 1% bovine serum albumin in DMEM, and centrifuged for 5 min . The pellet was resuspended with a food medium consisting of Neurobasal-A supplemented with 2% B27 and 1% Glutamax (Invitrogen Corp.) with suitable antibiotics, and the cells were counted. The cell suspension was adjusted to
30.000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos. Cada animal produjo bastantes células para 3-4 pocillos. Los cultivos se mantuvieron a 37ºC en atmósfera de 5% CO2. 30,000 cells per well in a 96-well plate. Each animal produced enough cells for 3-4 wells. Cultures were maintained at 37 ° C in a 5% CO2 atmosphere.
Para confirmar la presencia de neuronas de dopamina der sustancia negra en los cultivos así como su integridad celular, algunos cultivos se tiñeron contra la tirosina-hidroxilasa (TH, enzima limitante de la síntesis de dopamina) y V-GAT (transportador vesicular de GABA, localizado en la membrana de las vesículas sinápticas) para visualizar las terminales GABAérgicas. Las células se colocaron en portaobjetos limpios recubiertos de una solución conteniendo poli-d-lisina, colágeno y ácido acético a To confirm the presence of dopamine neurons from the substantia nigra in the cultures as well as their cellular integrity, some cultures were stained against tyrosine hydroxylase (TH, enzyme that limits the synthesis of dopamine) and V-GAT (vesicular transporter of GABA, located on the membrane of the synaptic vesicles) to visualize the GABAergic terminals. Cells were placed on clean slides coated with a solution containing poly-d-lysine, collagen, and acetic acid at
1:1:3. Los cultivos se fijaron usando paraformaldehído frío al 4% en PB, a pH 7,4 durante 10 min. Tras varios lavados en PBS, los cultivos se incubaron en 0,1% Tritón X-100 en solución PBS durante 20 min a temperatura ambiente. Los cultivos se bloquearon durante 45 min con solución 5% FBS y 0,1% Tritón X100 en 0.1 mM PBS (pH 7.4). Las neuronas se incubaron toda la noche a 4ºC en solución de bloqueo conteniendo anti-TH monoclonal de conejo (1:1000, Sigma-Aldrich, USA) y anti-V-GAT monoclonal de ratón (1:1000, Synaptic Systems, Alemania) como anticuerpos primarios. Tras varios lavados en 0,1% Tritón-X-100-PBS, los cultivos se incubaron con anticuerpos secundarios con FITC y rodamina durante 3 horas a temperatura ambiente, seguido de tinción nuclear con DPAI (1:1000 en PBS, Molecular Probes, USA), Los portas se bañaron con solución SlowFade antifade sin DAPI (Molecular Probes) y se visualizaron con microscopio de fluorescencia. Los controles se basaron en el no empleo anticuerpos primarios. 1: 1: 3. Cultures were fixed using cold 4% paraformaldehyde in PB, pH 7.4 for 10 min. After several washes in PBS, the cultures were incubated in 0.1% Triton X-100 in PBS solution for 20 min at room temperature. The cultures were blocked for 45 min with 5% FBS and 0.1% Triton X100 solution in 0.1 mM PBS (pH 7.4). Neurons were incubated overnight at 4 ° C in blocking solution containing rabbit monoclonal anti-TH (1: 1000, Sigma-Aldrich, USA) and mouse monoclonal anti-V-GAT (1: 1000, Synaptic Systems, Germany). as primary antibodies. After several washes in 0.1% Triton-X-100-PBS, the cultures were incubated with secondary antibodies with FITC and rhodamine for 3 hours at room temperature, followed by nuclear staining with DPAI (1: 1000 in PBS, Molecular Probes, USA), the slides were dipped with SlowFade antifade solution without DAPI (Molecular Probes) and visualized with a fluorescence microscope. Controls were based on the non-use of primary antibodies.
El tratamiento con 6-OHDA se inició a los 4 días de cultivo. El medio se quitó y se cambió a Neurobasal sin B27 por 2 horas. El compuesto CC2-56 (0, 0,5, 1 y 5 µM en etanol al 10% en Neurobasal) se añadió a las neuronas en cultivo. Después de 2 h, se preparó 6-OHDA fresca (0, 40 y 60 µM) en solución salina con ácido ascórbico al 0,15%, y se añadió durante 15 min para inducir muerte neuronal selectiva de neuronas dopaminérgicas. Tras los 15 min, se quitó el medio, y los cultivos se bañaron dos veces en 6-OHDA treatment was started 4 days after culture. The medium was removed and switched to Neurobasal without B27 for 2 hours. Compound CC2-56 (0, 0.5, 1 and 5 µM in 10% ethanol in Neurobasal) was added to the neurons in culture. After 2 h, fresh 6-OHDA (0, 40, and 60 µM) was prepared in saline with 0.15% ascorbic acid, and added for 15 min to induce selective neuronal death of dopaminergic neurons. After 15 min, the medium was removed, and the cultures were dipped twice in
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Neurobasal y se mantuvieron en incubación durante 24 h, antes de los ensayos de LDH y MTT. La citotoxicidad y muerte neuronal se valoró con el ensayo de LDH (enzima lactato deshidrogenasa), que se libera al medio por las células muertas o moribundas (Cytotoxicity detectio kit, Roche, USA). La cantidad máxima de LDH en relación a las condiciones de cultivo llevadas a cabo se calcula incubando un pocillo sin tratar con Tritón X-100 al 0,5% durante una hora para inducir la máxima lisis celular. Por el contrario, la muerte basal del cultivo se obtiene de pocillos sin tratar y con medio suplementado con B27 hasta justo antes de empezar el ensayo (entonces hay que quitar el B27, ya que produce falsos resultados en el ensayo colorimétrico). La liberación de LDH de fondo, es decir, del medio solo, se les resta a los valores obtenidos en todos los pocillos. Los valores de muerte se calculan como: Neurobasal and kept in incubation for 24 h, before the LDH and MTT tests. Cytotoxicity and neuronal death was assessed with the LDH (lactate dehydrogenase enzyme) assay, which is released into the medium by dead or dying cells (Cytotoxicity detectio kit, Roche, USA). The maximum amount of LDH in relation to the culture conditions carried out is calculated by incubating an untreated well with 0.5% Triton X-100 for one hour to induce maximum cell lysis. On the contrary, the basal death of the culture is obtained from untreated wells and with medium supplemented with B27 until just before starting the assay (then B27 must be removed, since it produces false results in the colorimetric assay). The release of LDH from the bottom, that is, from the medium alone, is subtracted from the values obtained in all the wells. Death values are calculated as:
% muerte celular = (valor LDH – BK) / (FK – BK) x 100; donde BK es la muerte basal del cultivo en un pocillo sin tratamiento y FK es la muerte total generada con Tritón X-100 durante una hora. Los valores de muerte celular obtenidos por este procedimiento son una medida indirecta de la muerte celular que ocurre en el pocillo, teniendo en cuenta las condiciones del cultivo. % cell death = (LDH-BK value) / (FK-BK) x 100; where BK is the basal death of the culture in a well without treatment and FK is the total death generated with Triton X-100 during one hour. The cell death values obtained by this procedure are an indirect measure of cell death that occurs in the well, taking into account the culture conditions.
Debido a que valores de LDH de 10-15% pueden indicar daño reversible o irreversible de células “moribundas” según diversos autores, la viabilidad celular se midió con el ensayo de MTT, para confirmar si el daño era reversible (viabilidad > 50%) o irreversible (viabilidad < 50%). Este ensayo se basa en una sal de tetrazolio soluble, 3-4[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio bromuro (MTT, Sigma-Aldrich), que da lugar a formazanos. El ensayo depende de la reducción intracelular de MTT por la enzima mitocondrial deshidrogenasa, a un producto azul, que se puede medir con espectrofotometría. Diez µl de MTT en PBS (2 mg/ml, Sigma) se añaden a cada pocillo, y se incuban a 37ºC durante 4 horas en un incubador humidificado de CO2. Luego el medio se aspira, y se añaden 200 µl de DMSO para disolver los cristales de formazano, pipeteando varias veces arriba y abajo. Los valores de absorbancia se miden a 570 nm en un lector de placas, y los valores son la media de 6 mediciones independientes. Because LDH values of 10-15% may indicate reversible or irreversible damage to "dying" cells according to various authors, cell viability was measured with the MTT assay, to confirm whether the damage was reversible (viability> 50%) or irreversible (viability <50%). This assay is based on a soluble tetrazolium salt, 3-4 [4,5-dimethylthiazol-2-yl] -2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT, Sigma-Aldrich), which results in formazan. The assay depends on the intracellular reduction of MTT by the mitochondrial enzyme dehydrogenase, to a blue product, which can be measured with spectrophotometry. Ten µl of MTT in PBS (2 mg / ml, Sigma) is added to each well, and incubated at 37 ° C for 4 hours in a humidified CO2 incubator. The medium is then aspirated, and 200 µl of DMSO is added to dissolve the formazan crystals, pipetting up and down several times. Absorbance values are measured at 570 nm in a plate reader, and the values are the average of 6 independent measurements.
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Burke RE, Antonelli M, Sulzer D (1998) Glial cell line-derived neurotrophic growth factor inhibits apoptotic death of postnatal substantia nigra dopamine neurons in primary culture. J Neurochem 71: 517-525 Burke RE, Antonelli M, Sulzer D (1998) Glial cell line-derived neurotrophic growth factor inhibits apoptotic death of postnatal substantia nigra dopamine neurons in primary culture. J Neurochem 71: 517-525
Cardozo DL (1993) Midbrain dopaminergic neurons from postnatal rat in long-term primary culture. Neuroscience 56(2): 409-421. Cardozo DL (1993) Midbrain dopaminergic neurons from postnatal rat in long-term primary culture. Neuroscience 56 (2): 409-421.
Danpure CJ (1984) Lactate dehydrogenase and cell injury. Cell Biochem Funct 2(3): 144-148. Danpure CJ (1984) Lactate dehydrogenase and cell injury. Cell Biochem Funct 2 (3): 144-148.
Ding YM, Jaumotte JD, Signore AP, Zigmond MJ (2004) Effects of 6-hydroxydopamine on primary cultures of substantia nigra: specific damage to dopamine neurons and the impact of glial cell line-derived neurotrophic factor. J Neurochem 89(3): 776-787. Ding YM, Jaumotte JD, Signore AP, Zigmond MJ (2004) Effects of 6-hydroxydopamine on primary cultures of substantia nigra: specific damage to dopamine neurons and the impact of glial cell line-derived neurotrophic factor. J Neurochem 89 (3): 776-787.
Hampson AJ; Axelrod J; Grimaldi M. Cannabinoids as antioxidants and neuroprotectants. US6630507 (B1) Hampson AJ; Axelrod J; Grimaldi M. Cannabinoids as antioxidants and neuroprotectants. US6630507 (B1)
Mayer S; Schann S. New adenosine receptor ligands and uses thereof. WO2010084425 (A1) Mayer S; Schann S. New adenosine receptor ligands and uses thereof. WO2010084425 (A1)
Mena MA, Davila V, Sulzer D (1997). Neurotrophic effects of L-DOPA in postnatal midbrain dopamine neuron/cortical astrocyte cocultures. J Neurochem 69: 1398-1408. Mena MA, Davila V, Sulzer D (1997). Neurotrophic effects of L-DOPA in postnatal midbrain dopamine neuron / cortical astrocyte cocultures. J Neurochem 69: 1398-1408.
Molina-Holgado F, Pinteaux E, Heenan L, Moore JD, Rothwell NJ et al (2005) Neuroprotective effects of the synthetic cannabinoid HU-210 in primary cortical neurons are mediated by phosphatidylinositol 3kinase/AKT signaling. Mol Cell Neurosci 28(1): 189-194. Molina-Holgado F, Pinteaux E, Heenan L, Moore JD, Rothwell NJ et al (2005) Neuroprotective effects of the synthetic cannabinoid HU-210 in primary cortical neurons are mediated by phosphatidylinositol 3kinase / AKT signaling. Mol Cell Neurosci 28 (1): 189-194.
Simpkins J; Aoun P. Neuroprotective effects of PPARy agonists against cellular oxidative insults US2004224995 (A1) Simpkins J; Aoun P. Neuroprotective effects of PPARy agonists against cellular oxidative insults US2004224995 (A1)
Smeyne M, Smeyne RJ (2002) Method for culturing postnatal substantia nigra as an in vitro model of experimental Parkinson’s disease. Brain Res Brain Res Prot 2002; 9: 105-111. Smeyne M, Smeyne RJ (2002) Method for post-natal culturing substantia nigra as an in vitro model of experimental Parkinson's disease. Brain Res Brain Res Prot 2002; 9: 105-111.
Smith AF (1979) Enzymes and routine diagnosis. In: Hearse DJ, De Leiris J, eds. Enzymes in Cardiology. New York: John Wiley. pp. 115-131. Smith AF (1979) Enzymes and routine diagnosis. In: Hearse DJ, De Leiris J, eds. Enzymes in Cardiology. New York: John Wiley. pp. 115-131.
Verleye M; Le Guern ME; Girard P; Gillardin JM; Berthon-Cedille L; Hublot. Neuroprotective compounds and pharmaceutical compositions comprising them. EP1745786 (A1) Verleye M; Le Guern ME; Girard P; Gillardin JM; Berthon-Cedille L; Hublot. Neuroprotective compounds and pharmaceutical compositions comprising them. EP1745786 (A1)
Weill M; Fort P; Leonetti JP Use of compounds derived from pyrimidinetrione as acetylhcholinesterase inhibitors, compositions containing said derivatives, and the uses thereof. WO2006097588 (A1) Weill M; Fort P; Leonetti JP Use of compounds derived from pyrimidinetrione as acetylhcholinesterase inhibitors, compositions containing said derivatives, and the uses thereof. WO2006097588 (A1)
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Claims (7)
- 3. 3.
- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde R1 es un grupo propil. Use according to either of claims 1 or 2, wherein R1 is a propyl group.
- 4. Four.
- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R2 es un grupo alquilo C16-C20. Use according to any of claims 1 to 3, where R2 is a C16-C20 alkyl group.
- 20 5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R2 es un grupo octadecil. 5. Use according to any of claims 1 to 3, wherein R2 is an octadecyl group.
- 6. 6.
- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el compuesto de fórmula (I) es Noctadecil-N’-propilsulfamida. Use according to any of claims 1 to 5, where the compound of formula (I) is Noctadecyl-N'-propylsulfamide.
- 7. 7.
- Uso de un compuesto de fórmula (I) para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención del daño en tejido neuronal. Use of a compound of formula (I) for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of damage to neuronal tissue.
- 25 8. Uso según la reivindicación 7 donde el daño en tejido neuronal está relacionado con una enfermedad que se selecciona entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo post-encefálítico, enfermedad de Huntington y ataxias espinocerebelosas. Use according to claim 7, where the damage to neuronal tissue is related to a disease selected from Alzheimer's disease, Parkinson's disease, cerebral ischemia, amyotrophic lateral sclerosis, post-encephalitic parkinsonism, Huntington's disease and spinocerebellar ataxias.
- Categoría Category
- 56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas 56 Documents cited Claims affected
- A TO
- CANO, C. et al. “Novel Sulfamide Analogs of Oleoylethanolamide Showing In Vivo Satiety Inducing Actions and PPARa Activation”. Journal of Medicinal Chemistry 2007, Volumen 50, páginas 389-393. [Disponible en línea el 12.02.2006]. Ver página 389, resumen; esquema 1, compuesto 7. 1-8 CANO, C. et al. "Novel Sulfamide Analogs of Oleoylethanolamide Showing In Vivo Satiety Inducing Actions and PPARa Activation". Journal of Medicinal Chemistry 2007, Volume 50, pages 389-393. [Available online on 12.02.2006]. See page 389, summary; Scheme 1, compound 7. 1-8
- A TO
- US 6376506 B1 (BROKA, C.A. et al.) 23.04.2002, columna 3, compuesto (I); columna 1, líneas 20-25; columna 2, líneas 36-65. 1-8 US 6376506 B1 (BROKA, C.A. et al.) 04/23/2002, column 3, compound (I); column 1, lines 20-25; column 2, lines 36-65. 1-8
- A TO
- US 20040049038 A1 (COLLINS, I.J. et al.) 11.03.2004, párrafo [0008], compuesto I; párrafo [0001]. 1-8 US 20040049038 A1 (COLLINS, I.J. et al.) 11.03.2004, paragraph [0008], compound I; paragraph [0001]. 1-8
- A TO
- WO 2007095613 A2 (JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.) 23.08.2007, página 3, compuesto I; página 1, líneas 5-19. 1-8 WO 2007095613 A2 (JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.) 23.08.2007, page 3, compound I; page 1, lines 5-19. 1-8
- A TO
- WO 2007085469 A1 (FUNDACIÓN IMABIS, INSTITUTO MEDITERRÁNEO PARA EL AVANCEDE LA BIOTECNOLOGÍA Y LA INVESTIGACION SANITARIA; CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTÍFICAS) 02.08.2007, página 5, líneas 26-31; página 6, compuesto (I). 1-8 WO 2007085469 A1 (IMABIS FOUNDATION, MEDITERRANEAN INSTITUTE FOR THE ADVANCEMENT OF BIOTECHNOLOGY AND SANITARY RESEARCH; SUPERIOR COUNCIL FOR SCIENTIFIC INVESTIGATIONS) 02.08.2007, page 5, lines 26-31; page 6, compound (I). 1-8
- A TO
- CANO, C. et al. “Synthesis and pharmacological evaluation of sulfamide-based Analogues of anandamide”. European Journal of Medicinal Chemistry 2009, Volumen 44, páginas 4889-4895. [Disponible en línea el 12.08.2009]. Ver página 4489, resumen; página 4490, tabla 1. 1-8 CANO, C. et al. "Synthesis and pharmacological evaluation of sulfamide-based Analogues of anandamide". European Journal of Medicinal Chemistry 2009, Volume 44, pages 4889-4895. [Available online on 08.12.2009]. See page 4489, summary; page 4490, table 1. 1-8
- Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud Category of the documents cited X: of particular relevance Y: of particular relevance combined with other / s of the same category A: reflects the state of the art O: referring to unwritten disclosure P: published between the priority date and the date of filing of application E: previous document, but published after the filing date of the application
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- Fecha de realización del informe 26.06.2012 Date of completion of the report 26.06.2012
- Examinador G. Esteban García Página 1/4 Examiner G. Esteban García Page 1/4
- Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986) Novelty (Art. 6.1 LP 11/1986)
- Reivindicaciones Reivindicaciones 1-8 SI NO Claims Claims 1-8 IF NOT
- Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986) Inventive step (Art. 8.1 LP11 / 1986)
- Reivindicaciones Reivindicaciones 1-8 SI NO Claims Claims 1-8 IF NOT
- Documento Document
- Número Publicación o Identificación Fecha Publicación Publication or Identification Number publication date
- D01 D01
- CANO, C. et al. Journal of Medicinal Chemistry 2007, Vol. 50, pp. 389-393 12.02.2006 CANO, C. et al. Journal of Medicinal Chemistry 2007, Vol. 50, pp. 389-393 02/12/2006
- D02 D02
- US 6376506 B1 23.04.2002 US 6376506 B1 04/23/2002
- D03 D03
- US 20040049038 A1 11.03.2004 US 20040049038 A1 03/11/2004
- D04 D04
- WO 2007095613 A2 23.08.2007 WO 2007095613 A2 08/23/2007
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DE60112957T2 (en) * | 2000-11-02 | 2006-05-18 | Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon | SULFAMIDES AS GAMMA SECRETASE INHIBITORS |
ES2288107B1 (en) * | 2006-01-27 | 2008-11-01 | Fundacion Imabis Instituto Mediterraneo Para El Avance De La Biotecnologia Y La Investigacion Sanita | SATURATED AND INSATURATED ACICLIC DERIVATIVES OF LONG CHAIN OF SULFAMIDS AS SPECIFIC ACTIVATORS OF PPAR-ALFA RECEPTORS. |
US20070191451A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives as neuroprotective agents |
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2011
- 2011-03-30 ES ES201130486A patent/ES2389416B1/en not_active Withdrawn - After Issue
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2012
- 2012-03-30 WO PCT/ES2012/070219 patent/WO2012131142A1/en active Application Filing
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