ES2381408T3 - Remedios para el cáncer de pulmón. - Google Patents
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Abstract
Utilización de amrubicina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del cáncer de pulmón, para la utilización en combinación con otro medicamento destinado al tratamiento del cáncer de pulmón, en la que el otro medicamento destinado al tratamiento del cáncer de pulmón es el irinotecán, la vinorelbina o la gemcitabina.
Description
Remedios para el cáncer de pulmón.
La presente invención se refiere a un
medicamento destinado el tratamiento del cáncer de pulmón, que
comprende amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma como principio activo, para la utilización en combinación con
otro medicamento destinado al tratamiento del cáncer de pulmón.
La amrubicina
((+)-(7S,9S)-9-acetil-9-amino-7-[(2-deoxi-\beta-D-eritro-pentopiranosil)oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,11-dihidroxi-5,12-naftacendiona)
es un compuesto antraciclina representado por la fórmula química
estructural siguiente (documento JP 3-5397B, patente
US 4.673.668):
La amrubicina se reduce fácilmente in
vivo, formando un metabolito (el amrubicinol), que es un
producto 13-hidroxilado. El amrubicinol presenta una
actividad inhibidora considerablemente más fuerte contra el
crecimiento de las células tumorales que la amrubicina. La
doxorrubicina y la daunomicina, los otros compuestos antraciclina,
también forman metabolitos reducidos, que en contraste presentan
actividades bajas (Cancer Chemother. Pharmacol.
30:51-57, 1992). Asimismo, para la toxicidad
cardíaca, la amrubicina resulta mucho más débil que la doxorrubicina
en el modelo experimental crónico en el conejo (Invest. New Drug
15:219-225, 1997).
Se ha conocido que, aunque los compuestos
antraciclina presentan estructuras similares, son diferentes en sus
indicaciones, mecanismos de acción y otros, tal como se describe a
continuación. La daunorrubicina y la idarrubicina han sido aprobadas
para el tratamiento de la leucemia, pero no para el tratamiento de
los cánceres sólidos. Por otra parte, la doxorrubicina, la
epirrubicina, la pirarrubicina y la aclarubicina han sido aprobadas
para el tratamiento de los cánceres sólidos. La daunorrubicina y la
doxorrubicina inhiben la síntesis del ADN y del ARN en grados
similares, mientras que la aclarubicina y la marcelomicina inhiben
la síntesis del ARN más fuertemente que la síntesis del ADN; por lo
tanto, los mecanismos por los que ejercen actividad antitumoral son
considerablemente diferentes (JJSHP 27:1087-1110,
1991). De esta manera, es conocido que, incluso en el caso de que
los fármacos pertenezcan a la misma categoría de la antraciclina,
presentan un efecto diferente dependiendo del tipo de cáncer, y el
mismo agente anticáncer presenta un efecto diferente según el tipo
de cáncer. Por lo tanto, resulta necesario confirmar específicamente
de modo experimental si un agente anticáncer específico resulta
efectivo contra un tumor (cáncer) específico.
Se ha descrito que un uso del hidrocloruro de
amrubicina en combinación con cisplatino o similar muestra un efecto
aditivo sobre la cepa celular MOLT-3 de leucemia de
las células T humanas y sobre la cepa celular MG-63
de osteosarcoma humano (Investigational New Drugs
14:357-363, 1996). Además, se ha descrito un efecto,
en un experimento con la cepa celular P388 de leucemia murina, con
el uso combinado de amrubicina y cisplatino in vivo
(Yoshikazu YANAGI et al., resúmenes de publicaciones de la
Japanese Cancer Association, nº 2168, 1989). Sin embargo, ningún
informe describe un uso combinado de amrubicina y otro medicamento
destinado al tratamiento del cáncer de pulmón, contra el cáncer de
pulmón y en relación a los efectos secundarios.
El problema que debe resolver la presente
invención consiste en proporcionar un medicamento destinado al
tratamiento del cáncer de pulmón con un efecto terapéutico
antitumoral creciente y unos efectos secundarios reducidos.
Como resultado de estudios exhaustivos, se ha
descubierto que los cánceres de pulmón pueden curarse notablemente
sin incrementar los efectos secundarios observados en el uso
individual de agentes, al utilizar en combinación amrubicina y otro
medicamento destinado al tratamiento del cáncer de pulmón, y que los
efectos secundarios pueden reducirse drásticamente al reducirse las
dosis respectivas, manteniendo el efecto terapéutico en el uso
combinado de amrubicina y otro medicamento destinado al tratamiento
del cáncer de pulmón. Además, se ha descubierto asimismo que el
nivel de expresión del gen de la carbonilreductasa 1, el producto
del cual puede convertir la amrubicina en su metabolito activo el
amrubicinol, es más elevado en las células de cáncer de pulmón, tal
como el cáncer pulmonar de células pequeñas, el adenocarcinoma
pulmonar, el carcinoma pulmonar de células escamosas y el carcinoma
pulmonar de células grandes, que en las células pulmonares normales
y que en las células leucémicas. De acuerdo con lo anteriormente
expuesto, se ha descubierto que la amrubicina se convierte
selectivamente en amrubicinol y funciona en las células de cáncer de
pulmón más que en células pulmonares normales o que en células
leucémicas, y de esta manera, los efectos secundarios resultan
reducidos por la presente invención.
La presente invención se ha completado de
acuerdo con los conocimientos anteriormente proporcionados.
Es decir, la presente invención se refiere
a:
[1] la utilización de amrubicina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento del cáncer de pulmón para la
utilización en combinación con otro medicamento destinado al
tratamiento del cáncer de pulmón, en la que otro medicamento para el
tratamiento del cáncer de pulmón es el irinotecán, la vinorelbina o
la gemcitabina.
[2] La utilización según [1], en la que el
cáncer de pulmón es el cáncer pulmonar de células pequeñas, el
adenocarcinoma pulmonar, el carcinoma pulmonar de células escamosas
o el carcinoma pulmonar de células grandes.
[3] La utilización según [1], en la que el
cáncer de pulmón es el cáncer pulmonar de células pequeñas o el
carcinoma pulmonar de células escamosas.
[4] La utilización según cualquiera de [1] a
[3], en la que la amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable
de la misma es el hidrocloruro de amrubicina.
[5] La utilización según cualquiera de [1] a [4]
para la preparación de un medicamento que se administra
simultáneamente, separadamente o secuencialmente con el otro
medicamento destinado al tratamiento del cáncer de pulmón.
[6] La utilización según cualquiera de [1] a [5]
para la preparación de un medicamento destinado a un paciente
portador de un cáncer de pulmón para el que se ha administrado, o se
planifica la administración de otro medicamento destinado al
tratamiento del cáncer de pulmón.
[7] La utilización según cualquiera de [1] a [6]
para la preparación de un medicamento envasado de manera que entre
aproximadamente 60 y aproximadamente 150 mg/m^{2} de amrubicina o
de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administren en
una única dosis o en 2 a 5 dosis divididas.
[8] La utilización según [7] para la preparación
de un medicamento envasado de manera que entre aproximadamente 80 y
aproximadamente 130 mg/m^{2}, preferentemente entre
aproximadamente 110 y aproximadamente 130 mg/m^{2} de amrubicina o
de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administren en
una única dosis.
[9] La utilización según [7] para la preparación
de un medicamento envasado de manera que entre aproximadamente 25 y
aproximadamente 50 mg/m^{2}, preferentemente entre aproximadamente
30 y aproximadamente 45 mg/m^{2}, más preferentemente entre
aproximadamente 35 y aproximadamente 45 mg/m^{2}, de amrubicina o
de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administren
una vez al día durante 3 días.
[10] La utilización según [9], en la que la
amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se
administra durante 3 días continuamente.
[11] La utilización según cualquiera de [1] a
[10], en la que el otro medicamento para tratar el cáncer de pulmón
se administra en un uso combinado de entre aproximadamente 0,4 veces
y aproximadamente 1,0 vez la dosis máxima tolerada, o entre 0,4
veces y aproximadamente 1,0 vez la dosis máxima administrada.
[12] La utilización según cualquiera de [1] a
[11] para la preparación de un medicamento destinado a un paciente
que presenta un cáncer de pulmón, en el que el paciente no ha
continuado recibiendo el tratamiento con el otro medicamento
destinado al tratamiento de cáncer de pulmón debido a los efectos
secundarios, y en la que el paciente está recibiendo la
administración de dicho otro medicamento en una cantidad que
conducirá a una reducción de los efectos secundarios.
[13] Un producto que comprende amrubicina o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma y otro medicamento
destinado al tratamiento del cáncer de pulmón para la utilización
simultánea, separada o secuencia en el tratamiento del cáncer de
pulmón, en el que el otro medicamento destinado al tratamiento del
cáncer de pulmón es el irinotecán, la vinorelbina o la
gemcitabina.
[14] Un producto destinado al tratamiento del
cáncer de pulmón según [13],
en el que la amrubicina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma es hidrocloruro de
amrubicina.
\vskip1.000000\baselineskip
El medicamento destinado al tratamiento del
cáncer de pulmón de la invención es un medicamento destinado al
tratamiento del cáncer de pulmón que comprende amrubicina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma a modo de principio activo y
se utiliza en combinación con otro medicamento destinado al
tratamiento del cáncer de pulmón.
La amrubicina o las sales farmacéuticamente
aceptables de la misma pueden prepararse, por ejemplo, según J. Org.
Chem. 52:4477-4485, 1987. Entre las sales
farmacéuticamente aceptables de la amrubicina se incluyen las sales
de adición de ácido y las sales de adición de base. Las sales de
adición de ácido incluyen, por ejemplo, las sales de ácidos
inorgánicos, tales como las sales hidrocloruro, hidrobromuro,
sulfato, hidroyoduro, nitrato, fosfato y similares, y sales de ácido
orgánico, tales como citrato, oxalato, acetato, formato, propionato,
benzoato, trifluoroacetato, fumarato, maleato, tartrato, aspartato,
glutamato, metanosulfonato, bencenosulfonato, canforsulfonato y
similares. Las sales de adición de base incluyen, por ejemplo, sales
de adición de base inorgánica, tales como sal sódica, sal potásica,
sal cálcica, sal de magnesio, sal amónica y similares; y sales de
adición de base orgánica, tales como sal trietilamonio, sal
trietanolamonio, sal piridinio, sal diisopropilamonio y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen el
hidrocloruro y similares.
La dosis máxima tolerada de la amrubicina o de
las sales farmacéuticamente aceptables de la misma es, con
referencia al hidrocloruro de amrubicina, de 25 mg/kg (75
mg/m^{2}) para los ratones y de 130 mg/m^{2} para el ser humano,
en una dosis única una vez al día, y de 50 mg/m^{2} al día para la
administración continua durante 3 días.
Otro medicamento para el tratamiento del cáncer
de pulmón es un inhibidor de la ADN topoisomerasa I, es decir el
irinotecán; un inhibidor de la polimerización de la tubulina, es
decir la vinorelbina, o un antimetabolito, es decir la
gemcitabina.
El otro medicamento destinado al tratamiento del
cáncer de pulmón se indica a continuación:
Irinotecán: documento JP
60-19790A, patente US nº 4.604.463, J. Clin. Oncol.
11:909, 1993.
Vinorelbina: documento JP
55-31096A, patente US nº 4.307.100, Cancer Letters
27:285, 1985.
Gemcitabina: patente US nº 4.808.614, Cancer
Treat. Rev. 19:45-55, 1993.
5-FU
(5-fluorouracilo).
La dosis máxima tolerada del irinotecán es de
120 mg/kg para ratones y la dosis máxima tolerada para el ser humano
es de, por ejemplo, 150 mg/m^{2} a intervalos de una semana y de
350 mg/m^{2} a intervalos de 3 semanas. La dosis máxima tolerada
de la vinorelbina es de 16 mg/kg para ratones y la dosis máxima
administrada para el ser humano es de 25 mg/m^{2}. La dosis máxima
tolerada de la gemcitabina es de 300 mg/kg/dosis para ratones y la
dosis máxima administrada en el ser humano es de 1.000 mg/m.
Los cánceres de pulmón incluyen, por ejemplo, el
cáncer pulmonar de células pequeñas, el adenocarcinoma pulmonar, el
carcinoma pulmonar de células escamosas, el carcinoma pulmonar de
células grandes, los carcinoides, el carcinoma quístico adenoide, el
carcinoma mucoepidermoide, el tumor mixto maligno y similares. De
entre ellos, algunos ejemplos en los que el medicamento destinado al
tratamiento del cáncer de pulmón de la invención muestra un efecto
preferido son el cáncer pulmonar de células pequeñas, el
adenocarcinoma pulmonar, el carcinoma pulmonar de células escamosas,
el carcinoma pulmonar de células grandes y similares, y uno
particularmente preferido es el cáncer pulmonar de células pequeñas
y el carcinoma pulmonar de células escamosas.
A partir de los resultados de los Ejemplos 1 a 3
con ratones, se realizaron las observaciones siguientes:
(1) En una utilización combinada de 0,5 veces
(12,5 mg/kg) de la dosis máxima tolerada de hidrocloruro de
amrubicina y de 0,5 veces la dosis máxima tolerada del otro
medicamento destinado al tratamiento del cáncer de pulmón, se
observó un efecto anticáncer a un nivel similar al del encontrado en
grupos en los que la dosis máxima tolerada de cada uno de los
agentes respectivos se había administrado individualmente. Por otra
parte, los efectos secundarios de los mismos se redujeron
significativamente.
(2) En una utilización combinada de 0,8 veces o
de 1,0 vez (20 ó 25 mg/kg) de la dosis máxima tolerada de
hidrocloruro de amrubicina y de 0,8 veces o de 1,0 vez la dosis
máxima tolerada del otro medicamento destinado al tratamiento del
cáncer de pulmón, se observó un efecto anticáncer más fuerte que los
observados en grupos en los que se administró individualmente la
dosis máxima tolerada de cada uno de los agentes respectivos. Por
otra parte, no se incrementaron sus efectos secundarios sino que se
mantuvieron en un nivel similar.
Tal como se ha expuesto anteriormente, mediante
la utilización combinada de entre aproximadamente 0,5 y
aproximadamente 1 vez la dosis máxima tolerada de amrubicina o de
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y entre
aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1 vez la dosis máxima tolerada
del otro medicamento destinado al tratamiento del cáncer de pulmón,
puede obtenerse un efecto anticáncer de modo seguro y suficiente sin
incrementar los efectos secundarios de dicho medicamento destinado
al tratamiento del cáncer de pulmón y amrubicina o sales
farmacéuticamente aceptables de la misma, o en ocasiones reduciendo
los efectos secundarios. Por ejemplo, en el caso de que los efectos
secundarios de dicho medicamento destinado al tratamiento del cáncer
de pulmón o la amrubicina constituyan un problema, puede aplicarse
una dosis más baja comprendida en el intervalo de entre
aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1 vez la dosis máxima tolerada
de la amrubicina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma, y entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1 vez la dosis
máxima tolerada del otro medicamento destinado al tratamiento del
cáncer de pulmón; por otra parte, en el caso de que los efectos
secundarios de dicho medicamento destinado al tratamiento del cáncer
de pulmón o de la amrubicina no constituyan un problema, puede
utilizarse para obtener de modo seguro el máximo efecto anticáncer
una dosis más alta comprendida dentro de un intervalo de entre
aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1 vez la dosis máxima tolerada
de amrubicina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
y entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1 vez la dosis máxima
tolerada de dicho medicamento destinado al tratamiento del cáncer de
pulmón.
En el tratamiento de los cánceres de pulmón
humanos, aunque la cantidad puede modificarse convenientemente
dependiendo de las condiciones, edad, peso corporal y otros factores
del paciente, puede utilizarse en combinación, por ejemplo, entre
aproximadamente 60 y aproximadamente 150 mg/m^{2} de amrubicina o
de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y entre 0,4 y 1,0
veces la dosis máxima tolerada (o dosis máxima administrada) del
otro medicamento destinado al tratamiento del cáncer de pulmón. La
amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden
administrarse, por ejemplo, en una cantidad de entre aproximadamente
60 y aproximadamente 150 mg/m^{2} en una sola dosis o en 2 a 5
dosis divididas. El programa preferido para la administración de la
amrubicina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
incluye, por ejemplo, una sola administración, la administración de
una vez al día durante 3 días y similares, e incluye más
preferentemente la administración de una vez al día durante 3 días
continuos. La dosis para una sola administración incluye, por
ejemplo, un intervalo de entre aproximadamente 80 y aproximadamente
130 mg/m^{2}, e incluye preferentemente entre aproximadamente 110
mg/m^{2} y aproximadamente 130 mg/m^{2}, y más preferentemente
una dosis aproximada de 120 mg/m^{2}. La dosis diaria para la
administración durante 3 días continuamente incluye, por ejemplo, un
intervalo de entre aproximadamente 25 y aproximadamente 50
mg/m^{2}, preferentemente un intervalo de entre aproximadamente 30
y aproximadamente 45 mg/m^{2}, más preferentemente un intervalo de
entre aproximadamente 35 y aproximadamente 45 mg/m^{2}, y todavía
más preferentemente una dosis aproximada de 40 mg/m^{2}, de
aproximadamente 45 mg/m^{2} y similares.
La cantidad de administración del otro
medicamento destinado al tratamiento del cáncer de pulmón que debe
administrarse en combinación incluye, por ejemplo, un intervalo de
entre aproximadamente 0,4 y aproximadamente 1,0 vez de la dosis
máxima tolerada o dosis máxima administrada en una única dosis,
preferentemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 0,9
veces la dosis máxima tolerada o la dosis máxima administrada en una
sola dosis. Por ejemplo es de entre aproximadamente 75 y
aproximadamente 135 mg/m^{2} para el irinotecán, entre
aproximadamente 12,5 y aproximadamente 22,5 mg/m^{2} para la
vinorelbina y entre aproximadamente 500 y aproximadamente 900
mg/m^{2} para la gemcitabina.
Además, el otro medicamento para el tratamiento
del cáncer de pulmón puede administrarse en varias dosis divididas,
durante un mismo día o durante varios días.
En los pacientes portadores de cáncer de pulmón
tratados con el otro medicamento destinado al tratamiento del cáncer
de pulmón, en el caso de que se considere que el tratamiento no
puede continuarse debido a los efectos secundarios de dicho
medicamento, puede continuarse con un tratamiento de efectos
secundarios reducidos de dicho medicamento destinado al tratamiento
del cáncer de pulmón, mediante la administración de dicho
medicamento destinado al tratamiento del cáncer de pulmón en una
dosis con efectos secundarios reducidos, y la administración
adicional de amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma. La dosis de dicho medicamento destinado al tratamiento del
cáncer de pulmón para la reducción de los efectos secundarios
incluye, por ejemplo, un intervalo de entre aproximadamente 0,4 y
aproximadamente 0,8 veces la dosis máxima tolerada (o dosis máxima
administrada) y preferentemente incluye un intervalo de entre
aproximadamente 0,4 y aproximadamente 0,6 veces la dosis máxima
tolerada (o dosis máxima administrada).
En el medicamento destinado al tratamiento del
cáncer de pulmón de la invención, se administra amrubicina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma simultáneamente,
separadamente o secuencialmente respecto al otro medicamento
destinado al tratamiento del cáncer de pulmón. Al administrarse
separadamente o secuencialmente, la amrubicina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma puede administrarse
previamente o administrarse después del otro medicamento destinado
al tratamiento del cáncer de pulmón. El intervalo de ambas
administraciones puede fijarse convenientemente y puede ser, por
ejemplo, entre 1 y varias horas, entre diez y varias decenas de
horas, entre 1 y varios días, 1 semana y similar. Por ejemplo,
resulta preferido, para comodidad del paciente, tal como el de
visita hospitalaria o similar, que la amrubicina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma y el otro medicamento
destinado al tratamiento del cáncer de pulmón se administran el
mismo día.
Aunque la administración de medicamento
destinado al tratamiento del cáncer de pulmón de la invención varía
convenientemente dependiendo del estado, edad y peso corporal del
paciente, forma de administración, cantidad administrada del otro
medicamento destinado al tratamiento del cáncer de pulmón que debe
administrarse en combinación, frecuencia de administración y
similar, resulta preferente que ambas administraciones se repitan
tras la administración de la amrubicina anteriormente indicada o de
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y del otro
medicamento destinado al tratamiento del cáncer de pulmón, a un
intervalo de entre aproximadamente 7 días y aproximadamente 60 días.
Más preferentemente, se repiten a un intervalo de entre
aproximadamente 2 y aproximadamente 4 semanas y todavía más
preferentemente a un intervalo de aproximadamente 3 semanas.
La amrubicina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma habitualmente puede administrarse por vía
parenteral (por ejemplo mediante inyección intravenosa,
intraarterial, subcutánea o intramuscular; por vía intravesical,
intraperitoneal, intrapleural, tópica, rectal, percutánea, nasal y
similar). Las vías preferidas se incluyen la inyección intravenosa.
Además, la administración oral también resulta posible y entre las
formas para la administración oral se incluyen comprimidos,
cápsulas, píldoras, gránulos, polvos, soluciones, jarabes,
suspensiones y similares.
El otro medicamento destinado al tratamiento del
cáncer de pulmón habitualmente puede administrarse por vía
parenteral (por ejemplo mediante inyección intravenosa,
intraarterial, subcutánea o intramuscular; por vía intravesical,
intraperitoneal, intrapleural, tópica, rectal, percutánea, nasal y
similar). Las vías preferidas incluyen la inyección intravenosa.
Además, la administración oral también resulta posible, y entre las
formas para la administración oral incluyen comprimidos, cápsulas,
píldoras, gránulos, polvos, soluciones, jarabes, suspensiones y
similares.
En el medicamento destinado al tratamiento del
cáncer de pulmón de la invención puede administrarse en combinación
el otro agente anticáncer, terapia de irradiación, medidas
quirúrgicas y similares. Además, puede presentarse en forma de un
kit para el medicamento combinado destinado al tratamiento del
cáncer de pulmón, que comprende: (a) una primera composición que
comprende amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma como principio activo, y (b) una segunda composición que
comprende otro medicamento destinado al tratamiento del cáncer de
pulmón a modo de principio activo.
A continuación, se describe la invención con
mayor detalle, haciendo referencia a los Ejemplos, que no son
limitativos de la invención.
Ejemplo
1
Se trasplantó por vía subcutánea la cepa celular
LX-1 de cáncer de pulmón humano de células pequeñas
en ratones desnudos (59 animales) de 6 semanas de edad. Once días
después del trasplante tumoral, se asignaron 36 animales que
presentaban un volumen tumoral de entre aproximadamente 100 y 300
mm^{3} a 6 grupos que consistían de 6 animales en cada grupo. El
mismo día todos los animales recibieron una administración
intravenosa de, respectivamente, tampón de cisteína para el "grupo
de vehículo", la dosis máxima tolerada de hidrocloruro de
amrubicina (25 mg/kg) para el "grupo de administración de sólo
hidrocloruro de amrubicina", la dosis máxima tolerada de
irinotecán (120 mg/kg) para el "grupo de administración de sólo
irinotecán", 0,5 veces la dosis máxima tolerada de hidrocloruro
de amrubicina y 0,5 veces la dosis máxima tolerada de irinotecán
para el "grupo de administración combinada (0,5 x MTD)", 0,8
veces la dosis máxima tolerada de hidrocloruro de amrubicina y 0,8
veces la dosis máxima tolerada de irinotecán para el "grupo de
administración combinada (0,8 x MTD)", la dosis máxima tolerada
de hidrocloruro de amrubicina y la dosis máxima tolerada de
irinotecán para el "grupo de administración combinada (1 x
MTD)". A continuación, se midieron durante 23 días el volumen
tumoral y el peso corporal de los ratones.
Se disolvió hidrocloruro de amrubicina en un
tampón de cisteína (que contenía monohidrato de hidrocloruro de
L-cisteína 0,4 mg/ml y lactosa 6,25 mg/ml de
lactosa), proporcionando una solución de 2,5 mg/ml, que se diluyó
con un tampón de cisteína, proporcionando soluciones de 2,0 y 1,25
mg/ml. Cada alícuota de 10 ml/kg de las soluciones se administró
como dosis máxima tolerada, la dosis de 0,8 veces o la dosis de 0,5
veces de hidrocloruro de amrubicina.
Se administró el irinotecán proporcionando una
alícuota de 120, 96 ó 60 mg/kg de inyección de topotecina (que
contenía 20 mg/ml), obtenida de Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.,
como dosis máxima tolerada, 0,8 veces la dosis o 0,5 veces la dosis
de irinotecán.
Las figuras 1 y 2 muestran los cambios del
volumen tumoral y peso corporal para el grupo de administración
combinada (0,5 x MTD) conjuntamente con datos para la administración
de sólo hidrocloruro de amrubicina y aquellos para el grupo de solo
administración de irinotecán.
Las figuras 3 y 4 muestran los cambios del
volumen tumoral y peso corporal para el grupo de administración
combinada (0,8 x MTD) conjuntamente con datos para la grupo de
administración independiente de hidrocloruro de amrubicina y
aquellos para el grupo de administración independiente de
irinotecán.
Las figuras 5 y 6 muestran los cambios del
volumen tumoral y peso corporal para el grupo de administración
combinada (1 x MTD) conjuntamente con datos para el grupo de
administración de sólo hidrocloruro de amrubicina y a los del grupo
de administración de irinotecán sólo.
La Tabla 1 muestra el %T/C mínimo de la tasa de
crecimiento tumoral en los grupos respectivos. Se calculó el %T/C
mínimo del modo siguiente:
%T/C mínimo: el valor mínimo de la proporción
(%) entre la tasa de crecimiento tumoral^{\text{*})} para los
grupos respectivos de administración y la tasa de crecimiento
tumoral5 para el grupo de administración de vehículo dentro del
período de medición.
^{\text{*})}Tasa de crecimiento tumoral:
proporción entre un valor medio de volumen tumoral para un grupo de
6 animales en el punto temporal de medición respectivo y un valor
medio de volumen tumoral para un grupo de 6 animales en el punto
temporal respectivo de administración de fármaco.
Tal como se muestra en la figura 1, el efecto
antitumoral en la administración combinada fue similar al observado
en los grupos de administración de dosis máxima tolerada de los
agentes individuales respectivos. De esta manera, el %T/C mínimo fue
de 40,79% en el grupo de administración de sólo hidrocloruro de
amrubicina, 45,61% en el grupo de administración de sólo irinotecán
y 45,05% en el grupo de administración combinada (0,5 x MTD).
Los efectos secundarios evaluados a partir de la
pérdida de peso corporal de los animales, tal como se muestra en la
figura 2, fueron de nivel similar a los observados en el grupo de
administración de sólo irinotecán, en comparación con los grupos de
administración individual para los agentes individuales
respectivos.
Tal como se muestra en la figura 3, se produjo
una reducción del tumor, y el efecto antitumoral en la
administración combinada fue un efecto antitumoral más fuerte que el
observado en los grupos de administración individual para los
agentes individuales respectivos. De esta manera, el %T/C mínimo fue
de 40,79% en el grupo de administración de sólo hidrocloruro de
amrubicina, de 45,61% en el grupo de administración de sólo
irinotecán y de 28,17% en el grupo de administración combinada (0,8
x MTD).
Los efectos secundarios evaluados a partir de la
pérdida de peso corporal de los animales, tal como se muestra en la
figura 4, fueron de un nivel similar a los observados en el grupo de
administración de sólo hidrocloruro de amrubicina.
Tal como se muestra en la figura 5, se produjo
una reducción del tumor igual que con la administración de 0,8
veces, y el efecto antitumoral de la administración combinada fue
más fuerte que el observado en los grupos de administración
individual de los agentes individuales respectivos. De esta manera,
el %T/C mínimo fue de 40,79% en el grupo de administración de sólo
hidrocloruro de amrubicina, de 45,61% en el grupo de administración
de sólo irinotecán y de 24,24% en el grupo de administración
combinada (1 x MTD).
Respecto a los efectos secundarios, evaluados a
partir de la pérdida de peso corporal de los animales, tal como se
muestra en la figura 6 se produjo una pérdida transitoria de peso
corporal de aproximadamente 3 gramos, aunque este peso se
recuperó.
Ejemplo
2
Se sometió a ensayo la actividad antitumoral
mediante una combinación de hidrocloruro de amrubicina y vinorelbina
del mismo modo que en el Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la
cepa celular QC-56, de carcinoma pulmonar de células
escamosas humano en lugar de la cepa celular LX-1 de
cáncer pulmonar de células pequeñas humano, y que la dosis máxima
tolerada de vinorelbina se fijó en 16 mg/kg. La vinorelbina se
administró proporcionando una alícuota de 16, 12,8 ó 8 ml/kg de
inyección de navelbina (que contenía 10 mg/ml), obtenida de Kyowa
Hakko Kogyo Co., Ltd., como la dosis máxima tolerada, la dosis de
0,8 veces o la dosis de 0,5 veces de vinorelbina. Además, se
utilizaron ratones desnudos (100 animales) de 5 semanas de edad.
Las figuras 7 y 8 muestran los cambios de
volumen tumoral y peso corporal en el grupo de administración
combinada (0,5 x MTD) conjuntamente con los datos del grupo de
administración de sólo hidrocloruro de amrubicina y del grupo de
administración de sólo vinorelbina.
La figuras 9 y 10 muestran los cambios de
volumen tumoral y peso corporal en el grupo de administración
combinada (0,8 x MTD) conjuntamente con los datos del grupo de
administración independiente del hidrocloruro de amrubicina y del
grupo de administración independiente de la vinorelbina.
Las figuras 11 y 12 muestran los cambios de
volumen tumoral y peso corporal en el grupo de administración
combinada (1 x MTD) conjuntamente con los datos del grupo de
administración de sólo hidrocloruro de amrubicina y del grupo de
administración de sólo vinorelbina.
La Tabla 2 muestra el %T/C mínimo de la tasa de
crecimiento tumoral en los grupos respectivos.
Tal como se muestra en la figura 7, el efecto
antitumoral de la administración combinada fue un efecto similar al
observado en los grupos de administración de la dosis máxima
tolerada de los agentes individuales respectivos. De esta manera, el
%T/C mínimo fue de 37,73% en el grupo de administración de sólo
hidrocloruro de amrubicina, de 38,24% en el grupo de administración
de sólo vinorelbina y de 42.43% en el grupo de administración
combinada (0,5 x MTD).
Para los efectos secundarios evaluados a partir
de la pérdida de peso corporal de los animales, tal como se muestra
en la figura 8 no se observó un incremento de los efectos
secundarios ya que la pérdida de peso corporal fue rara comparado
con los grupos de administración individual de los agentes
individuales respectivos.
Tal como se muestra en la figura 9, se produjo
una reducción del tumor y el efecto antitumoral de la administración
combinada fue más fuerte que en los grupos de administración
individual de los agentes individuales respectivos. De esta manera,
el %T/C mínimo fue de 37,73% en el grupo de administración de sólo
hidrocloruro de amrubicina, de 38,24% en el grupo e administración
de sólo vinorelbina y de 31,10% en el grupo de administración
combinada (0,8 x MTD).
Los efectos secundarios evaluados a partir de la
pérdida de peso corporal de los animales, tal como se muestra en la
figura 10, fueron de un nivel similar a los observados en los grupos
de administración individual de los agentes individuales
respectivos.
Tal como se muestra en la figura 11, se produjo
una reducción tumoral igual que con la administración de 0,8 veces,
y el efecto antitumoral de la administración combinada fue más
fuerte que el observado en los grupos de administración individual
de los agentes individuales respectivos. De esta manera, el %T/C
mínimo fue de 37,73% en el grupo de administración de sólo
hidrocloruro de amrubicina, de 38,24% en el grupo de administración
de sólo vinorelbina y de 27,15% en el grupo de administración
combinada (1 x MTD).
Respecto a los efectos secundarios, evaluados a
partir de la pérdida de peso corporal de los animales, tal como se
muestra en la figura 12 se produjo una pérdida transitoria de peso
corporal de aproximadamente 1,4 gramos, aunque este peso se
recuperó.
Ejemplo
3
Se sometió a ensayo la actividad antitumoral de
una combinación de hidrocloruro de amrubicina y gemcitabina de la
misma manera que en el Ejemplo 2, excepto en que se fijó la dosis
máxima tolerada de la gemcitabina en 300 mg/kg/día y la
administración se realizó por vía intraperitoneal una vez a la
semana en dos ciclos. La gemcitabina se administró mediante una
alícuota de 300, 240 ó 150 ml/kg en una inyección Gemzar (que
contenía 200 mg/vial), obtenida de Eli Lilly Japan K.K., como dosis
máxima tolerada, la dosis de 0,8 veces o la dosis de 0,5 veces de
gemcitabina. Además, se utilizaron ratones desnudos (80 animales) de
5 semanas de edad.
Las figuras 13 y 14 muestran los cambios de
volumen tumoral y peso corporal en el grupo de administración
combinada (0,5 x MTD) conjuntamente con los datos del grupo de
administración de sólo hidrocloruro de amrubicina y del grupo de
administración de sólo gemcitabina.
Las figuras 15 y 16 muestran los cambios de
volumen tumoral y peso corporal en el grupo de administración
combinada (0,8 x MTD) conjuntamente con los datos del grupo de
administración independiente de hidrocloruro de amrubicina y del
grupo de administración independiente de gemcitabina.
Las figuras 17 y 18 muestran los cambios de
volumen tumoral y peso corporal en el grupo de administración
combinada (1 x MTD) conjuntamente con los datos del grupo de
administración de sólo hidrocloruro de amrubicina y del grupo de
administración de sólo gemcitabina.
La Tabla 3 muestra el %T/C mínimo de la tasa de
crecimiento tumoral en los grupos respectivos.
Tal como se muestra en la figura 13, el efecto
antitumoral en la administración combinada fue similar en los grupos
de administración de dosis máxima tolerada de los agentes
individuales respectivos. De esta manera, el %T/C mínimo fue de
51,06% en el grupo de administración de sólo hidrocloruro de
amrubicina, de 69,47% en el grupo de administración de sólo
gemcitabina y de 56,67% en el grupo de administración combinada (0,5
x MTD).
Respecto a los efectos secundarios, evaluados a
partir de la pérdida de peso corporal de los animales, tal como se
muestra en la figura 14 se observó un efecto reductor notable de los
efectos secundarios, posiblemente provocados por la reducción a la
mitad de la dosis de gemcitabina, en comparación con los grupos de
administración individual de los gentes individuales
respectivos.
Tal como se muestra en la figura 15, se produjo
una reducción tumoral y el efecto antitumoral de la administración
combinada fue más fuerte que en los grupos de administración
individual de los agentes individuales respectivos. De esta manera,
el %T/C mínimo fue de 51,06% en el grupo de administración de sólo
hidrocloruro de amrubicina, de 69,47% en el grupo de administración
de sólo gemcitabina y de 34,27% en el grupo de administración
combinada (0,8 x MTD).
Los efectos secundarios, evaluados a partir de
la pérdida de peso corporal de los animales, tal como se muestra en
la figura 16 fue de un nivel similar al observado en el grupo de
administración de sólo hidrocloruro de amrubicina.
Tal como se muestra en la figura 17, se produjo
una reducción tumoral igual que con la administración de 0,8 veces,
y el efecto antitumoral de la administración combinada fue más
fuerte que en los grupos de administración individual de los agentes
individuales respectivos. De esta manera, el %T/C mínimo fue de
51,06% en el grupo de administración de sólo hidrocloruro de
amrubicina, de 69,47% en el grupo de administración de sólo
gemcitabina y de 41,33% en el grupo de administración combinada (1 x
MTD).
Los efectos secundarios, evaluados a partir de
la pérdida de peso corporal de los animales, tal como se muestra en
la figura 18 fueron de un nivel similar a los observados en el grupo
de administración de sólo gemcitabina.
Tal como se ha indicado en los Ejemplos 1 a 3
anteriores, los efectos secundarios fueron reducidos y se observaron
efectos terapéuticos notables con la administración combinada de
hidrocloruro de amrubicina con irinotecán, vinorelbina y
gemcitabina. Además, tal como puede entenderse a partir de las
figuras 1 a 18, los efectos de la utilización combinada aparecen con
significancia particular a las 2 semanas de la administración y los
efectos prácticamente desaparecen tras 3 semanas. En consecuencia,
resulta preferido que la administración se repita tras un período de
entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4 semanas, y
particularmente la administración repetida se lleva a cabo tras
aproximadamente 3 semanas y es continuada posteriormente.
Ejemplo
4
Se examinaron los efectos de la combinación
in vitro de hidrocloruro de amrubicinol e hidrocloruro de
irinotecán mediante la utilización de células de cáncer de pulmón de
células no pequeñas humano.
Se obtuvo la cepa celular A549 de cáncer de
pulmón de células no pequeñas humano de la ATCC (American Type
Culture Collection). En un medio que comprendía
D-MEM (medio de Eagle modificado por Dulbecco) y
suero de feto bovino (FCS) al 10% se subcultivó la cepa celular A549
de cáncer de pulmón de células no pequeñas humano. El cultivo se
llevó a cabo en un incubador con 5% de CO_{2} a 37ºC. También se
utilizó el mismo medio en los experimentos siguientes.
Los agentes de ensayo se prepararon tal como se
expone a continuación.
Se obtuvo hidrocloruro de irinotecán de Daiichi
Pharmaceutical Co., Ltd., y se proporcionó tras realizar diluciones
en serie de 2 veces con el medio utilizado.
Se preparó el amrubicinol mediante un método
descrito en la literatura (Ishizumi et al., J. Org. Chem.
52:4477-4485, 1987). Se prepararon alícuotas de
aproximadamente 1 mg de hidrocloruro de amrubicinol conservado en un
ultracongelador (-80ºC), se reservaron en un congelador (-20ºC) y
seguidamente se disolvieron en agua destilada para proporcionar 1
mg/ml para ser utilizadas tras la esterilización mediante
filtración, seguido de la dilución en serie de 2 veces con el
medio.
La cepa celular A549 de cáncer de pulmón de
células no pequeñas humano subcultivada se sometió a un tratamiento
de tripsina, se suspendió en el medio y se sembró en una placa de 96
pocillos. Se fijó la densidad de siembra en 5x10^{2} células/0,1
ml/pocillo. Tras la siembra, las células se cultivaron durante la
noche en un incubador con 5% de CO_{2} a 37ºC (día 0).
Al grupo de evaluación de agente individual se
le añadieron 0,05 ml/pocillo de una solución diluida de un agente de
ensayo y 0,05 ml/pocillo de medio, y al grupo de evaluación del
efecto de la combinación se añadieron 0,05 ml/pocillo de una
solución diluida de hidrocloruro de amrubicinol y una solución
diluida de 0,05 ml/pocillo de hidrocloruro de irinotecán (día 1).
Los experimentos se llevaron a cabo en n=3 en el grupo tratado con
agente y en n=6 en el grupo no tratado (de control).
Hasta el día 4 el cultivo se llevó a cabo en un
incubador con 5% de CO_{2} a 37ºC.
El día 4, se añadieron a cada uno de los
pocillos 0,02 ml de solución WST (una solución que contenía 1,3
mg/ml de WST-1
(2-(4-yodofenil)-3-(4-nitrofenil)-5-(2,4-disulfofenil)-2H-tetrazolio,
sal sódica) y 0,14 mg/ml de 1-metoxi PMS
(metilsulfato de
1-metoxi-5-metilfenazinio)
en una solución de tampón fosfato (PBS)). A continuación, se llevó a
cabo el cultivo en un incubador con 5% de CO_{2} a 37ºC durante 2
a 4 horas. A continuación se midió la absorbancía del cultivo con un
lector de microplacas modelo 3550-UV (BioRad) y se
estimó el número de células vivas.
Se determinó la tasa de crecimiento f mediante
la fórmula siguiente:
f = (valor
medio de absorbancia a cada una de las concentraciones de agente)
/ (valor medio de absorbancia a la concentración de agente de
0
mg/ml)
Absorbancia: A_{420} - A_{630}.
Se representó gráficamente log((1/f) -1) frente
a log(concentración de agente) y a continuación se dibujó una
línea de regresión según el método de cuadrados mínimos con el fin
de encontrar la pendiente m y el corte con el eje X.
Exp(valor de corte con X) representa el valor de IC_{50}
(concentración de agente necesaria para una inhibición de 50% del
crecimiento celular). Aunque la proporción de concentraciones de
hidrocloruro de amrubicinol e hidrocloruro de irinotecán es de 1:25,
se obtuvieron los valores de m e IC_{50}, respectivamente (en lo
sucesivo, el valor de IC_{50} se representa como D_{m}, y el
hidrocloruro de amrubiciniol se representa con el subíndice 1,
mientras que el hidrocloruro de irinotecán se representa con el
subíndice 2, por ejemplo D_{m1}).
Se determinó la concentración D de hidrocloruro
de amrubicinol y de hidrocloruro de irinotecán para conseguir una
tasa de inhibición particular del crecimiento (fa) mediante la
fórmula (1). Se define la concentración de agente individual como
Df_{1} y Df_{2}, mientras que la concentración utilizada en
combinación se define como Dx_{1} y Dx_{2}, y de esta manera se
calculó un índice de combinación (IC) mediante la fórmula (2) (M.
Pegram et al., Oncogene 18:2241 - 2251, 1999).
... (1)D =
D_{m} x
{fa/(1-fa)}^{1/m}
... (2)IC =
Dx_{1}/Df_{1} + Dx_{2}/Df_{2} + (Dx_{1} x
Dx_{2})/(Df_{1} x
Df_{2})
Se realizó una evaluación como efecto aditivo en
IC=1, como efecto sinérgico en IC<1 y como efecto antagonista en
IC>1.
La figura 19 muestra los efectos in vitro
de la combinación de hidrocloruro de amrubicinol e hidrocloruro de
irinotecán, en la que un eje horizontal representa una tasa de
inhibición del crecimiento fa y un eje vertical representa el índice
de combinación (IC). Tal como se muestra en la figura 19, el índice
de combinación (IC) indicaba un valor más bajo de 1 en el intervalo
de fa=0,1 a 0,9. De esta manera, en la combinación de hidrocloruro
de amrubicinol con hidrocloruro de irinotecán, se reveló un efecto
de sinergia elevado según la determinación del efecto de combinación
con IC.
Ejemplo
5
Se llevó a cabo un análisis de chips de ADN
utilizando ARN totales preparados con 69 muestras de tejido pulmonar
humano normal y 44 muestras de adenocarcinoma pulmonar, 32 muestras
de carcinoma pulmonar de células escamosas, 5 muestras de carcinoma
pulmonar de células grandes y 18 muestras de células leucémicas. El
análisis de chips de ADN se llevó a cabo con el chip génico del
genoma humano U95A, B, C, D y E de Affymetrix. Concretamente, el
análisis se llevó a cabo siguiendo un procedimiento que consistía
en: (1) la preparación de un ADNc a partir de un ARN total, (2) la
preparación de un ARNc marcado a partir de dicho ADNc, (3) la
fragmentación del ARNc marcado, (4) la hibridación del ARNc
fragmentado con un panel de sondas, (5) la tinción del panel de
sondas, (6) el barrido del panel de sondas, y (7) el análisis de la
expresión génica.
Cada una de las soluciones mixtas de 11 \mul
que contenían 10 \mug de cada uno de los ARN totales preparados
con 69 muestras de tejido pulmonar humano normal, con 44 muestras de
adenocarcinoma pulmonar, con 32 muestras de carcinoma pulmonar de
células escamosas, con 5 muestras de carcinoma pulmonar de células
grandes y con 18 muestras de células de leucemia, y 100 pmoles de
cebador de T7-(dT)24 (fabricado por Amersham) se calentaron a
70ºC durante 10 minutos y se enfriaron en hielo. Tras enfriar, se
añadieron 4 \mul de 5 x tampón de primera cadena de ADNc contenido
en el sistema SuperScript Choice para la síntesis de ADNc (fabricado
por Gibco-BRL), 2 \mul de DTT (ditiotreitol) 0,1 M
contenido en dicho kit y 1 \mul de mezcla de dNTPs 10 mM, y la
mezcla se calentó a 42ºC durante 2 minutos. Además, se añadieron 2
\mul (400 U) de SuperScript II RT contenido en dicho kit. La
mezcla se calentó a 42ºC durante 1 hora y se enfrió en hielo. Tras
enfriar, se añadieron 91 \mul de agua tratada con DEPC (fabricada
por Nacalai Tesque, Inc.), 30 \mul de 5 x tampón de reacción de
segunda cadena contenido en dicho kit, 3 \mul de mezcla de dNTPs
10 mM, 1 \mul (10 U) de ADN ligasa de E. coli contenida en
dicho kit, 4 \mul (40 U) de ADN polimerasa de E. coli
contenida en dicho kit y 1 \mul (2 U) de ARNasa H de E.
coli contenida en dicho kit y se hicieron reaccionar a 16ºC
durante 2 horas. A continuación, tras añadir 2 \mul (10 U) de ADN
polimerasa de T4 contenida en dicho kit y hacer reaccionar a 16ºC
durante 5 minutos, se añadieron 10 \mul de EDTA 0,5 M. A
continuación, se añadieron 162 \mul de solución de
fenol/cloroformo/alcohol isoamílico (fabricada por Nippongene) y se
mezclaron. La solución mezclada se transfirió a Phase Lock Gel Light
(fabricados por Eppendorf), que había sido centrifugado previamente
a temperatura ambiente y a 14.000 rpm durante 30 segundos, se
centrifugó a temperatura ambiente y a 14.000 rpm durante 2 minutos y
se transfirieron 145 \mul de capa acuosa a un tubo Eppendorf. A la
solución obtenida se le añadieron 72,5 \mul de solución de acetato
amónico 7,5 M y 362,5 \mul de etanol, y tras mezclar, la mezcla se
centrifugó a 4ºC y a 14.000 rpm durante 20 minutos. Tras
centrifugar, se descartó el sobrenadante, proporcionando un
sedimento de ADN que contenía el ADNc preparado. A continuación, se
añadieron 0,5 ml de etanol al 80% a dicho sedimento y la mezcla se
centrifugó a 4ºC y a 14.000 rpm durante 5 minutos. Se descartó el
sobrenadante. Tras repetir el mismo tratamiento, se secó el
sedimento y se disolvió en 12 \mul de agua tratada con DEPC.
Mediante el procedimiento indicado anteriormente
se obtuvieron ADNc a partir de los ARN totales derivados de 69
muestras de tejido pulmonar humano normal, y de 44 muestras de
adenocarcinoma pulmonar, 32 muestras de carcinoma pulmonar de
células escamosas, 5 muestras de carcinoma pulmonar de células
grandes y 18 muestras de células de leucemia.
En 5 \mul de cada una de las soluciones de
ADNc preparadas en (1), anteriormente, se mezclaron 17 \mul de
agua tratada con DEPC, 4 \mul de 10 x tampón de reacción HY
contenido en el kit de mareaje de alto rendimiento de transcritos de
ARN BioArray (fabricado por Enzo), 4 \mul de 10 x ribonucleótidos
marcados con biotina contenidos en dicho kit, 4 \mul de 10 x DTT
contenido en dicho kit, 4 \mul de 10 x mezcla de inhibidor de
ARNasa contenido en dicho kit y 2 \mul de 20 x ARN polimerasa de
T7 contenida en dicho kit, y se hicieron reaccionar a 37ºC durante 5
horas. Tras la reacción, se añadieron 60 \mul de agua tratada con
DEPC a la solución de reacción y los ARNc marcados que se habían
preparado se purificaron con el kit RNeasy Mini según el protocolo
adjunto.
A una solución que contenía 20 \mug de cada
uno de los ARNc marcados purificados en (3), anteriormente, se le
añadieron 8 \mul de 5 x tampón de fragmentación
(Tris-acetato 200 mM, pH 8,1 (fabricado por Sigma),
acetato potásico 500 mM (fabricado por Sigma) y acetato de magnesio
150 mM (fabricado por Sigma)). Tras calentar 40 \mul de la
solución de reacción obtenida a 94ºC durante 35 minutos, la solución
se dejó en hielo. Esto permitió la fragmentación de los ARNc
marcados.
A 40 \mul de cada uno de los ARNc fragmentados
que se han obtenido en (3), anteriormente, se le añadieron 4 \mul
de oligo B2 de control 5 nM (fabricado por Amersham), 4 \mul de
100 x cóctel de ARNc de control, 40 \mug de ADN de esperma de
arenque (fabricado por Promega), 200 \mug de BSA acetilado
(fabricado por Gibco-BRL), 200 \mul de 2 x tampón
de hibridación MES (MES 200 mM, [Na^{+}] 2 M, EDTA 40 mM, Tween 20
al 0,02% (fabricado por Pierce), pH 6,5 a 7,5) y 144 \mul de agua
tratada con DEPC, proporcionando 400 \mul de cóctel hibridado.
Cada uno de los cócteles hibridados que se obtuvieron se calentaron
a 99ºC durante 5 minutos y adicionalmente a 45ºC durante 5 minutos.
Tras el calentamiento, el cóctel se centrifugó a temperatura
ambiente y a 14.000 rpm durante 5 minutos, proporcionando un
sobrenadante del cóctel hibridado.
Por otra parte, tras hacer girar el panel de
sondas genómicas U95 humanas (fabricado por Affymetrix) rellenado
con 1 x tampón de hibridación MES en un horno de hibridación a 45ºC
y a 60 rpm durante 10 minutos, se eliminó 1 x tampón de hibridación
MES, proporcionando un panel de sondas. Al panel de sondas se
añadieron 200 \mul del sobrenadante del cóctel hibridado obtenido
anteriormente y la mezcla se hizo girar en un horno de hibridación a
45ºC y a 60 rpm durante 16 horas, proporcionando un panel de sondas
hibridadas con el ARNc fragmentado.
Tras recoger y eliminar el cóctel hibridado de
la matriz de sondas ya hibridada que se había obtenido en (4),
anteriormente, el producto se rellenó con tampón de lavado no
restrictivo (6 x SSPE (preparado mediante dilución 20 x SSPE
(fabricado por Nacalai Tesque)), Tween 20 al 0,01% y antiespumante
0-30 al 0,005% (fabricado por Sigma). A
continuación, el ARNc fragmentado y el panel de sondas hibridadas se
introdujo en posiciones respectivas de la estación de fluidos
GeneChip Fluidics Station 400 (fabricada por Affymetrix) preparada
con tampón de lavado no restrictivo y tampón de lavado restrictivo
(MES 100 mM, NaCl 0,1 M y Tween 20 al 0,01%). A continuación, según
el protocolo de tinción EuKGE-WS2, se llevó a cabo
la tinción con una primera solución de tinción (estreptavidina 10
\mug/ml, ficoeritrina (SAP) (fabricado por Molecular Probes), BSA
acetilado 2 mg/ml, MES 100 mM, NaCl 1 M (fabricado por Ambion),
Tween 20 al 0,05% y antiespumante 0-30 al 0,005%) y
una segunda solución de tinción (IgG de cabra 100 \mug/ml
(fabricado por Sigma), anticuerpo antiestreptavidina biotinilado 3
\mug/ml (fabricado por Vector Laboratories), BSA acetilado 2
mg/ml, MES 100 mM, NaCl 1 M, Tween 20 al 0,05% y antiespumante
0-30 al 0,005%).
(6) Barrido del panel de sondas,
y (7) Análisis de la expresión génica
Cada uno de los paneles de sondas teñidos en
(5), anteriormente, se sometió a un barrido con el
HPGeneArrayScanner (fabricado por Affymetrix) para leer el patrón de
tinción.
La expresión del gen carbonilreductasa 1 en el
panel de sondas se analizó con el sistema GeneChip Workstation
(fabricado por Affymetrix) basándose en el patrón de tinción.
A continuación, se llevaron a cabo la
normalización y el análisis comparativo de la expresión génica según
el protocolo de análisis.
Como resultado, en las células de leucemia
humanas, se encontró que la frecuencia de expresión de la
carbonilreductasa 1 era de 11% (2 casos de entre 18) y la mediana
del nivel de expresión era de -39, indicando que el gen apenas se
expresaba. Por otra parte, en tejidos pulmonares humanos, se
encontró que la frecuencia de expresión de la carbonilreductasa 1
era de 55% (24 casos de entre 44), de 63% (20 casos de entre 32), de
40% (2 casos de entre 5) y de 32% (22 casos de entre 69) en
adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células
grandes y tejido normal, respectivamente, y los niveles de expresión
eran de 51, 96, 34 y 22, respectivamente, indicando que la expresión
de la carbonilreductasa 1 se encontraba incrementada en los tejidos
de cáncer de pulmón en comparación con el tejido pulmonar normal y,
en particular, los niveles de expresión en adenocarcinoma pulmonar y
carcinoma de células escamosas eran más de 2 y 4 veces superiores
que en el tejido pulmonar normal, respectivamente.
La figura 1 muestra un efecto de inhibición del
crecimiento de las células de cáncer pulmonar de células pequeñas al
administrar en combinación 0,5 veces la dosis máxima tolerada (MTD)
de hidrocloruro de amrubicina y 0,5 veces la dosis máxima tolerada
de irinotecán. La línea indica un grupo de vehículo, \boxempty
indica un grupo de administración de sólo hidrocloruro de
amrubicina, \Delta indica un grupo de administración de sólo
irinotecán y \blacklozenge indica un grupo de administración
combinada.
La figura 2 muestra un efecto reductor del peso
corporal como un efecto secundario cuando son utilizadas en
combinación 0,5 veces la dosis tolerada máxima de hidrocloruro de
amrubicina y 0,5 veces la dosis tolerada máxima de irinotecán. La
línea indica un grupo de vehículo, \boxempty indica un grupo de
administración de sólo hidrocloruro de amrubicina, \Delta indica
un grupo de administración de sólo irinotecán y \blacklozenge
indica un grupo de administración combinada.
La figura 3 muestra un efecto inhibitorio del
crecimiento de las células del cáncer de pulmón de células pequeñas
cuando son utilizadas en combinación 0,8 veces de la dosis máxima
tolerada de hidrocloruro de amrubicina y 0,8 veces de la dosis
tolerada máxima de irinotecán. La línea indica un grupo de vehículo,
\boxempty indica un grupo de administración de sólo hidrocloruro
de amrubicina, \Delta indica un grupo de administración de sólo
irinotecán y \blacklozenge indica un grupo de administración
combinada.
La figura 4 muestra un efecto de reducción del
peso corporal como efecto secundario al administrar en combinación
0,8 veces la dosis máxima tolerada de hidrocloruro de amrubicina y
0,8 veces la dosis máxima tolerada de irinotecán. La línea indica un
grupo de vehículo, \boxempty indica un grupo de administración de
sólo hidrocloruro de amrubicina, \Delta indica un grupo de
administración de sólo irinotecán y \blacklozenge indica un grupo
de administración combinada.
La figura 5 muestra un efecto de inhibición del
crecimiento de las células de cáncer de pulmón de células pequeñas
al administrar en combinación 1,0 vez la dosis máxima tolerada de
hidrocloruro de amrubicina y 1,0 vez la dosis máxima tolerada de
irinotecán. La línea indica un grupo de vehículo, \boxempty indica
un grupo de administración de sólo hidrocloruro de amrubicina,
\Delta indica un grupo de administración de sólo irinotecán y
\medbullet indica un grupo de administración combinada.
La figura 6 muestra un efecto de reducción del
peso corporal como efecto secundario al administrar en combinación
1,0 vez la dosis máxima tolerada de hidrocloruro de amrubicina y 1,0
vez la dosis máxima tolerada de irinotecán. La línea indica un grupo
de vehículo, \boxempty indica un grupo de administración de sólo
hidrocloruro de amrubicina, \Delta indica un grupo de
administración de sólo irinotecán y \medbullet indica un grupo de
administración combinada.
La figura 7 muestra un efecto de inhibición del
crecimiento de células de carcinoma pulmonar de células escamosas al
administrar en combinación 0,5 veces la dosis máxima tolerada de
hidrocloruro de amrubicina y 0,5 veces la dosis máxima tolerada de
vinorelbina. La línea indica un grupo de vehículo, \boxempty
indica un grupo de administración de sólo hidrocloruro de
amrubicina, \Delta indica un grupo de administración de sólo
vinorelbina y \ding{115} indica un grupo de administración
combinada.
La figura 8 muestra un efecto de reducción del
peso corporal como efecto secundario al administrar en combinación
0,5 veces la dosis máxima tolerada de hidrocloruro de amrubicina y
0,5 veces la dosis máxima tolerada de vinorelbina. La línea indica
un grupo de vehículo, \boxempty indica un grupo de administración
de sólo hidrocloruro de amrubicina, \Delta indica un grupo de
administración de sólo vinorelbina y \ding{115} indica un grupo de
administración combinada.
La figura 9 muestra un efecto de inhibición del
crecimiento de las células de carcinoma pulmonar de células
escamosas al administrar en combinación 0,8 veces la dosis máxima
tolerada de hidrocloruro de amrubicina y 0,8 veces la dosis máxima
tolerada de vinorelbina. La línea indica un grupo de vehículo,
\boxempty indica un grupo de administración de sólo hidrocloruro
de amrubicina, \Delta indica un grupo de administración de sólo
vinorelbina y \blacklozenge indica un grupo de administración
combinada.
La figura 10 muestra un efecto de reducción del
peso corporal como efecto secundario al administrar en combinación
0,8 veces la dosis máxima tolerada de hidrocloruro de amrubicina y
0,8 veces la dosis máxima tolerada de vinorelbina. La línea indica
un grupo de vehículo, \boxempty indica un grupo de administración
de sólo hidrocloruro de amrubicina, \Delta indica un grupo de
administración de sólo vinorelbina y \blacklozenge indica un grupo
de administración combinada.
La figura 11 muestra un efecto de inhibición del
crecimiento de las células de carcinoma pulmonar de células
escamosas al administrar en combinación 1,0 vez la dosis máxima
tolerada de hidrocloruro de amrubicina y 1,0 vez la dosis máxima
tolerada de vinorelbina. La línea indica un grupo de vehículo,
\boxempty indica un grupo de administración de sólo hidrocloruro
de amrubicina, \Delta indica un grupo de administración de sólo
vinorelbina y \medbullet indica un grupo de administración
combinada.
La figura 12 muestra un efecto de reducción del
peso corporal como efecto secundario al administrar en combinación
1,0 vez la dosis máxima tolerada de hidrocloruro de amrubicina y 1,0
vez la dosis máxima tolerada de vinorelbina. La línea indica un
grupo de vehículo, \boxempty indica un grupo de administración de
sólo hidrocloruro de amrubicina, \Delta indica un grupo de
administración de sólo vinorelbina y \medbullet indica un grupo de
administración combinada.
La figura 13 muestra un efecto de inhibición del
crecimiento de las células de carcinoma pulmonar de células
escamosas al administrar en combinación 0,5 veces la dosis máxima
tolerada de hidrocloruro de amrubicina y 0,5 veces la dosis máxima
tolerada de gemcitabina. La línea indica un grupo de vehículo,
\boxempty indica un grupo de administración de sólo hidrocloruro
de amrubicina, \Delta indica un grupo de administración de sólo
gemcitabina y \ding{115} indica un grupo de administración
combinada.
La figura 14 muestra un efecto de reducción del
peso corporal como efecto secundario al administrar en combinación
0,5 veces la dosis máxima tolerada de hidrocloruro de amrubicina y
0,5 veces la dosis máxima tolerada de gemcitabina. La línea indica
un grupo de vehículo, \boxempty indica un grupo de administración
de sólo hidrocloruro de amrubicina, \Delta indica un grupo de
administración de sólo gemcitabina y \ding{115} indica un grupo de
administración combinada.
La figura 15 muestra un efecto de inhibición del
crecimiento de las células de carcinoma pulmonar de células
escamosas al administrar en combinación 0,8 veces la dosis máxima
tolerada de hidrocloruro de amrubicina y 0,8 veces la dosis máxima
tolerada de gemcitabina. La línea indica un grupo de vehículo,
\boxempty indica un grupo de administración de sólo hidrocloruro
de amrubicina, \Delta indica un grupo de administración de sólo
gemcitabina y \blacklozenge indica un grupo de administración
combinada.
La figura 16 muestra un efecto de reducción del
peso corporal como efecto secundario al administrar en combinación
0,8 veces la dosis máxima tolerada de hidrocloruro de amrubicina y
0,8 veces la dosis máxima tolerada de gemcitabina. La línea indica
un grupo de vehículo, \boxempty indica un grupo de administración
de sólo hidrocloruro de amrubicina, \Delta indica un grupo de
administración de sólo gemcitabina y \blacklozenge indica un grupo
de administración combinada.
La figura 17 muestra un efecto de inhibición del
crecimiento de las células de carcinoma pulmonar de células
escamosas al administrar en combinación 1,0 vez la dosis máxima
tolerada de hidrocloruro de amrubicina y 1,0 vez la dosis máxima
tolerada de gemcitabina. La línea indica un grupo de vehículo,
\boxempty indica un grupo de administración de sólo hidrocloruro
de amrubicina, \Delta indica un grupo de administración de sólo
gemcitabina y \medbullet indica un grupo de administración
combinada.
La figura 18 muestra un efecto de reducción del
peso corporal como efecto secundario al administrar en combinación
1,0 vez la dosis máxima tolerada de hidrocloruro de amrubicina y 1,0
vez la dosis máxima tolerada de gemcitabina. La línea indica un
grupo de vehículo, \boxempty indica un grupo de administración de
sólo hidrocloruro de amrubicina, \Delta indica un grupo de
administración de sólo gemcitabina y \medbullet indica un grupo de
administración combinada.
La figura 19 muestra los efectos in vitro
de la combinación de hidrocloruro de amrubicinol e irinotecán. Se
representan valores de IC de 0,1 a 0,9 frente al valor de fa, que es
una tasa de inhibición del crecimiento, en el eje horizontal, e IC
(índice de combinación) en el eje vertical.
Según la invención, está previsto un medicamento
destinado al tratamiento del cáncer de pulmón que es una combinación
de hidrocloruro de amrubicina y otro medicamento, la cual resulta
útil en el tratamiento de un sujeto con cáncer de pulmón. Mediante
la utilización combinada con el otro medicamento destinado al
tratamiento del cáncer de pulmón puede mejorarse el efecto
terapéutico antitumoral del hidrocloruro de amrubicina y resulta
posible la terapia del cáncer con efectos secundarios reducidos de
dicho medicamento destinado al tratamiento del cáncer de pulmón.
Claims (14)
1. Utilización de amrubicina o de una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento del cáncer de pulmón, para la
utilización en combinación con otro medicamento destinado al
tratamiento del cáncer de pulmón, en la que el otro medicamento
destinado al tratamiento del cáncer de pulmón es el irinotecán, la
vinorelbina o la gemcitabina.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el cáncer de pulmón es el cáncer de pulmón de células pequeñas,
el adenocarcinoma pulmonar, el carcinoma pulmonar de células
escamosas o el carcinoma pulmonar de células grandes.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el cáncer de pulmón es el cáncer de pulmón de células pequeñas o
el carcinoma pulmonar de células escamosas.
4. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que la amrubicina o la sal
farmacéuticamente aceptable de la misma es el hidrocloruro de
amrubicina.
5. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento que se
administra simultánea, separada del o secuencialmente con el otro
medicamento destinado al tratamiento del cáncer de pulmón.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para
un paciente portador de un cáncer de pulmón en el que se administra
o está previsto administrar el otro medicamento destinado al
tratamiento del cáncer de pulmón.
7. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento que es
envasado de manera que aproximadamente 60 a aproximadamente 150
mg/m^{2} de amrubicina o de una sal farmacéuticamente aceptable de
la misma son administrados en una única dosis o en 2 a 5 dosis
divididas.
8. Utilización según la reivindicación 7, para
la preparación de un medicamento que es envasado de manera que son
administrados en una única dosis aproximadamente 80 a
aproximadamente 130 mg/m^{2}, preferentemente aproximadamente 110
a aproximadamente 130 mg/m^{2} de amrubicina o de una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma.
9. Utilización según la reivindicación 7, para
la preparación de un medicamento que es envasado de manera que son
administrados una vez al día durante 3 días aproximadamente 25 a
aproximadamente 50 mg/m^{2}, preferentemente aproximadamente 30 a
aproximadamente 45 mg/m^{2}, más preferentemente aproximadamente
35 a aproximadamente 45 mg/m^{2} de amrubicina o de una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma.
10. Utilización según la reivindicación 9, en la
que la amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
es administrada durante 3 días continuos.
11. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en la que el otro medicamento destinado al
tratamiento del cáncer de pulmón es administrado en una utilización
combinada de aproximadamente 0,4 veces a aproximadamente 1,0 vez la
dosis máxima tolerada o aproximadamente 0,4 veces a aproximadamente
1,0 vez la dosis máxima administrada.
12. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, para la preparación de un medicamento
destinado a un paciente que presenta un cáncer de pulmón, en la que
el paciente no continúa recibiendo el tratamiento con el otro
medicamento destinado al tratamiento del cáncer de pulmón debido a
los efectos secundarios, y en la que el paciente recibe la
administración de dicho otro medicamento en una cantidad que
provocará unos efectos secundarios reducidos.
13. Producto que comprende amrubicina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma y otro medicamento destinado
al tratamiento del cáncer de pulmón para la utilización simultánea,
separada o secuencial en el tratamiento del cáncer de pulmón, en el
que el otro medicamento destinado al tratamiento del cáncer de
pulmón es el irinotecán, la vinorelbina o la gemcitabina.
14. Producto destinado al tratamiento del cáncer
de pulmón según la reivindicación 13, en el que la amrubicina o la
sal farmacéuticamente aceptable de la misma es el hidrocloruro de
amrubicina.
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