ES2377572T3

ES2377572T3 - Formulation comprising metformin and vildaliptin

Info

Publication number: ES2377572T3
Application number: ES06815305T
Authority: ES
Inventors: Yatindra Joshi; James Kowalski; Jay Parthiban Lakshman; Alan Edward Royce; Wei-Qin Tong; Madhav Vasanthavada
Original assignee: Novartis Pharma GmbH; Novartis AG
Current assignee: Novartis Pharma GmbH; Novartis AG
Priority date: 2005-09-29
Filing date: 2006-09-25
Publication date: 2012-03-29
Anticipated expiration: 2026-09-25
Also published as: NO344875B1; ATE533481T1; AU2006297444B2; DK1948149T3; JP2009510068A; PH12014500051A1; ZA200801773B; BRPI0616694A2; PE20070583A1; JP5415762B2; BRPI0616694B1; US20110045062A1; NO20082048L; RU2483716C2; IL189856A0; EP1948149B2; JP2021006534A; GT200600426A; TW200800168A; PL1948149T3

Abstract

Una composición farmacéutica o tableta que comprende como ingredientes activos, i) entre el 1.5 y el 20 % de vildagliptina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, ii) entre el 80 y el 98.5 % de metformina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y en donde la metformina está en la forma de gránulos donde dichos gránulos comprenden: i) entre 1 y 20% o entre 3 y 13% en peso sobre base seca de un aglutinante farmacéuticamente aceptable, ii) entre 4.9 y 12% o entre 7.5 y 10.5% en peso sobre base seca de un aglutinante farmcéuticamente aceptable, o iii) entre 7.5 y 17.5% o entre 12.5 y 17.5 % en peso sobre base de peso seco de un agutinante farmacéuticamente aceptable.A pharmaceutical composition or tablet comprising as active ingredients, i) between 1.5 and 20% of vildagliptin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, ii) between 80 and 98.5% of metformin, or a pharmaceutically acceptable salt of the same, and wherein metformin is in the form of granules where said granules comprise: i) between 1 and 20% or between 3 and 13% by weight on a dry basis of a pharmaceutically acceptable binder, ii) between 4.9 and 12% or between 7.5 and 10.5% by weight on a dry basis of a pharmaceutically acceptable binder, or iii) between 7.5 and 17.5% or between 12.5 and 17.5% by weight on the dry weight basis of a pharmaceutically acceptable binder.

Description

Formulación que comprende metformina y vildaliptina Formulation comprising metformin and vildaliptin

Esta invención se refiere a una formulación que comprende un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV (DPP-IV), de preferencia vildagliptina y metformina, a tabletas que comprenden estas formulaciones, y a procesos para su preparación. This invention relates to a formulation comprising a dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitor, preferably vildagliptin and metformin, tablets comprising these formulations, and processes for their preparation.

La metformina se ha prescrito ampliamente para disminuir la glucosa en sangre en los pacientes con diabetes mellitus no dependiente de insulina, y se comercia en concentraciones de 500, 750, 850, y 1,000 miligramos. Sin embargo, debido a que es un fármaco de corta acción, la metformina requiere de una dosificación dos veces al día o tres veces al día (2 a 3 tabletas de 500 a 850 miligramos/día o de 1,000 miligramos 2 veces al día con los alimentos). El agente anti-hiperglucémico de biguanida, metformina, dado a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 3,174,901, se comercia actualmente en los Estados Unidos en la forma de su sal de clorhidrato (Glucophage@, Bristol-Myers Squibb Company). La preparación de la metformina (dimetil-diguanida) y sus sal de clorhidrato es del estado de la técnica, y fue dada a conocer primeramente por Emil A. Werner y James Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922, 1790-1794. La metformina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia bajo la marca comercial registrada GLUCOPHAGEMR. Metformin has been widely prescribed to lower blood glucose in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus, and is traded in concentrations of 500, 750, 850, and 1,000 milligrams. However, because it is a short-acting drug, metformin requires a dosage twice a day or three times a day (2 to 3 tablets of 500 to 850 milligrams / day or 1,000 milligrams 2 times a day with foods). Biguanide anti-hyperglycemic agent, metformin, disclosed in United States Patent No. 3,174,901, is currently traded in the United States in the form of its hydrochloride salt (Glucophage @, Bristol-Myers Squibb Company) . The preparation of metformin (dimethyl diguanide) and its hydrochloride salt is of the prior art, and was first disclosed by Emil A. Werner and James Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922, 1790-1794 . Metformin can be administered, for example, in the form as it is traded under the registered trademark GLUCOPHAGEMR.

La metformina aumenta la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos de los huéspedes. La metformina también está involucrada en la inhibición de la absorción de la glucosa del intestino, en la supresión de la gluconeogénesis hepática, y en la inhibición de la oxidación de ácidos grasos. Los regímenes de dosificación adecuados de la metformina incluyen dosis unitarias de 500 miligramos de dos a tres veces al día, e inclusive se pueden aumentar hasta cinco veces al día, o de 850 miligramos una o dos veces al día. [Martindale, The Complete Drug Reference]. Metformin increases insulin sensitivity in the peripheral tissues of the hosts. Metformin is also involved in the inhibition of glucose absorption from the intestine, in the suppression of hepatic gluconeogenesis, and in the inhibition of fatty acid oxidation. Suitable dosage regimens of metformin include unit doses of 500 milligrams two to three times a day, and can even be increased up to five times a day, or 850 milligrams once or twice a day. [Martindale, The Complete Drug Reference].

El término "metformina", como se emplea en la presente, se refiere a la metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como la sal de clorhidrato, la sal de fumarato de metformina (2:1), y la sal de succinato de metformina (2:1), como se da a conocer en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 09/262,526 presentada el 4 de Marzo de 1999, la sal de bromhidrato, el p-clorofenoxi-acetato, o el embonato, y otras sales de ácidos carboxílicos mono-y di-básicos de metformina conocidos, incluyendo aquéllos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 3,174,901, todas cuyas sales son referidas colectivamente como metformina. Se prefiere que la metformina empleada en la presente sea la sal de clorhidrato de metformina, es decir, la que se comercia como GLUCOPHAGE-D ó GLUCOPHAGE XR (marca comercial registrada de Bristol-Myers Squibb Company). The term "metformin," as used herein, refers to metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as the hydrochloride salt, metformin fumarate salt (2: 1), and the salt of Metformin succinate (2: 1), as disclosed in United States Patent Application with Serial Number 09 / 262,526 filed on March 4, 1999, hydrobromide salt, p-chlorophenoxy- acetate, or the embonate, and other known mono- and di-basic metformin carboxylic acid salts, including those disclosed in United States Patent No. 3,174,901, all whose salts are collectively referred to as metformin. It is preferred that the metformin employed herein is the salt of metformin hydrochloride, that is, that which is traded as GLUCOPHAGE-D or GLUCOPHAGE XR (registered trademark of Bristol-Myers Squibb Company).

En el presente contexto, "un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV", "metformina", "una glitazona", o cualquier glitazona específica como "pioglitazona", "rosiglitazona", también pretenden comprender cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, forma de cristal, hidrato, solvato, diaestereoisómero, o enantiómero de los mismos. In the present context, "a dipeptidyl peptidase IV inhibitor", "metformin", "a glitazone", or any specific glitazone such as "pioglitazone", "rosiglitazone", also intends to comprise any pharmaceutically acceptable salt thereof, form of crystal, hydrate, solvate, diastereoisomer, or enantiomer thereof.

En seguida se describen los compuestos inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV preferidos a los que se refiere primordialmente esta invención: The preferred dipeptidyl peptidase IV inhibitor compounds to which this invention primarily relates are described below:

En el presente contexto, “un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV” también pretende comprender los metabolitos activos y los profármacos del mismo, tales como los metabolitos activos y los profármacos de inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV. Un “metabolito” es un derivado activo de un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV producido cuando se metaboliza el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV. Un “profármaco” es un compuesto que se metaboliza hasta un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, o bien se metaboliza hasta los mismos metabolitos que un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV. In the present context, "a dipeptidyl peptidase IV inhibitor" is also intended to comprise the active metabolites and prodrugs thereof, such as the active metabolites and prodrugs of dipeptidyl peptidase IV inhibitors. A "metabolite" is an active derivative of a dipeptidyl peptidase IV inhibitor produced when the dipeptidyl peptidase IV inhibitor is metabolized. A "prodrug" is a compound that is metabolized to a dipeptidyl peptidase IV inhibitor, or is metabolized to the same metabolites as a dipeptidyl peptidase IV inhibitor.

Los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV se conocen en la técnica. Por ejemplo, los inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV se dan a conocer en cada caso de una manera genérica y específica, por ejemplo, en las Patentes Números WO 98/19998, DE19616 486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 y WO 9967279. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors are known in the art. For example, dipeptidylpeptidase IV inhibitors are disclosed in each case in a generic and specific manner, for example, in Patent Nos. WO 98/19998, DE19616 486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01 / 72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 and WO 9967279.

Los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV preferidos se describen en las siguientes solicitudes de patente: WO 02053548, en especial los compuestos 1001 a 1293 y los Ejemplos 1 a 124, WO 02067918, en especial los compuestos 1000 a 1278 y 2001 a 2159, WO 02066627, en especial los ejemplos descritos, WO 02/068420, en especial todos los compuestos específicamente enlistados en los Ejemplos I a LXIII, y los análogos correspondientes descritos, inclusive los compuestos preferidos son 2(28), 2(88), 2(119), 2(136) descritos en la tabla que reporta la IC50; WO 02083128, en especial los Ejemplos 1 a 13; US 2003096846, en especial los compuestos específicamente descritos; WO 2004/037181, en especial los Ejemplos 1 a 33 y los compuestos de las reivindicaciones 3 a 5; WO 0168603, en especial los compuestos de los Ejemplos 1 a 109; EP1258480, en especial los compuestos de los Ejemplos 1 a 60; WO 0181337, en especial los Ejemplos 1 a 118; WO 02083109, en especial los Ejemplos 1A a 1D; WO 030003250, en especial los compuestos de los Ejemplos 1 a 166, más preferiblemente 1 a 8; WO 03035067, en especial los compuestos descritos en los ejemplos; WO 03/035057, en especial los compuestos descritos en los ejemplos; US2003216450, en especial los Ejemplos 1 a 450, WO 99/46272, en especial los compuestos de las reivindicaciones 12, 14, 15, y 17; WO 0197808, en especial los compuestos de la reivindicación 2; WO 03002553, en especial los compuestos de los Ejemplos 1 a 33; WO 01/34594, en especial los compuestos descritos en los Ejemplos 1 a 4; WO 02051836, en especial los Ejemplos 1 a 712; EP1245568, en especial los Ejemplos 1 a 7; EP1258476, en especial los Ejemplos 1 a 32; US 2003087950, en especial los ejemplos descritos; WO 02/076450, en especial los Ejemplos 1 a 128; WO 03000180, en especial los Ejemplos 1 a 162; WO 03000181, en especial los Ejemplos 1 a 66; WO 03004498, en especial los Ejemplos 1 a 33; WO 0302942, en especial los Ejemplos 1 a 68; US 6482844, en especial los ejemplos descritos; WO 0155105, en especial los compuestos enlistados en los Ejemplos 1 y 2; WO 0202560, en especial los Ejemplos 1 a 166; WO 03004496, en especial los Ejemplos 1 a 103; WO 03/024965, en especial los Ejemplos 1 a 54; WO 0303727, en especial los Ejemplos 1 a 209; WO 0368757, en especial los Ejemplos 1 a 88; WO 03074500, en especial los Ejemplos 1 a 72, los Ejemplos 4.1 a 4.23, los Ejemplos Preferred dipeptidyl peptidase IV inhibitors are described in the following patent applications: WO 02053548, especially compounds 1001 to 1293 and Examples 1 to 124, WO 02067918, especially compounds 1000 to 1278 and 2001 to 2159, WO 02066627, especially the described examples, WO 02/068420, especially all the compounds specifically listed in Examples I to LXIII, and the corresponding analogues described, including the preferred compounds are 2 (28), 2 (88), 2 ( 119), 2 (136) described in the table reporting the IC50; WO 02083128, especially Examples 1 to 13; US 2003096846, especially the compounds specifically described; WO 2004/037181, especially Examples 1 to 33 and the compounds of claims 3 to 5; WO 0168603, especially the compounds of Examples 1 to 109; EP1258480, especially the compounds of Examples 1 to 60; WO 0181337, especially Examples 1 to 118; WO 02083109, especially Examples 1A to 1D; WO 030003250, especially the compounds of Examples 1 to 166, more preferably 1 to 8; WO 03035067, especially the compounds described in the examples; WO 03/035057, especially the compounds described in the examples; US2003216450, especially Examples 1 to 450, WO 99/46272, especially the compounds of claims 12, 14, 15, and 17; WO 0197808, especially the compounds of claim 2; WO 03002553, especially the compounds of Examples 1 to 33; WO 01/34594, especially the compounds described in Examples 1 to 4; WO 02051836, especially Examples 1 to 712; EP1245568, especially Examples 1 to 7; EP1258476, especially Examples 1 to 32; US 2003087950, especially the examples described; WO 02/076450, especially Examples 1 to 128; WO 03000180, especially Examples 1 to 162; WO 03000181, especially Examples 1 to 66; WO 03004498, especially Examples 1 to 33; WO 0302942, especially Examples 1 to 68; US 6482844, especially the examples described; WO 0155105, especially the compounds listed in Examples 1 and 2; WO 0202560, especially Examples 1 to 166; WO 03004496, especially Examples 1 to 103; WO 03/024965, especially Examples 1 to 54; WO 0303727, especially Examples 1 to 209; WO 0368757, especially Examples 1 to 88; WO 03074500, especially Examples 1 to 72, Examples 4.1 to 4.23, Examples

5.1 a 5.10, los Ejemplos 6.1 a 6.30, los Ejemplos 7.1 a 7.23, los Ejemplos 8.1 a 8.10, los Ejemplos 9.1 a 9.30; WO 02038541, en especial los Ejemplos 1 a 53; WO 02062764, en especial los Ejemplos 1 a 293, de preferencia el compuesto del Ejemplo 95 (clorhidrato de 2-{{3-(amino-metil)-4-butoxi-2-neopentil-1-oxo-1,2-dihidro-6-isoquinolinil}oxi}-acetamida); WO 02308090, en especial los Ejemplos 1-1 a 1-109, los Ejemplos 2-1 a 2-9, el Ejemplo 3, los Ejemplos 4-1 a 4-19, los Ejemplos 5-1 a 5-39, los Ejemplos 6-1 a 6-4, los Ejemplos 7-1 a 7-10, los Ejemplos 8-1 a 88, los Ejemplos 7-1 a 7-7 de la página 90, los Ejemplos 8-1 a 8-59 de las páginas 91 a 95, los Ejemplos 9-1 a 9-33, los Ejemplos 10-1 a 10-20; US 2003225102, en especial los compuestos 1 a 115, los compuestos de los Ejemplos 1 a 121, de preferencia los compuestos a) a z), aa) a az), ba) a bz), ca) a cz), y da) a dk); WO 0214271, en especial los Ejemplos 1 a 320; y US 2003096857; WO 2004/052850, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los Ejemplos 1 a 42, y los compuestos de la reivindicación 1; DE 102 56 264 A1, en especial los compuestos descritos, tales como los Ejemplos 1 a 181, y los compuestos de la reivindicación 5; WO 04/076433, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como se enlistan en la Tabla A, de preferencia los compuestos enlistados en la Tabla B, de preferencia los compuestos I a XXXXVII, los compuestos de las reivindicaciones 6 a 49; WO 04/071454, en especial los compuestos específicamente descritos, por ejemplo los compuestos 1 a 53, o los compuestos de las Tablas Ia a If, o los compuestos de las reivindicaciones 2 a 55; WO 02/068420, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos I a LXIII, ó el Ejemplo I y los análogos 1 a 140, o el Ejemplo 2 y los análogos 1 a 174, o el Ejemplo 3 y el análogo 1, o los Ejemplos 4 a 5, o el Ejemplo 6 y los análogos 1 a 5, o el Ejemplo 7 y los análogos 1 a 3, o el Ejemplo 8 y el análogo 1, o el Ejemplo 9, 5.1 to 5.10, Examples 6.1 to 6.30, Examples 7.1 to 7.23, Examples 8.1 to 8.10, Examples 9.1 to 9.30; WO 02038541, especially Examples 1 to 53; WO 02062764, especially Examples 1 to 293, preferably the compound of Example 95 (2 - {{3- (amino-methyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro hydrochloride -6-isoquinolinyl} oxy} -acetamide); WO 02308090, especially Examples 1-1 to 1-109, Examples 2-1 to 2-9, Example 3, Examples 4-1 to 4-19, Examples 5-1 to 5-39, Examples 6-1 to 6-4, Examples 7-1 to 7-10, Examples 8-1 to 88, Examples 7-1 to 7-7 on page 90, Examples 8-1 to 8-59 from pages 91 to 95, Examples 9-1 to 9-33, Examples 10-1 to 10-20; US 2003225102, especially compounds 1 to 115, the compounds of Examples 1 to 121, preferably compounds a) az), aa) to az), ba) to bz), ca) to cz), and da) to dk); WO 0214271, especially Examples 1 to 320; and US 2003096857; WO 2004/052850, especially the compounds specifically described, such as Examples 1 to 42, and the compounds of claim 1; DE 102 56 264 A1, especially the compounds described, such as Examples 1 to 181, and the compounds of claim 5; WO 04/076433, especially the compounds specifically described, such as listed in Table A, preferably the compounds listed in Table B, preferably compounds I to XXXXVII, the compounds of claims 6 to 49; WO 04/071454, especially the compounds specifically described, for example compounds 1 to 53, or the compounds of Tables Ia to If, or the compounds of claims 2 to 55; WO 02/068420, especially the specifically described compounds, such as compounds I to LXIII, or Example I and analogs 1 to 140, or Example 2 and analogs 1 to 174, or Example 3 and analog 1 , or Examples 4 to 5, or Example 6 and analogs 1 to 5, or Example 7 and analogs 1 to 3, or Example 8 and analog 1, or Example 9,

o el Ejemplo 10 y los análogos 1 a 531, y todavía se prefieren más los compuestos de la reivindicación 13; WO 03/000250, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 166, de preferencia los compuestos de los Ejemplos 1 a 9; WO 03/024942, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 59, los compuestos de la Tabla 1 (1 a 68), los compuestos de las reivindicaciones 6, 7, 8, 9; WO 03024965, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 54; WO 03002593, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos de la Tabla 1 o de las reivindicaciones 2 a 15; WO 03037327, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos de los Ejemplos 1 a 209; WO 03/000250, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 166, de preferencia los compuestos de los Ejemplos 1 a 9; WO 03/024942, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 59, los compuestos de la Tabla 1 (1 a 68), los compuestos de las reivindicaciones 6, 7, 8, 9; WO 03024965, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 54; WO 03002593, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos de la Tabla 1 ó de las reivindicaciones 2 a 15; WO03037327, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos de los Ejemplos 1 a 209; WO 0238541, WO 0230890, Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 09/788,173, presentada el 16 de febrero de 2001 (número de caso dado por el abogado: LA50), en especial los ejemplos descritos; WO99/38501, en especial los ejemplos descritos; WO99/46272, en especial los ejemplos descritos; y DE19616 486 A1, en especial val-pyr, val-tiazolidida, isoleucil-tiazolidida, isoleucil-pirrolidida, y las sales fumar de isoleucil-tiazolidida e isoleucil-pirrolidida; WO 0238541, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos de los Ejemplos 1 a 53; WO 03/002531, en especial los compuestos específicamente descritos, de preferencia los compuestos enlistados en las páginas 9 a 13, más preferiblemente los compuestos de los Ejemplos 1 a 46, y todavía más preferible el compuesto del Ejemplo 9; Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,395,767, de preferencia los compuestos de los Ejemplos 1 a 109, más preferiblemente el compuesto del Ejemplo 60. or Example 10 and analogs 1 to 531, and the compounds of claim 13 are still more preferred; WO 03/000250, especially the specifically described compounds, such as compounds 1 to 166, preferably the compounds of Examples 1 to 9; WO 03/024942, especially the specifically described compounds, such as compounds 1 to 59, the compounds of Table 1 (1 to 68), the compounds of claims 6, 7, 8, 9; WO 03024965, especially the compounds specifically described, such as compounds 1 to 54; WO 03002593, especially the compounds specifically described, such as the compounds of Table 1 or claims 2 to 15; WO 03037327, especially the specifically described compounds, such as the compounds of Examples 1 to 209; WO 03/000250, especially the specifically described compounds, such as compounds 1 to 166, preferably the compounds of Examples 1 to 9; WO 03/024942, especially the specifically described compounds, such as compounds 1 to 59, the compounds of Table 1 (1 to 68), the compounds of claims 6, 7, 8, 9; WO 03024965, especially the compounds specifically described, such as compounds 1 to 54; WO 03002593, especially the compounds specifically described, such as the compounds of Table 1 or claims 2 to 15; WO03037327, especially the compounds specifically described, such as the compounds of Examples 1 to 209; WO 0238541, WO 0230890, United States Patent Application with Serial Number 09 / 788,173, filed on February 16, 2001 (case number given by attorney: LA50), especially the examples described; WO99 / 38501, especially the examples described; WO99 / 46272, especially the examples described; and DE19616 486 A1, especially val-pyr, val-thiazolidide, isoleucyl-thiazolidide, isoleucyl-pyrrolidide, and the smoking salts of isoleucyl-thiazolidide and isoleucyl-pyrrolidide; WO 0238541, especially the compounds specifically described, such as the compounds of Examples 1 to 53; WO 03/002531, especially the compounds specifically described, preferably the compounds listed on pages 9 to 13, more preferably the compounds of Examples 1 to 46, and even more preferably the compound of Example 9; United States Patent No. 6,395,767, preferably the compounds of Examples 1 to 109, more preferably the compound of Example 60.

Otros inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV preferidos incluyen los ejemplos específicos dados a conocer en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 6124305 y US 6107317, en las Solicitudes Internacionales de Patentes, con Números de Publicación: WO 9819998, WO 95153 09, y WO 9818763; tales como 1-[2-[(5-cianopiridin-2-il)-amino-etil-amino]-acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina y (2S)-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimetil-butanoil]-2pirrolidin-carbonitrilo. Other preferred dipeptidyl peptidase IV inhibitors include specific examples disclosed in United States Patents Nos. 6124305 and US 6107317, in International Patent Applications, with Publication Numbers: WO 9819998, WO 95153 09, and WO 9818763; such as 1- [2 - [(5-cyanopyridin-2-yl) -amino-ethyl-amino] -acetyl-2-cyano- (S) -pyrrolidine and (2S) -1 - [(2S) -2- amino-3,3-dimethyl-butanoyl] -2-pyrrolidin-carbonitrile.

La Publicación Internacional Número WO 9819998 da a conocer las N-(glicilo N’-sustituido)-2-ciano-pirrolidinas, en particular 1-[2-[5-ciano-piridin-2-il]-amino]-etil-amino]-acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina. Los compuestos preferidos descritos en la Publicación Internacional Número WO03/002553 se enlistan en las páginas 9 a 11, y se incorporan a la presente solicitud como referencia. La Solicitud de Patente Publicada Número WO 0034241, y la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Publicada Número US 6110949, dan a conocer adamantil-amino-acetil-2-cianopirrolidinas N-sustituidas, y N-(glicilo sustituido)-4-ciano-pirrolidinas, respectivamente. Los inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV de interés son en especial aquéllos citados en las reivindicaciones 1 a 4. En particular, estas solicitudes describen el compuesto de 1-[[(3-hidroxi-1-adamantil)-amino]-acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina (también conocida como International Publication Number WO 9819998 discloses the N- (N'-substituted glycyl) -2-cyano-pyrrolidines, in particular 1- [2- [5-cyano-pyridin-2-yl] -amino] -ethyl- amino] -acetyl-2-cyano- (S) -pyrrolidine. Preferred compounds described in International Publication Number WO03 / 002553 are listed on pages 9 to 11, and are incorporated herein by reference. Published Patent Application Number WO 0034241, and United States Patent Published US Number 6110949, disclose N-substituted adamantyl-amino-acetyl-2-cyanopyrrolidines, and N- (substituted glycyl) -4-cyano -pyrrolidines, respectively. The dipeptidylpeptidase IV inhibitors of interest are especially those cited in claims 1 to 4. In particular, these applications describe the compound of 1 - [[(3-hydroxy-1-adamantyl) -amino] -acetyl] -2- cyano- (S) -pyrrolidine (also known as

LAF237). LAF237).

La Publicación Internacional Número WO 9515309 da a conocer 2-ciano-pirrolidina-amidas de aminoácidos como inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV, y la Publicación Internacional Número WO 9529691 da a conocer derivados peptidílicos de diésteres de ácidos alfa-amino-alquil-fosfónicos, en particular aquéllos con prolina o estructuras relacionadas. Los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV de interés son en especial aquéllos citados en las Tablas 1 a International Publication Number WO 9515309 discloses amino acid 2-cyano-pyrrolidine-amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors, and International Publication Number WO 9529691 discloses peptidyl derivatives of diesters of alpha-amino-alkyl-phosphonic acid diesters, in particular those with proline or related structures. The dipeptidyl peptidase IV inhibitors of interest are especially those cited in Tables 1 to

8. En la Publicación Internacional Número WO 01/72290, los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV de interés son en especial aquéllos citados en el Ejemplo 1 y en las reivindicaciones 1, 4, y 6. La Publicación Internacional Número WO 9310127 da a conocer ésteres borónicos de prolina útiles como inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV. Los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV de interés son en especial aquéllos citados en los Ejemplos 1 a 19. La Solicitud de Patente Publicada Número WO 9925719 da a conocer la sulfostina, un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV preparado mediante el cultivo de un microorganismo de Streptomyces. La Publicación Internacional Número WO 9938501 da a conocer anillos heterocíclicos de 4 a 8 miembros N-sustituidos. Los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV de interés son en especial aquéllos citados en las reivindicaciones 15 a 20. 8. In International Publication Number WO 01/72290, dipeptidyl-peptidase IV inhibitors of interest are especially those cited in Example 1 and in claims 1, 4, and 6. International Publication Number WO 9310127 discloses Boronic proline esters useful as dipeptidyl peptidase IV inhibitors. The dipeptidyl peptidase IV inhibitors of interest are especially those cited in Examples 1 to 19. Published Patent Application No. WO 9925719 discloses sulfostin, a dipeptidyl peptidase IV inhibitor prepared by culturing a microorganism of Streptomyces International Publication Number WO 9938501 discloses heterocyclic rings of 4 to 8 N-substituted members. The dipeptidyl peptidase IV inhibitors of interest are especially those cited in claims 15 to 20.

La Publicación Internacional Número WO 9946272 da a conocer compuestos fosfóricos como inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV. Los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV de interés son en especial aquéllos citados en las reivindicaciones 1 a 23. International Publication Number WO 9946272 discloses phosphoric compounds as dipeptidyl peptidase IV inhibitors. The dipeptidyl peptidase IV inhibitors of interest are especially those cited in claims 1 to 23.

Otros inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV preferidos son los compuestos de las Fórmulas I, II, ó III dadas a conocer en la Solicitud de Patente Número WO 03/057200 en las páginas 14 a 27. Los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV más preferidos son los compuestos específicamente descritos en las páginas 28 y 29. Other preferred dipeptidyl peptidase IV inhibitors are the compounds of Formulas I, II, or III disclosed in Patent Application No. WO 03/057200 on pages 14 to 27. The most preferred dipeptidyl peptidase IV inhibitors are the compounds specifically described on pages 28 and 29.

Las Solicitudes de Patente Publicadas Números WO 9967278 y WO 9967279 dan a conocer profármacos e inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV de la forma A-B-C, en donde C es un inhibidor estable o inestable de dipeptidilpeptidasa IV. Published Patent Applications Numbers WO 9967278 and WO 9967279 disclose dipeptidyl peptidase IV prodrugs and inhibitors of the form A-B-C, wherein C is a stable or unstable dipeptidylpeptidase IV inhibitor.

De preferencia, la N-peptidil-O-aroil-hidroxilamina es un compuesto de la Fórmula VII: Preferably, the N-peptidyl-O-aroyl hydroxylamine is a compound of Formula VII:

R 1 R 1

O (R 2)jN O (R 2) jN

(VII) (VII)

O N O n

HOHO

en donde: j es 0, 1, ó 2; R£1 representa la cadena lateral de un aminoácido natural; y R£2 representa alcoxilo inferior, alquilo inferior, halógeno, o nitro; where: j is 0, 1, or 2; R £ 1 represents the side chain of a natural amino acid; Y R 2 represents lower alkoxy, lower alkyl, halogen, or nitro;

: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

En una modalidad muy preferida de la invención, la N-peptidil-O-aroil-hidroxilamina es un compuesto de la Fórmula VIIa: In a very preferred embodiment of the invention, N-peptidyl-O-aroyl hydroxylamine is a compound of Formula VIIa:

Las N-peptidil-O-aroil-hidroxilaminas, por ejemplo de las Fórmulas VII ó VIIa, y su preparación, son descritas por H. N-peptidyl-O-aroyl hydroxylamines, for example of Formulas VII or VIIa, and their preparation, are described by H.

U. Demuth y colaboradores en J. Enzyme Inhibition 1988, Volumen 2, páginas 129-142, en especial en las páginas 130-132. U. Demuth et al. In J. Enzyme Inhibition 1988, Volume 2, pages 129-142, especially on pages 130-132.

De una manera más preferible, los inhibidores son N-(glicilo sustituido)-2-ciano-pirrolidinas de la Fórmula (I): More preferably, the inhibitors are N- (substituted glycyl) -2-cyano-pyrrolidines of the Formula (I):

(I) (I)

en donde: where:

R es adamantilo sustituido; y R is substituted adamantyl; Y

n es de 0 a 3; en forma libre o en forma de sal de adición de ácido. n is 0 to 3; in free form or in the form of acid addition salt.

El término “adamantilo sustituido” se refiere a adamantilo, es decir, 1-ó 2-adamantilo, sustituido por uno o más, por ejemplo dos sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, -OR1, ó -NR2R3, en donde R1, R2, y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo (alcanoílo de 1 a 8 átomos de carbono), carbamilo, ó -CO-NR4R5, en donde R4 y R5 son independientemente alquilo, arilo insustituido o sustituido, y en donde uno de R4 y R5 es adicionalmente hidrógeno, ó R4 y R5 representan juntos alquileno de 2 a 7 átomos de carbono. The term "substituted adamantyl" refers to adamantyl, that is, 1-or 2-adamantyl, substituted by one or more, for example two substituents selected from alkyl, -OR1, or -NR2R3, wherein R1, R2, and R3 are independently hydrogen, alkyl (alkanoyl of 1 to 8 carbon atoms), carbamyl, or -CO-NR4R5, wherein R4 and R5 are independently alkyl, unsubstituted or substituted aryl, and wherein one of R4 and R5 is additionally hydrogen, or R4 and R5 together represent alkylene of 2 to 7 carbon atoms.

El término “arilo” de preferencia representa fenilo. Fenilo sustituido es de preferencia fenilo sustituido por uno o más, por ejemplo dos sustituyentes seleccionados, por ejemplo, a partir de alquilo, alcoxilo, halógeno, y trifluoro-metilo. The term "aryl" preferably represents phenyl. Substituted phenyl is preferably phenyl substituted by one or more, for example two substituents selected, for example, from alkyl, alkoxy, halogen, and trifluoro-methyl.

El término “alcoxi” se refiere a alquilo-O-. The term "alkoxy" refers to alkyl-O-.

El término “halógeno” o “halo”, se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo. The term "halogen" or "halo" refers to fluorine, chlorine, bromine, and iodine.

El término “alquileno” se refiere a un puente de cadena recta de 2 a 7 átomos de carbono, de preferencia de 3 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente de 5 átomos de carbono. The term "alkylene" refers to a straight chain bridge of 2 to 7 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms, more preferably 5 carbon atoms.

Un grupo preferido de compuestos de la invención es el de los compuestos de la Fórmula (I), en donde el sustituyente sobre el adamantilo está enlazado sobre una cabeza de puente o un metileno adyacente a una cabeza de puente. Los compuestos de la Fórmula (I), en donde la fracción de glicil-2-ciano-pirrolidina está enlazada a una cabeza de puente, y el sustituyente R’ sobre el adamantilo de preferencia es 3-hidroxilo. Los compuestos de la Fórmula (I), en donde la fracción de glicil-2-ciano-pirrolidina está enlazada en un metileno adyacente a una cabeza de puente, y el sustituyente R’ sobre el adamantilo es de preferencia 5-hidroxilo. A preferred group of compounds of the invention is that of the compounds of Formula (I), wherein the substituent on the adamantyl is bonded on a bridgehead or a methylene adjacent to a bridgehead. The compounds of Formula (I), wherein the glycyl-2-cyano-pyrrolidine fraction is linked to a bridgehead, and the R ’substituent on the adamantyl of preference is 3-hydroxyl. The compounds of Formula (I), wherein the glycyl-2-cyano-pyrrolidine fraction is linked in a methylene adjacent to a bridgehead, and the substituent R 'on adamantyl is preferably 5-hydroxyl.

La presente invención se refiere en especial a un compuesto de la Fórmula (IA) ó (IB): The present invention relates in particular to a compound of the Formula (IA) or (IB):

en donde: where:

R’ representa hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó R5R4N-CO-O-, en donde R4 y R5 son independientemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenilo que está insustituido o sustituido por un sustituyente seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, y trifluoro-metilo, y en donde R4 es adicionalmente hidrógeno; ó R4 y R5 representan juntos alquileno de 3 a 6 átomos de carbono; y R 'represents hydroxyl, alkoxy of 1 to 7 carbon atoms, alkanoyloxy of 1 to 8 carbon atoms, or R5R4N-CO-O-, wherein R4 and R5 are independently alkyl of 1 to 7 carbon atoms, or phenyl which it is unsubstituted or substituted by a substituent selected from alkyl of 1 to 7 carbon atoms, alkoxy of 1 to 7 carbon atoms, halogen, and trifluoro-methyl, and wherein R 4 is additionally hydrogen; or R4 and R5 together represent alkylene of 3 to 6 carbon atoms; Y

R” representa hidrógeno; o R "represents hydrogen; or

R’ y R” representan independientemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R ’and R” independently represent alkyl of 1 to 7 carbon atoms;

en forma libre o en forma de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt.

Estos compuestos inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV de las Fórmulas (I), (IA), ó (IB), son conocidos y se describen en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,166,063, expedida el 26 de diciembre de 2000, y en la Publicación Internacional Número WO 01/52825. Se da a conocer en especial la (S)-1-{2-[5-cianopiridin-2-il)-amino]-etil-amino-acetil)-2-ciano-pirrolidina ó la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)-amino]-acetil-2-cianopirrolidina (LAF237). Éstas pueden existir en forma libre o en forma de sal de adición de ácido. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables, es decir, no tóxicas y fisiológicamente aceptables, aunque también son útiles otras sales, por ejemplo en el aislamiento o en la purificación de los compuestos de esta invención. Aunque las sales de adición de ácido preferidas son los clorhidratos, también se pueden utilizar sales de ácido metansulfónico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, láctico, y acético. These dipeptidyl peptidase IV inhibitor compounds of the Formulas (I), (IA), or (IB), are known and are described in United States Patent No. 6,166,063, issued December 26, 2000, and in International Publication Number WO 01/52825. Especially known is (S) -1- {2- [5-cyanopyridin-2-yl) -amino] -ethyl-amino-acetyl) -2-cyano-pyrrolidine or (S) -1- [ (3-hydroxy-1-adamantyl) -amino] -acetyl-2-cyanopyrrolidine (LAF237). These may exist in free form or in the form of acid addition salt. Pharmaceutically acceptable salts, that is, non-toxic and physiologically acceptable, are preferred, although other salts are also useful, for example in the isolation or purification of the compounds of this invention. Although the preferred acid addition salts are hydrochlorides, salts of methanesulfonic, sulfuric, phosphoric, citric, lactic, and acetic acid can also be used.

Los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV preferidos son aquéllos descritos por Mona Patel y colaboradores (Expert Opinion Investig. Drugs, Abril de 2003; 12(4): 623-33) en el párrafo 5, en especial P32/98, K-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 y otros, cuya publicación se incorpora a la presente como referencia, en especial los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV descritos. Preferred dipeptidyl peptidase IV inhibitors are those described by Mona Patel et al. (Expert Opinion Investig. Drugs, April 2003; 12 (4): 623-33) in paragraph 5, especially P32 / 98, K-364 , FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 and others, whose publication is incorporated herein by reference, especially the dipeptidyl peptidase IV inhibitors described.

FE-999011 se describe en la Solicitud de Patente Número WO 95/15309, página 14, como el compuesto No. 18. FE-999011 is described in Patent Application Number WO 95/15309, page 14, as compound No. 18.

Otro inhibidor preferido es el compuesto BMS-477118 dado a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,395,767 (compuesto del Ejemplo 60), también conocido como benzoato de (1S,3S,5S)-2[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxi-triciclo-[3.3.1.13,7]-dec-1-il)-1-oxoetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carbonitrilo (1:1), como se ilustra en la Fórmula M de la Solicitud de Patente Número WO 2004/052850 en la página 2, y la base libre correspondiente, (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxi-triciclo-[3.3.1.13,7]-dec-1-il)-1-oxoetil]-2azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carbonitrilo (M’) y su monohidrato (M”), como se ilustra en la Fórmula M de la Solicitud de Patente Número WO 2004/052850 en la página 3. El compuesto BMS-477118 también se conoce como saxagliptina. Another preferred inhibitor is the compound BMS-477118 disclosed in United States Patent No. 6,395,767 (compound of Example 60), also known as (1S, 3S, 5S) -2 [(2S) -2 benzoate -amino-2- (3-hydroxy-tricyclo- [3.3.1.13.7] -dec-1-yl) -1-oxoethyl] -2-azabicyclo [3.1.0] hexan-3-carbonitrile (1: 1) , as illustrated in Formula M of Patent Application Number WO 2004/052850 on page 2, and the corresponding free base, (1S, 3S, 5S) -2 - [(2S) -2-amino-2- (3-hydroxy-tricyclo- [3.3.1.13.7] -dec-1-yl) -1-oxoethyl] -2azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carbonitrile (M ') and its monohydrate (M "), as illustrated in Formula M of Patent Application Number WO 2004/052850 on page 3. The compound BMS-477118 is also known as saxagliptin.

Otro inhibidor preferido es el compuesto GSK23A dado a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/002531 (Ejemplo 9), también conocido como clorhidrato de (2S,4S)-1-((2R)-2-amino-3-[(4-metoxi-bencil)-sulfonil]3-metil-butanoil)-4-fluoro-pirrolidin-2-carbonitrilo. Another preferred inhibitor is the compound GSK23A disclosed in International Publication Number WO 03/002531 (Example 9), also known as (2S, 4S) -1 - ((2R) -2-amino-3 - [( 4-methoxy-benzyl) -sulfonyl] 3-methyl-butanoyl) -4-fluoro-pyrrolidin-2-carbonitrile.

Otros inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV muy preferidos de la invención se describen en la Solicitud de Patente Internacional Número WO 02/076450 (en especial los Ejemplos 1 a 128), y por Wallace T. Ashton (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 859-863), en especial el compuesto 1 y los compuestos enlistados en las Tablas 1 y 2. El compuesto preferido es el compuesto 21e (Tabla 1) de la fórmula: Other very preferred dipeptidyl peptidase IV inhibitors of the invention are described in International Patent Application Number WO 02/076450 (especially Examples 1 to 128), and by Wallace T. Ashton (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004 ) 859-863), especially compound 1 and the compounds listed in Tables 1 and 2. The preferred compound is compound 21e (Table 1) of the formula:

P32/98 ó P3298 (CAS número: 251572-86-8), también conocido como 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-1-oxo-pentil]tiazolidina, se puede utilizar como la mezcla de 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-1-oxo-pentil]-tiazolidina y (2E)-2butenodioato (2:1), tal como se muestra en seguida: P32 / 98 or P3298 (CAS number: 251572-86-8), also known as 3 - [(2S, 3S) -2-amino-3-methyl-1-oxo-pentyl] thiazolidine, can be used as the mixture of 3 - [(2S, 3S) -2-amino-3-methyl-1-oxo-pentyl] -thiazolidine and (2E) -2butenedioate (2: 1), as shown below:

N N

O OR

y como se describe en la Publicación Internacional Número WO 99/61431 a nombre de Probiodrug, y también el compuesto P 93/01 descrito por la misma compañía. and as described in International Publication Number WO 99/61431 in the name of Probiodrug, and also the compound P 93/01 described by the same company.

Otros inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV preferidos son los compuestos dados a conocer en la Solicitud de Patente Número WO 02/083128, tal como en las reivindicaciones 1 a 5. Los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV 5 más preferidos son los compuestos específicamente descritos por los Ejemplos 1 a 13 y por las reivindicaciones 6 a Other preferred dipeptidyl peptidase IV inhibitors are the compounds disclosed in Patent Application Number WO 02/083128, as in claims 1 to 5. More preferred dipeptidyl peptidase IV 5 inhibitors are the compounds specifically described by Examples 1 to 13 and by claims 6 to

10. 10.

Otros inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV preferidos se describen en las Solicitudes de Patente Números WO 2004/037169, en especial los descritos en los Ejemplos 1 a 48, y WO 02/062764, en especial los Ejemplos 1 a 293 descritos, y todavía se prefieren más los compuestos de 3-(amino-metil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-6-isoOther preferred dipeptidyl peptidase IV inhibitors are described in Patent Applications Numbers WO 2004/037169, especially those described in Examples 1 to 48, and WO 02/062764, especially Examples 1 to 293 described, and still described more preferred are 3- (amino-methyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-iso compounds

10 quinolin-carboxamida y 2-{[3-(amino-metil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-dihidro-6-isoquinolil]-oxi}-acetamida, descritas en la página 7, y también en la Solicitud de Patente Número WO2004/024184, en especial en los Ejemplos de Referencia 1 a 4. 10 quinolin-carboxamide and 2 - {[3- (amino-methyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -oxy} -acetamide, described on page 7 , and also in Patent Application Number WO2004 / 024184, especially in Reference Examples 1 to 4.

Otros inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV preferidos se describen en la Solicitud de Patente Número WO 03/004498, en especial en los Ejemplos 1 a 33, y más preferiblemente el compuesto de la Fórmula: Other preferred dipeptidyl peptidase IV inhibitors are described in Patent Application Number WO 03/004498, especially in Examples 1 to 33, and more preferably the compound of the Formula:

F F

MK-0431 MK-0431

15 descrito por el Ejemplo 7, también conocido como MK-0431 ó Sitagliptina. 15 described by Example 7, also known as MK-0431 or Sitagliptin.

Los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV preferidos también se describen en la Solicitud de Patente Número WO 2004/037181, en especial en los Ejemplos 1 a 33, más preferiblemente los compuestos descritos en las reivindicaciones 3 a 5. Preferred dipeptidyl peptidase IV inhibitors are also described in Patent Application Number WO 2004/037181, especially in Examples 1 to 33, more preferably the compounds described in claims 3 to 5.

Los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV preferidos son las adamantil-amino-acetil-2-ciano-pirrolidinas N-sustituidas, Preferred dipeptidyl peptidase IV inhibitors are N-substituted adamantyl-amino-acetyl-2-cyano-pyrrolidines,

20 N-(glicilo sustituido)-4-ciano-pirrolidinas, N-(glicilo N’-sustituido)-2-ciano-pirrolidinas, N-amino-acil-tiazolidinas, Namino-acil-pirrolidinas, L-alo-isoleucil-tiazolidina, L-treo-isoleucil-pirrolidina, y L-alo-isoleucil-pirrolidina, 1-[2-[(5-cianopiridin-2-il)-amino]-etil-amino]-acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina, y sus sales farmacéuticas. 20 N- (substituted glycyl) -4-cyano-pyrrolidines, N- (N'-substituted glycyl) -2-cyano-pyrrolidines, N-amino-acyl-thiazolidines, Namino-acyl-pyrrolidines, L-alo-isoleucyl- thiazolidine, L-threo-isoleucyl-pyrrolidine, and L-alo-isoleucyl-pyrrolidine, 1- [2 - [(5-cyanopyridin-2-yl) -amino] -ethyl-amino] -acetyl-2-cyano- ( S) -pyrrolidine, and its pharmaceutical salts.

Se prefieren en especial el diclorhidrato de 1-{2-[(5-ciano-piridin-2-il)-amino]-etil-amino}-acetil-2(S)-ciano-pirrolidina (DPP728), de la fórmula: Especially preferred are 1- {2 - [(5-cyano-pyridin-2-yl) -amino] -ethyl-amino} -acetyl-2 (S) -cyano-pyrrolidine dihydrochloride (DPP728), of the formula :

N N

en especial su diclorhidrato, y la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)-amino]-acetil-2-ciano-pirrolidina (LAF237) de la fórmula: especially its dihydrochloride, and the (S) -1 - [(3-hydroxy-1-adamantyl) -amino] -acetyl-2-cyano-pyrrolidine (LAF237) of the formula:

N O NO

HO HO

N N

H H

y la L-treo-isoleucil-tiazolidina (código de compuesto de acuerdo con Probiodrug: P32/98, como se describe en lo anterior), MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(amino-metil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-6-isoquinolincarboxamida, y 2-{[3-(amino-metil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-dihidro-6-isoquinolil]-oxi}-acetamida, y opcionalmente en cualquier caso, las sales farmacéuticas de las mismas. and L-threo-isoleucyl-thiazolidine (compound code according to Probiodrug: P32 / 98, as described above), MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3- (amino-methyl) -2- isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolincarboxamide, and 2 - {[3- (amino-methyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro -6-isoquinolyl] -oxy} -acetamide, and optionally in any case, the pharmaceutical salts thereof.

DPP728 y LAF237 son los compuestos muy preferidos, y se dan a conocer de una manera específica en el Ejemplo 3 de la Publicación Internacional Número WO 98/19998, y en el Ejemplo 1 de la Publicación Internacional Número WO 00/34241, respectivamente. El inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV P32/98 (ver anteriormente) se describe de una manera específica en Diabetes 1998, 47, 1253-1258. DPP728 y LAF237 se pueden formular como se describe en la página 20 de la Publicación Internacional Número WO 98/19998 ó en la Publicación Internacional Número WO 00/34241. Las formulaciones preferidas para la administración de LAF237 se describen en la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/604274. DPP728 and LAF237 are the most preferred compounds, and are disclosed in a specific manner in Example 3 of International Publication Number WO 98/19998, and in Example 1 of International Publication Number WO 00/34241, respectively. Dipeptidyl peptidase IV P32 / 98 inhibitor (see above) is described in a specific manner in Diabetes 1998, 47, 1253-1258. DPP728 and LAF237 can be formulated as described on page 20 of International Publication Number WO 98/19998 or in International Publication Number WO 00/34241. Preferred formulations for the administration of LAF237 are described in the Provisional Application of the United States of America No. 60/604274.

Se prefieren en especial los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV oralmente activos. Orally active dipeptidyl peptidase IV inhibitors are especially preferred.

En cada caso, en particular en las reivindicaciones del compuesto y en los productos finales de los ejemplos de procesamiento, el asunto objeto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas, y las reivindicaciones se incorporan en la presente solicitud como referencia a las publicaciones o solicitudes de patente mencionadas en la presente. In each case, in particular in the claims of the compound and in the final products of the processing examples, the subject matter of the final products, the pharmaceutical preparations, and the claims are incorporated in the present application as a reference to the publications or applications of patents mentioned herein.

Los compuestos inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV, por ejemplo aquéllos de la Fórmula (I), y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables correspondientes, se pueden combinar con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente uno o más adyuvantes farmacéuticos convencionales diferentes, y se administran enteralmente, por ejemplo oralmente, en la forma de tabletas, cápsulas, caplets, etcétera, o parenteralmente, por ejemplo intravenosamente, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables estériles. Las composiciones enterales y parenterales se pueden preparar por medios convencionales. Dipeptidyl peptidase IV inhibitor compounds, for example those of Formula (I), and their corresponding pharmaceutically acceptable acid addition salts, may be combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers, and optionally one or more different conventional pharmaceutical adjuvants , and are administered enterally, for example orally, in the form of tablets, capsules, caplets, etc., or parenterally, for example intravenously, in the form of sterile injectable solutions or suspensions. Enteral and parenteral compositions can be prepared by conventional means.

Los compuestos inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV, por ejemplo aquéllos de la Fórmula (I), y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables correspondientes, se pueden formular en composiciones farmacéuticas enterales y parenterales que contengan una cantidad de la sustancia activa que sea efectiva para el tratamiento de las condiciones mediadas por la inhibición de dipeptidil-peptidasa IV, tales composiciones en una forma de dosificación unitaria, y estas composiciones comprendiendo un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dipeptidyl peptidase IV inhibitor compounds, for example those of Formula (I), and their corresponding pharmaceutically acceptable acid addition salts, may be formulated in enteral and parenteral pharmaceutical compositions containing an amount of the active substance that is effective. for the treatment of conditions mediated by the inhibition of dipeptidyl peptidase IV, such compositions in a unit dosage form, and these compositions comprising a pharmaceutically acceptable carrier.

Los compuestos inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV, por ejemplo aquéllos de la Fórmula (I), incluyendo aquéllos de cada uno de los sub-alcances de los mismos y de cada uno de los ejemplos, se pueden administrar en una forma enantioméricamente pura, por ejemplo >98 %, de preferencia >99 %; o junto con el enantiómero R, por ejemplo en una forma racémica. Los intervalos de dosificación anteriores se basan en los compuestos de la Fórmula (I), excluyendo la cantidad del enantiómero R. Dipeptidyl peptidase IV inhibitor compounds, for example those of Formula (I), including those of each of the sub-scopes thereof and of each of the examples, can be administered in an enantiomerically pure form, by example> 98%, preferably> 99%; or together with the R enantiomer, for example in a racemic form. The above dosage ranges are based on the compounds of Formula (I), excluding the amount of the R enantiomer.

En vista de su capacidad para inhibir la dipeptidil-peptidasa IV, los compuestos inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV, por ejemplo aquéllos de la Fórmula (I), y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables correspondientes, son útiles en el tratamiento de las condiciones mediadas por la inhibición de dipeptidil-peptidasa In view of their ability to inhibit dipeptidyl peptidase IV, dipeptidyl peptidase IV inhibitor compounds, for example those of Formula (I), and their corresponding pharmaceutically acceptable acid addition salts, are useful in the treatment of conditions mediated by dipeptidyl peptidase inhibition

IV. Basándose en lo anterior y en los descubrimientos de la literatura, se espera que los compuestos dados a conocer en la presente sean útiles en el tratamiento de condiciones tales como diabetes mellitus no dependiente de insulina, artritis, obesidad, trasplante de aloinjerto, y osteoporosis por calcitonina. En adición, basándose en los papeles de los péptidos tipo glucagon, tales como GLP-1 y GLP-2, y en su asociación con la inhibición de dipeptidilpeptidasa IV, se espera que los compuestos dados a conocer en la presente sean útiles, por ejemplo, para producir un efecto sedante o ansiolítico, o para atenuar los cambios catabólicos post-quirúrgicos y las respuestas hormonales a la tensión, o para reducir la mortalidad y patología después de infarto de miocardio, o en el tratamiento de condiciones relacionadas con los efectos anteriores, que puedan ser mediadas por los niveles de GLP-1 y/o GLP-2. IV. Based on the foregoing and the findings of the literature, the compounds disclosed herein are expected to be useful in the treatment of conditions such as non-insulin dependent diabetes mellitus, arthritis, obesity, allograft transplantation, and osteoporosis due to calcitonin In addition, based on the roles of glucagon-like peptides, such as GLP-1 and GLP-2, and in their association with the inhibition of dipeptidylpeptidase IV, the compounds disclosed herein are expected to be useful, for example , to produce a sedative or anxiolytic effect, or to attenuate post-surgical catabolic changes and hormonal responses to stress, or to reduce mortality and pathology after myocardial infarction, or in the treatment of conditions related to the above effects , which can be mediated by the levels of GLP-1 and / or GLP-2.

De una manera más específica, por ejemplo los compuestos inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV, por ejemplo aquéllos de la Fórmula (I), y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables correspondientes, mejoran la respuesta oportuna de insulina a una agresión de glucosa oral, y, por consiguiente, son útiles en el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina. More specifically, for example dipeptidyl peptidase IV inhibitor compounds, for example those of Formula (I), and their corresponding pharmaceutically acceptable acid addition salts, improve the timely insulin response to an oral glucose attack. and, therefore, are useful in the treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus.

Los compuestos inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV, en especial los compuestos de las Fórmulas I, IA, ó IB, útiles en esta invención, son higroscópicos, presentan problemas de estabilidad, y no son inherentemente compactibles. En consecuencia, existe una necesidad de proporcionar una composición de flujo libre y cohesiva que se pueda comprimir en tabletas fuertes con un perfil de disolución in vitro aceptable y una buena estabilidad de los ingredientes activos. Las tabletas se pueden definir como las formas farmacéuticas de dosificación sólida que contienen sustancias de fármaco con o sin rellenos adecuados. Se producen mediante compresión o compactación de una formulación que contenga al ingrediente activo y ciertos excipientes seleccionados para ayudar al procesamiento y para mejorar las propiedades del producto. Las tabletas pueden estar recubiertas o no recubiertas, y se hacen de materiales cristalinos en polvo. Pueden incluir diferentes diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, derrapantes, y en muchos casos, colorantes. Los excipientes utilizados se clasifican de acuerdo con la función que realizan. Por ejemplo, se puede utilizar un derrapante para mejorar el flujo de la mezcla de polvo en la tolva y hacia el troquel de tabletas. Dipeptidyl peptidase IV inhibitor compounds, especially the compounds of Formulas I, IA, or IB, useful in this invention, are hygroscopic, have stability problems, and are not inherently compactible. Consequently, there is a need to provide a free-flowing and cohesive composition that can be compressed into strong tablets with an acceptable in vitro dissolution profile and good stability of the active ingredients. The tablets can be defined as solid dosage pharmaceutical forms containing drug substances with or without suitable fillers. They are produced by compression or compaction of a formulation containing the active ingredient and certain excipients selected to aid processing and to improve the properties of the product. The tablets may be coated or uncoated, and are made of crystalline powder materials. They can include different diluents, binders, disintegrants, lubricants, skids, and in many cases, dyes. The excipients used are classified according to the function they perform. For example, a skid can be used to improve the flow of the powder mixture into the hopper and into the tablet die.

Ha habido un uso ampliamente extendido de tabletas desde la última parte del siglo 19, y la mayoría de las formas de dosificación farmacéutica se comercian como tabletas. Las principales razones de la popularidad de las tabletas como una forma de dosificación son la simplicidad, el costo bajo, y la velocidad de producción. Otras razones incluyen la estabilidad del producto de fármaco, la conveniencia en el empaque, embarque y dosificación. Para el paciente o el consumidor, las tabletas ofrecen conveniencia de administración, facilidad de dosificación exacta, compactibilidad, portabilidad, suavidad de sabor, facilidad de administración, y una apariencia distintiva elegante. There has been a widespread use of tablets since the latter part of the 19th century, and most pharmaceutical dosage forms are traded as tablets. The main reasons for the popularity of tablets as a dosage form are simplicity, low cost, and speed of production. Other reasons include the stability of the drug product, the convenience in packaging, shipping and dosing. For the patient or the consumer, the tablets offer convenience of administration, ease of exact dosing, compactness, portability, smoothness of taste, ease of administration, and an elegant distinctive appearance.

Las tabletas pueden ser llanas, recubiertas de película o azúcar, bisectadas, realzadas, en capas, o de liberación sostenida. Se pueden hacer en una variedad de tamaños, formas y colores. Las tabletas se pueden tragar, masticar, The tablets may be plain, film or sugar coated, bisected, embossed, layered, or sustained release. They can be made in a variety of sizes, shapes and colors. The tablets can be swallowed, chewed,

o disolver en la cavidad bucal o debajo de la lengua. Se pueden disolver en agua para su aplicación local o tópica. Normalmente se utilizan tabletas estériles para las soluciones parenterales, y para implantarse debajo de la piel. or dissolve in the oral cavity or under the tongue. They can be dissolved in water for local or topical application. Sterile tablets are usually used for parenteral solutions, and to implant under the skin.

En adición a los ingredientes activos o terapéuticos, las tabletas pueden contener un número de materiales inertes conocidos como excipientes. Se pueden clasificar de acuerdo con el papel que tengan en la tableta final. La composición primordial incluye un relleno, aglutinante, lubricante, y derrapante. Otros excipientes que dan características físicas a la tableta terminada son los agentes colorantes y saborizantes en el caso de las tabletas masticables. Sin excipientes, la mayoría de los fármacos e ingredientes farmacéuticos no se pueden comprimir directamente en tabletas. Esto se debe primordialmente a las malas propiedades de flujo y cohesivas de la mayoría de los fármacos. Normalmente los excipientes se agregan a una formulación para impartir buenas características de flujo y compresión al material que se está comprimiendo. Estas propiedades se imparten a través de pasos de tratamiento previo, tales como granulación húmeda, formación de lodo, secado por pulverización, esferonización, o cristalización. In addition to the active or therapeutic ingredients, the tablets may contain a number of inert materials known as excipients. They can be classified according to the role they have in the final tablet. The primary composition includes a filler, binder, lubricant, and skid. Other excipients that give physical characteristics to the finished tablet are the coloring and flavoring agents in the case of chewable tablets. Without excipients, most pharmaceutical drugs and ingredients cannot be compressed directly into tablets. This is primarily due to the poor flow and cohesive properties of most drugs. Normally the excipients are added to a formulation to impart good flow and compression characteristics to the material being compressed. These properties are imparted through pretreatment steps, such as wet granulation, sludge formation, spray drying, spheronization, or crystallization.

Los lubricantes normalmente se agregan para impedir que los materiales formadores de tabletas se adhieran a las perforadoras, para minimizar la fricción durante la compresión de las tabletas, y para permitir la remoción de la tableta comprimida del troquel. Estos lubricantes comúnmente se incluyen en la mezcla de tabletas final en cantidades normalmente de aproximadamente el 1 % en peso. Lubricants are usually added to prevent tablet-forming materials from adhering to drills, to minimize friction during tablet compression, and to allow removal of the compressed tablet from the die. These lubricants are commonly included in the final tablet mixture in amounts usually of about 1% by weight.

Otras características deseables de los excipientes incluyen las siguientes: Other desirable characteristics of the excipients include the following:

• •: Alta posibilidad de compresión para permitir que se hagan tabletas fuertes con bajas fuerzas de compresión; High possibility of compression to allow strong tablets to be made with low compression forces;

• •: Imparten cualidades cohesivas al material en polvo; They impart cohesive qualities to the powder material;

• •: �?ndice de desintegración aceptable; Index of acceptable decay;

• •: Buenas propiedades de flujo que pueden mejorar el flujo de otros excipientes de la fórmula; y Good flow properties that can improve the flow of other excipients of the formula; Y

• •: Cohesividad (para impedir que la tableta se desmorone durante el procesamiento, embarque, y manejo). Cohesiveness (to prevent the tablet from crumbling during processing, shipping, and handling).

Existen tres procesos comercialmente importantes para hacer tabletas comprimidas: granulación húmeda, compresión directa, y granulación seca (formación de lodo o compactación con rodillo). El método de preparación y el tipo de excipientes se seleccionan para dar a la formulación de tableta las características físicas deseadas que permitan una rápida compresión de las tabletas. Después de la compresión, las tabletas deben tener un número de atributos adicionales, tales como apariencia, dureza, capacidad de desintegración, y un perfil de disolución aceptable. La elección de los rellenos y otros excipientes dependerá de las propiedades químicas y físicas del fármaco, del comportamiento de la mezcla durante el procesamiento, y de las propiedades de las tabletas finales. Se hacen estudios de pre-formulación para determinar la compatibilidad química y física del componente activo con los excipientes propuestos. There are three commercially important processes to make compressed tablets: wet granulation, direct compression, and dry granulation (sludge formation or roller compaction). The method of preparation and the type of excipients are selected to give the tablet formulation the desired physical characteristics that allow rapid compression of the tablets. After compression, the tablets should have a number of additional attributes, such as appearance, hardness, disintegration ability, and an acceptable dissolution profile. The choice of fillers and other excipients will depend on the chemical and physical properties of the drug, the behavior of the mixture during processing, and the properties of the final tablets. Pre-formulation studies are done to determine the chemical and physical compatibility of the active component with the proposed excipients.

Las propiedades del fármaco, sus formas de dosificación, y la economía de la operación, determinarán la selección del mejor proceso para la formación de tabletas. En general, se utiliza tanto granulación húmeda como compresión directa en el desarrollo de una tableta. The properties of the drug, its dosage forms, and the economy of the operation, will determine the selection of the best process for the formation of tablets. In general, both wet granulation and direct compression are used in the development of a tablet.

El método de granulación seca se puede utilizar cuando uno de los constituyentes, ya sea el fármaco o el diluyente, tenga suficientes propiedades cohesivas para formarse en tabletas. El método consiste en mezclar, formar un lodo con los ingredientes, tamizar en seco, lubricar, y comprimir. The dry granulation method can be used when one of the constituents, either the drug or the diluent, has sufficient cohesive properties to form into tablets. The method is to mix, form a mud with the ingredients, dry sift, lubricate, and compress.

El método de granulación húmeda se utiliza para convertir una mezcla de polvo en gránulos que tengan propiedades de flujo y cohesivas adecuadas para la formación de tabletas. El procedimiento consiste en mezclar los polvos en una mezcladora adecuada, seguido por la adición de la solución de granulación bajo esfuerzo cortante a los polvos mezclados para obtener una granulación. Entonces se tamiza la masa húmeda a través de un tamiz adecuado, y se seca mediante secado en charola o mediante secado en lecho fluidizado. De una manera alternativa, la masa húmeda se puede secar y pasar a través de un molino. El proceso global incluye pesar, mezclar el polvo seco, granular en húmedo, secar, moler, mezclar con lubricación y compresión. The wet granulation method is used to convert a powder mixture into granules that have adequate flow and cohesive properties for tablet formation. The process consists of mixing the powders in a suitable mixer, followed by the addition of the granulation solution under shear to the mixed powders to obtain a granulation. The wet mass is then screened through a suitable sieve, and dried by tray drying or by fluidized bed drying. Alternatively, the wet dough can be dried and passed through a mill. The overall process includes weighing, mixing dry powder, wet granulating, drying, grinding, mixing with lubrication and compression.

En general, los polvos no tienen suficientes propiedades adhesivas o cohesivas para formar gránulos fuertes y duros. Normalmente se requiere un aglutinante para enlazar las partículas de polvo entre sí, debido a las pobres propiedades cohesivas de la mayoría de los polvos. Los fármacos sensibles al calor y a la humedad normalmente no se pueden fabricar utilizando la granulación húmeda. El gran número de pasos de procesamiento y el tiempo de procesamiento son problemas, debido al alto nivel de los costos de fabricación. Se ha sabido que la granulación húmeda reduce la posibilidad de compresión de algunos excipientes farmacéuticos, tales como la celulosa microcristalina. In general, powders do not have sufficient adhesive or cohesive properties to form strong and hard granules. A binder is usually required to bind the dust particles together, due to the poor cohesive properties of most powders. Heat and moisture sensitive drugs cannot normally be manufactured using wet granulation. The large number of processing steps and processing time are problems, due to the high level of manufacturing costs. It has been known that wet granulation reduces the possibility of compression of some pharmaceutical excipients, such as microcrystalline cellulose.

La compresión directa se considera como un proceso relativamente rápido en donde los materiales en polvo se comprimen directamente sin cambiar las propiedades físicas y químicas del fármaco. Los ingredientes activos, los excipientes de compresión directa, y otras sustancias auxiliares, tales como un derrapante y un lubricante, se mezclan en una mezcladora de doble cubierta o en un aparato de bajo esfuerzo cortante similar, antes de comprimirse en tabletas. Se creía que este tipo de mezcla era esencial con el objeto de preparar formas de dosificación “farmacéuticamente aceptables”. Algunos científicos farmacéuticos creen que se debe controlar cuidadosamente la manera en la cual se agregue un lubricante a una formulación. De conformidad con lo anterior, los lubricantes normalmente se agregan a una granulación mediante mezcla suave. También se cree que una mezcla prolongada de un lubricante con una granulación, puede afectar materialmente la dureza y el tiempo de desintegración para las tabletas resultantes. La mezcla excesiva de lubricantes con los ingredientes granulados puede provocar una repelencia al agua del gránulo, y reducir la dureza o fuerza de la tableta comprimida. Por estas razones, no se han empleado condiciones de mezcla de alto esfuerzo cortante para preparar las formas de dosificación de compresión directa. Direct compression is considered a relatively rapid process where powder materials are compressed directly without changing the physical and chemical properties of the drug. The active ingredients, direct compression excipients, and other auxiliary substances, such as a skid and a lubricant, are mixed in a double deck mixer or similar low shear apparatus, before compressed into tablets. It was believed that this type of mixture was essential in order to prepare "pharmaceutically acceptable" dosage forms. Some pharmaceutical scientists believe that the way in which a lubricant is added to a formulation should be carefully controlled. In accordance with the above, lubricants are usually added to a granulation by gentle mixing. It is also believed that a prolonged mixing of a lubricant with a granulation can materially affect the hardness and disintegration time for the resulting tablets. Excessive mixing of lubricants with granulated ingredients may cause water repellency of the granule, and reduce the hardness or strength of the compressed tablet. For these reasons, high shear mixing conditions have not been used to prepare the direct compression dosage forms.

Las ventajas de la compresión directa incluyen uniformidad de la mezcla, pocos pasos de fabricación involucrados, es decir, el proceso global involucra pesar los polvos, mezclar, y comprimir, y por consiguiente, menos costo; eliminación de calor y humedad, disociación primordial de partículas, y estabilidad física. The advantages of direct compression include mixing uniformity, few manufacturing steps involved, that is, the overall process involves weighing the powders, mixing, and compressing, and consequently, less cost; elimination of heat and humidity, primary dissociation of particles, and physical stability.

Los fabricantes farmacéuticos preferirían utilizar técnicas de compresión directa sobre los métodos de granulación húmeda o seca, debido al rápido tiempo de procesamiento y a las ventajas del costo. Sin embargo, la compresión directa normalmente está limitada a las situaciones en donde el fármaco o el ingrediente activo tiene las características físicas requeridas para formar tabletas farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, con frecuencia se deben combinar uno o más excipientes con el ingrediente activo antes de que se pueda emplear el método de compresión directa, debido a que muchos ingredientes no tienen las propiedades necesarias. Debido a que cada excipiente agregado a la formulación aumenta el tamaño de la tableta del producto final, los fabricantes con frecuencia están limitados a utilizar el método de compresión directa en las formulaciones que contengan una dosis baja del ingrediente activo por tableta comprimida. Pharmaceutical manufacturers would prefer to use direct compression techniques over wet or dry granulation methods, due to rapid processing time and cost advantages. However, direct compression is usually limited to situations where the drug or active ingredient has the physical characteristics required to form pharmaceutically acceptable tablets. However, one or more excipients must often be combined with the active ingredient before the direct compression method can be used, because many ingredients do not have the necessary properties. Because each excipient added to the formulation increases the tablet size of the final product, manufacturers are often limited to using the direct compression method in formulations containing a low dose of the active ingredient per compressed tablet.

Una forma de dosificación sólida que contiene un fármaco de dosis alta, es decir, el fármaco mismo comprende una porción sustancial del peso total de la tableta comprimida, solamente se podría comprimir directamente si el fármaco mismo tuviera las características físicas suficientes, por ejemplo cohesividad, para que se compriman directamente los ingredientes, y si el fármaco se formula apropiadamente. A solid dosage form containing a high dose drug, that is, the drug itself comprises a substantial portion of the total weight of the compressed tablet, could only be compressed directly if the drug itself had sufficient physical characteristics, for example cohesiveness, so that the ingredients are compressed directly, and if the drug is properly formulated.

Para tener un ejemplo, el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, por ejemplo aquéllos de la Fórmula (I), se considera como un fármaco de dosis alta. La mayoría de las formulaciones de tabletas incluyen un intervalo del 70 al 85 % en peso del inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV por tableta. Este fármaco de dosis alta, combinado con sus características físicas más bien pobres para la compresión directa, no ha permitido la compresión directa como un método para preparar la tableta final. En adición, los ingredientes activos tienen una pobre estabilidad en la presencia de agua, otro factor que milita contra el uso del método de granulación húmeda. To have an example, the dipeptidyl peptidase IV inhibitor, for example those of Formula (I), is considered as a high dose drug. Most tablet formulations include a range of 70 to 85% by weight of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor per tablet. This high dose drug, combined with its rather poor physical characteristics for direct compression, has not allowed direct compression as a method of preparing the final tablet. In addition, the active ingredients have poor stability in the presence of water, another factor that militates against the use of the wet granulation method.

Otra limitación de la compresión directa como un método en la fabricación de tabletas, es el tamaño potencial de las tabletas comprimidas. Si la cantidad de ingrediente activo es alta, un formulador farmacéutico puede elegir granular en húmedo el ingrediente activo con otros excipientes para obtener una tableta de un tamaño aceptable con la cantidad deseada de ingrediente activo. La cantidad de relleno, aglutinante, u otros excipientes necesarios en la granulación húmeda, es menor que aquélla requerida para la compresión directa, debido a que el proceso de granulación húmeda contribuye a las propiedades físicas deseadas de la tableta. Another limitation of direct compression as a method of manufacturing tablets is the potential size of compressed tablets. If the amount of active ingredient is high, a pharmaceutical formulator may choose to wet granulate the active ingredient with other excipients to obtain a tablet of an acceptable size with the desired amount of active ingredient. The amount of filler, binder, or other excipients necessary in wet granulation, is less than that required for direct compression, because the wet granulation process contributes to the desired physical properties of the tablet.

A pesar de las ventajas de la compresión directa, tales como el tiempo de procesamiento y costo reducidos, la granulación húmeda se utiliza ampliamente en la industria para preparar formas de dosificación sólidas. Con frecuencia se prefiere la granulación húmeda sobre la compresión directa, debido a que la granulación húmeda tiene una mayor oportunidad de superar cualesquiera problemas asociados con las características físicas de los diferentes ingredientes de la formulación. Esto proporciona el material que tiene las propiedades requeridas de flujo y cohesivas necesarias para obtener una forma de dosificación sólida aceptable. Despite the advantages of direct compression, such as reduced processing time and cost, wet granulation is widely used in the industry to prepare solid dosage forms. Wet granulation is often preferred over direct compression, because wet granulation has a greater chance of overcoming any problems associated with the physical characteristics of the different ingredients in the formulation. This provides the material that has the required flow and cohesive properties necessary to obtain an acceptable solid dosage form.

La popularidad de la granulación húmeda, comparándose con la compresión directa, se basa en cuando menos tres ventajas. Primera, la granulación húmeda proporciona el material que se va a comprimir con mejores propiedades humectantes, en particular en el caso de las sustancias de fármaco hidrofóbicas. La adición de los excipientes hidrofílicos hace que la superficie del fármaco hidrofóbico sea más hidrofílica, reduciendo los problemas de desintegración y disolución. Segunda, en general se mejora la uniformidad de contenido de la forma de dosificación sólida con la granulación húmeda, debido a que todos los gránulos contienen normalmente la misma cantidad de fármaco. Finalmente, se elimina la segregación de los fármacos a partir de los excipientes. The popularity of wet granulation, compared to direct compression, is based on at least three advantages. First, wet granulation provides the material to be compressed with better wetting properties, in particular in the case of hydrophobic drug substances. The addition of hydrophilic excipients makes the surface of the hydrophobic drug more hydrophilic, reducing the problems of disintegration and dissolution. Second, in general the uniformity of content of the solid dosage form with wet granulation is improved, because all the granules normally contain the same amount of drug. Finally, segregation of drugs from excipients is eliminated.

La segregación podría ser un problema potencial con la compresión directa. El tamaño y la forma de las partículas que comprendan el granulado que se vaya a comprimir, se optimizan a través del proceso de granulación húmeda. Esto se debe a que, cuando se granula en húmedo un sólido seco, el aglutinante “adhiere” las partículas entre sí, de tal manera que se aglomeran en gránulos esféricos. Segregation could be a potential problem with direct compression. The size and shape of the particles that comprise the granulate to be compressed are optimized through the wet granulation process. This is because, when a dry solid is wet granulated, the binder "adheres" the particles to each other, such that they agglomerate in spherical granules.

Debido a que hay una cantidad importante de metformina presente en la formulación de la invención, la forma de la tableta resultante es problemática para una fácil administración oral a un paciente, así como para un fácil proceso de fabricación de la tableta que satisfaga todos los requerimientos descritos en la presente. Por consiguiente, existe una necesidad en la industria de técnicas y formulaciones farmacéuticas que permitan a los fabricantes preparar tabletas de combinación de alta dosis de inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y metformina (alta carga de fármaco). Las tabletas de alta dosis de inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y metformina tienen que satisfacer todos los requerimientos enlistados en la presente de preferencia con un número y cantidad limitados de excipientes farmacéuticos para reducir el tamaño de la tableta. Because there is a significant amount of metformin present in the formulation of the invention, the shape of the resulting tablet is problematic for easy oral administration to a patient, as well as for an easy tablet manufacturing process that meets all requirements. described herein. Accordingly, there is a need in the industry for pharmaceutical techniques and formulations that allow manufacturers to prepare high dose combination tablets of dipeptidyl peptidase IV inhibitor and metformin (high drug load). High dose tablets of dipeptidyl peptidase IV inhibitor and metformin have to meet all the requirements listed herein preferably with a limited number and amount of pharmaceutical excipients to reduce the tablet size.

Es un objeto de la invención proporcionar una formulación que comprenda un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y metformina en la forma de un polvo cohesivo de flujo libre para la formación de tabletas, que se pueda granular o comprimir fácilmente en una tableta. It is an object of the invention to provide a formulation comprising a dipeptidyl peptidase IV inhibitor and metformin in the form of a free flowing cohesive powder for tablet formation, which can be easily granulated or compressed into a tablet.

Es un objeto adicional de la invención proporcionar una tableta alta en carga de fármaco, en una forma de dosificación unitaria, que comprenda un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y metformina, que tenga un perfil de disolución aceptable, así como grados aceptables de dureza, fragilidad y resistencia al desmoronamiento, así como un tiempo de desintegración apropiado y una alta estabilidad de los ingredientes activos en la tableta. It is a further object of the invention to provide a tablet high in drug loading, in a unit dosage form, comprising a dipeptidyl peptidase IV and metformin inhibitor, having an acceptable dissolution profile, as well as acceptable degrees of hardness, fragility and resistance to crumbling, as well as an appropriate disintegration time and high stability of the active ingredients in the tablet.

La vildagliptina es sensible a la humedad y, por consiguiente, está sujeta a las cuestiones de estabilidad del producto, es decir, a la degradación del ingrediente activo. Con el objeto de superar este problema, la solicitante ha desarrollado una formulación (con excipientes seleccionados) y un proceso de compresión directa (para evitar la granulación húmeda), con el fin de obtener tabletas con buenas propiedades, por ejemplo dureza, fragilidad, y con una mejor estabilidad del ingrediente activo, pero solamente con el 25 % de carga de fármaco. Vildagliptin is sensitive to moisture and, therefore, is subject to the stability issues of the product, that is, the degradation of the active ingredient. In order to overcome this problem, the applicant has developed a formulation (with selected excipients) and a direct compression process (to avoid wet granulation), in order to obtain tablets with good properties, for example hardness, brittleness, and with better stability of the active ingredient, but only with 25% drug loading.

La metformina normalmente se produce mediante un proceso de granulación húmeda con una alta carga de fármaco, y se sabe que es muy difícil de procesar. También se sabe que la compactación con rodillo es inaceptable debido a las pobres propiedades de compactación, y a que no se recomienda el proceso de compresión directa para las formulaciones con una carga de fármaco tan alta. La pobre posibilidad de compresión y la fragilidad de la tableta son cuestiones conocidas, y por consiguiente, fueron otro énfasis principal durante el desarrollo. Otros desafíos identificados son como siguen: Metformin is normally produced by a wet granulation process with a high drug load, and it is known to be very difficult to process. It is also known that roller compaction is unacceptable due to the poor compaction properties, and that the direct compression process is not recommended for formulations with such a high drug load. The poor possibility of compression and the fragility of the tablet are known issues, and therefore, were another major emphasis during development. Other challenges identified are as follows:

• •: Gran cantidad de metformina, y por consiguiente, tabletas grandes y baja carga del fármaco LAF237. Large amount of metformin, and therefore, large tablets and low drug load LAF237.

• •: Pobre procesamiento de la metformina. Poor metformin processing.

• •: La metformina es de un proceso de granulación húmeda, y se sabe que la humedad es perjudicial para el LAF. Metformin is from a wet granulation process, and moisture is known to be harmful to LAF.

Por consiguiente, existe una necesidad insatisfecha de proporcionar a los pacientes diabéticos una tableta comprimida que comprenda entre 25 y 100 miligramos de vildagliptina y hasta 1,000 miligramos de metformina con un tamaño de tableta aceptable, buenas propiedades de la tableta, por ejemplo dureza, fragilidad, y estabilidad de los ingredientes activos. Therefore, there is an unmet need to provide diabetic patients with a compressed tablet comprising between 25 and 100 milligrams of vildagliptin and up to 1,000 milligrams of metformin with an acceptable tablet size, good tablet properties, for example hardness, fragility, and stability of the active ingredients.

Es un objeto adicional de la invención proporcionar una tableta en una forma de dosificación unitaria, la cual comprenda un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y metformina, que tenga una alta carga de fármaco, con el objeto de reducir el tamaño de la tableta, en donde permanezcan estables los ingredientes activos. It is a further object of the invention to provide a tablet in a unit dosage form, which comprises a dipeptidyl peptidase IV inhibitor and metformin, which has a high drug load, in order to reduce the tablet size, in where the active ingredients remain stable.

Es un objeto adicional de la invención proporcionar un proceso para la preparación de una formulación o tableta que comprenda un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y metformina, o en cualquier caso, una sal de los mismos. It is a further object of the invention to provide a process for the preparation of a formulation or tablet comprising a dipeptidyl peptidase IV inhibitor and metformin, or in any case, a salt thereof.

La presente invención proporciona una formulación que comprende un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y metformina en la forma de un polvo para la formación de tabletas, que se puede comprimir directamente en una tableta que tiene el tamaño adecuado, dureza, estabilidad, un rápido tiempo de desintegración, y un patrón de disolución aceptable. The present invention provides a formulation comprising a dipeptidyl peptidase IV inhibitor and metformin in the form of a tablet-forming powder, which can be compressed directly into a tablet having the appropriate size, hardness, stability, a rapid time. of disintegration, and an acceptable dissolution pattern.

En adición a los ingredientes activos, el polvo para la formación de tabletas contiene un número de materialesinertes conocidos como excipientes. Éstos se pueden clasificar de acuerdo con el papel que tengan en la tableta final. La composición primaria incluye rellenos, aglutinantes o diluyentes, lubricantes, desintegrantes, y derrapantes. Otros excipientes que dan características físicas a la tableta terminada son los agentes colorantes, y saborizantes en el caso de las tabletas masticables. Típicamente, se agregan excipientes a una formulación para impartir buenas características de flujo y compresión al material que se esté comprimiendo. In addition to the active ingredients, the tablet formation powder contains a number of inert materials known as excipients. These can be classified according to the role they have in the final tablet. The primary composition includes fillers, binders or diluents, lubricants, disintegrants, and skids. Other excipients that give physical characteristics to the finished tablet are the coloring agents, and flavorings in the case of chewable tablets. Typically, excipients are added to a formulation to impart good flow and compression characteristics to the material being compressed.

La formulación preferida de esta invención comprende lo siguiente: los ingredientes activos que son el compuesto inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y la metformina, y un aglutinante. The preferred formulation of this invention comprises the following: the active ingredients which are the dipeptidyl peptidase IV inhibitor compound and metformin, and a binder.

Los ejemplos de los aglutinantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones; celulosas y sus derivados, por ejemplo celulosa microcristalina, hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-etil-celulosa, e hidroxi-propilmetil-celulosa; sacarosa, dextrosa; jarabe de maíz; polisacáridos; y gelatina. El aglutinante, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 40 % en peso de la composición, de preferencia del 1 % al 30 %, o del 1 % al 25 %, o del 1 % al 20 %. Examples of pharmaceutically acceptable binders include, but are not limited to, starches; celluloses and their derivatives, for example microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxy ethyl cellulose, and hydroxypropylmethyl cellulose; sucrose, dextrose; corn syrup; polysaccharides; and jelly. The binder, for example, may be present in an amount of about 1% to about 40% by weight of the composition, preferably 1% to 30%, or 1% to 25%, or 1% to twenty %.

Opcionalmente, se pueden agregar uno, dos, tres, o más diluyentes a la formulación de la invención. Los ejemplos de los rellenos farmacéuticamente aceptables y de los diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, azúcar de confitería, azúcar comprimible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, sorbitol, sacarosa, y talco. El relleno y/o el diluyente, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 40 % en peso de la composición. Los diluyentes preferidos incluyen celulosa microcristalina, la cual se fabrica mediante la hidrólisis controlada de alfacelulosa, obtenida como una pulpa a partir de materiales fibrosos de plantas, con soluciones de ácido mineral diluidas. En seguida de la hidrólisis, la hidrocelulosa se purifica mediante filtración, y la pasta acuosa se seca por pulverización para formar partículas porosas secas de una amplia distribución de tamaños. La celulosa microcristalina adecuada tendrá un tamaño de partículas promedio de aproximadamente 20 nanómetros a aproximadamente 200 nanómetros. La celulosa microcristalina está disponible con varios proveedores. La celulosa microcristalina adecuada incluye Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105, y Avicel PH 200, fabricadas por FMC Corporation. En la práctica de esta invención, se prefiere en particular Avicel PH 102, que tiene el área superficial y la estructura de poros más pequeñas. De preferencia, la celulosa microcristalina está presente en una formulación de tableta en una cantidad de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 70 % en peso. Otro intervalo preferido de este material es de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 35 % en peso; todavía otro intervalo preferido es de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 32 % en peso. Otro diluyente es lactosa. De preferencia, la lactosa se muele para tener un tamaño de partícula promedio de entre aproximadamente 50 micras y aproximadamente 500 micras antes de la formulación. La lactosa está presente en la formulación de tabletas en una cantidad de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 40 % en peso, y puede ser de aproximadamente el 18 % a aproximadamente el 35 % en peso, y más preferiblemente puede ser de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 25 % en peso. Optionally, one, two, three, or more diluents can be added to the formulation of the invention. Examples of pharmaceutically acceptable fillers and pharmaceutically acceptable diluents include, but are not limited to, confectionery sugar, compressible sugar, dextrates, dextrin, dextrose, lactose, mannitol, microcrystalline cellulose, cellulose powder, sorbitol, sucrose, and talcum powder. The filler and / or the diluent, for example, may be present in an amount of about 15% to about 40% by weight of the composition. Preferred diluents include microcrystalline cellulose, which is manufactured by controlled hydrolysis of alphacellulose, obtained as a pulp from fibrous plant materials, with dilute mineral acid solutions. Following hydrolysis, the hydrocellulose is purified by filtration, and the aqueous paste is spray dried to form dry porous particles of a wide size distribution. Suitable microcrystalline cellulose will have an average particle size of about 20 nanometers to about 200 nanometers. Microcrystalline cellulose is available with several suppliers. Suitable microcrystalline cellulose includes Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105, and Avicel PH 200, manufactured by FMC Corporation. In the practice of this invention, Avicel PH 102 is particularly preferred, which has the surface area and structure of smaller pores. Preferably, microcrystalline cellulose is present in a tablet formulation in an amount of about 25% to about 70% by weight. Another preferred range of this material is from about 30% to about 35% by weight; Still another preferred range is from about 30% to about 32% by weight. Another diluent is lactose. Preferably, the lactose is milled to have an average particle size between about 50 microns and about 500 microns before formulation. The lactose is present in the tablet formulation in an amount of about 5% to about 40% by weight, and can be from about 18% to about 35% by weight, and more preferably it can be about 20 % to about 25% by weight.

Opcionalmente, se pueden agregar uno, dos, tres, ó más desintegrantes a la formulación de la invención. Los ejemplos de los desintegrantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones; arcillas; celulosas; alginatos; gomas; polímeros reticulados, por ejemplo polivinil-pirrolidona reticulada, carboxi-metil-celulosa de calcio reticulada, y carboxi-metil-celulosa de sodio reticulada; polisacáridos de soya; y goma guar. Por ejemplo, el desintegrante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 20 %, por ejemplo de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 10 %, por ejemplo de aproximadamente el 7 % en peso de la composición. Un desintegrante también es un componente opcional pero útil de la formulación de tabletas. Los desintegrantes se incluyen para asegurar que la tableta tenga una velocidad de desintegración aceptable. Los desintegrantes típicos incluyen derivados de almidón y sales de carboxi-metil-celulosa. El desintegrante preferido para esta formulación es el glicolato de almidón de sodio. De preferencia, el desintegrante está presente en la formulación de tabletas en una cantidad de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 10 % en peso, y puede ser de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 4 % en peso, y más preferiblemente puede ser de aproximadamente el 1.5 % a aproximadamente el 2.5 % en peso. Optionally, one, two, three, or more disintegrants can be added to the formulation of the invention. Examples of pharmaceutically acceptable disintegrants include, but are not limited to, starches; clays; celluloses; alginates; gums; cross-linked polymers, for example cross-linked polyvinyl pyrrolidone, cross-linked calcium carboxy methyl cellulose, and cross-linked sodium carboxy methyl cellulose; soy polysaccharides; and guar gum. For example, the disintegrant may be present in an amount of about 2% to about 20%, for example from about 5% to about 10%, for example about 7% by weight of the composition. A disintegrant is also an optional but useful component of the tablet formulation. Disintegrants are included to ensure that the tablet has an acceptable disintegration rate. Typical disintegrants include starch derivatives and carboxy methyl cellulose salts. The preferred disintegrant for this formulation is sodium starch glycolate. Preferably, the disintegrant is present in the tablet formulation in an amount of about 0% to about 10% by weight, and can be from about 1% to about 4% by weight, and more preferably it can be approximately 1.5% to approximately 2.5% by weight.

Opcionalmente, se pueden agregar uno, dos, tres, o más lubricantes. Los ejemplos de los lubricantes farmacéuticamente aceptables y de los derrapantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, almidones, talco, fosfato de calcio tribásico, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, polietilenglicol, celulosa en polvo y celulosa microcristalina. Por ejemplo, el lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1 % a aproximadamente el 5 % en peso de la composición; mientras que el derrapante, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1 % a aproximadamente el 10 % en peso. Los lubricantes normalmente se agregan para impedir que los materiales de formación de tabletas se adhieran a las perforadoras, para minimizar la fricción durante la compresión de las tabletas, y para permitir la remoción de la tableta comprimida del troquel. Estos lubricantes se incluyen comúnmente en la mezcla de tabletas final en cantidades normalmente menores al 1 % en peso. El componente lubricante puede ser hidrofóbico o hidrofílico. Los ejemplos de estos lubricantes incluyen ácido esteárico, talco, y estearato de magnesio. El estearato de magnesio reduce la fricción entre la pared del troquel y la mezcla de tabletas durante la compresión y expulsión de las tabletas. Ayuda a prevenir la adhesión de las tabletas a las perforadoras y a los troqueles. El estearato de magnesio también ayuda en el flujo del polvo en la tolva y hacia adentro del troquel. Tiene un intervalo de tamaños de partículas de 450 a 550 micras, y un intervalo de densidad de 1.00 a 1.80 gramos/mililitro. Es estable y no se polimeriza dentro de la mezcla de formación de tabletas. También se emplea en la formulación el lubricante preferido, estearato de magnesio. De preferencia, el lubricante está presente en la formulación de tabletas en una cantidad de aproximadamente el 0.25 % a aproximadamente el 6 %; también se prefiere un nivel de aproximadamente el 0.5 % a aproximadamente el 4 % en peso; y más preferiblemente de aproximadamente el 0.1 % a aproximadamente el 2 % en peso. Otros posibles lubricantes incluyen talco, polietilenglicol, sílice, y aceites vegetales endurecidos. En una modalidad opcional de la invención, el lubricante no está presente en la formulación, pero se rocía sobre los troqueles o las perforadoras, en lugar de agregarse directamente a la formulación. Optionally, one, two, three, or more lubricants can be added. Examples of pharmaceutically acceptable lubricants and pharmaceutically acceptable skids include, but are not limited to, colloidal silica, magnesium trisilicate, starches, talc, tribasic calcium phosphate, magnesium stearate, aluminum stearate, calcium stearate, carbonate of magnesium, magnesium oxide, polyethylene glycol, cellulose powder and microcrystalline cellulose. For example, the lubricant may be present in an amount of about 0.1% to about 5% by weight of the composition; while the skidder, for example, may be present in an amount of about 0.1% to about 10% by weight. Lubricants are usually added to prevent tabletting materials from adhering to the drills, to minimize friction during tablet compression, and to allow removal of the compressed tablet from the die. These lubricants are commonly included in the final tablet mixture in amounts normally less than 1% by weight. The lubricant component can be hydrophobic or hydrophilic. Examples of these lubricants include stearic acid, talc, and magnesium stearate. Magnesium stearate reduces friction between the die wall and the tablet mixture during compression and expulsion of the tablets. It helps prevent the adhesion of tablets to punchers and dies. Magnesium stearate also helps in the flow of dust into the hopper and into the die. It has a particle size range of 450 to 550 microns, and a density range of 1.00 to 1.80 grams / milliliter. It is stable and does not polymerize within the tablet formation mixture. The preferred lubricant, magnesium stearate, is also used in the formulation. Preferably, the lubricant is present in the tablet formulation in an amount of about 0.25% to about 6%; a level of about 0.5% to about 4% by weight is also preferred; and more preferably from about 0.1% to about 2% by weight. Other possible lubricants include talc, polyethylene glycol, silica, and hardened vegetable oils. In an optional embodiment of the invention, the lubricant is not present in the formulation, but is sprayed on the dies or drills, rather than being added directly to the formulation.

Opcionalmente se podrían emplear otros rellenos o vehículos sólidos convencionales, tales como almidón de maíz, fosfato de calcio, sulfato de calcio, estearato de calcio, estearato de magnesio, ácido esteárico, mono-y di-estearato de glicerilo, sorbitol, manitol, gelatina, gomas naturales o sintéticas, tales como carboxi-metil-celulosa, metil-celulosa, alginato, dextrano, goma de acacia, goma de karaya, goma de semilla de algarrobo, tragacanto y similares, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, agentes colorantes y saborizantes. Optionally, other conventional solid fillers or carriers could be used, such as corn starch, calcium phosphate, calcium sulfate, calcium stearate, magnesium stearate, stearic acid, glyceryl mono-and di-stearate, sorbitol, mannitol, gelatin , natural or synthetic gums, such as carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, alginate, dextran, acacia gum, karaya gum, locust bean gum, tragacanth and the like, diluents, binders, lubricants, disintegrants, coloring agents and flavorings.

Los ejemplos adicionales de los excipientes útiles que se pueden agregar opcionalmente a la composición de la invención, se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3ª Edición, Editado por A. H. Kibbe, Publicado por: American Pharmaceutical Association, Washington DC, ISBN: 0-917330-96-X, ó Handbook of Pharmaceutical Excipients (4ª Edición), Editado por Raymond C. Rowe – Editor: Science and Practice, los cuales se incorporan a la presente como referencia. Additional examples of useful excipients that may optionally be added to the composition of the invention are described in the Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition, Edited by AH Kibbe, Published by: American Pharmaceutical Association, Washington DC, ISBN: 0- 917330-96-X, or Handbook of Pharmaceutical Excipients (4th Edition), Edited by Raymond C. Rowe - Editor: Science and Practice, which are incorporated herein by reference.

Por consiguiente, se desccribe aquí una composición farmacéutica con alta carga de fármaco, la cual comprende entre el 50 y el 98 %, entre el 50 % y el 96 %, entre el 60 % y el 98 %, entre el 60 % y el 96 %, o entre el 70 y el 98 %, entre el 70 % y el 96 %, entre el 80 y el 98 %, o entre el 80 y el 96 % en peso, sobre una base de peso seco de los ingredientes activos, en donde los ingredientes activos consisten en un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia vildagliptina y metformina, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Therefore, a pharmaceutical composition with a high drug load is described here, which comprises between 50 and 98%, between 50% and 96%, between 60% and 98%, between 60% and 96%, or between 70 and 98%, between 70% and 96%, between 80 and 98%, or between 80 and 96% by weight, on a dry weight basis of the active ingredients , wherein the active ingredients consist of a dipeptidyl peptidase IV inhibitor, preferably vildagliptin and metformin, or in each case, a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Se describe aquí una tableta con alta carga de fármaco o a una tableta directamente comprimida, la cual comprende entre el 50 y el 98 %, entre el 50 % y el 96 %, entre el 60 % y el 98 %, entre el 60 % y el 96 %, o entre el 70 y el 98 %, entre el 70 y el 96 %, de preferencia entre el 80 y el 98 %, o entre el 80 y el 96 % en peso, sobre una base de peso seco de los ingredientes activos, en donde los ingredientes activos consisten en un inhibidor de dipeptidilpeptidasa IV, de preferencia vildagliptina y metformina, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. A tablet with a high drug load or a directly compressed tablet is described here, which comprises between 50 and 98%, between 50% and 96%, between 60% and 98%, between 60% and 96%, or between 70 and 98%, between 70 and 96%, preferably between 80 and 98%, or between 80 and 96% by weight, on a dry weight basis of active ingredients, wherein the active ingredients consist of a dipeptidylpeptidase IV inhibitor, preferably vildagliptin and metformin, or in each case, a pharmaceutically acceptable salt thereof.

La invención se refiere a una composición o tableta de acuerdo con la reivindicación 1: The invention relates to a composition or tablet according to claim 1:

Una composición o tableta como se describe anteriormente en la presente, en donde la metformina está en la forma de gránulos. A composition or tablet as described hereinbefore, wherein metformin is in the form of granules.

Una composición o tableta como se describe anteriormente en la presente, en donde la metformina está en la forma de gránulos, y en donde los gránulos contienen cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. A composition or tablet as described hereinbefore, wherein the metformin is in the form of granules, and wherein the granules contain at least one pharmaceutically acceptable excipient.

Una composición o tableta como se describe anteriormente en la presente, en donde la metformina está en la forma de gránulos, y en donde los gránulos contienen un aglutinante. A composition or tablet as described hereinbefore, wherein the metformin is in the form of granules, and wherein the granules contain a binder.

Una composición o tableta como se describe anteriormente en la presente, en donde la metformina está en la forma de gránulos, la cual comprende entre el 1 y el 25 % de un aglutinante (del 1 al 25 % del peso del gránulo sobre una base de peso seco). A composition or tablet as described hereinbefore, wherein metformin is in the form of granules, which comprises between 1 and 25% of a binder (1 to 25% of the weight of the granule on a basis of dry weight).

Una tableta como se describe en la presente, obtenida mediante la compresión directa de los gránulos de metformina con vildagliptina, y opcionalmente cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. A tablet as described herein, obtained by direct compression of the granules of metformin with vildagliptin, and optionally at least one pharmaceutically acceptable excipient.

Una composición o tableta como se describe anteriormente en la presente, la cual comprende entre el 1 y el 25 % de un aglutinante, de preferencia entre el 1 y el 20 %, preferiblemente entre el 1 y el 12 %, entre el 2.9 y el 11 %, o entre el 6.5 y el 9.5 %, o entre el 7.5 y el 17.5 %, o entre el 12.5 y el 17.5 % en peso, sobre una base de peso seco de un aglutinante farmacéuticamente aceptable. A composition or tablet as described hereinbefore, which comprises between 1 and 25% of a binder, preferably between 1 and 20%, preferably between 1 and 12%, between 2.9 and 11%, or between 6.5 and 9.5%, or between 7.5 and 17.5%, or between 12.5 and 17.5% by weight, on a dry weight basis of a pharmaceutically acceptable binder.

Una composición o tableta como se describe anteriormente en la presente, la cual comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional, el cual es un lubricante, de preferencia entre el 0.1 % y el 5 %, entre el 0.1 % y el 2 %, o entre el 0.1 % y el 1.5 % en peso de la composición o tableta, o entre el 0.1 % y el 1 % en peso de la composición o tableta. Una composición o tableta farmacéutica como se describe anteriormente en la presente, en donde el lubricante es estearato de magnesio. A composition or tablet as described hereinbefore, which comprises an additional pharmaceutically acceptable excipient, which is a lubricant, preferably between 0.1% and 5%, between 0.1% and 2%, or between the 0.1% and 1.5% by weight of the composition or tablet, or between 0.1% and 1% by weight of the composition or tablet. A pharmaceutical composition or tablet as described hereinbefore, wherein the lubricant is magnesium stearate.

Una composición o tableta farmacéutica como se describe en la presente, en donde el aglutinante se selecciona a partir de almidones; celulosas y sus derivados, por ejemplo celulosa microcristalina, hidroxi-propil-celulosa, hidroxietil-celulosa, e hidroxi-propil-metil-celulosa; sacarosa; dextrosa; jarabe de maíz; polisacáridos; y gelatina. A pharmaceutical composition or tablet as described herein, wherein the binder is selected from starches; celluloses and their derivatives, for example microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, and hydroxypropyl methyl cellulose; saccharose; dextrose; corn syrup; polysaccharides; and jelly.

Una composición o tableta farmacéutica como se describe en la presente, en donde el aglutinante se selecciona a partir de celulosas y sus derivados, de preferencia una hidroxi-propil-celulosa (HPC). Las proporciones descritas en la presente se han obtenido sobre una base de peso seco para los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV, la metformina, y los excipientes, por ejemplo el aglutinante. A pharmaceutical composition or tablet as described herein, wherein the binder is selected from celluloses and their derivatives, preferably a hydroxypropyl cellulose (HPC). The proportions described herein have been obtained on a dry weight basis for dipeptidyl peptidase IV inhibitors, metformin, and excipients, for example the binder.

Una composición farmacéutica como se describe en la presente, la cual está en una forma de dosificación unitaria. La forma de dosificación unitaria es cualquier clase de forma de dosificación farmacéutica, tal como cápsulas, tabletas (de preferencia tabletas directamente comprimidas), gránulos, tabletas masticables, etc. A pharmaceutical composition as described herein, which is in a unit dosage form. The unit dosage form is any kind of pharmaceutical dosage form, such as capsules, tablets (preferably directly compressed tablets), granules, chewable tablets, etc.

Se describe adicionalmente una tableta o a una composición farmacéutica, la cual comprende, como ingredientes activos: A tablet or a pharmaceutical composition is further described, which comprises, as active ingredients:

i) entre el 0.5 y el 35 %, o entre el 1.5 y el 35 %, de preferencia entre el 0.5 y el 20 %, o entre el 1.5 y el 20 % de un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia vildagliptina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, i) between 0.5 and 35%, or between 1.5 and 35%, preferably between 0.5 and 20%, or between 1.5 and 20% of a dipeptidyl peptidase IV inhibitor, preferably vildagliptin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

ii) entre el 65 y el 98.5 %, de preferencia entre el 80 y el 98.5 % de metformina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, ii) between 65 and 98.5%, preferably between 80 and 98.5% metformin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

y en donde la metformina está en la forma de gránulos que comprenden entre el 1 y el 25 % de un aglutinante (del 1 al 25 % del peso del gránulo sobre una base de peso seco). and wherein metformin is in the form of granules comprising between 1 and 25% of a binder (1 to 25% of the weight of the granule on a dry weight basis).

Una tableta o composición farmacéutica como se describe en la presente, en donde los gránulos comprenden entre el 1 y el 20 %, de preferencia entre el 3 y el 13 %, entre el 4.9 y el 12 %, o entre el 7.5 y el 10.5 %, o entre el 7.5 y el A tablet or pharmaceutical composition as described herein, wherein the granules comprise between 1 and 20%, preferably between 3 and 13%, between 4.9 and 12%, or between 7.5 and 10.5 %, or between 7.5 and

17.5 %, o entre el 12.5 y el 17.5 % en peso, sobre una base de peso seco, de un aglutinante farmacéuticamente aceptable. 17.5%, or between 12.5 and 17.5% by weight, on a dry weight basis, of a pharmaceutically acceptable binder.

Una tableta o composición farmacéutica como se describe en la presente, en donde el aglutinante se selecciona a partir de almidones; celulosas y sus derivados, por ejemplo celulosa microcristalina, hidroxi-propil-celulosa, hidroxietil-celulosa, e hidroxi-propil-metil-celulosa; sacarosa; dextrosa; jarabe de maíz; polisacáridos; y gelatina. A tablet or pharmaceutical composition as described herein, wherein the binder is selected from starches; celluloses and their derivatives, for example microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, and hydroxypropyl methyl cellulose; saccharose; dextrose; corn syrup; polysaccharides; and jelly.

Una tableta o composición farmacéutica como se describe en la presente, en donde el aglutinante se selecciona a partir de celulosas y sus derivados, de preferencia hidroxi-propil-celulosa (HPC). A tablet or pharmaceutical composition as described herein, wherein the binder is selected from celluloses and their derivatives, preferably hydroxypropyl cellulose (HPC).

Las composiciones y tabletas reivindicadas en la presente de preferencia contienen cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. The compositions and tablets claimed herein preferably contain at least one pharmaceutically acceptable excipient.

Opcionalmente se pueden agregar excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales adicionales, cuando menos uno, por ejemplo, 1, 2, 3, ó 4, a las formulaciones descritas en la presente, tales como los aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, rellenos sólidos, o vehículos convencionales descritos en la presente. De preferencia, la formulación no contiene más del 25 % o del 20 %, o de preferencia del 17.5 ó del 15 %, o del 11 % en peso, sobre una base de peso seco, de un excipiente farmacéuticamente aceptable, incluyendo el aglutinante. Optionally, additional conventional pharmaceutically acceptable excipients, at least one, for example, 1, 2, 3, or 4, may be added to the formulations described herein, such as binders, diluents, disintegrants, solid fillers, or conventional carriers described at the moment. Preferably, the formulation does not contain more than 25% or 20%, or preferably 17.5 or 15%, or 11% by weight, on a dry weight basis, of a pharmaceutically acceptable excipient, including the binder.

Una tableta o composición farmacéutica como se describe en la presente, la cual comprende entre el 1 y el 12 %, de preferencia entre el 2.9 y el 11 %, o entre el 6.5 y el 9.5 %, o entre el 7.5 y el 17.5 %, o entre el 12.5 y el 17.5 % en peso, sobre una base de peso seco, de un aglutinante farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente entre el 0.1 y el 10 % en peso, sobre una base de peso seco, de un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional (uno, dos o más), por ejemplo entre el 0.1 % y el 2 % en peso de la composición/tableta, de un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio). De una manera preferible, los gránulos comprenden entre el 3 y el 13 %, entre el 4.9 y el 12 %, o entre el 7.5 y el 10.5 %, o entre el 7.5 y el 17.5 %, o entre el 12.5 y el 17.5 % en peso, sobre una base de peso seco, de un aglutinante farmacéuticamente aceptable. A tablet or pharmaceutical composition as described herein, which comprises between 1 and 12%, preferably between 2.9 and 11%, or between 6.5 and 9.5%, or between 7.5 and 17.5% , or between 12.5 and 17.5% by weight, on a dry weight basis, of a pharmaceutically acceptable binder, and optionally between 0.1 and 10% by weight, on a dry weight basis, of an additional pharmaceutically acceptable excipient (one, two or more), for example between 0.1% and 2% by weight of the composition / tablet, of a lubricant (for example, magnesium stearate). Preferably, the granules comprise between 3 and 13%, between 4.9 and 12%, or between 7.5 and 10.5%, or between 7.5 and 17.5%, or between 12.5 and 17.5% by weight, on a dry weight basis, of a pharmaceutically acceptable binder.

Una tableta o composición farmacéutica como se describe en la presente, la cual comprende entre el 50 y el 98 %, entre el 70 y el 98 %, o de preferencia entre el 80 y el 98 %, o entre el 80 y el 96 % en peso, sobre una base de peso seco, de ingredientes activos, en donde los ingredientes activos de preferencia consisten en vildagliptina y metformina, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. A tablet or pharmaceutical composition as described herein, which comprises between 50 and 98%, between 70 and 98%, or preferably between 80 and 98%, or between 80 and 96% by weight, on a dry weight basis, of active ingredients, wherein the active ingredients preferably consist of vildagliptin and metformin, or in each case, a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Una tableta o composición farmacéutica como se describe en la presente, la cual comprende cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional. A tablet or pharmaceutical composition as described herein, which comprises at least one additional pharmaceutically acceptable excipient.

Una tableta o composición farmacéutica como se describe en la presente, en donde los excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales pueden ser rellenos, aglutinantes o diluyentes, lubricantes, desintegrantes, y derrapantes. Otros excipientes que dan características físicas a la tableta terminada son agentes colorantes, y saborizantes en el caso de las tabletas masticables. A tablet or pharmaceutical composition as described herein, wherein additional pharmaceutically acceptable excipients may be fillers, binders or diluents, lubricants, disintegrants, and skids. Other excipients that give physical characteristics to the finished tablet are coloring agents, and flavorings in the case of chewable tablets.

Una tableta o composición farmacéutica como se describe en la presente, la cual comprende cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional, el cual es un lubricante, de preferencia entre el 0.1 % y el 5 %, o entre el 0.1 % y el 2 % en peso de la composición, más preferiblemente entre el 0.5 % y el 1.5 % en peso de la composición/tableta. A tablet or pharmaceutical composition as described herein, which comprises at least one additional pharmaceutically acceptable excipient, which is a lubricant, preferably between 0.1% and 5%, or between 0.1% and 2% in composition weight, more preferably between 0.5% and 1.5% by weight of the composition / tablet.

Una tableta o composición farmacéutica como se describe en la presente, la cual comprende entre el 0.1 y el 5 %, de preferencia entre el 0.1 y el 2 %, o entre el 0.5 y el 1.5 % de estearato de magnesio. A tablet or pharmaceutical composition as described herein, which comprises between 0.1 and 5%, preferably between 0.1 and 2%, or between 0.5 and 1.5% magnesium stearate.

Una tableta o composición farmacéutica como se describe en la presente, en donde el lubricante es estearato de magnesio. A tablet or pharmaceutical composition as described herein, wherein the lubricant is magnesium stearate.

Una tableta o composición farmacéutica como se describe en la presente, en donde los gránulos de metformina se producen mediante granulación húmeda o de fusión, con el aglutinante. A tablet or pharmaceutical composition as described herein, wherein the metformin granules are produced by wet granulation or fusion, with the binder.

Una tableta o composición farmacéutica como se describe en la presente, en donde los gránulos de metformina se producen mediante granulación húmeda con agua o con un solvente seleccionado a partir de un solvente orgánico, tal como etanol, isopropanol, acetato de etilo, glicofurol, propilenglicol. A tablet or pharmaceutical composition as described herein, wherein the metformin granules are produced by wet granulation with water or with a solvent selected from an organic solvent, such as ethanol, isopropanol, ethyl acetate, glycolurol, propylene glycol .

Una tableta o composición farmacéutica como se describe en la presente, en donde los gránulos de metformina se producen mediante granulación de fusión. Los procesos de granulación de fusión se describen en muchas publicaciones, tales como "Hot-melt extrusion Technique"; A Review; Iranian Journal of Pharmaceutical Research (2004) 3: 3-16; Rina Chokshi y colaboradores, o el artículo revisado de Jörg Breitenbach, "Melt extrusion: from process to drug delivery technology": European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54 (2002) 107-117, ambos incorporados a la presente como referencia. A tablet or pharmaceutical composition as described herein, wherein the metformin granules are produced by fusion granulation. Fusion granulation processes are described in many publications, such as "Hot-melt extrusion Technique"; A Review; Iranian Journal of Pharmaceutical Research (2004) 3: 3-16; Rina Chokshi et al., Or the revised article by Jörg Breitenbach, "Melt extrusion: from process to drug delivery technology": European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54 (2002) 107-117, both incorporated herein by reference.

Una tableta o composición farmacéutica como se describe en la presente, en donde la vildagliptina está presente en la forma de una sustancia de fármaco. A tablet or pharmaceutical composition as described herein, wherein vildagliptin is present in the form of a drug substance.

Una tableta o formulación como se describe en la presente, en donde el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia vildagliptina, representa entre el 0.5 y el 35 %, o entre el 1.5 y el 35 % de los ingredientes activos, es decir, de inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV + metformina. A tablet or formulation as described herein, wherein the dipeptidyl peptidase IV inhibitor, preferably vildagliptin, represents between 0.5 and 35%, or between 1.5 and 35% of the active ingredients, that is, of dipeptidyl peptidase IV + metformin inhibitor.

Una tableta o composición farmacéutica como se describe en la presente, en donde la vildagliptina está en la forma de partículas, y en donde cuando menos el 40 %, de preferencia el 60 %, más preferiblemente el 80 %, y todavía de una manera muy preferible el 90 % de la vildagliptina, tiene una distribución de tamaños de partículas de menos de 250 micras, o de preferencia de entre 10 y 250 micras, o en donde cuando menos el 25 %, o cuando menos el 35 % de la distribución de tamaños de partículas es de entre 50 y 150 micras. A tablet or pharmaceutical composition as described herein, wherein vildagliptin is in the form of particles, and where at least 40%, preferably 60%, more preferably 80%, and still in a very preferably 90% of vildagliptin has a particle size distribution of less than 250 microns, or preferably between 10 and 250 microns, or where at least 25%, or at least 35% of the distribution of Particle sizes are between 50 and 150 microns.

Una tableta o composición farmacéutica como se describe en la presente, en donde la vildagliptina está en la forma de partículas. A tablet or pharmaceutical composition as described herein, wherein vildagliptin is in the form of particles.

Una tableta o composición farmacéutica como se describe en la presente, en donde las partículas de vildagliptina se producen mediante granulación con solvente. A tablet or pharmaceutical composition as described herein, wherein vildagliptin particles are produced by solvent granulation.

Una tableta o composición farmacéutica como se describe en la presente, en donde el solvente utilizado para el proceso de granulación de preferencia se selecciona a partir de etanol, isopropanol, acetato de etilo, glicofurol, o propilenglicol. A tablet or pharmaceutical composition as described herein, wherein the solvent used for the granulation process is preferably selected from ethanol, isopropanol, ethyl acetate, glycofurol, or propylene glycol.

Una composición farmacéutica como se describe en la presente, la cual está contenida en una cápsula, o está en la forma de una tableta, de preferencia una tableta comprimida o una tableta directamente comprimida. La tableta adicionalmente puede estar recubierta con película, por ejemplo con un recubrimiento de película de premezcla Opadry. A pharmaceutical composition as described herein, which is contained in a capsule, or is in the form of a tablet, preferably a compressed tablet or a directly compressed tablet. The tablet may additionally be film coated, for example with an Opadry premix film coating.

Una composición farmacéutica como se describe en la presente, en donde la formulación representa una de las capas de una tableta en bicapas o tricapas. Una tableta en bicapas preferida de conformidad con la invención, contendría una primera capa que comprende una formulación de la invención, y una formulación adicional de metformina o glitazona (por ejemplo, pioglitazona o rosiglitazona, o en cualquier caso, una sal farmacéutica de las mismas), como una segunda capa. A pharmaceutical composition as described herein, wherein the formulation represents one of the layers of a tablet in bilayers or three layers. A preferred bilayer tablet according to the invention would contain a first layer comprising a formulation of the invention, and an additional formulation of metformin or glitazone (for example, pioglitazone or rosiglitazone, or in any case, a pharmaceutical salt thereof ), as a second layer.

Una formulación de acuerdo con la invención, la cual comprende un ingrediente activo adicional, el cual es una glitazona, por ejemplo pioglitazona o rosiglitazona, o un secretagogo de insulina, tal como las sulfonil-ureas, por ejemplo Glipizida, Gliburida, y Amarilo; ligandos insulinotrópicos del receptor de sulfonil-urea, tales como meglitinidas, por ejemplo nateglinida y repaglinida. La glitazona o las sulfonil-ureas pueden estar comprendidas en los gránulos de metformina (metformina + aglutinante + glitazona, o metformina + aglutinante + sulfonil-ureas), o con la sustancia de fármaco LAF237. A formulation according to the invention, which comprises an additional active ingredient, which is a glitazone, for example pioglitazone or rosiglitazone, or an insulin secretagogue, such as sulfonyl ureas, for example Glipizide, Gliburide, and Amaryl; insulinotropic sulfonyl urea receptor ligands, such as meglitinides, for example nateglinide and repaglinide. Glitazone or sulfonyl ureas may be comprised in the granules of metformin (metformin + binder + glitazone, or metformin + binder + sulfonyl ureas), or with the drug substance LAF237.

Una tableta en bicapas o en tricapas, en donde las formulaciones de conformidad con la invención representan una capa, y está presente una glitazona, por ejemplo pioglitazona, rosiglitazona, o sulfonil-urea, en una segunda capa. A bilayer tablet or three-layer tablet, wherein the formulations according to the invention represent a layer, and a glitazone, for example pioglitazone, rosiglitazone, or sulfonyl urea, is present in a second layer.

Opcionalmente se pueden agregar excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales adicionales (cuando menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, ó 4 excipientes) a las formulaciones descritas en la presente, tales como diluyentes, desintegrantes, rellenos sólidos, o vehículos convencionales descritos en la presente. De preferencia, la formulación no contiene más del 25 %, del 20 %, del 17.5 o del 13 % en peso, sobre una base de peso seco, de un excipiente farmacéuticamente aceptable, incluyendo el aglutinante, es decir, el aglutinante presente en los gránulos de metformina. Optionally, additional conventional pharmaceutically acceptable excipients (at least one, for example 1, 2, 3, or 4 excipients) may be added to the formulations described herein, such as diluents, disintegrants, solid fillers, or conventional carriers described herein. . Preferably, the formulation does not contain more than 25%, 20%, 17.5 or 13% by weight, on a dry weight basis, of a pharmaceutically acceptable excipient, including the binder, i.e., the binder present in the metformin granules.

De una manera más preferible, la composición farmacéutica comprende entre el 0.1 y el 5 %, de preferencia entre el More preferably, the pharmaceutical composition comprises between 0.1 and 5%, preferably between

0.5 y el 3 %, o entre el 0.5 y el 1.5 % de un lubricante farmacéuticamente aceptable, de preferencia estearato de magnesio. 0.5 and 3%, or between 0.5 and 1.5% of a pharmaceutically acceptable lubricant, preferably magnesium stearate.

Las composiciones anteriormente descritas pueden comprender uno o dos diluyentes seleccionados a partir de celulosa microcristalina, tal como Avicel PH 102, y lactosa. The compositions described above may comprise one or two diluents selected from microcrystalline cellulose, such as Avicel PH 102, and lactose.

En la presente solicitud, la referencia a un desintegrante farmacéuticamente aceptable significa cuando menos un desintegrante, y también se cubre una mezcla de, por ejemplo, 2 ó 3 desintegrantes. In the present application, the reference to a pharmaceutically acceptable disintegrant means at least one disintegrant, and a mixture of, for example, 2 or 3 disintegrants is also covered.

En la presente solicitud, la referencia a un lubricante farmacéuticamente aceptable significa cuando menos un lubricante, y también se cubre una mezcla de, por ejemplo, 2 ó 3 lubricantes. In the present application, the reference to a pharmaceutically acceptable lubricant means at least one lubricant, and a mixture of, for example, 2 or 3 lubricants is also covered.

El inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV preferido es LAF237; los diluyentes preferidos son celulosa microcristalina o lactosa, o de preferencia una combinación de celulosa microcristalina y lactosa; el desintegrante preferido es glicolato de almidón de sodio; el aglutinante preferido es un aglutinante de tipo celulosa (celulosas y sus derivados), por ejemplo hidroxi-propil-celulosa; y el lubricante preferido es estearato de magnesio. The preferred dipeptidyl peptidase IV inhibitor is LAF237; Preferred diluents are microcrystalline cellulose or lactose, or preferably a combination of microcrystalline cellulose and lactose; the preferred disintegrant is sodium starch glycolate; the preferred binder is a cellulose type binder (celluloses and their derivatives), for example hydroxypropyl cellulose; and the preferred lubricant is magnesium stearate.

Las formulaciones anteriormente descritas se adaptan particularmente para la producción de tabletas farmacéuticas, por ejemplo tabletas comprimidas o tabletas directamente comprimidas, caplets, o cápsulas, y proporcionan las características físicas, perfiles de disolución y liberación del fármaco necesarios, como son requeridos por un experto con la experiencia física necesaria ordinaria en la materia. Por consiguiente, en una modalidad adicional, la presente invención se refiere al uso de cualquiera de las formulaciones anteriormente descritas, para la fabricación de tabletas farmacéuticas, caplets, o cápsulas, en particular para granulación, compresión directa, y granulación seca (formación de lodo o compactación con rodillo). The formulations described above are particularly adapted for the production of pharmaceutical tablets, for example compressed tablets or directly compressed tablets, caplets, or capsules, and provide the necessary physical characteristics, dissolution and release profiles of the drug, as required by an expert with Ordinary necessary physical experience in the field. Accordingly, in a further embodiment, the present invention relates to the use of any of the formulations described above, for the manufacture of pharmaceutical tablets, caplets, or capsules, in particular for granulation, direct compression, and dry granulation (sludge formation or roller compaction).

Las formulaciones son también particularmente útiles para la producción de tabletas, en especial tabletas comprimidas o tabletas directamente comprimidas. The formulations are also particularly useful for the production of tablets, especially compressed tablets or directly compressed tablets.

En particular, las tabletas obtenidas con las formulaciones anteriormente descritas, tienen muy bajos problemas de fragilidad, muy buena resistencia al rompimiento, mejor robustez de fabricación, proporciones óptimas del grosor de la tableta al peso de la tableta (tabletas directamente comprimidas), menos agua en la formulación, en especial en la tableta directamente comprimida, buen tiempo de desintegración de la dispersión DT de acuerdo con la Farmacopea Británica de 1988, y buena calidad de la dispersión. In particular, the tablets obtained with the formulations described above, have very low fragility problems, very good resistance to breakage, better robustness of manufacture, optimal proportions of the thickness of the tablet to the weight of the tablet (directly compressed tablets), less water in the formulation, especially in the directly compressed tablet, good disintegration time of the DT dispersion according to the 1988 British Pharmacopoeia, and good dispersion quality.

La presente invención involucra mezcla, granulación, y compresión. La elección de los grados de excipientes también tomaron en consideración el tamaño de partículas mantenido dentro de un intervalo que permite tener homogeneidad de la mezcla de polvo y uniformidad de contenido de los ingredientes activos. Previene la segregación de los polvos en la tolva durante la compresión. Las ventajas de utilizar la formulación de la invención, son que imparte posibilidad de compresión, cohesividad, y fluidez de la mezcla de polvo. En adición, la compresión proporciona un costo de producción unitario competitivo, vida de anaquel, elimina el calor y la humedad, permite la disociación de las partículas primarias, estabilidad física, y asegura la uniformidad de los tamaños de partículas. The present invention involves mixing, granulation, and compression. The choice of excipient grades also took into consideration the size of particles maintained within a range that allows for homogeneity of the powder mixture and uniformity of content of the active ingredients. Prevents segregation of powders in the hopper during compression. The advantages of using the formulation of the invention are that it imparts the possibility of compression, cohesiveness, and fluidity of the powder mixture. In addition, compression provides a competitive unit production cost, shelf life, eliminates heat and moisture, allows dissociation of primary particles, physical stability, and ensures uniformity of particle sizes.

Las ventajas descritas de las composiciones reivindicadas también son muy útiles, por ejemplo, para la compactación con rodillo o la granulación húmeda, la compresión y la compresión directa, o para llenar cápsulas. The described advantages of the claimed compositions are also very useful, for example, for roller compaction or wet granulation, compression and direct compression, or for filling capsules.

En el desarrollo de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, la solicitante ha descubierto que las tabletas comprimidas, en especial las tabletas directamente comprimidas, son particularmente convenientes si: In the development of the pharmaceutical compositions described herein, the applicant has discovered that compressed tablets, especially directly compressed tablets, are particularly convenient if:

i) las partículas que comprenden al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV tienen una distribución de tamaños de partículas de menos de 250 micras, de preferencia de entre 10 y 250 micras, y/o i) the particles comprising the dipeptidyl peptidase IV inhibitor have a particle size distribution of less than 250 microns, preferably between 10 and 250 microns, and / or

ii) el contenido de agua de la tableta es menor al 10 % después de 1 semana a 25°C y con el 60 % de humedad relativa (RH). ii) the water content of the tablet is less than 10% after 1 week at 25 ° C and with 60% relative humidity (RH).

También se describe una formulación farmacéutica o a una tableta comprimida como se describe en la presente, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde cuando menos el 60 %, de preferencia el 80 %, y de una manera muy preferible el 90 % de la distribución de tamaños de partículas en la tableta es menor a 250 micras, o de preferencia de entre 10 y 250 micras. A pharmaceutical formulation or a compressed tablet is also described as described herein, wherein the dispersion contains particles comprising a dipeptidyl peptidase IV inhibitor, preferably LAF237, in free form or as an acid addition salt, and where at least 60%, preferably 80%, and most preferably 90% of the particle size distribution in the tablet is less than 250 microns, or preferably between 10 and 250 microns.

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica o a una tableta comprimida como se describe en la presente, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde cuando menos el 60 %, de preferencia el 80 %, y de una manera muy preferible el 90 % de la distribución de tamaños de partículas en la tableta es mayor a 10 micras. The present invention relates to a pharmaceutical formulation or to a compressed tablet as described herein, wherein the dispersion contains particles comprising a dipeptidyl peptidase IV inhibitor, preferably LAF237, in free form or in the form of addition salt. of acid, and where at least 60%, preferably 80%, and most preferably 90% of the particle size distribution in the tablet is greater than 10 microns.

El término "en donde la metformina está en la forma de gránulos" significa que el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV no está presente en los gránulos que contienen metformina. The term "wherein metformin is in the form of granules" means that the dipeptidyl peptidase IV inhibitor is not present in granules containing metformin.

El término "en donde cuando menos el 60 %, de preferencia el 80 %, y de una manera muy preferible el 90 %" significa cuando menos el 60 %, de preferencia cuando menos el 80 %, y de una manera muy preferible cuando menos el 90 %. The term "where at least 60%, preferably 80%, and in a very preferable way 90%" means at least 60%, preferably at least 80%, and in a very preferable way at least 90%

El término "en donde cuando menos el 25 %, de preferencia el 35 %, y de una manera muy preferible el 45 %" significa cuando menos el 25 %, de preferencia cuando menos el 35 %, y de una manera muy preferible cuando menos el 45 %. The term "where at least 25%, preferably 35%, and in a very preferable way 45%" means at least 25%, preferably at least 35%, and in a very preferable way at least 45%

SE describe adicionalmente una formulación farmacéutica o a una tableta comprimida como se describe en la presente, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde cuando menos el 25 %, de preferencia el 35 %, y de una manera muy preferible el 45 % de la distribución de tamaños de partículas en la tableta, es de entre 50 y 150 micras. A pharmaceutical formulation or a compressed tablet is further described as described herein, wherein the dispersion contains particles comprising a dipeptidyl peptidase IV inhibitor, preferably LAF237, in free form or as an acid addition salt, and wherein at least 25%, preferably 35%, and most preferably 45% of the particle size distribution in the tablet, is between 50 and 150 microns.

Se describe adicionalmente una formulación farmacéutica o a una tableta comprimida como se describe en la presente, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde: A pharmaceutical formulation or a compressed tablet is further described as described herein, wherein the dispersion contains particles comprising a dipeptidyl peptidase IV inhibitor, preferably LAF237, in free form or as an acid addition salt, and where:

i) cuando menos el 60 %, de preferencia el 80 %, y de una manera muy preferible el 90 % de la distribución de tamaños de partículas en la tableta, es menor a 250 micras, de preferencia de entre 10 y 250 micras, i) at least 60%, preferably 80%, and most preferably 90% of the particle size distribution in the tablet, is less than 250 microns, preferably between 10 and 250 microns,

ii) el contenido de agua de la tableta es menor al 10 % después de 1 semana a 25°C y con el 60 % de humedad relativa. ii) the water content of the tablet is less than 10% after 1 week at 25 ° C and with 60% relative humidity.

La formulación farmacéutica o a una tableta comprimida como se describe en la presente, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde: The pharmaceutical formulation or a compressed tablet as described herein, wherein the dispersion contains particles comprising a dipeptidyl peptidase IV inhibitor, preferably LAF237, in free form or as an acid addition salt, and wherein :

i) cuando menos el 25 %, de preferencia el 35 %, y de una manera muy preferible el 45 % de la distribución de tamaños de partículas en la tableta, es de entre 50 y 150 micras, i) at least 25%, preferably 35%, and most preferably 45% of the particle size distribution in the tablet is between 50 and 150 microns,

ii) el contenido de agua de la tableta es menor al 10 % después de 1 semana a 25°C y con el 60 % de humedad relativa, o el contenido de agua de la tableta es menor al 5 % después de 1 semana a 25°C y con el 60 % de humedad relativa. ii) the water content of the tablet is less than 10% after 1 week at 25 ° C and with 60% relative humidity, or the water content of the tablet is less than 5% after 1 week at 25 ° C and with 60% relative humidity.

De preferencia, las partículas de dipeptidil-peptidasa IV, en especial las partículas de LAF237, comprenden más del 70 % del inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, más preferiblemente más del 90 % o del 95 %, y todavía de una manera más preferible más del 98 % del inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV. Preferably, the dipeptidyl peptidase IV particles, especially the LAF237 particles, comprise more than 70% of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor, more preferably more than 90% or 95%, and still more preferably more 98% of dipeptidyl peptidase IV inhibitor.

De preferencia, las partículas de LAF237 comprenden más del 70 % de LAF237, más preferiblemente más del 90 % Preferably, the LAF237 particles comprise more than 70% of LAF237, more preferably more than 90%

o del 95 %, y de una manera todavía muy preferible, más del 98 % de LAF237. or 95%, and still more preferably, more than 98% of LAF237.

Se ha descubierto que la distribución de tamaños de partículas seleccionada del inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, en especial LAF237, es particularmente importante para proporcionar la mejor compactación de las tabletas. It has been found that the selected particle size distribution of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor, especially LAF237, is particularly important in providing the best compaction of the tablets.

Los excipientes preferidos con una distribución de tamaños de partículas adecuada, se pueden encontrar, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Excipients (4ª Edición), Editado por Raymond C. Rowe – Editor: Science and Practice. Preferred excipients with a suitable particle size distribution can be found, for example, in Handbook of Pharmaceutical Excipients (4th Edition), Edited by Raymond C. Rowe - Editor: Science and Practice.

El tamaño de partículas del fármaco, por ejemplo el tamaño de partículas del LAF237, se controla mediante cristalización, secado y/o molienda/tamización (los ejemplos no limitantes se describen más adelante). El tamaño de partículas también se puede triturar utilizando compactación con rodillo y molienda/tamización. La producción del tamaño de partículas correcto es bien conocida, y se describe en la técnica, tal como en “Pharmaceutical dosage forms: Volumen 2, 2ª Edición, Ed.: H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (Capítulo 3: REDUCCIÓN DE TAMAÑOS)”. The particle size of the drug, for example the particle size of LAF237, is controlled by crystallization, drying and / or grinding / screening (non-limiting examples are described below). Particle size can also be crushed using roller compaction and grinding / sieving. The production of the correct particle size is well known, and is described in the art, as in "Pharmaceutical dosage forms: Volume 2, 2nd Edition, Ed .: HA Lieberman, L. Lachman, JB Schwartz (Chapter 3: REDUCTION OF SIZES) ”

El proceso para obtener el tamaño de partículas apropiado del LAF237 también se describe en la Solicitud de Patente Número WO 2005/067976, la cual se incorpora a la presente como referencia. The process for obtaining the appropriate particle size of LAF237 is also described in Patent Application Number WO 2005/067976, which is incorporated herein by reference.

Se han estudiado múltiples tamaños de partículas, y se ha descubierto que el intervalo de tamaños específico descrito en la presente proporciona buenos resultados inesperados para la compactación. Multiple particle sizes have been studied, and it has been found that the specific size range described herein provides good unexpected results for compaction.

Estimación de distribución de tamaños de partículas mediante tamización analítica: La distribución de tamaños de partículas se mide utilizando el análisis de Tamiz, Espectroscopía de Correlación de Fotones, o difracción de láser (norma internacional ISO 13320-1), o zona de detección electrónica, obstrucción de luz, sedimentación, o microscopía, que son procedimientos bien conocidos por la persona experta en este campo. La tamización es uno de los métodos más antiguos para clasificar polvos mediante la distribución de tamaños de las partículas. Estos métodos son bien conocidos, y se describen en la técnica, tal como en cualquier libro de texto de química analítica, o en la Publicación de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), USP-NF (2004 -Capítulo 786 -(The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD)), que describe las normas en vigor de la US Food and Drug Administration (FDA). Las técnicas empleadas, por ejemplo, se describen en Pharmaceutical dosage forms: Volumen 2, 2ª Edición, Ed.: H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz, que es un buen ejemplo. También menciona (página 187) métodos adicionales: Zona de detección electrónica, obstrucción de luz, permeación de aire, sedimentación en gas o líquido. Estimation of particle size distribution by analytical screening: The distribution of particle sizes is measured using Sieve analysis, Photon Correlation Spectroscopy, or laser diffraction (international standard ISO 13320-1), or electronic detection zone, light obstruction, sedimentation, or microscopy, which are procedures well known to the person skilled in this field. Screening is one of the oldest methods for classifying powders by distributing particle sizes. These methods are well known, and are described in the art, such as in any textbook of analytical chemistry, or in the United States Pharmacopeia Publication (USP), USP-NF (2004 -Chapter 786 - (The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD)), which describes the current regulations of the US Food and Drug Administration (FDA). The techniques employed, for example, are described in Pharmaceutical dosage forms: Volume 2, 2nd Edition, Ed .: H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz, which is a good example. It also mentions (page 187) additional methods: Electronic detection zone, light obstruction, air permeation, gas or liquid sedimentation.

En una medición de tamaños de partículas de tamiz con chorro de aire, se inyecta aire hacia arriba, a través de un tamiz, desde una ranura giratoria, de tal manera que se fluidiza el material sobre el tamiz. Al mismo tiempo, se aplica una presión negativa al fondo del tamiz, que remueve las partículas finas hacia un dispositivo de recolección. Los análisis de tamaños y la determinación del tamaño de partícula promedio, se llevan a cabo mediante la remoción de las partículas desde el extremo fino de la distribución de tamaños, utilizando tamices individuales de una manera consecutiva. Ver también "Particle Size Measurement", 5ª Edición, página 178, Volumen 1; T. Allen, Chapman & Hall, Londres, Reino Unido, 1997, para mayores detalles sobre esto. Para una persona experta en la materia, por lo tanto, la medición de tamaños como tal es de un carácter convencional. In a measurement of air jet sieve particle sizes, air is injected upwardly, through a sieve, from a rotating groove, such that the material is fluidized on the sieve. At the same time, a negative pressure is applied to the bottom of the screen, which removes the fine particles into a collection device. The size analyzes and the determination of the average particle size are carried out by removing the particles from the fine end of the size distribution, using individual sieves in a consecutive manner. See also "Particle Size Measurement", 5th Edition, page 178, Volume 1; T. Allen, Chapman & Hall, London, United Kingdom, 1997, for more details on this. For a person skilled in the art, therefore, the measurement of sizes as such is of a conventional nature.

El contenido de agua de la tableta se puede medir utilizando el método de pérdida al secarse, o el método de Karl-Fischer, que son métodos bien conocidos por la persona experta en este campo (por ejemplo, se puede medir el contenido de agua mediante pérdida al secarse por termogrametría). Estos métodos son bien conocidos y se describen en la técnica, tal como en cualquier libro de texto de química analítica (J. A. Dean, Analytical Chemistry Handbook, Sección 19, McGraw-Hill, Nueva York, 1995), o en la Publicación USP-NF de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) (2004), que describe las normas en vigor de la US Food and Drug Administration (FDA) (2004 The water content of the tablet can be measured using the method of loss upon drying, or the Karl-Fischer method, which are methods well known to the person skilled in this field (for example, the water content can be measured by loss when dried by thermogrammetry). These methods are well known and are described in the art, as in any textbook of analytical chemistry (JA Dean, Analytical Chemistry Handbook, Section 19, McGraw-Hill, New York, 1995), or in USP-NF Publication of the United States Pharmacopoeia (USP) (2004), which describes the current regulations of the US Food and Drug Administration (FDA) (2004

– USP -Capítulo 921). - USP -Chapter 921).

Esta invención proporciona en particular una tableta comprimida o una tableta directamente comprimida, la cual se puede dispersar en agua dentro de un período de 15 a 50 minutos, o de 20 a 45 minutos, para proporcionar una dispersión que es capaz de pasar a través de una malla de tamiz con una abertura de malla de 710 micras, de acuerdo con la prueba de la Farmacopea Británica definida en la presente para tabletas dispersables. This invention provides in particular a compressed tablet or a directly compressed tablet, which can be dispersed in water within a period of 15 to 50 minutes, or 20 to 45 minutes, to provide a dispersion that is capable of passing through a sieve mesh with a 710 micron mesh opening, in accordance with the British Pharmacopoeia test defined herein for dispersible tablets.

Una tableta de acuerdo con la invención, así como es rápidamente dispersable en agua, tiene la ventaja adicional de que satisface la prueba de la Farmacopea Británica (B.P.) para tabletas dispersables con respecto a los tiempos de dispersión y a la calidad de la dispersión (es decir, el paso a través de una malla de 710 micras). A tablet according to the invention, as well as being rapidly dispersible in water, has the additional advantage that it satisfies the British Pharmacopoeia (BP) test for dispersible tablets with respect to dispersion times and dispersion quality (it is say, the passage through a 710 micron mesh).

De preferencia, el tiempo de dispersión de una tableta de acuerdo con la invención es menor a 15 minutos, más preferiblemente es menor a 12 minutos, y de una manera muy preferible es menor a 10 minutos. Preferably, the dispersion time of a tablet according to the invention is less than 15 minutes, more preferably it is less than 12 minutes, and most preferably it is less than 10 minutes.

Una ventaja adicional de las tabletas de acuerdo con la invención, es que, debido a que se forma una dispersión relativamente fina, la tableta tendrá un tiempo de disolución más bajo, y por lo tanto, el fármaco puede ser absorbido en la corriente sanguínea mucho más rápido. Adicionalmente, los rápidos tiempos de dispersión y las dispersiones relativamente finas obtenidas con las tabletas de acuerdo con la invención, también son convenientes para las tabletas que se deben tragar. Por consiguiente, las tabletas de conformidad con la invención se pueden presentar tanto para dispersión en agua como también para tragarse directamente. Las tabletas de acuerdo con la invención que se pretendan para tragarse de preferencia se recubren con película para ayudar a tragar. An additional advantage of the tablets according to the invention is that, because a relatively fine dispersion is formed, the tablet will have a lower dissolution time, and therefore, the drug can be absorbed into the bloodstream a lot. faster. Additionally, the rapid dispersion times and the relatively fine dispersions obtained with the tablets according to the invention are also suitable for the tablets to be swallowed. Accordingly, tablets according to the invention can be presented both for dispersion in water and also for direct swallowing. Tablets according to the invention that are intended to be swallowed are preferably coated with film to help swallow.

También se describe una formulación farmacéutica o a una tableta comprimida como se describe en la presente, en donde: A pharmaceutical formulation or a compressed tablet is also described as described herein, wherein:

i) entre 0 y 45 minutos, se libera del 90 al 99.5 % de LAF237, y i) between 0 and 45 minutes, 90 to 99.5% of LAF237 is released, and

ii) entre 10 y 45 minutos, se libera del 70 al 99 % de metformina. ii) between 10 and 45 minutes, 70 to 99% of metformin is released.

Se utiliza el método de Paletas (Paddle) para medir la velocidad de disolución del fármaco (porcentaje de liberación), con 1000 mililitros de HCl 0.01N. Estos métodos son bien conocidos y se describen en la técnica, tal como en cualquier libro te texto de química analítica, o en la Publicación USP-NF de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) (2004 -Capítulo 711), que describe las normas en vigor de la US Food and Drug Administration (FDA). The Paddle method is used to measure the dissolution rate of the drug (percentage of release), with 1000 milliliters of 0.01N HCl. These methods are well known and are described in the art, as in any book in the text of analytical chemistry, or in the USP-NF Publication of the United States Pharmacopeia (USP) (2004-Chapter 711), which describes the current regulations of the US Food and Drug Administration (FDA).

Se proporciona un proceso para preparar una formulación farmacéutica, el cual comprende un inhibidor de dipeptidilpeptidasa IV, de preferencia LAF237, o sales farmacéuticas del mismo, y metformina o sales farmacéuticas de la misma, el cual comprende: A process for preparing a pharmaceutical formulation is provided, which comprises a dipeptidylpeptidase IV inhibitor, preferably LAF237, or pharmaceutical salts thereof, and metformin or pharmaceutical salts thereof, which comprises:

i) granular metformina y un aglutinante; i) granular metformin and a binder;

ii) secar los gránulos que contienen metformina y el aglutinante; ii) drying the granules containing metformin and the binder;

iii) mezclar la sustancia de fármaco del inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, con los gránulos que contienen metformina y el aglutinante, iii) mixing the dipeptidyl peptidase IV inhibitor drug substance, preferably LAF237, with the granules containing metformin and the binder,

iv) opcionalmente se mezcla un lubricante, por ejemplo estearato de magnesio, con la mezcla obtenida en el paso iii). iv) optionally a lubricant, for example magnesium stearate, is mixed with the mixture obtained in step iii).

También se proporciona un proceso para la preparación de una tableta farmacéutica que comprende un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, o sales farmacéuticas del mismo, y metformina o sales farmacéuticas de la misma, el cual comprende: A process is also provided for the preparation of a pharmaceutical tablet comprising a dipeptidyl peptidase IV inhibitor, preferably LAF237, or pharmaceutical salts thereof, and metformin or pharmaceutical salts thereof, which comprises:

i) granular metformina y un aglutinante; i) granular metformin and a binder;

iv) opcionalmente se mezcla un lubricante, por ejemplo estearato de magnesio, con la mezcla obtenida en el paso iii), iv) optionally a lubricant, for example magnesium stearate, is mixed with the mixture obtained in step iii),

v) comprimir la mezcla resultante para formar tabletas en una forma de dosificación unitaria. v) compress the resulting mixture to form tablets in a unit dosage form.

La mezcla resultante está en la forma de un polvo para la formación de tabletas, que se puede comprimir en una tableta. The resulting mixture is in the form of a tablet formation powder, which can be compressed into a tablet.

El nivel de humedad final de la granulación después del secado (LOD) también puede ser crítico en la obtención de propiedades de compactación y flujo adecuados de la granulación húmeda de metformina (si la pérdida al secarse (LOD) es demasiado baja, las propiedades de compactación y la fragilidad de la tableta son pobres, mientras que si la pérdida al secarse es demasiado alta, la granulación causará un recogimiento significativo y/o empezará a formar agregados y a restringir el flujo de polvo). La pérdida al secarse objetiva propuesta es de aproximadamente el 2 % (un intervalo del 0.5 al 3.5 %, de preferencia un intervalo del 1.5 al 2.4 %). The final moisture level of the granulation after drying (LOD) can also be critical in obtaining adequate compaction and flow properties of the wet granulation of metformin (if the loss on drying (LOD) is too low, the properties of compaction and fragility of the tablet are poor, while if the loss on drying is too high, the granulation will cause significant withdrawal and / or begin to form aggregates and restrict the flow of dust). The objective objective drying loss is approximately 2% (a range of 0.5 to 3.5%, preferably a range of 1.5 to 2.4%).

Por consiguiente, en una modalidad preferida durante el paso ii), los gránulos se secan hasta una pérdida al secarse (LOD) del 0.5 al 3.5 %, de preferencia del 1.5 al 2.4 %. (LOD: Pérdida al Secarse (método definido en la USP)). Accordingly, in a preferred embodiment during step ii), the granules are dried to a loss on drying (LOD) of 0.5 to 3.5%, preferably 1.5 to 2.4%. (LOD: Loss on Drying (method defined in the USP)).

De una manera preferible, la granulación del paso i) es una granulación húmeda o una granulación de fusión. Preferably, the granulation of step i) is a wet granulation or a fusion granulation.

Se han observado buenos resultados inesperados si la metformina y el aglutinante se granulan mediante la granulación de fusión (paso i)). Las formulaciones o tabletas finales obtenidas exhiben las ventajas descritas en la presente, por ejemplo una mejor dureza, baja fragilidad, buena posibilidad de compactación, disolución, y estabilidad. Good unexpected results have been observed if metformin and the binder are granulated by fusion granulation (step i)). The final formulations or tablets obtained exhibit the advantages described herein, for example better hardness, low fragility, good possibility of compaction, dissolution, and stability.

Por consiguiente, en un aspecto preferido, se mezclan la metformina y el aglutinante, y la mezcla se pasa a través de una extrusora para la granulación húmeda. Accordingly, in a preferred aspect, metformin and binder are mixed, and the mixture is passed through an extruder for wet granulation.

De una manera preferible, la extrusora se establece entre 140°C y 220°C, o entre 155°C y 205°C, o entre 170°C y 190°C en la zona de mezcla. Preferably, the extruder is set between 140 ° C and 220 ° C, or between 155 ° C and 205 ° C, or between 170 ° C and 190 ° C in the mixing zone.

De preferencia, el paso de compresión v) es una compresión directa de la mezcla resultante de los pasos iii) o iv). Preferably, the compression step v) is a direct compression of the mixture resulting from steps iii) or iv).

En las modalidades adicionales, los procesos anteriormente descritos pueden comprender: In the additional modalities, the processes described above may comprise:

--: Un paso i) con el objeto de que al final del paso ii) la metformina esté en la forma de gránulos que comprendan entre el 1 y el 25 %, o entre el 1 y el 20 %, de preferencia entre el 1 y el 20 %, más preferiblemente entre el 3 y el 13 %, entre el 4.9 y el 12 %, o entre el 7.5 y el 10.5 %, o entre el 7.5 y el 17.5 %, o entre el 12.5 y el 17.5 % en peso, sobre una base de peso seco, de un aglutinante farmacéuticamente aceptable. A step i) in order that at the end of step ii) metformin is in the form of granules comprising between 1 and 25%, or between 1 and 20%, preferably between 1 and 20 %, more preferably between 3 and 13%, between 4.9 and 12%, or between 7.5 and 10.5%, or between 7.5 and 17.5%, or between 12.5 and 17.5% by weight, about a dry weight base of a pharmaceutically acceptable binder.

--: Un paso i) en donde se agregue a la mezcla que se vaya a componer, cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional, tal como un diluyente o un desintegrante. De preferencia, los excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales no representan más del 25 %, de preferencia menos del 17.5 % o del 15 % en peso, sobre una base de peso seco, del peso de los gránulos. A step i) wherein at least one additional pharmaceutically acceptable excipient, such as a diluent or a disintegrant, is added to the mixture to be composed. Preferably, additional pharmaceutically acceptable excipients do not represent more than 25%, preferably less than 17.5% or 15% by weight, on a dry weight basis, of the weight of the granules.

--: Un paso iii) en donde se agregue a la mezcla que se vaya a componer, cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional, tal como un diluyente o un desintegrante. A step iii) wherein at least one additional pharmaceutically acceptable excipient, such as a diluent or a disintegrant, is added to the mixture to be composed.

--: Se aplica un paso de recubrimiento adicional al núcleo comprimido resultante (tableta). An additional coating step is applied to the resulting compressed core (tablet).

--: Los núcleos comprimidos opcionalmente se secan hasta una pérdida al secarse (LOD) de <1 %, de preferencia The compressed cores are optionally dried to a dry loss (LOD) of <1%, preferably

<0.5 %, antes del recubrimiento de la tableta. <0.5%, before coating the tablet.

El inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV preferido es LAF237; los diluyentes preferidos son celulosa microcristalina o lactosa, o de preferencia una combinación de celulosa microcristalina y lactosa; el desintegrante preferido es glicolato de almidón de sodio; y el lubricante preferido es estearato de magnesio. The preferred dipeptidyl peptidase IV inhibitor is LAF237; Preferred diluents are microcrystalline cellulose or lactose, or preferably a combination of microcrystalline cellulose and lactose; the preferred disintegrant is sodium starch glycolate; and the preferred lubricant is magnesium stearate.

Antes del paso (1), de preferencia se aplica un paso de tamización a la formulación para deshacer básicamente los grumos, es decir, para deshacerse de cualesquiera aglomerados/tortas. Antes del paso (3), de preferencia se aplica un paso de tamización al LAF237, antes de añadirse a los gránulos de metformina. Before step (1), a screening step is preferably applied to the formulation to basically undo the lumps, that is, to get rid of any agglomerates / cakes. Before step (3), a screening step is preferably applied to LAF237, before being added to the granules of metformin.

En otra modalidad, la presente invención cubre una cápsula que comprende las composiciones farmacéuticas anteriormente descritas. In another embodiment, the present invention covers a capsule comprising the pharmaceutical compositions described above.

El producto final se prepara en la forma de tabletas, cápsulas, o similares, mediante el empleo de maquinaria de formación de tabletas convencional o similar. The final product is prepared in the form of tablets, capsules, or the like, by using conventional tablet forming machinery or the like.

Una tableta obtenida mediante uno de los procesos descritos en la presente, que tiene una dureza comprendida entre 14 kp y 30 kp, a una fuerza de compresión de 15 kN, y/o una fragilidad de entre el 0.5 % y el 0.18 %, a una fuerza de compresión de 15 a 20 kN. A tablet obtained by one of the processes described herein, which has a hardness between 14 kp and 30 kp, at a compression force of 15 kN, and / or a fragility between 0.5% and 0.18%, a a compression force of 15 to 20 kN.

El inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV es 1-[3-hidroxi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidin-2(S)-carbonitrilo (LAF237 o vildagliptina), o una sal farmacéutica del mismo. The dipeptidyl peptidase IV inhibitor is 1- [3-hydroxy-adamant-1-ylamino) -acetyl] -pyrrolidin-2 (S) -carbonitrile (LAF237 or vildagliptin), or a pharmaceutical salt thereof.

La dosificación de la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)-amino]-acetil-2-ciano-pirrolidina (vildagliptina) de preferencia es de entre 10 y 150 miligramos al día, más preferiblemente de entre 25 y 150 miligramos, o de entre 50 y 100 miligramos, o de entre 25 y 100 miligramos al día. Los ejemplos preferidos de la dosificación oral diaria son de 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90, ó 100 miligramos. La aplicación del ingrediente activo puede presentarse hasta tres veces al día, de preferencia una o dos veces al día. The dosage of (S) -1 - [(3-hydroxy-1-adamantyl) -amino] -acetyl-2-cyano-pyrrolidine (vildagliptin) is preferably between 10 and 150 milligrams per day, more preferably between 25 and 150 milligrams, or between 50 and 100 milligrams, or between 25 and 100 milligrams a day. Preferred examples of daily oral dosing are 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90, or 100 milligrams. The application of the active ingredient can occur up to three times a day, preferably once or twice a day.

Las glitazonas que se pueden combinar con la formulación de la invención en la forma de una combinación triple, son bien conocidas en la materia, y se describen en muchas publicaciones. Glitazones that can be combined with the formulation of the invention in the form of a triple combination, are well known in the art, and are described in many publications.

Las glitazonas en desarrollo son AZ242 (AstraZeneca) fase 2; KRP-297 (Kyorin, concedido en licencia a Merck) fase 1-2; MCC-555 (Mitsubishi Chemicals, concedido en licencia a J&J) fase 2; JTT-501 (Japan Tobacco, concedido en licencia a Pharmacia) fase 2. The developing glitazones are AZ242 (AstraZeneca) phase 2; KRP-297 (Kyorin, licensed to Merck) phase 1-2; MCC-555 (Mitsubishi Chemicals, licensed to J&J) phase 2; JTT-501 (Japan Tobacco, licensed to Pharmacia) phase 2.

Las glitazonas 5-{[4-(2-5-etil-2-piridil)-etoxi)-fenil]-metil}-tiazolidina-2-diona (pioglitazona, Patente Europea Número EP 0 193 256 A1), 5-{[4-(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzo-piran-2-il)-metoxi)-fenil]-metil}tiazolidina-2,4-diona (troglitazona, Patente Europea Número EP 0 139 421), (S)-((3,4-dihidro-2-(fenil-metil)-2H-1benzopiran-6-il)-metil-tiazolidina-2,4-diona (englitazona, Patente Europea Número EP 0 207 605 B1), 5-(2,4dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-(4-trifluoro-metil-bencil)-benzamida (KRP297, Patente Japonesa Número 10087641-A), 5-[6-(2-fluoro-benciloxi)-naftalen-2-il-metil]-tiazolidina-2,4-diona (MCC555, Patente Europea Número EP 0 604 983 B1), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxo-propil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (darglitazona, Patente Europea Número EP 0 332 332), 5-(2-naftil-sulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY-31637, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,997,948), 5-{[4-(1-metil-ciclohexil)-metoxi)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (ciglitazona, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,287,200), se dan a conocer en cada caso de una manera genérica y específica en los documentos citados entre paréntesis adelante de cada sustancia, en cada caso en particular en las reivindicaciones de los compuestos y en los productos finales de los ejemplos de procesamiento, se incorporan mediante la presente el asunto objeto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas, y las reivindicaciones, en la presente solicitud por referencia a estas publicaciones. La preparación de DRF2189 y de la 5-{[4-(2-(2,3-dihidro-indol-1-il)-etoxi)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona, se describe en B. B. Lohray y colaboradores, J. Med. Chem. 1998, 41, 1619-1630; Ejemplos 2d y 3g en las páginas 1627 y 1628. La preparación de la 5-[3-(4-cloro-fenil])-2-propinil]-5-fenil-sulfonil)-tiazolidina-2,4-diona y de los otros compuestos en donde A es fenil-etinilo mencionados en la presente, se puede llevar a cabo de acuerdo con los métodos descritos en J. Wrobel y colaboradores, J. Med. Chem., 1998, 41, 1084-1091. Glitazones 5 - {[4- (2-5-ethyl-2-pyridyl) -ethoxy) -phenyl] -methyl} -thiazolidine-2-dione (pioglitazone, European Patent Number EP 0 193 256 A1), 5- { [4- (3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzo-pyran-2-yl) -methoxy) -phenyl] -methyl} thiazolidine-2,4 -dione (troglitazone, European Patent Number EP 0 139 421), (S) - ((3,4-dihydro-2- (phenyl-methyl) -2H-1benzopyran-6-yl) -methyl-thiazolidine-2,4 -dione (englitazone, European Patent Number EP 0 207 605 B1), 5- (2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) -2-methoxy-N- (4-trifluoro-methyl-benzyl) -benzamide (KRP297, Japanese Patent Number 10087641-A), 5- [6- (2-Fluoro-benzyloxy) -naphthalen-2-yl-methyl] -thiazolidine-2,4-dione (MCC555, European Patent Number EP 0 604 983 B1), 5- { [4- (3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) -1-oxo-propyl) -phenyl] -methyl} -thiazolidine-2,4-dione (darglitazone, European Patent Number EP 0 332 332 ), 5- (2-Naphthyl-sulfonyl) -thiazolidine-2,4-dione (AY-31637, U.S. Patent No. 4,997,948), 5 - {[4- (1-methyl-cyclohexyl) - methoxy) -fe nil] -methyl} -thiazolidine-2,4-dione (ciglitazone, US Pat. No. 4,287,200), are disclosed in each case in a generic and specific manner in the documents cited in parentheses ahead of each substance, in each particular case in the claims of the compounds and in the final products of the processing examples, the subject matter of the final products, the pharmaceutical preparations, and the claims, in the present application by Reference to these publications. The preparation of DRF2189 and 5 - {[4- (2- (2,3-dihydro-indol-1-yl) -ethoxy) -phenyl] -methyl} -thiazolidine-2,4-dione, is described in BB Lohray et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1619-1630; Examples 2d and 3g on pages 1627 and 1628. The preparation of 5- [3- (4-chloro-phenyl]) - 2-propynyl] -5-phenyl-sulfonyl) -thiazolidine-2,4-dione and The other compounds wherein A is phenyl-ethynyl mentioned herein, can be carried out in accordance with the methods described in J. Wrobel et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 1084-1091.

En particular, MCC555 se puede formular como se da a conocer en la página 49, líneas 30 a 45, de la Patente Europea Número EP 0 604 983 B1; la englitazona como se da a conocer de la página 6, línea 52, a la página 7, línea 6, o de una manera análoga a los Ejemplos 27 ó 28 en la página 24 de la Patente Europea Número EP 0 207 605 B1; y la darglitazona y la 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)]-bencil}-tiazolidina-2,4-diona (BM-13.1246), se pueden formular como se da a conocer en la página 8, línea 42 a línea 54 de la Patente Europea Número EP 0 332 332 B1. AY-31637 se puede administrar como se da a conocer en la columna 4, líneas 32 a 51 de la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,997,948, y la rosiglitazona como se da a conocer en la página 9, líneas 32 a 40 de la Patente Europea Número EP 0 306 228 A1, la última de preferencia como su sal de maleato. La rosiglitazona se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AVANDIAMR. La troglitazona se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo bajo las marcas comerciales registradas ReZulinMR, PRELAYMR, ROMOZINMR (en el Reino Unido), o NOSCALMR (en Japón). La pioglitazona se puede administrar como se da a conocer en el Ejemplo 2 de la Patente Europea Número EP 0 193 256 A1, de preferencia en la forma de la sal de monoclorhidrato. Correspondiendo con las necesidades del paciente individual, es posible administrar pioglitazona en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ACTOSMR. Por ejemplo, la ciglitazona se puede formular como se da a conocer en el Ejemplo 13 de la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,287,200. In particular, MCC555 can be formulated as disclosed on page 49, lines 30 to 45, of European Patent Number EP 0 604 983 B1; the englitazone as disclosed from page 6, line 52, to page 7, line 6, or in a manner analogous to Examples 27 or 28 on page 24 of European Patent Number EP 0 207 605 B1; and darglitazone and 5- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) -ethoxy)] -benzyl} -thiazolidine-2,4-dione (BM-13.1246), can be formulated as disclosed on page 8, line 42 to line 54 of European Patent Number EP 0 332 332 B1. AY-31637 can be administered as disclosed in column 4, lines 32 to 51 of United States Patent No. 4,997,948, and rosiglitazone as disclosed on page 9, lines 32 to 40 of European Patent Number EP 0 306 228 A1, the latter preferably as its maleate salt. Rosiglitazone can be administered in the form as it is traded, for example, under the registered trademark AVANDIAMR. Troglitazone can be administered in the form as it is traded, for example under the registered trademarks ReZulinMR, PRELAYMR, ROMOZINMR (in the United Kingdom), or NOSCALMR (in Japan). Pioglitazone can be administered as disclosed in Example 2 of European Patent Number EP 0 193 256 A1, preferably in the form of the monohydrochloride salt. Corresponding to the needs of the individual patient, it is possible to administer pioglitazone in the way it is traded, for example under the registered trademark ACTOSMR. For example, ciglitazone may be formulated as disclosed in Example 13 of United States Patent No. 4,287,200.

Para la administración de una glitazona a un paciente diabético adulto (peso corporal: 50 kilogramos), por ejemplo, la dosis por día normalmente es de 0.01 a 1,000 miligramos, de preferencia de 0.1 a 500 miligramos. Esta dosis se puede administrar de una a varias veces al día. En especial, cuando se emplea clorhidrato de pioglitazona como el sensibilizante a la insulina, la dosis de clorhidrato de pioglitazona al día es usualmente de 7.5 a 60 miligramos, de preferencia de 15 a 45 miligramos. Cuando se emplea troglitazona como el sensibilizante a la insulina, la dosis de troglitazona al día normalmente es de 100 a 1,000 miligramos, de preferencia de 200 a 600 miligramos. Cuando se emplea rosiglitazona (o su maleato) como el sensibilizante a la insulina, la dosis de rosiglitazona al día normalmente es de 1 a 12 miligramos, de preferencia de 2 a 12 miligramos. For the administration of a glitazone to an adult diabetic patient (body weight: 50 kilograms), for example, the dose per day is usually 0.01 to 1,000 milligrams, preferably 0.1 to 500 milligrams. This dose can be administered one to several times a day. In particular, when pioglitazone hydrochloride is used as the insulin sensitizer, the dose of pioglitazone hydrochloride per day is usually 7.5 to 60 milligrams, preferably 15 to 45 milligrams. When troglitazone is used as the insulin sensitizer, the daily dose of troglitazone is 100 to 1,000 milligrams, preferably 200 to 600 milligrams. When rosiglitazone (or its maleate) is used as the insulin sensitizer, the dose of rosiglitazone per day is usually 1 to 12 milligrams, preferably 2 to 12 milligrams.

La glitazona de preferencia es pioglitazona, clorhidrato de pioglitazona, troglitazona, o rosiglitazona (o su sal de maleato), en especial preferiblemente clorhidrato de pioglitazona. The preferred glitazone is pioglitazone, pioglitazone hydrochloride, troglitazone, or rosiglitazone (or its maleate salt), especially preferably pioglitazone hydrochloride.

La dosis de ACTOS® (pioglitazona) no debe exceder de 45 miligramos una vez al día en monoterapia o en combinación con sulfonil-urea, metformina, o insulina. ACTOS en combinación con metformina se puede iniciar en 15 miligramos o en 30 miligramos una vez al día. La dosis de metformina actual se puede continuar después de iniciar la terapia con ACTOS. Es poco probable que la dosis de metformina requiera de un ajuste debido a hipoglucemia durante la terapia de combinación con ACTOS. ACTOS está disponible en tabletas de 15 miligramos, de 30 miligramos, y de 45 miligramos. The dose of ACTOS® (pioglitazone) should not exceed 45 milligrams once daily alone or in combination with sulfonyl urea, metformin, or insulin. ACTOS in combination with metformin can be started in 15 milligrams or 30 milligrams once a day. The current metformin dose can be continued after initiation of ACTOS therapy. The dose of metformin is unlikely to require adjustment due to hypoglycemia during combination therapy with ACTOS. ACTOS is available in tablets of 15 milligrams, 30 milligrams, and 45 milligrams.

AVANDIA® (rosiglitazona) se puede administrar ya sea en una dosis inicial de 4 miligramos como una sola dosis diaria, o se puede dividir y administrarse en la mañana y en la noche. Para los pacientes que respondan inadecuadamente en seguida de 8 a 12 semanas de tratamiento, como se determine por la reducción en la FPG, la dosis se puede incrementar hasta 8 miligramos al día como una monoterapia, o en combinación con metformina. La dosis de AVANDIA no debe exceder de 8 miligramos al día como una sola dosis, o divididos dos veces al día. AVANDIA está disponible en tabletas de 2 miligramos, de 4 miligramos, y de 8 miligramos. AVANDIA® (rosiglitazone) can be administered in either an initial dose of 4 milligrams as a single daily dose, or it can be divided and administered in the morning and at night. For patients who respond inappropriately after 8 to 12 weeks of treatment, as determined by the reduction in FPG, the dose may be increased up to 8 milligrams per day as a monotherapy, or in combination with metformin. The dose of AVANDIA should not exceed 8 milligrams a day as a single dose, or divided twice a day. AVANDIA is available in tablets of 2 milligrams, 4 milligrams, and 8 milligrams.

La dosificación de la terapia anti-diabética con metformina se debe individualizar con base en la efectividad y tolerabilidad, mientras que no exceda la máxima dosis diaria recomendada de metformina, que es de 2,000 miligramos. La metformina se ha prescrito ampliamente para disminuir la glucosa en sangre en los pacientes con diabetes mellitus no dependiente de insulina, y se comercia en concentraciones de 500, 750, 850, y 1,000 miligramos. Sin embargo, debido a que es un fármaco de corta acción, la metformina requiere de una dosificación dos veces al día o tres veces al día (2 a 3 tabletas de 500 a 850 miligramos/día, o 1,000 miligramos dos veces al día con los alimentos). De una manera preferible, la dosificación utilizada en la presente invención es de entre 250 y 2,000 miligramos, de preferencia de entre 250 y 1,000 miligramos. Una composición farmacéutica, tableta o cápsula de acuerdo con la invención descrita en la presente, la cual comprende 250 miligramos, 500 miligramos, 850 miligramos, ó 1,000 miligramos de metformina o una sal farmacéutica de la misma. The dosage of metformin anti-diabetic therapy should be individualized based on effectiveness and tolerability, while not exceeding the maximum recommended daily dose of metformin, which is 2,000 milligrams. Metformin has been widely prescribed to lower blood glucose in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus, and is traded in concentrations of 500, 750, 850, and 1,000 milligrams. However, because it is a short-acting drug, metformin requires a dosage twice a day or three times a day (2 to 3 tablets of 500 to 850 milligrams / day, or 1,000 milligrams twice a day with foods). Preferably, the dosage used in the present invention is between 250 and 2,000 milligrams, preferably between 250 and 1,000 milligrams. A pharmaceutical composition, tablet or capsule according to the invention described herein, which comprises 250 milligrams, 500 milligrams, 850 milligrams, or 1,000 milligrams of metformin or a pharmaceutical salt thereof.

También se describe una tableta o formulación de la invención, en donde los ingredientes activos consisten en: A tablet or formulation of the invention is also described, wherein the active ingredients consist of:

i) de 50 a 2,000 miligramos de metformina, de preferencia de 250 a 1,000 miligramos de metformina, i) 50 to 2,000 milligrams of metformin, preferably 250 to 1,000 milligrams of metformin,

ii) de 25 a 100 miligramos de in inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia vildagliptina. ii) 25 to 100 milligrams of dipeptidyl peptidase IV inhibitor, preferably vildagliptin.

La presente invención también se refiere a una forma de dosificación unitaria farmacéutica, de preferencia una tableta o cápsula, la cual comprende una formulación de la invención, y en donde los ingredientes activos consisten en: The present invention also relates to a pharmaceutical unit dosage form, preferably a tablet or capsule, which comprises a formulation of the invention, and wherein the active ingredients consist of:

ii) de 25 a 100 miligramos de in inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia vildagliptina, preferiblemente de 25 a 50 miligramos de vildagliptina. ii) 25 to 100 milligrams of dipeptidyl peptidase IV inhibitor, preferably vildagliptin, preferably 25 to 50 milligrams of vildagliptin.

Se describe adicionalmente una forma de dosificación unitaria farmacéutica, de preferencia una tableta o cápsula, la cual comprende una formulación de la invención, y en donde los ingredientes activos consisten en: A pharmaceutical unit dosage form is further described, preferably a tablet or capsule, which comprises a formulation of the invention, and wherein the active ingredients consist of:

i) 25 miligramos de vildagliptina y 250 miligramos de metformina, o en cualquier caso, una sal farmacéutica de las mismas, i) 25 milligrams of vildagliptin and 250 milligrams of metformin, or in any case, a pharmaceutical salt thereof,

ii) 25 miligramos de vildagliptina y 500 miligramos de metformina, o en cualquier caso, una sal farmacéutica de las mismas, ii) 25 milligrams of vildagliptin and 500 milligrams of metformin, or in any case, a pharmaceutical salt thereof,

iii) 25 miligramos de vildagliptina y 850 miligramos de metformina, o en cualquier caso, una sal farmacéutica de las mismas, iii) 25 milligrams of vildagliptin and 850 milligrams of metformin, or in any case, a pharmaceutical salt thereof,

iv) 25 miligramos de vildagliptina y 1,000 miligramos de metformina, o en cualquier caso, una sal farmacéutica de las mismas, iv) 25 milligrams of vildagliptin and 1,000 milligrams of metformin, or in any case, a pharmaceutical salt thereof,

v) 50 miligramos de vildagliptina y 500 miligramos de metformina, o en cualquier caso, una sal farmacéutica de las mismas, v) 50 milligrams of vildagliptin and 500 milligrams of metformin, or in any case, a pharmaceutical salt thereof,

vi) 50 miligramos de vildagliptina y 850 miligramos de metformina, o en cualquier caso, una sal farmacéutica de las mismas, vi) 50 milligrams of vildagliptin and 850 milligrams of metformin, or in any case, a pharmaceutical salt thereof,

vii) 50 miligramos de vildagliptina y 1,000 miligramos de metformina, o en cualquier caso, una sal farmacéutica de las mismas. vii) 50 milligrams of vildagliptin and 1,000 milligrams of metformin, or in any case, a pharmaceutical salt thereof.

También se describe una formulación o tableta, en donde: A formulation or tablet is also described, wherein:

a) los ingredientes activos consisten en: a) the active ingredients consist of:

vii) 50 miligramos de vildagliptina y 1,000 miligramos de metformina, o en cualquier caso, una sal farmacéutica de las mismas, y vii) 50 milligrams of vildagliptin and 1,000 milligrams of metformin, or in any case, a pharmaceutical salt thereof, and

b) la metformina está en la forma de gránulos que comprenden entre el 1 y el 25 % de un aglutinante (del 1 al 25 % del peso del gránulo, sobre una base de peso seco), entre el 1 y el 20 % de un aglutinante, o entre el 7.5 y el 17.5 % de un aglutinante, b) metformin is in the form of granules comprising between 1 and 25% of a binder (1 to 25% of the weight of the granule, on a dry weight basis), between 1 and 20% of a binder, or between 7.5 and 17.5% of a binder,

c) la composición o tableta comprende entre el 50 y el 98 %, entre el 50 % y el 96 %, entre el 60 % y el 98 %, entre el 60 % y el 96 %, o entre el 70 y el 98 %, entre el 70 % y el 96 %, entre el 80 y el 98 %, o entre el 80 y el 96 % en peso, sobre una base de peso seco de los ingredientes activos, c) the composition or tablet comprises between 50 and 98%, between 50% and 96%, between 60% and 98%, between 60% and 96%, or between 70 and 98% , between 70% and 96%, between 80 and 98%, or between 80 and 96% by weight, on a dry weight basis of the active ingredients,

d) la composición opcionalmente comprende cuando menos un excipiente adicional, tal como entre el 0.1 % y el 2 % de estearato de magnesio. d) the composition optionally comprises at least one additional excipient, such as between 0.1% and 2% magnesium stearate.

También se describe una forma de dosificación unitaria farmacéutica, de preferencia una tableta o cápsula, la cual comprende una formulación descrita aquí, y en donde los ingredientes activos consisten en: A pharmaceutical unit dosage form is also described, preferably a tablet or capsule, which comprises a formulation described herein, and wherein the active ingredients consist of:

i) entre 50 y 2,000 miligramos de metformina, de preferencia entre 250 y 1,000 miligramos de metformina, i) between 50 and 2,000 milligrams of metformin, preferably between 250 and 1,000 milligrams of metformin,

ii) entre 25 y 100 miligramos de un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia vildagliptina, preferiblemente entre 25 y 50 miligramos de vildagliptina, y ii) between 25 and 100 milligrams of a dipeptidyl peptidase IV inhibitor, preferably vildagliptin, preferably between 25 and 50 milligrams of vildagliptin, and

iii) entre 2 y 50 miligramos de una glitazona, de preferencia entre 2 y 8 miligramos de rosiglitazona, o de 15 a 45 miligramos de pioglitazona. iii) between 2 and 50 milligrams of a glitazone, preferably between 2 and 8 milligrams of rosiglitazone, or 15 to 45 milligrams of pioglitazone.

También se describe una tableta, en donde: A tablet is also described, where:

--: la dureza de la tableta está comprendida entre 60 y 340N, The hardness of the tablet is between 60 and 340N,

--: la fragilidad de la tableta es menor al 0.8 %, y the fragility of the tablet is less than 0.8%, and

--: el grosor de la tableta está comprendido entre 4.5 y 8.3 milímetros. The thickness of the tablet is between 4.5 and 8.3 millimeters.

También se describe una tableta, en donde: A tablet is also described, where:

--: la fragilidad de la tableta es menor al 0.8 %, the fragility of the tablet is less than 0.8%,

--: el grosor de la tableta está comprendido entre 4.5 y 8.3 milímetros, y the thickness of the tablet is between 4.5 and 8.3 millimeters, and

--: cuando menos el 70 % de la vildagliptina se disuelve dentro de 30 minutos, at least 70% of vildagliptin dissolves within 30 minutes,

--: cuando menos el 80 % del HCl de metformina se disuelve dentro de 45 minutos, at least 80% of metformin HCl dissolves within 45 minutes,

mediante el empleo del método de Paletas (Paddle). by using the paddle method.

La tableta o formulación comprende metformina en la forma de su sal de HCl. The tablet or formulation comprises metformin in the form of its HCl salt.

Cualquiera de las composiciones o tabletas descritas en la presente, las cuales comprenden entre el 50 y el 98 %, entre el 50 % y el 96 %, entre el 60 % y el 98 %, entre el 60 % y el 96 %, o entre el 70 y el 98 %, entre el 70 % y el 96 %, o entre el 80 y el 98 %, o entre el 80 y el 96 % en peso, sobre una base de peso seco de los ingredientes activos, en donde los ingredientes activos consisten en vildagliptina y metformina, o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Any of the compositions or tablets described herein, which comprise between 50 and 98%, between 50% and 96%, between 60% and 98%, between 60% and 96%, or between 70 and 98%, between 70% and 96%, or between 80 and 98%, or between 80 and 96% by weight, on a dry weight basis of the active ingredients, where The active ingredients consist of vildagliptin and metformin, or in each case a pharmaceutically acceptable salt thereof.

También se describe el uso de las formulaciones, cápsulas, tabletas, tabletas comprimidas, tabletas directamente comprimidas descritas en la presente, para el tratamiento de condiciones, tales como diabetes mellitus no dependiente de insulina, artritis, obesidad, trasplante de aloinjerto, osteoporosis por calcitonina, insuficiencia cardíaca, metabolismo deteriorado de la glucosa, IGT (Tolerancia Deteriorada a la Glucosa), enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, hiperlipidemia moduladora, condiciones moduladoras asociadas con hiperlipidemia o para reducir los niveles de VLDL, LDL, y Lp(a), enfermedades cardiovasculares o renales, por ejemplo cardiomiopatía diabética, hipertrofia de ventrículo izquierdo o derecho, engrosamiento medial hipertrófico en las arterias y/o en los vasos mayores, hipertrofia de la vasculatura mesentérica, hipertrofia mesanglial, trastornos neurodegenerativos y trastornos cognoscitivos, para producir un efecto sedante o ansiolítico, para atenuar los cambios catabólicos post-quirúrgicos y las respuestas hormonales a la tensión, para reducir la mortalidad y patología después de infarto de miocardio, el tratamiento de condiciones relacionadas con los efectos anteriores que puedan ser mediadas por los niveles de GLP-1 y/o GLP-2. The use of the formulations, capsules, tablets, compressed tablets, directly compressed tablets described herein, for the treatment of conditions such as non-insulin dependent diabetes mellitus, arthritis, obesity, allograft transplantation, calcitonin osteoporosis is also described. , heart failure, impaired glucose metabolism, IGT (Deteriorated Glucose Tolerance), neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's and Parkinson's disease, modulating hyperlipidemia, modulating conditions associated with hyperlipidemia or to reduce levels of VLDL, LDL, and Lp (a), cardiovascular or renal diseases, for example diabetic cardiomyopathy, left or right ventricular hypertrophy, hypertrophic medial thickening in the arteries and / or in the major vessels, mesenteric vasculature hypertrophy, mesanglial hypertrophy, neurodegenerative disorders and cognitive disorders , to produce an effect s edating or anxiolytic, to attenuate post-surgical catabolic changes and hormonal responses to stress, to reduce mortality and pathology after myocardial infarction, the treatment of conditions related to the above effects that may be mediated by LPG levels -1 and / or GLP-2.

Esta invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos: This invention is further illustrated by the following examples:

Ejemplo 1: Proceso de Fabricación Example 1: Manufacturing Process

Debido al endurecimiento de la sustancia de fármaco de metformina durante el almacenamiento, se requiere un proceso de descompactación utilizando un molino oscilatorio (Frewitt) adaptado con una malla de 1.68 milímetros. La metformina se premezcla entonces con HPC-EXF (EXF: designación de grado del fabricante (Aqualon) para la viscosidad y el tamaño de partículas, x = extrafino. HF = ningún significado salvo la designación de viscosidad que se puede comparar con otros grados HPC: HF, GF, LF, EF) durante 1 a 2 minutos en una mezcladora de alto esfuerzo cortante. Se bombea una solución de hidroxi-propil-celulosa al 9 % (peso/peso) en el granulador de alto esfuerzo cortante a una velocidad fija (4 minutos), hasta que se formen los gránulos adecuados (cantidad total de agua de aproximadamente el 7 %). Entonces la granulación se seca en una secadora de lecho fluido hasta una LOD (pérdida al secarse) final de aproximadamente el 2 % (intervalo del 1.5 al 2.4 %). La granulación seca se pasa a través de un molino Fitzmill (adaptado con una malla de 0.078 pulgadas o 2 milímetros), o bien de un oscilador Frewitt (adaptado con una malla de 1.68 milímetros). La sustancia de fármaco de LAF237 se pasa a través de una malla manual de 1 milímetro, y se mezcla con la granulación de metformina molida por 300 rotaciones en una mezcladora de bandeja. También se pasa el estearato de magnesio a través de una malla manual de 1 milímetro, y se incorpora con la mezcla de metformina/LAF por 60 rotaciones. Entonces la mezcla se comprime en una prensa de tabletas giratoria. Los núcleos comprimidos se secan hasta una LOD (pérdida al secarse) de <0.5 % antes del recubrimiento de las tabletas. Se aplica un peso del recubrimiento de aproximadamente 5 miligramos/centímetro cuadrado durante el proceso de recubrimiento. Due to the hardening of the metformin drug substance during storage, a decompaction process is required using an oscillatory mill (Frewitt) adapted with a 1.68 mm mesh. The metformin is then premixed with HPC-EXF (EXF: manufacturer's grade designation (Aqualon) for viscosity and particle size, x = extra fine. HF = no meaning except the viscosity designation that can be compared with other HPC grades : HF, GF, LF, EF) for 1 to 2 minutes in a high shear mixer. A solution of 9% hydroxypropyl cellulose (weight / weight) is pumped into the high shear granulator at a fixed speed (4 minutes), until the appropriate granules are formed (total amount of water of about 7 %). The granulation is then dried in a fluid bed dryer to a final LOD (loss on drying) of approximately 2% (range 1.5 to 2.4%). Dry granulation is passed through a Fitzmill mill (adapted with a 0.078 inch or 2 mm mesh), or a Frewitt oscillator (adapted with a 1.68 mm mesh). The LAF237 drug substance is passed through a 1-millimeter manual mesh, and mixed with the granulation of ground metformin for 300 rotations in a tray mixer. The magnesium stearate is also passed through a 1 mm manual mesh, and incorporated with the metformin / LAF mixture for 60 rotations. Then the mixture is compressed in a rotating tablet press. The compressed cores are dried to an LOD (loss on drying) of <0.5% before coating the tablets. A coating weight of approximately 5 milligrams / square centimeter is applied during the coating process.

Parámetros del proceso empleados para fabricar los lotes de las formulaciones descritas en la presente, que comprenden lotes de núcleos de Metformina:LAF237 en proporciones de 5:1, 10:1, 20:1, y 40:1. Process parameters used to manufacture the batches of the formulations described herein, comprising batches of Metformin: LAF237 cores in proportions of 5: 1, 10: 1, 20: 1, and 40: 1.

Pasos del proceso de fabricación Manufacturing Process Steps: Parámetro del proceso Punto establecido (intervalo) Process parameter Set point (interval)

Pre-mezcla Pre-mix: Tiempo 2 minutos Weather 2 minutes

Molienda Grinding: Tamaño de malla 1.68 ó 2.0 mm Mesh size 1.68 or 2.0 mm

Granulación + (metformina + aglutinante) Granulation + (metformin + binder): Cantidad de agua 7% de cantidad de granulación Water amount 7% granulation amount

Velocidad de adición Speed of addition: 4 minutos (~200ml/min) 4 minutes (~ 200ml / min)

Tiempo de amasado Kneading Time: 2 minutos después de la adición de agua 2 minutes after the addition of water

Velocidad de aspa/picadora Blade / chopper speed: Baja (posición 1) Low (position 1)

Mezcla (LAF237 + (metformina + aglutinante) gránulos Mixture (LAF237 + (metformin + binder) granules: Tiempo (número de rotaciones) 15 minutos (300 rotaciones) Time (number of rotations) 15 minutes (300 rotations)

(continuación) (continuation)

Tamización Screening: Tamaño de malla 1 mm Mesh size 1 mm

Mezcla final (mezcla final, incluyendo, por ejemplo, lubricante opcional) Final mix (final mix, including, for example, optional lubricant): Tiempo (número de rotaciones) 3 minutos (60 rotaciones) Time (number of rotations) 3 minutes (60 rotations)

Compresión Compression: Velocidad de compresión 40 rpm Compression speed 40 rpm

Fuerza de compresión Compression force: 10 -23 kN 10 -23 kN

Descripción del equipo de fabricación utilizado para el desarrollo de la formulación descrita en la presente. Description of the manufacturing equipment used for the development of the formulation described herein.

Equipo Team: Tamaño/Modelo Operación de Unidad Size / Model Unit Operation

Oscilador Oscillator: Frewitt Tamización/ descompactación Frewitt Screening / decompaction

Mezcladora de alto esfuerzo cortante High Shear Mixer: Collette Gral de 25 litros Granulación 25 liter Gral Collette Granulation

Secadora por convección Convection dryer: Lecho fluido GPCG5 Secado GPCG5 fluid bed Drying

Molino convencional de martillo Conventional Hammer Mill: Fitzmill Tamización Fitzmill Screening

Mezcladora de bandeja o recipiente Tray or bowl mixer: recipiente de 10 y 25 litros Mezcla 10 and 25 liter container Mixture

Prensa de tabletas Tablet press: Manesty Beta Formación de tabletas Manesty Beta Tablet formation

Bandeja de recubrimiento perforada Perforated coating tray: Compulab Recubrimiento Compulab Covering

Tamaños de lotes probados. Lot sizes tested.

El tamaño de lote para los lotes de exploración fue típicamente de <1.0 kilogramos. Durante el desarrollo de la formulación, la granulación húmeda se llevó a cabo en una mezcladora Collette Gral de 25 litros con tamaños de lotes en el intervalo de 3.0 a 6.0 kilogramos. The lot size for the exploration lots was typically <1.0 kilograms. During the development of the formulation, wet granulation was carried out in a 25 liter Collette Gral mixer with batch sizes in the range of 3.0 to 6.0 kilograms.

Declaración sobre el potencial para escalar y la robustez del proceso final. Declaration on the potential to scale and the robustness of the final process.

Todos los procesos incorporados con la fabricación de la granulación húmeda de metformina y el proceso de secado, así como la mezcla, compresión y recubrimiento, son procesos convencionales y utilizan equipo estándar. El punto final del proceso de secado de la FBD (secadora de lecho fluido) (1.5 -2.4 %) LOD (pérdida al secarse). All processes incorporated with the manufacture of wet metformin granulation and the drying process, as well as mixing, compression and coating, are conventional processes and use standard equipment. The end point of the drying process of the FBD (fluid bed dryer) (1.5 -2.4%) LOD (loss on drying).

Debido a que el nivel de humedad de la granulación seca podría tener un impacto significativo sobre las propiedades de la formación de tabletas, todas las granulaciones de preferencia se preparan utilizando una mezcladora KG5, y se secan en un horno hasta una LOD (pérdida al secarse) de aproximadamente el 2 % (intervalo preferido del 1.5 al 2.4 %). Because the moisture level of the dry granulation could have a significant impact on the properties of the tablet formation, all granulations are preferably prepared using a KG5 mixer, and dried in an oven to an LOD (loss on drying ) of approximately 2% (preferred range of 1.5 to 2.4%).

Proceso de fabricación: Alternativo. Manufacturing process: Alternative.

Paso 1:Se tamizan la metformina y la hidroxi-propil-celulosa a través de una malla de 1,700 micras. Se colocan los ingredientes tamizados en una mezcladora de difusión, y se premezclan a 20 revoluciones por minuto por 200 rotaciones. Step 1: Metformin and hydroxypropyl cellulose are screened through a 1,700 micron mesh. The sieved ingredients are placed in a diffusion mixer, and premixed at 20 revolutions per minute for 200 rotations.

Paso 2:Se pasa la mezcla a través de una extrusora de doble tornillo establecida a 180°C (en la zona de mezcla) granulación de fusión. Step 2: The mixture is passed through a double screw extruder set at 180 ° C (in the mixing zone) fusion granulation.

Paso 3:Se tamiza la granulación a través de una malla de 500 micras utilizando un Frewitt (peso de molienda). Step 3: The granulation is screened through a 500 micron mesh using a Frewitt (grinding weight).

Paso 4:Se tamiza el LAF237 a través de una malla de 500 micras, y se mezcla con la granulación del paso 3, a 20 revoluciones por minuto por 300 rotaciones. Step 4: The LAF237 is screened through a 500 micron mesh, and mixed with the granulation of step 3, at 20 revolutions per minute for 300 rotations.

Paso 5:Se tamiza el estearato de magnesio a través de una malla de 1,000 micras, y se mezcla a 20 revoluciones por minuto por 60 rotaciones. Step 5: Magnesium stearate is screened through a 1,000 micron mesh, and mixed at 20 revolutions per minute for 60 rotations.

Paso 6:Compresión de la composición resultante. Step 6: Compression of the resulting composition.

Paso 7:Recubrimiento de película. Step 7: Film coating.

Ejemplo 1B: Preparación de gránulos de metformina empleando el proceso de granulación de fusión: Example 1B: Preparation of metformin granules using the fusion granulation process:

Ingrediente Ingredient: Porcentaje (peso/peso) Cantidad por tableta (mg) Percentage (weight / weight) Amount per tablet (mg)

Fase Interna Internal Phase

HCl de metformina Metformin HCl: 1000 1000

Hidroxipropil-celulosa Hydroxypropyl cellulose: 99 99

Fase Externa External Phase

Estearato de magnesio Magnesium stearate: 11 eleven

Vildagliptina Vildagliptin: 50 fifty

Total Total: 1160 1160

Los ingredientes de la fase interna, es decir, clorhidrato de metformina, e hidroxi-propil-celulosa disponible como KLUCEL EXF de Hercules Chemical Co. (Wilmington, Delaware), se combinan y se mezclan en una mezcladora de bandeja por aproximadamente 200 rotaciones. La mezcla se introduce en la sección de alimentación, o tolva, de una extrusora de doble tornillo. Una extrusora de doble tornillo adecuada es la extrusora de doble tornillo farmacéutica PRISM de 16 milímetros disponible en Thermo Electron Corp. (Waltham, Massachusetts). The ingredients of the internal phase, that is, metformin hydrochloride, and hydroxypropyl cellulose available as KLUCEL EXF from Hercules Chemical Co. (Wilmington, Delaware), are combined and mixed in a tray mixer for approximately 200 rotations. The mixture is introduced into the feed section, or hopper, of a double screw extruder. A suitable double screw extruder is the 16 mm PRISM pharmaceutical double screw extruder available from Thermo Electron Corp. (Waltham, Massachusetts).

Localizado en el extremo de la extrusora de doble tornillo está un troquel con un agujero de aproximadamente 3 milímetros. La extrusora de doble tornillo se configura con cinco zonas o secciones de barril individuales, que se Located at the end of the double screw extruder is a die with a hole of approximately 3 millimeters. The twin screw extruder is configured with five individual barrel zones or sections, which are

pueden ajustar independientemente a diferentes parámetros. Empezando a partir de la tolva hacia el troquel, se calientan las zonas respectivamente a las siguientes temperaturas: 40°C, 110°C, 130°C, 170°C, y 185°C. Las temperaturas de las zonas de calentamiento no exceden de la temperatura de fusión del clorhidrato de metformina, que es de aproximadamente 232°C. La velocidad del tornillo se establece en 150 revoluciones por minuto, pero puede ser tan alta como de 400 revoluciones por minuto, y la velocidad de alimentación volumétrica se ajusta para suministrar entre aproximadamente 30 y 45 gramos de material por minuto. La velocidad de producción se puede ajustar desde 4 gramos/minuto hasta 80 gramos/minuto. They can independently adjust to different parameters. Starting from the hopper to the die, the zones are heated respectively to the following temperatures: 40 ° C, 110 ° C, 130 ° C, 170 ° C, and 185 ° C. The temperatures of the heating zones do not exceed the melting temperature of metformin hydrochloride, which is about 232 ° C. The screw speed is set at 150 revolutions per minute, but it can be as high as 400 revolutions per minute, and the volumetric feed rate is adjusted to deliver between approximately 30 and 45 grams of material per minute. The production speed can be adjusted from 4 grams / minute to 80 grams / minute.

El extrudado, o los gránulos, desde la extrusora, se enfrían entonces a temperatura ambiente, permitiéndoles reposar de aproximadamente quince a veinte minutos. Los gránulos enfriados se tamizan subsecuentemente a través de una malla de 500 micras (es decir, una malla de 1 milímetro). The extrudate, or the granules, from the extruder, are then cooled to room temperature, allowing them to stand for approximately fifteen to twenty minutes. The cooled granules are subsequently screened through a 500 micron mesh (i.e., a 1 millimeter mesh).

Para la fase externa, se tamiza el estearato de magnesio a través de una malla de 1,000 micras, y primero se pasa la sustancia de fármaco de vildagliptina a través de una malla de 500 micras. Luego se mezcla la vildagliptina con los gránulos obtenidos utilizando una mezcladora de bandeja adecuada por aproximadamente 150 ó 300 rotaciones. El estearato de magnesio se incorpora con la mezcla resultante por 50 ó 70 rotaciones. La mezcla final resultante se comprime en tabletas utilizando una prensa de tabletas giratoria convencional (Manesty Beta Press) empleando una fuerza de compresión en el intervalo de entre 6 kN y 25 kN. Las tabletas resultantes son monolíticas y tienen una dureza en el intervalo de 5 kP a 35 kP. Las tabletas que tenían una dureza en el intervalo de 15 kP a 35 kP dieron como resultado una fragilidad aceptable de menos del 1.0 % en peso/peso después de 500 caídas. For the external phase, magnesium stearate is screened through a 1,000 micron mesh, and the vildagliptin drug substance is first passed through a 500 micron mesh. The vildagliptin is then mixed with the granules obtained using a suitable tray mixer for approximately 150 or 300 rotations. Magnesium stearate is incorporated with the resulting mixture by 50 or 70 rotations. The resulting final mixture is compressed into tablets using a conventional rotary tablet press (Manesty Beta Press) using a compression force in the range of 6 kN to 25 kN. The resulting tablets are monolithic and have a hardness in the range of 5 kP to 35 kP. Tablets that had a hardness in the range of 15 kP to 35 kP resulted in an acceptable fragility of less than 1.0% by weight / weight after 500 drops.

Más aún, estas tabletas tienen un tiempo de desintegración menor o igual a veinte minutos con los discos a 37°C en HCl 0.1 N. Moreover, these tablets have a disintegration time of less than or equal to twenty minutes with the discs at 37 ° C in 0.1 N HCl.

Ejemplo 2: Example 2:

A. Resumen de las pruebas de compatibilidad extendidas. A. Summary of extended compatibility tests.

Se condujo el estudio de compatibilidad de excipientes de las formulaciones descritas en la presente, con excipientes convencionales, a 50°C/75% RH (abierto) durante 4 semanas. Basándose en los resultados de compatibilidad, los datos indican que las formulaciones y tabletas descritas en la presente proporcionan menos degradación de la metformina o LAF237. The study of compatibility of excipients of the formulations described herein was conducted, with conventional excipients, at 50 ° C / 75% RH (open) for 4 weeks. Based on the compatibility results, the data indicates that the formulations and tablets described herein provide less degradation of metformin or LAF237.

B. Protocolo de estabilidad. B. Stability protocol.

Se condujeron estudios de estabilidad a 25°C/60% RH, 30°C/65% RH, y 40°C/75% RH, en botellas de HDPE (polietileno de alta densidad) selladas por inducción, con desecante, y a 40°C/75% RH abierto, sin desecante (Abierto). Las condiciones de estabilidad en diferentes puntos del tiempo han demostrado un mejor resultado con las formulaciones y tabletas descritas en la presente. Stability studies were conducted at 25 ° C / 60% RH, 30 ° C / 65% RH, and 40 ° C / 75% RH, in HDPE (high density polyethylene) bottles sealed by induction, with desiccant, and 40 ° C / 75% RH open, without desiccant (Open). Stability conditions at different points of time have shown a better result with the formulations and tablets described herein.

RH = humedad relativa. RH = relative humidity.

(a) (to): Tabla i)Condiciones de estabilidad al almacenamiento de formulación de exploración. Table i) Storage stability conditions of scan formulation.

(b) (b): Tabla ii)Condiciones de estabilidad al almacenamiento de serie de granulación de fusión y de baja humedad. Table ii) Storage stability conditions of melting granulation and low humidity series.

Condiciones de Almacenamiento Storage conditions

Intervalo Interval: 25°C/60%RH 30°C/65%RH 40°C/75%RH 40°C/75%RH, Abierto 25 ° C / 60% RH 30 ° C / 65% RH 40 ° C / 75% RH 40 ° C / 75% RH, Open

3W 3W: X X

6W 6W: X X X X

3M 3M: X X X X

6M 6M: X X

Condiciones de Almacenamiento Storage conditions

3W 3W: X X

6W 6W: X X X X

3M 3M: X [X] X X [X] X

6M 6M: X [X] X [X]

12M 12M: X [X] X [X]

[ ] = prueba opcional. [] = optional test.

Resultados de estabilidad:Se ha obtenido una buena estabilidad con las formulaciones y tabletas descritas en la presente. Stability results: Good stability has been obtained with the formulations and tablets described herein.

Estabilidad de formulaciones de la serie de baja humedad, proporción de Met:LAF = 40:1 Stability of low humidity series formulations, Met ratio: LAF = 40: 1

(Metformina directamente comprimida) (Material previamente granulado vendido como "grado nuevo" para la compresión directa en tabletas) + LAF237 (granulación con solvente), da como resultado una degradación total de LAF237 del 2.9 % en las condiciones de almacenamiento cerradas de 40°C/75% RH + 6 semanas. (Directly compressed metformin) (Previously granulated material sold as "new grade" for direct compression into tablets) + LAF237 (solvent granulation), results in a total degradation of LAF237 of 2.9% in closed storage conditions of 40 ° C / 75% RH + 6 weeks.

(Metformina granulada en agua con el 6.6 % de hidroxi-propil-celulosa) + LAF237 (granulación con solvente) (formulación reivindicada), da como resultado una degradación total de LAF237 del 0.9 % en las condiciones de almacenamiento cerradas de 40°C/75% RH + 6 semanas. (Metformin granulated in water with 6.6% hydroxypropyl cellulose) + LAF237 (solvent granulation) (claimed formulation), results in a total degradation of LAF237 of 0.9% under closed storage conditions of 40 ° C / 75% RH + 6 weeks.

Co-granulación de (metformina + LAF237) con el 6.6 % de hidroxi-propil-celulosa, da como resultado una degradación total de LAF237 del 6.6 % en las condiciones de almacenamiento cerradas de 40°C/75% RH + 6 semanas. Co-granulation of (metformin + LAF237) with 6.6% hydroxypropyl cellulose, results in a total degradation of LAF237 of 6.6% under closed storage conditions of 40 ° C / 75% RH + 6 weeks.

Adicionalmente, la solicitante ha probado muchas otras formulaciones, y ha descubierto que una formulación (por ejemplo, una tableta en una forma de dosificación unitaria), comprendiendo un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y metformina, y con una alta carga de fármaco, proporciona mejores resultados de estabilidad, en especial si está presente un aglutinante, de preferencia si está presente la hidroxi-propil-celulosa. Additionally, the applicant has tested many other formulations, and has discovered that a formulation (for example, a tablet in a unit dosage form), comprising a dipeptidyl peptidase IV inhibitor and metformin, and with a high drug load, provides better stability results, especially if a binder is present, preferably if hydroxypropyl cellulose is present.

C. Condiciones de prueba para la velocidad de disolución. El método que se seleccionó se basó en los resultados de los estudios de desarrollo del método anterior, que C. Test conditions for dissolution rate. The method that was selected was based on the results of the development studies of the previous method, which

muestra perfiles de liberación similares de la Metformina y el LAF237 a diferentes pHs (regulador de HCl 0.1N, pH de 4.5 y pH de 6.8), así como a partir de las paletas o canastas (50 y 100 revoluciones por minuto). Aparato USP:I (Canastas) Velocidad de Rotación:100 rpm Medio de Disolución:HCl 0.01 N, desgasificado Volumen:900 ml La disolución se llevó a cabo (n = 3) solamente para las muestras iniciales. La disolución sobre las muestras de It shows similar release profiles of Metformin and LAF237 at different pHs (0.1N HCl regulator, pH 4.5 and pH 6.8), as well as from pallets or baskets (50 and 100 revolutions per minute). USP Apparatus: I (Baskets) Rotation Speed: 100 rpm Dissolution Medium: 0.01 N HCl, degassed Volume: 900 ml The solution was carried out (n = 3) only for the initial samples. The dissolution on the samples of

estabilidad ha mostrado buenos resultados con las formulaciones y tabletas descritas en la presente. Se han satisfecho los requerimientos de la velocidad de disolución. Stability has shown good results with the formulations and tablets described herein. The dissolution rate requirements have been met.

3. Composiciones: 3. Compositions:

Los ejemplos de las composiciones para todas las concentraciones de dosificación se enlistan en la Tabla 3-1 a la Tabla 3-6. Examples of the compositions for all dosage concentrations are listed in Table 3-1 to Table 3-6.

Tabla 3-1.Composición en una proporción de 5:1 para tabletas recubiertas de película de 250/50 miligramos de Met/LAF. Table 3-1. Composition in a 5: 1 ratio for 250/50 milligram film-coated tablets of Met / LAF.

Componente Component: Cantidad por tableta (mg) Peso por peso (%) Amount per tablet (mg) Weight by weight (%)

LAF237 LAF237: 50.0 15.3 50.0 15.3

Metformina HCl Metformin HCl: 250.0 76.3 250.0 76.3

Hidroxipropilcelulosa (Klucel® EXF) Hydroxypropylcellulose (Klucel® EXF): 24.7* 7.6 24.7 * 7.6

Estearato de magnesio Magnesium stearate: 2.9 0.9 2.9 0.9

Peso total del núcleo Total core weight: 328.0 100.0 328.0 100.0

Recubrimiento de película Premezcla Opadry* Opadry Premix Film Coating *: 13.1 4.0 13.1 4.0

(continuación) (continuation)

Agua purificada, USP Purified water, USP: c.s.a c.s.a

Peso total de la tableta recubierta de película Total weight of the film-coated tablet: 341.0 341.0

LAF237 LAF237: 50.0 15.24 50.0 15.24

Metformina HCl Metformin HCl: 250.0 76.22 250.0 76.22

Hidroxipropilcelulosa (Klucel® EXF) Hydroxypropylcellulose (Klucel® EXF): 24.75* 7.6 24.75 * 7.6

Estearato de magnesio Magnesium stearate: 3.25 0.99 3.25 0.99

Peso total del núcleo Total core weight: 328.0 100.0 328.0 100.0

Recubrimiento de película Premezcla Opadry** Opadry Premix Film Coating **: 12.0 3.53 12.0 3.53

Agua purificada, USP Purified water, USP: c.s.a c.s.a

Peso total de la tableta recubierta de película Total weight of the film-coated tablet: 340.0 340.0

a Se remueve durante el procesamiento. a Removed during processing.

* 9 % (peso/peso) calculado basándose en la cantidad total de HCl de metformina e hidroxi-propil-celulosa. * 9% (weight / weight) calculated based on the total amount of metformin HCl and hydroxypropyl cellulose.

Tabla 3-2.Composición en una proporción de 10:1 para tabletas recubiertas de película de 250/25 miligramos y de 500/50 miligramos de Met/LAF. Table 3-2. Composition in a ratio of 10: 1 for film-coated tablets of 250/25 milligrams and 500/50 milligrams of Met / LAF.

Componente Component: 250/50 mg cant. por tableta(mg) 250/50 mg peso por peso (%) 500/50 mg cant. por tableta(mg) 500/50 mg peso por peso (%) 250/50 mg qty per tablet (mg) 250/50 mg weight by weight (%) 500/50 mg qty per tablet (mg) 500/50 mg weight by weight (%)

LAF237 LAF237: 50.0 8.3 50.0 8.2 50.0 8.3 50.0 8.2

Metformina HCl Metformin HCl: 250.0 82.7 500.0 82.7 250.0 82.7 500.0 82.7

Hidroxipropilcelulosa (Kucel®EXF) Hydroxypropylcellulose (Kucel®EXF): 24.7* 8.2 49.5* 8.2 24.7 * 8.2 49.5 * 8.2

Estearato de magnesio Magnesium stearate: 2.7 0.9 5.4 0.9 2.7 0.9 5.4 0.9

Peso total del núcleo Total core weight: 302.0 100.0 605.0 100.0 302.0 100.0 605.0 100.0

Recubrimiento de película, premezcla Opadry** Film coating, Opadry premix **: 12.1 4.0 24.2 4.0 12.1 4.0 24.2 4.0

Agua purificada,USP Purified water, USP: c.s.a c.s.a c.s.a c.s.a

Peso total de la tableta recubierta de película Total weight of the film-coated tablet: 315.0 629.0 315.0 629.0

LAF237 LAF237: 50.0 15.24 50.0 8.25 50.0 15.24 50.0 8.25

Metformina HCl Metformin HCl: 250.0 76.22 500.0 82.51 250.0 76.22 500.0 82.51

Hidroxipropilcelulosa (Klucel®EXF) Hydroxypropylcellulose (Klucel®EXF): 24.75* 7.55 49.5* 8.17 24.75 * 7.55 49.5 * 8.17

Estearato de magnesio Magnesium stearate: 3.25 0.99 6.5 1.07 3.25 0.99 6.5 1.07

Peso total del núcleo Total core weight: 328.0 100.0 606.0 100.0 328.0 100.0 606.0 100.0

Recubrimiento de película, premezcla Opadry** Film coating, Opadry premix **: 12 3.52 18 2.89 12 3.52 18 2.89

(continuación) (continuation)

Agua purificada,USP Purified water, USP: c.s.a c.s.a c.s.a c.s.a

Peso total de la tableta recubierta de película Total weight of the film-coated tablet: 340.0 624.0 340.0 624.0

a Se remueve durante el procesamiento. a Removed during processing.

* 9 % (peso/peso) calculado basándose en la cantidad total de HCl de Metformina e Hidroxipropil-celulosa. * 9% (weight / weight) calculated based on the total amount of Metformin HCl and Hydroxypropyl Cellulose.

Tabla 3-3.Composición en una proporción de 17:1 para tabletas recubiertas de película de 850/50 miligramos de Met/LAF. Table 3-3 Composition in a 17: 1 ratio for 850/50 milligram film-coated tablets of Met / LAF.

LAF237 LAF237: 50.0 5.0 50.0 5.0

Metformina HCl Metformin HCl: 850.0 85.6 850.0 85.6

Hidroxipropilcelulosa (Klucel® EXF) Hydroxypropylcellulose (Klucel® EXF): 84.1* 8.5 84.1 * 8.5

Estearato de magnesio Magnesium stearate: 8.9 0.9 8.9 0.9

Peso total del núcleo Total core weight: 993.0 100.0 993.0 100.0

Recubrimiento de película, premezcla Opadry** Film coating, Opadry premix **: 39.7 4.0 39.7 4.0

Agua purificada, USP Purified water, USP: c.s.a c.s.a

Peso total de la tableta recubierta de película Total weight of the film-coated tablet: 1033.0 1033.0

LAF237 LAF237: 50.0 5.03 50.0 5.03

(continuación) (continuation)

Metformina HCl Metformin HCl: 850.0 85.51 850.0 85.51

Hidroxipropilcelulosa (Klucel® EXF) Hydroxypropylcellulose (Klucel® EXF): 84.15* 8.47 84.15 * 8.47

Estearato de magnesio Magnesium stearate: 8.85 0.99 8.85 0.99

Peso total del núcleo Total core weight: 994.0 100.0 994.0 100.0

Recubrimiento de película, premezcla Opadry** Film coating, Opadry premix **: 26 26

Agua purificada, USP Purified water, USP: c.s.a c.s.a

Peso total de la tableta recubierta de película Total weight of the film-coated tablet: 1020.0 1020.0

a Se remueve durante el procesamiento. a Removed during processing.

Tabla 3-4.Composición en una proporción de 20:1 para tabletas recubiertas de película de 500/25 miligramos y de 1000/50 miligramos de Met/LAF. Table 3-4. Composition in a 20: 1 ratio for 500/25 milligram and 1000/50 milligram film-coated tablets of Met / LAF.

Componente Component: 500/25 mg cant. por tableta(mg) 500/25mg peso por peso (%) 1000/50 mg cant. por tableta(mg) 1000/50mg peso por peso (%) 500/25 mg qty per tablet (mg) 500 / 25mg weight by weight (%) 1000/50 mg qty per tablet (mg) 1000 / 50mg weight by weight (%)

LAF237 LAF237: 25.0 4.3 50.0 4.3 25.0 4.3 50.0 4.3

Metformina HCl Metformin HCl: 500.0 86.3 1000.0 86.3 500.0 86.3 1000.0 86.3

Hidroxipropilcelulosa (Kucel®EXF) Hydroxypropylcellulose (Kucel®EXF): 49.5* 8.5 98.9* 8.5 49.5 * 8.5 98.9 * 8.5

Estearato de magnesio Magnesium stearate: 5.2 0.9 10.4 0.9 5.2 0.9 10.4 0.9

Peso total del núcleo Total core weight: 580.0 100.0 1159.0 100.0 580.0 100.0 1159.0 100.0

(continuación) (continuation)

Recubrimiento de película, premezcla Opadry** Film coating, Opadry premix **: 23.2 4.0 46.4 4.0 23.2 4.0 46.4 4.0

Agua purificada,USP Purified water, USP: c.s.a c.s.a c.s.a c.s.a

Peso total de la tableta recubierta de película Total weight of the film-coated tablet: 603.0 1206.0 603.0 1206.0

LAF237 LAF237: 25.0 4.31 50.0 4.31 25.0 4.31 50.0 4.31

Metformina HCl Metformin HCl: 500.0 86.21 1000.0 86.21 500.0 86.21 1000.0 86.21

Hidroxipropilcelulosa (Klucel®EXF) Hydroxypropylcellulose (Klucel®EXF): 49.5* 8.53 99* 8.53 49.5 * 8.53 99 * 8.53

Estearato de magnesio Magnesium stearate: 5.5 0.95 11 0.95 5.5 0.95 eleven 0.95

Peso total del núcleo Total core weight: 580.0 100.0 1160.0 100.0 580.0 100.0 1160.0 100.0

Recubrimiento de película, premezcla Opadry** Film coating, Opadry premix **: 18 28 2.36 18 28 2.36

Agua purificada,USP Purified water, USP: c.s.a c.s.a c.s.a c.s.a

Peso total de la tableta recubierta de película Total weight of the film-coated tablet: 598 1188 598 1188

a Se remueve durante el procesamiento. a Removed during processing.

Tabla 3-5.Composición en una proporción de 34:1 para tabletas recubiertas de película de 850/25 miligramos de Met/LAF. Table 3-5 Composition in a 34: 1 ratio for 850/25 milligram film-coated tablets of Met / LAF.

LAF237 LAF237: 25.0 2.6 25.0 2.6

Metformina HCl Metformin HCl: 850.0 87.8 850.0 87.8

Hidroxipropilcelulosa (Klucel® EXF) Hydroxypropylcellulose (Klucel® EXF): 84.1* 8.7 84.1 * 8.7

Estearato de magnesio Magnesium stearate: 8.7 0.9 8.7 0.9

Peso total del núcleo Total core weight: 968.0 100.0 968.0 100.0

Recubrimiento de película, premezcla Opadry** Film coating, Opadry premix **: 38.7 4.0 38.7 4.0

Agua purificada, USP Purified water, USP: c.s.a c.s.a

Peso total de la tableta recubierta de película Total weight of the film-coated tablet: 1006.0 1006.0

a Se remueve durante el procesamiento. a Removed during processing.

Tabla 3-6.Composición en una proporción de 40:1 para tabletas recubiertas de película de 1000/25 miligramos de Met/LAF. Table 3-6. Composition in a 40: 1 ratio for 1000/25 milligram film-coated tablets of Met / LAF.

LAF237 LAF237: 25.0 2.2 25.0 2.2

Metformina HCl Metformin HCl: 1000.0 88.2 1000.0 88.2

Hidroxipropilcelulosa (Klucel® EXF) Hydroxypropylcellulose (Klucel® EXF): 98.9* 8.7 98.9 * 8.7

Estearato de magnesio Magnesium stearate: 10.2 0.9 10.2 0.9

Peso total del núcleo Total core weight: 1134.0 100.0 1134.0 100.0

(continuación) (continuation)

Recubrimiento de película, premezcla Opadry** Film coating, Opadry premix **: 45.4 4.0 45.4 4.0

Agua purificada, USP Purified water, USP: c.s.a c.s.a

Peso total de la tableta recubierta de película Total weight of the film-coated tablet: 1179.0 1179.0

a Se remueve durante el procesamiento. a Removed during processing.

Ejemplo 4 Example 4

Las tabletas preparadas de acuerdo con la Descripción anterior y con los ejemplos, se pueden probar como sigue. Tablets prepared according to the above Description and with the examples, can be tested as follows.

Métodos de Evaluación de Tabletas. Tablet Evaluation Methods.

1. one.: Peso de tableta promedio. Se pesan 20 tabletas en una balanza analítica, y se calcula el peso promedio de las tabletas. Average tablet weight. 20 tablets are weighed on an analytical balance, and the average weight of the tablets is calculated.

2. 2.: Resistencia al rompimiento de las tabletas (kilo bond-kp). Se prueban individualmente las tabletas utilizando un probador de resistencia al aplastamiento Schleuniger, y se calcula la resistencia al rompimiento promedio. Breaking strength of tablets (kilo bond-kp). The tablets are individually tested using a Schleuniger crush resistance tester, and the average breaking resistance is calculated.

3. 3.: Fragilidad (porcentaje de pérdida). 10 tabletas, exactamente pesadas, se someten a la prueba de fragilidad de 10 minutos utilizando un Roche Friabilator. Las tabletas se desempolvan, se vuelven a pesar, y se calcula la pérdida de peso debida a la fragilidad, como un porcentaje del peso inicial. Fragility (percentage of loss). 10 tablets, exactly heavy, are subjected to the 10-minute fragility test using a Roche Friabilator. The tablets are dusted, weighed again, and weight loss due to brittleness is calculated as a percentage of the initial weight.

4. Four.: Tiempo de Desintegración de la Dispersión DT (La prueba para tabletas dispersables definida en la Farmacopea Británica, 1988, Volumen II, página 895 -BP 1988). Se prueban las tabletas de acuerdo con la prueba BPanteriormente definida (sin discos) para tabletas dispersables. Ésta utiliza agua a una temperatura de 19ºC a 21ºC. DT Dispersion Disintegration Time (The dispersible tablet test defined in the British Pharmacopoeia, 1988, Volume II, page 895 -BP 1988). Tablets are tested according to the previously defined B test (without discs) for dispersible tablets. It uses water at a temperature of 19ºC to 21ºC.

5. 5.: Calidad de la Dispersión. De acuerdo con la prueba de uniformidad de dispersión de BP para tabletas dispersables (BP 1988, Volumen II, página 895), se colocan dos tabletas en 100 mililitros de agua a 19-21ºC, y se dejan dispersarse. Dispersion quality. According to the BP dispersion uniformity test for dispersible tablets (BP 1988, Volume II, page 895), two tablets are placed in 100 milliliters of water at 19-21 ° C, and allowed to disperse.

Métodos de Evaluación de Gránulos. Granule Evaluation Methods.

1. one.: Pérdida al Secarse (LOD). Se puede determinar el contenido de humedad residual del gránulo (LOD) en una muestra de 3 a 4 gramos utilizando un analizador de humedad Computrac establecido a 90ºC, operado de acuerdo con el procedimiento del fabricante. Loss on drying (LOD). The residual moisture content of the granule (LOD) in a sample of 3 to 4 grams can be determined using a Computrac moisture analyzer set at 90 ° C, operated according to the manufacturer's procedure.

2. 2.: Diámetro Medio por Peso (WMD). Una muestra de 10 gramos del gránulo se cierne durante 2 minutos con impulsos y amplitudes de cernido adecuados en un cernidor sónico Allen Bradley de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se utilizan tamices de 300 micras, 250 micras, 200 micras, 150 micras, 100 micras, 53 micras, y 40 micras. El diámetro medio por peso se calcula a partir del porcentaje acumulativo de la distribución de tamaños inferiores utilizando un programa de computadora. Average Diameter by Weight (WMD). A 10 gram sample of the granule is housed for 2 minutes with appropriate pulses and sieving amplitudes in an Allen Bradley sonic sifter according to the manufacturer's instructions. 300 microns, 250 microns, 200 microns, 150 microns, 100 microns, 53 microns, and 40 microns sieves are used. The average diameter by weight is calculated from the cumulative percentage of the distribution of smaller sizes using a computer program.

Ejemplo 5: Example 5:

Mejor Robustez de Fabricación. Best Manufacturing Robustness.

Se lleva a cabo una evaluación de compactibilidad preliminar en una prensa Carver, utilizando diferentes formulaciones. A preliminary compactibility assessment is carried out in a Carver press, using different formulations.

Los datos demuestran que nuestras composiciones reivindicadas, al comprimirse con niveles crecientes de presión (fuerza de compresión), muestran una resistencia de la tableta adecuada. En particular, por ejemplo, las formulaciones descritas en la presente han mostrado una buena resistencia y compactibilidad de la tableta. Al aumentar la presión (fuerza de compresión), nuestras formulaciones reivindicadas e intervalos seleccionados muestran un aumento sustancialmente útil en la resistencia de la tableta. The data demonstrates that our claimed compositions, when compressed with increasing levels of pressure (compression force), show adequate tablet strength. In particular, for example, the formulations described herein have shown good strength and compactness of the tablet. By increasing the pressure (compression force), our claimed formulations and selected intervals show a substantially useful increase in tablet strength.

Se lleva a cabo un estudio de compactibilidad (D. Becker, comunicación personal) en una prensa de una sola estación Korsch instrumentada, con sensores de fuerza y desplazamiento sobre ambas perforadoras superior e inferior. A compactibility study (D. Becker, personal communication) is carried out in a single-station Korsch instrumented press, with force and displacement sensors on both upper and lower drills.

Se proporciona una clara indicación, a partir de estos datos, de que las tabletas de LAF237 tienen muchas probabilidades de tener una pobre dureza/resistencia al aplastamiento de la tableta, a menos que se diluyan utilizando suficiente relleno con una excelente compactibilidad. Sin embargo, nuestras formulaciones reivindicadas y los intervalos seleccionados se adaptan particularmente para proporcionar la compactibilidad requerida para la proporción de LAF237:Metformina de 1:5. A clear indication is provided, based on these data, that LAF237 tablets are very likely to have a poor hardness / crush resistance of the tablet, unless they are diluted using sufficient padding with excellent compactness. However, our claimed formulations and selected ranges are particularly adapted to provide the compactness required for the LAF237: Metformin ratio of 1: 5.

Los resultados obtenidos muestran que se puede obtener una dureza de tableta conveniente si los gránulos de metformina contienen, por ejemplo, entre el 1 y el 20 %, de preferencia entre el 3 y el 13 %, entre el 3 y el 17.5 % de un aglutinante tal como hidroxi-propil-celulosa. The results obtained show that a convenient tablet hardness can be obtained if the metformin granules contain, for example, between 1 and 20%, preferably between 3 and 13%, between 3 and 17.5% of a binder such as hydroxypropyl cellulose.

Ejemplo 6: Fragilidad. Example 6: Fragility.

Se lleva a cabo una evaluación utilizando una Manesty Betapress en 6 posiciones diferentes: posiciones de índice de tracción de 66 a 90 revoluciones por minuto (63,000-86,000 TPH) y fuerza de 7.5 a 15 kN. Las pruebas utilizan la herramienta de orilla biselada de cara plana (FFBE) de 9 milímetros de diámetro para las tabletas de 250 miligramos, y de 10 milímetros de diámetro para las tabletas de 310 miligramos (se utilizan otros diámetros dependiendo del peso de la tableta probada). Los resultados medidos son la fragilidad, el perfil de compresión, el perfil de índice de tracción, y la variación de peso. El diseño del estudio y los resultados de fragilidad obtenidos del estudio, se utilizan para determinar las variables (distribución de tamaños de partículas en la formulación, peso de la tableta, grosor y peso de la tableta, contenido de agua en la tableta, etc.) que impactan al resultado de la dureza. Nuestras formulaciones reivindicadas e intervalos seleccionados se adaptan particularmente para proporcionar la fragilidad requerida. An evaluation is carried out using a Manesty Betapress in 6 different positions: traction index positions of 66 to 90 revolutions per minute (63,000-86,000 TPH) and force of 7.5 to 15 kN. The tests use the flat-faced beveled edge tool (FFBE) of 9 millimeters in diameter for 250 milligram tablets, and 10 millimeters in diameter for 310 milligram tablets (other diameters are used depending on the weight of the tablet tested ). The measured results are fragility, compression profile, tensile index profile, and weight variation. The study design and the fragility results obtained from the study are used to determine the variables (distribution of particle sizes in the formulation, tablet weight, thickness and weight of the tablet, water content in the tablet, etc. ) that impact the hardness result. Our claimed formulations and selected ranges are particularly adapted to provide the required fragility.

Ejemplo -Tabletas que tienen una proporción de Metformina: LAF237 de 20:1 : Los resultados muestran que las tabletas que comprenden LAF237 + (gránulos de metformina sin aglutinante) tienen una fragilidad de alrededor del Example -Tablets having a proportion of Metformin: LAF237 of 20: 1: The results show that tablets comprising LAF237 + (metformin granules without binder) have a fragility of about

0.8 %, mientras que las tabletas que comprenden LAF237 + (gránulos de metformina que comprenden hidroxi-propilcelulosa al 12 %) tienen una fragilidad menor al 0.2 % (con una fuerza de compresión de 15 kN). 0.8%, while tablets comprising LAF237 + (metformin granules comprising 12% hydroxypropylcellulose) have a fragility of less than 0.2% (with a compression force of 15 kN).

Ejemplo 7: Tensión Mecánica (distribución de tamaños de partículas. Example 7: Mechanical Tension (particle size distribution.

Se puede producir el material en el intervalo de tamaños de partículas deseado a partir de cualquier forma de vildagliptina, por ejemplo vildagliptina amorfa, mediante tensión mecánica. Esta tensión puede ser mediada por impacto, esfuerzo cortante, o compresión. En la mayor parte del equipo de molienda comercialmente disponible, se presenta una combinación de estos principios. Para la vildagliptina, se utiliza de preferencia un molino de impacto mecánico o de inyección. El molino de impacto mecánico más preferible se puede equipar con diferentes clases de batidoras, mallas, revestidoras, o con placas de picos. Para nuestro proceso, de preferencia se utiliza un molino de impacto con una batidora de placa y una malla ranurada de 5 * 2.5 centímetros. La velocidad de impacto debe ser variable entre 20 y 100 metros/segundo (como la velocidad periférica) para adaptarse a cualquier variación de lote a lote. En nuestro caso, se emplea una velocidad periférica de la batidora de aproximadamente 40 a 50 metros/segundo. The material in the desired particle size range can be produced from any form of vildagliptin, for example amorphous vildagliptin, by mechanical stress. This tension can be mediated by impact, shear stress, or compression. In most commercially available grinding equipment, a combination of these principles is presented. For vildagliptin, a mechanical or injection impact mill is preferably used. The most preferable mechanical impact mill can be equipped with different kinds of blenders, meshes, liners, or with spike plates. For our process, an impact mill is preferably used with a plate mixer and a 5 * 2.5 cm slotted mesh. The impact speed must be variable between 20 and 100 meters / second (such as peripheral speed) to adapt to any variation from batch to batch. In our case, a peripheral mixer speed of approximately 40 to 50 meters / second is used.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica o tableta que comprende como ingredientes activos, 1. A pharmaceutical composition or tablet comprising as active ingredients,

i) entre el 1.5 y el 20 % de vildagliptina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, i) between 1.5 and 20% of vildagliptin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

ii) entre el 80 y el 98.5 % de metformina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, ii) between 80 and 98.5% metformin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

y en donde la metformina está en la forma de gránulos donde dichos gránulos comprenden: and wherein metformin is in the form of granules where said granules comprise:

i) entre 1 y 20% o entre 3 y 13% en peso sobre base seca de un aglutinante farmacéuticamente aceptable, i) between 1 and 20% or between 3 and 13% by weight on a dry basis of a pharmaceutically acceptable binder,

ii) entre 4.9 y 12% o entre 7.5 y 10.5% en peso sobre base seca de un aglutinante farmcéuticamente aceptable, o ii) between 4.9 and 12% or between 7.5 and 10.5% by weight on a dry basis of a pharmaceutically acceptable binder, or

iii) entre 7.5 y 17.5% o entre 12.5 y 17.5 % en peso sobre base de peso seco de un agutinante farmacéuticamente aceptable. iii) between 7.5 and 17.5% or between 12.5 and 17.5% by weight based on dry weight of a pharmaceutically acceptable binder.

2. 2.: Una composición o tableta de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el aglutinante se selecciona a partir de almidones; celulosas y sus derivados; sacarosa; dextrosa; jarabe de maíz; polisacáridos; y gelatina. A composition or tablet according to claim 1, wherein the binder is selected from starches; celluloses and their derivatives; saccharose; dextrose; corn syrup; polysaccharides; and jelly.

3. 3.: Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el aglutinante es una celulosa o un derivado de la misma, que se selecciona a partir de celulosa microcristalina, hidroxi-propilcelulosa, hidroxi-etil-celulosa, e hidroxi-propil-metil-celulosa. A composition or tablet according to any one of claims 1 to 2, wherein the binder is a cellulose or a derivative thereof, which is selected from microcrystalline cellulose, hydroxy-propylcellulose, hydroxy-ethyl-cellulose, and hydroxy -propyl methyl cellulose.

4. Four.: Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde al menos se puede agregar a la composición un excipiente convencional farmacéuticamente aceptable. A composition or tablet according to any one of claims 1 to 3, wherein at least one conventional pharmaceutically acceptable excipient can be added to the composition.

5. 5.: Una composición o tableta de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir de aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, lubricantes, rellenos sólidos, derrapantes, y vehículos. A composition or tablet according to claim 4, wherein the pharmaceutically acceptable excipient is selected from binders, diluents, disintegrants, lubricants, solid fillers, skids, and vehicles.

6. 6.: Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición no contiene más del 25 % o del 20 %, de preferencia del 17.5, del 15 %, o del 11 % en peso, sobre una base de peso seco, de un excipiente farmacéuticamente aceptable, incluyendo el aglutinante. A composition or tablet according to any one of claims 1 to 5, wherein the composition does not contain more than 25% or 20%, preferably 17.5, 15%, or 11% by weight, on a basis of dry weight of a pharmaceutically acceptable excipient, including the binder.

7. 7.: Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, la cual comprende: A composition or tablet according to any one of claims 1 to 6, which comprises:

i) entre el 1 y el 12 %, o entre el 2.9 y el 11 % en peso, sobre una base de peso seco, de un aglutinante farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente entre el 0.1 y el 10 % en peso, sobre una base de peso seco, de un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional, o i) between 1 and 12%, or between 2.9 and 11% by weight, on a dry weight basis, of a pharmaceutically acceptable binder, and optionally between 0.1 and 10% by weight, on a basis of dry weight, of an additional pharmaceutically acceptable excipient, or

ii) entre el 7.5 y el 17.5 %, o entre el 12.5 y el 17.5 % en peso, sobre una base de peso seco, de un aglutinante farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente entre el 0.1 y el 10 % en peso, sobre una base de peso seco, de un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional. ii) between 7.5 and 17.5%, or between 12.5 and 17.5% by weight, on a dry weight basis, of a pharmaceutically acceptable binder, and optionally between 0.1 and 10% by weight, on a basis of dry weight, of an additional pharmaceutically acceptable excipient.

8. 8.: Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable adicional es un lubricante. A composition or tablet according to any one of claims 1 to 7, wherein the additional pharmaceutically acceptable excipient is a lubricant.

9. 9.: Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, la cual comprende entre el 0.1 % y el 5 %, entre el 0.1 % y el 2 %, o entre el 0.5 % y el 1.5 % en peso de la composición, de un lubricante farmacéuticamente aceptable. A composition or tablet according to any one of claims 1 to 8, which comprises between 0.1% and 5%, between 0.1% and 2%, or between 0.5% and 1.5% by weight of the composition , of a pharmaceutically acceptable lubricant.

10. 10.: Una composición o tableta de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9, en donde el lubricante es estearato de magnesio. A composition or tablet according to claims 8 or 9, wherein the lubricant is magnesium stearate.

11. eleven.: Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde los gránulos de metformina se producen mediante granulación húmeda o granulación de fusión, con el aglutinante. A composition or tablet according to any one of claims 1 to 10, wherein the metformin granules are produced by wet granulation or fusion granulation, with the binder.

12. 12.: Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde los gránulos de metformina se producen mediante granulación húmeda con agua o con un solvente seleccionado a partir de etanol, isopropanol, acetato de etilo, glicofurol, o propilenglicol. A composition or tablet according to any of claims 1 to 11, wherein the granules of metformin are produced by wet granulation with water or with a solvent selected from ethanol, isopropanol, ethyl acetate, glycofurol, or propylene glycol.

13. 13.: Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la vildagliptina o una sal farmacéutica de la misma representa entre el 1.5 y el 20 % de los ingredientes activos. A composition or tablet according to any one of claims 1 to 12, wherein vildagliptin or a pharmaceutical salt thereof represents between 1.5 and 20% of the active ingredients.

14. 14.: Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la vildagliptina está en la forma de partículas. A composition or tablet according to any one of claims 1 to 13, wherein vildagliptin is in the form of particles.

15. fifteen.: Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde la vildagliptina está en la forma de partículas; A composition or tablet according to any one of claims 1 to 14, wherein vildagliptin is in the form of particles;

i) en donde cuando menos el 40 %, de preferencia el 60 %, más preferiblemente el 80 % o el 90 % de la vildagliptina tiene una distribución de tamaños de partículas de menos de 250 micras, i) wherein at least 40%, preferably 60%, more preferably 80% or 90% of vildagliptin has a particle size distribution of less than 250 microns,

ii) en donde cuando menos el 40 %, de preferencia el 60 %, más preferiblemente el 80 % o el 90 % de la vildagliptina tiene una distribución de tamaños de partículas de entre 10 y 250 micras, o ii) wherein at least 40%, preferably 60%, more preferably 80% or 90% of vildagliptin has a particle size distribution between 10 and 250 microns, or

iii) en donde cuando menos el 25 %, o cuando menos el 35 % de la distribución de tamaños de partículas es de entre 50 y 150 micras. iii) where at least 25%, or at least 35% of the particle size distribution is between 50 and 150 microns.

16. 16.: Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, la cual está contenida en una cápsula o está en la forma de una tableta, de una tableta comprimida, o de una tableta directamente comprimida. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 15, which is contained in a capsule or is in the form of a tablet, a compressed tablet, or a directly compressed tablet.

17. 17.: Una tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, obtenida mediante la compresión directa de los gránulos de metformina con vildagliptina y opcionalmente cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. A tablet according to any one of claims 1 to 16, obtained by direct compression of the granules of metformin with vildagliptin and optionally at least one pharmaceutically acceptable excipient.

18. 18.: Una tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, la cual adicionalmente se recubre con película, tal como con un recubrimiento de película de premezcla Opadry. A tablet according to any one of claims 1 to 8, which is additionally coated with film, such as with an Opadry premix film coating.

19. 19.: Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde la formulación representa una de las capas de una tableta en bicapas o en tricapas. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 18, wherein the formulation represents one of the layers of a tablet in bilayers or in three layers.

20. twenty.: Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, la cual comprende: i) entre 25 miligramos y 100 miligramos de vildagliptina, o una sal farmacéutica de la misma, o ii) 25 miligramos, 50 miligramos, ó 100 miligramos de vildagliptina, o una sal farmacéutica de la misma. A composition or tablet according to any one of claims 1 to 19, which comprises: i) between 25 milligrams and 100 milligrams of vildagliptin, or a pharmaceutical salt thereof, or ii) 25 milligrams, 50 milligrams, or 100 milligrams of vildagliptin, or a pharmaceutical salt thereof.

21. twenty-one.: Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, la cual comprende: i) entre 50 y 2000 miligramos, o entre 250 y 1000 miligramos de metformina, o una sal farmacéutica de la misma, o ii) 250 miligramos, 500 miligramos, 850 miligramos, ó 1000 miligramos de metformina, o una sal farmacéutica de la A composition or tablet according to any one of claims 1 to 20, which comprises: i) between 50 and 2000 milligrams, or between 250 and 1000 milligrams of metformin, or a pharmaceutical salt thereof, or ii) 250 milligrams, 500 milligrams, 850 milligrams, or 1000 milligrams of metformin, or a pharmaceutical salt of the

misma. same.

22. 22: Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, la cual comprende: A composition or tablet according to any one of claims 1 to 21, which comprises:

iv) 25 miligramos de vildagliptina y 1000 miligramos de metformina, o en cualquier caso, una sal farmacéutica de las mismas, iv) 25 milligrams of vildagliptin and 1000 milligrams of metformin, or in any case, a pharmaceutical salt thereof,

vii) 50 miligramos de vildagliptina y 1000 miligramos de metformina, o en cualquier caso, una sal farmacéutica de las mismas. vii) 50 milligrams of vildagliptin and 1000 milligrams of metformin, or in any case, a pharmaceutical salt of same.

23. 2. 3.: Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, la cual comprende un ingrediente activo adicional que es una sulfonil-urea o una glitazona, tal como pioglitazona o rosiglitazona. A composition or tablet according to any one of claims 1 to 22, which comprises a Additional active ingredient that is a sulfonyl urea or a glitazone, such as pioglitazone or rosiglitazone.

24. 24.: Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de dipeptidilpeptidasa IV y metformina, o en cualquier caso una sal farmacéutica de los mismos, el cual comprende: i) granular la metformina y un aglutinante, A process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a dipeptidylpeptidase IV and metformin inhibitor, or in any case a pharmaceutical salt thereof, which comprises: i) granulate metformin and a binder,

ii) secar los gránulos que contienen metformina y el aglutinante, iii) mezclar el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, la sustancia de fármaco, con los gránulos que contienen ii) dry the granules containing metformin and the binder, iii) mixing the dipeptidyl peptidase IV inhibitor, the drug substance, with the granules containing

metformina y el aglutinante, metformin and the binder,

25. Un proceso para la preparación de una tableta farmacéutica que comprende un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y metformina, o en cualquier caso una sal farmacéutica de los mismos, el cual comprende: i) granular la metformina y un aglutinante, 25. A process for the preparation of a pharmaceutical tablet comprising a dipeptidyl peptidase inhibitor IV and metformin, or in any case a pharmaceutical salt thereof, which comprises: i) granulate metformin and a binder,

ii) secar los gránulos que contienen metformina y el aglutinante, iii) mezclar el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, la sustancia de fármaco, con los gránulos que contienen metformina y el aglutinante, ii) dry the granules containing metformin and the binder, iii) mixing the dipeptidyl peptidase IV inhibitor, the drug substance, with the granules containing metformin and the binder,

iv) opcionalmente se mezcla un lubricante, por ejemplo estearato de magnesio, con la mezcla obtenida en el paso iii), v) comprimir la mezcla resultante para formar tabletas en una forma de dosificación unitaria. iv) optionally a lubricant, for example magnesium stearate, is mixed with the mixture obtained in the step iii), v) compress the resulting mixture to form tablets in a unit dosage form.

26. 26.: Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 o 25, en donde, durante el paso ii), los gránulos se secan hasta una LOD del 0.5 al 3.5 %, de preferencia del 1.5 al 2.4 %. A process according to any of claims 24 or 25, wherein, during step ii), the granules are dried to an LOD of 0.5 to 3.5%, preferably 1.5 to 2.4%.

27. 27.: Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en donde, al final del paso ii), la metformina o una sal farmacéutica de la misma, está en la forma de gránulos que comprenden entre el 1 y el 25 %, A process according to any of claims 24 to 26, wherein, at the end of step ii), the metformin or a pharmaceutical salt thereof, is in the form of granules comprising between 1 and 25%,

o entre el 3 y el 13 %, o entre el 4.9 y el 12 %, o entre el 7.5 y el 10.5 %, o entre el 7.5 y el 17.5 %, o entre el 12.5 y el 17.5 % en peso, sobre una base de peso seco, de un aglutinante farmacéuticamente aceptable. or between 3 and 13%, or between 4.9 and 12%, or between 7.5 and 10.5%, or between 7.5 and 17.5%, or between 12.5 and 17.5% by weight, on a dry weight basis, of a pharmaceutically acceptable binder.

28. 28.: Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27, en donde se agrega cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional a la mezcla, para incorporarse durante el paso i) o durante el paso iii). A process according to any one of claims 24 to 27, wherein at least one additional pharmaceutically acceptable excipient to the mixture, to be incorporated during step i) or during step iii).

29. 29.: Un proceso de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable adicional es un diluyente o un desintegrante. A process according to claim 28, wherein the additional pharmaceutically acceptable excipient It is a diluent or a disintegrant.

30. 30: Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, en donde se aplica un paso de recubrimiento adicional a la tableta resultante del paso v). A process according to any one of claims 25 to 29, wherein a step of applying additional coating to the tablet resulting from step v).

31. 31.: Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 30, en donde la granulación del paso i) es una granulación de fusión o una granulación húmeda. A process according to any of claims 24 to 30, wherein the granulation of step i) is a fusion granulation or a wet granulation.

32. 32: Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 31, el cual comprende un paso de granulación i), en donde se mezclan la metformina y el aglutinante, y la mezcla se pasa a través de una extrusora para la granulación de fusión. A process according to any of claims 24 to 31, which comprises a step of granulation i), where metformin and binder are mixed, and the mixture is passed through an extruder for fusion granulation.

33. 33.: Un proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la extrusora se establece entre 140°C y 220°C, o entre 155°C y 205°C, o entre 170°C y 190°C, en la zona de mezcla. A process according to claim 32, wherein the extruder is set between 140 ° C and 220 ° C, or between 155 ° C and 205 ° C, or between 170 ° C and 190 ° C, in the mixing zone.

34. 3. 4.: Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 33, en donde el aglutinante es una celulosa o un derivado de la misma, que se selecciona a partir de celulosa microcristalina, hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-etilcelulosa, e hidroxi-propil-metil-celulosa. A process according to any of claims 24 to 33, wherein the binder is a cellulose or a derivative thereof, which is selected from microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxy ethyl cellulose, and hydroxypropyl methyl cellulose.

35. 35: Una composición farmacéutica o una tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una composición farmacéutica o una tableta obtenible mediante un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 34, en donde la metformina está en la forma de HCl de metformina, y el inhibidor de dipeptidilpeptidasa IV es vildagliptina o una sal farmacéutica de la misma. A pharmaceutical composition or a tablet according to any one of claims 1 to 23, or a pharmaceutical composition or a tablet obtainable by a process according to any of the claims 24 to 34, wherein metformin is in the form of metformin HCl, and the dipeptidylpeptidase IV inhibitor is vildagliptin or a pharmaceutical salt thereof.

36. 36.: Una tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o con la reivindicación 35 o una tableta obtenible mediante el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 34, en donde: -la dureza de la tableta está comprendida entre 60 y 340N, A tablet according to any one of claims 1 to 23 or with claim 35 or a tablet obtainable by the process according to any of claims 25 to 34, wherein: -the hardness of the tablet is between 60 and 340N,

-la fragilidad de la tableta es menor al 0.8 %, y -el grosor de la tableta está comprendido entre 4.5 y 8.3 milímetros. -the fragility of the tablet is less than 0.8%, and -the thickness of the tablet is between 4.5 and 8.3 millimeters.

37. 37.: Una tableta de acuerdo con la reivindicación 36, en donde: -la dureza de la tableta está comprendida entre 60 y 340N, A tablet according to claim 36, wherein: -the hardness of the tablet is between 60 and 340N,

-la fragilidad de la tableta es menor al 0.8 %, -el grosor de la tableta está comprendido entre 4.5 y 8.3 milímetros, -se disuelve cuando menos el 70 % de la vildagliptina durante 30 minutos, mediante el empleo del método de -the fragility of the tablet is less than 0.8%, -the thickness of the tablet is between 4.5 and 8.3 millimeters, - Dissolve at least 70% of vildagliptin for 30 minutes, using the method of

Paletas (Paddle), y -se disuelve cuando menos el 80 % del HCl de metformina durante 45 minutos, mediante el empleo del método de Paletas (Paddle). Paddles (Paddle), and - Dissolve at least 80% of metformin HCl for 45 minutes, using the method of Paddles.