ES2370774T3 - Inhibidores de cinesina mitótica, y sus métodos de uso. - Google Patents

Inhibidores de cinesina mitótica, y sus métodos de uso. Download PDF

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Joseph P. Lyssikatos
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Abstract

Compuesto de Fórmula y solvatos, enantiómeros resueltos, diastereómeros, mezclas racémicas y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R es Z-NR2R310 ; R1 es alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, fenilo, heteroarilo de 5-7 miembros saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilo de C3-C12, heterocicloalquilo de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, -OR3, -NR4OR5, CRb(=NORc), C(=O)Ra, o -NR4R5, en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo (con la condición de que no esté sustituido en dicho fenilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -O(C=O)ORd, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, - OCH2C(=O)ORa, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, -NRcC(=O)NRaRb, - NRcC(NCN)NRaRb, -ORa, -OP(=O)(ORa20 )2, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12, fenilo, heteroarilo de 5-7 miembros, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-6 miembrosalquilo de C1-3, heterociclilo de 3-8 miembros y heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3; Ar1 y Ar2 son independientemente fenilo o heteroarilo de 5-7 miembros, en el que dicho fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, ciano, nitro, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12 saturado o parcialmente insaturado, heterocicloalquilo de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ORa, -O(C=O)ORd, - OP(=O)(ORa)(ORa), NRaRb, -NRbSO2Rd, -SO2NRaR, SR6, SOR6, SO2R6, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, - OCH2C(=O)ORa, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb y -NRcC(=O)NRaRb30 ; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C12 saturado o parcialmente insaturado, un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr y Val, fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, gamma-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octahidroindol-2-carboxílico, estatina, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, penicilamina, ornitina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, metil-alanina, para-benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, metionina, sulfona y terc-butilglicina, y un dipéptido, en el que dichos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos; R4 y R5 son independientemente H, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12 saturado o parcialmente insaturado, heterocicloalquilo de 3- 8 miembros saturado o parcialmente insaturado, fenilo o heteroarilo de 5-7 miembros, en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo (con la condición de que no esté sustituido en dicho fenilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -O(C=O)ORd, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, - OC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, -NRcC(=O)NRaRb, -NRcC(NCN)NRaRb, - ORa, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12, fenilo, heteroarilo de 5- 7 miembros, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros y heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, o R4 y R5, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros que puede incluir 1 a 3 heteroátomos adicionales, además de los heteroátomos a los que R4 y R5 55 están unidos, seleccionado de N, O y S, en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, - O(C=O)ORd, -NRbSO2Ra, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, - C(=O)NRaRb, -NRaRb, -NRcC(=O)NRaRb, -NRcC(NCN)NRaRb, -ORa, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12, fenilo, heteroarilo de 5-7 miembros, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros y heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3; R6 es alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, heteroalquilo de C1-C12, heteroalquenilo de C1-C12, heteroalquinilo de C1-C12, cicloalquilo de C3-C12 saturado o parcialmente insaturado, heterocicloalquilo de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, fenilo o heteroarilo de 5-7 miembros, en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo (con la condición de que no esté sustituido en dicho fenilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -O(C=O)ORd, - NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, - NRaRb, -NRcC(=O)NRaRb, -NRcC(NCN)NRaRb, -ORa, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2- C12, cicloalquilo de C3-C12, fenilo, heteroarilo de 5-7 miembros, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros y heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3; Ra es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3- C12 saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, fenilo, arilalquilo, heteroarilo de 5-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros o heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3 saturado o parcialmente insaturado, en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo (con la condición de que no esté sustituido en dicho fenilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -O(C=O)ORh25 , - NRfSO2Rh, -SO2NReRf, -C(=O)Re, -C(=O)ORe,- OC(=O)Re, -NRfC(=O)ORh, -NRfC(=O)Re, -C(=O)NReRf, - NReRf, -NRgC(=O)NReRf, -NRcC(NCN)NReRf, -ORe, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12 saturado o parcialmente insaturado, fenilo, heteroarilo de 5-7 miembros, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado y heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3; Rb, Rc, Rf y Rg son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10, o Ra y Rb, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 10 miembros que puede incluir 1 a 3 heteroátomos adicionales, además del átomo de nitrógeno al que están unidos Ra y Rb, seleccionado de N, O y S; Rd y Rh son independientemente trifluorometilo, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C12 saturado o parcialmente insaturado, fenilo, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, o heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3; Re es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3- C12 saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilo de C3-C12-alquilo de C1-3, fenilo, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, o heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3; y Z es alquileno que tiene de 1 a 6 carbonos, o alquenileno o alquinileno, teniendo cada uno de 2 a 6 carbonos, en el que dichos alquileno, alquenileno y alquinileno están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -O(C=O)ORd, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, - C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Re, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, -NRcC(=O)NRaRb, -ORa, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12, fenilo, heteroarilo de 5-7 miembros, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros y heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3.

Description

Inhibidores de cinesina mitótica, y sus métodos de uso
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de cinesinas mitóticas, en particular la cinesina mitótica KSP, a composiciones farmacéuticas que contienen los inhibidores, y a métodos para preparar estos inhibidores. Los compuestos de esta invención son útiles para el tratamiento de enfermedades que se pueden tratar inhibiendo mitosis, incluyendo enfermedades proliferativas celulares, por ejemplo cáncer, hiperplasias, restenosis, hipertrofia cardíaca, trastornos inmunitarios, infecciones fúngicas, e inflamación.
Descripción del estado de la técnica
Entre los agentes terapéuticos usados para tratar cáncer están los taxanos y alcaloides de la vinca, que actúan sobre los microtúbulos. Los microtúbulos son los elementos estructurales primarios del huso mitótico, el cual es responsable de la distribución de copias duplicadas del genoma a cada una de las dos células hijas que resultan de la división celular. Se supone que la interrupción del huso mitótico por estos fármacos da como resultado la inhibición de la división de células cancerosas, y la inducción de la muerte de células cancerosas. Sin embargo, los microtúbulos forman otros tipos de estructuras celulares, incluyendo vías para el transporte intracelular en procesos nerviosos. Debido a que los fármacos tales como taxanos y alcaloides de la vinca no se dirigen específicamente a los husos mitóticos, tienen efectos secundarios que limitan su utilidad.
Las mejoras en la especificidad de los agentes usados para tratar cáncer es de considerable interés, en parte debido a los beneficios terapéuticos mejorados que se obtendrían si se pudiesen reducir los efectos secundarios asociados con la administración de estos agentes. Tradicionalmente, las mejoras drásticas en el tratamiento de cáncer se han asociado con la identificación de agentes terapéuticos que actúan a través de nuevos mecanismos. Los ejemplos incluyen no sólo los taxanos, sino también la clase de camptotecinas de inhibidores de topoisomerasa I. Desde ambas de estas perspectivas, las cinesinas mitóticas son dianas atractivas para nuevos agentes contra el cáncer.
Las cinesinas mitóticas son enzimas esenciales para el ensamblaje y función del huso mitótico, pero generalmente no son parte de otras estructuras microtubulares tales como procesos nerviosos. Las cinesinas mitóticas desempeñan papeles esenciales durante todas las fases de la mitosis. Estas enzimas son “motores moleculares” que transforman la energía liberada por la hidrólisis de ATP en fuerza mecánica, que conduce el movimiento direccional de las cargas celulares a lo largo de los microtúbulos. El dominio catalítico suficiente para esta tarea es una estructura compacta de aproximadamente 340 aminoácidos. Durante la mitosis, las cinesinas organizan microtúbulos en la estructura bipolar que es el huso mitótico. Las cinesinas median el movimiento de los cromosomas a lo largo de los microtúbulos del huso, así como cambios estructurales en el huso mitótico asociados con fases específicas de la mitosis. La perturbación experimental de la función de las cinesinas mitóticas provocan malformación o disfunción del huso mitótico, dando frecuentemente como resultado la detención del ciclo celular y la muerte celular.
Entre las cinesinas mitóticas identificadas se encuentra la proteína del huso cinesina (KSP). KSP pertenece a una subfamilia de cinesinas conservadas de manera evolutiva de motores microtubulares dirigidos hacia el extremo más que se ensamblan en homotetrámeros bipolares que consisten en homodímeros antiparalelos. Durante la mitosis, KSP se asocia con microtúbulos del uso mitótico. La microinyección de anticuerpos dirigidos contra KSP en células humanas evita la separación de polos del huso durante la prometafase, dando lugar a husos monopolares, y produciendo la detención mitótica y la inducción de la muerte celular programada. KSP y cinesinas relacionadas en otros organismos no humanos agrupan microtúbulos antiparalelos y los deslizan unos con respecto a los otros, forzando así a que los polos del huso se separaren. KSP también puede mediar en el alargamiento del huso en la anafase B y el enfoque de los microtúbulos en el polo del huso.
KSP humana (también denominada HsEg5) se ha descrito (Blangy, et al., Cell, 83:1159-69 (1995); Whitehead, et al., Arthritis Rheum., 39:1635-42 (1996); Galtio, et al., J. Cell Biol., 135:339-414 (1996); Blangy, et al., J. Bio. Chem., 272:19418-24 (1997); Blangy, et al., Cell Motil Cytoskeleton, 40:174-82 (1998); Whitehead y Rattner, J. Cell Sci., 111:2551-61 (1998); Kaiser, et al., JBC, 274:18925-31 (1999); números de acceso de GenBank: X85137, NM004523 y U37426), y se ha descrito un fragmento del gen de KP (TRIP5) (Lee, et al., Mol. Endocrinol., 9:243-54 (1995); número de acceso de GenBank. L40372). Se han dado a conocer homólogos de KSP de Xenopus (Eg5), así como K-LP61 F/KRP 130 de Drosophilia. Recientemente, se han descrito inhibidores de pequeñas moléculas de KSP: Mayer, et al., Science, 286:971-4 (1999); Maliga, et al., Chemistry and Biology, 9:989-96 (2002) Sakowicz, et al., Cancer Research 64:3276-80 (2004); Yan, et al., J. Mol. Biol. 335:547-554 (2004); Coleman, et al., Expert Opin. Ther. Patents 14(12):1659-67 (2004); Cox, et al., Bioorg. Med Chem. Lett. 15:2041-5 (2005); Gartner, et al., ChemBioChem 6:1173-7 (2005); Bergnes, et al., Current Topics in Medicinal Chemistry 5:127-45 (2005); y en las Publicaciones PCT nos WO 00/130.768, WO 01/30768, WO 01/98278, WO 03/050.064, WO 03/050.122, WO
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03/049.527, WO 03/049.679, WO 03/049.678, WO 03/051854, WO 03/39460, WO 03/079.973, WO 03/088.903, WO 03/094.839, WO 03/097.053, WO 03/099.211, WO 03/099.286, WO 03/103.575, WO 03/105.855, WO 03/106.426, WO 04/032.840, WO 04/034.879, WO 04/037.171, WO 04/039.774, WO 04/055.008, WO 04/058.148, WO 04/058.700, WO 04/064.741, WO 04/092147, WO 04/111023, WO 04/111024, WO ops/035512, WO 05/017190, WO
5 05/018547, y WO 05/019206.
Las cinesinas mitóticas son dianas atractivas para el descubrimiento y desarrollo de nuevos agentes quimioterapéuticos mitóticos. En consecuencia, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos, métodos y composiciones útiles en la inhibición de la cinesina mitótica KSP.
Sumario de la invención
Esta invención proporciona compuestos que son útiles para tratar enfermedades que se pueden tratar inhibiendo la mitosis. En particular, un aspecto de esta invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas de los
15 mismos que inhiben cinesinas mitóticas, y en particular la cinesina mitótica KSP. Tales compuestos tienen utilidad como agentes terapéuticos para enfermedades que se pueden tratar mediante la inhibición del ensamblaje y/o función de estructuras microtubulares, incluyendo el huso mitótico. En general, la invención se refiere a compuestos según se reivindica en la reivindicación 1.
20 Por tanto, un aspecto de esta invención proporciona un compuesto de Fórmula III
y solvatos, enantiómeros resueltos, diastereómeros, mezclas racémicas y sales farmacéuticamente aceptables del 25 mismo, en la que R, R1, Ar1 y Ar2 son como se definen aquí.
Otro aspecto de esta invención proporciona un compuesto de Fórmula IV
30 y solvatos, enantiómeros resueltos, diastereómeros, mezclas racémicas y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo, en la que R, Ra, Ar1, Ar2 y Ra, Rx y Ry son como se definen en la reivindicación 9.
También se describen métodos para obtener compuestos de Fórmulas III-IV.
35 En un aspecto adicional, la presente invención proporciona compuestos que modulan la formación del huso mitótico, que comprenden compuestos de Fórmulas III-IV, y sus solvatos, enantiómeros resueltos, diastereómeros, mezclas racémicas y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos escindibles in vivo.
40 En un aspecto adicional, la presente invención describe un método para tratar enfermedades que se pueden tratar bloqueando o inhibiendo la mitosis en un ser humano o animal, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula III-IV, o un solvato, enantiómero resuelto, diastereómero, mezcla racémica o sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto. Los ejemplos de enfermedades que se pueden tratar mediante
45 administración de compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, dolnecias de crecimiento celular anormal o indeseado, tales como, pero sin limitarse a, enfermedades proliferativas celulares, por ejemplo cáncer, hiperplasias, restenosis, hipertrofia cardíaca, trastornos inmunitarios, enfermedad infecciosa, infecciones fúngicas o
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de otros eucariotas, enfermedades inflamatorias, artritis, rechazo de injertos, enfermedad inflamatoria del intestino, proliferación inducida tras procedimientos médicos, incluyendo, pero sin limitarse a, cirugía, angioplastia, y similares.
En un aspecto adicional, se describe un método para inhibir el crecimiento celular anormal o indeseado, que comprende administrar a dichas células anormales o indeseadas una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula II-IV, o un solvato, enantiómero resuelto, diastereómero, mezcla racémica o sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo.
En un aspecto adicional, el presente documento describe un método para proporcionar un efecto inhibidor de cinesina mitótica, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula III-IV, o un solvato, enantiómero resuelto, diastereómero, mezcla racémica o sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula III-IV, o un solvato, enantiómero resuelto, diastereómero, mezcla racémica o sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo.
Los compuestos de la invención se pueden usar ventajosamente en combinación con otros agentes terapéuticos. En consecuencia, esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula III-IV, o un solvato, enantiómero resuelto, diastereómero, mezcla racémica o sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en combinación con un segundo agente terapéutico.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de compuestos de esta invención como un medicamento para tratar una enfermedad o patología en un mamífero, que se puede tratar bloqueando o inhibiendo la mitosis. Por ejemplo, en ciertos aspectos, esta invención proporciona el uso para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero uno o más compuestos de Fórmula III-IV, o un solvato, enantiómero resuelto, diastereómero, mezcla racémica o sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar dicha enfermedad o trastorno. En otros aspectos, esta invención proporciona el uso para tratar una infección fúngica o de otro eucariota en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero uno o más compuestos de Fórmula III-IV, o un solvato, enantiómero resuelto, diastereómero, mezcla racémica o sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar dicha infección.
Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de Fórmulas III-IV en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o patología en un mamífero, que se puede tratar bloqueando o inhibiendo la mitosis.
Esta invención proporciona además kits que comprenden uno o más compuestos de Fórmula III-IV. El kit puede comprender además un segundo compuesto o formulación que comprende un segundo agente farmacéutico, para tratar una enfermedad que se puede tratar inhibiendo la mitosis. En ciertas realizaciones, el segundo agente es un compuesto que tiene, por ejemplo, actividad antihiperproliferativa o antifúngica.
Ventajas adicionales y nuevas características de esta invención se expondrán en parte en la descripción que sigue, y en parte serán manifiestas para los expertos en la técnica al examinar la siguiente memoria descriptiva, o se pueden aprender mediante la práctica de la invención. Las ventajas de la invención se pueden obtener y lograr por medio de los instrumentos, combinaciones, composiciones, y métodos particularmente señalados en las reivindicaciones anejas.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la invención son útiles para inhibir cinesinas mitóticas y sucesos mediados por microtúbulos, tales como la producción del huso mitótico. Tales compuestos tienen utilidad como agentes terapéuticos para enfermedades que se pueden tratar mediante la inhibición de mitosis. En general, un aspecto de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula general III
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y solvatos, enantiómeros resueltos, diastereómeros, mezclas racémicas y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, en la que R, R1, Ar1 y Ar2 son como se definen aquí.
5 En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula III, Ar1 es fenilo, tienilo, imidazolilo, piridilo o pirazolilo sustituido o no sustituido. En realizaciones particulares, Ar1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, ORa, NRaRb, NO2, CN, C(=O)ORa, alquilo, y CF3.
En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula III, Ar2 es fenilo, tienilo, imidazolilo, piridilo o pirazolilo
10 sustituido o no sustituido. En realizaciones particulares, dicho Ar2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, ORa, NRaRb, NO2, CN, C(=O)OH, alquilo, y CF3.
En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula III, R es Z-NR2R3 o Z-OH. En ciertas realizaciones, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo saturado o insaturado, SO2Me, C(=O)alquilo, un
15 aminoácido, y un dipéptido, en los que dichas porciones alquílica y cicloalquílica están opcionalmente sustituidas. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula III, Z es alquileno sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, Z es propileno sustituido o no sustituido.
En ciertas realizaciones, R1 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, O-alquilo, ORa, arilo, heteroarilo, CRb(=NORc),
20 o C(=O)Ra, en el que dichos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de ORa, NRaRb, halógeno, cicloalquilo, alquilo, arilo y CF3. En ciertas realizaciones, Ra es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o CF3, en el que dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de ORc, C(=O)Rc, alquilo, o arilo.
25 En ciertas realizaciones, R1 es NR4R5. En ciertas realizaciones, R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, y heteroarilo.
Otro aspecto de esta invención proporciona un compuesto de Fórmula IV 30
y solvatos, enantiómeros resueltos, diastereómeros, mezclas racémicas y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo, en la que R, Ar1 y Ar2 son como se definen anteriormente, y
35 Rx y Ry son independientemente H, alquilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado o arilo, en el que dichos alquilo, cicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo (con la condición de que no esté sustituido en dicho arilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -O(C=O)ORd, -NRbSO2Rd,
40 SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -OCH2C(=O)ORa, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, NRcC(=O)NRaRb, -NRcC(NCN)NRaRb, -ORa, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterocicliloalquilo,
o Rx y Ry, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico saturado o
45 parcialmente insaturado que tiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, en el que dichos anillos carbocíclico y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -O(C=O)ORd, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, -NRcC(=O)NR8Rb, -NRcC(NCN)NRaRb, -ORa, alquilo, alquenilo,
50 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicliloalquilo;
y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen anteriormente,
o Ra y Rx, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente
55 insaturado que puede incluir 1 a 3 heteroátomos adicionales, además del átomo de oxígeno al que está unido dicho Ra, seleccionado de N, O y S, en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más
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grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -O(C=O)ORh, -NRfSO2Rh, -SO2NRcRf, -C(=O)Rc, -C(=O)ORc, -OC(=O)Rc, -NRfC(=O)ORh, -NRfC(=O)Rc, -C(=O)NRcRf, -NRcRf, -NRgC(=O)NRcRf, -NRcC(NCN)NRcRf, -ORc, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicliloalquilo, en los que Rc, Rf, Rg y Rh son como se definen anteriormente.
En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula IV, al menos uno de Rx y Ry no es H. En ciertas realizaciones, Ra es H o alquilo. En realizaciones particulares, Rx y Ra son alquilo.
En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula IV, Ar1 es un fenilo, tienilo, imidazolilo, piridilo o pirazolilo sustituido o no sustituido. En realizaciones particulares, Ar1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, ORa, NRaRb, NO2, CN, C(=O)ORa, alquilo, y CF3.
En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula IV, Ar2 es un fenilo, tienilo, imidazolilo, piridilo o pirazolilo sustituido o no sustituido. En realizaciones particulares, dicho Ar2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, ORa, NRaRb, NO2, CN, C(=O)OH, alquilo, y CF3.
En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula IV, R es Z-NR2R3 o Z-OH. En ciertas realizaciones, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo saturado o insaturado, SO2Me, C(=O)alquilo, un aminoácido, y un dipéptido, en el que dichas porciones alquílica y cicloalquílica están opcionalmente sustituidas. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula IV, Z es alquileno sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, Z es propileno sustituido o no sustituido.
El término “alquilo”, como se utiliza aquí, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente saturado, de cadena lineal o ramificada, que tiene uno a diez átomos de carbono, en el que el radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos aquí. Ejemplos de radicales alquilo incluyen restos hidrocarbonados de C1-C12 tales como: metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptilo, y 1-octilo.
El término “alquileno”, como se usa aquí, se refiere a un radical hidrocarbonado divalente saturado lineal o ramificado, de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo metileno (-CH2-), 1,2-etileno (-CH2CH2-), 1,3-propileno (-CH2CH2CH2-), 1,4-butilo (-CH2CH2CH2CH2-), y similares, opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno
o más sustituyentes descritos aquí.
El término “alquenilo” se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene dos a 10 átomos de carbono, y al menos un doble enlace, e incluye, pero no se limita a, etenilo, propenilo, 1-but-3enilo, 1-pent-3-enilo, 1-hex-5-enilo y similares, en el que el radical alquenilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos aquí, e incluye radicales que tienen orientaciones “cis” y “trans”, o alternativamente, orientaciones “E” y “Z”. El término “alquenilo” incluye alilo.
El término “alilo” se refiere a un radical que tiene la fórmula RC=CHCHR, en la que R es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, en el que el alilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos aquí.
El término “alquenileno” se refiere a un radical hidrocarbonado divalente, lineal o ramificado, de dos a doce carbonos, que contiene al menos un doble enlace, en el que el radical alquenilénico puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos aquí. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etenileno (-CH=CH-), propenileno (-CH=CHCH2-), y similares.
El término “alquinilo” se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente, lineal o ramificado, de dos a doce átomos de carbono, que contiene al menos un triple enlace. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y similares, en el que el radical alquinilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos aquí.
El término “alquinileno” se refiere a un radical hidrocarbonado divalente, lineal o ramificado, de dos a doce carbonos, que contiene al menos un triple enlace, en el que el radical alquinileno puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos aquí. Los radicales alquinilénicos incluyen, pero no se limitan a: acetileno (-C:C-), propargilo (-CH2C:C-), y 4-pentinilo (-CH2CH2CH2C:C-).
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Los términos “cicloalquilo”, “carbociclo”, y “carbociclilo” se usan aquí de forma intercambiable, y se refieren a un radical hidrocarbonado cíclico, saturado o parcialmente insaturado (es decir, que tiene uno o más dobles y/o triples enlaces en el carbociclo), que tiene de tres a doce átomos de carbono. El término “cicloalquilo” incluye estructuras cicloalquílicas monocíclicas y policíclicas (por ejemplo, bicíclicas y tricíclicas), en el que las estructuras policíclicas incluyen opcionalmente un cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado condensado a un anillo cicloalquílico o heterocicloalquílico saturado o parcialmente insaturado o un anillo arílico o heteroarílico. Los ejemplos de grupos cicloalquílicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los carbociclos bicíclicos tienen 7 a 12 átomos anulares, por ejemplo dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o como sistemas en puente, tales como biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, y biciclo[3.2.2]nonano. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente en una o más posiciones sustituibles con uno o más sustituyentes descritos aquí. Tales grupos cicloalquílicos pueden estar opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil(C1-C6)amino , dialquil(C1-C6)amino, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, aminoalquilo de C1-C6, monoalquil(C1C6)aminoalquilo (C1-C6) y dialquil(C1-C6)aminoalquilo (C1-C6).
El término “heteroalquilo” se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente saturado, de cadena lineal o ramificada, de uno a doce átomos de carbono, en el que al menos uno de los átomos de carbono se sustituye por un heteroátomo seleccionado de N, O o S, y en el que el radical puede ser un radical de carbono o un radical heteroatómico (es decir, el heteroátomo puede aparecer en el centro o en el extremo del radical). El radical heteroalquílico puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos aquí. El término “heteroalquilo” engloba radicales alcoxi y heteroalcoxi.
Los términos “heterocicloalquilo”, “heterociclo” y “heterociclilo” se usan aquí de forma intercambiable, y se refieren a un radical carbocíclico saturado o parcialmente insaturado (es decir, que tiene uno o más dobles y/o triples enlaces en el carbociclo) de 3 a 8 átomos anulares, en el que al menos un átomo anular es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo el resto de átomos anulares carbono, en el que uno o más átomos anulares pueden estar opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos más abajo. El radical puede ser un radical carbonado o un radical heteroatómico. El término “heterociclo” incluye heterocicloalcoxi. “Heterocicloalquilo” también incluye radicales en los que los radicales heterociclo están condensados con un anillo carbocíclico, heterocíclico, aromático o heteroaromático. Los ejemplos de anillos heterocicloalquílicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolilo, quinolizinilo y Npiridilureas. Los restos espiro también están incluidos en el alcance de esta definición. El heterociclo puede estar unido mediante C o unido mediante N cuando tal cosa sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido mediante N) o pirrol-3-ilo (unido mediante C). Adicionalmente, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-ilo (unido mediante N) o imidazol-3-ilo (unido mediante C). Un ejemplo de un grupo heterocíclico en el que 2 átomos de carbono anulares están sustituidos con restos oxo (=O) es 1,1-dioxotiomorfolinilo. Los grupos heterociclo aquí están no sustituidos, o están sustituidos con diversos grupos en una o más posiciones sustituibles.
A título de ejemplo y no de limitación, los heterociclos enlazados mediante carbono están enlazados en la posición 2, 3, 4, 5, ó 6 de una piridina, en la posición 3, 4, 5, ó 6 de una piridazina, en la posición 2, 4, 5, ó 6 de una pirimidina, en la posición 2, 3, 5, ó 6 de una pirazina, en la posición 2, 3, 4, ó 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ó tetrahidropirrol, en la posición 2, 4, ó 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, en posición 3, 4, ó 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, en la posición 2 ó 3 de una aziridina, en la posición 2, 3, ó 4 de una azetidina, en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, ó 8 de una quinolina o en la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una isoquinolina. Otros ejemplos de heterociclos enlazados mediante carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, o 5-tiazolilo.
A título de ejemplo y no de limitación, los heterociclos enlazados mediante nitrógeno están enlazados en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, en la posición 2 de un isoindol, o isoindolina, en la posición 4 de una morfolina, y en la posición 9 de un carbazol, o βcarbolina. Aún más típicamente, los heterociclos enlazados mediante nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetidilo, 1pinolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo, y 1-piperidinilo.
El término “arilo” se refiere a un radical carbocíclico aromático monovalente que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo), múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo), o múltiples anillos condensados en los que al menos uno es
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aromático (por ejemplo 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo, etc.), que está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos aquí.
El término “heteroarilo” se refiere a un radical aromático monovalente de anillos de 5, 6 ó 7 miembros, e incluye sistemas anulares condensados (al menos uno de los cuales es aromático) de 5-10 átomos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarílicos son piridinilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los restos espiro también están incluidos en el alcance de esta definición. Los grupos heteroarílicos están opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos aquí.
El término “halógeno” representa flúor, bromo, cloro, y yodo.
El término “arilalquilo” significa un resto alquilo (como se define anteriormente) sustituido con uno o más restos arilo (también como se define anteriormente). Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aril-alquilos de C1-3 tales como bencilo, feniletilo, y similares. El arilalquilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos aquí.
El término “heteroarilalquilo” significa un resto alquilo (como se define anteriormente) sustituido con un resto heteroarilo (también como se define anteriormente). Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, heteroarilo de 5 ó 6 miembros-alquilos de C1-3, tales como oxazolil-metilo, piridiletilo, y similares. El heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos aquí.
El término “heterociclilalquilo” significa un resto alquilo (como se define anteriormente) sustituido con un resto heterociclilo (también como se define anteriormente). Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, heterociclilo de 5 ó 6 miembros-alquilos de C1-3, tales como tetrahidropiranilmetilo. El heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos aquí.
El término “cicloalquilalquilo” significa un resto alquilo (como se define anteriormente) sustituido con un resto cicloalquilo (también definido anteriormente). Los ejemplos incluyen cicloalquilo de 5 ó 6 miembros-alquilos de C1-3, tales como ciclopropilmetilo. El cicoalquilalquilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos aquí.
El término “aminoácido” incluye restos de aminoácidos naturales (por ejemplo Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr y Val) en forma D o L, así como aminoácidos no naturales (tales como, pero sin limitarse a, fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, gamma-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octahidroindol-2-carboxílico, estatina, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, penicilamina, ornitina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, metil-alanina, para-benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, metionina sulfona y terc-butilglicina). Un aminoácido se puede enlazar al resto de un compuesto de Fórmula III-IV a través de término carboxi, el término amino, o a través de cualquier otro punto de unión conveniente, tal como, por ejemplo, a través del azufre de cisteína. En una realización particular, el aminoácido está enlazado al resto de un compuesto de Fórmula III-IV a través del término carboxi.
En general, los diversos restos o grupos funcionales de los compuestos de Fórmulas III-IV pueden estar opcional e independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes adecuados para los fines de esta invención incluyen, pero no se limitan a, oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR”SO2R’, -SO2NR’R”, -C(=O)R’, -C(=O)OR’, -OC(=O)R’, -NR”C(=O)OR’, NR”C(=O)R’, -C(=O)NR’R”, -NR’R”, -NR’”C(=O)N’R”, -OR’, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo, en los que R’, R” y R’” son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterocicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, o heteroarilo.
Se entenderá que en casos en los que se usan dos o más radicales en sucesión para definir un sustituyente unido a una estructura, el primer radical nombrado se considera que es el terminal, y se considera que el último radical nombrado está unido a la estructura en cuestión. De este modo, por ejemplo, un radical arilalquilo está unido a la estructura en cuestión mediante el grupo alquilo.
Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; por lo tanto, tales compuestos se pueden producir como estereoisómeros (R) o (S) individuales, o como mezclas de los mismos. Excepto que se indique de otro modo, la descripción o nombre de un compuesto particular en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones pretende incluir ambos enantiómeros individuales, mezclas diastereómeras, racémicas o de otro modo, del mismo. En consecuencia, esta invención también incluye todos los citados isómeros, incluyendo mezclas diastereoméricas, diastereómeros puros y enantiómeros puros de los compuestos de Fórmulas III-IV.
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El término “enantiómero” se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles uno del otro. El término “diastereómero” se refiere a un par de isómeros ópticos que no son imágenes especulares uno del otro. Los diastereómeros tienen propiedades físicas diferentes, por ejemplo puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales, y reactividades.
Los compuestos de la presente invención también pueden existir en diferentes formas tautómeras, y todas las citadas formas están abarcadas en el alcance de la invención. El término “tautómero” o “forma tautómera” se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles vía una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros protónicos (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones vía migración de un protón, tal como las isomerizaciones de ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante reorganización de algunos de los electrones enlazantes.
En las estructuras mostradas aquí, cuando no se especifica la estereoquímica de algún átomo quiral particular, entonces se contemplan todos los estereoisómeros y se incluyen como los compuestos de la invención. Cuando la estereoquímica se especifica mediante una cuña en negrita o una línea de guiones que representa una configuración particular, entonces ese estereoisómero se especifica y se define de esta manera.
Además de los compuestos de Fórmulas III-IV, la invención también incluye solvatos, profármacos farmacéuticamente aceptables, y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. La frase “farmacéuticamente aceptable” indica que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente con los otros ingredientes comprendidos en una formulación, y/o con el mamífero tratado con ella.
El término “solvato” se refiere a un agregado de una molécula con una o más moléculas de disolvente.
Un “profármaco farmacéuticamente aceptable” es un compuesto que se puede convertir, en condiciones fisiológicas
o mediante solvólisis, en el compuesto específico o en una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo dos, tres o cuatro) restos de aminoácidos, está unido covalentemente a través de un enlace amídico o de éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libre de un compuesto de la presente invención. Los restos de aminoácidos incluyen, pero no se limitan a, los 20 aminoácidos de origen natural designados normalmente mediante símbolos de tres letras, y también incluyen fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, gamma-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octahidroindol-2-carboxílico, estatina, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, penicilamina, ornitina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, metil-alanina, para-benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, metionina sulfona y terc-butilglicina. Los ejemplos particulares de profármacos de esta invención incluyen un compuesto de Fórmula III-IV unido covalentemente a un resto de fosfato o a un resto de valina.
También están englobados tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres se pueden derivatizar como amidas o ésteres alquílicos. Como otro ejemplo, los compuestos de esta invención que comprenden grupos hidroxi libres se pueden derivatizar como profármacos convirtiendo el grupo hidroxi en grupos tales como, pero sin limitarse a, éster de fosfato, hemisuccinato, dimetilaminoacetato, o grupos fosforiloximetiloxicarbonilo, como se representa en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. También están incluidos los profármacos de carbamatos de grupos hidroxi y amino, como lo están los profármacos de carbonatos, ésteres de sulfonato y ésteres sulfato de grupos hidroxi. También está englobada la derivatización de grupos hidroxi como éteres de (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo, en los que el grupo acilo puede ser un éster alquílico, opcionalmente sustituidos con grupos que incluyen, pero no se limitan a, funcionalidades de éter, amina y ácido carboxílico, o en los que el grupo acilo es un éster de aminoácido como se describe anteriormente. Los profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem., 1996, 39, 10. Los ejemplos más específicos incluyen la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo alcohol por un grupo tal como alcanoil(C1-C6)oximetilo, 1-(alcanoil(C1-C6)oxi)etilo, 1-metil-1(alcanoil(C1-C6)oxi)etilo, alcoxi(C1-C6)carboniloximetilo, N-alcoxi(C1-C6)carbonilaminometilo, succinoílo, alcanoílo de (C1-C6), α-aminoalcanoílo de (C1-C4), arilacilo y α-aminoacilo, o α-aminoacil-α-aminoacilo, en los que cada grupo αaminoacilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos de origen natural, P(O)(OH)2, -P(O)(O alquil(C1C6))2 o glicosilo (el radical que resulta de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetálica de un hidrato de carbono).
Las aminas libres de compuestos de esta invención también se pueden derivatizar como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos de profármacos pueden incorporar grupos que incluyen, pero no se limitan a, funcionalidades de éter, amina y ácido carboxílico. Por ejemplo, un profármaco se puede formar mediante la sustitución de un átomo de hidrógeno en el grupo amina por un grupo tal como R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR’carbonilo, en el que R y R’ son cada uno independientemente alquilo de (C1-C10), cicloalquilo de (C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un α-aminoacilo natural o α-aminoacilo natural-α-aminoacilo natural, -C(OH)C(O)OY, en el que Y es H, alquilo de (C1-C6) o bencilo, -C(OY0)Y1, en el que Y0 es alquilo de (C1-C4) r Y1 es alquilo de (C1-C6), carboxialquilo de (C1-C6), aminoalquilo de (C1-C4) o mono-N- o di-N,N-alquil(C1-C6)aminoalquilo, -C(Y2)Y3, en el que Y2 es H o metilo, e Y3 es mono-N-o di-N,N-alquil(C1-C6)amino, morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo.
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Para ejemplos adicionales de derivados de profármacos, véanse, por ejemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 “Design and Application of Prodrugs”, por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); y e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984), cada una de las cuales se incorpora aquí específicamente como referencia. Los profármacos de un compuesto se pueden identificar usando técnicas habituales conocidas en la técnica.
Excepto que se indique de otro modo, una “sal farmacéuticamente aceptable” incluye sales que retienen la eficacia biológica de los ácidos y bases libres del compuesto especificado, y que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Un compuesto de la invención puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico, o ambos grupos funcionales, y en consecuencia puede reaccionar con cualquiera de un número de bases o ácidos inorgánicos u orgánicos para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas sales preparadas mediante reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base inorgánica, incluyendo tales sales sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexin-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilensulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftalen-1-sulfonatos, naftalen-2-sulfonatos, y mandelatos. Puesto que un único compuesto de la presente invención puede incluir más de un resto ácido o básico, los compuestos de la presente invención pueden incluir mono-, di- o trisales en un único compuesto. Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo tratamiento de la base libre con un compuesto ácido, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidilo tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxiácido tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico, o similar.
Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier método adecuado, por ejemplo tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica. Los ejemplos de sales inorgánicas adecuadas incluyen aquellas formadas con metales alcalinos y alcalino-térreos tales como litio, sodio, potasio, bario y calcio. Los ejemplos de sales de bases orgánicas adecuadas incluyen, por ejemplo, sales de amonio, de dibencilamonio, de bencilamonio, de 2-hidroxietilamonio, de bis(2-hidroxietil)amonio, de feniletilbencilamina, de dibencil-etilendiamina, y sales similares. Otras sales de restos ácidos pueden incluir, por ejemplo, aquellas sales formadas con procaína, quinina y N-metilglucosamina, más sales formadas con aminoácidos básicos tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina.
La presente invención también abarca compuestos marcados isotópicamente de la presente invención que son idénticos a los citados aquí, pero se distinguen por el hecho de que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Todos los isótopos de cualquier átomo particular o elemento según se especifica se contemplan en el alcance de los compuestos de la invención, y sus usos. Los isótopos ejemplares que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 18F, 36Cl, 123I e 125I. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención (por ejemplo, aquellos marcados con 3H y14C) son útiles en ensayos de distribución en tejidos de compuestos y/o sustratos. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y de carbono 14 (es decir, 14C) son útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio (es decir, 2H), puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, un incremento en la semivida in vivo, o necesidades de dosis reducidas), y por tanto puede ser preferida en algunas circunstancias. Los isótopos que emiten positrones, tales como 15O, 13N, 11C y 18F, son útiles para estudios de tomografía de emisión positrónica (PET), para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención se pueden preparar generalmente siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos aquí más abajo, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente con un reactivo no marcado isotópicamente.
También caen dentro del alcance de esta invención los metabolitos de compuestos de Fórmulas III-IV. Un “metabolito” es un producto farmacológicamente activo producido a través del metabolismo en el cuerpo de un compuesto específico o su sal. Los metabolitos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, desesterificación, escisión enzimática, y similar, del compuesto
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administrado. En consecuencia, la invención incluye metabolitos de compuestos de Fórmulas III-IV, incluyendo compuestos producidos mediante un procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un período de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo.
Los metabolitos se identifican típicamente preparando un isótopo radiomarcado (por ejemplo, 14C o 3H) de un compuesto de la invención, administrando parenteralmente en una dosis detectable (por ejemplo, mayor que alrededor de 0,5 mg/kg) a un animal, tal como rata, ratón, cobaya, mono, o a un ser humano, dejando tiempo suficiente para que se produzca el metabolismo (típicamente alrededor de 30 segundos a 30 horas), y aislando sus productos de conversión a partir de la orina, sangre u otras muestras biológicas. Estos productos se aíslan fácilmente puesto que están marcados (otros se aíslan mediante el uso de anticuerpos capaces de unirse a epítopos que sobreviven en el metabolito). Las estructuras de los metabolitos se determinan de manera convencional, por ejemplo mediante análisis de MS, LC/MS o RMN. En general, el análisis de los metabolitos se realiza de la misma manera que los estudios de metabolismo de fármacos convencionales, bien conocidos por los expertos en la técnica. Los metabolitos, en tanto que no se encuentran de otro modo in vivo, son útiles en ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención se pueden preparar usando las rutas de reacción y esquemas de síntesis como se describen más abajo, empleando las técnicas disponibles en la técnica usando materiales de partida que están fácilmente disponibles o que se pueden sintetizar usando métodos conocidos en la técnica. En los Esquemas I-III más abajo se muestran ilustraciones de la preparación de ciertos compuestos.
Esquema I
El Esquema I ilustra un método para preparar compuestos de Fórmula I-6. El ácido I-1 se puede acoplar con carbazato de terc-butilo usando procedimientos de acoplamiento estándar, incluyendo, pero sin limitarse a, EDCI/HOBt, PyBOP, o DIC, para producir el intermedio I-2. La eliminación del grupo terc-butoxicarbonilo (Boc) de I-2 se puede lograr mediante tratamiento con una variedad de ácidos, incluyendo, pero sin limitarse a, TFA y HCl/dioxano, para dar la hidrazida de ácido I-3. I-3 se puede condensar entonces con la cetona I-4 para proporcionar el intermedio I-5, utilizando una variedad de catalizadores ácidos. En una realización, los compuestos I-3 y I-4 se combinan en etanol con ácido acético añadido, y se calientan a temperatura elevada (95ºC) para proporcionar el compuesto I-5. Las oxadiazolinas I-6 se pueden preparar combinando I-5 con el anhídrido o cloruro de ácido o ácido carboxílico apropiado, en presencia de un agente de acoplamiento estándar. Por ejemplo, la oxadiazolina I-6 se puede preparar mediante tratamiento con anhídrido en exceso a temperaturas elevadas en un disolvente orgánico apropiado, tal como DCE. Como alternativa, el tratamiento de I-5 con cloruro de ácido y una base apropiada, tal como piridina o Et3N, en una variedad de disolventes orgánicos tales como DCM o DCE a temperatura ambiente produce la oxadiazolina I-6. Como alternativa, I-6 se puede preparar a través del acoplamiento con anhídridos, o a través del tratamiento de I-5 con el ácido carboxílico apropiado y Ac2O en DCE a temperatura elevada (80ºC). La oxadiazolina I-6 se puede obtener mediante tratamiento de I-5 con un ácido carboxílico y un reactivo de acoplamiento de amida, incluyendo, pero sin limitarse a, EDCI/HOBT o cianofosfonato de dietilo, y una base apropiada, Et3N o DIEA, en un disolvente orgánico adecuado tal como DCM, DCE, DMF, THF, o una mezcla de disolventes a temperatura ambiente o superior. En ciertas realizaciones, este acoplamiento se logra con cianofosfonato de dietilo y TEA en DCE a temperatura elevada (80ºC), para proporcionar I-6.
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Esquema II
El Esquema II ilustra un método para preparar tiodiazolinas de Fórmulas II-3, II-4, II-5, II-6 y II-7. La tiohidrazida II-1 (Takasugi, J. J.; Buckwalter, B. L., patente EP nº 1004241) se puede condensar con la cetona II-2 en un disolvente orgánico apropiado, tal como etanol, para dar la tiodiazolina II-3. En ciertas realizaciones, la condensación se puede catalizar mediante ácido acético. La tiodiazolina II-3 se puede funcionalizar para producir II-4 mediante procedimientos de acoplamiento estándar, incluyendo, pero sin limitarse a, EDCI/HOBt, PyBOP, HATU, o DIC y el ácido carboxílico apropiado. Como alternativa, el compuesto II-4 se puede preparar mediante tratamiento de II-3 con el cloruro de ácido apropiado y la base amínica en un disolvente orgánico adecuado, tal como THF. Un compuesto de fórmula II-5 se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto II-3 con el cloruro de carbamilo apropiado en presencia de una base amínica. Como alternativa, un compuesto de fórmula II-5 se puede preparar mediante tratamiento de un compuesto de fórmula II-3 con el isocianato apropiado en un disolvente orgánico apropiado, tal como THF. Otro método para preparar el compuesto II-5 comprende someter la amina apropiada a un reactivo carbonilante tal como, pero sin limitarse a trifosgeno, difosgeno, fosgeno o carbonildiimidazol, seguido del tratamiento con II-3. En ciertas realizaciones, la amina se puede tratar con trifosgeno, Et3N y DMAP catalítica, seguido de II-3, para dar II-5. De forma similar, los compuestos de fórmula II-6 se pueden preparar sometiendo II-3 a un cloroformiato en presencia de una base amínica. Los cloroformiatos se pueden preparar sometiendo alcoholes a un reactivo carbonilante, como se describe anteriormente. Como alternativa, los compuestos de fórmulas II-5, II-6 y II-7 se pueden preparar tratando II-3 con carbonildiimidazol, seguido de la adición de MeI para generar la sal de yoduro de metilimidazolio estable. La adición de una amina, alcohol, hidroxilamina o alcoxilamina en presencia de Et3N a la sal de yoduro de metilimidazolio genera los análogos de fórmulas II-5, II-6 y II-7, respectivamente. Los derivados de fórmulas II-5, II-6 y II-7 se pueden preparar a partir de un carboxilato de 4-nitrofenilo intermedio. La tiadiazolina II-3 se puede tratar con cloroformiato de 4-nitrofenilo en presencia de una base adecuada tal como DIEA
o Et3N, en un disolvente orgánico adecuado, tal como DCE o DCM a temperatura ambiente. La adición de amina, alcohol, hidroxilamina o alcoxilamina en presencia de una base adecuada tal como DIEA o Et3N al carboxilato de 4nitrofenilo, en un disolvente orgánico adecuado tal como DCE o THF, a temperatura elevada, produce los análogos de fórmulas II-5, II-6 y II-7, respectivamente.
En los Esquemas anteriores, cualquiera de los sustituyentes R, R1, Ar1, Ar2, puede contener grupos funcionales que requieran protección en las secuencias de reacción descritas. La elección del grupo protector y las condiciones de desprotección dependerán del grupo funcional, y es bien conocido por los expertos en la técnica. En el Esquema III se describen ejemplos de uso de grupos protectores. Estos ejemplos son sólo representativos, y no pretenden limitar el alcance de esta solicitud de ningún modo.
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Esquema III
El Esquema III muestra un método para preparar compuestos de Fórmulas III-4, III-5 y III-6. Los compuestos III-1 y III-2 se pueden preparar como se describe en los Esquemas I y II usando la cetona apropiada que contiene un grupo amino ya sea enmascarado como una azida o protegido como un carbamato de t-butilo. La amina III-3 se puede generar a partir de la azida III-1 por una variedad de métodos, incluyendo, pero sin limitarse a, la reacción de Staudinger con pH3P/agua e hidrogenación en presencia de Pd/C en una atmósfera de H2. La amina III-3 también se puede preparar a partir de carbamato de t-butilo III-2 mediante condiciones de desprotección ácida estándar, incluyendo, pero sin limitarse a, TFA en DCM, HCl en un disolvente orgánico adecuado tal como dioxano o éter dietílico, y ácido fórmico puro. Una vez desenmascarada, la amina III-3 se puede funcionalizar posteriormente. Los derivados III-4, en los que R2 y R3 se seleccionan independientemente de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo, se pueden obtener usando condiciones de aminación reductora estándar. Las condiciones incluyen, pero no se limitan a, tratamiento de la amina III-3 con el aldehído o cetona apropiada en presencia de agentes deshidratantes tales como MgSO4, seguido de la reducción con NaBH4, Na(OAc)3BH o NaCNBH3 en un disolvente orgánico adecuado, tal como DCM, DCE, acetonitrilo o THF. Como alternativa, la amina III-3 se puede tratar con el aldehído o cetona apropiada en presencia de ácido acético y un agente reductor tal como Na(OAc)3BH o NaCNBH3 en disolventes orgánicos adecuados, tales como DCM, DCE, acetonitrilo o THF. En ciertas realizaciones, III-3 y el aldehído o cetona apropiados se combinan en acetonitrilo y se agitan durante 1 hora. Entonces se añaden ácido acético y Na(OAc)3BH, y la mezcla de reacción se calienta a una temperatura elevada (45ºC) para dar III-4. Los análogos III-4, en los que R2 o R3 es –C(=O)R6, -C(=O)NR4R5, -SO2NR4R5, aminoácido, o polipéptido, se pueden preparar mediante métodos estándar conocidos por los expertos en la técnica. Estos incluyen, pero no se limitan a, tratamiento de la amina III-3 con cloruro de ácido, cloruro de sulfamoílo, cloruro de sulfonilo o isocianato, en presencia o ausencia de una base de amina terciaria, y el tratamiento de III-3 con ácido carboxílico, aminoácido o polipéptido, en presencia de reactivos de acoplamiento estándar, incluyendo, pero sin limitarse a, EDCI/HOBt, PyBOP, HATU, o DIC. Los derivados de la fórmula III-5 también se pueden preparar sometiendo III-2 a una base tal como NaH, KH, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, u otra base adecuada, y un agente alquilante apropiado, que puede incluir, pero no se limita a, haluros de alquilo, haluros de bencilo (no) sustituido, haluros de alilo (no) sustituido, haluros de propargilo (no) sustituido, ésteres de sulfonato y ésteres de sulfato, en un disolvente adecuado tal como DMF o THF, para dar III-5. III-6 se puede preparar a partir de III-5 mediante condiciones de desprotección ácida estándar, incluyendo, pero sin limitarse a, TFA en DCM, HCl en un disolvente orgánico adecuado tal como dioxano o éter dietílico, y ácido fórmico puro. En ciertas realizaciones, III-2 se trata con NaH en DMF, seguido de yodometano, para producir III-5, en el que R2 es metilo. La eliminación del grupo BOC se puede lograr, por ejemplo, con TFA en DCM, para proporcionar III-6. Como alternativa, III-6 se puede generar a partir de III-3 mediante tratamiento con un agente alquilante adecuado y una base adecuada que puede incluir, pero no se limita a, una amina terciaria, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, o CsOH, en un disolvente apropiado, tal como acetonitrilo, DMF o THF, para dar III-6.
En cualquiera de los métodos sintéticos para preparar compuestos de Fórmula III-IV, puede ser ventajoso separar los productos de reacción unos de otros, y/o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas se separan y/o purifican hasta el grado deseado de homogeneidad mediante las técnicas habituales
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en la técnica. Típicamente, tales separaciones implican extracción de múltiples fases, cristalización en un disolvente
o mezcla de disolventes, destilación, sublimación, o cromatografía. La cromatografía puede implicar cualquier número de métodos, incluyendo, por ejemplo: fase inversa y fase normal; exclusión molecular; intercambio iónico; métodos y aparatos de cromatografía de líquidos de presión elevada, media y baja; cromatografía analítica a pequeña escala; cromatografía de lecho móvil simulado (SMB) y cromatografía de capa gruesa o fina preparativa, así como técnicas de cromatografía de capa fina de pequeña escala y cromatografía ultrarrápida.
Otra clase de métodos de separación implica el tratamiento de una mezcla de reacción con un reactivo seleccionado para unirse a o hacer de otro modo separable a un producto deseado, material de partida sin reaccionar, reacción mediante producto, o similar. Tales reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes, tales como carbón activado, tamices moleculares, medios de intercambio iónico, o similares. Como alternativa, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material ácido, reactivos de unión tales como anticuerpos, proteínas de unión, quelantes selectivos tales como éteres corona, reactivos de extracción iónica líquido/líquido (LIX), o similares.
La selección de los métodos apropiados de separación depende de la naturaleza de los materiales implicados. Por ejemplo, punto de ebullición y peso molecular en destilación y sublimación, presencia o ausencia de grupos funcionales polares en cromatografía, estabilidad de materiales en medios ácidos y básicos en extracción de múltiples fases, y similares. Un experto en la técnica aplicará técnicas muy propensas a lograr la separación deseada.
Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o un cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. También, algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos), y se consideran como parte de esta invención. Los enantiómeros también se pueden separar mediante uso de una columna de HPLC quiral.
Un estereoisómero individual, por ejemplo un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero, se puede obtener mediante resolución de la mezcla racémica usando un método tal como la formación de diastereómeros usando agentes de resolución ópticamente activos (Eliel, E. y Wilen, S. “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., (1975), 113(3):283-302). Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la invención se pueden separar y aislar mediante cualquier método adecuado, incluyendo: (1) formación de sales diastereoméricas, iónicas, con compuestos quirales, y separación mediante cristalización fraccionada u otros métodos, (2) formación de compuestos diastereoméricos con agentes derivatizantes quirales, separación de los diastereómeros, y conversión en los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente en condiciones quirales. Véase: “Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology”, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York (1993).
Bajo el método (1), las sales diastereoméricas se pueden formar mediante reacción de bases quirales enantioméricamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, α-metil-β-feniletilamina (anfetamina), y similares, con compuestos asimétricos que poseen funcionalidad ácida, tal como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Se puede inducir a que las sales diastereoméricas se separen mediante cristalización fraccionada o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de aminocompuestos, la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, tales como ácido canfosulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico, o ácido láctico, puede dar como resultado la formación de las sales diastereoméricas.
Como alternativa, mediante el método (2), el sustrato a resolver se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereomérico (E. y Wilen, S. “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Los compuestos diastereoméricos se pueden formar haciendo reaccionar compuestos asimétricos con reactivos derivatizantes quirales enantioméricamente puros, tales como derivados de mentilo, seguido de la separación de los diastereómeros e hidrólisis para producir el enantiómero puro o enriquecido. Un método para determinar la pureza óptica implica obtener ésteres quirales, tales como un éster de mentilo, por ejemplo cloroformiato de (-)mentilo, en presencia de base, o éster de Mosher, acetato de α-metoxi-α(trifluorometil)fenilo (Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 47:4165), de la mezcla racémica, y analizar el espectro de RMN1H en busca de la presencia de los dos enantiómeros o diastereómeros atropisoméricos. Los diastereómeros estables de compuestos atropisoméricos se pueden separar y aislar mediante cromatografía de fase normal e inversa, siguiendo métodos para la separación de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (documento WO 96/15111). Mediante el método (3), una mezcla racémica de dos enantiómeros se puede separar mediante cromatografía usando una fase estacionaria quiral (“Chiral Liquid Chromatography” (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman y Hall, Nueva York; Okamoto, J. of Chromatogr., (1990) 513:375-378). Los enantiómeros enriquecidos o purificados se
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pueden distinguir mediante métodos usados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tales como rotación óptica y dicroísmo circular.
Los compuestos de la invención encuentran uso en una variedad de aplicaciones. Según ciertas realizaciones, esta invención proporciona métodos para bloquear o inhibir la mitosis administrando una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula III-IV. Como apreciarán aquellos expertos en la técnica, la mitosis se puede alterar de varias maneras; esto es, se puede afectar a la mitosis incrementando o disminuyendo la actividad de un componente en la ruta mitótica. Expresado de forma diferente, la mitosis se puede afectar (por ejemplo, interrumpir) perturbando el equilibrio, ya sea inhibiendo o activando ciertos componentes usando los compuestos de la presente invención, por ejemplo modulando la función del huso o bloqueando la cinesina mitótica. Se pueden usar enfoques similares para alterar la meyosis.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden usar para modular la formación del huso mitótico, provocando de ese modo la detención prolongada del ciclo celular en la mitosis. Por “modular” se quiere decir aquí alterar la formación del huso mitótico, incluyendo incrementar y disminuir la formación del huso. Por “formación del huso mitótico” se quiere decir aquí la organización de microtúbulos en estructuras bipolares mediante cinesinas mitóticas. Mediante “disfunción del huso mitótico” se quiere decir aquí la detención mitótica y la formación del huso monopolar.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden usar para unirse a y/o modular la actividad de una cinesina mitótica. En una realización, la cinesina mitótica es un miembro de la subfamilia bimC de cinesinas mitóticas como se describe en la patente U.S. nº 6.284.480, que se incorpora aquí como referencia. En una realización adicional, la cinesina mitótica es KSP humana, aunque la actividad de las cinesinas mitóticas procedentes de otros organismos también se puede modular mediante los compuestos de la presente invención. En este contexto, modular significa incrementar o disminuir la separación de los polos del huso, provocar malformación, es decir el achaflanamiento, de los polos del huso mitótico, o de otro modo provocar perturbación morfológica del huso mitótico. Para estos fines, también están incluidos en la definición de KSP las variantes y/o fragmentos de KSP. Además, otras cinesinas mitóticas pueden ser inhibidas por los compuestos de la presente invención.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden usar para tratar dolencias de crecimiento celular anormal o indeseado, tales como, pero sin limitarse a, enfermedades proliferativas celulares, por ejemplo cáncer, hiperplasias, restenosis, hipertrofia cardíaca, trastornos inmunitarios, enfermedad infecciosa, infecciones fúngicas o de otros eucariotas, enfermedades inflamatorias, artritis, rechazo de injerto, enfermedad inflamatoria del intestino, proliferación inducida tras procedimientos médicos, incluyendo, pero sin limitarse a, cirugía, angioplastia, y similar, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula III-IV o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito o solvato del mismo.
Las expresiones “crecimiento celular anormal” y “trastorno hiperproliferativo” se usan en esta solicitud de forma intercambiable, y, excepto que se indique de otro modo, se refieren a crecimiento celular que es independiente de mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto). Los ejemplos de dolencias de crecimiento celular anormal incluyen, pero no se limitan a, cáncer, enfermedad autoinmunitaria, artritis, rechazo de injerto, enfermedad inflamatoria del intestino, o proliferación inducida tras un procedimiento médico.
La fase “cantidad terapéuticamente efectiva” significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o evita la enfermedad, condición, o trastorno particular, (ii) atenúa, alivia, o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, condición, o trastorno particular, o (iii) evita o retrasa el comienzo de uno o más síntomas de la enfermedad, condición, o trastorno particular descrito aquí. En el caso de cáncer, la cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco puede reducir el número de células cancerosas; reducir el tamaño tumoral; inhibir (es decir, ralentizar en cierto modo y preferiblemente detener) la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; inhibir (es decir, ralentizar en cierto modo y preferiblemente detener) metástasis tumoral; inhibir, en cierto modo, el crecimiento tumoral; y/o aliviar en cierto modo uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. Según el grado en el que el fármaco puede evitar el crecimiento y/o exterminar las células cancerosas existentes, puede ser citostático y/o citotóxico. Para la terapia contra el cáncer, la eficacia se puede medir, por ejemplo, evaluando el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TTP), y/o determinando la velocidad de respuesta (RR).
Se aprecia que, en algunos casos, las células pueden no estar en un estado hiper- o hipoproliferativo (estado anormal), pero todavía pueden necesitar tratamiento. Por ejemplo, durante la sanación de heridas, las células pueden estar proliferando “normalmente”, pero puede ser deseada la potenciación de la proliferación. De forma similar, como se explica más abajo, en la arena de la agricultura, las células pueden estar en un estado “normal”, pero puede ser deseada la modulación de la proliferación para potenciar una cosecha potenciando directamente el crecimiento de una cosecha, o inhibiendo el crecimiento de una planta u organismo que afecta adversamente a la cosecha. De este modo, en ciertas realizaciones, la invención incluye aquí la aplicación a células o individuos que están afligidos o pueden eventualmente estar afligidos por uno cualquiera de estos trastornos o dolencias.
La invención también proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la
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presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito o solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de tumores sólidos tales como carcinomas de piel, de mama, de cerebro, de cuello uterino, carcinomas testiculares, etc. Más particularmente, los cánceres que pueden ser tratados por las composiciones y métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a: cardiaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; pulmón: carcinoma broncogénico (célula escamosa, célula pequeña no diferenciada, célula grande no diferenciada, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); aparrato genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, tumor maligno de células gigantes, cordoma, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cuello del útero (carcinoma de cuello uterino, displasia cervical previa a tumor), ovarios (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células granulosotecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario], trompas de Falopio (carcinoma); hematológico: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin [linfoma maligno]; piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y glándulas adrenales: neuroblastoma. La expresión “célula cancerosa”, como se proporciona en este documento, incluye una célula aquejada de una cualquiera de las dolencias anteriormente identificadas.
La invención también se refiere a un método para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito o solvato del mismo. En ciertas realizaciones, dicho método se refiere al tratamiento de cánceres, incluyendo las dolencias identificadas anteriormente.
La invención también se refiere a una composición para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, o solvato del mismo, en combinación con un agente antitumoral seleccionado de inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, ADN o ARN antisentido, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores de la transducción de señales, inhibidores del ciclo celular, inhibidores enzimáticos, moduladores de receptores de retinoides, inhibidores de proteosomas, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis, antiandrógenos, anticuerpos seleccionados como dianas, inhibidores de HMG-CoA reductasa, e inhibidores de prenil-proteína transferasa.
La invención también se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, o solvato del mismo, en combinación con un agente antitumoral seleccionado de inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, ADN o ARN antisentido, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores de la transducción de señales, inhibidores del ciclo celular, inhibidores enzimáticos, moduladores de receptores de retinoides, inhibidores de proteosomas, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis, antiandrógenos, anticuerpos seleccionados como dianas, inhibidores de HMG-CoA reductasa, e inhibidores de prenil-proteína transferasa.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente
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aceptable, solvato, metabolito o profármaco del mismo, en combinación con una cantidad de un agente quimioterapéutico, en la que las cantidades del compuesto, sal, solvato, o profármaco, y del agente quimioterapéutico son efectivas juntas inhibiendo el crecimiento celular anormal. En la técnica se conocen muchos agentes quimioterapéuticos. En ciertas realizaciones, el agente quimioterapéutico se selecciona de inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, ADN o ARN antisentido, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores de la transducción de señales, inhibidores del ciclo celular, inhibidores enzimáticos, moduladores de receptores de retinoides, inhibidores de proteosomas, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis, antiandrógenos, anticuerpos seleccionados como dianas, inhibidores de HMG-CoA reductasa, y/o inhibidores de prenil-proteína transferasa.
Esta invención se refiere además a un método para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero, o tratar un trastorno hiperproliferativo, método el cual comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito, solvato o profármaco del mismo, en combinación con terapia de radiación, en el que las cantidades del compuesto, sal, solvato o profármaco, en combinación con la terapia de radiación, son efectivas inhibiendo el crecimiento celular anormal o tratando el trastorno hiperproliferativo en el mamífero. En la técnica se conocen técnicas para administrar terapia de radiación, y estas técnicas se pueden usar en la terapia de combinación descrita aquí. La administración del compuesto de la invención en esta terapia de combinación se puede determinar como se describe aquí.
Se cree que los compuestos de la presente invención pueden hacer a las células anormales más sensibles al tratamiento con radiación, con el fin de exterminar y/o inhibir el crecimiento de tales células. En consecuencia, esta invención se refiere además a un método para sensibilizar células normales en un mamífero al tratamiento con radiación, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, metabolito, o profármaco del mismo, cantidad la cual es efectiva sensibilizando células anormales al tratamiento de radiación. La cantidad del compuesto, sal, solvato, metabolito o profármaco a usar en este método se puede determinar según medios para averiguar cantidades efectivas de tales compuestos como se describe aquí, o mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas y métodos de uso de las mismas para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprenden administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, metabolito, o profármaco del mismo, y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes antiangiogénicos, inhibidores de la transducción de señales, y agentes antiproliferativos, en cantidades efectivas para inhibir el crecimiento celular anormal.
Por ejemplo, se pueden usar agentes contra la angiogénesis, tales como inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa 2 de la matriz), inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa 9 de la matriz), e inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II), conjuntamente con un compuesto o composiciones farmacéuticas de la presente invención. Los ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen CELEBREX™ (alecoxib), BEXTRA® (valdecoxib), Arcoxia™ (etoricoxib), Prexige® (lumiracoxib) y Vioxx® (rofecoxib). Los ejemplos de inhibidores de MMP-2 y MMP-9 son aquellos que tienen poca o ninguna actividad inhibiendo MMP-1, e incluyen aquellos que inhiben selectivamente MMP-2 y/o MMP9 con relación a las otras metaloproteinasas de la matriz (es decir, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, y MMP-13).
La invención también se refiere a una composición para el tratamiento de crecimiento celular indeseado, por ejemplo infección fúngica en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, o solvato del mismo. En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invención modulan la actividad de los miembros fúngicos del subgrupo de cinesinas bimC, como se describe en la patente U.S. nº 6.284.480.
La invención también se refiere a un método para tratar crecimiento celular indeseado, por ejemplo una infección fúngica, en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, o solvato del mismo.
Los compuestos de esta invención se pueden usar solos o en combinación con otros fármacos y terapias usados en el tratamiento de estados mórbidos que se beneficiarían de la inhibición de cinesina KSP. Por ejemplo, se puede aplicar un compuesto de esta invención en combinación con una o más sustancias antitumorales diferentes, incluyendo, pero sin limitarse a, inhibidores mitóticos tales como vinblastina; agentes alquilantes tales como cisplatino, carboplatino y ciclofosfamida; antimetabolitos tales como 5-fluorouracilo, arabinósido de citosina e hidroxiurea; uno de los antimetabolitos preferidos descrito en la Solicitud de Patente Europea nº 239362, tal como ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico; oligonucleótidos de ARN y ADN antisentido, tales como G3139, ODN698, y GEM231; inhibidores de factores de crecimiento; inhibidores de MEK, inhibidores de la transducción de señales, tales como agentes que pueden inhibir respuestas de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), tales como anticuerpos anti-EGFR, anticuerpos anti-EGF, y moléculas que son inhibidores de EGFR, tales como los compuestos ZD-1839 (AstraZeneca) y BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim); inhibidores de VEGF, tales como SU-6668 (Sugen, Inc., South San Francisco, CA), o el
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anticuerpo monoclonal anti-VEGF Avestina (Genentech, Inc., South San Francisco, CA); inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes tales como adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo interferón; moduladores de receptores de retinoides, tales como bexaroteno, ILX23-7553, y N-4-carboxifenil retinamida; inhibidores de proteosomas tales como lactacistina y bortezomib; inhibidores de topoisomerasas, tales como topotecán, rebutecán y tenipósido; antihormonas, tales como antiestrógenos tales como Nolvadex™ (tamoxifeno); antiandrógenos tales como Casodex™ (4’-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3’-(trifluorometil)propionanilida); agentes terapéuticos seleccionados como dianas de anticuerpos monoclonales, que tienen agentes citotóxicos o radioisótopos unidos a un anticuerpo monoclonal específico para células cancerosas o específico para células diana; inhibidores de HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa), tales como simvastatina (ZOCOR®) y atorvastatina (LIPITOR®); inhibidores de prenil-proteína transferasa; inhibidores de proteína cinasas que transducen señales de punto de control del ciclo celular (por ejemplo ART, ARM, las Chk1 y Chk2 cinasas, cdk y cdc cinasas) tales como 7-hidroxistaurosporina, flavopiridol y CYC202 (Cyclacel); e inhibidores de cinasas implicadas en la progresión mitótica, en la que tales cinasas incluyen, pero no se limitan a, cinasas similares a Polo y aurora cinasa. Tal tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con otros inhibidores conocidos de cinesinas mitóticas. Los ejemplos de inhibidores de cinesinas mitóticas, y en particular la cinesina mitótica humana KSP, incluyen inhibidores descritos en las Publicaciones PCT WO 01/30768, WO 01/98278, WO 03/050.064, WO 03/050.122, WO 03/049.527, WO 03/049.679, WO 03/049.678, WO 03/051854, WO 03/39460 WO 03/079.973, WO 03/088.903, WO 03/094.839, WO 03/097.053, WO 03/099.211, WO 03/099.286, WO 03/103.575, WO 03/105.855, WO 03/106.426, WO 04/032.840, WO 04/034.879, WO 04/037.171, WO 04/039.774, WO 04/055.008, WO 04/058.148, WO 04/058.700, WO 04/064.741, WO 04/092147, WO 04/111023, WO 04/111024, WO 05/035512, WO 05/017190, WO 05/018547, y WO 05/019206, que se incorporan específicamente aquí como referencia. Los ejemplos de tales inhibidores incluyen (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-N-[(3S,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4il]-2-(hidroximetil)-N-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxamida; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-N-[(3S,4R)-3-fluoro-1metilpiperidin-4-il]-2-(hidroximetil)-N-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxamida; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-N[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]-2-(hidroximetil)-N-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxamida, (2S)-4-(2,5difluorofenil)-N-[(2R,4R)-2-(fluorometil)-1-metilpiperidin-4-il]-2-(hidroximetil)-N-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1carboxamida, y (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-N-[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]-N-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol1-carboxamida.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en el tratamiento de cáncer en combinación con compuestos que no son compuestos antitumorales. Por ejemplo, se puede aplicar un compuesto de esta invención en combinación con una o más sustancias, incluyendo, pero sin limitarse a, agonistas de PPAR-γ y PPAR-δ, tales como troglitazona, agentes de terapia génica, e inhibidores de resistencia inherente a múltiples fármacos (por ejemplo inhibidores de p-glucoproteínas).
Un compuesto de la presente invención también se puede emplear conjuntamente con agentes antieméticos para tratar náuseas o emesis, por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.
Un compuesto de la presente invención también se puede administrar en combinación con un agente útil en el tratamiento de anemia, tal como epoetina alfa, por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.
Un compuesto de la presente invención también se puede administrar en combinación con un agente útil en el tratamiento de neutropenia, por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tal agente de tratamiento de neutropenia es, por ejemplo, un factor de crecimiento hematopoyético que regula la producción y función de neutrófilos, tal como un factor estimulante de colonias de granulocitos humano (G-CSF). Un ejemplo de un G-CSF es filgrastim.
Un compuesto de la presente invención también se puede administrar en combinación con un fármaco potenciador de la inmunología, tal como levamisol, isoprinosina y Zadaxin®, por medio de la dosificación simultánea, secuencial
o separada de los componentes individuales del tratamiento.
Se proporciona además un compuesto de Fórmula III-IV para uso como un medicamento en el tratamiento de las enfermedades o dolencias descritas anteriormente en un animal de sangre caliente, tal como un mamífero, por ejemplo un ser humano, que sufre tal enfermedad o dolencia. También se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula III-IV para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades o dolencias descritas anteriormente en un animal de sangre caliente, tal como un mamífero, por ejemplo un ser humano, que sufre tal trastorno.
El término “tratar”, como se usa aquí, excepto que se indique de otro modo, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o dolencia al que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o dolencia. El término “tratamiento”, como se usa aquí, excepto que se indique de otro modo, se refiere al acto de
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tratar como se define “tratar” inmediatamente antes. “Tratar” quiere decir al menos la mitigación de un estado mórbido en un mamífero, tal como un ser humano, e incluye, pero no se limita a, modular y/o inhibir el estado mórbido, y/o aliviar el estado mórbido.
Al tratar un sujeto, se entenderá que el nivel de dosificación específico y la frecuencia de la dosis para cualquier sujeto particular pueden variar y dependerán de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico de Fórmula III-IV, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación farmacéutica, y la gravedad de la dolencia particular, pero no obstante se puede determinar de forma habitual por un experto en la técnica.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada a la dolencia a tratar. Tales vías incluyen la administración parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intradérmica, intratecal y epidural), transdérmica, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), por ejemplo mediante inyección de bolo o infusión continua. Otras vías adecuadas incluyen administración vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar, oral, e intranasal. Como alternativa, los compuestos de la invención se pueden administrar tópicamente (por ejemplo, a la piel) para el tratamiento de una dolencia tópica, tal como una infección fúngica de la piel. Se apreciará que la vía preferida puede variar, por ejemplo, con la condición del receptor. Cuando el compuesto se administra oralmente, se puede formular como una píldora, cápsula, comprimido, etc., con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Cuando el compuesto se administra parenteralmente, se puede formular con un vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable y a una forma inyectable de dosis unitaria, como se detalla más abajo.
A fin de usar un compuesto de Fórmula III-IV o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, metabolito o profármaco del mismo para el tratamiento terapéutico (incluyendo tratamiento profiláctico) de mamíferos, incluyendo seres humanos, normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. Según este aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula III-IV, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, metabolito o profármaco del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para preparar las composiciones farmacéuticas según esta invención, se mezcla íntimamente una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de Fórmula III-IV, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, metabolito o profármaco del mismo (solo o junto con un agente terapéutico adicional como se describe aquí), por ejemplo, con un vehículo farmacéuticamente aceptable, según técnicas de composición farmacéutica convencionales, para producir una dosis. Un vehículo puede tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo oral o parenteral. Los ejemplos de vehículos adecuados incluyen cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, adyuvantes, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos, agentes que retrasan la absorción, edulcorantes, estabilizantes (para promover el almacenamiento a largo plazo), emulsionantes, agentes de unión, agentes espesantes, sales, conservantes, agentes saborizantes, y materiales diversos, tales como tampones y absorbentes, que pueden ser necesarios a fin de preparar una composición terapéutica particular. El uso de tales medios y agentes con sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Se contempla su uso, en las composiciones y preparaciones terapéuticas, excepto y en la medida que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con un compuesto de Fórmula III-IV. También se pueden incorporar en las composiciones y preparaciones como se describen aquí ingredientes activos suplementarios.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril, que se puede formular según procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes de suspensión, los cuales se han mencionado anteriormente. Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una disolución en 1,3-butanodiol, o se puede preparar como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, se pueden emplear convencionalmente aceites fijos estériles como un disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, igualmente se pueden usar ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables. Las disoluciones
o microemulsiones inyectables se pueden introducir en un torrente sanguíneo del paciente mediante inyección de bolo local. Como alternativa, puede ser ventajoso administrar la disolución o microemulsión de tal manera para mantener una concentración circulante constante del actual compuesto. A fin de mantener tal concentración constante, se puede utilizar un dispositivo de suministro intravenoso continuo. Un ejemplo de tal dispositivo es la bomba intravenosa de DeltecCADD-PLUS™ modelo 5400.
Las composiciones de la invención también pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para la administración mediante inhalación (por ejemplo como un polvo finamente
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dividido o un aerosol líquido), para la administración mediante insuflamiento (por ejemplo como un polvo finamente dividido), o para la administración parenteral (por ejemplo como una disolución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, o intramuscular, o como un supositorio para la dosificación rectal). Por ejemplo, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes granulantes y disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como phidroxibenzoato de etilo o de propilo, y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden estar no revestidas, o se pueden revestir para modificar su disgregación y la absorción subsiguiente del ingrediente activo en el tubo digestivo, o para mejorar su estabilidad y/o aspecto, en cualquier caso, usando agentes y procedimientos de revestimiento convencionales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina duras, en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas, en las cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite, tal como aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen generalmente el ingrediente activo en forma finamente pulverizada junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de propilo, antioxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Para proporcionar una preparación oral de sabor agradable, se pueden añadir agentes edulcorantes, tales como los expuestos anteriormente, y agentes saborizantes. Estas composiciones se pueden conservar mediante adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante adición de agua, contienen generalmente el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión están ejemplificados por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida, o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de origen natural, tales como goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural tales como haba de soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitán), y productos de condensación de los mencionados ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, saborizantes y conservantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y también pueden contener un agente emoliente, agente conservante, agente saborizante y/o colorante.
Las formulaciones para supositorios se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas normales, pero líquido a la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles.
Las formulaciones tópicas, tales como cremas, ungüentos, geles y disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas, se pueden obtener generalmente formulando un ingrediente activo con un vehículo o diluyente convencional, tópicamente aceptable, usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
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Las composiciones para la administración mediante insuflamiento pueden estar en forma de un polvo finamente dividido que contiene partículas de diámetro medio de, por ejemplo, 30 μm o mucho menos, comprendiendo el propio polvo ingrediente activo solo o diluido con uno o más vehículos fisiológicamente aceptables, tal como lactosa. El polvo para insuflamiento se retiene entonces convenientemente en una cápsula, que contiene, por ejemplo, 1 a 50 mg de ingrediente activo, para uso con un dispositivo turboinhalador, tal como se usa para insuflamiento del agente conocido cromoglicato sódico.
Las composiciones para administración mediante inhalación pueden estar en forma de un aerosol a presión convencional, dispuesto para dispensar el ingrediente activo como un aerosol que contiene gotitas sólidas o líquidas finamente divididas. Se pueden usar propelentes convencionales del aerosol, tales como hidrocarburos o hidrocarburos fluorados volátiles, y el dispositivo de aerosol se dispone convenientemente para dispensar una cantidad medida de ingrediente activo.
Las composiciones para administración transdérmica pueden estar en forma de aquellos parches transdérmicos para la piel que son bien conocidos por aquellos de pericia normal en la técnica.
Para una información adicional sobre formulaciones, véase el Capítulo 25.2 en el volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, que se incorpora aquí específicamente como referencia.
Las formulaciones se pueden empaquetar en recipientes de una sola dosis o de múltiples dosis, por ejemplo ampollas y viales cerrados herméticamente, y se pueden almacenar en un estado secado por congelación (liofilizado), sólo necesitando la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua, para inyección inmediatamente antes del uso. Las disoluciones y suspensiones extemporáneas para inyección se preparan a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles de los tipos previamente descritos. Las formulaciones de dosis unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis diaria unitaria, como se cita aquí anteriormente, o una fracción apropiada de las mismas, del ingrediente activo.
La cantidad de un compuesto de esta invención que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosis individual variará necesariamente dependiendo del sujeto tratado, la gravedad del trastorno o dolencia, la velocidad de administración, la disposición del compuesto y la discreción del médico prescriptor. En ciertas realizaciones, se administra una cantidad adecuada de un compuesto de Fórmula III-IV a un mamífero que está bajo tratamiento para el cáncer. En ciertas realizaciones, la administración se produce en una cantidad entre alrededor de 0,001 mg/kg de peso corporal a alrededor de 60 mg/kg de peso corporal por día. En otra realización, la administración se produce en una cantidad entre 0,5 mg/kg de peso corporal a alrededor de 40 mg/kg de peso corporal por día. En algunos casos, pueden ser más que adecuados los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis todavía mayores sin provocar ningún efecto secundario dañino, con la condición de que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día. Para una información adicional sobre vías de administración y regímenes de dosificación, véase el capítulo 25.3 en el volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, que se incorpora aquí específicamente como referencia.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de Fórmula III-IV variará naturalmente según la naturaleza y gravedad de las dolencias, la edad y sexo del animal o paciente, y la vía de administración, según principios de medicina bien conocidos.
En otra realización de la invención, se proporciona un artículo de fabricación, o “kit”, que contiene materiales útiles para el tratamiento de los trastornos descritos anteriormente. En ciertas realizaciones, el kit comprende un recipiente que comprende un compuesto de Fórmula III-IV. En ciertas realizaciones, la invención proporciona un kit para tratar un trastorno hiperproliferativo. En otra realización, la invención proporciona un kit para tratar o prevenir una infección fúngica o de otro eucariota. El kit puede comprender además una etiqueta o inserto del envase en o asociado con el recipiente. En ciertas realizaciones, la etiqueta o insertos del envase indican que la composición que comprende un compuesto de Fórmula III-IV se puede usar, por ejemplo, para tratar un trastorno hiperproliferativo, o para tratar una infección fúngica o de otro eucariota. La etiqueta o inserto del envase también puede indicar que la composición se puede usar para tratar otros trastornos.
En ciertas realizaciones, el kit comprende además un recipiente. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viables, jeringuillas, paquetes de blíster, etc. El recipiente puede estar formado de una variedad de materiales, tales como vidrio o plástico. El recipiente contiene compuesto de Fórmula III-IV, o una formulación farmacéutica del mismo, en una cantidad efectiva para tratar la dolencia, y puede tener un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de disolución intravenosa, o un vial que tiene un tapón taladrable con una aguja de inyección hipodérmica).
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Como alternativa, o adicionalmente, el kit puede comprender además un segundo recipiente que comprende un tampón farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI), disolución salina tamponada con fosfato, disolución de Ringer y disolución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas, y jeringuillas.
El kit puede comprender además instrucciones para la administración del compuesto de Fórmula III-IV, y, si está presente, la segunda formulación farmacéutica. Por ejemplo, si el kit comprende una primera composición que comprende un compuesto de Fórmula III-IV y una segunda formulación farmacéutica, el kit puede comprender además instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de las composiciones farmacéuticas primera y segunda a un paciente que lo necesite.
Según ciertas realizaciones, el kit puede comprender (a) un primer recipiente con un compuesto de Fórmula III-IV contenido en él; y opcionalmente (b) un segundo recipiente con una segunda formulación farmacéutica contenida en él, en el que la segunda formulación farmacéutica comprende un segundo compuesto que tiene, por ejemplo, actividad antihiperproliferativa o antifúngica. Como alternativa, o adicionalmente, el kit puede comprender además un tercer recipiente que comprende un tampón farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI), disolución salina tamponada con fosfato, disolución de Ringer y disolución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas, y jeringuillas.
En otras ciertas realizaciones en las que el kit comprende una formulación farmacéutica de un compuesto de Fórmula III-IV y una segunda formulación que comprende un segundo agente terapéutico, el kit puede comprender un recipiente para contener las formulaciones separadas, tal como una botella dividida o un paquete dividido por lámina metálica; sin embargo, las composiciones separadas también pueden estar contenidas en un único recipiente sin dividir. Típicamente, el kit comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma del kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral), se administran a diferentes intervalos de dosificación, o cuando se desea por el médico prescriptor la valoración de los componentes individuales de la combinación.
En otra realización, los kits son adecuados para el suministro de formas orales sólidas de un compuesto de Fórmula III-IV, tales como comprimidos o cápsulas. Tal kit incluye, por ejemplo, un número de dosis unitarias. Tales kits pueden incluir una tarjeta que tiene las dosis orientadas en el orden de su uso pretendido. Un ejemplo de tal kit es un “paquete de blíster”. Los paquetes de blíster son bien conocidos en la industria del envasado, y se usan ampliamente para envasar formas farmacéuticas de dosificación unitaria. Si se desea, se puede proporcionar una ayuda para la memoria, por ejemplo en forma de números, letras, u otras marcas, o con un inserto de calendario, designando los días en el calendario de tratamiento en el que se pueden administrar las dosis.
Aunque los compuestos de Fórmula III-IV son principalmente valiosos como agentes terapéuticos para uso en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son útiles siempre que sea necesario inhibir los efectos de cinesina KSP. De este modo, son útiles también como estándar farmacológicos en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos.
Los compuestos representativos de la presente invención, están englobados por la presente invención, incluyen, pero no se limitan a, los compuestos de los ejemplos y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, metabolitos o profármacos de los mismos. Los ejemplos presentados más abajo pretenden ilustrar realizaciones particulares de la invención, y no pretenden de ningún modo limitar el alcance de la memoria descriptiva o las reivindicaciones.
Ejemplos
A fin de ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Sin embargo, se entenderá que estos ejemplos no limitan la invención, y sólo pretenden sugerir un método para practicar la invención. Las personas expertas en la técnica reconocerán que las reacciones químicas descritas se pueden adaptar fácilmente para preparar un número de otros inhibidores de KSP de la invención, y se considera que los métodos alternativos para preparar los compuestos de esta invención están dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados según la invención se puede llevar a cabo con éxito mediante modificaciones manifiestas para los expertos en la técnica, por ejemplo protegiendo apropiadamente grupos interferentes, utilizando otros reactivos adecuados conocidos en la técnica distintos de los descritos, y/o realizando modificaciones rutinarias de condiciones de reacción. Como alternativa, se reconocerá que otras reacciones descritas aquí o conocidas en la técnica tienen aplicabilidad para preparar otros compuestos de la invención.
En los ejemplos descritos más abajo, excepto que se indique de otro modo, todas las temperaturas se exponen en grados Celsius. Los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI o Maybridge, y se usaron sin purificación adicional, excepto que se indique de otro modo.
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Tetrahidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM), tolueno, dioxano y 1,2-dicloroetano (DCE) se adquirieron de Aldrich en botellas de cierre hermético, y se usaron como se recibieron.
Las reacciones expuestas más abajo se llevaron a cabo generalmente a presión positiva de nitrógeno o argón, o con un tubo secante (excepto que se establezca de otro modo) en disolventes anhidros, y los matraces de reacción se ajustaron típicamente con tabiques de caucho para la introducción de sustratos y reactivos vía una jeringuilla. El utillaje de cristal se secó en horno o se secó por calor.
La cromatografía en columna se realizó en un sistema Biotage (Manufacturer: Dyax Corporation) que tiene una columna de gel de sílice, o en un cartucho SepPak de sílice (Waters).
Los espectros de RMN 1H se registraron en un instrumento Varian que funciona a 400 MHz. Los espectros de RMN 1H se obtuvieron como disoluciones de CDCl3, d6-DMSO, CD3OD o CDCl3:CD3OD (dados en ppm), usando trimetilsilano como el patrón de referencia (0,00 ppm). Cuando se dan las multiplicidades de los picos, se usan las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), br (ancho), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Cuando se dan, las constantes de acoplamiento serán en hercios (Hz).
Ejemplo 1 (No según la invención)
Síntesis de 1-[2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]oxadiazol-3-il]-2-metilenpropan-1-ona
Etapa A: Preparación de éster terc-butílico del ácido (4-oxo-4-fenilbutil)-carbámico: A una disolución de éster tercbutílico del ácido 2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7,03 g, 38 mmoles) en THF (130 ml) se añadió bromuro de fenilmagnesio (disolución 1,0 M, 50 ml) a -78ºC. Después de agitar durante 2 horas a -78ºC, se añadió HCl (2 M, 35 ml) para paralizar la reacción, que se calentó después hasta la temperatura ambiente, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 9,56 g (96% de rendimiento) del producto deseado.
Etapa B: Preparación de hidrazida del ácido 2,5-difluorobenzoico: A una disolución de ácido 2,5-difluorobenzoico (3,5 g, 22 mmoles) en THF/DMF (20 ml/20 ml) se añadió EDCI (4,7 g, 24 mmoles), DMAP (50 mg) y NH2NHBoc (3,07 g, 23,2 mmoles). Después de agitar durante 16 horas, la reacción se paralizó con agua (30 ml), y se diluyó con EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó entonces con HCl (0,5 M, 20 ml), NaHCO3 saturado (20 ml), y salmuera (20 ml). Después, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar producto bruto protegido con Boc, que se disolvió entonces en DCM (60 ml) a 0ºC. Se añadió TFA (50 ml) a la disolución de DCM anterior. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo se disolvió en DCM (60 ml). La disolución se lavó con NaHCO3 saturado (40 ml) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto deseado.
Etapa C: Preparación de éster terc-butílico del ácido {4-[(2,5-difluorobenzoil)-hidrazono]-4-fenilbutil}-carbámico: A una disolución de éster terc-butílico del ácido (4-oxo-4-fenilbutil)-carbámico (3,2 g, 12,2 mmoles) e hidrazida del ácido 2,5-difluorobenzoico (2,1 g, 12 mmoles) en EtOH (40 ml) se añadió HOAc (0,5 ml). Después, la reacción se calentó hasta reflujo y se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente y se concentó para dar el producto deseado (5,1 g).
Etapa D: Preparación de éster terc-butílico del ácido {3-[5-(2,5-difluorofenil)-3-isobutiril-2-fenil-2,3-dihidro[1,3,4]oxadiazol-2-il]-propil}-carbámico: A una disolución de éster terc-butílico del ácido {4-[(2,5-difluorobenzoil)hidrazono]-4-fenilbutil}-carbámico (420 mg, 1,01 mmoles) en DCE (2 ml) se añadió anhídrido isobutírico (2 ml). La mezcla de reacción se cerró entonces herméticamente y se calentó hasta 110ºC y se agitó durante 5 horas. Después, la reacción se enfrió y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (hexanos/EtOAc 12:1) para dar el producto (200 mg, 41%).
Etapa E: Preparación de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1ona: A una disolución de éster terc-butílico del ácido {3-[5-(2,5-difluorofenil)-3-isobutiril-2-fenil-2,3-dihidro[1,3,4]oxadiazol-2-il]-propil}-carbámico (60 mg, 0,123 mmoles) en DCM (2 ml) a 0ºC se añadió TFA (1 ml). Después de agitar durante 10 minutos, la reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa fina
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preparativa (EtOAc/MeOH/NH4OH al 30% 10:1:0,2 para dar el producto deseado (25 mg, 53%). MS ESI (+) m/z 388 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 3,17 (m, 1H, J= 7 Hz), 3,02 (m, 1H), 2,8 (br, 2 H), 2,56 (m, 1H), 1,8 (br, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,2 (d, 3H, J= 7 Hz), 1,13 (d, 3H, J= 7 Hz).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera similar usando la hidrazida y el anhídrido apropiados.
Ejemplo 2 (no según la invención)
1-[2-(3-Aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]oxadiazol-3-il]-etanona
MS ESI (+) m/z 360 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,18 (m, 15 2H), 3,05 (m, 1H), 2,9 (m, 2 H), 2,56 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,7 (m, 2H).
Ejemplo 3 (no según la invención)
20 1-[2-(3-Aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-ifenil-[1,3,4]oxadiazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 370 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (d, 1H, J 8 Hz), 7,56 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,2 (m, 1H), 3,35 (m, 1H, J 7 Hz), 3,05 (m, 1H), 2,85 (t, 2 H, J = 7 Hz), 2,52 (m, 1H), 1,62 25 (m, 2H), 1,17 (d, 3H, J = 7Hz), 1,11 (d, 3H, J = 7Hz)
Ejemplo 4 (no según la invención)
30 1-[2-(3-Aminopropil)-5-(3-clorofenil)-2-fenil-[1,3,4]oxadiazol-3-]-2-metilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 386 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (s, H), 7,77 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,54 (m, 2H), 7,46 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4-7,34 (m, 4H), 3,37 (m, 1H, J = 7 Hz), 3,05 (m, 1H), 2,81 (br, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,39 (br, 35 3H), 1,61 (m, 2H), 1,19 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,13 (d, 3H, J = 7Hz).
Ejemplo 5
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Síntesis de 1-[2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]tiadiazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona
5 Etapa A: Preparación de éster terc-butílico del ácido {3-[5-(3-fluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]propil}-carbámico: A una disolución de éster terc-butílico del ácido (4-oxo-4-fenilbutil)-carbámico (2,2 g, 8,5 mmoles) en etanol/DCM (30 ml/10 ml) se añadió hidrazida del ácido 3-fluorotiobenzoico (Takasugi, J. J.; Buckwalter, B. L. patente europea EP 1004241.2004) (1,2 g, 7,1 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 días, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (hexanos/EtOAc
10 20:1) para dar el producto (2,65 g, 90%).
Etapa B: Preparación de éster terc-butílico del ácido (3-[5-(3-fluorofenil)-3-isobutiril-2-fenil-2,3-dihidro-[1,3,4]tiadiazol2-il]-propil}-carbámico: A una disolución de éster terc-butílico del ácido {3-[5-(3-fluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il]-propil}-carbámico (400 mg, 0,96 mmoles) en DCM (4 ml) se añadió trietilamina (130 mg, 1,3
15 mmoles), seguido de cloruro de isobutirilo (130 mg, 1,3 mmoles). Después de agitar durante 1 hora, la reacción se paralizó mediante adición de metanol (0,1 ml). La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (Hexanos/EtOAc 15:1) para dar el producto (350 mg, 75%).
Etapa C: Preparación de 1-[2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]tiadiazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona: se
20 añadió HCl (1 ml, 4 M en dioxano) a éster terc-butílico del ácido {3-[5-(3-fluorofenil)-3-isobutiril-2-fenil-2,3-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il]-propil}-carbámico (100 mg, 0,21 mmoles) a 0ºC. Después de agitar durante 0,5 horas, la reacción se concentró para dar el producto deseado como la sal de dihidrocloruro. MS ESI (+) m/z 386 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,4-7,2 (m, 6H), 7,15 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,8 (br, 1H), 1,2 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,1 (d, 3H, J = 7 Hz).
Ejemplo 6
30 Dimetilamida del ácido 2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]tiadiazol-3-carboxílico
Este compuesto se sintetizó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 5, sustituyendo el cloruro de dimetilcarbamilo por cloruro de isobutirilo. MS ESI (+) m/z 387 (M+1) detectado; RMN 1H (sal de di-TFA, 400 MHz, CDCl3) δ 7,7 (s, 3H), 7,5-7,2 (m, 8H), 7,15 (m, 1H), 6,75 (br, 3H), 3,2-2,9 (m, 3H), 3,02 (s, 6H), 2,38 (m, 1H), 2,1 (m,
35 1H), 1,8 (m, 1H).
Ejemplo 7
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Síntesis de [2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]tiadiazol-3-il]-piridin-2-il-metanona
A una disolución de éster terc-butílico del ácido {3-[5-(3-fluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-propil}
5 carbámico (300 mg, 0,72 mmoles) en DMF/THF (2 ml/2 ml) a temperatura ambiente se añadió ácido picolínico (100 mg, 0,9 mmoles), EDCI (170 mg, 0,87 mmoles), monohidrato de HOBT (130 mg, 0,87 mmoles), trietilamina (88 mg, 0,87 mmoles) y DMAP (2 mg). Después de agitar durante 1 hora, se añadieron EtOAc (20 ml) y NaHCO3 saturado (10 ml) a la disolución de la reacción. Las fases se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se
10 purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (hexanos/EtOAc 8:1) para proporcionar el producto protegido con Boc (130 mg, 35%). Se enfriaron hasta 0ºC 51 mg del producto, al que se añadió HCl (1 ml, 4 M en dioxano). Después de agitar durante 0,5 horas, la reacción se concentró para dar el producto deseado como la sal de trihidrocloruro. MS ESI (+) m/z 421 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,05 (s, 1 H), 8,6-8,2 (m, 5 H), 7,85 (s, 1 H), 7,7 (m, 2 H), 7,4-7,2 (m, 9 H), 7,1 (m, 1 H), 3,7 (m, I H), 3,2 (m, 1 H), 3,06 (m, 1 H), 2,5 (m, 1H), 2,1 (m,
15 2H).
Ejemplo 8
20 [2-(3-Aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]tiadiazol-3-il]-piridin-3-il-metanona
La sal de trihidrocloruro de este compuesto se sintetizó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 7. MS ESI (+) m/z 421 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,6 (s, 1 H), 8,81 (s, 2 H), 8,43 (s, 3 H), 7,81 (br, 1 H), 7,6 (m, 25 2 H), 7,4-7,3 (m, 5 H), 7,2 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 3,2 (m, I H), 3,0 (m, 1 H), 2,4 (m, 1H), 2,15 (m, 2H).
Ejemplo 9 (no según la invención)
30 Síntesis de 1-[5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-metilaminopropil)-2-fenil-[1,3,4]oxadiazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona
A una disolución de éster terc-butílico del ácido {3-[5-(2,5-difluorofenil)-3-isobutiril-2-fenil-2,3-dihidro-[1,3,4]oxadiazol2-il]-propil}-metilcarbámico (13 mg, 0,027 mmoles) en DMF (0,5 ml) se añadió NaH (14 mg, 0,58 mmoles, dispersión 35 al 60% en aceite mineral) que se había lavado previamente con hexanos. Tras agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió yoduro de metilo (23 mg, 0,16 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se diluyó con NaHCO3 saturado (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna 40 ultrarrápida (8% hasta 20% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto protegido con Boc (6,6 mg, 48%). A este producto en diclorometano (1 ml) a 0ºC se añadió TFA (6 μl). Tras 30 minutos, se añadió más TFA (100 μl), y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo una corriente de N2, se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con Na2CO3 al 10% (20 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se 45 purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH/trietilamina/acetato de etilo 6:2:92) para
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proporcionar el producto final (3,8 mg, 72%) como una película amarilla. MS ESI (+) m/z 402 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,66 (m., 2H), 1,20 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 7 Hz).
Ejemplo 10 (no según la invención)
Síntesis de 1-[5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-dimetilaminopropil)-2-fenil-[1,3,4]oxadiazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona
10 A una disolución de 1-[2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]oxadiazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona (9 mg, 0,023 mmoles) en MeOH (0,5 ml) se añadió paraformaldehído (11 mg, 0,35 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC y se agitó durante 2 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió una disolución de cianoborohidruro de sodio (0,070 ml, 0,070 mmoles, 1M en THF). La mezcla se agitó durante 20 minutos, y
15 después se diluyó con NaCl semisaturado (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (trietilamina/acetato de etilo/hexanos 2:40:60) para dar el producto (5,1 mg, 53%). MS ESI (+) m/z 416 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 3,37 (m, 1H) 3,01 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,20 (s, 6H),
20 1,66 (m., 2H), 1,20 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,14 (d,3H, J = 7Hz).
Ejemplo 11 (no según la invención)
25 Síntesis de 1-[5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-isopropilaminopropil)-2-fenil-[1,3,4]oxadiazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona
A una disolución de 1-[2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]oxadiazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona (12 mg, 0,031 mmoles) en acetonitrilo (0,5 ml) se añadió acetona (60 μl, 0,082 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (10 30 mg, 0,045 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 45 minutos, se añadió más triacetoxiborohidruro de sodio (10 mg, 0,045 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con Na2CO3 al 10% (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (45 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (40% hasta 100% de acetato de etilo en hexanos con 2% de
35 trietilamina) para proporcionar el producto final (3,3 mg, 25%). MS ESI (+) m/z 430 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,20 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,04 (d, 6H, J = 6 Hz).
Ejemplo 12 (no según la invención) 40
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Síntesis de 1-[5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxipropil)-2-fenil-[1,3,4]oxadiazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona
Etapa A: Preparación de 4-hidroxil-1-fenilbutan-1-ona: A una disolución de dihidrofuran-2-ona (5,71 g, 66 mmoles) en éter dietílico (70 ml) a -78ºC se añadió lentamente fenil-litio (24 ml, 40 mmoles, disolución 1,67 M en ciclohexano/éter dietílico). Tras agitar a -78ºC durante 2 horas, la mezcla de reacción se paralizó mediante adición de NH4Cl al 10% (35 ml). La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 40 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 40 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (hexanos/acetato de etilo 2:3) para dar el producto (6,4 g, 97%) como un aceite amarillo pálido.
Etapa B: Preparación de 4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1-fenilbutan-1-ona: A una disolución de 4-hidroxi-1-fenil-butan1-ona (3,29 g, 20 mmoles) en DMF (20 ml) se añadió tert-butilclorodimetil-silano (4,5 g, 30 mmoles) e imidazol (4,1 g, 60 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 14 horas, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (150 ml) y se lavó con HCl 1M (2 x 70 ml), agua (2 x 70 ml) y salmuera (100 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (6% de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto (5 g, 90%) como un aceite incoloro.
Etapa C: Preparación de [4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1-fenilbutiliden]-hidrazida del ácido 2,5-difluorobenzoico: A una disolución de 4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1-fenilbutan-1-ona (420 mg, 1,5 mmoles) en EtOH (4 ml) se añadió hidrazida del ácido 2,5-difluorobenzoico (260 mg, 1,5 mmoles) y ácido acético (0,07 ml, 1,2 mmoles). Tras agitar la mezcla de reacción a 90ºC durante 5 horas, se añadió más ácido acético (0,1 ml). La mezcla se agitó a 90ºC durante 40 horas y después se concentró a presión reducida. La mezcla de material de partida y producto se usó más adelante sin purificación adicional.
Etapa D: Preparación de 1-[5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxipropil)-2-fenil-[1,3,4]oxadiazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona: A una disolución de [4-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-1-fenilbutiliden]-hidrazida del ácido 2,5-difluorobenzoico procedente de la etapa anterior (200 mg) en dicloroetano (1 ml) se añadió anhídrido isobutírico (73 mg, 0,46 mmoles). Tras calentar a 110ºC durante 8 horas, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió (7% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto protegido con silano (44 mg). A una disolución de este producto (28 mg, 0,056 mmoles) en acetonitrilo (1 ml) se añadió HF al 48% ac. (50 μl). Tras agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se diluyó con NaHCO3 saturado (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (30% de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto (9 mg, 45%) como una película incolora. MS ESI (+) mlz 389 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,21 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,15 (d, 3H, J=7 Hz).
Los siguientes ejemplos se prepararon como se describe previamente en los Ejemplos 5 ó 6 usando la tiohidrazida, cetona y cloruro de ácido o cloruro de carbamoílo apropiados.
Ejemplo 13
E05819172 28-10-2011
[2-(3-Aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]tiadiazol-3-il]-ciclopropilmetanona
MS APCI (+) m/z 384 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (br, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,22 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,20 (m, 1H), 0,85 (m, 2H).
Ejemplo 14
10 1-[2-(3-Aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]tiadiazol-3-il]-2-metoxietanona
MS APCI (+) m/z 387 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (br, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,34 (m, 5H), 7,23 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 4,66 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,44 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,56 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,07 15 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,92 (m, 1H).
Ejemplo 15
20 1-(2-(3-Aminopropil)-5-(3-clorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxietanona
MS APCI (+) m/z 404, 406 (M+1, patrón de CI) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (br, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,32 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 4,67 (d, 1H, J = 16
25 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,57 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,93 (m, 1H).
Ejemplo 16
(2-(3-Aminopropil)-5-(3-clorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(ciclopropil)metanona
MS APCI (+) m/z 400, 402 (M+1, patrón de CI) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (br, 2H), 7,71 (s, 1H), 35 7,50 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,20 (m, 1H), 0,86 (m, 3H).
E05819172 28-10-2011
Ejemplo 17
5 1-(2-(3-Aminopropil)-5-(3-clorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
MS APCI (+) m/z 402, 404 (M+1, patrón de CI) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (br, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,41 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,33 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,20 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,12 (d, 3H, J = 7 Hz).
Ejemplo 18
15 [2-(3-Aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]tiadiazol-3-il]-morfolin-4-il-metanona
MS APCI (+) m/z 429 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 (br, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,34 (m, 5H), 7,24 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 3,71 (m, 4H), 3,56 (m, 4H), 3,30 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,89 (m, 1H).
Ejemplo 19
25 Síntesis de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)etanona
MS ESI (+) m/z 358 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,36 (m, 4H), 7,28 (d, 1H), 7,14 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,56 (m, 1H).
Ejemplo 20
E05819172 28-10-2011
(2-(3-Amino)propil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(ciclobutil)metanona
5 MS ESI (+) m/z 398 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 11 Hz), 7,35 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,26 (m, 4H), 2,02 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,56 (m, 1H).
Ejemplo 21
1-(2-(3-Aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-etilbutan-1-ona
15 MS ESI (+) m/z 414 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,40 (m, 3H), 7,33 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,58 (br, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,51 (m, 3H), 0,95 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7 Hz).
Ejemplo 22
1-(2-(3-Aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)propan-1-ona
25 MS ESI (+) m/z 372 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (m, 2H), 7,37 (m, 5H), 7,27 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,84 (m, 4H), 2,58 (br, 2H), 2,39 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,15 (t, 3H, J = 7 Hz).
Ejemplo 23
E05819172 28-10-2011
1-(2-(3-Aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)butan-1-ona
5 MS ESI (+) m/z 386 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,86 (br, 2H), 2,77 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 0,97 (t, 3H, J = 7 Hz).
Ejemplo 24
1-(2-(3-Aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metilbutan-1-ona
15 MS ESI (+) m/z 400 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (m, 3H), 7,34 (m, 4H), 7,26 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,86 (br, 2H), 2,39 (m, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,17 (dd, 3H, J = 6,9 Hz, 12,3 Hz), 0,90 (dt, 3H, J = 7,4 Hz, 37,6 Hz).
Ejemplo 25
1-(2-(3-Aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-3-metilbutan-1-ona
25 MS ESI (+) m/z 400 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 3,45 (br, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,74 (dd, 1H, J = 7 Hz, 15 Hz), 2,63 (dd, 1H, J = 7 Hz, 15 Hz), 2,39 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 0,95 (m, 6H).
Ejemplo 26
E05819172 28-10-2011
(2-(3-Aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(ciclopentil)metanona
MS ESI (+) m/z 412 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,40 (m, 3H), 1,95 (m, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,63 (m, 6H).
Ejemplo 27
1-(2-(3-Aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)etanona
MS ESI (+) m/z 376 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (m, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 7,13 (m, 15 2H), 3,20 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,57 (m, 1H).
Ejemplo 28
20 1-(2-(3-Aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 404 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,18 (d, 3H, J = 25 8 Hz), 1,16 (d, 3H, J = 8 Hz).
Ejemplo 29
E05819172 28-10-2011
1-(2-(3-Aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxietanona
MS ESI (+) m/z 406 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 4,55 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,48 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,46 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,58 (m, 1H).
Ejemplo 30
2-(3-Aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N,N-dimetil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
MS ESI (+) m/z 405 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,26 (m, 15 1H), 7,07 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,01 (s, 6H), 2,85 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,26 (m, 1H).
Ejemplo 31
20 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)etanona
MS ESI (+) m/z 394 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,11 (m, 3H), 6,97 (m, 1H), 3,31 (m, 2H) 3,19 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,58 (m, 25 1H).
Ejemplo 32
30 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 422 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,11 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,45 (br, 2H), 2,31 (m, 1H), 1,93 35 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,20 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,18 (d, 3H, J = 7 Hz).
E05819172 28-10-2011
Ejemplo 33
1-(2-(4-aminobutan-2-il)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-2-metilpropan-1-ona (par diastereomérico A)
Etapa A: Preparación de 3-metil-4-oxo-4-fenilbutilcarbamato de terc-butilo: A una disolución de 3-metil-2-pirrolidinona (5,0 g, 50,4 mmoles) en THF anhidro (100 ml) a -78ºC se añadió n-butil-litio (disolución 2,1 M, 25,2 ml, 53 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 min. y después se trató con una disolución de anhídrido de Boc (11,01 g, 50,4 mmoles) en THF anhidro (50 ml). Después de 3 horas a -78ºC, se añadió bromuro de fenilmagnesio (disolución 1,0 M, 65,6 ml), 65,6 mmoles) vía una cánula. Después de 3 horas adicionales a -78ºC, la mezcla se trató con HCl 2 N (100 ml), se calentó hasta la temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió (hexanos/acetato de etilo 9:1 hasta 4:1) para dar el producto (2,6 g, 18%) como un aceite amarillo.
Etapa B: Preparación de 3-(5-(3-fluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)butilcarbamato de terc-butilo: A una disolución de 3-fluorobenzotiohidrazida (300 mg, 1,76 mmoles) en etanol/DCM (6 ml/2 ml) se añadió 3-metil-4-oxo-4fenilbutilcarbamato de terc-butilo (538 mg, 1,94 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se añadió ácido acético (3 gotas), y la mezcla se agitó durante otras 48 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces a presión reducida y se cromatografió (hexanos/acetato de etilo 9:1) para dar el producto (366 mg, 48%) como una mezcla de diastereómeros como una espuma amarilla.
Etapa C: Preparación de 3-(5-(3-fluorofenil)-3-isobutiril-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)butilcarbamato de tercbutilo: A una disolución de 3-(5-(3-fluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)butilcarbamato de terc-butilo (50 mg, 116 mmoles) en DCM anhidro (5 ml) se añadió cloruro de isobutirilo (16 μl, 151 mmoles), seguido de trietilamina (21 μl, 151 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se repartió entre NaHCO3 sat. (20 ml) y DCM (20 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (10 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió (hexanos/acetato de etilo 19:1) para proporcionar dos pares diastereómericos, par diastereomérico A (más polar, 13,1 mg) y par diastereomérico B (menos polar, 11 mg).
Etapa D: Preparación de 1-(2-(4-aminobutan-2-il)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona (par diastereomérico A): A una disolución de par diastereomérico A procedente de la etapa anterior (13,1 mg, 0,026 mmoles) en DCM (2 ml) se añadió TFA (0,5 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se concentró a presión reducida y se repartió entre NaHCO3 saturado (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para dar el producto como un par diastereomérico (10 mg, 96%) como un aceite amarillo pálido.
MS ESI (+) m/z 400 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,91 (br, 1H), 2,30 (br, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,37 (m, 1H), 1,13 (m, 6H), 0,98 (m, 3H), 0,88 (m, 1H).
Ejemplo 34
E05819172 28-10-2011
1-(2-(-4-aminobutan-2-il)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona (par diastereomérico B)
Preparado como se describe en el Ejemplo 33 usando el par diastereomérico B menos polar. MS ESI (+) m/z 400
5 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,34 (m, 1H, J = 6Hz), 2,93 (br, 1H), 2,85 (br, 1H), 2,52 (br, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,26 (m, 1H), 1,12 (dd, 6H, J = 6,8 Hz, 14 Hz), 0,96 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,84 (m, 1H).
Los siguientes ejemplos se prepararon como se describe previamente en el Ejemplo 7 usando la tiohidrazida, cetona 10 y ácido carboxílico apropiados.
Ejemplo 35
15 (2R)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxi-2-feniletanona (diastereómero A)
El acoplamiento con ácido (R)-2-metoxi-2-fenilacético proporcionó productos diastereoméricos que se aislaron usando cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo 4:1). El diastereómero más polar (diastereómero
20 A protegido con Boc) se sometió a eliminación del grupo t-butoxicarbonilo como en el Ejemplo 7 para proporcionar el producto como la sal de di-HCl. MS ESI (+) m/z 464 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (br s, 3H), 7,4-7,0 (m, 14H), 5,60 (s, 1H), 3,8-3,1 (m, 6H), 2,6-1,9 (m, 3H).
Ejemplo 36
(2R)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxi-2-feniletanona (diastereómero B)
30 Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 35 usando el diastereómero menos polar (diastereómero B protegido con Boc). MS ESI (+) m/z 464 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (br s, 3H), 7,6-7,1 (m, 14H), 5,54 (s, 1H), 3,4-2,3 (m, 8H), 1,7 (m, 1H).
Ejemplo 37
E05819172 28-10-2011
1-[2-(3-Aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]tiadiazol-3-il]-2-(S)-metoxipropan-1-ona
Obtenida como una mezcla de diastereómeros. MS ESI (+) m/z 402 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ
5 8,47 (br, 4H), 7,50 (m, 4H), 7,35 (m, 10H), 7,22 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 4,66 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,12 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,54 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,37 (d, 3H, J = 7 Hz).
Ejemplo 38
[2-(3-Aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]tiadiazol-3-il]-(tetrahidrofuran-3-il)-metanona
15 Obtenida como una mezcla de diastereómeros: MS ESI (+) m/z 414 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,19 (br, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,24 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 4,06-3,73 (m, 5H), 3,5-3,3 (m, 2H), 3,2-2,9 (m, 2H), 2,45-2,05 (m, 4H).
Ejemplo 39
N-((S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)acetamida (diastereómero A)
25 El acoplamiento con N-acetil L-valina proporcionó productos diastereoméricos que se aislaron usando cromatografía sobre gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 1:1). El diastereómero más polar (diastereómero A protegido con Boc) se sometió a eliminación del grupo t-butoxicarbonilo como en el Ejemplo 7 para proporcionar el producto como la sal de di-HCl. MS ESI (+) m/z 457 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δ 7,52-7,16 (m, 8H), 7,20
30 (m, 1H), 5,13 (d, 1H, J = 4Hz), 3,31-2,92 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,08 (d, 3H, J= 6,3 Hz), 0,87 (d, 3H, J = 7,0 Hz).
Ejemplo 40
E05819172 28-10-2011
N-((S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)acetamida
(diastereómero B)
5 Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 39, usando el diastereómero menos polar (diastereómero B protegido con Boc). MS ESI (+) m/z 457 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (br s, 3H), 7,50-7,13 (m, 8H), 6,76 (m, 1H), 5,43 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,19-2,81 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,36 (1H), 2,16 (m, 1H), 1,81 (m, 4H), 1,04 (m, 3H), 0,93 (d, 3H, J = 7,8 Hz).
10 Ejemplo 41
(2S)-1-(2-(3-Aminopropil)-5-(3-clorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
15 Obtenida como una mezcla de diastereómeros. MS APCI (+) m/z 418, 420 (M+1, patrón de CI) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (br, 4H), 7,65 (s, 2H), 7,50 (m, 6H), 7,42 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,32 (m, 6H), 7,22 (m, 2H), 4,66 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,12 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,54 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,37 (d, 3H, J = 6 Hz).
Ejemplo 42
25 Síntesis de (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
A una disolución de 3-(5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato de terc-butilo (50 mg, 0,11 mmoles) y ácido (S)-2-metoxipropanoico (22 μl, 0,23 mmoles) en DMF (1 ml) se añadió HOBt (44 mg, 0,29 mmoles), seguido de EDCI (55 mg, 0,29 mmoles) y trietilamina (48 μl, 0,35 mmoles). Después de agitar durante 64 30 horas, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y NaHCO3 saturado (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml), y los orgánicos combinados se lavaron con agua (5 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La disolución se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió (hexanos/acetato de etilo 9:1 hasta 4:1) para proporcionar el producto protegido con Boc (33 mg, 55%) como una goma amarillo pálido. A una disolución de este producto (33 mg, 0,06 mmoles) en diclorometano (4 ml) a 0ºC se 35 añadió TFA (1 ml). Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla se concentró a presión reducida y se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y NaHCO3 saturado (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto como una mezcla de diastereómeros como una goma incolora (26 mg, 97%). MS ESI (+) m/z 420 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 7,52 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,27 (m,
40 1H), 7,14 (m, 2H), 4,71 (m, 1H), 3,35 (d, 3H, J = 34 Hz), 3,28 (m, 1H), 2,91 (br, 2H), 2,72 (br, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,47 (dd, 3H, J = 6,6 Hz, 24,3 Hz).
Los siguientes ejemplos se prepararon como se describe previamente en el Ejemplo 42, usando la tiohidrazida, cetona y acido apropiados.
E05819172 28-10-2011
Ejemplo 43
5 (2S)-1-(2-(3-Aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metilbutan-1-ona
Obtenida como una mezcla de diastereómeros. MS ESI (+) m/z 418 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,87 (br, 2H), 2,73 (br, 2H), 2,38 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,16 (m, 3H), 0,91 (dt, 3H, J = 7,4 Hz,
10 35,2 Hz).
Ejemplo 44
15 (2-(3-Aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(ciclopropil)metanona
MS ESI (+) m/z 402 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 3,30 (br, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,87 (br, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 20 1,03 (m, 1H), 0,90 (m, 3H).
Ejemplo 45
25 (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
Obtenida como una mezcla de diastereómeros. MS ESI (+) m/z 438 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,14 (m, 3H), 6,98 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,35 (d,
30 3H, J = 34 Hz), 2,93 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,48 (dd, 3H, J = 6,6 Hz, 26 Hz), 1,36 (m, 1H), 1,25 (m, 1H).
Ejemplo 46
E05819172 28-10-2011
Síntesis de 1-[2-(3-dimetilaminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]tiadiazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona
5 A una disolución de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona (9,0 mg, 0,02 mmoles) en MeOH (1 ml) se añadió paraformaldehído (10 mg, 0,40 mmoles). La mezcla se calentó hasta 70ºC durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y se añadió cianoborohidruro de sodio (0,07 ml, 0,07 mmoles, disolución 1M en THF). Después de agitar durante 40 minutos, la mezcla se diluyó con NaCl semisaturado (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con NaCl
10 saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (2% de trietilamina, 40% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto final (3,0 mg, 30%) como una película amarillo pálido. MS ESI (+) m/z 414 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (m, 3H), 7,36 (m, 5H), 7,14 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,40 (m, 3H), 2,23 (s, 6H), 1,92 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,20 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,18 (d, 3H, J = 7 Hz).
Ejemplo 47
20 Síntesis de 1-[5-(3-fluorofenil)-2-(3-isopropilaminopropil)-2-fenil-[1,3,4]tiadiazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona
Una mezcla de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona (9,0 mg, 0,02 mmoles) y acetona (20 mg, 0,40 mmoles) en acetonitrilo (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (33 mg, 0,20 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente 25 durante 16 horas, se añadió más acetona (50 μl) y triacetoxiborohidruro de sodio (14 mg). La mezcla de reacción se calentó hasta 45ºC durante 40 horas y después se diluyó con Na2CO3 al 10% (30 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (2% de trietilamina, 40% de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto (5,4 mg, 50%) como una película amarillo pálido. MS ESI (+) m/z
30 428 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,37 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,19 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,17 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,05 (d, 6H, J = 6 Hz).
Ejemplo 48
E05819172 28-10-2011
Síntesis de la metil-piridin-2-ilamida del ácido 2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]tiadiazol-3-carboxílico.
A una disolución de metil-piridin-2-il-amina (77 mg, 0,71 mmoles) y trietilamina (150 mg, 0,15 mmoles) en dicloroetano (3 ml) se añadió trifosgeno (110 mg, 0,37 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con dicloroetano (3 ml). A la disolución se añadió éster terc-butílico del ácido {3-[5-(3-fluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-propil}-carbámico (250 mg, 0,60 mmoles) y DMAP (20 mg). Tras agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos 1:8) para proporcionar el producto protegido con Boc (210 mg, 54%). A este producto (65 mg, 0,12 mmoles) se añadió HCl (3 ml, 4M en dioxano) a 0ºC. Tras calentar hasta la temperatura ambiente y agitar durante 3 minutos, la mezcla se concentró para proporcionar el producto final como la sal de trihidrocloruro (64 mg, 97%). MS APCI (+) m/z450 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,62 (m, 3H), 7,60 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,35 (m, 5H), 7,19 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,13 (m, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,23 (m, 2H).
Ejemplo 49
Piridin-3-ilamida del ácido 2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]tiadiazol-3-carboxílico
Preparada como se describe previamente en el Ejemplo 48 usando piridin-3-amina en lugar de metilpiridin-2-ilamina. MS APCI (+) m/z 436 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,31 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,29 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,40 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,25 (br, 1H), 2,00 (br, 1H).
Ejemplo 50
Síntesis de (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-hidroxi-3-metilbutan-1-ona (diastereómero A)
Se combinaron ácido (S)-2-hidroxi-3-metilbutírico (13,5 mg, 0,11 mmoles) y PyBOP (60 mg, 0,12 mmoles) en THF (0,4 ml), y se agitó durante 10 minutos. A esta mezcla se añadió éster terc-butílico del ácido {3-[5-(3-fluorofenil)-2fenil-2,3-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-propil}-carbámico (20 mg, 0,05 mmoles) y DIEA (31 mg, 0,24 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con Na2CO3 al 10% (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió (acetato de etilo/hexanos 1:4) para proporcionar diastereómero A protegido con Boc (menos polar, 2,0 mg) y diastereómero B protegido con Boc (más polar, 4,2 mg). Al diastereómero A protegido con Boc se añadió HCl (1 ml, 4M en dioxano) a 0ºC. Tras calentar hasta la temperatura ambiente y agitar durante 1 hora, la mezcla se concentró bajo una corriente de N2. El residuo se disolvió en una mezcla de éter/dioxano y se precipitó con hexanos. El sólido se filtró y se lavó con hexanos para proporcionar el
E05819172 28-10-2011
producto final como un sólido amarillo. MS ESI (+) m/z 416 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,4 (br s, 3H), 7,5 (m, 2H), 7,43-7,28 (m, 4H), 7,24-7,11 (m, 3H), 4,66 (br s, 1H), 3,30 (br s, 1H), 3,15-2,92 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,81-1,49 (m, 2H), 1,10 (br m, 3H), 0,9 (br m, 3H).
Ejemplo 51
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-hidroxi-3-metilbutan-1-ona (diastereómero 10 B)
Preparada como se describe previamente en el Ejemplo 50 usando el diastereómero B más polar protegido con Boc. MS ESI (+) m/z 416 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,3 (br s, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,45-7,30 (m, 5H), 7,28-7,12 (m, 2H), 4,89 (br s, 1H), 3,86 (br m, 1H), 3,13 (br m, 1H) 3,05-2,82 (m, 2H), 2,27-2,14 (m, 2H), 2,05 (br m,
15 1H), 1,91 (br m, 1H), 1,02 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 0,60 (d, 3H, J = 6,3 Hz).
Ejemplo 52
20 2-Amino-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)propan-1-ona
Etapa A: Preparación de 1-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-1-oxopropan-2ilcarbamato de terc-butilo: Se disolvió 2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol (50 mg, 25 0,139 mmoles; según se preparó en el ejemplo 70) en 2,0 ml de DMF. Después se añadieron ácido 2-(tercbutoxicarbonil)propanoico (39 mg, 0,208 mmoles), EDCI (40 mg, 0,208 mmoles), HOBt (28 mg, 0,208 mmoles) y TEA (0,058 ml, 0,417 mmoles), y la reacción se dejó agitar a 23ºC. Tras 12 horas, la reacción se paralizó por adición de disolución saturada NaHCO3, se extrajo (3 x 15 ml de acetato de etilo), los orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 50 ml), después se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. La reacción bruta se purificó
30 mediante cromatografía (20% de acetato de etilo/Hex) proporcionando el producto como una espuma blanca (70 mg, 94%). MS APCI (-) m/z 529 (M-1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,37 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,30 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 5,23 (brs, 0,5H), 5,12 (brs, 0,5H), 3,44 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 1,57 (d, 2H, J = 9 Hz), 1,43 (m, 12H), 0,89 (m, 1H).
35 Etapa B: Preparación de 2-amino-1-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)propan-1ona: Se disolvió 1-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-1-oxo-propan-2-ilcarbamato de terc-butilo (70 mg, 0,131 mmoles) en 7,0 ml de EtOH. Después se añadió HCl (0,65 ml, 0,659 mmoles), y la reacción se agitó a 23ºC durante 4 horas. Después, la reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía (2-10% de MeOH/DCM), produciendo el producto (54 mg, 95%) como un aceite amarillo. MS ESI (+) m/z 431 (M+1)
40 detectado; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,69 (m, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,42 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,34 (m, 3H), 4,91 (m, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,73 (d, 1,5 H, J = 8 Hz), 1,64 (d, 1,5 H, J = 8 Hz).
Etapa C: Preparación de 2-amino-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5 difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)propan-1
45 ona: Se disolvió 2-amino-1-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)propan-1-ona (50 mg, 0,116 mmoles) en 5,0 ml de MeOH. Se añadió HCl (0,46 ml, 0,464 mmoles), seguido de evacuación/reevacuación
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con N2. Después se añadió Pd/C (12 mg, 0,011 mmoles), seguido de un balón de H2. Después de 40 horas a 23ºC, la reacción se concentró a vacío, proporcionando el producto (41 mg, 87%) como una espuma color crema/amarillo. MS ESI (+) m/z 405 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,68 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,42 (t, 2H, J = 9 Hz), 7,34 (m, 3H), 4,92 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,72 (d, 1,5 H, J = 8 Hz), 1,66 d, 1,5 H, J = 8 Hz).
Ejemplo 53
10 (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-hidroxipropan-1-ona
Preparada como se describe previamente en el Ejemplo 52 usando la tiohidrazida, cetona y ácido carboxílico apropiados para proporcionar el producto protegido con Boc. A este producto (0,087 g, 0,167 mmoles) disuelto en
15 éter (5 ml) se añadió HCl (0,654 ml, 1,67 mmoles, disolución en éter). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el producto final como una mezcla de diastereómeros. MS ESI (+) m/z 422 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,57 (m, 4H), 1,49 (d, 3H).
20 Ejemplo 54
Síntesis de éster 2-metoxietílico de ácido 2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]tiadiazol-3-carboxílico
25 A una disolución de 2-metoxietanol (30 mg, 0,4 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) a 0ºC se añadió fosgeno (54 mg, 0,54 mmoles, 20% en peso en tolueno). Tras calentar hasta la temperatura ambiente y agitar durante 6 horas, la mezcla se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió diclorometano (4 ml), éster terc-butílico del ácido {3-[5-(3fluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-propil}-carbámico (90 mg, 0,22 mmoles), trietilamina (33 mg, 0,32
30 mmoles) y DMAP (10 mg). Después de agitar durante 1 hora, se añadió MeOH (0,5 ml) para paralizar la reacción. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (hexanos/acetato de etilo 8:1) para proporcionar el producto protegido con Boc (90 mg, 80%). A 41 mg de este producto se añadió HCl (3 ml, 4M en dioxano) a 0ºC. Tras calentar hasta la temperatura ambiente y agitar durante 1 hora, la mezcla se concentró para proporcionar el producto final como la sal de dihidrocloruro (39 mg, 100%). MS
35 APCI (+) m/z 418 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (br, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,36 (m, 5H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,77 (s, 2H).
Ejemplo 55
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Síntesis de etilamida del ácido 2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]tiadiazol-3-carboxílico
5 A una disolución de éster terc-butílico del ácido {3-[5-(3-fluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-propil}carbámico (40 mg, 0,096 mmoles) en dicloroetano (3 ml) se añadió isocianato de etilo (140 mg, 1,9 mmoles). Tras agitar a 60ºC durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (hexanos/acetato de etilo 8:1) para proporcionar el producto protegido con Boc (40 mg, 85%). A este producto se añadió HCl (3 ml, 4M en dioxano) a
10 0ºC. Tras calentar hasta la temperatura ambiente y agitar durante 1 hora, la mezcla se concentró para proporcionar el producto final como la sal de dihidrocloruro (37 mg, 98%). MS APCI (+) m/z 387 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (br, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,34 (m, 5H), 7,24 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 3,26 (m, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,15 (t, 3H).
15 Ejemplo 56
Síntesis de 2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
20 Etapa A: Preparación de 2-(3-(terc-butoxicarbonil)propil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxilato de 4-nitrofenilo: A una disolución de 3-(5-(3-fluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato de tercbutilo (350 mg, 0,84 mmoles) en diclorometano (3 ml) se añadió trietilamina (110 mg, 1,10 mmoles) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (220 mg, 1,00 mmol). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con HCl 1M
25 (5 ml) y diclorometano (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a presión reducida para dar el producto.
Etapa B: Preparación de 2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxamida: A una disolución de 2-(3-(terc-butoxicarbonil)propil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)30 carboxilato de 4-nitrofenilo (90 mg, 0,20 mmoles) en dicloroetano (3 ml) se añadió 2-metoxi-N-metil-etanamina (70 mg, 0,80 mmoles) y DIEA (100 mg, 0,80 mmoles). Tras agitar a 50ºC durante 6 horas, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos 1:10) para proporcionar el producto protegido con Boc (60 mg, 70%). A este producto se añadió HCl (3 ml, 4M en dioxano) a 0ºC. Tras calentar hasta la temperatura ambiente y agitar durante 1
35 hora, la mezcla se concentró para proporcionar el producto final como la sal de dihidrocloruro (50 mg, 83%). MS APCI (+) m/z 431 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (br, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,32 (m, 6H), 7,09 (m, 1H), 3,63 (m, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,26 (m, 2H) 0,88 (m, 1H).
Los siguientes ejemplos se prepararon como se describe previamente en el Ejemplo 56, usando la amina apropiada. 40
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Ejemplo 57
2-(3-Aminopropil)-N-ciclopropil-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida MS APCI (+) m/z 399 (M+1) detectado.
Ejemplo 58
MS APCI (+) m/z 417 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (br, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,23 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 3,42 (m, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,88 (m, 1H).
Ejemplo 59
20 2-(3-Aminopropil)-N-etil-5-(3-fluorofenil)-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
MS APCI (+) m/z 401 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (br, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,21 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,22 (m, 3H).
Ejemplo 60
E05819172 28-10-2011
2-(3-Aminopropil)-N,N-dietil-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
MS APCI (+) m/z 415 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (br, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,33 (m, 5H), 7,21 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 3,24 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,20 (m, 6H).
Ejemplo 61
2-(3-Aminopropil)-5-(3-clorofenil)-N,N-dimetil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
MS APCI (+) m/z 403, 405 (M+1, patrón de CI) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (br, 2H), 7,62 (s, 1H), 15 7,54 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,00 (s, 6H), 2,91 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,72 (m, 1H).
Ejemplo 62
Síntesis de (2R)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-hidroxipropan-1-ona (diastereómero A)
25 Etapa A: Preparación de 3-(3-((R)-2-((2,2-dimetil-1,1-difenilpropil)dimetilsililoxi)propanoil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-2,3dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato de terc-butilo: A una disolución de ácido (R)-2-((2,2-dimetil-1,1difenilpropil)dimetilsililoxi)propanoico (181 mg, 0,36 mmoles) y DIEA (78 mg, 0,60 mmoles) en acetonitrilo (1 ml) se añadió HATU (137 mg, 0,36 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió una disolución de 3-(5-(3-fluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,24
30 mmoles) en acetonitrilo (1 ml). Después de agitar durante 3 horas, se añadió PyBOP (150 mg), DIEA (100 μl), y más 3-(5-(3-fluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato de terc-butilo (45 mg). Después de agitar durante 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con Na2CO3 al 10% (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió (acetato de etilo/hexanos 1:9) para proporcionar el
35 diastereómero A protegido con N-Boc-O-TBDPS (más polar, 74 mg, 40%) y el diastereómero B protegido con N-Boc-O-TBDPS (menos polar, 35 mg, 19%).
Etapa B: Preparación de (2R)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-hidroxipropan-1ona (diastereómero A): A una disolución de diastereómero A protegido con N-Boc-O-TBDPS (36 mg, 0,047 mmoles) 40 en THF (0,5 ml) se añadió TBAF (94 μl de disolución 1,0 M en THF). Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con NaHCO3 semisaturado (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió (30% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el diastereómero A protegido con N-Boc (18 mg, 80%). A una disolución enfriada (0ºC) de este 45 producto en dioxano (0,5 ml) se añadió HCl (0,5 ml de una disolución 4,0 M en dioxano). Tras calentar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida
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y se disolvió en un mínimo de dioxano y después se precipitó con éter para proporcionar el producto final (3,9 mg, 70%). MS ESI (+) m/z 388 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δ 7,40 (m, 8H), 7,19 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,57 (m, 3H).
Ejemplo 63
(2R)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-hidroxipropan-1-ona (diastereómero B)
10 Preparada como se describe previamente en el Ejemplo 62 usando el diastereómero B protegido con N-Boc-O-TBDPS procedente de la Etapa A del Ejemplo 62. MS ESI (+) m/z 388 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δ 7,53-7,30 (m, 8H), 7,19 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,24-2,95 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,49 (m, 3H).
Ejemplo 64
20 Síntesis de (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
Etapa A: Preparación de 3-((S)-3-((S)-2-(terc-butildifenilsililoxi)propanoil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4tiadiazol-2-il)propilcarbamato de terc-butilo: A una disolución de 3-(5-(3-fluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol2-il)propilcarbamato de terc-butilo (0,54 g, 1,30 mmoles) y ácido (S)-2-(terc-butildifenilsililoxi)propanoico (0,64 g, 1,95
25 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió PyBOP (1,01 g, 1,95 mmoles), seguido de DIEA (0,34 g, 2,60 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 14 horas, la mezcla de reacción se repartió entre Na2CO3 al 10% (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (40 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió (acetato de etilo/hexanos 1:9 hasta 1:4) para proporcionar el producto diastereomérico
30 menos polar (180 mg, 19%) como un jarabe amarillo.
Etapa B: Preparación de 3-((S)-5-(3-fluorofenil)-3-((S)-2-hidroxipropanoil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2il)propilcarbamato de terc-butilo: A una disolución enfriada (0ºC) de 3-(3-((S)-2-(terc-butildifenilsililoxi)propanoil)-5-(3fluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato de terc-butilo (180 mg, 0,25 mmoles) en THF (2,5
35 ml) se añadió TBAF (0,40 ml de una disolución 1M en THF). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el volumen se redujo a vacío, y la mezcla se diluyó con NaHCO3 semisaturado (30 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml), y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió (30% de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto (95 mg, 79%) como un jarabe amarillo viscoso.
40 Etapa C: Preparación de (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan1-ona: A una disolución de 3-((S)-5-(3-fluorofenil)-3-((S)-2-hidroxipropanoil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2il)propilcarbamato de terc-butilo (64 mg, 0,13 mmoles) en acetonitrilo (1,3 ml) se añadió Ag2O (150 mg, 0,66 mmoles), seguido de yodometano (190 mg, 1,3 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 9 horas, la
45 mezcla se filtró, se concentró a presión reducida y se cromatografió (20% de acetato de etilo en hexanos) para
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proporcionar el producto protegido con Boc (30 mg, 45%). A este producto se añadió HCl (0,5 ml de una disolución 4 M en dioxano). Tras agitar a 0ºC durante 10 minutos y después a temperatura ambiente durante 90 minutos, la mezcla se concentró a presión reducida para dar el producto (26 mg, 95%) como la sal de di-HCl. MS ESI (+) mlz 402 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δ 7,38 (m, 6H), 7,30 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 4,86 (br q,
5 1H, J = 6,3 Hz), 3,43 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 1,44 (m, 3H).
Se asignó estereoquímica absoluta mediante examen de la estructura de Eg5 y (S)-1-(S)-2-(3-aminopropil)-5-(3fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona de co-cristal de proteína:inhibidor.
10 Ejemplo 65
(2R)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
15 Preparada como en el Ejemplo 42 usando los reactivos apropiadamente sustituidos. MS (+) m/z 402 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δ 7,49-7,29 (m, 8H), 7,20 (m, 1H), 4,77 (br 1, 1H, J = 6,3 Hz), 3,35-3,26 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,52 (m, 3H).
20 Ejemplo 66
(S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-etoxipropan-1-ona
25 Preparada como se describe en el Ejemplo 64 usando yoduro de etilo en lugar de yoduro de metilo. MS (+) mlz 416 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δ 7,39 (m, 7H), 7,30 (m 1H), 7,20 (m, 1H), 4,85 (br q, 1H, J = 6,3 Hz), 3,68-3,53 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,47 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,24 (m, 3H). Se asignó estereoquímica por inferencia a partir de (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(3
30 fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona.
Ejemplo 67
E05819172 28-10-2011
Síntesis de 2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-N-metoxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
Etapa A: Preparación de 3-(5-(3-fluorofenil)-3-(yoduro de 1-carbonil-3-metilimidazolio)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4
5 tiadiazol-2-il)propilcarbamato de terc-butilo: A una disolución de 3-(5-(3-fluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol2-il)propilcarbamato de terc-butilo (500 mg, 1,20 mmoles) en THF (8 ml) se añadió 1,1’-carbonildiimidazol (234 mg, 1,44 mmoles). Tras calentar hasta 70ºC en una vasija cerrada herméticamente durante 2 horas, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y se lavó con HCl 0,5 M (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a presión
10 reducida para proporcionar el intermedio imidazólico bruto. A este producto se añadió acetonitrilo (3 ml), seguido de yoduro de metilo (854 mg, 6,02 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, la mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto (778 mg, 99%).
Etapa B: Preparación de 2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-N-metoxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)
15 carboxamida: A una disolución de 3-(5-(3-fluorofenil)-3-(yoduro de 1-carbonil-3-metilimidazolio)-2-fenil-2,3-dihidro1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato de terc-butilo (157 mg, 0,241 mmoles) y trietilamina (122 mg, 1,21 mmoles) en THF (3 ml) se añadió hidrocloruro de N-metoximetanamina (47 mg, 0,48 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se concentró a presión reducida y se cromatografió (hexanos/acetato de etilo 10:1) para proporcionar el producto protegido con Boc (87 mg, 72%). A este producto se añadió HCl (2 ml de 4M en
20 dioxano). Tras agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el producto final como la sal de dihidrocloruro. MS APCI (+) m/z 403 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 (br, 2H), 7,54 (br, 2H), 7,36 (m, 5H), 7,22 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,34 (br, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,06 (br, 2H), 2,50 (br, 1H), 2,12 (br, 1H), 1,91 (br, 1H).
25 Los siguientes ejemplos se prepararon como se describe previamente en el Ejemplo 67, usando la tiohidrazida, cetona, y alcoxiamina o alcohol apropiados.
Ejemplo 68
2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-metoxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
MS ESI (+) m/z 421 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (br, 3H), 7,47 (m, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,34 (m, 35 2H), 7,28 (d, 1H), 7,11 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,74 (m, 1H).
Ejemplo 69
2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxilato de metilo MS APCI (+) m/z 374 (M+1) detectado.
E05819172 28-10-2011
Ejemplo 70
2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxilato de etilo
MS APCI (+) m/z 388 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (br, 2H), 7,55 (br, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,24 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,22 (br, 1H), 4,11 (br, 1H), 3,26 (br, 1H), 3,08 (br, 2H), 2,50 (br, 1H), 2,17 (br, 1H), 1,91 (br, 1H), 1,26 (br, 3H).
Ejemplo 71
Síntesis de (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
Etapa A: Preparación de 4-azido-1-fenilbutan-1-ona: A una disolución de 4-cloro-1-fenilbutan-1-ona (26,4 ml, 164 mmoles) en DMSO (200 ml) se añadió azida sódica (12,8 g, 197 mmoles). La disolución se calentó hasta 55ºC y se agitó durante 16 horas. Después, la mezcla enfriada se trató con agua (600 ml) y se extrajo con éter (3 x 200 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (8 x 100 ml) y con salmuera (100 ml), después se secaron sobre MgSO4, y se concentraron para dar el producto como un aceite naranja (30,7 g, 99%).
Etapa B: Preparación de 2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol: A una disolución de 2,5-difluorobenzotiohidrazida (1,5 g, 7,97 mmoles) en EtOH/diclorometano (3:1, 16 ml) se añadió 4-azido-1fenilbutan-1-ona (1,36 g, 7,17 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se añadió ácido acético (2 gotas), y la mezcla se agitó durante otras 16 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces a presión reducida y se cromatografió (9:1 hexanos/acetato de etilo) para dar el producto (1,41 g, 41%) como un jarabe amarillo brillante.
Etapa C: Preparación de (S)-1-((S)-2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3-(2H)-il)-2-(tbutildifeniloxi)propan-1-ona y (S)-1-((R)-2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazo1-3(2H)-il)-2-(tbutildifenilsililoxi)propan-1-ona: A una disolución de ácido (S)-2-(t-butildifenilsililoxi)propanoico (339 mg, 1,09 mmoles) en acetonitrilo (6 ml) se añadió HATU (550 mg, 1,45 mmoles), seguido de DIEA (0,378 ml, 2,17 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 minuto, se añadió una disolución de 2-(3-azidopropil)-5-(2,5difluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol (260 mg, 0,72 mmoles) en acetonitrilo (4 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se concentró a presión reducida y se repartió entre NaHCO3 saturado (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El aceite marrón se cromatografió (hexanos/acetato de etilo 9:1) para proporcionar el diastereómero menos polar, (S)-1-((S)-2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-(tbutildifenilsililoxi)propan-1-ona (121 mg), y el diastereómero más polar, (S)-1-((R)-2-(3-azidopropil)-5-(2,5difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-(t-butildifenilsililoxi)propan-1-ona (175 mg), como aceites amarillo pálido. Se asignó estereoquímica absoluta mediante examen de una estructura de Eg5 y (S)-1-((S)-2-(3aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona de cocristal de proteína:inhibidor.
Etapa D: Preparación de (S)-1-((S)-2-(3-azidoproil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2hidroxipropan-1-ona: A una disolución de (S)-1-((S)-2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)
E05819172 28-10-2011
il)-2-(t-butildifenilsililoxi)propan-1-ona (121 mg, 0,18 mmoles) en THF (5 ml) a 0ºC se añadió TBAF (0,31 ml, 1M, 0,31 mmoles). Tras agitar a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se trató con NaHCO3 saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El aceite marrón se cromatografió
5 (hexanos/acetato de etilo 4:1) para dar el producto (41 mg, 53%) como un aceite amarillo pálido.
Etapa E: Preparación de (S)-1-(S)-2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2metoxipropan-1-ona: A una disolución de (S)-1-((S)-2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)il)-2-hidroxipropan-1-ona (41 mg, 0,095 mmoles) en DMF (2 ml) a 0ºC se añadió yoduro de metilo (50 μl, 0,48
10 mmoles), seguido de hidruro de sodio (10 mg, 60%). Tras agitar a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se trató con NH4Cl saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (6 x 10 ml) y con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar el producto (40 mg, 94%) como un aceite amarillo.
15 Etapa F: Preparación de (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2metoxipropan-1-ona: A una suspensión de (S)-1-((S)-2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol3(2H)-il)-2-hidroxipropan-1-ona (102 mg, 0,23 mmoles) en MeOH (2,2 ml) se añadió HCl conc. (57 μl, 0,69 mmoles), seguido de Pd al 10%/C (10 mg, húmedo, tipo Degussa). Tras agitar bajo un balón de H2 durante 1 hora, la mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El cristal incoloro se trituró con éter dietílico y se filtró para proporcionar el
20 producto, sal de di-HCl, como un sólido blanco (89 mg, 79%). MS ESI (+) m/z 420 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz). Se asignó estereoquímica absoluta mediante examen de una estructura de Eg5 y (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona de cocristal de proteína:inhibidor.
Ejemplo 72
30 (S)-1-((R)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
Preparada como se describe previamente en el Ejemplo 71 usando (S)-1-((R)-2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-(terc-butildifenilsililoxi)propan-1-ona de la Etapa C. MS ESI (+) m/z 420 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 4,71 (q,
35 1H, J = 6 Hz), 3,32 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,50 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,44 (m, 2H), 1,34 (m, 1H). Se asignó estereoquímica por inferencia a partir de (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona.
Ejemplo 73
Síntesis de (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-hidroxipropan-1-ona
45 A una disolución de (S)-1-((S)-2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-hidroxipropan-1ona preparado como se ha descrito en el Ejemplo 71 (74 mg, 0,172 mmoles) en MeOH (5 ml) se añadió HCl
E05819172 28-10-2011
1N/MeOH (0,5 ml), seguido de Pd al 10%/C (10 mg, húmedo, tipo Degussa). Tras agitar bajo un balón de H2 durante 1 hora, la mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El cristal incoloro se trituró con éter dietílico y se filtró para proporcionar el producto, sal de di-HCl, como un sólido blanco (54 mg, 66%). MS ESI (+) mlz 406 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,39 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,15
5 (m, 2H), 4,89 (q, 1H, J = 6 Hz), 3,18 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,58 (br, 2H), 1,52 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 1,48 (d, 3H, J = 6,7 Hz). Se asignó estereoquímica por inferencia a partir de (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona.
Ejemplo 74
2-((S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-1-oxopropan-2-iloxi)acetato de tercbutilo
15 Preparado como se describe previamente en el Ejemplo 71 usando 2-bromoacetato de terc-butilo en lugar de yoduro de metilo. MS ESI (+) m/z 520 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (m, 1H), 7,46 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,34 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 4,93 (q, 1H, J = 6 Hz), 4,18 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,96 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,30 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,50 (d, 3H, J= 6 Hz), 1,46 (s, 9H). Se asignó
20 estereoquímica por inferencia a partir de (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)il)-2-metoxipropan-1-ona.
Ejemplo 75
(R)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
Preparada como se describe previamente en el Ejemplo 71 usando ácido (R)-2-(t-butildifenilsililoxi)propanoico en
30 lugar de ácido (S)-2-(t-butildifenilsililoxi)propanoico. MS ESI (+) m/z 420 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (m, 1H), 7,46 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,37 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,13 (m, 2H), 4,71 (q, 1H, J = 6 Hz), 3,32 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,51 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,45 (m, 1H). Se asignó estereoquímica por comparación con (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona y (S)-1-((R)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2
35 metoxipropan-1-ona.
Ejemplo 76
E05819172 28-10-2011
(R)-1-((R)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
5 Preparada como se describe previamente en el Ejemplo 75 usando (R)-1-((R)-2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona. MS ESI (+) m/z 420 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (m, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,35 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,29 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,13 (m, 2H), 4,68 (q, 1H, J = 6 Hz), 3,41 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,54 (br, 3H), 1,46 (d, 3H, J = 6 Hz). Se asignó estereoquímica por comparación con (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4
10 tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona y (S)-1-((R)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona.
Ejemplo 77
(S)-1-((S)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-(dimetilamino)propil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
Preparada como se describe previamente en el Ejemplo 47 usando (S)-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2
20 fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona en lugar de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4tiadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona. MS ESI (+) m/z 448 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (m, 1H), 7,49 (d, 2H, J = 7Hz), 7,39 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 4,73 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,49 (m, 2H), 2,34 (s, 6H), 2,05 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz).
25 Ejemplo 78
Síntesis de (S)-1-((S)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-(metilamino)propil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-130 ona
E05819172 28-10-2011
Etapa A: Preparación de 3-((S)-5-(2,5-difluorofenil)-3-((S)-2-metoxipropanoil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2il)propilcarbamato de terc-butilo: A una disolución enfriada (0ºC) de (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona (50 mg, 0,12 mmoles) en THF (2 ml) se añadió anhídrido de Boc (31 mg, 0,14 mmoles). Tras calentar lentamente hasta la temperatura ambiente y agitar durante 64 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se cromatografió (DCM hasta 2% de MeOH en DCM) para dar el producto como un aceite incoloro (62 mg, 100%).
Etapa B: Preparación de (S)-1-((S)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-(metilamino)propil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2metoxipropan-1-ona: A una disolución enfriada (0ºC) de 3-((S)-5-(2,5-difluorofenil)-3-((S)-2-metoxipropanoil)-2-fenil2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato de terc-butilo (62 mg, 0,12 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió yoduro de metilo (37 μl, 0,6 mmoles) seguido de NaH (10 mg, 60%). Tras calentar lentamente hasta la temperatura ambiente y agitar durante 16 horas, la mezcla se paralizó con NH4Cl saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (5 x 20 ml) y con salmuera (20 ml), y después se secaron sobre Na2SO4. La mezcla se concentró a presión reducida y se cromatografió (hexanos/acetato de etilo 9:1 hasta 4:1) para proporcionar el producto protegido con Boc (38 mg, 0,071 mmoles). A este producto se añadió DCM (2 ml) y TFA (0,5 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se concentró a presión reducida y se repartió entre NaHCO3 saturado (10 ml) y acetato de etilo (10 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 (10 ml), con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se disolvió en éter (2 ml) y se trató con HCl 2N en éter (2 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos, se concentró y se trituró con éter para proporcionar el producto di-HCl como un sólido amarillo (31 mg, 51%). MS ESI (+) m/z 434 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (m, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 4,68 (q, 1H, J = 6 Hz), 3,40 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,45 (d, 3H, J = 6 Hz).
Ejemplo 79
Síntesis de (S)-1-((S)-1-(3-((S)-5-(2,5-difluorofenil)-3-((S)-2-metoxipropanoil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2il)propilamino)-1-oxopropan-2-ilamino)-1-oxopropan-2-ilamina
A una disolución de (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1ona (25 mg, 0,051 mmoles) y Boc-Ala-Ala-OH (19,8 mg, 0,0766 mmoles) en DMF (1 ml) se añadió PyBOP (52,8 mg, 0,102 mmoles), seguido de DIEA (44 μl, 0,25 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 64 horas, la mezcla se repartió entre NaHCO3 saturado (20 ml) y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (5 x 10 ml), con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El residuo naranja se cromatografió (0-3% MeOH en DCM) para proporcionar el producto protegido con Boc como un cristal incoloro (30 mg, 89%). A una disolución enfriada (0ºC) de este producto en DCM (2 ml) se añadió TFA (0,5 ml). Después de agitar durante 5 horas, la mezcla se concentró a presión reducida y se repartió entre NaHCO3 saturado (10 ml) y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml), y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presión reducida para dar el producto como un cristal incoloro (25 mg, 98%). MS ESI (+) m/z 562 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (br, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,42 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,36 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,13 (m, 2H), 7,04 (t, 1H, J = 5 Hz), 4,65 (q, 1H, J = 6 Hz), 4,39 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,41 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,34 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,26 (m, 3H).
Ejemplo 80
E05819172 28-10-2011
Síntesis de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
5 Etapa A: Preparación de 1-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1ona: A una disolución enfriada (0ºC) de 2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol (100 mg, 0,278 mmoles) en DCM (5 ml) se añadió trietilamina (50,4 μl, 0,362 mmoles), seguido de cloruro de pivaloílo (45 μl, 0,362 mmoles). Tras calentar lentamente hasta la temperatura ambiente y agitar durante 16 horas, la mezcla se repartió entre DCM (10 ml) y NaHCO3 saturado (10 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (10 ml), y los orgánicos
10 combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió (hexanos/acetato de etilo 19:1) para dar el producto como un aceite amarillo pálido (114 mg, 92%).
Etapa B: Preparación de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1
15 ona: A una disolución de 1-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1ona (100 mg, 0,225 mmoles) en MeOH (3 ml) se añadió HCl 1N/MeOH (1 ml), seguido de Pd al 10%/C (40 mg, húmedo, tipo Degussa). Tras agitar bajo un balón de H2 durante 3 horas, la mezcla se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto como una espuma blanca. MS ESI (+) m/z 418 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (m, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,35 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,22
20 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
Ejemplo 81
25 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona (Enantiómero A)
Preparada como se describe previamente en el Ejemplo 80 usando cloruro de isobutirilo en lugar de cloruro de pivaloílo. Los enantiómeros de 1-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan
30 1-ona se separaron en una columna chiral (Chiralcel OJ-H 250 x 10 mm) eluyendo con EtOH/hexanos 1:1 para proporcionar el enantiómero A más polar y el enantiómero B menos polar. La reducción del grupo azida del enantiómero A proporcionó el producto final. MS ESI (+) m/z 404 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,35 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,57 (m, 3H), 1,18 (dd, 6H, J = 11 Hz, 6 Hz).
Ejemplo 82
E05819172 28-10-2011
1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona (Enantiómero B)
Preparada como en el Ejemplo 81 usando el enantiómero B menos polar. MS ESI (+) m/z 404 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,35 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,11 (br, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,18 (dd, 6H, J = 7 Hz, 13 Hz).
Ejemplo 83 (no según la invención)
Síntesis de (S)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenil)-2-((metoximetoxi)metil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il-2-metoxipropan-1ona
Etapa A: Preparación de 2-(metoximetoxi)-1-feniletanona: A una disolución enfriada (0ºC) de 2-hidroxiacetofenona (1,0 g, 7,3 mmoles) en DMF (50 ml) se añadió hidruro de litio (74 mg, 95%, 8,8 mmoles). Después de agitar durante 30 minutos, se añadió lentamente MOM-Cl (0,73 ml, 9,5 mmoles) vía una jeringa, y la mezcla se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se trató con NH4Cl saturado (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (6 x 50 ml) y con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo marrón se cromatografió (hexanos/acetato de etilo 9:1 hasta 4:1) para dar el producto como un aceite incoloro (0,60 g, 45%).
Etapa B: Preparación de 5-(2,5-difluorofenil)-2-((metoximetoxi)metil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol: A una disolución de 2-(metoximetoxi)-1-feniletanona (0,60 g, 3,33 mmoles) en EtOH/DCM (3:1, 12 ml) se añadió 2,5difluorobenzotiohidrazida (0,63 g, 3,33 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo marrón se cromatografió (hexanos/acetato de etilo 9:1) para dar el producto como un aceite amarillo (0,73 g, 63%).
Etapa C: Preparación de (S)-2-(t-butildifenilsililoxi)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenil)-2-((metoximetoxi)metil)-2-fenil-1,3,4tiadiazol-3(2H)-il)propan-1-ona: A una disolución de ácido (S)-2-(terc-butildifenilsililoxi)propanoico (0,70 g, 2,14 mmoles) en DMF (20 ml) se añadió 5-(2,5-difluorofenil)-2-((metoximetoxi)metil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol (0,50 g, 1,43 mmoles), seguido de PyBOP (1,11 g, 2,14 mmoles) y DIEA (497 μl, 2,85 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se trató con NaHCO3 saturado (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (6 x 30 ml) y con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El residuo amarillo se cromatografió (hexanos/acetato de etilo
19:1 hasta 9:1) para proporcionar el diastereómero menos polar (S)-2-(terc-butildifenilsililoxi)-1-((R)-5-(2,5difluorofenil)-2-((metoximetoxi)metil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)propan-1-ona (110 mg, 12%), y el diastereómero más polar (S)-2-(terc-butildifenilsililoxi)-1-((S)-5-(2,5-difluorofenil)-2-((metoximetoxi)metil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)il)propan-1-ona (146 mg de una mezcla 1:1 con material de partida) como aceites amarillos. Se asignó estereoquímica absoluta por inferencia a partir de (S)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona.
Etapa D: Preparación de (S)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenil)-2-((metoximetoxi)metil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2hidroxipropan-1-ona: A una disolución enfriada (0ºC) de (S)-2-(terc-butildifenilsililoxi)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenil)-2((metoximetoxi)metil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)propan-1-ona (110 mg, 0,17 mmoles) en THF (10 ml) se añadió TBAF (0,28 ml, 1,0 M, 0,28 mmoles). Tras calentar lentamente hasta la temperatura ambiente y agitar durante 16 horas, la mezcla se trató con HCl 0,5 N (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 (30 ml) y con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El residuo amarillo pálido se cromatografió (hexanos/acetato de etilo 9:1 hasta 4:1) para dar el producto como un sólido blanco (0,045 g, 64%).
E05819172 28-10-2011
Etapa E: Preparación de (S)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenil)-2-((metoximetoxi)metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2metoxipropan-1-ona: A una disolución enfriada (0ºC) de (S)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenil)-2-((metoximetoxi)metil)-2-fenil1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-hidroxipropan-1-ona (45 mg, 0,11 mmoles) en DMF se añadió yoduro de metilo (100 μl, 1,6 mmoles), seguido de hidruro de sodio (10 mg). Tras calentar lentamente hasta la temperatura ambiente y agitar 5 durante 16 horas, la mezcla se trató con NH4Cl saturado (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (6 x 10 ml) y con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo amarillo pálido se cromatografió (hexanos/acetato de etilo 4:1 hasta 2:1) para dar el producto como un aceite amarillo pálido (0,040 g, 86%). MS ESI (+) m/z 437 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,78 (d, 1H, J
10 = 10Hz), 4,71 (q, 1H, J = 7Hz), 4,59 (d, 1H, J = 10 Hz), 3,43 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 1,48 (d, 3H, J = 7 Hz). Se asignó estereoquímica por inferencia a partir de (S)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)il)-2-metoxipropan-1-ona.
Ejemplo 84 (no según la invención) 15
S-1-((S)-5-(2,5-difluorofenil)-2-((metoximetoxi)metil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
20 Preparada como se describe previamente en el Ejemplo 83 usando (S)-2-(terc-butildifenilsililoxi)-1-((S)-5-(2,5difluorofenil)-2-((metoximetoxi)metil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)propan-1-ona procedente de la Etapa C. MS ESI (+) m/z 437 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 4,76 (m, 4H), 4,47 (d, 1H, J = 10 Hz), 3,41 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 1,47 (d, 3H, J = 7 Hz). Se asignó estereoquímica por inferencia a partir de (S)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)
25 il)-2-metoxi-propan-1-ona.
Ejemplo 85 (no según la invención)
30 Síntesis de (S)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
A una disolución de (S)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenil)-2-((metoximetoxi)metil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2metoxipropan-1-ona (16 mg, 0,037 mmoles) en MeOH (2 ml) se añadió HCl (300 μl de una disolución 6 M). Tras 35 agitar a 50ºC durante 5 horas, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se repartió entre NaHCO3 saturado (20 ml) y acetato de etilo (10 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El residuo amarillo pálido se cromatografió (hexanos/acetato de etilo 9:1 hasta 2:1) para dar el producto como una goma incolora (4,2 mg, 29%). MS ESI (+) m/z 393 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (m, 1H), 7,37
40 (m, 5H), 7,13 (m, 2H), 4,74 (m, 2H), 4,48 (d, 1H, J = 11 Hz), 4,19 (d, 1H, J = 10 Hz), 3,44 (s, 3H), 1,59 (m, 3H). Se asignó estereoquímica absoluta mediante examen de una estructura de Eg5 y (S)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenil)-2(hidroximetil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona de cocristal de proteína:inhibidor.
Ejemplo 86 (no según la invención) 45
E05819172 28-10-2011
Síntesis de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
5 Etapa A: Preparación de N’-(4-azido-1-fenilbutiliden)-5-cloro-2-metilbenzohidrazida: A una disolución de 5-cloro-2metilbenzohidrazida (2,70 g, 14,62 mmoles), preparada como en el Ejemplo 1, Etapa B, en tolueno (100 ml), se añadió 4-azido-1-fenilbutan-1-ona (3,04 g, 16,1 mmoles), preparada tal como en el Ejemplo 70, Etapa A, seguido de ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,28 g, 1,46 mmoles). La reacción se calentó hasta reflujo y se agitó en un colector Dean-Stark durante 16 horas. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc (300 ml) y se lavó con NaHCO3 (100
10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml), y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se trituró con éter y se filtró para proporcionar el producto (3,09 g, 59%) como un sólido bronceado.
Etapa B: Preparación de 1-(2-(3-azidopropil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2
15 dimetilpropan-1-ona: A una disolución de N’-(4-azido-1-fenilbutiliden)-5-cloro-2-metilbenzohidrazida (100 mg, 0,28 mmoles) en piridina (1 ml) se añadió cloruro de pivaloílo (70 μl, 0,56 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla heterogénea se trató con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con NaHSO4 al 10% (2 x 10 ml), NaHCO3 (10 ml) y salmuera (10 ml), después se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa
20 (hexanos/EtOAc 9:1) para proporcionar el producto (62 mg, 50%) como un aceite incoloro.
Etapa C: Preparación de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2dimetilpropan-1-ona: A una disolución de 1-(2-(3-azidopropil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)2,2-dimetilpropan-1-ona (62 mg, 0,141 mmoles) en metanol (2 ml) se añadió PtO2 (5 mg) seguido de HCl 1N/MeOH 25 (0,42 ml, 0,42 mmoles). La mezcla se hidrogenó en un balón atmosférico durante 4 horas, después se filtró a través de un papel de GF, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (CH2Cl2 hasta 3% de MeOH/CH2Cl2 hasta 10%) para proporcionar el producto di-HCl que se trituró con hexanos y se filtró para proporcionar un sólido blanco (18 mg, 26%). MS ESI (+) m/z 414 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (s, 1H), 7,54 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,33 (m, 4H), 7,22 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,36 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,99
30 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).
Los siguientes ejemplos se prepararon usando las benzohidrazidas, cetonas y cloruros de ácido apropiadamente sustituidos:
35 Ejemplo 87 (no según la invención)
Dihidrocloruro de (2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)(fenil)metanona
40 MS ESI (+) m/z 421,9 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,36 (m, 6H), 7,12 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,00 (brs, 2H), 2,63 (m, 1H), 1,86 (m, 2H).
Ejemplo 88 (no según la invención) 45
E05819172 28-10-2011
Dihidrocloruro de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 402 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Ejemplo 89 (no según la invención)
Dihidrocloruro de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-3-metilbutan-1-ona
MS ESI (+) m/z 402 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (d, 2H, J= 8 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,34 (m, 3H), 15 7,15 (t, 2H, J = 8 Hz), 3,20 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,11(m, 1H), 1,82 (m, 2H), 0,89 (t, 6H, J
= 7 Hz).
Ejemplo 90 (no según la invención)
Dihidrocloruro de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 404,4 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,35 25 (m, 3H), 7,13 (t, 1H, J = 9Hz), 3,31 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,04 (brs, 2H), 2,56 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,17 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,07 (d, 3H, J = 7Hz).
Ejemplo 91 (no según la invención)
E05819172 28-10-2011
Dihidrocloruro de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z404 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,11 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,06 (brs, 2H), 2,58 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,19 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,09 (d, 3H, J = 7 Hz).
Ejemplo 92 (no según la invención)
Dihidrocloruro de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-diclorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-2-metilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 420 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8 Hz), 15 7,42 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,34 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,07 (brs, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,19 (d,
3H, J = 7 Hz), 1,09 (d, 3H, J = 7Hz).
Ejemplo 93 (no según la invención)
Dihidrocloruro de (2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)(ciclopropil)metanona
MS ESI (+) m/z 386 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,16 (m, 25 2H), 3,02 (m, 1H), 2,84 (brs, 2H), 2,58 (m, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,05 (m, 1H), 0,98 (m, 1H), 0,87 (m, 2H).
Ejemplo 94 (no según la invención)
30 Dihidrocloruro de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1ona
MS ESI (+) m/z 418 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (m, 3H), 7,47 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,10 (m, 35 1H), 3,28 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,35 (s, 9H).
Ejemplo 95 (no según la invención)
E05819172 28-10-2011
Dihidrocloruro de 1-(2(-3-aminopropil)-5-(2,5-diclorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
5 MS ESI (+) m/z 435 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 6Hz), 7,40 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,34 (m, 4H), 3,32 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,35 (s, 9H).
Ejemplo 96 (no según la invención) 10
Dihidrocloruro de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
15 MS ESI (+) m/z 400 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (s, 1H), 7,56 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,33 (m, 4H), 7,22 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,26 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,18 (d, 3H, J =7 Hz), 1,07 (d, 3H, J = 7Hz).
Ejemplo 97 (no según la invención) 20
Dihidrocloruro de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2dimetilpropan-1-ona
25 MS ESI (+) m/z 452 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,73 (m, 1H), 7,55 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,34 (m, 4H), 3,38 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,34 (s, 9H).
Ejemplo 98 (no según la invención) 30 Dihidrocloruro de 1-(2-(3-aminopropil)-2-fenil-5-(tiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 372 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (m, 3H), 7,46 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,32 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Ejemplo 99 (no según la invención)
10 Dihidrocloruro de 1-(2-(3-aminopropil)-2-fenil-5-(tiofen-3-il)-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 372 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,53 (d, 2H, J =6 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,33 (m, 4H), 3,24 (m, 1H), 2,99 (brs, 2H), 2,48 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).
15 Ejemplo 100 (no según la invención)
20 1-(2-(3-aminopropil)-5-(5-clorotiofen-2-il)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona MS ESI (+) m/z 406 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,33 (m, 3H), 7,30 (d, 1H, J = 4 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 4 Hz), 3,23 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,31 (s, 9H). 25 Ejemplo 101 (no según la invención)
Dihidrocloruro de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,230 dimetilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 420 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,97 (brs, 2H), 2,48 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,34 (s, 9H).
35 Ejemplo 102 (no según la invención) Dihidrocloruro de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-p-tolil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 416 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (m, 3H), 7,13 (m, 4H), 3,26 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Ejemplos 103 (no según la invención)
10 Dihidrocloruro de 1-(2-(3-aminopropil)-2-(4-clorofenil)-5-(2,5-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan1-ona 15 MS ESI (+) m/z 436 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,44 (m, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,15 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Ejemplo 104 (no según la invención
20 Dihidrocloruro de 1-(2-(3-aminopropil)-2-(4-bromofenil)-5-(2,5-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2dimetilpropan-1-ona 25 MS ESI (+) m/z 480 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (m, 5H), 7,15 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,05 (brs, 2H), 2,48 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Ejemplo 105 (no según la invención)
Dihidrocloruro de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3,4-dimetilfenil)-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2dimetilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 429,9 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).
Ejemplo 106 (no según la invención)
10 Dihidrocloruro de 1-(2-(3-aminopropil)-2-(4-terc-butilfenil)-5-(2,5-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2dimetilpropan-1-ona
15 MS ESI (+) m/z 458 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,41 (m, 1H), 7,34 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,12 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,04 (brs, 2H), 2,52 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,24 (s, 9H). Ejemplo 107 (no según la invención)
Dihidrocloruro de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-m-tolil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona MS ESI (+) m/z 416 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (m, 1H), 7,32 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,22 (t, 1H, J 25 = 7 Hz), 7,13 (m, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,04 (brs, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Ejemplo 108 (no según la invención)
30 Dihidrocloruro de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3,5-dimetilfenil)-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2dimetilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 429,9 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (m, 1H), 7,14 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 3,24 35 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,28 (s, 6 H), 1,99 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).
Ejemplo 109 (no según la invención) Síntesis de N-(3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-isobutiril-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)propil)isobutilamida
5 A una disolución de dihidrocloruro de 1-(2-(3-aminopropil)-5-2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2metilpropan-1-ona, preparado como los ejemplos anteriores, (50 mg, 0,11 mmoles) en CH2Ch2 anhidro (1 ml), se añadió DIEA (95 μl, 0,54 mmoles), seguido de cloruro de isobutirilo (17 μl, 0,16 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se trató con HCl 1N (10 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 10 ml). Las fases
10 orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), después se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se cromatografió (hexanos/EtOAc 4:1 hasta 2:1) para proporcionar el producto (31 mg, 62%) como una goma incolora. MS ESI (+) m/z 458,1 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 3,33 (m, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,16 (m, 12H).
15 Ejemplo 110 (no según la invención)
N-(3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-isobutiril-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)propil)metanosulfonamida
20 Preparada como en el Ejemplo 109 usando cloruro de metanosulfonilo en lugar de cloruro de isobutirilo. MS ESI (+) m/z 466,1 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (m, 3H), 7,38 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,59 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,21 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,15 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
25 Ejemplo 111 (no según la invención)
Síntesis de (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
Etapa A: Preparación de anhídrido (S)-2-metoxipropanoico: A una disolución de ácido (S)-2-metoxipropanoico (0,25 g, 4,80 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml) se añadió EDCI (0,46 g, 2,38 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadieron hexanos, y la mezcla se filtró para obtener el producto (0,24 g, 53%).
Etapa B: Preparación de (2S)-1-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2metoxipropan-1-ona: A una disolución de N’-(4-azido-1-fenilbutiliden)-2,5-difluorobenzohidrazida (100 mg, 0,29 mmoles), preparada como en el Ejemplo 85, Etapa A, en DCE (1 ml), se añadió anhídrido (S)-2-metoxipropanoico procedente de la etapa anterior (277 mg, 1,46 mmoles). Tras agitar a reflujo durante 48 horas, la mezcla bruta se
5 cromatografió (CH2Cl2 hasta 2,5% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el producto (81 mg, 65%) como un aceite transparente.
Etapa C: Preparación de (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2metoxipropan-1-ona: (2S)-1-(2-(3-Azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1
10 ona (50 mg, 0,11 mmoles) se redujo como en el Ejemplo 86, Etapa C, para proporcionar el producto (32 mg, 68%) como un aceite incoloro. MS ESI (+) m/z 404 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,17 m, 2H), 4,58 (q, 0,5H, J= 7 Hz), 4,52 (q, 0,5H, J = 7 Hz), 3,38 (s, 1,5H), 3,22 (s, 1,5H), 3,10 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 1,49 (d, 1,5H, J = 7 Hz), 1,27 (d, 1,5H, J = 7 Hz). Mezcla 1:1 de diastereómeros.
Ejemplo 112
20 (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metonbutan-1-ona
Preparada como en el Ejemplo 71 usando ácido (S)-2-(terc-butildifenilsililoxi)butanoico en lugar de ácido (S)-2-(tercbutildifenilsililoxi)propanoico. MS APCI (+) m/z 434 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (m, 3H), 7,35 (t apar., 2H, J = 8 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 4,53 (dd, 1H, J = 7 Hz, 4 Hz), 3,40 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 2,86 (m,
25 2H), 2,42 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 8 Hz). Se asignó estereoquímica por comparación con (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona.
Ejemplo 113
(S)-1-((R)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxibutan-1-ona
Preparada como en el Ejemplo 71 usando ácido (S)-2-(terc-butildifenilsililoxi)butanoico en lugar de ácido (S)-2-(terc
35 butildifenilsililoxi)propanoico. MS APCI (+) m/z 434 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (m, 3H), 7,36 (t apar., 2H, J = 8 Hz), 7,13 (m, 2H), 4,54 (dd, 1H, J = 8 Hz, 4 Hz), 3,31 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,08 (t, 3H, J = 7 Hz). Se asignó estereoquímica por comparación con (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona.
40 Ejemplo 114
(S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxi-3-metilbutan-1-ona
Preparada como en el Ejemplo 71 usando ácido 2-(terc-butildifenilsililoxi)-3-metilbutanoico en lugar de ácido (S)-2
5 (terc-butildifenilsililoxi)propanoico. El producto se obtuvo como una mezcla 2:1 de diastereómeros. MS APCI (+) m/z 448 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 4,45 (d, 0,33H, J =5 Hz), 4,10 (d, 0,66H, J = 5 Hz), 3,39 (s, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,09 (d, 0,85H, J = 7 Hz), 0,99 (m, 3H), 0,82 (d, 2,15H, J = 7 Hz).
10 Ejemplo 115
(S)-1-((R)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxi-3-metilbutan-1-ona
15 Preparada como en el Ejemplo 71 usando ácido 2-(terc-butildifenilsililoxi)-3-metilbutanoico en lugar de ácido (S)-2(terc-butildifenilsililoxi)propanoico. MS APCI (+) m/z 448 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 4,45 (d, 1H, J = 4 Hz), 3,27 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,09 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,99 (d, 3H, J= 7 Hz). Se asignó estereoquímica
20 por comparación con (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona.
Ejemplo 116
(S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-hidroxibutan-1-ona
Preparada como en el Ejemplo 73. MS APCI (+) m/z 420 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (m,
30 3H), 7,38 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 4,78 (dd, 1H, J = 7 Hz, 4 Hz), 3,19 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J= 7 Hz). Se asignó estereoquímica por comparación con (S)-1-((S)-2-(3aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona.
Ejemplo 117
(S)-1-((R)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)il)-2-hidroxibutan-1-ona
Preparada como en el Ejemplo 73. MS APCI (+) m/z 420 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (m, 3H), 7,38 (t apar., 2H, J = 8 Hz), 7,31 (m, 1H). 7,14 (m, 2H), 4,77 (dd, 1H, J = 7 Hz, 3 Hz), 3,16 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,07 (t, 3H, J = 7 Hz). Se asignó estereoquímica por comparación con (S)1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona.
Ejemplo 118
10 (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-hidroxi-3-metilbutan-1-ona
Preparada como en el Ejemplo 73. El producto se obtuvo como una mezcla 2:1 de diastereómeros. MS APCI (+) m/z 434 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (m, 3H), 7,38 (t apar., 2H, J = 8 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,15 (m,
15 2H), 4,71 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,14 (d, 1H, J = 7 Hz), 1,12 (m, 3H), 0,87 (d, 1,4H, J = 7 Hz), 0,66 (d, 1,6H, J = 6 Hz).
Ejemplo 119
(S)-1-((R)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-hidroxi-3-metilbutan-1-ona
Preparada como en el Ejemplo 73. MS APCI (+) m/z 434 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (m,
25 3H), 7,34 (t apar., 2H, J = 8 Hz), 7,26 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 4,65 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,24 (m, 1H), 2,98 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,64 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,08 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,86 (d, 3H, J = 7 Hz). Se asignó estereoquímica por comparación con (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)2-metoxipropan-1-ona.
30 Ejemplo 120
2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-metoxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida (Enantiómero A)
Preparada como se describe previamente en el Ejemplo 68. Los enantiómeros de 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3(metoxi(metil)carbamoil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato de terc-butilo se separaron en una columna quiral (Chiralcel ODH 250 x 20 mm) eluyendo con EtOH al 2%/hexanos para proporcionar el enantiómero A menos polar y el enantiómero B más polar. La desprotección de Boc del enantiómero A proporcionó el producto final. MS ESI (+) m/z 421 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (br, 3H), 7,52 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,61 (s, 3H).
Ejemplo 121
2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-metoxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida (Enantiómero B)
10 Preparada como en el Ejemplo 120 usando el enantiómero más polar, B. MS ESI (+) m/z 421 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (br, 3H), 7,52 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,61 (s, 3H).
15 Ejemplo 122
Síntesis de 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-hidroxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
20 Etapa A: Preparación de (2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(1H-imidazol-1il)metanona: A una disolución de 2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol (0,492 g, 1,37 mmoles) en THF (8 ml) se añadió 1,1’-carbonildiimidazol (0,266 g, 1,64 mmoles). Tras agitar a 75ºC durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se disolvió en diclorometano (20 ml). La disolución se lavó
25 con HCl (0,5 M), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el producto bruto.
Etapa B: Preparación de (2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(yoduro de 3metilimidazolio-1-il)metanona: A una disolución de (2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)il)(1H-imidazol-1-il)metanona (0,621 g, 1,37 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) se añadió yodometano (0,972 g, 6,85
30 mmoles). Tras agitar en un matraz cerrado herméticamente durante 24 horas, la mezcla se concentró para proporcionar el producto bruto.
Etapa C: Preparación de 2-(3-azidopropil)-N-terc-butoxi-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxamida: A una disolución de (2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(yoduro de 3
35 metilimidazolio-1-il)metanona (0,112 g, 0,188 mmoles) e hidrocloruro de O-(terc-butil)hidroxilamina (0,047 g, 0,376 mmoles) en diclorometano (3 ml) se añadió trietilamina (0,095 g, 0,941 mmoles). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se concentró a presión reducida y se cromatografió (hexanos/acetato de etilo 10:1) para dar el producto (0,078 g, 87%).
40 Etapa D: Preparación de 2-(3-azidopropil)-N-terc-butoxi-5-(2,5-difluorofenil)-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxamida: A una disolución enfriada (0ºC) de 2-(3-azidopropil)-N-terc-butoxi-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4tiadiazol-3(2H)-carboxamida (0,061 g, 0,13 mmoles) y yodometano (0,18 g, 1,3 mmoles) en DMF (4 ml) se añadió hidruro de sodio (0,006 g, 0,26 mmoles). Tras agitar a 0ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y NH4Cl saturado (5 ml). La capa orgánica se lavó
45 con agua (2 x 5 ml), se secó y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto.
Etapa E: Preparación de 2-(3-aminopropil)-N-terc-butoxi-5-il-(2,5-difluorofenil)-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxamida: A una disolución de 2-(3-azidopropil)-N-terc-butoxi-5-(2,5-difluorofenil)-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol3(2H)-carboxamida (0,032 g, 0,065 mmoles) y óxido de platino (15 mg) en metanol (3 ml) se añadió HCl (disolución 5,3 M en dioxano, 0,05 ml). Tras agitar bajo un balón de hidrógeno durante 1 hora, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto.
5 Etapa F: Preparación de 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-hidroxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxamida: A 2-(3-aminopropil)-N-terc-butoxi-5-(2,5-difluorofenil)-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida (0,023 g, 0,05 mmoles) se añadió TFA (2 ml). Después de agitar durante 18 horas, la mezcla se concentró y se cromatografió (diclorometano/metanol/NH4OH al 30% 10:1:0,2) para dar el producto (0,01 g, 49%). MS ESI (+) m/z 407 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (d, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,29 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 3,28 (s,
10 3H), 3,12 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,62 (m, 1H).
Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos descritos anteriormente, utilizando los reactivos apropiadamente sustituidos.
R1
Nombre
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)(piridin-3il)metanona
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)(piridin-2il)metanona
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)(3-metilfuran-2il)metanona
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)(2-metiltiazol-5il)metanona
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)(5-metiltiofen-2il)metanona
(3-aminofenil)(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3-(2H)il)metanona
1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)propan-1-ona
1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)butan-1-ona
1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metilbutan-1ona
R1
Nombre
1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-etilbutan-1-ona
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)il)(ciclobutil)metanona
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)(ciclopentil)metanona
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-(tetrahidrofuran-2il)metanona
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)(2fluorociclohexil)metanona
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)(1metilciclopropil)metanona
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)(1(trifluorometil)ciclopropil)metanona
(2R)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2hidroxipropan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2hidroxipropan-1-ona
(2R)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2hidroxibutan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2hidroxibutan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-hidroxi-3metilbutan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-hidroxi3,3-dimetilbutan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2ciclopropil-2-hidroxietanona
(2S)-2-amino-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2ciclopropiletanona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2ciclopropil-2-(metilamino)etanona
R1
Nombre
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2etoxipropan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2(trifluorometoxi)propan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2ciclopropoxipropan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxi-3metilbutan-1-ona
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)(1hidroxiciclopropil)metanona
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)(1metoxiciclopropil)metanona
1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-hidroxi-2metilpropan-1-ona
1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxi-2metilpropan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2metoxipropan-1-ona
(2R)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2metoxibutan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxi3,3-dimetilbutan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2isobutoxipropan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2isopropoxipropan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-tercbutoxipropan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-(2metoxietoxi)propan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2phenoxipropan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-(piridin-2iloxi)propan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-(piridin-3iloxi)propan-1-ona
R1
Nombre
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2(benciloxi)propan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxi-2feniletanona
1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-3-metoxipropan1-ona
N-((S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil-r2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-3-metil-1oxobutan-2-il)acetamida
1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)propano-1,2diona
(Z)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2(hidroxiimino)propan-1-ona
(Z)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2(metoxiimino)propan-1-ona
Ar2
R1 Nombre
4-metilfenilo
(S)-1-metoxietilo (2S)1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-p-tolil-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
4-clorofenilo
(S)-1-metoxietilo 1-(2-(3-aminopropil)-2-(4-clorofenil)-5-(2,5-difluorofenil)1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
4-bromofenilo
(S)-1-metoxietilo 1-(2-(3-aminopropil)-2-(4-bromofenil)-5-(2,5-difluorofenil)1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
4-t-butilfenilo
(S)-1-metoxietilo 1-(2-(3-aminopropil)-2-(4-terc-butilfenil)-5-(2,5-difluorofenil)1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
3,4-dimetilfenilo
(S)-1-metoxietilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3,4-dimetilfenil)1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
3-metilfenilo
(S)-1-metoxietilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-m-tolil-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
Ar2
R1 Nombre
3,5-dimetilfenilo
(S)-1-metoxietilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3,5-dimetilfenil)1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
2-clorofenilo
t-butilo 1-(2-(3-aminopropil)-2-(2-clorofenil)-5-(2,5-difluorofenil)1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
2-etilfenilo
t-butilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(2-etilfenil)-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
3-nitrofenilo
t-butilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-nitrofenil)1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
3-hidroxifenilo
t-butilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
3-aminofenilo
t-butilo 1-(2-(3-aminofenil)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
3-carboxifenilo
t-butilo Ácido 3-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-3-pivaloil-2,3dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzoico
3-cianofenilo
t-butilo 4-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-3-pivaloil-2,3dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzonitrilo
3,4-diclorofenilo
t-butilo 1-(2-(3-aminopropil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-(2,5-difluorofenil)1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
3-fluorofenilo
t-butilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
3-clorofenilo
t-butilo 1-(2-(3-aminopropil)-2-(3-clorofenil)-5-(2,5-difluorofenil)1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
4-fluorofenilo
(S)-2-metoxietilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(4fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
3-fluorofenilo
(S)-2-metoxietilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
2-clorofenilo
(S)-2-metoxietilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-2-(2-clorofenil)-5-(2,5-difluorofenil)1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
3-metilfenilo
iso-Propilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-m-tolil-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
3-etilfenilo
iso-Propilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-etilfenil)-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
3-piridilo
iso-Propilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
Ar2
R1 Nombre
5-metiltiofen-2-ilo
iso-Propilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(5-metiltiofen-2-il)1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
1-metil-1H-imidazol-2-ilo)
iso-Propilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(1-metil-1Himidazol-2-il)-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
2-metiltiazol-4-ilo
iso-Propilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(2-metiltiazol-4-il)1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
2-metilfenilo
iso-Propilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-o-tolil-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
2-piridilo
iso-Propilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(piridin-2-il)-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
2-(1H-imidazol-4-ilo)-
iso-Propilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(1H-imidazol-4-il)1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
3-amino-1H-pirazol-5-ilo
iso-Propilo 1-(2-(3-amino-1H-pirazol-5-il)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
NR2R3
Ar1 Nombre
NH2
2-fluorofenilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3-(2H)-il)2-metilpropan-1-ona
NH2
2-clorofenilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2-clorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3-(2H)-il)2-metilpropan-1-ona
NH-Ala-Ala
2,5-difluorofenilo 1-(1-(3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(-2-metilpropanoil)-2-fenil-2,3-dihidro1,3,4-oxadiazol-2-il)propilamino)-1-oxopropan-2-ilamino)-1oxopropan-2-ilamina
NHC(=O)(CH2)2NMe2
2,5-difluorofenilo N-(3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-isobutiril-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4oxadiazol-2-il)propil)-3-(dimetilamino)propanamida
2,5-difluorofenilo 1-(5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
2,5-difluorofenilo 1-(5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2-(3-(piperidin-1-il)propil)-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
NR2R3
Ar1 Nombre
2,5-difluorofenilo 1-(5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-2-fenil-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
R1
Ar1 Nombre
t-butilo
2-fluorofenilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
t-butilo
2-clorofenilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2-clorofenil)-2-fenil-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
t-butilo
3-fluorofenilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
t-butilo
3-clorofenilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-clorofenil)-2-fenil-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
t-butilo
2-fluoro-5-clorofenilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
t-butilo
2-cloro-5-metilfenilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2-cloro-5-metilfenil)-2-fenil-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
t-butilo
2-trifluorometil-5-fluorofenilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(5-fluoro-2-(trifluorometil)-fenil)-2fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
(S)-2-metoxietilo
2-cloro-5-fluorofenilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-fenil1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
(S)-2-metoxietilo
2,5-diclorofenilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-diclorofenil)-2-fenil-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
(S)-2-metoxietilo
2-clorofenilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2-clorofenil)-2-fenil-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
(S)-2-metoxietilo
2-fluorofenilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
(S)-2-metoxietilo
3-clorofenilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-clorofenil)-2-fenil-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
(S)-2-metoxietilo
3-fluorofenilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
R1
Ar1 Nombre
(S)-2-metoxietilo
2-fluoro-5-metoxifenilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
(S)-2-metoxietilo
2,3-diclorofenilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,3-diclorofenil)-2-fenil-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
(S)-2-metoxietilo
3,4-diclorofenilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3,4-diclorofenil)-2-fenil-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
(S)-2-metoxietilo
3,5-diclorofenilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3,5-diclorofenil)-2-fenil-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
(S)-2-metoxietilo
tiofen-2-ilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-2-fenil-5-(tiofen-2-il)-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
(S)-2-metoxietilo
tiofen-3-ilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-2-fenil-5-(tiofen-3-il)-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
(S)-2-metoxietilo
5-clorotiofen-2-ilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(5-clorotiofen-2-il)-2-fenil1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
(S)-2-metoxietilo
2-piridilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-2-fenil-5-(piridin-2-il)-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
(S)-2-metoxietilo
3-piridilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-2-fenil-5-(piridin-3-il)-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
(S)-2-metoxietilo
4-cloropiridin-3-ilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(4-cloropiridin-3-il)-2-fenil1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
(S)-2-metoxietilo
3-cloropiridin-2-ilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-cloropiridin-2-il)-2-fenil1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
acetilo
2,5-difluorofenilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)etanona
t-butilo
2-fluoro-5-metoxifenilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-fenil1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
t-butilo
3,6-difluoropiridin-2-ilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(3,6-difluoropiridin-2-il)-2-fenil1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
t-butilo
4-fluoropiridin-3-ilo 1-(2-(3-aminopropil)-5-(4-fluoropiridin-3-il)-2-fenil-1,3,4oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
R1
Nombre
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(fenil)-metanona
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(piridin-2-il)-metanona
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(piridin-3-il)-metanona
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(3-metilfuran-2il)metanona
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(2-metiltiazol-5il)metanona
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(5-metiltiofen-2il)metanona
1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-3-metilbutan-1-ona
1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)propan-1-ona
1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)butan-1-ona
1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-etilbutan-1-ona
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(ciclobutil)-metanona
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(ciclopentil)-metanona
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(tetrahidrofuran-2il)metanona
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(2-fluorociclohexil)metanona
R1
Nombre
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(1-metilciclopropil)metanona
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(1-(trifluorometil)ciclopropil)metanona
(2R)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2hidroxipropan-1-ona
(2R)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-hidroxibutan1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-hidroxi-3,3dimetilbutan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-ciclopropil-2hidroxietanona
(2S)-2-amino-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3-(2H)-il)-2ciclopropiletanona
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(1-hidroxiciclopropil)metanona
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(1-metoxiciclopropil)metanona
1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-hidroxi-2metilpropan-1-ona
1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxi-2metilpropan-1-ona
(2R)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxibutan1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxi-3,3dimetilbutan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-ciclopropil-2metoxietanona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-ciclopropil-2(metilamino)etanona
R1
Nombre
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-etoxipropan- 1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2isobutoxipropan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2isopropoxipropan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2ciclopropoxipropan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-tercbutoxipropan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-(2metoxietoxi)propan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2(benciloxi)propan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2fenoxipropan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-(piridin-2iloxi)propan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-(piridin-3iloxi)propan-1-ona
ácido 2-((2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-1oxopropan-2-iloxi)acético
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2(trifluorometoxi)propan-1-ona
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxi-2feniletanona
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(tetrahidrofuran-3il)metanona
1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-3-metoxipropan-1ona
2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3-(2H)-carboxilato de metilo
R1
Nombre
2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3-(2H)-carboxilato de etilo
N-((2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-3-metil-1oxobutan-2-il)acetamida
1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)propano-1,2-diona
(Z)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2(hidroxiimino)propan-1-ona
(Z)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2(metoxiimino)propan-1-ona
R4
R5 NR2R3 Nombre
H
H
NH2 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
H
Me NH2 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-metil-2fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
Me
Et NH2 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-etil-Nmetil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
Et
Et
NH2 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N,N-dietil2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
H
Et NH2 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-etil-2fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
H
3-piridilo NH2 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-N(piridin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
H
ciclopropilo NH2 2-(3-aminopropil)-N-ciclopropil-5-(2,5difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxamida
R4
R5 NR2R3 Nombre
Me
2-piridilo NH2 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-metil-2fenil-N-(piridin-2-il)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxamida
H
NH2 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-(2metoxietil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxamida
Me
NH2 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-(2metoxietil)-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxamida
Me
NH2 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-((S)-2hidroxi-1-feniletil)-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol3(2H)-carboxamida
NH2
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(morfolina)-metanona
H
OH NH2 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-hidroxi2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
H
OMe NH2 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-metoxi2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
H
OEt NH2 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-etoxi-2fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
H
NH2 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-(2metoxietoxi)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxamida
H
NH2 2-(3-aminopropil)-N-terc-butoxi-5-(2,5difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxamida
H
NH2 2-(3-aminopropil)-N-(ciclopropilmetoxi)-5-(2,5difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxamida
Me
OH NH2 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-hidroxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxamida
Me
OEt NH2 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-etoxi-Nmetil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
Me
NH2 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-(2metoxietoxi)-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol3(2H)-carboxamida
Me
NH2 2-(3-aminopropil)-N-terc-butoxi-5-(2,5difluorofenil)-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol3(2H)-carboxamida
R4
R5 NR2R3 Nombre
Me
NH2 2-(3-aminopropil)-N-(ciclopropilmetoxi)-5-(2,5difluorofenil)-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol3(2H)-carboxamida
iPropilo
OH NH2 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-hidroxi-N-isopropil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxamida
NH2
(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(isoxazolidin-2il)metanona
Fenilo
NH2 2-(3-aminopropil)-N-(benciloxi)-5-(2,5difluorofenil)-N,2-difenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxamida
H
NH2 2-(3-aminopropil)-N-ciclopropoxi-5-(2,5difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxamida
H
NH2 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N(fluorometoxi)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxamida
Me
NH2 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N(fluorometoxi)-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol3(2H)-carboxamida
H
NH2 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-N(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxamida
Me
NH2 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-metil-2fenil-N-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,3,4-tiadiazol3(2H)-carboxamida
Me
OMe NHMe 5-(2,5-difluorofenil)-N-metoxi-N-metil-2-(3(metilamino)propil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxamida
Me
OMe NHMe 5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-(dimetilamino)propil)-Nmetoxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxamida
Me
OMe 2-(3-((S)-2-((S)-2aminopropanamido)propanamido)propil)-5-(2,5difluorofenil)-N-metoxi-N-metil-2-fenil-1,3,4tiadiazol-3(2H)-carboxamida
Me
OEt NHMe 5-(2,5-difluorofenil)-N-etoxi-N-metil-2-(3(metilamino)propil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxamida
Me
OEt NMe2 5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-(dimetilamino) propil)-N-etoxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxamida
R4
R5 NR2R3 Nombre
Me
OEt 2-(3-((S)-2-((S)-2-aminopropanamido) propanamido)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Netoxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxamida
Me
OEt 2-(3-(ciclopentilamino)propil)-5-(2,5difluorofenil)-N-etoxi-N-metil-2-fenil-1,3,4tiadiazol-3(2H)-carboxamida
R4
R5 n Y Nombre
H
OH 2 OH 5-(2,5-difluorofenil)-N-hidroxi-2-(2-hidroxietil)-2-fenil1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
H
OH 3 OH 5-(2,5-difluorofenil)-N-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)-2-fenil1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
H
OH 2 OP(O)(OH)2 2-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(hidroxicarbamoil)-2-fenil-2,3dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)etilodihidrogen phosphate
H
OH 3 OP(O)(OH)2 Dihidrogenofosfato de 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3(hidroxicarbamoil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2il)propilo
Me
OH 1 OH 5-(2,5-difluorofenil)-N-hidroxi-2-(hidroximetil)-N-metil-2fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
Me
OH 2 OH 5-(2,5-difluorofenil)-N-hidroxi-2-(2-hidroxietil)-N-metil-2fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
Me
OH 3 OH 5-(2,5-difluorofenil)-N-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)-N-metil2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
Me
OH 1 OP(O)(OH)2 Dihidrogenofosfato de (5-(2,5-difluorofenil)-3(hidroxi(metil)carbamoil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4tiadiazol-2-il)metilo
Me
OH 2 OP(O)(OH)2 Dihidrogenofosfato de 2-(5-(2,5-difluorofenil)-3(hidroxi(metil)carbamoil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4tiadiazol-2-il)etilo
Me
OH 3 OP(O)(OH)2 Dihidrogenofosfato de 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3(hidroxi(metil)carbamoil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4tiadiazol-2-il)propilo
H
OMe 1 OH 5-(2,5-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-N-metoxi-2-fenil1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
H
OMe 2 OH 5-(2,5-difluorofenil)-2-(2-hidroxietil)-N-metoxi-2-fenil1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
R4
R5 n Y Nombre
H
OMe 3 OH 5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxipropil)-N-metoxi-2-fenil1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
H
OMe 1 OP(O)(OH) Dihidrogenofosfato de (5-(2,5-difluorofenil)-3(metoxicarbamoil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2il)metilo
H
OMe 2 OP(O)(OH)2 2-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(metoxicarbamoil)-2-fenil-2,3dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)etilo
H
OMe 3 OP(O)(OH)2 Dihidrogenofosfato de 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3(metoxicarbamoil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2il)propilo
Me
OMe 1 OH 5-(2,5-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-N-metoxi-N-metil-2fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
Me
OMe 2 OH 5-(2,5-difluorofenil)-2-(2-hidroxietil)-N-metoxi-N-metil-2fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
Me
OMe 3 OH 5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxipropil)-N-metoxi-N-metil2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
Me
OMe 4 OH 5-(2,5-difluorofenil)-2-(4-hidroxibutil)-N-metoxi-N-metil-2fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
Me
OMe 1 OP(O)(OH)2 Dihidrogenofosfato de (5-(2,5-difluorofenil)-3(metoxi(metil)carbamoil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4tiadiazol-2-il)metilo
Me
OMe 2 OP(O)(OH)2 Dihidrogenofosfato de 2-(5-(2,5-difluorofenil)-3(metoxi(metil)carbamoil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4tiadiazol-2-il)etilo
Me
OMe 3 OP(O)(OH)2 Dihidrogenofosfato de 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3(metoxi(metil)carbamoil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4tiadiazol-2-il)propilo
Me
OMe 4 OP(O)(OH)2 Dihidrogenofosfato de 4-(5-(2,5-difluorofenil)-3(metoxi(metil)carbamoil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4tiadiazol-2-il)butilo
H
OEt 3 OH 5-(2,5-difluorofenil)-N-etoxi-2-(3-hidroxipropil)-2-fenil1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
H
OEt 3 OP(O)(OH)2 Dihidrogenofosfato de 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3(etoxicarbamoil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2il)propilo
H
3 OH 5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxipropil)-N-(2-metoxietoxi)2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
H
3 OP(O)(OH)2 Dihidrogenofosfato de 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(2metoxietoxicarbamoil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol2-il)propilo
H
3 OH N-terc-butoxi-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxipropil)-2fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
R4
R5 n Y Nombre
H
3 OP(O)(OH)2 Dihidrogenofosfato de 3-(3-(terc-butoxicarbamoil)-5-(2,5difluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilo
H
3 OH N-(ciclopropilmetoxi)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3hidroxipropil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
H
3 OP(O)(OH)2 Dihidrogenofosfato de 3-(3-(ciclopropilmetoxicarbamoil)5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2il)propilo
Me
OEt 3 OH 5-(2,5-difluorofenil)-N-etoxi-2-(3-hidroxipropil)-N-metil-2fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
Me
OEt 3 OP(O)(OH)2 Dihidrogenofosfato de 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3(etoxi(metil)carbamoil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol2-il)propilo
Me
3 OH 5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxipropil)-N-(2-metoxietoxi)N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
Me
3 OP(O)(OH)2 Dihidrogenofosfato de 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-((2metoxietoxi)(metil)carbamoil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4tiadiazol-2-il)propilo
Me
3 OH N-terc-butoxi-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxipropil)-Nmetil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
Me
3 OP(O)(OH)2 Dihidrogenofosfato de 3-(3-(terc-butoxi(metil)carbamoil)5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2il)propilo
Me
3 OH N-(ciclopropilmetoxi)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3hidroxipropil)-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxamida
Me
3 OP(O)(OH)2 Dihidrogenofosfato de 3-(3-((ciclopropilmetoxi)(metil)carbamoil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4tiadiazol-2-il)propilo
i-Propilo
OH 3 OH 5-(2,5-difluorofenil)-N-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)-Nisopropil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
i-Propilo
OH 3 OP(O)(OH)2 Dihidrogenofosfato de 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3(hidroxi(isopropil) carbamoil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4tiadiazol-2-il)propilo
3 OH (5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxipropil)-2-fenil-1,3,4tiadiazol-3(2H)-il)(isoxazolidin-2-il)metanona
3 OP(O)(OH)2 Dihidrogenofosfato de 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3(isoxazolidine-2-carbonil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4tiadiazol-2-il)propilo
R4
R5 n Y Nombre
Fenilo
3 OH N-(benciloxi)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxipropil)-N,2difenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
Fenilo
3 OP(O)(OH)2 Dihidrogenofosfato de 3-(3-(benciloxi(fenil)carbamoil)-5(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2il)propilo
H
3 OH N-ciclopropoxi-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxipropil)-2fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
H
3 OP(O)(OH)2 Dihidrogenofosfato de 3-(3-(ciclopropoxicarbamoil)-5(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2il)propilo
H
3 OH 5-(2,5-difluorofenil)-N-(fluorometoxi)-2-(3-hidroxipropil)2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
H
3 OP(O)(OH)2 Dihidrogenofosfato de 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3(fluorometoxicarbamoil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4tiadiazol-2-il)propilo
Me
3 OH 5-(2,5-difluorofenil)-N-(fluorometoxi)-2-(3-hidroxipropil)N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
Me
3 OP(O)(OH)2 Dihidrogenofosfato de 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3((fluorometoxi)(metil)carbamoil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4tiadiazol-2-il)propilo
H
3 OH 5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxipropil)-2-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
H
3 OP(O)(OH)2 Dihidrogenofosfato de 3-(5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-3(2,2,2-trifluoroetoxicarbamoil)-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol2-il)propilo
Me
3 OH 5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxipropil)-N-metil-2-fenil-N(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
Me
3 OP(O)(OH)2 Dihidrogenofosfato de 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3(metil(2,2,2-trifluoroetoxi)carbamoil)-2-fenil-2,3-dihidro1,3,4-tiadiazol-2-il)propilo
Ar2
Nombre
4-fluorofenilo
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-3-(2H)-il)2-metoxipropan-1-ona
4-metilfenilo
(25)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-p-tolil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2metoxipropan-1-ona
4-clorofenilo
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-2-(4-clorofenil)-5-(2,5-difluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2metoxipropan-1-ona
4-bromofenilo
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-2-(4-bromofenil)-5-(2,5-difluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)2-metoxipropan-1-ona
4-t-butilfenilo
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-2-(4-terc-butilfenil)-5-(2,5-difluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)il)-2-metoxipropan-1-ona
3,4-dimetilfenilo
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3,4-dimetilfenil)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)il)-2-metoxipropan-1-ona
3-metilfenilo
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-m-tolil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2metoxipropan-1-ona
3,5-dimetilfenilo
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2(3,5-dimetilfenil)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)il)-2-metoxipropan-1-ona
2-clorofenilo
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-2-(2-clorofenil)-5-(2,5-difluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2metoxipropan-1-ona
2-etilfenilo
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(2-etilfenil)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2metoxipropan-1-ona
3-nitrofenilo
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-nitrofenil)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2metoxipropan-1-ona
3-hidroxifenilo
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)2-metoxipropan-1-ona
3-aminofenilo
(2S)-1-(2-(3-aminofenil)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)2-metoxipropan-1-ona
3-carboxifenilo
Ácido 3-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-3-((S)-2-metoxipropanoil)-2,3-dihidro1,3,4-tiadiazol-2-il)benzoico
3-cianofenilo
3-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-3-((S)-2-metoxipropanoil)-2,3-dihidro-1,3,4tiadiazol-2-il)benzonitrilo
3,4-diclorofenilo
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-(2,5-difluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)il)-2-metoxipropan-1-ona
3-clorofenilo
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-2-(3-clorofenil)-5-(2,5-difluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2metoxipropan-1-ona
3-etilfenilo
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-etilfenil)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2metoxipropan-1-ona
3-piridilo
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2metoxipropan-1-ona
2-piridilo
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(piridin-2-il)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2metoxipropan-1-ona
5-metiltiofen-2-ilo
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(5-metiltiofen-2-il)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)il)-2-metoxipropan-1-ona
1-metil-1H-imidazol-2-ilo
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1,3,4tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
Ar2
Nombre
5-metiltiazol-2-ilo
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(5-metiltiazol-2-il)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)il)-2-metoxipropan-1-ona
R
Ar1 Nombre
2-fluorofenilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2-fluorofenil)-2-fenil1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
2-clorofenilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2-clorofenil)-2-fenil1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
2-cloro-5-fluorofenilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2-cloro-5-fluorofenil)2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1ona
2-fluoro-5-clorofenilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(5-cloro-2fluorofenil)2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1ona
2,5-diclorofenilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-diclorofenil)-2fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1ona
5-cloro-2-metilfenilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1ona
2-fluoro-5-trifluorometilofenilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2-fluoro-5(trifluorometil)fenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)2-metoxipropan-1-ona
2-fluoro-5-metoxifenilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2-fluoro-5metoxifenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2metoxipropan-1-ona
2,3-diclorofenilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,3-diclorofenil)-2fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1ona
3,4-diclorofenilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3,4-diclorofenil)-2fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1ona
3,5-diclorofenilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3,5diclorofenil)-2fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1ona
tiofen-2-ilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-2-fenil-5-(tiofen-2-il)1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
R
Ar1 Nombre
tiofen-3-ilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-2-fenil-5-(tiofen-3-il)1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
5-clorotiofen-2-ilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(5-clorotiofen-2-il)-2fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1ona
2-piridilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-2-fenil-5-(piridin-2-il)1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
3-piridilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-2-fenil-5-(piridin-3-il)1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
3-cloropiridin-2-ilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-cloropiridin-2-il)-2fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1ona
4-cloropiridin-3-ilo (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(4-cloropiridin-3-il)-2fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1ona
2,5-difluorofenilo (2S)-1-(2-(2-aminoetil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
2,5-difluorofenilo (2S)-1-(2-(aminometil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
2,5-difluorofenilo (2S)-1-(5-(2,5-difluorofenil)-2-(3(isopropilamino)propil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
2,5-difluorofenilo (2S)-1-(5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2-(3-(pirrolidin1-il)propil)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2metoxipropan-1-ona
2,5-difluorofenilo (2S)-1-(5-(2,5-difluoropheny)-2-fenil-2-(3(piperidin-1-il)propil)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2metoxipropan-1-ona
2,5-difluorofenilo (2S)-1-(5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-(4-metilpiperazin1-il)propil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2metoxipropan-1-ona
2,5-difluorofenilo (2S)-1-(5-(2,5-difluorofenil)-2-(2-(metilamino)etil)2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1ona
2,5-difluorofenilo (2S)-1-(5-(2,5-difluorofenil)-2-(2(dimetilamino)etil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)2-metoxipropan-1-ona
2,5-difluorofenilo (2S)-1-(5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxipropil)-2fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1ona
2,5-difluorofenilo (2S)-1-(5-(2,5-difluorofenil)-2-(2-hidroxietil)-2fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1ona
R
Ar1 Nombre
2,5-difluorofenilo N-(3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-((S)-2metoxipropanoil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4tiadiazol-2-il)propil)metanosulfonamida
2,5-difluorofenilo N-(3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-((S)-2metoxipropanoil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4tiadiazol-2-il)propil)isobutiramida
2,5-difluorofenilo N-(3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-((S)-2metoxipropanoil)-2-fenil-2,3-dihidro-1,3,4tiadiazol-2-il)propil)-3-(dimetilamino)propanamida
X
R1 NR2R3 Nombre
S
(S)-2-metoxietilo (2S)-1-(2-(3-(ciclopent-2-enilamino)propil)-5-(2,5difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan1-ona
S
(S)-2-metoxietilo (2S)-1-(2-(3-(ciclopent-3-enilamino)propil)-5-(2,5difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan1-ona
S
(S)-2-metoxietilo (2S)-1-(2-(3-(ciclohex-2-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
S
(S)-2-metoxietilo (2S)-1-(2-(3-(ciclohex-3-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
S
(S)-2-metoxietilo (2S)-1-(2-(3-((Z)-ciclohept-4-enilamino)propil)-5-(2,5difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan1-ona
S
i-Propilo 1-(2-(3-(ciclopent-2-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-2fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
S
i-Propilo 1-(2-(3-(ciclopent-3-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-2fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
X
R1 NR2R3 Nombre
S
i-Propilo 1-(2-(3-(ciclohex-2-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-2fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
S
i-Propilo 1-(2-(3-(ciclohex-3-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-2fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
S
NMe2 2-(3-(ciclopent-2-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-N,Ndimetil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
S
NMe2 2-(3-(ciclopent-3-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-N,Ndimetil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
S
NMe2 2-(3-(ciclohex-2-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-N,Ndimetil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
S
NMe2 2-(3-(ciclohex-3-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-N,Ndimetil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
S
NHOH 2-(3-(ciclopent-2-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nhidroxi-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
S
NHOH 2-(3-(ciclopent-3-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nhidroxi-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
S
NHOH 2-(3-(ciclohex-2-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nhidroxi-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
S
NHOH 2-(3-(ciclohex-3-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nhidroxi-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
S
NHOH (Z)-2-(3-(ciclohept-4-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nhidroxi-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
S
N(Me)OH 2-(3-(ciclopent-2-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nhidroxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
S
N(Me)OH 2-(3-(ciclopent-3-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nhidroxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
S
N(Me)OH 2-(3-(ciclohex-2-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nhidroxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
X
R1 NR2R3 Nombre
S
N(Me)OH 2-(3-(ciclohex-3-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nhidroxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
S
N(Me)OH (Z)-2-(3-(ciclohept-4-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nhidroxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
S
NHOMe 2-(3-(ciclopent-2-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nmetoxi-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
S
NHOMe 2-(3-(ciclopent-3-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nmetoxi-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
S
NHOMe 2-(3-(ciclohex-2-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nmetoxi-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
S
NHOMe 2-(3-(ciclohex-3-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nmetoxi-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
S
NHOMe (Z)-2-(3-(ciclohept-4-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nmetoxi-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
S
N(Me)OMe 2-(3-(ciclopent-2-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nmetoxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
S
N(Me)OMe 2-(3-(ciclopent-3-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nmetoxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
S
N(Me)OMe 2-(3-(ciclohex-2-enilamino)propil-5-(2,5-difluorofenil)-Nmetoxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
S
N(Me)OMe 2-(3-(ciclohex-3-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nmetoxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
S
N(Me)OMe (Z)-2-(3-(ciclohept-4-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nmetoxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida
O
(S)-2-metoxietilo (2S)-1-(2-(3-(ciclopent-2-enilamino)propil)-5-(2,5difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan1-ona
X
R1 NR2R3 Nombre
O
(S)-2-metoxietilo (2S)-1-(2-(3-(ciclopent-3-enilamino)propil)-5-(2,5difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan1-ona
O
(S)-2-metoxietilo (2S)-1-(2-(3-(ciclohex-2-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
O
(S)-2-metoxietilo (2S)-1-(2-(3-(ciclohex-3-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
O
(S)-2-metoxietilo (2S)-1-(2-(3-((Z)-ciclohept-4-enilamino)propil)-5-(2,5difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan1-ona
O
i-Propilo 1-(2-(3-(ciclopent-2-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-2fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
O
i-Propilo 1-(2-(3-(ciclopent-3-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-2fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
O
i-Propilo 1-(2-(3-(ciclohex-2-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-2fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
O
i-Propilo 1-(2-(3-(ciclohex-3-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-2fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
O
NMe2 2-(3-(ciclopent-2-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-N,Ndimetil-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-carboxamida
O
NMe2 2-(3-(ciclopent-3-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-N,Ndimetil-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-carboxamida
O
NMe2 2-(3-(ciclohex-2-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-N,Ndimetil-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-carboxamida
O
NMe2 2-(3-(ciclohex-3-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-N,Ndimetil-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-carboxamida
O
NHOH 2-(3-(ciclopent-2-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nhidroxi-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-carboxamida
X
R1 NR2R3 Nombre
O
NHOH 2-(3-(ciclopent-3-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nhidroxi-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-carboxamida
O
NHOH 2-(3-(ciclohex-2-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nhidroxi-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-carboxamida
O
NHOH 2-(3-(ciclohex-3-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nhidroxi-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-carboxamida
O
N(Me)OH 2-(3-(ciclopent-2-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nhidroxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-carboxamida
O
N(Me)OH 2-(3-(ciclopent-3-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nhidroxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-carboxamida
O
N(Me)OH 2-(3-(ciclohex-2-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nhidroxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-carboxamida
O
N(Me)OH 2-(3-(ciclohex-3-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nhidroxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-carboxamida
O
NHOMe 2-(3-(ciclopent-2-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nmetoxi-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-carboxamida
O
NHOMe 2-(3-(ciclopent-3-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nmetoxi-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-carboxamida
O
NHOMe 2-(3-(ciclohex-2-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nmetoxi-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-carboxamida
O
NHOMe 2-(3-(ciclohex-3-enilamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)-Nmetoxi-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-carboxamida
O
NHOMe (Z)-2-(3-(ciclohept-4-enylmamino)propil)-5-(2,5-difluorofenil)N-metoxi-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-carboxamida
Ejemplo 123
La actividad de los compuestos de la presente invención se puede determinar mediante el siguiente procedimiento.
5 Los ensayos se llevaron a cabo a 30ºC en una placa Costar 3695 (96 pocillos, poliestireno, área ½, transparente) en un volumen final de 50 μl. La hidrólisis de ATP se monitorizó en un sistema que acopló el producto ADP a la oxidación de NADH usando piruvato cinasa y lactato deshidrogenasa. Las mezclas de los ensayos contenían lo siguiente: 20 mM de K+Pipes, pH 7,0, 0,01% de Triton X-100, 2% de DMSO, 25 mM de KCl, 2 mM de MgCl2, 1 mM de DTT, 25 μM de ATP, 1 mM de fosfo(enol)piruvato, 200 μM de NADH, 7,9 U/ml de piruvato cinasa, 9 U/ml de
10 lactato deshidrogenasa, 0,25 μM de microtúbulos bovinos, 20 μM de paclitaxel y 20 nM de Eg5. La concentración de inhibidor se varió típicamente a lo largo del intervalo de 10-200.000 nM. La reacción se monitorizó cinéticamente en un lector de placas a base de absorbancia, durante un período de 10 minutos. Las velocidades se estimaron a partir de ajustes lineales a las curvas de progreso, y se expresaron como POC (por ciento de pocillos de control sin inhibir). Las IC50 se estimaron a partir de los datos de POC usando un modelo logístico de 4 parámetros estándar, y se compararon con un inhibidor de control ensayado en cada placa. En este ensayo, los compuestos de la invención mostraron una IC50 menor que 50 μM.
Ejemplo 124
La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la viabilidad celular se puede determinar mediante el siguiente procedimiento. Las células procedentes de una variedad de estirpes celulares tumorales consolidadas, por ejemplo HeLa, se cultivaron en placas de 96 pocillos Costar 3904, en medio de crecimiento para la estirpe celular (para HeLa: DMEM rico en glucosa, L-glutamina, 20 mM de Hepes, 10% de FBS), a una densidad que permitió el crecimiento logarítmico durante el período de 72 horas del ensayo (HeLa: 1000 células/pocillo), y se incubaron a 37ºC, 5% de CO2, toda la noche. Al día siguiente, se añadió un décimo de volumen de una concentración 10X de compuestos a los pocillos, en una serie de diluciones de 11 puntos. La serie de diluciones se compuso de una dilución 1:2 inicial en DMSO, seguido de una dilución 1:20 en medio de crecimiento, para una concentración de DMSO final en las células de 0,5%. Los pocillos del control se trataron con 0,5% de DMSO. El intervalo típico de dilución fue 2,5 μM a 1 mM, que se amplió hasta 50 μM a 50 pM dependiendo de la potencia del compuesto. Una vez se añadió el compuesto a las células, las placas se incubaron como antes. Después de una incubación de 72 horas, se añadió a todos los pocillos 20 μl de disolución de resazurina (Cell Titer Blue, Promega G8081), y las placas se incubaron durante 2 horas adicionales. Las células viables convirtieron la resazurina en resorrufina, un producto final fluorescente. La placa se leyó en un lector de placas fluorescente a 560 nm de excitación/590 nm de emisión. La señal fluorescente de los pocillos del control se definió como 100%, y el porcentaje de señal de control para cada pocillo de una serie de diluciones para el compuesto se definió como: (señal fluorescente de pocillo tratado) X (señal fluorescente media del pocillo control)-1 X 100. La EC50 para la inhibición de la viabilidad se determinó a partir del punto de inflexión de una curva logística de 4 parámetros estándar ajustada a los valores obtenidos. En este ensayo, los compuestos de la invención mostraron una EC50 menor que 50 μM.
La descripción anterior se considera solamente ilustrativa de los principios de la invención. Además, puesto que numerosas modificaciones y cambios serán fácilmente manifiestos para los expertos en la técnica, no se desea limitar la invención a la construcción y procedimiento exactos mostrados como se describe anteriormente. En consecuencia, todas las modificaciones y equivalentes adecuados se pueden considerar que caen dentro del alcance de la invención como se define mediante las reivindicaciones siguientes.
Las palabras “comprende”, “que comprende”, “incluir”, “que incluye”, e “incluye”, cuando se usan en esta memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones, pretenden especificar la presencia de rasgos, enteros, componentes, o etapas señalados, pero no excluyen la presencia o adición de uno o más rasgos, enteros, componentes, etapas o grupos de los mismos adicionales.

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de Fórmula
    y solvatos, enantiómeros resueltos, diastereómeros, mezclas racémicas y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que
    R es Z-NR2R3;
    R1 es alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, fenilo, heteroarilo de 5-7 miembros saturado
    o parcialmente insaturado, cicloalquilo de C3-C12, heterocicloalquilo de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, -OR3, -NR4OR5, CRb(=NORc), C(=O)Ra, o -NR4R5, en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo (con la condición de que no esté sustituido en dicho fenilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -O(C=O)ORd, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -OCH2C(=O)ORa, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, -NRcC(=O)NRaRb, -NRcC(NCN)NRaRb, -ORa, -OP(=O)(ORa)2, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12, fenilo, heteroarilo de 5-7 miembros, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-6 miembrosalquilo de C1-3, heterociclilo de 3-8 miembros y heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3;
    Ar1 y Ar2 son independientemente fenilo o heteroarilo de 5-7 miembros, en el que dicho fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, ciano, nitro, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12 saturado o parcialmente insaturado, heterocicloalquilo de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ORa, -O(C=O)ORd, -OP(=O)(ORa)(ORa), NRaRb, -NRbSO2Rd, -SO2NRaR, SR6, SOR6, SO2R6, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -OCH2C(=O)ORa, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb y -NRcC(=O)NRaRb;
    R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C12 saturado o parcialmente insaturado, un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr y Val, fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, gamma-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octahidroindol-2-carboxílico, estatina, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, penicilamina, ornitina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, metil-alanina, para-benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, metionina, sulfona y terc-butilglicina, y un dipéptido, en el que dichos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos;
    R4 y R5 son independientemente H, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12 saturado o parcialmente insaturado, heterocicloalquilo de 38 miembros saturado o parcialmente insaturado, fenilo o heteroarilo de 5-7 miembros, en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo (con la condición de que no esté sustituido en dicho fenilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -O(C=O)ORd, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, -NRcC(=O)NRaRb, -NRcC(NCN)NRaRb, -ORa, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12, fenilo, heteroarilo de 57 miembros, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros y heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3,
    o R4 y R5, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros que puede incluir 1 a 3 heteroátomos adicionales, además de los heteroátomos a los que R4 y R5 están unidos, seleccionado de N, O y S, en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, O(C=O)ORd, -NRbSO2Ra, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, -NRaRb, -NRcC(=O)NRaRb, -NRcC(NCN)NRaRb, -ORa, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12, fenilo, heteroarilo de 5-7 miembros, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros y heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3;
    R6 es alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, heteroalquilo de C1-C12, heteroalquenilo de C1-C12, heteroalquinilo de C1-C12, cicloalquilo de C3-C12 saturado o parcialmente insaturado, heterocicloalquilo de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, fenilo o heteroarilo de 5-7 miembros, en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo (con la condición de que no esté sustituido en dicho fenilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -O(C=O)ORd, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, -NRcC(=O)NRaRb, -NRcC(NCN)NRaRb, -ORa, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12, fenilo, heteroarilo de 5-7 miembros, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros y heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3;
    Ra es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12 saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, fenilo, arilalquilo, heteroarilo de 5-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros o heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3 saturado o parcialmente insaturado, en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo (con la condición de que no esté sustituido en dicho fenilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -O(C=O)ORh, -NRfSO2Rh, -SO2NReRf, -C(=O)Re, -C(=O)ORe,- OC(=O)Re, -NRfC(=O)ORh, -NRfC(=O)Re, -C(=O)NReRf, -NReRf, -NRgC(=O)NReRf, -NRcC(NCN)NReRf, -ORe, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12 saturado o parcialmente insaturado, fenilo, heteroarilo de 5-7 miembros, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado y heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3;
    Rb, Rc, Rf y Rg son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10,
    o Ra y Rb, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 10 miembros que puede incluir 1 a 3 heteroátomos adicionales, además del átomo de nitrógeno al que están unidos Ra y Rb, seleccionado de N, O y S;
    Rd y Rh son independientemente trifluorometilo, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C12 saturado o parcialmente insaturado, fenilo, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, o heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3;
    Re es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12 saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilo de C3-C12-alquilo de C1-3, fenilo, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, o heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3; y
    Z es alquileno que tiene de 1 a 6 carbonos, o alquenileno o alquinileno, teniendo cada uno de 2 a 6 carbonos, en el que dichos alquileno, alquenileno y alquinileno están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -O(C=O)ORd, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Re, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, -NRcC(=O)NRaRb, -ORa, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12, fenilo, heteroarilo de 5-7 miembros, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros y heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3.
  2. 2.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es -NR4OR5.
  3. 3.
    Compuesto según la reivindicación 2, en el que R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C12 saturado o parcialmente insaturado, y heteroarilo de 5-7 miembros.
  4. 4.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C12, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, O-alquilo de C1-C10, ORa, fenilo, heteroarilo de 5-7 miembros, CRb(=NORc), o C(=O)Ra, en el que dichos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de ORa, NRaRb, halógeno, cicloalquilo de C3-C12, alquilo de C1-C10, fenilo y CF3.
  5. 5.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar1 es fenilo, tienilo, imidazolilo, piridilo o pirazolilo sustituido o no sustituido.
  6. 6.
    Compuesto según la reivindicación 5, en el que Ar1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, ORa, NRaRb, NO2, CN, C(=O)ORa, alquilo de C1-C10, y CF3.
  7. 7.
    Compuesto según la reivindicación 6, en el que Ar2 es fenilo, tienilo, imidazolilo, piridilo o pirazolilo sustituido o no sustituido.
  8. 8.
    Compuesto según la reivindicación 7, en el que Ar1 y Ar2 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, ORa, NRaRb, NO2, CN, C(=O)ORa, alquilo de C1-C10, y CF3.
  9. 9.
    Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula
    en la que:
    Rx y Ry son independientemente H, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C12 saturado o parcialmente insaturado o fenilo, en el que dichos alquilo, cicloalquilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo (con la condición de que no esté sustituido en dicho fenilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -O(C=O)ORd, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -OCH2C(=O)ORa, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, NRcC(=O)NRaRb, -NRcC(NCN)NRaRb, -ORa, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12, fenilo, heteroarilo de 57 miembros, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterociclilo de 3-8 miembros y heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3;
    o Rx y Ry, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de C3-C12 saturado o parcialmente insaturado o un anillo heterocíclico de 3-8 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, en el que dichos anillos carbocíclico y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, O(C=O)ORd, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, -NRaRb, -NRcC(=O)NR8Rb, -NRcC(NCN)NRaRb, -ORa, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12, fenilo, heteroarilo de 5-7 miembros, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros y heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3;
    o Ra y Rx, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros que puede incluir 1 a 3 heteroátomos adicionales, además del átomo de oxígeno al que está unido dicho Ra, seleccionado de N, O y S, en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, O(C=O)ORh, -NRfSO2Rh, -SO2NReRf, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -OC(=O)Re, -NRfC(=O)ORh, -NRfC(=O)Re, C(=O)NReRf, -NReRf, -NRgC(=O)NReRf, -NRcC(NCN)NReRf, -ORe, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12, fenilo, heteroarilo de 5-7 miembros, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros y heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3.
  10. 10.
    Compuesto según la reivindicación 9, en el que al menos uno de Rx y Ry no es H.
  11. 11.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 10, en el que Ra es H o alquilo de C1-C10.
  12. 12.
    Compuesto según la reivindicación 11, en el que Rx es alquilo de C1-C10.
  13. 13.
    Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:
    y enantiómeros resueltos y diastereómeros del mismo.
  14. 14. Compuesto según la reivindicación 13, que tiene la estructura:
    10 y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  15. 15. Compuesto según la reivindicación 13, que tiene la estructura:
    y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  16. 16.
    Compuesto según la reivindicación 13, que tiene la estructura:
    y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  17. 17.
    Compuesto según la reivindicación 13, que tiene la estructura:
    y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  18. 18. Compuesto según la reivindicación 13, que tiene la estructura:
    15 y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  19. 19. Compuesto según la reivindicación 13, que tiene la estructura:
    20
    y sus sales farmacéuticamente aceptables.
    25
    20. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto como sereivindicaciones 1 a 19, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. reivindica en una cualquiera de las
  20. 21.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para uso como un medicamento.
  21. 22.
    Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en la fabricación de un medicamento
    para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un ser humano o animal que se puede tratar inhibiendo la 5 mitosis.
  22. 23.
    Uso según la reivindicación 21, en el que dicha enfermedad o trastorno es un trastorno hiperproliferativo.
  23. 24.
    El uso según la reivindicación 22, en el que dicha dolencia de crecimiento celular anormal es cáncer,
    10 enfermedad autoinmunitaria, artritis, rechazo de injerto, enfermedad inflamatoria del intestino, o proliferación inducida tras un procedimiento médico.
  24. 25. Uso según la reivindicación 21, en el que dicha enfermedad o trastorno es una infección fúngica o de otro eucariota.
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1847534E (pt) * 2001-12-11 2011-08-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Derivado de tiadiozolina para o tratamento do cancro
EP1616866B1 (en) * 2003-04-18 2011-12-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. M-stage kinesin inhibitor
WO2004111024A1 (ja) * 2003-06-10 2004-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. チアジアゾリン誘導体
AU2005285422A1 (en) * 2004-08-18 2006-03-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
US7449486B2 (en) 2004-10-19 2008-11-11 Array Biopharma Inc. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
US20080262049A1 (en) * 2005-03-22 2008-10-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic Agent for Hematopoietic Tumor
CN101193878A (zh) * 2005-03-22 2008-06-04 协和发酵工业株式会社 实体肿瘤治疗剂
UA95907C2 (en) * 2005-05-02 2011-09-26 Эррей Биофарма Инк. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
EP1908755A4 (en) * 2005-06-24 2009-06-24 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THERAPEUTIC AGENT AGAINST RESTENOSIS
WO2008042928A2 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Array Biopharma, Inc. Oxadiazole and thiadiazole derivatives as mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
WO2008070739A1 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Cytokinetics, Inc. Ksp activators
TW200934785A (en) * 2007-10-19 2009-08-16 Schering Corp Compounds for inhibiting KSP kinesin activity
WO2009061596A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 Schering Corporation Compounds for inhibiting ksp kinesin activity
JP5749170B2 (ja) * 2008-10-16 2015-07-15 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 治療におけるアポトーシスを増加させるための有糸***の阻害剤
US9561214B2 (en) * 2008-10-16 2017-02-07 Array Biopharma Inc. Method of treatment using inhibitors of mitosis
WO2010132520A1 (en) * 2009-05-13 2010-11-18 Schering Corporation Spiro 1,3,4-thiadiazoline derivatives as ksp inhibitors
CN104710385B (zh) * 2010-03-12 2018-11-09 奥默罗斯公司 Pde10抑制剂以及相关组合物和方法
FR2991199B1 (fr) * 2012-05-30 2015-05-15 IFP Energies Nouvelles Procede de preparation d'un catalyseur mettant en oeuvre une etape de sechage rapide et son utilisation pour la synthese fischer-tropsch
JP2015524845A (ja) 2012-08-13 2015-08-27 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 低ａａｇ患者の癌の治療に使用するためのａｒｒｙ−５２０
NZ631364A (en) 2013-08-08 2017-09-29 Array Biopharma Inc Filanesib combined with pomalidomide displays enhanced anti-tumor activity
ES2815098T3 (es) 2013-12-23 2021-03-29 Bayer Pharma AG Conjugados de ligadores (ADCs) con inhibidores de KSP
NZ630810A (en) * 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
NZ716462A (en) * 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
CN107635586B (zh) 2014-12-15 2021-09-24 拜耳医药股份有限公司 Ksp抑制剂与无糖基化抗-tweakr抗体的抗体-药物缀合物(adc)
AU2016250843A1 (en) 2015-04-24 2017-10-12 Omeros Corporation PDE10 inhibitors and related compositions and methods
CN114917361A (zh) 2015-06-22 2022-08-19 拜耳医药股份有限公司 具有酶可裂解基团的抗体药物缀合物（adc）和抗体前药缀合物（apdc）
US20180318438A1 (en) 2015-06-23 2018-11-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates of kinesin spindel protein (ksp) inhibitors with anti-tweakr-antibodies
CA2990411A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates of kinesin spindel protein (ksp) inhibitors with anti-b7h3-antibodies
US10973923B2 (en) 2015-06-23 2021-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Site specific homogeneous with KSP inhibitors
CA3003611C (en) 2015-11-04 2022-11-01 Omeros Corporation Solid state forms of a pde10 inhibitor
EP3919518A1 (en) 2016-06-15 2021-12-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Specific antibody-drug-conjugates (adcs) with ksp inhibitors and anti-cd123-antibodies
EP3558387B1 (de) 2016-12-21 2021-10-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Spezifische antikörper-wirkstoff-konjugate (adcs) mit ksp-inhibitoren
PE20191235A1 (es) 2016-12-21 2019-09-11 Bayer Pharma AG Conjugados de ligando-farmaco (adcs) con grupos escindibles enzimaticamente
EP3806908A1 (de) 2018-06-18 2021-04-21 Bayer Aktiengesellschaft Gegen cxcr5 gerichtete binder-wirkstoff-konjugate mit enzymatisch spaltbaren linkern und verbessertem wirkungsprofil

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2702803A (en) 1954-04-12 1955-02-22 Lilly Co Eli Substituted heterodiazoles
ATE72431T1 (de) 1985-08-31 1992-02-15 Fisons Plc 5-gliedrige heterocyclische angiotensinumwandlungsenzym-inhibitoren.
US4762072A (en) * 1986-10-07 1988-08-09 Westinghouse Electric Corp. Desk and space dividing wall panel assembly
GB8625774D0 (en) 1986-10-28 1986-12-03 Reckitt & Colmann Prod Ltd Thiadiazole derivative
JPH0572686A (ja) 1991-09-11 1993-03-26 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
WO1993022311A1 (en) 1992-04-27 1993-11-11 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal 1,3,4-oxadiazines and 1,3,4-thiadiazines
US6159938A (en) 1994-11-21 2000-12-12 Cortech, Inc. Serine protease inhibitors comprising α-keto heterocycles
WO1996023769A2 (en) 1995-02-02 1996-08-08 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic compounds possessing 5ht2c receptor antagonist activity
US5958957A (en) 1996-04-19 1999-09-28 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
US5668159A (en) 1996-05-08 1997-09-16 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as IIb/IIIa antagonists
AR011164A1 (es) 1997-02-28 2000-08-02 Lilly Co Eli Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y metodos para inhibir la liberacion del peptido beta-amiloide y/o su sintesismediante el uso de dichos compuestos
CN1210268C (zh) 1997-12-16 2005-07-13 沃尼尔·朗伯公司 ((环)烷基取代的)－γ－氨基丁酸衍生物(=GABA类似物),其制备和在治疗神经病中的用途
JP2000159756A (ja) 1998-11-23 2000-06-13 American Cyanamid Co ２―アリ―ル―δ２―１，３，４―（オキサおよびチア）ジアゾリン殺虫および殺ダニ剤
US6235762B1 (en) 1998-11-23 2001-05-22 American Cyanamid Company 2-aryl-Δ2-1,3,4-(oxa and thia)diazoline insecticidal and acaricidal agents
CN1149204C (zh) * 1999-01-13 2004-05-12 沃尼尔·朗伯公司 1-杂环取代的二芳基胺
US6277873B1 (en) 1999-03-25 2001-08-21 Dingwei Tim Yu Oxadiazole antifungal agents
US6545004B1 (en) * 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
WO2001056994A1 (en) 2000-02-04 2001-08-09 Biogen, Inc. Integrin antagonists
US20040248950A1 (en) 2001-08-24 2004-12-09 Natsuki Ishizuka Apo ai expression accelerating agent
PT1847534E (pt) 2001-12-11 2011-08-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Derivado de tiadiozolina para o tratamento do cancro
AU2003249597B2 (en) 2002-03-08 2007-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
AU2003246551A1 (en) 2002-06-25 2004-01-06 Dieter Borner Assembly for recording the use of rds radio receivers
US7294643B2 (en) * 2002-11-22 2007-11-13 Board Of Regents, The University Of Texas System UK-1 analogues: methods of preparation and use
US20050004186A1 (en) 2002-12-20 2005-01-06 Pfizer Inc MEK inhibiting compounds
US20040167188A1 (en) 2003-02-14 2004-08-26 Zhili Xin Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof
EP1616866B1 (en) 2003-04-18 2011-12-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. M-stage kinesin inhibitor
US7115642B2 (en) 2003-05-02 2006-10-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted diphenyl isoxazoles, pyrazoles and oxadiazoles useful for treating HCV infection
WO2004099165A2 (en) 2003-05-02 2004-11-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and hydro isomers thereof
WO2004110351A2 (en) 2003-05-14 2004-12-23 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for treating hepatitis c virus
AU2004247013B2 (en) 2003-05-14 2010-07-08 Neurogenetic Pharmaceuticals, Inc. Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta
US20050009877A1 (en) 2003-05-15 2005-01-13 Henry Lu Methods of identifying HCV NS5B polymerase inhibitors and their uses
US7220745B2 (en) 2003-05-15 2007-05-22 Rigel Pharmaceuticals Heterocyclic compounds useful to treat HCV
WO2004111024A1 (ja) 2003-06-10 2004-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. チアジアゾリン誘導体
JPWO2004111023A1 (ja) 2003-06-10 2006-07-27 協和醗酵工業株式会社 チアジアゾリン−１−オキシド誘導体
JPWO2005035512A1 (ja) 2003-10-10 2006-12-21 協和醗酵工業株式会社 チアジアゾリン誘導体
JP2005232016A (ja) 2004-02-17 2005-09-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd オキサジアゾリン誘導体
GB0406867D0 (en) 2004-03-26 2004-04-28 F2G Ltd Antifungal agents
AU2005285422A1 (en) 2004-08-18 2006-03-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
US7449486B2 (en) 2004-10-19 2008-11-11 Array Biopharma Inc. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
FR2876586B1 (fr) 2004-10-20 2007-10-12 Persee Medica Composition pour prevenir ou traiter le stress, notamment les bouffees de stress chronique et permanent
JP2008137893A (ja) * 2005-03-22 2008-06-19 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 関節炎治療剤
JP2006265107A (ja) * 2005-03-22 2006-10-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 緑内障治療剤
JP2008150291A (ja) * 2005-03-22 2008-07-03 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 乾癬治療剤
US20080262049A1 (en) * 2005-03-22 2008-10-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic Agent for Hematopoietic Tumor
CN101193878A (zh) * 2005-03-22 2008-06-04 协和发酵工业株式会社 实体肿瘤治疗剂
UA95907C2 (en) 2005-05-02 2011-09-26 Эррей Биофарма Инк. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
EP1908755A4 (en) * 2005-06-24 2009-06-24 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THERAPEUTIC AGENT AGAINST RESTENOSIS
WO2008042928A2 (en) 2006-10-03 2008-04-10 Array Biopharma, Inc. Oxadiazole and thiadiazole derivatives as mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
TWI411395B (zh) 2007-12-24 2013-10-11 Syngenta Participations Ag 殺蟲化合物
US9561214B2 (en) 2008-10-16 2017-02-07 Array Biopharma Inc. Method of treatment using inhibitors of mitosis
JP2015524845A (ja) 2012-08-13 2015-08-27 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 低ａａｇ患者の癌の治療に使用するためのａｒｒｙ−５２０
NZ631364A (en) 2013-08-08 2017-09-29 Array Biopharma Inc Filanesib combined with pomalidomide displays enhanced anti-tumor activity

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US20110201651A1 (en) 2011-08-18
AU2005295403A1 (en) 2006-04-27

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