ES2369812T3 - DERIVATIVES OF ESPIROINDOLINONA. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula en la que: X es -Cl, -F o -Br; R es fenilo sustituido o heteroarilo sustituido, dichos fenilo sustituido o heteroarilo sustituido se eligen entre el grupo formado por: W se elige entre el grupo formado por -F, -Cl, -Br, -I, metilo, etilo, ciclopropilo, ciano, metoxi, hidroximetilo, -COOMe, etinilo, -CF3, vinilo, isopropenilo, 1-propinilo, 3-metil-1-butinilo, 3,3-dimetil-1-butinilo, 3-trifluoretinilo, fenilo, 2-furanilo, 2-tiofenilo y 4-tiazolilo; Y es hidrógeno, -F, -Cl o metilo; V es hidrógeno, -F, -Cl o metilo; A se elige entre el grupo formado por un enlace, O, NH, CH2, C(=O), C(=O)NH, NHC(=O), NHC(=O)NH, S, S(=O)2 y O(CH2)n; n es el número 1, 2 ó 3; R' se elige entre el grupo formado por heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo sustituido y -CR1R2C(=O)NR3R4, en el que R1, R2 son hidrógeno o alquilo C1-8 o pueden unirse entre sí para formar una estructura cíclica elegida entre cicloalquilo sustituido o sin sustituir; y R3, R4 se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-8, arilo, alquenilo C2-8, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido; con la condición de que R3, R4 no sean ambos hidrógeno o que R3/R4 puedan unirse entre sí para formar una estructura cíclica elegida entre heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir o heterociclo sustituido o sin sustituir; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.A compound of the formula in which: X is -Cl, -F or -Br; R is substituted phenyl or substituted heteroaryl, said substituted phenyl or substituted heteroaryl are selected from the group consisting of: W is selected from the group consisting of -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyano, methoxy, hydroxymethyl, -COOMe, ethynyl, -CF3, vinyl, isopropenyl, 1-propynyl, 3-methyl-1-butynyl, 3,3-dimethyl-1-butynyl, 3-trifluoretinyl, phenyl, 2-furanyl, 2- thiophenyl and 4-thiazolyl; Y is hydrogen, -F, -Cl or methyl; V is hydrogen, -F, -Cl or methyl; A is chosen from the group consisting of a bond, O, NH, CH2, C (= O), C (= O) NH, NHC (= O), NHC (= O) NH, S, S (= O) 2 and O (CH2) n; n is the number 1, 2 or 3; R 'is selected from the group consisting of heterocycle, substituted heterocycle, heteroaryl, substituted heteroaryl, aryl, substituted aryl, substituted cycloalkyl and -CR1R2C (= O) NR3R4, wherein R1, R2 are hydrogen or C1-8 alkyl or can join together to form a cyclic structure chosen from substituted or unsubstituted cycloalkyl; and R3, R4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl, aryl, C2-8 alkenyl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocycle, substituted heterocycle, cycloalkyl and substituted cycloalkyl; with the proviso that R3, R4 are not both hydrogen or that R3 / R4 can be linked together to form a cyclic structure chosen from substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocycle replace; and its pharmaceutically acceptable salts and esters.

Description

Derivados de espiroindolinona Spiroindolinone derivatives

5 La p53 es una proteína supresora tumoral que desempeña un papel central en la protección contra el desarrollo del cáncer. Preserva la integridad celular y previene la propagación de clones dañados de forma irreparable de las células mediante la inducción del paro del crecimiento o apóptosis. A nivel celular, la p53 es un factor de transcripción que puede activar un panel de genes implicados en la regulación del ciclo celular y de la apóptosis. La p53 es un potente inhibidor del ciclo celular, que está estrechamente regulado por el MDM2 a nivel celular. El MDM2 y la 5 P53 is a tumor suppressor protein that plays a central role in protecting against cancer development. Preserves cell integrity and prevents the spread of irreparably damaged clones of cells by inducing growth arrest or apoptosis. At the cellular level, p53 is a transcription factor that can activate a panel of genes involved in the regulation of the cell cycle and apoptosis. P53 is a potent cell cycle inhibitor, which is tightly regulated by MDM2 at the cellular level. The MDM2 and the

10 p53 forman un bucle de control de realimentación. El MDM2 puede fijar la p53 e inhibir su capacidad de transactivar los genes regulados por la p53. Además, el MDM2 media en la degradación de la p53 dependiente de la ubiquitina. La p53 puede activar la expresión de los genes MDM2, incrementando de este modo el nivel celular del MDM2. El bucle de control de realimentación asegura que tanto el MDM2 y como la p53 se mantengan en un nivel bajo en las células de proliferación normal. El MDM2 es además un cofactor del E2F, que desempeña un papel central en la 10 p53 form a feedback control loop. MDM2 can fix p53 and inhibit its ability to transactivate genes regulated by p53. In addition, MDM2 mediates the degradation of ubiquitin-dependent p53. P53 can activate the expression of MDM2 genes, thereby increasing the cellular level of MDM2. The feedback control loop ensures that both MDM2 and p53 are kept at a low level in normal proliferation cells. The MDM2 is also a cofactor of the E2F, which plays a central role in the

15 regulación del ciclo celular. 15 cell cycle regulation.

La proporción entre MDM2 y p53 (E2F) se desregula en muchos tipos de cáncer. Los defectos moleculares que aparecen a menudo en el lugar p16INK4/p19ARF, por ejemplo, se ha puesto de manifiesto que afectan la degradación de la proteína MDM2. La inhibición de la interacción MDM2-p53 en las células tumorales con el tipo 20 salvaje de p53 debería conducir a la acumulación de la p53, interrupción del ciclo celular y/o apóptosis. Por lo tanto, los antagonistas del MDM2 pueden brindar una nueva estrategia para la terapia del cáncer en forma de agentes individuales o en combinación con un amplio espectro de otras terapias antitumorales. La viabilidad de esta estrategia se ha puesto de manifiesto en el uso de diferentes herramientas macromoleculares para inhibir la interacción de MDM2-p53 (p.ej. anticuerpos, oligonucleótidos antisentido, péptidos). El MDM2 fija además el E2F a The ratio between MDM2 and p53 (E2F) is deregulated in many types of cancer. Molecular defects that often appear at the p16INK4 / p19ARF site, for example, have been shown to affect the degradation of the MDM2 protein. Inhibition of the MDM2-p53 interaction in tumor cells with the wild type 20 of p53 should lead to the accumulation of p53, cell cycle disruption and / or apoptosis. Therefore, MDM2 antagonists can provide a new strategy for cancer therapy in the form of individual agents or in combination with a broad spectrum of other antitumor therapies. The viability of this strategy has been revealed in the use of different macromolecular tools to inhibit the interaction of MDM2-p53 (eg antibodies, antisense oligonucleotides, peptides). The MDM2 also sets the E2F to

25 través de un región de fijación conservada en forma de p53 y activa la transcripción dependiente de E2F de la ciclina A, lo cual sugiere que los antagonistas de MDM2 pueden tener efectos en las células mutantes de la p53. Through a region of conserved p53-shaped binding and activates E2F-dependent transcription of cyclin A, which suggests that MDM2 antagonists may have effects on p53 mutant cells.

Se ha descrito previamente una serie de espiroindolinonas como antagonistas de MDM2 en J. Am. Chem. Soc. 127, 10130, 2005. A series of spiroindolinones have been previously described as MDM2 antagonists in J. Am. Chem. Soc. 127, 10130, 2005.

30 La presente invención proporciona derivados de espiroindolinona que son inhibidores de molécula pequeña de la interacción MDM2-p53. En los ensayos sin células y en los ensayos celulares se pone de manifiesto que los compuestos de la presente invención inhiben la interacción de la proteína MDM2 con un péptido de tipo p53. En los ensayos celulares, estos compuestos demustran tener actividad mecanística. La incubación de células cancerosas The present invention provides spiroindolinone derivatives that are small molecule inhibitors of the MDM2-p53 interaction. In cellless assays and in cellular assays it is revealed that the compounds of the present invention inhibit the interaction of the MDM2 protein with a p53 type peptide. In cell assays, these compounds demonstrate mechanistic activity. The incubation of cancer cells

35 con p53 de tipo salvaje conduce a la acumulación de la proteína p53, la inducción del gen p21 regulado por la p53 y la interrupción del ciclo celular en la fase G1 y G2, lo cual se traduce en una potente actividad antiproliferativa contra las células p53 de tipo salvaje “in vitro”. En cambio, estas actividades no se observan en células cancerosas que tiene una p53 mutante en concentraciones similares del compuesto. Por consiguiente, la actividad de los antagonistas de MDM2 está probablemente asociada con su mecanismo de acción. Estos compuestos pueden ser 35 with wild-type p53 leads to the accumulation of the p53 protein, the induction of the p21 gene regulated by the p53 and the disruption of the cell cycle in the G1 and G2 phase, which translates into a potent antiproliferative activity against p53 cells wild type "in vitro". In contrast, these activities are not observed in cancer cells that have a mutant p53 in similar concentrations of the compound. Therefore, the activity of MDM2 antagonists is probably associated with their mechanism of action. These compounds can be

40 agentes anticancerosos potentes y selectivos. 40 powerful and selective anticancer agents.

La presente invención se refiere a espiroindolinonas de la fórmula (I) The present invention relates to spiroindolinones of the formula (I)

45 en la que: 45 in which:

X es -Cl, -F o -Br; R es fenilo sustituido o heteroarilo sustituido, dichos fenilo sustituido o heteroarilo sustituido se eligen entre el grupo 50 formado por: X is -Cl, -F or -Br; R is substituted phenyl or substituted heteroaryl, said substituted phenyl or substituted heteroaryl is selected from the group consisting of:

W se elige entre el grupo formado por -F, -Cl, -Br, -I, metilo, etilo, ciclopropilo, ciano, metoxi, hidroximetilo, -COOMe, etinilo, -CF3, vinilo, isopropenilo, 1-propinilo, 3-metil-1-butinilo, 3,3-dimetil-1-butinilo, 3-trifluoretinilo, fenilo, 2-furanilo, 2-tiofenilo y 4-tiazolilo; Y es hidrógeno, -F, -Cl o metilo; V es hidrógeno, -F, -Cl o metilo; A se elige entre el grupo formado por un enlace, O, NH, CH2, C(=O), C(=O)NH, NHC(=O), NHC(=O)NH, S, S(=O)2 y O(CH2)n; n es el número 1, 2 ó 3; R’ se elige entre el grupo formado por heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo sustituido y -CR1R2C(=O)NR3R4, en el que R1, R2 son hidrógeno o alquilo inferior o pueden unirse entre sí para formar una estructura cíclica elegida entre cicloalquilo sustituido o sin sustituir; y R3, R4 se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, arilo, alquenilo inferior, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido; W is selected from the group consisting of -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyano, methoxy, hydroxymethyl, -COOMe, ethynyl, -CF3, vinyl, isopropenyl, 1-propynyl, 3-methyl-1-butynyl, 3,3-dimethyl-1-butynyl, 3-trifluoretinyl, phenyl, 2-furanyl, 2-thiophenyl and 4-thiazolyl; Y is hydrogen, -F, -Cl or methyl; V is hydrogen, -F, -Cl or methyl; A is chosen from the group consisting of a bond, O, NH, CH2, C (= O), C (= O) NH, NHC (= O), NHC (= O) NH, S, S (= O) 2 and O (CH2) n; n is the number 1, 2 or 3; R ’is selected from the group consisting of heterocycle, substituted heterocycle, heteroaryl, substituted heteroaryl, aryl, aryl substituted, substituted cycloalkyl and -CR1R2C (= O) NR3R4, in which R1, R2 are hydrogen or lower alkyl or can be linked together to form a cyclic structure chosen from substituted or unsubstituted cycloalkyl; Y R3, R4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, lower alkyl, aryl, lower alkenyl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocycle, substituted heterocycle, cycloalkyl and cycloalkyl replaced;

con la condición de que R3, R4 no sean ambos hidrógeno o que R3/R4 puedan unirse entre sí para formar una estructura cíclica elegida entre heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir o heterociclo sustituido o sin sustituir; y with the proviso that R3, R4 are not both hydrogen or that R3 / R4 can join together to form a cyclic structure chosen from substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, cycloalkenyl substituted or unsubstituted or substituted or unsubstituted heterocycle; Y

sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. its pharmaceutically acceptable salts and esters.

Son preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que W, X, Y, A, R y R’ tienen los significados definidos antes y V es hidrógeno o F. Compounds of the formula (I) are preferred, in which W, X, Y, A, R and R 'have the meanings defined above and V is hydrogen or F.

Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que W, X, A, R y R’ tienen los significados definidos antes, V es hidrógeno o F e Y es hidrógeno o F. Compounds of the formula (I) are also preferred, in which W, X, A, R and R 'have the defined meanings before, V is hydrogen or F and Y is hydrogen or F.

Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que X, A, R y R’ tienen los significados definidos antes, W es F, Cl, Br, I o etinilo, Y es hidrógeno o F y V es hidrógeno o F. Compounds of the formula (I) are also preferred, in which X, A, R and R 'have the defined meanings before, W is F, Cl, Br, I or ethynyl, Y is hydrogen or F and V is hydrogen or F.

Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que X, R y R’ tienen los significados definidos antes, W es F, Cl, Br, I o etinilo, Y es hidrógeno o F, V es hidrógeno o F y A es O o NH, con la condición de que V e Y no sean ambos F. Also preferred are the compounds of the formula (I), in which X, R and R 'have the meanings defined above, W is F, Cl, Br, I or ethynyl, Y is hydrogen or F, V is hydrogen or F and A is O or NH, with the proviso that V and Y do not be both F.

Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que Compounds of the formula (I), in which

R es 3-clorofenilo; R is 3-chlorophenyl;

A es -O-o -NH-; A is -O-or -NH-;

R’ es piperidinilo, tetrahidro-piranilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, fenilo, pirazinilo o pirazolilo, todos ellos pueden estar sin sustituir o sustituidos por 1-5 sustituyentes; y R 'is piperidinyl, tetrahydro-pyranyl, cyclohexyl, pyrrolidinyl, phenyl, pyrazinyl or pyrazolyl, all of which may be without replace or substituted with 1-5 substituents; Y

los sustituyentes restantes tienen los significados definidos previamente. the remaining substituents have the previously defined meanings.

Los compuestos más preferidos son los de la fórmula: The most preferred compounds are those of the formula:

(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetoxi)-5-yodofenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidinilmetoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinylmethoxy) -5-iodophenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -acetic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinylmethoxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinylmethoxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) - racemic dione,

(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidinilamino)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidinilamino)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-propionil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[1-(3-metanosulfonil-propil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metanosulfonil-4-piperidiniloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metanosulfonil-4-piperidiniloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, 2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-bromo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-bromo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-3-bromo-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-etil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-dietilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-yodo-2-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-isopropil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[1-(2-oxo-imidazolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-3-cloro-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-3-cloro-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-6-(1-metilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (1-methyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (1-methyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (1-methyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinylamino) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinylamino) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (1-propionyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-ethynyl-2- [1- (3-methanesulfonyl-propyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl } spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (1-methanesulfonyl-4-piperidinyloxy) phenyl] spiro [3H-indole- 3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (1-methanesulfonyl-4-piperidinyloxy) phenyl] spiro [3H-indole- 3,3'piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -5-ethynyl-phenyl] spiro [3H-indole -3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione, 2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [ 3H-indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -5-bromo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -5-bromo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-6- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -2-fluorphenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl ) spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-6- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -2-fluorphenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl ) spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [6- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -3-bromo-2-fluorophenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (1-ethyl-4-piperidinyloxy) -5-ethynyl-phenyl] spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-2-fluor-6- (1-methyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-2-fluor-6- (1-methyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-6- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -2-fluorphenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -acetic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-6- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -2-fluorphenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (1-diethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -5-ethynyl-phenyl] spiro [3H-indole -3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-iodo-2- [1- (pyrrolidine-1-carbonyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl } spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-ethynyl-2- [1- (pyrrolidine-1-carbonyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl } spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (1-isopropyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-ethynyl-2- [1- (2-oxo-imidazolidine-1-carbonyl) -4- piperidinyloxy] -phenyl} spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [6- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -3-chloro-2-fluorphenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl ) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [6- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -3-chloro-2-fluorophenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [3-chloro-6- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -2-fluorophenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [3-chloro-6- (1-methylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -2-fluorophenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione,

(2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-metilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[1-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[1-(1-pirrolidina-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[1-(1-pirrolidina-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-etoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-etoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-isobutiril-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-isopropoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-isobutiril-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-isopropoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{2-[1-(2-hidroxi-etil)-4-piperidiniloxi]-5-yodo-fenil}espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-metoxicarbonilmetil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-butoxicarbonilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodofenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-hidroxicarbonilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-carbamoilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-carbamoilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2,5-dimetil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-metoxi-4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-hidroxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilcarbamoil)-fenoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)-fenoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-6- (1-methylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -2-fluorphenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -acetic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H-indole -3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-ethynyl-2- [1- (4-methylpiperazine-1-carbonyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl} spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {5-bromo-2- [1- (1-pyrrolidine-carbonyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl} -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl ) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {5-bromo-2- [1- (1-pyrrolidine-carbonyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl} -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl ) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (1-ethoxycarbonyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H-indole -3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1-ethoxycarbonyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1-isobutyryl-4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1-isopropoxycarbonyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (1-isobutyryl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (1-isopropoxycarbonyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole -3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {2- [1- (2-hydroxy-ethyl) -4-piperidinyloxy] -5-iodo-phenyl } spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (1-methoxycarbonylmethyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole -3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-tert-butoxycarbonylmethyl-4-piperidinyloxy) -5-iodophenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (1-hydroxycarbonylmethyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H-indole -3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-carbamoylmethyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-carbamoylmethyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H) -ceremic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H) -ceremic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] 2,6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-methoxy-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] -2.6 '(1H) racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (2,5-dimethyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (2-methoxy-4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H) -ceremic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-hydroxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {5-bromo-2- [4- (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylcarbamoyl) -phenoxy] -phenyl} -6-chloro-4'- (3-Chlorophenyl) spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {5-bromo-2- [4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethylcarbamoyl) -phenoxy] -phenyl} -6-chloro-4' - (3 -chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione,

(2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-carbamoil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-cloro-4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-5-yodo-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-5-yodo-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-15-cloro-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-{5-cloro-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2,6-dimetil-4-piridiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(5-cloro-2-imidazol-1-il-fenil)-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-yodofenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-etinil-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-hidroxicarbonil-fenoxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-carbamoil-fenoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-carbamoil-fenoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2,6-dimetil-4-piridiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2,6-dimetil-4-piridiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(3-ciano-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[4-(3-hidroxi-propil)-fenoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metilsulfanil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-carbamoyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (2-chloro-4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H) -ceremic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -5-iodo-phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -5-iodo-phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) chiral dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-ethynyl-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-ethynyl-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) chiral dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2'-15-chloro-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -phenyl} -4 '- (3-chlorophenyl) spiro [ 3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- {5-chloro-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -phenyl} -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) chiral dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (2,6-dimethyl-4-pyridinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- (5-chloro-2-imidazol-1-yl-phenyl) -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3 '-piperidine] -2.6' (1H) -dione racemic, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (4-cyano-phenoxy) -5-iodophenyl] spiro [3H-indole-3,3 '-piperidine] -2.6' (1H) -dione racemic, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (4-cyano-phenoxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] -2.6 '(1H) chiral dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (4-cyano-phenoxy) -5-ethynyl-phenyl] spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] -2.6 '(1H) -dione racemic, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (4-cyano-phenoxy) -5-ethynyl-phenyl] spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] -2.6 '(1H) -dione chiral, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (4-methoxy-phenoxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] -2.6 '(1H) racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - (5-ethynyl-2- (4-methoxy-phenoxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] -2.6 '(1H) racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (4-methoxy-phenoxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] -2.6 '(1H) chiral dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (4-hydroxycarbonyl-phenoxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (4-carbamoyl-phenoxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] -2.6 '(1H) racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (4-carbamoyl-phenoxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] -2.6 '(1H) chiral dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (2,6-dimethyl-4-pyridinyloxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H -indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (2,6-dimethyl-4-pyridinyloxy) -5-ethynyl-phenyl] spiro [3H -indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-fluor-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] -2.6 '(1H) racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-trifluoromethyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-chloro-2- (4-trifluoromethyl-phenoxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (3-cyano-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] -2.6 '(1H) racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {5-bromo-2- [4- (3-hydroxy-propyl) -phenoxy] -phenyl} -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-cyano-phenoxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] -2.6 '(1H) racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-cyano-phenoxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] -2.6 '(1H) chiral dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-methylsulfanyl-phenoxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione,

(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metilsulfonil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metilsulfinil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-nitro-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-amino-fenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-amino-fenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-acetilamino-fenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-iloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-oxo-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’S, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-cloro-6-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(cis-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(cis-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(trans-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(trans-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-metil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-[5-cloro-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’-[5-cloro-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-1,1-dimetil-2-oxo-etoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[2-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-1,1-dimetil-2-oxo-etoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[1-metil-1-(2,2,2-trifluor-etilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-dimetilcarbamoil-1-metil-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-dimetilcarbamoil-2-metil-propoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2,2-dimetil-3-oxo-3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-bromo-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-methylsulfonyl-phenoxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-methylsulfinyl-phenoxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-nitro-phenoxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] -2.6 '(1H) -dione racemic, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (4-amino-phenoxy) -5-chloro-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] -2.6 '(1H) racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (4-amino-phenoxy) -5-chloro-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] -2.6 '(1H) chiral dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (4-acetylamino-phenoxy) -5-chloro-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3 -chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H) -dione racemic, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (1,4-dioxa-spiro [4,5] dec-8-yloxy) -phenyl] -4'- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-oxo-cyclohexyloxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] -2.6 '(1H) racemic dione, (2'S, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [2-chloro-6- (4-methoxy-phenoxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3 '-piperidine] -2.6' (1H) racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (cis-4-hydroxy-cyclohexyloxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (cis-4-hydroxy-cyclohexyloxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (trans-4-hydroxy-cyclohexyloxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (trans-4-hydroxy-cyclohexyloxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-4-fluor-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl]] - 4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-4-fluor-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl]] - 4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-4-methyl-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl]] - 4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-chloro-2- (2,2,6,6-tetramethyl-tetrahydro-pyran-4- iloxy) -phenyl] spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-chloro-2- (2,2,6,6-tetramethyl-tetrahydro-pyran-4- yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl]] - 4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H- indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'R) -6-chloro-4 '- (3-chloro-2-fluorophenyl) -2' - [5-chloro-2- (tetrahydropyran-4-yloxy) -phenyl ]] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'R) -6-chloro-4 '- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2' - [5-chloro-2- (tetrahydropyran-4-yloxy) -phenyl ]] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {5-bromo-2- [2- (4-acetyl-piperazin-1-yl) -1,1-dimethyl-2-oxo-ethoxy] -phenyl} -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {5-bromo-2- [2- (4,4-difluor-piperidin-1-yl) -1,1-dimethyl-2-oxo-ethoxy] - phenyl} -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {5-bromo-2- [1-methyl-1- (2,2,2-trifluor-ethylcarbamoyl) -ethoxy] -phenyl} -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1-dimethylcarbamoyl-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H) -ceremic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (2-dimethylcarbamoyl-2-methyl-propoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H) -ceremic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (2,2-dimethyl-3-oxo-3-pyrrolidin-1-yl-propoxy) -phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (3-methyl-oxetan-3-ylmethoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-bromo-2- (3-methyl-oxetan-3-ylmethoxy) -phenyl] spiro [3H -indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) -diral chiral,

(2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-fluor-benciloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(3-etil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-iloxi)]-5-trifluormetilfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-fenil]-6-cloro-4’-(5-cloro-2-metil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-tiofenil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-furanil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-fenil-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(2-piraziniloxi)-fenil]-espiro-[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-(2-furanil)-2-hidroxi-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-(2-tiofuranil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-fenil]-fenil-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-(2-tiazolil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-(2-tiazolil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{2-[3-(tert-butoxicarbonil)-pirrolidiniloxi]-5-cloro-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-(3-pirrolidiniloxi)-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(3-metanosulfonil-pirrolidiniloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(3-etilcarbamoil-pirrolidiniloxi)-fenil}-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-3-pirrolidiniloxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[trans-4-(3-hidroxi-1-metanosulfonil-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[5-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-fluor-fenil)-2’-[5-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(1,1-dioxo-tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(ciclohexiloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(ciclopentiloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(ciclohexiloxi-fenil)]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(1,1-dioxo-tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-fluor-fenil)-2’-[5-fluor-2-(4-fluor-fenoxifenil)]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-6-fluor-2’-[2-(2,4-difluor-feniloxi)-5-fluor-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(2-cloro-6-fluor-benciloxi)-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluor-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluor-fenil]-4’-(3-fluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-fluor-benzyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] -2.6 '(1H) racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (3-ethyl-oxetan-3-ylmethoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)] - 5-trifluoromethylphenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [ 3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1-methyl-piperidin-4-ylamino) -phenyl] -6-chloro-4' - (5-chloro-2-methyl -phenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-thiophenyl) -phenyl] - Spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6d racemic dione, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-furanyl) -phenyl] - spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 dione chiral, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (2-hydroxy-ethoxy) -5-phenyl-phenyl] -spiro [3H- indole-3,3'-piperidine] -2,6'-dione racemic, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-chloro-2- (2-pyrazinyloxy) -phenyl] -spiro- [3H-indole-3 , 3'-piperidine] -2,6'-dione racemic, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2-hydroxy-5-iodo-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5- (2-furanyl) -2-hydroxy-phenyl] -spiro [3H-indole- 3,3'-piperidine] -2,6'-dione racemic, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2-hydroxy-5- (2-thiopheuranyl) -phenyl] -spiro [3H-indole- 3,3'-piperidine] -2,6'-dione racemic, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2-hydroxy-5-phenyl] -phenyl-spiro [3H-indole-3,3 ' -piperidine] -2,6'-racemic dione, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2-hydroxy-5- (2-thiazolyl) -phenyl] -spiro [3H-indole- 3,3'-piperidine] -2,6'-dione racemic, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2-hydroxy-5- (2-thiazolyl) -phenyl] -spiro [3H-indole- 3,3'-piperidine] -2,6'-dione racemic, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {2- [3- (tert-butoxycarbonyl) -pyrrolidinyloxy] -5-chloro-phenyl} -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole-3,3'piperidine] -2,6'-chiral dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-chloro- (3-pyrrolidinyloxy) -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'- piperidine] -2,6'-dione chiral, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (3-methanesulfonyl-pyrrolidinyloxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'piperidine] -2,6'-chiral dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (3-ethylcarbamoyl-pyrrolidinyloxy) -phenyl} -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] 2,6'-chiral dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-3-pyrrolidinyloxy) -5-chloro-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] -2,6'dione chiral, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [trans-4- (3-hydroxy-1-methanesulfonyl-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3Hindol-3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chloro-phenyl) -2' - [5-fluor-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 dione racemic, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-fluor-phenyl) -2' - [5-fluor-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 dione chiral, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-fluor-2- (tetrahydro-thiopyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H -indole-3,3'-piperidine] 2,6'-racemic dione, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-fluor-2- (1,1-dioxo-tetrahydrothiopyran-4-yloxy) -phenyl ] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6'-chiral dione, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-fluor-2- (cyclohexyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3 '-piperidine] -2,6'-dione chiral, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-fluor-2- (cyclopentyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3 '-piperidine] -2,6'-dione chiral, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (cyclohexyloxy-phenyl)] - 4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3 '-piperidine] -2,6'-dione racemic, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (tetrahydro-thiopyran-4-yloxy) -phenyl] -4' - (3-fluorophenyl) - spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] racemic 2,6'-dione, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (1,1-dioxo-tetrahydro-thiopyran-4-yloxy) -phenyl] -4' - (3 -fluor-phenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6'-racemic dione, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-fluor-phenyl) -2' - [5-fluor-2- (4-fluor-phenoxyphenyl)] spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] -2,6'-dione racemic, (2'R, 3'R, 4'S) -4 '- (3-chloro-phenyl) -6-fluor-2' - [2- (2,4-difluor-phenyloxy) -5-fluor-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-dione racemic, (2'R, 3'R, 4'R) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (2-chloro-6-fluor-benzyloxy) -phenyl] -4' - (2.5 -difluor-phenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6'-dione racemic, (2'R, 3'R, 4'R) -6-chloro-2 '- [2- (4-cyano-phenyloxy) -5-fluorophenyl] -4' - (2,5-difluoro-phenyl ) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 dione racemic, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [2- (4-cyano-phenyloxy) -5-fluor-phenyl] -4' - (3-fluorphenyl) spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] -2,6'-dione racemic,

(2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluor-fenil]-6-fluor-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-6-fluor-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-fluor-fenil)-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona quiral, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-fluor-fenil)-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-fluor-fenil)-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-6-fluor-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-4’-(5-cloro-2-trifluormetilfenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-2’-[5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-2’-[2-(ciclohexiloxi)-5-fluor-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-fluor-2-(ciclopentiloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-(ciclohexiloxi-5-yodo)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-(ciclohexiloxi-5-fluor)-fenil]-4’-(3-fluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-(ciclohexiloxi-5-etinil)-fenil]-4’-(3-fluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[2-(ciclohexiloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[2-(ciclohexiloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[2-ciclohexiloxi-5-fluor-fenil]-4’-(2,5-difluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-2’-[5-cloro-2-(ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-cloro-fenil)-6-fluor-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi-fenil)]-6-fluor-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(ciclohexiloxi-fenil)]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona quiral y (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-4’-(2,5-difluor-fenil)-2’-[5-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona quiral. (2'R, 3'R, 4'S) -4 '- (3-chloro-phenyl) -2' - [2- (4-cyano-phenyloxy) -5-fluor-phenyl] -6-fluor-spiro [ 3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-fluor-2- (4-methoxy -phenyloxy) -phenyl] -4 '- (3-fluor-phenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione, (2'R, 3'R, 4'S) -4 '- (3-Chloro-phenyl) -6-fluor-2' - [5-fluor-2- (4-methoxy-phenyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] - Racemic 2,6'-dione, (2'R, 3'R, 4'R) -6-chloro-2 '- [5-fluor-2- (4-methoxy-phenyloxy) -phenyl] -4'- (2,5-difluor-phenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 dione racemic, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- ( 3-Chloro-phenyl) -2 '- [5-fluor-2- (4-methoxy-phenyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-chiral dione, ( 2'R, 3'R, 4'R) -6-chloro-4 '- (5-chloro-2-fluorophenyl) -2' - [5-fluor-2- (4-methoxy-phenyloxy) - phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6'-chiral dione, (2'R, 3'R, 4'R) -6-chloro-2 '- {5-fluor-2 - [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -phenyl} -4 - (2,5-difluor-phenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6'-dione racemic, (2'R, 3'R, 4'R) -6-chloro-4 '- (5-Chloro-2-fluor-phenyl) -2' - {5-fluor-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3 ' piperidine] -2,6'-racemic dione, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-fluor-phenyl) -2' - {5-fluor-2- [4 - (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6'-dione racemic, (2'R, 3'R, 4'S) -4'- (3-Chloro-phenyl) -6-fluor-2 '- {5-fluor-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine ] Racemic 2,6'-dione, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chloro-phenyl) -2' - {5-fluor-2- [4- ( Racemic 2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6'-dione, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-Chloro-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -4' - (5-chloro-2-trifluoromethylphenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2.6 'racemic dione, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4' - (5-chloro-2-trifluoromethyl-phenyl) -2 '- [5-iodine-2- (tetrahydro-pyran -4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6'-dione racemic, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (5 -chloro-2-trifluoromethyl-phenyl) -2 '- [2- (cyclohexyloxy) -5-fluorophenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6'-dione, (2'R , 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -4' - (3-fluorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] -2,6'dione chiral, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-fluor-2- (cyclopentyloxy) -phenyl] -4 '- (3-fluor-phenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-chiral dione, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2'- [2- (Cyclohexyloxy-5-iodine) -phenyl] -4 '- (3-fluorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione, (2'R , 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [2- (cyclohexyloxy-5-fluor) -phenyl] -4' - (3-fluorphenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [2- (cyclohexyloxy-5-ethynyl) -phenyl] -4' - (3-fluorphenyl) Spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-dione racemic, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro- 4 '- (3-Chloro-phenyl) -2' - [2- (cyclohexyloxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione, ( 2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chloro-phenyl) -2' - [2- (cyclohexyloxy) -5-ethynyl-phenyl] spiro [3H-indole-3, Racemic 3'-piperidine] -2,6'-dione, (2'R, 3'R, 4'R) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (tetrahydro-thiopyran-4-yloxy ) -phenyl] -4 '- (2,5-difluor-phenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6'-dione racemic, (2'R, 3'R, 4'R ) -6-chloro-2 '- [2-cyclohexyloxy-5-fluor-phenyl] -4' - (2,5-difluorphenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'- chiral dione, (2'R, 3'R, 4'S) -2 '- [5-chloro-2- (cyclohexyloxy) -phenyl] -4' - (3-chloro-phenyl) -6-fluor-spiro [3H -indole-3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione, (2'R, 3'R, 4'S) -4 '- (3-chloro-phenyl) -2' - [5-chloro- Racemic 2- (tetrahydro-thiopyran-4-yloxy-phenyl)] - 6-fluoro-spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6'-dione, (2'R, 3'R, 4'S ) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (cyclohexyloxy-phenyl)] - 4' - (3-fluorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'- racemic piperidine] -2,6'-dione, (2'R, 3'R, 4'R) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl ] -4 '- (2,5-difluor-phenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6'-chiral dione and (2'R, 3'R, 4'R) -6 -chloro-4 '- (2,5-difluor-phenyl) -2' - [5-fluor-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine ] 2,6'-chiral dione.

En la descripción y en las reivindicaciones, cuando proceda, los diversos grupos de R’ pueden estar sustituidos por 1-5 sustituyentes o, con preferencia, 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando p.ej. un resto benzodioxilo), halógeno, hidroxi, CN, CF3, NH2, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, aminocarbonilo, carboxi, NO2, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, alquilsufonilo inferior, aminosulfonilo, (alquilo inferior)-carbonilo, (alquilo inferior)-carboniloxi, (alcoxi inferior)-carbonilo, (alquilo inferior)-carbonil-NH, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-carbonilalcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH2-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior)-alcoxi inferior, N(alquilo inferior)2-alcoxi inferior, benciloxi-alcoxi inferior, (amino mono-o di-sustituido por alquilo inferior)-sulfonilo y alquilo inferior que puede estar opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, NH2, N(H, In the description and in the claims, where appropriate, the various R 'groups may be substituted by 1-5 substituents or, preferably, 1-3 substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl , dioxo-lower alkylene (for example forming a benzodioxyl moiety), halogen, hydroxy, CN, CF3, NH2, N (H, lower alkyl), N (lower alkyl) 2, aminocarbonyl, carboxy, NO2, lower alkoxy, lower thioalkoxy, lower alkylsufonyl, aminosulfonyl, (lower alkyl) -carbonyl, (lower alkyl) -carbonyloxy, (lower alkoxy) -carbonyl, (lower alkyl) -carbonyl-NH, fluor-lower alkyl, fluor-lower alkoxy, (alkoxy lower) -carbonylalkoxy lower, carboxy-lower alkoxy, lower carbamoyl-alkoxy, lower hydroxy-alkoxy, NH2-lower alkoxy, N (H, lower alkyl)-lower alkoxy, N (lower alkyl) 2-lower alkoxy, benzyloxy-alkoxy lower, (amino mono- or di-substituted by infe alkyl rior) -sulfonyl and lower alkyl which may be optionally substituted by halogen, hydroxy, NH2, N (H,

alquilo inferior) o N(alquilo inferior)2. Los sustituyentes preferidos de los anillos arilo, heteroarilo y heterociclo son halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior y amino. lower alkyl) or N (lower alkyl) 2. Preferred substituents of the aryl, heteroaryl and heterocycle rings are halogen, lower alkoxy, lower alkyl and amino.

Si hubiera grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o similares unidos a ambos extremos del mismo resto, de ello podrían resultar estructura cíclicas, cuando dos hidrógenos de dicho resto se han sustituido por los dos extremos del grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o similares, generándose de este modo estructuras cíclicas, por ejemplo de tetralina, macrociclos o compuestos espiro. If there were alkyl, alkenyl, alkynyl or the like groups attached to both ends of the same moiety, this could result in cyclic structure, when two hydrogens of said moiety have been replaced by the two ends of the alkyl, alkenyl, alkynyl or the like group, being generated from this way cyclic structures, for example of tetralin, macrocycles or spiro compounds.

El término “alquilo” indica restos hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono. En ciertas formas de ejecución, los sustituyentes alquilo pueden ser sustituyentes alquilo inferior. El término “alquilo inferior” indica restos alquilo que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, y en ciertas formas de ejecución de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, npropilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y s-pentilo. The term "alkyl" indicates saturated straight or branched chain hydrocarbon moieties, having 1 to 20 carbon atoms. In certain embodiments, the alkyl substituents may be lower alkyl substituents. The term "lower alkyl" indicates alkyl moieties having 1 to 8 carbon atoms, and in certain embodiments of 1 to 4 carbon atoms. Examples of alkyl moieties include, but are not limited to: methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl and s-pentyl.

Tal como se emplea aquí, “cicloalquilo” indica cualquier sistema monocíclico o policíclico estable, que consta solamente de átomos de carbono, dichos anillos son saturados y el término “cicloalquenilo” indica cualquier sistema monocíclico o policíclico estable, que consta solamente de átomos de carbono, pero por lo menos uno de los anillos está parcialmente insaturado. En ambos casos se prefieren en especial los sistemas mono-o bicíclicos formados por 5-12 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, bicicloalquilo, incluidos los biciclooctanos tales como el [2.2.2]biciclooctano o [3.3.0]biciclooctano, los biciclononanos tales como el [4.3.0]biciclononano y los biciclodecanos tales como el [4.4.0]biciclodecano (decalina) o los compuestos espiro. Los ejemplos de cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopentenilo o ciclohexenilo. As used herein, "cycloalkyl" indicates any stable monocyclic or polycyclic system, consisting only of carbon atoms, said rings are saturated and the term "cycloalkenyl" indicates any stable monocyclic or polycyclic system, consisting only of carbon atoms , but at least one of the rings is partially unsaturated. In both cases, mono- or bicyclic systems formed by 5-12 carbon atoms are especially preferred. Examples of cycloalkyl include, but are not limited to: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantyl, cyclooctyl, bicycloalkyl, including bicyclooctanes such as [2.2.2] bicyclooctane or [3.3.0] bicyclooctanes, biciclononanes such as [4.3.0] biciclononano and bicyclodecanes such as [4.4.0] bicyclodecane (decalin) or spiro compounds. Examples of cycloalkenyl include, but are not limited to: cyclopentenyl or cyclohexenyl.

El término “alquenilo” se emplea aquí para indicar un resto hidrocarburo alifático insaturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene un doble enlace y tiene de 2 a 8 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 6. Los ejemplos de tales restos “alquenilo” son el vinilo (etenilo), alilo, isopropenilo, 1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo. The term "alkenyl" is used herein to denote an unsaturated, straight or branched chain aliphatic hydrocarbon moiety, which contains a double bond and has 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 to 6. Examples of such moieties " alkenyl ”are vinyl (ethenyl), allyl, isopropenyl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl , 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl and 5-hexenyl.

El término “alquinilo” se emplea aquí para indicar un resto hidrocarburo alifático insaturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene un triple enlace y tiene de 2 a 6 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 4. Los ejemplos de tales restos “alquinilo” son el etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo. The term "alkynyl" is used herein to denote an unsaturated, straight or branched chain aliphatic hydrocarbon moiety that contains a triple bond and has 2 to 6 carbon atoms, preferably 2 to 4. Examples of such moieties " alkynyl ”are ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 4-pentinyl, 1-hexinyl, 2-hexinyl, 3-hexinyl, 4-hexinyl and 5-hexinyl.

El término “halógeno” empleado en las definiciones indica flúor, cloro, bromo o yodo, con preferencia flúor y cloro. The term "halogen" used in the definitions indicates fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine and chlorine.

“Arilo” indica un resto hidrocarburo carbocíclico aromático monovalente, monocíclico o bicíclico, con preferencia un sistema de anillo aromático de 6-10 eslabones. Los restos arilo preferidos incluyen, pero no se limitan a: fenilo, naftilo, tolilo y xililo. "Aryl" indicates a monovalent, monocyclic or bicyclic aromatic carbocyclic hydrocarbon moiety, preferably a 6-10 link aromatic ring system. Preferred aryl moieties include, but are not limited to: phenyl, naphthyl, tolyl and xylyl.

“Heteroarilo” significa un sistema de anillo aromático mono-o bicíclico, que contiene con preferencia 5-10 eslabones, en el que 1-4 átomos de carbono se han reemplazado por heteroátomos. Los restos heteroarilo preferidos incluyen, pero no se limitan a: tienilo, furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazolilo y tetrazolilo. En el caso de que el arilo o el heteroarilo sean bicíclicos, se da por supuesto que uno de los anillos podrá ser arilo, mientras que el otro será heteroarilo y que ambos estarán sustituidos o sin sustituir. "Heteroaryl" means a mono- or bicyclic aromatic ring system, preferably containing 5-10 links, in which 1-4 carbon atoms have been replaced by heteroatoms. Preferred heteroaryl moieties include, but are not limited to: thienyl, furyl, indolyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, quinolinyl, pyrimidinyl, imidazolyl and tetrazolyl. In the event that the aryl or heteroaryl are bicyclic, it is assumed that one of the rings may be aryl, while the other will be heteroaryl and that both will be substituted or unsubstituted.

“Heterociclo” significa un resto hidrocarburo aromático o no aromático, mono-o bicíclico, de 5 a 8 eslabones, sustituido o sin sustituir, en el que de 1 a 3 átomos de carbono se han reemplazado por un heteroátomo elegido entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos incluyen al pirrolidin-2-ilo; pirrolidin-3-ilo; piperidinilo; morfolin-4-ilo; y similares. "Heterocycle" means an aromatic or non-aromatic, mono- or bicyclic hydrocarbon moiety of 5 to 8 links, substituted or unsubstituted, in which 1 to 3 carbon atoms have been replaced by a heteroatom chosen from nitrogen atoms, oxygen and sulfur. Examples include pyrrolidin-2-yl; pyrrolidin-3-yl; piperidinyl; morpholin-4-yl; and the like

“Heteroátomo” significa un átomo elegido entre N, O y S. "Heteroatom" means an atom chosen from N, O and S.

“Alcoxi, alcoxilo o alcoxi inferior” indica cualquiera de los anteriores restos alquilo inferior unidos a un átomo de oxígeno. Los restos alcoxi inferior típicos incluyen al metoxi, etoxi, isopropoxi o propoxi, butiloxi y similares. Están también incluidos dentro del significado de alcoxi las cadenas laterales alcoxi múltiples, p.ej. etoxi-etoxi, metoxi-etoxi, metoxi-etoxi-etoxi y similares y las cadenas laterales alcoxi sustituidas, p.ej., dimetilamino-etoxi, dietilamino-etoxi, dimetoxi-fosforil-metoxi y similares. "Alkoxy, alkoxy or lower alkoxy" indicates any of the above lower alkyl moieties attached to an oxygen atom. Typical lower alkoxy moieties include methoxy, ethoxy, isopropoxy or propoxy, butyloxy and the like. Also included within the meaning of alkoxy are the multiple alkoxy side chains, eg ethoxy-ethoxy, methoxy-ethoxy, methoxy-ethoxy-ethoxy and the like and the substituted alkoxy side chains, eg, dimethylamino-ethoxy, diethylamino -ethoxy, dimethoxy-phosphoryl-methoxy and the like.

“Farmacéuticamente aceptable”, por ejemplo vehículo, excipiente, etc. farmacéuticamente aceptable, significa que es farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto, al que se administra un compuesto particular. "Pharmaceutically acceptable", for example vehicle, excipient, etc. Pharmaceutically acceptable means that it is pharmacologically acceptable and substantially non-toxic to the subject, to which a particular compound is administered.

“Sal farmacéuticamente aceptable” indica las sales convencionales de adición de ácido o de adición de base, que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de los compuestos de la presente invención y se han formado con los ácidos orgánicos o inorgánicos o las bases orgánicas o inorgánicas adecuados y no tóxicos. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen a las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido yodhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido sulfámico, el ácido fosfórico y el ácido nítrico y las derivadas de ácidos orgánicos, tales como el ácido p-toluenosulfónico, el ácido salicílico, el ácido metanosulfónico, el ácido oxálico, el ácido succínico, el ácido cítrico, el ácido málico, el ácido láctico, el ácido fumárico, el ácido trifluoracético y similares. Los ejemplos de sales de adición de base incluyen a las derivadas de hidróxidos amónico, potásico, sódico y amónico cuaternario, por ejemplo el hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, un fármaco) para formar una sal es un técnica que los químicos farmacéuticos conocen perfectamente y aplican cuando desean obtener compuestos con una mejor estabilidad física y química, mejor carácter higroscópico, mejor fluidez y solubilidad; véase p.ej., Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6ª ed., 1995) en las pp. 196 y 1456-1457. "Pharmaceutically acceptable salt" indicates the conventional acid addition or base addition salts, which retain the efficacy and biological properties of the compounds of the present invention and have been formed with organic or inorganic acids or organic or inorganic bases. Suitable and non-toxic. Examples of acid addition salts include those derived from inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid and nitric acid and acid derivatives. organic, such as p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, succinic acid, citric acid, malic acid, lactic acid, fumaric acid, trifluoroacetic acid and the like. Examples of base addition salts include those derived from ammonium, potassium, sodium and quaternary ammonium hydroxides, for example tetramethylammonium hydroxide. The chemical modification of a pharmaceutical compound (ie, a drug) to form a salt is a technique that pharmaceutical chemists know perfectly and apply when they wish to obtain compounds with better physical and chemical stability, better hygroscopic character, better fluidity and solubility; see e.g., Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th ed., 1995) on pp. 196 and 1456-1457.

Los compuestos de la fórmula (I) así como sus sales tienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico y pueden estar presentes en forma de mezclas racémicas o de estereoisómeros diferentes. Los diversos isómeros pueden aislarse por métodos separativos ya conocidos, p.ej. por cromatografía. La invención incluye a todos los estereoisómeros. The compounds of the formula (I) as well as their salts have at least one asymmetric carbon atom and may be present in the form of racemic mixtures or of different stereoisomers. The various isomers can be isolated by known separation methods, eg by chromatography. The invention includes all stereoisomers.

Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o control de los trastornos proliferativos celulares, en particular de trastornos oncológicos. Estos compuestos y las formulaciones que contienen tales compuestos pueden ser útiles para el tratamiento o control de tumores sólidos, por ejemplo tumores de mama, colon, pulmón o próstata. The compounds of the present invention are useful for the treatment or control of cell proliferative disorders, in particular oncological disorders. These compounds and formulations containing such compounds may be useful for the treatment or control of solid tumors, for example breast, colon, lung or prostate tumors.

Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención indica una cantidad de compuesto que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que está siendo tratado. La determinación de las cantidades terapéuticamente efectivas incumbe a los expertos. A therapeutically effective amount of a compound according to the present invention indicates an amount of compound that is effective in preventing, alleviating or improving the symptoms of the disease or prolonging the survival of the subject being treated. The determination of therapeutically effective amounts is up to the experts.

La cantidad o dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con esta invención puede variar dentro de amplios límites y puede determinarse de una manera conocida en la técnica. Tales dosis serán ajustadas a los requerimientos individuales en cada caso en particular incluyendo el o los compuestos específicos a administrar, la vía de administración, la enfermedad a tratar, además del paciente a tratar. En general, en el caso de la administración oral o parenteral a un adulto de un peso aproximado de 70 kg, puede ser apropiada una dosis diaria entre 10 mg y 10.000 mg, preferiblemente entre 200 mg y 1.000 mg, aunque el límite superior puede rebasarse, si se considera indicado. La dosis diaria puede administrarse como dosis única o dividirse en dosis menores y, en caso de administración parenteral, puede darse en forma de infusión continua. The therapeutically effective amount or dose of a compound according to this invention may vary within wide limits and can be determined in a manner known in the art. Such doses will be adjusted to the individual requirements in each particular case including the specific compound (s) to be administered, the route of administration, the disease to be treated, in addition to the patient to be treated. In general, in the case of oral or parenteral administration to an adult weighing approximately 70 kg, a daily dose between 10 mg and 10,000 mg, preferably between 200 mg and 1,000 mg, may be appropriate, although the upper limit may be exceeded. , if considered appropriate. The daily dose may be administered as a single dose or divided into smaller doses and, in case of parenteral administration, may be given as a continuous infusion.

Las formulaciones de la presente invención incluyen a las que son idóneas para la administración oral, nasal, tópica (incluidas la bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse de modo conveniente en una forma de dosificación unitaria y pueden fabricarse por métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. La cantidad de ingrediente activo, que puede combinarse con un material vehículo/excipiente para producir una forma de dosificación unitaria, puede variar en función del hospedante a tratar así como del modo concreto de administración. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material vehículo para producir una forma de dosificación unitaria será en general aquella que cantidad de un compuesto de la fórmula I que produzca el efecto terapéutico. En general, aparte del uno por ciento, esta cantidad se situará entre el 1 por ciento y el noventa y cinco por ciento de ingrediente activo, con preferencia entre el 5 por ciento al 70 por ciento, con preferencia especial entre el 10 por ciento y el 30 por ciento. The formulations of the present invention include those that are suitable for oral, nasal, topical (including oral and sublingual), rectal, vaginal and / or parenteral administration. The formulations can be conveniently presented in a unit dosage form and can be manufactured by methods well known in the art of pharmacy. The amount of active ingredient, which can be combined with a carrier / excipient material to produce a unit dosage form, may vary depending on the host to be treated as well as the specific mode of administration. The amount of active ingredient that can be combined with a carrier material to produce a unit dosage form will generally be that amount of a compound of formula I that produces the therapeutic effect. In general, apart from one percent, this amount will be between 1 percent and ninety-five percent of active ingredient, preferably between 5 percent and 70 percent, with special preference between 10 percent and 30 percent

Los métodos para fabricar estas formulaciones o composiciones incluyen la puesta en contacto y asociación de un compuesto de la presente invención y un vehículo y, opcionalmente uno o más ingredientes adicionales. En general, las formulaciones se fabrican por asociación uniforme e íntima de un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos, o con vehículos sólidos finamente divididos, o con ambos, después, si fuera necesario, por moldeo del producto. Methods for manufacturing these formulations or compositions include contacting and associating a compound of the present invention and a vehicle and, optionally one or more additional ingredients. In general, the formulations are manufactured by uniform and intimate association of a compound of the present invention with liquid vehicles, or with finely divided solid vehicles, or with both, then, if necessary, by molding the product.

Las formulaciones de la invención idóneas para la administración oral pueden presentarse en forma de cápsulas, sellos, bolsitas, píldoras, tabletas, comprimidos (empleando una base aromatizada, habitualmente de sucrosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, o en forma de solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o en forma de emulsión de aceite-en-agua o de agua-en-aceite, o en forma de elixir o jarabe, o en forma de pastillas (empleando una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia) y/o en forma de colutorios y similares, cada uno de los cuales contendrá una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención en calidad de ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención puede administrarse también en forma de bolo, electuario o pasta. Formulations of the invention suitable for oral administration may be presented in the form of capsules, seals, sachets, pills, tablets, tablets (using an aromatized base, usually sucrose and acacia or tragacanth), powders, granules, or as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid, or in the form of an emulsion of oil-in-water or water-in-oil, or in the form of elixir or syrup, or in the form of tablets (using an inert base, for example gelatin and glycerin or sucrose and acacia) and / or in the form of mouthwashes and the like, each of which will contain a predetermined amount of a compound of the present invention as an active ingredient. A compound of the present invention can also be administered in the form of bolus, electuary or paste.

La “cantidad eficaz” indica una cantidad que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas o la enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto tratado. The "effective amount" indicates an amount that is effective to prevent, relieve or improve symptoms or disease or to prolong the survival of the treated subject.

La “IC50” indica la concentración de un compuesto particular que se requiere para inhibir en un 50% una actividad específica medida. La IC50 puede determinarse, entre otros, del modo que se describe a continuación. The "IC50" indicates the concentration of a particular compound that is required to inhibit a specific measured activity by 50%. The IC50 can be determined, among others, in the manner described below.

5 “Ésteres farmacéuticamente aceptables” indican compuestos de la fórmula (I) esterificados de modo convencional, que tienen un grupo carboxilo o un grupo hidroxi, dichos ésteres conservan la eficacia biológica y las propiedades de los de la fórmula I y se descomponen “in vivo” (en el organismo) para generar el correspondiente ácido carboxílico o alcohol activo, respectivamente. "Pharmaceutically acceptable esters" indicate compounds of the formula (I) conventionally esterified, having a carboxyl group or a hydroxy group, said esters retain the biological efficacy and properties of those of the formula I and decompose "in vivo "(In the body) to generate the corresponding carboxylic acid or active alcohol, respectively.

10 Los compuestos de la fórmula (I) de esta invención pueden sintetizarse con arreglo a los siguientes esquemas generales. Resultará evidente para los expertos que los compuestos de la fórmula (I) pueden sintetizarse sustituyentes reactivos o agentes de los métodos generales de síntesis. Realizando la por purificación mediante cromatografía quiral se pueden obtener los compuestos de la fórmula (I) en forma de enantiómeros ópticamente puros o enriquecidos. The compounds of the formula (I) of this invention can be synthesized according to the following general schemes. It will be apparent to the experts that the compounds of the formula (I) can be synthesized reactive substituents or agents of the general methods of synthesis. By performing purification by chiral chromatography, the compounds of the formula (I) can be obtained in the form of optically pure or enantiomers enriched.

Esquema 1 Scheme 1

En general se puede hacer reaccionar un aldehído I adecuadamente elegido con hexametildisilamida de litio, In general, an appropriately chosen aldehyde I can be reacted with lithium hexamethyldisilamide,

20 clorotrialquilsilano y cloruro de acetilo en un solo reactor, por un método multi-pasos para generar el 2-aza-1,3butadieno II (esquema 1) y puede utilizarse como producto en bruto. Ghosez, L. y colaboradores han descrito la síntesis de los 2-aza-1,3-butadienos y su utilización para la reacción aza de Diels-Alder que permite formar un heterociclo (refs.: Tetrahedron 11021, 1995; J. Am. Chem. Soc. 2617, 1999; y las citas bibliográficas que en ellos se mencionan). Los aldehídos I adecuadamente sustituidos son productos comerciales o compuestos que pueden 20 chlorotrialkylsilane and acetyl chloride in a single reactor, by a multi-step method to generate 2-aza-1,3butadiene II (scheme 1) and can be used as a crude product. Ghosez, L. et al. Have described the synthesis of 2-aza-1,3-butadienes and their use for the Diels-Alder aza reaction that allows a heterocycle to be formed (refs .: Tetrahedron 11021, 1995; J. Am. Chem. Soc. 2617, 1999; and the bibliographic citations mentioned therein). Properly substituted aldehydes I are commercial products or compounds that can

25 obtenerse por múltiples métodos perfectamente conocidos de la bibliografía química. 25 obtained by multiple well-known methods of the chemical literature.

Esquema 2 Scheme 2

30 Puede hacerse reaccionar el oxindol III con un aldehído o con una cetona apropiadamente sustituidos, en presencia de una base, con calentamiento, en un disolvente prótico, por ejemplo metanol, etanol o en un disolvente aprótico, por ejemplo tolueno, o-xileno, para obtener el compuesto intermedio IV. La base empleada habitualmente es la pirrolidina o la piperidina. El compuesto intermedio IV puede protegerse para formar el compuesto intermedio V. El grupo protector puede insertarse empleando el cloroformiato de etilo, dicarbonato de di-tert-butilo, SEM-CI, bromuro The oxindole III can be reacted with an appropriately substituted aldehyde or ketone, in the presence of a base, with heating, in a protic solvent, for example methanol, ethanol or in an aprotic solvent, for example toluene, o-xylene, to obtain intermediate compound IV. The base commonly used is pyrrolidine or piperidine. Intermediate compound IV can be protected to form intermediate compound V. The protecting group can be inserted using ethyl chloroformate, di-tert-butyl dicarbonate, SEM-CI, bromide

35 de bencilo y una base, por ejemplo la 4-(dimetilamina)piridina (DMAP), trietilamina, NaH o LiH con arreglo a procedimientos perfectamente conocidos de la bibliografía técnica. Los ejemplos de inserción de grupos protectores y su eliminación posterior se han descrito y revisado exhaustivamente en Greene, T.W. y col., en “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2ª edición, John Wiley & Sons Inc. Of benzyl and a base, for example 4- (dimethylamine) pyridine (DMAP), triethylamine, NaH or LiH according to perfectly known procedures in the technical literature. Examples of insertion of protective groups and their subsequent elimination have been described and extensively reviewed in Greene, T.W. et al., in "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, John Wiley & Sons Inc.

Esquema 3 Scheme 3

El compuesto intermedio V puede hacerse reaccionar con un 2-aza-butadieno II seleccionado, obtenido según el The intermediate compound V can be reacted with a selected 2-aza-butadiene II, obtained according to the

5 esquema 1 en tolueno o en o-xileno, por calentamiento entre 110ºC y 160ºC y en medio anhidro para formar los compuestos intermedios VI y VI’ como productos principales, en forma de a mezcla racémica de dos enantiómeros. La reacción posterior para eliminar el grupo protector (Pg) conduce a diversos compuestos VII y VII’ derivatizados con R2 (esquema 3). En el caso de que Pg sea un grupo Boc, dicho grupo Boc puede eliminarse con ácido trifluoracético o por calentamiento prolongado a una temperatura comprendida entre 110 y 116ºC. La mezcla 5 scheme 1 in toluene or o-xylene, by heating between 110 ° C and 160 ° C and in anhydrous medium to form intermediate compounds VI and VI 'as main products, in the form of a racemic mixture of two enantiomers. The subsequent reaction to remove the protecting group (Pg) leads to various compounds VII and VII ’derivatized with R2 (scheme 3). In the case that Pg is a Boc group, said Boc group can be removed with trifluoroacetic acid or by prolonged heating at a temperature between 110 and 116 ° C. Mix

10 racémica de VI y VI’ o VII y VII’ puede resolverse (separarse) fácilmente en los dos enantiómeros quirales por cromatografía de superfluidos (Super Fluid Chromatography, SFC) o por HPLC quiral o por cromatografía en columna quiral. The racemic VI and VI ’or VII and VII’ can be easily resolved (separated) into the two chiral enantiomers by superfluid chromatography (Super Fluid Chromatography, SFC) or by chiral HPLC or by chiral column chromatography.

15 Esquema 4 15 Scheme 4

Si R’ es un heterociclo o un grupo sustituido, el compuesto I puede obtenerse por reacción del reactivo VIII con el compuesto R’-L, una base del tipo K2CO3 o Cs2CO3 en N,N-dimetilformamida anhidra o N,N-dimetilacetamida por calentamiento. L es un grupo saliente fácil, por ejemplo Cl, Br, I, OMs u OTs. El compuesto VIII es un producto If R 'is a heterocycle or a substituted group, compound I can be obtained by reacting reagent VIII with compound R'-L, a base of the type K2CO3 or Cs2CO3 in N, anhydrous N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide by heating. L is an easy outgoing group, for example Cl, Br, I, OMs or OTs. Compound VIII is a product

20 comercial o un compuesto que puede obtenerse fácilmente con arreglo a procedimientos bien conocidos de la bibliografía técnica (esquema 4). Como alternativa, el material de partida IX puede hacerse reaccionar R’-OH en condiciones de reacción de Mitsunobu para formar el compuesto intermedio X, que puede reducirse con LiAlH4 o DIBAL para generar un alcohol, después se oxida con MnO2 o en condiciones de una oxidación de Swern para formar el compuesto intermedio I (esquema 5). 20 or a compound that can be easily obtained according to well known procedures in the technical literature (scheme 4). Alternatively, the starting material IX can be reacted R'-OH under Mitsunobu reaction conditions to form intermediate X, which can be reduced with LiAlH4 or DIBAL to generate an alcohol, then oxidized with MnO2 or under conditions of a Swern oxidation to form intermediate compound I (scheme 5).

Esquema 5 Scheme 5

Esquema 6 Scheme 6

Si R’ se elige entre grupos arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, el compuesto intermedio I podrá obtenerse por una reacción de condensación del compuesto XI con R’-OH por calentamiento (esquema 6). If R ’is selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl and substituted heteroaryl groups, intermediate I can be obtained by a condensation reaction of compound XI with R’-OH by heating (scheme 6).

10 Si W es etinilo, 1-propinilo, isopropenilo, 1-propinilo, 3-metil-1-butinilo, 3,3-dimetil-1-butinilo, 3-trifluoretinilo, entonces podrá recurrirse a métodos sintéticos alternativos para obtener los compuestos XII-a o XII-b. Por ejemplo, los análogos XII-a con el correspondiente fenilo sustituido por yodo o bromo se obtienen en primer lugar con arreglo a los métodos de los esquemas 1-3, y posterior reacción de Sonogashira mediada por un catalizador de paladio, para If W is ethynyl, 1-propynyl, isopropenyl, 1-propynyl, 3-methyl-1-butynyl, 3,3-dimethyl-1-butynyl, 3-trifluoretinyl, then alternative synthetic methods may be used to obtain compounds XII -a or XII-b. For example, analogs XII-a with the corresponding phenyl substituted by iodine or bromine are first obtained according to the methods of Schemes 1-3, and subsequent Sonogashira reaction mediated by a palladium catalyst, for

15 generar los compuestos XII-b (esquema 7). 15 generate compounds XII-b (scheme 7).

Esquema 7 Scheme 7

20 Se obtienen los análogos XIII-a en primer lugar con arreglo a los métodos de los esquemas 1-3, después por reducción del grupo nitro a amina en XIII-b, y finalmente por aminación reductora para formar los compuestos XIII-c (esquema 8). El análogo XIV-b puede obtenerse con arreglo al procedimiento del esquema 9. The analogs XIII-a are obtained first according to the methods of schemes 1-3, then by reduction of the nitro group to amine in XIII-b, and finally by reductive amination to form compounds XIII-c (scheme 8). Analog XIV-b can be obtained according to the procedure in scheme 9.

Esquema 8 Scheme 8

5 Esquema 9 Los siguientes ejemplos y referencias se aportan para facilitar la comprensión de la presente invención, cuyo verdadero alcance se define en las reivindicaciones anexas. 10 Ejemplo 1a Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona 5 Scheme 9 The following examples and references are provided to facilitate the understanding of the present invention, the true scope of which is defined in the appended claims. Example 1a Obtaining intermediate compound E / Z-6-chloro-3- (3-chloro-benzylidene) -1,3-dihydro-indole-2-one

A una mezcla de 6-clorooxindol (16,2 g, 92 mmoles) (Crescent) y 3-cloro-benzaldehído (12,9 g, 92 mmoles) (Aldrich) en metanol (109 ml) se le añade por goteo la pirrolidina (6,55 g, 92 mmoles) (Aldrich). Se calienta la mezcla a 70ºC durante 3 h. Se enfría la mezcla a 4ºC, se filtra, se recoge el precipitado resultante y se seca, obteniéndose una mezcla de la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo brillante (rendimiento = 25,2 g, 95 %). To a mixture of 6-chloroxyindole (16.2 g, 92 mmol) (Crescent) and 3-chloro-benzaldehyde (12.9 g, 92 mmol) (Aldrich) in methanol (109 ml) is added drip pyrrolidine (6.55 g, 92 mmol) (Aldrich). The mixture is heated at 70 ° C for 3 h. The mixture is cooled to 4 ° C, filtered, the resulting precipitate is collected and dried, obtaining a mixture of E / Z-6-chloro-3- (3-chloro-benzylidene) -1,3-dihydro-indole- 2-one in the form of a bright yellow solid (yield = 25.2 g, 95%).

Ejemplo 1b Example 1b

Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tertbutilo Obtaining intermediate compound E / Z-6-chloro-3- (3-chloro-benzylidene) -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate tertbutyl

10 A una solución de la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona obtenida en el ejemplo 5a (1 g, 3,4 mmoles) en diclorometano (50 ml) se le añade a temperatura ambiente el dicarbonato de di-tert-butilo (1,5 g, 6,9 mmoles) (Aldrich), después se añade la 4-dimetilaminopiridina (1 g, 8,2 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentra la mezcla y se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose To a solution of E / Z-6-chloro-3- (3-chloro-benzylidene) -1,3-dihydro-indole-2-one obtained in example 5a (1 g, 3.4 mmol) in dichloromethane (50 ml) is added at room temperature di-tert-butyl dicarbonate (1.5 g, 6.9 mmol) (Aldrich), then 4-dimethylaminopyridine (1 g, 8.2 mmol) is added . The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 h. The mixture is concentrated and the residue is purified by chromatography, obtaining

15 el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido anaranjado (rendimiento = 1,3 g, 96%). 15 E / Z-6-chloro-3- (3-chloro-benzylidene) -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate tert-butyl as an orange solid (yield = 1.3 g, 96%).

Ejemplo 1c Example 1c

20 Obtención del compuesto intermedio 4-(2-formil-4-yodo-fenoximetil)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo Obtaining intermediate compound 4- (2-formyl-4-iodo-phenoxymethyl) -piperidine-1-carboxylate tert-butyl

A una solución del 5-yodosalicilaldehído (2 g, 8,2 mmoles) (Aldrich) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añade el K2CO3 anhidro (1,15 g, 8,2 mmoles) y el 4-bromometil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (2,3 g, 8,2 mmoles, To a solution of 5-iodosalicylaldehyde (2 g, 8.2 mmol) (Aldrich) in N, N-dimethylformamide (20 ml) is added anhydrous K2CO3 (1.15 g, 8.2 mmol) and 4- tert-butyl bromomethyl-piperidine-1-carboxylate (2.3 g, 8.2 mmol,

25 Pharmacore). Se calienta la mezcla reaccionante a 60ºC durante 18 h. Se enfría el material en bruto a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y con salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con MgSO4, se concentra, obteniéndose el 4-(2-formil-4-yodo-fenoximetil)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (rendimiento = 2,3 g, 63%). 25 Pharmacore). The reaction mixture is heated at 60 ° C for 18 h. The crude material is cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with water and brine. The organic phase is separated, dried with MgSO4, concentrated, obtaining tert-butyl 4- (2-formyl-4-iodo-phenoxymethyl) -piperidine-1-carboxylate (yield = 2.3 g, 63%) .

30 Ejemplo 1d 30 Example 1d

Obtención del compuesto intermedio 1-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetoxi)-5-yodofenil]-3-trimetilsililoxi-2aza-1,3-butadieno Obtaining intermediate 1- [2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinylmethoxy) -5-iodophenyl] -3-trimethylsilyloxy-2aza-1,3-butadiene

En atmósfera de nitrógeno al 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (0,8 g, 5 mmoles) (Aldrich) se le añade a temperatura ambiente el n-butil-litio (2,5 M, 2 ml, 5 mmoles) (Aldrich). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se le añade el tetrahidrofurano seco (20 ml) y después el 4-(2-formil-4-yodo-fenoximetil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (2,3 g, 5 mmoles) obtenido en el ejemplo 1c. Se agita la mezcla a temperatura 5 ambiente durante 0,5 h y se le añade por goteo el cloruro de trimetilsililo (0,55 g, 5 mmoles) (Aldrich). Se baja la temperatura de la mezcla a 0ºC enfriando con un baño de hielo. A esta mezcla se le añade en una porción la trietilamina (0,7 g, 6,8 mmoles) y después se le añade por goteo una solución de cloruro de acetilo (0,5 g, 6,8 mmoles) en éter de dietilo (40 ml). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. En atmósfera de nitrógeno se filtra rápidamente la mezcla a través de Celite y se concentra el líquido Under an atmosphere of 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane nitrogen (0.8 g, 5 mmol) (Aldrich), n-butyllithium (2.5 M, 2 ml) is added at room temperature , 5 mmol) (Aldrich). The reaction mixture is stirred at room temperature for 10 minutes. Dry tetrahydrofuran (20 ml) is added and then tert-butyl 4- (2-formyl-4-iodo-phenoxymethyl) piperidine-1-carboxylate (2.3 g, 5 mmol) obtained in example 1c. The mixture is stirred at room temperature for 0.5 h and trimethylsilyl chloride (0.55 g, 5 mmol) (Aldrich) is added dropwise. The temperature of the mixture is lowered to 0 ° C by cooling with an ice bath. To this mixture is added in one portion triethylamine (0.7 g, 6.8 mmol) and then a solution of acetyl chloride (0.5 g, 6.8 mmol) in diethyl ether is added dropwise (40 ml). The cooling bath is removed and the mixture is stirred at room temperature for 1 h. In a nitrogen atmosphere, the mixture is quickly filtered through Celite and the liquid is concentrated

10 filtrado a presión reducida, obteniéndose el 1-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetoxi)-5-yodo-fenil]-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de aceite amarillo, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 10 filtered under reduced pressure, obtaining crude 1- [2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinylmethoxy) -5-iodo-phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, in the form of yellow oil, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 1e Example 1e

15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetoxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinylmethoxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4' - (3 -chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione

20 A una solución del 1-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetoxi)-5-yodo-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 1d (5 mmoles) en tolueno (20 ml) se le añade el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2-oxo-2,3dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 1 b (0,7 g, 1,8 mmoles). En atmósfera de nitrógeno se calienta la mezcla reaccionante a 150ºC durante 5 h. Después se enfría la solución a temperatura ambiente, se le To a solution of 1- [2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinylmethoxy) -5-iodo-phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene obtained in example 1d ( 5 mmol) in toluene (20 ml) is added the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate tert-butyl obtained in the example 1 b (0.7 g, 1.8 mmol). Under a nitrogen atmosphere, the reaction mixture is heated at 150 ° C for 5 h. After the solution is cooled to room temperature, it is

25 añade metanol (10 ml) y se concentra la mezcla. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:CH2Cl2 = 1;1 después EtOAc), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetoxi)-5-yodofenil]-6-cloro4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,89 g, 64%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H36Cl2IN3O5+ H [(M+H)+]: 776,1150; hallado: 776,1154. Add methanol (10 ml) and the mixture is concentrated. The residue is purified by chromatography (EtOAc: CH2Cl2 = 1; 1 after EtOAc), obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinylmethoxy) - 5-iodophenyl] -6-chloro4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H) - racemic dione in the form of a yellow solid (yield = 0.89 g, 64%). HRMS (ES +) m / z calculated for C35H36Cl2IN3O5 + H [(M + H) +]: 776.1150; Found: 776.1154.

30 Ejemplo 2 30 Example 2

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinylmethoxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4' - (3- chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetoxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,89 g, 1,15 mmoles), obtenida en el ejemplo 1e, en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se le añaden el trimetilsilil-acetileno (0,23 g, 2,3 mmoles) (Aldrich), CuI (0,44 g, 40 2,3 mmoles) (Aldrich) y trietilamina (0,13 g, 2,3 mmoles). Se desgasifica la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 5 min, se le añade el diclorobis(trifenilfosfina)paladio(0) (160 mg, 0,23 mmoles) (Strem) y se calienta la To a solution of the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinylmethoxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4' - ( 3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (0.89 g, 1.15 mmol), obtained in example 1e, in anhydrous tetrahydrofuran (30 ml ) trimethylsilyl acetylene (0.23 g, 2.3 mmol) (Aldrich), CuI (0.44 g, 40 2.3 mmol) (Aldrich) and triethylamine (0.13 g, 2.3) are added mmoles). The mixture is degassed under a nitrogen atmosphere for 5 min, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0) (160 mg, 0.23 mmol) (Strem) is added and the mixture is heated

mezcla reaccionante a 80ºC en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se filtra a través de un lecho corto de gel de sílice y se lava el gel de sílice con acetato de etilo. Se concentra el líquido filtrado. Al residuo se le añaden metanol (20 ml) y una solución acuosa de NaOH (1 N, 10 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase reaction mixture at 80 ° C under nitrogen atmosphere for 2 h. The reaction mixture is cooled to room temperature, filtered through a short bed of silica gel and the silica gel is washed with ethyl acetate. The filtered liquid is concentrated. To the residue are added methanol (20 ml) and an aqueous solution of NaOH (1 N, 10 ml). The mixture is stirred at room temperature for 2 h, partitioned between ethyl acetate and water. Phase is separated

5 orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 2:1), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,24 g, 31 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C37H37Cl2N3O5+ H [(M+H)+]: 674,2183; hallado: 674,2185. 5 organic and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, dried with MgSO4 and concentrated. The residue is purified by chromatography (EtOAc: hexanes = 2: 1), obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinylmethoxy) -5-ethynyl-phenyl ] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H) racemic dione in the form of white solid (yield = 0.24 g, 31%) HRMS (ES +) m / z calculated for C37H37Cl2N3O5 + H [(M + H) +]: 674.2183; Found: 674.2185.

10 Ejemplo 3a 10 Example 3a

Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4-piperidinilmetoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the intermediate compound (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (4-piperidinylmethoxy) -phenyl] spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

Se disuelve la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,22 g, 0,32 mmoles), obtenida en el ejemplo 2, The (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinylmethoxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) is dissolved spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (0.22 g, 0.32 mmol), obtained in example 2,

20 en ácido fórmico (88%, Alfa). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h y se vierte sobre una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[5-etinil-2-(4-piperidinilmetoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en bruto, en forma de sólido blanco (rendimiento: 0,19 g, 100%). 20 in formic acid (88%, Alpha). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h and poured onto a saturated aqueous solution of NaHCO3. The mixture is extracted with ethyl acetate. The organic phase is separated, washed with water, brine, dried with MgSO4 and concentrated, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) 2' - [5 -ethynyl-2- (4-piperidinylmethoxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H) -acetic crude dione, as a white solid (yield: 0, 19 g, 100%).

25 Ejemplo 3b 25 Example 3b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidinilmetoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinylmethoxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [ 3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4-piperidinilmetoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,19 g, 0,32 mmoles), obtenida en el ejemplo 3a, en diclorometano (10 ml) se le 35 añaden el K2CO3 anhidro (0,2 g, 1,5 mmoles) y anhídrido acético (50 mg, 0,49 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con MgSO4, se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:MeOH = 92:8), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidinilmetoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,12 g, To a solution of the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (4-piperidinylmethoxy) -phenyl] spiro [3H- indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (0.19 g, 0.32 mmol), obtained in example 3a, in dichloromethane (10 ml) the anhydrous K2CO3 is added (0.2 g, 1.5 mmol) and acetic anhydride (50 mg, 0.49 mmol). The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 h. The mixture is diluted with ethyl acetate, washed with water, brine. The organic phase is separated, dried with MgSO4, concentrated. The residue is purified by chromatography (EtOAc: MeOH = 92: 8), obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinylmethoxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-Chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione in the form of white solid (yield = 0.12 g,

40 61 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H31I2N3O4+ H [(M+H)+]: 616,1765; hallado: 616,1764. 40 61%). HRMS (ES +) m / z calculated for C34H31I2N3O4 + H [(M + H) +]: 616.1765; Found: 616.1764.

Ejemplo 4a Example 4a

Obtención del compuesto intermedio 4-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo Obtaining intermediate compound 4- (2-formyl-4-iodo-phenoxy) -piperidine-1-carboxylate tert-butyl

5 A una solución del 5-yodosalicilaldehído (3 g, 12,1 mmoles) (Aldrich) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añaden el K2CO3 anhidro (5 g, 36,3 mmoles) y el 4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (5,4 g, 18,1 mmoles, ASTATECH). Se calienta la mezcla reaccionante a 60ºC durante 18 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua. Se separa la fase orgánica, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lava con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, 5 To a solution of 5-iodosalicylaldehyde (3 g, 12.1 mmol) (Aldrich) in N, N-dimethylformamide (20 ml) are added anhydrous K2CO3 (5 g, 36.3 mmol) and 4- ( tert-butyl toluene-4-sulfonyloxy) -piperidine-1-carboxylate (5.4 g, 18.1 mmol, ASTATECH). The reaction mixture is heated at 60 ° C for 18 h. The mixture is cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with water. The organic phase is separated, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with water, brine, dried with MgSO4 and concentrated,

10 obteniéndose el 4-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo en bruto, en forma de aceite amarillo (rendimiento = 4,38 g, 84%). 10 obtaining the crude tert-butyl 4- (2-formyl-4-iodo-phenoxy) -piperidine-1-carboxylate, in the form of yellow oil (yield = 4.38 g, 84%).

Ejemplo 4b Example 4b

15 Obtención del compuesto intermedio 1-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-5-yodofenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza1,3-butadieno Obtaining intermediate 1- [2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -5-iodophenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza1,3-butadiene

20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se emplea el 4-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-piperidina-1carboxilato de tert-butilo (22 g, 51 mmoles), obtenido en el ejemplo 4a, como material de partida en lugar del 4-(2formil-4-yodo-fenoximetil)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo para reaccionar con el 1,1,1,3,3,3hexametildisilazano (13,4 ml, 51 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 25,7 ml, 51 mmoles), cloruro de trimetilsililo (8,09 ml, 51 mmoles), trietilamina (11,7 ml, 66 mmoles) y cloruro de acetilo (5,88 ml, 66 mmoles), obteniéndose el 1-[2-(1-(tertIn a similar manner to the method described in example 1d, tert-butyl 4- (2-formyl-4-iodo-phenoxy) -piperidine-1 carboxylate (22 g, 51 mmol), obtained in example 4a, is used as starting material instead of tert-butyl 4- (2formyl-4-iodo-phenoxymethyl) -piperidine-1-carboxylate to react with 1,1,1,3,3,3 hexamethyldisilazane (13.4 ml, 51 mmol ), n-butyllithium (2.5 M, 25.7 ml, 51 mmol), trimethylsilyl chloride (8.09 ml, 51 mmol), triethylamine (11.7 ml, 66 mmol) and acetyl chloride ( 5.88 ml, 66 mmol), obtaining 1- [2- (1- (tert

25 butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 25 butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, in the form of yellow gum, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 4c Example 4c

30 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl ) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 5b (14 g, 36 mmoles), con el 1-[2-(1Similar to the method described in example 1e, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester obtained in Example 5b (14 g, 36 mmol), with 1- [2- (1

5 (tertbutoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 4b (66 mmoles), en tolueno (200 ml) a 140ºC durante 6 h, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 4,1 g, 15%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H34Cl2IN3O5+ H [(M+H)+]: 762,0993; hallado: 762,0993. 5 (tertbutoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, obtained in example 4b (66 mmol), in toluene (200 ml) at 140 ° C for 140 ° C 6 h, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4' - (3- chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione in the form of white solid (yield = 4.1 g, 15%). HRMS (ES +) m / z calculated for C34H34Cl2IN3O5 + H [(M + H) +]: 762.0993; Found: 762.0993.

10 Ejemplo 5a 10 Example 5a

Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining intermediate (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

Se añade el ácido trifluoracético (30 ml) a una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (2 g, 2,62 20 mmoles), obtenida en el ejemplo 4c, en diclorometano (30 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 Trifluoroacetic acid (30 ml) is added to a solution of (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -6 -chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione (2 g, 2.62 20 mmol), obtained in the example 4c, in dichloromethane (30 ml). The mixture is stirred at room temperature for 1

h. Se evapora el disolvente con vacío y se le añade una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento: 1,7 g, 98%). h. The solvent is evaporated in vacuo and a saturated aqueous solution of NaHCO3 is added. The mixture is extracted with ethyl acetate. The organic phase is separated, washed with water and brine, dried with MgSO4 and concentrated, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [ 5-iodo-2- (4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione in the form of a yellow solid (yield: 1.7 g, 98%)

25 Ejemplo 5b 25 Example 5b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [ 3H-indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

30 A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’To a solution of the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H -indole-3,3 '

piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (50 mg, 0,076 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, en tetrahidrofurano anhidro piperidine] -2.6 ’(1H) - racemic dione (50 mg, 0.076 mmol), obtained in example 5a, in anhydrous tetrahydrofuran

5 (2 ml) se le añaden la trietilamina (11,4 mg, 0,114 mmoles) y el cloruro de acetilo (6,5 mg, 0,083 mmoles). Se agita 5 (2 ml) are added triethylamine (11.4 mg, 0.114 mmol) and acetyl chloride (6.5 mg, 0.083 mmol). It shakes

la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava con the reaction mixture at room temperature for 0.5 h. The mixture is diluted with ethyl acetate, washed with

agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se Water. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phases meet, it

lavan con salmuera, se secan con MgSO4, se concentran. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos, wash with brine, dry with MgSO4, concentrate. The residue is triturated with dichloromethane and hexanes,

obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-yodofenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’10 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 43 mg, 81 %). EM-HR (ES+) m/z obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -5-iodophenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3.3'10 piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione in the form of a white solid (yield = 43 mg, 81%). HRMS (ES +) m / z

calculado para el C31H28Cl2IN3O4+ H [(M+H)+]: 704,0575; hallado: 704,0573. calculated for C31H28Cl2IN3O4 + H [(M + H) +]: 704.0575; Found: 704.0573.

Ejemplo 5c Example 5c

15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3The separation of the two enantiomers of the (2’R, 3R, 4’S) -2 ’- [2- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4’ - (3

20 clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (64 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (20 mg, 31 %) (RO5219461-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(1-acetil-4piperidiniloxi)-5-yodofenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (17 mg, 27%) (RO5219462-000). Chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (64 mg) is performed by chiral CFS, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-Acetyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) - chiral dione in the form of white solid (20 mg, 31%) (RO5219461-000) and (2'S, 3S, 4'R) -2' - [2- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) - 5-iodophenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H) chiral dione in the form of white solid (17 mg, 27%) (RO5219462-000).

25 Ejemplo 6a 25 Example 6a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [ 3H-indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,14 mmoles), obtenida en el ejemplo 5b, en N,N-dimetilformamida anhidra (1 ml) se le añaden el trimetilsilil-acetileno (0,2 ml, 1,4 mmoles) (Aldrich), CuI (2 mg) (Aldrich) y trietilamina 5 (0,59 ml, 4,2 mmoles). Se desgasifica la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 5 min, se le añade el diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (10 mg, 0,014 mmoles) (Strem) y se calienta la mezcla reaccionante en atmósfera de nitrógeno a 90ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, formándose un 10 sólido amarillo (50 mg). Se disuelve el sólido en metanol (10 ml) y se le añade una solución acuosa de NaOH (1 N, 1,2 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 17 mg, 20%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el To a solution of (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (0.1 g, 0.14 mmol), obtained in example 5b, in anhydrous N, N-dimethylformamide (1 ml ) trimethylsilyl acetylene (0.2 ml, 1.4 mmol) (Aldrich), CuI (2 mg) (Aldrich) and triethylamine 5 (0.59 ml, 4.2 mmol) are added. The mixture is degassed under a nitrogen atmosphere for 5 min, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0) (10 mg, 0.014 mmol) (Strem) is added and the reaction mixture is heated under a nitrogen atmosphere at 90 ° C for 2 h. The mixture is cooled to room temperature, partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with brine, dried with MgSO4 and concentrated. The residue is purified by chromatography, forming a yellow solid (50 mg). The solid is dissolved in methanol (10 ml) and an aqueous solution of NaOH (1 N, 1.2 ml) is added. The mixture is stirred at room temperature for 2 h, partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is separated, dried with MgSO4 and concentrated. The residue is purified by chromatography, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4' - ( 3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) racemic dione in the form of a yellow solid (yield = 17 mg, 20%). HRMS (ES +) m / z calculated for the

15 C33H29Cl2N3O4+ H [(M+H)+]: 602,1608; hallado: 602,1610. C33H29Cl2N3O4 + H [(M + H) +]: 602.1608; Found: 602.1610.

Ejemplo 6b Example 6b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’20 piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [ 3H-indole-3,3'20 piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3The separation of the two enantiomers of the (2’R, 3R, 4’S) -2 ’- [2- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4’ - (3

25 clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, obtenida en el ejemplo 6a (70 mg), se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (15 mg, 22%) (RO5208434000) y la (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (30 mg, 44%) (RO5208432-000). Chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, obtained in example 6a (70 mg), is performed by chiral CFS, obtaining (2'R , 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'- piperidine] -2.6 '(1H) - chiral dione in the form of white solid (15 mg, 22%) (RO5208434000) and (2'S, 3S, 4'R) -2' - [2- (1-acetyl -4-piperidinyloxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6' (1H) -diral chiral of white solid (30 mg, 44%) (RO5208432-000).

30 Ejemplo 7 30 Example 7

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (1-methyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [ 3H-indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,2 g, 0,3 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, en metanol (10 ml) se le añade 40 una solución acuosa (al 37 % en peso, Aldrich) de formaldehído (0,045 ml, 0,6 mmoles) y NaCNBH3 (28 mg, 0,45 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h, después se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se To a solution of the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H- indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (0.2 g, 0.3 mmol), obtained in example 5a, in methanol (10 ml) an aqueous solution is added (37% by weight, Aldrich) of formaldehyde (0.045 ml, 0.6 mmol) and NaCNBH3 (28 mg, 0.45 mmol). The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 h, then concentrated. The residue is partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. Be

reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:trietilamina = 10:3,5), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1metil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 70 mg, 35%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H28Cl2IN4O4+ H [(M+H)+]: 676,0625; hallado: they combine the organic phases, wash with brine, dry with MgSO4 and concentrate. The residue is purified by chromatography (EtOAc: triethylamine = 10: 3.5), obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodine -2- (1-methyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione in the form of white solid (yield = 70 mg, 35% ). HRMS (ES +) m / z calculated for C30H28Cl2IN4O4 + H [(M + H) +]: 676.0625; found:

5 676,0628. 5 676.0628.

Ejemplo 8a Example 8a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’10 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (1-methyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [ 3H-indole-3,3'10 piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[5-yodo-2-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica obtenida en el ejemplo 7 (0,35 g, 0,51 mmoles) con trimetilsilil-acetileno (0,51 ml, 5,1 mmoles), CuI (10 mg), trietilamina (1,56 g, Similar to the method described in Example 6a, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) 2' - [5-iodo-2- (1-methyl) is reacted -4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione obtained in example 7 (0.35 g, 0.51 mmol) with trimethylsilyl -acetylene (0.51 ml, 5.1 mmol), CuI (10 mg), triethylamine (1.56 g,

15 15,3 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (36 mg, 0,051 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y después se trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-(3-etinil-4-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,115 g, 39%) 15 15.3 mmol) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0) (36 mg, 0.051 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide and then treated with an aqueous solution of NaOH in methanol, obtaining (2'R, 3R , 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - (3-ethynyl-4-fluorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione in the form of a matt white solid (yield = 0.115 g, 39%)

20 Ejemplo 8b 20 Example 8b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (1-methyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [ 3H-indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metil-4piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, obtenida en el ejemplo 8a (100 mg), se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metil-4-piperidiniloxi)The separation of the two enantiomers of the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (1-methyl-4-piperidinyloxy) -phenyl ] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, obtained in example 8a (100 mg), is performed by chiral CFS, obtaining (2'R, 3R , 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (1-methyl-4-piperidinyloxy)

30 fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido amarillo (35 mg, 35%) (R05212439-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido amarillo (40 mg, 40%) (R05212440-000). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H29Cl2N3O3+ H [(M+H)+]: 574,1659; hallado: 574,1656. Phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral in the form of a yellow solid (35 mg, 35%) (R05212439-000) and the (2'S, 3S , 4'R) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (1-methyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3 '-piperidine] 2,6' (1H) -diral chiral in the form of a yellow solid (40 mg, 40%) (R05212440-000). HRMS (ES +) m / z calculated for C32H29Cl2N3O3 + H [(M + H) +]: 574.1659; Found: 574.1656.

35 Ejemplo 9a 35 Example 9a

Obtención del compuesto intermedio 5-yodo-2-nitro-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 5-iodo-2-nitro-benzaldehyde

A una solución del ácido 5-yodo-2-nitrobenzoico (37 g, 126 mmoles) (APIN) en tetrahidrofurano anhidro (200 ml) se le añade por goteo a 0ºC el borano en tetrahidrofurano (1 M, 360 ml, 360 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante 5 a temperatura ambiente durante 24 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca con MgSO4, se concentra y se tritura. Se recoge el 5yodo-2-nitro-fenil)-metanol precipitado en forma de sólido amarillo (20 g, 57%). Se disuelve el sólido (5,5 g) en diclorometano (100 ml) y se le añade MnO2 activado (15 g). Se calienta la mezcla a reflujo durante 4 h, se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 5To a solution of 5-iodo-2-nitrobenzoic acid (37 g, 126 mmol) (APIN) in anhydrous tetrahydrofuran (200 ml), the borane in tetrahydrofuran (1 M, 360 ml, 360 mmol) is dripped at 0 ° C . The reaction mixture 5 is stirred at room temperature for 24 h. The mixture is concentrated and the residue is partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is separated, washed with brine, dried with MgSO4, concentrated and crushed. The 5-iodo-2-nitro-phenyl) -methanol precipitate is collected as a yellow solid (20 g, 57%). The solid (5.5 g) is dissolved in dichloromethane (100 ml) and activated MnO2 (15 g) is added. The mixture is heated at reflux for 4 h, cooled to room temperature and filtered through a short bed of Celite. The filtered liquid is concentrated, obtaining 5

10 yodo-2-nitro-benzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 4,2 g, 76%). 10 iodine-2-nitro-benzaldehyde in the form of a yellow solid (yield = 4.2 g, 76%).

Ejemplo 9b Example 9b

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1 d se emplea el 5-yodo-2-nitrobenzaldehído obtenido en el ejemplo 9a (4,2 g, 15 mmoles) como material de partida en lugar del 2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5yodobenzaldehído para reaccionar con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,4 g, 15 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 6 Similar to the method described in example 1 d, the 5-iodo-2-nitrobenzaldehyde obtained in example 9a (4.2 g, 15 mmol) is used as the starting material instead of 2- [2- (tert- butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -5iodobenzaldehyde to react with 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (2.4 g, 15 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 6

20 ml, 15 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,6 g, 15 mmoles), trietilamina (2,1 g, 20 mmoles) y cloruro de acetilo (1,5 g, 20 mmoles), obteniéndose el 1-(5-yodo-2-nitrofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 20 ml, 15 mmol), trimethylsilyl chloride (1.6 g, 15 mmol), triethylamine (2.1 g, 20 mmol) and acetyl chloride (1.5 g, 20 mmol), obtaining 1- (5 -iodo-2-nitrophenyl) -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, in the form of yellow gum, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 9c Example 9c

25 Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-yodo-2-nitrofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the intermediate compound (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - (5-iodo-2-nitrophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine ] -2.6 '(1H) - racemic dione

30 A una solución del 1-(5-yodo-2-nitrofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 9b (15 mmoles), en tolueno (40 ml) se le añade el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1 b (2 g, 5 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante en atmósfera de nitrógeno a 150ºC durante 3 h. Después se enfría la solución a temperatura ambiente y se concentra. Se disuelve el residuo To a solution of 1- (5-iodo-2-nitrophenyl) -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, obtained in example 9b (15 mmol), in toluene (40 ml) is added E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate tert-butyl, obtained in example 1 b (2 g, 5 mmol) . The reaction mixture is stirred under a nitrogen atmosphere at 150 ° C for 3 h. The solution is then cooled to room temperature and concentrated. The residue dissolves

35 en diclorometano (20 ml) y se le añade el ácido trifluoracético (10 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h, se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre una solución saturada de NaHCO3 y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:CH2Cl2 = 1:4), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-yodo-2-nitrofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 1,8 g, 59%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H16Cl2IN3O4+ H [(M+H)+]: 607,9636; hallado: 607,9638. 35 in dichloromethane (20 ml) and trifluoroacetic acid (10 ml) is added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 0.5 h, the mixture is concentrated. The residue is partitioned between a saturated solution of NaHCO3 and ethyl acetate. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, dried with Na2SO4 and concentrated. The residue is purified by chromatography (EtOAc: CH2Cl2 = 1: 4), obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - (5-iodo-2-nitrophenyl ) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione in the form of a yellow solid (yield = 1.8 g, 59%); HRMS (ES +) m / z calculated for C24H16Cl2IN3O4 + H [(M + H) +]: 607.9636; Found: 607.9638.

Ejemplo 9d Example 9d

Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-2’-(2-amino-5-yodofenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the intermediate compound (2'R, 3R, 4'S) -2 '- (2-amino-5-iodophenyl) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

A una suspensión de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-yodo-2-nitrofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]To a suspension of the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - (5-iodo-2-nitrophenyl) spiro [3H-indole-3,3 ' -piperidine]

2,6’(1H)-diona racémica, obtenida en el ejemplo 9c (0,7 g, 1,15 mmoles), en metanol (50 ml) se le añade una 2.6 ’(1H) - racemic dione, obtained in example 9c (0.7 g, 1.15 mmol), in methanol (50 ml) a

solución acuosa de NH4Cl (0,61 g, 11,5 mmoles, 20 ml) y después Zn en polvo (0,75 g, 11,5 mmoles). Se agita la 15 mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h, después se filtra a través de un lecho corto de Celite. Se aqueous NH4Cl solution (0.61 g, 11.5 mmol, 20 ml) and then Zn powder (0.75 g, 11.5 mmol). The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 h, then filtered through a short bed of Celite. Be

concentra el líquido filtrado, se extrae con acetato de etilo y diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan concentrate the filtered liquid, extract with ethyl acetate and dichloromethane. The organic phases are combined, dried

con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc y después EtOAc:MeOH = 19:1), with MgSO4 and concentrate. The residue is purified by chromatography (EtOAc and then EtOAc: MeOH = 19: 1),

obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-(2-amino-5-yodofenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]obtaining the (2’R, 3R, 4’S) -2 ’- (2-amino-5-iodophenyl) -6-chloro-4’ - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3’-piperidine]

2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,41 g, 61 %); EM-HR (ES+) m/z calculado para el 20 C24H18Cl2IN3O2+ H [(M+H)+]: 577,9894; hallado: 577,9894. 2.6 ’(1H) - racemic dione in the form of white solid (yield = 0.41 g, 61%); HRMS (ES +) m / z calculated for C24H18Cl2IN3O2 + H [(M + H) +]: 577.9894; Found: 577.9894.

Ejemplo 9e Example 9e

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidinilamino)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol25 3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinylamino) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [ 3H-indole25,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

A una suspensión de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-(2-amino-5-yodofenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, obtenida en el ejemplo 9d (0,16 g, 0,28 mmoles), en o-xileno (50 ml) se le añade la 1-acetilTo a suspension of the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- (2-amino-5-iodophenyl) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3 ' -piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, obtained in example 9d (0.16 g, 0.28 mmol), in o-xylene (50 ml) 1-acetyl is added

30 4-piperidinona (0,14 g, 1 mmol, Lancaster) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (15 mg). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo (180ºC) durante 8 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Al residuo se le añaden metanol (10 ml), ácido acético (1 ml) y NaCNBH3 (0,1 g, 1,6 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con 30 4-piperidinone (0.14 g, 1 mmol, Lancaster) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (15 mg). The reaction mixture is heated at reflux (180 ° C) for 8 h, cooled to room temperature and concentrated. To the residue are added methanol (10 ml), acetic acid (1 ml) and NaCNBH3 (0.1 g, 1.6 mmol). The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 h and concentrated. The residue is partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is separated, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with brine, dried with

35 MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:MeOH = 9:1), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidinilamino)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,15 g, 76%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H29Cl2IN4O3+ H [(M+H)+]: 703,0734; hallado: 703,0730. 35 MgSO4 and concentrate. The residue is purified by chromatography (EtOAc: MeOH = 9: 1), obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinylamino) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H) racemic dione in the form of white solid (yield = 0.15 g, 76 %); HRMS (ES +) m / z calculated for C31H29Cl2IN4O3 + H [(M + H) +]: 703.0734; Found: 703.0730.

40 Ejemplo 10 40 Example 10

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidinilamino)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica De manera similar al método descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4piperidinilamino)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinylamino) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [ 3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione In a similar way to the method described in Example 2, (2'R, 3R, 4'S) -2' - [2- (1-Acetyl-4-piperidinylamino) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H) -dione racemic,

5 obtenida en el ejemplo 9e (0,14 g, 0,2 mmoles), con trimetilsilil-acetileno (39 mg, 0,4 mmoles), CuI (76 mg, 0,4 mmoles), trietilamina (40 mg, 0,4 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (30 mg, 0,04 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro y después se trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidinilamino)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,25 g, 84%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el 5 obtained in example 9e (0.14 g, 0.2 mmol), with trimethylsilyl acetylene (39 mg, 0.4 mmol), CuI (76 mg, 0.4 mmol), triethylamine (40 mg, 0, 4 mmol) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0) (30 mg, 0.04 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran and then treated with an aqueous solution of NaOH in methanol, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-Acetyl-4-piperidinylamino) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2, 6 '(1H) racemic dione in the form of a matt white solid (yield = 0.25 g, 84%); HRMS (ES +) m / z calculated for the

10 C33H30Cl2N4O3+ H [(M+H)+]: 601,1768; hallado: 601,1767. C33H30Cl2N4O3 + H [(M + H) +]: 601.1768; Found: 601.1767.

Ejemplo 11a Example 11a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-propionil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol15 3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (1-propionyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [ 3H-indole 15,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se emplea el cloruro de propionilo (15,4 mg, 0,17 mmoles) como material de partida en lugar de cloruro de acetilo para reaccionar con la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)Similar to the method described in Example 5b, propionyl chloride (15.4 mg, 0.17 mmol) is used as the starting material instead of acetyl chloride to react with the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl)

20 2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,15 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, y trietilamina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[5-yodo-2-(1-propionil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,11 g, 100%). 20 2 '- [5-iodo-2- (4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione (0.1 g, 0 , 15 mmol), obtained in example 5a, and triethylamine in tetrahydrofuran, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) 2' - [5-iodine-2- (1-propionyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione in the form of a yellow solid (yield = 0.11 g, 100 %).

25 Ejemplo 11b 25 Example 11b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-propionil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (1-propionyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [ 3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)Similar to the method described in example 6a, the (2’R, 3R, 4’S) -6-chloro-4 ’- (3-chlorophenyl) is reacted

2’-[5-yodo-2-(1-propionil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, obtenida en el 2 ’- [5-iodo-2- (1-propionyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3’-piperidine] -2,6’ (1H)-racemic dione, obtained in the

5 ejemplo 11 a (0,1 g, 0,14 mmoles), con trimetilsilil-acetileno (0,14 g, 1,4 mmoles), CuI (2 mg), trietilamina (0,42 g, Example 11 a (0.1 g, 0.14 mmol), with trimethylsilyl acetylene (0.14 g, 1.4 mmol), CuI (2 mg), triethylamine (0.42 g,

4,17 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (9,8 mg, 0,014 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y 4.17 mmol) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0) (9.8 mg, 0.014 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide and

después se trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3it is then treated with an aqueous solution of NaOH in methanol, obtaining (2’R, 3R, 4’S) -6-chloro-4 ’- (3

clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-propionil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en chlorophenyl) -2 ’- [5-ethynyl-2- (1-propionyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3’-piperidine] -2,6’ (1H) - racemic dione in

forma de sólido blanco mate (rendimiento = 10 mg); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H31Cl2N3O4+ H [(M+H)+]: 10 616,1765; hallado: 616,1760. matt white solid form (yield = 10 mg); HRMS (ES +) m / z calculated for C34H31Cl2N3O4 + H [(M + H) +]: 10 616.1765; Found: 616.1760.

Ejemplo 12a Example 12a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-yodo-2-[1-(3-metanosulfonil-propil)-4-piperidiniloxi]15 fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-iodine-2- [1- (3-methanesulfonyl-propyl) -4-piperidinyloxy ] 15 phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’To a solution of the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H- indole-3,3 '

20 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,15 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, en etanol (2 ml) se le añaden el metanosulfonato de 3-metanosulfonil-propilo (54 mg, 0,25 mmoles) (WO 2001/062668) y trietilamina (0,031 ml, 0,225 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 68ºC durante 18 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, 20 piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione (0.1 g, 0.15 mmol), obtained in example 5a, in ethanol (2 ml), 3-methanesulfonyl-propyl methanesulfonate ( 54 mg, 0.25 mmol) (WO 2001/062668) and triethylamine (0.031 ml, 0.225 mmol). The reaction mixture is heated at 68 ° C for 18 h, cooled to room temperature and concentrated. The residue is partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with brine, dried with MgSO4 and concentrated,

25 obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-yodo-2-[1-(3-metanosulfonil-propil)-4-piperidiniloxi]fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en bruto, en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,1 g). Obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-iodo-2- [1- (3-methanesulfonyl-propyl) -4-piperidinyloxy ] phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -acetic crude dione, as a slightly yellow solid (yield = 0.1 g).

Ejemplo 12b Example 12b

30 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[1-(3-metanosulfonil-propil)-4-piperidiniloxi]fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-{5-yodo-2-[1-(3-metanosulfonil-propil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-ethynyl-2- [1- (3-methanesulfonyl-propyl) -4- piperidinyloxy] phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H) -dione racemic In a similar way to the method described in example 6a, the (2'R, 3R, 4'S) is reacted ) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) 2' - {5-iodo-2- [1- (3-methanesulfonyl-propyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3, 3'-piperidine] -2.6 '(1H) -dione

5 racémica, obtenida en el ejemplo 12a (0,1 g, 0,13 mmoles), con trimetilsilil-acetileno (0,13 ml, 1,3 mmoles), CuI (3 mg), trietilamina (0,39 g, 3,84 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (8,9 mg, 0,013 mmoles) en N,Ndimetilformamida anhidra y después se trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[1-(3-metanosulfonil-propil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido marrón (rendimiento = 39 mg, 45%); EM-HR (ES+) m/z 5 racemic, obtained in example 12a (0.1 g, 0.13 mmol), with trimethylsilyl-acetylene (0.13 ml, 1.3 mmol), CuI (3 mg), triethylamine (0.39 g, 3 , 84 mmol) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0) (8.9 mg, 0.013 mmol) in N, anhydrous N-dimethylformamide and then treated with an aqueous solution of NaOH in methanol, obtaining (2'R, 3R, 4'S ) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-ethynyl-2- [1- (3-methanesulfonyl-propyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3 , 3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione in the form of a brown solid (yield = 39 mg, 45%); HRMS (ES +) m / z

10 calculado para el C35H35Cl2N3O5S+ H [(M+H)+]: 680,1747; hallado: 680,1746. 10 calculated for C35H35Cl2N3O5S + H [(M + H) +]: 680.1747; Found: 680.1746.

Ejemplo 13a Example 13a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-metanosulfonil-4-piperidiniloxi)fenil]espiro[3H15 indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (1-methanesulfonyl-4-piperidinyloxy) phenyl] spiro [3H15 indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,15 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, en diclorometano (2 ml) se le añaden la trietilamina (18,3 mg, 0,18 mmoles) y el cloruro de metanosulfonilo (19,1 mg, 0,165 mmoles). Se agita la To a solution of the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H- indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (0.1 g, 0.15 mmol), obtained in example 5a, in dichloromethane (2 ml), triethylamine (18) is added , 3 mg, 0.18 mmol) and methanesulfonyl chloride (19.1 mg, 0.165 mmol). Stir the

20 mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se diluye la mezcla con diclorometano, se lava con agua. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-metanosulfonil-4-piperidiniloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,11 g, 99%). 20 reaction mixture at room temperature for 0.5 h. The mixture is diluted with dichloromethane, washed with water. The organic phase is separated, washed with brine, dried with MgSO4 and concentrated, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5- iodine-2- (1-methanesulfonyl-4-piperidinyloxy) phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione in the form of a yellow solid (yield = 0.11 g , 99%).

25 Ejemplo 13b 25 Example 13b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metanosulfonil-4-piperidiniloxi)fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (1-methanesulfonyl-4-piperidinyloxy) phenyl] spiro [3Hindole -3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)Similar to the method described in example 6a, the (2’R, 3R, 4’S) -6-chloro-4 ’- (3-chlorophenyl) is reacted

2’-[5-yodo-2-(1-metanosulfonil-4-piperidiniloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, obtenida 2 ’- [5-iodo-2- (1-methanesulfonyl-4-piperidinyloxy) phenyl] spiro [3H-indole-3,3’-piperidine] -2,6’ (1H) - racemic dione, obtained

5 en el ejemplo 13a (0,11 g, 0,15 mmoles), con trimetilsilil-acetileno (0,15 ml, 1,49 mmoles), CuI (3 mg), trietilamina 5 in example 13a (0.11 g, 0.15 mmol), with trimethylsilyl acetylene (0.15 ml, 1.49 mmol), CuI (3 mg), triethylamine

(0,45 g, 4,46 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (10 mg, 0,015 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (0.45 g, 4.46 mmol) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0) (10 mg, 0.015 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide

y después se trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3and then treated with an aqueous solution of NaOH in methanol, obtaining (2’R, 3R, 4’S) -6-chloro-4 ’- (3

clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metanosulfonil-4-piperidiniloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica chlorophenyl) -2 ’- [5-ethynyl-2- (1-methanesulfonyl-4-piperidinyloxy) phenyl] spiro [3H-indole-3,3’-piperidine] -2,6’ (1H) - racemic dione

en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 51 mg, 54%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el 10 C32H29Cl2N3O5S+ H [(M+H)+]: 638,1278; hallado: 638,1274. as a slightly yellow solid (yield = 51 mg, 54%). HRMS (ES +) m / z calculated for C32H29Cl2N3O5S + H [(M + H) +]: 638,1278; Found: 638.1274.

Ejemplo 13c Example 13c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metanosulfonil-4-piperidiniloxi)fenil]espiro[3H15 indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (1-methanesulfonyl-4-piperidinyloxy) phenyl] spiro [3H15 indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metanosulfonil-4The separation of the two enantiomers of the (2’R, 3R, 4’S) -6-chloro-4 ’- (3-chlorophenyl) -2’ - [5-ethynyl-2- (1-methanesulfonyl-4

20 piperidiniloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, obtenida en el ejemplo 13b (100 mg), se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metanosulfonil-4piperidiniloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (31 mg, 31 %) (RO5246414-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metanosulfonil-4-piperidiniloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (34 mg, 34%) (RO5216413-000). 20 piperidinyloxy) phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, obtained in example 13b (100 mg), is performed by chiral CFS, obtaining (2 'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 '- [5-ethynyl-2- (1-methanesulfonyl-4-piperidinyloxy) phenyl] spiro [3H-indole-3,3' -piperidine] -2.6 '(1H) - chiral dione in the form of white solid (31 mg, 31%) (RO5246414-000) and (2'S, 3S, 4'R) -6-chloro-4'- (3-Chlorophenyl) -2 '- [5-ethynyl-2- (1-methanesulfonyl-4-piperidinyloxy) phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H) -dione chiral in the form of white solid (34 mg, 34%) (RO5216413-000).

25 Ejemplo 14a 25 Example 14a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-yodofenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -5-iodophenyl] spiro [3Hindole- 3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se emplea el cloruro de dimetilcarbamilo (17,9 mg, 0,17 mmoles) como material de partida en lugar del cloruro de acetilo para reaccionar con la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3Similar to the method described in Example 5b, dimethylcarbamyl chloride (17.9 mg, 0.17 mmol) is used as the starting material instead of acetyl chloride to react with the (2'R, 3R, 4'S ) -6-chloro-4 '- (3

5 clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,15 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, y trietilamina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-[2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,1 g, 91 %). 5 chlorophenyl) -2 '- [5-iodo-2- (4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione (0.1 g, 0.15 mmol), obtained in example 5a, and triethylamine in tetrahydrofuran, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (1 -dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione in the form of a yellow solid (yield = 0.1 g , 91%).

10 Ejemplo 14b 10 Example 14b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -5-ethynyl-phenyl] spiro [ 3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, obtenida en el ejemplo 14a (0,1 g, 0,14 mmoles), con trimetilsilil-acetileno (0,13 g, 1,4 mmoles), CuI (3 mg), Similar to the method described in Example 6a, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) 2' - [2- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) is reacted ) -5-iodo-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, obtained in example 14a (0.1 g, 0.14 mmol), with trimethylsilyl acetylene (0.13 g, 1.4 mmol), CuI (3 mg),

20 trietilamina (0,41 g, 4,08 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (9,5 mg, 0,014 mmoles) en N,Ndimetilformamida anhidra y después se trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 35 mg, 41 %); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H32Cl2N4O4+ H [(M+H)+]: 631,1874; hallado: 631,1873. Triethylamine (0.41 g, 4.08 mmol) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0) (9.5 mg, 0.014 mmol) in N, anhydrous N-dimethylformamide and then treated with an aqueous solution of NaOH in methanol, obtaining la (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -5-ethynyl-phenyl] spiro [3H- indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) - racemic dione in the form of a yellow solid (yield = 35 mg, 41%); HRMS (ES +) m / z calculated for C34H32Cl2N4O4 + H [(M + H) +]: 631.1874; Found: 631.1873.

25 Ejemplo 15a 25 Example 15a

Obtención del compuesto intermedio 4-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo Obtaining intermediate compound 4- (4-bromo-2-formyl-phenoxy) -piperidine-1-carboxylate tert-butyl

De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-bromosalicilaldehído (5,65 g, 28 mmoles) (Aldrich) con 4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (5 g, 14 mmoles, ASTATECH) y 5 K2CO3 en N,N-dimetilformamida, obteniéndose el 4-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo en forma de goma amarilla (rendimiento = 5,15 g, 51 %). Similar to the method described in example 4a, 5-bromosalicylaldehyde (5.65 g, 28 mmol) (Aldrich) is reacted with tert-butyl 4- (toluene-4-sulfonyloxy) -piperidine-1-carboxylate ( 5 g, 14 mmol, ASTATECH) and 5 K2CO3 in N, N-dimethylformamide, obtaining 4- (4-bromo-2-formyl-phenoxy) -piperidine-1-carboxylate in the form of yellow gum (yield = 5.15 g, 51%).

Ejemplo 15b Example 15b

10 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2aza-1,3-butadieno Obtaining intermediate 1- [5-bromo-2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2aza-1,3-butadiene

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se emplea el 4-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-piperidina-1carboxilato de tert-butilo (5,5 g, 14,3 mmoles), obtenido en el ejemplo 15a, como material de partida en lugar del 4(2-formil-4-yodo-fenoximetil)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo para reaccionar con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (3,97 ml, 14,3 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 5,7 ml, 14,3 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,81 ml, 14,3 mmoles), trietilamina (2,59 ml, 18,6 mmoles) y cloruro de acetilo (1,31 ml, 18,6 mmoles), obteniéndose el 1-[5Similar to the method described in example 1d, tert-butyl 4- (4-bromo-2-formyl-phenoxy) -piperidine-1 carboxylate (5.5 g, 14.3 mmol), obtained in the Example 15a, as starting material instead of tert-butyl 4 (2-formyl-4-iodo-phenoxymethyl) -piperidine-1-carboxylate to react with 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane ( 3.97 ml, 14.3 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 5.7 ml, 14.3 mmol), trimethylsilyl chloride (1.81 ml, 14.3 mmol), triethylamine ( 2.59 ml, 18.6 mmol) and acetyl chloride (1.31 ml, 18.6 mmol), obtaining 1- [5

20 bromo-2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. Bromo-2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, in the form of yellow gum, which is used for the passage Next without further purification.

Ejemplo 15c Example 15c

25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3 -chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 5b (1,8 g, 4,62 mmoles), con el 1-[5-bromo2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 15b (14,3 Similar to the method described in example 1e, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester obtained in Example 5b (1.8 g, 4.62 mmol), with 1- [5-bromo2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1 , 3-butadiene, obtained in example 15b (14.3

5 mmoles), en tolueno (50 ml) a 140ºC durante 6 h, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-(tertbutoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 4,1 g, 15%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H34Cl2BrN3O5+ H [(M+H)+]: 714,1132; hallado: 714,1134. 5 mmol), in toluene (50 ml) at 140 ° C for 6 h, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1- (tertbutoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) - phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione in the form of white solid (yield = 4.1 g, 15%). HRMS (ES +) m / z calculated for C34H34Cl2BrN3O5 + H [(M + H) +]: 714.1132; Found: 714.1134.

10 Ejemplo 16a 10 Example 16a

Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Preparation of intermediate (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 5a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1(tertbutoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,13 g, 0,18 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5Similar to the method described in Example 5a, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1 (tertbutoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -phenyl] -6- is reacted chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione (0.13 g, 0.18 mmol) with trifluoroacetic acid in dichloromethane , obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5

20 bromo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 90 mg, 82%). Bromo-2- (4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione in the form of white solid (yield = 90 mg, 82%).

Ejemplo 16b Example 16b

25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-bromo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -5-bromo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (90 mg, 0,146 mmoles) con cloruro de acetilo (13,8 mg, 0,175 mmoles) y trietilamina en tetrahidrofurano anhidro, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-bromo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona en forma de sólido blanco (rendimiento = 50 mg, 52%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el In a manner similar to the method described in Example 5a, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - ( 3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (90 mg, 0.146 mmol) with acetyl chloride (13.8 mg, 0.175 mmol) and triethylamine in anhydrous tetrahydrofuran, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -5-bromo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl ) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) -dione as a white solid (yield = 50 mg, 52%). HRMS (ES +) m / z calculated for the

35 C31H28Cl2BrN3O4+ H [(M+H)+]: 656,0713; hallado: 656,0713. C31H28Cl2BrN3O4 + H [(M + H) +]: 656.0713; Found: 656.0713.

Ejemplo 16c Example 16c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-bromo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol40 3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -5-bromo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [ 3H-indol40 3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-bromo-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (140 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose The separation of the two enantiomers of the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -5-bromo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl ) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione (140 mg) is performed by chiral CFS, obtaining

5 la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-bromo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (49 mg, 35%) (RO5219468-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(1-acetil-4piperidiniloxi)-5-bromofenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (54 mg, 39%) (RO5219469-000). 5 la (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -5-bromo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) -diral chiral in the form of white solid (49 mg, 35%) (RO5219468-000) and the (2'S, 3S, 4'R) -2 '- [2- (1-Acetyl-4-piperidinyloxy) -5-bromophenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H ) - chiral dione in the form of white solid (54 mg, 39%) (RO5219469-000).

10 Ejemplo 17a 10 Example 17a

Obtención del compuesto intermedio 3-bromo-2-fluor-6-metoxi-benzaldehído Obtaining intermediate 3-bromo-2-fluor-6-methoxy-benzaldehyde

15 A una solución del 4-bromo-3-fluoranisol (10 g, 48,7 mmoles, Matrix) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añade por goteo a -78ºC la diisopropilamina de litio (32,5 ml, 1,8 M en THF, 58,4 mmoles) durante un período de 15 min. Se agita la mezcla a -78ºC durante 20 min más. Después se le añade en una porción la N,N-dimetilformamida (4,53 ml, 58,4 mmoles). Se agita la mezcla a -78ºC durante 10 min, se trata con ácido acético (12 g, 194 mmoles) y después To a solution of 4-bromo-3-fluoranisol (10 g, 48.7 mmol, Matrix) in tetrahydrofuran (100 ml) is added drip at -78 ° C lithium diisopropylamine (32.5 ml, 1.8 M in THF, 58.4 mmol) over a period of 15 min. The mixture is stirred at -78 ° C for an additional 20 min. The N, N-dimethylformamide (4.53 ml, 58.4 mmol) is then added in one portion. The mixture is stirred at -78 ° C for 10 min, treated with acetic acid (12 g, 194 mmol) and then

20 se le añade agua (61 ml). Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:4), obteniéndose el 3-bromo-2-fluor-6metoxibenzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 10 g, 89%). 20 water (61 ml) is added. The mixture is partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is separated, concentrated. The residue is purified by chromatography (EtOAc: hexanes = 1: 4), obtaining 3-bromo-2-fluor-6methoxybenzaldehyde as a yellow solid (yield = 10 g, 89%).

Ejemplo 17b 25 Obtención del compuesto intermedio 3-bromo-2-fluor-6-hidroxi-benzaldehído Example 17b 25 Obtaining intermediate 3-bromo-2-fluor-6-hydroxy-benzaldehyde

30 A una solución del 3-bromo-2-fluor-6-metoxi-benzaldehído (9,8 g, 42,06 mmoles) en diclorometano (200 ml) se le añade por goteo a -50ºC una solución (1 M) de BBr3 (126 ml, 126 mmoles) en diclorometano. Se calienta la mezcla gradualmente a temperatura ambiente, se agita durante 1 h y se trata con agua. Se extrae la mezcla con diclorometano, tres veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 3-bromo-2-fluor-6-hidroxi-benzaldehído en forma de sólido blanco mate (rendimiento = To a solution of 3-bromo-2-fluor-6-methoxy-benzaldehyde (9.8 g, 42.06 mmol) in dichloromethane (200 ml) is added dropwise at -50 ° C a solution (1 M) of BBr3 (126 ml, 126 mmol) in dichloromethane. The mixture is gradually heated to room temperature, stirred for 1 h and treated with water. The mixture is extracted with dichloromethane, three times. The organic phases are combined, washed with brine, dried with MgSO4 and concentrated, obtaining 3-bromo-2-fluor-6-hydroxy-benzaldehyde as a matt white solid (yield =

35 9g,98%) 35 9g, 98%)

Ejemplo 17c 33 Example 17c 33

Obtención del compuesto intermedio 4-(4-bromo-3-fluor-2-formil-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo Obtaining intermediate compound 4- (4-bromo-3-fluor-2-formyl-phenoxy) -piperidine-1-carboxylate tert-butyl

5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 3-bromo-2-fluor-6-hidroxi-benzaldehído (3,69 g, 16,8 mmoles) con 4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (4 g, 11,2 mmoles, ASTATECH) y K2CO3 en N,N-dimetilformamida, obteniéndose el 4-(4-bromo-3-fluor-2-formil-fenoxi)-piperidina-1carboxilato de tert-butilo en forma de aceite marrón (rendimiento = 4,23 g, 94%). 5 Similar to the method described in Example 4a, 3-bromo-2-fluor-6-hydroxy-benzaldehyde (3.69 g, 16.8 mmol) is reacted with 4- (toluene-4-sulfonyloxy) - tert-butyl piperidine-1-carboxylate (4 g, 11.2 mmol, ASTATECH) and K2CO3 in N, N-dimethylformamide, obtaining 4- (4-bromo-3-fluor-2-formyl-phenoxy) -piperidine -1 tert-butyl carboxylate in the form of brown oil (yield = 4.23 g, 94%).

10 Ejemplo 17d 10 Example 17d

Obtención del compuesto intermedio 1-[3-bromo-6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno Obtaining intermediate 1- [3-Bromo-6- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -2-fluorophenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se emplea el 4-(4-bromo-3-fluor-2-formil-fenoxi)-piperidina-1carboxilato de tert-butilo (4,22 g, 10,5 mmoles) como material de partida en lugar del 4-(2-formil-4-yodofenoximetil)Similar to the method described in Example 1d, tert-butyl 4- (4-bromo-3-fluor-2-formyl-phenoxy) -piperidine-1 carboxylate (4.22 g, 10.5 mmol) is used as starting material instead of 4- (2-formyl-4-iodophenoxymethyl)

20 piperidina-1-carboxilato de tert-butilo para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,18 ml, 10,5 mmoles), nbutil-litio (2,5 M, 4,2 ml, 10,5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,33 ml, 10,5 mmoles), trietilamina (1,9 ml, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (0,97 ml, 13,6 mmoles), obteniéndose el 1-[3-bromo-6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. Tert-butyl piperidine-1-carboxylate to react with 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (2.18 ml, 10.5 mmol), butyl lithium (2.5 M, 4.2 ml, 10.5 mmol), trimethylsilyl chloride (1.33 ml, 10.5 mmol), triethylamine (1.9 ml, 13.6 mmol) and acetyl chloride (0.97 ml, 13.6 mmol) , obtaining the crude 1- [3-bromo-6- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4piperidinyloxy) -2-fluorophenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, in the form of Yellow gum, which is used for the next step without further purification.

25 Ejemplo 17e 25 Example 17e

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-6- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -2-fluor-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e se hace reaccionar a 140ºC durante 6 h el E/Z-6-cloro-3-(3clorobencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 5b (1,36 g, 3,5 mmoles), In a manner similar to the method described in Example 1e, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate is reacted at 140 ° C tert-butyl, obtained in example 5b (1.36 g, 3.5 mmol),

5 con el 1-[3-bromo-6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (10,5 mmoles) en tolueno (30 ml), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-2fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,7 g, 28%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H33BrCl2FN3O5+ H [(M+H)+]: 732,1038; hallado: 732,1035 5 with 1- [3-Bromo-6- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -2-fluorophenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (10.5 mmol) in toluene (30 ml), obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-6- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -2fluor-phenyl] - 6-Chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H) - racemic dione in the form of a slightly yellow solid (yield = 0.7 g, 28%); HRMS (ES +) m / z calculated for C34H33BrCl2FN3O5 + H [(M + H) +]: 732,1038; Found: 732.1035

10 Ejemplo 17f 10 Example 17f

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-6- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -2-fluor-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-2fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (87 mg) se efectúa por The separation of the two enantiomers of the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-6- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -2fluor-phenyl] -6-chloro -4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione (87 mg) is effected by

20 SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (37 mg, 43%) (RO5219470-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-2’-[3-bromo-6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-6-cloro4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (28 mg, 32%) (RO5219473-000). 20 chiral SFC, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-6- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -2-fluorphenyl] -6-chloro4'- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral in the form of a slightly yellow solid (37 mg, 43%) (RO5219470-000) and the ( 2'S, 3S, 4'R) -2 '- [3-bromo-6- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -2-fluorophenyl] -6-chloro4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral as a slightly yellow solid (28 mg, 32%) (RO5219473-000).

25 Ejemplo 18a 25 Example 18a

Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the intermediate compound (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-2-fluor-6- (4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1(tertbutoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona In a similar manner to the method described in Example 5a, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-6- (1 (tertbutoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -2-fluor- is reacted phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H) -dione

5 racémica (0,6 g, 0,818 mmoles) con el ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3bromo-2-fluor-6-(4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,5 g, 98%). 5 racemic (0.6 g, 0.818 mmol) with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3bromo-2-fluor-6- (4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-Chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione in the form of a yellow solid (yield = 0.5 g, 98%)

Ejemplo 18b Example 18b

10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-3-bromo-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [6- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -3-bromo-2-fluorphenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl ) spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(4piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,158 mmoles) con cloruro de acetilo (14,9 mg, 0,189 mmoles) y trietilamina en tetrahidrofurano anhidro, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-3-bromo-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’In a similar way to the method described in Example 5a, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-2-fluor-6- (4piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro- is reacted 4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione (0.1 g, 0.158 mmol) with acetyl chloride (14.9 mg , 0.189 mmol) and triethylamine in anhydrous tetrahydrofuran, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [6- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -3-bromo-2-fluorophenyl] -6 -chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'

20 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 48 mg, 45%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H27BrCl2FN3O4+ H [(M+H)+]: 674,0619; hallado: 674,0617. 20 piperidine] -2.6 ’(1H) - racemic dione in the form of a matt white solid (yield = 48 mg, 45%); HRMS (ES +) m / z calculated for C31H27BrCl2FN3O4 + H [(M + H) +]: 674.0619; Found: 674.0617.

Ejemplo 19a Example 19a

25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-etil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica De manera similar al método descrito en el ejemplo 7 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,17 g, 0,257 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, con acetaldehído (22 mg, 0,514 mmoles) y NaCNBH3 (22,5 mg, 0,39 mmoles) en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-etil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3HObtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (1-ethyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H) -dione racemic In a similar manner to the method described in example 7, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro- is reacted 4 '- (3-chlorophenyl) -2' [5-iodo-2- (4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione (0.17 g, 0.257 mmol), obtained in example 5a, with acetaldehyde (22 mg, 0.514 mmol) and NaCNBH3 (22.5 mg, 0.39 mmol) in methanol, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (1-ethyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H

5 indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 80 mg, 45%). 5 indole-3,3’-piperidine] -2.6 ’(1H) - racemic dione in the form of a matt white solid (yield = 80 mg, 45%).

Ejemplo 19b Example 19b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-etil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’10 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (1-ethyl-4-piperidinyloxy) -5-ethynyl-phenyl] spiro [ 3H-indole-3,3'10 piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[2-(1-etil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (80 mg, 0,116 mmoles) con trimetilsilil-acetileno (0,114 g, 1,16 mmoles), CuI (5 mg), trietilamina (0,35 g, 3,46 mmoles) y Similar to the method described in Example 6a, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) 2' - [2- (1-ethyl-4-piperidinyloxy) is reacted ) -5-iodo-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (80 mg, 0.116 mmol) with trimethylsilyl-acetylene (0.114 g, 1.16 mmol), CuI (5 mg), triethylamine (0.35 g, 3.46 mmol) and

15 diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (8 mg, 0,012 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y después se trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-etinil-4-fluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 54 mg, 79%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H31Cl2N3O3+ H [(M+H)+]: 588,1815; hallado: 588,1818. 15 dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0) (8 mg, 0.012 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide and then treated with an aqueous solution of NaOH in methanol, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6- Chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - (3-ethynyl-4-fluorphenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H) -dione racemic dione matt white solid (yield = 54 mg, 79%) EM-HR (ES +) m / z calculated for C33H31Cl2N3O3 + H [(M + H) +]: 588.1815; Found: 588.1818.

20 Ejemplo 20a 20 Example 20a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-2-fluor-6- (1-methyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3- chlorophenyl) spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 7 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(4piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,12 g, 0,189 mmoles), obtenida en el ejemplo 18a, con formaldehído (al 37 % en peso, Aldrich, 0,028 ml, 0,38 mmoles) y Similar to the method described in Example 7, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-2-fluor-6- (4piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4 is reacted '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione (0.12 g, 0.189 mmol), obtained in example 18a, with formaldehyde ( 37% by weight, Aldrich, 0.028 ml, 0.38 mmol) and

30 NaCNBH3 (18 mg, 0,28 mmoles) en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(1-metil-4piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 25 mg, 20%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H27BrCl2FN3O3+ H [(M+H)+]: 646,0670; hallado: 646,0674. 30 NaCNBH3 (18 mg, 0.28 mmol) in methanol, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-2-fluor-6- (1-methyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-Chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione in the form of a matt white solid (yield = 25 mg, 20 %). HRMS (ES +) m / z calculated for C30H27BrCl2FN3O3 + H [(M + H) +]: 646.0670; Found: 646.0674.

35 Ejemplo 20b 35 Example 20b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-2-fluor-6- (1-methyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3- chlorophenyl) spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H) -diral chiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (105 mg) se efectúa por SFC quiral, The separation of the two enantiomers of the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-2-fluor-6- (1-methyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4'- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione (105 mg) is performed by chiral CFS,

5 obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco mate (39 mg, 37%) (RO5221404-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (41 mg, 39%) (RO5221405-000). 5 obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-2-fluor-6- (1-methyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3- chlorophenyl) spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral in the form of a matt white solid (39 mg, 37%) (RO5221404-000) and the (2'S, 3S, 4 'R) -2' - [3-Bromo-2-fluor-6- (1-methyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] 2,6 '(1H) -diral chiral in the form of a slightly yellow solid (41 mg, 39%) (RO5221405-000).

10 Ejemplo 21a 10 Example 21a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-6- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -2-fluorophenyl] -6-chloro-4' - (3- chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(4piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (42 mg, 0,066 mmoles), obtenida en el ejemplo 18a, con el cloruro de dimetilcarbamilo (8,54 mg, 0,079 mmoles) y trimetilamina en Similar to the method described in Example 5b, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-2-fluor-6- (4piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4 is reacted '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione (42 mg, 0.066 mmol), obtained in example 18a, with dimethylcarbamyl chloride (8.54 mg, 0.079 mmol) and trimethylamine in

20 tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-6cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 27 mg, 58%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H30BrCl2FN4O4+ H [(M+H)+]: 703,0885; hallado: 703,0882. Tetrahydrofuran, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-6- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -2-fluorophenyl] -6-chloro-4' - (3- chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione in the form of a matt white solid (yield = 27 mg, 58%). HRMS (ES +) m / z calculated for C32H30BrCl2FN4O4 + H [(M + H) +]: 703.0885; Found: 703.0882.

25 Ejemplo 21b 25 Example 21b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-6- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -2-fluorophenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (100 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3The separation of the two enantiomers of the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-6- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -2-fluorphenyl] -6-chloro-4'- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione (100 mg) is performed by chiral CFS, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-Bromo-6- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -2-fluorphenyl] -6-chloro-4' - (3

5 clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco mate (28 mg, 28%) (R05219463-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-2’-[3-bromo-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (23 mg, 23%) (RO5219466-000). 5 chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral in the form of a matt white solid (28 mg, 28%) (R05219463-000) and the (2'S, 3S, 4'R) -2 '- [3-bromo-6- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -2-fluor-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole- 3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral in the form of a slightly yellow solid (23 mg, 23%) (RO5219466-000).

10 Ejemplo 22a 10 Example 22a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-dietilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-yodofenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (1-diethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -5-iodophenyl] spiro [3Hindole- 3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se emplea el cloruro de dietilcarbamilo (24,6 mg, 0,18 mmoles) como material de partida en lugar de cloruro de acetilo para reaccionar con la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,15 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, y trietilamina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3Similar to the method described in example 5b, diethylcarbamyl chloride (24.6 mg, 0.18 mmol) is used as the starting material instead of acetyl chloride to react with the (2'R, 3R, 4'S ) -6-Chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '( 1H) - racemic dione (0.1 g, 0.15 mmol), obtained in example 5a, and triethylamine in tetrahydrofuran, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3

20 clorofenil)-2’-[2-(1-dietilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 50 mg, 36%). Chlorophenyl) -2 '- [2- (1-diethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H) - racemic dione in the form of white solid (yield = 50 mg, 36%).

Ejemplo 22b Example 22b

25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-dietilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-etinilfenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (1-diethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -5-ethynylphenyl] spiro [3Hindole -3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[2-(1-dietilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (50 mg, 0,066 mmoles) con trimetilsilil-acetileno (64,7 mg, 0,66 mmoles), CuI (5 mg), trietilamina (0,2 g, 1,97 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (4,56 mg, 0,0066 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y después se trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1In a similar way to the method described in example 6a, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) 2' - [2- (1-diethylcarbamoyl-4-) is reacted piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (50 mg, 0.066 mmol) with trimethylsilyl-acetylene (64.7 mg, 0.66 mmol), CuI (5 mg), triethylamine (0.2 g, 1.97 mmol) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0) (4.56 mg, 0.0066 mmol) in N, N-dimethylformamide anhydrous and then treated with an aqueous solution of NaOH in methanol, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (1

35 dietilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 36 mg, 83%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C36H36Cl2N4O4+ H [(M+H)+]: 659,2187; hallado: 659,2192. 35 diethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -5-ethynyl-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -dione racemic yellow solid (yield = 36 mg, 83 %). HRMS (ES +) m / z calculated for C36H36Cl2N4O4 + H [(M + H) +]: 659.2187; Found: 659.2192.

Ejemplo 23a Example 23a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-yodo-2-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-iodine-2- [1- (pyrrolidine-1-carbonyl) -4-piperidinyloxy ] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se emplea el cloruro de 1-pirrolidinacarbonilo (24,2 mg, 0,18 mmoles) como material de partida en lugar de cloruro de acetilo para reaccionar con la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3Similar to the method described in Example 5b, 1-pyrrolidinecarbonyl chloride (24.2 mg, 0.18 mmol) is used as the starting material instead of acetyl chloride to react with the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3

10 clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indote-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,15 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, y trietilamina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-{5-yodo-2-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 90 mg, 82%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H33Cl2IN4O4+ H [(M+H)+]: 759,0997; hallado: 759,1002. 10 chlorophenyl) -2 '- [5-iodo-2- (4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indote-3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione (0.1 g, 0.15 mmol), obtained in example 5a, and triethylamine in tetrahydrofuran, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-iodine- 2- [1- (Pyrrolidine-1-carbonyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H) -dione racemic as a white solid ( yield = 90 mg, 82%); HRMS (ES +) m / z calculated for C34H33Cl2IN4O4 + H [(M + H) +]: 759.0997; Found: 759.1002.

15 Ejemplo 23b 15 Example 23b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-ethynyl-2- [1- (pyrrolidine-1-carbonyl) -4-piperidinyloxy ] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione

20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-{5-yodo-2-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (90 mg, 0,118 mmoles) con trimetilsilil-acetileno (0,117 g, 1,18 mmoles), CuI (5 mg), trietilamina (0,36 g, 3,55 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (8,3 mg, 0,012 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y después In a similar way to the method described in example 6a, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) 2' - {5-iodine-2- [1-] is reacted (pyrrolidine-1-carbonyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione (90 mg, 0.118 mmol) with trimethylsilyl-acetylene (0.117 g, 1.18 mmol), CuI (5 mg), triethylamine (0.36 g, 3.55 mmol) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0) (8.3 mg, 0.012 mmol) in N, N Anhydrous dimethylformamide and then

25 se trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5etinil-2-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 8 mg, 10%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C36H34Cl2N4O4+ H [(M+H)+]: 657,2030; hallado: 657,2034. 25 is treated with an aqueous solution of NaOH in methanol, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-ethynyl-2- [1- (pyrrolidine) -1-carbonyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione in the form of white solid (yield = 8 mg, 10% ); HRMS (ES +) m / z calculated for C36H34Cl2N4O4 + H [(M + H) +]: 657,2030; Found: 657.2034.

30 Ejemplo 24a 30 Example 24a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-isopropil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (1-isopropyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [ 3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione To a solution of (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 ' - [5-iodo-2- (4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3 '

piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,15 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, en N,N-dimetilformamida (2 ml) piperidine] -2.6 ’(1H) - racemic dione (0.1 g, 0.15 mmol), obtained in example 5a, in N, N-dimethylformamide (2 ml)

5 se le añaden la trietilamina (30,5 mg, 0,3 mmoles) y el 2-yodopropano (77 mg, 0,45 mmoles). Se calienta la mezcla 5 Triethylamine (30.5 mg, 0.3 mmol) and 2-iodopropane (77 mg, 0.45 mmol) are added. The mixture is heated

reaccionante a 75ºC durante 24 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se reactant at 75 ° C for 24 h. The mixture is cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate,

lava con agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases wash with water The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The phases meet

orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’organic, washed with brine, dried with MgSO4 and concentrated, obtaining (2’R, 3R, 4’S) -6-chloro-4 ’

(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-isopropil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica 10 en bruto, en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 80 mg, 73%). (3-chlorophenyl) -2 '- [5-iodo-2- (1-isopropyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H) - 10 racemic dione in the form of a slightly yellow solid (yield = 80 mg, 73%).

Ejemplo 24b Example 24b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-isopropil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol15 3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (1-isopropyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [ 3H-indole 15,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)Similar to the method described in example 6a, the (2’R, 3R, 4’S) -6-chloro-4 ’- (3-chlorophenyl) is reacted

20 2’-[5-yodo-2-(1-isopropil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (80 mg, 0,11 mmoles) con trimetilsilil-acetileno (0,11 g, 1,1 mmoles), CuI (5 mg), trietilamina (0,34 g, 3,3 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (8 mg, 0,012 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y después se trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1isopropil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco 20 2 '- [5-iodo-2- (1-isopropyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione (80 mg , 0.11 mmol) with trimethylsilyl acetylene (0.11 g, 1.1 mmol), CuI (5 mg), triethylamine (0.34 g, 3.3 mmol) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0) ( 8 mg, 0.012 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide and then treated with an aqueous solution of NaOH in methanol, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2 '- [5-ethynyl-2- (1isopropyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione in the form of white solid

25 mate (rendimiento = 10 mg, 15%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+]: 602,1972; hallado: 602,1977. 25 matte (yield = 10 mg, 15%); HRMS (ES +) m / z calculated for C34H33Cl2N3O3 + H [(M + H) +]: 602.1972; Found: 602.1977.

Ejemplo 25a Example 25a

30 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-yodo-2-[1-(2-oxo-imidazolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-iodine-2- [1- (2-oxo-imidazolidine-1-carbonyl ) -4-piperidinyloxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se emplea la 1-clorocarbonil-2-imidazolidinona (40,4 mg, 0,27 mmoles) (Aldrich) como material de partida en lugar de cloruro de acetilo para reaccionar con la (2’R, 3R, 4’S)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,15 Similar to the method described in example 5b, 1-chlorocarbonyl-2-imidazolidinone (40.4 mg, 0.27 mmol) (Aldrich) is used as the starting material instead of acetyl chloride to react with the (2 'R, 3R, 4'S) -6 chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 '- [5-iodo-2- (4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione (0.15

5 g, 0,23 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, y trietilamina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro4’-(3-clorofenil)-2’-{5-yodo-2-[1-(2-oxo-imidazolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,12 g, 71 %). 5 g, 0.23 mmol), obtained in example 5a, and triethylamine in tetrahydrofuran, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-iodine -2- [1- (2-Oxo-imidazolidine-1-carbonyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) -dione racemic in form of white solid (yield = 0.12 g, 71%).

Ejemplo 25b Example 25b

10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[1-(2-oxo-imidazolidina-1-carbonil)-4piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-ethynyl-2- [1- (2-oxo-imidazolidine-1-carbonyl ) -4piperidinyloxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-{5-yodo-2-[1-(2-oxo-imidazolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,12 g, 0,15 mmoles) con trimetilsilil-acetileno (0,15 g, 1,55 mmoles), CuI (5 mg), trietilamina (0,47 g, 4,65 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (11 mg, 0,016 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y después se In a similar way to the method described in Example 6a, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) 2' - {5-iodine-2- [1-] is reacted (2-Oxo-imidazolidine-1-carbonyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (0.12 g, 0 , 15 mmol) with trimethylsilyl acetylene (0.15 g, 1.55 mmol), CuI (5 mg), triethylamine (0.47 g, 4.65 mmol) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0) (11 mg , 0.016 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide and then

20 trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5etinil-2-[1-(2-oxo-imidazolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 25 mg, 25%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H31Cl2N5O5+ H [(M+H)+]: 672,1775; hallado: 672,1774. 20 treated with an aqueous solution of NaOH in methanol, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5ethyl-2- [1- (2- oxo-imidazolidine-1-carbonyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H) -dione racemic in the form of a matt white solid (yield = 25 mg, 25%); HRMS (ES +) m / z calculated for C35H31Cl2N5O5 + H [(M + H) +]: 672.1775; Found: 672.1774.

25 Ejemplo 26a 25 Example 26a

Obtención del compuesto intermedio 3-cloro-2-fluor-6-metoxi-benzaldehído A una solución del 4-cloro-3-fluoranisol (10,2 g, 63,5 mmoles, Oakwood) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añade por goteo a -78ºC durante un período de 15 min la diisopropilamina de litio (42,3 ml, 1,8 M en THF, 76,2 mmoles). Se agita la mezcla a -78ºC durante 20 min más. Se le añade en una porción la N,N-dimetil-formamida (5,9 ml, 76,2 mmoles). Se agita la mezcla a -78ºC durante 10 min, se trata con ácido acético (15,6 g, 254 mmoles) y después se Obtaining the intermediate compound 3-chloro-2-fluor-6-methoxy-benzaldehyde To a solution of 4-chloro-3-fluoranisole (10.2 g, 63.5 mmol, Oakwood) in tetrahydrofuran (100 ml) is added drip at -78 ° C for a period of 15 min lithium diisopropylamine (42.3 ml, 1.8 M in THF, 76.2 mmol). The mixture is stirred at -78 ° C for an additional 20 min. N, N-dimethylformamide (5.9 ml, 76.2 mmol) is added in one portion. The mixture is stirred at -78 ° C for 10 min, treated with acetic acid (15.6 g, 254 mmol) and then

5 le añade agua (80 ml). Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se concentra, obteniéndose el 3-cloro-2-fluor-6-metoxi-benzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 10 g, 85%) 5 add water (80 ml). The mixture is partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is separated and concentrated, obtaining 3-chloro-2-fluor-6-methoxy-benzaldehyde as a yellow solid (yield = 10 g, 85%)

Ejemplo 25b Example 25b

10 Obtención del compuesto intermedio 3-cloro-2-fluor-6-hidroxi-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 3-chloro-2-fluor-6-hydroxy-benzaldehyde

A una solución del 3-cloro-2-fluor-6-metoxi-benzaldehído (10 g, 53,2 mmoles) en diclorometano (200 ml) se le añade To a solution of 3-chloro-2-fluor-6-methoxy-benzaldehyde (10 g, 53.2 mmol) in dichloromethane (200 ml) is added

15 por goteo a -78ºC una solución (1 M) de BBr3 (159 ml, 159 mmoles) en diclorometano. Se calienta la mezcla gradualmente a temperatura ambiente, se agita durante 1 h y se trata con agua. Se extrae la mezcla con diclorometano, tres veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4, se concentran, formándose un residuo. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos, obteniéndose el 3-cloro-2fluor-6-hidroxi-benzaldehído en forma de sólido marrón (rendimiento = 2,07 g, 22%) A solution (1 M) of BBr3 (159 ml, 159 mmol) in dichloromethane is dripped at -78 ° C. The mixture is gradually heated to room temperature, stirred for 1 h and treated with water. The mixture is extracted with dichloromethane, three times. The organic phases are combined, washed with brine, dried with MgSO4, concentrated, forming a residue. The residue is triturated with dichloromethane and hexanes, obtaining 3-chloro-2-fluoro-6-hydroxy-benzaldehyde as a brown solid (yield = 2.07 g, 22%)

20 Ejemplo 25c 20 Example 25c

Obtención del compuesto intermedio 4-(4-cloro-3-fluor-2-formil-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo Obtaining intermediate compound 4- (4-Chloro-3-fluor-2-formyl-phenoxy) -piperidine-1-carboxylate tert-butyl

De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 3-cloro-2-fluor-6-hidroxibenzaldehído (2,07 g, 11,8 mmoles) con el 4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (3,51 g, 9,88 mmoles, ASTATECH) y K2CO3 en N,N-dimetilformamida, obteniéndose el 4-(4-cloro-3-fluor-2-formil-fenoxi)-piperidina-1Similar to the method described in example 4a, 3-chloro-2-fluor-6-hydroxybenzaldehyde (2.07 g, 11.8 mmol) is reacted with 4- (toluene-4-sulfonyloxy) -piperidine- Tert-butyl 1-carboxylate (3.51 g, 9.88 mmol, ASTATECH) and K2CO3 in N, N-dimethylformamide, obtaining 4- (4-chloro-3-fluor-2-formyl-phenoxy) -piperidine -one

30 carboxilato de tert-butilo en forma de aceite marrón (rendimiento = 3,75 g, 84%). 30 tert-butyl carboxylate in the form of brown oil (yield = 3.75 g, 84%).

Ejemplo 25d Example 25d

Obtención del compuesto intermedio 1-[6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-3-cloro-2-fluor-fenil]-3-trimetilsililoxi35 2-aza-1,3-butadieno Obtaining intermediate 1- [6- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -3-chloro-2-fluorophenyl] -3-trimethylsilyloxy35 2-aza-1,3-butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se emplea el 4-(4-cloro-3-fluor-2-formil-fenoxi)-piperidina-1carboxilato de tert-butilo (3,75 g, 10,5 mmoles) como material de partida en lugar del 4-(2-formil-4-yodofenoximetil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo para reaccionar con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,18 ml, 10,5 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4,2 ml, 10,5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,33 ml, 10,5 mmoles), trietilamina (1,9 ml, 13,6 Similar to the method described in example 1d, tert-butyl 4- (4-chloro-3-fluor-2-formyl-phenoxy) -piperidine-1 carboxylate (3.75 g, 10.5 mmol) is used as starting material instead of tert-butyl 4- (2-formyl-4-iodophenoxymethyl) piperidine-1-carboxylate to react with 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (2.18 ml, 10 , 5 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 4.2 ml, 10.5 mmol), trimethylsilyl chloride (1.33 ml, 10.5 mmol), triethylamine (1.9 ml, 13 6

5 mmoles) y cloruro de acetilo (0,97 ml, 13,6 mmoles), obteniéndose el 1-[6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-3cloro-2-fluor-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 5 mmol) and acetyl chloride (0.97 ml, 13.6 mmol), obtaining 1- [6- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -3-chloro-2-fluorophenyl] -3 -trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene in the form of yellow gum, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 25e Example 25e

10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-3-cloro-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [6- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -3-chloro-2-fluorophenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e se hace reaccionar a 140ºC durante 6 h el E/Z-6-cloro-3-(3clorobencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 5b (1,63 g, 4,2 mmoles), con el 1-[6-(1-(tertbutoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-3-cloro-2-fluor-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (10,5 mmoles) en tolueno (50 ml), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-3-cloro-2In a similar manner to the method described in example 1e, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate is reacted at 140 ° C tert-butyl, obtained in example 5b (1.63 g, 4.2 mmol), with 1- [6- (1- (tertbutoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -3-chloro-2-fluorophenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (10.5 mmol) in toluene (50 ml), obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [6- (1- (tert -butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -3-chloro-2

20 fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 1,13 g, 39%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H33Cl3FN3O5+ H [(M+H)+]: 688,1543; hallado: 688,1541. 20-Fluoro-phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione in the form of a slightly yellow solid (yield = 1.13 g, 39%); HRMS (ES +) m / z calculated for C34H33Cl3FN3O5 + H [(M + H) +]: 688.1543; Found: 688.1541.

Ejemplo 26a Example 26a

25 Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-2-fluor-6-(4-piperidiniloxi)-fenil]-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the intermediate compound (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [3-chloro-2-fluor-6- (4-piperidinyloxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [ 3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-(tertbutoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-3-cloro-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica (1,0 g, 1,45 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6cloro-2’-[3-cloro-2-fluor-6-(4-piperidiniloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona In a similar manner to the method described in Example 5a, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [6- (1- (tertbutoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -3-chloro-2-fluorine is reacted -phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H) racemic dione (1.0 g, 1.45 mmol) with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6chloro-2 '- [3-chloro-2-fluor-6- (4-piperidinyloxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl ) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H) -dione

35 racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,85 g, 100%). 35 racemic in the form of a yellow solid (yield = 0.85 g, 100%).

Ejemplo 26b Example 26b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-3-cloro-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H40 indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica De manera similar al método descrito en el ejemplo 5a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-2-fluor6-(4-piperidiniloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (72,5 mg, 0,123 Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [6- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -3-chloro-2-fluorphenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H40 indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione In a similar way to the method described in example 5a, the (2'R, 3R, 4'S) -6-chlorine is reacted -2 '- [3-Chloro-2-fluor6- (4-piperidinyloxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H ) - racemic dione (72.5 mg, 0.123

5 mmoles) con cloruro de acetilo (11,6 mg, 0,148 mmoles) y trietilamina en tetrahidrofurano anhidro, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-3-cloro-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 30 mg, 39%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H27Cl3FN3O4+ H [(M+H)+]: 630,1124; hallado: 630,1128. 5 mmol) with acetyl chloride (11.6 mg, 0.148 mmol) and triethylamine in anhydrous tetrahydrofuran, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [6- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) - 3-Chloro-2-fluor-phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6' (1H) -dione racemic solid matt white (yield = 30 mg, 39%); HRMS (ES +) m / z calculated for C31H27Cl3FN3O4 + H [(M + H) +]: 630.1124; Found: 630.1128.

10 Ejemplo 27 10 Example 27

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [3-chloro-6- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -2-fluorophenyl] -4' - (3- chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-2-fluor6-(4-piperidiniloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (87,7 mg, 0,149 mmoles), obtenida en el ejemplo 26a, con el cloruro de dimetilcarbamilo (19,2 mg, 0,178 mmoles) y trimetilamina en Similar to the method described in Example 5b, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [3-chloro-2-fluor6- (4-piperidinyloxy) -phenyl] -4 is reacted '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione (87.7 mg, 0.149 mmol), obtained in example 26a, with the chloride of dimethylcarbamyl (19.2 mg, 0.178 mmol) and trimethylamine in

20 tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 51 mg, 52%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H30Cl3FN4O4+ H [(M+H)+]: 659,1390; hallado: 659,1392. Tetrahydrofuran, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [3-chloro-6- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -2-fluorphenyl] 4' - (3-chlorophenyl ) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione in the form of a matt white solid (yield = 51 mg, 52%). HRMS (ES +) m / z calculated for C32H30Cl3FN4O4 + H [(M + H) +]: 659.1390; Found: 659.1392.

Ejemplo 28 Example 28

25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-6-(1-metilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-2-fluor-6-(4-piperidiniloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,17 mmoles), obtenida en el ejemplo 26a, en diclorometano (2 ml) se le añade la trietilamina (34,3 mg, 0,34 mmoles) y el isocianato de metilo (11,6 mg, 0,2 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se diluye la mezcla con diclorometano, se lava con Obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [3-chloro-6- (1-methylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -2-fluorophenyl] -4' - (3 -chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H) -dione racemic To a solution of (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2' - [ 3-Chloro-2-fluor-6- (4-piperidinyloxy) -phenyl] -4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione ( 0.1 g, 0.17 mmol), obtained in example 26a, in dichloromethane (2 ml), triethylamine (34.3 mg, 0.34 mmol) and methyl isocyanate (11.6 mg, 0.2 mmol). The reaction mixture is stirred at room temperature for 0.5 h. The mixture is diluted with dichloromethane, washed with

5 agua y salmuera, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-6-(1-metilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 23 mg, 21 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H28Cl3FN4O4+ H [(M+H)+]: 645,1233; hallado: 645,1232. 5 water and brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue is triturated with dichloromethane and hexanes, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [3-chloro-6- (1-methylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -2-fluorophenyl ] -4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H) -dione racemic in the form of a slightly yellow solid (yield = 23 mg, 21%). HRMS (ES +) m / z calculated for C32H28Cl3FN4O4 + H [(M + H) +]: 645.1233; Found: 645.1232.

10 Ejemplo 29 10 Example 29

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-metilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-6- (1-methylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -2-fluorophenyl] -6-chloro-4' - (3- chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 28 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(4piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (40 mg, 0,063 Similar to the method described in Example 28, the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-2-fluor-6- (4piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4 is reacted '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione (40 mg, 0.063

20 mmoles), obtenida en el ejemplo 18a, con trietilamina e isocianato de metilo (4,3 mg, 0,076 mmoles), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-metilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 37 mg, 85%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H28BrCl2FN4O4+ H [(M+H)+]: 689,0728; hallado: 689,0732. 20 mmol), obtained in example 18a, with triethylamine and methyl isocyanate (4.3 mg, 0.076 mmol), obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromine-6- (1 -methylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -2-fluorphenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6' (1H) - racemic dione slightly yellow solid (yield = 37 mg, 85%); HRMS (ES +) m / z calculated for C32H28BrCl2FN4O4 + H [(M + H) +]: 689.0728; Found: 689.0732.

25 Ejemplo 30 25 Example 30

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-yodofenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -5-iodophenyl] spiro [3Hindole- 3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,15 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, con cloruro de dimetilcarbamilo (19,5 mg, 0,18 mmoles) y trimetilamina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-535 yodo-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 75 mg, 68%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H31Cl2IN4O4+ H [(M+H)+]: 733,0840; hallado: 733,0841. In a manner similar to the method described in Example 5b, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) 2' - [5-iodine-2- (4- piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione (0.1 g, 0.15 mmol), obtained in Example 5a, with chloride dimethylcarbamyl (19.5 mg, 0.18 mmol) and trimethylamine in tetrahydrofuran, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (1 -dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -535 iodo-phenyl] -spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(H) - racemic dione in the form of a matt white solid (yield = 75 mg, 68%) HRMS (ES +) m / z calculated for C32H31Cl2IN4O4 + H [(M + H) +]: 733.0840; Found: 733.0841.

Ejemplo 31a Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-yodo-2-[1-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Example 31a Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-iodo-2- [1- (4-methylpiperazine-1-carbonyl) -4-piperidinyloxy] phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)Similar to the method described in example 5b, the (2’R, 3R, 4’S) -6-chloro-4 ’- (3-chlorophenyl) is reacted

5 2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,15 g, 0,23 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, con el cloruro de 4-metilpiperazina-1-carbonilo (44,5 mg, 0,27 mmoles) y trimetilamina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-yodo-2-[1-(4-metilpiperazina-1-carbonil)4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de goma amarilla (rendimiento = 0,19 g, 99%). 5 2 '- [5-iodo-2- (4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione (0.15 g, 0 , 23 mmol), obtained in example 5a, with 4-methylpiperazine-1-carbonyl chloride (44.5 mg, 0.27 mmol) and trimethylamine in tetrahydrofuran, obtaining (2'R, 3R, 4'S) - 6-Chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-iodo-2- [1- (4-methylpiperazine-1-carbonyl) 4-piperidinyloxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3, 3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione in the form of yellow gum (yield = 0.19 g, 99%).

10 Ejemplo 31 b 10 Example 31 b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[1-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-ethynyl-2- [1- (4-methylpiperazine-1-carbonyl) -4 -piperidinyloxy] phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-{5-yodo-2-[1-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,18 g 0,23 mmoles) con trimetilsilil-acetileno (0,23 g, 2,28 mmoles), CuI (5 mg), trietilamina (0,69 g, 6,8 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (16 mg, 0,023 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y después se In a similar way to the method described in Example 6a, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) 2' - {5-iodine-2- [1-] is reacted (4-methylpiperazine-1-carbonyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (0.18 g 0.23 mmol ) with trimethylsilyl acetylene (0.23 g, 2.28 mmol), CuI (5 mg), triethylamine (0.69 g, 6.8 mmol) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0) (16 mg, 0.023 mmol ) in anhydrous N, N-dimethylformamide and then

20 trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5etinil-2-[1-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido marrón (rendimiento = 0,12 g, 71%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C37H37Cl2N5O4+ H [(M+H)+]: 686,2296; hallado: 686,2295. 20 treated with an aqueous solution of NaOH in methanol, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5ethyl-2- [1- (4- methylpiperazine-1-carbonyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione in the form of brown solid (yield = 0.12 g , 71%). HRMS (ES +) m / z calculated for C37H37Cl2N5O4 + H [(M + H) +]: 686.2296; Found: 686.2295.

25 Ejemplo 32a 25 Example 32a

Obtención del compuesto intermedio metanosulfonato de tetrahidropiran-4-ilo A una solución del 4-hidroxitetrahidropirano (4,5 g, 44 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (90 ml) se le añaden a 0ºC la trietilamina (5,4 g, 53 mmoles) y el cloruro de metanosulfonilo (3,73 ml, 48 mmoles, Aldrich). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h, después a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se vierte la mezcla sobre agua, se extrae con diclorometano. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgSO4 y Obtaining tetrahydropyran-4-yl methanesulfonate intermediate To a solution of 4-hydroxytetrahydropyran (4.5 g, 44 mmol) (Aldrich) in dichloromethane (90 ml), triethylamine (5.4 g, 53) is added at 0 ° C mmol) and methanesulfonyl chloride (3.73 ml, 48 mmol, Aldrich). The reaction mixture is stirred at 0 ° C for 1 h, then at room temperature for 1.5 h. The mixture is poured onto water, extracted with dichloromethane. The organic phase is separated, washed with water, brine, dried with MgSO4 and

5 se concentra, obteniéndose el metanosulfonato de tetrahidropiran-4-ilo en bruto, en forma de sólido blanco (rendimiento = 8 g, 100%). Una transformación similar se ha descrito en Suto, M.J. y col., en J. Med. Chem. 2484, 1991. 5 is concentrated, obtaining crude tetrahydropyran-4-yl methanesulfonate as a white solid (yield = 8 g, 100%). A similar transformation has been described in Suto, M.J. et al., in J. Med. Chem. 2484, 1991.

Ejemplo 32b Example 32b

10 Obtención del compuesto intermedio 5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 5-iodo-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -benzaldehyde

De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-yodosalicilaldehído (3 g, 12,1 mmoles) (Aldrich) con metanosulfonato de tetrahidropiran-4-ilo (4 g, 22 mmoles) y K2CO3 en N,N-dimetilformamida, 15 obteniéndose el 5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 3,4 g, 85%). Similar to the method described in example 4a, 5-iodosalicylaldehyde (3 g, 12.1 mmol) (Aldrich) is reacted with tetrahydropyran-4-yl methanesulfonate (4 g, 22 mmol) and K2CO3 in N, N -dimethylformamide, obtaining 5-iodo-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -benzaldehyde as a yellow solid (yield = 3.4 g, 85%).

Ejemplo 32c Example 32c

20 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno Obtaining intermediate 1- [5-iodo-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se emplea el 5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído (3,3 g, 10 mmoles) como material de partida en lugar del 4-(2-formil-4-yodo-fenoximetil)-piperidina-1-carboxilato de Similar to the method described in Example 1d, 5-iodo-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -benzaldehyde (3.3 g, 10 mmol) is used as the starting material instead of 4- (2 -formyl-4-iodo-phenoxymethyl) -piperidine-1-carboxylate

25 tert-butilo para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,36 g, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (1 g, 13,6 mmoles), obteniéndose el 1-[5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 25 tert-butyl to react with 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (1.6 g, 10 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), chloride trimethylsilyl (1.1 g, 10 mmol), triethylamine (1.36 g, 13.6 mmol) and acetyl chloride (1 g, 13.6 mmol), obtaining 1- [5-iodo-2- (tetrahydro -pyran-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, in the form of yellow gum, which is used for the next step without further purification.

30 Ejemplo 32d 30 Example 32d

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [ 3H-indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

Se añade el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 5b (1,2 g, 3 mmoles), a una solución de 1-[5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,35 butadieno (10 mmoles) en tolueno (30 ml). Se calienta la mezcla reaccionante en atmósfera de nitrógeno a 140ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se concentra. Se diluye el residuo con diclorometano (10 ml) y después se le añade el ácido trifluoracético (5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentra. Se neutraliza el residuo a pH 7 con una solución acuosa de NaHCO3. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca con MgSO4 y se The E / Z-6-chloro-3- (3-chloro-benzylidene) -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester obtained in Example 5b (1,2 g, 3 mmol), to a solution of 1- [5-iodo-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1.35 butadiene (10 mmol) in toluene (30 ml). The reaction mixture is heated under a nitrogen atmosphere at 140 ° C for 2 h. The mixture is cooled to room temperature, concentrated. The residue is diluted with dichloromethane (10 ml) and then trifluoroacetic acid (5 ml) is added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 h and then concentrated. The residue is neutralized to pH 7 with an aqueous solution of NaHCO3. The mixture is extracted with ethyl acetate. The organic phase is separated, washed with brine, dried with MgSO4 and dried.

10 concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:CH2Cl2 = 1:1), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 1,5 g, 75%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H25Cl2IN2O4+ H [(M+H)+]: 663,0309; hallado: 663,0309. 10 concentrates. The residue is purified by chromatography (EtOAc: CH2Cl2 = 1: 1), obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '(3-chlorophenyl) -2' - [5-iodine-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione in the form of a yellow solid (yield = 1.5 g, 75 %). HRMS (ES +) m / z calculated for C29H25Cl2IN2O4 + H [(M + H) +]: 663.0309; Found: 663.0309.

15 Ejemplo 33a 15 Example 33a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [ 3H-indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’[5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (1,3 g, 1,97 mmoles) con trimetilsilil-acetileno (0,4 g, 3,94 mmoles), CuI (0,75 g, 3,94 mmoles), trietilamina (0,4 ml, 3,94 mmoles) y Similar to the method described in Example 2, the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' [5-iodo-2- (tetrahydro-pyran) is reacted -4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione (1.3 g, 1.97 mmol) with trimethylsilyl-acetylene (0, 4 g, 3.94 mmol), CuI (0.75 g, 3.94 mmol), triethylamine (0.4 ml, 3.94 mmol) and

25 diclorobis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,28 g, 0,39 mmoles), después se trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,62 g, 56%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H26Cl2N2O4+ H [(M+H)+]: 561,1343; hallado: 561,1342. 25 dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.28 g, 0.39 mmol), then treated with an aqueous solution of NaOH in methanol, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione in the form of a matt white solid (yield = 0.62 g, 56%). HRMS (ES +) m / z calculated for C31H26Cl2N2O4 + H [(M + H) +]: 561.1343; Found: 561.1342.

30 Ejemplo 33b 30 Example 33b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [ 3H-indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(tetrahidro-piran-4iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,6 g) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la The separation of the two enantiomers of the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl ] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (0.6 g) is performed by chiral CFS, obtaining the

5 (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco mate (0,177 g, 30%) (RO5236850-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco mate (0,176 g, 29%) (RO5236849-000). 5 (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H- indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) -dione chiral in the form of a matt white solid (0.177 g, 30%) (RO5236850-000) and the (2'S, 3S, 4'R) -6 -chloro-4 '(3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - chiral dione in the form of a matt white solid (0.176 g, 29%) (RO5236849-000).

10 Ejemplo 34a 10 Example 34a

Obtención del compuesto intermedio 5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído Obtaining intermediate 5-bromo-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -benzaldehyde

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-bromosalicilaldehído (3 g, 15 mmoles) (Aldrich) con metanosulfonato de tetrahidropiran-4-ilo (4 g, 22 mmoles), obtenido en el ejemplo 32a, y K2CO3 en N,N-dimetilformamida, obteniéndose el 5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 2,86 g, 67%). In a similar manner to the method described in example 4a, 5-bromosalicylaldehyde (3 g, 15 mmol) (Aldrich) is reacted with tetrahydropyran-4-yl methanesulfonate (4 g, 22 mmol), obtained in example 32a, and K2CO3 in N, N-dimethylformamide, obtaining 5-bromo-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -benzaldehyde as a yellow solid (yield = 2.86 g, 67%).

20 Ejemplo 34b 20 Example 34b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno Obtaining intermediate 1- [5-bromo-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se emplea el 5-bromo-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-benzaldehído (2,86 g, 10 mmoles) como material de partida en lugar del 4-(2-formil-4-yodo-fenoximetil)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo para reaccionar con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 Similar to the method described in example 1d, 5-bromo-2- (tetrahydropyran-4-yloxy) -benzaldehyde (2.86 g, 10 mmol) is used as the starting material instead of 4- (2-formyl -4-iodo-phenoxymethyl) -piperidine-1-tert-butyl carboxylate to react with 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (1.6 g, 10 mmol), n-butyllithium ( 2.5 M, 4 ml, 10

30 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,36 g, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (1 g, 13,6 mmoles), obteniéndose el 1-[5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 30 mmol), trimethylsilyl chloride (1.1 g, 10 mmol), triethylamine (1.36 g, 13.6 mmol) and acetyl chloride (1 g, 13.6 mmol), obtaining 1- [5- Iodine-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, in the form of yellow gum, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 34c 35 Example 34c 35

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [ 3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar a 140ºC el E/Z-6-cloro-3-(3clorobencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 5b (1,0 g, 2,5 mmoles), con el 1-[5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (4 g, 10 mmoles) en tolueno y después se trata con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(tetrahidro5 Similar to the method described in example 32d, the tert-butyl E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate is reacted at 140 ° C , obtained in example 5b (1.0 g, 2.5 mmol), with 1- [5-bromo-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza- 1,3-butadiene (4 g, 10 mmol) in toluene and then treated with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (tetrahydro

10 piran-4-iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,76 g, 49%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H25BrCl2N2O4+ H [(M+H)+]: 615,0448; hallado: 615,0444. 10 pyran-4-yloxy) -phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione in the form of yellow solid (yield = 0.76 g, 49%) EM-HR (ES +) m / z calculated for C29H25BrCl2N2O4 + H [(M + H) +]: 615.0448; Found: 615.0444.

Ejemplo 34d Example 34d

15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3The separation of the two enantiomers of the (2’R, 3R, 4’S) -2 ’- [5-bromo-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -6-chloro-4’ - (3

20 clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,7 g) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido amarillo (0,208 g, 30%) (RO5249032-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-2’-[5-bromo-2(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido amarillo (0,21 g, 30%) (RO5249031-000). Chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (0.7 g) is performed by chiral CFS, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-Bromo-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2 , 6 '(1H) - chiral dione in the form of a yellow solid (0.208 g, 30%) (RO5249032-000) and the (2'S, 3S, 4'R) -2' - [5-bromo-2 (tetrahydro- pyran-4-yloxy) -phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H) chiral dione as a solid yellow (0.21 g, 30%) (RO5249031-000).

25 Ejemplo 35a 25 Example 35a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[1-(1-pirrolidina-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {5-bromo-2- [1- (1-pyrrolidine-carbonyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl} -6-chloro-4' - ( 3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se emplea el cloruro de 1-pirrolidinacarbonilo (26 mg, 0,195 mmoles) como material de partida en lugar del cloruro de acetilo para reaccionar con la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2(4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,16 mmoles), obtenida en el ejemplo 16a, y trietilamina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2Similar to the method described in Example 5b, 1-pyrrolidinecarbonyl chloride (26 mg, 0.195 mmol) is used as the starting material instead of acetyl chloride to react with the (2'R, 3R, 4'S) - 2 '- [5-Bromo-2 (4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H ) - racemic dione (0.1 g, 0.16 mmol), obtained in example 16a, and triethylamine in tetrahydrofuran, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {5-bromo-2

5 [1-(1-pirrolidina-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 54 mg, 82%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H33BrCl2N4O4+ H [(M+H)+]: 711,1135; hallado: 711,1133. 5 [1- (1-Pyrrolidine-carbonyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl} -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H) - racemic dione in the form of a yellow solid (yield = 54 mg, 82%). HRMS (ES +) m / z calculated for C34H33BrCl2N4O4 + H [(M + H) +]: 711,1135; Found: 711.1133.

Ejemplo 35b Example 35b

10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[1-(1-pirrolidina-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {5-bromo-2- [1- (1-pyrrolidine-carbonyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl} -6-chloro-4'- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[1-(1-pirrolidina-carbonil)-4-piperidiniloxi]The separation of the two enantiomers of the (2’R, 3R, 4’S) -2 ’- {5-bromo-2- [1- (1-pyrrolidine-carbonyl) -4-piperidinyloxy]

15 fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (140 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[1-(1-pirrolidina-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (38 mg, 27%) (RO5221431-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-2’-{5-bromo-2-[1-(1-pirrolidina-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (37 mg, 26%) 15 phenyl} -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione (140 mg) is performed by chiral CFS, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {5-bromo-2- [1- (1-pyrrolidine-carbonyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl} -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl ) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral in the form of a slightly yellow solid (38 mg, 27%) (RO5221431-000) and the (2'S, 3S, 4'R) -2 '- {5-bromo-2- [1- (1-pyrrolidine-carbonyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl} -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole- 3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral in the form of a slightly yellow solid (37 mg, 26%)

20 (R05221430-000). 20 (R05221430-000).

Ejemplo 36 Example 36

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro25 [3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro25 [ 3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se emplea el cloruro de dimetilcarbamilo (25 mg, 0,234 mmoles) como material de partida en lugar del cloruro de acetilo para reaccionar con la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2Similar to the method described in Example 5b, dimethylcarbamyl chloride (25 mg, 0.234 mmol) is used as a starting material instead of acetyl chloride to react with (2'R, 3R, 4'S) -2'- [5-Bromo-2

30 (4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,12 g, 0,195 mmoles), obtenida en el ejemplo 16a, y trietilamina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 87 mg, 65%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H31BrCl2N4O4+ H [(M+H)+]: 685,0979; hallado: 685,0975. 30 (4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione (0.12 g, 0.195 mmol), obtained in example 16a, and triethylamine in tetrahydrofuran, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2 (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-Chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione in the form of a slightly yellow solid (yield = 87 mg, 65 %). HRMS (ES +) m / z calculated for C32H31BrCl2N4O4 + H [(M + H) +]: 685.0979; Found: 685.0975.

35 Ejemplo 37 35 Example 37

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-etoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (1-ethoxycarbonyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] spiro [ 3 Hindol-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

40 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,15 g, 0,23 mmoles), In a manner similar to the method described in Example 5b, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) 2' - [5-iodine-2- (4- piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (0.15 g, 0.23 mmol),

5 obtenida en el ejemplo 5a, con el cloroformiato de etilo (29,4 mg, 0,27 mmoles) y trimetilamina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-etoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,11 g, 65%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H30Cl2IN3O5+ H [(M+H)+]: 734,0680; hallado: 734,0682. 5 obtained in example 5a, with ethyl chloroformate (29.4 mg, 0.27 mmol) and trimethylamine in tetrahydrofuran, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3- chlorophenyl) -2 '- [2- (1-ethoxycarbonyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H) -dione racemic slightly yellow solid (yield = 0.11 g, 65%); HRMS (ES +) m / z calculated for C32H30Cl2IN3O5 + H [(M + H) +]: 734.0680; Found: 734.0682.

10 Ejemplo 38 10 Example 38

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-etoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1-ethoxycarbonyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [ 3 Hindol-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,11 g, 0,179 mmoles), obtenida en el ejemplo 16a, con el cloroformiato de etilo (23,3 mg, 0,214 mmoles) y trietilamina en Similar to the method described in Example 5b, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3 -chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (0.11 g, 0.179 mmol), obtained in example 16a, with ethyl chloroformate (23 , 3 mg, 0.214 mmol) and triethylamine in

20 tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-etoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 17 mg, 14%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H30BrCl2N3O5+H [(M+H)+): 686,0819; hallado: 686,0814. Tetrahydrofuran, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1-ethoxycarbonyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [ 3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione in the form of white solid (yield = 17 mg, 14%); HRMS (ES +) m / z calculated for C32H30BrCl2N3O5 + H [(M + H) +): 686.0819; Found: 686.0814.

Ejemplo 39 Example 39

25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-isobutiril-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (50 mg, 0,081 mmoles), obtenida en el ejemplo 16a, con el cloruro de isobutirilo (10 mg, 0,097 mmoles) y trietilamina en Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1-isobutyryl-4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -dione racemic In a similar way to the method described in Example 5b, the (2'R, 3R, 4'S) -2' - [5 -bromo-2- (4piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione (50 mg, 0.081 mmol), obtained in example 16a, with isobutyryl chloride (10 mg, 0.097 mmol) and triethylamine in

5 tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-isobutiril-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 42 mg, 76%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H32BrCl2N3O4+ H [(M+H)+]: 684,1026; hallado: 684,1025. 5 tetrahydrofuran, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1-isobutyryl-4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione in the form of a slightly yellow solid (yield = 42 mg, 76%). HRMS (ES +) m / z calculated for C33H32BrCl2N3O4 + H [(M + H) +]: 684,1026; Found: 684.1025.

10 Ejemplo 40 10 Example 40

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-isopropoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1-isopropoxycarbonyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [ 3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,16 mmoles), obtenida en el ejemplo 16a, con el cloroformiato de isopropilo (0,19 ml, 0,196 mmoles) y trietilamina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-isopropoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’In a similar way to the method described in example 5b, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - ( 3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (0.1 g, 0.16 mmol), obtained in example 16a, with the chloroformate of isopropyl (0.19 ml, 0.196 mmol) and triethylamine in tetrahydrofuran, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1-isopropoxycarbonyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] - 6-chloro-4 '

20 (3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 27 mg, 24%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H32BrCl2N3O5+ H [(M+H)+]: 700,0975; hallado: 700,0972. 20 (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3’-piperidine] -2.6 ’(1H)-racemic dione in the form of white solid (yield = 27 mg, 24%); HRMS (ES +) m / z calculated for C33H32BrCl2N3O5 + H [(M + H) +]: 700.0975; Found: 700.0972.

Ejemplo 41 Example 41

25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-isobutiril-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,15 g, 0,23 mmoles), Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (1-isobutyryl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione In a similar way to the method described in example 5b, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 is reacted '- (3-chlorophenyl) 2' - [5-iodo-2- (4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione ( 0.15 g, 0.23 mmol),

5 obtenida en el ejemplo 5a, con el cloruro de isobutirilo (29 mg, 0,27 mmoles) y trimetilamina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-isobutiril-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 91 mg, 54%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H32Cl2IN3O4+ H [(M+H)+]: 732,0888; hallado: 732,0892. 5 obtained in example 5a, with isobutyryl chloride (29 mg, 0.27 mmol) and trimethylamine in tetrahydrofuran, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2 '- [5-iodo-2- (1-isobutyryl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6' (1H) - racemic dione in the form of a slightly solid yellow (yield = 91 mg, 54%); HRMS (ES +) m / z calculated for C33H32Cl2IN3O4 + H [(M + H) +]: 732.0888; Found: 732.0892.

10 Ejemplo 42 10 Example 42

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-isopropoxicarbonil-4-piperidiniloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (1-isopropoxycarbonyl-4-piperidinyloxy) phenyl] spiro [3H -indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,15 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, con el cloroformiato de isopropilo (0,15 ml, 0,15 mmoles) y trimetilamina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-isopropoxicarbonil-4piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo In a similar way to the method described in Example 5b, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) 2' - [5-iodine-2- (4- piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione (0.1 g, 0.15 mmol), obtained in example 5a, with the chloroformate of isopropyl (0.15 ml, 0.15 mmol) and trimethylamine in tetrahydrofuran, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodine -2- (1-Isopropoxycarbonyl-4piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H) -dione racemic in the form of slightly yellow solid

20 (rendimiento = 54 mg, 48%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H32Cl2IN3O5+ H [(M+H)+]: 748,0837; hallado: 748,0835. 20 (yield = 54 mg, 48%). HRMS (ES +) m / z calculated for C33H32Cl2IN3O5 + H [(M + H) +]: 748.0837; Found: 748.0835.

Ejemplo 43 Example 43

25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{2-[1-(2-hidroxietil)-4-piperidiniloxi]-5-yodofenil}espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {2- [1- (2-hydroxyethyl) -4-piperidinyloxy] -5-iodophenyl } spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’To a solution of the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H- indole-3,3 '

piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,15 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, en etanol (2 ml) se le añaden la piperidine] -2.6 ’(1H) - racemic dione (0.1 g, 0.15 mmol), obtained in example 5a, in ethanol (2 ml) the

trietilamina (45,7 mg, 0,46 mmoles) y el 2-bromoetanol (42,4 mg, 0,345 mmoles) (Aldrich). Se calienta la mezcla triethylamine (45.7 mg, 0.46 mmol) and 2-bromoethanol (42.4 mg, 0.345 mmol) (Aldrich). The mixture is heated

reaccionante a 80ºC durante 18 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre Reactant at 80 ° C for 18 h, cooled to room temperature and concentrated. The residue is distributed between

5 acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las 5 ethyl acetate and water. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. They meet the

fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por organic phases, washed with brine, dried with MgSO4 and concentrated. The residue is purified by

cromatografía (MeOH:EtOAc:NEt3 = 12:88:5), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{2-[1-(2chromatography (MeOH: EtOAc: NEt3 = 12: 88: 5), obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {2- [1- ( 2

hidroxietil)-4-piperidiniloxi]-5-yodofenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido hydroxyethyl) -4-piperidinyloxy] -5-iodophenyl} spiro [3H-indole-3,3’-piperidine] -2,6 ’(1H) -solid racemic dione

blanco (rendimiento = 36 mg, 34%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30Cl2IN3O4+ H [(M+H)+]: 706,0731; 10 hallado: 706,0729. white (yield = 36 mg, 34%). HRMS (ES +) m / z calculated for C31H30Cl2IN3O4 + H [(M + H) +]: 706.0731; 10 found: 706.0729.

Ejemplo 44 Example 44

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-metoxicarbonilmetil-4-piperidiniloxi)-fenil]15 espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (1-methoxycarbonylmethyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] 15 spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’To a solution of the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H- indole-3,3 '

20 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,36 g, 0,54 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, en etanol (2 ml) se le añaden la trietilamina (0,15 ml, 1,08 mmoles) y bromoacetato de metilo (0,124 g, 0,81 mmoles) (Aldrich). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante 2 h, después se enfría a temperatura ambiente. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía 20 piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione (0.36 g, 0.54 mmol), obtained in example 5a, in ethanol (2 ml), triethylamine (0.15 ml, 1) is added , 08 mmol) and methyl bromoacetate (0.124 g, 0.81 mmol) (Aldrich). The reaction mixture is heated at 80 ° C for 2 h, then cooled to room temperature. The mixture is partitioned between dichloromethane and water. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with dichloromethane. The organic phases are combined, washed with brine, dried with MgSO4 and concentrated. The residue is purified by chromatography

25 (MeOH:EtOAc = 7:93), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-metoxicarbonilmetil-4piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,21 g, 53%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H30Cl2IN3O5+ H [(M+H)+]: 734,0680; hallado: 734,0683. 25 (MeOH: EtOAc = 7:93), obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (1-methoxycarbonylmethyl -4piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H) -dione racemic as a slightly yellow solid (yield = 0.21 g, 53%). HRMS (ES +) m / z calculated for C32H30Cl2IN3O5 + H [(M + H) +]: 734.0680; Found: 734.0683.

30 Ejemplo 45 30 Example 45

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-butoxicarbonilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-tert-butoxycarbonylmethyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

35 De manera similar al método descrito en el ejemplo 44 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,32 g, 0,48 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, con el bromoacetato de tert-butilo (0,14 g, 0,72 mmoles) y trietilamina en etanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-butoxicarbonilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)In a similar way to the method described in Example 44, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) 2' - [5-iodine-2- (4- piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione (0.32 g, 0.48 mmol), obtained in example 5a, with bromoacetate of tert-butyl (0.14 g, 0.72 mmol) and triethylamine in ethanol, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-tert-butoxycarbonylmethyl-4-piperidinyloxy) - 5-iodo-phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl)

40 espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,25 g, 67%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H36Cl2IN3O5+ H [(M+H)+]: 776,1150; hallado: 776,1147. 40 spiro [3H-indole-3,3’-piperidine] -2,6 ’(1H) - racemic dione in the form of a slightly yellow solid (yield = 0.25 g, 67%). HRMS (ES +) m / z calculated for C35H36Cl2IN3O5 + H [(M + H) +]: 776.1150; Found: 776.1147.

Ejemplo 46 Example 46

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-hidroxicarbonilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (1-hydroxycarbonylmethyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] spiro [ 3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-butoxicarbonilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,22 g, 0,28 mmoles) en diclorometano (2 ml) se To a solution of the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-tert-butoxycarbonylmethyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (0.22 g, 0.28 mmol) in dichloromethane (2 ml) is

10 le añade el ácido trifluoracético (2 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h y se concentra. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[2-(1-hidroxicarbonilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sal trifluoracetato: sólido amarillo (rendimiento = 0,18 g); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H28Cl2IN3O5+ H [(M+H)+]: 720,0524; hallado: 720,0525. 10 add trifluoroacetic acid (2 ml). The reaction mixture is stirred at room temperature for 18 h and concentrated. The residue is triturated with dichloromethane and hexanes, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) 2' - [2- (1-hydroxycarbonylmethyl-4-piperidinyloxy) -5 -iodo-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione in the form of trifluoroacetate salt: yellow solid (yield = 0.18 g); HRMS (ES +) m / z calculated for C31H28Cl2IN3O5 + H [(M + H) +]: 720.0524; Found: 720.0525.

15 Ejemplo 47a 15 Example 47a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-carbamoilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodofenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-carbamoylmethyl-4-piperidinyloxy) -5-iodophenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3Hindole- 3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-hidroxicarbonilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodoTo a solution of (2’R, 3R, 4’S) -6-chloro-4 ’- (3-chlorophenyl) -2’ - [2- (1-hydroxycarbonylmethyl-4-piperidinyloxy) -5-iodine

fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (50 mg, 0,069 mmoles) en N,N-dimetilformamida phenyl] spiro [3H-indole-3,3’-piperidine] -2.6 ’(1H)-racemic dione (50 mg, 0.069 mmol) in N, N-dimethylformamide

anhidra (2 ml) se le añaden el EDCI (26,5 mg, 0,139 mmoles), HOBT (18,8 mg, 0,139 mmoles), diisopropiletilamina 25 (35,9 mg, 0,278 mmoles), NH4Cl (7,4 mg, 0,278 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante 1 h, anhydrous (2 ml) is added EDCI (26.5 mg, 0.139 mmol), HOBT (18.8 mg, 0.139 mmol), diisopropylethylamine 25 (35.9 mg, 0.278 mmol), NH4Cl (7.4 mg, 0.278 mmol). The reaction mixture is heated at 80 ° C for 1 h,

después se enfría a temperatura ambiente. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase It is then cooled to room temperature. The mixture is partitioned between ethyl acetate and water. Phase is separated

orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se organic and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with brine,

secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (MeOH:EtOAc = 8:92), obteniéndose la Dry with MgSO4 and concentrate. The residue is purified by chromatography (MeOH: EtOAc = 8:92), obtaining the

(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-carbamoilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’30 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 25,6 mg, 51 %) EM-HR (ES+) m/z (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-carbamoylmethyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3.3'30 piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione in the form of a matt white solid (yield = 25.6 mg, 51%) EM-HR (ES +) m / z

calculado para el C31H29Cl2IN4O4+ H [(M+H)+]: 719,0684; hallado: 719,0690. calculated for C31H29Cl2IN4O4 + H [(M + H) +]: 719.0684; Found: 719.0690.

Ejemplo 47b Example 47b

35 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-carbamoilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodofenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-carbamoylmethyl-4-piperidinyloxy) -5-iodophenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3Hindole -3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-carbamoilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,3 g) se efectúa por SFC quiral, The separation of the two enantiomers of the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-carbamoylmethyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl ) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (0.3 g) is performed by chiral CFS,

5 obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-carbamoilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (83 mg, 28%) (RO5236850-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(1-carbamoilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (88 mg, 29%) (RO5249057-000). 5 obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-carbamoylmethyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [ 3Hindole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral in the form of a slightly yellow solid (83 mg, 28%) (RO5236850-000) and the (2'S, 3S, 4'R) - 2 '- [2- (1-carbamoylmethyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2, 6 '(1H) - chiral dione in the form of a slightly yellow solid (88 mg, 29%) (RO5249057-000).

10 Ejemplo 48a 10 Example 48a

Obtención del compuesto intermedio (S)-3-metanosulfoniloxi-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo Obtaining tert-butyl intermediate (S) -3-methanesulfonyloxy-pyrrolidine-1-carboxylate

15 A una solución de la (S)-1-tert-butoxicarbonil-3-hidroxipirrolidina (7,7 g, 41 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (130 ml) se le añaden a 0ºC la trietilamina (10,4 g, 103 mmoles) y el cloruro de metanosulfonilo (8 g, 70 mmoles, Aldrich). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h, después a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se vierte la mezcla sobre agua, se extrae con diclorometano. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca To a solution of (S) -1-tert-butoxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidine (7.7 g, 41 mmol) (Aldrich) in dichloromethane (130 ml), triethylamine (10.4 g, is added at 0 ° C) 103 mmol) and methanesulfonyl chloride (8 g, 70 mmol, Aldrich). The reaction mixture is stirred at 0 ° C for 1 h, then at room temperature for 0.5 h. The mixture is poured onto water, extracted with dichloromethane. The organic phase is separated, washed with water, brine, dried

20 con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el (S)-3-metanosulfoniloxi-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo en bruto, en forma de aceite amarillo (rendimiento = 11 g, 100%). 20 with MgSO4 and concentrated, obtaining the crude tert-butyl (S) -3-methanesulfonyloxy-pyrrolidine-1-carboxylate, as a yellow oil (yield = 11 g, 100%).

Ejemplo 48b Example 48b

25 Obtención del compuesto intermedio (R/S)-3-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo Obtaining the intermediate compound (R / S) -3- (4-bromo-2-formyl-phenoxy) -pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-bromosalicilaldehído (3,6 g, 18 30 mmoles) (Aldrich) con el (S)-3-metanosulfoniloxi-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (5,3 g, 20 mmoles) y K2CO3 en N,N-dimetilformamida, obteniéndose el (R/S)-3-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo en forma de aceite anaranjado (rendimiento = 3,6 g, 54%). Similar to the method described in example 4a, 5-bromosalicylaldehyde (3.6 g, 18 30 mmol) (Aldrich) is reacted with tert-butyl (S) -3-methanesulfonyloxy-pyrrolidine-1-carboxylate ( 5.3 g, 20 mmol) and K2CO3 in N, N-dimethylformamide, obtaining (R / S) -3- (4-bromo-2-formyl-phenoxy) -pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl form of orange oil (yield = 3.6 g, 54%).

Ejemplo 48c Example 48c

Obtención del compuesto intermedio (R/S)-1-[5-bromo-2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi2-aza-1,3-butadieno Obtaining intermediate (R / S) -1- [5-bromo-2- (1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy2-aza-1,3-butadiene

10 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se emplea el (R/S)-3-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo (2,7 g, 7,4 mmoles) como material de partida en lugar del 4-(2-formil-4-yodofenoximetil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo para reaccionar con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,2 g, 7,4 mmoles), nbutil-litio (2,5 M, 3 ml, 7,5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (0,8 g, 7,4 mmoles), trietilamina (1 g, 10 mmoles) y cloruro In a manner similar to the method described in Example 1d, tert-butyl (R-S) -3- (4-bromo-2-formyl-phenoxy) -pyrrolidine-1-carboxylate (2.7 g, 7.4 mmol) as starting material instead of tert-butyl 4- (2-formyl-4-iodophenoxymethyl) piperidine-1-carboxylate to react with 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (1,2 g, 7.4 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 3 ml, 7.5 mmol), trimethylsilyl chloride (0.8 g, 7.4 mmol), triethylamine (1 g, 10 mmol) and chloride

15 de acetilo (0,79 g, 10 mmoles), obteniéndose el (R/S)-1-[5-bromo-2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 15 acetyl (0.79 g, 10 mmol), obtaining (R / S) -1- [5-bromo-2- (1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza -1,3-crude butadiene, in the form of yellow gum, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 48d Example 48d

20 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl ) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione

25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e se hace reaccionar a 140ºC durante 6 h el E/Z-6-cloro-3-(3clorobencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 5b (0,6 g, 1,5 mmoles), con el (R/S)-1-[5-bromo-2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (7,4 mmoles) en tolueno (30 ml), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate Similar to the method described in example 1e, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate is reacted at 140 ° C tert-butyl, obtained in example 5b (0.6 g, 1.5 mmol), with (R / S) -1- [5-bromo-2- (1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyloxy) - phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (7.4 mmol) in toluene (30 ml), obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2 - (1-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyloxy) -phenyl] 6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H) -dione racemic matte white solid

30 (rendimiento = 0,5 g, 48%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H32BrCl2N3O5+ H [(M+H)+]: 700,0975; hallado: 700,0973. 30 (yield = 0.5 g, 48%) EM-HR (ES +) m / z calculated for C33H32BrCl2N3O5 + H [(M + H) +]: 700.0975; Found: 700.0973.

Ejemplo 49a Example 49a

35 Obtención del compuesto intermedio (R/S)-3-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo Obtaining intermediate compound (R / S) -3- (2-formyl-4-iodo-phenoxy) -pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-yodosalicilaldehído (5 g, 20 mmoles) (Aldrich) con el (S)-3-metanosulfoniloxi-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (7 g, 26 mmoles), obtenido en el 5 ejemplo 48a, y K2CO3 en N,N-dimetilformamida, obteniéndose el (R/S)-3-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (rendimiento = 5 g, 60%). Similar to the method described in Example 4a, 5-iodosalicylaldehyde (5 g, 20 mmol) (Aldrich) is reacted with tert-butyl (S) -3-methanesulfonyloxy-pyrrolidine-1-carboxylate (7 g, 26 mmol), obtained in Example 48a, and K2CO3 in N, N-dimethylformamide, obtaining (R / S) -3- (2-formyl-4-iodo-phenoxy) -pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl in white foam form (yield = 5 g, 60%).

Ejemplo 49b Example 49b

10 Obtención del compuesto intermedio (R/S)-1-[2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-5-yodofenil]-3-trimetilsililoxi-2aza-1,3-butadieno Preparation of intermediate (R / S) -1- [2- (1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyloxy) -5-iodophenyl] -3-trimethylsilyloxy-2aza-1,3-butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se emplea el (R/S)-3-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-pirrolidina-1Similar to the method described in Example 1d, (R / S) -3- (2-formyl-4-iodo-phenoxy) -pyrrolidine-1 is used

15 carboxilato de tert-butilo (4,2 g, 10 mmoles) como material de partida en lugar del 4-(2-formil-4-yodo-fenoximetil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo para reaccionar con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), nbutil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,36 g, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (1 g, 13,6 mmoles), obteniéndose el (R/S)-1-[2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-5-yodo-fenil]3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin 15 tert-butyl carboxylate (4.2 g, 10 mmol) as starting material instead of tert-butyl 4- (2-formyl-4-iodo-phenoxymethyl) piperidine-1-carboxylate to react with 1, 1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (1.6 g, 10 mmol), butyl lithium (2.5 M, 4 ml, 10 mmol), trimethylsilyl chloride (1.1 g, 10 mmol), triethylamine (1.36 g, 13.6 mmol) and acetyl chloride (1 g, 13.6 mmol), obtaining (R / S) -1- [2- (1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyloxy) -5-iodo-phenyl] 3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, in the form of yellow gum, which is used for the next step without

20 más purificación. 20 more purification.

Ejemplo 49c Example 49c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)25 espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) Spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e se hace reaccionar a 140ºC durante 4 h el E/Z-6-cloro-3-(3Similar to the method described in example 1e, the E / Z-6-chloro-3- (3) is reacted at 140 ° C for 4 h

30 clorobencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 5b (1,1 g, 2,8 mmoles), con el (R/S)-1-[2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-5-yodo-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (5,3 g, 10 mmoles) en tolueno (30 ml), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-5-yodo-fenil]-630-chlorobenzylidene) -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester, obtained in example 5b (1.1 g, 2.8 mmol), with (R / S) -1 - [2- (1-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (5.3 g, 10 mmol) in toluene (30 ml ), obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -6

cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,5 g, 48%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H32Cl2IN3O5+ H [(M+H)+]: 748,0837; hallado: 748,0837 Ejemplo 50a Obtención del compuesto intermedio 4-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-benzoato de metilo Chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione in the form of a yellow solid (yield = 0.5 g, 48%) HRMS (ES +) m / z calculated for C33H32Cl2IN3O5 + H [(M + H) +]: 748.0837; Found: 748.0837 Example 50a Obtaining intermediate 4- (4-bromo-2-formyl-phenoxy) -methyl benzoate

A una solución de la 5-bromo-2-fluorbenzaldehído (4,04 g, 20 mmoles) (Alfa) en N,N-dimetilacetamida (30 ml) se le añaden el K2CO3 anhidro (2,76 g, 20 mmoles) y 4-hidroxibenzoato de metilo (3,1 g, 20 mmoles, Aldrich). Se calienta To a solution of 5-bromo-2-fluorbenzaldehyde (4.04 g, 20 mmol) (Alpha) in N, N-dimethylacetamide (30 ml) are added anhydrous K2CO3 (2.76 g, 20 mmol) and Methyl 4-hydroxybenzoate (3.1 g, 20 mmol, Aldrich). It heats up

10 la mezcla reaccionante a 170ºC durante 1 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con MgSO4, se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:8 y después 1:4), obteniéndose el 4-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-benzoato de metilo en forma de sólido blanco (rendimiento = 6,4 g, 95%). 10 the reaction mixture at 170 ° C for 1 h. The mixture is cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with water, brine. The organic phase is separated, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with water, dried with MgSO4, concentrated. The residue is purified by chromatography (EtOAc: hexanes = 1: 8 and then 1: 4), obtaining methyl 4- (4-bromo-2-formyl-phenoxy) -benzoate as a white solid (yield = 6, 4 g, 95%).

15 Se han descrito transformaciones similares en Marsh, G. y col., en Eur. J. Org. Chem. 2566-2576, 2003. Se aplican estos procedimientos con ligeras modificaciones. 15 Similar transformations have been described in Marsh, G. et al., In Eur. J. Org. Chem. 2566-2576, 2003. These procedures are applied with slight modifications.

Ejemplo 50b Example 50b

20 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno Obtaining the intermediate compound 1- [5-bromo-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3butadiene

25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 4-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-benzoato de metilo (5 g, 15 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,4 g, 15 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 6 ml, 15 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,6 g, 15 mmoles), trietilamina (2 g, 20 mmoles) y cloruro de acetilo (1,5 g, 15 mmoles), obteniéndose el 1-[5-bromo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, Similar to the method described in example 1d, methyl 4- (4-bromo-2-formyl-phenoxy) -benzoate (5 g, 15 mmol) is reacted with 1,1,1,3,3 , 3-hexamethyldisilazane (2.4 g, 15 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 6 ml, 15 mmol), trimethylsilyl chloride (1.6 g, 15 mmol), triethylamine (2 g, 20 mmol) and acetyl chloride (1.5 g, 15 mmol), obtaining 1- [5-bromo-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3 - raw butadiene,

30 en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 30 in the form of yellow rubber, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 50c Example 50c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol35 3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (1,1 g, 2,8 mmoles), con el 1-[5-bromo-2Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H- indole35 3,3'-piperidine] -2,6 '(1H) -dione racemic In a similar way to the method described in example 32d, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2oxo is reacted Tert-butyl -2,3-dihydro-indole-1-carboxylate, obtained in example 1b (1.1 g, 2.8 mmol), with 1- [5-bromo-2

5 (4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (6,6 g, 15 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 1,2 g, 64%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H23BrCl2N2O5+ H [(M+H)+]: 665,0240; hallado: 665,0238. 5 (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (6.6 g, 15 mmol) in toluene and then with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R , 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -6chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione in the form of a matt white solid (yield = 1.2 g, 64%). HRMS (ES +) m / z calculated for C32H23BrCl2N2O5 + H [(M + H) +]: 665.0240; Found: 665.0238.

10 Ejemplo 50d 10 Example 50d

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H- indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (79 mg) se efectúa por SFC quiral, The separation of the two enantiomers of the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' (3-chlorophenyl) Spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (79 mg) is performed by chiral CFS,

20 obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (26 mg, 33%) (RO5224517-000) y la (2’S,3S, 4’R)-2’[5-bromo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (27 mg, 34%) (RO5224528-000). 20 obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H- indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral in the form of white solid (26 mg, 33%) (RO5224517-000) and (2'S, 3S, 4'R) -2' [ 5-Bromo-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H) chiral dione in the form of white solid (27 mg, 34%) (RO5224528-000).

25 Ejemplo 51a 25 Example 51a

Obtención del compuesto intermedio 5-bromo-2-(4-metoxi-fenoxi)-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 5-bromo-2- (4-methoxy-phenoxy) -benzaldehyde

De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-bromo-2-fluorbenzaldehído (2,1 g, 10 mmoles) (Alfa) con el 4-metoxifenol (1,24 g, 10 mmoles) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 5bromo-2-(4-metoxi-fenoxi)-benzaldehído en forma de sólido blanco (rendimiento = 3,1 g, 92%). Similar to the method described in example 50a, 5-bromo-2-fluorbenzaldehyde (2.1 g, 10 mmol) (Alpha) is reacted with 4-methoxyphenol (1.24 g, 10 mmol) and K2CO3 in N, N-dimethylacetamide, obtaining 5-bromo-2- (4-methoxy-phenoxy) -benzaldehyde as a white solid (yield = 3.1 g, 92%).

Ejemplo 51b Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno Example 51b Obtaining intermediate 1- [5-bromo-2- (4-methoxy-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-bromo-2-(4-metoxi-fenoxi)benzaldehído (3,1 g, 10 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,36 g, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, Similar to the method described in example 1d, 5-bromo-2- (4-methoxy-phenoxy) benzaldehyde (3.1 g, 10 mmol) is reacted with 1,1,1,3,3,3 -hexamethyldisilazane (1.6 g, 10 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 4 ml, 10 mmol), trimethylsilyl chloride (1.1 g, 10 mmol), triethylamine (1.36 g, 13.6 mmol) and acetyl chloride (1.0 g,

10 13,6 mmoles), obteniéndose el 1-[5-bromo-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 10 13.6 mmol), obtaining the crude 1- [5-bromo-2- (4-methoxy-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, in the form of yellow gum , which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 51c Example 51c

15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-methoxy-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H) -ceremic dione

20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (0,6 g, 1,5 mmoles), con el 1-[5-bromo-2(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (4,2 g, 10 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = In a similar manner to the method described in example 32d, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate tert-butyl obtained is reacted in example 1b (0.6 g, 1.5 mmol), with 1- [5-bromo-2 (4-methoxy-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (4.2 g, 10 mmol) in toluene and then with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-methoxy-phenoxy) -phenyl ] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione in the form of a matt white solid (yield =

25 0,61 g, 64%). EM (ES+)(ES+) m/z calculado para el C31H23BrCl2N2O4+ H [(M+H)+]: 637,0291; hallado: 637,0289. 25 0.61 g, 64%). MS (ES +) (ES +) m / z calculated for C31H23BrCl2N2O4 + H [(M + H) +]: 637.0291; Found: 637.0289.

Ejemplo 52a Example 52a

De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-bromo-2-fluorbenzaldehído (2,1 g, 10 mmoles) (Alfa) con el 2,5-dimetilfenol (1,4 g, 11 mmoles) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 5bromo-2-(2,5-dimetil-fenoxi)-benzaldehído en forma de aceite anaranjado (rendimiento = 3 g, 98%). Similar to the method described in example 50a, 5-bromo-2-fluorbenzaldehyde (2.1 g, 10 mmol) (Alpha) is reacted with 2,5-dimethylphenol (1.4 g, 11 mmol) and K2CO3 in N, N-dimethylacetamide, obtaining 5-bromo-2- (2,5-dimethyl-phenoxy) -benzaldehyde as an orange oil (yield = 3 g, 98%).

35 Ejemplo 52b Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(2,5-dimetil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno Example 52b Obtaining intermediate 1- [5-bromo-2- (2,5-dimethyl-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-bromo-2-(2,5-dimetil-fenoxi)benzaldehído (1,6 g, 5 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (0,8 g, 5 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 2 ml, 5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (0,55 g, 10 mmoles), trietilamina (0,7 g, 7 mmoles) y cloruro de acetilo (0,5 g, 7 Similar to the method described in example 1d, 5-bromo-2- (2,5-dimethyl-phenoxy) benzaldehyde (1.6 g, 5 mmol) is reacted with 1,1,1,3,3 , 3-hexamethyldisilazane (0.8 g, 5 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 2 ml, 5 mmol), trimethylsilyl chloride (0.55 g, 10 mmol), triethylamine (0.7 g, 7 mmol) and acetyl chloride (0.5 g, 7

10 mmoles), obteniéndose el 1-[5-bromo-2-(2,5-dimetil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 10 mmol), obtaining the crude 1- [5-bromo-2- (2,5-dimethyl-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, in the form of yellow gum, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 52c Example 52c

15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2,5-dimetil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (2,5-dimethyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (0,3 g, 0,77 mmoles), con el 1-[5-bromo2-(2,5-dimetil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,2 g, 5 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2,5-dimetil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = In a similar manner to the method described in example 32d, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate tert-butyl obtained is reacted in example 1b (0.3 g, 0.77 mmol), with 1- [5-bromo2- (2,5-dimethyl-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3- butadiene (2.2 g, 5 mmol) in toluene and then with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (2,5-dimethyl-phenoxy ) -phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione in the form of a matt white solid (yield =

25 0,38 g, 78%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H25BrCl2N2O3+ H [(M+H)+]: 635,0499; hallado: 635,0498. 25 0.38 g, 78%). HRMS (ES +) m / z calculated for C32H25BrCl2N2O3 + H [(M + H) +]: 635.0499; Found: 635.0498.

Ejemplo 53a Example 53a

Obtención del compuesto intermedio 4-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metoxi-benzoato de metilo 30 Obtaining intermediate 4- (4-bromo-2-formyl-phenoxy) -3-methoxy-benzoate methyl compound 30

De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-bromo-2-fluorbenzaldehído (4,1 g, 20 mmoles) (Alfa) con el vanillato de metilo (3,64 g, 20 mmoles)(Aldrich) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 4-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metoxi-benzoato de metilo en forma de sólido blanco (rendimiento = 3,1 g, 92%). Similar to the method described in example 50a, 5-bromo-2-fluorbenzaldehyde (4.1 g, 20 mmol) (Alpha) is reacted with methyl vanillate (3.64 g, 20 mmol) (Aldrich) and K2CO3 in N, N-dimethylacetamide, obtaining methyl 4- (4-bromo-2-formyl-phenoxy) -3-methoxybenzoate as a white solid (yield = 3.1 g, 92%).

5 Ejemplo 53b 5 Example 53b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(2-metoxi-4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza1,3-butadieno Obtaining intermediate 1- [5-bromo-2- (2-methoxy-4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza1,3-butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 4-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metoxibenzoato de metilo (3,7 g, 10 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, Similar to the method described in Example 1d, methyl 4- (4-bromo-2-formyl-phenoxy) -3-methoxybenzoate (3.7 g, 10 mmol) is reacted with 1,1,1, 3,3,3-hexamethyldisilazane (1.6 g, 10 mmol), n-butyllithium (2.5 M,

15 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,36 g, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 10 mmoles), obteniéndose el 1-[5-bromo-2-(2-metoxi-4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 15 4 ml, 10 mmol), trimethylsilyl chloride (1.1 g, 10 mmol), triethylamine (1.36 g, 13.6 mmol) and acetyl chloride (1.0 g, 10 mmol), obtaining 1 - [5-Bromo-2- (2-methoxy-4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3butadiene in the form of yellow gum, which is used for the next step Without further purification.

Ejemplo 53c Example 53c

20 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-metoxi-4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (2-methoxy-4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl ) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione

25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (1,0 g, 2,56 mmoles), con el 1-[5-bromo2-(2-metoxi-4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (4,8 g, 10 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-metoxi-4Similar to the method described in example 32d, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester obtained is reacted in example 1b (1.0 g, 2.56 mmol), with 1- [5-bromo2- (2-methoxy-4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1, 3-butadiene (4.8 g, 10 mmol) in toluene and then with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (2-methoxy-4

30 metoxicarbonilfenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,65 g, 36%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H25BrCl2N2O6+ H [(M+H)+]: 695,0346; hallado: 695,0346. 30-methoxycarbonylphenoxy) -phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H) racemic dione in the form of a matt white solid ( yield = 0.65 g, 36%). HRMS (ES +) m / z calculated for C33H25BrCl2N2O6 + H [(M + H) +]: 695.0346; Found: 695.0346.

Ejemplo 54 Example 54

35 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-hidroxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3HObtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-hydroxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione A solution of the (2'R, 3R, 4'S) -2' - [5-bromo-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy ) -phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H

indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, obtenida en el ejemplo 50c (0,8 g, 1,2 mmoles), en tetrahidrofurano indole-3,3’-piperidine] -2.6 ’(1H)-racemic dione, obtained in example 50c (0.8 g, 1.2 mmol), in tetrahydrofuran

5 (20 ml) se le añade una solución acuosa (1 M) de NaOH (10 ml, 10 mmoles) y metanol (10 ml). Se agita la mezcla 5 (20 ml) an aqueous solution (1 M) of NaOH (10 ml, 10 mmol) and methanol (10 ml) is added. The mixture is stirred

reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h, se acidifica a pH 2 con una solución acuosa concentrada de HCl. Reactant at room temperature for 18 h, acidified to pH 2 with a concentrated aqueous solution of HCl.

Se concentra la mezcla, se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, The mixture is concentrated, partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is separated, washed with water,

salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-hidroxicarbonilfenoxi)brine, dried over MgSO4 and concentrated, obtaining (2’R, 3R, 4’S) -2 ’- [5-bromo-2- (4-hydroxycarbonylphenoxy)

fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco 10 (rendimiento = 0,6 g, 74%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H21BrCl2N2O5+ H [(M+H)+]: 651,0084; hallado: phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione in the form of white solid 10 (yield = 0, 6 g, 74%); HRMS (ES +) m / z calculated for C31H21BrCl2N2O5 + H [(M + H) +]: 651,0084; found:

651,0083. 651,0083.

Ejemplo 55a Example 55a

15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-fluorcarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-fluorcarbonyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H) -ceremic dione

20 A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-hidroxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,18 g, 0,28 mmoles) en diclorometano (50 ml) se le añaden a 0ºC el fluoruro de cianurilo (120 mg, 0,88 mmoles) (Alfa) y piridina (100 mg, 1,3 mmoles). Se agita la mezcla a 0ºC durante 2 h, se reparte la mezcla entre H2O y diclorometano. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)To a solution of the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-hydroxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3Hindol-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (0.18 g, 0.28 mmol) in dichloromethane (50 ml), cyanuryl fluoride (120 mg) is added at 0 ° C , 0.88 mmol) (Alpha) and pyridine (100 mg, 1.3 mmol). The mixture is stirred at 0 ° C for 2 h, the mixture is partitioned between H2O and dichloromethane. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with dichloromethane. The organic phases are combined, dried with MgSO4 and concentrated, obtaining (2’R, 3R, 4’S)

25 2’-[5-bromo-2-(4-fluorcarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de espuma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación (rendimiento: 0,18 g, 98%). 25 2 '- [5-Bromo-2- (4-fluorcarbonyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2, 6 '(1H) - racemic dione in the form of yellow foam, which is used for the next step without further purification (yield: 0.18 g, 98%).

Ejemplo 55b Example 55b

30 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilcarbamoil)-fenoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {5-bromo-2- [4- (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylcarbamoyl) -phenoxy] -phenyl} -6-chloro -4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-fluorcarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,18 g, 0,28 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añaden el 2-amino-25 metil-propan-1-ol (0,2 g, 2,24 mmoles), N-metilmorfolina (0,2 g, 2 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (3 mg, 0,025 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante en atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante 1 h, después se enfría a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa 1 N de HCl y H2O. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (MeOH:EtOAc = 1:19), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilcarbamoil)-fenoxi]To a solution of the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-fluorcarbonyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [ 3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (0.18 g, 0.28 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) is added 2-amino-25 methyl-propan- 1-ol (0.2 g, 2.24 mmol), N-methylmorpholine (0.2 g, 2 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (3 mg, 0.025 mmol). The reaction mixture is heated under a nitrogen atmosphere at 100 ° C for 1 h, then cooled to room temperature. The mixture is diluted with ethyl acetate, washed with a 1 N aqueous solution of HCl and H2O. The organic phase is separated, dried with Na2SO4 and concentrated. The residue is purified by chromatography (MeOH: EtOAc = 1:19), obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {5-bromo-2- [4- (2-hydroxy-1,1- dimethyl-ethylcarbamoyl) -phenoxy]

10 fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 84 mg, 42%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H30BrCl2N3O5+ H [(M+H)+]: 722,0819; hallado: 722,0815. 10 phenyl} -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione in the form of white solid (yield = 84 mg , 42%). HRMS (ES +) m / z calculated for C35H30BrCl2N3O5 + H [(M + H) +]: 722.0819; Found: 722.0815.

Ejemplo 56 Example 56

15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)-fenoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {5-bromo-2- [4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethylcarbamoyl) -phenoxy] -phenyl} -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione

20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 55b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4fluorcarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,18 g, 0,28 mmoles) con N-(2-aminoetil)pirrolidina (0,4 g, 3,5 mmoles), N-metilmorfolina y 4-dimetilaminopiridina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)-fenoxi]-fenil}-6-cloroIn a similar manner to the method described in example 55b, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4fluorocarbonyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' is reacted - (3-Chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (0.18 g, 0.28 mmol) with N- (2-aminoethyl) pyrrolidine (0.4 g, 3.5 mmol), N-methylmorpholine and 4-dimethylaminopyridine in tetrahydrofuran, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {5-bromo-2- [4- (2- pyrrolidin-1-yl-ethylcarbamoyl) -phenoxy] -phenyl} -6-chloro

25 4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,17 g, 83%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C37H33BrCl2N4O4+H [(M+H)+]: 747,1135; hallado: 747,1133. 25 4 ’- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3’-piperidine] -2.6’ (1H) -dione racemic white solid (yield = 0.17 g, 83%). HRMS (ES +) m / z calculated for C37H33BrCl2N4O4 + H [(M + H) +]: 747.1135; Found: 747.1133.

Ejemplo 57 Example 57

30 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-carbamoil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Se agita a temperatura ambiente durante 18 h la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-fluorcarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,14 g, 0,21 mmoles), obtenida en el ejemplo Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-carbamoyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione Stir at room temperature for 18 h the (2'R, 3R, 4'S) -2' - [5-bromine-2- ( 4-fluorcarbonyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4 '(3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione (0.14 g , 0.21 mmol), obtained in the example

5 55a, en una solución metanólica de amoníaco (7 N, 10 ml). Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:MeOH = 19:1), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-carbamoil-fenoxi)fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,11 g, 80%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H22BrCl2N3O4+H [(M+H)+]: 650,0244; hallado: 650,0246. 5 55a, in a methanolic ammonia solution (7 N, 10 ml). The reaction mixture is concentrated and the residue is purified by chromatography (EtOAc: MeOH = 19: 1), obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-carbamoyl-phenoxy ) phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione in the form of a yellow solid (yield = 0, 11 g, 80%). HRMS (ES +) m / z calculated for C31H22BrCl2N3O4 + H [(M + H) +]: 650.0244; Found: 650.0246.

10 Ejemplo 58a 10 Example 58a

Obtención del compuesto intermedio 4-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-cloro-benzoato de metilo Obtaining intermediate 4- (4-bromo-2-formyl-phenoxy) -3-methyl chloro-benzoate

De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-bromo-2-fluorbenzaldehído (4,1 g, 20 mmoles) (Alfa) con el 3-cloro-4-hidroxibenzoato de metilo (4 g, 21 mmoles)(Lancaster) y K2CO3 en N,Ndimetilacetamida, obteniéndose el 4-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-cloro-benzoato de metilo en forma de sólido blanco Similar to the method described in example 50a, 5-bromo-2-fluorbenzaldehyde (4.1 g, 20 mmol) (Alpha) is reacted with methyl 3-chloro-4-hydroxybenzoate (4 g, 21 mmol ) (Lancaster) and K2CO3 in N, N-dimethylacetamide, obtaining methyl 4- (4-bromo-2-formyl-phenoxy) -3-chloro-benzoate as a white solid

20 mate (rendimiento = 3,7 g, 50%). 20 matte (yield = 3.7 g, 50%).

Ejemplo 58b Example 58b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(2-cloro-4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,325 butadieno Obtaining intermediate 1- [5-bromo-2- (2-chloro-4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,325 butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 4-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-clorobenzoato de metilo (3,7 g, 10 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, Similar to the method described in example 1d, methyl 4- (4-bromo-2-formyl-phenoxy) -3-chlorobenzoate (3.7 g, 10 mmol) is reacted with 1,1,1, 3,3,3-hexamethyldisilazane (1.6 g, 10 mmol), n-butyllithium (2.5 M,

30 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,36 g, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13,6 mmoles), obteniéndose el 1-[5-bromo-2-(2-cloro-4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 30 4 ml, 10 mmol), trimethylsilyl chloride (1.1 g, 10 mmol), triethylamine (1.36 g, 13.6 mmol) and acetyl chloride (1.0 g, 13.6 mmol), obtaining 1- [5-Bromo-2- (2-chloro-4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3butadiene, in the form of yellow gum, which is used for the Next step without further purification.

Ejemplo 58c 35 Example 58c 35

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-cloro-4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (2-chloro-4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2Similar to the method described in example 32d, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2 is reacted

5 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1 b (0,6 g, 1,53 mmoles), con el 1-[5-bromo2-(2-metoxi-4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (4,6 g, 9,5 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-cloro-4metoxicarbonilfenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,6 g, 56%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H22BrCl3N2O5+ H [(M+H)+]: Tert-butyl oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate, obtained in example 1b (0.6 g, 1.53 mmol), with 1- [5-bromo2- (2-methoxy -4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (4.6 g, 9.5 mmol) in toluene and then with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2 ' R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (2-chloro-4methoxycarbonylphenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3 ' -piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione in the form of a yellow solid (yield = 0.6 g, 56%). HRMS (ES +) m / z calculated for C32H22BrCl3N2O5 + H [(M + H) +]:

10 698,9851; hallado: 698,9845. 10 698.9851; Found: 698.9845.

Ejemplo 59a Example 59a

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-cloro-2-fluorbenzaldehído (4,2 g, 26 mmoles) (Alfa) con el 4-hidroxibenzoato de metilo (4 g, 28 mmoles) (Aldrich) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 4-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-benzoato de metilo en forma de sólido blanco (rendimiento = 6,1 g, 80%). In a manner similar to the method described in example 50a, 5-chloro-2-fluorbenzaldehyde (4.2 g, 26 mmol) (Alpha) is reacted with methyl 4-hydroxybenzoate (4 g, 28 mmol) (Aldrich ) and K2CO3 in N, N-dimethylacetamide, obtaining methyl 4- (4-chloro-2-formyl-phenoxy) -benzoate as a white solid (yield = 6.1 g, 80%).

20 Ejemplo 59b 20 Example 59b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-cloro-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno Obtaining intermediate 1- [5-chloro-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 4-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-benzoato de metilo (2,9 g, 10 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,36 g, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 10 mmoles), obteniéndose el 1-[5-cloro-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, Similar to the method described in example 1d, methyl 4- (4-chloro-2-formyl-phenoxy) -benzoate (2.9 g, 10 mmol) is reacted with 1,1,1,3 , 3,3-hexamethyldisilazane (1.6 g, 10 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 4 ml, 10 mmol), trimethylsilyl chloride (1.1 g, 10 mmol), triethylamine (1 , 36 g, 13.6 mmol) and acetyl chloride (1.0 g, 10 mmol), obtaining 1- [5-chloro-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2 -aza-1,3-butadiene crude,

30 en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 30 in the form of yellow rubber, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 59c Example 59c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H- indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (1,0 g, 2,56 mmoles), con el 1-[5-cloro-2(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (4 g, 9,9 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)10 fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 1,2 g, 75%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H23Cl3N2O5+ H [(M+H)+]: 621,0746; hallado: 621,0744. 5 Similar to the method described in example 32d, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate tert-butyl obtained is reacted in example 1b (1.0 g, 2.56 mmol), with 1- [5-chloro-2 (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (4 g, 9.9 mmol) in toluene and then with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-methoxycarbonyl- phenoxy) 10 phenyl] -4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione in the form of a matt white solid (yield = 1.2 g, 75%). HRMS (ES +) m / z calculated for C32H23Cl3N2O5 + H [(M + H) +]: 621.0746; Found: 621.0744.

Ejemplo 60a 15 Obtención del compuesto intermedio 4-(2-hidroxi-etoxi)-fenol Example 60a 15 Obtaining intermediate 4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenol

20 A una solución del ácido 4-hidroxifenoxiacético (4,9 g, 29 mmoles) (Aldrich) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se le añade por goteo a 0ºC el borano en tetrahidrofurano (1 M, 90 ml, 90 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo (4,2 g, 94%). To a solution of 4-hydroxyphenoxyacetic acid (4.9 g, 29 mmol) (Aldrich) in anhydrous tetrahydrofuran (30 ml) is added drip at 0 ° C the borane in tetrahydrofuran (1 M, 90 ml, 90 mmol). The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 h. The mixture is concentrated and the residue is partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is separated, washed with brine, dried with MgSO4 and concentrated, obtaining the title compound as a yellow oil (4.2 g, 94%).

25 Ejemplo 60b 25 Example 60b

Obtención del compuesto intermedio 4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenol Obtaining intermediate 4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -phenol

A una solución del 4-(2-hidroxi-etoxi)-fenol (4,2 g, 27 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (30 ml) se le añaden a 0ºC el imidazol (2,1 g, 31 mmoles) y el tert-butildimetilclorosilano (4 g, 27 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se To a solution of 4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenol (4.2 g, 27 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide (30 ml) the imidazole (2.1 g, 31 mmol) is added at 0 ° C ) and tert-butyldimethylchlorosilane (4 g, 27 mmol). The reaction mixture is stirred at 0 ° C for 1 h. The mixture is partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is separated, it is

35 extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:4), obteniéndose el 4-[2(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenol en forma de aceite incoloro (5,1 g, 70%). 35 extract the aqueous phase with ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with water and brine, dried with MgSO4 and concentrated. The residue is purified by chromatography (EtOAc: hexanes = 1: 4), obtaining 4- [2 (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -phenol as a colorless oil (5.1 g, 70%) .

Ejemplo 60c 40 Obtención del compuesto intermedio 2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-5-yodo-benzaldehído 70 Example 60c 40 Obtaining intermediate 2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -5-iodo-benzaldehyde 70

De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar a 170ºC durante 0,5 h el 2-fluor-5yodobenzaldehído (2,5 g, 10 mmoles) (Aldrich) con el 4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenol (2,7 g, 10 mmoles) 5 y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-5-yodo-benzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 3,8 g, 98%). Similar to the method described in example 50a, the 2-fluor-5-iodobenzaldehyde (2.5 g, 10 mmol) (Aldrich) is reacted at 170 ° C for 0.5 h with 4- [2- (tert-butyl- dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -phenol (2.7 g, 10 mmol) 5 and K2CO3 in N, N-dimethylacetamide, obtaining 2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -5-iodo- benzaldehyde in the form of a yellow solid (yield = 3.8 g, 98%).

Ejemplo 60d Example 60d

10 Obtención del compuesto intermedio 2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenoxi}-5-yodo-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 2- {4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -phenoxy} -5-iodo-benzaldehyde

De manera similar al método descrito en el ejemplo 60b se hace reaccionar el 2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-5-yodoSimilar to the method described in Example 60b, 2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -5-iodine is reacted

15 benzaldehído (3,8 g, 9,8 mmoles) con el tert-butildimetilclorosilano (1,8 g, 12 mmoles) y el imidazol en N,Ndimetilformamida, obteniéndose el 2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenoxi}-5-yodo-benzaldehído en forma de sólido blanco (rendimiento = 4,7 g, 95%). 15 benzaldehyde (3.8 g, 9.8 mmol) with tert-butyldimethylchlorosilane (1.8 g, 12 mmol) and imidazole in N, N-dimethylformamide, obtaining 2- {4- [2- (tert-butyl- dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -phenoxy} -5-iodo-benzaldehyde as a white solid (yield = 4.7 g, 95%).

Ejemplo 60e Example 60e

20 Obtención del compuesto intermedio 1-{2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenoxi}-5-yodo-fenil}-3-trimetilsililoxi2-aza-1,3-butadieno Obtaining the intermediate compound 1- {2- {4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -phenoxy} -5-iodo-phenyl} -3-trimethylsilyloxy2-aza-1,3-butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)etoxi]-fenoxi}-5-yodo-benzaldehído (4,7 g, 9,4 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), nbutil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,36 g, 13,6 mmoles) y Similar to the method described in Example 1d, 2- {4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) ethoxy] -phenoxy} -5-iodo-benzaldehyde (4.7 g, 9, 4 mmol) with 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (1.6 g, 10 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 4 ml, 10 mmol), trimethylsilyl chloride (1, 1 g, 10 mmol), triethylamine (1.36 g, 13.6 mmol) and

30 cloruro de acetilo (1,0 g, 10 mmoles), obteniéndose el 1-{2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenoxi}-5-yodofenil}-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 30 acetyl chloride (1.0 g, 10 mmol), obtaining 1- {2- {4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -phenoxy} -5-iodophenyl} -3- crude trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, in the form of yellow gum, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 60f Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-5-yodo-fenil}espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Example 60f Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -5- iodine-phenyl} spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2Similar to the method described in example 32d, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2 is reacted

5 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (1,0 g, 2,56 mmoles), con el 1-{2-{4-[2(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenoxi}-5-yodo-fenil}-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (5 g, 8,2 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-{2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-5-yodofenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,9 g, 49%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H25Cl2IN2O5+ H Tert-butyl oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate, obtained in example 1b (1.0 g, 2.56 mmol), with 1- {2- {4- [2 (tert -butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -phenoxy} -5-iodo-phenyl} -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (5 g, 8.2 mmol) in toluene and then with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) 2' - {2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -5-iodophenyl } Spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione in the form of a slightly yellow solid (yield = 0.9 g, 49%). HRMS (ES +) m / z calculated for C32H25Cl2IN2O5 + H

10 [(M+H)+]: 715,0258; hallado: 715,0258. 10 [(M + H) +]: 715.0258; Found: 715.0258.

Ejemplo 60g Example 60g

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-5-yodo-fenil}espiro[3H-indol15 3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -5-iodine- phenyl} spiro [3H-indol15 3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{2-[4-(2-hidroxietoxi)-fenoxi]-5The separation of the two enantiomers of the (2’R, 3R, 4’S) -6-chloro-4 ’- (3-chlorophenyl) -2’ - {2- [4- (2-hydroxyethoxy) -phenoxy] -5

20 yodo-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (220 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-5-yodofenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido amarillo (93 mg, 42%) (RO5250875-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-12-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-5-yodo-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido amarillo (87 mg, 40%) (RO5250874-000). Iodine-phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (220 mg) is performed by chiral CFS, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -5-iodophenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine ] 2,6 '(1H) -chiral dione in the form of a yellow solid (93 mg, 42%) (RO5250875-000) and the (2'S, 3S, 4'R) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2'-12- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -5-iodo-phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H) -diral chiral in the form of a yellow solid (87 mg, 40%) (RO5250874-000).

25 Ejemplo 61a 25 Example 61a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-ethynyl-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] - phenyl} spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’{2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-5-yodo-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,9 g, 1,26 In a manner similar to the method described in Example 2, the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' {2- [4- (2-hydroxy) -ethoxy) -phenoxy] -5-iodo-phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione (0.9 g, 1.26

5 mmoles) con el trimetilsilil-acetileno (0,25 g, 2,5 mmoles), CuI (0,48 g, 2,5 mmoles), trietilamina (0,25 g, 2,5 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,18 g, 0,025 mmoles) en tetrahidrofurano y después se trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[4-(2-hidroxietoxi)fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,58 g, 75%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H26Cl2N2O5+ H [(M+H)+]: 613,1292; hallado: 613,1289. 5 mmol) with trimethylsilyl acetylene (0.25 g, 2.5 mmol), CuI (0.48 g, 2.5 mmol), triethylamine (0.25 g, 2.5 mmol) and dichlorobis (triphenylphosphine) Palladium (0) (0.18 g, 0.025 mmol) in tetrahydrofuran and then treated with an aqueous solution of NaOH in methanol, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3- chlorophenyl) -2 '- {5-ethynyl-2- [4- (2-hydroxyethoxy) phenoxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione in the form of a matt white solid (yield = 0.58 g, 75%); HRMS (ES +) m / z calculated for C34H26Cl2N2O5 + H [(M + H) +]: 613,1292; Found: 613.1289.

10 Ejemplo 61b 10 Example 61b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-ethynyl-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] - phenyl} spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (550 mg) se efectúa por SFC quiral, The separation of the two enantiomers of the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-ethynyl-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy ) phenoxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione (550 mg) is performed by chiral CFS,

20 obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco mate (195 mg, 36%) (RO5246718-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral en forma de sólido blanco mate (183 mg,30%) (RO5246719-000). 20 obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-ethynyl-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] - phenyl} spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -dione chiral in the form of a matt white solid (195 mg, 36%) (RO5246718-000) and the (2'S, 3S, 4 'R) -6-Chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 '- {5-ethynyl-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] -2.6 '(1H) chiral dione in the form of a matt white solid (183 mg, 30%) (RO5246719-000).

25 Ejemplo 62a 25 Example 62a

Obtención del compuesto intermedio 5-cloro-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-benzaldehído De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar a 170ºC durante 0,5 h el 5-cloro-2fluorbenzaldehído (1,2 g, 7,6 mmoles) (Aldrich) con el 4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenol (2,1 g, 7,8 mmoles), obtenida en el ejemplo 60b, y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 5-cloro-2-[4-(2-hidroxietoxi)-fenoxi]-benzaldehído en forma de aceite incoloro (rendimiento = 1,68 g, 75%). Obtaining the intermediate compound 5-chloro-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -benzaldehyde In a similar manner to the method described in example 50a, 5-chloro is reacted at 170 ° C for 0.5 h. 2-Fluorbenzaldehyde (1.2 g, 7.6 mmol) (Aldrich) with 4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -phenol (2.1 g, 7.8 mmol), obtained in example 60b, and K2CO3 in N, N-dimethylacetamide, obtaining 5-chloro-2- [4- (2-hydroxyethoxy) -phenoxy] -benzaldehyde as a colorless oil (yield = 1.68 g, 75%) .

Ejemplo 62b Example 62b

Obtención del compuesto intermedio 2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenoxi}-5-cloro-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 2- {4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -phenoxy} -5-chloro-benzaldehyde

De manera similar al método descrito en el ejemplo 60b se hace reaccionar el 5-cloro-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]benzaldehído (1,68 g, 5,7 mmoles) con el tert-butildimetilclorosilano (1,3 g, 8,6 mmoles) y el imidazol en N,Ndimetilformamida, obteniéndose el 2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenoxi}-5-cloro-benzaldehído en forma de Similar to the method described in example 60b, 5-chloro-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] benzaldehyde (1.68 g, 5.7 mmol) is reacted with tert-butyldimethylchlorosilane (1.3 g, 8.6 mmol) and the imidazole in N, N-dimethylformamide, obtaining 2- {4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -phenoxy} -5-chloro-benzaldehyde in form of

15 sólido blanco (rendimiento = 2,1 g, 90%). 15 white solid (yield = 2.1 g, 90%).

Ejemplo 62c Example 62c

Obtención del compuesto intermedio 1-{2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenoxi}-5-cloro-fenil}-3-trimetilsililoxi20 2-aza-1,3-butadieno Obtaining intermediate 1- {2- {4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -phenoxy} -5-chloro-phenyl} -3-trimethylsilyloxy20 2-aza-1,3-butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)etoxi]-fenoxi]-5-cloro-benzaldehído (2,1 g, 5,1 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (0,8 g, 5 mmoles), nSimilar to the method described in example 1d, 2- {4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) ethoxy] -phenoxy] -5-chloro-benzaldehyde (2.1 g, 5, 1 mmol) with 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (0.8 g, 5 mmol), n

25 butil-litio (2,5 M, 2 ml, 5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (0,55 g, 5 mmoles), trietilamina (0,68 g, 6,8 mmoles) y cloruro de acetilo (0,5 g, 6,8 mmoles), obteniéndose el 1-{2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenoxi}-5-clorofenil}-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 25-butyllithium (2.5 M, 2 ml, 5 mmol), trimethylsilyl chloride (0.55 g, 5 mmol), triethylamine (0.68 g, 6.8 mmol) and acetyl chloride (0.5 g, 6.8 mmol), obtaining 1- {2- {4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -phenoxy} -5-chlorophenyl} -3-trimethylsilyloxy-2-aza- Raw 1,3-butadiene, in the form of yellow gum, which is used for the next step without further purification.

30 Ejemplo 62d 30 Example 62d

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-{5-cloro-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- {5-chloro-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -phenyl} -4' - (3- chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (0,4 g, 1,03 mmoles), con el 1-{2-{4-[2Similar to the method described in example 32d, the tert-butyl E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate, obtained in Example 1b (0.4 g, 1.03 mmol), with 1- {2- {4- [2

5 (tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenoxi}-5-cloro-fenil}-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,5 g, 4,8 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-{5-cloro-2-[4(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,36 g, 57%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H25Cl3N2O5+ H [(M+H)+]: 623,0902; hallado: 623,0900. 5 (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -phenoxy} -5-chloro-phenyl} -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (2.5 g, 4.8 mmol) in toluene and then with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- {5-chloro-2- [4 (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -phenyl} - 4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H) -dione racemic in the form of a slightly yellow solid (yield = 0.36 g, 57%). HRMS (ES +) m / z calculated for C32H25Cl3N2O5 + H [(M + H) +]: 623.0902; Found: 623.0900.

10 Ejemplo 62e 10 Example 62e

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-{5-cloro-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- {5-chloro-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -phenyl} -4' - (3- chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral

(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (200 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-{5-cloro-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido amarillo (84 mg, 42%) (RO5249565-000) y la (2’S, 3S, 4’R)(3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione (200 mg) is performed by chiral CFS, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- {5-chloro-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -phenyl} -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine ] -2.6 '(1H) - chiral dione in the form of a yellow solid (84 mg, 42%) (RO5249565-000) and the (2'S, 3S, 4'R)

20 6-cloro-2’-{5-cloro-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido amarillo (77 mg, 39%) (RO5249599-000). 20 6-Chloro-2 '- {5-chloro-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -phenyl} -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3 ' -piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral in the form of a yellow solid (77 mg, 39%) (RO5249599-000).

Ejemplo 63a Example 63a

25 Obtención del compuesto intermedio 5-bromo-2-(2,6-dimetil-piridin-4-iloxi)-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 5-bromo-2- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yloxy) -benzaldehyde

De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-bromo-2-fluorbenzaldehído (4,1 g, 30 20 mmoles) (Alfa) con la 2,6-dimetil-4-hidroxipiridina (2,5 g, 20 mmoles) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 5-bromo-2-(2,6-dimetil-piridin-4-iloxi)-benzaldehído en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 6 g, 98%). Similar to the method described in example 50a, 5-bromo-2-fluorbenzaldehyde (4.1 g, 30 mmol) (Alpha) is reacted with 2,6-dimethyl-4-hydroxypyridine (2.5 g , 20 mmol) and K2CO3 in N, N-dimethylacetamide, obtaining 5-bromo-2- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yloxy) -benzaldehyde in the form of a matt white solid (yield = 6 g, 98% ).

Ejemplo 63b Example 63b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(2,6-dimetil-piridin-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno Obtaining intermediate 1- [5-bromo-2- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-bromo-2-(2,6-dimetil-piridin-4-iloxi)Similar to the method described in example 1d, 5-bromo-2- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yloxy) is reacted

10 benzaldehído (3,1 g, 10 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,36 g, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13,6 mmoles), obteniéndose el 1-[5-bromo-2-(2,6-dimetil-piridin-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 10 benzaldehyde (3.1 g, 10 mmol) with 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (1.6 g, 10 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 4 ml, 10 mmol), trimethylsilyl chloride (1.1 g, 10 mmol), triethylamine (1.36 g, 13.6 mmol) and acetyl chloride (1.0 g, 13.6 mmol), obtaining 1- [ 5-Bromo-2- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, in the form of yellow gum, which is used for the Next step without further purification.

15 Ejemplo 63c 15 Example 63c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2,6-dimetil-4-piridiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (2,6-dimethyl-4-pyridinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (1,0 g, 2,56 mmoles), con el 1-[5-bromo2-(2,6-dimetil-piridin-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (4,2 g, 10 mmoles) en tolueno y después con Similar to the method described in example 32d, the tert-butyl E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate, obtained in Example 1b (1.0 g, 2.56 mmol), with 1- [5-bromo2- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1 , 3-butadiene (4.2 g, 10 mmol) in toluene and then with

25 ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2,6-dimetil-4-piridiniloxi)-fenil]-6cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,99 g, 61 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H24BrCl2N3O3+ H [(M+H)+]: 636,0451; hallado: 636,0454. Trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (2,6-dimethyl-4-pyridinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3 -chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione in the form of white solid (yield = 0.99 g, 61%). HRMS (ES +) m / z calculated for C31H24BrCl2N3O3 + H [(M + H) +]: 636.0451; Found: 636.0454.

Ejemplo 64a Example 64a

30 Obtención del compuesto intermedio 5-cloro-2-yodo-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 5-chloro-2-iodo-benzaldehyde

35 A una solución del ácido 5-cloro-2-yodobenzoico (4,92 g, 17 mmoles) (TRANS) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se le añade por goteo a 0ºC el borano en tetrahidrofurano (1 M, 34 ml, 34 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. To a solution of 5-chloro-2-iodobenzoic acid (4.92 g, 17 mmol) (TRANS) in anhydrous tetrahydrofuran (100 ml) the borane in tetrahydrofuran (1 M, 34 ml, is added dropwise at 0 ° C) 34 mmol). The reaction mixture is stirred at room temperature for 18 h. The mixture is concentrated and the residue is partitioned between ethyl acetate and water.

Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose un aceite incoloro. Se disuelve el aceite en 1,2-dicloroetano (50 ml) y se le añade MnO2 activado (15 g). Se calienta la mezcla a reflujo durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado y se purifica por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:8), obteniéndose el 5-cloro-2-yodoThe organic phase is separated, washed with brine, dried with MgSO4 and concentrated, obtaining a colorless oil. The oil is dissolved in 1,2-dichloroethane (50 ml) and activated MnO2 (15 g) is added. The mixture is heated at reflux for 2 h, cooled to room temperature and filtered through a short bed of Celite. The filtered liquid is concentrated and purified by chromatography (EtOAc: hexanes = 1: 8), obtaining 5-chloro-2-iodine

5 benzaldehído en forma de sólido blanco (rendimiento = 5,5 g, 25%). 5 benzaldehyde in the form of a white solid (yield = 5.5 g, 25%).

Ejemplo 64b Example 64b

Obtención del compuesto intermedio 1-(5-cloro-2-yodofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno 10 Obtaining intermediate 1- (5-chloro-2-iodophenyl) -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene 10

De manera similar al método descrito en el ejemplo 5d se emplea el 5-cloro-2-yodobenzaldehído, obtenido en el ejemplo 23a (3,97 g, 15 mmoles), como material de partida en lugar del 2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5Similar to the method described in example 5d, 5-chloro-2-iodobenzaldehyde, obtained in example 23a (3.97 g, 15 mmol), is used as the starting material instead of 2- [2- (tert -butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -5

15 yodobenzaldehído para reaccionar con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,4 g, 15 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 6 ml, 15 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,6 g, 15 mmoles), trietilamina (2 g, 20 mmoles) y cloruro de acetilo (1,5 g, 20 mmoles), obteniéndose el 1-(5-cloro-2-yodofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 15 iodobenzaldehyde to react with 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (2.4 g, 15 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 6 ml, 15 mmol), trimethylsilyl chloride (1.6 g, 15 mmol), triethylamine (2 g, 20 mmol) and acetyl chloride (1.5 g, 20 mmol), obtaining 1- (5-chloro-2-iodophenyl) -3-trimethylsilyloxy- Raw 2-aza-1,3-butadiene, in the form of yellow gum, which is used for the next step without further purification.

20 Ejemplo 64c 20 Example 64c

Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-cloro-2-yodofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the intermediate compound (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - (5-chloro-2-iodophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 7b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (2 g, 5,6 mmoles), con el 1-(5-cloro-2yodofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, obtenido en el ejemplo 23b (5,6 g, 15 mmoles), en tolueno y Similar to the method described in Example 7b, the tert-butyl E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate, obtained in Example 1b (2 g, 5.6 mmol), with the crude 1- (5-chloro-2-iodophenyl) -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, obtained in example 23b (5,6 g, 15 mmol), in toluene and

30 después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5cloro-2-yodofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 2,1 g, 63%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H16Cl3IN2O2+ H [(M+H)+]: 596,9395; hallado: 596,9393. Then with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - (5-chloro-2-iodophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione in the form of a yellow solid (yield = 2.1 g, 63%); HRMS (ES +) m / z calculated for C24H16Cl3IN2O2 + H [(M + H) +]: 596.9395; Found: 596.9393.

Ejemplo 64d Example 64d

35 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(5-cloro-2-imidazol-1-il-fenil)-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- (5-chloro-2-imidazol-1-yl-phenyl) -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-cloro-2-yodofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica (0,3 g, 0,5 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) se le añaden el Cs2CO3 (1,2 g, 5 4 mmoles) (Aldrich), CuI (95 mg, 0,5 mmoles) (Aldrich), N,N,N’,N’-tetrametiletilenodiamina (0,2 ml, 2 mmoles) e imidazol (80 mg, 1 mmol). Se calienta la mezcla en atmósfera de nitrógeno a 170ºC durante 0,5 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:MeOH = 9:1), obteniéndose un producto en bruto (997 To a solution of the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - (5-chloro-2-iodophenyl) spiro [3H-indole-3,3 ' -piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione (0.3 g, 0.5 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide (10 ml) Cs2CO3 (1.2 g, 5 4 mmol) is added (Aldrich), CuI (95 mg, 0.5 mmol) (Aldrich), N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine (0.2 ml, 2 mmol) and imidazole (80 mg, 1 mmol). The mixture is heated under a nitrogen atmosphere at 170 ° C for 0.5 h. The mixture is cooled to room temperature, partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with brine, dried with MgSO4 and concentrated. The residue is purified by chromatography (EtOAc: MeOH = 9: 1), obtaining a crude product (997

10 mg), que se sigue purificando por HPLC-RP, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(5-cloro-2-imidazol-1-il-fenil)4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 16 mg); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H19Cl3N4O2+ H [(M+H)+]: 537,0647; hallado: 537,0646. 10 mg), which is still purified by HPLC-RP, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- (5-chloro-2-imidazol-1-yl-phenyl) 4'- (3-Chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione in the form of white solid (yield = 16 mg); HRMS (ES +) m / z calculated for C27H19Cl3N4O2 + H [(M + H) +]: 537.0647; Found: 537.0646.

Ejemplo 65a Example 65a

15 Obtención del compuesto intermedio 4-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-benzonitrilo Obtaining intermediate 4- (2-formyl-4-iodo-phenoxy) -benzonitrile

20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 2-fluor-5-yodobenzaldehído (2 g, 8 mmoles) (Aldrich) con el 4-cianofenol (1,43 g, 12 mmoles) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 4-(2formil-4-yodo-fenoxi)-benzonitrilo en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 1,9 g, 70,4%). In a similar way to the method described in example 50a, 2-fluor-5-iodobenzaldehyde (2 g, 8 mmol) (Aldrich) is reacted with 4-cyanophenol (1.43 g, 12 mmol) and K2CO3 in N , N-dimethylacetamide, obtaining 4- (2formyl-4-iodo-phenoxy) -benzonitrile as a slightly yellow solid (yield = 1.9 g, 70.4%).

Ejemplo 65b Example 65b

25 Obtención del compuesto intermedio 1-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-yodo-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno Obtaining intermediate 1- [2- (4-cyano-phenoxy) -5-iodo-phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 4-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-benzonitrilo (1,9 g, 5,44 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,13 ml, 5,44 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 2,18 ml, 5,45 mmoles), cloruro de trimetilsililo (0,69 ml, 5,44 mmoles), trietilamina (0,98 ml, 7,07 mmoles) y cloruro de acetilo (0,66 ml, 7,07 mmoles), obteniéndose el 1-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-yodofenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. In a manner similar to the method described in Example 1d, 4- (2-formyl-4-iodo-phenoxy) -benzonitrile (1.9 g, 5.44 mmol) is reacted with 1,1,1,3 , 3,3-hexamethyldisilazane (1.13 ml, 5.44 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 2.18 ml, 5.45 mmol), trimethylsilyl chloride (0.69 ml, 5 , 44 mmol), triethylamine (0.98 ml, 7.07 mmol) and acetyl chloride (0.66 ml, 7.07 mmol), obtaining 1- [2- (4-cyano-phenoxy) -5- iodophenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, in the form of yellow gum, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 65c Example 65c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (4-cyano-phenoxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H- indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (0,85 g, 2,18 mmoles), con el 1-[2-(4ciano-fenoxi)-5-yodofenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (5,44 mmoles) en tolueno y después con ácido Similar to the method described in example 32d, the tert-butyl E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate, obtained in Example 1b (0.85 g, 2.18 mmol), with 1- [2- (4ciano-phenoxy) -5-iodophenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (5.44 mmoles) in toluene and then with acid

10 trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-yodofenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,8 g, 54%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H20Cl2IN3O3+ H [(M+H)+]: 679,9999; hallado: 679,9999. 10 trifluoroacetic in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (4-cyano-phenoxy) -5-iodophenyl] spiro [ 3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione in the form of white solid (yield = 0.8 g, 54%); HRMS (ES +) m / z calculated for C31H20Cl2IN3O3 + H [(M + H) +]: 679.9999; Found: 679.9999.

Ejemplo 65d Example 65d

15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (4-cyano-phenoxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H -indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H) -diral chiral

20 La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-cianofenoxi)-5-yodofenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (500 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral en forma de sólido blanco (0,23 g, 46%) (RO5249341-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’[2-(4-ciano-fenoxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (0,21 The separation of the two enantiomers of the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (4-cyanophenoxy) -5-iodophenyl] spiro [ 3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (500 mg) is performed by chiral CFS, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 '- [2- (4-cyano-phenoxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H) chiral dione in the form of a white solid (0.23 g, 46%) (RO5249341-000) and the (2'S, 3S, 4'R) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' [2- ( 4-cyano-phenoxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H) -chiral dione in the form of white solid (0.21

25 g, 42%) (RO5249340-000). 25 g, 42%) (RO5249340-000).

Ejemplo 66a Example 66a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’30 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (4-cyano-phenoxy) -5-ethynyl-phenyl] spiro [3H- indole-3,3'30 piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,65 g, 0,96 mmoles) con el trimetilsilil-acetileno (0,94 g, 9,6 mmoles), CuI (10 mg), trietilamina (2,89 g, 28,7 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (53,6 mg, 0,077 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y después se trata con Similar to the method described in Example 6a, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) 2' - [2- (4-cyano-phenoxy) - 5-iodo-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (0.65 g, 0.96 mmol) with trimethylsilyl-acetylene (0.94 g, 9.6 mmol), CuI (10 mg), triethylamine (2.89 g, 28.7 mmol) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0) (53.6 mg, 0.077 mmol) in N, N-dimethylformamide anhydrous and then treated with

5 una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-cianofenoxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,285 g, 51 %); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H21Cl2N3O3+ H [(M+H)+]: 578,1033; hallado: 578,1030. 5 an aqueous solution of NaOH in methanol, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (4-cyanophenoxy) -5-ethynyl- phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione in the form of a matt white solid (yield = 0.285 g, 51%); HRMS (ES +) m / z calculated for C33H21Cl2N3O3 + H [(M + H) +]: 578,1033; Found: 578.1030.

10 Ejemplo 66b 10 Example 66b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (4-cyano-phenoxy) -5-ethynyl-phenyl] spiro [3H- indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral

15 La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-cianofenoxi)-5-etinilfenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (260 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (98 mg, 38%) (RO5249051-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4The separation of the two enantiomers of the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (4-cyanophenoxy) -5-ethynylphenyl] spiro [ 3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (260 mg) is performed by chiral CFS, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 '- [2- (4-cyano-phenoxy) -5-ethynyl-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H) -dione chiral in the form of white solid (98 mg, 38%) (RO5249051-000) and (2'S, 3S, 4'R) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- ( 4

20 ciano-fenoxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (102 mg, 39%) (RO5249050-000). Cyano-phenoxy) -5-ethynyl-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H) -chiral dione in the form of white solid (102 mg, 39%) (RO5249050 -000).

Ejemplo 67a Example 67a

25 Obtención del compuesto intermedio 5-yodo-2-(4-metoxi-fenoxi)-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 5-iodo-2- (4-methoxy-phenoxy) -benzaldehyde

De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 2-fluor-5-yodobenzaldehído (1,2 g, 4,8 mmoles) (Aldrich) con el 4-metoxifenol (0,71 g, 5,76 mmoles) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 530 yodo-2-(4-metoxi-fenoxi)-benzaldehído en forma de aceite amarillo (rendimiento = 1,12 g, 66%). Similar to the method described in example 50a, 2-fluor-5-iodobenzaldehyde (1.2 g, 4.8 mmol) (Aldrich) is reacted with 4-methoxyphenol (0.71 g, 5.76 mmol ) and K2CO3 in N, N-dimethylacetamide, obtaining 530 iodine-2- (4-methoxy-phenoxy) -benzaldehyde as a yellow oil (yield = 1.12 g, 66%).

Ejemplo 67b Example 67b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-yodo-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno 35 Obtaining intermediate 1- [5-iodo-2- (4-methoxy-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene 35

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-yodo-2-(4-metoxi-fenoxi)benzaldehído (1,12 g, 3,16 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (0,66 ml, 3,16 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 1,26 ml, 3,16 mmoles), cloruro de trimetilsililo (0,4 ml, 3,16 mmoles), trietilamina (0,57 ml, 4,1 mmoles) y cloruro de acetilo (0,39 ml, 4,1 mmoles), obteniéndose el 1-[5-yodo-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3Similar to the method described in example 1d, 5-iodo-2- (4-methoxy-phenoxy) benzaldehyde (1.12 g, 3.16 mmol) is reacted with 1,1,1,3,3 , 3-hexamethyldisilazane (0.66 ml, 3.16 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 1.26 ml, 3.16 mmol), trimethylsilyl chloride (0.4 ml, 3.16 mmol), triethylamine (0.57 ml, 4.1 mmol) and acetyl chloride (0.39 ml, 4.1 mmol), obtaining 1- [5-iodo-2- (4-methoxy-phenoxy) - phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3

5 butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 5 crude butadiene, in the form of yellow rubber, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 67c Example 67c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’10 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (4-methoxy-phenoxy) -phenyl] spiro [3H- indole-3,3'10 piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2Similar to the method described in example 32d, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2 is reacted

15 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (0,49 g, 1,26 mmoles), con el 1-[5-yodo2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (3,16 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-metoxifenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,35 g, 41 %); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H23Cl2IN2O4+ H [(M+H)+]: 685,0153; hallado: 685,0155. Tert-butyl oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate, obtained in example 1b (0.49 g, 1.26 mmol), with 1- [5-iodo2- (4-methoxy- phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (3.16 mmol) in toluene and then with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro -4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (4-methoxyphenoxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H) - racemic dione in the form of white solid (yield = 0.35 g, 41%); HRMS (ES +) m / z calculated for C31H23Cl2IN2O4 + H [(M + H) +]: 685.0153; Found: 685.0155.

20 Ejemplo 68a 20 Example 68a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (4-methoxy-phenoxy) -phenyl] spiro [3H- indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[5-yodo-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,29 g, 0,42 mmoles) con el trimetilsilil-acetileno (0,41 g, 4,2 mmoles), CuI (5 mg), trietilamina (1,76 ml, 12,7 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (23,4 mg, 0,034 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y después se trata con 30 una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4metoxi-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,15 g, 61 %) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H24Cl2N2O4+ H [(M+H)+]: 583,1186; hallado: 583,1187. In a similar way to the method described in example 6a, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) 2' - [5-iodine-2- (4- methoxy-phenoxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione (0.29 g, 0.42 mmol) with trimethylsilyl-acetylene (0, 41 g, 4.2 mmol), CuI (5 mg), triethylamine (1.76 ml, 12.7 mmol) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0) (23.4 mg, 0.034 mmol) in N, N- anhydrous dimethylformamide and then treated with an aqueous solution of NaOH in methanol, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2 - (4-methoxy-phenoxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione in the form of white solid (yield = 0.15 g, 61%) MS -HR (ES +) m / z calculated for C33H24Cl2N2O4 + H [(M + H) +]: 583.1186; Found: 583.1187.

Ejemplo 68b Example 68b

35 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4-metoxi-fenoxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (500 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (4-methoxy-phenoxy) -phenyl] spiro [3H -indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H) -diral chiral Separation of the two enantiomers of the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 '- [5-ethynyl-2- (4-methoxy-phenoxy) phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione (500 mg) is effected by chiral CFS, obtaining the

5 (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (0,24 g, 48%) (R05249052-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (0,24 g, 48%) (R05249053-000). 5 (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (4-methoxy-phenoxy) -phenyl] spiro [3H-indole- 3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) chiral dione in the form of a slightly yellow solid (0.24 g, 48%) (R05249052-000) and the (2'S, 3S, 4'R) -6 -chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (4-methoxy-phenoxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H ) - chiral dione in the form of a slightly yellow solid (0.24 g, 48%) (R05249053-000).

10 Ejemplo 69a 10 Example 69a

Obtención del compuesto intermedio 4-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-benzoato de metilo Obtaining the intermediate compound 4- (2-formyl-4-iodo-phenoxy) -benzoate methyl

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 2-fluor-5-yodobenzaldehído (3,6 g, 14,4 mmoles) (Aldrich) con el 4-hidroxibenzoato de metilo (2,62 g, 17,3 mmoles) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 4-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-benzoato de metilo en forma de aceite amarillo (rendimiento = 3,8 g, 69%). In a similar manner to the method described in example 50a, 2-fluor-5-iodobenzaldehyde (3.6 g, 14.4 mmol) (Aldrich) is reacted with methyl 4-hydroxybenzoate (2.62 g, 17 , 3 mmol) and K2CO3 in N, N-dimethylacetamide, obtaining 4- (2-formyl-4-iodo-phenoxy) -benzoate in the form of yellow oil (yield = 3.8 g, 69%).

20 Ejemplo 69b 20 Example 69b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-yodo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno Obtaining the intermediate compound 1- [5-iodo-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 4-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-benzoato de metilo (3,8 g, 9,94 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,06 ml, 9,94 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 3,97 ml, 9,94 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,26 ml, 9,94 mmoles), trietilamina (1,79 ml, 12,9 mmoles) y cloruro de acetilo (1,22 ml, 12,9 mmoles), obteniéndose el 1-[5-yodo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3Similar to the method described in Example 1d, methyl 4- (2-formyl-4-iodo-phenoxy) -benzoate (3.8 g, 9.94 mmol) is reacted with 1,1,1 , 3,3,3-hexamethyldisilazane (2.06 ml, 9.94 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 3.97 ml, 9.94 mmol), trimethylsilyl chloride (1.26 ml , 9.94 mmol), triethylamine (1.79 ml, 12.9 mmol) and acetyl chloride (1.22 ml, 12.9 mmol), obtaining 1- [5-iodo-2- (4-methoxycarbonyl) -phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3

30 butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 30 crude butadiene, in the form of yellow rubber, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 69c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Example 69c Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] spiro [ 3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (1,55 g, 3,98 mmoles), con el 1-[5-yodo2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (9,94 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(45 Similar to the method described in example 32d, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate tert-butyl obtained is reacted in example 1b (1.55 g, 3.98 mmol), with 1- [5-iodo2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene ( 9.94 mmol) in toluene and then with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodine-2- (4

10 metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 1,5 g, 53%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H23Cl2IN2O5+ H [(M+H)+]: 713,0102; hallado: 713,0102. 10 methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3’-piperidine] -2.6 ’(1H)-racemic dione in the form of a white solid (yield = 1.5 g, 53%). HRMS (ES +) m / z calculated for C32H23Cl2IN2O5 + H [(M + H) +]: 713.0102; Found: 713.0102.

Ejemplo 70 Example 70

15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] spiro [3H -indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[5-yodo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,45 g, 0,63 mmoles) con el trimetilsilil-acetileno (0,45 g, 6,3 mmoles), CuI (3 mg), trietilamina (2,63 ml, 18,9 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (35,3 mg, 0,05 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y después se trata con In a similar way to the method described in example 6a, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) 2' - [5-iodine-2- (4- methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (0.45 g, 0.63 mmol) with trimethylsilyl-acetylene (0, 45 g, 6.3 mmol), CuI (3 mg), triethylamine (2.63 ml, 18.9 mmol) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0) (35.3 mg, 0.05 mmol) in N, Anhydrous N-dimethylformamide and then treated with

25 una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,28 g, 73%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H24Cl2N2O5+ H [(M+H)+]: 611,1135; hallado: 611,1134. An aqueous solution of NaOH in methanol, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) - phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione in the form of white solid (yield = 0.28 g, 73%). HRMS (ES +) m / z calculated for C34H24Cl2N2O5 + H [(M + H) +]: 611.1135; Found: 611.1134.

30 Ejemplo 71 30 Example 71

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-hidroxicarbonil-fenoxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica De manera similar al método descrito en el ejemplo 54 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[5-etinil-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,68 g, 0,95 Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (4-hydroxycarbonyl-phenoxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H- indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione In a similar way to the method described in example 54, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - ( 3-chlorophenyl) 2 '- [5-ethynyl-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione (0 , 68 g, 0.95

5 mmoles) con una solución acuosa de LiOH (0,41 g, 9,5 mmoles) en tetrahidrofurano y metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-hidroxicarbonil-fenoxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,5 g,75%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H21Cl2IN2O5+ H [(M+H)+]: 698,9945; hallado: 698,9941. 5 mmol) with an aqueous solution of LiOH (0.41 g, 9.5 mmol) in tetrahydrofuran and methanol, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) - 2 '- [2- (4-hydroxycarbonyl-phenoxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H) racemic dione in the form of white solid (yield = 0.5 g, 75%); HRMS (ES +) m / z calculated for C31H21Cl2IN2O5 + H [(M + H) +]: 698.9945; Found: 698.9941.

10 Ejemplo 72a 10 Example 72a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-carbamoil-fenoxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (4-carbamoyl-phenoxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H- indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 47a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[2-(4-hidroxicarbonil-fenoxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,4 g, 0,57 mmoles) con el EDCI (0,22 g, 1,14 mmoles), HOBT (0,154 g, 1,14 mmoles), diisopropiletilamina (0,29 g, 2,28 Similar to the method described in Example 47a, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) 2' - [2- (4-hydroxycarbonyl-phenoxy) - 5-iodo-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (0.4 g, 0.57 mmol) with EDCI (0.22 g, 1.14 mmol), HOBT (0.154 g, 1.14 mmol), diisopropylethylamine (0.29 g, 2.28

20 mmoles), NH4Cl (60 mg, 1,14 mmoles) en N,N-dimetilformamida, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-carbamoilfenoxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,35 g, 88%) 20 mmol), NH4Cl (60 mg, 1.14 mmol) in N, N-dimethylformamide, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (4-carbamoylphenoxy) -5-iodo-phenyl ] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione in the form of white solid (yield = 0.35 g , 88%)

Ejemplo 72b Example 72b

25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-carbamoil-fenoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-carbamoilfenoxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,35 g, 0,5 mmoles) con el trimetilsilil-acetileno (0,49 g, 5 mmoles), CuI (3 mg), trietilamina (1,52 ml, 15 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (28 mg, 0,04 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y después se trata con Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (4-carbamoyl-phenoxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione In a similar way to the method described in example 6a, the (2'R, 3R, 4'S) -2' - [2- (4-carbamoylphenoxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione ( 0.35 g, 0.5 mmol) with trimethylsilyl acetylene (0.49 g, 5 mmol), CuI (3 mg), triethylamine (1.52 ml, 15 mmol) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 0.04 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide and then treated with

5 una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-carbamoil-fenoxi)-5-etinil-fenil]-6cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,25 g, 84%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H23Cl2N3O4+ H [(M+H)+]: 596,1139; hallado: 596,1135. 5 an aqueous solution of NaOH in methanol, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (4-carbamoyl-phenoxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4' - (3- chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione in the form of a matt white solid (yield = 0.25 g, 84%); HRMS (ES +) m / z calculated for C33H23Cl2N3O4 + H [(M + H) +]: 596.1139; Found: 596.1135.

10 Ejemplo 72c 10 Example 72c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-carbamoil-fenoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (4-carbamoyl-phenoxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H- indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-carbamoil-fenoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (300 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-carbamoil-fenoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]The separation of the two enantiomers of the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (4-carbamoyl-phenoxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (300 mg) is performed by chiral CFS, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2' - [2 - (4-carbamoyl-phenoxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine]

20 2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco mate (111 mg, 37%) (RO5247924-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(4carbamoil-fenoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco mate (112 mg, 37%) (RO5247926-000). 20 2.6 '(1H) - chiral dione in the form of a matt white solid (111 mg, 37%) (RO5247924-000) and the (2'S, 3S, 4'R) -2' - [2- (4carbamoil- phenoxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H) chiral dione as a solid matt white (112 mg, 37%) (RO5247926-000).

Ejemplo 73a Example 73a

25 Obtención del compuesto intermedio 2-(2,6-dimetil-piridin-4-iloxi)-5-yodo-benzaldehído Obtaining intermediate 2- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yloxy) -5-iodo-benzaldehyde

De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 2-fluor-5-yodobenzaldehído (2 g, 8 Similar to the method described in example 50a, 2-fluor-5-iodobenzaldehyde (2 g, 8) is reacted

30 mmoles) (Aldrich) con la 2,6-dimetil-4-hidroxipiridina (1,08 g, 8,8 mmoles) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 2-(2,6-dimetil-piridin-4-iloxi)-5-yodo-benzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 2,63 g, 92%). 30 mmol) (Aldrich) with 2,6-dimethyl-4-hydroxypyridine (1.08 g, 8.8 mmol) and K2CO3 in N, N-dimethylacetamide, obtaining 2- (2,6-dimethyl-pyridine) 4-yloxy) -5-iodo-benzaldehyde as a yellow solid (yield = 2.63 g, 92%).

Ejemplo 73b Example 73b

35 Obtención del compuesto intermedio 1-[2-(2,6-dimetil-piridin-4-iloxi)-5-yodo-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 2-(2,6-dimetil-piridin-4-iloxi)-5-yodobenzaldehído (2,63 g, 7,4 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,55 ml, 7,4 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, Obtaining intermediate 1- [2- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yloxy) -5-iodo-phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene In a manner similar to the method described in example 1d, 2- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yloxy) -5-iodobenzaldehyde (2.63 g, 7.4 mmol) is reacted with 1,1,1,3,3, 3-hexamethyldisilazane (1.55 ml, 7.4 mmol), n-butyllithium (2.5 M,

5 2,98 ml, 7,4 mmoles), cloruro de trimetilsililo (0,945 ml, 7,4 mmoles), trietilamina (1,34 ml, 9,7 mmoles) y cloruro de acetilo (0,68 ml, 9,7 mmoles), obteniéndose el 1-[2-(2,6-dimetil-piridin-4-iloxi)-5-yodo-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 5.98 ml, 7.4 mmol), trimethylsilyl chloride (0.945 ml, 7.4 mmol), triethylamine (1.34 ml, 9.7 mmol) and acetyl chloride (0.68 ml, 9.7 mmol), obtaining the crude 1- [2- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yloxy) -5-iodo-phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, in the form of yellow gum , which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 73c Example 73c

10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2,6-dimetil-4-piridiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (2,6-dimethyl-4-pyridinyloxy) -5-iodo-phenyl ] spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (1,15 g, 2,96 mmoles), con el 1-[2-(2,6dimetil-piridin-4-iloxi)-5-yodo-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (7,4 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2,6-dimetil-4In a similar way to the method described in example 32d, the E-Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate tert-butyl obtained is reacted in example 1b (1.15 g, 2.96 mmol), with 1- [2- (2,6-dimethyl-pyridin-4-yloxy) -5-iodo-phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza- 1,3-butadiene (7.4 mmol) in toluene and then with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [ 2- (2,6-dimethyl-4

20 piridiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,8 g, 39%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H24Cl2IN3O3+ H [(M+H)+]: 684,0312; hallado: 684,0315. 20 pyridinyloxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione in the form of white solid (yield = 0.8 g, 39%) . HRMS (ES +) m / z calculated for C31H24Cl2IN3O3 + H [(M + H) +]: 684.0312; Found: 684.0315.

Ejemplo 74 Example 74

25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2,6-dimetil-4-piridiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (2,6-dimethyl-4-pyridinyloxy) -5-ethynyl-phenyl ] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[2-(2,6-dimetil-4-piridiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,62 g, 0,9 mmoles) con el trimetilsilil-acetileno (0,89 g, 9 mmoles), CuI (5 mg), trietilamina (2,74 g, 27 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (50,7 mg, 0,07 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y después se trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2,6-dimetil-4piridiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo pálido (rendimiento = 0,28 g, 53%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H25Cl2N3O3+ H [(M+H)+]: 582,1346; hallado: Similar to the method described in Example 6a, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) 2' - [2- (2,6-dimethyl-4) is reacted -pyridinyloxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (0.62 g, 0.9 mmol) with trimethylsilyl-acetylene (0.89 g, 9 mmol), CuI (5 mg), triethylamine (2.74 g, 27 mmol) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0) (50.7 mg, 0.07 mmol) in N, N -hydrous dimethylformamide and then treated with an aqueous solution of NaOH in methanol, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (2, 6-dimethyl-4-pyridinyloxy) -5-ethynyl-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione in the form of a pale yellow solid (yield = 0.28 g , 53%); HRMS (ES +) m / z calculated for C33H25Cl2N3O3 + H [(M + H) +]: 582.1346; found:

5 582,1346. 5,582,1346.

Ejemplo 75a Example 75a

Obtención del compuesto intermedio 5-bromo-2-(4-fluor-fenoxi)-benzaldehído 10 Obtaining intermediate 5-bromo-2- (4-fluorophenoxy) -benzaldehyde 10

De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-bromo-2-fluorbenzaldehído (4,1 g, 20 mmoles) (Alfa) con el 4-fluorfenol (2,5 g, 22 mmoles)(Aldrich) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 15 5-bromo-2-(4-fluor-fenoxi)-benzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 5,8 g, 97%). Similar to the method described in example 50a, 5-bromo-2-fluorbenzaldehyde (4.1 g, 20 mmol) (Alpha) is reacted with 4-fluorophenol (2.5 g, 22 mmol) (Aldrich) and K2CO3 in N, N-dimethylacetamide, obtaining 5-bromo-2- (4-fluorophenoxy) -benzaldehyde as a yellow solid (yield = 5.8 g, 97%).

Ejemplo 75b Example 75b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno 20 Obtaining intermediate 1- [5-bromo-2- (4-fluorophenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene 20

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-bromo-2-(4-fluor-fenoxi)benzaldehído (5,8 g, 20 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (4,1 ml, 20 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 8 ml, Similar to the method described in example 1d, 5-bromo-2- (4-fluorophenoxy) benzaldehyde (5.8 g, 20 mmol) is reacted with 1,1,1,3,3,3 -hexamethyldisilazane (4.1 ml, 20 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 8 ml,

25 20 mmoles), cloruro de trimetilsililo (2,5 ml, 20 mmoles), trietilamina (3,55 ml, 25 mmoles) y cloruro de acetilo (1,8 ml, 25,5 mmoles), obteniéndose el 1-[5-bromo-2-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 25 20 mmol), trimethylsilyl chloride (2.5 ml, 20 mmol), triethylamine (3.55 ml, 25 mmol) and acetyl chloride (1.8 ml, 25.5 mmol), obtaining 1- [5 -bromo-2- (4-fluorophenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, in the form of yellow gum, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 75c Example 75c

30 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (3,1 g, 7,8 mmoles), con el 1-[5-bromo-2(4-fluor-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (20 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-fluorophenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione Similar to the method described in example 32d, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) is reacted - Tert-butyl 2 -xo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate, obtained in example 1b (3.1 g, 7.8 mmol), with 1- [5-bromo-2 (4-fluorine) phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (20 mmol) in toluene and then with trifluoroacetic acid

5 en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,67 g, 14%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H20BrCl2FN2O3+ H [(M+H)+]: 625,0091; hallado: 625,0094. 5 in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-fluorophenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione in the form of white solid (yield = 0.67 g, 14%); HRMS (ES +) m / z calculated for C30H20BrCl2FN2O3 + H [(M + H) +]: 625,0091; Found: 625.0094.

Ejemplo 76a Example 76a

10 Obtención del compuesto intermedio 5-bromo-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 5-bromo-2- (4-trifluoromethyl-phenoxy) -benzaldehyde

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-bromo-2-fluorbenzaldehído (2,1 g, 11 mmoles) (Alfa) con el 4-trifluormetilfenol (1,9 g, 12 mmoles)(Aldrich) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 5-bromo-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-benzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 2,47 g, 68%). In a manner similar to the method described in example 50a, 5-bromo-2-fluorbenzaldehyde (2.1 g, 11 mmol) (Alpha) is reacted with 4-trifluoromethylphenol (1.9 g, 12 mmol) (Aldrich ) and K2CO3 in N, N-dimethylacetamide, obtaining 5-bromo-2- (4-trifluoromethyl-phenoxy) -benzaldehyde as a yellow solid (yield = 2.47 g, 68%).

20 Ejemplo 76b 20 Example 76b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno Obtaining intermediate 1- [5-bromo-2- (4-trifluoromethyl-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-bromo-2-(4-trifluormetil-fenoxi)benzaldehído (2,47 g, 7 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,5 ml, 7 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 2,9 ml, 7 mmoles), cloruro de trimetilsililo (0,9 ml, 7 mmoles), trietilamina (1,3 ml, 9 mmoles) y cloruro de acetilo (0,5 ml, 9 mmoles), obteniéndose el 1-[5-bromo-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, In a manner similar to the method described in example 1d, 5-bromo-2- (4-trifluoromethyl-phenoxy) benzaldehyde (2.47 g, 7 mmol) is reacted with 1,1,1,3,3, 3-hexamethyldisilazane (1.5 ml, 7 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 2.9 ml, 7 mmol), trimethylsilyl chloride (0.9 ml, 7 mmol), triethylamine (1, 3 ml, 9 mmol) and acetyl chloride (0.5 ml, 9 mmol), obtaining 1- [5-bromo-2- (4-trifluoromethyl-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza- Raw 1,3-butadiene,

30 en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 30 in the form of yellow rubber, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 76c Example 76c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’35 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (1,1 g, 2,8 mmoles), con el 1-[5-bromo-2Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-trifluoromethyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H- indole-3,3'35 piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione Similar to the method described in example 32d, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) is reacted - Tert-butyl 2 -xo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate, obtained in example 1b (1.1 g, 2.8 mmol), with 1- [5-bromo-2

5 (4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (7 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,3 g, 16%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H20BrCl2F3N2O3+ H [(M+H)+]: 675,0059; hallado: 675,0060. 5 (4-Trifluoromethyl-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (7 mmol) in toluene and then with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-Bromo-2- (4-trifluoromethyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione in the form of white solid (yield = 0.3 g, 16%). HRMS (ES +) m / z calculated for C31H20BrCl2F3N2O3 + H [(M + H) +]: 675,0059; Found: 675.0060.

10 Ejemplo 77a 10 Example 77a

Obtención del compuesto intermedio 5-cloro-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 5-chloro-2- (4-trifluoromethyl-phenoxy) -benzaldehyde

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-cloro-2-fluorbenzaldehído (0,88 g, 5,6 mmoles) (Beta Pharma) con el 4-trifluormetilfenol (1 g, 6,6 mmoles)(Aldrich) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 5-cloro-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-benzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,98 g, 58%). In a similar manner to the method described in example 50a, 5-chloro-2-fluorbenzaldehyde (0.88 g, 5.6 mmol) (Beta Pharma) is reacted with 4-trifluoromethylphenol (1 g, 6.6 mmol ) (Aldrich) and K2CO3 in N, N-dimethylacetamide, obtaining 5-chloro-2- (4-trifluoromethyl-phenoxy) -benzaldehyde as a yellow solid (yield = 0.98 g, 58%).

20 Ejemplo 77b 20 Example 77b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-cloro-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno Obtaining intermediate 1- [5-chloro-2- (4-trifluoromethyl-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-cloro-2-(4-trifluormetil-fenoxi)benzaldehído (0,98 g, 3,3 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (0,67 ml, 3,3 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 1,3 ml, 3,3 mmoles), cloruro de trimetilsililo (0,41 ml, 3,3 mmoles), trietilamina (0,59 ml, 4,2 mmoles) y cloruro de Similar to the method described in example 1d, 5-chloro-2- (4-trifluoromethyl-phenoxy) benzaldehyde (0.98 g, 3.3 mmol) is reacted with 1,1,1,3,3 , 3-hexamethyldisilazane (0.67 ml, 3.3 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 1.3 ml, 3.3 mmol), trimethylsilyl chloride (0.41 ml, 3.3 mmol), triethylamine (0.59 ml, 4.2 mmol) and chloride

30 acetilo (0,3 ml, 4,2 mmoles), obteniéndose el 1-[5-cloro-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. Acetyl (0.3 ml, 4.2 mmol), yielding the crude 1- [5-chloro-2- (4-trifluoromethyl-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3butadiene, in the form of yellow rubber, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 77c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Example 77c Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-chloro-2- (4-trifluoromethyl-phenoxy) -phenyl] spiro [ 3H-indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (0,5 g, 1,3 mmoles), con el 1-[5-cloro-2(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (3,3 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(4-trifluormetil5 Similar to the method described in example 32d, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate tert-butyl obtained is reacted in example 1b (0.5 g, 1.3 mmol), with 1- [5-chloro-2 (4-trifluoromethyl-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (3.3 mmol) in toluene and then with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-chloro-2 - (4-trifluoromethyl

10 fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,22 g, 27%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H20Cl3F3N2O3+ H [(M+H)+]: 631,0565; hallado: 631,0568. 10 phenoxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3’-piperidine] -2.6 ’(1H) -dione racemic in the form of white solid (yield = 0.22 g, 27%). HRMS (ES +) m / z calculated for C31H20Cl3F3N2O3 + H [(M + H) +]: 631.0565; Found: 631.0568.

Ejemplo 78a Example 78a

15 Obtención del compuesto intermedio 3-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-benzonitrilo Obtaining intermediate 3- (4-bromo-2-formyl-phenoxy) -benzonitrile

De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-bromo-2-fluorbenzaldehído (2,2 g, 20 11 mmoles) (Alfa) con el 3-cianofenol (1,4 g, 12 mmoles)(Aldrich) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 3-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-benzonitrilo en forma de sólido marrón (rendimiento = 3 g, 100%). Similar to the method described in example 50a, 5-bromo-2-fluorbenzaldehyde (2.2 g, 20 mmol) (Alpha) is reacted with 3-cyanophenol (1.4 g, 12 mmol) (Aldrich ) and K2CO3 in N, N-dimethylacetamide, obtaining 3- (4-bromo-2-formyl-phenoxy) -benzonitrile as a brown solid (yield = 3 g, 100%).

Ejemplo 78b Example 78b

25 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(3-ciano-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno Obtaining the intermediate compound 1- [5-bromo-2- (3-cyano-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 3-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-benzonitrilo Similar to the method described in example 1d, 3- (4-bromo-2-formyl-phenoxy) -benzonitrile is reacted

30 (3 g, 10 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,1 ml, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,3 ml, 10 mmoles), trietilamina (1,8 ml, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (0,92 ml, 13 mmoles), obteniéndose el 1-[5-bromo-2-(3-ciano-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 30 (3 g, 10 mmol) with 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (2.1 ml, 10 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 4 ml, 10 mmol) , trimethylsilyl chloride (1.3 ml, 10 mmol), triethylamine (1.8 ml, 13 mmol) and acetyl chloride (0.92 ml, 13 mmol), obtaining 1- [5-bromo-2- ( 3-Cyano-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, in the form of yellow gum, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 78c Example 78c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(3-ciano-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (3-cyano-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H- indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (1,55 g, 4 mmoles), con el 1-[5-bromo-2Similar to the method described in example 32d, the tert-butyl E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate, obtained in Example 1b (1.55 g, 4 mmol), with 1- [5-Bromo-2

10 (3-ciano-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (10 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(3-ciano-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,4 g, 16%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H20BrCl2N3O3+ H [(M+H)+]: 632,0138; hallado: 632,0140. 10 (3-Cyano-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (10 mmol) in toluene and then with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-Bromo-2- (3-cyano-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2, 6 '(1H) - racemic dione in the form of white solid (yield = 0.4 g, 16%); HRMS (ES +) m / z calculated for C31H20BrCl2N3O3 + H [(M + H) +]: 632.0138; Found: 632.0140.

15 Ejemplo 79a 15 Example 79a

Obtención del compuesto intermedio 5-bromo-2-[4-(3-hidroxi-propil)-fenoxi]-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 5-bromo-2- [4- (3-hydroxy-propyl) -phenoxy] -benzaldehyde

20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-bromo-2-fluorbenzaldehído (5,5 g, 27 mmoles) (Alfa) con el 3-(4-hidroxifenil)-1-propanol (4,5 g, 30 mmoles)(Aldrich) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 5-bromo-2-[4-(3-hidroxi-propil)-fenoxi]-benzaldehído en forma de aceite marrón (rendimiento = 9 g, 99%). In a manner similar to the method described in example 50a, 5-bromo-2-fluorbenzaldehyde (5.5 g, 27 mmol) (Alpha) is reacted with 3- (4-hydroxyphenyl) -1-propanol (4, 5 g, 30 mmol) (Aldrich) and K2CO3 in N, N-dimethylacetamide, obtaining 5-bromo-2- [4- (3-hydroxy-propyl) -phenoxy] -benzaldehyde in the form of brown oil (yield = 9 g, 99%).

25 Ejemplo 79b 25 Example 79b

Obtención del compuesto intermedio 5-bromo-2-{4-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-fenoxi}-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 5-bromo-2- {4- [3- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -propyl] -phenoxy} -benzaldehyde

De manera similar al método descrito en el ejemplo 60b se hace reaccionar el 5-bromo-2-[4-(3-hidroxipropil)-fenoxi]benzaldehído (9 g, 27 mmoles) con el tert-butildimetilclorosilano (4,45 g, 30 mmoles) y el imidazol en N,Ndimetilformamida, obteniéndose el 5-bromo-2-{4-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-fenoxi}-benzaldehído en forma Similar to the method described in example 60b, 5-bromo-2- [4- (3-hydroxypropyl) -phenoxy] benzaldehyde (9 g, 27 mmol) is reacted with tert-butyldimethylchlorosilane (4.45 g, 30 mmol) and the imidazole in N, N-dimethylformamide, obtaining 5-bromo-2- {4- [3- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -propyl] -phenoxy} -benzaldehyde in form

35 de aceite marrón (rendimiento = 12 g, 100%). 35 brown oil (yield = 12 g, 100%).

Ejemplo 79c Example 79c

Obtención del compuesto intermedio 1-{5-bromo-2-{4-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-fenoxi}-fenil}-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno Obtaining intermediate 1- {5-bromo-2- {4- [3- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -propyl] -phenoxy} -phenyl} -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3- butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-bromo-2-{4-[3-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-propil]-fenoxi}-benzaldehído (4,72 g, 10,5 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,18 ml, 10,5 Similar to the method described in example 1d, 5-bromo-2- {4- [3- (tert-butyl-dimethylsilanyloxy) -propyl] -phenoxy} -benzaldehyde (4.72 g, 10.5 mmol) with 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (2.18 ml, 10.5

10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4,2 ml, 10,5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,33 ml, 10,5 mmoles), trietilamina (1,89 ml, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (0,97 ml, 13,6 mmoles), obteniéndose el 1-{5-bromo-2-{4-[3-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-propil]-fenoxi}-fenil}-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 10 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 4.2 ml, 10.5 mmol), trimethylsilyl chloride (1.33 ml, 10.5 mmol), triethylamine (1.89 ml, 13, 6 mmol) and acetyl chloride (0.97 ml, 13.6 mmol), obtaining 1- {5-bromo-2- {4- [3- (tert-butyl-dimethylsilanyloxy) -propyl] -phenoxy} - Phenyl} -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, in the form of yellow gum, which is used for the next step without further purification.

15 Ejemplo 79d 15 Example 79d

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[4-(3-hidroxi-propil)-fenoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {5-bromo-2- [4- (3-hydroxy-propyl) -phenoxy] -phenyl} -6-chloro-4' - (3- chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (1,64 g, 4,2 mmoles), con el 1-{5-bromo2-{4-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-fenoxi}-fenil}-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (10,5 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[4-(3-hidroxipropil)-fenoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de In a similar manner to the method described in example 32d, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate tert-butyl obtained is reacted in example 1b (1.64 g, 4.2 mmol), with 1- {5-bromo2- {4- [3- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -propyl] -phenoxy} -phenyl} - 3-Trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (10.5 mmol) in toluene and then with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {5-bromo-2 - [4- (3-Hydroxypropyl) -phenoxy] -phenyl} -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H) - racemic diona in the form of

25 sólido blanco (rendimiento = 0,4 g, 14%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H27BrCl2N2O4+ H [(M+H)+]: 665,0604; hallado: 665,0600. White solid (yield = 0.4 g, 14%); HRMS (ES +) m / z calculated for C33H27BrCl2N2O4 + H [(M + H) +]: 665,0604; Found: 665.0600.

Ejemplo 80a Example 80a

30 Obtención del compuesto intermedio 4-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-benzonitrilo De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-cloro-2-fluorbenzaldehído (2 g, 12,8 mmoles) (Beta Pharma) con el 4-cianofenol (1,67 g, 14 mmoles) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 4-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-benzonitrilo en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 2,81 g, 85%). Obtaining intermediate 4- (4-chloro-2-formyl-phenoxy) -benzonitrile In a similar manner to the method described in example 50a, 5-chloro-2-fluorbenzaldehyde (2 g, 12.8 mmol) is reacted (Beta Pharma) with 4-cyanophenol (1.67 g, 14 mmol) and K2CO3 in N, N-dimethylacetamide, obtaining 4- (4-chloro-2-formyl-phenoxy) -benzonitrile as a slightly yellow solid (yield = 2.81 g, 85%).

Ejemplo 80b Example 80b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-cloro-2-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno Obtaining intermediate 1- [5-chloro-2- (4-cyano-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 4-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-benzonitrilo (2,8 g, 11 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,3 ml, 11 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4,4 ml, 11 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,4 ml, 11 mmoles), trietilamina (2 ml, 14 mmoles) y cloruro de acetilo (1 ml, 14 Similar to the method described in example 1d, 4- (4-chloro-2-formyl-phenoxy) -benzonitrile (2.8 g, 11 mmol) is reacted with 1,1,1,3,3, 3-hexamethyldisilazane (2.3 ml, 11 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 4.4 ml, 11 mmol), trimethylsilyl chloride (1.4 ml, 11 mmol), triethylamine (2 ml , 14 mmol) and acetyl chloride (1 ml, 14

15 mmoles), obteniéndose el 1-[5-cloro-2-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 15 mmol), obtaining the crude 1- [5-chloro-2- (4-cyano-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, in the form of yellow gum, which Use for the next step without further purification.

Ejemplo 80c Example 80c

20 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-cyano-phenoxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H) -ceremic dione

25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1 b (1,7 g, 4,4 mmoles), con el 1-[5-cloro-2(4-ciano-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (11 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,6 g, 23%); EM-HR (ES+) Similar to the method described in example 32d, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester obtained is reacted in example 1 b (1.7 g, 4.4 mmol), with 1- [5-chloro-2 (4-cyano-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3- butadiene (11 mmol) in toluene and then with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-cyano-phenoxy) -phenyl ] -4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H) -dione racemic in the form of white solid (yield = 0.6 g, 23%); EM-HR (ES +)

30 m/z calculado para el C31H20Cl3N3O3+ H [(M+H)+]: 588,0643; hallado: 588,0643. 30 m / z calculated for C31H20Cl3N3O3 + H [(M + H) +]: 588.0643; Found: 588.0643.

Ejemplo 80d Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral Example 80d Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-cyano-phenoxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [ 3H-indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral

5 La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (500 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral en forma de sólido blanco (0,19 g, 38%) (RO5254876-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(45 The separation of the two enantiomers of the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-cyano-phenoxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) Spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione (500 mg) is performed by chiral CFS, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro- 2 '- [5-Chloro-2- (4-cyano-phenoxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H) chiral dione in the form of a white solid (0.19 g, 38%) (RO5254876-000) and the (2'S, 3S, 4'R) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4

10 ciano-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (0,19 g, 38%) (R05254875-000). 10 cyano-phenoxy) -phenyl] -4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H) chiral dione as a white solid (0.19 g, 38%) (R05254875-000).

Ejemplo 81a Example 81a

15 Obtención del compuesto intermedio 5-cloro-2-(4-metilsulfanil-fenoxi)-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 5-chloro-2- (4-methylsulfanyl-phenoxy) -benzaldehyde

De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-cloro-2-fluorbenzaldehído (2 g, 12,8 Similar to the method described in example 50a, 5-chloro-2-fluorbenzaldehyde (2 g, 12.8

20 mmoles) (Beta Pharma) con el 4-(metiltio)fenol (1,97 g, 14 mmoles) (Aldrich) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 5-cloro-2-(4-metilsulfanil-fenoxi)-benzaldehído en forma de aceite marrón (rendimiento = 3,5 g, 98%). 20 mmol) (Beta Pharma) with 4- (methylthio) phenol (1.97 g, 14 mmol) (Aldrich) and K2CO3 in N, N-dimethylacetamide, obtaining 5-chloro-2- (4-methylsulfanyl-phenoxy) ) -benzaldehyde in the form of brown oil (yield = 3.5 g, 98%).

Ejemplo 81b Example 81b

25 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-cloro-2-(4-metilsulfanil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno Obtaining the intermediate compound 1- [5-chloro-2- (4-methylsulfanyl-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-cloro-2-(4-metilsulfanil-fenoxi)benzaldehído (3,5 g, 12,6 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,6 ml, 12,6 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 5 ml, 12,6 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,6 ml, 12,6 mmoles), trietilamina (2,3 ml, 16 mmoles) y cloruro de acetilo (1,2 ml, 16 mmoles), obteniéndose el 1-[5-cloro-2-(4-metilsulfanil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. In a manner similar to the method described in example 1d, 5-chloro-2- (4-methylsulfanyl-phenoxy) benzaldehyde (3.5 g, 12.6 mmol) is reacted with 1,1,1,3, 3,3-hexamethyldisilazane (2.6 ml, 12.6 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 5 ml, 12.6 mmol), trimethylsilyl chloride (1.6 ml, 12.6 mmol ), triethylamine (2.3 ml, 16 mmol) and acetyl chloride (1.2 ml, 16 mmol), obtaining 1- [5-chloro-2- (4-methylsulfanyl-phenoxy) -phenyl] -3- crude trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, in the form of yellow gum, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 81c Example 81c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metilsulfanil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-methylsulfanyl-phenoxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H- indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1 b (1,96 g, 5 mmoles), con el 1-[5-cloro-2Similar to the method described in example 32d, the tert-butyl E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate, obtained in example 1 b (1.96 g, 5 mmol), with 1- [5-chloro-2

10 (4-metilsulfanil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (12,6 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metilsulfanil-fenoxi)-fenil]-4’(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,6 g, 20%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H23Cl3N2O3S + H [(M+H)+]: 609,0568; hallado: 609,0568. 10 (4-Methylsulfanyl-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (12.6 mmol) in toluene and then with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-methylsulfanyl-phenoxy) -phenyl] -4' (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2 , 6 '(1H) - racemic dione in the form of white solid (yield = 0.6 g, 20%). HRMS (ES +) m / z calculated for C31H23Cl3N2O3S + H [(M + H) +]: 609.0568; Found: 609.0568.

15 Ejemplo 82 15 Example 82

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metilsulfonil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-methylsulfonyl-phenoxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H- indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metilsulfanil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,36 g, 0,59 mmoles) se le añade el MCPBA (67%,0,145 g, 0,87 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h y se lava sucesivamente con una solución To a solution of (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-methylsulfanyl-phenoxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [ 3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione (0.36 g, 0.59 mmol), the MCPBA (67%, 0.145 g, 0.87 mmol) is added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 0.5 h and washed successively with a solution.

25 acuosa saturada de Na2S2O3 y una solución acuosa de NaHCO3. Se separa la fase orgánica, se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:CH2Cl2 = 1:1), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4metilsulfonil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo; (rendimiento = 0,16 g, 42%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H23Cl3N2O5S + H [(M+H)+]: 641,0466; hallado: 641,0464. Aqueous saturated Na2S2O3 and an aqueous solution of NaHCO3. The organic phase is separated, concentrated. The residue is purified by chromatography (EtOAc: CH2Cl2 = 1: 1), obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-methylsulfonyl-phenoxy) -phenyl] -4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H) -dione racemic as a slightly yellow solid; (yield = 0.16 g, 42%); HRMS (ES +) m / z calculated for C31H23Cl3N2O5S + H [(M + H) +]: 641.0466; Found: 641.0464.

30 Ejemplo 83 30 Example 83

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metilsulfinil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-methylsulfinyl-phenoxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H- indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

Por purificación mediante cromatografía (MeOH:EtOAc = 6:94) en el ejemplo 82 se obtiene el segundo producto menos importante, la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metilsulfinil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol5 3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,07 g, 19%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H23Cl3N2O4S + H [(M+H)+]: 625,0517; hallado: 625,0515. Purification by chromatography (MeOH: EtOAc = 6:94) in Example 82 gives the second least important product, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-Methylsulfinyl-phenoxy) -phenyl] -4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole5,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione in the form of white solid (yield = 0.07 g, 19%). HRMS (ES +) m / z calculated for C31H23Cl3N2O4S + H [(M + H) +]: 625.0517; Found: 625.0515.

Ejemplo 84a Example 84a

10 Obtención del compuesto intermedio 5-cloro-2-(4-nitro-fenoxi)-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 5-chloro-2- (4-nitro-phenoxy) -benzaldehyde

De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-cloro-2-fluorbenzaldehído (1,71 g, 10,9 mmoles) (Beta Pharma) con el 4-nitrofenol (1,67 g, 12 mmoles) (Aldrich) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, 15 obteniéndose el 5-cloro-2-(4-nitro-fenoxi)-benzaldehído en forma de aceite marrón (rendimiento = 2,23 g, 73%). Similar to the method described in example 50a, 5-chloro-2-fluorbenzaldehyde (1.71 g, 10.9 mmol) (Beta Pharma) is reacted with 4-nitrophenol (1.67 g, 12 mmol) (Aldrich) and K2CO3 in N, N-dimethylacetamide, obtaining 5-chloro-2- (4-nitro-phenoxy) -benzaldehyde in the form of brown oil (yield = 2.23 g, 73%).

Ejemplo 84b Example 84b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-cloro-2-(4-nitro-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno 20 Obtaining intermediate 1- [5-chloro-2- (4-nitro-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene 20

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-cloro-2-(4-nitro-fenoxi)-benzaldehído (2,23 g, 8 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,67 ml, 8 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 3,2 ml, 8 mmoles), Similar to the method described in example 1d, 5-chloro-2- (4-nitro-phenoxy) -benzaldehyde (2.23 g, 8 mmol) is reacted with 1,1,1,3,3, 3-hexamethyldisilazane (1.67 ml, 8 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 3.2 ml, 8 mmol),

25 cloruro de trimetilsililo (1,0 ml, 8 mmoles), trietilamina (1,45 ml, 10 mmoles) y cloruro de acetilo (0,74 ml, 10 mmoles), obteniéndose el 1-[5-cloro-2-(4-nitro-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 25 trimethylsilyl chloride (1.0 ml, 8 mmol), triethylamine (1.45 ml, 10 mmol) and acetyl chloride (0.74 ml, 10 mmol), obtaining 1- [5-chloro-2- ( 4-Nitro-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, in the form of yellow gum, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 85c Example 85c

30 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-nitro-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-nitro-phenoxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole-, 3'piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione Similar to the method described in example 32d, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2 is reacted

5 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1 b (1,25 g, 3,2 mmoles), con el 1-[5-cloro-2(4-nitro-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (8 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-nitro-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,4 g, 21 %); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H20Cl3N3O5+ H [(M+H)+]: 608,0542; hallado: 608,0543. Tert-butyl oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate, obtained in example 1b (1.25 g, 3.2 mmol), with 1- [5-chloro-2 (4- nitro-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (8 mmol) in toluene and then with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro -2 '- [5-Chloro-2- (4-nitro-phenoxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H) - racemic dione in the form of a slightly yellow solid (yield = 0.4 g, 21%); HRMS (ES +) m / z calculated for C30H20Cl3N3O5 + H [(M + H) +]: 608.0542; Found: 608.0543.

10 Ejemplo 86a 10 Example 86a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-amino-fenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (4-amino-phenoxy) -5-chloro-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H- indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-nitro-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’To a solution of the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-nitro-phenoxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [ 3H-indole-3,3 '

piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,31 g, 0,51 mmoles) en etanol anhidro (20 ml) se le añaden níquel Raney (0,6 20 g) e hidrazina anhidra (0,118 g, 2,54 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione (0.31 g, 0.51 mmol) in anhydrous ethanol (20 ml) Raney nickel (0.6 20 g) and anhydrous hydrazine (0.118 g, are added) 2.54 mmol). The reaction mixture is stirred at room temperature for 0.5

h y se filtra a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado. Se reparte el residuo entre acetato h and filtered through a short bed of Celite. The filtered liquid is concentrated. The residue is partitioned between acetate

de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, tres veces. Se reúnen las of ethyl and water. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate three times. They meet the

fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)organic phases, washed with water, brine, dried with MgSO4 and concentrated, obtaining (2’R, 3R, 4’S)

2’-[2-(4-amino-fenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en 25 forma de sólido blanco (rendimiento = 0,28 g, 95%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H22Cl3N3O3+ H[(M+H)+]: 2 '- [2- (4-amino-phenoxy) -5-chloro-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione in the form of white solid (yield = 0.28 g, 95%). HRMS (ES +) m / z calculated for C30H22Cl3N3O3 + H [(M + H) +]:

578,0800; hallado: 578,0797. 578,0800; Found: 578.0797.

Ejemplo 86b Example 86b

30 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-amino-fenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (4-amino-phenoxy) -5-chloro-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H) -diral chiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-amino-fenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (60 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la The separation of the two enantiomers of the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (4-amino-phenoxy) -5-chloro-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (60 mg) is performed by chiral CFS, obtaining the

5 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-amino-fenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral en forma de sólido blanco mate (24 mg, 40%) (RO5259489-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(4aminofenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco mate (24 mg, 40%) (RO5259490-000). 5 (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (4-amino-phenoxy) -5-chloro-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole- 3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) chiral dione in the form of a matt white solid (24 mg, 40%) (RO5259489-000) and the (2'S, 3S, 4'R) -2'- [2- (4aminophenoxy) -5-chloro-phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H) -diral chiral in the form of a matt white solid (24 mg, 40%) (RO5259490-000).

10 Ejemplo 87 10 Example 87

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-acetilamino-fenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (4-acetylamino-phenoxy) -5-chloro-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H- indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se hace reaccionar la (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(4-amino-fenoxi)-5cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,18 g, 0,32 mmoles), obtenida en el ejemplo 86a, con el cloruro de acetilo (28 mg, 0,352 mmoles) y trietilamina en tetrahidrofurano, Similar to the method described in Example 5b, the (2'S, 3S, 4'R) -2 '- [2- (4-amino-phenoxy) -5-chloro-phenyl] -6-chloro-4'- is reacted (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (0.18 g, 0.32 mmol), obtained in example 86a, with the chloride of acetyl (28 mg, 0.352 mmol) and triethylamine in tetrahydrofuran,

20 obteniéndose la (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(4-acetilamino-fenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,13 g, 65%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H24Cl3N3O4+ H[(M+H)+]: 620,0905; hallado: 620,0905. 20 obtaining (2'S, 3S, 4'R) -2 '- [2- (4-acetylamino-phenoxy) -5-chloro-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H- indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione in the form of a yellow solid (yield = 0.13 g, 65%); HRMS (ES +) m / z calculated for C32H24Cl3N3O4 + H [(M + H) +]: 620,0905; Found: 620.0905.

Ejemplo 88a Example 88a

25 Obtención del compuesto intermedio 5-yodo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-benzaldehído 8,1 g, 97%). Se obtiene el 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ol con arreglo al procedimiento descrito por Fagan, P.J. y col., en Can. J. Chem. vol. 57, 904-912, 1979. Obtaining intermediate 5-iodo-2- (1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yloxy) -benzaldehyde 8.1 g, 97%). 1,3,5-Trimethyl-1H-pyrazol-4-ol is obtained according to the procedure described by Fagan, P.J. et al., in Can. J. Chem. Vol. 57, 904-912, 1979.

Ejemplo 88b Example 88b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-yodo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno Obtaining intermediate 1- [5-iodo-2- (1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-yodo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4Similar to the method described in example 1d, 5-iodine-2- (1,3,5-trimethyl-1 H -pyrazol-4) is reacted

10 iloxi)-benzaldehído (8,1 g, 23 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (4,7 ml, 23 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 9,1 ml, 23 mmoles), cloruro de trimetilsililo (2,9 ml, 23 mmoles), trietilamina (4,1 ml, 30 mmoles) y cloruro de acetilo (2,1 ml, 30 mmoles), obteniéndose el 1-[5-yodo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 10-yloxy) -benzaldehyde (8.1 g, 23 mmol) with 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (4.7 ml, 23 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 9.1 ml, 23 mmol), trimethylsilyl chloride (2.9 ml, 23 mmol), triethylamine (4.1 ml, 30 mmol) and acetyl chloride (2.1 ml, 30 mmol), obtaining 1- [5-iodo-2- (1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3butadiene, in the form of yellow gum, which is Use for the next step without further purification.

15 Ejemplo 88c 15 Example 88c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodine-2- (1,3,5-trimethyl-1H-pyrazole-4 -yloxy) -phenyl] spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1 b (3,5 g, 9 mmoles), con el 1-[5-yodo-2(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (23 mmoles) en tolueno y después con Similar to the method described in example 32d, the tert-butyl E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate, obtained in Example 1 b (3.5 g, 9 mmol), with 1- [5-iodo-2 (1,3,5-trimethyl-1 H -pyrazol-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2 -aza-1,3-butadiene (23 mmol) in toluene and then with

25 ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo pálido (rendimiento = 0,64 g, 10%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H25Cl2IN4O3+ H[(M+H)+]: 687,0421; hallado: 687,0425. Trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (1,3,5-trimethyl- 1H-pyrazol-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione in the form of a pale yellow solid (yield = 0.64 g, 10 %); HRMS (ES +) m / z calculated for C30H25Cl2IN4O3 + H [(M + H) +]: 687.0421; Found: 687.0425.

30 Ejemplo 89a 30 Example 89a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (1,3,5-trimethyl-1H-pyrazole-4 -yloxy) -phenyl] spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)Similar to the method described in example 6a, the (2’R, 3R, 4’S) -6-chloro-4 ’- (3-chlorophenyl) is reacted

2’-[5-yodo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,62 g, 2 '- [5-iodo-2- (1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H ) - racemic dione (0.62 g,

5 0,9 mmoles) con el trimetilsilil-acetileno (0,88 g, 9 mmoles), CuI (10 mg), trietilamina (2,71 g, 27 mmoles) y 5 0.9 mmol) with trimethylsilyl acetylene (0.88 g, 9 mmol), CuI (10 mg), triethylamine (2.71 g, 27 mmol) and

diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (50,5 mg, 0,07 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y después se trata con dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0) (50.5 mg, 0.07 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide and then treated with

una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1,3,5-an aqueous solution of NaOH in methanol, obtaining (2’R, 3R, 4’S) -6-chloro-4 ’- (3-chlorophenyl) -2’ - [5-ethynyl-2- (1,3,5-

trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco trimethyl-1H-pyrazol-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3’-piperidine] -2,6 ’(1H)-racemic dione in the form of white solid

(rendimiento = 0,47 g, 90%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H26Cl2N4O3+ H [(M+H)+]: 584,1455; hallado: 10 584,1457. (yield = 0.47 g, 90%). HRMS (ES +) m / z calculated for C32H26Cl2N4O3 + H [(M + H) +]: 584.1455; Found: 10 584.1457.

Ejemplo 89b Example 89b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3H15 indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (1,3,5-trimethyl-1H-pyrazole-4 -yloxy) -phenyl] spiro [3H15 indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H) -diral chiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1,3,5-trimetil-1HThe separation of the two enantiomers of the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (1,3,5-trimethyl- 1 HOUR

20 pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,4 g) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco mate (0,18 g, 45%) (R05260375-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco mate (0,17 g, 44%) (RO5260376-000). 20 pyrazol-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione (0.4 g) is performed by chiral CFS, obtaining (2 'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 '- [5-ethynyl-2- (1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yloxy) -phenyl ] spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral in the form of a matt white solid (0.18 g, 45%) (R05260375-000) and the (2'S, 3S, 4'R) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (1,3,5-trimethyl-1 H -pyrazol-4-yloxy) -phenyl] spiro [ 3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) chiral dione in the form of a matt white solid (0.17 g, 44%) (RO5260376-000).

25 Ejemplo 90a 25 Example 90a

Obtención del compuesto intermedio 5-bromo-2-(1,3,5.trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-benzaldehído Obtaining intermediate 5-bromo-2- (1,3,5. Trimethyl-1 H -pyrazol-4-yloxy) -benzaldehyde

De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-bromo-2-fluorbenzaldehído (2 g, 10 mmoles) (Acros) con el 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ol (1,3 g, 10 mmoles) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, Similar to the method described in example 50a, 5-bromo-2-fluorbenzaldehyde (2 g, 10 mmol) (Acros) is reacted with 1,3,5-trimethyl-1 H -pyrazol-4-ol (1 , 3 g, 10 mmol) and K2CO3 in N, N-dimethylacetamide,

obteniéndose el 5-bromo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-benzaldehído en forma de sólido blanco (rendimiento = 3,1 g, 100%). obtaining 5-bromo-2- (1,3,5-trimethyl-1 H -pyrazol-4-yloxy) -benzaldehyde as a white solid (yield = 3.1 g, 100%).

Ejemplo 90b Example 90b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno Obtaining intermediate 1- [5-bromo-2- (1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3butadiene

10 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-bromo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4iloxi)-benzaldehído (3,1 g, 10 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,36 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-[5-bromo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno In a similar manner to the method described in example 1d, 5-bromo-2- (1,3,5-trimethyl-1 H -pyrazol-4-yloxy) -benzaldehyde (3.1 g, 10 mmol) is reacted with the 1 , 1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (1.6 g, 10 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 4 ml, 10 mmol), trimethylsilyl chloride (1.1 g, 10 mmol), triethylamine (1.36 g, 13 mmol) and acetyl chloride (1 g, 13 mmol), obtaining 1- [5-bromo-2- (1,3,5-trimethyl-1H-pyrazole-4 -yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

15 en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 15 in the rough, in the form of yellow rubber, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 90c Example 90c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H20 indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H20 indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2Similar to the method described in example 32d, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2 is reacted

25 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1 b (1,2 g, 3 mmoles), con el 1-[5-bromo-2(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (4,2 g, 10 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo pálido (rendimiento = 0,2 g, 10%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H25BrCl2N4O3+ H [(M+H)+]: 639,0560; Tert-butyl oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate, obtained in example 1 b (1.2 g, 3 mmol), with 1- [5-bromo-2 (1,3, 5-Trimethyl-1H-pyrazol-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (4.2 g, 10 mmol) in toluene and then with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl ) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione in the form of a pale yellow solid (yield = 0.2 g, 10%) EM-HR (ES +) m / z calculated for C30H25BrCl2N4O3 + H [(M + H) +]: 639.0560;

30 hallado: 639,0561. 30 found: 639.0561.

Ejemplo 91a Example 91a

Obtención del compuesto intermedio metanosulfonato de 1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilo 35 Obtaining 1,4-dioxa-spiro methanesulfonate intermediate [4,5] dec-8-yl

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32a se hace reaccionar el 1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ol (5,1 g, 32 mmoles) (Alfa) con el cloruro de metanosulfonilo (3,7 g, 32 mmoles, Aldrich) y trietilamina en diclorometano, obteniéndose el metanosulfonato de 1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilo en forma de aceite ligeramente amarillo (rendimiento = 6,8 g, 90%). Similar to the method described in example 32a, 1,4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-ol (5.1 g, 32 mmol) (Alpha) is reacted with methanesulfonyl chloride (3 , 7 g, 32 mmol, Aldrich) and triethylamine in dichloromethane, obtaining 1,4-dioxa-spiro [4,5] dec-8-yl methanesulfonate as a slightly yellow oil (yield = 6.8 g, 90 %).

Ejemplo 91 b Example 91 b

Obtención del compuesto intermedio 5-cloro-2-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-iloxi)-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 5-chloro-2- (1,4-dioxa-spiro [4,5] dec-8-yloxy) -benzaldehyde

De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-clorosalicilaldehído (2,32 g, 14,8 mmoles) (Aldrich) con el metanosulfonato de 1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilo (3,5 g, 14,8 mmoles) y K2CO3 en N,Ndimetilformamida, obteniéndose 5-cloro-2-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-iloxi)-benzaldehído en forma de aceite incoloro Similar to the method described in example 4a, 5-chlorosalicylaldehyde (2.32 g, 14.8 mmol) (Aldrich) is reacted with 1,4-dioxa-spiro methanesulfonate [4,5] dec-8 -yl (3.5 g, 14.8 mmol) and K2CO3 in N, N-dimethylformamide, obtaining 5-chloro-2- (1,4-dioxa-spiro [4,5] dec-8-yloxy) -benzaldehyde in form colorless oil

15 (rendimiento = 1,5 g, 34%). 15 (yield = 1.5 g, 34%).

Ejemplo 91 c Example 91 c

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-cloro-2-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,320 butadieno Obtaining intermediate 1- [5-chloro-2- (1,4-dioxa-spiro [4,5] dec-8-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,320 butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1 d se emplea el 5-cloro-2-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-iloxi)Similar to the method described in example 1 d, 5-chloro-2- (1,4-dioxa-spiro [4,5] dec-8-yloxy) is used

25 benzaldehído (1,5 g, 5 mmoles) como material de partida en lugar del 4-(2-formil-4-yodo-fenoximetil)-piperidina-1carboxilato de tert-butilo para reaccionar con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (0,8 g, 5 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 2 ml, 5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (,0,55 g, 5 mmoles), trietilamina (0,7 g, 6,8 mmoles) y cloruro de acetilo (0,5 g, 6,8 mmoles), obteniéndose el 1-[5-cloro-2-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 25 benzaldehyde (1.5 g, 5 mmol) as a starting material instead of tert-butyl 4- (2-formyl-4-iodo-phenoxymethyl) -piperidine-1 carboxylate to react with 1,1,1,3 , 3,3-hexamethyldisilazane (0.8 g, 5 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 2 ml, 5 mmol), trimethylsilyl chloride (0.55 g, 5 mmol), triethylamine ( 0.7 g, 6.8 mmol) and acetyl chloride (0.5 g, 6.8 mmol), obtaining 1- [5-chloro-2- (1,4-dioxa-spiro [4,5] dec-8-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3butadiene, in the form of yellow gum, which is used for the next step without further purification.

30 Ejemplo 91d 30 Example 91d

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-iloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (1,4-dioxa-spiro [4,5] dec-8-yloxy) -phenyl] - 4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1 b (0,4 g, 1 mmol), con el 1-[5-cloro-2-(1,4dioxa-espiro[4,5]dec-8-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (1,5 g, 5 mmoles) en tolueno, obteniéndose la Similar to the method described in example 1e, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester obtained in Example 1 b (0.4 g, 1 mmol), with 1- [5-chloro-2- (1,4-dioxa-spiro [4,5] dec-8-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy- 2-aza-1,3-butadiene (1.5 g, 5 mmol) in toluene, obtaining the

5 (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-iloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,23 g, 37%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H29Cl3N2O5+ H[(M+H)+]: 627,1215; hallado: 627,1217. 5 (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (1,4-dioxa-spiro [4,5] dec-8-yloxy) -phenyl] -4' - (3-Chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione in the form of a matt white solid (yield = 0.23 g, 37%); HRMS (ES +) m / z calculated for C32H29Cl3N2O5 + H [(M + H) +]: 627.1215; Found: 627.1217.

Ejemplo 92 Example 92

10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-oxo-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-oxo-cyclohexyloxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H) -ceremic dione

15 A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-iloxi)-fenil]-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,2 g, 0,32 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml) y agua (1 ml) se le añade HCl acuoso (2 N, 1 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h, después se neutraliza a pH 7 por adición de una solución acuosa de NaHCO3. Se extrae la mezcla con acetato de To a solution of the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (1,4-dioxa-spiro [4,5] dec-8-yloxy) - phenyl] -4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione (0.2 g, 0.32 mmol) in tetrahydrofuran (15 ml) and water (1 ml) is added aqueous HCl (2 N, 1 ml). The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 h, then neutralized to pH 7 by the addition of an aqueous NaHCO3 solution. The mixture is extracted with acetate

20 etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:CH2Cl2 = 1:1), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-oxo-ciclohexiloxi)fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,1 g, 54%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H25Cl3N2O4+ H [(M+H)+]: 583,0953; hallado: 583,0953. 20 ethyl. The organic phase is separated, washed with brine, dried with MgSO4 and concentrated. The residue is purified by chromatography (EtOAc: CH2Cl2 = 1: 1), obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-oxo-cyclohexyloxy) phenyl ] -4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H) -dione racemic in the form of white solid (yield = 0.1 g, 54%) ; HRMS (ES +) m / z calculated for C30H25Cl3N2O4 + H [(M + H) +]: 583.0953; Found: 583.0953.

25 Ejemplo 93a 25 Example 93a

Obtención del compuesto intermedio 2-cloro-6-(4-metoxi-fenoxi)-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 2-chloro-6- (4-methoxy-phenoxy) -benzaldehyde

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 2,6-diclorobenzaldehído (2,7 g, 15 mmoles) (Aldrich) con el 4-metoxifenol (1,8 g, 15 mmoles) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 2cloro-6-(4-metoxi-fenoxi)-benzaldehído en forma de aceite amarillo (rendimiento = 3,2 g, 80%). In a similar way to the method described in example 50a, 2,6-dichlorobenzaldehyde (2.7 g, 15 mmol) (Aldrich) is reacted with 4-methoxyphenol (1.8 g, 15 mmol) and K2CO3 in N , N-dimethylacetamide, obtaining 2-chloro-6- (4-methoxy-phenoxy) -benzaldehyde as a yellow oil (yield = 3.2 g, 80%).

35 Ejemplo 93b 35 Example 93b

Obtención del compuesto intermedio 1-[2-cloro-6-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno Obtaining intermediate 1- [2-chloro-6- (4-methoxy-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 2-cloro-6-(4-metoxifenoxi)benzaldehído (2,8 g, 10 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, Similar to the method described in example 1d, 2-chloro-6- (4-methoxyphenoxy) benzaldehyde (2.8 g, 10 mmol) is reacted with 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (1.6 g, 10 mmol), n-butyllithium (2.5 M,

5 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,36 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1 g, 10 mmoles), obteniéndose el 1-[2-cloro-6-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 5 4 ml, 10 mmol), trimethylsilyl chloride (1.1 g, 10 mmol), triethylamine (1.36 g, 13 mmol) and acetyl chloride (1 g, 10 mmol), obtaining 1- [2- Chloro-6- (4-methoxy-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, in the form of yellow gum, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 93c Example 93c

10 Obtención de la (2’S, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-cloro-6-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'S, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [2-chloro-6- (4-methoxy-phenoxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (0,56 g, 1,4 mmoles), con el 1-[2-cloro-6(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (10 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose (2’S, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-cloro-6-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-4’-(3In a similar way to the method described in example 32d, the E-Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate tert-butyl obtained is reacted in example 1b (0.56 g, 1.4 mmol), with 1- [2-chloro-6 (4-methoxy-phenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (10 mmol) in toluene and then with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'S, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [2-chloro-6- (4-methoxy-phenoxy) -phenyl] -4' -(3

20 clorofenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,52 g, 60%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H23Cl3N2O4+ H [(M+H)+]: 593,0796; hallado: 593,0797. 20 chlorophenyl) -spiro [3H-indole-3,3’-piperidine] -2,6 ’(1H) -dione racemic in the form of slightly yellow solid (yield = 0.52 g, 60%); HRMS (ES +) m / z calculated for C31H23Cl3N2O4 + H [(M + H) +]: 593.0796; Found: 593.0797.

Ejemplo 94a 25 Obtención del compuesto intermedio trans-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexanol Example 94a Obtaining the intermediate compound trans-4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -cyclohexanol

30 A una solución del trans-1,4-ciclohexanodiol (3 g, 26 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (30 ml) se le añaden a 0ºC el imidazol (1,7 g, 26 mmoles) y el tert-butildimetilclorosilano (3,87 g, 26 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:2), obteniéndose el transTo a solution of trans-1,4-cyclohexanediol (3 g, 26 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide (30 ml), imidazole (1.7 g, 26 mmol) and tert- are added at 0 ° C Butyldimethylchlorosilane (3.87 g, 26 mmol). The reaction mixture is stirred at 0 ° C for 1 h. The mixture is partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is separated, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with water and brine, dried with MgSO4 and concentrated. The residue is purified by chromatography (EtOAc: hexanes = 1: 2), obtaining the trans

35 4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexanol en forma de sólido blanco (3,9 g, 65%). Se obtiene el material de partida, el trans-1,4-ciclohexanodiol por cristalización de una mezcla 1:1 de cis-/trans-1,4-ciclohexanodiol con arreglo al procedimiento descrito por Doyle, M.P. y col., en Org. Lett. vol. 7, nº 22, 5035-5038, 2005, los materiales complementarios sin modificación. 4- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -cyclohexanol in the form of a white solid (3.9 g, 65%). The starting material, trans-1,4-cyclohexanediol is obtained by crystallization of a 1: 1 mixture of cis- / trans-1,4-cyclohexanediol according to the procedure described by Doyle, M.P. et al., in Org. Lett. vol. 7, No. 22, 5035-5038, 2005, complementary materials without modification.

40 Ejemplo 94b 40 Example 94b

104 Obtención del compuesto intermedio cis-2-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5-cloro-benzoato de metilo 104 Obtaining intermediate compound cis-2- [4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -cyclohexyloxy] -5-methyl chloro-benzoate

5 A una solución del 5-cloro-2-hidroxibenzoato de metilo (2,07 g, 11 mmoles) y azodicarboxilato de diisopropilo (2,98 g, 14 mmoles) (Aldrich) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se le añade a 0ºC una mezcla de trans-4-(tert-butildimetilsilaniloxi)-ciclohexanol (3,2 g, 14 mmoles) y trifenilfosfina (3,64 g, 14 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se vierte la mezcla sobre agua, se extrae con 5 To a solution of methyl 5-chloro-2-hydroxybenzoate (2.07 g, 11 mmol) and diisopropyl azodicarboxylate (2.98 g, 14 mmol) (Aldrich) in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml) is added to 0 ° C a mixture of trans-4- (tert-butyldimethylsilyloxy) -cyclohexanol (3.2 g, 14 mmol) and triphenylphosphine (3.64 g, 14 mmol) in tetrahydrofuran (40 ml). The reaction mixture is stirred at room temperature for 18 h. The mixture is poured onto water, extracted with

10 acetato de etilo (3x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc al 5% en hexanos), obteniéndose el cis-2-[4-(tert-butildimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5-cloro-benzoato de metilo en forma de aceite amarillo (rendimiento = 4,0 g, 90%). 10 ethyl acetate (3x). The organic phases are combined, washed with water, brine, dried with MgSO4 and concentrated. The residue is purified by chromatography (5% EtOAc in hexanes), obtaining cis-2- [4- (tert-butyldimethyl-silanyloxy) -cyclohexyloxy] -5-methyl chloro-benzoate as a yellow oil (yield = 4.0 g, 90%).

Ejemplo 94c 15 Obtención del compuesto intermedio cis-2-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5-cloro-benzaldehído Example 94c 15 Obtaining the intermediate cis-2- [4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -cyclohexyloxy] -5-chloro-benzaldehyde compound

20 A una solución del cis-2-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5-cloro-benzoato de metilo (4 g, 10 mmoles) en éter de etilo anhidro (30 ml) se le añade por goteo a 0ºC una solución de LiAlH4 (10 ml, 10 mmoles) (1 M) en éter de etilo. Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 0,5 h. Se trata la mezcla sucesivamente por goteo con agua (0,38 ml), una solución acuosa de NaOH (al 15%, 0,38 ml) y agua (1,14 ml). Se filtra la mezcla, se lava el precipitado granuloso con acetato de etilo (3x). Se reúnen los líquidos filtrados, se lavan A solution of methyl cis-2- [4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -cyclohexyloxy] -5-chloro-benzoate (4 g, 10 mmol) in anhydrous ethyl ether (30 ml) add a solution of LiAlH4 (10 ml, 10 mmol) (1 M) in ethyl ether dropwise at 0 ° C. The reaction mixture is heated to room temperature and stirred for 0.5 h. The mixture is treated successively by dripping with water (0.38 ml), an aqueous solution of NaOH (15%, 0.38 ml) and water (1.14 ml). The mixture is filtered, the granular precipitate is washed with ethyl acetate (3x). Filtered liquids are collected, washed

25 con agua, salmuera, se separan, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose un aceite incoloro (3,6 g). Se disuelve el aceite en 1,2-dicloroetano y se le añade MnO2 activado (8,34 g, 97 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante 1 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se filtra a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el cis-2-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5-clorobenzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 3,6 g, 97%). 25 with water, brine, separated, dried over MgSO4 and concentrated, obtaining a colorless oil (3.6 g). The oil is dissolved in 1,2-dichloroethane and activated MnO2 (8.34 g, 97 mmol) is added. The reaction mixture is heated at 80 ° C for 1 h. The mixture is cooled to room temperature, filtered through a short bed of Celite. The filtered liquid is concentrated, obtaining cis-2- [4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -cyclohexyloxy] -5-chlorobenzaldehyde as a yellow solid (yield = 3.6 g, 97%).

30 Ejemplo 94d 30 Example 94d

Obtención del compuesto intermedio 1-[2-[cis-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5-cloro-fenil]-3-trimetilsililoxi2-aza-1,3-butadieno Obtaining intermediate 1- [2- [cis-4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -cyclohexyloxy] -5-chloro-phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el cis-2-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)ciclohexiloxi]-5-cloro-benzaldehído (3,6 g, 9,8 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), nbutil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,36 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-[2-[cis-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5-cloro-fenil]Similar to the method described in example 1d, cis-2- [4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) cyclohexyloxy] -5-chloro-benzaldehyde (3.6 g, 9.8 mmol) is reacted with 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (1.6 g, 10 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 4 ml, 10 mmol), trimethylsilyl chloride (1.1 g, 10 mmol), triethylamine (1.36 g, 13 mmol) and acetyl chloride (1 g, 13 mmol), obtaining 1- [2- [cis-4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -cyclohexyloxy] - 5-chloro-phenyl]

5 3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. Raw 3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, in the form of yellow gum, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 94d Example 94d

10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(cis-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (cis-4-hydroxy-cyclohexyloxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1 b (1,52 g, 3,8 mmoles), con el 1-[2-[cis-4(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5-cloro-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (9,8 mmoles) en tolueno, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(cis-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,4 g, 18%); EM-HR (ES+) m/z In a manner similar to the method described in Example 1e, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate of tert-butyl, obtained in example 1 b (1.52 g, 3.8 mmol), with 1- [2- [cis-4 (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -cyclohexyloxy] -5-chloro-phenyl] -3- trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (9.8 mmol) in toluene, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (cis-4 -hydroxy-cyclohexyloxy) -phenyl] -4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione in the form of white solid (yield = 0.4 g, 18%); HRMS (ES +) m / z

20 calculado para el C30H27Cl3N2O4+ H [(M+H)+]: 585,1109; hallado: 585,1111. 20 calculated for C30H27Cl3N2O4 + H [(M + H) +]: 585.1109; Found: 585.1111.

Ejemplo 94e Example 94e

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(cis-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol25 3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (cis-4-hydroxy-cyclohexyloxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [ 3H-indole25,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(cis-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’The separation of the two enantiomers of the (2’R, 3R, 4’S) -6-chloro-2 ’- [5-chloro-2- (cis-4-hydroxy-cyclohexyloxy) -phenyl] -4’

30 (3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (350 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(cis-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (0,15 g, 43%) (RO5256716-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-6cloro-2’-[5-cloro-2-(cis-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (0,15 g, 43%) (R05256713-000). 30 (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione (350 mg) is performed by chiral CFS, obtaining (2'R, 3R, 4'S ) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (cis-4-hydroxy-cyclohexyloxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2 , 6 '(1H) - chiral dione in the form of white solid (0.15 g, 43%) (RO5256716-000) and (2'S, 3S, 4'R) -6-chloro-2' - [5-chloro- 2- (cis-4-hydroxy-cyclohexyloxy) -phenyl] -4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H) -chiral dione in the form of white solid (0.15 g, 43%) (R05256713-000).

35 Ejemplo 95a 35 Example 95a

Obtención del compuesto intermedio cis-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexanol Obtaining intermediate compound cis-4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -cyclohexanol

De manera similar al método descrito en el ejemplo 94a se hace reaccionar el cis-1,4-ciclohexanodiol (3,8 g, 33 mmoles) con el tert-butildimetilclorosilano (5 g, 34 mmoles) e imidazol en N,N-dimetilformamida, obteniéndose el cisSimilar to the method described in example 94a, cis-1,4-cyclohexanediol (3.8 g, 33 mmol) is reacted with tert-butyldimethylchlorosilane (5 g, 34 mmol) and imidazole in N, N-dimethylformamide , obtaining the cis

5 4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexanol en forma de aceite incoloro (2,4 g, 31 %). El material de partida cis-1,4ciclohexanodiol se obtiene a partir de una mezcla 1:1 de cis-/trans-1,4-ciclohexanodiol con arreglo al procedimiento descrito en EP-218433 sin modificación. 5 4- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -cyclohexanol in the form of a colorless oil (2.4 g, 31%). The cis-1,4-cyclohexanediol starting material is obtained from a 1: 1 mixture of cis- / trans-1,4-cyclohexanediol according to the procedure described in EP-218433 without modification.

Ejemplo 95b Example 95b

10 Obtención del compuesto intermedio trans-2-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5-cloro-benzoato de metilo Obtaining the intermediate compound trans-2- [4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -cyclohexyloxy] -5-methyl chloro-benzoate

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 94b se hace reaccionar el cis-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)ciclohexanol (2,7 g, 12 mmoles) con el 5-cloro-2-hidroxibenzoato de metilo (1,77 g, 9,5 mmoles) y azodicarboxilato de diisopropilo, trifenilfosfina en tetrahidrofurano, obteniéndose el trans-2-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]5-clorobenzoato de metilo en forma de aceite amarillo (rendimiento = 2,7 g, 71 %). In a similar way to the method described in example 94b, cis-4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) cyclohexanol (2.7 g, 12 mmol) is reacted with methyl 5-chloro-2-hydroxybenzoate ( 1.77 g, 9.5 mmol) and diisopropyl azodicarboxylate, triphenylphosphine in tetrahydrofuran, obtaining trans-2- [4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -cyclohexyloxy] 5-methyl chlorobenzoate in the form of yellow oil (yield = 2.7 g, 71%).

20 Ejemplo 95c 20 Example 95c

Obtención del compuesto intermedio trans-2-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5-cloro-benzaldehído Obtaining the intermediate compound trans-2- [4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -cyclohexyloxy] -5-chloro-benzaldehyde

De manera similar al método descrito en el ejemplo 94c se hace reaccionar el trans-2-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)Similar to the method described in example 94c, trans-2- [4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) is reacted

25 ciclohexiloxi]-5-cloro-benzoato de metilo (2,7 g, 6,76 mmoles) con el LiAlH4 (1 M, 6,76 ml, 6,76 mmoles) en éter de etilo, y después se oxida con MnO2 activado (4,64 g, 54 mmoles) en diclorometano, obteniéndose el trans-2-[4-(tertbutildimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5-cloro-benzaldehído en forma de sólido blanco (rendimiento = 1,12 g, 44%). Cyclohexyloxy] -5-methyl chloro-benzoate (2.7 g, 6.76 mmol) with LiAlH4 (1 M, 6.76 ml, 6.76 mmol) in ethyl ether, and then oxidized with MnO2 activated (4.64 g, 54 mmol) in dichloromethane, obtaining trans-2- [4- (tertbutyldimethyl-silanyloxy) -cyclohexyloxy] -5-chloro-benzaldehyde as a white solid (yield = 1.12 g, 44 %).

Ejemplo 95d Example 95d

30 Obtención del compuesto intermedio 1-[2-[trans-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5-cloro-fenil]-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno Obtaining intermediate 1- [2- [trans-4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -cyclohexyloxy] -5-chloro-phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el trans-2-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)ciclohexiloxi]-5-cloro-benzaldehído (1,12 g, 3 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (0,63 ml, 3 mmoles), nSimilar to the method described in example 1d, trans-2- [4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) cyclohexyloxy] -5-chloro-benzaldehyde (1.12 g, 3 mmol) is reacted with 1 , 1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (0.63 ml, 3 mmol), n

5 butil-litio (2,5 M, 1,2 ml, 3 mmoles), cloruro de trimetilsililo (0,39 ml, 3 mmoles), trietilamina (0,55 ml, 4 mmoles) y cloruro de acetilo (0,28 ml, 4 mmoles), obteniéndose el 1-[2-[trans-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5clorofenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 5-butyllithium (2.5 M, 1.2 ml, 3 mmol), trimethylsilyl chloride (0.39 ml, 3 mmol), triethylamine (0.55 ml, 4 mmol) and acetyl chloride (0.28 ml, 4 mmol), obtaining the crude 1- [2- [trans-4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -cyclohexyloxy] -5-chlorophenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, in the form of yellow rubber, which is used for the next step without further purification.

10 Ejemplo 95d 10 Example 95d

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(trans-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (trans-4-hydroxy-cyclohexyloxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [ 3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (0,47 g, 1,2 mmoles), con el 1-[2-[trans-4(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5-cloro-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (3 mmoles) en tolueno, Similar to the method described in example 1e, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester obtained in Example 1b (0.47 g, 1.2 mmol), with 1- [2- [trans-4 (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -cyclohexyloxy] -5-chloro-phenyl] -3-trimethylsilyloxy- 2-aza-1,3-butadiene (3 mmol) in toluene,

20 obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(cis-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo pálido (rendimiento = 0,3 g, 42%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H27Cl3N2O4+ H [(M+H)+]: 585,1109; hallado: 585,1111. 20 obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (cis-4-hydroxy-cyclohexyloxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [ 3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione in the form of a pale yellow solid (yield = 0.3 g, 42%); HRMS (ES +) m / z calculated for C30H27Cl3N2O4 + H [(M + H) +]: 585.1109; Found: 585.1111.

Ejemplo 95e Example 95e

25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(trans-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (trans-4-hydroxy-cyclohexyloxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(trans-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (250 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(trans-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (88 mg, 35%). The separation of the two enantiomers of the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (trans-4-hydroxy-cyclohexyloxy) -phenyl] 4' - (3- chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (250 mg) is performed by chiral CFS, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6- chloro-2 '- [5-chloro-2- (trans-4-hydroxy-cyclohexyloxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '( 1H) - chiral dione in the form of a slightly yellow solid (88 mg, 35%).

Ejemplo 96a Obtención del compuesto intermedio 5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído Example 96a Obtaining the intermediate compound 5-chloro-4-fluor-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -benzaldehyde

De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-cloro-4-fluor-2-benzaldehído (2 g, 11,5 mmoles) con el metanosulfonato de tetrahidropiran-4-ilo (3,72 g, 17 mmoles), obtenido en el ejemplo 32a, y Similar to the method described in example 4a, 5-chloro-4-fluor-2-benzaldehyde (2 g, 11.5 mmol) is reacted with tetrahydropyran-4-yl methanesulfonate (3.72 g, 17 mmoles), obtained in example 32a, and

10 K2CO3 en N,N-dimetilformamida, obteniéndose el 5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 1,32 g, 44%). El material de partida, el 5-cloro-4-fluor-2-benzaldehído, se obtiene con arreglo al procedimiento descrito por Carter, J.S. y col., en US-6077850 sin modificación. 10 K2CO3 in N, N-dimethylformamide, obtaining 5-chloro-4-fluor-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -benzaldehyde as a yellow solid (yield = 1.32 g, 44%). The starting material, 5-chloro-4-fluor-2-benzaldehyde, is obtained according to the procedure described by Carter, J.S. et al., in US-6077850 without modification.

Ejemplo 96b Example 96b

15 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno Obtaining intermediate 1- [5-chloro-4-fluor-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3butadiene

20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidro-piran-4iloxi)-benzaldehído (1,32 g, 5 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (0,8 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 2 ml, 5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (0,55 g, 5 mmoles), trietilamina (0,7 g, 7 mmoles) y cloruro de acetilo (0,5 g, 7 mmoles), obteniéndose el 1-[5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en In a manner similar to the method described in example 1d, 5-chloro-4-fluor-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -benzaldehyde (1.32 g, 5 mmol) is reacted with 1,1,1 , 3,3,3-hexamethyldisilazane (0.8 g, 10 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 2 ml, 5 mmol), trimethylsilyl chloride (0.55 g, 5 mmol), triethylamine (0.7 g, 7 mmol) and acetyl chloride (0.5 g, 7 mmol), obtaining 1- [5-chloro-4-fluor-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene in

25 bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. Gross, in the form of yellow rubber, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 96c Example 96c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H30 indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-4-fluor-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl]] - 4' - (3 -chlorophenyl) spiro [3H30 indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2Similar to the method described in example 32d, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2 is reacted

35 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 5b, (0,79 g, 2 mmoles) con el 1-[5-cloro-4fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (5 mmoles) en tolueno y después se trata con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-fluor-2(tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de Tert-butyl oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate, obtained in example 5b, (0.79 g, 2 mmol) with 1- [5-chloro-4fluoro-2- (tetrahydro- pyran-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (5 mmol) in toluene and then treated with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-4-fluor-2 (tetrahydropyran-4-yloxy) -phenyl]] - 4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine ] -2.6 '(1H) - racemic dione in the form of

sólido blanco (rendimiento = 0,59 g, 50%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H24Cl3FN2O4+ H [(M+H)+]: 589,0859; hallado: 589,0858. white solid (yield = 0.59 g, 50%); HRMS (ES +) m / z calculated for C29H24Cl3FN2O4 + H [(M + H) +]: 589.0859; Found: 589.0858.

Ejemplo 96c Example 96c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]]-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-4-fluor-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl]] - 4' - (3 -chlorophenyl) spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

10 La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]]4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,3 g) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]]-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (0,099 g, 33%) (RO5259545-000) y la (2’S, 3S, 10 The separation of the two enantiomers of the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-4-fluor-2- (tetrahydropyran-4-yloxy) -phenyl]] 4' - (3-Chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione (0.3 g) is performed by chiral SFC, obtaining (2'R, 3R , 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-4-fluor-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl]] - 4' - (3-chlorophenyl) spiro [3Hindole-3, 3'-piperidine] -2.6 '(1H) - chiral dione in the form of a white solid (0.099 g, 33%) (RO5259545-000) and the (2'S, 3S,

15 4’R)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (0,128 g, 43%) (RO5259544-000). 15 4'R) -6-chloro-2 '- [5-chloro-4-fluor-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl]] - 4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H- indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) chiral dione in the form of a white solid (0.128 g, 43%) (RO5259544-000).

Ejemplo 97a Example 97a

20 Obtención del compuesto intermedio 5-cloro-4-metil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 5-chloro-4-methyl-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -benzaldehyde

De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-cloro-4-metil-2-benzaldehído (2 g, Similar to the method described in example 4a, 5-chloro-4-methyl-2-benzaldehyde (2 g,

25 11,7 mmoles) (Asta tech) con el metanosulfonato de tetrahidropiran-4-ilo (3,8 g, 17,6 mmoles), obtenido en el ejemplo 32a, y K2CO3 en N,N-dimetilformamida, obteniéndose el 5-cloro-4-metil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)benzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 2 g, 67%). 11.7 mmol) (Asta tech) with tetrahydropyran-4-yl methanesulfonate (3.8 g, 17.6 mmol), obtained in example 32a, and K2CO3 in N, N-dimethylformamide, yielding 5- Chloro-4-methyl-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) benzaldehyde as a yellow solid (yield = 2 g, 67%).

Ejemplo 97b Example 97b

30 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-cloro-4-metil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno Obtaining the intermediate compound 1- [5-chloro-4-methyl-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-cloro-4-metil-2-(tetrahidro-piran-4iloxi)-benzaldehído (2 g, 7,9 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 ml, 7,9 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 3,1 ml, 7,9 mmoles), cloruro de trimetilsililo (0,99 ml, 7,9 mmoles), trietilamina (1,42 ml, 10 mmoles) y cloruro de acetilo (0,73 ml, 10 mmoles), obteniéndose el 1-[5-cloro-4-metil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2Similar to the method described in example 1d, 5-chloro-4-methyl-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -benzaldehyde (2 g, 7.9 mmol) is reacted with 1,1,1, 3,3,3-hexamethyldisilazane (1.6 ml, 7.9 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 3.1 ml, 7.9 mmol), trimethylsilyl chloride (0.99 ml, 7.9 mmol), triethylamine (1.42 ml, 10 mmol) and acetyl chloride (0.73 ml, 10 mmol), obtaining 1- [5-chloro-4-methyl-2- (tetrahydro-pyran- 4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2

5 aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 5 aza-1,3-butadiene crude, in the form of yellow gum, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 97c Example 97c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-metil-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H10 indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-4-methyl-2- (tetrahydropyran-4-yloxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H10 indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2Similar to the method described in example 32d, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2 is reacted

15 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 5b, (1,22 g, 3,14 mmoles) con el 1-[5-cloro4-metil-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (7,8 mmoles) en tolueno y después se trata con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-metil-2(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,59 g, 33%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H27Cl3N2O4 + H [(M+H)+]: Tert-butyl oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate, obtained in example 5b, (1.22 g, 3.14 mmol) with 1- [5-chloro-4-methyl-2- ( tetrahydropyran-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (7.8 mmol) in toluene and then treated with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-4-methyl-2 (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3 '-piperidine] -2.6' (1H) - racemic dione in the form of white solid (yield = 0.59 g, 33%) HRMS (ES +) m / z calculated for C30H27Cl3N2O4 + H [(M + H) +]:

20 585,1109; hallado: 585,1109. 20 585,1109; Found: 585.1109.

Ejemplo 98a Example 98a

Obtención del compuesto intermedio metanosulfonato de 2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-ilo 25 Obtaining 2,2,6,6-tetramethyl-tetrahydro-pyran-4-yl methanesulfonate intermediate 25

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32a se hace reaccionar el 2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-ol (5,5 g, 35 mmoles) con el cloruro de metanosulfonilo (6 g, 52 mmoles, Aldrich) y trietilamina en diclorometano, Similar to the method described in example 32a, 2,2,6,6-tetramethyl-tetrahydro-pyran-4-ol (5.5 g, 35 mmol) is reacted with methanesulfonyl chloride (6 g, 52 mmoles, Aldrich) and triethylamine in dichloromethane,

30 obteniéndose el metanosulfonato de 2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-ilo en forma de aceite amarillo (rendimiento = 8,5 g, 100%). El material de partida, el 2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-ol, se obtiene con arreglo al procedimiento descrito por Nemeroff, N. y col., en J. Org. Chem. 43(2), 331-334, 1978, con ligeras modificaciones. 30 obtaining 2,2,6,6-tetramethyl-tetrahydro-pyran-4-yl methanesulfonate as a yellow oil (yield = 8.5 g, 100%). The starting material, 2,2,6,6-tetramethyl-tetrahydro-pyran-4-ol, is obtained according to the procedure described by Nemeroff, N. et al., In J. Org. Chem. 43 (2), 331-334, 1978, with slight modifications.

Ejemplo 98b Example 98b

35 Obtención del compuesto intermedio 5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído Obtaining intermediate 5-chloro-2- (2,2,6,6-tetramethyl-tetrahydro-pyran-4-yloxy) -benzaldehyde

De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-clorosalicilaldehído (4,6 g, 30 mmoles) (Aldrich) con el metanosulfonato de 2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-ilo (8 g, 34 mmoles) y K2CO3 en N,N-dimetilformamida, obteniéndose el 5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído en forma Similar to the method described in example 4a, 5-chlorosalicylaldehyde (4.6 g, 30 mmol) (Aldrich) is reacted with 2,2,6,6-tetramethyl-tetrahydropyran-4-yl methanesulfonate (8 g, 34 mmol) and K2CO3 in N, N-dimethylformamide, obtaining 5-chloro-2- (2,2,6,6-tetramethyl-tetrahydro-pyran-4-yloxy) -benzaldehyde in the form

5 de sólido blanco mate (rendimiento = 0,94 g, 10%). 5 of white matte solid (yield = 0.94 g, 10%).

Ejemplo 98c Example 98c

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-210 aza-1,3-butadieno Obtaining intermediate 1- [5-chloro-2- (2,2,6,6-tetramethyl-tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-210 aza-1,3-butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidroSimilar to the method described in example 1d, 5-chloro-2- (2,2,6,6-tetramethyl-tetrahydro) is reacted

15 piran-4-iloxi)-benzaldehído (0,94 g, 3 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (0,66 ml, 3 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 1,3 ml, 3 mmoles), cloruro de trimetilsililo (,0,4 ml, 3 mmoles), trietilamina (0,57 ml, 4 mmoles) y cloruro de acetilo (0,29 ml, 4 mmoles), obteniéndose el 1-[5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 15 pyran-4-yloxy) -benzaldehyde (0.94 g, 3 mmol) with 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (0.66 ml, 3 mmol), n-butyllithium (2 , 5 M, 1.3 ml, 3 mmol), trimethylsilyl chloride (, 0.4 ml, 3 mmol), triethylamine (0.57 ml, 4 mmol) and acetyl chloride (0.29 ml, 4 mmol) , obtaining the crude 1- [5-chloro-2- (2,2,6,6-tetramethyl-tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, in Yellow rubber form, which is used for the next step without further purification.

20 Ejemplo 98d 20 Example 98d

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-iloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-chloro-2- (2,2,6,6-tetramethyl-tetrahydro-pyran -4-yloxy) phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (0,49 g, 1,3 mmoles), con el 1-[5-cloro-2Similar to the method described in example 1e, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester obtained in Example 1b (0.49 g, 1.3 mmol), with 1- [5-Chloro-2

30 (2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (3 mmoles) en tolueno, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,3 g, 37%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H33Cl3N2O4+ H [(M+H)+]: 627,1579; hallado: 627,1576. 30 (2,2,6,6-tetramethyl-tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (3 mmol) in toluene, obtaining (2'R , 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-chloro-2- (2,2,6,6-tetramethyl-tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl ] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione in the form of white solid (yield = 0.3 g, 37%); HRMS (ES +) m / z calculated for C33H33Cl3N2O4 + H [(M + H) +]: 627.1579; Found: 627.1576.

35 Ejemplo 98e 35 Example 98e

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-chloro-2- (2,2,6,6-tetramethyl-tetrahydro-pyran -4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H) -diral chiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g) se efectúa por SFC The separation of the two enantiomers of the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-chloro-2- (2,2,6,6- tetramethyltetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione (0.1 g) is performed by CFS

5 quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-piran-4-iloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (33 mg, 33%) (RO5260373-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (33 mg, 33%) (RO5260374-000). 5 chiral, obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-chloro-2- (2,2,6,6-tetramethyltetrahydro-pyran -4-yloxy) phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H) -diral chiral in the form of white solid (33 mg, 33%) (RO5260373-000) and the (2'S, 3S, 4'R) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-chloro-2- (2,2,6,6-tetramethyl-tetrahydropyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral in the form of white solid (33 mg, 33%) (RO5260374-000).

10 Ejemplo 99a 10 Example 99a

Obtención del compuesto intermedio 5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 5-chloro-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -benzaldehyde

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-clorosalicilaldehído (6 g, 39 mmoles) (Aldrich) con el metanosulfonato de tetrahidropiran-4-ilo (10 g, 46 mmoles), obtenido en el ejemplo 32a, y K2CO3 en N,N-dimetilformamida, obteniéndose el 5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 2 g, 64%). In a similar way to the method described in example 4a, 5-chlorosalicylaldehyde (6 g, 39 mmol) (Aldrich) is reacted with tetrahydropyran-4-yl methanesulfonate (10 g, 46 mmol), obtained in example 32a , and K2CO3 in N, N-dimethylformamide, obtaining 5-chloro-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -benzaldehyde as a yellow solid (yield = 2 g, 64%).

20 Ejemplo 99b 20 Example 99b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno Obtaining intermediate 1- [5-chloro-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-cloro-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)benzaldehído (2 g, 8,3 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,7 ml, 8,3 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 3,3 ml, 8,3 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,06 ml, 8,3 mmoles), trietilamina (1,5 ml, 11 mmoles) y cloruro de acetilo Similar to the method described in example 1d, 5-chloro-2- (tetrahydropyran-4-yloxy) benzaldehyde (2 g, 8.3 mmol) is reacted with 1,1,1,3,3,3 -hexamethyldisilazane (1.7 ml, 8.3 mmol), n-butyllithium (2.5 M, 3.3 ml, 8.3 mmol), trimethylsilyl chloride (1.06 ml, 8.3 mmol) , triethylamine (1.5 ml, 11 mmol) and acetyl chloride

30 (0,77 ml; 11 mmoles), obteniéndose el 1-[5-cloro-4-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 30 (0.77 ml; 11 mmol), obtaining the crude 1- [5-chloro-4-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3butadiene , in the form of yellow rubber, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 99c Example 99c

35 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 5b (1,3 g, 3,3 mmoles), con el 1-[5-cloro-2Similar to the method described in example 32d, the tert-butyl E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate, obtained in Example 5b (1.3 g, 3.3 mmol), with 1- [5-Chloro-2

5 (tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (8,3 mmoles) en tolueno y después se trata con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 1,2 g, 64%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H25Cl3N2O4+ H [(M+H)+]: 571,0953; hallado: 571,0951. 5 (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (8.3 mmol) in toluene and then treated with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2 ' R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3 '-piperidine] -2.6' (1H) - racemic dione in the form of a white solid (yield = 1.2 g, 64%). HRMS (ES +) m / z calculated for C29H25Cl3N2O4 + H [(M + H) +]: 571.0953; Found: 571.0951.

10 Ejemplo 100a 10 Example 100a

Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-2-fluor-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo Obtaining intermediate compound E / Z-6-chloro-3- (3-chloro-2-fluor-benzylidene) -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate tert-butyl

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1a y ejemplo 1b se hace reaccionar el 3-cloro-2-fluorbenzaldehído (3,1 g, 20 mmoles) con el 6-clorooxindol (3,3 g, 20 mmoles) y pirrolidina en metanol y después con el dicarbonato de di-tert-butilo (6,5 g, 30 mmoles) (Aldrich), trietilamina y 4-dimetilaminopiridina en diclorometano, obteniéndose el E/ZSimilar to the method described in example 1a and example 1b, 3-chloro-2-fluorbenzaldehyde (3.1 g, 20 mmol) is reacted with 6-chloroxyindole (3.3 g, 20 mmol) and pyrrolidine in methanol and then with di-tert-butyl dicarbonate (6.5 g, 30 mmol) (Aldrich), triethylamine and 4-dimethylaminopyridine in dichloromethane, obtaining E / Z

20 6-cloro-3-(3-cloro-2-fluor-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido amarillo (rendimiento = 6,1 g, 75%). 20 6-Chloro-3- (3-chloro-2-fluor-benzylidene) -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate tert-butyl as a yellow solid (yield = 6.1 g , 75%).

Ejemplo 100b Example 100b

25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'R) -6-chloro-4 '- (3-chloro-2-fluor-phenyl) -2' - [5-chloro-2- (tetrahydro-pyran- 4-yloxy) -phenyl] spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-2-fluorbencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo (0,68 g, 1,66 mmoles) con el 1-[5-cloro-2(tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (4 mmoles) en tolueno y después se trata con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-[5-cloro-2(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco In a manner similar to the method described in example 32d, the E / Z-6-chloro-3- (3-chloro-2-fluorbenzylidene) -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate is reacted of tert-butyl (0.68 g, 1.66 mmol) with 1- [5-chloro-2 (tetrahydropyran-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene ( 4 mmol) in toluene and then treated with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'R) -6-chloro-4 '- (3-chloro-2-fluorophenyl) -2' - [5-Chloro-2 (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl]] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione in the form of white solid

35 (rendimiento = 0,12 g, 12%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H24Cl3FN2O4+ H [(M+H)+]: 589,0859; hallado: 589,0856. 35 (yield = 0.12 g, 12%); HRMS (ES +) m / z calculated for C29H24Cl3FN2O4 + H [(M + H) +]: 589.0859; Found: 589.0856.

Ejemplo 101a Example 101a

Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-4-fluor-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo Obtaining intermediate compound E / Z-6-chloro-3- (3-chloro-4-fluor-benzylidene) -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate tert-butyl

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1a y ejemplo 1b se hace reaccionar el 3-cloro-4-fluorbenzaldehído (3,5 g, 23 mmoles) con el 6-clorooxindol (4,7 g, 28 mmoles) y pirrolidina en metanol y después con el dicarbonato de Similarly to the method described in example 1a and example 1b, 3-chloro-4-fluorbenzaldehyde (3.5 g, 23 mmol) is reacted with 6-chloroxyindole (4.7 g, 28 mmol) and pyrrolidine in methanol and then with the dicarbonate of

10 di-tert-butilo (5 g, 23 mmoles) (Aldrich), trietilamina y 4-dimetilaminopiridina en diclorometano, obteniéndose el E/Z-6cloro-3-(3-cloro-4-fluor-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido amarillo (rendimiento = 4,5 g, 48%). 10 di-tert-butyl (5 g, 23 mmol) (Aldrich), triethylamine and 4-dimethylaminopyridine in dichloromethane, obtaining E / Z-6-chloro-3- (3-chloro-4-fluor-benzylidene) -2-oxo Tert-butyl -2,3-dihydro-indole-1-carboxylate as a yellow solid (yield = 4.5 g, 48%).

Ejemplo 101b Example 101b

15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'R) -6-chloro-4 '- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2' - [5-chloro-2- (tetrahydro-pyran- 4-yloxy) -phenyl] spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione

20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-4-fluorbencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo (0,68 g, 1,66 mmoles) con el 1-[5-cloro-2(tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (4 mmoles) en tolueno y después se trata con el ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’-[5-cloro-2In a similar manner to the method described in example 32d, the E / Z-6-chloro-3- (3-chloro-4-fluorbenzylidene) -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate is reacted of tert-butyl (0.68 g, 1.66 mmol) with 1- [5-chloro-2 (tetrahydropyran-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene ( 4 mmol) in toluene and then treated with trifluoroacetic acid in dichloromethane, obtaining (2'R, 3R, 4'R) -6-chloro-4 '- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2 '- [5-Chloro-2

25 (tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,14 g, 14%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H24Cl3FN2O4+ H [(M+H)+]: 589,0859; hallado: 589,0856. 25 (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione in the form of a white solid (yield = 0.14 g, 14%) HRMS (ES +) m / z calculated for C29H24Cl3FN2O4 + H [(M + H) +]: 589.0859; Found: 589.0856.

Ejemplo 102a 30 Obtención del compuesto intermedio 2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo Example 102a Obtaining intermediate compound 2- (4-bromo-2-formyl-phenoxy) -2-methyl-propionate ethyl

35 A una mezcla del 5-bromo-2-hidroxi-benzaldehído (14 g, 70 mmoles), KI (5 g) y K2CO3 (19 g, 140 mmoles) en DMF (100 ml) se le añade el 2-bromo-2-metil-propionato de etilo (17,6 g, 90 mmoles). Se calienta la mezcla a 140ºC To a mixture of 5-bromo-2-hydroxy-benzaldehyde (14 g, 70 mmol), KI (5 g) and K2CO3 (19 g, 140 mmol) in DMF (100 ml) is added 2-bromo- Ethyl 2-methyl propionate (17.6 g, 90 mmol). The mixture is heated to 140 ° C.

durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente y se reparte entre agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado (15 g). for 2 h, it is cooled to room temperature and partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried with anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue is purified by column chromatography, obtaining the epigraphy compound (15 g).

Ejemplo 102b Example 102b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(1-etoxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno Obtaining the intermediate compound 1- [5-bromo-2- (1-ethoxycarbonyl-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3butadiene

A una mezcla del 2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (6 g, 19 mmoles) en THF (80 ml) se le añade a 0ºC una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (1 M, 19 ml, 19 mmoles). Se agita la mezcla en atmósfera de argón a 0ºC durante 1 h. Se le añade por goteo el cloruro de trimetilsililo (2,4 ml, 19 mmoles) y To a mixture of ethyl 2- (4-bromo-2-formyl-phenoxy) -2-methyl-propionate (6 g, 19 mmol) in THF (80 ml) a solution of bis (trimethylsilyl) is added at 0 ° C lithium amide in THF (1 M, 19 ml, 19 mmol). The mixture is stirred under argon at 0 ° C for 1 h. Trimethylsilyl chloride (2.4 ml, 19 mmol) is added dropwise and

15 después la trietilamina (3,44 ml, 24,6 mmoles) en una porción y después por goteo una solución de cloruro de acetilo (1,75 ml, 24,6 mmoles) en éter de dietilo (80 ml). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtra rápidamente la mezcla a través de Celite en atmósfera de argón y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se disuelve el residuo en tolueno (19 ml), obteniéndose una solución (1 M) del compuesto epigrafiado. Then the triethylamine (3.44 ml, 24.6 mmol) in one portion and then drip a solution of acetyl chloride (1.75 ml, 24.6 mmol) in diethyl ether (80 ml). The cooling bath is removed and the mixture is stirred at room temperature for 1 h. The mixture is quickly filtered through Celite under argon and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in toluene (19 ml), obtaining a solution (1 M) of the epigraph compound.

20 Ejemplo 102c 20 Example 102c

Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-etoxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining intermediate (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1-ethoxycarbonyl-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

A una solución del 1-[5-bromo-2-(1-etoxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en tolueno (1 M, 12 ml, 12 mmoles) se le añade la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1-(carboxilato de tert-butilo)-1,3-dihidro30 indol-2-ona (1,5 g, 3,8 mmoles). Se irradia la mezcla reaccionante en el microondas a 135ºC durante 40 min y se purifica por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (800 mg). To a solution of 1- [5-bromo-2- (1-ethoxycarbonyl-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene in toluene (1 M, 12 ml, 12 mmol) E / Z-6-chloro-3- (3-chloro-benzylidene) -1- (tert-butyl carboxylate) -1,3-dihydro30 indole-2-one (1.5 g) is added , 3.8 mmol). The reaction mixture was irradiated in the microwave at 135 ° C for 40 min and purified by column chromatography, obtaining the epigraph compound as a white solid (800 mg).

Ejemplo 102d Example 102d

35 Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-hidroxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the intermediate compound (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1-hydroxycarbonyl-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

A una mezcla de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-etoxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (700 mg, 1,08 mmoles) en metanol (20 ml) se le añade una solución de To a mixture of (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1-ethoxycarbonyl-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3- chlorophenyl) spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (700 mg, 1.08 mmol) in methanol (20 ml) a solution of

5 NaOH (120 mg, 3 mmoles) en agua (10 ml). Se calienta la mezcla a 60ºC durante 1,5 h, se concentra para eliminar el metanol, se enfría a temperatura ambiente y se acidifica a pH 2 con HCl acuoso. Se recoge el precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (610 mg). 5 NaOH (120 mg, 3 mmol) in water (10 ml). The mixture is heated at 60 ° C for 1.5 h, concentrated to remove methanol, cooled to room temperature and acidified to pH 2 with aqueous HCl. The precipitate is collected, washed with water and dried, obtaining the epigraphy compound as a white solid (610 mg).

Ejemplo 102e Example 102e

10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-1,1-dimetil-2-oxo-etoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica 10 Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {5-bromo-2- [2- (4-acetyl-piperazin-1-yl) -1,1-dimethyl-2-oxo-ethoxy ] -phenyl} -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione

15 A una mezcla de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-hidroxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (40 mg, 0,065 mmoles), EDCI (18,7 mg, 0,098 mmoles), HOBt (15 mg, 0,098 mmoles) y DIPEA (25 mg, 0,2 mmoles) en THF (2 ml) se le añade la 1-piperazin-1-il-etanona (25 mg, 0,195 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se purifica por HPLC To a mixture of the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1-hydroxycarbonyl-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3 -chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (40 mg, 0.065 mmol), EDCI (18.7 mg, 0.098 mmol), HOBt (15 mg , 0.098 mmol) and DIPEA (25 mg, 0.2 mmol) in THF (2 mL) is added 1-piperazin-1-yl-ethanone (25 mg, 0.195 mmol). The mixture is stirred at room temperature overnight and purified by HPLC.

20 preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (11 mg). m/z (M+H)+: 727. 20 preparative, obtaining the epigraphy compound as a white solid (11 mg). m / z (M + H) +: 727.

Ejemplo 103 Example 103

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[2-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-1,1-dimetil-2-oxo-etoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(325 clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {5-bromo-2- [2- (4,4-difluor-piperidin-1-yl) -1,1-dimethyl-2-oxo- ethoxy] -phenyl} -6-chloro-4 '- (325 chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione

A una mezcla de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-hidroxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)To a mixture of (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1-hydroxycarbonyl-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3- chlorophenyl)

30 espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (40 mg, 0,065 mmoles), EDCI (18,7 mg, 0,098 mmoles), HOBt (15 mg, 0,098 mmoles) y DIPEA (75 mg, 0,6 mmoles) en THF (2 ml) se le añade el clorhidrato de la 4,4difluorpiperidina (30 mg, 0,195 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (19 mg). m/z (M+H)+: 720. 30 spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (40 mg, 0.065 mmol), EDCI (18.7 mg, 0.098 mmol), HOBt (15 mg, 0.098 mmol) and DIPEA (75 mg, 0.6 mmol) in THF (2 mL), 4,4difluorpiperidine hydrochloride (30 mg, 0.195 mmol) is added. The mixture is stirred at room temperature overnight and purified by preparative HPLC, obtaining the title compound as a white solid (19 mg). m / z (M + H) +: 720.

35 Ejemplo 104 35 Example 104

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[1-metil-1-(2,2,2-trifluor-etilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {5-bromo-2- [1-methyl-1- (2,2,2-trifluor-ethylcarbamoyl) -ethoxy] -phenyl} -6- chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione

A una mezcla de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-hidroxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (40 mg, 0,065 mmoles), EDCI (18,7 mg, 0,098 mmoles), HOBt (15 To a mixture of (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1-hydroxycarbonyl-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3- chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (40 mg, 0.065 mmol), EDCI (18.7 mg, 0.098 mmol), HOBt (15

5 mg, 0,098 mmoles) y DIPEA (75 mg, 0,6 mmoles) en THF (2 ml) se le añade el clorhidrato de la 2,2,2trifluoretilamina (25 mg, 0,185 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (19 mg). m/z (M+H)+: 698. 5 mg, 0.098 mmol) and DIPEA (75 mg, 0.6 mmol) in THF (2 ml) is added the 2,2,2-trifluoroethylamine hydrochloride (25 mg, 0.185 mmol). The mixture is stirred at room temperature overnight and purified by preparative HPLC, obtaining the title compound as a white solid (19 mg). m / z (M + H) +: 698.

Ejemplo 105 Example 105

10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-dimetilcarbamoil-1-metil-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1-dimethylcarbamoyl-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl ) spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione

15 A una mezcla de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-hidroxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (40 mg, 0,065 mmoles), EDCI (18,7 mg, 0,098 mmoles), HOBt (15 mg, 0,098 mmoles) y DIPEA (75 mg, 0,6 mmoles) en THF (2 ml) se le añade el clorhidrato de la dimetilamina (20 mg, 0,25 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se purifica por To a mixture of the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1-hydroxycarbonyl-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl ) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (40 mg, 0.065 mmol), EDCI (18.7 mg, 0.098 mmol), HOBt (15 mg, 0.098 mmol) and DIPEA (75 mg, 0.6 mmol) in THF (2 mL) is added dimethylamine hydrochloride (20 mg, 0.25 mmol). The mixture is stirred at room temperature overnight and purified by

20 HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (26 mg). m/z (M+H)+: 644. 20 preparative HPLC, obtaining the epigraphy compound as a white solid (26 mg). m / z (M + H) +: 644.

Ejemplo 106a Example 106a

Obtención del compuesto intermedio 2,2-dimetil-3-(tolueno-4-sulfoniloxi)-propionato de metilo 25 Obtaining the intermediate compound 2,2-dimethyl-3- (toluene-4-sulfonyloxy) -propionate methyl

A una mezcla del 3-hidroxi-2,2-dimetil-propionato de metilo (13,2 g, 0,1 moles), K2CO3 (20 g, 0,14 moles) y DMAP (6,2 g, 0,05 moles) en DCM (100 ml) se le añade el cloruro de p-toluenosulfonilo (19 g, 0,1 moles). Se agita la 30 mezcla a temperatura ambiente durante una noche y después se filtra. Se lava el líquido filtrado con HCl acuoso (1 M) y agua, se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado (15 g). To a mixture of methyl 3-hydroxy-2,2-dimethylpropionate (13.2 g, 0.1 mol), K2CO3 (20 g, 0.14 mol) and DMAP (6.2 g, 0.05 moles) in DCM (100 ml), p-toluenesulfonyl chloride (19 g, 0.1 mol) is added. The mixture is stirred at room temperature overnight and then filtered. The filtered liquid is washed with aqueous HCl (1 M) and water, dried with anhydrous Na2SO4 and concentrated, obtaining the epigraph compound (15 g).

Ejemplo 106b Example 106b

35 Obtención del compuesto intermedio 3-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-2,2-dimetil-propionato de metilo Obtaining intermediate compound 3- (4-Bromo-2-formyl-phenoxy) -2,2-dimethyl-propionate methyl

A una mezcla del 5-bromo-2-hidroxi-benzaldehído (4 g, 20 mmoles), KI (1 g) y K2CO3 (4 g, 29 mmoles) en DMF (10 ml) se le añade el 2,2-dimetil-3-(tolueno-4-sulfoniloxi)-propionato de metilo (6,9 g, 24 mmoles). Se calienta la mezcla To a mixture of 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (4 g, 20 mmol), KI (1 g) and K2CO3 (4 g, 29 mmol) in DMF (10 ml) is added 2,2-dimethyl -3- (toluene-4-sulfonyloxy) -methylpropionate (6.9 g, 24 mmol). The mixture is heated

5 a 140ºC durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente y se reparte entre agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua (3x), se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado (5,4 g). 5 at 140 ° C for 2 h, it is cooled to room temperature and partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase is washed with water (3x), dried with anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue is purified by column chromatography, obtaining the epigraphy compound (5.4 g).

Ejemplo 106c Example 106c

10 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(2-metoxicarbonil-2-metil-propoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno Obtaining the intermediate compound 1- [5-bromo-2- (2-methoxycarbonyl-2-methyl-propoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3butadiene

15 A una mezcla del 3-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-2,2-dimetil-propionato de metilo (5 g, 16 mmoles) en THF (80 ml) se le añade a 0ºC una solución de la bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (1 M, 16 ml, 16 mmoles). Se agita la mezcla a la misma temperatura durante 1,5 h en atmósfera de argón. Se añade por goteo el cloruro de trimetilsililo (2 ml, 16 mmoles), la trietilamina (2,87 ml, 20,8 mmoles) en una porción y después por goteo una solución de cloruro de acetilo (1,46 ml, 20,8 mmoles) en éter de dietilo (80 ml). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a To a mixture of methyl 3- (4-bromo-2-formyl-phenoxy) -2,2-dimethyl-propionate (5 g, 16 mmol) in THF (80 ml) is added at 0 ° C a solution of the lithium bis (trimethylsilyl) amide in THF (1 M, 16 ml, 16 mmol). The mixture is stirred at the same temperature for 1.5 h under argon. Trimethylsilyl chloride (2 ml, 16 mmol), triethylamine (2.87 ml, 20.8 mmol) are added dropwise in one portion and then dropwise an acetyl chloride solution (1.46 ml, 20, 8 mmol) in diethyl ether (80 ml). The cooling bath is removed and the mixture is stirred at

20 temperatura ambiente durante 1 h. Se filtra rápidamente la mezcla a través de Celite en atmósfera de nitrógeno y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se disuelve el residuo en tolueno (16 ml), obteniéndose una solución (1 M) del compuesto epigrafiado. 20 room temperature for 1 h. The mixture is quickly filtered through Celite under a nitrogen atmosphere and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in toluene (16 ml), obtaining a solution (1 M) of the epigraph compound.

Ejemplo 106d Example 106d

25 Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-metoxicarbonil-2-metil-propoxi)-fenil]-6-cloro-4’(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the intermediate compound (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (2-methoxycarbonyl-2-methyl-propoxy) -phenyl] -6-chloro-4' (3-chlorophenyl ) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione

A una solución del 1-[5-bromo-2-(2-metoxicarbonil-2-metil-propoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en tolueno (1 M, 12 ml, 12 mmoles) se le añade la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1-(carboxilato de tert-butilo)-1,3dihidro-indol-2-ona(1,5 g, 3,8 mmoles). Se irradia la mezcla reaccionante en el microondas a 135ºC durante 40 min y To a solution of 1- [5-bromo-2- (2-methoxycarbonyl-2-methyl-propoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene in toluene (1 M, 12 ml, 12 mmol) is added E / Z-6-chloro-3- (3-chloro-benzylidene) -1- (tert-butyl carboxylate) -1,3-dihydro-indole-2-one (1.5 g, 3.8 mmol). The reaction mixture is irradiated in the microwave at 135 ° C for 40 min and

se purifica por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (300 mg). it is purified by column chromatography, obtaining the epigraphy compound as a white solid (300 mg).

Ejemplo 106e Example 106e

Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-hidroxicarbonil-2-metil-propoxi)-fenil]-6-cloro-4’(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the intermediate compound (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (2-hydroxycarbonyl-2-methyl-propoxy) -phenyl] -6-chloro-4' (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

10 A una mezcla de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-metoxicarbonil-2-metil-propoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (106 mg, 0,16 mmoles) en metanol (6 ml) se le añade una solución de NaOH (30 mg, 0,75 mmoles) en agua (3 ml). Se calienta la mezcla a 60ºC durante 5 h, se concentra para eliminar el metanol, se enfría a temperatura ambiente y se acidifica a pH 2 con HCl acuoso. Se recoge el 10 To a mixture of the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (2-methoxycarbonyl-2-methyl-propoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3 -chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (106 mg, 0.16 mmol) in methanol (6 ml) a solution of NaOH ( 30 mg, 0.75 mmol) in water (3 ml). The mixture is heated at 60 ° C for 5 h, concentrated to remove methanol, cooled to room temperature and acidified to pH 2 with aqueous HCl. The

15 precipitado y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (70 mg). m/z (M+H)+: 617. 15 precipitated and dried, obtaining the epigraphy compound as a white solid (70 mg). m / z (M + H) +: 617.

Ejemplo 106f Example 106f

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-dimetilcarbamoil-2-metil-propoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro20 [3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (2-dimethylcarbamoyl-2-methyl-propoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro20 [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione

A una mezcla de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-hidroxicarbonil-2-metil-propoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)To a mixture of (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (2-hydroxycarbonyl-2-methyl-propoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3- chlorophenyl)

25 espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (50 mg, 0,08 mmoles), EDCI (23 mg, 0,12 mmoles), HOBt (18,4 mg, 0,12 mmoles) y DIPEA (62 mg, 0,48 mmoles) en THF (2 ml) se le añade el clorhidrato de la dimetilamina (20 mg, 0,25 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (20 mg). m/z (M+H)+: 658. 25 spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (50 mg, 0.08 mmol), EDCI (23 mg, 0.12 mmol), HOBt (18, 4 mg, 0.12 mmol) and DIPEA (62 mg, 0.48 mmol) in THF (2 ml) is added dimethylamine hydrochloride (20 mg, 0.25 mmol). The mixture is stirred at room temperature overnight and purified by preparative HPLC, obtaining the title compound as a white solid (20 mg). m / z (M + H) +: 658.

30 Ejemplo 107 30 Example 107

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2,2-dimetil-3-oxo-3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (2,2-dimethyl-3-oxo-3-pyrrolidin-1-yl-propoxy) -phenyl] -6- chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione

A una mezcla de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-hidroxicarbonil-2-metil-propoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (50 mg, 0,08 mmoles), EDCI (23 mg, 0,12 mmoles), HOBt (18,4 mg, 0,12 mmoles) y DIPEA (62 mg, 0,48 mmoles) en THF (2 ml) se le añade la pirrolidina (17 mg, 0,24 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se purifica por HPLC To a mixture of (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (2-hydroxycarbonyl-2-methyl-propoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (50 mg, 0.08 mmol), EDCI (23 mg, 0.12 mmol), HOBt (18.4 mg, 0.12 mmol) and DIPEA (62 mg, 0.48 mmol) in THF (2 ml) is added pyrrolidine (17 mg, 0.24 mmol). The mixture is stirred at room temperature overnight and purified by HPLC.

5 preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (33 mg). m/z (M+H)+: 684. 5 preparative, obtaining the epigraphy compound as a white solid (33 mg). m / z (M + H) +: 684.

Ejemplo 108a Example 108a

Obtención del compuesto intermedio tolueno-4-sulfonato de 3-metil-oxetan-3-ilmetilo 10 Obtaining the intermediate compound toluene-4-sulfonate from 3-methyl-oxetan-3-ylmethyl 10

A una mezcla del (3-metil-oxetan-3-il)-metanol (10,2 g, 0,1 moles) y DMAP (18,3 g, 0,15 moles) en DCM (100 ml) se le añade el cloruro de 4-metil-bencenosulfonilo (19 g, 0,1 moles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 1 h y después se filtra. Se lava el líquido filtrado con HCl acuoso (1 M) y agua, se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado (18 g). To a mixture of (3-methyl-oxetan-3-yl) -methanol (10.2 g, 0.1 mol) and DMAP (18.3 g, 0.15 mol) in DCM (100 ml) is added 4-methylbenzenesulfonyl chloride (19 g, 0.1 mol). The mixture is stirred at room temperature for 15 1 h and then filtered. The filtered liquid is washed with aqueous HCl (1 M) and water, dried with anhydrous Na2SO4 and concentrated, obtaining the epigraph compound (18 g).

Ejemplo 108b Example 108b

20 Obtención del compuesto intermedio 5-bromo-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 5-bromo-2- (3-methyl-oxetan-3-ylmethoxy) -benzaldehyde

A una mezcla del 5-bromo-2-hidroxi-benzaldehído (14 g, 70 mmoles), KI (5 g) y K2CO3 (19 g, 140 mmoles) en DMF To a mixture of 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (14 g, 70 mmol), KI (5 g) and K2CO3 (19 g, 140 mmol) in DMF

25 (100 ml) se le añade el tolueno-4-sulfonato de 3-metil-oxetan-3-ilmetilo (18 g, 70 mmoles). Se calienta la mezcla a 140ºC durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente y se reparte entre agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua 3 veces, se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado (10 g). 25 (100 ml) is added 3-methyl-oxetan-3-ylmethyl toluene-4-sulphonate (18 g, 70 mmol). The mixture is heated at 140 ° C for 2 h, cooled to room temperature and partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase is washed with water 3 times, dried with anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue is purified by column chromatography, obtaining the epigraphy compound (10 g).

30 Ejemplo 108c 30 Example 108c

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno Obtaining the intermediate compound 1- [5-bromo-2- (3-methyl-oxetan-3-ylmethoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3butadiene

A una mezcla del 5-bromo-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzaldehído (4,5 g, 16 mmoles) en THF (80 ml) se le añade a 0ºC una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (1 M, 16 ml, 16 mmoles). Se agita la mezcla a la misma temperatura durante 1 h en atmósfera de argón. Se le añade por goteo el cloruro de trimetilsililo (2 ml, 16 mmoles) (Aldrich), después se añade la trietilamina (2,87 ml, 20,9 mmoles) en una porción y finalmente por goteo una To a mixture of 5-bromo-2- (3-methyl-oxetan-3-ylmethoxy) -benzaldehyde (4.5 g, 16 mmol) in THF (80 ml) a solution of bis (trimethylsilyl) is added at 0 ° C lithium amide in THF (1 M, 16 ml, 16 mmol). The mixture is stirred at the same temperature for 1 h under argon. Trimethylsilyl chloride (2 ml, 16 mmol) (Aldrich) is added dropwise, then triethylamine (2.87 ml, 20.9 mmol) is added in one portion and finally drip a

5 solución de cloruro de acetilo (1,46 ml, 20,9 mmoles) en éter de dietilo (80 ml). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtra rápidamente la mezcla a través de Celite en atmósfera de nitrógeno y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se disuelve el residuo en tolueno (16 ml), obteniéndose una solución (1 M) del compuesto epigrafiado. 5 solution of acetyl chloride (1.46 ml, 20.9 mmol) in diethyl ether (80 ml). The cooling bath is removed and the mixture is stirred at room temperature for 1 h. The mixture is quickly filtered through Celite under a nitrogen atmosphere and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in toluene (16 ml), obtaining a solution (1 M) of the epigraph compound.

10 Ejemplo 108d 10 Example 108d

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (3-methyl-oxetan-3-ylmethoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

A una solución del 1-[5-bromo-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en tolueno (1 M, 12 ml, 12 mmoles) se le añade la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1-(carboxilato de tert-butilo)-1,3-dihidroindol-2-ona (1,5 g, 3,8 mmoles). Se irradia la mezcla reaccionante en el microondas a 135ºC durante 40 min y se To a solution of 1- [5-bromo-2- (3-methyl-oxetan-3-ylmethoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene in toluene (1 M, 12 ml, 12 mmol) is added E / Z-6-chloro-3- (3-chloro-benzylidene) -1- (tert-butyl carboxylate) -1,3-dihydroindole-2-one (1.5 g, 3.8 mmol). The reaction mixture was irradiated in the microwave at 135 ° C for 40 min and

20 purifica por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (300 mg). m/z (M+H)+: 616. 20 purified by column chromatography, obtaining the epigraphy compound as a white solid (300 mg). m / z (M + H) +: 616.

Ejemplo 108e Example 108e

25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-bromo-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-bromo-2- (3-methyl-oxetan-3-ylmethoxy) -phenyl ] spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral

30 La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-bromo-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (RO5220487-000) (40 mg) se efectúa por HPLC preparativa quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-bromo-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral (15 mg) (RO5247601-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-bromo-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona The separation of the two enantiomers of the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-bromo-2- (3-methyl-oxetan-3 -ylmethoxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione (RO5220487-000) (40 mg) is performed by chiral preparative HPLC, obtaining (2 'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 '- [5-bromo-2- (3-methyl-oxetan-3-ylmethoxy) -phenyl] spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral (15 mg) (RO5247601-000) and la (2'S, 3S, 4'R) -6chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 '- [5-Bromo-2- (3-methyl-oxetan-3-ylmethoxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H) -dione

35 quiral (15 mg) (RO5247602-000). Chiral (15 mg) (RO5247602-000).

Ejemplo 109a Example 109a

Obtención del compuesto intermedio 5-bromo-2-(4-fluor-benciloxi)-benzaldehído 40 Obtaining the intermediate compound 5-bromo-2- (4-fluor-benzyloxy) -benzaldehyde 40

A una mezcla del 5-bromo-2-hidroxi-benzaldehído (5 g, 25 mmoles), KI (2 g) y K2CO3 (7 g, 50 mmoles) en DMF (100 ml) se le añade el 1-clorometil-4-fluor-benceno (3,96 g, 28 mmoles). Se calienta la mezcla a 140ºC durante 2 h, se To a mixture of 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (5 g, 25 mmol), KI (2 g) and K2CO3 (7 g, 50 mmol) in DMF (100 ml) is added 1-chloromethyl-4 -fluoro-benzene (3.96 g, 28 mmol). The mixture is heated at 140 ° C for 2 h, it is

5 enfría a temperatura ambiente y se reparte entre agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua 3 veces, se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado (4,5 g). 5 cooled to room temperature and partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase is washed with water 3 times, dried with anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue is purified by column chromatography, obtaining the epigraphy compound (4.5 g).

Ejemplo 109b Example 109b

10 Obtención del 1-[5-bromo-2-(4-fluor-benciloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno Obtaining 1- [5-bromo-2- (4-fluor-benzyloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

15 A una mezcla del 5-bromo-2-(4-fluor-benciloxi)-benzaldehído (4,4 g, 14 mmoles) en THF (60 ml) se le añade a 0ºC una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (1 M, 14 ml, 14 mmoles). Se agita la mezcla a la misma temperatura durante 1 h en atmósfera de argón. Se añade por goteo el cloruro de trimetilsililo (1,75 ml, 14 mmoles), después la trietilamina (2,51 ml, 18 mmoles) en una porción y finalmente por goteo una solución de cloruro de acetilo A mixture of lithium bis (trimethylsilyl) amide is added at 0 ° C to a mixture of 5-bromo-2- (4-fluor-benzyloxy) benzaldehyde (4.4 g, 14 mmol) in THF (60 ml) in THF (1 M, 14 ml, 14 mmol). The mixture is stirred at the same temperature for 1 h under argon. Trimethylsilyl chloride (1.75 ml, 14 mmol) is added dropwise, then triethylamine (2.51 ml, 18 mmol) in one portion and finally an acetyl chloride solution drip

20 (1,28 ml, 18 mmoles) en éter de dietilo (60 ml). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtra rápidamente la mezcla a través de Celite en atmósfera de nitrógeno y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se disuelve el residuo en tolueno (14 ml), obteniéndose una solución (1 M) del compuesto epigrafiado. 20 (1.28 ml, 18 mmol) in diethyl ether (60 ml). The cooling bath is removed and the mixture is stirred at room temperature for 1 h. The mixture is quickly filtered through Celite under a nitrogen atmosphere and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in toluene (14 ml), obtaining a solution (1 M) of the epigraph compound.

25 Ejemplo 109c 25 Example 109c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-fluor-benciloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-fluor-benzyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H- indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione

A una solución del 1-[5-bromo-2-(4-fluor-benciloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en tolueno (1 M, 12 ml, 12 mmoles) se le añade la E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-1-(carboxilato de tert-butilo)-1,3-dihidroindol-2-ona (1,5 g, 3,8 mmoles). Se irradia la mezcla reaccionante en el microondas a 135ºC durante 40 min y se purifica por 35 cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (160 mg). m/z (M+H)+: To a solution of 1- [5-bromo-2- (4-fluor-benzyloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene in toluene (1 M, 12 ml, 12 mmol) E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -1- (tert-butyl carboxylate) -1,3-dihydroindole-2-one (1.5 g, 3.8 mmol) is added. The reaction mixture was irradiated in the microwave at 135 ° C for 40 min and purified by column chromatography, obtaining the title compound as a white solid (160 mg). m / z (M + H) +:

639. 639

Ejemplo 110a Example 110a

40 Obtención del compuesto intermedio tolueno-4-sulfonato de 3-etil-oxetan-3-ilmetilo Obtaining the intermediate compound toluene-4-sulfonate of 3-ethyl-oxetan-3-ylmethyl

A una mezcla del (3-etil-oxetan-3-il)-metanol (11,6 g, 0,1 moles) y DMAP (18,3 g, 0,15 moles) en DCM (100 ml) se le añade el cloruro de 4-metil-bencenosulfonilo (19 g, 0,1 moles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 5 h y se filtra. Se lava el líquido filtrado con HCl acuoso (1 M) y agua, se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado (19 g). To a mixture of (3-ethyl-oxetan-3-yl) -methanol (11.6 g, 0.1 mol) and DMAP (18.3 g, 0.15 mol) in DCM (100 ml) is added 4-methylbenzenesulfonyl chloride (19 g, 0.1 mol). The mixture is stirred at room temperature for 1.5 h and filtered. The filtered liquid is washed with aqueous HCl (1 M) and water, dried with anhydrous Na2SO4 and concentrated, obtaining the epigraph compound (19 g).

Ejemplo 110b Example 110b

10 Obtención del compuesto intermedio 5-bromo-2-(3-etil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 5-bromo-2- (3-ethyl-oxetan-3-ylmethoxy) -benzaldehyde

A una mezcla del 5-bromo-2-hidroxi-benzaldehído (14 g, 70 mmoles), KI (5 g) y K2CO3 (19 g, 140 mmoles) en DMF To a mixture of 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (14 g, 70 mmol), KI (5 g) and K2CO3 (19 g, 140 mmol) in DMF

15 (100 ml) se le añade el tolueno-4-sulfonato de 3-etil-oxetan-3-ilmetilo (19 g, 70 mmoles). Se calienta la mezcla a 140ºC durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente y se reparte entre agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua 3 veces, se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado (10 g). 15 (100 ml) is added 3-ethyl-oxetan-3-ylmethyl toluene-4-sulphonate (19 g, 70 mmol). The mixture is heated at 140 ° C for 2 h, cooled to room temperature and partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase is washed with water 3 times, dried with anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue is purified by column chromatography, obtaining the epigraphy compound (10 g).

20 Ejemplo 110c 20 Example 110c

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(3-etil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno Obtaining intermediate 1- [5-Bromo-2- (3-ethyl-oxetan-3-ylmethoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3butadiene

A una mezcla del 5-bromo-2-(3-etil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzaldehído (5,9 g, 20 mmoles) en THF (80 ml) se le añade a 0ºC una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (1 M, 20 ml, 20 mmoles). Se agita la mezcla a la misma temperatura durante 1 h en atmósfera de argón. Se le añade por goteo el cloruro de trimetilsililo (2,5 ml, 20 mmoles) To a mixture of 5-bromo-2- (3-ethyl-oxetan-3-ylmethoxy) -benzaldehyde (5.9 g, 20 mmol) in THF (80 ml) a solution of bis (trimethylsilyl) is added at 0 ° C lithium amide in THF (1 M, 20 ml, 20 mmol). The mixture is stirred at the same temperature for 1 h under argon. Trimethylsilyl chloride (2.5 ml, 20 mmol) is added dropwise

30 (Aldrich), después la trietilamina (3,6 ml, 26 mmoles) en una porción y finalmente por goteo una solución de cloruro de acetilo (1,83 ml, 26 mmoles) en éter de dietilo (80 ml). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtra rápidamente la mezcla a través de Celite en atmósfera de nitrógeno y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se disuelve el residuo en tolueno (20 ml), obteniéndose una solución (1 M) del compuesto epigrafiado. 30 (Aldrich), then triethylamine (3.6 ml, 26 mmol) in one portion and finally drip a solution of acetyl chloride (1.83 ml, 26 mmol) in diethyl ether (80 ml). The cooling bath is removed and the mixture is stirred at room temperature for 1 h. The mixture is quickly filtered through Celite under a nitrogen atmosphere and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in toluene (20 ml), obtaining a solution (1 M) of the epigraph compound.

35 Ejemplo 110d 35 Example 110d

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(3-etil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (3-ethyl-oxetan-3-ylmethoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

5 A una solución del 1-[5-bromo-2-(3-etil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en tolueno (1 M, 12 ml, 12 mmoles) se le añade la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1-(carboxilato de tert-butilo)-1,3-dihidro-indol-2ona (1,5 g, 3,8 mmoles). Se irradia la mezcla reaccionante en el microondas a 135ºC durante 40 min y se purifica por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (200 mg). m/z (M+H)+: 5 To a solution of 1- [5-bromo-2- (3-ethyl-oxetan-3-ylmethoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene in toluene (1 M, 12 ml , 12 mmol) is added E / Z-6-chloro-3- (3-chloro-benzylidene) -1- (tert-butyl carboxylate) -1,3-dihydro-indole-2one (1.5 g , 3.8 mmol). The reaction mixture was irradiated in the microwave at 135 ° C for 40 min and purified by column chromatography, obtaining the title compound as a white solid (200 mg). m / z (M + H) +:

10 629. 10 629.

Ejemplo 111a Example 111a

Obtención del compuesto intermedio 4-metanosulfoniloxi-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo 15 Obtaining the intermediate compound 4-methanesulfonyloxy-piperidine-1-carboxylate tert-butyl 15

A 0ºC, a una solución del 4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (4 g, 20,20 mmoles) y DMAP (3 g, 24 mmoles) en DCM (50 ml) se le añade el cloruro de metanosulfonilo (2,7 g, 24 mmoles). Se agita la mezcla durante 2 At 0 ° C, to a solution of tert-butyl 4-hydroxy-piperidine-1-carboxylate (4 g, 20.20 mmol) and DMAP (3 g, 24 mmol) in DCM (50 ml) is added the chloride of methanesulfonyl (2.7 g, 24 mmol). The mixture is stirred for 2

20 h y se filtra. Se lava el líquido filtrado con HCl 0,5N (50 ml), una solución acuosa de Na2CO3 (1 M, 50 ml) y salmuera (50 ml), se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (5 g). 20 h and filtered. The filtered liquid is washed with 0.5N HCl (50 ml), an aqueous solution of Na2CO3 (1 M, 50 ml) and brine (50 ml), dried with anhydrous Na2SO4 and concentrated, obtaining the epigraphized compound as yellow solid (5 g).

Ejemplo 111b Example 111b

25 Obtención del compuesto intermedio 4-(2-formil-4-trifluormetil-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo Obtaining intermediate compound 4- (2-formyl-4-trifluoromethyl-phenoxy) -piperidine-1-carboxylate tert-butyl

30 Se calienta a 100ºC durante 1 h una mezcla del 2-hidroxi-5-trifluormetil-benzaldehído (1,36 g, 7,17 mmoles), 4metanosulfoniloxi-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (2,2 g, 7,88 mmoles) y K2CO3 (2,96 g, 21,5 mmoles) en N,Ndimetilformamida anhidra (15 ml). Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se filtra y se concentra el líquido filtrado. Se disuelve el residuo en DCM (50 ml). Se lava la solución con agua, se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,43 g). A mixture of the 2-hydroxy-5-trifluoromethyl-benzaldehyde (1.36 g, 7.17 mmol), 4-tetannesulfonyloxy-piperidine-1-carboxylate of tert-butyl (2.2 g, 7) is heated at 100 ° C. , 88 mmol) and K2CO3 (2.96 g, 21.5 mmol) in N, anhydrous N-dimethylformamide (15 ml). The mixture is cooled to room temperature, filtered and the filtered liquid is concentrated. The residue is dissolved in DCM (50 ml). The solution is washed with water, dried with anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue is purified by chromatography, obtaining the epigraphy compound (1.43 g).

35 Ejemplo 111 c 125 35 Example 111 c 125

Obtención del compuesto intermedio 1-[2-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-iloxi)]-5-trifluormetil-fenil]-3-trimetilsililoxi2-aza-1,3-butadieno Obtaining intermediate 1- [2- (1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)] - 5-trifluoromethyl-phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

En atmósfera de argón al tetrahidrofurano seco (10 ml) se le añade a temperatura ambiente una solución de Under argon, dry tetrahydrofuran (10 ml) is added at room temperature to a solution of

LiHMDS (3,8 mmoles, 3,8 ml) en THF (1 M) y después el 4-(2-formil-4-trifluormetil-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de LiHMDS (3.8 mmol, 3.8 ml) in THF (1 M) and then 4- (2-formyl-4-trifluoromethyl-phenoxy) -piperidine-1-carboxylate

tert-butilo (1,43 g, 3,83 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h y se le añade por goteo el 10 cloruro de trimetilsililo (0,48 ml, 3,8 mmoles). Se baja la temperatura de la mezcla a 0ºC enfriando con un baño de tert-butyl (1.43 g, 3.83 mmol). The mixture is stirred at room temperature for 0.5 h and trimethylsilyl chloride (0.48 ml, 3.8 mmol) is added dropwise. The temperature of the mixture is lowered to 0 ° C by cooling with a bath of

hielo. A esta mezcla se le añade la trietilamina (0,71 ml, 4,87 mmoles) en una porción y después por goteo una ice. To this mixture is added triethylamine (0.71 ml, 4.87 mmol) in one portion and then drip a

solución de cloruro de acetilo (0,36 ml, 4,87 mmoles) en éter de dietilo (20 ml). Se retira el baño de enfriamiento y se solution of acetyl chloride (0.36 ml, 4.87 mmol) in diethyl ether (20 ml). The cooling bath is removed and

agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra rápidamente la mezcla a través de Celite en Stir the mixture at room temperature overnight. Quickly filter the mixture through Celite in

atmósfera de nitrógeno y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado 15 en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. atmosphere of nitrogen and the filtered liquid is concentrated under reduced pressure, obtaining the epigraphy compound 15 in the form of yellow gum, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 111d Example 111d

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-iloxi)]-5-trifluormetil-fenil]-6-cloro-4’-(320 clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)] - 5-trifluoromethyl-phenyl] -6-chloro-4' - (320 chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

A una solución del 1-[2-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-iloxi)]-5-trifluormetilfenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno To a solution of 1- [2- (1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)] - 5-trifluoromethylphenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

25 (2,6 g, 5,4 mmoles) en tolueno (5,4 ml) se le añade la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1-carboxilato de tert-butilo1,3-dihidro-indol-2-ona (300 mg, 0,77 mmoles). En atmósfera de argón se calienta la mezcla a 130ºC durante 30 min por irradiación de microondas. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se concentra y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash, obteniéndose el compuesto epigrafiado (10 mg). m/z (M+H)+:704 25 (2.6 g, 5.4 mmol) in toluene (5.4 ml) is added E / Z-6-chloro-3- (3-chloro-benzylidene) -1-tert-butyl carboxylate1, 3-dihydro-indole-2-one (300 mg, 0.77 mmol). Under argon, the mixture is heated at 130 ° C for 30 min by microwave irradiation. The mixture is cooled to room temperature, concentrated and the residue is purified by flash column chromatography, obtaining the epigraphy compound (10 mg). m / z (M + H) +: 704

30 Ejemplo 112a 30 Example 112a

Obtención del compuesto intermedio 5-bromo-2-yodo-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 5-bromo-2-iodo-benzaldehyde

A una solución de la 5-bromo-2-yodo-benzonitrilo (1,54 g, 5 mmoles) en DCM (15 ml) se le añade por goteo a 0ºC una solución de DIBALH (6 ml, 6 mmoles). Después de la adición se calienta la mezcla reaccionante a t.amb. y se agita durante 2 h. Se vierte la mezcla sobre 20 g de hielo y 20 ml de HCl 1 N, se filtra, se extrae con DCM (40 ml), se lava con una solución acuosa de bicarbonato sódico, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el producto To a solution of 5-bromo-2-iodo-benzonitrile (1.54 g, 5 mmol) in DCM (15 ml) a solution of DIBALH (6 ml, 6 mmol) is added dropwise at 0 ° C. After the addition, the reaction mixture is heated to t.amb. and stir for 2 h. The mixture is poured onto 20 g of ice and 20 ml of 1 N HCl, filtered, extracted with DCM (40 ml), washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate, dried with MgSO4 and concentrated, obtaining the product

5 en bruto (rendimiento = 1,2 g). 5 raw (yield = 1.2 g).

Ejemplo 112b Example 112b

Obtención del compuesto intermedio 1-(2-yodo-5-bromo-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno 10 Obtaining intermediate 1- (2-iodo-5-bromo-phenyl) -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene 10

En atmósfera de argón, al tetrahidrofurano seco (120 ml) se le añade a temperatura ambiente una solución de Under argon, dry solution (120 ml) is added at room temperature to a solution of

LiHMDS (42 mmoles, 42 ml) en THF y después el 5-bromo-2-yodo-benzaldehído (13 g, 42 mmoles). Se agita la 15 mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h y se le añade por goteo el cloruro de trimetilsililo (5,32 ml, 42 mmoles). LiHMDS (42 mmol, 42 ml) in THF and then 5-bromo-2-iodo-benzaldehyde (13 g, 42 mmol). The mixture is stirred at room temperature for 0.5 h and trimethylsilyl chloride (5.32 ml, 42 mmol) is added dropwise.

Se baja la temperatura de la mezcla a 0ºC enfriando con un baño de hielo. A esta mezcla se le añade la trietilamina The temperature of the mixture is lowered to 0 ° C by cooling with an ice bath. To this mixture is added triethylamine

(7,6 ml, 54,4 mmoles) en una porción y después por goteo una solución de cloruro de acetilo (3,9 ml, 54,4 mmoles) (7.6 ml, 54.4 mmol) in one portion and then drip an acetyl chloride solution (3.9 ml, 54.4 mmol)

en éter de dietilo (200 ml). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 in diethyl ether (200 ml). The cooling bath is removed and the mixture is stirred at room temperature for 1

h. En atmósfera de nitrógeno se filtra rápidamente la mezcla a través de Celite y se concentra el líquido filtrado a h. In a nitrogen atmosphere, the mixture is quickly filtered through Celite and the filtered liquid is concentrated to

20 presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 20 reduced pressure, obtaining the epigraphy compound in the form of yellow rubber, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 112c Example 112c

25 Obtención del compuesto intermedio (2’S, 3R, 4’S)-2’-(5-bromo-2-yodo-fenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the intermediate compound (2'S, 3R, 4'S) -2 '- (5-bromo-2-iodo-phenyl) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine ] -2.6 '(1H) - racemic dione

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-1carboxilato de tert-butilo-1,3-dihidro-indol-2-ona (3,9 g, 8 mmoles) con el 1-(5-bromo-2-yodo)-3-trimetilsililoxi-2-aza1,3-butadieno (21 mmoles) en tolueno, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento = 600 mg). In a similar way to the method described in example 32d, the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -1 tert-butyl-1,3-dihydro-indole-2-one (3) carboxylate is reacted , 9 g, 8 mmol) with 1- (5-bromo-2-iodine) -3-trimethylsilyloxy-2-aza1,3-butadiene (21 mmol) in toluene, obtaining the title compound as a white solid (yield = 600 mg).

35 Ejemplo 112d 35 Example 112d

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-fenil]-6-cloro-4’-(5-cloro-2-metil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica 40 Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1-methyl-piperidin-4-ylamino) -phenyl] -6-chloro-4' - (5-chloro- 2-methyl-phenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione 40

En atmósfera de argón, a una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-bromo-2-yodofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (32 mg, 0,05 mmoles) en DMF (5 ml) se le añaden la 1-metil-piperidinUnder argon, to a solution of the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - (5-bromo-2-iodophenyl) spiro [3Hindole-3 , 3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione (32 mg, 0.05 mmol) in DMF (5 ml) 1-methyl-piperidine is added

5 4-ilamina (8 mg g, 0,075 mmoles), Cs2CO3 (33 mg, 0,01 mmoles), 2-acetil-ciclohexanona (1,4 mg) y CuI (1 mg). Se agita la mezcla a t.amb. durante 5 h y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa de NaHCO3, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo con HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento = 10 mg). m/z (M+H)+:627. 5 4-ylamine (8 mg g, 0.075 mmol), Cs2CO3 (33 mg, 0.01 mmol), 2-acetyl-cyclohexanone (1.4 mg) and CuI (1 mg). The mixture is stirred at t.amb. for 5 h and partition between ethyl acetate and water. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with an aqueous solution of NaHCO3, dried with MgSO4 and concentrated. The residue is purified with preparative HPLC, obtaining the epigraphy compound as a white solid (yield = 10 mg). m / z (M + H) +: 627.

10 Ejemplo 113a 10 Example 113a

Obtención del compuesto intermedio 2-[2-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-yodo-benzaldehído Obtaining intermediate 2- [2- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -5-iodo-benzaldehyde

A una solución del 5-yodosalicilaldehído (6,68 g, 26,9 mmoles) (Aldrich) en N,N-dimetilformamida (150 ml) se le añaden K2CO3 anhidro (11,17 g, 80,7 mmoles) y (2-bromo-etoxi)-tert-butil-dimetil-silano (7,74 g, 32,3 mmoles, To a solution of 5-iodosalicylaldehyde (6.68 g, 26.9 mmol) (Aldrich) in N, N-dimethylformamide (150 ml) are added anhydrous K2CO3 (11.17 g, 80.7 mmol) and (2 -bromo-ethoxy) -tert-butyl-dimethyl-silane (7.74 g, 32.3 mmol,

20 Aldrich). Se calienta la mezcla reaccionante a 65ºC durante 18 h. Se enfría el material en bruto a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el 2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-yodo-benzaldehído en forma de aceite amarillo (rendimiento = 10 g, 100%). 20 Aldrich). The reaction mixture is heated at 65 ° C for 18 h. The crude material is cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with water, brine. The organic phase is separated, dried with MgSO4 and concentrated, obtaining 2- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -5-iodo-benzaldehyde as a yellow oil (yield = 10 g, 100%)

25 Ejemplo 113b 25 Example 113b

Obtención del compuesto intermedio 1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-yodo-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno Obtaining intermediate 1- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -5-iodo-phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3butadiene

En atmósfera de nitrógeno, al 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (4,36 ml, 21 mmoles) (Aldrich) se le añade a temperatura ambiente el n-butil-litio (2,5 M, 8,4 ml, 21 mmoles) (Aldrich). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añade el tetrahidrofurano seco (60 ml) y después el 2-[2-(tert-butil35 dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-yodo-benzaldehído (8,53 g, 21 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h y se le añade por goteo el cloruro de trimetilsililo (2,66 ml, 21 mmoles) (Aldrich). Se baja la temperatura Under a nitrogen atmosphere, n-butyllithium (2.5 M, 8) is added at room temperature to 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (4.36 ml, 21 mmol) (Aldrich) , 4 ml, 21 mmol) (Aldrich). The reaction mixture is stirred at room temperature for 10 minutes. Dry tetrahydrofuran (60 ml) is added and then 2- [2- (tert-butyl35 dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -5-iodo-benzaldehyde (8.53 g, 21 mmol). The mixture is stirred at room temperature for 0.5 h and trimethylsilyl chloride (2.66 ml, 21 mmol) (Aldrich) is added dropwise. The temperature is lowered

de la mezcla a 0ºC enfriando con un baño de hielo. A esta mezcla se le añade la trietilamina (3,8 ml, 27,2 mmoles) en una porción y después por goteo una solución de cloruro de acetilo (1,94 ml, 27,2 mmoles) en éter de dietilo (100 ml). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtra rápidamente la mezcla a través de Celite en atmósfera de nitrógeno y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, of the mixture at 0 ° C cooling with an ice bath. To this mixture is added triethylamine (3.8 ml, 27.2 mmol) in one portion and then drip a solution of acetyl chloride (1.94 ml, 27.2 mmol) in diethyl ether (100 ml ). The cooling bath is removed and the mixture is stirred at room temperature for 1 h. The mixture is rapidly filtered through Celite under a nitrogen atmosphere and the filtrate is concentrated under reduced pressure,

5 obteniéndose el 1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-yodo-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de aceite amarillo, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 5 obtaining the crude 1- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -5-iodo-phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, as a yellow oil, which is used for the next step without further purification.

Ejemplo 113c Example 113c

10 Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(2-hidroxi-etoxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Obtaining the intermediate compound (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (2-hydroxy-ethoxy) phenyl] spiro [3H -indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione

15 A una solución de la 1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-yodo-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (21 mmoles) en tolueno (30 ml) se le añade el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (1,2 g, 3,1 mmoles). En un tubo sellado se agita la mezcla reaccionante en atmósfera de nitrógeno a 140ºC durante 45 min. Se enfría la solución a temperatura ambiente y se concentra la mezcla reaccionante. Se disuelve el residuo en diclorometano (20 ml) y se le añade el ácido trifluoracético (20 ml). To a solution of 1- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -5-iodo-phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene (21 mmol) in toluene (30 ml) is added the E / Z-6-chloro-3- (3-chlorobenzylidene) -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate tert-butyl, obtained in example 1b ( 1.2 g, 3.1 mmol). In a sealed tube, the reaction mixture is stirred under a nitrogen atmosphere at 140 ° C for 45 min. The solution is cooled to room temperature and the reaction mixture is concentrated. The residue is dissolved in dichloromethane (20 ml) and trifluoroacetic acid (20 ml) is added.

20 Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 h y se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre una solución saturada de NaHCO3 y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:CH2Cl2 = 1:3), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,46 g, 25%). EM-HR The reaction mixture is stirred at room temperature for 4 h and the mixture is concentrated. The residue is partitioned between a saturated solution of NaHCO3 and ethyl acetate. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, dried with Na2SO4 and concentrated. The residue is purified by chromatography (EtOAc: CH2Cl2 = 1: 3), obtaining (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodine-2 - (2-Hydroxy-ethoxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione in the form of a slightly yellow solid (yield = 0.46 g, 25% ). EM-HR

25 (ES+) m/z calculado para el C26H21Cl2IN2O4+ H [(M+H)+]: 622,9996; hallado: 622,9995. 25 (ES +) m / z calculated for C26H21Cl2IN2O4 + H [(M + H) +]: 622.9996; Found: 622.9995.

Ejemplo 113d Example 113d

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-tiofenil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’30 piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-thiophenyl) - phenyl] -spiro [3H-indole-3,3'30 piperidine] -2,6'-racemic dione

Se mezclan la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-yodofenil]-espiro[3H-indol-3,3’The (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (2-hydroxy-ethoxy) -5-iodophenyl] -spiro [3H -indole-3,3 '

35 piperidina]-2,6’-diona racémica (150 mg, 0,24 mmoles), trifenilfosfina (Aldrich, 25 mg), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (Strem Chemicals, MA, 25 mg), yoduro de cobre (2 mg, Aldrich) y 2-(tributilestanil)tiofeno (585 mg, 1,56 mmoles, Aldrich) con 1,4-dioxano (4 ml). Se purga la mezcla con nitrógeno y se agita a 85ºC durante 1,5 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H2O, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose un residuo amarillo. Se cromatografía en un aparato Piperidine] -2,6'-racemic dione (150 mg, 0.24 mmol), triphenylphosphine (Aldrich, 25 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipaladium (Strem Chemicals, MA, 25 mg), copper iodide (2 mg , Aldrich) and 2- (tributilestanil) thiophene (585 mg, 1.56 mmol, Aldrich) with 1,4-dioxane (4 ml). The mixture is purged with nitrogen and stirred at 85 ° C for 1.5 h. The reaction mixture was poured into water and extracted with EtOAc. The organic phases are combined, washed with H2O, brine, dried with MgSO4 and concentrated, obtaining a yellow residue. It is chromatographed on a device

40 ISCO eluyendo con EtOAc y después con MeOH al 5% en EtOAc con recristalización posterior en CH2Cl2/hexano, obteniéndose un sólido blanco mate. 20 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H24Cl2N2O4S+ H [(M+H)+]: hallado: 579,0905; calculado: 579,0907. ISCO eluting with EtOAc and then with 5% MeOH in EtOAc with subsequent recrystallization from CH2Cl2 / hexane, yielding a matt white solid. 20 mg HRMS (ES +) m / z calculated for C30H24Cl2N2O4S + H [(M + H) +]: found: 579.0905; calculated: 579,0907.

Ejemplo 114 Example 114

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-furanil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-furanyl) - phenyl] -spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6'-chiral dione

Se mezclan la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-yodofenil]-espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica (120 mg, 0,19 mmoles), trifenilfosfina (Aldrich, 30 mg), 10 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (Strem Chemicals, MA, 20 mg), CuI (2 mg, Aldrich) y 2-(tributilestanil)furano (200 mg, 0,56 mmoles, Aldrich) con el 1,4-dioxano (4 ml). Se purga la mezcla con nitrógeno y se agita a 80ºC durante 1,5 The (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (2-hydroxy-ethoxy) -5-iodophenyl] -spiro [3H -indole-3,3'piperidine] -2,6'-racemic dione (120 mg, 0.19 mmol), triphenylphosphine (Aldrich, 30 mg), 10 tris (dibenzylideneacetone) dipaladium (Strem Chemicals, MA, 20 mg) , CuI (2 mg, Aldrich) and 2- (tributilestanil) furan (200 mg, 0.56 mmol, Aldrich) with 1,4-dioxane (4 ml). The mixture is purged with nitrogen and stirred at 80 ° C for 1.5

h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H2O, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose un residuo amarillo. Se cromatografía en un aparato ISCO eluyendo con EtOAc y después con MeOH al 5% en EtOAc, obteniéndose una película amarilla. 32 h. The reaction mixture was poured into water and extracted with EtOAc. The organic phases are combined, washed with H2O, brine, dried with MgSO4 and concentrated, obtaining a yellow residue. Chromatography in an ISCO apparatus eluting with EtOAc and then with 5% MeOH in EtOAc, obtaining a yellow film. 32

15 mg. Se separa (se resuelve) el producto en una máquina SFC con un caudal de 2 ml/min, 35% de metanol, 100 Par y 30ºC, obteniéndose dos enantiómeros. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H24Cl2N2O5+ H [(M+H)+]: hallado: 563,1133; calculado: 563,1135. 15 mg The product is separated (resolved) in an SFC machine with a flow rate of 2 ml / min, 35% methanol, 100 Par and 30 ° C, obtaining two enantiomers. HRMS (ES +) m / z calculated for C30H24Cl2N2O5 + H [(M + H) +]: found: 563.1133; calculated: 563.1135.

Ejemplo 115 Example 115

20 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-fenil-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (2-hydroxy-ethoxy) -5-phenyl-phenyl] - spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6'-racemic dione

25 Se mezclan la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-yodofenil]-espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica (200 mg, 0,32 mmoles), trifenilfosfina (Aldrich, 30 mg), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (Strem Chemicals, MA, 32 mg), CuI (3 mg, Aldrich) y tributilfenil-estaño (587 mg, 1,60 mmoles, Aldrich) con el 1,4-dioxano (4 ml). Se purga la mezcla con nitrógeno y se agita a 80ºC durante 2 h. Se diluye la The (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (2-hydroxy-ethoxy) -5-iodophenyl] -spiro [ Racemic 3H-indole-3,3'piperidine] -2,6'-dione (200 mg, 0.32 mmol), triphenylphosphine (Aldrich, 30 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipaladium (Strem Chemicals, MA, 32 mg) , CuI (3 mg, Aldrich) and tributylphenyl-tin (587 mg, 1.60 mmol, Aldrich) with 1,4-dioxane (4 ml). The mixture is purged with nitrogen and stirred at 80 ° C for 2 h. Dilute the

30 mezcla reaccionante con THF y se filtra a través de Celite. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose un residuo marrón, que se cromatografía en un aparato ISCO eluyendo con EtOAc al 50% en hexano y después con EtOAc y posterior purificación por HPLC con CH3CN del 25 al 65% en H2O, obteniéndose un sólido blanco. 7,8 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H26Cl2N2O4+ H [(M+H)+]: hallado: 573,1340; calculado: 573,1343. 30 reaction mixture with THF and filtered through Celite. The filtered liquid is concentrated, obtaining a brown residue, which is chromatographed in an ISCO apparatus eluting with 50% EtOAc in hexane and then with EtOAc and subsequent HPLC purification with 25 to 65% CH3CN in H2O, obtaining a white solid. 7.8 mg HRMS (ES +) m / z calculated for C32H26Cl2N2O4 + H [(M + H) +]: found: 573.1340; calculated: 573.1343.

35 Ejemplo 116a 35 Example 116a

Obtención del compuesto intermedio 4-cloro-2-tert-butil-dimetilsilaniloxi-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 4-chloro-2-tert-butyl-dimethylsilanyloxy-benzaldehyde

A una solución agitada del 5-cloro-2-hidroxi-benzaldehído (Aldrich, 7,83 g, 50 mmoles) en cloruro de metileno (150 ml) se le añaden el imidazol (Aldrich, 3,72 g, 54,6 mmoles) y tert-butil-dimetil-cloro-silano (Aldrich, 7,84 g, 52 To a stirred solution of 5-chloro-2-hydroxybenzaldehyde (Aldrich, 7.83 g, 50 mmol) in methylene chloride (150 ml) is added imidazole (Aldrich, 3.72 g, 54.6 mmol ) and tert-butyl-dimethyl-chloro-silane (Aldrich, 7.84 g, 52

5 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 h. Se añade una segunda porción de imidazol (1,2 g) y se agita la mezcla durante 1 h. Se vierte la mezcla sobre una solución saturada de bicarbonato sódico (150 ml). Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno (2x50 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con agua, salmuera y se secan con sulfato magnésico. Por eliminación del disolvente se obtiene un sólido blanco mate. 13,62 g. 5 mmol). The mixture is stirred at room temperature for 5 h. A second portion of imidazole (1.2 g) is added and the mixture is stirred for 1 h. The mixture is poured onto a saturated solution of sodium bicarbonate (150 ml). The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with methylene chloride (2x50 ml). The extracts are combined, washed with water, brine and dried with magnesium sulfate. By removing the solvent, a matt white solid is obtained. 13.62 g.

10 Ejemplo 116b 10 Example 116b

Obtención del compuesto intermedio 1-[2-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-5-cloro-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3butadieno Obtaining intermediate 1- [2- (tert-butyl-dimethylsilanyloxy) -5-chloro-phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3butadiene

A una solución agitada del 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (3,34 g, 20 mmoles) se le añade lentamente a 0ºC el n-BuLi (2,5 M, 8 ml) y se agita la mezcla durante 15 min. Se añade el THF (40 ml) y después el 4-cloro-2-tertTo a stirred solution of 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (3.34 g, 20 mmol), n-BuLi (2.5 M, 8 ml) is added slowly at 0 ° C and the mixture is stirred mix for 15 min. THF (40 ml) is added and then 4-chloro-2-tert

20 butildimetilsilaniloxi-benzaldehído (5,42 g, 20 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 30 min. Se añaden el cloruro de trimetilsilanilo (26 mmoles), cloruro de acetilo (26 mmoles) y trimetilamina (26 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 1 h. Se filtra rápidamente la mezcla a través de un lecho corto de gel de sílice y se lava el lecho con EtOAc al 30% en hexanos para asegurarse de que la totalidad del azadieno ha pasado por el filtro. Se concentra el líquido filtrado a t.amb. y se emplea directamente para el paso siguiente. 20 butyldimethylsilyloxybenzaldehyde (5.42 g, 20 mmol). The mixture is stirred at t.amb. for 30 min. Trimethylsilanyl chloride (26 mmol), acetyl chloride (26 mmol) and trimethylamine (26 mmol) are added and the mixture is stirred at t.amb. for 1 h. The mixture is quickly filtered through a short bed of silica gel and the bed is washed with 30% EtOAc in hexanes to ensure that all of the azadiene has passed through the filter. The filtered liquid is concentrated to t.amb. and is used directly for the next step.

25 Ejemplo 116c 25 Example 116c

Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2,6’-dioxo-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico Obtaining the intermediate compound (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (tert-butyl-dimethylsilanyloxy) -5-chloro-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2.6 ' -dioxo-spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -1-racemic tert-butyl carboxylate

Se mezclan el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo (3,89 g, 10 mmoles) y el 1-[5-cloro-2-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno (20 mmoles) con el 5 tolueno (110 ml). Se agita la mezcla a 110ºC durante 2 h. Se elimina el disolvente y se cromatografía el residuo (EtOAc del 15% al 35% en hexanos), obteniéndose una espuma. 1,66 g. EM (H+): 701. The E / Z-6-chloro-3- (3-chloro-benzylidene) -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (3.89 g, 10 mmol) and 1- [5-Chloro-2- (tert-butyl-dimethylsilanyloxy) -phenyl] -3-trimethylsilanyloxy-2-aza-1,3-butadiene (20 mmol) with toluene (110 ml). The mixture is stirred at 110 ° C for 2 h. The solvent is removed and the residue is chromatographed (15% to 35% EtOAc in hexanes), obtaining a foam. 1.66 g. MS (H +): 701.

Ejemplo 116d Example 116d

10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(2-piraziniloxi)-fenil]-espiro-[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-chloro-2- (2-pyrazinyloxy) -phenyl] -spiro- [3H -indole-3,3'piperidine] -2,6'-racemic dione

15 A una solución agitada del (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,6’dioxo-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico (140 mg, 0,2 mmoles) en 1,4-dioxano (4 ml), se le añade el fluoruro de tetrabutilamonio (Aldrich, 0,4 mmoles, 0,4 ml de una solución 1 M en THF) y se agita la mezcla a t.amb. durante 30 min. Se añade la 2-cloro-pirazina (Aldrich, 0,40 mmoles) y se agita la mezcla resultante a reflujo durante 8 h. Se elimina el disolvente y se cromatografía el residuo en un aparato ISCO (MeOH al To a stirred solution of (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (tert-butyl-dimethylsilanyloxy) -5-chloro-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) - 2,6-dioxo-spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -1-racemic tert-butyl carboxylate (140 mg, 0.2 mmol) in 1,4-dioxane (4 ml), add tetrabutylammonium fluoride (Aldrich, 0.4 mmol, 0.4 ml of a 1 M solution in THF) and stir the mixture at t.amb. for 30 min. The 2-chloro-pyrazine (Aldrich, 0.40 mmol) is added and the resulting mixture is stirred at reflux for 8 h. The solvent is removed and the residue is chromatographed in an ISCO (MeOH al

20 5% en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido marrón. 24 mg. EM (H+): 565. 20 5% in methylene chloride), obtaining a brown solid. 24 mg MS (H +): 565.

Ejemplo 117a Example 117a

Obtención del compuesto intermedio 4-yodo-2-tert-butil-dimetilsilaniloxi-benzaldehído 25 Obtaining intermediate 4-iodo-2-tert-butyl-dimethylsilanyloxy-benzaldehyde 25

A una solución agitada del 5-yodo-2-hidroxi-benzaldehído (Aldrich, 15,5 g, 62,5 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml) se le añaden el imidazol (Aldrich, 4,28 g, 63 mmoles) y tert-butil-dimetil-cloro-silano (Aldrich, 9,45 g, 63 mmoles). To a stirred solution of 5-iodo-2-hydroxybenzaldehyde (Aldrich, 15.5 g, 62.5 mmol) in methylene chloride (100 ml) is added imidazole (Aldrich, 4.28 g, 63 mmol ) and tert-butyl-dimethyl-chloro-silane (Aldrich, 9.45 g, 63 mmol).

30 Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5,5 h y se vierte sobre una solución 1 N de hidróxido sódico (150 ml). Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno (2x50 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con agua, salmuera y se secan con sulfato magnésico. Por eliminación del disolvente se obtiene un aceite que se cromatografía (empleando hexano como eluyente), obteniéndose un aceite incoloro. 16,6 g. The mixture is stirred at room temperature for 5.5 h and poured onto a 1 N solution of sodium hydroxide (150 ml). The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with methylene chloride (2x50 ml). The extracts are combined, washed with water, brine and dried with magnesium sulfate. By removing the solvent, an oil is obtained which is chromatographed (using hexane as eluent), obtaining a colorless oil. 16.6 g.

Ejemplo 117b Example 117b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3butadieno Obtaining the intermediate compound 1- [5-bromo-2- (tert-butyl-dimethylsilanyloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3butadiene

A una solución agitada del 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (6,4 g, 40 mmoles) se le añade lentamente a 0ºC el n-Buli (2,5 M, 16 ml) y se agita la mezcla durante 15 min. Se le añade el THF (80 ml) y después el 4-yodo-2-tertTo a stirred solution of 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (6.4 g, 40 mmol), n-Buli (2.5 M, 16 ml) is added slowly at 0 ° C and the mixture is stirred mix for 15 min. THF (80 ml) is added and then 4-iodine-2-tert

10 butildimetilsilaniloxi-benzaldehído (14,48 g, 40 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 30 min. Se le añaden el cloruro de trimetilsilanilo (40 mmoles), cloruro de acetilo (40 mmoles) y trimetilamina (40 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 1 h. Se filtra rápidamente la mezcla a través un lecho corto de gel de sílice y se lava el lecho con EtOAc al 30 % en hexanos para asegurarse de que la totalidad del azadieno ha pasado por el filtro. Se concentra el líquido filtrado a t.amb. y se emplea directamente para el paso siguiente. 10 butyldimethylsilyloxybenzaldehyde (14.48 g, 40 mmol). The mixture is stirred at t.amb. for 30 min. Trimethylsilanyl chloride (40 mmol), acetyl chloride (40 mmol) and trimethylamine (40 mmol) are added and the mixture is stirred at t.amb. for 1 h. The mixture is quickly filtered through a short bed of silica gel and the bed is washed with 30% EtOAc in hexanes to ensure that all of the azadiene has passed through the filter. The filtered liquid is concentrated to t.amb. and is used directly for the next step.

15 Ejemplo 117c 15 Example 117c

Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2,6’-dioxo-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico Obtaining the intermediate compound (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (tert-butyl-dimethylsilanyloxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2.6 ' -dioxo-spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -1-racemic tert-butyl carboxylate

Se mezclan el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo (3,85 g, 13 mmoles) y 1-[5-bromo-2-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno (40 mmoles) con el 25 tolueno (110 ml). Se agita la mezcla a 110ºC durante 2 h. Se elimina el disolvente y se cromatografía el residuo (EtOAc del 15% al 35% en hexanos), obteniéndose una espuma. 4,65 g. EM (H+): 693. The E / Z-6-chloro-3- (3-chloro-benzylidene) -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (3.85 g, 13 mmol) and 1- [5-Bromo-2- (tert-butyl-dimethylsilanyloxy) -phenyl] -3-trimethylsilanyloxy-2-aza-1,3-butadiene (40 mmol) with toluene (110 ml). The mixture is stirred at 110 ° C for 2 h. The solvent is removed and the residue is chromatographed (15% to 35% EtOAc in hexanes), obtaining a foam. 4.65 g MS (H +): 693.

Ejemplo 117d Example 117d

30 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-yodofenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona racémica Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2-hydroxy-5-iodophenyl] spiro [3H-indole-3,3'- piperidine] -2,6 racemic dione

Se disuelve el (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,6’-dioxo-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico (200 mg, 0,25 mmoles) en TFA al 30% en CH2Cl2 (5 The (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (tert-butyl-dimethylsilanyloxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2.6 solution is dissolved '-dioxo-spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -1-racemic tert-butyl carboxylate (200 mg, 0.25 mmol) in 30% TFA in CH2Cl2 (5

5 ml) y se agita la solución a t.amb. durante 2 h. Se elimina el disolvente y se reparte el residuo entre agua y cloruro de metileno. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y se concentra. Se cromatografía el residuo, obteniéndose un sólido blanco, que se emplea directamente para el paso siguiente. EM (H+), 579. 5 ml) and the solution is stirred at t.amb. for 2 h. The solvent is removed and the residue is partitioned between water and methylene chloride. The organic phase is separated, dried with sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed, obtaining a white solid, which is used directly for the next step. MS (H +), 579.

Ejemplo 117e Example 117e

10 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-(2-furanil)-2-hidroxi-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5- (2-furanyl) -2-hydroxy-phenyl] -spiro [ 3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6'-racemic dione

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 114 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-yodofenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H20Cl2N2O4+ H [(M+H)+]: hallado: 519,0873; calculado: 519,0873. In a manner similar to the method described in Example 114, the epigraphy compound is obtained from (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2-hydroxy -5-iodophenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione. HRMS (ES +) m / z calculated for C28H20Cl2N2O4 + H [(M + H) +]: found: 519.0873; calculated: 519.0873.

20 Ejemplo 118 20 Example 118

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-(2-tiofuranil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2-hydroxy-5- (2-thiopheuranyl) -phenyl] -spiro [3H -indole-3,3'piperidine] -2,6'-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 113d se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-yodofenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica. EM (ES+) m/z calculado para el C28H20Cl2N2O3S + H [(M+H)+]: hallado: 535; calculado: 534. Similar to the method described in example 113d, the epigraph compound is obtained from (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2-hydroxy- 5-iodophenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-dione racemic. MS (ES +) m / z calculated for C28H20Cl2N2O3S + H [(M + H) +]: found: 535; calculated: 534.

30 Ejemplo 119 30 Example 119

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-fenil]-fenil-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2-hydroxy-5-phenyl] -phenyl-spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] -2,6 dione racemic

5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 115 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-yodofenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H22Cl2N2O3 + H [(M+H)+]: hallado: 529,1080; calculado: 529,1080. 5 Similar to the method described in example 115, the epigraph compound is obtained from (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2-hydroxy -5-iodophenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione. HRMS (ES +) m / z calculated for C30H22Cl2N2O3 + H [(M + H) +]: found: 529,1080; calculated: 529,1080.

10 Ejemplo 120 10 Example 120

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-(2-tiazolil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2-hydroxy-5- (2-thiazolyl) -phenyl] -spiro [3H -indole-3,3'-piperidine] 2,6'-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 113d se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-yodofenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica (214d) y el 4-(tributilestanil)tiazol (Synthonix). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H19Cl2N3O3S + H [(M+H)+]: hallado: Similar to the method described in example 113d, the epigraph compound is obtained from (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2-hydroxy- 5-iodophenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-dione racemic (214d) and 4- (tributilestanyl) thiazole (Synthonix). HRMS (ES +) m / z calculated for C27H19Cl2N3O3S + H [(M + H) +]: found:

20 536,0598; calculado: 536,0597. 20,536,0598; calculated: 536.0597.

Ejemplo 121 Example 121

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-(2-tiazolil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]25 2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2-hydroxy-5- (2-thiazolyl) -phenyl] -spiro [3H -indole-3,3'-piperidine] 25 2,6'-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 113d se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2’R, 3R, Similar to the method described in Example 113d, the epigraph compound is obtained from (2’R, 3R,

30 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-yodofenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica y el 2(tributilestanil)tiazol (Synthonix). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H19Cl2N3O3S+H [(M+H)+]: hallado: 536,0598; calculado: 536,0597. 30 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2-hydroxy-5-iodophenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione and 2 (tributilestanil) thiazole (Synthonix). HRMS (ES +) m / z calculated for C27H19Cl2N3O3S + H [(M + H) +]: found: 536.0598; calculated: 536.0597.

Ejemplo 122a Example 122a

35 Obtención del compuesto intermedio (S)-3-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo Obtaining the intermediate compound (S) -3- (4-chloro-2-formyl-phenoxy) -pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl

A una solución de la (R)-1-N-boc-3-hidroxi-pirrolidina (4,89 g, 26,12 mmoles, Aldrich) en CH2Cl2 (100 ml) se le A solution of the (R) -1-N-boc-3-hydroxy-pyrrolidine (4.89 g, 26.12 mmol, Aldrich) in CH2Cl2 (100 ml) is added

añaden a 0ºC el cloruro de metanosulfonilo y después la Et3N (4,4 ml, 31,35 mmoles). Se agita la mezcla add at 0 ° C methanesulfonyl chloride and then Et3N (4.4 ml, 31.35 mmol). The mixture is stirred

5 reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h, se lava con HCl 0,5 N, agua y salmuera, se seca con MgSO4, se 5 reactant at room temperature for 2 h, washed with 0.5 N HCl, water and brine, dried with MgSO4, dried

filtra y se concentra, obteniéndose un aceite ligeramente amarillo. Se mezcla el aceite amarillo con 5filter and concentrate, obtaining a slightly yellow oil. Mix the yellow oil with 5

clorosalicilaldehído (4,07 g, 26 mmoles, Aldrich) y Cs2CO3 (21,2 g, 65 mmoles) en DMF (100 ml), se calientan a 75ºC Chlorosalicylaldehyde (4.07 g, 26 mmol, Aldrich) and Cs2CO3 (21.2 g, 65 mmol) in DMF (100 ml), heated to 75 ° C

durante una noche, se vierten sobre agua y se extraen con EtOAc (3x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con overnight, they are poured onto water and extracted with EtOAc (3x). The organic phases are combined, washed with

0,5 N NaOH, agua, salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran, obteniéndose un aceite amarillo 10 viscoso (6,82 g, rendimiento: 80%), que se emplea directamente para el paso siguiente. 0.5 N NaOH, water, brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated, obtaining a viscous yellow oil (6.82 g, yield: 80%), which is used directly for the next step.

Ejemplo 122b Example 122b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{2-[3-(tert-butoxicarbonil)-pirrolidiniloxi]-5-clorofenil}-6-cloro-4’-(315 clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {2- [3- (tert-butoxycarbonyl) -pyrrolidinyloxy] -5-chlorophenyl} -6-chloro-4' - (315 chlorophenyl) spiro [3H -indole-3,3'-piperidine] -2,6'-chiral dione

De manera similar al método descrito en los ejemplos 48c y 48d, se obtiene el compuesto diastereomérico Similar to the method described in examples 48c and 48d, the diastereomeric compound is obtained

20 epigrafiado (RO5254307-000) en 2 pasos a partir del compuesto intermedio (R)-3-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-pirrolidina1-carboxilato de tert-butilo; EM (H+): 656. Por purificación ulterior con SFC quiral se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{2-[3(tertbutoxicarbonil)-pirrolidiniloxi]-5-cloro-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral (R05254767-000). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H32Cl3N3O5+H [(M+H)+]: hallado: 656,1481; calculado: 656,1481. 20 epigraphy (RO5254307-000) in 2 steps from intermediate (R) -3- (4-chloro-2-formyl-phenoxy) -pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester; MS (H +): 656. Further purification with chiral SFC gives (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {2- [3 (tertbutoxycarbonyl) -pyrrolidinyloxy] -5-chloro-phenyl} -6- Chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-chiral dione (R05254767-000). HRMS (ES +) m / z calculated for C33H32Cl3N3O5 + H [(M + H) +]: found: 656.1481; calculated: 656,1481.

25 Ejemplo 123 25 Example 123

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-(3-pirrolidiniloxi)-fenil}espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-chloro- (3-pyrrolidinyloxy) -phenyl} spiro [3H-indole-3, 3'piperidine] -2,6'-chiral dione

solución a t.amb. durante 30 min. Se elimina el disolvente y se reparte el residuo entre EtOAc y una solución acuosa de Na2CO3 al 10%. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra. Se obtiene un sólido amarillo, que se emplea directamente para el paso siguiente. EM (H+): 556. solution to t.amb. for 30 min. The solvent is removed and the residue is partitioned between EtOAc and a 10% Na2CO3 aqueous solution. The organic phase is separated, washed with water, brine, dried over sodium sulfate and concentrated. A yellow solid is obtained, which is used directly for the next step. MS (H +): 556.

5 De manera similar se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{2-[3-(tert-butoxicarbonil)pirrolidiniloxi]-5-cloro-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral. EM (H+): 556. 5 Similarly, the epigraph compound is obtained from (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {2- [3- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidinyloxy] -5-chloro-phenyl} -6-chloro -4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-chiral dione. MS (H +): 556.

Ejemplo 124 Example 124

10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(3-metanosulfonil-pirrolidiniloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (3-methanesulfonyl-pyrrolidinyloxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3Hindole -3,3'-piperidine] -2,6'-chiral dione

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 13a se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-(3-pirrolidiniloxi)-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral (RO5256628-000). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H26Cl3N3O5S+H [(M+H)+]: hallado: 634,0729; calculado: 634,0732. In a manner similar to the method described in Example 13a, the epigraph compound is obtained from (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-chlorine - (3-Pyrrolidinyloxy) -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-chiral dione (RO5256628-000). HRMS (ES +) m / z calculated for C29H26Cl3N3O5S + H [(M + H) +]: found: 634.0729; calculated: 634.0732.

20 Ejemplo 125 20 Example 125

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(3-etilcarbamoil-pirrolidiniloxi)-fenil}-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (3-ethylcarbamoyl-pyrrolidinyloxy) -phenyl} -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3Hindole- 3,3'-piperidine] -2,6'-chiral dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 29 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-(3-pirrolidiniloxi)-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica. La posterior separación por SFC quiral permite obtener el compuesto epigrafiado. EM-HR (ES+) m/z calculado para el Similar to the method described in example 29, the epigraph compound is obtained from (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-chloro- Racemic (3-pyrrolidinyloxy) -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-dione. The subsequent separation by chiral SFC allows to obtain the epigraphy compound. HRMS (ES +) m / z calculated for the

30 C31H29Cl3N4O4+H [(M+H)+]: hallado: 627,1324; calculado: 627,1327. C31H29Cl3N4O4 + H [(M + H) +]: found: 627.1324; calculated: 627,1327.

Ejemplo 126 Example 126

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-3-pirrolidiniloxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’35 piperidina]-2,6’-diona quiral Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-3-pyrrolidinyloxy) -5-chloro-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [ 3H-indole-3,3'35 piperidine] -2,6'-chiral dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-(3-pirrolidiniloxi)-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral. EM-HR 5 (ES+) m/z C29H26Cl3N3O3+H [(M+H)+]: hallado: 570; calculado: 570. Similar to the method described in Example 6a, the epigraph compound is obtained from (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-chloro- (3-Pyrrolidinyloxy) -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-chiral dione. HRMS 5 (ES +) m / z C29H26Cl3N3O3 + H [(M + H) +]: found: 570; calculated: 570.

Ejemplo 127a Example 127a

Obtención del compuesto intermedio 7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de tert-butilo 10 Obtaining intermediate compound 7-oxa-3-aza-bicyclo [4.1.0] tert-butyl heptane-3-carboxylate 10

A una solución agitada del 3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo (Aldrich, 15,99 g, 87,28 mmoles) en cloruro de metileno (600 ml) se le añade a 0ºC el mCPBA (Aldrich, 29,4 g, 77%, 131 mmoles) y se agita la mezcla To a stirred solution of tert-butyl 3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate (Aldrich, 15.99 g, 87.28 mmol) in methylene chloride (600 ml) the mCPBA is added at 0 ° C (Aldrich, 29.4 g, 77%, 131 mmol) and the mixture is stirred

15 durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa de Na2S2O3 al 10%, se separa la fase orgánica y se lava con una solución acuosa de carbonato sódico al 5 %, salmuera y agua, se seca con sulfato sódico y se concentra, obteniéndose un aceite ligeramente amarillo, que se cromatografía (EtOAc al 10% en hexano), obteniéndose un aceite incoloro. 14,93 g. Se emplea este compuesto directamente para el paso siguiente. 15 overnight. The reaction mixture is treated with a 10% aqueous Na2S2O3 solution, the organic phase is separated and washed with a 5% aqueous sodium carbonate solution, brine and water, dried with sodium sulfate and concentrated, obtaining an oil. slightly yellow, which is chromatographed (10% EtOAc in hexane), obtaining a colorless oil. 14.93 g This compound is used directly for the next step.

20 Ejemplo 127b 20 Example 127b

Obtención del compuesto intermedio 4-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo racémico Obtaining the racemic tert-butyl 4- (2-formyl-4-iodo-phenoxy) -3-hydroxy-piperidine-1-carboxylate compound

A una solución agitada del 2-hidroxi-5-yodo-benzaldehído (Aldrich, 4,96 g, 20 mmoles) en DMF (80 ml) se le añaden el carbonato potásico (10 g, 60 mmoles) y el 7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de tert-butilo (8 g, 40 mmoles) y se agita la mezcla a 70ºC durante tres días y a 80ºC durante dos días. Se vierte la mezcla sobre HCl 1 N 30 y se extrae con EtOAc (3x50 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico y se concentran, formándose un aceite, que se cromatografía en un aparato ISCO (EtOAc del 10 al 30% en hexanos), obteniéndose un aceite, 3,4 To a stirred solution of 2-hydroxy-5-iodo-benzaldehyde (Aldrich, 4.96 g, 20 mmol) in DMF (80 ml) is added potassium carbonate (10 g, 60 mmol) and 7-oxa- Tert-butyl 3-aza-bicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylate (8 g, 40 mmol) and the mixture is stirred at 70 ° C for three days and at 80 ° C for two days. The mixture was poured onto 1 N HCl 30 and extracted with EtOAc (3x50 ml). The extracts are combined, dried with sodium sulfate and concentrated, forming an oil, which is chromatographed on an ISCO (10 to 30% EtOAc in hexanes), obtaining an oil, 3,4

g. EM (H+): 348. g. MS (H +): 348.

Ejemplo 127c Example 127c

Obtención del compuesto intermedio 3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo Obtaining intermediate compound 3- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4- (2-formyl-4-iodo-phenoxy) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl

A una solución agitada del 4-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (1,12 g, 2,50 mmoles) en DMF (7 ml) se le añaden a 0ºC la 2,6-lutidina (Aldrich, 1,16 ml, 10 mmoles) y después el TBDSOTf To a stirred solution of tert-butyl 4- (2-formyl-4-iodo-phenoxy) -3-hydroxy-piperidine-1-carboxylate (1.12 g, 2.50 mmol) in DMF (7 ml) 2,6-lutidine (Aldrich, 1.16 ml, 10 mmol) is added at 0 ° C and then the TBDSOTf

10 (Aldrich, 10 mmoles) y se agita la mezcla durante 40 min. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con EtOAc (3x25 ml). Se reúnen los extractos, se secan y se concentran, obteniéndose un aceite amarillo, 1,6 g, que se purifica por cromatografía. EM (H+): 562. 10 (Aldrich, 10 mmol) and the mixture is stirred for 40 min. The reaction mixture was poured into water and extracted with EtOAc (3x25 ml). The extracts are combined, dried and concentrated, obtaining a yellow oil, 1.6 g, which is purified by chromatography. MS (H +): 562.

Ejemplo 127d Example 127d

15 Obtención del compuesto intermedio 3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-4-[4-yodo-2-(2-aza-3-trimetilsilaniloxi-buta-1,3dienil)-fenoxi]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo Obtaining intermediate 3- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4- [4-iodo-2- (2-aza-3-trimethylsilyloxy-buta-1,3-dienyl) -phenoxy] -piperidine-1-carboxylate tert-butyl

20 A una solución agitada de la bistrimetilsilanil-amina (Aldrich, 0,50 ml, 2,4 mmoles) se le añade lentamente a -20ºC el n-Buli (Aldrich, 2,5 M en hexanos, 0,96 ml, 2,4 mmoles) y se agita la mezcla durante 5 min. Se añade el THF (10 ml) y después el 3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (2,4 mmoles, obtenido antes) en 10 ml de THF. Se calienta la mezcla gradualmente a t.amb. y se agita durante 1 h. Se To a stirred solution of bistrimethylsilanyl amine (Aldrich, 0.50 ml, 2.4 mmol), n-Buli (Aldrich, 2.5 M in hexanes, 0.96 ml, 2) is slowly added at -20 ° C , 4 mmol) and the mixture is stirred for 5 min. THF (10 ml) is added and then 3- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4- (2-formyl-4-iodo-phenoxy) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (2,4 mmol, obtained before) in 10 ml of THF. The mixture is gradually heated to t.amb. and stir for 1 h. Be

25 enfría la mezcla reaccionante a 0ºC, se le añaden el TMSCI (Aldrich, 2,4 mmoles), Et3N (Aldrich, 2,4 mmoles) y cloruro de acetilo (Aldrich, 2,4 mmoles) y se agita la mezcla durante 2 h. Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose una pasta amarilla espesa, que se emplea directamente para el paso siguiente. The reaction mixture is cooled to 0 ° C, TMSCI (Aldrich, 2.4 mmol), Et3N (Aldrich, 2.4 mmol) and acetyl chloride (Aldrich, 2.4 mmol) are added and the mixture is stirred for 2 h. The mixture is filtered through a short bed of Celite and the filtered liquid is concentrated under reduced pressure, obtaining a thick yellow paste, which is used directly for the next step.

30 Ejemplo 127e 30 Example 127e

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[trans-4-(3-hidroxi-1-metanosulfonil-piperidiniloxi)-5-yodofenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica Se mezclan el 3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-4-[4-yodo-2-(2-aza-3-trimetilsilaniloxi-buta-1,3-dienil)-fenoxi]-piperidina-1carboxilato de tert-butilo (2,4 mmoles) y el E/Z-6-cloro-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1carboxilato de tert-butilo del ejemplo 1b (375 mg, 0,96 mmoles) con 10 ml de tolueno y se agita la mezcla a 125ºC Obtaining the (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [trans-4- (3-hydroxy-1-methanesulfonyl-piperidinyloxy) -5-iodophenyl] Spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-dione racemic Mix 3- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4- [4-iodo-2- (2-aza- 3-Trimethylsilyloxy-buta-1,3-dienyl) -phenoxy] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (2.4 mmol) and E / Z-6-chloro-3- [1- (3-chloro-phenyl) ) -methylidene] -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate of tert-butyl of Example 1b (375 mg, 0.96 mmol) with 10 ml of toluene and the mixture is stirred at 125 ° C

5 durante 14 h. Se elimina el disolvente a presión reducida y se cromatografía el residuo en un aparato ISCO (EtOAc del 0% al 40% en hexanos), obteniéndose una espuma amarilla. 324 mg. 5 for 14 h. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is chromatographed in an ISCO apparatus (0% to 40% EtOAc in hexanes), obtaining a yellow foam. 324 mg

Se disuelve el sólido (250 mg, 0,28 mmoles) en 5 ml de THF. A la solución agitada se le añade el fluoruro de tetrabutilamonio (Aldrich, 1 M en THF, 0,6 ml) y se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se elimina el 10 disolvente y se disuelve el residuo en 4 ml de cloruro de metileno y ácido trifluoracético (1:1). Se agita la mezcla a t.amb. durante 30 min y se elimina el disolvente, formándose una espuma, que se emplea directamente para el paso siguiente. Se disuelve el sólido en THF (3 ml). A la solución agitada se le añade una solución saturada de bicarbonato sódico (1,5 ml) y después el cloruro de metanosulfonilo (Aldrich, 2 eq., 0,56 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1 h y se extrae con EtOAc (3x5 ml). Se reúnen los extractos y se secan. Se purifica el The solid (250 mg, 0.28 mmol) is dissolved in 5 ml of THF. To the stirred solution is added tetrabutylammonium fluoride (Aldrich, 1 M in THF, 0.6 ml) and the mixture is stirred at t.amb. during one night The solvent is removed and the residue is dissolved in 4 ml of methylene chloride and trifluoroacetic acid (1: 1). The mixture is stirred at t.amb. for 30 min and the solvent is removed, forming a foam, which is used directly for the next step. The solid is dissolved in THF (3 ml). To the stirred solution is added a saturated solution of sodium bicarbonate (1.5 ml) and then methanesulfonyl chloride (Aldrich, 2 eq., 0.56 mmol). The reaction mixture is stirred at t.amb. for 1 h and extracted with EtOAc (3x5 ml). The extracts are collected and dried. The

15 residuo por HPLC en fase inversa (acetonitrilo del 30 al 70 % en agua), obteniéndose un polvo blanco. 9 mg. EM (H+): 756. 15 residue by reverse phase HPLC (30 to 70% acetonitrile in water), obtaining a white powder. 9 mg MS (H +): 756.

Ejemplo 128a Example 128a

20 Obtención del compuesto intermedio 5-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído Obtaining intermediate compound 5-fluor-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -benzaldehyde

De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-fluorsalicilaldehído (Aldrich) con el 25 metanosulfonato de tetrahidro-piran-4-ilo (Ejemplo 32a) y carbonato potásico en dimetilformamida, obteniéndose un sólido. EM (H+): 225. Similar to the method described in example 4a, 5-fluorsalicylaldehyde (Aldrich) is reacted with tetrahydropyran-4-yl methanesulfonate (Example 32a) and potassium carbonate in dimethylformamide, obtaining a solid. MS (H +): 225.

Ejemplo 128b Example 128b

30 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno Obtaining intermediate 1- [5-fluor-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 112b se trata el 5-fluor-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-benzaldehído 35 con LHMDS, cloruro de acetilo, trietilamina y cloro-trietil-silano, obteniéndose el compuesto deseado, que se emplea directamente para el paso siguiente. Similar to the method described in Example 112b, 5-fluor-2- (tetrahydropyran-4-yloxy) -benzaldehyde 35 is treated with LHMDS, acetyl chloride, triethylamine and chloro-triethyl-silane, obtaining the desired compound, which It is used directly for the next step.

Ejemplo 128c Example 128c

40 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[5-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chloro-phenyl) -2' - [5-fluor-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6'-racemic dione

De manera similar a la obtención del ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo-2,3dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b, con 1-[5-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-35 trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 555. Similar to obtaining Example 1e, by reaction of tert-butyl 6-chloro-3- [1- (3-chloro-phenyl) -methylidene] -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate , obtained in example 1b, with 1- [5-fluor-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -35 trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene the desired product is obtained. MS (M + H +): 555.

Ejemplo 129a Example 129a

Obtención del compuesto intermedio 6-cloro-3-[1-(3-fluor-fenil)-metilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona 10 Obtaining intermediate 6-chloro-3- [1- (3-fluorophenyl) -methylidene] -1,3-dihydro-indole-2-one 10

Se trata la 6-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona (Aldrich, 7,5 g, 44,92 mmoles) con 3-fluorbenzaldehído (Aldrich, 5,57 g, 44,92 mmoles) en metanol (50 ml) y piperidina (0,2 ml). Se calienta la mezcla a 75ºC durante una noche y se enfría 15 a temperatura ambiente. Se filtra el sólido y se seca, obteniéndose un sólido amarillo. 8,8 g. 6-Chloro-1,3-dihydro-indole-2-one (Aldrich, 7.5 g, 44.92 mmol) is treated with 3-fluorbenzaldehyde (Aldrich, 5.57 g, 44.92 mmol) in methanol (50 ml) and piperidine (0.2 ml). The mixture is heated at 75 ° C overnight and cooled to room temperature. The solid is filtered and dried, obtaining a yellow solid. 8.8 g

Ejemplo 129b Example 129b

Obtención del compuesto intermedio 6-cloro-3-[1-(3-fluor-fenil)-metilideno]-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de 20 tert-butilo Obtaining the intermediate compound tert-butyl 6-chloro-3- [1- (3-fluorophenyl) methylidene] -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate

Se trata la 6-cloro-3-[1-(3-fluor-fenil)-metilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona (3,8 g, 13,1 mmoles) con (t-BuOCO)2O 6-Chloro-3- [1- (3-fluorophenyl) -methylidene] -1,3-dihydro-indole-2-one (3.8 g, 13.1 mmol) is treated with (t-BuOCO ) 2O

25 (Aldrich, 3,05 g, 14 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) y una cantidad catalítica de DMAP (Aldrich, 25 mg). Se agita la mezcla a t.amb. durante 5 h, se lava rápidamente con HCl 0,05 N y se seca con sulfato sódico. Se elimina el disolvente, obteniéndose un sólido amarillo. 4,1 g. 25 (Aldrich, 3.05 g, 14 mmol) in methylene chloride (50 ml) and a catalytic amount of DMAP (Aldrich, 25 mg). The mixture is stirred at t.amb. for 5 h, wash quickly with 0.05 N HCl and dry with sodium sulfate. The solvent is removed, obtaining a yellow solid. 4.1 g

Ejemplo 129c Example 129c

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-fluor-fenil)-2’-[5-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-fluor-phenyl) -2' - [5-fluor-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) - phenyl] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6'-chiral dione

De manera similar a la obtención del ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-fluorfenil)-metilideno]-2-oxo-2,3dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 129b, con el 1-[5-fluor-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)Similarly to obtaining Example 1e, by reaction of tert-butyl 6-chloro-3- [1- (3-fluorophenyl) -methylidene] -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate, obtained in example 129b, with 1- [5-fluor-2- (tetrahydropyran-4-yloxy)

10 fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 128b, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 539. Por separación mediante SFC quiral (30% de MeOH, 100 Par, 30ºC) se obtiene el enantiómero deseado. EM (M+H+): 539. Phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, obtained in example 128b, the desired product is obtained. MS (M + H +): 539. By separation by chiral SFC (30% MeOH, 100 Par, 30 ° C) the desired enantiomer is obtained. MS (M + H +): 539.

Ejemplo 130a Example 130a

15 Obtención del compuesto intermedio metanosulfonato de tetrahidro-tiopiran-4-ilo Obtaining the intermediate compound methanesulfonate tetrahydro-thiopiran-4-yl

20 A una solución agitada del 4-hidroxi-tetrahidro-tiopirano (Aldrich, 2,0 g, 17 mmoles) en cloruro de metileno se le añaden lentamente a 0ºC el cloruro de metanosulfonilo (18 mmoles) y la trietilamina (18 mmoles) y se agita la mezcla durante 1 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua y se extrae con cloruro de metileno. Se reúnen los extractos y se secan con sulfato sódico. Por eliminación del disolvente se obtiene un sólido blanco mate. 2,15 g. To a stirred solution of 4-hydroxy-tetrahydro-thiopyran (Aldrich, 2.0 g, 17 mmol) in methylene chloride, methanesulfonyl chloride (18 mmol) and triethylamine (18 mmol) are slowly added at 0 ° C and The mixture is stirred for 1 h. The reaction mixture is treated with water and extracted with methylene chloride. The extracts are combined and dried with sodium sulfate. By removing the solvent, a matt white solid is obtained. 2.15 g.

25 Ejemplo 130b 25 Example 130b

Obtención del compuesto intermedio 5-fluor-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)benzaldehído Obtaining the intermediate compound 5-fluor-2- (tetrahydro-thiopyran-4-yloxy) benzaldehyde

De manera similar al método descrito en el ejemplo 128a se hace reaccionar el 5-fluorsalicilaldehído (Aldrich) con el metanosulfonato de tetrahidro-tiopiran-4-ilo, obtenido en el ejemplo 130a, y carbonato potásico en dimetilformamida, obteniéndose un sólido. EM (H+): 241. Similar to the method described in example 128a, 5-fluorsalicylaldehyde (Aldrich) is reacted with tetrahydro-thiopyran-4-yl methanesulfonate, obtained in example 130a, and potassium carbonate in dimethylformamide, obtaining a solid. MS (H +): 241.

Ejemplo 130c Obtención del compuesto intermedio 1-[5-fluor-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno Example 130c Obtaining intermediate 1- [5-fluor-2- (tetrahydro-thiopyran-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene compound

De manera similar al método descrito en el ejemplo 112b se trata el 5-fluor-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-benzaldehído con LHMDS, cloruro de acetilo, trietilamina y trimetilsilano, obteniéndose el compuesto deseado, que se emplea directamente para el paso siguiente. Similar to the method described in Example 112b, 5-fluor-2- (tetrahydrothiopyran-4-yloxy) -benzaldehyde is treated with LHMDS, acetyl chloride, triethylamine and trimethylsilane, obtaining the desired compound, which is used directly for next step.

10 Ejemplo 130d 10 Example 130d

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-fluor-2- (tetrahydro-thiopyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione

De manera similar a la obtención del ejemplo 1 e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo-2,3dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b, con el 1-[5-fluor-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)20 fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 130c, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 571. Similar to obtaining Example 1 e, by reaction of tert-6-chloro-3- [1- (3-chloro-phenyl) -methylidene] -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate butyl, obtained in example 1b, with 1- [5-fluor-2- (tetrahydro-thiopyran-4-yloxy) 20 phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, obtained in the example 130c, the desired product is obtained. MS (M + H +): 571.

Ejemplo 131 Example 131

25 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(1,1-dioxo-tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-fluor-2- (1,1-dioxo-tetrahydro-thiopiran- 4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-chiral dione

reaccionante con una solución saturada de tiosulfato sódico, se separa la fase orgánica, se lava con una solución bicarbonato sódico y se seca (MgSO4). Por eliminación del disolvente se obtiene un material en bruto, que se cromatografía en un aparato ISCO (EtOAc/CH2Cl2), obteniéndose el producto deseado en forma de sólido blanco. 72 mg. EM (M+H+): 603. Se sigue separando el racemato por SFC en las condiciones siguientes: 30% de MeOH, 100 Reactant with a saturated sodium thiosulfate solution, the organic phase is separated, washed with a sodium bicarbonate solution and dried (MgSO4). By removing the solvent, a crude material is obtained, which is chromatographed on an ISCO apparatus (EtOAc / CH2Cl2), obtaining the desired product as a white solid. 72 mg MS (M + H +): 603. The racemate is still separated by CFS under the following conditions: 30% MeOH, 100

5 Par y 30ºC, obteniéndose el enantiómero. 26 mg. EM (M+H+): 603. 5 Torque and 30 ° C, obtaining the enantiomer. 26 mg MS (M + H +): 603.

Ejemplo 132a Example 132a

Obtención del compuesto intermedio metanosulfonato de ciclohexilo 10 Obtaining cyclohexyl methanesulfonate intermediate 10

A una solución agitada de ciclohexanol (Aldrich, 10,2 g, 100 mmoles) en cloruro de metileno (250 ml) se le añaden lentamente a 0ºC el cloruro de metanosulfonilo (8,52 ml, 110 mmoles) y la trietilamina (17,5 ml, 125 mmoles) y se To a stirred solution of cyclohexanol (Aldrich, 10.2 g, 100 mmol) in methylene chloride (250 ml), methanesulfonyl chloride (8.52 ml, 110 mmol) and triethylamine (17, are slowly added at 0 ° C 5 ml, 125 mmol) and

15 agita la mezcla durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua y se lava con HCl 0,5 N y una solución de salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico. Por eliminación del disolvente se obtiene un aceite amarillo. 18,05 g. 15 stir the mixture for 2 h. The reaction mixture is treated with water and washed with 0.5 N HCl and a brine solution. The organic phase is dried with sodium sulfate. A yellow oil is obtained by removing the solvent. 18.05 g.

Ejemplo 132b Example 132b

20 Obtención del compuesto intermedio 5-fluor-2-ciclohexil-benzaldehído Obtaining intermediate 5-fluor-2-cyclohexyl-benzaldehyde

25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-fluorsalicilaldehído (Aldrich) con metanosulfonato de ciclohexilo y carbonato potásico en dimetilformamida, obteniéndose un sólido. EM (H+): 223. Ejemplo 132c In a manner similar to the method described in Example 4a, 5-fluorsalicylaldehyde (Aldrich) is reacted with cyclohexyl methanesulfonate and potassium carbonate in dimethylformamide, obtaining a solid. MS (H +): 223. Example 132c

30 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-fluor-2-(ciclohexiloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno Obtaining intermediate 1- [5-fluor-2- (cyclohexyloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 112b se trata el 5-fluor-2-(ciclohexiloxi)-benzaldehído con LHMDS, cloruro de acetilo, trietilamina y cloro-trimetil-silano, obteniéndose el compuesto deseado, que se emplea directamente para el paso siguiente. Similar to the method described in example 112b, 5-fluor-2- (cyclohexyloxy) -benzaldehyde is treated with LHMDS, acetyl chloride, triethylamine and chloro-trimethyl-silane, obtaining the desired compound, which is used directly for next step.

Ejemplo 132d Example 132d

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(ciclohexiloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-fluor-2- (cyclohexyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole- 3,3'piperidine] -2,6'-chiral dione

De manera similar a la obtención del ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo-2,3dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b, con el 1-[5-fluor-2-(ciclohexiloxi)-fenil]-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 132c, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 553. Similar to obtaining Example 1e, by reaction of tert-butyl 6-chloro-3- [1- (3-chloro-phenyl) -methylidene] -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate , obtained in example 1b, with 1- [5-fluor-2- (cyclohexyloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, obtained in example 132c, the desired product is obtained. MS (M + H +): 553.

15 Se sigue separando el racemato por SFC en estas condiciones: 30% de MeOH, 100 Par y 30ºC, obteniéndose el enantiómero. EM (M+H+): 553. The racemate is still separated by SFC under these conditions: 30% MeOH, 100 Par and 30 ° C, obtaining the enantiomer. MS (M + H +): 553.

Ejemplo 133a Example 133a

20 Obtención del compuesto intermedio metanosulfonato de ciclopentilo 20 Obtaining the intermediate compound cyclopentyl methanesulfonate

A una solución agitada de ciclopentanol (Aldrich, 2,58 g, 30 mmoles) en cloruro de metileno (150 ml) se le añaden To a stirred solution of cyclopentanol (Aldrich, 2.58 g, 30 mmol) in methylene chloride (150 ml) is added

25 lentamente a 0ºC el cloruro de metanosulfonilo (2,55 ml, 33 mmoles) y la trietilamina (5,23 ml, 37,5 mmoles) y se agita la mezcla durante 1,5 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua y se lava con HCl 0,5 N y una solución de salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico. Por eliminación del disolvente se obtiene un aceite incoloro. 5,1 g. Slowly at 0 ° C methanesulfonyl chloride (2.55 ml, 33 mmol) and triethylamine (5.23 ml, 37.5 mmol) and the mixture is stirred for 1.5 h. The reaction mixture is treated with water and washed with 0.5 N HCl and a brine solution. The organic phase is dried with sodium sulfate. A colorless oil is obtained by removing the solvent. 5.1 g

30 Ejemplo 133b 30 Example 133b

Obtención del compuesto intermedio 2-ciclopentiloxi-5-fluor-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 2-cyclopentyloxy-5-fluor-benzaldehyde

De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-fluorsalicilaldehído (Aldrich) con metanosulfonato de ciclopentilo, obtenido en el ejemplo 133a, y carbonato potásico en dimetilformamida, obteniéndose un aceite amarillo pálido. EM (H+): 221. Similar to the method described in example 4a, 5-fluorsalicylaldehyde (Aldrich) is reacted with cyclopentyl methanesulfonate, obtained in example 133a, and potassium carbonate in dimethylformamide, obtaining a pale yellow oil. MS (H +): 221.

Ejemplo 133c Example 133c

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-fluor-2-(ciclopentiloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno Obtaining the intermediate compound 1- [5-fluor-2- (cyclopentyloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 112b se trata el 5-fluor-2-(ciclopentiloxi)-benzaldehído con LHMDS, cloruro de acetilo, trietilamina y cloro-trimetil-silano, obteniéndose el compuesto deseado, que se emplea directamente para el paso siguiente. Similar to the method described in example 112b, 5-fluor-2- (cyclopentyloxy) -benzaldehyde is treated with LHMDS, acetyl chloride, triethylamine and chloro-trimethyl-silane, obtaining the desired compound, which is used directly for next step.

15 Ejemplo 133d 15 Example 133d

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(ciclopentiloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-fluor-2- (cyclopentyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole- 3,3'piperidine] -2,6'-chiral dione

De manera similar a la obtención del ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo-2,3dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b, con el 1-[5-fluor-2-(ciclopentiloxi)-fenil]-325 trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 133c, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 539. Se separa el racemato por SFC quiral (30% de MeOH, 100 Par, 30ºC), obteniéndose el enantiómero deseado. Similar to obtaining Example 1e, by reaction of tert-butyl 6-chloro-3- [1- (3-chloro-phenyl) -methylidene] -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate , obtained in example 1b, with 1- [5-fluor-2- (cyclopentyloxy) -phenyl] -325 trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, obtained in example 133c, the desired product is obtained. MS (M + H +): 539. The racemate is separated by chiral SFC (30% MeOH, 100 Par, 30 ° C), obtaining the desired enantiomer.

Ejemplo 134a Example 134a

30 Obtención del compuesto intermedio 5-cloro-2-ciclohexiloxi-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 5-chloro-2-cyclohexyloxy-benzaldehyde

De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-clorosalicilaldehído (Aldrich) con metanosulfonato de ciclohexilo, obtenido en el ejemplo 132a, y carbonato potásico en dimetilformamida, 5 obteniéndose un sólido. EM (H+): 239. Similar to the method described in example 4a, 5-chlorosalicylaldehyde (Aldrich) is reacted with cyclohexyl methanesulfonate, obtained in example 132a, and potassium carbonate in dimethylformamide, obtaining a solid. MS (H +): 239.

Ejemplo 134b Example 134b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-cloro-2-(ciclohexiloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno 10 Obtaining intermediate 1- [5-chloro-2- (cyclohexyloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene 10

De manera similar al método descrito en el ejemplo 112b se trata el 5-cloro-2-ciclohexiloxi-benzaldehído con LHMDS, cloruro de acetilo, trietilamina y cloro-trimetil-silano, obteniéndose el compuesto deseado, que se emplea 15 directamente para el paso siguiente. Similar to the method described in example 112b, 5-chloro-2-cyclohexyloxy-benzaldehyde is treated with LHMDS, acetyl chloride, triethylamine and chloro-trimethyl-silane, obtaining the desired compound, which is used directly for the passage next.

Ejemplo 134c Example 134c

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(ciclohexiloxi-fenil)]-4’-(3-cloro-fenil)espiro[3H-indol-3,3’20 piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (cyclohexyloxy-phenyl)] - 4' - (3-chloro-phenyl) spiro [3H- indole-3,3'20 piperidine] -2,6'-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo25 2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo con el 1-[5-cloro-2-(ciclohexiloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3butadieno se obtiene un sólido blanco. EM (M+H+): 569. Similar to the method described in example 1e, by reaction of tert 6-chloro-3- [1- (3-chloro-phenyl) -methylidene] -2-oxo25 2,3-dihydro-indole-1-carboxylate -butyl with 1- [5-chloro-2- (cyclohexyloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3butadiene gives a white solid. MS (M + H +): 569.

Ejemplo 135a Example 135a

30 Obtención del compuesto intermedio 5-cloro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 5-chloro-2- (tetrahydro-thiopyran-4-yloxy) -benzaldehyde

De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-cloro-salicilaldehído (Aldrich) con 5 metanosulfonato de tetrahidro-tiopiran-4-ilo, obtenido en el ejemplo 130a, y carbonato potásico en dimetilformamida, obteniéndose un sólido. EM (H+): 257. Similar to the method described in example 4a, 5-chloro-salicylaldehyde (Aldrich) is reacted with 5-tetrahydro-thiopyran-4-yl methanesulfonate, obtained in example 130a, and potassium carbonate in dimethylformamide, obtaining a solid. MS (H +): 257.

Ejemplo 135b Example 135b

10 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-cloro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno Obtaining intermediate 1- [5-Chloro-2- (tetrahydro-thiopyran-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3butadiene

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 112b se trata el 5-cloro-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)benzaldehído con LHMDS, cloruro de acetilo, trietilamina y trimetilsilano, obteniéndose el compuesto deseado, que se emplea directamente para el paso siguiente. In a similar manner to the method described in example 112b, 5-chloro-2- (tetrahydrothiopyran-4-yloxy) benzaldehyde is treated with LHMDS, acetyl chloride, triethylamine and trimethylsilane, obtaining the desired compound, which is used directly for next step.

Ejemplo 135c Example 135c

20 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)-espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (tetrahydro-thiopyran-4-yloxy) -phenyl] -4' - (3-fluor -phenyl) -spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione

25 De manera similar a la obtención del ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-fluorfenil)-metilideno]-2-oxo-2,3dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 129b, con el 1-[5-cloro-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 571. Similar to obtaining Example 1e, by reaction of tert-butyl 6-chloro-3- [1- (3-fluorophenyl) -methylidene] -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate, obtained in example 129b, with the 1- [5-chloro-2- (tetrahydrothiopyran-4-yloxy) phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene the desired product is obtained. MS (M + H +): 571.

30 Ejemplo 136 30 Example 136

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(1,1-dioxo-tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-fenil]-4’-(3-fluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (1,1-dioxo-tetrahydrothiopyran-4-yloxy) -phenyl] -4' - ( 3-fluorphenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione

De manera similar a la obtención del ejemplo 131, por reacción de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-fluor-fenil)-2’-[5cloro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona con el MCPBA se obtiene el 5 producto deseado. EM (M+H+): 603. Similar to obtaining Example 131, by reaction of the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-fluor-phenyl) -2' - [5-chloro-2- ( Tetrahydro-thiopyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-dione with the MCPBA gives the desired product. MS (M + H +): 603.

Ejemplo 137a Example 137a

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-fluor-2-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno 10 Obtaining intermediate 1- [5-fluor-2- (4-fluorophenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene 10

De manera similar al método descrito en el ejemplo 112b se trata el 5-fluor-2-(4-fluor-feniloxi)-benzaldehído (VWR) con LHMDS, cloruro de acetilo, trietilamina y cloro-trimetil-silano, obteniéndose el compuesto deseado, que se 15 emplea directamente para el paso siguiente. Similar to the method described in example 112b, 5-fluor-2- (4-fluorophenyloxy) -benzaldehyde (VWR) is treated with LHMDS, acetyl chloride, triethylamine and chloro-trimethyl-silane, obtaining the desired compound , which is used directly for the next step.

Ejemplo 137b Example 137b

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-fluor-fenil)-2’-[5-fluor-2-(4-fluor-fenoxi-fenil)]espiro[3H-indol-3,3’20 piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-fluor-phenyl) -2' - [5-fluor-2- (4-fluor-phenoxy-phenyl)] spiro [3H-indole-3,3'20 piperidine] -2,6'-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-fluor-fenil)-metilideno]-2-oxo25 2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 129b, con el 1-[5-fluor-2-(4-fluorfenoxi)-fenil]-3trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno se obtiene un sólido blanco. EM (M+H+): 549. Similar to the method described in Example 1e, by reaction of tert 6-chloro-3- [1- (3-fluorophenyl) -methylidene] -2-oxo25 2,3-dihydro-indole-1-carboxylate -butyl, obtained in example 129b, with white 1- [5-fluor-2- (4-fluorphenoxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene. MS (M + H +): 549.

Ejemplo 138a Example 138a

30 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-fluor-2-(2,4-difluor-feniloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno Obtaining intermediate 1- [5-fluor-2- (2,4-difluoro-phenyloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene compound

De manera similar al método descrito en el ejemplo 112b se trata el 5-fluor-2-(2,4-fluor-feniloxi)-benzaldehído (VWR) con LHMDS, cloruro de acetilo, trietilamina y cloro-trimetil-silano, obteniéndose el compuesto deseado, que se 5 emplea directamente para el paso siguiente. Similar to the method described in example 112b, 5-fluor-2- (2,4-fluor-phenyloxy) -benzaldehyde (VWR) is treated with LHMDS, acetyl chloride, triethylamine and chloro-trimethyl-silane, obtaining the desired compound, which is used directly for the next step.

Ejemplo 138b Example 138b

Obtención del compuesto intermedio b 3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-6-fluor-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de 10 tert-butilo Obtaining the intermediate compound tert-butyl b 3- [1- (3-chloro-phenyl) -methylidene] -6-fluor-2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate

De manera similar a los métodos descritos en los ejemplos 1a y 1b se hace reaccionar la 6-fluor-1,3-dihidro-indol-2Similar to the methods described in examples 1a and 1b, 6-fluor-1,3-dihydro-indole-2 is reacted

15 ona (Aldrich) con el 3-cloro-benzaldehído, obteniéndose el 6-fluor-3-[1-(2,5-difluor-fenil)-metilideno]-2-oxo-2,3dihidro-indol, que después se hace reaccionar con (t-BuOCO)2O y DMAP y se emplea directamente para el paso siguiente. 15 one (Aldrich) with 3-chloro-benzaldehyde, obtaining 6-fluor-3- [1- (2,5-difluor-phenyl) -methylidene] -2-oxo-2,3-dihydro-indole, which is then It reacts with (t-BuOCO) 2O and DMAP and is used directly for the next step.

Ejemplo 138c Example 138c

20 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-6-fluor-2’-[2-(2,4-difluor-feniloxi)-5-fluor-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -4 '- (3-chloro-phenyl) -6-fluor-2' - [2- (2,4-difluor-phenyloxy) -5-fluor -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6'-racemic dione

De manera similar a la obtención del ejemplo 1e, por reacción del 6-fluor-3-[1-(3-clorofenil)-metilideno]-2-oxo-2,3dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo con el 1-[2-(2,4-difluor-feniloxi)-5-fluor-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3butadieno se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 567. Similar to obtaining Example 1e, by reaction of tert-butyl 6-fluor-3- [1- (3-chlorophenyl) -methylidene] -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate with the 1- [2- (2,4-Difluoro-phenyloxy) -5-fluor-phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3butadiene gives the desired product. MS (M + H +): 567.

Ejemplo 139a Obtención del compuesto intermedio 5-cloro-2-[(2-cloro-6-fluor-benciloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno Example 139a Obtaining the intermediate compound 5-chloro-2 - [(2-chloro-6-fluor-benzyloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 112b se trata el 5-cloro-2-(2-cloro-6-fluor-benciloxi)benzaldehído (Chembridge-BB) con LHMDS, cloruro de acetilo, trietilamina y cloro-trimetil-silano, obteniéndose el compuesto deseado, que se emplea directamente para el paso siguiente. 5 Similar to the method described in example 112b, 5-chloro-2- (2-chloro-6-fluor-benzyloxy) benzaldehyde (Chembridge-BB) is treated with LHMDS, acetyl chloride, triethylamine and chloro-trimethyl- silane, obtaining the desired compound, which is used directly for the next step.

Ejemplo 139b Example 139b

10 Obtención del compuesto intermedio 6-cloro-3-[1-(2,5-difluor-fenil)-metilideno]-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo Obtaining the intermediate compound 6-chloro-3- [1- (2,5-difluor-phenyl) -methylidene] -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate tert-butyl

15 De manera similar a los métodos descritos en los ejemplos 1a y 1b se hace reaccionar la 6-cloro-1,3-dihidro-indol-2ona (Aldrich) con el 2,5-difluor-benzaldehído, obteniéndose el 6-cloro-3-[1-(2,5-difluor-fenil)-metilideno]-2-oxo-2,3dihidro-indol, que posteriormente se hace reaccionar con (t-BuOCO)2O y DMAP. In a similar way to the methods described in examples 1a and 1b, 6-chloro-1,3-dihydro-indole-2one (Aldrich) is reacted with 2,5-difluoro-benzaldehyde, obtaining 6-chloro- 3- [1- (2,5-Difluoro-phenyl) -methylidene] -2-oxo-2,3-dihydro-indole, which is subsequently reacted with (t-BuOCO) 2O and DMAP.

20 Ejemplo 139c 20 Example 139c

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(2-cloro-6-fluor-benciloxi)-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'R) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (2-chloro-6-fluor-benzyloxy) -phenyl] -4' - ( 2,5-difluor-phenyl) spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(2,5-difluor-fenil)-metilideno]-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo con el 5-cloro-2-[(2-cloro-6-fluor-benciloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2aza-1,3-butadieno se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 631. Similar to the method described in Example 1e, by reaction of 6-chloro-3- [1- (2,5-difluoro-phenyl) -methylidene] -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate tert-butyl with 5-chloro-2 - [(2-chloro-6-fluor-benzyloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2aza-1,3-butadiene gives the desired product. MS (M + H +): 631.

Ejemplo 140a Example 140a

Obtención del compuesto intermedio 2-(4-cianofeniloxi)-5-fluor-benzaldehído Obtaining intermediate 2- (4-cyanophenyloxy) -5-fluor-benzaldehyde

10 A una solución de agitada del 4-cianofenol (Aldrich, 5,00 g, 42 mmoles) en DMF (100 ml) se le añaden el carbonato potásico (63 mmoles) y el 2,4-difluor-benzaldehído (Aldrich, 5,97 g, 42 mmoles) y se agita la mezcla a 90ºC durante una noche. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se vierte sobre agua. Se filtra el sólido y se seca, obteniéndose un sólido amarillo pálido. 5,2 g; EM (H+): 242. To a stirring solution of 4-cyanophenol (Aldrich, 5.00 g, 42 mmol) in DMF (100 ml) are added potassium carbonate (63 mmol) and 2,4-difluor-benzaldehyde (Aldrich, 5 , 97 g, 42 mmol) and the mixture is stirred at 90 ° C overnight. The mixture is cooled to room temperature and poured into water. The solid is filtered and dried, obtaining a pale yellow solid. 5.2 g; MS (H +): 242.

15 Ejemplo 140b 15 Example 140b

Obtención del compuesto intermedio 1-[2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluor-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno Obtaining intermediate 1- [2- (4-cyano-phenyloxy) -5-fluorophenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 112b, se trata el 2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluor-benzaldehído con LHMDS, cloruro de acetilo, trietilamina y cloro-trimetil-silano, obteniéndose el compuesto deseado, que se emplea directamente para el paso siguiente. Similar to the method described in example 112b, 2- (4-cyano-phenyloxy) -5-fluor-benzaldehyde is treated with LHMDS, acetyl chloride, triethylamine and chloro-trimethyl-silane, obtaining the desired compound, which It is used directly for the next step.

25 Ejemplo 140c 25 Example 140c

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluorfenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'R) -6-chloro-2 '- [2- (4-cyano-phenyloxy) -5-fluorphenyl] -4' - (2,5-difluoro- phenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6'-racemic dione

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(2,5-difluor-fenil)-metilideno]-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 139b, con el 1-[2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluorfenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 573. Similar to the method described in Example 1e, by reaction of 6-chloro-3- [1- (2,5-difluoro-phenyl) -methylidene] -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate tert-butyl, obtained in example 139b, with the 1- [2- (4-cyano-phenyloxy) -5-fluorphenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene the desired product is obtained. MS (M + H +): 573.

5 Ejemplo 141 5 Example 141

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluorfenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [2- (4-cyano-phenyloxy) -5-fluorphenyl] -4' - (3-fluor-phenyl) spiro [ 3H-indole-3,3'piperidine] -2,6'-racemic dione

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-fluor-fenil)-metilideno]-2-oxoSimilar to the method described in example 1e, by reaction of 6-chloro-3- [1- (3-fluorophenyl) -methylidene] -2-oxo

2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 129b, con el 1-[2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluor-fenil]15 3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 140b, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): Tert-butyl 2,3-dihydro-indole-1-carboxylate, obtained in example 129b, with 1- [2- (4-cyano-phenyloxy) -5-fluorophenyl] 15 3-trimethylsilyloxy-2- aza-1,3-butadiene, obtained in example 140b, the desired product is obtained. MS (M + H +):

556. 556.

Ejemplo 142 Example 142

20 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluor-fenil]-6-fluor-espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -4 '- (3-chloro-phenyl) -2' - [2- (4-cyano-phenyloxy) -5-fluorophenyl] -6- fluoro-spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6'-racemic dione

25 De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-fluor-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 138b, con el 1-[2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluor-fenil]3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 140b, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): Similar to the method described in Example 1e, by reaction of tert 6-fluor-3- [1- (3-chloro-phenyl) -methylidene] -2-oxo2,3-dihydro-indole-1-carboxylate -butyl, obtained in example 138b, with 1- [2- (4-cyano-phenyloxy) -5-fluorophenyl] 3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, obtained in example 140b, the desired product is obtained. MS (M + H +):

556. 556.

30 Ejemplo 143a 30 Example 143a

Obtención del compuesto intermedio 2-(4-metoxi-feniloxi)-5-fluor-benzaldehído Obtaining intermediate 2- (4-methoxy-phenyloxy) -5-fluor-benzaldehyde

De modo similar al método descrito en el ejemplo 140a se hace reaccionar el 2,4-difluor-benzaldehído (Aldrich) con 4-metoxi-fenol y carbonato potásico, obteniéndose un sólido. EM (H+): 247. Ejemplo 143b Obtención del compuesto intermedio 1-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno Similar to the method described in example 140a, 2,4-difluor-benzaldehyde (Aldrich) is reacted with 4-methoxy-phenol and potassium carbonate, obtaining a solid. MS (H +): 247. Example 143b Obtaining intermediate 1- [5-fluor-2- (4-methoxy-phenyloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

De manera similar al método descrito en el ejemplo 112b se trata el 2-(4-metoxi-feniloxi)-5-fluor-benzaldehído con LHMDS, cloruro de acetilo, trietilamina y cloro-trimetil-silano, obteniéndose el compuesto deseado, que se emplea directamente para el paso siguiente. Similar to the method described in Example 112b, 2- (4-methoxy-phenyloxy) -5-fluor-benzaldehyde is treated with LHMDS, acetyl chloride, triethylamine and chloro-trimethyl-silane, obtaining the desired compound, which is Use directly for the next step.

15 Ejemplo 143c 15 Example 143c

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-fluor-2- (4-methoxy-phenyloxy) -phenyl] -4' - (3-fluor-phenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6'-racemic dione

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-difluor-fenil)-metilideno]-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 129b, con el 1-[2-(4-metoxifeniloxi)-5-fluor-fenil]25 3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 561. Similar to the method described in example 1e, by reaction of tert-6-chloro-3- [1- (3-difluoro-phenyl) -methylidene] -2-oxo2,3-dihydro-indole-1-carboxylate butyl, obtained in example 129b, with the 1- [2- (4-methoxyphenyloxy) -5-fluorophenyl] 25 3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene the desired product is obtained. MS (M + H +): 561.

Ejemplo 144 Example 144

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-6-fluor-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’30 piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -4 '- (3-chloro-phenyl) -6-fluor-2' - [5-fluor-2- (4-methoxy-phenyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'30 piperidine] -2,6'-racemic dione

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-fluor-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 138b, con el 1-[2-(4-metoxifeniloxi)-5-fluor-fenil]5 3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 143b, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): Similar to the method described in Example 1e, by reaction of 6-fluoro-3- [1- (3-chloro-phenyl) -methylidene] -2-oxo2,3-dihydro-indole-1-carboxylate tert- butyl, obtained in example 138b, with 1- [2- (4-methoxyphenyloxy) -5-fluorophenyl] 5 3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, obtained in example 143b, is obtained The desired product. MS (M + H +):

561. 561.

Ejemplo 145 Example 145

10 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'R) -6-chloro-2 '- [5-fluor-2- (4-methoxy-phenyloxy) -phenyl] -4' - (2,5 -difluor-phenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6'-racemic dione

15 De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(2,5-difluor-fenil)-metilideno]-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 139b, con el 5-fluor-1-[2-(4-metoxi-feniloxi)fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 143b, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 579. In a manner similar to the method described in Example 1e, by reaction of 6-chloro-3- [1- (2,5-difluoro-phenyl) -methylidene] -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate of tert-butyl, obtained in example 139b, with 5-fluor-1- [2- (4-methoxy-phenyloxy) phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, obtained in the example 143b, the desired product is obtained. MS (M + H +): 579.

20 Ejemplo 146 20 Example 146

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chloro-phenyl) -2' - [5-fluor-2- (4-methoxy-phenyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6'-chiral dione

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b, con el 1-[2-(4-metoxi-feniloxi)-5-fluor-fenil]-3trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 143b, se obtiene el producto deseado. Por separación Similar to the method described in example 1e, by reaction of tert-6-chloro-3- [1- (3-chloro-phenyl) -methylidene] -2-oxo2,3-dihydro-indole-1-carboxylate butyl, obtained in example 1b, with 1- [2- (4-methoxy-phenyloxy) -5-fluor-phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, obtained in example 143b, is obtained The desired product. By separation

30 SFC (30% de MeOH, 100 par, 30ºC) se obtiene el enantiómero deseado. EM (M+H+): 577. 30 SFC (30% MeOH, 100 pair, 30 ° C) gives the desired enantiomer. MS (M + H +): 577.

Ejemplo 147a Example 147a

Obtención del compuesto intermedio 6-cloro-3-(5-cloro-2-fluor-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo Obtaining the intermediate compound 6-chloro-3- (5-chloro-2-fluor-benzylidene) -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate tert-butyl

De manera similar a los métodos descritos en el ejemplos 1a y 1b se hace reaccionar la 6-cloro-1,3-dihidro-indol-2ona (Aldrich) con el 5-cloro-2-fluor-benzaldehído, obteniéndose el 6-cloro-3-[1-(5-cloro-2-fluor-fenil)-metilideno]-2oxo-2,3-dihidro-indol, que posteriormente se protege con (t-BuOCO)2O y DMAP. Similar to the methods described in examples 1a and 1b, 6-chloro-1,3-dihydro-indole-2one (Aldrich) is reacted with 5-chloro-2-fluor-benzaldehyde, obtaining 6-chloro -3- [1- (5-Chloro-2-fluorophenyl) -methylidene] -2oxo-2,3-dihydro-indole, which is subsequently protected with (t-BuOCO) 2O and DMAP.

10 Ejemplo 147b 10 Example 147b

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-fluor-fenil)-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral Obtaining the (2'R, 3'R, 4'R) -6-chloro-4 '- (5-chloro-2-fluor-phenyl) -2' - [5-fluor-2- (4-methoxy -phenyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2,6'-chiral dione

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-fluor-5-cloro-fenil)-metilideno]2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo con el 1-[2-(4-metoxi-feniloxi)-5-fluorfenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza20 1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 143b, se obtiene el producto deseado. Por separación SFC (30% de MeOH, 100 par, 30ºC) se obtiene el enantiómero deseado. EM (M+H+): 595. Similar to the method described in example 1e, by reaction of 6-chloro-3- [1- (3-fluor-5-chloro-phenyl) -methylidene] 2-oxo-2,3-dihydro-indole-1 tert-butyl carboxylate with 1- [2- (4-methoxy-phenyloxy) -5-fluorphenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza20 1,3-butadiene, obtained in example 143b, the desired product is obtained . By separating SFC (30% MeOH, 100 pairs, 30 ° C) the desired enantiomer is obtained. MS (M + H +): 595.

Ejemplo 148a Example 148a

25 Obtención del compuesto intermedio 4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenol Obtaining intermediate 4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -phenol

A una solución agitada de hidroquinona (Aldrich, 11,01 g, 100 mmoles) en DMF (300 ml) se le añaden el (2-bromoetoxi)-tert-butil-dimetil-silano (Aldrich, 12,0 g, 50 mmoles) y carbonato de cesio (40,7 g, 125 moles) y se agita la mezcla a 60ºC durante una noche. Se vierte la mezcla sobre agua (300 ml) y se le añade HCl 6N para ajustar el pH a 6. Se extrae la mezcla con EtOAc (3x 60 ml), se reúnen los extractos y se secan. Por eliminación del disolvente se To a stirred solution of hydroquinone (Aldrich, 11.01 g, 100 mmol) in DMF (300 ml) is added (2-bromoethoxy) -tert-butyl dimethyl silane (Aldrich, 12.0 g, 50 mmol ) and cesium carbonate (40.7 g, 125 moles) and the mixture is stirred at 60 ° C overnight. The mixture is poured into water (300 ml) and 6N HCl is added to adjust the pH to 6. The mixture is extracted with EtOAc (3x 60 ml), the extracts are combined and dried. By removing the solvent,

5 obtiene el producto en bruto, que se cromatografía en un aparato ISCO eluyendo con EtOAc del 0 al 30 % en hexano, obteniéndose un sólido ligeramente marrón. 5,71 g. 5 obtains the crude product, which is chromatographed in an ISCO apparatus eluting with 0 to 30% EtOAc in hexane, obtaining a slightly brown solid. 5.71 g

Ejemplo 148b Example 148b

10 Obtención del compuesto intermedio 5-fluor-2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)etoxi]-fenoxi}-benzaldehído Obtaining the intermediate compound 5-fluor-2- {4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) ethoxy] -phenoxy} -benzaldehyde

De modo similar al método descrito en el ejemplo 140a se hace reaccionar el 2,4-difluor-benzaldehído (Aldrich) con 15 el 4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenol y carbonato potásico, obteniéndose un aceite ligeramente marrón, que solidifica en reposo. EM (H+): 391. Similar to the method described in example 140a, 2,4-difluor-benzaldehyde (Aldrich) is reacted with 4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -phenol and potassium carbonate, obtaining a slightly brown oil, which solidifies at rest. MS (H +): 391.

Ejemplo 148c Example 148c

20 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-fluor-2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)etoxi]-fenoxi}-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno Obtaining intermediate 1- [5-fluor-2- {4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) ethoxy] -phenoxy} -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3- butadiene

25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 112b se trata el 5-fluor-2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]fenoxi}-benzaldehído con LHMDS, cloruro de acetilo, trietilamina y cloro-trimetil-silano, obteniéndose el compuesto deseado, que se emplea directamente para el paso siguiente. In a manner similar to the method described in example 112b, 5-fluor-2- {4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] phenoxy} -benzaldehyde is treated with LHMDS, acetyl chloride, triethylamine and chloro-trimethyl-silane, obtaining the desired compound, which is used directly for the next step.

Ejemplo 148d Example 148d

30 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}-4’-(2,5-difluorfenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'R) -6-chloro-2 '- {5-fluor-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -phenyl} -4 '- (2,5-difluorphenyl) spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(2,5-difluor-fenil)-metilideno]-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 139b, con el 1-[5-fluor-2-{4-[2-(tert-butil5 dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenoxi}fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno y posterior reacción de desprotección con fluoruro de tetrabutilamonio se obtiene el producto deseado en forma de sólido blanco. EM (M+H+): 609. Similar to the method described in Example 1e, by reaction of 6-chloro-3- [1- (2,5-difluoro-phenyl) -methylidene] -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate tert-butyl, obtained in example 139b, with 1- [5-fluor-2- {4- [2- (tert-butyl5 dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -phenoxy} phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2- aza-1,3-butadiene and subsequent deprotection reaction with tetrabutylammonium fluoride gives the desired product as a white solid. MS (M + H +): 609.

Ejemplo 149 Example 149

10 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-fluor-fenil)-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]fenil}espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica 10 Obtaining the (2'R, 3'R, 4'R) -6-chloro-4 '- (5-chloro-2-fluor-phenyl) -2' - {5-fluor-2- [4- (2-Hydroxy-ethoxy) -phenoxy] phenyl} spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione

15 De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(2-fluor-5-cloro-fenil)-metilideno]2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 147a, con el 1-[5-fluor-2-{4-[2-(tert-butildimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenoxi}fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 148c, y posterior reacción de desprotección con fluoruro de tetrabutilamonio se obtiene el producto deseado en forma de sólido blanco. EM (M+H+): 625. In a manner similar to the method described in Example 1e, by reaction of 6-chloro-3- [1- (2-fluor-5-chloro-phenyl) -methylidene] 2-oxo-2,3-dihydro-indole- Tert-butyl 1-carboxylate, obtained in example 147a, with 1- [5-fluor-2- {4- [2- (tert-butyldimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -phenoxy} phenyl] -3-trimethylsilyloxy -2-aza-1,3-butadiene, obtained in example 148c, and subsequent deprotection reaction with tetrabutylammonium fluoride, the desired product is obtained as a white solid. MS (M + H +): 625.

20 Ejemplo 150 20 Example 150

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-fluor-fenil)-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-fluor-phenyl) -2' - {5-fluor-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -phenyl} spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-fluor-fenil)-metilideno]-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 129b, con el 1-[5-fluor-2-{4-[2-(tert-butil-dimetilSimilar to the method described in Example 1e, by reaction of tert-6-chloro-3- [1- (3-fluorophenyl) -methylidene] -2-oxo2,3-dihydro-indole-1-carboxylate butyl, obtained in example 129b, with 1- [5-fluor-2- {4- [2- (tert-butyl dimethyl)

30 silaniloxi)-etoxi]-fenoxi}fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 148c, y posterior reacción de desprotección con fluoruro de tetrabutilamonio se obtiene el producto deseado en forma de sólido blanco. EM (M+H+): 591. Silanyloxy) -ethoxy] -phenoxy} phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, obtained in example 148c, and subsequent deprotection reaction with tetrabutylammonium fluoride gives the desired product as a solid White. MS (M + H +): 591.

Ejemplo 151 Example 151

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-6-fluor-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -4 '- (3-chloro-phenyl) -6-fluor-2' - {5-fluor-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -phenyl} spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-fluor-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxoSimilar to the method described in Example 1e, by reaction of 6-fluor-3- [1- (3-chloro-phenyl) -methylidene] -2-oxo

10 2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 138b, con el 1-[5-fluor-2-{4-[2-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-etoxi]-fenoxi}fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 148c, y posterior reacción de desprotección con fluoruro de tetrabutilamonio se obtiene el producto deseado en forma de sólido blanco. EM (M+H+): 591. Tert-butyl 2,3-dihydro-indole-1-carboxylate, obtained in example 138b, with 1- [5-fluor-2- {4- [2- (tert-butyl-dimethylsilanyloxy) -ethoxy] -phenoxy} phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, obtained in example 148c, and subsequent deprotection reaction with tetrabutylammonium fluoride gives the desired product as a white solid. MS (M + H +): 591.

15 Ejemplo 152 15 Example 152

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chloro-phenyl) -2' - {5-fluor-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -phenyl} spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b, con el 1-[5-fluor-2-{4-[2-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-etoxi]-fenoxi}fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 148c, y posterior reacción Similar to the method described in example 1e, by reaction of tert-6-chloro-3- [1- (3-chloro-phenyl) -methylidene] -2-oxo2,3-dihydro-indole-1-carboxylate butyl, obtained in example 1b, with 1- [5-fluor-2- {4- [2- (tert-butyl-dimethylsilanyloxy) -ethoxy] -phenoxy} phenyl] -3-trimethylsilanyloxy-2-aza-1 , 3-butadiene, obtained in example 148c, and subsequent reaction

25 de desprotección con fluoruro de tetrabutilamonio se obtiene el producto deseado en forma de sólido blanco. EM (M+H+): 607. Deprotection with tetrabutylammonium fluoride gives the desired product as a white solid. MS (M + H +): 607.

Ejemplo 153a Example 153a

30 Obtención del compuesto intermedio 6-cloro-3-[1-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil)-metilideno]-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1carboxilato de tert-butilo Obtaining intermediate compound 6-chloro-3- [1- (2-chloro-5-trifluoromethyl-phenyl) -methylidene] -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1 carboxylate tert-butyl

De manera similar a los métodos descritos en los ejemplos 1a y 1b se hace reaccionar la 6-cloro-1,3-dihidro-indol-2ona (Aldrich) con 2-cloro-5-trifluormetil-benzaldehído (Aldrich), obteniéndose el 6-cloro-3-[1-(2-cloro-5-trifluormetil5 fenil)-metilideno]-2-oxo-2,3-dihidro-indol, que seguidamente se hace reaccionar con dicarbonato de di-tert-butilo y DMAP y se emplea directamente para el paso siguiente. Similar to the methods described in examples 1a and 1b, 6-chloro-1,3-dihydro-indole-2one (Aldrich) is reacted with 2-chloro-5-trifluoromethyl-benzaldehyde (Aldrich), obtaining 6 -chloro-3- [1- (2-chloro-5-trifluoromethyl-5-phenyl) -methylidene] -2-oxo-2,3-dihydro-indole, which is then reacted with di-tert-butyl dicarbonate and DMAP and It is used directly for the next step.

Ejemplo 153b Example 153b

10 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-4’-(5-cloro-2-trifluormetilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -4' - (5-chloro -2-trifluoromethylphenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione

15 De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-cloro-2-trifluormetil-fenil)metilideno]-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo con el 1-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 99b, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 639. In a manner similar to the method described in Example 1e, by reaction of 6-chloro-3- [1- (3-chloro-2-trifluoromethyl-phenyl) methylidene] -2-oxo-2,3-dihydro-indole- Tert-butyl 1-carboxylate with 1- [5-chloro-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, obtained in example 99b, is Get the desired product. MS (M + H +): 639.

Ejemplo 154a Example 154a

20 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-yodo-2-(ciclohexiloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno Obtaining intermediate compound 1- [5-iodo-2- (cyclohexyloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene

De manera similar a los métodos descritos en los ejemplos 128a y 112b se hace reaccionar el 5-yodo-2-hidroxibenzaldehído con metanosulfonato de ciclohexilo y carbonato potásico, obteniéndose el 5-yodo-2-(ciclohexiloxi)benzaldehído, que seguidamente se hace reaccionar con LHMDS, cloruro de acetilo, trietilamina y cloro-trimetilsilano, obteniéndose el compuesto epigrafiado, que se emplea directamente para el paso siguiente. Similar to the methods described in examples 128a and 112b, 5-iodo-2-hydroxybenzaldehyde is reacted with cyclohexyl methanesulfonate and potassium carbonate, obtaining 5-iodo-2- (cyclohexyloxy) benzaldehyde, which is then reacted with LHMDS, acetyl chloride, triethylamine and chloro-trimethylsilane, obtaining the epigraph compound, which is used directly for the next step.

5 Ejemplo 154b 5 Example 154b

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-2’-[5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (5-chloro-2-trifluoromethyl-phenyl) -2' - [5-iodine-2- (tetrahydro-pyran-4 -yloxy) phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-cloro-2-trifluormetil-fenil)Similar to the method described in example 1e, by reaction of 6-chloro-3- [1- (3-chloro-2-trifluoromethyl-phenyl)

metilideno]-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 153a, con el 1-[5-yodo-215 (tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): tert-butyl methylidene] -2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate, obtained in example 153a, with 1- [5-iodo-215 (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl ] -3-Trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene gives the desired product. MS (M + H +):

731. 731

Ejemplo 155 Example 155

20 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-2’-[2-(ciclohexiloxi)-5-fluor-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’-diona Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (5-chloro-2-trifluoromethyl-phenyl) -2' - [2- (cyclohexyloxy) -5-fluorophenyl ] spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2,6'-dione

25 De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-cloro-2-trifluormetil-fenil)metilideno]-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 153a, con el 1-[2(ciclohexiloxi)-5-fluorfenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 132c, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 621. Similar to the method described in example 1e, by reaction of 6-chloro-3- [1- (3-chloro-2-trifluoromethyl-phenyl) methylidene] -2-oxo-2,3-dihydro-indole- Tert-butyl 1-carboxylate, obtained in example 153a, with 1- [2 (cyclohexyloxy) -5-fluorphenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, obtained in example 132c, is Get the desired product. MS (M + H +): 621.

30 Ejemplo 156 30 Example 156

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -4' - (3-fluor- phenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6'-chiral dione

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-fluor-fenil)-metilideno]-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 129b, con el 1-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)Similar to the method described in Example 1e, by reaction of tert-6-chloro-3- [1- (3-fluorophenyl) -methylidene] -2-oxo2,3-dihydro-indole-1-carboxylate butyl, obtained in example 129b, with 1- [5-chloro-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy)

5 fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 99b, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 555. Por separación mediante SFC quiral (30% de MeOH, 100 Par, 30ºC) se obtiene el enantiómero deseado. EM (M+H+): 555. Phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, obtained in example 99b, the desired product is obtained. MS (M + H +): 555. By separation by chiral SFC (30% MeOH, 100 Par, 30 ° C) the desired enantiomer is obtained. MS (M + H +): 555.

Ejemplo 157 Example 157

10 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-fluor-2-(ciclopentiloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-fluor-2- (cyclopentyloxy) -phenyl] -4' - (3-fluor-phenyl) spiro [3H -indole-3,3'piperidine] -2,6'-chiral dione

15 De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-fluor-fenil)-metilideno]-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 129b, con el 1-[5-fluor-2-(ciclopentiloxi)-fenil]-3trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 133c, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 523. El racemato se separa posteriormente por SFC en estas condiciones: 30% de MeOH, 100 Par y 30ºC, obteniéndose In a manner similar to the method described in Example 1e, by reaction of tert 6-chloro-3- [1- (3-fluorophenyl) -methylidene] -2-oxo2,3-dihydro-indole-1-carboxylate -butyl, obtained in example 129b, with 1- [5-fluor-2- (cyclopentyloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, obtained in example 133c, the desired product is obtained . MS (M + H +): 523. The racemate is subsequently separated by CFS under these conditions: 30% MeOH, 100 Par and 30 ° C, obtaining

20 el enantiómero. EM (M+H+): 523. 20 the enantiomer. MS (M + H +): 523.

Ejemplo 158 Example 158

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-(ciclohexiloxi-5-yodo)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’25 piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [2- (cyclohexyloxy-5-iodine) -phenyl] -4' - (3-fluor-phenyl) spiro [3H- indole-3,3'25 piperidine] -2,6'-racemic dione

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-fluor-fenil)-metilideno]-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 129b, con el 1-[2-(ciclohexiloxi-5-yodo)-fenil]-3trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 154a, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 645. Similar to the method described in Example 1e, by reaction of tert-6-chloro-3- [1- (3-fluorophenyl) -methylidene] -2-oxo2,3-dihydro-indole-1-carboxylate butyl, obtained in example 129b, with 1- [2- (cyclohexyloxy-5-iodo) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, obtained in example 154a, the desired product is obtained. MS (M + H +): 645.

Ejemplo 159 Example 159

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-(ciclohexiloxi-5-fluor)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [2- (cyclohexyloxy-5-fluor) -phenyl] -4' - (3-fluor-phenyl) spiro [3H- indole-3,3'piperidine] -2,6'-racemic dione

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-fluor-fenil)-metilideno]-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 129b, con el 1-[2-(ciclohexiloxi-5-fluor)-fenil]-3trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 132c, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 537. Similar to the method described in Example 1e, by reaction of tert-6-chloro-3- [1- (3-fluorophenyl) -methylidene] -2-oxo2,3-dihydro-indole-1-carboxylate butyl, obtained in example 129b, with the 1- [2- (cyclohexyloxy-5-fluor) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, obtained in example 132c, the desired product is obtained. MS (M + H +): 537.

15 Ejemplo 160 15 Example 160

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-(ciclohexiloxi-5-etinil)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [2- (cyclohexyloxy-5-ethynyl) -phenyl] -4' - (3-fluor-phenyl) spiro [3H- indole-3,3'piperidine] -2,6'-racemic dione

A una solución agitada de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-(ciclohexiloxi-5-yodo)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indolTo a stirred solution of the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [2- (cyclohexyloxy-5-iodine) -phenyl] -4' - (3-fluorophenyl) spiro [3H-indole

3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica (100 mg, 0,16 mmoles), obtenida en el ejemplo 158 en DMF (3 ml) se le añaden 25 el trimetilsilil-acetileno (Aldrich, 220 µl, 1,55 mmoles), PdCl2(PPh3)2 (Aldrich, 5 mg, 0,07 mmoles), CuI (Aldrich, 1 mg) Racemic 3,3'-piperidine] -2,6'-dione (100 mg, 0.16 mmol), obtained in example 158 in DMF (3 ml), trimethylsilyl acetylene (Aldrich, 220 µl, 25 are added) 1.55 mmol), PdCl2 (PPh3) 2 (Aldrich, 5 mg, 0.07 mmol), CuI (Aldrich, 1 mg)

y Et3N (1 ml) y se agita la mezcla en atmósfera de nitrógeno a 65ºC durante 3 h. Se vierte la mezcla sobre agua, se and Et3N (1 ml) and the mixture is stirred under a nitrogen atmosphere at 65 ° C for 3 h. The mixture is poured onto water, it

extrae la mezcla resultante con EtOAc (3x10 ml) y se seca con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se purifica Extract the resulting mixture with EtOAc (3x10 ml) and dry with sodium sulfate. The solvent is removed and purified

el residuo en un aparato ISCO (EtOAc al 2% en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco mate. Se agita the residue in an ISCO apparatus (2% EtOAc in methylene chloride), obtaining a matt white solid. It shakes

el sólido blanco mate en una mezcla de NaOH acuoso (2N, 3 ml) y metanol (3 ml) a t.amb. durante 2 h. Se acidifica 30 la mezcla a pH 5, se filtra el sólido y se seca. 50,8 mg. EM (M+H+): 543. the matte white solid in a mixture of aqueous NaOH (2N, 3 ml) and methanol (3 ml) at t.amb. for 2 h. The mixture is acidified to pH 5, the solid is filtered and dried. 50.8 mg MS (M + H +): 543.

Ejemplo 161 Example 161

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[2-(ciclohexiloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’35 piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chloro-phenyl) -2' - [2- (cyclohexyloxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H- indole-3,3'35 piperidine] -2,6'-racemic dione

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b, con el 1-[2-(ciclohexiloxi-5-yodo)-fenil]-35 trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 132c, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 661. Similar to the method described in example 1e, by reaction of tert-6-chloro-3- [1- (3-chloro-phenyl) -methylidene] -2-oxo2,3-dihydro-indole-1-carboxylate butyl, obtained in example 1b, with 1- [2- (cyclohexyloxy-5-iodo) -phenyl] -35 trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, obtained in example 132c, the desired product is obtained . MS (M + H +): 661.

Ejemplo 162 Example 162

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[2-(ciclohexiloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’10 piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chloro-phenyl) -2' - [2- (cyclohexyloxy) -5-ethynyl-phenyl] spiro [3H- indole-3,3'10 piperidine] -2,6'-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 160, por reacción de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’15 [2-(ciclohexiloxi-5-yodo)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica con trimetilsilil-acetileno, PdCl2(PPh3)2, CuI y Et3N, y posterior reacción con NaOH en metanol se obtiene un sólido blanco. EM (M+H+): 543. Similar to the method described in example 160, by reaction of the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chloro-phenyl) -2'15 [2- (cyclohexyloxy -5-iodine) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-dione racemic with trimethylsilyl-acetylene, PdCl2 (PPh3) 2, CuI and Et3N, and subsequent reaction with NaOH in Methanol gives a white solid. MS (M + H +): 543.

Ejemplo 163 Example 163

20 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]-4’-(2,5-difluorfenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'R) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (tetrahydro-thiopyran-4-yloxy) -phenyl] -4' - (2 , 5-difluorphenyl) spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione

25 De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(2,5-difluor-fenil)-metilideno]-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 139b, con el 1-[5-cloro-2-(tetrahidro-tiopiran4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 135b, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 589. Similar to the method described in Example 1e, by reaction of 6-chloro-3- [1- (2,5-difluor-phenyl) -methylidene] -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate of tert-butyl, obtained in example 139b, with 1- [5-chloro-2- (tetrahydro-thiopyran-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, obtained in the Example 135b, the desired product is obtained. MS (M + H +): 589.

30 Ejemplo 164 30 Example 164

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[2-ciclohexiloxi-5-fluor-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral Obtaining the (2'R, 3'R, 4'R) -6-chloro-2 '- [2-cyclohexyloxy-5-fluor-phenyl] -4' - (2,5-difluor-phenyl) spiro [ 3H-indole-3,3'piperidine] -2,6'-chiral dione

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(2,5-difluor-fenil)-metilideno]-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 139b, con el 1-[5-fluor-2-(ciclohexiloxi)-fenil]3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 132c, se obtiene el producto deseado. Por separación Similar to the method described in Example 1e, by reaction of 6-chloro-3- [1- (2,5-difluoro-phenyl) -methylidene] -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate tert-butyl, obtained in example 139b, with 1- [5-fluor-2- (cyclohexyloxy) -phenyl] 3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, obtained in example 132c, obtains desired product By separation

10 mediante SFC quiral (30% de MeOH, 100 Par, 30ºC) se obtiene el enantiómero deseado. EM (M+H+): 555. 10 by chiral SFC (30% MeOH, 100 Par, 30 ° C) the desired enantiomer is obtained. MS (M + H +): 555.

Ejemplo 165 Example 165

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-2’-[5-cloro-2-(ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)-6-fluor-espiro[3H-indol-3,3’15 piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining (2'R, 3'R, 4'S) -2 '- [5-chloro-2- (cyclohexyloxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) -6-fluoro-spiro [3H-indole -3,3'15 piperidine] -2,6'-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-fluor-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo20 2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 138b, con el 1-[5-cloro-2-(ciclohexiloxi)-fenil]-3trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 134b, se obtiene un sólido blanco. EM (M+H+): 553. Similar to the method described in Example 1e, by reaction of tert 6-fluor-3- [1- (3-chloro-phenyl) -methylidene] -2-oxo20 2,3-dihydro-indole-1-carboxylate -butyl, obtained in example 138b, with 1- [5-chloro-2- (cyclohexyloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, obtained in example 134b, a white solid is obtained . MS (M + H +): 553.

Ejemplo 166 Example 166

25 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi-fenil)]-6-fluorespiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -4 '- (3-chloro-phenyl) -2' - [5-chloro-2- (tetrahydro-thiopyran-4-yloxy-phenyl)] - Racemic 6-fluorespyr [3H-indole3,3'-piperidine] -2,6'-dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-fluor-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 138b, con el 1-[5-cloro-2-(tetrahidro-tiopiran-4iloxi-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 135b, se obtiene un sólido blanco. EM (M+H+): 571. Similar to the method described in Example 1e, by reaction of 6-fluoro-3- [1- (3-chloro-phenyl) -methylidene] -2-oxo2,3-dihydro-indole-1-carboxylate tert- butyl, obtained in example 138b, with 1- [5-chloro-2- (tetrahydro-thiopyran-4-yloxy-phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, obtained in example 135b, is obtains a white solid MS (M + H +): 571.

5 Ejemplo 167 5 Example 167

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(ciclohexiloxi-fenil)]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica Obtaining the (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (cyclohexyloxy-phenyl)] - 4' - (3-fluor-phenyl) spiro [3H- indole-3,3'piperidine] -2,6'-racemic dione

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-fluor-fenil)-metilideno]-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 129b, con el 1-[5-cloro-2-(ciclohexiloxi)-fenil]-315 trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 134b, se obtiene un sólido blanco. EM (M+H+): 553. Similar to the method described in example 1e, by reaction of tert-6-chloro-3- [1- (3-fluorophenyl) -methylidene] -2-oxo2,3-dihydro-indole-1-carboxylate butyl, obtained in example 129b, with 1- [5-chloro-2- (cyclohexyloxy) -phenyl] -315 trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, obtained in example 134b, a white solid is obtained . MS (M + H +): 553.

Ejemplo 168 Example 168

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol20 3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral Obtaining the (2'R, 3'R, 4'R) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -4' - (2, 5-difluor-phenyl) spiro [3H-indol20 3,3'-piperidine] -2,6'-chiral dione

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(2,5-difluor-fenil)-metilideno]-2Similar to the method described in Example 1e, by reaction of 6-chloro-3- [1- (2,5-difluor-phenyl) -methylidene] -2

25 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 139b, con el 1-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4iloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 99b, se obtiene el producto deseado. Por separación mediante SFC quiral (30% de MeOH, 100 Par, 30ºC) se obtiene el enantiómero deseado. EM (M+H+): 573 Tert-butyl oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate, obtained in example 139b, with 1- [5-chloro-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy -2-aza-1,3-butadiene, obtained in example 99b, the desired product is obtained. By separation by chiral SFC (30% MeOH, 100 Par, 30 ° C) the desired enantiomer is obtained. MS (M + H +): 573

30 Ejemplo 169 30 Example 169

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-4’-(2,5-difluor-fenil)-2’-[5-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral Obtaining the (2'R, 3'R, 4'R) -6-chloro-4 '- (2,5-difluor-phenyl) -2' - [5-fluor-2- (tetrahydro-pyran-4 -yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2,6'-chiral dione

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(2,5-difluor-fenil)-metilideno]-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 139b, con el 1-[5-fluor-2-(tetrahidro-piran-45 iloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 128b, se obtiene el producto deseado. Por separación mediante SFC quiral (30% de MeOH, 100 Par, 30ºC) se obtiene el enantiómero deseado. EM (M+H+): Similar to the method described in Example 1e, by reaction of 6-chloro-3- [1- (2,5-difluoro-phenyl) -methylidene] -2oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylate tert-butyl, obtained in example 139b, with 1- [5-fluor-2- (tetrahydro-pyran-45-yloxy) -phenyl] -3-trimethylsilyloxy-2-aza-1,3-butadiene, obtained in the Example 128b, the desired product is obtained. By separation by chiral SFC (30% MeOH, 100 Par, 30 ° C) the desired enantiomer is obtained. MS (M + H +):

557. 557.

Ejemplo 170 Example 170

10 Ensayo de actividad “in vitro” 10 “In vitro” activity test

Se mide la capacidad de los compuestos para inhibir la interacción entre las proteínas p53 y MDM2 mediante un ensayo HTRF (homogeneous time-resolved fluorescence), en el que la MDMD2 marcada con GST recombinante se The ability of the compounds to inhibit the interaction between p53 and MDM2 proteins is measured by an HTRF (homogeneous time-resolved fluorescence) assay, in which the MDMD2 labeled with recombinant GST is

15 fija sobre un péptido que se asemeja a la región de la p53 que interacciona con la MDM2 (Lane y col.). La fijación de la proteína GST-MDM2 y el péptido p53 (biotinilado en su extremo N) se registra mediante la transferencia FRET (fluorescence resonance energy transfer) entre el anticuerpo anti-GST marcado con europio (Eu) y la aloficocianina conjugada con estreptavidina (APC). 15 fixed on a peptide that resembles the region of p53 that interacts with the MDM2 (Lane et al.). The binding of the GST-MDM2 protein and the p53 peptide (biotinylated at its N-terminus) is recorded by FRET transfer (fluorescence resonance energy transfer) between the anti-GST antibody labeled with Europium (Eu) and the streptavidin-conjugated allophycocyanin ( APC).

20 El ensayo se realiza en placas negras de 384 hoyos de fondo plano (Costar), en un volumen total de 40 µl por hoyo que contiene: 90 nM péptido biotinilado, 160 ng/ml GST-MDM2, 20 nM APC-estreptavidina (PerkinElmerWallac), 2 nM anticuerpo anti-GST marcado con Eu (PerkinElmerWallac), 0,2% de albúmina de suero bovino (BSA), 1 mM ditiotreitol (DTT) y 20 mM tampón Tris-borato salino (TBS) del modo siguiente: se añaden 10 µl de GST-MDM2 (640 ng/ml de solución de trabajo) en el tampón de reacción a cada hoyo. Se añaden 10 µl de los compuestos diluidos 20 The test is performed on 384-hole flat plates black plates (Costar), in a total volume of 40 µl per hole containing: 90 nM biotinylated peptide, 160 ng / ml GST-MDM2, 20 nM APC-streptavidin (PerkinElmerWallac ), 2 nM anti-GST antibody labeled with Eu (PerkinElmerWallac), 0.2% bovine serum albumin (BSA), 1 mM dithiothreitol (DTT) and 20 mM saline Tris-borate buffer (TBS) as follows: add 10 µl of GST-MDM2 (640 ng / ml of working solution) in the reaction buffer to each hole. 10 µl of the diluted compounds are added

25 (dilución 1:5 en el tampón de reacción) a cada hoyo, se mezcla por agitación. Se añaden 20 µl de péptido p53 biotinilado (solución de trabajo 180 nM) en el tampón de reacción a cada hoyo y se mezcla en el agitador. Se incuba a 37°C durante 1 h. Se añaden 20 µl de la mezcla de APC-estreptavidina y anticuerpo anti-GST marcado con Eu (6 nM Eu-anti-GST y 60 nM APC-estreptavidina solución de trabajo) en tampón TBS con un 0,2% de BSA, se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se realiza la lectura mediante un aparato lector de placas idóneo para la 25 (1: 5 dilution in the reaction buffer) to each hole, mixed by stirring. 20 µl of biotinylated p53 peptide (180 nM working solution) is added in the reaction buffer to each hole and mixed in the stirrer. Incubate at 37 ° C for 1 h. 20 µl of the mixture of APC-streptavidin and Eu-labeled anti-GST antibody (6 nM Eu-anti-GST and 60 nM APC-streptavidin working solution) in TBS buffer with 0.2% BSA are added, added stir at room temperature for 30 minutes and the reading is carried out by means of a plate reader apparatus suitable for

30 TRF a 665 y 615 nm (Victor 5, Perkin ElmerWallac). Si no se indica lo contrario, los reactivos se adquieren a Sigma Chemical Co. 30 TRF at 665 and 615 nm (Victor 5, Perkin Elmer Wallac). If not stated otherwise, the reagents are purchased from Sigma Chemical Co.

Los valores IC50 que indican la actividad biológica de los compuestos de esta invención equivalen a actividades inferiores al 10% (en [µM]). IC50 values indicating the biological activity of the compounds of this invention are equivalent to activities below 10% (in [µM]).

35 Son valores representativos, por ejemplo, los siguientes: 35 Representative values are, for example, the following:

compuesto del ejemplo example compound

IC50 [µM, 0,2 % de BSA] IC50 [µM, 0.2% BSA]

2 2

0,205 0.205

5c 5c

0,034 0.034

22b 22b

0,042 0.042

56 56

0,131 0.131

87 87

0,048 0.048

Claims (23)

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula 1. A compound of the formula en la que: in which: X es -Cl, -F o -Br; X is -Cl, -F or -Br; 10 R es fenilo sustituido o heteroarilo sustituido, dichos fenilo sustituido o heteroarilo sustituido se eligen entre el grupo formado por: R 10 is substituted phenyl or substituted heteroaryl, said substituted phenyl or substituted heteroaryl are selected from the group consisting of: 15 W se elige entre el grupo formado por -F, -Cl, -Br, -I, metilo, etilo, ciclopropilo, ciano, metoxi, hidroximetilo, -COOMe, etinilo, -CF3, vinilo, isopropenilo, 1-propinilo, 3-metil-1-butinilo, 3,3-dimetil-1-butinilo, 3-trifluoretinilo, fenilo, 2-furanilo, 2-tiofenilo y 4-tiazolilo; Y es hidrógeno, -F, -Cl o metilo; V es hidrógeno, -F, -Cl o metilo; 15 W is selected from the group consisting of -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyano, methoxy, hydroxymethyl, -COOMe, ethynyl, -CF3, vinyl, isopropenyl, 1-propynyl, 3 -methyl-1-butynyl, 3,3-dimethyl-1-butynyl, 3-trifluoretinyl, phenyl, 2-furanyl, 2-thiophenyl and 4-thiazolyl; Y is hydrogen, -F, -Cl or methyl; V is hydrogen, -F, -Cl or methyl; 20 A se elige entre el grupo formado por un enlace, O, NH, CH2, C(=O), C(=O)NH, NHC(=O), NHC(=O)NH, S, S(=O)2 y O(CH2)n; n es el número 1, 2 ó 3; R’ se elige entre el grupo formado por heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo sustituido 20 A is chosen from the group consisting of a bond, O, NH, CH2, C (= O), C (= O) NH, NHC (= O), NHC (= O) NH, S, S (= O ) 2 and O (CH2) n; n is the number 1, 2 or 3; R ’is selected from the group consisting of heterocycle, substituted heterocycle, heteroaryl, substituted heteroaryl, aryl, substituted aryl, substituted cycloalkyl 25 y -CR1R2C(=O)NR3R4, en el que R1, R2 son hidrógeno o alquilo C1-8 o pueden unirse entre sí para formar una estructura cíclica elegida entre cicloalquilo sustituido o sin sustituir; y R3, R4 se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-8, arilo, alquenilo C2-8, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido; 25 and -CR1R2C (= O) NR3R4, wherein R1, R2 are hydrogen or C1-8 alkyl or can be linked together to form a cyclic structure chosen from substituted or unsubstituted cycloalkyl; and R3, R4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl, aryl, C2-8 alkenyl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocycle, substituted heterocycle, cycloalkyl and substituted cycloalkyl; 30 con la condición de que R3, R4 no sean ambos hidrógeno o que R3/R4 puedan unirse entre sí para formar una estructura cíclica elegida entre heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir o heterociclo sustituido o sin sustituir; y 30 provided that R3, R4 are not both hydrogen or that R3 / R4 can be linked together to form a cyclic structure chosen from substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl or substituted heterocycle or without replacing; Y 35 sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. 35 its pharmaceutically acceptable salts and esters. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que W, X, Y, A, R y R’ tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y V es hidrógeno o F. 2. The compound of claim 1, wherein W, X, Y, A, R and R 'have the meanings defined in claim 1 and V is hydrogen or F. 40 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que W, X, A, R y R’ tienen los significados definidos en la reivindicación 1, V es hidrógeno o F e Y es hidrógeno o F. 3. The compound of claim 1, wherein W, X, A, R and R ’have the meanings defined in claim 1, V is hydrogen or F and Y is hydrogen or F. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X, A, R y R’ tienen los significados definidos en la reivindicación 1, 4. The compound of claim 1, wherein X, A, R and R ’have the meanings defined in claim 1, W es F, Cl, Br, I o etinilo y es hidrógeno o F y V es hidrógeno o F. 45 W is F, Cl, Br, I or ethynyl and is hydrogen or F and V is hydrogen or F. 45 5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X, R y R’ tienen los significados definidos en la reivindicación 1, W es F, Cl, Br, I o etinilo y es hidrógeno o F, V es hidrógeno o F y A es O o NH con la condición de que Y y V no sean ambos F. 5. The compound of claim 1, wherein X, R and R 'have the meanings defined in claim 1, W is F, Cl, Br, I or ethynyl and is hydrogen or F, V is hydrogen or F and A is O or NH with the proviso that Y and V are not both F. 50 6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que The compound of claim 1, wherein R es 3-clorofenilo; A es -O-o -NH-; R’ es piperidinilo, tetrahidro-piranilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, fenilo, pirazinilo y pirazolilo, todos ellos pueden estar sin sustituir o sustituidos por 1-5 sustituyentes; y los sustituyentes restantes tienen los significados definidos en la reivindicación 1. R is 3-chlorophenyl; A is -O-or -NH-; R 'is piperidinyl, tetrahydro-pyranyl, cyclohexyl, pyrrolidinyl, phenyl, pyrazinyl and pyrazolyl, all of which may be without replace or substituted with 1-5 substituents; Y the remaining substituents have the meanings defined in claim 1.

7. 7.

Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetoxi)-5-yodofenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidinilmetoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidinilamino)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica y (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidinilamino)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica. A compound of claim 1, selected from the group consisting of: (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinylmethoxy) -5-iodophenyl] -6 -chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinylmethoxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6' ( 1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinylmethoxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl ) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2' - [2- (1- (tert-butoxycarbonyl) - 4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione, (2 'R, 3R, 4'S) -2' - [2- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2' - [2- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] - 6-chloro-4 - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -2' - [2- (1-acetyl -4-piperidinyloxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6' (1H)-racemic dione, ( 2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole- 3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 '- [5-iodine-2 - (1-methyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro -4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (1-methyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '( 1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (1-methyl-4-piperidinyloxy) -phenyl ] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) -dione chiral, (2'R, 3R, 4'S) -2' - [2- (1-acetyl-4-piperidinylamino) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) - racemic dione and (2'R, 3R, 4'S) -2' - [2- (1-acetyl-4-piperidinylamino) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4 '- (3 -chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione.

8. 8.

Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-propionil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[1-(3-metanosulfonil-propil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metanosulfonil-4-piperidiniloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metanosulfonil-4-piperidiniloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, 2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-bromo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-bromo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-3-bromo-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-etil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica y (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral. A compound of claim 1, selected from the group consisting of: (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (1- propionyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4'- (3-chlorophenyl) -2 '- {5-ethynyl-2- [1- (3-methanesulfonyl-propyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl} spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6' (1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (1-methanesulfonyl-4-piperidinyloxy) phenyl ] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 ' - [5-ethynyl-2- (1-methanesulfonyl-4-piperidinyloxy) phenyl] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -5-ethynyl-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione, 2'R, 3R, 4'S) -2' - [5-bromo-2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2'- [2- (1-Acetyl-4-piperidinyloxy) -5-bromo-phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6' ( 1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -5-bromo-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl ) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -2' - [3-bromo-6- (1- (tert -butyloxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -2-fluorophenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H) - racemic dione, ( 2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-6- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -2-fluorphenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H) -dione chiral, (2'R, 3R, 4'S) -2' - [6- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -3 -bromo-2-fluor-phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione, (2'R , 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (1-ethyl-4-pipe ridynyloxy) -5-ethynyl-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2' - [3-bromine -2-fluor-6- (1-methyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2.6' ( 1H)-racemic dione and (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-2-fluor-6- (1-methyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4'- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H) -diral chiral.

9. 9.

Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: A compound of claim 1, chosen from the group consisting of:

(2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-dietilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-yodo-2-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-isopropil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[1-(2-oxo-imidazolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-3-cloro-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-3-cloro-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-6-(1-metilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-metilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica y (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica. (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromo-6- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -2-fluorphenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2' - [3-bromo-6- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) - 2-fluorphenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2,6' (1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) - 6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (1-diethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -5-ethynyl-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2, 6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 '- {5-iodine-2- [1- (pyrrolidine-1- carbonyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 '- {5-ethynyl-2- [1- (pyrrolidine-1-carbonyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2, 6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 '- [5-ethynyl-2- (1-isopropyl-4-piperidinyloxy ) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-pipe ridin] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 '- {5-ethynyl-2- [1- ( 2-Oxo-imidazolidine-1-carbonyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl} spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [6- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyloxy) -3-chloro-2-fluorphenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3 ' -piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2' - [6- (1-acetyl-4-piperidinyloxy) -3-chloro-2-fluorophenyl ] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6- chloro-2 '- [3-chloro-6- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -2-fluorophenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2 , 6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2' - [3-chloro-6- (1-methylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -2-fluorophenyl] -4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [3-bromine -6- (1-methylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -2-fluorf enyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione and (2'R, 3R, 4'S) -6- chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2.6 ' (1H) - racemic dione.

10. 10.

Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: A compound of claim 1, chosen from the group consisting of:

(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[1-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[1-(1-pirrolidina-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[1-(1-pirrolidina-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-etoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-etoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-isobutiril-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica y (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-isopropoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica. (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-ethynyl-2- [1- (4-methylpiperazine-1-carbonyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl} spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 '- [5-iodo-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3 ' -piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 '- [5-ethynyl-2- (tetrahydro- pyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -2' - [5-bromine -2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6' (1H) -dione racemic, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -2' - {5-brom o-2- [1- (1-Pyrrolidine-carbonyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl} -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2' - {5-bromo-2- [1- (1-pyrrolidine-carbonyl) -4-piperidinyloxy] -phenyl} -6-chloro -4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6' (1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromine- 2- (1-Dimethylcarbamoyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6' (1H) -dione racemic , (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (1-ethoxycarbonyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H- indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2' - [5-bromo-2- (1-ethoxycarbonyl-4-piperidinyloxy) - phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-Bromo-2- (1-isobutyryl-4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) - racemic dione and (2'R, 3R, 4' S) -2 '- [5-Bromo-2- (1-isopropoxycarbonyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione.

11. eleven.

Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: A compound of claim 1, chosen from the group consisting of:

(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-isobutiril-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-isopropoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{2-[1-(2-hidroxi-etil)-4-piperidiniloxi]-5-yodo-fenil}espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-metoxicarbonilmetil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-butoxicarbonilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodofenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (1-isobutyryl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 '- [5-iodine- 2- (1-Isopropoxycarbonyl-4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6- chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {2- [1- (2-hydroxy-ethyl) -4-piperidinyloxy] -5-iodo-phenyl} spiro [3H-indole-3,3'piperidine ] -2.6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 '- [5-iodo-2- (1-methoxycarbonylmethyl -4-piperidinyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2' - [2- (1 -tert-butoxycarbonylmethyl-4-piperidinyloxy) -5-iodophenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione , (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-hidroxicarbonilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-carbamoilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-carbamoilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral y (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica. (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (1-hydroxycarbonylmethyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H-indole -3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2' - [2- (1-carbamoylmethyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl ] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 ' - [2- (1-Carbamoylmethyl-4-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2.6' (1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - ( 3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2' - [2- (1-tert-butoxycarbonyl -3-pyrrolidinyloxy) -5-iodo-phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione, ( 2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3, 3'-piperidine] 2,6 '(1H) -dione racemic a, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) -dione chiral and (2'R, 3R, 4'S) -2' - [5-bromo-2- (4-methoxy-phenoxy) -phenyl] - 6-Chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H) racemic dione.

12. 12.

Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: A compound of claim 1, chosen from the group consisting of:

(2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2,5-dimetil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-metoxi-4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-hidroxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilcarbamoil)-fenoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)-fenoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-carbamoil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-cloro-4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-5-yodo-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-5-yodo-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-15-cloro-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica y (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-{5-cloro-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral. (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (2,5-dimethyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2' - [5-bromo-2- (2-methoxy-4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) - 2 '- [5-Bromo-2- (4-hydroxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 ' (1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {5-bromo-2- [4- (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylcarbamoyl) -phenoxy] -phenyl} - 6-Chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {5 -bromo-2- [4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethylcarbamoyl) -phenoxy] -phenyl} -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] - 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2' - [5-bromo-2- (4-carbamoyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4 '- ( 3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4' S) -2 '- [5-Bromo-2- (2-chloro-4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3 ' piperidine] -2.6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2' - [5-chloro-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] -4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3 -chlorophenyl) -2 '- {2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -5-iodo-phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6' (1H) racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -5-iodine -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) - 2 '- {5-ethynyl-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - {5-ethynyl-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2'-15-chloro-2- [4- ( 2-hydroxy-etho xi) -phenoxy] -phenyl} -4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6' (1H)-racemic dione and (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- {5-chloro-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -phenyl} -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3 ' -piperidine] 2,6 '(1H) -diral chiral.

13. 13.

Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: A compound of claim 1, chosen from the group consisting of:

(2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2,6-dimetil-4-piridiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(5-cloro-2-imidazol-1-il-fenil)-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-yodofenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-etinil-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (2,6-dimethyl-4-pyridinyloxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2' - (5-chloro-2-imidazol-1-yl -phenyl) -4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro -4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (4-cyano-phenoxy) -5-iodophenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (4-cyano-phenoxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H- indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) chiral dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 '- [2- ( 4-cyano-phenoxy) -5-ethynyl-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6- chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (4-cyano-phenoxy) -5-ethynyl-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '( 1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (4-methoxy-phenoxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3.3 -piperidine] -2.6 '(1H) racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 '- (5-ethynyl-2- (4- methoxy-phenoxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H) racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3 -chlorophenyl) -2 '- [5-ethynyl-2- (4-methoxy-phenoxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H) chiral dione, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-hidroxicarbonil-fenoxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-carbamoil-fenoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica y (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-carbamoil-fenoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral. (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-iodo-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 '- [5-ethynyl-2- (4-methoxycarbonyl-phenoxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3-Chlorophenyl) -2 '- [2- (4-hydroxycarbonyl-phenoxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6' (1H)-racemic dione , (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (4-carbamoyl-phenoxy) -5-ethynyl-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole- 3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) racemic dione and (2'R, 3R, 4'S) -2' - [2- (4-carbamoyl-phenoxy) -5-ethynyl-phenyl] -6 -chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6' (1H) chiral dione.

14. 14.

Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: A compound of claim 1, chosen from the group consisting of:

(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2,6-dimetil-4-piridiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2,6-dimetil-4-piridiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(3-ciano-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[4-(3-hidroxi-propil)-fenoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metilsulfanil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metilsulfonil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metilsulfinil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-nitro-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica y (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-amino-fenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica. (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (2,6-dimethyl-4-pyridinyloxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H -indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 '- [2- (2,6-dimethyl-4-pyridinyloxy) -5-ethynyl-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S ) -2 '- [5-Bromo-2- (4-fluorophenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2 , 6 '(1H) racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2' - [5-bromo-2- (4-trifluoromethyl-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4 '- (3- chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 '- [5-Chloro-2- (4-trifluoromethyl-phenoxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (3-cyano-phenoxy) -phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] - 2,6 '(1H) racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2' - {5-bromo-2- [4- (3-hydroxy-propyl) -phenoxy] -phenyl} - 6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro- 2 '- [5-Chloro-2- (4-cyano-phenoxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H) racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-cyano-phenoxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H- indole-3,3'-piperidine] -2,6 '(1H) chiral dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2' - [5-chloro-2- (4-methylsulfanyl-phenoxy ) -phenyl] -4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro -2 '- [5-Chloro-2- (4-methylsulfonyl-phenoxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (4-methylsulfinyl-phenoxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2' - [5-chloro-2- (4-nitro- phenoxy) -phenyl] -4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione and (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (4-amino-phenoxy) -5-chloro-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] -2.6 '(1H) racemic dione.

15. fifteen.

Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: A compound of claim 1, chosen from the group consisting of:

(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-amino-fenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-acetilamino-fenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-iloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-oxo-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’S, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-cloro-6-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(cis-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(cis-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(trans-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (4-amino-phenoxy) -5-chloro-phenyl] -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] -2.6 '(1H) chiral dione, (2'R, 3R, 4'S) -2' - [2- (4-acetylamino-phenoxy) -5-chloro-phenyl] -6- chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 ' - (3-Chlorophenyl) -2 '- [5-iodo-2- (1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] - 2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 '- [5-ethynyl-2- (1,3,5 -trimethyl-1H-pyrazol-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6- chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-ethynyl-2- (1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3 'piperidine] -2.6' (1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1,3,5-trimethyl-1H-pyrazole-4- iloxy) -phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S ) -6-chloro-2 '- [5- Chloro-2- (1,4-dioxa-spiro [4,5] dec-8-yloxy) -phenyl] -4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2, 6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2' - [5-chloro-2- (4-oxo-cyclohexyloxy) -phenyl] -4 '- (3- chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 '(1H) racemic dione, (2'S, 3R, 4'S) -6-chloro-2' - [2-chloro-6- (4 -methoxy-phenoxy) -phenyl] -4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H) racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (cis-4-hydroxy-cyclohexyloxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2 , 6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2' - [5-chloro-2- (cis-4-hydroxy-cyclohexyloxy) -phenyl] -4'- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2' - [5-chloro -2- (trans-4-hydroxy-cyclohexyloxy) -phenyl] -4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6' (1H)-racemic dione, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(trans-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral y (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica. (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (trans-4-hydroxy-cyclohexyloxy) -phenyl] -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) -diral chiral and (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2' - [5-chloro-4-fluor-2- (tetrahydro- pyran-4-yloxy) -phenyl]] - 4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione.

16. 16.

Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-metil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-[5-cloro-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’-[5-cloro-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-1,1-dimetil-2-oxo-etoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[2-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-1,1-dimetil-2-oxo-etoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[1-metil-1-(2,2,2-trifluor-etilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-dimetilcarbamoil-1-metil-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-dimetilcarbamoil-2-metil-propoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2,2-dimetil-3-oxo-3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica y (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica. A compound of claim 1, selected from the group consisting of: (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-4-fluor-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) ) -phenyl]] - 4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6- chloro-2 '- [5-chloro-4-methyl-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl]] - 4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2.6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) -2 '- [5-chloro-2- (2,2, 6,6-tetramethyl-tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) - 6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-chloro-2- (2,2,6,6-tetramethyl-tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole3 , 3'-piperidine] -2.6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2' - [5-chloro-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy ) -phenyl]] - 4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'R) - 6-chloro-4 '- (3-chloro-2-fluorophenyl) -2' - [5-chloro-2- (tetrahydr opiran-4-yloxy) -phenyl]] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'R) -6-chloro- 4 '- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2' - [5-chloro-2- (tetrahydropyran-4-yloxy) -phenyl]] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2 , 6 '(1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2' - {5-bromo-2- [2- (4-acetyl-piperazin-1-yl) -1,1-dimethyl -2-oxo-ethoxy] -phenyl} -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione, (2'R , 3R, 4'S) -2 '- {5-bromo-2- [2- (4,4-difluor-piperidin-1-yl) -1,1-dimethyl-2-oxo-ethoxy] -phenyl} -6 -chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- { 5-Bromo-2- [1-methyl-1- (2,2,2-trifluor-ethylcarbamoyl) -ethoxy] -phenyl} -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3 '-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (1-dimethylcarbamoyl-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2'- [5-b romo-2- (2-dimethylcarbamoyl-2-methyl-propoxy) -phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2.6' (1H ) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromo-2- (2,2-dimethyl-3-oxo-3-pyrrolidin-1-yl-propoxy) -phenyl] - 6-Chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione and (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5 -bromo-2- (3-methyl-oxetan-3-ylmethoxy) -phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6' ( 1H) - racemic dione.

17. 17.

Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: A compound of claim 1, chosen from the group consisting of:

(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-bromo-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-fluor-benciloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(3-etil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-iloxi)]-5-trifluormetilfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-fenil]-6-cloro-4’-(5-cloro-2-metil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-tiofenil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-furanil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-fenil-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(2-piraziniloxi)-fenil]-espiro-[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-(2-furanil)-2-hidroxi-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-(2-tiofuranil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-fenil]-fenil-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica y (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-(2-tiazolil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica. (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-bromo-2- (3-methyl-oxetan-3-ylmethoxy) -phenyl] spiro [3H -indole-3,3'-piperidine] 2,6 '(1H) -diral chiral, (2'R, 3R, 4'S) -2' - [5-bromo-2- (4-fluor-benzyloxy) -phenyl ] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6' (1H) racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 ' - [5-Bromo-2- (3-ethyl-oxetan-3-ylmethoxy) -phenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2, 6 '(1H) - racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2' - [2- (1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)] - 5-trifluoromethylphenyl] -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole3,3'-piperidine] -2.6' (1H)-racemic dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [5-bromine-2- (1-methyl-piperidin-4-ylamino) -phenyl] -6-chloro-4 '- (5-chloro-2-methyl-phenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2.6' (1H) - racemic dione, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2 -thiophenyl) -phenyl] -spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'dione racemic, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chlor o-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-furanyl) -phenyl] -spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] - 2,6 dione chiral, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2- (2-hydroxy-ethoxy) -5-phenyl- phenyl] -spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-dione racemic, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-Chloro-2- (2-pyrazinyloxy) -phenyl] -spiro- [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-dione racemic, (2'R, 3R, 4'S) - 6-Chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2-hydroxy-5-iodo-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione, ( 2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5- (2-furanyl) -2-hydroxy-phenyl] -spiro [3H-indole-3 , Racemic 3'-piperidine] -2,6'-dione, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2-hydroxy-5- (2-Thiofuranyl) -phenyl] -spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-dione racemic, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4'- (3-chlorophenyl) -2 '- [2-hydroxy-5-phenyl] -phenyl-spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-dione racemic and (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2-hydroxy-5- (2-thiazolyl) -phenyl] -spiro [3H-indole-3,3'- piperidine] -2,6'-racemic dione.

18. 18.

Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: A compound of claim 1, chosen from the group consisting of:

(2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-(2-tiazolil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [2-hydroxy-5- (2-thiazolyl) -phenyl] -spiro [3H-indole- 3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{2-[3-(tert-butoxicarbonil)-pirrolidiniloxi]-5-cloro-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-(3-pirrolidiniloxi)-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(3-metanosulfonil-pirrolidiniloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(3-etilcarbamoil-pirrolidiniloxi)-fenil}-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-3-pirrolidiniloxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[trans-4-(3-hidroxi-1-metanosulfonil-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[5-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-fluor-fenil)-2’-[5-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(1,1-dioxo-tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(ciclohexiloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(ciclopentiloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral y (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(ciclohexiloxi-fenil)]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica. (2'R, 3R, 4'S) -2 '- {2- [3- (tert-butoxycarbonyl) -pyrrolidinyloxy] -5-chloro-phenyl} -6-chloro-4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H -indole-3,3'piperidine] -2,6'-chiral dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-chloro- ( 3-pyrrolidinyloxy) -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-chiral dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro -2- (3-methanesulfonyl-pyrrolidinyloxy) -phenyl] -4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6'-chiral dione, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (3-ethylcarbamoyl-pyrrolidinyloxy) -phenyl} -4' - (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2 , 6'-chiral dione, (2'R, 3R, 4'S) -2 '- [2- (1-acetyl-3-pyrrolidinyloxy) -5-chloro-phenyl] -6-chloro-4' - (3- chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'dione chiral, (2'R, 3R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [ trans-4- (3-hydroxy-1-methanesulfonyl-piperidinyloxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3Hindole-3,3'-piperidine] -2,6'-dione racemic, (2'R, 3'R , 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chloro-f enyl) -2 '- [5-fluor-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'dione racemic, (2'R , 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-fluor-phenyl) -2' - [5-fluor-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole -3,3'-piperidine] -2,6'dione chiral, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-fluor-2 - (tetrahydro-thiopyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6'-dione racemic, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro- 4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-fluor-2- (1,1-dioxo-tetrahydrothiopyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2, 6'-chiral dione, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5-fluor-2- (cyclohexyloxy) -phenyl] spiro [3H -indole-3,3'-piperidine] -2,6'-chiral dione, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chlorophenyl) -2' - [5- fluor-2- (cyclopentyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-chiral dione and (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 ' - [5-Chloro-2- (cyclohexyloxy-phenyl)] - 4 '- (3-chlorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piper idina] -2,6’-racemic diona.

19. 19.

Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: A compound of claim 1, chosen from the group consisting of:

(2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(1,1-dioxo-tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-fluor-fenil)-2’-[5-fluor-2-(4-fluor-fenoxifenil)]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-6-fluor-2’-[2-(2,4-difluor-feniloxi)-5-fluor-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(2-cloro-6-fluor-benciloxi)-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluor-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluor-fenil]-4’-(3-fluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluor-fenil]-6-fluor-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-6-fluor-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-fluor-fenil)-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona quiral y (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica. (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (tetrahydro-thiopyran-4-yloxy) -phenyl] -4' - (3-fluorophenyl) - Spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] racemic 2,6'-dione, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (1, 1-dioxo-tetrahydro-thiopiran-4-yloxy) -phenyl] -4 '- (3-fluorophenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6'-racemic dione, (2' R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-fluor-phenyl) -2' - [5-fluor-2- (4-fluor-phenoxyphenyl)] spiro [3H-indole-3, Racemic 3'-piperidine] -2,6'-dione, (2'R, 3'R, 4'S) -4 '- (3-chloro-phenyl) -6-fluor-2' - [2- (2, Racemic 4-difluor-phenyloxy) -5-fluor-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-dione, (2'R, 3'R, 4'R) -6 -chloro-2 '- [5-chloro-2- (2-chloro-6-fluor-benzyloxy) -phenyl] -4' - (2,5-difluor-phenyl) spiro [3H-indole-3,3 ' -piperidine] 2,6'-racemic dione, (2'R, 3'R, 4'R) -6-chloro-2 '- [2- (4-cyano-phenyloxy) -5-fluorophenyl] - Racemic 4 '- (2,5-difluor-phenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'dione, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [2- (4-cyano- phenyloxy) -5-fluor-phenyl] -4 '- (3-fluorphenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-dione racemic, (2'R, 3'R, 4'S ) -4 '- (3-chloro-phenyl) -2' - [2- (4-cyano-phenyloxy) -5-fluor-phenyl] -6-fluor-spiro [3H-indole-3,3'-piperidine ] -2,6'-racemic dione, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-fluor-2- (4-methoxy-phenyloxy) -phenyl] -4'- (3-fluor-phenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-dione racemic, (2'R, 3'R, 4'S) -4 '- (3-chloro-phenyl ) -6-fluor-2 '- [5-fluor-2- (4-methoxy-phenyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione, (2 'R, 3'R, 4'R) -6-chloro-2' - [5-fluor-2- (4-methoxy-phenyloxy) -phenyl] -4 '- (2,5-difluoro-phenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'dione racemic, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chloro-phenyl) -2'- [5-fluor-2- (4-methoxy-phenyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-chiral dione, (2'R, 3'R, 4 ' R) -6-Chloro-4 '- (5-chloro-2-fluor-phenyl) -2' - [5-fluor-2- (4-methoxy-phenyloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3, 3'-piperidine] 2, 6'-chiral dione and (2'R, 3'R, 4'R) -6-chloro-2 '- {5-fluor-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -phenyl} -4 '- (2,5-difluor-phenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6'-racemic dione.

20. twenty.

Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: A compound of claim 1, chosen from the group consisting of:

(2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-fluor-fenil)-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-fluor-fenil)-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-6-fluor-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2'R, 3'R, 4'R) -6-chloro-4 '- (5-chloro-2-fluor-phenyl) -2' - {5-fluor-2- [4- (2-hydroxy -ethoxy) -phenoxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6'-dione racemic, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- ( 3-fluor-phenyl) -2 '- {5-fluor-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6' racemic dione, (2'R, 3'R, 4'S) -4 '- (3-chloro-phenyl) -6-fluor-2' - {5-fluor-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy ) -phenoxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] racemic 2,6'-dione, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3- chloro-phenyl) -2 '- {5-fluor-2- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenoxy] -phenyl} spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6'-dione racemic, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-4’-(5-cloro-2-trifluormetilfenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-2’-[5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-2’-[2-(ciclohexiloxi)-5-fluor-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-fluor-2-(ciclopentiloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-(ciclohexiloxi-5-yodo)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-(ciclohexiloxi-5-fluor)-fenil]-4’-(3-fluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-(ciclohexiloxi-5-etinil)-fenil]-4’-(3-fluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[2-(ciclohexiloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica y (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[2-(ciclohexiloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica. (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -4' - (5-chloro-2-trifluoromethylphenyl ) Spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6'-dione racemic, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (5-chloro-2-trifluoromethyl- phenyl) -2 '- [5-iodo-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6'-racemic dione, (2'R , 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (5-chloro-2-trifluoromethyl-phenyl) -2' - [2- (cyclohexyloxy) -5-fluorophenyl] spiro [3H-indole-3 , 3'-piperidine] 2,6'-dione, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl ] -4 '- (3-fluor-phenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'dione chiral, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-fluor-2- (cyclopentyloxy) -phenyl] -4' - (3-fluor-phenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-chiral dione, (2 'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2' - [2- (cyclohexyloxy-5-iodine) -phenyl] -4 '- (3-fluorophenyl) spiro [3H-indole-3,3 '-piperidine] -2,6'-racemic dione, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2' - [2- (cyclohexyloxy- 5-fluor) -phenyl] -4 '- (3-fluorphenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-dione racemic, (2'R, 3'R, 4'S) - 6-Chloro-2 '- [2- (cyclohexyloxy-5-ethynyl) -phenyl] -4' - (3-fluorphenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-racemic dione , (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chloro-phenyl) -2' - [2- (cyclohexyloxy) -5-iodo-phenyl] spiro [3H-indole- Racemic 3,3'-piperidine] -2,6'-dione and (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-4 '- (3-chloro-phenyl) -2' - [2- ( racemic cyclohexyloxy) -5-ethynyl-phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-dione.

21. twenty-one.

Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: A compound of claim 1, chosen from the group consisting of:

(2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[2-ciclohexiloxi-5-fluor-fenil]-4’-(2,5-difluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-2’-[5-cloro-2-(ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-cloro-fenil)-6-fluor-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi-fenil)]-6-fluor-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(ciclohexiloxi-fenil)]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona quiral y (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-4’-(2,5-difluor-fenil)-2’-[5-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona quiral. (2'R, 3'R, 4'R) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (tetrahydro-thiopyran-4-yloxy) -phenyl] -4' - (2,5-difluor -phenyl) spiro [3H-indole-3,3'piperidine] -2,6'-dione racemic, (2'R, 3'R, 4'R) -6-chloro-2 '- [2-cyclohexyloxy- 5-fluor-phenyl] -4 '- (2,5-difluorphenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-chiral dione, (2'R, 3'R, 4'S) -2 '- [5-Chloro-2- (cyclohexyloxy) -phenyl] -4' - (3-chloro-phenyl) -6-fluoro-spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2.6 'racemic dione, (2'R, 3'R, 4'S) -4' - (3-chloro-phenyl) -2 '- [5-chloro-2- (tetrahydro-thiopyran-4-yloxy-phenyl)] -6-fluor-spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6'-dione racemic, (2'R, 3'R, 4'S) -6-chloro-2 '- [5-chloro- Racemic 2- (cyclohexyloxy-phenyl)] - 4 '- (3-fluor-phenyl) spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] -2,6'-dione, (2'R, 3'R, 4'R) -6-chloro-2 '- [5-chloro-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] -4' - (2,5-difluor-phenyl) spiro [3H-indole- 3,3'-piperidine] 2,6'-chiral dione and (2'R, 3'R, 4'R) -6-chloro-4 '- (2,5-difluor-phenyl) -2' - [ 5-fluor-2 - (tetrahydro-pyran-4-yloxy) -phenyl] spiro [3H-indole-3,3'-piperidine] 2,6'-chiral dione.

22. 22

Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. A pharmaceutical composition containing a compound according to any one of claims 1 to 21, together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

23. 2. 3.

Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 para el uso de medicamento. A compound according to any one of claims 1 to 21 for the use of medicament.

24. 24.

Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 para el uso de medicamento destinado al tratamiento del cáncer, en particular de tumores sólidos, más en especial de tumores de mama, de colon, de pulmón y de próstata. A compound according to any one of claims 1 to 21 for the use of medicament for the treatment of cancer, in particular solid tumors, more especially breast, colon, lung and prostate tumors.

25. 25.

El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento del cáncer, en particular de tumores sólidos, más en especial de tumores de mama, de colon, de pulmón y de próstata. The use of a compound according to any one of claims 1 to 21 for the manufacture of medicaments for the treatment of cancer, in particular of solid tumors, more especially of breast, colon, lung and prostate tumors.