ES2368162T3 - DERIVATIVES OF ANDROSTANO-17-ALFA-CARBONATE FOR USE IN THE TREATMENT OF ALLERGIC AND INFLAMMATORY AFFECTIONS. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** en la que R1 representa un grupo alquilo C4-C7 ramificado, un grupo bicicloalquilo o un cicloalquilo C5-C6 que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C4; R2 representa hidrógeno, un grupo metilo, que puede estar en la configuración a o b o un grupo metileno; R3 y R4 son iguales o un grupo diferente y cada uno representa independientemente hidrógeno, halógeno o un grupo metilo; y representa un enlace simple o doble; o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo.A compound of formula (I): ** Formula ** in which R 1 represents a branched C 4 -C 7 alkyl group, a bicycloalkyl group or a C 5 -C 6 cycloalkyl which may be optionally substituted with a C 1 -C 4 alkyl group; R2 represents hydrogen, a methyl group, which may be in the a or b configuration or a methylene group; R3 and R4 are the same or a different group and each independently represents hydrogen, halogen or a methyl group; and represents a single or double bond; or a physiologically acceptable solvate thereof.

Description

Derivados de androstano-17-α-carbonato para su uso en el tratamiento de afecciones alérgicas e inflamatorias Androstane-17-α-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions

La presente invención se refiere a compuestos que son agonistas de receptores de glucocorticoides de la serie de adrostano y a procedimientos para su preparación. La presente invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a usos terapéuticos de los mismos, particularmente para el tratamiento de afecciones inflamatorias y alérgicas. The present invention relates to compounds that are agonists of glucocorticoid receptors of the adrostane series and to methods for their preparation. The present invention also relates to pharmaceutical formulations containing the compounds and therapeutic uses thereof, particularly for the treatment of inflammatory and allergic conditions.

Se conocen glucocorticoides que tienen propiedades antiinflamatorias y se usan ampliamente para tratamiento de trastornos o enfermedades inflamatorias tales como asma y rinitis. Los compuestos de androstano 17α-carbonato que se dice que tienen actividad antiinflamatoria se desvelan en la Patente de Estados Unidos Nº 4.996.335. El documento Drugs of Today 2000, 36(5), 313-320, desvela etabonato de loteprednol para el tratamiento de enfermedades alérgicas de las vías respiratorias. Los autores de la presente invención han identificado una nueva serie de derivados de androstano 17α-carbonato. Glucocorticoids that have anti-inflammatory properties are known and are widely used for the treatment of inflammatory disorders or diseases such as asthma and rhinitis. Androstane 17α-carbonate compounds that are said to have anti-inflammatory activity are disclosed in US Patent No. 4,996,335. Drugs of Today 2000, 36 (5), 313-320, discloses ethabonate of loteprednol for the treatment of allergic diseases of the respiratory tract. The authors of the present invention have identified a new series of derivatives of androstane 17α-carbonate.

Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) Therefore, according to one aspect of the invention, a compound of formula (I) is provided

en la que R1 representa un grupo alquilo C4-C7 ramificado, un grupo bicicloalquilo o grupo cicloalquilo C5-C6 que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C4; R2 representa hidrógeno, un grupo metilo, que puede estar en la configuración α o β o un grupo metileno; R3 y R4 son iguales o un grupo diferente y cada uno representa independientemente hidrógeno, halógeno o un grupo wherein R1 represents a branched C4-C7 alkyl group, a bicycloalkyl group or C5-C6 cycloalkyl group which may be optionally substituted with a C1-C4 alkyl group; R2 represents hydrogen, a methyl group, which may be in the α or β configuration or a methylene group; R3 and R4 are the same or a different group and each independently represents hydrogen, halogen or a group

y representa un enlace simple o doble; and represents a single or double bond;

o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. or a pharmaceutically acceptable solvate thereof.

Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos. Examples of solvates include hydrates.

En lo sucesivo en el presente documento, las referencias a un compuesto de acuerdo con la invención incluyen ambos compuestos de la fórmula (I) y solvatos de los mismos. Hereinafter, references to a compound according to the invention include both compounds of the formula (I) and solvates thereof.

En algunas realizaciones de la presente invención los ejemplos preferidos de grupos alquilo C4-C7 ramificados que pueden representar R1 incluyen un grupo 1,1-dimetiletilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1,2dimetilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 2-metil-1-(1-metiletil)propilo o 2-etilbutilo. In some embodiments of the present invention, preferred examples of branched C4-C7 alkyl groups that may represent R1 include a 1,1-dimethylethyl, 1-ethylpropyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl, 2-methyl-1- (1-methyl ethyl) propyl or 2-ethylbutyl.

Los ejemplos preferidos de grupos cicloalquilo C5-C6 opcionalmente sustituido que pueden representar R1 incluyen un grupo ciclopentilo, (1SR,2RS)-2-metilciclohexilo o 4-(1-metiletil)ciclohexilo. Preferred examples of optionally substituted C5-C6 cycloalkyl groups that may represent R1 include a cyclopentyl, (1SR, 2RS) -2-methylcyclohexyl or 4- (1-methyl ethyl) cyclohexyl group.

Los grupos más preferidos que puede representar R1 incluyen un grupo1, 1-dimetilpropilo o un grupo 1,1-dimetiletilo The most preferred groups that R 1 can represent include a 1,1-dimethylpropyl group or a 1,1-dimethylethyl group

Se prefiere que R2 represente un grupo metilo, especialmente metilo en la configuración α. It is preferred that R2 represents a methyl group, especially methyl in the α configuration.

Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en los que cada uno de R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representa hidrógeno, metilo, flúor o cloro, particularmente hidrógeno o flúor. Se prefieren especialmente compuestos en los que R3 y R4 son los dos flúor. Compounds of formula (I) in which each of R 3 and R 4, which may be the same or different, are preferred represent hydrogen, methyl, fluorine or chlorine, particularly hydrogen or fluorine. Compounds in which R3 and R4 are both fluorine are especially preferred.

Preferentemente, Preferably

representa un doble enlace. It represents a double bond.

Debe apreciarse que la presente invención cubre todas las combinaciones de grupos preferidos indicados anteriormente en el presente documento. It should be appreciated that the present invention covers all combinations of preferred groups indicated hereinbefore.

Los compuestos de fórmula (I) incluyen: Compounds of formula (I) include:

(6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-Etilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-ox-oandrosta-1,4-dieno-17carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[2-metil-1-(1-metiletil)propil]oxi}carbonil)oxi]-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(2-Etilbutil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoan-drosta-1,4-dieno-17carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(2,2-Dimetilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-Etil-2-metilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1,2-Dimetilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4dieno-17-carboxilato de cianometilo; y (6α,11β,16α,17α)-17-{[(Ciclopentiloxi)carbonil]oxi}-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoan-drosta-1,4-dieno-17carboxilato de cianometilo. (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[(1SR,2RS)-2-metilciclohexil]oxi}carbonil)oxi]-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[4-(1-metiletil)ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]-3-oxoandrosta1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1RS,2RS,4SR)-biciclo[2,2,1]hept-2-iloxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1RS,2SR,4SR)-Biciclo[2,2,1]hept-2-iloxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-1 7-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxitato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1R,2R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1S,2S,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-Ethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-ox-oandrosta-1,4 cyanomethyl diene-17 carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[2-methyl-1- (1-methyl ethyl) propyl] oxy} carbonyl) oxy] - 3oxoandrosta-1,4-diene-17-cyanomethyl carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(2-Ethylbutyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoan-drosta-1,4 cyanomethyl diene-17 carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(2,2-Dimethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene -17-cyanomethyl carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-Ethyl-2-methylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1 , 4-diene-17-cyanomethyl carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1,2-Dimethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene -17-cyanomethyl carboxylate; and (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - {[(Cyclopentyloxy) carbonyl] oxy} -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoan-drosta-1,4-diene-17 carboxylate of cyanomethyl. (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[(1SR, 2RS) -2-methylcyclohexyl] oxy} carbonyl) oxy] -3oxoandrosta-1 , Cyanomethyl 4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[4- (1-methylethyl) cyclohexyl] oxy} carbonyl) oxy] -3-oxoandrosta1, Cyanomethyl 4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1RS, 2RS, 4SR) -bicyclo [2,2,1] hept-2-yloxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11- cyanomethyl hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1RS, 2SR, 4SR) -Bicycle [2,2,1] hept-2-yloxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11- cyanomethyl hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1S, 2R, 4S) -1,7,7-trimethylbicyclo [ 2,2,1] hept-2il] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-1-7-cyanomethyl carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1R, 2S, 4R) -1,7,7-trimethylbicyclo [ 2,2,1] hepty-2-yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-cyanomethyl carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1R, 2R, 3R, 5S) -2,6,6- Cyanomethyl trimethylbicyclo [3,1,1] hept-3yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1S, 2S, 3S, 5R) -2,6,6- Cyanomethyl trimethylbicyclo [3,1,1] hept-3il] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-carboxylate (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy -16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1R, 2R, 4S) -1,3,3-trimethylbicyclo [2,2,1] hept-2il] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1 , Cyanomethyl 4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1R, 2R, 4R) -1,7,7-trimethylbicyclo [ 2,2,1] hepty-2-yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-cyanomethyl carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1S, 2S, 4S) -1,7,7-trimethylbicyclo [ 2,2,1] hepty-2-yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-cyanomethyl carboxylate;

En algunas realizaciones de la presente invención los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen: In some embodiments of the present invention preferred compounds of formula (I) include:

(6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-Etilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-ox-oandrosta-1,4-dieno-17carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[2-metil-1-(1-metiletil)propil]oxi}carbonil)oxi]-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[4-(1-metiletil)ciclohexil]oxi}carbon-il)oxi]-3-oxoandrosta1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(2-Etilbutil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoan-drosta-1,4-dieno-17carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[(1SR,2RS)-2-metilciclohexil]oxi}carbonil)oxi]-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(2,2-Dimetilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α11β,16α,17α)-17-({[(1RS,2RS,4SR)-Biciclo[2,2,1]hept-2-iloxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1RS,2SR,4SR)-Biciclo[2,2,1]hept-2-iloxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-Etil-2-metilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1,2-Dimetilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4dieno-17-carboxilato de cianometilo; y (6α,11β,16α,17α)-17-{[(Ciclopentiloxi)carbonil]oxi}-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoan-drosta-1,4-dieno-17carboxilato de cianometilo. (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-Ethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-ox-oandrosta-1,4 cyanomethyl diene-17 carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[2-methyl-1- (1-methyl ethyl) propyl] oxy} carbonyl) oxy] - Cyanomethyl 3 -xoandrosta-1,4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[4- (1-methylethyl) cyclohexyl] oxy} carbon-yl) oxy] -3- Cyanomethyl oxoandrosta1,4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(2-Ethylbutyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoan-drosta-1,4 cyanomethyl diene-17 carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[(1SR, 2RS) -2-methylcyclohexyl] oxy} carbonyl) oxy] -3oxoandrosta-1 , Cyanomethyl 4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(2,2-Dimethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene -17-cyanomethyl carboxylate; (6α11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1RS, 2RS, 4SR) -Bicycle [2,2,1] hept-2-yloxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy- Cyanomethyl 16-methyl-3oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1RS, 2SR, 4SR) -Bicycle [2,2,1] hept-2-yloxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11- cyanomethyl hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-Ethyl-2-methylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1 , 4-diene-17-cyanomethyl carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1,2-Dimethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene -17-cyanomethyl carboxylate; and (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - {[(Cyclopentyloxy) carbonyl] oxy} -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoan-drosta-1,4-diene-17 carboxylate of cyanomethyl.

En otras realizaciones de la presente invención los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen: (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-Etilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-ox-oandrosta-1,4-dieno-17carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[2-metil-1-(1-metiletil)propil]oxi}carbonil)oxi]-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(2-Etilbutil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoan-drosta-1,4-dieno-17carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(2,2-Dimetilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-Etil-2-metilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1,2-Dimetilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4dieno-17-carboxilato de cianometilo; y (6α,11β,16α,17α)-17-{[(Ciclopentiloxi)carbonil]oxi}-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17carboxilato de cianometilo. (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[(1SR,2RS)-2-metilciclohexil]oxi}carbonil)oxi]-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[4-(1-metiletil)ciclohexil]oxi}carbon-il)oxi]-3-oxoandrosta1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1RS,2RS,4SR)-Biciclo[2,2,1]hept-2-iloxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1RS,2SR,4SR)-Biciclo[2,2,1]hept-2-iloxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; In other embodiments of the present invention preferred compounds of formula (I) include: (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-Ethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro- Cyanomethyl 11-hydroxy-16-methyl-3-ox-oandrosta-1,4-diene-17 carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[2-methyl-1- (1-methyl ethyl) propyl] oxy} carbonyl) oxy] - Cyanomethyl 3 -xoandrosta-1,4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(2-Ethylbutyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoan-drosta-1,4 cyanomethyl diene-17 carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(2,2-Dimethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene -17-cyanomethyl carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-Ethyl-2-methylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1 , 4-diene-17-cyanomethyl carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1,2-Dimethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene -17-cyanomethyl carboxylate; and (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - {[(Cyclopentyloxy) carbonyl] oxy} -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17 cyanomethyl carboxylate . (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[(1SR, 2RS) -2-methylcyclohexyl] oxy} carbonyl) oxy] -3oxoandrosta-1 , Cyanomethyl 4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[4- (1-methylethyl) cyclohexyl] oxy} carbon-yl) oxy] -3- Cyanomethyl oxoandrosta1,4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1RS, 2RS, 4SR) -Bicycle [2,2,1] hept-2-yloxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11- cyanomethyl hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1RS, 2SR, 4SR) -Bicycle [2,2,1] hept-2-yloxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11- cyanomethyl hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1S, 2R, 4S) -1,7,7-trimethylbicyclo [ 2,2,1] hepty-2-yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-cyanomethyl carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1R, 2S, 4R) -1,7,7-trimethylbicyclo [ 2,2,1] hepty-2-yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-cyanomethyl carboxylate;

Son compuestos más preferidos de la fórmula (I): More preferred compounds of the formula (I) are:

(6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-Etilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-ox-oandrosta-1,4-dieno-17carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[2-metil-1-(1-metiletil)propil]oxi}carbonil)oxi]-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(2,2-Dimetilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[(1SR,2RS)-2-metilciclohexil]oxi}carbonil)oxi]-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; Isómero B de (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[4-(1-metiletil)ciclohexil]oxi}carbon-il)oxi]-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1RS,2RS,4SR)-Biciclo[2,2,1]hept-2-iloxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; y (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1RS,2SR,4SR)-Biciclo[2,2,1]hept-2-iloxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo. (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-Ethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-ox-oandrosta-1,4 cyanomethyl diene-17 carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[2-methyl-1- (1-methyl ethyl) propyl] oxy} carbonyl) oxy] - Cyanomethyl 3 -xoandrosta-1,4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(2,2-Dimethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene -17-cyanomethyl carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[(1SR, 2RS) -2-methylcyclohexyl] oxy} carbonyl) oxy] -3oxoandrosta-1 , Cyanomethyl 4-diene-17-carboxylate; Isomer B of (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[4- (1-methylethyl) cyclohexyl] oxy} carbon-yl) oxy] Cyanomethyl-3 -xoandrosta-1,4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1RS, 2RS, 4SR) -Bicycle [2,2,1] hept-2-yloxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11- cyanomethyl hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylate; and (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1RS, 2SR, 4SR) -Bicycle [2,2,1] hept-2-yloxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11 Cyanomethyl hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylate.

En algunas realizaciones de la presente invención se incluye uno de los compuestos más preferidos: In some embodiments of the present invention one of the most preferred compounds is included:

(6α,11β,16α,17α)-17-({[(1RS,2SR,4SR)-biciclo[2,2,1]hept-2-iloxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3(6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1RS, 2SR, 4SR) -bicyclo [2,2,1] hept-2-yloxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11- hydroxy-16-methyl-3

oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo cyanomethyl oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylate

Los compuestos de fórmula (I) tienen efectos antiinflamatorios o antialérgicos posiblemente beneficiosos, en particular después de administración tópica, demostrado, por ejemplo, por su capacidad para unirse al receptor de glucocorticoides y por provocar una respuesta mediante este receptor. Por tanto, los compuestos de fórmula (I) son potencialmente útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios y/o alérgicos. The compounds of formula (I) have possibly beneficial anti-inflammatory or antiallergic effects, in particular after topical administration, demonstrated, for example, by their ability to bind to the glucocorticoid receptor and by eliciting a response by this receptor. Therefore, the compounds of formula (I) are potentially useful in the treatment of inflammatory and / or allergic disorders.

Los ejemplos de patologías en las que los compuestos de la invención pueden tener utilidad incluyen enfermedades dérmicas tales como eccema, soriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, pruritis y reacciones de hipersensibilidad; afecciones inflamatorias de nariz, garganta o pulmones tales como asma (incluyendo reacciones asmáticas inducidas por alérgenos), rinitis (incluyendo fiebre del heno), pólipos nasales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis; afecciones intestinales inflamatorias tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn y enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide. Examples of pathologies in which the compounds of the invention may be useful include dermal diseases such as eczema, psoriasis, allergic dermatitis, neurodermatitis, pruritis and hypersensitivity reactions; inflammatory conditions of the nose, throat or lungs such as asthma (including allergen-induced asthmatic reactions), rhinitis (including hay fever), nasal polyps, chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease and fibrosis; inflammatory bowel conditions such as ulcerative colitis and Crohn's disease and autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis.

Los compuestos de la invención también pueden tener uso en el tratamiento de la conjuntiva y conjuntivitis. The compounds of the invention may also have use in the treatment of conjunctiva and conjunctivitis.

Los expertos en la materia apreciarán que, en el presente documento, la referencia en cuanto a tratamiento se extiende a profilaxis así como al tratamiento de afecciones estabilizadas. Those skilled in the art will appreciate that, in this document, the reference in terms of treatment extends to prophylaxis as well as to the treatment of stabilized conditions.

Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles en medicina humana o veterinaria, en particular como agentes antiinflamatorios y antialérgicos. As mentioned above, the compounds of formula (I) may be useful in human or veterinary medicine, in particular as anti-inflammatory and antiallergic agents.

Se proporciona por tanto, en el presente documento, un aspecto adicional de la invención de un compuesto de fórmula (I) o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo, para su uso en medicina humana o veterinaria, particularmente en el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas. An additional aspect of the invention of a compound of formula (I) or a physiologically acceptable solvate thereof, for use in human or veterinary medicine, particularly in the treatment of patients with inflammatory conditions, is thus provided herein. and / or allergic.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas. According to another aspect of the invention, the use of a compound of formula (I) or a physiologically acceptable solvate thereof is provided for the manufacture of a medicament for the treatment of patients with inflammatory and / or allergic conditions.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse para administrar de cualquier manera conveniente y la invención por lo tanto también incluye, dentro de su alcance, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o solvato fisiológicamente aceptable del mismo junto, si fuera deseable, en mezcla con uno The compounds according to the invention can be formulated to administer in any convenient manner and the invention therefore also includes, within its scope, pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I) or physiologically acceptable solvate thereof together, if it were desirable, mixed with one

o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables. or more diluents or physiologically acceptable carriers.

Adicionalmente, se proporciona un procedimiento para la preparación de dichas composiciones farmacéuticas que comprende la mezcla de los principios. Additionally, there is provided a process for the preparation of said pharmaceutical compositions comprising the mixture of the principles.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse, por ejemplo, para administración oral, intranasal, bucal, sublingual, parenteral, local o rectal, especialmente para administración local. The compounds according to the invention can be formulated, for example, for oral, intranasal, buccal, sublingual, parenteral, local or rectal administration, especially for local administration.

La administración local, como se usa en el presente documento, incluye la administración por insuflación e inhalación. Los ejemplos de los diversos tipos de preparación para la administración local incluyen pomadas, lociones, cremas, geles, espumas, preparaciones para suministrar mediante parches transdérmicos, polvos, pulverizadores, aerosoles, cápsulas o cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador o gotas (por ejemplo gotas oculares o nasales), soluciones/suspensiones para nebulización, supositorios, pesarios, enemas de retención y comprimidos o gránulos que pueden masticarse o chuparse (por ejemplo para el tratamiento de úlceras aftosas) o preparaciones en liposomas o en microencapsulación. Local administration, as used herein, includes administration by insufflation and inhalation. Examples of the various types of preparation for local administration include ointments, lotions, creams, gels, foams, preparations to be delivered by transdermal patches, powders, sprays, aerosols, capsules or cartridges for use in an inhaler or insufflator or drops ( for example eye or nasal drops), solutions / suspensions for nebulization, suppositories, pessaries, retention enemas and tablets or granules that can be chewed or sucked (for example for the treatment of aphthous ulcers) or preparations in liposomes or in microencapsulation.

Las pomadas, cremas y geles, pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa o oleaginosa con la adición de agentes y/o disolventes espesantes y/o gelificantes adecuados. Por tanto, dichas bases pueden incluir, por ejemplo, agua o un aceite tal como vaselina líquida o un aceite vegetal tal como aceite de cacahuete o aceite de ricino, o un disolvente tal como polietilenglicol. Los agentes espesantes y gelificantes también pueden usarse de acuerdo con la naturaleza de la base que incluye vaselina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico, polietilenglicoles, grasa de lana, cera de abeja, derivados de carboxipolimetileno y celulosa y/o monoesterarato de glicerilo y/o agentes emulsionantes no iónicos. Ointments, creams and gels can, for example, be formulated with an aqueous or oily base with the addition of suitable thickening agents and / or solvents and / or gelling agents. Thus, said bases may include, for example, water or an oil such as liquid petrolatum or a vegetable oil such as peanut oil or castor oil, or a solvent such as polyethylene glycol. Thickening and gelling agents can also be used according to the nature of the base which includes soft petrolatum, aluminum stearate, ketostearyl alcohol, polyethylene glycols, wool fat, beeswax, carboxypolymethylene and cellulose derivatives and / or glyceryl monosterarate and / or non-ionic emulsifying agents.

Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleaginosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión o agentes espesantes. The lotions can be formulated with an aqueous or oleaginous base and in general they will also contain one or more emulsifying agents, stabilizing agents, dispersing agents, suspending agents or thickening agents.

Los polvos para uso externo pueden formarse usando cualquier base en polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa Powders for external use can be formed using any suitable powder base, for example, talc, lactose

o almidón. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que también comprenda uno o más agentes dispersantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión o conservantes. or starch. The drops may be formulated with an aqueous or non-aqueous base that also comprises one or more dispersing agents, solubilizing agents, suspending agents or preservatives.

Las composiciones para pulverización pueden formularse, por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles administrados a partir de envases presurizados, tal como un inhalador de dosis medida, con el uso de un propulsor adecuadamente licuado. Las composiciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden ser una suspensión o una solución y generalmente contienen un compuesto de fórmula (I) y un propulsor adecuado tal como fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos, particularmente hidrofluoroalcanos, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos. Opcionalmente, la composición en aerosol puede contener excipientes de formulación adicionales bien conocidos en la materia tales como tensioactivos, por ejemplo, ácido oleico o lecitina y codisolventes, por ejemplo, etanol. Spray compositions can be formulated, for example, as aqueous solutions or suspensions or as aerosols administered from pressurized containers, such as a metered dose inhaler, with the use of a suitably liquefied propellant. Aerosol compositions suitable for inhalation may be a suspension or solution and generally contain a compound of formula (I) and a suitable propellant such as fluorocarbon or chlorofluorocarbon containing hydrogen or mixtures thereof, particularly hydrofluoroalkanes, especially 1,1, 1,2-tetrafluoroethane, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane or a mixture thereof. Optionally, the aerosol composition may contain additional formulation excipients well known in the art such as surfactants, for example, oleic acid or lecithin and co-solvents, for example, ethanol.

Ventajosamente, las formulaciones de la invención pueden tamponarse mediante la adición de agentes tamponantes adecuados. Advantageously, the formulations of the invention can be buffered by the addition of suitable buffering agents.

Las cápsulas y cartuchos, para su uso en un inhalador o insuflador, por ejemplo de gelatina, pueden formularse conteniendo una mezcla en polvo para inhalación de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente entre 2 µg -10 mg del compuesto de fórmula (I). De manera alternativa, el compuesto de la invención puede presentarse sin excipientes tales como lactosa. Capsules and cartridges, for use in an inhaler or insufflator, for example gelatin, can be formulated containing a powder mixture for inhalation of a compound of the invention and a suitable powder base such as lactose or starch. Each capsule or cartridge may generally contain between 2 µg -10 mg of the compound of formula (I). Alternatively, the compound of the invention can be presented without excipients such as lactose.

La proporción del compuesto activo de fórmula (I) en las composiciones locales de acuerdo con la invención depende del tipo exacto de formulación que va a prepararse pero estará generalmente en el intervalo del 0,001 al 10% en peso. Sin embargo, generalmente, para la mayoría de los tipos de preparaciones la proporción usada estará ventajosamente en el intervalo del 0,005 a 1% y preferentemente del 0,01 al 0,5%. Sin embargo, en polvos para The proportion of the active compound of formula (I) in the local compositions according to the invention depends on the exact type of formulation to be prepared but will generally be in the range of 0.001 to 10% by weight. However, generally, for most types of preparations the proportion used will advantageously be in the range of 0.005 to 1% and preferably 0.01 to 0.5%. However, in powders for

inhalación o insuflación la proporción usada estará en el intervalo del 0,1 al 5%. inhalation or insufflation the proportion used will be in the range of 0.1 to 5%.

Las formulaciones en aerosol se preparan preferentemente de manera que cada dosis medida de “descarga" de aerosol contenga 20 µg -2000 µg, de preferencia aproximadamente 20 µg -500 µg de un compuesto de fórmula (I). La administración puede realizarse una vez al día o varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, proporcionado por ejemplo 1, 2 o 3 dosis cada vez. La dosis diaria total con un aerosol estará en el intervalo de 100 µg -10 mg preferentemente, 200 µg -2000 µg. La dosis diaria total y la dosis medida administrada mediante cápsulas y cartuchos en un inhalador o insuflador será generalmente el doble que la de las formulaciones en aerosol. Aerosol formulations are preferably prepared so that each measured dose of "discharge" Aerosol contains 20 µg -2000 µg, preferably about 20 µg -500 µg of a compound of formula (I). Administration may be performed once a day or several times a day, for example 2, 3, 4 or 8 times, provided for example 1, 2 or 3 doses each time. The total daily dose with an aerosol will be in the range of 100 µg -10 mg preferably, 200 µg -2000 µg. The total daily dose and the measured dose administered by capsules and cartridges in an inhaler or insufflator will generally be twice that of aerosol formulations.

Las preparaciones tópicas pueden administrarse mediante una o más aplicaciones al día en la zona afectada; de manera ventajosa sobre zonas de la piel pueden usarse vendajes oclusivos. La administración continua o prolongada puede conseguirse mediante un sistema de depósito adhesivo. Topical preparations can be administered by one or more applications per day in the affected area; advantageously over areas of the skin occlusive bandages can be used. Continuous or prolonged administration can be achieved by an adhesive deposit system.

Para la administración interna, los compuestos de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo, formularse de manera convencional para la administración oral, parenteral o rectal. Las formulaciones para administración oral incluyen jarabes, elixires, polvos, gránulos, comprimidos y cápsulas que contienen típicamente excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas, agentes lubricantes, disgregantes, humectantes, de suspensión, emulsionantes, conservantes, sales tamponantes, agentes aromatizantes, colorantes y/o edulcorantes según sea apropiado. Sin embargo, las formas de dosificación unitaria son las preferidas como se describe más adelante. For internal administration, the compounds according to the invention can, for example, be formulated in a conventional manner for oral, parenteral or rectal administration. Formulations for oral administration include syrups, elixirs, powders, granules, tablets and capsules that typically contain conventional excipients such as binding agents, fillers, lubricating agents, disintegrants, humectants, suspending, emulsifiers, preservatives, buffering salts, flavoring agents, colorants and / or sweeteners as appropriate. However, unit dosage forms are preferred as described below.

Las formas preferidas de preparación para la administración interna son las formas de dosificación unitaria, es decir, comprimidos y cápsulas. Dichas formas de dosificación unitaria contienen de 0,1 mg a 20 mg, preferentemente de 2,5 a 10 mg de los compuestos de la invención. Preferred forms of preparation for internal administration are unit dosage forms, ie tablets and capsules. Said unit dosage forms contain 0.1 mg to 20 mg, preferably 2.5 to 10 mg of the compounds of the invention.

En general, en los casos en los que se indica terapia adrenocortical sistémica, los compuestos de acuerdo con la invención pueden proporcionarse por administración interna. In general, in cases where systemic adrenocortical therapy is indicated, the compounds according to the invention can be provided by internal administration.

En términos generales, las preparaciones para administración interna pueden contener del 0,05 al 10% del principio activo dependiendo del tipo de preparación realizada. La dosis diaria puede variar de 0,1 mg a 60 mg, por ejemplo 530 mg, dependiendo de la afección a tratar y de la duración del tratamiento deseado. In general terms, preparations for internal administration may contain from 0.05 to 10% of the active substance depending on the type of preparation made. The daily dose may vary from 0.1 mg to 60 mg, for example 530 mg, depending on the condition to be treated and the duration of the desired treatment.

Las formulaciones de liberación prolongada y de revestimiento entérico pueden ser ventajosas, particularmente para el tratamiento de trastornos inflamatorios intestinales. Enteric-coated and prolonged-release formulations may be advantageous, particularly for the treatment of inflammatory bowel disorders.

El compuesto y las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden usarse en combinación con o incluir uno o más agentes terapéuticos distintos, seleccionados, por ejemplo, entre agentes antiinflamatorios, agentes anticolinérgicos (particularmente un antagonista de receptores M1/M2/M3), agonistas β2-adrenoreceptores, agentes antiinfecciosos (por ejemplo antibióticos, antivirales) o antihistaminas. Por tanto, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o un solvato farmacéuticamente aceptable junto con uno o más agentes distintos terapéuticamente activos, seleccionados, por ejemplo, entre un agente antiinflamatorio (por ejemplo otro corticoesteroide o un AINE), un agente anticolinérgico, un agonista β2-adrenoreceptor, un agente antiinfeccioso (por ejemplo un antibiótico o un antiviral), o una antihistamina. Se prefieren las combinaciones que comprenden un compuesto de fórmula (I) o un solvato farmacéuticamente aceptable, junto con un agonista β2-adrenoreceptor y/o un anticolinérgico y/o un inhibidor de PDE-4. Las combinaciones preferidas son aquellas que comprenden uno o dos agentes terapéuticos distintos. The compound and pharmaceutical formulations according to the invention may be used in combination with or include one or more other therapeutic agents, selected, for example, from anti-inflammatory agents, anticholinergic agents (particularly an M1 / M2 / M3 receptor antagonist), agonists. β2-adrenoreceptors, anti-infective agents (for example antibiotics, antivirals) or antihistamines. Therefore, the invention provides, in a further aspect, a combination comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable solvate together with one or more other therapeutically active agents, selected, for example, from an anti-inflammatory agent (for example another corticosteroid or an NSAID), an anticholinergic agent, a β2-adrenoceptor agonist, an anti-infective agent (for example an antibiotic or an antiviral), or an antihistamine. Combinations comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable solvate, together with a β2-adrenoceptor agonist and / or an anticholinergic and / or a PDE-4 inhibitor are preferred. Preferred combinations are those that comprise one or two different therapeutic agents.

Para un experto en la materia será obvio que, cuando sea apropiado, el principio (o principios) terapéutico distinto puede usarse en forma de sales (por ejemplo como sales de metales alcalinos o de amina o como sales de adición de ácidos) o profármacos o como ésteres (por ejemplo ésteres de alquilo inferior) o como solvatos (por ejemplo hidratos) para optimizar la actividad y/o la estabilidad y/o las características físicas (por ejemplo solubilidad) del principio terapéutico. Será obvio también que, cuando sea apropiado, los principios terapéuticos puedan usarse en forma ópticamente pura. It will be obvious to one skilled in the art that, when appropriate, the different therapeutic principle (or principles) may be used in the form of salts (for example as alkali metal or amine salts or as acid addition salts) or prodrugs or as esters (for example lower alkyl esters) or as solvates (for example hydrates) to optimize the activity and / or the stability and / or physical characteristics (for example solubility) of the therapeutic principle. It will also be obvious that, when appropriate, the therapeutic principles can be used in optically pure form.

Se prefiere particularmente una combinación que comprenda un compuesto de la invención junto con un agonista β2adrenoreceptor. A combination comprising a compound of the invention together with a β2adrenoceptor agonist is particularly preferred.

Los ejemplos de agonistas β2-adrenoreceptores incluyen salmeterol (por ejemplo, como racemato o como un solo enantiómero tal como el enantiómero R), salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol o terbutalina y sales de los mismos, por ejemplo la sal de xinafoato de salmeterol, la sal sulfato o base libre de salbutamol o la sal fumarato de formoterol. Se prefieren los agonistas β2-adrenoreceptores de acción prolongada, especialmente los que tienen un efecto terapéutico durante un periodo de 24 horas. Examples of β2-adrenoreceptor agonists include salmeterol (for example, as a racemate or as a single enantiomer such as the R enantiomer), salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol or terbutaline and salts thereof, for example salmeterol xinafoate salt , the sulfate salt or salbutamol free base or the formoterol fumarate salt. Long-acting β2-adrenoreceptor agonists are preferred, especially those that have a therapeutic effect over a period of 24 hours.

Otros ejemplos de agonistas β2-adrenoreceptores incluyen carmoterol, etanterol, naminterol, clenbuterol, pirbuterol, flerobuterol, reproterol, bambuterol, indicaterol y sales de los mismos. Other examples of β2-adrenoreceptor agonists include carmoterol, ethenterol, naminterol, clenbuterol, pirbuterol, flerobuterol, reproterol, bambuterol, indicaterol and salts thereof.

Los agonistas β2-adrenoreceptores preferidos incluyen los descritos en los documentos WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 2004/022547, WO 2004/037807, WO 2004/037773, WO 2004/037768, WO 2004/039762, WO 2004/039766, WO 01/42193 y WO 03/042160. Preferred β2-adrenoreceptor agonists include those described in WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 2004 / 022547, WO 2004/037807, WO 2004/037773, WO 2004/037768, WO 2004/039762, WO 2004/039766, WO 01/42193 and WO 03/042160.

Los agonistas β2 adrenorreceptores incluyen compuestos de fórmula (XX): Β2 adrenoceptor agonists include compounds of formula (XX):

o una sal o solvato de los mismos, en la que: or a salt or solvate thereof, in which:

m es un número entero de 2 a 8; n es un número entero de 3 a 11, con la condición de que m + n sea 5 a 19, m is an integer from 2 to 8; n is an integer from 3 to 11, with the proviso that m + n is 5 to 19,

10 R21 es -XSO2NR26R27 en la que X es -(CH2)p-o alquenileno C2-6; R26 y R27 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, C(O)NR28R29, fenilo y fenilo(alquil C1-4)-, R21 is -XSO2NR26R27 in which X is - (CH2) p- or C2-6 alkenylene; R26 and R27 are independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, C (O) NR28R29, phenyl and phenyl (C1-4 alkyl) -,

o R26 y R27, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros y cada uno de R26 y R27 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halo, or R26 and R27, together with the nitrogen to which they are attached, form a ring containing 5, 6 or 7 member nitrogen and each of R26 and R27 is optionally substituted with one or two groups selected from halo,

15 alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con hidroxi, -CO2R28, -SO2NR28R29, -CONR28R29 , -NR28C(O)R29 o un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros; R28 y R29 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y fenil(alquil C1-4)-; y p es un número entero de 0 a 6, preferentemente de 0 a 4; R22 y R23 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, fenilo y haloalquilo C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy substituted by hydroxy, -CO2R28, -SO2NR28R29, -CONR28R29, -NR28C (O) R29 or a 5, 6 or 7 membered heterocyclic ring ; R28 and R29 are independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, phenyl and phenyl (C1-4 alkyl) -; and p is an integer from 0 to 6, preferably from 0 to 4; R22 and R23 are independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, halo, phenyl and haloalkyl

20 C1-6; y R24 y R25 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4 con la condición de que el número total de átomos de carbono en R24 y R25 no sea mayor que 4. C1-6; and R24 and R25 are independently selected from hydrogen and C1-4 alkyl with the proviso that the total number of carbon atoms in R24 and R25 is not greater than 4.

Los agonistas β2 adrenorreceptores especialmente preferidos incluyen: Especially preferred β2 adrenoceptor agonists include:

3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida; 3- (4 - {[6 - ({(2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) phenyl] ethyl} amino) hexyl] oxy} butyl) benzenesulfonamide;

25 3-(3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroximetil)fenil]etil}-amino)heptil]oxi}propil)bencenosulfonamida; 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi)hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; N-[2-hidroxil-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[2-4-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]fenil]etil]amino]etil]fenil]foramida; N-2{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etil-amina; y 3- (3 - {[7 - ({(2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-hydroxymethyl) phenyl] ethyl} -amino) heptyl] oxy} propyl) benzenesulfonamide; 4 - {(1R) -2 - [(6- {2 - [(2,6-dichlorobenzyl) oxy] ethoxy) hexyl) amino] -1-hydroxyethyl} -2- (hydroxymethyl) phenol; 4 - {(1R) -2 - [(6- {4- [3- (cyclopentylsulfonyl) phenyl] butoxy} hexyl) amino] -1-hydroxyethyl} -2- (hydroxymethyl) phenol; N- [2-hydroxyl-5 - [(1R) -1-hydroxy-2 - [[2-4 - [[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] phenyl] ethyl] amino] ethyl] phenyl] foramide; N-2 {2- [4- (3-phenyl-4-methoxyphenyl) aminophenyl] ethyl} -2-hydroxy-2- (8-hydroxy-2 (1H) -quinolinon-5-yl) ethyl-amine; Y

30 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-, hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona. 30 5 - [(R) -2- (2- {4- [4- (2-amino-2-methyl-propoxy) -phenylamino] -phenyl} -ethylamino) -1-, hydroxy-ethyl] -8- hydroxy-1H-quinolin-2-one.

Los agentes antiinflamatorios adecuados incluyen corticosteroides. Son corticoesteroides adecuados que pueden usarse junto con los compuestos de la invención aquellos corticoesteroides orales o inhalados y sus profármacos que tienen actividad antiinflamatoria. Los ejemplos incluyen metil prednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, S-fluorometil éster del ácido 6α,9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-17α-[(4-metil-1,3-tiazolSuitable anti-inflammatory agents include corticosteroids. Suitable corticosteroids that can be used together with the compounds of the invention are those oral or inhaled corticosteroids and their prodrugs that have anti-inflammatory activity. Examples include methyl prednisolone, prednisolone, dexamethasone, fluticasone propionate, S-fluoromethyl ester of 6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-17α - [(4-methyl-1,3-thiazole

35 5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotioico, S-fluorometil éster del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotioico, S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3Sil)éster del ácido 6α,9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil=3-oxo-17α-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17β-carbotioico, ésteres de beclometasona (por ejemplo, el éster 17-propionato o el éster 17,21-dipropionato), ésteres budesonida, flunisolida, mometasona (por ejemplo, el éster furoato), triamcinolona acetonida, rofleponida, ciclesonida (16α,1735-5-carbonyl) oxy] -3-oxo-androsta-1,4-diene-17β-carbothioic acid, S-fluoromethyl ester of 6α, 9α-difluoro-17α - [(2furanylcarbonyl) oxy] -11β-hydroxy-16α -methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17β-carbothioic acid, S- (2-oxo-tetrahydro-furan-3Sil) 6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl acid ester = 3 -oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-diene-17β-carbothioic acid, beclomethasone esters (for example, the 17-propionate ester or the 17,21-dipropionate ester), budesonide, flunisolide, mometasone esters (for example , the furoate ester), triamcinolone acetonide, rofleponide, ciclesonide (16α, 17

40 [[(R)-ciclohexilmetileno]bis(oxi)]-11β,21-dihidroxi-pregna-1,4-dieno-3,20-diona), propionato de butixocort, RPR106541 y ST-126. Los corticoesteroides preferidos incluyen propionato de fluticasona, S-fluorometil éster del ácido 6α,9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-17α-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotioico y S-fluorometil éster del ácido 6,9α,difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4dieno-17β-carbotioico, más preferentemente S-fluorometil éster del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]40 [[(R) -cyclohexylmethylene] bis (oxy)] - 11β, 21-dihydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione), butixocort propionate, RPR106541 and ST-126. Preferred corticosteroids include fluticasone propionate, S-fluoromethyl ester of 6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-17α - [(4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonyl) oxy] -3 -oxo-androsta-1,4-diene-17β-carbothioic acid and S-fluoromethyl ester of 6,9α acid, difluoro-17α - [(2-furanylcarbonyl) oxy] -11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo- androsta-1,4-diene-17β-carbothioic acid, more preferably S-fluoromethyl ester of 6α, 9α-difluoro-17α - [(2-furanylcarbonyl) oxy]

45 11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotioico. Los ejemplos adicionales de corticosteroides incluyen S-cianometil éster del acido 6α,9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-(2,2,3,3tetrameticiclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17β-carbotioico y S-fluorometil éster del ácido 6α,9α-difluoro-11βhidroxi-16α-metil-17α(1-metilciclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotioico. 11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17β-carbothioic. Additional examples of corticosteroids include S-cyanomethyl ester of acid 6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α- (2,2,3,3-tetramethylpropylcarbonyl) oxy-androsta-1,4-diene -17β-carbothioic and S-fluoromethyl ester of 6α, 9α-difluoro-11βhydroxy-16α-methyl-17α (1-methylcyclopropylcarbonyl) oxy-3-oxo-androsta-1,4-diene-17β-carbothioic acid.

Compuestos no esteroideos que tienen agosnismo glucocorticoide, que pueden poseer selectividad por Non-steroidal compounds that have glucocorticoid agosnism, which may possess selectivity for

50 transrrepresión sobre transactivación y que son útiles en terapia de combinación incluyen los amparados en las siguientes patentes: WO03/082 WO01/10143, WO98/54159, WO04/005229, WO04/009016, WO04/009017, WO04/018429, WO03/104195, WO03/082787, WO03/082280, WO03/059899, WO03/101932, WO02/02565, WO01/16128, WO00/66590, WO03/086294, WO04/026248, W003/061651, WO03/08277. Transrepression on transactivation and which are useful in combination therapy include those covered in the following patents: WO03 / 082 WO01 / 10143, WO98 / 54159, WO04 / 005229, WO04 / 009016, WO04 / 009017, WO04 / 018429, WO03 / 104195 , WO03 / 082787, WO03 / 082280, WO03 / 059899, WO03 / 101932, WO02 / 02565, WO01 / 16128, WO00 / 66590, WO03 / 086294, WO04 / 026248, W003 / 061651, WO03 / 08277.

Los agentes antiinflamatorios adecuados incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Suitable anti-inflammatory agents include nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs).

Los fármacos AINE adecuados incluyen cromoglicato de sodio, nedocromil de sodio, inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo, teofilina, inhibidores de PD4 o inhibidores mixtos PDE3/PDE4), antagonistas de leucotrieno, inhibidores de la síntesis de leucotrieno (por ejemplo montelukast), inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de beta-2 integrina y agonistas o antagonistas de receptores de adenosina (por ejemplo agonistas de adenosina 2a), antagonistas de citocina (por ejemplo antagonistas de quimiocina, tal como un antagonista de CCR3) o inhibidores de la síntesis de citocina, o inhibidores de 5-lipooxigenasa. Otros agonistas β2adrenoreceptores adecuados incluyen salmeterol (como por ejemplo el xinafoato), salbutamol (como por ejemplo como el sulfato o la base libre), formoterol (como por ejemplo el fumarato), fenoterol o terbutalina y sus sales. Para la administración oral se prefiere un iNOS (inhibidor inducible de la óxido nítrico sintasa). Los inhibidores de iNOS adecuados incluyen los descritos en los documentos WO 93/13055, WO 98/30537, WO 02/50021, WO 95/34534 y WO 99/62875. Los inhibidores de CCR3 adecuados incluyen los descritos en el documento WO 02/26722. Suitable NSAID drugs include sodium cromoglycate, sodium nedocromil, phosphodiesterase (PDE) inhibitors (e.g., theophylline, PD4 inhibitors or mixed PDE3 / PDE4 inhibitors), leukotriene antagonists, leukotriene synthesis inhibitors (e.g. montelukast ), iNOS inhibitors, tryptase and elastase inhibitors, beta-2 integrin antagonists and agonists or adenosine receptor antagonists (for example adenosine 2a agonists), cytokine antagonists (for example chemokine antagonists, such as an antagonist of CCR3) or inhibitors of cytokine synthesis, or 5-lipoxygenase inhibitors. Other suitable β2adrenoreceptor agonists include salmeterol (such as xinafoate), salbutamol (such as sulfate or free base), formoterol (such as fumarate), fenoterol or terbutaline and salts thereof. For oral administration, an iNOS (inducible nitric oxide synthase inhibitor) is preferred. Suitable iNOS inhibitors include those described in WO 93/13055, WO 98/30537, WO 02/50021, WO 95/34534 and WO 99/62875. Suitable CCR3 inhibitors include those described in WO 02/26722.

De interés especiales el uso de los compuestos de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 (PDE4), especialmente en el caso de una formulación adaptada para inhalación. El inhibidor específico de PDE4 útil en este aspecto de la invención puede ser cualquier compuesto que se sepa que inhiba la enzima PDE4 o que se descubra que actúe como un inhibidor de PDE4 y que sean solamente inhibidores de PDE4, no compuestos que inhiban otros miembros de la familia PDE, tales como PDE3 y PDE5, así como PDE4. Of special interest is the use of the compounds of formula (I) in combination with a phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, especially in the case of a formulation adapted for inhalation. The specific PDE4 inhibitor useful in this aspect of the invention can be any compound that is known to inhibit the PDE4 enzyme or that is found to act as a PDE4 inhibitor and that are only PDE4 inhibitors, not compounds that inhibit other members of the PDE family, such as PDE3 and PDE5, as well as PDE4.

Los compuestos de interés incluyen ácido cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico, 2carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona y cis-[4-ciano-4-(3ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]. También, el ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico (conocido también como cilomilast) y sus sales, ésteres, profármacos o formas físicas, que se describe en la patente de Estados Unidos 5.552.438 expedida el 3 de septiembre de 1996. Compounds of interest include cis-4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid, 2-carbomethoxy-4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexan-1- one and cis- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexan-1-ol]. Also, cis-4-cyano-4- [3- (cyclopentyloxy) -4methoxyphenyl] cyclohexane-1-carboxylic acid (also known as cilomilast) and its salts, esters, prodrugs or physical forms, which is described in the patent United States 5,552,438 issued September 3, 1996.

Otros compuestos de interés incluyen AWD-12-281 de Elbion (Hofgen, N. y col. 15ª EFMC Int Symp Med Chem (6 – 10 de septiembre, Edinburgo) 1998, Abst P.98; referencia CAS Nº 247584020-9); un derivado de 9-benziladenina denominado NCS-613 (INSERM); D-44418 de Chiroscience y Schering-Plough; un inhibidor de benzodiazepina PDE4 identificado como Cl-1018 (PD-168787) y atribuido a Pfizer; un derivado de benzodioxol desvelado por Kyowa Hakko en el documento WO 99/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-11294A de Napp (Landells, L.J. y col. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (19-23 de sep, Génova) 1998] 1998, 12 (Supl. 28): Abst P2393); roflumilast (referencia CAS Nº 162401-32-3) y una ftalazinona (documento WO99/47505 de Byk-Gulden; Pumafentrina, (-)-p-[(4aR*,10bS*)9-etoxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida que es un inhibidor mixto PDE3/PDE4 que se ha preparado y publicado en Byk-Gulden, actualmente Altana; arofillina en desarrollo por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 de Vernalis; o T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. y col. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162), y T2585. Other compounds of interest include Elbion AWD-12-281 (Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (September 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS reference No. 247584020-9); a 9-benzyladenine derivative called NCS-613 (INSERM); D-44418 from Chiroscience and Schering-Plow; a benzodiazepine PDE4 inhibitor identified as Cl-1018 (PD-168787) and attributed to Pfizer; a benzodioxol derivative disclosed by Kyowa Hakko in WO 99/16766; K-34 from Kyowa Hakko; Napp V-11294A (Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sep 19-23, Genoa) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); roflumilast (CAS reference No. 162401-32-3) and a phthalazinone (document WO99 / 47505 by Byk-Gulden; Pumafentrina, (-) - p - [(4aR *, 10bS *) 9-ethoxy-1,2,3, 4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo [c] [1,6] naphthyridin-6-yl] -N, N-diisopropylbenzamide which is a mixed PDE3 / PDE4 inhibitor that has been prepared and published in Byk-Gulden, currently Altana; arofillin in development by Almirall-Prodesfarma; VM554 / UM565 of Vernalis; or T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284 (1): 162) , and T2585.

En la solicitud de patente internacional publicada WO 04/024728 (Glaxo Group Ltd) y en los documentos PCT/EP2003/014867 (Glaxo Group Ltd) y PCT/EP2004/005494 (Glaxo Group Ltd), se desvelan otros compuestos de interés. In published international patent application WO 04/024728 (Glaxo Group Ltd) and in documents PCT / EP2003 / 014867 (Glaxo Group Ltd) and PCT / EP2004 / 005494 (Glaxo Group Ltd), other compounds of interest are disclosed.

Los agentes anticolinérgicos adecuados son los compuestos que actúan como antagonistas en los receptores muscarínicos, en particular aquellos compuestos que son antagonistas de receptores M1 y M3, antagonistas duales de los receptores M1/M3 ó M2/M3, o pan-antagonistas de los receptores M1/M2/M3. Los compuestos ejemplares para la administración por inhalación incluyen ipratropio (como por ejemplo el bromuro, CAS 22254-24-6, comercializado con el nombre Atrovent), oxitropio (como por ejemplo el bromuro, CAS 30286-75-0) y tiotropio (como por ejemplo el bromuro, CAS 136310-93-5, comercializado con el nombre Spiriva). También son de interés el revatropato (como por ejemplo el hidrobromuro, CAS 262586-79-8) y LAS-34273 que se desvelan en el documento WO 01/04118. Los compuestos ejemplares para administración oral incluyen pirenzepina (CAS 28797-61-7), darifenacina (CAS 13309904-4, o CAS 133099-07-7 para el hidrobromuro comercializado con el nombre Enablex), oxibutinina (CAS 5633-20-5, comercializado con el nombre Ditropan), terodilina (CAS 15793-40-5), tolterodina (CAS 124937-51-5, o CAS 12493752-6 para el tartrato, comercializado con el nombre Detrol), otilonio (como por ejemplo el bromuro, CAS 26095-59-0, comercializado con el nombre Spasmomen), cloruro de trospio (CAS 10405-02-4) y solifenacina (CAS 242478-37-1 o CAS 242478-38-2 para el succinato también conocido como YM-905 y comercializado con el nombre Vesicare). Suitable anticholinergic agents are compounds that act as antagonists in muscarinic receptors, in particular those compounds that are antagonists of M1 and M3 receptors, dual antagonists of M1 / M3 or M2 / M3 receptors, or pan-antagonists of M1 receptors / M2 / M3. Exemplary compounds for administration by inhalation include ipratropium (such as bromide, CAS 22254-24-6, marketed under the name Atrovent), oxytropium (such as bromide, CAS 30286-75-0) and tiotropium (as for example bromide, CAS 136310-93-5, marketed under the name Spiriva). Also of interest are revatropates (such as hydrobromide, CAS 262586-79-8) and LAS-34273 which are disclosed in WO 01/04118. Exemplary compounds for oral administration include pirenzepine (CAS 28797-61-7), darifenacin (CAS 13309904-4, or CAS 133099-07-7 for hydrobromide marketed under the name Enablex), oxybutynin (CAS 5633-20-5, marketed under the name Ditropan), terodiline (CAS 15793-40-5), tolterodine (CAS 124937-51-5, or CAS 12493752-6 for tartrate, marketed under the name Detrol), otilonium (such as bromide, CAS 26095-59-0, marketed under the name Spasmomen), trospium chloride (CAS 10405-02-4) and solifenacin (CAS 242478-37-1 or CAS 242478-38-2 for succinate also known as YM-905 and marketed under the name Vesicare).

Otros agentes anticolinérgicos adecuados incluyen compuestos de fórmula (XXI), que se incluyen en la solicitud de patente de Estados Unidos 60/487981: Other suitable anticholinergic agents include compounds of formula (XXI), which are included in US patent application 60/487981:

en la que la orientación preferida de la cadena de alquilo unida al anillo tropano es endo; wherein the preferred orientation of the alkyl chain attached to the tropane ring is endo;

R31 y R32 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en grupos de alquilo inferior de cadena lineal o ramificada que tienen preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono, grupos cicloalquilo que tienen de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, 2-tienilo, 2-piridilo, fenilo, fenilo sustituido con un grupo alquilo que no tienen más de 4 átomos de carbono y fenilo sustituido con grupo alcoxi que no tiene más de 4 átomos de carbono; R31 and R32 are independently selected from the group consisting of straight-chain or branched lower alkyl groups having preferably 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl groups having 5 to 6 carbon atoms, cycloalkyl-alkyl having 6 to 10 carbon atoms, 2-thienyl, 2-pyridyl, phenyl, phenyl substituted with an alkyl group having no more than 4 carbon atoms and phenyl substituted with alkoxy group having no more than 4 carbon atoms;

X-representa un anión asociado con la carga positiva del átomo de N. X-puede ser, pero sin limitación, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, benceno sulfonato y tolueno sulfonato, incluyendo, por ejemplo: X-represents an anion associated with the positive charge of the N. X-atom can be, but not limited to, chloride, bromide, iodide, sulfate, benzene sulfonate and toluene sulfonate, including, for example:

bromuro (3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano; (3-endo) -3- (2,2-di-2-thienyletenyl) -8,8-dimethyl-8-azoniabicyclo [3,2,1] octane bromide;

bromuro (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano; (3-endo) -3- (2,2-diphenyletenyl) -8,8-dimethyl-8-azoniabicyclo [3,2,1] octane bromide;

(3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano 4-metilbencenosulfonato; (3-endo) -3- (2,2-diphenylenyl) -8,8-dimethyl-8-azoniabicyclo [3,2,1] octane 4-methylbenzenesulfonate;

bromuro (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-tienil)etenil]-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano; y/o (3-endo) -8,8-dimethyl-3- [2-phenyl-2- (2-thienyl) ethenyl] -8-azoniabicyclo [3,2,1] octane bromide; I

bromuro (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-piridinil)etenil]-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano. (3-endo) -8,8-dimethyl-3- [2-phenyl-2- (2-pyridinyl) ethenyl] -8-azoniabicyclo [3,2,1] octane bromide.

Los agentes anticolinérgicos adecuados adicionales incluyen compuestos de fórmula (XXII) o (XXIII), que se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos 60/511009: Additional suitable anticholinergic agents include compounds of formula (XXII) or (XXIII), which are described in US patent application 60/511009:

en las que: in which:

el átomo de H indicado está en la posición exo; R41 representa un anión asociado con la carga positiva del átomo de N. R41 puede ser, pero sin limitación cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, benceno sulfonato y tolueno sulfonato; R42 y R43 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en grupos de alquilo inferior de cadena lineal o ramificada (que tienen preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono), grupos cicloalquilo (que tiene de 5 a 6 átomos de carbono), cicloalquil-alquilo (que tienen de 6 a 10 átomos de carbono), heterocicloalquilo (que tienen 5 ó 6 átomos de carbono) y N u O como el heteroátomo, heterocicloalquil-alquilo (que tienen de 6 a10 átomos de carbono) y N u O como el heteroátomo, arilo, opcionalmente sustituido arilo, heteroarilo y heteroarilo opcionalmente sustituido; the indicated H atom is in the exo position; R41 represents an anion associated with the positive charge of the N atom. R41 may be, but is not limited to chloride, bromide, iodide, sulfate, benzene sulfonate and toluene sulfonate; R42 and R43 are independently selected from the group consisting of straight or branched chain lower alkyl groups (preferably having 1 to 6 carbon atoms), cycloalkyl groups (having 5 to 6 carbon atoms), cycloalkyl- alkyl (having 6 to 10 carbon atoms), heterocycloalkyl (having 5 or 6 carbon atoms) and N or O as the heteroatom, heterocycloalkyl-alkyl (having 6 to 10 carbon atoms) and N or O as the heteroatom, aryl, optionally substituted aryl, heteroaryl and optionally substituted heteroaryl;

R44 R44

se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C12), heterocicloalquilo(C3-C7), alquil(C1-C6)cicloalquilo(C3-C12), alquil(C1-C6)heterocicloalquilo(C3-C7), arilo, heteroarilo, alquilarilo(C1-C6), alquilheteroarilo(C1-C6), -OR45, -CH2OR45, -CH2OH -CN, -CF3, -CH2O(CO)R46, -CO2R47, -CH2NH2, -CH2N(R47)SO2R45 , -SO2N(R47)(R48), -CON(R47)(R48), -CH2N(R48)CO(R46), -CH2N(R48)SO2(R46), -CH2N(R48)CO2(R45), CH2N(R48)CONH(R47); is selected from the group consisting of (C1-C6) alkyl, (C3-C12) cycloalkyl, (C3-C7) heterocycloalkyl, (C1-C6) alkyl (C3-C12) cycloalkyl, (C1-C6) alkyl heterocycloalkyl ( C3-C7), aryl, heteroaryl, (C1-C6) alkylaryl, (C1-C6) alkylheteroaryl, -OR45, -CH2OR45, -CH2OH -CN, -CF3, -CH2O (CO) R46, -CO2R47, -CH2NH2, -CH2N (R47) SO2R45, -SO2N (R47) (R48), -CON (R47) (R48), -CH2N (R48) CO (R46), -CH2N (R48) SO2 (R46), -CH2N (R48) CO2 (R45), CH2N (R48) CONH (R47);

R45 R45

se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo(C1-C6), alquil(C1-C6)cicloalquilo(C3-C12), alquil(C1-C6)heterocicloalquilo(C3-C7), alquil-arilo(C1-C6), alquil-heteroarilo(C1-C6); is selected from the group consisting of (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkyl cycloalkyl (C3-C12), alkyl (C1-C6) heterocycloalkyl (C3-C7), alkyl-aryl (C1-C6), (C1-C6) alkyl heteroaryl;

R46 R46

se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C12), heterocicloalquilo(C3-C7), alquilo(C1-C6)cicloalquilo(C3-C12), alquil(C1-C6)heterocicloalquilo(C3-C7), arilo, heteroarilo, alquil-arilo(C1-C6), alquil-heteroarilo(C1-C6); R47 y R48 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C12), heterocicloalquilo(C3-C7), alquil(C1-C6)cicloalquilo(C3-C12), alquil(C1-C6)heterocicloalquilo(C3-C7), alquilarilo(C1-C6) y alquil-heteroarilo (C1-C6), incluyendo, por ejemplo: is selected from the group consisting of (C1-C6) alkyl, (C3-C12) cycloalkyl, (C3-C7) heterocycloalkyl, (C1-C6) alkyl (C3-C12) cycloalkyl, (C1-C6) alkyl heterocycloalkyl ( C3-C7), aryl, heteroaryl, (C1-C6) alkyl-aryl, (C1-C6) alkyl heteroaryl; R47 and R48 are independently selected from the group consisting of H, (C1-C6) alkyl, cycloalkyl (C3-C12), heterocycloalkyl (C3-C7), alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C12), alkyl ( C1-C6) heterocycloalkyl (C3-C7), alkylaryl (C1-C6) and alkyl-heteroaryl (C1-C6), including, for example:

Yoduro de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2,1]octano; 3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrilo; (Endo)-8-metil-3-(2,2,2-trifenil-etil)-8-aza-biciclo[3,2,1]octano; (Endo) -3- (2-methoxy-2,2-di-thiophene-2-yl-ethyl) -8,8-dimethyl-8-azonia-bicyclo [3,2,1] octane iodide; 3 - ((Endo) -8-methyl-8-aza-bicyclo [3,2,1] oct-3-yl) -2,2-diphenyl-propionitrile; (Endo) -8-methyl-3- (2,2,2-triphenyl-ethyl) -8-aza-bicyclo [3,2,1] octane;

5 3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida; Ácido 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,11]oct-3-il)-2,2-difenil-propiónico; Yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2,]octano; Bromuro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2,1]octano; 3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2,2-difenil-propan-1-ol; 5 3 - ((Endo) -8-methyl-8-aza-bicyclo [3,2,1] oct-3-yl) -2,2-diphenyl-propionamide; 3 - ((endo) -8-methyl-8-aza-bicyclo [3,2,11] oct-3-yl) -2,2-diphenyl-propionic acid; (Endo) -3- (2-cyano-2,2-diphenyl-ethyl) -8,8-dimethyl-8-azonia-bicyclo [3,2,] octane iodide; (Endo) -3- (2-cyano-2,2-diphenyl-ethyl) -8,8-dimethyl-8-azonia-bicyclo [3,2,1] octane bromide; 3 - ((Endo) -8-methyl-8-aza-bicyclo [3,2,1] oct-3-yl) -2,2-diphenyl-propan-1-ol;

10 N-bencil-3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida; Yoduro de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2,1]octano; 1-Bencil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea; 1-Etil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea; N-[3-((Endo)=8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-acetamida; N-benzyl-3 - ((endo) -8-methyl-8-aza-bicyclo [3,2,1] oct-3-yl) -2,2-diphenyl-propionamide; (Endo) -3- (2-carbamoyl-2,2-diphenyl-ethyl) -8,8-dimethyl-8-azonia-bicyclo [3,2,1] octane iodide; 1-Benzyl-3- [3 - ((endo) -8-methyl-8-aza-bicyclo [3,2,1] oct-3-yl) -2,2-diphenyl-propyl] -urea; 1-Ethyl-3- [3 - ((endo) -8-methyl-8-aza-bicyclo [3,2,1] oct-3-yl) -2,2-diphenyl-propyl] -urea; N- [3 - ((Endo) = 8-methyl-8-aza-bicyclo [3,2,1] oct-3-yl) -2,2-diphenyl-propyl] -acetamide;

15 N-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-benzamida; 3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2,2-di-tiofen-2-il-propionitrilo; Yoduro (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2,1]octano; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-bencenosulfonamida; [3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea; N- [3 - ((Endo) -8-methyl-8-aza-bicyclo [3,2,1] oct-3-yl) -2,2-diphenyl-propyl] -benzamide; 3 - ((Endo) -8-methyl-8-aza-bicyclo [3,2,1] oct-3-yl) -2,2-di-thiophene-2-yl-propionitrile; Iodide (endo) -3- (2-cyano-2,2-di-thiophene-2-yl-ethyl) -8,8-dimethyl-8-azonia-bicyclo [3,2,1] octane; N- [3 - ((endo) -8-methyl-8-aza-bicyclo [3,2,1] oct-3-yl) -2,2-diphenyl-propyl] -benzenesulfonamide; [3 - ((Endo) -8-methyl-8-aza-bicyclo [3,2,1] oct-3-yl) -2,2-diphenyl-propyl] -urea;

20 N-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-metanosulfonamida; y/o Bromuro de (Endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2,1]octano. 20 N- [3 - ((Endo) -8-methyl-8-aza-bicyclo [3,2,1] oct-3-yl) -2,2-diphenyl-propyl] -methanesulfonamide; and / or (Endo) -3- {2,2-diphenyl-3 - [(1-phenyl-methanoyl) -amino] -propyl} -8,8-dimethyl-8-azonia-bicyclo [3.2 , 1] octane.

Los compuestos más preferidos, útiles en la presente invención incluyen: The most preferred compounds, useful in the present invention include:

Yoduro de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2,1]octano; (Endo) -3- (2-methoxy-2,2-di-thiophene-2-yl-ethyl) -8,8-dimethyl-8-azonia-bicyclo [3,2,1] octane iodide;

Yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2,1]octano; (Endo) -3- (2-cyano-2,2-diphenyl-ethyl) -8,8-dimethyl-8-azonia-bicyclo [3,2,1] octane iodide;

25 Bromuro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2,1]octano; (Endo) -3- (2-cyano-2,2-diphenyl-ethyl) -8,8-dimethyl-8-azonia-bicyclo [3,2,1] octane bromide;

Yoduro de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2,1]octano; (Endo) -3- (2-carbamoyl-2,2-diphenyl-ethyl) -8,8-dimethyl-8-azonia-bicyclo [3,2,1] octane iodide;

Yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2,1]octano; y/o (Endo) -3- (2-cyano-2,2-di-thiophene-2-yl-ethyl) -8,8-dimethyl-8-azonia-bicyclo [3,2,1] octane iodide; I

Bromuro de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2,1]. (Endo) -3- {2,2-diphenyl-3 - [(1-phenyl-methanoyl) -amino] -propyl} -8,8-dimethyl-8-azonia-bicyclo [3,2,1] bromide [3,2,1] .

Las antihistaminas adecuadas (denominadas también antagonistas de receptores H1) incluyen cualquiera de uno o Suitable antihistamines (also called H1 receptor antagonists) include any one or

30 más de los numerosos antagonistas conocidos que inhiben receptores H1 y que son inocuos para el uso humano. Los antagonistas de primera generación, incluyen derivados de etanolaminas, etilendiaminas y alquilaminas, por ejemplo, difenilhidramina, pirilamina, clemastina, clorofeniramina. Los antagonistas de segunda generación, que son no sedantes, incluyen loratidina, desloratidina, terfenadina, astemizol, acrivastina, azelastina, levocetirizina fexofenadina y cetirizina. 30 more than the numerous known antagonists that inhibit H1 receptors and are safe for human use. First-generation antagonists include derivatives of ethanolamines, ethylenediamines and alkylamines, for example, diphenylhydramine, pyrilamine, clemastine, chlorophenyramine. Second-generation antagonists, which are non-sedating, include loratidine, desloratidine, terfenadine, astemizole, acrivastine, azelastine, levocetirizine, fexofenadine and cetirizine.

35 Los ejemplos de antihistaminas preferidos incluyen loratidina, desloratidina, fexofenadina y cetirizina. Examples of preferred antihistamines include loratidine, desloratidine, fexofenadine and cetirizine.

La invención proporciona por lo tanto, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un inhibidor de PDE4. The invention therefore provides, in a further aspect, a combination comprising a compound of formula (I) a pharmaceutically acceptable solvate thereof together with a PDE4 inhibitor.

La invención proporciona por lo tanto, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un antagonista β2-adrenoreceptor. The invention therefore provides, in a further aspect, a combination comprising a compound of formula (I) a pharmaceutically acceptable solvate thereof together with a β2-adrenoreceptor antagonist.

40 La invención proporciona por lo tanto, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un anticolinérgico. The invention therefore provides, in a further aspect, a combination comprising a compound of formula (I) a pharmaceutically acceptable solvate thereof together with an anticholinergic.

La invención proporciona por lo tanto, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo junto con una antihistamina. The invention therefore provides, in a further aspect, a combination comprising a compound of formula (I) a pharmaceutically acceptable solvate thereof together with an antihistamine.

La invención proporciona por lo tanto, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de 45 fórmula (I) un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un inhibidor de PDE4 y un agonista β2adrenoreceptor. The invention therefore provides, in a further aspect, a combination comprising a compound of formula (I) a pharmaceutically acceptable solvate thereof together with a PDE4 inhibitor and a β2adrenoceptor agonist.

La invención proporciona por lo tanto, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un anticolinérgico y un inhibidor de PDE4. The invention therefore provides, in a further aspect, a combination comprising a compound of formula (I) a pharmaceutically acceptable solvate thereof together with an anticholinergic and a PDE4 inhibitor.

Las combinaciones indicadas anteriormente pueden presentarse convenientemente para su uso en forma de una The combinations indicated above may be conveniently presented for use in the form of a

50 formulación farmacéutica y por tanto las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación, como se define anteriormente, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable representan un aspecto adicional de la invención. The pharmaceutical formulation and thus the pharmaceutical formulations comprising a combination, as defined above, together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier represent a further aspect of the invention.

Los compuestos individuales de dichas combinaciones pueden administrarse secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas individuales o combinadas. Preferentemente los compuestos individuales de dichas combinaciones pueden administrarse simultáneamente en una combinación farmacéutica combinada. Las dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos serán fácilmente apreciadas por los expertos en la materia. The individual compounds of said combinations can be administered sequentially or simultaneously in individual or combined pharmaceutical formulations. Preferably the individual compounds of said combinations can be administered simultaneously in a combined pharmaceutical combination. Appropriate doses of known therapeutic agents will be readily appreciated by those skilled in the art.

5 Los compuestos de fórmula (I) y solvatos de los mismos pueden prepararse mediante la metodología descrita en lo sucesivo en el presente documento, constituyendo un aspecto adicional de la presente invención. The compounds of formula (I) and solvates thereof can be prepared by the methodology described hereinafter, constituting an additional aspect of the present invention.

Los compuestos de fórmula (I) y solvatos de los mismos pueden prepararse mediante la metodología que se describe posteriormente en el presente documento, que constituye un aspecto adicional de esta invención. The compounds of formula (I) and solvates thereof can be prepared by the methodology described later herein, which constitutes a further aspect of this invention.

Un procedimiento de acuerdo con la invención para preparar un compuesto de fórmula (I) comprende la reacción de 10 un ácido carboxílico de fórmula (II) A process according to the invention to prepare a compound of formula (I) comprises the reaction of a carboxylic acid of formula (II)

en laqueR1, R2, R3,R4 y in laqueR1, R2, R3, R4 and

son como se han definido anteriormente, they are as defined above,

con un compuesto de fórmula L-CH2-CN, en la que L representa un grupo saliente. with a compound of formula L-CH2-CN, in which L represents a leaving group.

En este procedimiento, el compuesto de fórmula (II) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula L-CH2In this procedure, the compound of formula (II) can be reacted with a compound of formula L-CH2

15 CN, en la que L representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno o un grupo tosilo o mesilo, o similares, en condiciones convencionales. Por ejemplo la reacción puede realizarse en un disolvente orgánico polar inerte, por ejemplo N,N-dimetilformamida en presencia de una base, por ejemplo carbonato potásico o carbonato sódico. CN, in which L represents a leaving group, such as a halogen atom or a tosyl or mesyl group, or the like, under conventional conditions. For example, the reaction can be carried out in an inert polar organic solvent, for example N, N-dimethylformamide in the presence of a base, for example potassium carbonate or sodium carbonate.

Los compuestos de fórmula (II) pueden emplearse de manera conveniente en forma de sales cuando dichas sales pueden prepararse en forma cristalina o como solvatos. The compounds of formula (II) can be conveniently used in the form of salts when said salts can be prepared in crystalline form or as solvates.

20 Los compuestos de fórmula L-CH2-CN son conocidos o pueden prepararse por procedimientos conocidos. The compounds of formula L-CH2-CN are known or can be prepared by known procedures.

Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse a partir del derivado de 17α-hidroxilo correspondiente de fórmula (III): The compounds of formula (II) can be prepared from the corresponding 17α-hydroxyl derivative of formula (III):

en laqueR2, R3, R4 y in laqueR2, R3, R4 and

son como se han definido anteriormente, they are as defined above,

25 usando por ejemplo, una metodología similar a la que se describe por G. H. Phillipps et al., para preparar ésteres de 17α carboxilato (Journal of Medicinal Chemistry, (1994), 37, 3717-3729) y por Druzgala et al., para preparar el éster de 17α carbonato Loteprednol Etabonate (Journal of Steroid Chemistry and Molecular Biology, (1991), 38, 149-154). La etapa comprende típicamente la reacción del hidroxiácido (III) con un cloroformiato R1OCOCl o anhídrido (R1OCO)2O, en presencia de una base suave, por ejemplo trietilamina, en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano. En el caso de grupos R1 impedidos estéricamente, pueden preferirse anhídridos (R1OCO)2O a los cloroformiatos. 25 using, for example, a methodology similar to that described by GH Phillipps et al., To prepare esters of 17α carboxylate (Journal of Medicinal Chemistry, (1994), 37, 3717-3729) and by Druzgala et al., For Prepare the 17α carbonate ester Loteprednol Etabonate (Journal of Steroid Chemistry and Molecular Biology, (1991), 38, 149-154). The step typically comprises the reaction of hydroxy acid (III) with an R 1 OCOCl chloroformate or anhydride (R 1 OCO) 2 O, in the presence of a mild base, for example triethylamine, in a suitable solvent, for example dichloromethane. In the case of sterically hindered R1 groups, anhydrides (R1OCO) 2O may be preferred over chloroformates.

Generalmente, el cloroformiato o anhídrido se emplearía en al menos 2 veces la cantidad molar relativa al compuesto de fórmula (III). El segundo mol de cloroformiato o anhídrido tiende a reaccionar con el resto de ácido carboxílico en el compuesto de fórmula (III) y necesitaría eliminarse por reacción con una amina, tal como dietilamina Generally, the chloroformate or anhydride would be used at least 2 times the molar amount relative to the compound of formula (III). The second mole of chloroformate or anhydride tends to react with the rest of the carboxylic acid in the compound of formula (III) and would need to be removed by reaction with an amine, such as diethylamine

o 1-metilpiperazina. Los cloroformiatos están disponibles en el mercado o pueden prepararse por metodología convencional, por ejemplo por reacción del alcohol R1OH correspondiente con fosgeno o más preferentemente trifosgeno en presencia de una base, por ejemplo piridina, en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano. or 1-methylpiperazine. The chloroformates are commercially available or can be prepared by conventional methodology, for example by reaction of the corresponding R 1 OH alcohol with phosgene or more preferably triphosgene in the presence of a base, for example pyridine, in a suitable solvent, for example dichloromethane.

De manera más conveniente, la reacción del derivado de 17α-hidroxilo (III) con el cloroformiato R1OCOCl o anhídrido (R1OCO)2O en una solución de piridina proporciona frecuentemente el 17α carbonato (II) directamente. More conveniently, the reaction of the 17α-hydroxyl (III) derivative with the R1OCOCl chloroformate or anhydride (R1OCO) 2O in a pyridine solution frequently provides the 17α carbonate (II) directly.

Los compuestos de fórmula (III) son conocidos o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos por The compounds of formula (III) are known or can be prepared according to procedures known from

G. H. Phillipps et al., Journal of Medicinal Chemistry, (1994), 37, 3717-3729. G. H. Phillipps et al., Journal of Medicinal Chemistry, (1994), 37, 3717-3729.

Los compuestos de fórmula (I) y/o solvatos de los mismos demuestran agonismo en el receptor de glucocorticoide. The compounds of formula (I) and / or solvates thereof demonstrate agonism in the glucocorticoid receptor.

Los compuestos de fórmula (I) y/o solvatos de los mismos pueden demostrar buenas propiedades antiinflamatorias, con comportamientos farmacocinético y farmacocinámico predecibles. También pueden tener un perfil de efectos secundarios atractivos, evidenciados, por ejemplo, por selectividad aumentada por el receptor de glucocorticoide sobre el receptor de progesterona y/o selectividad aumentada por transrrepresión mediada por receptor de glucocorticoide sobre transactivación y de manera similar ser compatibles con un régimen de tratamiento conveniente en pacientes humanos. The compounds of formula (I) and / or solvates thereof can demonstrate good anti-inflammatory properties, with predictable pharmacokinetic and pharmacokinetic behaviors. They may also have a profile of attractive side effects, evidenced, for example, by increased selectivity by the glucocorticoid receptor on the progesterone receptor and / or increased selectivity by glucocorticoid receptor mediated transrepression on transactivation and similarly be compatible with a Convenient treatment regimen in human patients.

Los siguientes Ejemplos no limitantes ilustran la invención The following non-limiting Examples illustrate the invention

EJEMPLOS EXAMPLES

General general

Se realizó purificación cromatográfica usando cartuchos de gel de sílice Bond Elut preempaquetados disponibles en el mercado de Varian. Estos cartuchos se preacondicionaron con diclorometano antes de su uso. La CLEM se realizó en una columna LCABZ+PLUS de Supelcosil (3,3 cm x 4,6 mm ID) eluyendo con HCO2H al 0,1% y acetato amónico 0,01 M en agua (disolvente A) y HCO2H al 0,05% en agua al 5% en acetonitrilo (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elusión 0-0,7 min B al 0%, 0,7-4,2 min B al 100%, 4,2-5,3 min B al 0%, 5,3-5,5 min B al 0% a un caudal de 3 ml/min. Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro Fisons VG Platform, usando modos de electronebulización positivos y negativos (ES+ve y ES-ve). Chromatographic purification was performed using pre-packaged Bond Elut silica gel cartridges available in the Varian market. These cartridges were preconditioned with dichloromethane before use. LCMS was performed on a Supelcosil LCABZ + PLUS column (3.3 cm x 4.6 mm ID) eluting with 0.1% HCO2H and 0.01 M ammonium acetate in water (solvent A) and 0 HCO2H, 05% in 5% water in acetonitrile (solvent B), using the following gradient elution 0-0.7 min 0% B, 0.7-4.2 min 100% B, 4.2-5, 3 min 0% B, 5.3-5.5 min 0% B at a flow rate of 3 ml / min. Mass spectra were recorded on a Fisons VG Platform spectrometer, using positive and negative electrospray modes (ES + ve and ES-ve).

La HPLC autopreparativa se realizó usando una bomba de gradiente Waters 600, un inyector/colector Waters 2767, un Waters Reagent Manager, un espectrómetro de masas Micromass ZMD, un colector de residuos Gilson Aspec y un detector de UV post-fracción Gilson 115. La columna usada fue típicamente una columna Supelco LCABZ++ con una dimensión de diámetro interno de 20 mm por 100 mm de longitud. El tamaño de partícula de fase estacionaria es 5 µm. El caudal fue 20 ml/min y el tiempo de operación fue 15 minutos, que comprende un gradiente de 10 minuetos seguido de un enjuague de columna de 5 minutos y etapa de reequilibrado. The self-repairing HPLC was performed using a Waters 600 gradient pump, a Waters 2767 injector / collector, a Waters Reagent Manager, a Micromass ZMD mass spectrometer, a Gilson Aspec waste collector and a Gilson 115 post-fraction UV detector. The column used was typically a Supelco LCABZ ++ column with an internal diameter dimension of 20 mm by 100 mm in length. The particle size of stationary phase is 5 µm. The flow rate was 20 ml / min and the operation time was 15 minutes, comprising a 10-minute gradient followed by a 5-minute column rinse and rebalancing step.

Disolvente A: Disolvente acuso = agua + ácido fórmico al 0,1%. Solvent A: Acuse solvent = water + 0.1% formic acid.

Disolvente B: Disolvente orgánico = MeCN: agua 95:5 + ácido fórmico al 0,05% Solvent B: Organic solvent = MeCN: water 95: 5 + 0.05% formic acid

Los gradientes específicos usados dependieron del tiempo de retención en el sistema analítico. Para 2,0-2,8 min, B al 5-30%, 2,5-3,0 min, B al 15-55%, 2,8-4,0 min, B al 30-80% y 3,8-5,5 min, B al 50-90%. The specific gradients used depended on the retention time in the analytical system. For 2.0-2.8 min, 5-30% B, 2.5-3.0 min, 15-55% B, 2.8-4.0 min, 30-80% B and 3 , 8-5.5 min, 50-90% B.

Intermedios Intermediate

Intermedio 1: Ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1,1-dimetiletil)oxilcarbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico Intermediate 1: Acid (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1,1-dimethylethyl) oxylcarbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1,4 -diene-17-carboxylic

Se añadió carbonato de bis(1,1-dimetiletilo) (121 mg, 0,56 mmol) a una solución agitada de ácido (6α,11β,16α,17α)6,9-difluoro-11,17-dihidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico (G. H. Phillipps et al., (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729) (200 mg, 0,5 mmol) en piridina (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se agitó con ácido clorhídrico 2 M (20 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío a 60 ºC, dando el compuesto del título: Tiempo de retención de CLEM 3,27 min. Bis (1,1-dimethylethyl) carbonate (121 mg, 0.56 mmol) was added to a stirred solution of acid (6α, 11β, 16α, 17α) 6,9-difluoro-11,17-dihydroxy-16- methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic acid (GH Phillipps et al., (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729) (200 mg, 0.5 mmol) in pyridine (5 ml ) and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated and the residue was stirred with 2M hydrochloric acid (20 ml) and the resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and dried in vacuo at 60 ° C, giving the title compound: Retention time LCMS 3.27 min.

Intermedio 2: Ácido (6α,11β,16α17α)-17-({[(1,1-dimetilpropil)oxilcarbonil)oxi]-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico Intermediate 2: Acid (6α, 11β, 16α17α) -17 - ({[(1,1-dimethylpropyl) oxylcarbonyl) oxy] -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1,4-diene -17-carboxylic

Se preparó a partir de dicarbonato de bis(1,1-dimetilpropilo) usando un procedimiento similar al descrito para el ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil]oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17carboxílico (Intermedio 1). Tiempo de retención de CLEM 3,38 min. It was prepared from bis (1,1-dimethylpropyl) dicarbonate using a procedure similar to that described for (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1,1-dimethylethyl) oxy] carbonyl] oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17 carboxylic acid (Intermediate 1). CLEM retention time 3.38 min.

Intermedio 3: Ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-etilpropil)oxilcarbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico Intermediate 3: Acid (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-ethylpropyl) oxylcarbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4 -diene-17-carboxylic

Una solución de 3-pentanol (108 µl, 1 mmol) y piridina (81 µl), 1 mmol) en diclorometano anhidro (2 ml) se añadió en porciones durante 10 min a una solución de trifosgeno (98 mg, 0,33 mmol) agitada y enfriada (hielo) en diclorometano anhidro (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 h, aproximadamente la mitad de la solución de cloroformiato resultante se añadió a una solución de ácido (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11,17-dihidroxi16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico (200 mg, 0,5 mmol) en piridina (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se agitó con ácido clorhídrico 2 M (10 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (246 mg): Tiempo de retención de CLEM 3,42 min. A solution of 3-pentanol (108 µl, 1 mmol) and pyridine (81 µl), 1 mmol) in anhydrous dichloromethane (2 mL) was added portionwise for 10 min to a triphosgene solution (98 mg, 0.33 mmol ) stirred and cooled (ice) in anhydrous dichloromethane (4 ml) under a nitrogen atmosphere. After 1 h, approximately half of the resulting chloroformate solution was added to a solution of acid (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11,17-dihydroxy16-methyl-3-oxoandrosta-1 , 4-diene-17-carboxylic acid (200 mg, 0.5 mmol) in pyridine (2 ml) and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated and the residue was stirred with 2M hydrochloric acid (10 ml) and the resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and dried in vacuo to give the title compound as a white solid. (246 mg): LCMS retention time 3.42 min.

Intermedio 4: Ácido (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[2-metil-1-(1metiletil)propil]oxi}carbonil)oxi]-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico Intermediate 4: Acid (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[2-methyl-1- (1-methyl ethyl) propyl] oxy} carbonyl) oxy ] -3-oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic

Se preparó a partir de 2,4-dimetil-3-pentanol usando un procedimiento similar al descrito para el ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-etilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17carboxílico (Intermedio 3). Tiempo de retención de CLEM 3,58 min. It was prepared from 2,4-dimethyl-3-pentanol using a procedure similar to that described for (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-ethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) - 6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17 carboxylic acid (Intermediate 3). CLEM retention time 3.58 min.

Intermedio 5: Ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(2-etilbutil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico Intermediate 5: Acid (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(2-ethylbutyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1,4 -diene-17-carboxylic

Se preparó a partir de 2-etil-1-butanol usando un procedimiento similar al descrito para el ácido (6α,11β,16α,17α)17-({[(1-etil-propil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico (Intermedio 3). Tiempo de retención de CLEM 3,63 min. It was prepared from 2-ethyl-1-butanol using a procedure similar to that described for (6α, 11β, 16α, 17α) 17 - ({[(1-ethyl-propyl) oxy] carbonyl} oxy) -6 , 9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic acid (Intermediate 3). LCMS retention time 3.63 min.

Intermedio 6: Ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(2,2-dimetilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico Intermediate 6: Acid (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(2,2-dimethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1 , 4-diene-17-carboxylic

10 Se preparó a partir de 2,2-dimetil-1-propanol usando un procedimiento similar al descrito para el ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-etilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17carboxílico (Intermedio 3). Tiempo de retención de CLEM 3,47 min. 10 It was prepared from 2,2-dimethyl-1-propanol using a procedure similar to that described for (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-ethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17 carboxylic acid (Intermediate 3). LCMS retention time 3.47 min.

Intermedio 7: Ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-etil-2-metilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3Intermediate 7: Acid (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-ethyl-2-methylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3

oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic

Se preparó a partir de 2-metil-3-pentanol usando un procedimiento similar al descrito para el ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-etilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17carboxílico (Intermedio 3). Tiempo de retención de CLEM 3,54 min. It was prepared from 2-methyl-3-pentanol using a procedure similar to that described for the acid (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-ethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6, 9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17 carboxylic acid (Intermediate 3). CLEM retention time 3.54 min.

Intermedio 8: Ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1,2-dimetilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico Intermediate 8: Acid (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1,2-dimethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1 , 4-diene-17-carboxylic

Se preparó a partir de 3-metil-2-butanol usando un procedimiento similar al descrito para el ácido (6α,11β,16α,17α)17-({[(1-etilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico (Intermedio 3). Tiempo de retención de CLEM 3,43 min. It was prepared from 3-methyl-2-butanol using a procedure similar to that described for (6α, 11β, 16α, 17α) 17 - ({[(1-ethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6.9 -difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic acid (Intermediate 3). LCMS retention time 3.43 min.

Intermedio 9: Ácido (6α,11β,16α,17α)-17-{[(ciclopentiloxi)carbonil]oxi}-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico Intermediate 9: Acid (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - {[(cyclopentyloxy) carbonyl] oxy} -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene- 17-carboxylic

10 Una solución de cloroformiato de ciclopentilo (268 mg, 1,8 mmol) en diclorometano seco (2 ml) se añadió a una solución de ácido (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11,17-dihidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico (298 mg, 0,75 mmol) agitado y enfriado (hielo) y trietilamina (0,21 ml, 1,8 mmol) en diclorometano seco (5 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h en hielo y después durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso, ácido clorhídrico 1 M y agua (30 ml de cada uno) y después se secó A solution of cyclopentyl chloroformate (268 mg, 1.8 mmol) in dry dichloromethane (2 ml) was added to an acid solution (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11,17- dihydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic acid (298 mg, 0.75 mmol) stirred and cooled (ice) and triethylamine (0.21 ml, 1.8 mmol) in dry dichloromethane (5 ml) and the mixture was stirred for 2 h on ice and then overnight at room temperature. The mixture was washed successively with aqueous sodium bicarbonate, 1M hydrochloric acid and water (30 ml each) and then dried

15 a través de una frita hidrófoba y se evaporó. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (10 ml), se trató con N-metil piperazina (200 mg, 2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se observó que la reacción se había completado por CLEM. La mezcla se añadió en porciones a una ácido clorhídrico 2 M (31 mg) agitado y enfriado (hielo) y el producto precipitado se recogió, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título: Tiempo de retención de CLEM 3,36 min. 15 through a hydrophobic frit and evaporated. The residue was dissolved in 1,4-dioxane (10 ml), treated with N-methyl piperazine (200 mg, 2 mmol) and the mixture was stirred at room temperature until it was observed that the reaction was completed by LCMS. The mixture was added portionwise to a stirred and cooled 2M hydrochloric acid (31 mg) and the precipitated product was collected, washed with water and dried in vacuo to give the title compound: CLEM retention time 3.36 min.

20 Intermedio 10: Ácido (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[(1SR,2RS)-2metilciclohexil]oxi}carbonil)oxil]-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico Intermediate 10: Acid (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[(1SR, 2RS) -2-methylcyclohexyl] oxy} carbonyl) oxyl] - 3-oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic

Se preparó a partir de cis-2-metilciclohexanol racémico usando un procedimiento similar al descrito para ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-etilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17It was prepared from racemic cis-2-methylcyclohexanol using a procedure similar to that described for acid (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-ethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6.9- difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17

25 carboxílico (Intermedio 3). Tiempo de retención de CLEM 3,62 min. 25 carboxylic (Intermediate 3). LCMS retention time 3.62 min.

Intermedio 11: Ácido (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[{[4-(1-metiletil)ciclohexil]oxi)carbon-il)oxi]3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico Intermediate 11: Acid (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [{[4- (1-methylethyl) cyclohexyl] oxy) carbon-yl) oxy] 3-oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic

Se preparó a partir de cis/trans-4-(1-metiletil)ciclohexanol usando un procedimiento similar al descrito para el ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-etilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17carboxílico (Intermedio 3). Tiempo de retención de CLEM 3,87 min. It was prepared from cis / trans-4- (1-methyl ethyl) cyclohexanol using a procedure similar to that described for (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-ethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17 carboxylic acid (Intermediate 3). LCMS retention time 3.87 min.

Intermedio 12: Ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1RS,2RS,4SR)-Biciclo[2,2,1]hept-2-iloxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico Intermediate 12: Acid (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1RS, 2RS, 4SR) -Bicycle [2,2,1] hept-2-yloxy] carbonyl} oxy) -6,9- difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic acid

10 Se preparó a partir de exo-2-norborneol racémico usando un procedimiento similar al descrito para el ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-etilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17carboxílico (Intermedio 3). Tiempo de retención de CLEM 3,54 min. 10 It was prepared from racemic exo-2-norborneol using a procedure similar to that described for (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-ethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6, 9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17 carboxylic acid (Intermediate 3). CLEM retention time 3.54 min.

Intermedio 13: Ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1RS,2SR,4SR)-biciclo[2,2,1]hept-2-iloxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico Intermediate 13: Acid (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1RS, 2SR, 4SR) -bicyclo [2,2,1] hept-2-yloxy] carbonyl} oxy) -6,9- difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic acid

Se preparó a partir de endo-2-norborneol racémico usando un procedimiento similar al descrito para el ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-etilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17carboxílico (Intermedio 3). Tiempo de retención de CLEM 3,54 min. It was prepared from racemic endo-2-norborneol using a procedure similar to that described for (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-ethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6.9 -difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17 carboxylic acid (Intermediate 3). CLEM retention time 3.54 min.

Intermedio 14: ácido (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxílico Intermediate 14: acid (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1S, 2R, 4S) -1.7, 7-trimethylbicyclo [2,2,1] hept-2-yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-carboxylic acid

Se preparó a partir de (-) borneol usando un procedimiento similar al descrito para el ácido (6α,11β,16α,17α)-17({[(1-etilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico (Intermedio 3). Tiempo de Retención de CL-EM 3,87 min. It was prepared from (-) borneol using a procedure similar to that described for (6α, 11β, 16α, 17α) -17 ({[(1-ethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro- 11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic acid (Intermediate 3). LC-MS Retention Time 3.87 min.

Intermedio 15: Ácido (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-iloxi}carbonil)oxilandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico Intermediate 15: Acid (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1R, 2S, 4R) -1.7, 7-Trimethylbicyclo [2,2,1] hept-2-yloxy} carbonyl) oxilandrosta-1,4-diene-17-carboxylic acid

10 Se preparó a partir de (+) borneol usando un procedimiento similar al descrito para el ácido (6α,11β,16α,17α)-17({[(1-etilpropil) oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico (Intermedio 3). Tiempo de Retención de CL-EM 3,81 min. 10 It was prepared from (+) borneol using a procedure similar to that described for (6α, 11β, 16α, 17α) -17 ({[(1-ethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro -11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic (Intermediate 3). LC-MS Retention Time 3.81 min.

Intermedio 16: Ácido (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il]iloxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxílico Intermediate 16: Acid (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1R, 2R, 3R, 5S) -2, 6,6-trimethylbicyclo [3,1,1] hept-3-yl] yloxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-carboxylic acid

Se preparó a partir de (-) isopinocamfeol usando un procedimiento similar al descrito para el ácido (6α,11β,16α,17α)17-({[(1-etilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico (Intermedio 3). Tiempo de retención de CLEM 3,87 min. It was prepared from (-) isopinocamfeol using a procedure similar to that described for (6α, 11β, 16α, 17α) 17 - ({[(1-ethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro- 11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic acid (Intermediate 3). LCMS retention time 3.87 min.

Intermedio 17: Ácido (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxílico Intermediate 17: Acid (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1S, 2S, 3S, 5R) -2, 6,6-trimethylbicyclo [3,1,1] hept-3-yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-carboxylic acid

Se preparó a partir de (+)-isopinocamfeol usando un procedimiento similar al descrito para el ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-etilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17carboxílico (Intermedio 3). Tiempo de retención de CLEM 3,86 min. It was prepared from (+) - isopinocamfeol using a procedure similar to that described for (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-ethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9- Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17 carboxylic acid (Intermediate 3). LCMS retention time 3.86 min.

Intermedio 18: Ácido (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-trimetilbiciclo [2,2,1]hept-2-il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxílico Intermediate 18: Acid (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1R, 2R, 4S) -1,3, 3-Trimethylbicyclo [2,2,1] hept-2-yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-carboxylic

10 Se preparó a partir de (1R)-endo-(+)-alcohol fenchílico usando un procedimiento similar al descrito para el ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-etilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17carboxílico (Intermedio 3). Tiempo de retención de CLEM 3,87 min. 10 It was prepared from (1R) -endo - (+) - phenyl alcohol using a procedure similar to that described for (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-ethylpropyl) oxy] carbonyl } oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17 carboxylic acid (Intermediate 3). LCMS retention time 3.87 min.

Intermedio 19: Ácido (6α,11β,16α,17α)-17α-({[(trans-4-etilciclohexil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico Intermediate 19: Acid (6α, 11β, 16α, 17α) -17α - ({[(trans-4-ethylcyclohexyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl3-oxoandrosta-1 , 4-diene-17-carboxylic

Se preparó a partir de trans-4-etilciclohexanol usando un procedimiento similar al descrito para el ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-etilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17carboxílico (Intermedio 3). Tiempo de retención de CLEM 3,78 min. It was prepared from trans-4-ethylcyclohexanol using a procedure similar to that described for (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-ethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9- Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17 carboxylic acid (Intermediate 3). LCMS retention time 3.78 min.

Intermedio 20: Ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(cis-4-etilciclohexil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico Intermediate 20: Acid (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(cis-4-ethylcyclohexyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1 , 4-diene-17-carboxylic

Se preparó a partir de cis-4-etilciclohexanol usando un procedimiento similar al descrito para el ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-etilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17carboxílico (Intermedio 3). Tiempo de retención de CLEM 3,76 min. It was prepared from cis-4-ethylcyclohexanol using a procedure similar to that described for (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-ethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9- Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17 carboxylic acid (Intermediate 3). LCMS retention time 3.76 min.

Intermedio 21: Ácido (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-({[(1propilbutil)oxi]carbonil}oxi)androsta-1,4-dieno-17-carboxílico Intermediate 21: Acid (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - ({[(1propylbutyl) oxy] carbonyl} oxy) androsta-1, 4-diene-17-carboxylic

10 Se preparó a partir de 4-heptanol usando un procedimiento similar al descrito para el ácido (6α, 11β,16α, 17α)-17({[(1-etilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico (Intermedio 3). Tiempo de Retención de CL-EM 3,65 min. 10 It was prepared from 4-heptanol using a procedure similar to that described for (6α, 11β, 16α, 17α) -17 ({[(1-ethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro- 11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic acid (Intermediate 3). LC-MS Retention Time 3.65 min.

Intermedio 22: Ácido (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1RS,2RS,4RS)-1,7,7Intermediate 22: Acid (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1RS, 2RS, 4RS) -1.7, 7

trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxílico trimethylbicyclo [2,2,1] hept-2-yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-carboxylic

Una solución de (+/-) isoborneol (154 mg, 1 mmol) y piridina (81 µl), 1 mmol) en diclorometano anhidro (2 ml) se añadió en porciones durante 10 min a usa solución de trifosgeno (98 mg, 0,33 mmol) agitada y enfriada (hielo) en diclorometano anhidro (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 h, aproximadamente la mitad del cloroformiato resultante se añadió a una solución de ácido (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11,17-dihidroxi-16-metil-320 oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico (200 mg, 0,5 mmol) en piridina (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, se añadió el resto de la solución de cloroformiato y después de 2 horas el disolvente se evaporó al vacío y el residuo restante se agitó con ácido clorhídrico 2 M. El precipitado resultante se A solution of (+/-) isoborneol (154 mg, 1 mmol) and pyridine (81 µl), 1 mmol) in anhydrous dichloromethane (2 ml) was added portionwise for 10 min to use triphosgene solution (98 mg, 0 , 33 mmol) stirred and cooled (ice) in anhydrous dichloromethane (4 ml) under a nitrogen atmosphere. After 1 h, approximately half of the resulting chloroformate was added to a solution of acid (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11,17-dihydroxy-16-methyl-320 oxoandrosta-1,4 -diene-17-carboxylic acid (200 mg, 0.5 mmol) in pyridine (2 ml) and the mixture was stirred at room temperature overnight. Then, the rest of the chloroformate solution was added and after 2 hours the solvent was evaporated in vacuo and the remaining residue was stirred with 2M hydrochloric acid. The resulting precipitate was

recogió por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (341 mg): Tiempo de retención de CLEM 3,85 min. collected by filtration and dried in vacuo to give the title compound as a white solid (341 mg): LCMS retention time 3.85 min.

Intermedio 23: Ácido (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-({[(1,2,2-trimetilpropil)oxi]carbonil}oxi)androsta-14-dieno-17-carboxílico Intermediate 23: Acid (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - ({[(1,2,2-trimethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) androsta-14-diene-17-carboxylic

Se preparó a partir de 3,3-dimetil-2-butanol usando un procedimiento similar al descrito para el ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-etilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17carboxílico (Intermedio 3). Tiempo de retención de CLEM 3,44 y 3,54 min. It was prepared from 3,3-dimethyl-2-butanol using a procedure similar to that described for (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-ethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) - 6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17 carboxylic acid (Intermediate 3). CLEM retention time 3.44 and 3.54 min.

Intermedio 24: Ácido (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[1-(1-metiletil)butil]oxi}carbonil)oxi]-310 oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico Intermediate 24: Acid (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[1- (1-methylethyl) butyl] oxy} carbonyl) oxy] - 310 oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic

Se preparó a partir de 2-metil-3-hexanol usando un procedimiento similar al descrito para el ácido (6α,11β,16α,17α)17-({[(1-etilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico (Intermedio 3). Tiempo de retención de CLEM 3,66 min. It was prepared from 2-methyl-3-hexanol using a procedure similar to that described for (6α, 11β, 16α, 17α) 17 - ({[(1-ethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6.9 -difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic acid (Intermediate 3). LCMS retention time 3.66 min.

15 Ejemplos 15 Examples

Ejemplo 1: (6 ,11 ,16 , 17 )-17-({[(1,1-Dimetiletil)oxi]carbonil}oxi-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo (Referencia) Example 1: (6 ,eleven , 16 , 17 ) -17 - ({[(1,1-Dimethylethyl) oxy] carbonyl} oxy-6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1,4-diene-17-cyanomethyl carboxylate (Reference)

Se añadió carbonato sódico (321 mg, 3 mmol) a una solución de ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1,1Sodium carbonate (321 mg, 3 mmol) was added to a solution of acid (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1,1

20 dimetiletil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico (Intermedio 1) (150 mg, 0,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después se enfrió en hielo. Se añadió bromoacetonitrilo (55 µl, 0,815 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadió dietilamina (40 µl, 0,51 mmol) se añadió y después la mezcla se añadió gota a gota a ácido clorhídrico 2 M (20 ml). El producto se extrajo en Dimethyl ethyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic acid (Intermediate 1) (150 mg, 0.3 mmol) in N, N-dimethylformamide (3 ml) under a nitrogen atmosphere and the mixture was stirred at room temperature for 15 min and then cooled on ice. Bromoacetonitrile (55 µl, 0.815 mmol) was added and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. Diethylamine (40 µL, 0.51 mmol) was added and then the mixture was added dropwise to 2M hydrochloric acid (20 mL). The product was extracted in

25 acetato de etilo y el extracto se secó, se evaporó y se purificó en un cartucho Bond Elut usando un gradiente de ciclohexano al 0-100%/éter, dando el compuesto del título (123 mg): Tiempo de retención de CLEM 3,51 min, m/z 536 MH+ Ethyl acetate and the extract was dried, evaporated and purified on a Bond Elut cartridge using a gradient of 0-100% cyclohexane / ether, giving the title compound (123 mg): CLEM 3 retention time, 51 min, m / z 536 MH +

Ejemplo 2: (6 ,11 ,16 ,17 )-17-({[(1,1-Dimetilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-1,1-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo (Referencia) Example 2: (6 ,eleven , 16 , 17 ) -17 - ({[(1,1-Dimethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-1,1-hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1,4-diene-17-cyanomethyl carboxylate (Reference)

5 Ejemplo 2 se preparó a partir de ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1,1-dimetilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico (Intermedio 2) usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 1. Tiempo de retención de CLEM 3,59 min, m/z 550 MH+ Example 2 was prepared from (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1,1-dimethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl- 3-Oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic acid (Intermediate 2) using a procedure similar to that described for Example 1. LCMS retention time 3.59 min, m / z 550 MH +

Ejemplo 3: (6 ,11 ,16 ,17 )-17-({[(1-etilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-1b-metil-3Example 3: (6 ,eleven , 16 , 17 ) -17 - ({[(1-ethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-1b-methyl-3

oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo cyanomethyl oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylate

El Ejemplo 3 se preparó a partir de ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-etilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico (Intermedio 3) usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 1. Tiempo de retención de CLEM 3,61 min, m/z 550 MH+ Example 3 was prepared from (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-ethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy16-methyl-3- oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic (Intermediate 3) using a procedure similar to that described for Example 1. LCMS retention time 3.61 min, m / z 550 MH +

Ejemplo 4: (6 ,11 ,16 ,17 )-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[2-metil-1-(115 metiletil)propil]oxi}carbonil)oxi]-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo Example 4: (6 ,eleven , 16 , 17 ) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[2-methyl-1- (115 methylethyl) propyl] oxy} carbonyl) oxy] -3-oxoandrosta-1,4-diene -17-cyanomethyl carboxylate

El Ejemplo 4 se preparó a partir de ácido (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[2-metil-1-(1metiletil)propil]oxi}carbonil)oxi]-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico (Intermedio 4) usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 1. Tiempo de retención de CLEM 3,77 min, m/z 578 MH+ Example 4 was prepared from (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[2-methyl-1- (1-methyl ethyl) propyl] acid] oxy} carbonyl) oxy] -3-oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic (Intermediate 4) using a procedure similar to that described for Example 1. LCMS retention time 3.77 min, m / z 578 MH +

Ejemplo 5: (6 ,11 ,16 ,17 )-17-({[(2-Etilbutil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo Example 5: (6 ,eleven , 16 , 17 ) -17 - ({[(2-Ethylbutyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta1,4-diene-17-cyanomethyl carboxylate

El Ejemplo 5 se preparó a partir de ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(2-etilbutil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi5 16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico (Intermedio 5) usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 1. Tiempo de retención de CLEM 3,67 min, m/z 564 MH+ Example 5 was prepared from (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(2-ethylbutyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy5 16-methyl-3 acid -oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic acid (Intermediate 5) using a procedure similar to that described for Example 1. LCMS retention time 3.67 min, m / z 564 MH +

Ejemplo 6: (6 ,11 ,16 ,17 )-17-({[(2,2-dimetilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo Example 6: (6 ,eleven , 16 , 17 ) -17 - ({[(2,2-dimethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1,4-diene-17-cyanomethyl carboxylate

10 Ejemplo 6 se preparó a partir de ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(2,2-dimetilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico (Intermedio 6) usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 1. Tiempo de retención de CLEM 3,56 min, m/z 550 MH+ Example 6 was prepared from (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(2,2-dimethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl- 3-Oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic acid (Intermediate 6) using a procedure similar to that described for Example 1. LCMS retention time 3.56 min, m / z 550 MH +

Ejemplo 7: (6 ,11 ,16 ,17 )-17-({[(1-etil-2-metilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo Example 7: (6 ,eleven , 16 , 17 ) -17 - ({[(1-ethyl-2-methylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1,4-diene-17-cyanomethyl carboxylate

El Ejemplo 7 se preparó en forma de una mezcla de diastereómeros a partir de ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-etil2-metilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico (Intermedio 7), usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 1. Tiempo de retención de CLEM 3,69 min, m/z 564 MH+ Example 7 was prepared as a mixture of diastereomers from acid (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-ethyl2-methylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro -11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic acid (Intermediate 7), using a procedure similar to that described for Example 1. LCMS retention time 3.69 min, m / z 564 MH +

Ejemplo 8: (6 11 ,16 ,17 )-17-({[(1,2-Dimetilpropil)oxilcarbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo Example 8: (6 eleven , 16 , 17 ) -17 - ({[(1,2-Dimethylpropyl) oxylcarbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1,4-diene-17-cyanomethyl carboxylate

Ejemplo 8 se preparó en forma de una mezcla de diastereómeros a partir de ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1,25 dimetilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico (Intermedio 8) usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 1. Tiempo de retención de CLEM 3,62 min, m/z 550 MH+ Example 8 was prepared as a mixture of diastereomers from acid (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1,25 dimethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11 -hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic acid (Intermediate 8) using a procedure similar to that described for Example 1. LCMS retention time 3.62 min, m / z 550 MH +

Ejemplo 9: (6 ,11 ,16 ,17 )-17-{[(Ciclopentitoxi)carbonil]oxi}-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo Example 9: (6 ,eleven , 16 , 17 ) -17 - {[(Cyclopentyloxy) carbonyl] oxy} -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta1,4-diene-17-cyanomethyl carboxylate

10 El Ejemplo 9 se preparó a partir de ácido (6α,11β,16α,17α)-17-{[ciclopentiloxilcarbonil]oxi}-6,9-difluoro-11-hidroxi-16metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico (Intermedio 9) usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 1: Tiempo de retención de CLEM 3,69 min, m/z 548 MH+ Example 9 was prepared from (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - {[cyclopentyloxycarbonyl] oxy} -6,9-difluoro-11-hydroxy-16methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene acid -17-carboxylic (Intermediate 9) using a procedure similar to that described for Example 1: LCMS retention time 3.69 min, m / z 548 MH +

El Ejemplo 10 se preparó en forma de una mezcla de diastereómeros a partir de ácido (6α,11β,16α,17α)-6,9difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[(1SR,2RS)-2-metilciclohexil]oxi}carbonil)oxi]-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17carboxílico (Intermedio 10) usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 1. Tiempo de retención de CLEM 3,67 min, m/z 576 MH+ Example 10 was prepared as a mixture of diastereomers from acid (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[(1SR, 2RS) - 2-methylcyclohexyl] oxy} carbonyl) oxy] -3-oxoandrosta-1,4-diene-17 carboxylic acid (Intermediate 10) using a procedure similar to that described for Example 1. LCMS retention time 3.67 min, m / z 576 MH +

Ejemplo 11: (6 ,11 ,16 ,17 )-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[4-(1-metiletil)ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxitato de cianometilo Example 11: (6 ,eleven , 16 , 17 ) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[4- (1-methylethyl) cyclohexyl] oxy} carbonyl) oxy] 3-oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylate cyanomethyl

El Ejemplo 11 se obtuvo en forma de una mezcla de diaestereoisómeros aprox. 3:1 a partir de ácido Example 11 was obtained in the form of a mixture of diastereoisomers approx. 3: 1 from acid

5 (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[4-(1-metiletil)ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]-3-oxoandrosta-1,4dieno-17-carboxílico (Intermedio 11) usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 1. Después, los diastereómeros se separaron por HPLC preparativa dirigida a masas para dar el isómero menor Ejemplo 11A: Tiempo de retención de CLEM 3,88 min, m/z 604 MH+.RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) 17α ciclohexilo 5 (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[4- (1-methylethyl) cyclohexyl] oxy} carbonyl) oxy] -3-oxoandrosta -1,4-diene-17-carboxylic (Intermediate 11) using a procedure similar to that described for Example 1. Next, the diastereomers were separated by preparative mass directed HPLC to give the minor isomer. Example 11A: CLEM retention time 3.88 min, m / z 604 MH + .RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) 17α cyclohexyl

10 protón CH (adyacente al carbonato) δ 4,67 (m, 1H). isómero mayor Ejemplo 11B: Tiempo de retención de CLEM 3,94 min, m/z 604 MH+. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) 17α ciclohexilo protón CH (adyacente al carbonato) δ 4,33 (m, 1H). 10 proton CH (adjacent to carbonate) δ 4.67 (m, 1H). major isomer Example 11B: LCMS retention time 3.94 min, m / z 604 MH +. 1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) 17α proton cyclohexyl CH (adjacent to carbonate) δ 4.33 (m, 1H).

Ejemplo 12: (6 ,11 ,16 ,17 )-17-({[(1RS,2RS,4SR)-Biciclo[2,2,1]hept-2-iloxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-1115 hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo Example 12: (6 ,eleven , 16 , 17 ) -17 - ({[(1RS, 2RS, 4SR) -Bicycle [2,2,1] hept-2-yloxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-1115 hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta -1,4-diene-17-cyanomethyl carboxylate

El Ejemplo 12 se preparó en forma de una mezcla de diastereómeros a partir de ácido (6α,11β,16α,17α)-17({[(1RS,2RS,4SR)-biciclo[2,2,1]hept-2-iloxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17carboxílico (Intermedio 12) usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 1. Tiempo de retención de Example 12 was prepared as a mixture of diastereomers from acid (6α, 11β, 16α, 17α) -17 ({[(1RS, 2RS, 4SR) -bicyclo [2,2,1] hept-2- iloxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17 carboxylic acid (Intermediate 12) using a procedure similar to that described for Example 1. Retention time

20 CLEM 3,62 min, m/z 574 MH+ 20 LCMS 3.62 min, m / z 574 MH +

Ejemplo 13: (6 ,11 ,16 ,17 )-17-({[(1RS,2SR,4SR)-biciclo[2,2,1]hept-2-iloxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo Example 13: (6 ,eleven , 16 , 17 ) -17 - ({[(1RS, 2SR, 4SR) -bicyclo [2,2,1] hept-2-yloxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta- Cyanomethyl 1,4-diene-17-carboxylate

El Ejemplo 13 se preparó en forma de una mezcla de diastereómeros a partir de ácido (6α,11β,16α,17α)-17({[(1RS,2SR,4SR)-biciclo[2,2,1]hept-2-iloxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17carboxílico) (Intermedio 13) usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 1. Tiempo de retención de CLEM 3,61 min, m/z 574 MH+ Example 13 was prepared as a mixture of diastereomers from acid (6α, 11β, 16α, 17α) -17 ({[(1RS, 2SR, 4SR) -bicyclo [2,2,1] hept-2- iloxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17 carboxylic acid) (Intermediate 13) using a procedure similar to that described for Example 1. Retention time LCMS 3.61 min, m / z 574 MH +

Ejemplo 14: (6 ,11 ,16 ,17 )-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo Example 14: (6 ,eleven , 16 , 17 ) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1S, 2R, 4S) -1,7,7-trimethylbicyclo [2,2,1] hept- Cyanomethyl 2-yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-carboxylate

El Ejemplo 14 se preparó a partir de ácido (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1S,2R,4S)1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxílico (Intermedio 14) usando un Example 14 was prepared from acid (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1S, 2R, 4S) 1,7,7-trimethylbicyclo [2,2,1] hept-2-yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-carboxylic acid (Intermediate 14) using a

10 procedimiento similar al descrito para Ejemplo 1. El producto en bruto se purificó sobre un cartucho de sílice Bond Elut de 5 g eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en ciclohexano durante 40 min, dando el compuesto del título: Tiempo de retención de CLEM 3,92 min, m/z 616 MH+ A procedure similar to that described for Example 1. The crude product was purified on a 5 g Bond Elut silica cartridge eluting with a gradient of 0-100% ethyl acetate in cyclohexane for 40 min, to give the title compound: LCMS retention time 3.92 min, m / z 616 MH +

Ejemplo 15: (6 ,11 ,16 ,17 )-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo Example 15: (6 ,eleven , 16 , 17 ) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1R, 2S, 4R) -1,7,7-trimethylbicyclo [2,2,1] hept- Cyanomethyl 2-yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-carboxylate

El Ejemplo 15 se preparó a partir de ácido (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1R,2S,4R)1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxílico (Intermedio 15) usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 1. El producto en bruto se purificó sobre un cartucho de sílice Bond Elut de 5 g eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en ciclohexano durante 40 min, dando el Example 15 was prepared from acid (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1R, 2S, 4R) 1,7,7-trimethylbicyclo [2,2,1] hept-2-yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-carboxylic acid (Intermediate 15) using a procedure similar to that described for Example 1 The crude product was purified on a 5 g Bond Elut silica cartridge eluting with a gradient of 0-100% ethyl acetate in cyclohexane for 40 min, giving the

20 compuesto del título: Tiempo de retención de CLEM 3,92 min, m/z 616 MH+ 20 title compound: LCMS retention time 3.92 min, m / z 616 MH +

Ejemplo 16: (6 ,11 ,16 ,17 )-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo Example 16: (6 ,eleven , 16 , 17 ) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1R, 2R, 3R, 5S) -2,6,6-trimethylbicyclo [3,1,1] cyanomethyl hept-3-yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-carboxylate

El Ejemplo 16 se preparó a partir de ácido (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17[({[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxílico (Intermedio 16) usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 1. El producto en bruto se purificó sobre un cartucho de sílice Bond Elut de 5 g eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en ciclohexano durante 40 min, dando el compuesto del título: Tiempo de retención de CLEM 3,97 min, m/z 616 MH+ Example 16 was prepared from acid (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 [({[(1R, 2R, 3R, 5S ) -2,6,6-trimethylbicyclo [3,1,1] hept-3-yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-carboxylic acid (Intermediate 16) using a procedure similar to that described for Example 1. The crude product was purified on a 5 g Bond Elut silica cartridge eluting with a gradient of 0-100% ethyl acetate in cyclohexane for 40 min, to give the title compound: CLEM 3 retention time , 97 min, m / z 616 MH +

Ejemplo 17: (6 ,11 ,16 ,17 )-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo Example 17: (6 ,eleven , 16 , 17 ) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1S, 2S, 3S, 5R) -2,6,6-trimethylbicyclo [3,1,1] hept- Cyanomethyl 3-yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-carboxylate

El Ejemplo 17 se preparó a partir de ácido (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17Example 17 was prepared from (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 acid

10 [({[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxílico (Intermedio 17) usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 1. El producto en bruto se purificó sobre un cartucho de sílice Bond Elut de 5 g eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en ciclohexano durante 40 min, dando el compuesto del título: Tiempo de retención de CLEM 3,97 min, m/z 616 MH+ 10 [({[(1S, 2S, 3S, 5R) -2,6,6-trimethylbicyclo [3,1,1] hept-3-yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17 -carboxylic (Intermediate 17) using a procedure similar to that described for Example 1. The crude product was purified on a 5 g Bond Elut silica cartridge eluting with a gradient of 0-100% ethyl acetate in cyclohexane for 40 min. , giving the title compound: LCMS retention time 3.97 min, m / z 616 MH +

Ejemplo 18: (6 ,11 ,16 ,17 )-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-tri15 metilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo Example 18: (6 ,eleven , 16 , 17 ) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1R, 2R, 4S) -1,3,3-tri15 methylbicyclo [2,2,1] hept -2-yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-cyanomethyl carboxylate

El Ejemplo 18 se preparó a partir de ácido (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1R,2R,4S)1,3,3-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxílico (Intermedio 18) usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 1. El producto en bruto se purificó sobre un cartucho de sílice Bond Example 18 was prepared from acid (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1R, 2R, 4S) 1,3,3-trimethylbicyclo [2,2,1] hept-2-yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-carboxylic acid (Intermediate 18) using a procedure similar to that described for Example 1 The crude product was purified on a Bond silica cartridge

20 Elut de 5 g eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en ciclohexano durante 40 min, dando el compuesto del título: Tiempo de retención de CLEM 3,97 min, m/z 616 MH+ 20 Elut of 5 g eluting with a gradient of 0-100% ethyl acetate in cyclohexane for 40 min, giving the title compound: LCMS retention time 3.97 min, m / z 616 MH +

Ejemplo 19: (6 ,11 ,16 ,17 )-17-({[(trans-4-Etilciclohexil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo (Referencia) Example 19: (6 ,eleven , 16 , 17 ) -17 - ({[(trans-4-Ethylcyclohexyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1,4-diene-17-cyanomethyl carboxylate (Reference )

25 Ejemplo 19 se preparó a partir de ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(trans-4-etilciclohexil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11Example 19 was prepared from (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(trans-4-ethylcyclohexyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11 acid

hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico (Intermedio 19) usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 1. El producto en bruto se purificó sobre un cartucho de sílice Bond Elut de 5 g eluyendo un gradiente de éter dietílico al 0-100% en ciclohexano durante 40 min para dar el compuesto del título: Tiempo de retención de CLEM 3,90 min, m/z 590 MH+ hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic acid (Intermediate 19) using a procedure similar to that described for Example 1. The crude product was purified on a 5 g Bond Elut silica cartridge eluting a gradient of 0-100% diethyl ether in cyclohexane for 40 min to give the title compound: LCMS retention time 3.90 min, m / z 590 MH +

Ejemplo 20: (6 ,11 ,16 ,17 )-17-({[(cis-4-etilciclohexil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo (Referencia) Example 20: (6 ,eleven , 16 , 17 ) -17 - ({[(cis-4-ethylcyclohexyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1,4-diene-17-cyanomethyl carboxylate (Reference )

El Ejemplo 20 se preparó a partir de ácido (6α,11β,16α,17α)-17-({[(cis-4-etilciclohexil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico (Intermedio 20) usando un procedimiento similar al Example 20 was prepared from (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(cis-4-ethylcyclohexyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro11-hydroxy-16-methyl- 3-Oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic (Intermediate 20) using a procedure similar to

10 descrito para Ejemplo 1. El producto en bruto se purificó sobre un cartucho de sílice Bond Elut de 5 g eluyendo un gradiente de éter dietílico al 0-100% en ciclohexano durante 20 min, dando el compuesto del título: Tiempo de retención de CLEM 3,86 min, m/z 590 MH+ 10 described for Example 1. The crude product was purified on a 5 g Bond Elut silica cartridge eluting a gradient of 0-100% diethyl ether in cyclohexane for 20 min, giving the title compound: CLEM retention time 3.86 min, m / z 590 MH +

Ejemplos 21: (6 ,11 ,16 ,17 )-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-({[(1propilbutil)oxi]carbonil}oxi)androsta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo (Referencia) Examples 21: (6 ,eleven , 16 , 17 ) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - ({[(1propylbutyl) oxy] carbonyl} oxy) androsta-1,4-diene-17-cyanomethyl carboxylate (Reference)

Ejemplo 21 se preparó a partir de ácido (6α,11β,16α,17α)-6,9-difiuoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-({[(1-propilbutil)oxi]carbonil}oxi)androsta-1,4-dieno-17-carboxílico (Intermedio 21) usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 1. El producto en bruto se purificó sobre un cartucho de sílice Bond Elut de 5 g eluyendo un gradiente de éter dietílico al 0-100% en ciclohexano durante 20 min, dando el compuesto del título: Tiempo de retención de Example 21 was prepared from (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difiuoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - ({[(1-propylbutyl) oxy] carbonyl} oxy) androsta-1,4-diene-17-carboxylic (Intermediate 21) using a procedure similar to that described for Example 1. The crude product was purified on a 5 g Bond Elut silica cartridge eluting a gradient of diethyl ether at 0-100% in cyclohexane for 20 min, giving the title compound: Retention time of

20 CLEM 3,82 min, m/z 578 MH+ 20 LCMS 3.82 min, m / z 578 MH +

Ejemplo 22: (6 ,11 ,16 ,17 )-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-17[({[(1RS,2RS,4RS)-1,7,7trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo Example 22: (6 ,eleven , 16 , 17 ) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-17 [({[(1RS, 2RS, 4RS) -1,7,7trimethylbicyclo [2,2,1] hept-2 -yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-cyanomethyl carboxylate

Ejemplo 22 se preparó en forma de una mezcla de diastereómeros a partir de ácido (6a,11p,16a,17a)-6,9-difluoro11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(RS,2RS,4RS)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno17-carboxílico (Intermedio 22) usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 1. El producto en bruto se purificó sobre un cartucho de sílice Bond Elut de 5 g eluido usando un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en ciclohexano durante 40 minutos para dar el compuesto del título: Example 22 was prepared in the form of a mixture of diastereomers from acid (6a, 11p, 16a, 17a) -6,9-difluoro11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(RS, 2RS, 4RS) -1,7,7-trimethylbicyclo [2,2,1] hept-2-yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene17-carboxylic (Intermediate 22) using a procedure similar to that described For Example 1. The crude product was purified on a 5 g Bond Elut silica cartridge eluted using a gradient of 0-100% ethyl acetate in cyclohexane for 40 minutes to give the title compound:

Después, los diastereómeros se separaron usando HPLC de fase normal, dando: Then, the diastereomers were separated using normal phase HPLC, giving:

Ejemplo 22A: Tiempo de retención de CLEM 3,93 min, m/z 616 MH+.RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) protones de 17 β cianometileno δ 5,03 (d, 16 Hz) y δ 5,00 (d, 16 Hz) Example 22A: LCMS retention time 3.93 min, m / z 616 MH +. 1 M NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) 17 β-cyanomethylene protons δ 5.03 (d, 16 Hz) and δ 5.00 (d, 16 Hz)

Ejemplo 22B: Tiempo de retención de CLEM 3,93 min, m/z 616 MH+.RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) protones de 17β cianometileno δ 5,07 (d, 16 Hz) y δ 5,01 (d, 16 Hz) Example 22B: LCMS retention time 3.93 min, m / z 616 MH +. 1M NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) 17β cyanomethylene protons δ 5.07 (d, 16 Hz) and δ 5.01 ( d, 16 Hz)

Ejemplo 23: (6 ,11 ,16 ,17 )-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-({[(1,2,2trimetilpropil)oxi]carbonil}oxi)androsta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo (Referencia) Example 23: (6 ,eleven , 16 , 17 ) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - ({[(1,2,2-trimethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) androsta-1,4-diene-17-carboxylate cyanomethyl (Reference)

Ejemplo 23 se preparó en forma de una mezcla de diastereómeros en bruto a partir de ácido (6α,11β,16α,17α)-6,9difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-({[(1,2,2-trimetilpropil)oxi]carbonil}oxi)androsta-1,4-dieno-17-carboxílico (Intermedio 23) usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 1. Example 23 was prepared in the form of a mixture of crude diastereomers from acid (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - ({[(1 , 2,2-trimethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) androsta-1,4-diene-17-carboxylic acid (Intermediate 23) using a procedure similar to that described for Example 1.

Después, los diastereómeros en bruto se separaron usando HPLC de fase normal, dando: Then, the crude diastereomers were separated using normal phase HPLC, giving:

Ejemplo 23A: Tiempo de retención de CLEM 3,88 min, m/z 564 MH+. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) protones de 17β cianometileno δ 5,01 (s, 2H) Example 23A: LCMS retention time 3.88 min, m / z 564 MH +. 1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) 17β protons cyanomethylene δ 5.01 (s, 2H)

Ejemplo 23B: Tiempo de retención de CLEM 3,85 min, m/z 564 MH+. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) protones de 17β cianometileno δ 5,10 (d, 16 Hz, 1H) y δ 5:01 (d, 16 Hz, 1H). Example 23B: LCMS retention time 3.85 min, m / z 564 MH +. 1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) 17β cyanomethylene protons δ 5.10 (d, 16 Hz, 1H) and δ 5:01 (d, 16 Hz, 1H).

Ejemplo 24: (6 ,11 ,16 ,17 )-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[1-(1-metiletil)butil]oxi}carbonil)oxi]-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo (Referencia) Example 24: (6 ,eleven , 16 , 17 ) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[1- (1-methyl ethyl) butyl] oxy} carbonyl) oxy] -3oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylate cyanomethyl (Reference)

Ejemplo 24 se preparó en forma de una mezcla de diastereómeros a partir de ácido (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro11-hidroxi-16-metil-17-[({[1-(1-metiletil)butil]oxi}carbonil)oxi]-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxílico (Intermedio 24) usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 1. El producto en bruto se purificó sobre un cartucho de sílice Bond Elut de 10 g eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en ciclohexano durante 40 min, dando el compuesto del título: Tiempo de retención de CLEM 3,79 min, m/z 578 MH+ Example 24 was prepared in the form of a mixture of diastereomers from acid (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[1- (1-methyl ethyl)) butyl] oxy} carbonyl) oxy] -3-oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic (Intermediate 24) using a procedure similar to that described for Example 1. The crude product was purified on a Bond Elut silica cartridge of 10 g eluting with a gradient of 0-100% ethyl acetate in cyclohexane for 40 min, giving the title compound: LCMS retention time 3.79 min, m / z 578 MH +

Actividad Farmacológica Pharmacological Activity

La actividad farmacológica puede evaluarse en ensayos funcionales in vitro de actividad agonista glucocorticoide. Pharmacological activity can be evaluated in functional in vitro tests of glucocorticoid agonist activity.

Ensayo para determinar la actividad transrrepesora de los agonistas de glucocorticoides Assay to determine the transrepressant activity of glucocorticoid agonists

El ensayo funcional basado en el descrito por K.P.Ray y col., Biochem J. (1997), 328, 707-7 5 proporciona una medición de la actividad transrrepresora de un agonista de glucocorticoides. Se trataron células A549 establemente transfectadas con un gen indicador que contenía los elementos sensibles a NF-KB del promotor del gen ELAM acoplado a sPAP (fosfatasa alcalina secretada) con los compuestos de ensayo a dosis apropiadas durante 1 hora a 37ºC. Después las células se estimularon con factor de necrosis tumoral (TNF, 10 ng/ml) durante 16 horas, momento en el cual se midió la cantidad de fosfatasa alcalina producida mediante un ensayo colorimétrico convencional. Se construyeron curvas de respuesta a la dosis a partir de las cuales se calcularon los valores CE50. En este ensayo, los valores de pCE50 para los compuestos de los Ejemplos 1 a 24 fueron > 7,5 . En este ensayo, los valores de pCE50 para los compuestos de los Ejemplos 1 a 10, 11B, 12 y 13 fueron > 9,5. En este ensayo, los valores de pCE50 para los compuestos de los Ejemplos 1, 2 y 13 fueron > 10. The functional assay based on that described by K.P. Ray et al., Biochem J. (1997), 328, 707-7 5 provides a measure of the transrepressant activity of a glucocorticoid agonist. Stably transfected A549 cells were treated with an indicator gene containing the NF-KB sensitive elements of the ELAM gene promoter coupled to sPAP (secreted alkaline phosphatase) with the test compounds at appropriate doses for 1 hour at 37 ° C. The cells were then stimulated with tumor necrosis factor (TNF, 10 ng / ml) for 16 hours, at which time the amount of alkaline phosphatase produced was measured by a conventional colorimetric assay. Dose response curves were constructed from which the EC50 values were calculated. In this test, the pCE50 values for the compounds of Examples 1 to 24 were> 7.5. In this test, the pCE50 values for the compounds of Examples 1 to 10, 11B, 12 and 13 were> 9.5. In this test, the pCE50 values for the compounds of Examples 1, 2 and 13 were> 10.

Ensayo para determinar la actividad de transactivación de los agonistas de glucocorticoides Assay to determine the transactivation activity of glucocorticoid agonists

El ensayo funcional basado en el descrito por R.J.H. Austin y col., Eur Resp J. (2002), 20,1386-1392 mide la capacidad de los compuestos para transactivar directamente la expresión génica. Se trataron células A549 establemente transfectadas con un gen indicador que contenía la región sensible a glucocorticoides de la repetición terminal larga del virus de tumor mamario de ratón (MMTV-LTR) acoplada a luciferasa de renilla con los compuestos de ensayo a dosis apropiadas durante 6 horas a 37ºC. La cantidad de actividad luciferasa presente en las células se determinó después midiendo la luz emitida después de incubación con un sustrato adecuado. Se construyeron curvas de respuesta a la dosis a partir de las cuales se calcularon los valores CE50 y a partir de las cuales se calcularon las respuestas máximas con respecto a Dexametasona (100%). The functional test based on that described by R.J.H. Austin et al., Eur Resp J. (2002), 20,1386-1392 measures the ability of the compounds to directly transactivate gene expression. Stably transfected A549 cells were treated with an indicator gene containing the glucocorticoid-sensitive region of the long terminal repeat of the mouse mammary tumor virus (MMTV-LTR) coupled to renilla luciferase with the test compounds at appropriate doses for 6 hours at 37 ° C. The amount of luciferase activity present in the cells was then determined by measuring the light emitted after incubation with a suitable substrate. Dose response curves were constructed from which the EC50 values were calculated and from which the maximum responses with respect to Dexamethasone (100%) were calculated.

En este ensayo los compuestos de los Ejemplos 1 a 24 mostraron respuestas máximas de <40%. In this test the compounds of Examples 1 to 24 showed maximum responses of <40%.

En este ensayo los compuestos de los Ejemplos 1 a 4, 6, 10 a 18 y 20 a 23B mostraron respuestas máximas de <10%. In this test the compounds of Examples 1 to 4, 6, 10 to 18 and 20 to 23B showed maximum responses of <10%.

Ensayo para determinar la actividad del receptor de progesterona Assay to determine the activity of the progesterone receptor

Con PBS, se lavó un matraz T225 con células CV-1 a una densidad de confluencia del 80%, se separaron del matraz usando tripsina al 0,25% y se contaron usando un Sysmex KX-21N. Las células se diluyeron en DMEM que contenía Hiclona al 10%, L-Glutamato 2 mM y Pen/Strep al 1% a 140 células/µl y se realizó la transducción con PRb-BacMam al 10% y MMTV-BacMam al 10%. Se dispensaron 70 ml de células en suspensión a cada pocillo de placas Nunc blancas de 384 pocillos, que contenían los compuestos a la concentración necesaria. Después de 24 horas, a cada pocillo de las placas se añadieron 10 µl de Steady Glo. Las placas se incubaron en la oscuridad durante 10 minutos antes de leerlas en un lector Viewlux. Se construyeron curvas de respuesta a la dosis a partir de las cuales se calcularon los valores de pCE50. With PBS, a T225 flask was washed with CV-1 cells at a confluence density of 80%, separated from the flask using 0.25% trypsin and counted using a Sysmex KX-21N. The cells were diluted in DMEM containing 10% Hiclone, 2 mM L-Glutamate and 1% Pen / Strep at 140 cells / µl and transduction was performed with 10% PRb-BacMam and 10% MMTV-BacMam. 70 ml of cells in suspension were dispensed to each well of 384-well white Nunc plates, containing the compounds at the necessary concentration. After 24 hours, 10 µl of Steady Glo was added to each well of the plates. The plates were incubated in the dark for 10 minutes before reading them in a Viewlux reader. Dose response curves were constructed from which pCE50 values were calculated.

En este ensayo los valores de pCE50 para los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 5 a 13, 15 a 18 y 22A a 24 fueron < In this test the pCE50 values for the compounds of Examples 1, 2, 5 to 13, 15 to 18 and 22A to 24 were <

7. 7.

A lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones posteriores, se entenderá, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, que la palabra “comprende”, y variaciones tales como “que comprende” y “comprendiendo”, implica la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros indicados pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas. Throughout the specification and subsequent claims, it will be understood, unless the context requires otherwise, that the word "comprises", and variations such as "comprising" and "understanding", implies inclusion of an integer or stage or group of integers indicated but not the exclusion of any other integer or stage or group of integers or stages.

La solicitud de la que forman parte esta descripción y reivindicaciones puede usarse como base de prioridad con respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de dicha solicitud posterior pueden dirigirse a cualquier característica o combinación de características descritas en el presente documento. Estas pueden tomar la forma de producto, composición, procedimiento o uso de reivindicaciones y pueden incluir, como ejemplo y sin limitación, las siguientes reivindicaciones. The request of which this description and claims are part can be used as a basis of priority with respect to any subsequent request. The claims of said subsequent application may be directed to any feature or combination of features described herein. These may take the form of a product, composition, process or use of claims and may include, as an example and without limitation, the following claims.

Claims (17)

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I): 1. A compound of formula (I): en la que in which R1 representa un grupo alquilo C4-C7 ramificado, un grupo bicicloalquilo o un cicloalquilo C5-C6 que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C4; R2 representa hidrógeno, un grupo metilo, que puede estar en la configuración α o β o un grupo metileno; R3 y R4 son iguales o un grupo diferente y cada uno representa independientemente hidrógeno, halógeno o un grupo metilo; R1 represents a branched C4-C7 alkyl group, a bicycloalkyl group or a C5-C6 cycloalkyl which may be optionally substituted with a C1-C4 alkyl group; R2 represents hydrogen, a methyl group, which may be in the α or β configuration or a methylene group; R3 and R4 are the same or a different group and each independently represents hydrogen, halogen or a methyl group; y Y representa un enlace simple o doble; represents a single or double bond; o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo. or a physiologically acceptable solvate thereof.

2. 2.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 representa grupo alquilo C4-C7 ramificado que es un grupo 1,1-dimetiletilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 2metil-1-(1-metiletil)propilo o 2-etilbutilo. A compound according to claim 1, wherein R1 represents branched C4-C7 alkyl group which is a 1,1-dimethylethyl, 1-ethylpropyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1,2- group dimethylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 2methyl-1- (1-methyl ethyl) propyl or 2-ethylbutyl.

3. 3.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 representa un grupo cicloalquilo C5-C6 opcionalmente sustituido que es un grupo ciclopentilo, (1SR,2RS)-2-metilciclohexilo o 4-(1-metiletil)ciclohexilo. A compound according to claim 1, wherein R1 represents an optionally substituted C5-C6 cycloalkyl group which is a cyclopentyl group, (1SR, 2RS) -2-methylcyclohexyl or 4- (1-methyl ethyl) cyclohexyl.

4. Four.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que donde R1 representa un grupo 1,1-dimetilpropilo. A compound according to claim 2, wherein R1 represents a 1,1-dimethylpropyl group.

5. 5.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 representa un grupo 1,1-dimetiletilo. A compound according to claim 2, wherein R1 represents a 1,1-dimethylethyl group.

6. 6.

Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 representa un grupo metilo en la configuración α. A compound according to any of the preceding claims, wherein R2 represents a methyl group in the α configuration.

7. 7.

Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, el que R3 y R4 son los dos flúor. A compound according to any of the preceding claims, wherein R3 and R4 are both fluorine.

8. 8.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que A compound according to any one of claims 1 to 7, wherein

representa un doble enlace. It represents a double bond.

9. 9.

Un compuesto que es: A compound that is:

(6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-Etilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[2-metil-1-(1-metiletil)propil]oxi}carbonil)oxi]-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(2-Etilbutil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(2,2-Dimetilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-Etil-2-metilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1,2-Dimetilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9,difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-{[(Ciclopentiloxi)carbonil]oxi}-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17carboxilato de cianometilo. (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[(1SR,2RS)-2-metilciclohexil]oxi}carbonil)oxi]-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[4-(1-metiletil)ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]-3-oxoandrosta1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1RS,2RS,4SR)-Biciclo[2,2,1]hept-2-iloxi]carbonil}oxi)-6,9-difluro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1RS,2SR,4SR)-biciclo[2,2,1]hept-2-iloxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1R,2R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; o (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1S,2S,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo. (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-Ethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene -17 cyanomethyl carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[2-methyl-1- (1-methyl ethyl) propyl] oxy} carbonyl) oxy] - Cyanomethyl 3 -xoandrosta-1,4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(2-Ethylbutyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene -17 cyanomethyl carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(2,2-Dimethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene -17-cyanomethyl carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-Ethyl-2-methylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1 , 4-diene-17-cyanomethyl carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1,2-Dimethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6.9, difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene -17-cyanomethyl carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - {[(Cyclopentyloxy) carbonyl] oxy} -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17 cyanomethyl carboxylate. (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[(1SR, 2RS) -2-methylcyclohexyl] oxy} carbonyl) oxy] -3oxoandrosta-1 , Cyanomethyl 4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[4- (1-methylethyl) cyclohexyl] oxy} carbonyl) oxy] -3-oxoandrosta1, Cyanomethyl 4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1RS, 2RS, 4SR) -Bicycle [2,2,1] hept-2-yloxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluro-11- cyanomethyl hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1RS, 2SR, 4SR) -bicyclo [2,2,1] hept-2-yloxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11- cyanomethyl hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1S, 2R, 4S) -1,7,7-trimethylbicyclo [ 2,2,1] hepty-2-yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-cyanomethyl carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1R, 2S, 4R) -1,7,7-trimethylbicyclo [ 2,2,1] hepty-2-yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-cyanomethyl carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1R, 2R, 3R, 5S) -2,6,6- Cyanomethyl trimethylbicyclo [3,1,1] hept-3yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1S, 2S, 3S, 5R) -2,6,6- Cyanomethyl trimethylbicyclo [3,1,1] hept-3il] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-carboxylate (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy -16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1R, 2R, 4S) -1,3,3-trimethylbicyclo [2,2,1] hept-2il] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1 , Cyanomethyl 4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1R, 2R, 4R) -1,7,7-trimethylbicyclo [ 2,2,1] hepty-2-yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-cyanomethyl carboxylate; or (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1S, 2S, 4S) -1,7,7-trimethylbicyclo [2,2,1] hept-2il] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-cyanomethyl carboxylate.

10. 10.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 que es: A compound according to claim 9 which is:

(6α,11β,16α,17α)-17-(([(1-Etilpropil)oxi]carbonil)oxi)-6,9,difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[2-metil-1-(1-metiletil)propil] oxi}carbonil)oxi]-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; Isómero A de (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[4-(1-metiletil)ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; Isómero B de (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[4-(1-metiletil)ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(2-Etilbutil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-ox-oandrosta-1,4-dieno-17carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[(1SR,2RS)-2-metilciclohexil]oxi} carbonil)oxi]-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(2,2-Dimetilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1RS,2RS,4SR)-Biciclo[2,2,1]hept-2-iloxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1RS,2SR,4SR)-Biciclo[2,2,1]hept-2-iloxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-Etil-2-metilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1,2-Dimetilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-{[(Ciclopentiloxi)carbonil]oxi}-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-ox-oandrosta-1,4-dieno-17carboxilato de cianometilo; (6α,11β,61α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; o (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2il]oxi}carbonil)oxi]androsta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo. (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - (([[(1-Ethylpropyl) oxy] carbonyl) oxy) -6.9, difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene -17 cyanomethyl carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[2-methyl-1- (1-methyl ethyl) propyl] oxy} carbonyl) oxy] - Cyanomethyl 3 -xoandrosta-1,4-diene-17-carboxylate; Isomer A of (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[4- (1-methylethyl) cyclohexyl] oxy} carbonyl) oxy] -3oxoandrosta Cyanomethyl -1,4-diene-17-carboxylate; Isomer B of (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[4- (1-methylethyl) cyclohexyl] oxy} carbonyl) oxy] -3oxoandrosta Cyanomethyl -1,4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(2-Ethylbutyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-ox-oandrosta-1,4 cyanomethyl diene-17 carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[(1SR, 2RS) -2-methylcyclohexyl] oxy} carbonyl) oxy] -3oxoandrosta-1 , Cyanomethyl 4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(2,2-Dimethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene -17-cyanomethyl carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1RS, 2RS, 4SR) -Bicycle [2,2,1] hept-2-yloxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11- cyanomethyl hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1RS, 2SR, 4SR) -Bicycle [2,2,1] hept-2-yloxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11- cyanomethyl hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-Ethyl-2-methylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1 , 4-diene-17-cyanomethyl carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1,2-Dimethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene -17-cyanomethyl carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - {[(Cyclopentyloxy) carbonyl] oxy} -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-ox-oandrosta-1,4-diene-17 carboxylate cyanomethyl; (6α, 11β, 61α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1S, 2R, 4S) -1,7,7-trimethylbicyclo [ 2,2,1] hepty-2-yl] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-cyanomethyl carboxylate; or (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17 - [({[(1R, 2S, 4R) -1,7,7-trimethylbicyclo [2,2,1] hept-2il] oxy} carbonyl) oxy] androsta-1,4-diene-17-cyanomethyl carboxylate.

11. eleven.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 que es: A compound according to claim 10 which is:

(6α,11β,16α,17α)-17-({[(1-Etilpropil)oxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[2-metil-1-(1-metiletil)propil]oxi}carbonil)oxi]-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(2,2-Dimetilpropiloxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α,11β,16α,17α)-6,9-Difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[(1SR,2RS)-2-metilciclohexil]oxi}carbonil)oxi]-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; Isómero B de (6α,11β,16α,17α)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[({[4-(1-metiletil)ciclohexil]oxi}carbonil)oxi]-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1-Ethylpropyl) oxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene -17 cyanomethyl carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[2-methyl-1- (1-methyl ethyl) propyl] oxy} carbonyl) oxy] - Cyanomethyl 3 -xoandrosta-1,4-diene-17-carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(2,2-Dimethylpropyloxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17 cyanomethyl carboxylate; (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[(1SR, 2RS) -2-methylcyclohexyl] oxy} carbonyl) oxy] -3oxoandrosta-1 , Cyanomethyl 4-diene-17-carboxylate; Isomer B of (6α, 11β, 16α, 17α) -6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17 - [({[4- (1-methylethyl) cyclohexyl] oxy} carbonyl) oxy] -3oxoandrosta Cyanomethyl -1,4-diene-17-carboxylate; (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1RS,2RS,4SR)-Biciclo[2,2,1]hept-2-iloxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo; o (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1RS,2SR,4SR)-biciclo[2,2,1]hept-2-iloxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato. (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1RS, 2RS, 4SR) -Bicycle [2,2,1] hept-2-yloxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11- cyanomethyl hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylate; or (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1RS, 2SR, 4SR) -bicyclo [2,2,1] hept-2-yloxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11 -hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylate. 5 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 que es: 12. A compound according to any one of claims 9 to 11 which is: (6α,11β,16α,17α)-17-({[(1RS,2SR,4SR)-biciclo[2,2,1]hept-2-iloxi]carbonil}oxi)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxoandrosta-1,4-dieno-17-carboxilato de cianometilo. (6α, 11β, 16α, 17α) -17 - ({[(1RS, 2SR, 4SR) -bicyclo [2,2,1] hept-2-yloxy] carbonyl} oxy) -6,9-difluoro-11- Cyanomethyl hydroxy-16-methyl-3oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylate. 13. Un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o un solvato 10 fisiológicamente aceptables del mismo para su uso en medicina humana o veterinaria. 13. A compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 12 or a physiologically acceptable solvate thereof for use in human or veterinary medicine.

14. 14.

Uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas. Use of a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 12 or a physiologically acceptable solvate thereof for the preparation of a medicament for the treatment of inflammatory and / or allergic diseases.

15. fifteen.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en cualquiera A pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) as defined in any

15 de las reivindicaciones 1 a 12 o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo mezclado, si fuera deseable, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables. 15 of claims 1 to 12 or a physiologically acceptable solvate of the same mixture, if desirable, together with one or more pharmaceutically acceptable diluents or carriers. 16. Una formulación farmacéutica en aerosol que comprende un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo y un clorofluoro carbono que contiene fluorocarbono o hidrógeno como impulsor, opcionalmente junto con un tensioactivo y/o un codisolvente. 16. A pharmaceutical aerosol formulation comprising a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 12 or a physiologically acceptable solvate thereof and a chlorofluoro carbon containing fluorocarbon or hydrogen as a driver, optionally together with a surfactant and / or a cosolvent. 20 17. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16 que además comprende otro agente terapéuticamente activo. 17. A pharmaceutical composition according to claim 16 further comprising another therapeutically active agent. 18. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, en la que dicho otro agente terapéuticamente activo es un agonista β2-adrenorreceptor. 18. A pharmaceutical composition according to claim 17, wherein said other therapeutically active agent is a β2-adrenoceptor agonist. 19. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de las 25 reivindicaciones 1 a 12 que comprende la reacción de un ácido carboxílico de fórmula (II); 19. A process for preparing a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 12 comprising the reaction of a carboxylic acid of formula (II); en la que R1, R2, R3, R4 y in which R1, R2, R3, R4 and son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8; con un compuesto de fórmula L-CH2-CN, en la que L representa un grupo saliente. they are as defined in any of claims 1 to 8; with a compound of formula L-CH2-CN, in which L represents a leaving group.