ES2368089T3 - DERIVATIVES OF 4- (3-BENZOILAMINOFENIL) -6,7-DIMETOXI-2-METHYLAMINOQUINAZOLINE. - Google Patents

Abstract

A compound represented by the following formula, salt thereof or hydrate thereof, can effectively relieve itch caused by atopic disesae or the like: wherein R represents hydroxyl, C1-6 alkoxy optionally substituted with C1-6 alkoxy, or amino optionally substituted with C1-6 alkyl.

Description

Derivado de 4-(3-benzoilaminofenil)-6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolina 4- (3-Benzoylaminophenyl) -6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazoline derivative

Campo técnico Technical field

La presente invención se refiere a compuestos novedosos, derivados de 4-(3-benzoilaminofenil)-6,7-dimetoxi-25 metilaminoquinazolina. The present invention relates to novel compounds, derivatives of 4- (3-benzoylaminophenyl) -6,7-dimethoxy-25-methylaminoquinazoline.

Técnica anterior Prior art

Con el fin de tratar picor causado por enfermedad atópica tal como la dermatitis atópica, un fármaco antiinflamatorio, tal como un esteroide, un agente antihistamínico, o similares, se usa como un agente terapéutico. In order to treat itching caused by atopic disease such as atopic dermatitis, an anti-inflammatory drug, such as a steroid, an antihistamine agent, or the like, is used as a therapeutic agent.

Sin embargo, un fármaco esteroide apenas tiene un efecto anti-prurítico directo y una reducción en picor por el However, a steroid drug barely has a direct anti-pruritic effect and a reduction in itching from the

10 agente anterior es sólo un efecto secundario obtenido como resultado de acción inhibidora de inflamación dérmica. De acuerdo con ello, se requiere un cierto periodo de tiempo hasta que se obtiene un efecto anti-prurítico tal. Además, la eficacia de un agente anti-histamínico es controvertible y no hay ninguna comunicación que demuestre claramente su efectividad sobre el picor. The above agent is only a side effect obtained as a result of dermal inflammation inhibitory action. Accordingly, a certain period of time is required until such an anti-pruritic effect is obtained. In addition, the efficacy of an anti-histamine agent is controversial and there is no communication that clearly demonstrates its effectiveness on itching.

El picor es un síntoma típico de dermatitis atópica. El picor persistente causa pérdida de concentración o insomnio y Itching is a typical symptom of atopic dermatitis. Persistent itching causes loss of concentration or insomnia and

15 de este modo deteriora significativamente la calidad de vida. Como se describe anteriormente, dado que un fármaco esteroide requiere un cierto periodo de tiempo para que presente su efecto anti-prurítico y un agente antihistamínico es inefectivo en muchos casos, el picor no se controla aún totalmente por estos fármacos. Además, no se ha descubierto aún un agente anti-prurítico efectivo no sólo para picor causado por enfermedad atópica, sino también para picor resistente a fármaco esteroide y/o a agente antihistamínico (con referencia a los Documentos No 15 thus significantly deteriorates the quality of life. As described above, since a steroid drug requires a certain period of time to present its anti-pruritic effect and an antihistamine agent is ineffective in many cases, itching is not yet fully controlled by these drugs. In addition, an effective anti-pruritic agent has not yet been discovered not only for itching caused by atopic disease, but also for itching resistant to steroid drug and / or antihistamine agent (with reference to Documents No

20 Patentes 1 a 3). 20 Patents 1 to 3).

Por cierto, el compuesto de la presente invención que está representado por la fórmula (I) está dentro del alcance del compuesto de la invención revelada en el Documento de Patente 1. Incidentally, the compound of the present invention that is represented by the formula (I) is within the scope of the compound of the invention disclosed in Patent Document 1.

Sin embargo, el compuesto representado por la fórmula (I) no se revela específicamente en absoluto en el Documento de Patente 1 mencionado anteriormente. El compuesto descrito en el Documento de Patente 1, que However, the compound represented by formula (I) is not specifically disclosed at all in the aforementioned Patent Document 1. The compound described in Patent Document 1, which

25 tiene una estructura similar a aquella del compuesto representado por la fórmula (I), es el compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: 25 has a structure similar to that of the compound represented by the formula (I), is the compound represented by the following structural formula:

Además, se describe que el compuesto del Documento de Patente 1 tiene acción inhibidora de PDE4 y así que el In addition, it is described that the compound of Patent Document 1 has PDE4 inhibitory action and so that the

30 compuesto anterior tiene acción anti-inflamatoria basada en la acción inhibidora de PDE4. Así, el Documento de Patente 1 describe que el compuesto anterior es efectivo para el tratamiento de la psoriasis en base a la acción antiinflamatoria, pero la publicación anterior ni describe ni sugiere la aplicación del compuesto anterior a picor causado por enfermedad atópica. Aún adicionalmente, el Documento de Patente 1 ni describe ni sugiere que el compuesto descrito en la publicación 1 sea efectivo para el picor en el que un fármaco esteroide o un agente antihistamínico no The above compound has anti-inflammatory action based on the inhibitory action of PDE4. Thus, Patent Document 1 describes that the above compound is effective for the treatment of psoriasis based on anti-inflammatory action, but the previous publication neither describes nor suggests the application of the previous compound to itching caused by atopic disease. Still further, Patent Document 1 neither describes nor suggests that the compound described in publication 1 is effective for itching in which a steroid drug or antihistamine agent does not

35 sea efectivo. 35 be effective.

El documento WO 9920280 revela el uso de inhibidores de PDE4 en el tratamiento de prúrito. WO 9920280 discloses the use of PDE4 inhibitors in the treatment of pruritus.

[Documento No de Patente 1] Lancet 2003; 361: 690-694 [Non-Patent Document 1] Lancet 2003; 361: 690-694

[Documento No de Patente 2] Lancet 2003; 361: 151-160 [Non-Patent Document 2] Lancet 2003; 361: 151-160

[Documento No de Patente 3] Arch. Dermatol. 1999; 135: 1522-1525 [Non-Patent Document 3] Arch. Dermatol. 1999; 135: 1522-1525

40 [Documento de Patente 1] WO99/37622 40 [Patent Document 1] WO99 / 37622

Revelación de la invención Problemas a solucionarse por la invención Disclosure of the invention Problems to be solved by the invention

Es un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto seguro, que actúa de forma efectiva sobre el picor causado por enfermedad atópica, o sobre el picor en el que un fármaco esteroide o similar no es efectivo, a partir de 5 la fase temprana. It is an object of the present invention to provide a safe compound, which acts effectively on the itching caused by atopic disease, or on the itching in which a steroid drug or the like is not effective, from the early stage.

Medios para resolver los problemas Means to solve the problems

Como resultado de estudios intensivos, los autores de la presente invención han encontrado la presente invención. Es decir, la presente invención se refiere a: As a result of intensive studies, the authors of the present invention have found the present invention. That is, the present invention relates to:

(1) un compuesto representado por la fórmula (I), sal del mismo, o hidrato del mismo: 10 (1) a compound represented by the formula (I), salt thereof, or hydrate thereof:

en la que R representa hidroxilo, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6, o amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; wherein R represents hydroxyl, C1-6 alkoxy optionally substituted with C1-6 alkoxy, or amino optionally substituted with C1-6 alkyl;

(2) el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con el punto (1) anterior, en el que R-C(=O)-, (2) the compound, salt thereof, or hydrate thereof according to item (1) above, wherein R-C (= O) -,

15 donde R representa hidroxilo, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6, o amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, está unido a la posición meta o para; Where R represents hydroxyl, C1-6 alkoxy optionally substituted with C1-6 alkoxy, or amino optionally substituted with C1-6 alkyl, is attached to the meta or para position;

(3) el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con los puntos (1) o (2) anteriores, en el que R representa hidroxilo, alcoxi C1-3 optionalmente sustituido con alcoxi C1-3, o amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; (3) the compound, salt thereof, or hydrate thereof according to items (1) or (2) above, wherein R represents hydroxyl, C1-3 alkoxy optionally substituted with C1-3 alkoxy, or optionally amino substituted with C1-3 alkyl;

20 (4) el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con puntos (1) o (2) anteriores, en los que R representa hidroxilo, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi, metoxietoxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, o dietilamino; 20 (4) the compound, salt thereof, or hydrate thereof according to items (1) or (2) above, in which R represents hydroxyl, methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy, methoxyethoxy, amino , methylamino, dimethylamino, ethylamino, or diethylamino;

(5) ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de metilo, sal del mismo, o hidrato del mismo; (5) methyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid, salt thereof, or hydrate thereof;

25 ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de etilo, sal del mismo, o hidrato del mismo; N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]-N'-metiltereftalamida, sal de la misma, o hidrato de la misma; ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de isopropilo, sal del mismo, o hidrato del mismo; Ethyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid, salt thereof, or hydrate thereof; N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] -N'-methylterephthalamide, salt thereof, or hydrate thereof; Isopropyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid, salt thereof, or hydrate thereof;

ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]isoftálico de isopropilo, sal del mismo, o hidrato del mismo; Isopropyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] isophthalic acid, salt thereof, or hydrate thereof;

30 éster 2-metoxietílico de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico, sal del mismo, o hidrato del mismo; o N- [3- (6,7-Dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid 2-methoxyethyl ester, salt thereof, or hydrate thereof; or

éster 2-metoxietílico del ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]isoftalámico, sal del mismo, o hidrato del mismo; N- [3- (6,7-Dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] isophthalamic acid 2-methoxyethyl ester, salt thereof, or hydrate thereof;

(6) ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de metilo, sal del mismo, o hidrato del 35 mismo; (6) methyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid, salt thereof, or hydrate thereof;

(7) (7)

ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de etilo, sal del mismo, o hidrato del mismo; ethyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid, salt thereof, or hydrate thereof;

(8) (8)

N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]-N'-metiltereftalamida, sal de la misma, o hidrato de la misma; N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] -N'-methylterephthalamide, salt thereof, or hydrate thereof;

(9) (9)

ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de isopropilo, sal del mismo, o hidrato del mismo; Isopropyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid, salt thereof, or hydrate thereof;

(10) (10)

ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]isoftálico de isopropilo, sal del mismo, o hidrato del mismo; Isopropyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] isophthalic acid, salt thereof, or hydrate thereof;

5 (11) éster 2-metoxietílico de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico, sal del mismo, o hidrato del mismo; 5 (11) N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid 2-methoxyethyl ester, salt thereof, or hydrate thereof;

(12) éster 2-metoxietílico del ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]isoftalámico, sal del mismo, o hidrato del mismo; (12) N- [3- (6,7-Dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] isophthalamic acid 2-methoxyethyl ester, salt thereof, or hydrate thereof;

(13) una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo, el compuesto, sal del mismo, o 10 hidrato del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (12) anteriores; (13) a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient, the compound, salt thereof, or hydrate thereof according to any one of items (1) to (12) above;

(14) (14)

un agente antiprurítico para enfermedad atópica, que comprende como un ingrediente activo, el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (12) anteriores; an antipruritic agent for atopic disease, comprising as an active ingredient, the compound, salt thereof, or hydrate thereof according to any one of items (1) to (12) above;

(15) (fifteen)

el agente antiprurítico de acuerdo con el punto (14) anterior, en el que la enfermedad atópica es dermatitis atópica; the antipruritic agent according to item (14) above, in which the atopic disease is atopic dermatitis;

15 (16) un agente antiprurítico para picor en el que un fármaco esteroide y/o un agente antihistamínico no son efectivos, comprendiendo como ingrediente activo, el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (12); 15 (16) an itching antipruritic agent in which a steroid drug and / or an antihistamine agent are not effective, comprising as active ingredient, the compound, salt thereof, or hydrate thereof according to any one of the points ( 1) to (12);

(17) (17) el agente antiprurítico de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (14) a (16) anteriores, en el que la forma de dosificación es una preparación externa. (17) (17) the antipruritic agent according to any one of items (14) to (16) above, wherein the dosage form is an external preparation.

20 La presente invención también se refiere a: (P1) un compuesto representado por la fórmula (II), del mismo, o hidrato del mismo: The present invention also relates to: (P1) a compound represented by formula (II), thereof, or hydrate thereof:

25 en la que RP representa hidroxilo, alcoxi C1-6, o amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; Wherein RP represents hydroxyl, C1-6 alkoxy, or amino optionally substituted with C1-6 alkyl;

(P2) el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con el punto (P1) anterior, en el que RP-C(=O)-, donde RP representa hidroxilo, alcoxi C1-6, o amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, está unido en la posición para; (P2) the compound, salt thereof, or hydrate thereof according to item (P1) above, where RP-C (= O) -, where RP represents hydroxyl, C1-6 alkoxy, or optionally substituted amino with C1-6 alkyl, it is attached in the position for;

(P3) el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con los puntos (P1) o (P2) anteriores, en el que 30 RP representa hidroxilo, alcoxi C1-3 o amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; (P3) the compound, salt thereof, or hydrate thereof according to items (P1) or (P2) above, in which 30 RP represents hydroxyl, C1-3 alkoxy or amino optionally substituted with C1-3 alkyl;

(P4) el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con los puntos (P1) o (P2) anteriores, en el que RP representa hidroxilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, o dietilamino; (P4) the compound, salt thereof, or hydrate thereof according to items (P1) or (P2) above, in which RP represents hydroxyl, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, or diethylamino;

(P5) ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de metilo, sal del mismo, o hidrato del mismo; (P5) methyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid, salt thereof, or hydrate thereof;

35 ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftálamico, del mismo, o hidrato del mismo; o N-[3-(6,7dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]-N'-metiltereftalamida, sal de la misma, o hidrato de la misma; N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid thereof, or hydrate thereof; or N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] -N'-methylterephthalamide, salt thereof, or hydrate thereof;

(P6) una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo, el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (P1) a (P5) anteriores; 4 (P6) a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient, the compound, salt thereof, or hydrate thereof according to any one of items (P1) to (P5) above; 4

(P7) un agente antiprurítico para enfermedad atópica, que comprende como un ingrediente activo, el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (P1) a (P5) anteriores; (P7) an antipruritic agent for atopic disease, comprising as an active ingredient, the compound, salt thereof, or hydrate thereof according to any one of items (P1) to (P5) above;

(P8) el agente antiprurítico de acuerdo con el punto (P7) anterior, en el que la enfermedad atópica es dermatitis atópica; (P8) the antipruritic agent according to item (P7) above, in which the atopic disease is atopic dermatitis;

(P9) un agente antiprurítico para picor sobre el que no es efectivo un fármaco esteroide y/o un agente antihistamínico, comprendiendo como un ingrediente activo, el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (P1) a (P5); (P9) an itching antipruritic agent on which a steroid drug and / or an antihistamine agent is not effective, comprising as an active ingredient, the compound, salt thereof, or hydrate thereof according to any one of the points ( P1) to (P5);

(P10) el agente antiprurítico de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (P7) a (P9) anteriores, en el que la forma de dosificación es una preparación exterior. (P10) the antipruritic agent according to any one of items (P7) to (P9) above, wherein the dosage form is an external preparation.

Efecto de la invención Effect of the invention

De los resultados de las pruebas como se describen más adelante, se encontró que el compuesto de la presente invención tiene un efecto antiprurítico excelente y también tiene un efecto excelente en términos de metabolismo. De acuerdo con ello, el compuesto de la presente invención es útil como un agente antiprurítico para picor causado por enfermedad atópica, entre otras cosas dermatitis atópica, o picor en el que un fármaco esteroide y/o un agente anti-histamínico no son efectivos. From the results of the tests as described below, it was found that the compound of the present invention has an excellent antipruritic effect and also has an excellent effect in terms of metabolism. Accordingly, the compound of the present invention is useful as an antipruritic agent for itching caused by atopic disease, among other things atopic dermatitis, or itching in which a steroid drug and / or an anti-histamine agent are not effective.

Breve descripción de los dibujos Brief description of the drawings

La Figura 1 muestra los números de comportamientos de rascado de ratones inducidos por oxazolona (Ejemplos 1, Figure 1 shows the numbers of scratching behaviors of oxazolone-induced mice (Examples 1,

4 y 5). La Figura 2 muestra los resultados de hallazgos de síntomas cutáneos (después de un día) de ratones inducidos por oxazolona (Ejemplo 1, 4 y 5). 4 and 5). Figure 2 shows the results of skin symptom findings (after one day) of mice induced by oxazolone (Example 1, 4 and 5).

La Figura 3 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de cristales obtenido en el Ejemplo 22. La Figura 4 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de cristales obtenido en el Ejemplo 23. La Figura 5 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de cristales obtenido en el Ejemplo 24. La Figura 6 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de cristales obtenido en el Ejemplo 25. La Figura 7 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de cristales obtenido en el Ejemplo 26. La Figura 8 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de cristales obtenido en el Ejemplo 27. La Figura 9 muestra los números de comportamientos de rascado de ratones inducidos por oxazolona (Ejemplos 7, Figure 3 shows the X-ray powder diffraction pattern of crystals obtained in Example 22. Figure 4 shows the X-ray powder diffraction pattern of crystals obtained in Example 23. Figure 5 shows the X-ray powder diffraction pattern of crystals obtained in Example 24. Figure 6 shows the X-ray powder diffraction pattern of crystals obtained in Example 25. Figure 7 shows the X-ray powder diffraction pattern of crystals obtained in Example 26. Figure 8 shows the X-ray powder diffraction pattern of crystals obtained in Example 27. Figure 9 shows the numbers of scratching behaviors of oxazolone-induced mice (Examples 7,

14 y 21). 14 and 21).

La Figura 10 muestra los resultados de hallazgos de síntomas cutáneos (después de un día) de ratones inducidos por oxazolona (Ejemplo 7, 14 y 21). La Figura 11 muestra los resultados de hallazgos de síntomas cutáneos (después de 4 días) de ratones inducidos Figure 10 shows the results of skin symptom findings (after one day) of induced mice by oxazolone (Example 7, 14 and 21). Figure 11 shows the results of skin symptom findings (after 4 days) of induced mice

por oxazolona (Ejemplo 7, 14 y 21). La Figura 12 muestra el número de comportamientos de rascado de ratones inducidos por oxazolona (Ejemplo 20). La Figura 13 muestra los muestra los resultados de hallazgos de síntomas cutáneos (después de un día) de ratones by oxazolone (Example 7, 14 and 21). Figure 12 shows the number of scratching behaviors of oxazolone-induced mice (Example 20). Figure 13 shows the results of findings of cutaneous symptoms (after one day) of mice

inducidos por oxazolona (Ejemplo 20). La Figura 14 muestra los resultados de hallazgos de síntomas cutáneos (después de 4 días) de ratones inducidos por oxazolona (Ejemplo 20). induced by oxazolone (Example 20). Figure 14 shows the results of skin symptom findings (after 4 days) of induced mice by oxazolone (Example 20).

Mejor modo para llevar a cabo la invención Best way to carry out the invention

La presente invención se describirá en detalle a continuación. The present invention will be described in detail below.

En la presente memoria descriptiva, la fórmula estructural de un compuesto puede indicar un cierto tipo de isómero, por razones de conveniencia. La presente invención incluye todos los isómeros generados debido a la estructura de un compuesto, tal como un isómero geométrico, un isómero óptico, un estereoisómero, o un tautómero y una mezcla isómera. Así, el compuesto de la presente invención no está limitado a las descripciones de una fórmula proporcionada por razones de conveniencia, pero que puede ser uno de tales isómeros o una mezcla de los mismos. De acuerdo con ello, una forma ópticamente activa y una forma racémica pueden existir en el compuesto de la presente invención. En la presente invención, una forma ópticamente activa y una forma racémica no están limitadas y cualquiera de ellas están incluidas. Además, puede existir también un polimorfismo cristalino en el compuesto de la presente invención. Un polimorfismo cristalino tal no está limitado tampoco y la presente invención pueden ser bien una forma de cristal individual o bien una mezcla de las mismas. Además, la presente invención también incluye una forma amorfa y el compuesto de la presente invención incluye un anhidrato y un hidrato. Además, la presente invención también incluye un así llamado metabolito, que se genera como resultado del metabolismo in vivo (oxidación, reducción, hidrólisis, conjugación, etc.) del compuesto (I) de la presente invención. Aún adicionalmente, un compuesto (un así llamado profármaco), que genera el compuesto (I) de la presente invención como un resultado del metabolismo in vivo (oxidación, reducción, hidrólisis, conjugación, etc.), también está incluido en la presente invención. In the present specification, the structural formula of a compound may indicate a certain type of isomer, for reasons of convenience. The present invention includes all isomers generated due to the structure of a compound, such as a geometric isomer, an optical isomer, a stereoisomer, or a tautomer and an isomer mixture. Thus, the compound of the present invention is not limited to the descriptions of a formula provided for reasons of convenience, but which may be one of such isomers or a mixture thereof. Accordingly, an optically active form and a racemic form may exist in the compound of the present invention. In the present invention, an optically active form and a racemic form are not limited and any of them are included. In addition, there may also be a crystalline polymorphism in the compound of the present invention. Such a crystalline polymorphism is not limited either and the present invention can be either an individual crystal form or a mixture thereof. In addition, the present invention also includes an amorphous form and the compound of the present invention includes an anhydrate and a hydrate. In addition, the present invention also includes a so-called metabolite, which is generated as a result of in vivo metabolism (oxidation, reduction, hydrolysis, conjugation, etc.) of the compound (I) of the present invention. Still further, a compound (a so-called prodrug), which generates the compound (I) of the present invention as a result of in vivo metabolism (oxidation, reduction, hydrolysis, conjugation, etc.), is also included in the present invention. .

Las definiciones de términos, símbolos, y otros usados en la presente memoria descriptiva se explicarán a continuación y la presente invención se describirá en detalle más adelante. Definitions of terms, symbols, and others used herein will be explained below and the present invention will be described in detail below.

El término “alquilo C1-6" se usa en la presente memoria descriptiva para querer decir un grupo alquilo lineal o The term "C1-6 alkyl" it is used herein to mean a linear alkyl group or

ramificado conteniendo 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos específicos de alquilo C1-6 pueden incluir metilo, etilo, 1propilo (n-propilo), 2-propilo (i-propilo), 2-metil-1-propilo (i-butilo), 2-metil-2-propilo (t-butilo), 1-butilo (t-butilo), 2butilo (s-butilo), 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-1-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 2,2,dimetil-1-propilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2,3-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2,2dimetil-1-butilo, 2-etil-1-butilo, 3,3-dimetil-2-butilo y 2,3-dimetil-2-butilo. branched containing 1 to 6 carbon atoms. Specific examples of C1-6 alkyl may include methyl, ethyl, 1-propyl (n-propyl), 2-propyl (i-propyl), 2-methyl-1-propyl (i-butyl), 2-methyl-2-propyl ( t-butyl), 1-butyl (t-butyl), 2-butyl (s-butyl), 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2 -methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 2,2, dimethyl-1-propyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1 -pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2 , 3-dimethyl-1-butyl, 3,3-dimethyl-1-butyl, 2,2-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, 3,3-dimethyl-2-butyl and 2,3-dimethyl -2-butyl.

Los ejemplos preferidos pueden incluir alquilo C1-3 tal como metilo, etilo, 1-propilo (n-propilo), 2-propilo (i-propilo), 2metil-1-propilo (i-butilo), 2-metil-2-propilo (t-butilo), 1-butilo (n-butilo), o 2-butilo (s-butilo). Ejemplos más preferidos pueden incluir metilo y etilo. Preferred examples may include C1-3alkyl such as methyl, ethyl, 1-propyl (n-propyl), 2-propyl (i-propyl), 2-methyl-1-propyl (i-butyl), 2-methyl-2- propyl (t-butyl), 1-butyl (n-butyl), or 2-butyl (s-butyl). More preferred examples may include methyl and ethyl.

El término "alcoxi C1-6" se usa en la presente memoria descriptiva para querer decir un grupo oxi al que se une el "alquilo C1-6" anteriormente definido. Ejemplos específicos de alcoxi C1-6 puede incluir metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2propoxi, 2-metil-1-propoxi, 2-metil-2-propoxi, 1-butoxi, 2-butoxi, 1-pentoxi, 2-pentiloxi, 3-pentiloxi, 2-metil-1-butoxi, 3metil-1-butoxi, 2-metil-2-butoxi, 3-metil-2-butoxi, 2,2-dimetil-1-propoxi, 1-hexiloxi, 2-hexiloxi, 3-hexiloxi, 2-metil-1pentoxi, 3-metil-1-pentiloxi, 4-metil-1-pentoxi, 2-metil-2-pentoxi, 3-metil-2-pentoxi, 4-metil-2-pentoxi, 2-metil-3pentiloxi, 3-metil-3-pentiloxi, 2,3-dimetil-1-butoxi, 3,3-dimetil-1-butoxi, 2,2-dimetil-1-butoxi, 2-etil-1-butoxi, 3,3-dimetil2-butoxi y 2,3-dimetil-2-butoxi. The term " C1-6 alkoxy " It is used herein to mean an oxy group to which the "C1-6 alkyl" is attached. previously defined. Specific examples of C1-6 alkoxy may include methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2propoxy, 2-methyl-1-propoxy, 2-methyl-2-propoxy, 1-butoxy, 2-butoxy, 1-pentoxy, 2-pentyloxy , 3-pentyloxy, 2-methyl-1-butoxy, 3methyl-1-butoxy, 2-methyl-2-butoxy, 3-methyl-2-butoxy, 2,2-dimethyl-1-propoxy, 1-hexyloxy, 2 -hexyloxy, 3-hexyloxy, 2-methyl-1-pentoxy, 3-methyl-1-pentyloxy, 4-methyl-1-pentoxy, 2-methyl-2-pentoxy, 3-methyl-2-pentoxy, 4-methyl-2 -pentoxy, 2-methyl-3-pentyloxy, 3-methyl-3-pentyloxy, 2,3-dimethyl-1-butoxy, 3,3-dimethyl-1-butoxy, 2,2-dimethyl-1-butoxy, 2-ethyl -1-butoxy, 3,3-dimethyl2-butoxy and 2,3-dimethyl-2-butoxy.

Los ejemplos preferidos pueden incluir alcoxi C1-3 tales como metoxi, etoxi, 1-propoxi y 2-propoxi. Un ejemplo más preferido es metoxi. Preferred examples may include C1-3 alkoxy such as methoxy, ethoxy, 1-propoxy and 2-propoxy. A more preferred example is methoxy.

Además, ejemplos de "alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6" o "alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-3" en las definiciones de R puede incluir metoximetoxi, etoximetoxi, metoxietoxi y etoxietoxi. In addition, examples of "C1-6 alkoxy optionally substituted with C1-6 alkoxy" or "C1-3 alkoxy optionally substituted with C1-3 alkoxy" in the definitions of R may include methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy and ethoxyethoxy.

Ejemplos de "amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6" en la presente memoria descriptiva puede incluir amino, mono-alquilamino C1-6 que está sustituido con el alquilo C1-6 anteriormente mencionado (por ejemplo, metilamino, etilamino, t-butilamino, etc.), y dialquilamino C1-6 (por ejemplo dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, etc.). Examples of "amino optionally substituted with C1-6 alkyl" herein, it may include amino, C1-6 mono-alkylamino which is substituted with the aforementioned C1-6 alkyl (for example, methylamino, ethylamino, t-butylamino, etc.), and C1-6 dialkylamino (for example dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, etc.).

Los ejemplos preferidos pueden incluir amino, monoalquilamino C1-3 y dialquilamino C1-3. Ejemplos más preferidos pueden incluir grupos amino y monometilamino. Preferred examples may include amino, C1-3 monoalkylamino and C1-3 dialkylamino. More preferred examples may include amino and monomethylamino groups.

El tipo de una "sal" usada en la presente memoria descriptiva no está particularmente limitado, siempre que ello forme una sal conjuntamente con el compuesto de la presente invención y sea farmacológicamente aceptable. Ejemplos de una sal tal pueden incluir una sal de ácido inorgánico, una sal de ácido orgánico, una sal inorgánica básica y una sal de ácido o de base de un aminoácido. The kind of a "salt" used herein is not particularly limited, provided that it forms a salt in conjunction with the compound of the present invention and is pharmacologically acceptable. Examples of such a salt may include an inorganic acid salt, an organic acid salt, a basic inorganic salt and an acid or base salt of an amino acid.

Los ejemplos preferidos de una sal de ácido inorgánico pueden incluir clorhidrato, bromhidrato, sulfato, nitrato y fosfato. Los ejemplos preferidos de una sal de ácido orgánico pueden incluir acetato, succinato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, lactato, estearato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, p-toluenosulfonato y bencenosulfonato. Los ejemplos preferidos de una sal de base inorgánica pueden incluir: sales de metales alcalinos tales como una sal de sodio o una sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como una sal de calcio o una sal de magnesio; sales de aluminio; y sales de amonio. Los ejemplos preferidos de una sal de base orgánica pueden incluir una sal de dietilamina, una sal de dietanolamina, una sal de meglumina y una sal de N,N'dibenciletilenodiamina. Preferred examples of an inorganic acid salt may include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate and phosphate. Preferred examples of an organic acid salt may include acetate, succinate, fumarate, maleate, tartrate, citrate, lactate, stearate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, p-toluenesulfonate and benzenesulfonate. Preferred examples of an inorganic base salt may include: alkali metal salts such as a sodium salt or a potassium salt; alkaline earth metal salts such as a calcium salt or a magnesium salt; aluminum salts; and ammonium salts. Preferred examples of an organic base salt may include a diethylamine salt, a diethanolamine salt, a meglumine salt and an N, N'ibenzylethylenediamine salt.

Los ejemplos preferidos de una sal de aminoácido ácida pueden incluir aspartato y glutamato. Los ejemplos preferidos de una sal de aminoácido básico puede incluir una sal de arginina, una sal de lisina sal y una sal de ornitina. Preferred examples of an acidic amino acid salt may include aspartate and glutamate. Preferred examples of a basic amino acid salt may include an arginine salt, a lysine salt and an ornithine salt.

En la presente memoria descriptiva, R-C(=O) en la fórmula (I) (en la que R representa hidroxilo, alcoxi C-6-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C-6-6 o amino opcionalmente sustituido con alquilo C-6-6) puede estar unido en cualesquiera posiciones sustituidas, a saber, la posición orto, meta, o para en un anillo de benceno al que se une. Se unen preferentemente a la posición meta o para. Es decir, es preferible un compuesto representado por la siguiente fórmula (I') o (I"): In the present specification, RC (= O) in formula (I) (wherein R represents hydroxyl, C-6-6 alkoxy optionally substituted with C-6-6 alkoxy or amino optionally substituted with C-6- alkyl 6) it may be attached in any substituted positions, namely the ortho, meta, or para position in a benzene ring to which it is attached. They preferably join the target or para position. That is, a compound represented by the following formula (I ') or (I ") is preferable:

[en la que R tiene las mismas definiciones como aquellas descritas anteriormente]. Ejemplos más preferidos de un compuesto tal pueden incluir: [in which R has the same definitions as those described above]. More preferred examples of such a compound may include:

ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de metilo, sal del mismo, o hidrato del mismo; methyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid, salt thereof, or hydrate thereof;

ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico, sal del mismo, o hidrato del mismo; y N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid, salt thereof, or hydrate thereof; Y

10 N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]-N'-metiltereftalamida, sal de la misma, o hidrato de la misma. N- [3- (6,7-Dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] -N'-methylterephthalamide, salt thereof, or hydrate thereof.

El término "enfermedad atópica" se usa en la en la presente memoria descriptiva para querer decir dermatitis atópica, urticaria, asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, etc. The term " atopic disease " It is used herein to mean atopic dermatitis, urticaria, bronchial asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, etc.

Cuando un compuesto de esta invención se está usando como un medicamento; está compuesto normalmente con ingredientes farmacéuticos adecuados para preparar los productos farmacéuticos para usar. No obstante, el uso de When a compound of this invention is being used as a medicament; It is normally composed of pharmaceutical ingredients suitable for preparing pharmaceutical products for use. However, the use of

15 una forma de sustancia de fármaco del compuesto de la invención como un medicamento no debería negarse. A drug substance form of the compound of the invention as a medicament should not be denied.

Los ingredientes farmacéuticos pueden incluir excipientes, aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes, agentes colorantes, correctores del sabor, emulsionantes, tensioactivos, coadyuvantes de solución, agentes de suspensión, agentes isotonizadores, agentes tamponadores, conservantes, antioxidantes, estabilizantes, potenciadores de absorción, y similares, todos los cuales se usan en general en medicamentos. Si se desea, estos agentes se Pharmaceutical ingredients may include excipients, binders, lubricants, disintegrating agents, coloring agents, flavor correctors, emulsifiers, surfactants, solution aids, suspending agents, isotonic agents, buffering agents, preservatives, antioxidants, stabilizers, absorption enhancers, and similar, all of which are generally used in medications. If desired, these agents will

20 pueden combinar para usar. 20 can combine to use.

Los excipientes pueden incluir, por ejemplo, lactosa, azúcar blanca y suave, glucosa, almidón de maíz, manitol, sorbitol, almidón, almidón alfa, dextrina, celulosa cristalina, anhídrido silícico ligero, silicato de aluminio, silicato de calcio, aluminometasilicato de magnesio, hidrógenofosfato de calcio y similares. Excipients may include, for example, lactose, soft white sugar, glucose, corn starch, mannitol, sorbitol, starch, alpha starch, dextrin, crystalline cellulose, light silicic anhydride, aluminum silicate, calcium silicate, magnesium aluminometasilicate , calcium hydrogen phosphate and the like.

Los aglutinantes pueden incluir, por ejemplo, alcohol polivinílico, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábiga, goma de Binders may include, for example, polyvinyl alcohol, methyl cellulose, ethyl cellulose, gum arabic, gum

25 tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, macrogol, y similares. Tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and the like.

Los lubricantes pueden incluir, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio, talco, polietilenoglicol, sílice coloidal y similares. Lubricants may include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, polyethylene glycol, colloidal silica and the like.

Los agentes disgregantes pueden incluir, por ejemplo, celulosa cristalina, agar, gelatina, carbonato de calcio, Disintegrating agents may include, for example, crystalline cellulose, agar, gelatin, calcium carbonate,

30 hidrogenocarbonato de sodio, citrato de calcio, dextrina, pectina, hidroxipropilcelulosa sustituida de forma baja, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, carboximetilalmidón, carboximetilalmidón sódico y similares. Sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, low substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl starch and the like.

Los agentes colorantes pueden incluir sesquióxido de hierro, sesquióxido de hierro amarillo, carmín, color caramelo, beta-caroteno, óxido de titanio, talco, fosfato sódico de riboflavina, amarillo de laca de aluminio y similares, que han Coloring agents may include iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, carmine, caramel color, beta-carotene, titanium oxide, talc, riboflavin sodium phosphate, aluminum lacquer yellow and the like, which have

35 sido aprobados como aditivos para medicamentos. 35 have been approved as additives for medications.

Los agentes correctores del sabor pueden incluir polvo de cacao, mentol, polvo aromático, aceite de menta, borneol, corteza de canela pulverizada y similares. Flavor correction agents may include cocoa powder, menthol, aromatic powder, peppermint oil, borneol, powdered cinnamon bark and the like.

Los emulsionantes o los tensioactivos pueden incluir esteariltrietanolamina, sulfato de lauril sodio, ácido lauril aminopropiónico, lecitina, monoestearato de glicerina, éster de ácido graso de sacarosa, éster de ácido graso de Emulsifiers or surfactants may include stearyltrietanolamine, sodium lauryl sulfate, aminopropionic lauryl acid, lecithin, glycerin monostearate, sucrose fatty acid ester, sucrose fatty acid ester

40 glicerina y similares. 40 glycerin and the like.

Los coadyuvantes de solución pueden incluir polietilenoglicol, propilenoglicol, benzoato de bencilo, etanol, colesterol, trietanolamina, carbonato sódico, citrato sódico, Polisorbato 80, nicotinamida y similares. Solution aids may include polyethylene glycol, propylene glycol, benzyl benzoate, ethanol, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, Polysorbate 80, nicotinamide and the like.

Los agentes de suspensión pueden incluir, además de los tensioactivos, polímeros hidrófilos tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. The suspending agents may include, in addition to the surfactants, hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose.

Los agentes de isotonización pueden incluir glucosa, cloruro de sodio, manitol, sorbitol y similares. Isotonization agents may include glucose, sodium chloride, mannitol, sorbitol and the like.

Los agentes tampón pueden incluir los tampones de fosfato, acetato, carbonato, citrato y similares. Buffering agents may include phosphate, acetate, carbonate, citrate and similar buffers.

Los conservantes incluyen metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico y similares. Preservatives include methylparaben, propylparaben, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.

Los antioxidantes pueden incluir sulfito, ácido ascórbico, alfa-tocoferol y similares. Antioxidants may include sulfite, ascorbic acid, alpha-tocopherol and the like.

Los estabilizadores pueden incluir aquellos usados generalmente en medicamentos. Stabilizers may include those generally used in medications.

Los potenciadores de la absorción pueden incluir aquellos generalmente usados en medicamentos. Absorption enhancers may include those generally used in medications.

Los productos farmacéuticos descritos anteriormente pueden incluir: agentes antidiabéticos orales tales como comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas, jarabes, trociscos, e inhalaciones; preparaciones externas tales como supositorios, pomadas, pomadas oftálmicas, esparadrapos, soluciones oftálmicas, gotas nasales, gotas óticas, emplastos y lociones; e inyecciones. Una formulación preferida es una preparación externa, que actúa directamente en el área afectada. The pharmaceutical products described above may include: oral antidiabetic agents such as tablets, powders, granules, capsules, syrups, troches, and inhalations; external preparations such as suppositories, ointments, ophthalmic ointments, adhesive tape, ophthalmic solutions, nasal drops, ear drops, plasters and lotions; and injections. A preferred formulation is an external preparation, which acts directly on the affected area.

Los agentes orales pueden combinarse apropiadamente con los productos auxiliares descritos anteriormente para formar preparaciones. Además, las superficies de los agentes pueden recubrirse si fuera necesario. Oral agents can be properly combined with the auxiliary products described above to form preparations. In addition, the surfaces of the agents can be coated if necessary.

Las preparaciones externas pueden combinarse apropiadamente con los productos auxiliares, en particular, excipientes, aglutinantes, correctores de sabor, emulsionantes, tensioactivos, coadyuvantes de disolución, agentes de suspensión, agentes de isotonización, conservantes, antioxidantes, estabilizantes o potenciadores de absorción para formar las preparaciones. External preparations may be appropriately combined with auxiliary products, in particular, excipients, binders, flavor correctors, emulsifiers, surfactants, dissolution aids, suspending agents, isotonizing agents, preservatives, antioxidants, stabilizers or absorption enhancers to form Preparations

Las inyecciones pueden combinarse apropiadamente con los coadyuvantes, en particular, emulsionantes, tensioactivos, coadyuvantes de disolución, agentes de suspensión, agentes de isotonización, conservantes, antioxidantes, estabilizantes o potenciadores de absorción para formar las preparaciones. The injections may be appropriately combined with the adjuvants, in particular, emulsifiers, surfactants, dissolution aids, suspending agents, isotonizing agents, preservatives, antioxidants, stabilizers or absorption enhancers to form the preparations.

La dosificación del producto farmacéutico de la presente invención es diferente dependiendo del grado de los síntomas, edad, sexo, peso corporal, forma de dosificación, el tipo de sales, las diferencias en sensibilidad al agente, el tipo específico de enfermedad, o similares. En general, en el caso de la administración oral, la dosificación del producto farmacéutico de la presente invención está entre aproximadamente 30 μg y 10 g (preferentemente entre 0,1 mg y 100 mg) por adulto por día. En el caso de una preparación externa, está entre 30 μg y 20 g (preferentemente entre 100 μg y 10 g) por adulto por día. En el caso de una inyección, está entre 30 μg y 1 g (preferentemente entre 100 μg y 500 mg) por adulto por día. La dosis anteriormente mencionada se usa por día como una administración individual, o se divide entre 2 a 6 administraciones. The dosage of the pharmaceutical product of the present invention is different depending on the degree of symptoms, age, sex, body weight, dosage form, type of salts, differences in sensitivity to the agent, the specific type of disease, or the like. In general, in the case of oral administration, the dosage of the pharmaceutical product of the present invention is between about 30 μg and 10 g (preferably between 0.1 mg and 100 mg) per adult per day. In the case of an external preparation, it is between 30 μg and 20 g (preferably between 100 μg and 10 g) per adult per day. In the case of an injection, it is between 30 μg and 1 g (preferably between 100 μg and 500 mg) per adult per day. The aforementioned dose is used per day as an individual administration, or is divided between 2 to 6 administrations.

Compuestos de materias primas y diversos tipos de reactivos usados en la producción del compuesto de la presente invención pueden formar una sal, un hidrato, o un solvato. Tales compuestos y reactivos de de materias primas son diferentes dependiendo de un material de partida, un disolvente usado, o similar. Los tipos de tales compuestos y reactivos de materias primas no están particularmente limitados, hasta el punto de que no inhiben la reacción. Un disolvente usado también es diferente dependiendo de materias primas, reactivos, o similares. No hace falta decir que el tipo de un disolvente tal no está particularmente limitado, en la medida en que no inhibe la reacción y disuelve los materiales de partida hasta un cierto grado. Cuando el compuesto (I) de la presente invención se obtiene en una forma libre, una forma libre tal se convertirá en una sal que puede formarse por el compuesto anterior (I), o por un hidrato del mismo, de acuerdo con los procedimientos comunes. Compounds of raw materials and various types of reagents used in the production of the compound of the present invention can form a salt, a hydrate, or a solvate. Such compounds and reagents of raw materials are different depending on a starting material, a used solvent, or the like. The types of such compounds and reagents of raw materials are not particularly limited, to the point that they do not inhibit the reaction. A solvent used is also different depending on raw materials, reagents, or the like. It goes without saying that the type of such a solvent is not particularly limited, insofar as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to a certain degree. When the compound (I) of the present invention is obtained in a free form, such a free form will be converted into a salt that can be formed by the above compound (I), or by a hydrate thereof, according to common procedures. .

El compuesto (I) de la presente invención se obtiene en una forma de una sal o hidrato del compuesto (I), estos componentes pueden convertirse en una forma libre del compuesto anterior (I) de acuerdo con procedimientos comunes. The compound (I) of the present invention is obtained in a form of a salt or hydrate of the compound (I), these components can be converted into a free form of the above compound (I) according to common procedures.

Además, diversos isómeros (por ejemplo, un isómero geométrico, un isómero óptico, un isómero rotacional, un estereosiómero, un tautómero, etc.) obtenidos en relación al compuesto (I) de la presente invención pueden purificarse y aislarse por medios de separación ordinarios tales como recristalización, procedimiento de sal diastereómera, procedimiento de división enzimática, diversos tipos de cromatografía (por ejemplo, cromatografía en capa fina, cromatografía en columna, cromatografía de gases, etc.). In addition, various isomers (for example, a geometric isomer, an optical isomer, a rotational isomer, a stereosiomer, a tautomer, etc.) obtained in relation to the compound (I) of the present invention can be purified and isolated by ordinary separation means such as recrystallization, diastereomeric salt process, enzymatic division procedure, various types of chromatography (for example, thin layer chromatography, column chromatography, gas chromatography, etc.).

A continuación, se describirá un procedimiento para producir el compuesto de la presente invención que está representado por la fórmula (I). Next, a process for producing the compound of the present invention that is represented by the formula (I) will be described.

El compuesto representado por la fórmula (I) se puede producir por procedimiento A, procedimiento B, o procedimiento C tal como se describe más adelante. Adicionalmente, el compuesto también se puede producir por el procedimiento D, que se describe en el documento WO99/37622. El procedimiento A, el procedimiento B y el procedimiento C se describirán en detalle más adelante. Sin embargo, el procedimiento de producción del compuesto de la presente invención no se limita a ellos. The compound represented by the formula (I) can be produced by method A, procedure B, or procedure C as described below. Additionally, the compound can also be produced by method D, which is described in WO99 / 37622. Procedure A, procedure B and procedure C will be described in detail below. However, the production process of the compound of the present invention is not limited thereto.

(Procedimiento A) (Procedure A)

10 [en el que R1 representa alquilo C1-6]. 10 [in which R 1 represents C 1-6 alkyl].

El procedimiento A es un procedimiento de permitir reaccionar a un compuesto (A-3) con un compuesto (B-2) que es cloruro de ácido en un disolvente inerte en presencia o ausencia de una base, tal como para producir el compuesto (I-1) de la presente invención. Como tal se puede usar un compuesto (B-2), un compuesto conocido, un compuesto disponible comercialmente, o un compuesto que se puede producir fácilmente a partir de un compuesto disponible Process A is a process of allowing a compound (A-3) to react with a compound (B-2) that is acid chloride in an inert solvent in the presence or absence of a base, such as to produce the compound (I -1) of the present invention. As such, a compound (B-2), a known compound, a commercially available compound, or a compound that can be easily produced from an available compound can be used

15 comercialmente por un procedimiento que se lleva a cabo generalmente por aquellos expertos en la técnica. Ejemplos de un compuesto (B-2) tal pueden incluir éster metílico del ácido 4-clorocarbonilbenzoico y similares. 15 commercially by a procedure that is generally carried out by those skilled in the art. Examples of such a compound (B-2) may include 4-chlorocarbonylbenzoic acid methyl ester and the like.

El compuesto (B-2) se puede usar en una cantidad de 1 a 10 veces y preferentemente de 1 a 2 veces el equivalente molar del compuesto (A-3). The compound (B-2) can be used in an amount of 1 to 10 times and preferably 1 to 2 times the molar equivalent of the compound (A-3).

El tipo de un disolvente usado no está particularmente limitado, siempre que disuelva sustancias de partida en un The type of a solvent used is not particularly limited, as long as it dissolves starting substances in a

20 cierto grado y siempre que no inhiba la reacción en la presente etapa. Ejemplos de un disolvente pueden incluir: hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, benceno, o xileno; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, o dioxano; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano o tetracloruro de carbono; bases orgánicas tales como piridina, o 2-, 3-o 4-picolina; agua; y una mezcla de estos disolventes. Los ejemplos preferidos son tetrahidrofurano o piridina. 20 degree and provided that it does not inhibit the reaction at the present stage. Examples of a solvent may include: aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, or xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, or dioxane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane or carbon tetrachloride; organic bases such as pyridine, or 2-, 3-or 4-picoline; Water; and a mixture of these solvents. Preferred examples are tetrahydrofuran or pyridine.

25 El tipo de una base usado en el presente documento no está particularmente limitado, siempre que un compuesto de interés pueda obtenerse y siempre que no se generen subproductos no separables. Ejemplos de una base pueden incluir: bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, o carbonato de cesio; y bases orgánicas tales como piridina o trietilamina. Un ejemplo preferido es piridina. The type of a base used herein is not particularly limited, provided that a compound of interest can be obtained and provided that non-separable by-products are not generated. Examples of a base may include: inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, or cesium carbonate; and organic bases such as pyridine or triethylamine. A preferred example is pyridine.

30 La base mencionada anteriormente se puede usar en una cantidad de 1 a 10 veces y preferentemente de 1 a 4 veces el equivalente molar del compuesto (A-3). The base mentioned above can be used in an amount of 1 to 10 times and preferably 1 to 4 times the molar equivalent of the compound (A-3).

La temperatura de reacción depende de un disolvente y un reactivo usados. Está generalmente entre -30ºC y 180°C y preferentemente entre 0°C y 100℃. The reaction temperature depends on a solvent and reagent used. It is generally between -30 ° C and 180 ° C and preferably between 0 ° C and 100 ℃.

El tiempo de reacción depende de un disolvente usado y de la temperatura de reacción. Está generalmente entre 35 0,5 y 200 horas y preferentemente entre 1 y 100 horas. The reaction time depends on a solvent used and the reaction temperature. It is generally between 35 0.5 and 200 hours and preferably between 1 and 100 hours.

(Procedimiento B) (Procedure B)

[en el que R1 tiene las mismas definiciones que aquellas descritas anteriormente y R' representa alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6; o amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6]. [wherein R1 has the same definitions as those described above and R 'represents C1-6 alkoxy optionally substituted with C1-6 alkoxy; or amino optionally substituted with C1-6 alkyl].

El procedimiento B es un procedimiento, que comprende: etapa 1 de obtener un compuesto de ácido carboxílico (I2) como un resultado de la reacción de hidrólisis de un compuesto de éster (I-1); y etapa 2 de esterificar o amidar el compuesto de ácido carboxílico anterior (I-2), tal como para obtener el compuesto (I-3) de la presente invención. Process B is a process, comprising: step 1 of obtaining a carboxylic acid compound (I2) as a result of the hydrolysis reaction of an ester compound (I-1); and step 2 of esterifying or amidating the above carboxylic acid compound (I-2), such as to obtain the compound (I-3) of the present invention.

<Etapa (1): reacción de hidrólisis> <Stage (1): hydrolysis reaction>

El compuesto (I-2) se obtiene como un resultado de la reacción de hidrólisis básica del compuesto (I-1) en un disolvente inerte. The compound (I-2) is obtained as a result of the basic hydrolysis reaction of the compound (I-1) in an inert solvent.

El tipo de un disolvente usado no está particularmente limitado, siempre que disuelva sustancias de partida en un cierto grado y siempre que no inhiba la reacción en la presente etapa. Ejemplos de un disolvente pueden incluir: hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, benceno, o xileno; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, o dioxano; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol o etilenoglicol; agua; y una mezcla de estos disolventes. Los ejemplos preferidos son metanol o tetrahidrofurano. The type of a solvent used is not particularly limited, as long as it dissolves starting substances to a certain degree and provided it does not inhibit the reaction in the present stage. Examples of a solvent may include: aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, or xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, or dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol or ethylene glycol; Water; and a mixture of these solvents. Preferred examples are methanol or tetrahydrofuran.

El tipo de una base usado en el presente documento no está particularmente limitado, siempre que un compuesto de interés pueda obtenerse y siempre que no se generen subproductos no separables. Ejemplos de una base pueden incluir: bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de cesio, o una solución acuosa de los mismos; y bases orgánicas tales como piridina o trietilamina. Un ejemplo preferente es una solución acuosa de hidróxido de sodio. The type of a base used herein is not particularly limited, provided that a compound of interest can be obtained and provided that non-separable by-products are not generated. Examples of a base may include: inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, cesium carbonate, or an aqueous solution thereof. ; and organic bases such as pyridine or triethylamine. A preferred example is an aqueous solution of sodium hydroxide.

La base mencionada anteriormente se puede usar en una cantidad de 1 a 100 veces y preferentemente de 1 a 20 veces el equivalente molar del compuesto (I-1). The base mentioned above can be used in an amount of 1 to 100 times and preferably 1 to 20 times the molar equivalent of the compound (I-1).

La temperatura de reacción depende de un disolvente y un reactivo usados. Está generalmente entre -30ºC y 180°C y preferentemente entre 0°C y 100℃. The reaction temperature depends on a solvent and reagent used. It is generally between -30 ° C and 180 ° C and preferably between 0 ° C and 100 ℃.

El tiempo de reacción depende de un disolvente usado y de la temperatura de reacción. Está generalmente entre 0,5 y 200 horas y preferentemente entre 1 y 100 horas. The reaction time depends on a solvent used and the reaction temperature. It is generally between 0.5 and 200 hours and preferably between 1 and 100 hours.

<Etapa (2): Esterificación o amidación de compuesto (I-2)> <Stage (2): Esterification or amidation of compound (I-2)>

El compuesto (I-3) se obtiene como un resultado de la reacción de condensación del compuesto (I-2) con alcohol o amina correspondientes, usando un agente de condensación, en un disolvente inerte en la presencia o ausencia de una base. The compound (I-3) is obtained as a result of the condensation reaction of the compound (I-2) with corresponding alcohol or amine, using a condensing agent, in an inert solvent in the presence or absence of a base.

Como tal alcohol o amina correspondiente, se puede usar un compuesto conocido, un compuesto comercialmente disponible, o un compuesto que se pueda producir fácilmente a partir de un compuesto comercialmente disponible por un procedimiento que se lleve a cabo generalmente por aquellos expertos en la técnica. Ejemplos de un compuesto tal pueden incluir metanol, etanol y metilamina. El alcohol o amina anteriores se pueden usar en una cantidad de 1 a 10 veces y preferentemente de 1 a 3 veces el equivalente molar del compuesto (I-2). As such a corresponding alcohol or amine, a known compound, a commercially available compound, or a compound that can be easily produced from a commercially available compound can be used by a process that is generally carried out by those skilled in the art. Examples of such a compound may include methanol, ethanol and methylamine. The above alcohol or amine may be used in an amount of 1 to 10 times and preferably 1 to 3 times the molar equivalent of the compound (I-2).

El tipo de un disolvente usado no está particularmente limitado, siempre que disuelva sustancias de partida en un cierto grado y siempre que no inhiba la reacción en la presente etapa. Ejemplos de un disolvente pueden incluir: hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, benceno, o xileno; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, o dioxano; ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, o carbonato de The type of a solvent used is not particularly limited, as long as it dissolves starting substances to a certain degree and provided it does not inhibit the reaction in the present stage. Examples of a solvent may include: aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, or xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, or dioxane; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, or carbonate of

5 dietilo; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, hexametilfosforamida, o Nmetilpirrolidona; y una mezcla de estos disolventes. Un ejemplo preferido es dimetilformamida. Diethyl; amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoramide, or Nmethylpyrrolidone; and a mixture of these solvents. A preferred example is dimethylformamide.

El tipo de un agente de condensación usado en el presente documento no está limitado particularmente, mientras se pueda obtener un compuesto de interés y no se generen subproductos no separables. Ejemplos de un agente de condensación pueden incluir: carbodiimidas tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o N-(3-dimetilaminopropil)The type of a condensing agent used herein is not particularly limited, as long as a compound of interest can be obtained and non-separable by-products are generated. Examples of a condensing agent may include: carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or N- (3-dimethylaminopropyl)

10 N'-etilcarbodiimida (EDC: WSC); y agentes condensantes de fosfina tales como hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP) o cianofosfonato de dietilo (DEPC). Un ejemplo preferido de un agente de condensación usado en el presente documento es WSC. N'-ethylcarbodiimide (EDC: WSC); and phosphine condensing agents such as benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) or diethyl cyanophosphonate (DEPC). A preferred example of a condensing agent used herein is WSC.

El agente condensante mencionado anteriormente se puede usar en una cantidad de 1 a 10 veces y preferentemente de 1 a 3 veces el equivalente molar del compuesto (I-2). The condensing agent mentioned above may be used in an amount of 1 to 10 times and preferably 1 to 3 times the molar equivalent of the compound (I-2).

15 El tipo de una base usado en el presente documento no está particularmente limitado, siempre que un compuesto de interés pueda obtenerse y siempre que no se generen subproductos no separables. Ejemplos de una base pueden incluir: soluciones acuosas de bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, o carbonato de cesio; y bases orgánicas tales como piridina o trietilamina. Un ejemplo preferido es The type of a base used herein is not particularly limited, provided that a compound of interest can be obtained and provided that non-separable by-products are not generated. Examples of a base may include: aqueous solutions of inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, or cesium carbonate; and organic bases such as pyridine or triethylamine. A preferred example is

20 trietilamina. 20 triethylamine.

La base mencionada anteriormente se puede usar en una cantidad de 1 a 10 veces y preferentemente de 1 a 3 veces el equivalente molar del compuesto (I-2). The base mentioned above can be used in an amount of 1 to 10 times and preferably 1 to 3 times the molar equivalent of the compound (I-2).

Si se desea, se puede usar como un aditivo 4-dimetilaminopiridina o 1-hidroxibenzotriazol para acelerar la reacción. El aditivo anteriormente mencionado se puede usar en una cantidad de 0,1 a 10 veces y preferentemente 0,1 a 3 If desired, 4-dimethylaminopyridine or 1-hydroxybenzotriazole can be used as an additive to accelerate the reaction. The aforementioned additive can be used in an amount of 0.1 to 10 times and preferably 0.1 to 3

25 veces el equivalente molar del compuesto (I-2). 25 times the molar equivalent of the compound (I-2).

La temperatura de reacción no está particularmente limitada. Está generalmente entre -30ºC y 180°C y preferentemente entre 0°C y 80℃. The reaction temperature is not particularly limited. It is generally between -30 ° C and 180 ° C and preferably between 0 ° C and 80 ℃.

El tiempo de reacción no está particularmente limitado. Está generalmente entre 0,5 y 200 horas y preferentemente entre 1 y 100 horas. The reaction time is not particularly limited. It is generally between 0.5 and 200 hours and preferably between 1 and 100 hours.

30 Se está destacando que la etapa presente también puede llevarse a cabo por el procedimiento de anhídrido mixto usando cloroformiato de etilo acetato de etilo, o similar. It is being emphasized that the present step can also be carried out by the mixed anhydride process using ethyl chloroformate ethyl acetate, or the like.

(Procedimiento C) (Procedure C)

35 [en el que R tiene las mismas definiciones que aquellos descritos anteriormente]. 35 [in which R has the same definitions as those described above].

Este procedimiento es un procedimiento para someter el compuesto (A-3) a una reacción de condensación con ácido carboxílico correspondiente (B-3), usando un agente de condensación, en un disolvente inerte en presencia o ausencia de una base, tal como para producir el compuesto (I). This procedure is a process for subjecting the compound (A-3) to a condensation reaction with corresponding carboxylic acid (B-3), using a condensing agent, in an inert solvent in the presence or absence of a base, such as to produce the compound (I).

Como tal se puede usar un compuesto (B-3), un compuesto conocido, un compuesto disponible comercialmente, o As such, a compound (B-3), a known compound, a commercially available compound, or

40 un compuesto que se puede producir fácilmente a partir de un compuesto disponible comercialmente por un procedimiento que se lleva a cabo generalmente por aquellos expertos en la técnica. Un ejemplo de un compuesto tal de este tipo (B-3) es éster monometílico del ácido tereftálico, que se puede producir fácilmente a partir de ácido tereftálico. A compound that can be easily produced from a commercially available compound by a process that is generally carried out by those skilled in the art. An example of such a compound of this type (B-3) is monomethyl ester of terephthalic acid, which can be easily produced from terephthalic acid.

El compuesto (B-3) se puede usar en una cantidad de 1 a 10 veces y preferentemente de 1 a 3 veces el equivalente molar del compuesto (A-3). The compound (B-3) can be used in an amount of 1 to 10 times and preferably 1 to 3 times the molar equivalent of the compound (A-3).

El tipo de un disolvente usado no está particularmente limitado, siempre que disuelva sustancias de partida en un cierto grado y siempre que no inhiba la reacción en la presente etapa. Ejemplos de un disolvente pueden incluir: hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, benceno, o xileno; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, o dioxano; ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, o carbonato de dietilo; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, hexametilfosforamida, o Nmetilpirrolidona; y una mezcla de estos disolventes. Un ejemplo preferido es dimetilformamida. The type of a solvent used is not particularly limited, as long as it dissolves starting substances to a certain degree and provided it does not inhibit the reaction in the present stage. Examples of a solvent may include: aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, or xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, or dioxane; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, or diethyl carbonate; amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoramide, or Nmethylpyrrolidone; and a mixture of these solvents. A preferred example is dimethylformamide.

El tipo de un agente de condensación usado en el presente documento no está limitado particularmente, mientras se pueda obtener un compuesto de interés y no se generen subproductos no separables. Ejemplos de un agente de condensación pueden incluir: carbodiimidas tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o N-(3-dimetilaminopropil)N'-etilcarbodiimida (EDC: WSC); y agentes condensantes de fosfina tales como hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP) o cianofosfonato de dietilo (DEPC). Un ejemplo preferido de un agente de condensación usado en el presente documento es WSC. El aditivo mencionado anteriormente se puede usar en una cantidad de 1 a 10 veces y preferentemente de 1 a 3 veces el equivalente molar del compuesto (A-3). The type of a condensing agent used herein is not particularly limited, as long as a compound of interest can be obtained and non-separable by-products are generated. Examples of a condensing agent may include: carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or N- (3-dimethylaminopropyl) N'-ethylcarbodiimide (EDC: WSC); and phosphine condensing agents such as benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) or diethyl cyanophosphonate (DEPC). A preferred example of a condensing agent used herein is WSC. The additive mentioned above may be used in an amount of 1 to 10 times and preferably 1 to 3 times the molar equivalent of the compound (A-3).

El tipo de una base usado en el presente documento no está particularmente limitado, siempre que un compuesto de interés pueda obtenerse y siempre que no se generen subproductos no separables. Ejemplos de una base pueden incluir: soluciones acuosas de bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, o carbonato de cesio; y bases orgánicas tales como piridina o trietilamina. Un ejemplo preferido es trietilamina. The type of a base used herein is not particularly limited, provided that a compound of interest can be obtained and provided that non-separable by-products are not generated. Examples of a base may include: aqueous solutions of inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, or cesium carbonate; and organic bases such as pyridine or triethylamine. A preferred example is triethylamine.

La base mencionada anteriormente se puede usar en una cantidad de 1 a 10 veces y preferentemente de 1 a 3 veces el equivalente molar del compuesto (A-3). The base mentioned above can be used in an amount of 1 to 10 times and preferably 1 to 3 times the molar equivalent of the compound (A-3).

Si se desea, se puede usar como un aditivo 4-dimetilaminopiridina o 1-hidroxibenzotriazol para acelerar la reacción. El aditivo anteriormente mencionado se puede usar en una cantidad de 0,1 a 10 veces y preferentemente 0,1 a 3 veces el equivalente molar del compuesto (A-3). If desired, 4-dimethylaminopyridine or 1-hydroxybenzotriazole can be used as an additive to accelerate the reaction. The aforementioned additive can be used in an amount of 0.1 to 10 times and preferably 0.1 to 3 times the molar equivalent of the compound (A-3).

La temperatura de reacción depende de un disolvente y un reactivo usados. Está generalmente entre -30ºC y 180°C y preferentemente entre 0°C y 80℃. The reaction temperature depends on a solvent and reagent used. It is generally between -30 ° C and 180 ° C and preferably between 0 ° C and 80 ℃.

El tiempo de reacción depende de un disolvente usado y de la temperatura de reacción. Está generalmente entre 0,5 y 200 horas y preferentemente entre 1 y 100 horas. The reaction time depends on a solvent used and the reaction temperature. It is generally between 0.5 and 200 hours and preferably between 1 and 100 hours.

Se está destacando que la etapa presente también puede llevarse a cabo por el procedimiento de anhídrido mixto usando cloroformiato de etilo, acetato de etilo, o similar. It is being emphasized that the present step can also be carried out by the mixed anhydride process using ethyl chloroformate, ethyl acetate, or the like.

(Procedimiento de producción de intermedio) (Intermediate production procedure)

El compuesto (A-3) que es un intermedio usado comúnmente en procedimientos A, B y C, se puede producir por el procedimiento descrito en el ejemplo de producción 7 del documento WO99/37622. En otro procedimiento distinto del anterior, el compuesto (A-3) está sintetizado por el siguiente procedimiento de producción intermedio, por ejemplo: The compound (A-3) which is an intermediate commonly used in procedures A, B and C, can be produced by the procedure described in production example 7 of WO99 / 37622. In another procedure than the previous one, the compound (A-3) is synthesized by the following intermediate production process, for example:

[en el que Ea representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-6, o dos Ea forman conjuntamente alquileno C2-3 opcionalmente sustituido por metilo]. [wherein Ea independently represents hydrogen or C1-6 alkyl, or two Ea together form C2-3 alkylene optionally substituted by methyl].

El presente procedimiento de producción comprende: etapa 1 de someter un compuesto (A-1) y un compuesto (B-1) que actúan como un reactivo de metal boro a una reacción de acoplamiento como reacción de Suzuki, en un disolvente inerte, en presencia de un catalizador de paladio (0), en la atmósfera de gas inerte o sin tal atmósfera, en presencia o ausencia de una base y en presencia o ausencia de aditivos, tal como para producir un compuesto (A2); y etapa 2 de convertir el grupo cloro del compuesto (A-2) a un grupo metilamino, tal como para producir un compuesto (A-3) que es el intermedio del compuesto de la presente invención. The present production process comprises: step 1 of subjecting a compound (A-1) and a compound (B-1) that act as a boron metal reagent to a coupling reaction as a Suzuki reaction, in an inert solvent, in presence of a palladium catalyst (0), in the atmosphere of inert gas or without such atmosphere, in the presence or absence of a base and in the presence or absence of additives, such as to produce a compound (A2); and step 2 of converting the chlorine group of compound (A-2) to a methylamino group, such as to produce a compound (A-3) that is the intermediate of the compound of the present invention.

<Etapa (1): Reacción de acoplamiento> <Stage (1): Coupling reaction>

La presente etapa es una etapa de permitir al compuesto (A-1) reaccionar con el compuesto (B-1) en un disolvente inerte, en presencia de un catalizador de paladio (0), en presencia de una base, en presencia o ausencia de aditivos y en la atmósfera de gas inerte o sin tal atmósfera, de modo que se produzca el compuesto intermedio (A-2). La presente etapa se puede llevar a cabo de acuerdo con publicaciones descritas en S. P. Stanforth, Tetrahedron (1998), 54, 263., N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. (1995), 95, 2457, etc. Más específicamente, la presente etapa se puede llevar a cabo, con referencia a las condiciones de reacción, a las operaciones llevadas a cabo después de la reacción, a un procedimiento de purificación, etc., que se describen en el ejemplo de producción 1 más adelante. The present step is a step of allowing the compound (A-1) to react with the compound (B-1) in an inert solvent, in the presence of a palladium catalyst (0), in the presence of a base, in the presence or absence of additives and in the atmosphere of inert gas or without such atmosphere, so that the intermediate compound (A-2) is produced. This stage can be carried out in accordance with publications described in S. P. Stanforth, Tetrahedron (1998), 54, 263., N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. (1995), 95, 2457, etc. More specifically, the present step can be carried out, with reference to the reaction conditions, to the operations carried out after the reaction, to a purification process, etc., which are described in the production example 1 more ahead.

El compuesto (A-1) es un compuesto conocido. Un producto comercialmente disponible se puede adquirir y usar como el compuesto (A-1). The compound (A-1) is a known compound. A commercially available product can be purchased and used as the compound (A-1).

El tipo de compuesto (B-1) usado para acoplamiento no está limitado particularmente, siempre que un compuesto de interés pueda obtenerse y no se generen subproductos no separables. Los ejemplos del compuesto (B-1) pueden incluir ácido 3-aminofenilbórico, un 1/2 sulfato del mismo y un hidrato del mismo. Preferentemente, se usa 1/2 sulfato de ácido 3-aminofenilbórico. El compuesto (B-1) se puede usar en una cantidad de 0,5 a 10 veces y preferentemente de 0,5 a 1,5 veces el equivalente molar del compuesto (A-1). The type of compound (B-1) used for coupling is not particularly limited, provided that a compound of interest can be obtained and non-separable by-products are not generated. Examples of the compound (B-1) may include 3-aminophenylboric acid, a 1/2 sulfate thereof and a hydrate thereof. Preferably, 1/2 3-aminophenyl boric acid sulfate is used. The compound (B-1) can be used in an amount of 0.5 to 10 times and preferably 0.5 to 1.5 times the molar equivalent of the compound (A-1).

El tipo de un disolvente usado no está particularmente limitado, siempre que disuelva sustancias de partida en un cierto grado y siempre que no inhiba la reacción en la presente etapa. Ejemplos específicos de un disolvente pueden incluir: amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica, hidrocarburos aromáticos o N-metilpirrolidona; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, benceno, xileno o mesitileno; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o éter dimetílico de dietilenoglicol; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tbutanol, alcohol isoamílico, dietilenoglicol, glicerina, octanol, ciclohexanol, o éter etilenoglicolmonometílico; nitrilos tales como acetonitrilo o isobutironitrilo; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo o sulfolano; ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, o carbonato de dietilo; agua; y un disolvente mixto de estos disolventes. Los ejemplos preferidos pueden incluir tolueno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, agua y un disolvente mixto de estos disolventes. El tipo de un catalizador de paladio (0) usado no está limitado particularmente, siempre que un compuesto de interés pueda obtenerse y no se generen subproductos no separables. Ejemplos de un catalizador de paladio (0) pueden incluir tetrakis(trifenilfosfina)paladio, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, bis(dibencilidenoacetona)paladio, bis(tri-t-butilfosfina)paladio, negro de paladio, diversos tipos de complejos de paladio que llegan a ser precursores de paladio (0) como se describe más adelante y un catalizador de paladio (0) generado en un sistema de reacción tal como un resultado de combinación con diversos tipos de ligandos como se describen más adelante. The type of a solvent used is not particularly limited, as long as it dissolves starting substances to a certain degree and provided it does not inhibit the reaction in the present stage. Specific examples of a solvent may include: amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, aromatic hydrocarbons or N-methylpyrrolidone; aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene or mesitylene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, or diethylene glycol dimethyl ether; alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tbutanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, or ethylene glycol monomethyl ether; nitriles such as acetonitrile or isobutyronitrile; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or sulfolane; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, or diethyl carbonate; Water; and a mixed solvent of these solvents. Preferred examples may include toluene, tetrahydrofuran, ethyl acetate, water and a mixed solvent of these solvents. The type of a palladium catalyst (0) used is not particularly limited, provided that a compound of interest can be obtained and non-separable by-products are not generated. Examples of a palladium (0) catalyst may include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipaladium, bis (dibenzylideneacetone) palladium, bis (tri-t-butylphosphine) palladium, palladium black, various types of palladium complexes that they become palladium (0) precursors as described below and a palladium (0) catalyst generated in a reaction system such as a combination result with various types of ligands as described below.

Es decir, los tipos de diversos tipos de complejos de paladio que llegan a ser precursores de paladio (0) no están particularmente limitados, siempre que un compuesto de interés pueda obtenerse y no se generen subproductos no separables. Ejemplos específicos de tales complejos de paladio pueden incluir acetato de paladio, [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio y diclorobis(trisciclohexilfosfina)paladio. El tipo de un ligando no está particularmente limitado, siempre que un compuesto de interés pueda obtenerse y no se producan subproductos no separables. Ejemplos específicos de un ligando tal pueden incluir 2,2'bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (Xantfos), tri-t-butilfosfina, tri(4metilfenil)fosfina, tri-2-furilfosfina, 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo, 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, triciclohexilfosfina, 2diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, tetrafluoroborato de di-t-butilfosfonio y 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazol-2-ilideno. Un ejemplo preferente es tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). That is, the types of various types of palladium complexes that become palladium precursors (0) are not particularly limited, provided that a compound of interest can be obtained and non-separable by-products are not generated. Specific examples of such palladium complexes may include palladium acetate, [1,1'bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropaladium, dichlorobis (tri-o-tolylphosphine) palladium and dichlorobis (triscyclohexylphosphine) palladium. The type of a ligand is not particularly limited, provided that a compound of interest can be obtained and non-separable by-products are not produced. Specific examples of such a ligand may include 2,2'bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (BINAP), 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene (Xantfos), tri-t- butylphosphine, tri (4-methylphenyl) phosphine, tri-2-furylphosphine, 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl, tricyclohexylphosphine, 2-cyclohexylphosphino-2 '- (N, N-dimethylamino) biphenyl, 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene, di-t-butylphosphonium tetrafluoroborate and 1,3-bis (2,4,6-trimethylphenyl) imidazol-2-ylidene. A preferred example is tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).

El catalizador de paladio (0) anteriormente mencionado se puede usar en una cantidad de 0,01 a 5 veces y preferentemente 0,01 a 0,1 veces el equivalente molar del compuesto (A-1). The above-mentioned palladium catalyst (0) can be used in an amount of 0.01 to 5 times and preferably 0.01 to 0.1 times the molar equivalent of the compound (A-1).

El tipo de una base usado no está particularmente limitado, siempre que un compuesto de interés pueda obtenerse y siempre que no se generen subproductos no separables. Ejemplos específicos de una base pueden incluir: bases inorgánicas tales como fosfato de tripotasio, fosfato trisódico, carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de cesio, hidrogenocarbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, acetato sódico, hidróxido de bario, hidróxido de potasio, fluoruro de potasio, o fluoruro de cesio; alcóxidos de metales tales como etóxido de sodio o t-butóxido de sodio; acetatos de metales alcalinos tales como acetato de sodio o acetato de potasio; y bases orgánicas tales como trietilamina. Una base preferida es carbonato de sodio. The type of a base used is not particularly limited, provided that a compound of interest can be obtained and provided that non-separable by-products are not generated. Specific examples of a base may include: inorganic bases such as tripotassium phosphate, trisodium phosphate, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium acetate, barium hydroxide, potassium hydroxide, potassium fluoride, or cesium fluoride; metal alkoxides such as sodium ethoxide or sodium t-butoxide; alkali metal acetates such as sodium acetate or potassium acetate; and organic bases such as triethylamine. A preferred base is sodium carbonate.

La base mencionada anteriormente se puede usar en una cantidad de 1 a 100 veces y preferentemente de 1 a 20 veces el equivalente molar del compuesto (A-1). The base mentioned above can be used in an amount of 1 to 100 times and preferably 1 to 20 times the molar equivalent of the compound (A-1).

El tipo de un aditivo usado no está particularmente limitado, siempre que un compuesto de interés pueda obtenerse y siempre que no se generen subproductos no separables. Ejemplos específicos de un aditivo pueden incluir cloruro de litio, cloruro sódico, bromuro de litio, bromuro de sodio y bromuro de tetrabutilamonio. The type of an additive used is not particularly limited, provided that a compound of interest can be obtained and provided that non-separable by-products are not generated. Specific examples of an additive may include lithium chloride, sodium chloride, lithium bromide, sodium bromide and tetrabutylammonium bromide.

El aditivo mencionado anteriormente se puede usar en una cantidad de 1 a 100 veces y preferentemente de 1 a 10 veces el equivalente molar del compuesto (A-1). The additive mentioned above may be used in an amount of 1 to 100 times and preferably 1 to 10 times the molar equivalent of the compound (A-1).

La temperatura de reacción no está particularmente limitada. Está generalmente entre -30ºC y 180°C y preferentemente entre 0°C y 100℃. The reaction temperature is not particularly limited. It is generally between -30 ° C and 180 ° C and preferably between 0 ° C and 100 ℃.

El tiempo de reacción no está particularmente limitado. Está generalmente entre 0,5 y 200 horas y preferentemente entre 1 y 100 horas. The reaction time is not particularly limited. It is generally between 0.5 and 200 hours and preferably between 1 and 100 hours.

Cuando la reacción se lleva a cabo en la atmósfera de gas inerte, el tipo de tal gas inerte no está particularmente limitado a menos que ello inhiba la reacción en la presente etapa. Los ejemplos específicos pueden incluir argón o nitrógeno. When the reaction is carried out in the atmosphere of inert gas, the type of such inert gas is not particularly limited unless it inhibits the reaction in the present stage. Specific examples may include argon or nitrogen.

<Etapa 2> <Stage 2>

La presente etapa es una etapa de permitir reaccionar al compuesto (A-2) con metilamina en un disolvente inerte, tal como para obtener el compuesto (A-3). The present step is a step of allowing the compound (A-2) to react with methylamine in an inert solvent, such as to obtain the compound (A-3).

La metilamina mencionada anteriormente se puede usar en una cantidad de 1 a 200 veces y preferentemente de 1 a 40 veces el equivalente molar del compuesto (A-2). The above-mentioned methylamine can be used in an amount of 1 to 200 times and preferably 1 to 40 times the molar equivalent of the compound (A-2).

El tipo de un disolvente usado no está particularmente limitado, siempre que disuelva sustancias de partida en un cierto grado y siempre que no inhiba la reacción en la presente etapa. Ejemplos de un disolvente pueden incluir: hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, benceno, o xileno; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, o dioxano; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol o etilenoglicol; agua; y una mezcla de estos disolventes. Los ejemplos preferidos son isopropanol y tetrahidrofurano. The type of a solvent used is not particularly limited, as long as it dissolves starting substances to a certain degree and provided it does not inhibit the reaction in the present stage. Examples of a solvent may include: aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, or xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, or dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol or ethylene glycol; Water; and a mixture of these solvents. Preferred examples are isopropanol and tetrahydrofuran.

El procedimiento de añadir metilamina usado no está particularmente limitado, siempre que un compuesto de interés pueda obtenerse y siempre que no se generen subproductos no separables. Por ejemplo, se puede añadir metilamina en forma de gas, una solución tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano o agua, o una sal tal como clorhidrato. Se añade preferentemente metilamina como una solución de metanol. The method of adding used methylamine is not particularly limited, provided that a compound of interest can be obtained and provided that non-separable by-products are not generated. For example, methylamine can be added in the form of gas, a solution such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran or water, or a salt such as hydrochloride. Methylamine is preferably added as a methanol solution.

La temperatura de reacción no está particularmente limitada. Está generalmente entre -30ºC y 180°C y preferentemente entre 0°C y 150℃. The reaction temperature is not particularly limited. It is generally between -30 ° C and 180 ° C and preferably between 0 ° C and 150 ℃.

El tiempo de reacción no está particularmente limitado. Está generalmente entre 0,5 y 200 horas y preferentemente entre 1 y 100 horas. The reaction time is not particularly limited. It is generally between 0.5 and 200 hours and preferably between 1 and 100 hours.

En la presente etapa, en general, se usa un reactor herméticamente sellado que es resistente a presión, tal como un reactor de acero inoxidable. In the present stage, in general, a hermetically sealed reactor that is pressure resistant, such as a stainless steel reactor, is used.

Los cristales del compuesto (I) de la presente invención pueden producirse de forma estable a una escala industrial, produciendo el compuesto (I), disolviendo el compuesto anterior calentando en un solvente específico y después enfriando la solución obtenida en agitación para cristalización, o recristalizando el compuesto obtenido. The crystals of the compound (I) of the present invention can be produced stably on an industrial scale, producing the compound (I), dissolving the above compound by heating in a specific solvent and then cooling the solution obtained under stirring for crystallization, or recrystallizing. the compound obtained.

Ejemplos Examples

El compuesto de la presente invención se puede producir por los procedimientos descritos en los siguientes ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos se proporcionan sólo para propósitos ilustrativos. Ejemplos específicos como se describen a continuación no se desean para limitar el alcance de la invención en ningún caso. Además, diversas modificaciones pueden también elaborarse dentro del alcance de la presente invención. The compound of the present invention can be produced by the procedures described in the following examples. However, these examples are provided for illustrative purposes only. Specific examples as described below are not intended to limit the scope of the invention in any case. In addition, various modifications can also be made within the scope of the present invention.

Compuestos, a los que están unidos nombres de publicación o similares, se produjeron de acuerdo con las publicaciones o similares. Compounds, to which publication names or the like are attached, were produced in accordance with the publications or the like.

Ejemplo de producción 1 Production Example 1

Síntesis de 3-(2-cloro-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)fenilamina Synthesis of 3- (2-Chloro-6,7-dimethoxy-quinazolin-4-yl) phenylamine

Se suspendieron veinticinco gramos de 2,4-dicloro-6,7-dimetoxiquinazolina en 2,25 l de una solución mezclada constituida por tolueno:tetrahidrofurano: una solución de carbonato de sodio 2 N = 1:1:1. A la mezcla de reacción se 5 añadieron 21,5 g de ácido 3-aminofenilbórico 1/2 sulfato y la mezcla se desgasificó, la atmósfera en el recipiente de reacción se sustituyó por nitrógeno. A la mezcla de reacción se añadieron 2,23 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), seguida por agitación a 60°C en una atmósfera de nitrógeno. Dieciocho horas después del inicio de la reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 1,2 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y la agitación se continuó. Treinta horas más tarde, se añadieron adicionalmente 1,2 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) a la mezcla de reacción y la 10 agitación se continuó adicionalmente. Cuarentaiocho horas después del inicio de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió y se transfirió después dentro de un embudo de separación, tal como separando una fase orgánica. La fase orgánica obtenida se lavó con 300 ml de salmuera y se secó después sobre sulfato de magnesio anhidro. El secante se eliminó haciéndolo pasar a través de 250 g de gel de sílice. El gel de sílice se lavó con 1,5 l de acetato de etilo y las fases orgánicas obtenidas se combinaron y concentraron a sequedad. El residuo se trituró con 200 ml Twenty-five grams of 2,4-dichloro-6,7-dimethoxyquinazoline were suspended in 2.25 l of a mixed solution consisting of toluene: tetrahydrofuran: a solution of sodium carbonate 2 N = 1: 1: 1. To the reaction mixture was added 21.5 g of 3-aminophenylboronic acid 1/2 sulfate and the mixture was degassed, the atmosphere in the reaction vessel was replaced by nitrogen. To the reaction mixture was added 2.23 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), followed by stirring at 60 ° C under a nitrogen atmosphere. Eighteen hours after the start of the reaction, 1.2 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) was added to the reaction mixture and stirring was continued. Thirty hours later, 1.2 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) was added to the reaction mixture and stirring was further continued. Forty-eight hours after the start of the reaction, the reaction mixture was cooled and then transferred into a separatory funnel, such as separating an organic phase. The organic phase obtained was washed with 300 ml of brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The secant was removed by passing it through 250 g of silica gel. The silica gel was washed with 1.5 L of ethyl acetate and the organic phases obtained were combined and concentrated to dryness. The residue was triturated with 200 ml.

15 de acetato de etilo y el sólido obtenido se filtró después. El sólido se lavó con 100 ml de éter dietílico y 200 ml de una solución mezclada constituida por n-heptano:acetato de etilo = 1:1 y se secó sometido a aireación proporcionando 28,2 g de un producto de interés. Rendimiento: 92,5% 15 of ethyl acetate and the solid obtained was then filtered. The solid was washed with 100 ml of diethyl ether and 200 ml of a mixed solution consisting of n-heptane: ethyl acetate = 1: 1 and dried under aeration to provide 28.2 g of a product of interest. Yield: 92.5%

RMN de 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,86 (3H, s), 4,01 (3H, s), 5,40 (2H, a), 6,79 (1H, dd, J=1,6, 8,0 Hz), 6,93 (1H, da, J = 8,0 Hz), 7,02 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,41 (1H, s), 7,43 (1H, s). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.86 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.40 (2H, a), 6.79 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 6.93 (1H, da, J = 8.0 Hz), 7.02 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, s), 7.43 (1H, s).

20 Ejemplo de producción 2 20 Production example 2

Síntesis de [4-(3-aminofenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il]metilamina Synthesis of [4- (3-aminophenyl) -6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl] methylamine

25 Catorce gramos de 3-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)fenilamina se suspendieron en 135 ml de una solución mezclada constituida por tetrahidrofurano:isopropanol = 2:1. A la mezcla de reacción se añadieron 89 ml de una solución de metilamina en metanol y la mezcla de reacción se agitó en un reactor de tubo sellado resistente a presión a 130°C durante 24 horas. Después la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con 300 ml de acetato de etilo y después se lavó con 300 ml de agua. Se extrajo una capa de agua con 100 Fourteen grams of 3- (2-Chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl) phenylamine were suspended in 135 ml of a mixed solution consisting of tetrahydrofuran: isopropanol = 2: 1. To the reaction mixture, 89 ml of a solution of methylamine in methanol was added and the reaction mixture was stirred in a pressure-resistant sealed tube reactor at 130 ° C for 24 hours. Then the reaction mixture was allowed to cool to room temperature, diluted with 300 ml of ethyl acetate and then washed with 300 ml of water. A layer of water was extracted with 100

30 ml de acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó con 100 ml de salmuera. La fase orgánica se separó y se secó después sobre sulfato de magnesio anhidro. El secante se eliminó por filtración, la fase orgánica se concentró hasta sequedad y el producto resultante se trituró con un disolvente mixto constituido por acetato de etilo:tetrahidrofurano = 3:1. El sólido obtenido se filtró y el filtrado se lavó después con acetato de etilo y se secó en aireación proporcionando 10 g de un producto de interés. El filtrado se adsorbió sobre una columna de gel de sílice de 50 g y se eluyó después con una solución mezclada constituida por acetato de etilo: metanol = 9:1 y el eluyente se concentró a sequedad. El residuo se trituró con acetato de etilo y el sólido obtenido se filtró después. El sólido se lavó con éter dietílico y se sometió a aireación proporcionando 1,4 g de un producto de interés. Rendimiento total: 82,9% 30 ml of ethyl acetate and the combined organic layer was washed with 100 ml of brine. The organic phase was separated and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The secant was removed by filtration, the organic phase was concentrated to dryness and the resulting product was triturated with a mixed solvent consisting of ethyl acetate: tetrahydrofuran = 3: 1. The solid obtained was filtered and the filtrate was then washed with ethyl acetate and dried on aeration giving 10 g of a product of interest. The filtrate was adsorbed on a 50 g silica gel column and then eluted with a mixed solution consisting of ethyl acetate: methanol = 9: 1 and the eluent was concentrated to dryness. The residue was triturated with ethyl acetate and the solid obtained was then filtered. The solid was washed with diethyl ether and subjected to aeration to provide 1.4 g of a product of interest. Total yield: 82.9%

RMN de 1H (CDCl3) δ (ppm): 3,12 (3H, d, J = 5,2 Hz), 3,80 (2H, sa), 3,82 (3H, s), 4,03 (3H, s), 5,30 (1H, a), 6,83 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), 6,99 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,04 (1H, da, J = 8,0 Hz), 7,07 (1H, s), 7,15 (1H, s), 7,30 (1H, t, J = 8,0 Hz). 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.12 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.80 (2H, sa), 3.82 (3H, s), 4.03 (3H , s), 5.30 (1H, a), 6.83 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 6.99 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7 , 04 (1H, da, J = 8.0 Hz), 7.07 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz).

Ejemplo de producción 3 Production Example 3

Procedimiento alternativo para síntesis de 3-(2-cloro-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)fenilamina (ejemplo de producción 1) Alternative procedure for synthesis of 3- (2-Chloro-6,7-dimethoxy-quinazolin-4-yl) phenylamine (production example 1)

A 634 g de carbonato de sodio (5,98 mol) se añadieron 2,91 kg de agua en una atmósfera de nitrógeno, seguido por agitación para disolución. A la solución se añadieron 3,0 l de tetrahidrofurano, 431 g de monohidrato de ácido 3aminofenilbórico (2,78 mol), 30,4 g de trifenilfosfina (0,116 mol) y 26,0 g de dicloropaladio (0,116 mol) en este orden. A la mezcla se añadió gota a gota una solución de 2,4-dicloro-6,7-dimetoxiquinazolina (600 g; 2,32 mol) en tetrahidrofurano (12,0 l) durante 2 horas agitando mientas a 60°C, seguido por agitación a la misma temperatura durante 16 horas. A la mezcla se añadieron 3,0 kg de una solución de cloruro de sodio al 5% y 12,0 l de tetrahidrofurano en este orden, y la mezcla se agitó a 50°C durante 1 hora y se dejó enfriar hasta 25°C. La mezcla se filtró a través de celite eliminando el material insoluble y el filtrado se transfirió a embudo separador y la fase orgánica se separó. A la capa orgánica separada se añadieron 150 g de sulfato de magnesio anhidro y 60,0 g de carbón activo y la mezcla se agitó a 50°C durante 1 hora y se dejó enfriar hasta 25°C. La mezcla se filtró a través de celite eliminando la materia insoluble y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadieron al residuo 6,0 l de agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se recogieron cristales precipitados por filtración. Los cristales recogidos se secaron a 50°C a presión reducida proporcionando 730 g de un producto de interés. Rendimiento: 62,1% To 634 g of sodium carbonate (5.98 mol) 2.91 kg of water was added under a nitrogen atmosphere, followed by stirring for dissolution. To the solution were added 3.0 L of tetrahydrofuran, 431 g of 3-aminophenyl boric acid monohydrate (2.78 mol), 30.4 g of triphenylphosphine (0.116 mol) and 26.0 g of dichloropaladium (0.116 mol) in this order . To the mixture was added dropwise a solution of 2,4-dichloro-6,7-dimethoxyquinazoline (600 g; 2.32 mol) in tetrahydrofuran (12.0 l) for 2 hours while stirring at 60 ° C, followed by stirring at the same temperature for 16 hours. To the mixture was added 3.0 kg of a 5% sodium chloride solution and 12.0 l of tetrahydrofuran in this order, and the mixture was stirred at 50 ° C for 1 hour and allowed to cool to 25 ° C . The mixture was filtered through celite removing the insoluble material and the filtrate was transferred to separatory funnel and the organic phase was separated. To the separated organic layer 150 g of anhydrous magnesium sulfate and 60.0 g of activated carbon were added and the mixture was stirred at 50 ° C for 1 hour and allowed to cool to 25 ° C. The mixture was filtered through celite removing the insoluble matter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 6.0 L of water was added to the residue and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and precipitated crystals were collected by filtration. The collected crystals were dried at 50 ° C under reduced pressure to provide 730 g of a product of interest. Yield: 62.1%

Ejemplo de producción 4 Production Example 4

Procedimiento alternativo para síntesis de [4-(3-aminofenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il]metilamina (ejemplo de producción 2) Alternative procedure for synthesis of [4- (3-aminophenyl) -6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl] methylamine (production example 2)

Se suspendieron doscientos gramos de 3-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)fenilamina (contenido 124 g; 0,394 mol) en bruto en una solución mezclada constituida por 1,2 l de tetrahidrofurano y 0,6 l de isopropanol. Se añadieron a la mezcla 1,2 l de una solución de metilamina en metanol y la mezcla se agitó en un autoclave SUS a 90°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta 25°C y se concentró a presión reducida. Al residuo se añadieron 1,0 litros de agua y 4,0 l de cloroformo y la mezcla se agitó a 50°C para 0,5 horas y se dejaron enfriar hasta 25°C. La mezcla se filtró a través de celite eliminando el material insoluble y el filtrado se transfirió a embudo separador y se separó la fase orgánica. A la capa orgánica separada se añadieron 50,0 g de sulfato de magnesio anhidro y 20,0 g de carbón activo y la mezcla se agitó a 50°C durante 1 hora y se dejó enfriar hasta 25°C. La mezcla se filtró a través de celite eliminando la materia insoluble y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadieron al residuo 904 ml de cloroformo y la mezcla se agitó a 50°C durante 1 hora y se agitó durante toda una noche después de apagar el calentador. Después la mezcla se agitó en un baño de hielo durante 2 horas y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales recogidos se secaron a 50°C a presión reducida proporcionando 76,3 g de un producto de interés. Rendimiento: 38,7%. Two hundred grams of crude 3- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl) phenylamine (content 124 g; 0.394 mol) was suspended in a mixed solution consisting of 1.2 L of tetrahydrofuran and 0.6 L of isopropanol. 1.2 L of a solution of methylamine in methanol was added to the mixture and the mixture was stirred in an SUS autoclave at 90 ° C for 15 hours. The reaction mixture was allowed to cool to 25 ° C and concentrated under reduced pressure. 1.0 liters of water and 4.0 liters of chloroform were added to the residue and the mixture was stirred at 50 ° C for 0.5 hours and allowed to cool to 25 ° C. The mixture was filtered through celite removing the insoluble material and the filtrate was transferred to separatory funnel and the organic phase was separated. To the separated organic layer 50.0 g of anhydrous magnesium sulfate and 20.0 g of activated carbon were added and the mixture was stirred at 50 ° C for 1 hour and allowed to cool to 25 ° C. The mixture was filtered through celite removing the insoluble matter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 904 ml of chloroform were added to the residue and the mixture was stirred at 50 ° C for 1 hour and stirred overnight after turning off the heater. The mixture was then stirred in an ice bath for 2 hours and the precipitated crystals were collected by filtration. The collected crystals were dried at 50 ° C under reduced pressure to provide 76.3 g of a product of interest. Yield: 38.7%.

Ejemplo 1 Example 1

Síntesis de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de metilo Synthesis of methyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid

A una solución de 16,8 g de [4-(3-aminofenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il]metilamina y 8,6 g de piridina disueltos en 300 ml de tetrahidrofurano se añadió 11,8 g de éster metílico de ácido 4-clorocarbonilbenzoico a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 24 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 100 ml de dimetilsulfóxido, 5 la mezcla se fraccionó entre un disolvente mixto constituido por 2.000 ml de acetato de etilo y 1.000 ml de tetrahidrofurano y 1.000 ml de una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la fase orgánica se separó. La fase de agua se extrajo adicionalmente con una mezcla de disolventes constituida por 500 ml de acetato de etilo y 500 ml de tetrahidrofurano. La fase orgánica combinada se lavó después con 1.000 ml de una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y 1.000 ml de salmuera en este orden y se secaron sobre sulfato de magnesio 10 anhidro. El secante se eliminó por filtración con 100 g de un lecho corto de gel de sílice básico, seguido por lavar bien con 2.000 ml de acetato de etilo. El eluyente combinado se concentró a presión reducida y el producto en bruto obtenido se suspendió y se trituró en un disolvente mixto constituido por 100 ml de tetrahidrofurano y 500 ml de éter dietílico. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron dos veces con 100 ml de éter dietílico y se secaron en aireación a 50°C durante 5 horas proporcionando 13,8 g del cristales del compuesto del To a solution of 16.8 g of [4- (3-aminophenyl) -6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl] methylamine and 8.6 g of pyridine dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran was added 11.8 g of ester 4-Chlorocarbonylbenzoic acid methyl at room temperature, followed by stirring for 24 hours. 100 ml of dimethylsulfoxide was added to the reaction mixture, the mixture was partitioned between a mixed solvent consisting of 2,000 ml of ethyl acetate and 1,000 ml of tetrahydrofuran and 1,000 ml of a saturated sodium hydrogen carbonate solution and the organic phase was separated. The water phase was further extracted with a solvent mixture consisting of 500 ml of ethyl acetate and 500 ml of tetrahydrofuran. The combined organic phase was then washed with 1,000 ml of a saturated sodium hydrogen carbonate solution and 1,000 ml of brine in this order and dried over anhydrous magnesium sulfate. The secant was removed by filtration with 100 g of a short bed of basic silica gel, followed by washing thoroughly with 2,000 ml of ethyl acetate. The combined eluent was concentrated under reduced pressure and the crude product obtained was suspended and triturated in a mixed solvent consisting of 100 ml of tetrahydrofuran and 500 ml of diethyl ether. The precipitated crystals were collected by filtration, washed twice with 100 ml of diethyl ether and dried in aeration at 50 ° C for 5 hours providing 13.8 g of the crystals of the compound of the

15 título (rendimiento: 53,2%). 15 title (yield: 53.2%).

RMN de 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,88 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,74 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,92 (3H, s), 6,99 (1H, s), 7,00 (1H, sa), 7,17 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,87 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,08 (4H, s), 8,20 (1H, sa), 10,61 (1H, s). 1 H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.88 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.74 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.99 (1H, s), 7.00 (1H, sa), 7.17 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7 , 55 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.87 (1H, da, J = 8.0 Hz), 8.08 (4H, s), 8.20 (1H, sa), 10 , 61 (1H, s).

Ejemplo 2 Example 2

20 Síntesis de clorhidrato de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico Synthesis of N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid hydrochloride

A una solución de 2,5 g de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de metilo disuelto en un disolvente mixto constituido por 50 ml de tetrahidrofurano y 25 ml de metanol se añadieron 11,3 ml de una 25 solución de hidróxido sódico 5 N, seguida por agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se ajustó hasta ser ácida por adición de ácido clorhídrico 5 N y el sólido obtenido se filtró después, se lavó To a solution of 2.5 g of methyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid dissolved in a mixed solvent consisting of 50 ml of tetrahydrofuran and 25 ml of Methanol 11.3 ml of a 5 N sodium hydroxide solution was added, followed by stirring at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was adjusted to be acidic by the addition of 5 N hydrochloric acid and the solid obtained was then filtered, washed

con 10 ml de agua y 20 ml de éter y se secó en aireación proporcionando 2,5 g de un producto de interés. Rendimiento: 95,3%. with 10 ml of water and 20 ml of ether and dried in aeration giving 2.5 g of a product of interest. Yield: 95.3%.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 3,05 (3H, sa), 3,82 (3H, s), 3,98 (3H, s), 7,32 (1H, s), 7,54 (1H, da, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, sa), 7,61 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,06 (4H, s), 8,35 (1H, sa), 10,71 (1H, s). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.05 (3H, sa), 3.82 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.32 (1H, s), 7 , 54 (1H, da, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, sa), 7.61 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (4H, s), 8.35 (1H, sa), 10.71 (1H, s).

Ejemplo 3 Síntesis de N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]-N',N'-dimetiltereftalamida Example 3 Synthesis of N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] -N ', N'-dimethylterephthalamide

A una solución de 100 mg de clorhidrato de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico To a solution of 100 mg of N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid hydrochloride

10 disueltos en 2 ml de dimetilformamida se añadieron 60 mg de WSC, 41 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 42 μl de trietilamina y 10 mg de 4-dimetilaminopiridina, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron 200ón de dimetilamina en tetrahidrofurano, seguido por μl de una soluciagitación a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 2 ml de tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se fraccionó después de la adición de una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. 10 dissolved in 2 ml of dimethylformamide were added 60 mg of WSC, 41 mg of 1-hydroxybenzotriazole, 42 μl of triethylamine and 10 mg of 4-dimethylaminopyridine, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. To the reaction mixture 200on of dimethylamine in tetrahydrofuran was added, followed by µl of a solution at room temperature for 15 hours. To the reaction mixture was added 2 ml of tetrahydrofuran and the reaction mixture was fractionated after the addition of a saturated sodium hydrogen carbonate solution.

15 La fase orgánica se extrajo con 10 ml de acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El sulfato de magnesio anhidro se retiró por filtración y la fase orgánica se concentró hasta sequedad y el residuo se trituró con una solución mezclada constituida por acetato de etilo:n-heptano = 1:1. El sólido obtenido se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó en aireación proporcionando 85 mg de un producto de interés. Rendimiento: 87%. The organic phase was extracted with 10 ml of ethyl acetate, washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The anhydrous magnesium sulfate was filtered off and the organic phase was concentrated to dryness and the residue was triturated with a mixed solution consisting of ethyl acetate: n-heptane = 1: 1. The solid obtained was filtered, washed with diethyl ether and dried in aeration giving 85 mg of a product of interest. Yield: 87%.

20 RMN de 1H (CD3OD) δ (ppm): 3,01 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,99 (3H, s), 7,11 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,52 (1H, ddd, J = 1,6, 1,6, 8,0 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,81 (1H, ddd, J = 1,6, 2,0, 8,0 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,19 (1H, t, J = 2,0 Hz). 1 H NMR (CD3OD) δ (ppm): 3.01 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3, 99 (3H, s), 7.11 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.52 (1H, ddd, J = 1.6, 1.6, 8.0 Hz), 7 , 57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.81 (1H, ddd, J = 1.6, 2.0, 8 , 0 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.19 (1H, t, J = 2.0 Hz).

Los siguientes compuestos de Ejemplos 4 a 10 se sintetizaron por procedimientos similares a Ejemplo 3, usando el compuesto de Ejemplo 2 como una sustancia de partida y usando también el alcohol o amina correspondiente. The following compounds of Examples 4 to 10 were synthesized by procedures similar to Example 3, using the compound of Example 2 as a starting substance and also using the corresponding alcohol or amine.

25 Ejemplo 4 25 Example 4

Síntesis de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de etilo Synthesis of ethyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid

RMN de 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,84 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,74 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,34 (2H, c, J = 7,2 Hz), 6,99 (1H, s), 7,00 (1H, sa), 7,17 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,88 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,08 (4H, s), 8,20 (1H, sa), 10,61 (1H, s). 1 H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.84 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.74 (3H , s), 3.91 (3H, s), 4.34 (2H, c, J = 7.2 Hz), 6.99 (1H, s), 7.00 (1H, sa), 7.17 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.88 (1H, da, J = 8, 0 Hz), 8.08 (4H, s), 8.20 (1H, sa), 10.61 (1H, s).

Ejemplo 5 Síntesis de N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]-N'-metiltereftalamida Example 5 Synthesis of N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] -N'-methylterephthalamide

RMN de 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,81 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,90 (3H, d, J = 5,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,99 10 (1H, s), 7,01 (1H, sa), 7,18 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,89 (1H, da, J = 8,0 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,21 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,59 (1H, a), 10,53 (1H, s). 1 H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.81 (3H, d, J = 4.4 Hz), 2.90 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.75 (3H , s), 3.93 (3H, s), 6.99 10 (1H, s), 7.01 (1H, sa), 7.18 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.89 (1H, da, J = 8.0 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8 , 8 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.21 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.59 (1H, a), 10.53 ( 1H, s).

Ejemplo 6 Síntesis de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de propilo Example 6 Synthesis of propyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid

RMN de 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 0,99 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,76 (2H, m), 2,90 (3H, d, J = 5,2 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,28 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,01 (1H, s), 7,03 (1H, sa), 7,19 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,90 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,11 (4H, s), 8,22 (1H, sa), 10,65 (1H, s). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.99 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.76 (2H, m), 2.90 (3H, d, J = 5, 2 Hz), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.28 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.01 (1H, s), 7.03 (1H, sa), 7.19 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.90 (1H, da, J = 8.0 Hz), 8.11 (4H, s), 8.22 (1H, sa), 10.65 (1H, s).

Ejemplo 7 Síntesis de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4 il)fenil]tereftalámico de isopropilo Example 7 Synthesis of Isopropyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid

RMN de 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,35 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,90 (3H, d, J = 5,2 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,18 10 (1H, m), 7,01 (1H, s), 7,03 (1H, sa), 7,19 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,91 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,09 (4H, s), 8,22 (1H, sa), 10,65 (1H, s). 1 H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.35 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.90 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.76 (3H , s), 3.93 (3H, s), 5.18 10 (1H, m), 7.01 (1H, s), 7.03 (1H, sa), 7.19 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.91 (1H, da, J = 8.0 Hz), 8, 09 (4H, s), 8.22 (1H, sa), 10.65 (1H, s).

Ejemplo 8 Síntesis de N-[3-6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il]-N'-etiltereftalamida Example 8 Synthesis of N- [3-6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl] -N'-ethylterephthalamide

RMN de 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,32 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,94 (3H, s), 7,01 (1H, s), 7,03 (1H, sa), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,91 (1H, da, J = 8,0 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,22 (1H, da), 8,64 (1H, t, J = 5,6 Hz), 10,55 (1H, s). 1 H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.91 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.32 (2H , m), 3.76 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.01 (1H, s), 7.03 (1H, sa), 7.19 (1H, s), 7 , 48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.91 (1H, da, J = 8.0 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 (1H, da), 8.64 (1H, t, J = 5, 6 Hz), 10.55 (1H, s).

Ejemplo 9 Síntesis de N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]-N'-propiltereftalamida Example 9 Synthesis of N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] -N'-propylterephthalamide

10 RMN de 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 0,91 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,56 (2H, m), 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,25 (2H, c, J = 6,0 Hz), 3,76 (3H, s), 3,94 (3H, s), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, sa), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,91 (1H, da, J = 8,0 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,22 (1H, sa), 8,62 (1H, t, J = 6,0 Hz), 10,55 (1H, s). 10 1 H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.91 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.56 (2H, m), 2.91 (3H, d, J = 4 , 8 Hz), 3.25 (2H, c, J = 6.0 Hz), 3.76 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.01 (1H, s), 7, 02 (1H, sa), 7.19 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7, 91 (1H, da, J = 8.0 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 ( 1H, sa), 8.62 (1H, t, J = 6.0 Hz), 10.55 (1H, s).

Ejemplo 10 Example 10

15 Síntesis de N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]-N-isopropiltereftalamida Synthesis of N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] -N-isopropylterephthalamide

RMN de 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,19 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,76 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,12 (1H, m), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, sa), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (1H, da, J = 8,0 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,22 (1H, sa), 8,34 (1H, d, J = 7,6 Hz), 10,55 (1H, s). 1 H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.19 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.91 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.76 (3H , s), 3.94 (3H, s), 4.12 (1H, m), 7.01 (1H, s), 7.02 (1H, sa), 7.19 (1H, s), 7 , 48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.92 (1H, da, J = 8.0 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 (1H, sa), 8.34 (1H, d, J = 7, 6 Hz), 10.55 (1H, s).

Ejemplo 11 Síntesis de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil-1-isoftálico de metilo Example 11 Synthesis of methyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl-1-isophthalic acid

Una mezcla de 2,00 g (6,44 mmol) de 3-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)fenilamina, 1,75 g (9,71 mmol) de éster A mixture of 2.00 g (6.44 mmol) of 3- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl) phenylamine, 1.75 g (9.71 mmol) of ester

10 monometílico de ácido isoftálico, 2,7 ml de trietilamina, 1,00 g de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol y 2,00 g de clorhidrato de WSC, se suspendió en 15 ml de dimetilformamida, seguido por agitación a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el residuo obtenido por destilación de disolvente a presión reducida se sometió después a cromatografía en columna de gel de sílice 10 isomethalic acid monomethyl, 2.7 ml of triethylamine, 1.00 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate and 2.00 g of WSC hydrochloride, was suspended in 15 ml of dimethylformamide, followed by stirring at room temperature for a whole night. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After filtration, the residue obtained by solvent distillation under reduced pressure was then subjected to silica gel column chromatography.

15 (acetato de etilo-heptano). En adelante, un precipitado sólido con acetato de etilo-hexano se recogió por filtración y se secó sometido a aireación proporcionando 2,65 g del compuesto del título (rendimiento: 87%). 15 (ethyl acetate-heptane). Hereinafter, a solid precipitate with ethyl acetate-hexane was collected by filtration and dried under aeration giving 2.65 g of the title compound (yield: 87%).

RMN de 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,76 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, sa), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, da, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,72 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,17 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,22 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,26 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,56 (1H, t, J = 1,6 Hz), 10,67 (1H, 1 H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.91 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.76 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.01 (1H, s), 7.02 (1H, sa), 7.19 (1H, s), 7.48 (1H, da, J = 8.0 Hz), 7 , 57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.92 (1H, da, J = 8.0 Hz), 8.17 (1H, da, J = 8.0 Hz), 8.22 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.26 (1H, da, J = 8.0 Hz), 8.56 (1H , t, J = 1.6 Hz), 10.67 (1H,

20 s). 20 s).

Ejemplo 12 Example 12

Síntesis de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil-1-isoftálico Synthesis of N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl-1-isophthalic acid

A una solución de 2,49 g (5,27 mmol) del compuesto del Ejemplo 11 como se obtuvo anteriormente disuelta en un disolvente mixto constituido por 40 ml de tetrahidrofurano y 40 ml de etanol se añadieron 15 ml de una solución To a solution of 2.49 g (5.27 mmol) of the compound of Example 11 as obtained above dissolved in a mixed solvent consisting of 40 ml of tetrahydrofuran and 40 ml of ethanol was added 15 ml of a solution

5 acuosa de hidróxido de sodio 1 N, seguida por agitar a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla de reacción se neutralizó con 15 ml de ácido clorhídrico 1 N y se añadieron a ella 60 ml de agua . El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó en aire caliente proporcionando 3,31 g del compuesto del título. 5 1 N aqueous sodium hydroxide, followed by stirring at room temperature overnight. The reaction mixture was neutralized with 15 ml of 1 N hydrochloric acid and 60 ml of water was added thereto. The precipitated solid was collected by filtration and dried in hot air to provide 3.31 g of the title compound.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,76 (3H, s), 3,94 (3H, s), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, sa), 7,20 (1H, s), 7,48 (1H, da, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,15 1 H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.91 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.76 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.01 (1H, s), 7.02 (1H, sa), 7.20 (1H, s), 7.48 (1H, da, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.92 (1H, da, J = 8.0 Hz), 8.15

10 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,22 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,23 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,56 (1H, t, J = 1,6 Hz), 10,65 (1H, s). 10 (1H, da, J = 8.0 Hz), 8.22 (1H, da, J = 8.0 Hz), 8.23 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.56 ( 1H, t, J = 1.6 Hz), 10.65 (1H, s).

Los siguientes compuestos de Ejemplos 13 a 19 se sintetizaron por procedimientos similares a Ejemplo 3, usando el compuesto del Ejemplo 12 mencionado anteriormente como una sustancia de partida y usando también el alcohol o la amina correspondiente. The following compounds of Examples 13 to 19 were synthesized by procedures similar to Example 3, using the compound of Example 12 mentioned above as a starting substance and also using the corresponding alcohol or amine.

Ejemplo 13 Example 13

15 Síntesis de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil-1-isoftálico de etilo Synthesis of ethyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl-1-isophthalic acid

RMN de 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,38 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, sa), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, da, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,71 20 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,17 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,22 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,25 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,54 (1H, t, J = 1,6 Hz), 10,67 (1H, s). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.91 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.76 (3H , s), 3.93 (3H, s), 4.38 (2H, c, J = 7.2 Hz), 7.01 (1H, s), 7.02 (1H, sa), 7.19 (1H, s), 7.48 (1H, da, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.71 20 (1H, t, J = 8 , 0 Hz), 7.92 (1H, da, J = 8.0 Hz), 8.17 (1H, da, J = 8.0 Hz), 8.22 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.25 (1H, da, J = 8.0 Hz), 8.54 (1H, t, J = 1.6 Hz), 10.67 (1H, s).

Ejemplo 14 Example 14

Síntesis de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil-1-isoftálico de propilo Synthesis of propyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl-1-isophthalic acid

RMN de 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 0,99 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,76 (2H, ct, J = 7,2, 6,8 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,29 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, sa), 7,19 (1H, s), 7,49 (1H, da, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,72 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,91 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8.18 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,22 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,25 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,54 (1H, t, J = 1,6 Hz), 10,67 (1H, s). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.76 (2H, ct, J = 7.2, 6.8 Hz), 2 , 91 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.29 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7 , 01 (1H, s), 7.02 (1H, sa), 7.19 (1H, s), 7.49 (1H, da, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.91 (1H, da, J = 8.0 Hz), 8.18 (1H, da, J = 8, 0 Hz), 8.22 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.25 (1H, da, J = 8.0 Hz), 8.54 (1H, t, J = 1.6 Hz ), 10.67 (1H, s).

Ejemplo 15 Example 15

Síntesis de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]isoftálico de isopropilo Synthesis of isopropyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] isophthalic acid

RMN de 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,36 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,19 (1H, septeto, J = 6,4 Hz), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, sa), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, da, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,71 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,91 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,15 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,21 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,24 (1H, da, J = 1 H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.36 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.91 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.76 (3H , s), 3.93 (3H, s), 5.19 (1H, septet, J = 6.4 Hz), 7.01 (1H, s), 7.02 (1H, sa), 7.19 (1H, s), 7.48 (1H, da, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, t, J = 8, 0 Hz), 7.91 (1H, da, J = 8.0 Hz), 8.15 (1H, da, J = 8.0 Hz), 8.21 (1H, t, J = 1.6 Hz ), 8.24 (1H, da, J =

15 8,0 Hz), 8,52 (1H, t, J = 1,6 Hz), 10,67 (1H, s). 15 8.0 Hz), 8.52 (1H, t, J = 1.6 Hz), 10.67 (1H, s).

Ejemplo 16 Example 16

Síntesis de N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]-N'-metilisoftalamida Synthesis of N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] -N'-methylisophthalamide

RMN de 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,82 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, sa), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, da, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,64 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,91 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,02 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,10 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,22 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,42 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,60 (1H, ca, J = 4,8 Hz), 10,58 (1H, s). 1 H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.82 (3H, d, J = 4.4 Hz), 2.91 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.76 (3H , s), 3.93 (3H, s), 7.01 (1H, s), 7.02 (1H, sa), 7.19 (1H, s), 7.48 (1H, da, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.91 (1H, da, J = 8, 0 Hz), 8.02 (1H, da, J = 8.0 Hz), 8.10 (1H, da, J = 8.0 Hz), 8.22 (1H, t, J = 1.6 Hz ), 8.42 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.60 (1H, ca, J = 4.8 Hz), 10.58 (1H, s).

Ejemplo 17 Example 17

Síntesis de N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]-N'-etilisoftalamida Synthesis of N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] -N'-ethylisophthalamide

10 RMN de 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,33 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, sa), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, da, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,63 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,03 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,09 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,22 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,42 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,63 (1H, ta, J = 5,4 Hz), 10,58 (1H, s). 10 1 H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.91 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.33 ( 2H, c, J = 7.2 Hz), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.01 (1H, s), 7.02 (1H, sa), 7, 19 (1H, s), 7.48 (1H, da, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, t, J = 8 , 0 Hz), 7.92 (1H, da, J = 8.0 Hz), 8.03 (1H, da, J = 8.0 Hz), 8.09 (1H, da, J = 8.0 Hz), 8.22 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.42 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.63 (1H, ta, J = 5.4 Hz) , 10.58 (1H, s).

Ejemplo 18 Example 18

15 Síntesis de N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]-N'-propilisoftalamida Synthesis of N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] -N'-propylisophthalamide

RMN de 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,56 (2H, ct, J = 7,2, 6,4 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,25 (2H, dt, J = 6,4, 5,4 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, sa), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, da, J = 8,0 Hz), 20 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,63 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,04 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,09 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,22 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,42 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,62 (1H, ta, J = 5,4 Hz), 10,59 (1H, s). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 (2H, ct, J = 7.2, 6.4 Hz), 2 , 91 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.25 (2H, dt, J = 6.4, 5.4 Hz), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.01 (1H, s), 7.02 (1H, sa), 7.19 (1H, s), 7.48 (1H, da, J = 8.0 Hz), 20 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.92 (1H, da, J = 8.0 Hz), 8.04 (1H , da, J = 8.0 Hz), 8.09 (1H, da, J = 8.0 Hz), 8.22 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.42 (1H, t , J = 1.6 Hz), 8.62 (1H, ta, J = 5.4 Hz), 10.59 (1H, s).

Ejemplo 19 Example 19

Síntesis de N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]-N'-isopropilisoftalamida Synthesis of N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] -N'-isopropylisophthalamide

RMN de 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 1,19 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,13 (1H, septeto, J = 6,4 Hz), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, sa), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, da, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,62 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,93 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,04 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,08 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,22 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,40 (1H, da), 8,41 (1H, t, J = 1,6 Hz), 10,59 (1H, s). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.19 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.91 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.76 (3H , s), 3.93 (3H, s), 4.13 (1H, septet, J = 6.4 Hz), 7.01 (1H, s), 7.02 (1H, sa), 7.19 (1H, s), 7.48 (1H, da, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, t, J = 8, 0 Hz), 7.93 (1H, da, J = 8.0 Hz), 8.04 (1H, da, J = 8.0 Hz), 8.08 (1H, da, J = 8.0 Hz ), 8.22 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.40 (1H, da), 8.41 (1H, t, J = 1.6 Hz), 10.59 (1H, s ).

Ejemplo 20 Example 20

Éster 2-metoxietílico del ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico N- [3- (6,7-Dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid 2-methoxyethyl ester

10 Una mezcla constituida por 55 mg (0,11 mmol) de clorhidrato de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4il)fenil]tereftalámico, 40 μl (0,51 mmol) de 2-metoxietanol, 47 μl de trietilamina, 17 mg de hidrato de 1hidroxibenzotriazol y 35 mg de clorhidrato de WSC, se suspendió en 2 ml de dimetilformamida, seguido por agitación a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó después sobre sulfato de magnesio. El residuo A mixture consisting of 55 mg (0.11 mmol) of N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid hydrochloride, 40 μl (0.51 mmol) of 2- Methoxyethanol, 47 μl of triethylamine, 17 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate and 35 mg of WSC hydrochloride, was suspended in 2 ml of dimethylformamide, followed by stirring at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine and then dried over magnesium sulfate. The residue

15 obtenido por filtración y la destilación de disolvente a presión se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo-heptano). En adelante, un precipitado sólido con acetato de etilo-hexano se recogió por filtración, y se secó en condiciones de aireación proporcionando 40 mg del compuesto del título (rendimiento: 70%). 15 obtained by filtration and the distillation of solvent under pressure was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate-heptane). Hereinafter, a solid precipitate with ethyl acetate-hexane was collected by filtration, and dried under aeration conditions to provide 40 mg of the title compound (yield: 70%).

RMN de 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,32 (3H, s), 3,69 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,45 (2H, m), 7,01 (1H, s), 7,03 (1H, sa), 7,19 (1H, s), 7,49 (1H, da, J = 7,6 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,90 (1H, da, J = 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.91 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.32 (3H, s), 3.69 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.45 (2H, m), 7.01 (1H, s), 7.03 (1H, sa), 7.19 (1H, s) , 7.49 (1H, da, J = 7.6 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.90 (1H, da, J =

20 7,6 Hz), 8,11 (4H, s), 8,12 (1H, t, J = 1,8 Hz), 10,65 (1H, s). 20 7.6 Hz), 8.11 (4H, s), 8.12 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.65 (1H, s).

Ejemplo 21 Example 21

Éster 2-metoxietílico del ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]isoftalámico N- [3- (6,7-Dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] isophthalamic acid 2-methoxyethyl ester

El compuesto del título se obtuvo por un procedimiento que era equivalente a un procedimiento similar al Ejemplo 3 usando el compuesto de Ejemplo 12 como una sustancia de partida y también usando 2-metoxietanol. The title compound was obtained by a procedure that was equivalent to a procedure similar to Example 3 using the compound of Example 12 as a starting substance and also using 2-methoxyethanol.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,32 (3H, s), 3,69 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,46 (2H, m), 7,01 (1H, s), 7,03 (1H, sa), 7,19 (1H, s), 7,49 (1H, da, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,73 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (1H, da, J = 8,0 Hz), 8,17 (1H, dt, J = 8,0, 1,6 Hz), 8,22 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,26 (1H, dt, J = 8,0, 1,6 Hz), 8,54 (1H, t, J = 1,6 Hz), 10,68 (1H, s). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.91 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.32 (3H, s), 3.69 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.46 (2H, m), 7.01 (1H, s), 7.03 (1H, sa), 7.19 (1H, s) , 7.49 (1H, da, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.73 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7 , 92 (1H, da, J = 8.0 Hz), 8.17 (1H, dt, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.22 (1H, t, J = 1.6 Hz) , 8.26 (1H, dt, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.54 (1H, t, J = 1.6 Hz), 10.68 (1H, s).

Ejemplo 22 Example 22

Cristales anhidro 1 de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]ltereftalámico de metilo (Ejemplo 1) Anhydrous crystals 1 of methyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] lterephthalamic acid (Example 1)

A 75,28 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se añadieron 9 ml de acetonitrilo y la mezcla se calentó en un baño de aceite para disolución y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración, y se secó a 50°C durante toda una noche produciendo los cristales del título. To 75.28 mg of the compound obtained in Example 1, 9 ml of acetonitrile was added and the mixture was heated in an oil bath for dissolution and allowed to cool to room temperature. The precipitate was collected by filtration, and dried at 50 ° C overnight to produce the title crystals.

Ejemplo 23 Example 23

Cristales anhidro 2 de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de metilo (Ejemplo 1) Anhydrous crystals 2 of methyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid (Example 1)

A 52.93 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se añadieron 12 ml de 2-propanol y la mezcla se calentó en un baño de aceite para disolución y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración, y se secó a 50°C durante toda una noche produciendo los cristales del título. To 52.93 mg of the compound obtained in Example 1, 12 ml of 2-propanol was added and the mixture was heated in an oil bath for dissolution and allowed to cool to room temperature. The precipitate was collected by filtration, and dried at 50 ° C overnight to produce the title crystals.

Ejemplo 24 Example 24

Cristales hidrato 1 de N-[3-(6,7-dimetoloxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de metilo (Ejemplo 1) Crystals 1 of N- [3- (6,7-dimethyloxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic hydrate (Example 1)

A 75,71 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se añadieron 15 ml de acetona y la mezcla se calentó en un baño de aceite para disolución y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración, y se secó a 50°C durante toda una noche produciendo los cristales del título. To 75.71 mg of the compound obtained in Example 1, 15 ml of acetone was added and the mixture was heated in an oil bath for dissolution and allowed to cool to room temperature. The precipitate was collected by filtration, and dried at 50 ° C overnight to produce the title crystals.

Ejemplo 25 Example 25

Cristales hidrato 2 de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de metilo (Ejemplo 1) Methyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid hydrate 2 crystals (Example 1)

A 75,88 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se añadieron 16 ml de metanol y la mezcla se calentó en un baño de aceite para disolución y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración, y se secó a 50°C durante toda una noche produciendo los cristales del título. To 75.88 mg of the compound obtained in Example 1, 16 ml of methanol was added and the mixture was heated in a solution oil bath and allowed to cool to room temperature. The precipitate was collected by filtration, and dried at 50 ° C overnight to produce the title crystals.

Ejemplo 26 Example 26

Cristales hidrato 3 de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de metilo (Ejemplo 1) Methyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid hydrate 3 crystals (Example 1)

A 49,90 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se añadieron 2 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se calentó en un baño de aceite para disolución y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Posteriormente, se añadieron adicionalmente 10 ml de agua a la mezcla, que se dejó reposar. El precipitado se recogió por filtración, y se secó a 50°C durante toda una noche produciendo los cristales del título. To 49.90 mg of the compound obtained in Example 1, 2 ml of tetrahydrofuran was added and the mixture was heated in an oil bath for dissolution and allowed to cool to room temperature. Subsequently, 10 ml of water was additionally added to the mixture, which was allowed to stand. The precipitate was collected by filtration, and dried at 50 ° C overnight to produce the title crystals.

Ejemplo 27 Example 27

Ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de metilo amorfo (Ejemplo 1) Amorphous methyl methyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid (Example 1)

A 36,49 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se añadieron 0,2 ml de dimetilsulfóxido disolviendo el compuesto. Posteriormente, se añadieron adicionalmente 10 ml de agua a la mezcla, que se dejó reposar. El precipitado se recogió por filtración y se secó a 50°C durante toda una noche produciendo la sustancia amorfa del título. To 36.49 mg of the compound obtained in Example 1 0.2 ml of dimethylsulfoxide was added by dissolving the compound. Subsequently, 10 ml of water was additionally added to the mixture, which was allowed to stand. The precipitate was collected by filtration and dried at 50 ° C overnight to produce the title amorphous substance.

Ejemplo 28 Example 28

Procedimiento alternativo produciendo cristales anhidro 1 de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de metilo (Ejemplo 1) Alternative procedure producing anhydrous crystals 1 of methyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid (Example 1)

Se agitó una suspensión constituida por 10,00 g (55,51 mmol) de tereftalato de monometilo y 90 ml de 1,2dimetoxietano, mientras que se enfría en un baño frío a 10°C. A la suspensión se añadieron 2,0 ml de N,Ndimetilformamida y 6,61 g (52,75 mmol) de cloruro de tionilo en este orden. La suspensión se agitó en calentamiento a 60°C a 65°C durante 1 hora y se dejó enfriar. Posteriormente, la suspensión se agitó adicionalmente mientras que se enfrió en un baño de hielo. Posteriormente, se añadieron gota a gota 6,83 g (52,82 mmol) de diisopropiletilamina a la mezcla. Subsiguientemente, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Treinta minutos después de que la temperatura interna hubo alcanzado 20°C, la agitación se terminó. La mezcla de reacción se situó en un matraz de berenjena de 200 ml, seguido por medición proporcionando 109,49 g de una solución mezclada constituida por [cloruro de monometiltereftalato/diisopropiletilamina] (el contenido de cloruro de monometiltereftalato: 8,89 g) en forma de una solución canela clara. A suspension consisting of 10.00 g (55.51 mmol) of monomethyl terephthalate and 90 ml of 1,2-dimethoxyethane was stirred, while cooling in a cold bath at 10 ° C. To the suspension was added 2.0 ml of N, N-dimethylformamide and 6.61 g (52.75 mmol) of thionyl chloride in this order. The suspension was stirred under heating at 60 ° C to 65 ° C for 1 hour and allowed to cool. Subsequently, the suspension was further stirred while cooled in an ice bath. Subsequently, 6.83 g (52.82 mmol) of diisopropylethylamine was added dropwise to the mixture. Subsequently, the reaction mixture was stirred at room temperature. Thirty minutes after the internal temperature had reached 20 ° C, the stirring was over. The reaction mixture was placed in a 200 ml eggplant flask, followed by measurement to provide 109.49 g of a mixed solution consisting of [monomethylterephthalate / diisopropylethylamine chloride] (the content of monomethylterephthalate chloride: 8.89 g) in form of a clear cinnamon solution.

Posteriormente, se agitó una suspensión constituida por 9,50 g (30,00 mmol) de [4-(3-aminofenil)-6,7dimetoxiquinazolin-2-il]metilamina y 380 ml de tetrahidrofurano, mientras que se enfrió a 0°C. A la suspensión se añadieron gota a gota durante 1 hora 80,71 g de la solución mezclada anterior constituida por [cloruro de monometiltereftalato/diisopropiletilamina] (el contenido de cloruro de monometiltereftalato: 6,55 g; 33,00 mmol). La mezcla se agitó después a 0ºC durante 11 horas. Posteriormente, se añadieron 190 ml de acetato de etilo a la mezcla de reacción enfriando mientras a 0°C y se añadieron después gota a gota a ella 380 g de una solución de hidrógenocarbonato de sodio al 5%. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación y se añadieron 190 ml de acetato de etilo. Después de la extracción, la fase orgánica se separó, y se lavó con 190 g de una solución de cloruro de sodio al 5% y 190 ml de agua (dos veces) en este orden. La fase orgánica se concentró a presión reducida a 40°C. Se añadieron al residuo 143 ml de metanol y la mezcla se agitó calentando a 40°C. Treintaitrés minutos después del comienzo de la agitación, la temperatura de un baño de aceite se fijó a 75°C. Posteriormente, 30 minutos después de que la temperatura interna hubo excedido de 60°C, la temperatura del baño de aceite se fijó a 50°C. Cuando se disminuyó la temperatura ambiente a 55ºC, se añadieron gota a gota 143 ml de 2-propanol a ella. Posteriormente, la temperatura interna se enfrió gradualmente a 27,3°C y la mezcla se agitó después a 20°C durante 17 horas. Los cristales precipitados se sometieron a filtración al vacío y lo resultante se lavó con una solución mezclada constituida por 14,3 ml de metanol y 14,3 ml de 2-propanol. Lo resultante se aspiró con un conducto a vacío durante 10 minutos extrayendo líquidos proporcionando 15,72 g de un producto bruto de interés (cuerpo húmedo; el contenido de un producto de interés: 13,31 g) en forma de cristales amarillos pálidos (rendimiento: 93.9%). Subsequently, a suspension consisting of 9.50 g (30.00 mmol) of [4- (3-aminophenyl) -6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl] methylamine and 380 ml of tetrahydrofuran was stirred while cooling to 0 ° C. To the suspension 80.71 g of the above mixed solution consisting of [monomethylterephthalate / diisopropylethylamine chloride] (the content of monomethylterephthalate chloride: 6.55 g; 33.00 mmol) was added dropwise over 1 hour. The mixture was then stirred at 0 ° C for 11 hours. Subsequently, 190 ml of ethyl acetate was added to the reaction mixture while cooling to 0 ° C and then 380 g of a 5% sodium hydrogen carbonate solution was added dropwise thereto. The reaction mixture was transferred to a separatory funnel and 190 ml of ethyl acetate was added. After extraction, the organic phase was separated, and washed with 190 g of a 5% sodium chloride solution and 190 ml of water (twice) in this order. The organic phase was concentrated under reduced pressure at 40 ° C. 143 ml of methanol was added to the residue and the mixture was stirred by heating at 40 ° C. Thirty-three minutes after the start of the stirring, the temperature of an oil bath was set at 75 ° C. Subsequently, 30 minutes after the internal temperature had exceeded 60 ° C, the oil bath temperature was set at 50 ° C. When the ambient temperature was lowered to 55 ° C, 143 ml of 2-propanol was added dropwise thereto. Subsequently, the internal temperature was gradually cooled to 27.3 ° C and the mixture was then stirred at 20 ° C for 17 hours. The precipitated crystals were subjected to vacuum filtration and the resulting was washed with a mixed solution consisting of 14.3 ml of methanol and 14.3 ml of 2-propanol. The resulting was aspirated with a vacuum duct for 10 minutes by extracting liquids to provide 15.72 g of a crude product of interest (wet body; the content of a product of interest: 13.31 g) in the form of pale yellow crystals (yield : 93.9%).

Una suspensión constituida por 15,48 g del producto en bruto de interés (cuerpo húmedo) (el contenido del producto de interés: 13,11 g; 27,00 mmol) y 40 ml de dimetilsulfóxido se agitaron en calentamiento a 60°C y se disolvieron los cristales. La solución obtenida se sometió a filtración aclaradora y se lavó con 10 ml de dimetilsulfóxido. El filtrado se transfirió a un recipiente de vidrio de cuatro cuellos de 1.000 ml, que previamente se habían calentado con una camisa de agua caliente de 60°C y el residuo se lavó con 10 ml de dimetilsulfóxido. La mezcla se agitó después en calentamiento a 60°C. Posteriormente, se añadieron 119 ml de 2-propanol gota a gota a esta solución y se situaron en la mezcla 49,3 mg de cristales iniciadores del producto de interés. Posteriormente, se añadieron gota a gota a la mezcla adicionalmente 60 ml de 2-propanol. Esta suspensión se agitó a 60°C durante 2 horas, la temperatura de la camisa se fijó a 80°C y la suspensión se agitó de forma continua en calentamiento durante 16,5 horas. Posteriormente, se añadieron gota a gota 120 ml de 2-propanol a la suspensión y 3 horas después, se añadieron adicionalmente 362 ml de 2-propanol gota a gota a ella. Posteriormente, la mezcla se enfrió gradualmente a 20°C (10°C/h) y se agitó después a la misma temperatura. Cincuenta nueve coma cinco horas después, los cristales precipitados se recogieron por filtración, y los cristales se lavaron con una solución mezclada constituida por 2,6 ml de dimetilsulfóxido y 24 ml de 2-propanol. Los cristales se lavaron adicionalmente con 40 ml de 2-propanol y después se aspiraron con un conducto de vacío extrayendo líquido. Los cristales obtenidos se secaron a presión reducida proporcionando 9,84 g de un producto de interés en forma de cristales amarillos (rendimiento: 73.7%). A suspension consisting of 15.48 g of the crude product of interest (wet body) (the content of the product of interest: 13.11 g; 27.00 mmol) and 40 ml of dimethylsulfoxide were stirred under heating at 60 ° C and the crystals dissolved. The solution obtained was subjected to clarifying filtration and washed with 10 ml of dimethylsulfoxide. The filtrate was transferred to a 1,000 ml four-necked glass vessel, which had previously been heated with a 60 ° C hot water jacket and the residue was washed with 10 ml of dimethylsulfoxide. The mixture was then stirred under heating at 60 ° C. Subsequently, 119 ml of 2-propanol was added dropwise to this solution and 49.3 mg of initiator crystals of the product of interest were placed in the mixture. Subsequently, 60 ml of 2-propanol were added dropwise to the mixture. This suspension was stirred at 60 ° C for 2 hours, the jacket temperature was set at 80 ° C and the suspension was continuously stirred under heating for 16.5 hours. Subsequently, 120 ml of 2-propanol was added dropwise to the suspension and 3 hours later, 362 ml of 2-propanol was added dropwise thereto. Subsequently, the mixture was gradually cooled to 20 ° C (10 ° C / h) and then stirred at the same temperature. Fifty-nine point five hours later, the precipitated crystals were collected by filtration, and the crystals were washed with a mixed solution consisting of 2.6 ml of dimethylsulfoxide and 24 ml of 2-propanol. The crystals were further washed with 40 ml of 2-propanol and then aspirated with a vacuum line to extract liquid. The crystals obtained were dried under reduced pressure to provide 9.84 g of a product of interest in the form of yellow crystals (yield: 73.7%).

Con el fin de confirmar el efecto del compuesto de la presente invención como un agente antiprurítico, los autores de la presente invención han llevado a cabo la siguiente prueba. In order to confirm the effect of the compound of the present invention as an antipruritic agent, the authors of the present invention have carried out the following test.

Ejemplo de prueba 1 Test Example 1

Evaluación de compuestos en modelo de comportamiento de rascado inducido por oxazolona Evaluation of compounds in oxazolone-induced scratching behavior model

<Procedimiento de prueba> <Test procedure>

Como animales de prueba, se usaron ratones hembra NC/Nga de 5 semanas de edad comercialmente disponibles (Japan SLC, Inc. y CRJ, Inc.). Para aclimatación, los ratones pasaron un periodo de cría preliminar de 7 días. A partir de entonces, sólo se usaron para la prueba animales en los que no se halló ningún cambio en un estado general y en los que el peso corporal se incrementó favorablemente. As test animals, commercially available NC / Nga female mice of 5 weeks of age (Japan SLC, Inc. and CRJ, Inc.) were used. For acclimatization, the mice passed a preliminary breeding period of 7 days. Thereafter, only animals in which no change was found in a general state and in which body weight increased favorably were used for testing.

(1) Sensibilización e inducción (1) Sensitization and induction

La sensibilización se llevó a cabo aplicando una vez 20 μl de una solución de acetona (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) que contenía 4-etoximetileno-2-fenil-2-oxazolin-5-ona al 0,5% (en adelante en este documento abreviada como &quot;oxazolona&quot;; Sigma) a cada uno de los pabellones auriculares izquierdo y derecho de ratones de 6 semanas de edad, que habían pasado un periodo de aclimatación. Sensitization was carried out by applying once 20 µl of a solution of acetone (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) containing 0.5% 4-ethoxymethylene-2-phenyl-2-oxazolin-5-one (hereinafter in this document abbreviated as &quot; oxazolone &quot;; Sigma) to each of the left and right atrial pavilions of 6-week-old mice, which had passed an acclimatization period.

Se llevó a cabo inducción aplicando 10μl de oxazolona al 0,3% al pabellInduction was carried out by applying 10μl of 0.3% oxazolone to the flag

ón auricular izquierdo de cada ratón, 3 veces en total, a intervalos de 2-3 días desde el 5º día después de la sensibilización. Left atrial of each mouse, 3 times in total, at intervals of 2-3 days from the 5th day after sensitization.

(2) Medición de comportamiento de rascado (2) Scratch behavior measurement

Para evaluación de objetivos, el comportamiento de rascado de cada ratón se midió automáticamente usando un dispositivo Micro Act (NeuroScience, Inc.). Una pieza de imán (diámetro: 1 mm; longitud: 3 mm; NeuroScience) se insertó dentro de la piel de la pata izquierda trasera de cada ratón anestesiado con éter dietílico (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) durante el día antes de la medición a más tardar. Inmediatamente después el comportamiento de rascado se ha inducido por aplicación de oxazolona, el ratón se transfirió dentro de una cámara (diámetro: 11 cm; altura: 18 cm) con una bobina. A partir de entonces, la corriente eléctrica inducida por el movimiento del imán insertado dentro de la pata del ratón se midió durante un cierto periodo de tiempo. Se detectó una forma de onda característica que refleja tal comportamiento de rascado por el dispositivo de Micro Act, y la frecuencia de aparición de la forma de la onda se contó como un número de comportamientos de rascado. For objective evaluation, the scratching behavior of each mouse was automatically measured using a Micro Act device (NeuroScience, Inc.). A piece of magnet (diameter: 1 mm; length: 3 mm; NeuroScience) was inserted into the skin of the left rear leg of each mouse anesthetized with diethyl ether (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) during the day before measurement at the latest. Immediately after the scratching behavior has been induced by oxazolone application, the mouse was transferred into a chamber (diameter: 11 cm; height: 18 cm) with a coil. Thereafter, the electric current induced by the movement of the magnet inserted into the mouse leg was measured for a certain period of time. A characteristic waveform was detected that reflects such scratch behavior by the Micro Act device, and the frequency of occurrence of the waveform was counted as a number of scratch behaviors.

(3) Evaluación de las sustancias de prueba (3) Evaluation of test substances

Preparación de las sustancias de prueba: Los compuestos de Ejemplos 1, 4, 5, 7, 14, 20 y 21 se prepararon, de tal forma que ellos tuvieron una concentración de 0,1-0,3% en base a la concentración de un disolvente mixto (acetona:etanol = 1:1). Con respecto a los grupos de las sustancias de prueba, se determinaron los siguientes 5 grupos: (1) grupo normal -un grupo de aplicación de disolvente mixto (acetona:etanol = 1:1); (2) grupo de control un grupo de aplicación de disolvente mixto (acetona:etanol = 1:1); (3) un grupo de aplicación de un compuesto de Ejemplo 1; (4) un grupo de aplicación de un compuesto de Ejemplo 4; y (5) un grupo de aplicación de un compuesto de Ejemplo 5. Además, se determinaron los siguientes 5 grupos: (1) grupo normal -un grupo de aplicación de disolvente mixto (acetona:etanol = 1:1); (2) grupo de control -un grupo de aplicación de disolvente mixto (acetona:etanol = 1:1); (3) un grupo de aplicación de un compuesto de Ejemplo 7; (4) un grupo de aplicación de un compuesto de Ejemplo 14; y (5) un grupo de aplicación de un compuesto de Ejemplo 21. Además, se determinaron los siguientes 3 grupos: (1) grupo normal -un grupo de aplicación de disolvente mixto (acetona:etanol = 1:1); (2) grupo de control -un grupo de aplicación de disolvente mixto (acetona:etanol = 1:1); (3) un grupo de aplicación de un compuesto de Ejemplo 20. Los ratones se dividieron en cada grupo, de tal forma que el número de comportamientos de rascado llegó a ser uniforme en base al número de comportamientos de rascado obtenidos durante la 2ª inducción. Preparation of the test substances: The compounds of Examples 1, 4, 5, 7, 14, 20 and 21 were prepared, so that they had a concentration of 0.1-0.3% based on the concentration of a mixed solvent (acetone: ethanol = 1: 1). With respect to the test substance groups, the following 5 groups were determined: (1) normal group - a mixed solvent application group (acetone: ethanol = 1: 1); (2) control group a mixed solvent application group (acetone: ethanol = 1: 1); (3) an application group of a compound of Example 1; (4) an application group of a compound of Example 4; and (5) an application group of a compound of Example 5. In addition, the following 5 groups were determined: (1) normal group - a mixed solvent application group (acetone: ethanol = 1: 1); (2) control group - a mixed solvent application group (acetone: ethanol = 1: 1); (3) an application group of a compound of Example 7; (4) an application group of a compound of Example 14; and (5) an application group of a compound of Example 21. In addition, the following 3 groups were determined: (1) normal group - a mixed solvent application group (acetone: ethanol = 1: 1); (2) control group - a mixed solvent application group (acetone: ethanol = 1: 1); (3) an application group of a compound of Example 20. The mice were divided into each group, such that the number of scratching behaviors became uniform based on the number of scratching behaviors obtained during the 2nd induction.

Evaluación de sustancia de prueba: Se aplicaron diez microlitros de una sustancia de prueba (sólo se aplicó el disolvente mezclado (acetona:etanol = 1:1) al grupo normal y al grupo control) 1 hora antes de la tercera aplicación de oxazolona. Se llevó a cabo la evaluación de la sustancia de prueba, usando, como un indicador, el número de comportamientos de rascado obtenidos durante 2 horas después de inducción de la tercera aplicación de oxazolona (el disolvente mixto (acetona: etanol = 1: 1) se aplicó al grupo normal). Además, se llevó a cabo otra evaluación en base a síntomas cutáneos. Es decir, con respecto a hallazgos de comportamientos de rascado obtenidos antes de la 3ª aplicación de oxazolona y 1 día ó 4 días después de la aplicación, a saber, con respecto a cada de los puntos de (1) abrasión y (2) sangrado/erosión, 4 estadios de calificación que varían desde 0 hasta 3 (0: no hay síntomas; 1: ligero; 2: moderado; y 3: grave) se llevaron a cabo. Así, usando la diferencia en las puntuaciones obtenidas antes y después de inducción con oxazolona como un indicador, se evaluó el comportamiento de rascado. Tal clasificación se llevó a cabo para cada punto y la puntuación total se definió como la puntuación de cada individuo. Evaluation of test substance: Ten microliters of a test substance (only mixed solvent (acetone: ethanol = 1: 1) was applied to the normal group and the control group) 1 hour before the third application of oxazolone. The evaluation of the test substance was carried out, using, as an indicator, the number of scratching behaviors obtained during 2 hours after induction of the third application of oxazolone (the mixed solvent (acetone: ethanol = 1: 1)) it was applied to the normal group). In addition, another evaluation was carried out based on skin symptoms. That is, with respect to findings of scratching behaviors obtained before the 3rd application of oxazolone and 1 day or 4 days after application, namely, with respect to each of the points of (1) abrasion and (2) bleeding / erosion, 4 qualification stages ranging from 0 to 3 (0: no symptoms; 1: mild; 2: moderate; and 3: severe) were carried out. Thus, using the difference in scores obtained before and after induction with oxazolone as an indicator, scratching behavior was evaluated. Such classification was carried out for each point and the total score was defined as the score of each individual.

<Resultados de la prueba> <Test results>

(1) (one)

Los resultados de medición con respecto al número de comportamientos de rascado se muestran en las Figuras 1, 9 y 12 (grupo normal: n = 11; los otros grupos: n = 17 en la Figura 1; cada grupo: n = 10 en las Figuras 9 y 12). The measurement results with respect to the number of scratching behaviors are shown in Figures 1, 9 and 12 (normal group: n = 11; the other groups: n = 17 in Figure 1; each group: n = 10 in the Figures 9 and 12).

(2) (2)

Los resultados de medición con respecto a síntomas cutáneos se muestran en las Figuras 2, 10, 11, 13 y 14. Measurement results regarding skin symptoms are shown in Figures 2, 10, 11, 13 and 14.

Las Figuras 2, 10 y 13 son gráficas hechas en base al valor obtenido restando la puntuación obtenida antes de la administración de la puntuación obtenida 1 día después de la administración y las Figuras 11 y 14 son gráficas hechas en base al valor obtenido restando la puntuación obtenida antes de la administración de la puntuación obtenida 4 días después de la administración (grupo normal: n = 11; los otros grupos: n = 17 en la Figura 2; grupo normal: n = 8; los otros grupos: n = 9 en las Figuras 10 y 11; cada grupo: n = 8 en las Figuras 13 y 14). Figures 2, 10 and 13 are graphs based on the value obtained by subtracting the score obtained before administration of the score obtained 1 day after administration and Figures 11 and 14 are graphs made based on the value obtained by subtracting the score. obtained before administration of the score obtained 4 days after administration (normal group: n = 11; the other groups: n = 17 in Figure 2; normal group: n = 8; the other groups: n = 9 in Figures 10 and 11; each group: n = 8 in Figures 13 and 14).

A partir de estos resultados, se encontró que los compuestos de la presente invención suprimen comportamiento de rascado y también suprimen deterioro en síntomas cutáneos causado por tal comportamiento de rascado, teniendo de este modo un efecto antiprurítico excelente. From these results, it was found that the compounds of the present invention suppress scratch behavior and also suppress deterioration in skin symptoms caused by such scratch behavior, thereby having an excellent antipruritic effect.

Ejemplo de prueba 2 Test Example 2

Experimento para evaluar potencia de inducción de enzima metabolizadora de fármaco (CYP) usando hepatocitos humanos criopreservados Experiment to evaluate induction potency of drug metabolizing enzyme (CYP) using cryopreserved human hepatocytes

<Operaciones de prueba> <Test operations>

5 Se descongelaron rápidamente hepatocitos humanos criopreservados (XenoTeck) a 37°C, y se obtuvieron células viables usando Kit de Aislamiento de Hepatocitos (Nosan Corporation). After cells prepared were diluted with ice cold William's Medium E (10% FBS, +PSG) to give a concentration of 5 x 105 viable cells/mL, the cells were seeded onto a 48-well collagen-coated plate (BD Biosciences) at a concentration of 1 x 105 cells/cm2 and cultured at 37°C in 5% CO2 for 24 hours. Después, el medio se sustituyó por Hepato-STIM (marca registrada: BD Biosciences) (+ EGF, 5 Cryopreserved human hepatocytes (XenoTeck) were rapidly thawed at 37 ° C, and viable cells were obtained using Hepatocyte Isolation Kit (Nosan Corporation). After cells prepared were diluted with ice cold William's Medium E (10% FBS, + PSG) to give a concentration of 5 x 105 viable cells / mL, the cells were seeded onto a 48-well collagen-coated plate (BD Biosciences) at a concentration of 1 x 105 cells / cm2 and cultured at 37 ° C in 5% CO2 for 24 hours. Then, the medium was replaced by Hepato-STIM (registered trademark: BD Biosciences) (+ EGF,

10 PSG, -FBS), y las células se cultivaron adicionalmente a 37°C en CO2 al 5% durante 24 horas. Se usó Hepato-STIM (+EGF, PSG, -FBS) como medio de cultivo y las células se incubaron con medio de cultivo conteniendo compuesto de prueba, p-naftoflavona (en adelante en este documento abreviada como P-NF, SIGMA) usada como un control positivo de CYP1A en seres humanos, o conteniendo rifampicina (en adelante en este documento abreviada como Rif, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) usada como un control positivo de CYP3A4 humano a 10 PSG, -FBS), and the cells were further cultured at 37 ° C in 5% CO2 for 24 hours. Hepato-STIM (+ EGF, PSG, -FBS) was used as a culture medium and the cells were incubated with culture medium containing test compound, p-naphthoflavone (hereinafter abbreviated as P-NF, SIGMA) used as a positive control of CYP1A in humans, or containing rifampicin (hereinafter abbreviated as Rif, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) used as a positive control of human CYP3A4 to

15 37ºC en CO2 al 5% durante aproximadamente 48 horas. El medio de cultivo que contiene compuesto de ensayo, p-NF o Rif se sustituyó cada 24 horas. El compuesto de prueba, p-NF y Rif se disolvieron cada uno en dimetilsulfóxido (DMSO: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y el medio de cultivo que contiene compuesto de ensayo (concentraciones finales; 1, 3 y 10 μM), p-NF (concentración final; 10 μM) o Rif (concentración final; 10 μM) se preparó añadiéndolos a Hepato-STIM (+EGF, PSG, -FBS), respectivamente. La concentración final de DMSO se 15 37 ° C in 5% CO2 for approximately 48 hours. The culture medium containing test compound, p-NF or Rif was replaced every 24 hours. The test compound, p-NF and Rif were each dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and the culture medium containing test compound (final concentrations; 1, 3 and 10 μM), p -NF (final concentration; 10 μM) or Rif (final concentration; 10 μM) was prepared by adding them to Hepato-STIM (+ EGF, PSG, -FBS), respectively. The final concentration of DMSO is

20 fijó hasta ser 0,1% y el medio de cultivo conteniendo DMSO al 0,1% se usó para control. Después de la finalización del tratamiento, las células se lavaron con PBS una vez y el ARN total se purificó usando el Kit de Purificación de ARN Total (Applied Biosystems). El ARN total purificado se sometió a reacción de transcripción reversa usando Reactivos de Transcripción Reversa de TaqMan (Applied Biosystems) sintetizando ADNc, donde el oligo dT se usó como un cebador. La reacción se llevó a cabo usando sistema de PCR de Gen Amp 9700 a 25°C durante 10 20 set to 0.1% and the culture medium containing 0.1% DMSO was used for control. After completion of the treatment, the cells were washed with PBS once and the total RNA was purified using the Total RNA Purification Kit (Applied Biosystems). The purified total RNA was subjected to reverse transcription reaction using TaqMan Reverse Transcription Reagents (Applied Biosystems) synthesizing cDNA, where oligo dT was used as a primer. The reaction was carried out using Gen Amp 9700 PCR system at 25 ° C for 10

25 minutos, seguido por sistema de PCR de Gen Amp a 48°C durante 60 minutos. Entonces, la transcriptasa reversa se desactivó a 95°C durante 10 minutos. Los niveles de ARNm para CYPIA1 y GAPDH se cuantificaron usando Kit de Reactivos Nucleares de SYBR Green PCR (Applied Biosystems) y aquellos para CYP1A2 y aquel de CYP3A4 se midieron usando Kit de Reactivos Nucleares de PCR de Taqman (Applied Biosystems) y Sistema de Detección de Secuencias ABI Prism 7900 (Applied Biosystems). Las secuencias de cebador y las condiciones de PCR usadas 25 minutes, followed by Gen Amp PCR system at 48 ° C for 60 minutes. Then, the reverse transcriptase was deactivated at 95 ° C for 10 minutes. The mRNA levels for CYPIA1 and GAPDH were quantified using SYBR Green PCR Nuclear Reagent Kit (Applied Biosystems) and those for CYP1A2 and that of CYP3A4 were measured using Taqman PCR Nuclear Reagent Kit (Applied Biosystems) and Detection System of Sequences ABI Prism 7900 (Applied Biosystems). The primer sequences and the PCR conditions used

30 para cuantificación de cada ARNm se muestran en Las Tablas 1 y 2, respectivamente. 30 for quantification of each mRNA are shown in Tables 1 and 2, respectively.

Secuencias de cebador Primer sequences

[Tabla 1] [Table 1]

Objetivo Nombre Objective Name

Secuencia Sequence

CYP1A1 hCYP1A1_F1 hCYP1A1_R1 CYP1A1 hCYP1A1_F1 hCYP1A1_R1

tggtctcccttctctacactcttgt (SEC ID N.º: 1) attttccctattacattaaatcaatggttct (SEC ID N.º: 2) tggtctcccttctctacactcttgt (SEQ ID NO: 1) attttccctattacattaaatcaatggttct (SEQ ID NO: 2)

CYP1A2 hCYP1A2_F_EJCP hCYP1A2_R_EJCP hCYP1A2_probe_EJCP CYP1A2 hCYP1A2_F_EJCP hCYP1A2_R_EJCP hCYP1A2_probe_EJCP

gttcctgcagaaaacagtcca (SEC ID N.º: 3) ctgtgcttgaacagggcac (SEC ID N.º: 4) agcactatcaggactttgacaagaacagtgtct (SEC ID N.º: 5) gttcctgcagaaaacagtcca (SEQ ID NO: 3) ctgtgcttgaacagggcac (SEQ ID NO: 4) agcactatcaggactttgacaagaacagtgtct (SEQ ID NO: 5)

CYP3A4 hCYP3A4_F_m hCYP3A4_R_x hCYP3A4_probe_m CYP3A4 hCYP3A4_F_m hCYP3A4_R_x hCYP3A4_probe_m

gcaggaggaaattgatgcagtt (SEC ID N.º: 6) gtcaagatactccatctgtagcacagt (SEC ID N.º: 7) Acccaataaggcaccacccacctatga (SEC ID N.º: 8) gcaggaggaaattgatgcagtt (SEQ ID NO: 6) gtcaagatactccatctgtagcacagt (SEQ ID NO: 7) Acccaataaggcaccacccacctatga (SEQ ID NO: 8)

GAPDH hGAPDH_F hGAPDH_R GAPDH hGAPDH_F hGAPDH_R

gaaggtgaaggtcggagtc (SEC ID N.º: 9) gaagatggtgatgggatttc (SEC ID N.º: 10) gaaggtgaaggtcggagtc (SEQ ID NO: 9) gaagatggtgatgggatttc (SEQ ID NO: 10)

Condiciones de PCR PCR conditions

[Tabla 2] [Table 2]

Temperatura Temperature

Tiempo Weather

95 95

10 minutos 10 minutes

94 94

15 segundos Desnaturalización 15 seconds Denaturalization

58 58

20 segundos Fusión 20 seconds Fusion

72 72

30 segundos Reacción de elongación 30 seconds Elongation Reaction

* Un ciclo constituido por desnaturalización, fusión y la reacción de elongación, se repitió 50 veces. * A cycle consisting of denaturation, fusion and elongation reaction was repeated 50 times.

5 <Cálculo de capacidad para inducir CYP> 5 <Calculation of ability to induce CYP>

La capacidad de un compuesto de prueba induciendo CYP1A1 se calculó como sigue: The ability of a test compound inducing CYP1A1 was calculated as follows:

Capacidad de un compuesto de prueba induciendo CYP1A1 (%) = {[(cantidad de ARNm de CYP1A1 en células tratadas con compuesto de prueba)/(cantidad de ARNm de GAPDH en células tratadas con compuesto de prueba)]/[(cantidad de ARNm de CYP1A1 en células control)/(cantidad de ARNm de GAPDH en células Capacity of a test compound inducing CYP1A1 (%) = {[(amount of CYP1A1 mRNA in cells treated with test compound) / (amount of GAPDH mRNA in cells treated with test compound)] / [(amount of mRNA of CYP1A1 in control cells) / (amount of GAPDH mRNA in cells

10 control)]-1}/{[(cantidad de ARNm de CYP1A1 en células tratadas con control positivo)/(cantidad de ARNm de GAPDH en células tratadas con control positivo)]/[(cantidad de ARNm de CYP1A1 en células control)/(cantidad de ARNm de GAPDH en células control)]-1} x 100 10 control)] - 1} / {[(amount of CYP1A1 mRNA in cells treated with positive control) / (amount of GAPDH mRNA in cells treated with positive control)] / [(amount of CYP1A1 mRNA in control cells) / (amount of GAPDH mRNA in control cells)] - 1} x 100

La capacidad induciendo CYP1A2 o CYP3A4 se calculó en la misma manera descrita anteriormente. The ability to induce CYP1A2 or CYP3A4 was calculated in the same manner described above.

<Resultados de la prueba> <Test results>

15 Los resultados con respecto a los compuestos de Ejemplos 1, 4, 5, 7, 14, 16, 20 y 21 se muestran en la Tabla 3. Como un ejemplo comparativo, se usó el compuesto descrito como Ejemplo 1 en el documento WO99/37622 (4-(3benzoilaminofenil)-6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinalozina). The results with respect to the compounds of Examples 1, 4, 5, 7, 14, 16, 20 and 21 are shown in Table 3. As a comparative example, the compound described as Example 1 was used in WO99 / 37622 (4- (3-benzoylaminophenyl) -6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinalozine).

Los resultados indicaron que los compuestos de la presente invención no muestran ninguna potencia de inducción sobre las CYP, mientras que la potencia de inducción sobre las CYP se observó en el ejemplo comparativo. The results indicated that the compounds of the present invention do not show any induction power over CYP, while induction power over CYP was observed in the comparative example.

[Tabla 3] [Table 3]

Capacidad de Inducción comparada con el control positivo (%) Induction capacity compared to positive control (%)

CYP1A1 CYP1A1

CYP1A2 CYP3A4 CYP1A2 CYP3A4

Rifampicina Rifampin

10 μM 100,0 10 μM 100.0

ß-naftoflavona ß-naphthoflavone

10 μM 100,0 100,0 10 μM 100.0 100.0

Ejemplo 1 Example 1

1 μM 0,1 -0,1 -2,4 1 μM 0.1 -0.1 -2.4

3 μM 3 μM

0,6 -0,7 -3,4 0.6 -0.7 -3.4

10 μM 10 μM

4,6 2,5 -4,0 4.6 2.5 -4.0

Ejemplo 4 Example 4

1 μM 0,1 -1,1 -5,6 1 μM 0.1 -1.1 -5.6

3 μM 3 μM

0,4 0,6 -6,1 0.4 0.6 -6.1

10 μM 10 μM

1,5 6,1 0,1 1.5 6.1 0.1

Ejemplo 5 Example 5

1 μM 0,0 -2,0 -6,9 1 μM 0.0 -2.0 -6.9

3 μM 3 μM

0,0 -1,3 -6,2 0.0 -1.3 -6.2

10 μM 10 μM

0,0 0,5 -2,0 0.0 0.5 -2.0

Ejemplo 7 Example 7

1 μM 0,2 0,5 -6,6 1 μM 0.2 0.5 -6.6

3 μM 3 μM

1,8 1,5 -9,8 1.8 1.5 -9.8

10 μM 10 μM

5,7 3,1 -11,9 5.7 3.1 -11.9

Ejemplo 14 Example 14

1 μM 0,2 1,2 0,7 1 μM 0.2 1.2 0.7

3 μM 3 μM

0,3 3,0 -0,1 0.3 3.0 -0.1

10 μM 10 μM

0,7 1,8 -1,5 0.7 1.8 -1.5

Ejemplo 16 Example 16

1 μM 0,0 0,2 -0,7 1 μM 0.0 0.2 -0.7

3 μM 3 μM

0,3 3,9 -0,3 0.3 3.9 -0.3

10 μM 10 μM

1,0 1,2 2,7 1.0 1.2 2.7

Ejemplo 20 Example 20

1 μM 0,1 -1,7 -2,0 1 μM 0.1 -1.7 -2.0

3 μM 3 μM

0,1 -1,6 -2,1 0.1 -1.6 -2.1

10 μM 10 μM

0,8 -1,2 -2,2 0.8 -1.2 -2.2

Ejemplo 21 Example 21

1 μM 0,0 0,6 -1,2 1 μM 0.0 0.6 -1.2

3 μM 3 μM

0,0 -0,3 -1,6 0.0 -0.3 -1.6

10 μM 10 μM

0,1 0,4 -2,0 0.1 0.4 -2.0

Ejemplo comparativo Comparative example

1 μM 2,1 7,2 1,6 1 μM 2.1 7.2 1.6

3 μM 3 μM

18,5 34,3 10,8 18.5 34.3 10.8

10 μM 10 μM

51,9 35,0 17,0 51.9 35.0 17.0

Se midieron los patrones de difracción de rayos X en polvo de los cristales y la sustancia amorfa obtenida en los Ejemplos 22 a 27. Tal medición se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento de medida de difracción de rayos X en polvo descrita en las Pruebas Generales en la Farmacopea Japonesa, según las siguientes condiciones. The X-ray powder diffraction patterns of the crystals and the amorphous substance obtained in Examples 22 to 27 were measured. Such measurement was carried out in accordance with the powder X-ray diffraction measurement procedure described in the Tests General in the Japanese Pharmacopoeia, according to the following conditions.

(Aparato) (Apparatus)

Sistema DTA de Rayos X Rigaku: RINT-2000 (fabricado por Rigaku Corporation) Rigaku X-ray DTA System: RINT-2000 (manufactured by Rigaku Corporation)

(Procedimiento de operación) (Operating procedure)

Una muestra se molió en un mortero de ágata y después se tomaron muestras en un tablero de cobre. A partir de 5 entonces, se llevó a cabo medida según las siguientes condiciones. Rayos X usados: rayos CuKα Voltaje de tubo: 10 minutos Corriente de tubo: 10 minutos Hendidura divergente: 1/2 grados 10 Hendidura receptora: 10 minutos Hendidura de dispersión: 1/2 grados Velocidad de barrido: 2°/minuto Etapa de barrido: 0,02° Scanning range (2θ): 5° a 40° A sample was ground in an agate mortar and then samples were taken on a copper board. After 5 then, measurement was carried out according to the following conditions. X-rays used: CuKα rays Tube voltage: 10 minutes Tube current: 10 minutes Divergent slit: 1/2 degrees 10 Receiving slit: 10 minutes Scattering slit: 1/2 degrees Sweep speed: 2 / minute Sweep stage : 0.02 ° Scanning range (2θ): 5 ° to 40 °

15 Los patrones de difracción de rayos X en polvo de los cristales y de la sustancia amorfa obtenida en los Ejemplos 22 a 27 se muestran en las Figuras 3 a 8. Además, los ángulos de los picos de difracción característicos (266) se resumen en la Tabla 4. The powder X-ray diffraction patterns of the crystals and the amorphous substance obtained in Examples 22 to 27 are shown in Figures 3 to 8. In addition, the angles of the characteristic diffraction peaks (266) are summarized in Table 4

[Tabla 4] [Table 4]

Ejemplo Example

Ángulo de difracción (2θ) Diffraction angle (2θ)

22 22

8,2°, 16,5°, 24,5° 8.2 °, 16.5 °, 24.5 °

23 2. 3

9,4°, 16,8°, 23,3° 9.4 °, 16.8 °, 23.3 °

24 24

8,6°, 9,1°, 23,2° 8.6 °, 9.1 °, 23.2 °

25 25

7,0°, 10,4°, 12,6° 7.0 °, 10.4 °, 12.6 °

26 26

5,4°, 10,9°, 11,9° 5.4 °, 10.9 °, 11.9 °

Aplicabilidad industrial Industrial applicability

La presente invención proporciona un agente útil para picor causado por enfermedad atópica o similares. The present invention provides an agent useful for itching caused by atopic disease or the like.

Listado de secuencias Sequence listing

<110> Eisai R&amp;D Management Co., Ltd. 25 <120> Derivados de 4-(3-benzoilaminofenil)-6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolina <110> Eisai R & D Management Co., Ltd. 25 <120> Derivatives of 4- (3-benzoylaminophenyl) -6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazoline

<130> FP05-0458 <130> FP05-0458

<140> PCT/JP2007/053066 <141> 2007-02-20 <140> PCT / JP2007 / 053066 <141> 2007-02-20

<150> JP 2006-043273 <151> 2006-02-21 <150> JP 2006-043273 <151> 2006-02-21

<160> 10 30 <170> PatentIn version 3.1 <160> 10 30 <170> PatentIn version 3.1

<210> 1 <210> 1

<211> 25 <400> 5 <213> Artificial <211> 25 <400> 5 <213> Artificial

<212> ADN <212> DNA

<213> Artificial <213> Artificial

<220> <220>

<223> cebador en el sentido normal para CYP1A1: hCYP1A1_F1 <223> primer in the normal sense for CYP1A1: hCYP1A1_F1

<400> 1 <400> 1

tggtctccct tctctacact cttgt tggtctccct tctctacact cttgt

25 25

<210>2 <210> 2

<211> 31 <211> 31

<212> ADN <212> DNA

<213> Artificial <213> Artificial

<220> <220>

<223> cebador en sentido inverso para CYP1A1: hCYP1A1_R1 <223> reversing primer for CYP1A1: hCYP1A1_R1

<400> 2 <400> 2

attttcccta ttacattaaa tcaatggttc t attttcccta ttacattaaa tcaatggttc t

31 31

<210> 3 <210> 3

<211> 21 <211> 21

<212> ADN <212> DNA

<213> Artificial <213> Artificial

<220> <220>

<223> cebador en el sentido normal para CYP1A2: hCYPIA2_F_EJCP <223> primer in the normal sense for CYP1A2: hCYPIA2_F_EJCP

<400> 3 <400> 3

gttcctgcag aaaacagtcc a gttcctgcag aaaacagtcc a

21 twenty-one

<210>4 <210> 4

<211> 19 <211> 19

<212> ADN <212> DNA

<213> Artificial <213> Artificial

<220> <220>

<223> cebador en sentido inverso para CYP1A2: hCYPlA2_R_EJCP <223> primer in reverse direction for CYP1A2: hCYPlA2_R_EJCP

<400> 4 <400> 4

ctgtgcttga acagggcac ctgtgcttga acagggcac

19 19

<210>5 <210> 5

<211> 33 <211> 33

<212> ADN <212> DNA

<213> Artificial <213> Artificial

<220> <220>

<223> sonda para CYP1A2: hCYP1A2_probe_EJCP <223> probe for CYP1A2: hCYP1A2_probe_EJCP

agcactatca ggactttgac aagaacagtg tct agcactatca ggactttgac aagaacagtg tct

33 33

<210> 6 <210> 6

<211> 22 <211> 22

<212> ADN <212> DNA

<213> Artificial <213> Artificial

<220> <220>

<223> cebador en el sentido normal para CYP3A4: hCYP3A4_F_m <223> primer in the normal sense for CYP3A4: hCYP3A4_F_m

<400> 6 <400> 6

gcaggaggaa attgatgcag tt gcaggaggaa attgatgcag tt

22 22

<210>7 <210> 7

<211> 27 <211> 27

<212> ADN <212> DNA

<213> Artificial <213> Artificial

<220> <220>

<223> cebador en sentido inverso para CYP3A4: hCYP3A4_R_x <223> reversing primer for CYP3A4: hCYP3A4_R_x

<400> 7 <400> 7

gtcaagatac tccatctgta gcacagt gtcaagatac tccatctgta gcacagt

27 27

<210> 8 <210> 8

<211> 27 <211> 27

<212> ADN <212> DNA

<213> Artificial <213> Artificial

<220> <220>

<223> sonda para CYP3A4: hCYP3A4_probe_m <223> probe for CYP3A4: hCYP3A4_probe_m

<400> 8 <400> 8

cctatga gcaccaccca acccaataag cctatga gcaccaccca acccaataag

27 27

<210>9 <210> 9

<211> 19 <211> 19

<212> ADN <212> DNA

<213> Artificial <213> Artificial

<220> <220>

<223> cebador en el sentido normal para GAPDH: hGAPDH_F <223> primer in the normal sense for GAPDH: hGAPDH_F

<400> 9 <400> 9

gaaggtgaag gtcggagtc gaaggtgaag gtcggagtc

19 19

<210> 10 <210> 10

<211> 20 <211> 20

<212> ADN <212> DNA

<220> <220>

<223> cebador en sentido inverso para GAPDH: hGAPDH_R <223> primer in reverse direction for GAPDH: hGAPDH_R

<400> 10 5 gaagatggtg atgggatttc 20 <400> 10 5 gaagatggtg atgggatttc 20

Claims (10)

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la fórmula (I), sal del mismo, o hidrato del mismo: 1. A compound represented by formula (I), salt thereof, or hydrate thereof: en la que R representa hidroxilo, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6, o amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6. wherein R represents hydroxyl, C1-6 alkoxy optionally substituted with C1-6 alkoxy, or amino optionally substituted with C1-6 alkyl. 2. El compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R-C(=O)-en el 2. The compound, salt thereof, or hydrate thereof according to claim 1, wherein R-C (= O) -in the que R representa hidroxilo, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6, o amino opcionalmente sustituido 10 con alquilo C1-6 está unido en la posición meta o para. R represents hydroxyl, C1-6 alkoxy optionally substituted with C1-6 alkoxy, or amino optionally substituted with C1-6 alkyl is attached in the meta or para position.

3. 3.

El compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R representa hidroxilo, alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-3, o amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-3. The compound, salt thereof, or hydrate thereof according to claim 1 or 2, wherein R represents hydroxyl, C1-3 alkoxy optionally substituted with C1-3 alkoxy, or amino optionally substituted with C1-3 alkyl.

4. Four.

El compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en los que R The compound, salt thereof, or hydrate thereof according to claim 1 or 2, wherein R

15 representa hidroxilo, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi, metoxietoxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, o dietilamino. 15 represents hydroxy, methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy, methoxyethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, or diethylamino. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2metilaminoquinazolin-l)fenil]tereftalámico de metilo, sal del mismo, o hidrato del mismo, 5. A compound according to claim 1 selected from methyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-1) phenyl] terephthalamic acid, salt thereof, or hydrate thereof, ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)feniltereftalámico de etilo, sal del mismo, o hidrato del mismo, 20 N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]-N'-metiltereftalamida, sal de la misma, o hidrato de la misma, ethyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenylterephthalamic acid, salt thereof, or hydrate thereof, 20 N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin -4-yl) phenyl] -N'-methylterephthalamide, salt thereof, or hydrate thereof, ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de isopropilo, sal del mismo, o hidrato del mismo, Isopropyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid, salt thereof, or hydrate thereof, ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]isoftálico de isopropilo, sal del mismo, o hidrato del mismo, éster 2-metoxietílico de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico, sal del mismo, o 25 hidrato del mismo, o Isopropyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] isophthalic acid, salt thereof, or hydrate thereof, N- [3- (6, 2-methoxyethyl acid ester) 7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic, salt thereof, or hydrate thereof, or éster 2-metoxietílico de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]isoftalámico, sal del mismo, o hidrato del mismo. N- [3- (6,7-Dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] isophthalamic acid 2-methoxyethyl ester, salt thereof, or hydrate thereof. 6. Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo, el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 6. A pharmaceutical composition comprising as an active ingredient, the compound, salt thereof, or hydrate thereof according to any one of claims 1 to 5. 30 7. Un agente antiprurítico para enfermedad atópica, que comprende como un ingrediente activo, el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 7. An antipruritic agent for atopic disease, comprising as an active ingredient, the compound, salt thereof, or hydrate thereof according to any one of claims 1 to 5.

8. 8.

El agente antiprurítico de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el enfermedad atópica es dermatitis atópica. The antipruritic agent according to claim 7, wherein the atopic disease is atopic dermatitis.

9. 9.

Un agente antiprurítico para picor en el que un fármaco esteroide y/o un agente antihistamínico no es efectivo, An itchy antipruritic agent in which a steroid drug and / or an antihistamine agent is not effective,

comprendiendo como un ingrediente activo, el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con una 35 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. comprising as an active ingredient, the compound, salt thereof, or hydrate thereof according to any one of claims 1 to 5.

10. 10.

El agente antiprurítico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que la forma de dosificación es una preparación externa. The antipruritic agent according to any one of claims 7 to 9, wherein the dosage form is an external preparation.

11. eleven.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4il)fenil]tereftalámico de metilo, sal del mismo, o hidrato del mismo. A compound according to claim 1, which is methyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid, salt thereof, or hydrate thereof.

Figura 1  Figure 1 Modelo de comportamiento de rascado inducido por oxazolona Oxazolone-induced scratching behavior model Normal Control Ejemplo 1 Ejemplo 4 Ejemplo 5 Normal Control Example 1 Example 4 Example 5 Figura 2  Figure 2 Hallazgos de síntomas cutáneos Findings of cutaneous symptoms Normal Control Ejemplo 1 Ejemplo 4 Ejemplo 5 Normal Control Example 1 Example 4 Example 5 Figura 9  Figure 9 Modelo de comportamiento de rascado inducido por oxazolona Oxazolone-induced scratching behavior model Normal Control Ejemplo 7 Ejemplo 14 Ejemplo 21 Normal Control Example 7 Example 14 Example 21 Figura 10  Figure 10 Hallazgos de síntomas cutáneos Findings of cutaneous symptoms Control Ejemplo 7 Ejemplo 14 Ejemplo 21 Control Example 7 Example 14 Example 21 Figura 11  Figure 11 Hallazgos de síntomas cutáneos (después de 4 días) Findings of skin symptoms (after 4 days) Control Ejemplo 7 Ejemplo 14 Ejemplo 21 Control Example 7 Example 14 Example 21 Figura 12  Figure 12 Modelo de comportamiento de rascado inducido por oxazolona Oxazolone-induced scratching behavior model Normal Control Ejemplo 20 Normal Control Example 20 Figura 13  Figure 13 Hallazgos de síntomas cutáneos Findings of cutaneous symptoms Control Ejemplo 20 Control Example 20 Figura 14  Figure 14 Hallazgos de síntomas cutáneos (después de 4 días) Findings of skin symptoms (after 4 days) Control Ejemplo 20 Control Example 20