ES2367587T3

ES2367587T3 - TIADIAZOLINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF CANCER.

Info

Publication number: ES2367587T3
Application number: ES07015426T
Authority: ES
Inventors: Chikara Murakata; Kazuhiko Kato; Yoshihisa Ohta; Ryuichiro Nakai; Yoshinori Yamashita; Takeshi Takahashi
Original assignee: Fujifilm Corp; Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Current assignee: Fujifilm Corp; Kyowa Kirin Co Ltd
Priority date: 2001-12-11
Filing date: 2002-12-11
Publication date: 2011-11-04
Anticipated expiration: 2022-12-11

Abstract

Un compuesto de formula **Fórmula** en la que R1A es -H, R2A es -CO(CH2)4CH3 y R4A es -CH2NHSO2CH3; o un compuesto de formula **Fórmula** en la que R1A es -H, R4A es -CH2NHSO2CH3 y R5A es -fenilo; R1A es -H, R4A es -CH2NHSO2CH2CH3 y R5A es -fenilo; R1A es -H, R4A es -(CH2)2NHSO2CH3 y R5A es -fenilo; o un compuesto de formula **Fórmula** en la que R1A es -H, R4A es -(CH2)2NHSO2CH3 y R5A es -fenilo; o R1A es -H, R4A es -CH2NHSO2CH3 y R5A es -fenilo; o un compuesto de formula **Fórmula** en la que R2A es -COC(CH3)3, R3A es -CONCH3 y R4A es -CH2NHSO2CH3; R2A es -COC(CH3)3, R3A es -COCH3 y R4A es -CH2NHSO2CH2Cl; R2A es -COCH3, R3A es -COCH3 y R4A es -CH2NHSO2CH2Cl; R2A es -COC(CH3)3, R3A es -COCH3 y R4A es -CH2NHSO2CH=CH2; R2A es -COC(CH3)3, R3A es -COC(CH3)3 y R4A es -CH2NHSO2CH=CH2; R2A es -COC(CH3)3, R3A es -COCH3 y R4A es **Fórmula** R2A es -COC(CH3)3, R3A es -COCH3 y R4A es -CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3; R2A es -COC(CH3)3, R3A es -COCH3 y R4A es -CH2NHSO2(CH2)2N(CH3)2; R2A es -COC(CH3)3, R3A es -COCH3 y R4A es -CH2NHSO2(CH2)2NH(CH2)2OH R2A es -COC(CH3)3, R3A es -COC(CH3)3 y R4A es -CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3; R2A es -COC(CH3)3, R3A es -COC(CH3)3 y R4A es -CH2NHSO2(CH2)2N(CH3)2; R2A es -COC(CH3)3, R3A es -COCH(CH3)2 y R4A es -(CH2)2NHSO2CH3; R2A es -COCH2CH3, R3A es -COCH2CH3 y R4A es -(CH2)2NHSO2CH3; o R2A es -COC(CH3)3, R3A es -COCH2CH3 y R4A es -(CH2)2NHSO2CH3 o una de sus sales farmaceuticamente aceptable.A compound of formula ** Formula ** in which R1A is -H, R2A is -CO (CH2) 4CH3 and R4A is -CH2NHSO2CH3; or a compound of formula ** Formula ** in which R1A is -H, R4A is -CH2NHSO2CH3 and R5A is -phenyl; R1A is -H, R4A is -CH2NHSO2CH2CH3 and R5A is -phenyl; R1A is -H, R4A is - (CH2) 2NHSO2CH3 and R5A is -phenyl; or a compound of formula ** Formula ** in which R1A is -H, R4A is - (CH2) 2NHSO2CH3 and R5A is -phenyl; or R1A is -H, R4A is -CH2NHSO2CH3 and R5A is -phenyl; or a compound of formula ** Formula ** in which R2A is -COC (CH3) 3, R3A is -CONCH3 and R4A is -CH2NHSO2CH3; R2A is -COC (CH3) 3, R3A is -COCH3 and R4A is -CH2NHSO2CH2Cl; R2A is -COCH3, R3A is -COCH3 and R4A is -CH2NHSO2CH2Cl; R2A is -COC (CH3) 3, R3A is -COCH3 and R4A is -CH2NHSO2CH = CH2; R2A is -COC (CH3) 3, R3A is -COC (CH3) 3 and R4A is -CH2NHSO2CH = CH2; R2A is -COC (CH3) 3, R3A is -COCH3 and R4A is ** Formula ** R2A is -COC (CH3) 3, R3A is -COCH3 and R4A is -CH2NHSO2 (CH2) 2NHCH2CH3; R2A is -COC (CH3) 3, R3A is -COCH3 and R4A is -CH2NHSO2 (CH2) 2N (CH3) 2; R2A is -COC (CH3) 3, R3A is -COCH3 and R4A is -CH2NHSO2 (CH2) 2NH (CH2) 2OH R2A is -COC (CH3) 3, R3A is -COC (CH3) 3 and R4A is -CH2NHSO2 (CH2 ) 2NHCH2CH3; R2A is -COC (CH3) 3, R3A is -COC (CH3) 3 and R4A is -CH2NHSO2 (CH2) 2N (CH3) 2; R2A is -COC (CH3) 3, R3A is -COCH (CH3) 2 and R4A is - (CH2) 2NHSO2CH3; R2A is -COCH2CH3, R3A is -COCH2CH3 and R4A is - (CH2) 2NHSO2CH3; or R2A is -COC (CH3) 3, R3A is -COCH2CH3 and R4A is - (CH2) 2NHSO2CH3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

Campo técnico Technical field

La presente invención se refiere a un agente antitumoral que comprende un derivado de tiazolidina o una de sus sales farmacológicamente aceptable como ingrediente activo, y un derivado de tiadiazolina o una de sus sales farmacológicamente aceptable que es útil para tratamiento terapéutico de un tumor. The present invention relates to an antitumor agent comprising a thiazolidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof that is useful for therapeutic treatment of a tumor.

Técnica antecedente Background Technique

En las quimioterapias de cánceres se han usado diversos agentes anticancerosos, incluidos agentes antimitóticos tales como taxano y alcaloides vinca, inhibidores de topoisomerasa, agentes de alquilación y similares. Estos agentes tienen efectos secundarios tales como toxicidad de la médula espinal y neuropatía, un problema de resistencia a fármacos y similares. Por tanto, hasta el momento se han deseado nuevos agentes anticancerosos que tengan mejoras en cuanto a los problemas anteriores. Various anticancer agents have been used in cancer chemotherapies, including antimitotic agents such as taxane and vinca alkaloids, topoisomerase inhibitors, alkylating agents and the like. These agents have side effects such as spinal cord toxicity and neuropathy, a drug resistance problem and the like. Therefore, so far new anticancer agents have been desired that have improvements in terms of the above problems.

Se sabe que derivados de tiadiazolina tienen actividad inhibidora frente a la activación del factor de transcripción STAT6, acción antagonista de la integrina y el control de plagas de insectos o acáridos (solicitud de patente japonesa examinada y no publicada nº. 2000-229959; documentos WO01/56994, US6235762). Además, se sabe que los derivados tienen actividad antibacteriana, actividad inhibidora de ACE y similares. [J. Bangladesh Chem. Soc., vol. 5, pág. 127 (1992). documento WO93/22311, solicitud de patente japonesa examinada y no publicada nº. 62-53976 (1987)]. Thiadiazoline derivatives are known to have inhibitory activity against the activation of the STAT6 transcription factor, integrin antagonistic action and control of insects or accharide pests (Japanese patent application examined and unpublished No. 2000-229959; WO01 documents / 56994, US6235762). In addition, it is known that derivatives have antibacterial activity, ACE inhibitory activity and the like. [J. Bangladesh Chem. Soc., Vol. 5, p. 127 (1992). WO93 / 22311, Japanese patent application examined and unpublished No. 62-53976 (1987)].

Presentación de la invención Presentation of the invention

Un objetivo de la presente invención es proporcionar un derivado de tiadiazolina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma que sea útil para el tratamiento terapéutico de un tumor humano maligno, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de cerebro, cáncer de laringe, cáncer hematológico, tumor urinario o genital, incluidos cáncer de vejiga y cáncer de próstata, cáncer de riñon, carcinoma de piel, carcinoma hepático, cáncer pancreático o cáncer de útero. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un agente antitumoral que comprenda un derivado de tiadiazolidina o una de sus sales farmacológicamente aceptable como ingrediente activo. An object of the present invention is to provide a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof that is useful for the therapeutic treatment of a malignant human tumor, for example, breast cancer, gastric cancer, ovarian cancer, colon cancer. , lung cancer, brain cancer, larynx cancer, hematologic cancer, urinary or genital tumor, including bladder cancer and prostate cancer, kidney cancer, skin carcinoma, liver carcinoma, pancreatic cancer or uterine cancer. Another objective of the present invention is to provide an antitumor agent comprising a thiadiazolidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

La presente invención se refiere a lo siguiente (1) a (9). The present invention relates to the following (1) to (9).

(1) Un compuesto de fórmula: (1) A compound of the formula:

imagen1image 1

en la que R1A es -H, R2A es –CO(CH2)4CH3 y R4A es –CH2NHSO2CH3; in which R1A is -H, R2A is -CO (CH2) 4CH3 and R4A is -CH2NHSO2CH3;

o un compuesto de fórmula or a compound of formula

imagen2image2

en la que R1A es –H, R4A es –CH2NHSO2CH3 y R5A es –fenilo; R1A es –H, R4A es –CH2NHSO2CH2CH3 y R5A es –fenilo; R1A es –H, R4A es –(CH2)2NHSO2CH3 y R5A es –fenilo; in which R1A is –H, R4A is –CH2NHSO2CH3 and R5A is –phenyl; R1A is –H, R4A is –CH2NHSO2CH2CH3 and R5A is –phenyl; R1A is –H, R4A is - (CH2) 2NHSO2CH3 and R5A is –phenyl;

o un compuesto de fórmula or a compound of formula

2 en la que R1A es –H, R4A es –(CH2)2NHSO2CH2 y R5A es –fenilo; o R1A es –H, R4A es –CH2NHSO2CH3 y R5A es –fenilo; 2 in which R1A is -H, R4A is - (CH2) 2NHSO2CH2 and R5A is -phenyl; or R1A is -H, R4A is -CH2NHSO2CH3 and R5A is -phenyl;

imagen2image2

o un compuesto de fórmula or a compound of formula

imagen2image2

en la que R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH3; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH2Cl; R2A es –COCH3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH2Cl; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH=CH2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2CH=CH2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es in which R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH3 and R4A is –CH2NHSO2CH3; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH3 and R4A is –CH2NHSO2CH2Cl; R2A is –COCH3, R3A is –COCH3 and R4A is –CH2NHSO2CH2Cl; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH3 and R4A is –CH2NHSO2CH = CH2; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COC (CH3) 3 and R4A is –CH2NHSO2CH = CH2; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH3 and R4A is

imagen3image3

R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2N(CH3)2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NH(CH2)2OH; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH3 and R4A is –CH2NHSO2 (CH2) 2NHCH2CH3; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH3 and R4A is –CH2NHSO2 (CH2) 2N (CH3) 2; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH3 and R4A is –CH2NHSO2 (CH2) 2NH (CH2) 2OH; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COC (CH3) 3 and R4A is –CH2NHSO2 (CH2) 2NHCH2CH3;

20 R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2N(CH3)2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH(CH3)2 y R4A es –(CH2)2NHSO2CH3; R2A es –COCH2CH3, R3A es –COCH2CH3 y R4A es –(CH2)2NHSO2CH3; o R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH2CH3 y R4A es –(CH2)2NHSO2CH3 o R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COC (CH3) 3 and R4A is –CH2NHSO2 (CH2) 2N (CH3) 2; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH (CH3) 2 and R4A is - (CH2) 2NHSO2CH3; R2A is –COCH2CH3, R3A is –COCH2CH3 and R4A is - (CH2) 2NHSO2CH3; or R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH2CH3 and R4A is - (CH2) 2NHSO2CH3 or

o una de sus sales farmacológicamente aceptable. or one of its pharmacologically acceptable salts.

25 (2) Un compuesto de acuerdo con (1) de fórmula 25 (2) A compound according to (1) of formula

imagen2image2

en la que R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH3; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COOH y R4A es –CH2NHSO2CH2Cl; R2A es –COCH3, R3A es –COOH y R4A es –CH2NHSO2CH2Cl; in which R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH3 and R4A is –CH2NHSO2CH3; R2A is -COC (CH3) 3, R3A is -COOH and R4A is -CH2NHSO2CH2Cl; R2A is -COCH3, R3A is -COOH and R4A is -CH2NHSO2CH2Cl;

R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COOH y R4A es –CH2NHSO2CH=CH2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2CH=CH2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COOH and R4A is –CH2NHSO2CH = CH2; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COC (CH3) 3 and R4A is –CH2NHSO2CH = CH2; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH3 and R4A is

imagen2image2

5 R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2N(CH3)2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NH(CH2)2OH R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3; 5 R2A is -COC (CH3) 3, R3A is -COCH3 and R4A is -CH2NHSO2 (CH2) 2NHCH2CH3; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH3 and R4A is –CH2NHSO2 (CH2) 2N (CH3) 2; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH3 and R4A is –CH2NHSO2 (CH2) 2NH (CH2) 2OH R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COC (CH3) 3 and R4A is –CH2NHSO2 (CH2 ) 2NHCH2CH3;

R2A es –COC(CH3)3, R3A es –CO(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2N(CH3)2; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –CO (CH3) 3 and R4A is –CH2NHSO2 (CH2) 2N (CH3) 2;

10 R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH(CH3)2 y R4A es –(CH2)2NHSO2(CH3); R2A es –COCH(CH3)3, R3A es –COCH2CH3 y R4A es –(CH2)2NHSO2CH3; o R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH2CH3 y R4A es –CH2NHSO2CH3 o 10 R2A is -COC (CH3) 3, R3A is -COCH (CH3) 2 and R4A is - (CH2) 2NHSO2 (CH3); R2A is –COCH (CH3) 3, R3A is –COCH2CH3 and R4A is - (CH2) 2NHSO2CH3; or R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH2CH3 and R4A is –CH2NHSO2CH3 or

(3) Un compuesto de acuerdo con (1) o (2) de fórmula (3) A compound according to (1) or (2) of formula

imagen3image3

en la que in which

R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH=CH2; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH3 and R4A is –CH2NHSO2CH = CH2;

R 2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2CH=CH2; R 2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COC (CH3) 3 and R4A is –CH2NHSO2CH = CH2;

R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH3 and R4A is –CH2NHSO2 (CH2) 2NHCH2CH3;

R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)NHCH2CH3; o R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COC (CH3) 3 and R4A is –CH2NHSO2 (CH2) NHCH2CH3; or

R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH(CH3)3 y R4A es –(CH2)2NHSO2CH2; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH (CH3) 3 and R4A is - (CH2) 2NHSO2CH2;

(4) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos (1) a (3), de fórmula (4) A compound according to any one of the compounds (1) to (3), of the formula

imagen2image2

25 enlaque R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3, The R2A link is –COC (CH3) 3, R3A is –COC (CH3) 3 and R4A is –CH2NHSO2 (CH2) 2NHCH2CH3,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. or one of its pharmaceutically acceptable salts.

(5) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos (1) a (3) de fórmula (5) A compound according to any one of the compounds (1) to (3) of the formula

imagen2image2

5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

35 35

en la que R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH(CH3)2 y R4A es –-(CH2)2NHSO2CH3, where R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH (CH3) 2 and R4A is –- (CH2) 2NHSO2CH3,

(6) Una composición que comprende un compuesto de fórmula (6) A composition comprising a compound of formula

imagen2image2

en la que in which

R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3, R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COC (CH3) 3 and R4A is –CH2NHSO2 (CH2) 2NHCH2CH3,

(7) (7): Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (5) para uso como medicamento. A compound according to any one of (1) to (5) for use as a medicine.

(8) (8): Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (5) para uso como medicamento antitumoral. A compound according to any one of (1) to (5) for use as an antitumor drug.

(9) (9): Un compuesto para uso de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (5) para uso en el tratamiento de un tumor maligno humano. A compound for use according to any one of (1) to (5) for use in the treatment of a human malignant tumor.

(10) (10): Un compuesto para uso de acuerdo con (8), en el que el tumor maligno humano es cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de laringe, cáncer hematológico, un tumor urinario o genital, incluidos cáncer de vejiga y cáncer de próstata, cáncer de riñón, carcinoma de piel, carcinoma hepático, cáncer pancreático o cáncer de útero. A compound for use according to (8), wherein the human malignant tumor is breast cancer, gastric cancer, ovarian cancer, colon cancer, lung cancer, laryngeal cancer, hematologic cancer, a urinary or genital tumor , including bladder cancer and prostate cancer, kidney cancer, skin carcinoma, liver carcinoma, pancreatic cancer or uterine cancer.

(11) (eleven): Uso del compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (5) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un tumor maligno humano. Use of the compound according to any one of (1) to (5) for the manufacture of a medicament for the treatment of a human malignant tumor.

(12). El uso de acuerdo con (10), en el que el tumor maligno humano es cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de laringe, cáncer hematológico, un tumor urinario o genital, incluidos cáncer de vejiga y cáncer de próstata, cáncer de riñón, carcinoma de piel, carcinoma hepático, cáncer pancreático o cáncer de útero. (12). Use according to (10), in which the human malignant tumor is breast cancer, gastric cancer, ovarian cancer, colon cancer, lung cancer, laryngeal cancer, hematologic cancer, a urinary or genital tumor, including Bladder cancer and prostate cancer, kidney cancer, skin carcinoma, liver carcinoma, pancreatic cancer or uterine cancer.

Entre los ejemplos de sales farmacológicamente aceptables de los compuestos (IA-i), (IA-vi) y (IA-vii) figuran sales farmacológicamente aceptables de adición de ácido, sales metálicas, sales amónicas, sales orgánicas de adición de aminas y sales de adición de aminoácido farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen una sal inorgánica tal como hidrocloruro, un sulfato y un fosfato; una sal de un ácido orgánico tal como un acetato, un maleato, un fumarato un tartrato, un citrato, un lactato, un aspartato, un glutamato y un succinato. Entre los ejemplos de sal metálica figuran una sal de un metal alcalino tal como una sal sódica y una sal potásica, una sal de un metal alcalinotérreo tal como una sal magnésica y una sal cálcica; una sal de aluminio y una sal de zinc. Entre los ejemplos de la sal amónica figuran una sal de amonio, y de tetrametilamonio. Entre los ejemplos de sal orgánica de adición de amina figuran una sal de adición con morfolina o piperidina. Son ejemplos de sal de adición de aminoácido una sal de adición con lisina, glicina y fenilalanina. Seguidamente se consideran los procedimientos para preparar el compuesto (I) representado por la fórmula general (I) en la que R1 y R2 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido, Examples of pharmacologically acceptable salts of compounds (IA-i), (IA-vi) and (IA-vii) include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts and salts of pharmacologically acceptable amino acid addition. Examples of acid addition salts include an inorganic salt such as hydrochloride, a sulfate and a phosphate; an organic acid salt such as an acetate, a maleate, a fumarate, a tartrate, a citrate, a lactate, an aspartate, a glutamate and a succinate. Examples of the metal salt include an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt, an alkaline earth metal salt such as a magnesium salt and a calcium salt; an aluminum salt and a zinc salt. Examples of the ammonium salt include an ammonium salt, and tetramethylammonium salt. Examples of the organic amine addition salt include an addition salt with morpholine or piperidine. Examples of the amino acid addition salt are an addition salt with lysine, glycine and phenylalanine. The procedures for preparing the compound (I) represented by the general formula (I) in which R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted lower alkynyl or unsubstituted, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group or substituted or unsubstituted aryl,

imagen2image2

R2 R2

representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, -C(=W)R6 [en el que represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, -C (= W) R6 [in which

W representa W represents

un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, an oxygen atom or a sulfur atom,

R6 representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, R6 represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group,

•NR7R8 (en el que • NR7R8 (in which

R7 y R8 son los mismos o diferentes y cada uno representa R7 and R8 are the same or different and each represents

un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o un grupo heterocíclico sustituido o a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl or a substituted heterocyclic group or

R7 y R8 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente formando un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido), R7 and R8 combine together with the adjacent nitrogen atom forming a substituted or unsubstituted heterocyclic group),

-OR9 (en el que R9 -OR9 (in which R9

representa It represents

alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido), o substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted aryl), or

-SR10 (en el que R10 -SR10 (in which R10

representa It represents

alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido)], substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl or substituted or unsubstituted aryl)],

-NR11R12 (en el que -NR11R12 (in which

R11y R12 son los mismos o diferentes y cada uno representa R11 and R12 are the same or different and each represents

un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, or

-C(=O)R13 [en el que R13 -C (= O) R13 [in which R13

representa It represents

alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group,

-NR7AR8A (en el que R7A y R8A tienen los mismos significados que los antes mencionados R7 y R8, respectivamente) o -NR7AR8A (in which R7A and R8A have the same meanings as the aforementioned R7 and R8, respectively) or

-OR9A (en el que R9A tiene el mismo significado que el antes mencionado R9)]}, o -SO2R14 (en el que R14 -OR9A (in which R9A has the same meaning as the aforementioned R9)]}, or -SO2R14 (in which R14

representa It represents

alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o un grupo herocíclico sustituido o no sustituido), o substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted heroic group), or

R1 y R2 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente formando un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido), o R1 and R2 combine together with the adjacent nitrogen atom forming a substituted or unsubstituted heterocyclic group), or

R5 R5

representa It represents

alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo herocíclico sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido), o substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl substituted, substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted heroic group or substituted or unsubstituted aryl replaced), or

R4 y R5 se combinan juntos representando -(CR28R29)m1-Q-(CR28AR29A)m2 (en el que Q representa R4 and R5 combine together representing - (CR28R29) m1-Q- (CR28AR29A) m2 (in which Q represents

un enlace simple, fenileno sustituido o no sustituido, o cicloalquileno, m1 y m2 son los mismos o diferentes y cada uno representa un número entero de 0 a 4, con la condición de que m1 y m2 no sean 0 al mismo tiempo, a single bond, substituted or unsubstituted phenylene, or cycloalkylene, m1 and m2 are the same or different and each represents an integer from 0 to 4, provided that m1 and m2 are not 0 at the same time,

R28, R29, R28A y R29A son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, R28, R29, R28A and R29A are the same or different and each represents a hydrogen atom, lower alkyl substituted or unsubstituted,

-OR30 [en el que R30 -OR30 [in which R30

representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl,

-CONR31R32 (en el que R31 y R32 son los mismos o diferentes y cada uno representa -CONR31R32 (in which R31 and R32 are the same or different and each represents

un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido) a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group or substituted or unsubstituted aryl)

-SO2NR33R34 en el queR33 y R34 son los mismos o diferentes y cada uno representa -SO2NR33R34 in which R33 and R34 are the same or different and each represents

un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido), o a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group or substituted or unsubstituted aryl), or

-COR35 (en el que R35 -COR35 (in which R35

representa It represents

un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido)], a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group or substituted or unsubstituted aryl)],

-NR36R37 [en el que R36 y R37 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, -NR36R37 [in which R36 and R37 are the same or different and each represents a hydrogen atom,

alquilo inferior sustituido o no sustituido, lower alkyl substituted or unsubstituted,

-COR38 (en el que -COR38 (in which

R38 R38

representa It represents

un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alcoxi inferior sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, amino, alquilamino inferior sustituido o no sustituido, di(alquilo inferior)amino sustituido o no sustituido o arilamino sustituido o sustituido) o a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, amino, substituted or unsubstituted lower alkylamino, di ( lower alkyl) substituted or unsubstituted amino or substituted or substituted arylamino) or

5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

35 35

40 40

45 Four. Five

50 fifty

-SO2R39 (en el que R39 -SO2R39 (in which R39

representa alquilo inferior sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido o arilo no sustituido)], o -CO2R40 (en el que represents substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group or unsubstituted aryl)], or -CO2R40 (wherein

R40 R40

representa It represents

un átomo de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido no sustituido) y cuando m1 o m2 es el número entero 2 o más alto, R28, R29, R28A y R29A pueden ser iguales o diferentes entre sí, y dos cualesquiera de R28, R29, R28A y R29A que estén unidos a los dos átomos de carbono adyacentes pueden combinarse formando un enlace), y R3 representa´ un átomo de hidrógeno o -C(=WA)R6A (en el que WA y R6A tienen los mismos significados que los de los anteriormente mencionados W y R6, respectivamente) y el compuesto (IA) a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl or unsubstituted substituted aryl) and when m1 or m2 is the integer 2 or higher, R28, R29, R28A and R29A may be the same or different from each other, and any two of R28 , R29, R28A and R29A that are attached to the two adjacent carbon atoms can be combined to form a bond), and R3 represents a hydrogen atom or -C (= WA) R6A (where WA and R6A have the same meanings than those of the aforementioned W and R6, respectively) and the compound (IA)

imagen2image2

{en el que R1A, R2A, R3A, R4A y R5A tienen los mismos significados que R1, R2, R3, R4 y R5 antes mencionados, respectivamente, con la condición de que cuando R2A y R3A son los mismos sean -CONHR8B (en el que R8B representa un alquilo inferior sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido), y {wherein R1A, R2A, R3A, R4A and R5A have the same meanings as R1, R2, R3, R4 and R5 mentioned above, respectively, with the proviso that when R2A and R3A are the same they are -CONHR8B (in the R8B represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, or substituted or unsubstituted aryl), and

(i) (i): R4A es un átomo de hidrógeno o R4A is a hydrogen atom or

(ii) (ii): uno de R4A y RSA es alquilo inferior sustituido o no sustituido, el otro de R4A y RSA sólo representa cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido o alquinilo inferior sustituido o no sustituido [con tal que one of R4A and RSA is substituted or unsubstituted lower alkyl, the other of R4A and RSA only represents substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl or substituted or unsubstituted lower alkynyl [provided

(a) (to): cuando R1A, R2A y R3A son átomos de hidrógeno y uno de R4A y R5A es metilo, when R1A, R2A and R3A are hydrogen atoms and one of R4A and R5A is methyl,

el otro de R4A y R5A no sea ninguno de fenilo, 4-nitrofenilo, 4-aminofenilo, 4-bromofenilo, 3-nitrofenilo y 4-metoxi-3nitrofenilo, the other of R4A and R5A is none of phenyl, 4-nitrophenyl, 4-aminophenyl, 4-bromophenyl, 3-nitrophenyl and 4-methoxy-3-nitrophenyl,

(b) (b): cuando R1A y R2A son átomos de hidrógeno, R3A es acetilo, y when R1A and R2A are hydrogen atoms, R3A is acetyl, and

(i) (i): y uno de R4A y R5A es metilo, and one of R4A and R5A is methyl,

R4A R5A R4A R5A

el otro de y no es ninguno de metilo, etilo, fenilo, 4-metoxifenilo, 2-naftilsulfonilmetilo, 4-bromofenilsulfonilmetilo, y the other of y is none of methyl, ethyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, 2-naphthylsulfonylmethyl, 4-bromophenylsulfonylmethyl, and

(ii) (ii): y R4A es un átomo de hidrógeno, R5A no es ninguno de fenilo, 4-nitrofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo 4-dimetilaminofenilo y piridilo, and R4A is a hydrogen atom, R5A is none of phenyl, 4-nitrophenyl, 4-chlorophenyl, 4-methoxyphenyl 4-dimethylaminophenyl and pyridyl,

(c) (C): cuando R1A es un átomo de hidrógeno, R2A y R3A son acetilo, when R1A is a hydrogen atom, R2A and R3A are acetyl,

(i) (i): y uno de R4A y R5A es metilo, el otro de R4A y R5A no es ninguno de metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, heptilo, fenilo, bencilo, acetilmetilo, tbutoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, 4-bromofenilsulfonilmetilo, 4-clorofenilsulfonilmetilo, 3,4-diclorofenilsulfonilmetilo, 3,4-diclorofenil-sulfoniletilo, 3,4-dimetilfenilsulfonilmetilo, fenilsulfonilmetilo, 4-metilfenil-sulfonilmetilo, 4-metilfenilsulfoniletilo, 4-(acetilamino)fenilsulfoniletilo, 4-bromofenilsulfoniletilo, 2-(4-metilfenil-sulfonil)-2-feniletilo, 2-(4-metilfeniltio)-2-feniletilo, 2-naftilsulfoniletilo, 2-naftilsulfonilmetilo, fenetilo, 3-benzoiloxifenilo, 2-oxo-2H-1benzopiran-3-ilo, 2-furilo, 5-nitro-2-furilo, 5-metil-2-furilo, 2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 3-acetoxifenilo, 3-nitrofenilo, 4nitrofenilo, 4-fluorofenilo, 3-acetilaminofenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-etilfenilo, 4-metilfenilo, 4-bromofenilo, and one of R4A and R5A is methyl, the other of R4A and R5A is none of methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl, heptyl, phenyl, benzyl, acetylmethyl, tbutoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, 4-bromophenylsulfonylmethyl, 4-chlorophenylsulfonylmethyl, 3,4-dichlorophenylsulfon, 3,4-dichlorophenylsulfon-3,4 dichlorophenyl sulfonylethyl, 3,4-dimethylphenylsulfonylmethyl, phenylsulfonylmethyl, 4-methylphenyl sulfonylmethyl, 4-methylphenylsulfonylethyl, 4- (acetylamino) phenylsulfonylethyl, 4-bromophenylsulfonylethyl, 2- (4-methylphenyl sulfonyl) -2-phenylethyl, 2- (4-Methylphenylthio) -2-phenylethyl, 2-naphthylsulfonylethyl, 2-naphthylsulfonylmethyl, phenethyl, 3-benzoyloxyphenyl, 2-oxo-2H-1benzopyran-3-yl, 2-furyl, 5-nitro-2-furyl, 5-methyl-2-furyl, 2-thienyl, 5-chloro-2-thienyl, 3-acetoxyphenyl, 3-nitrophenyl, 4-nitrophenyl, 4-fluorophenyl, 3-acetylaminophenyl, 4-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-ethylphenyl, 4-methylphenyl, 4-bromophenyl,

4-nonilfenilo, 4-fenilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, metilbenzoimidazol-2-ilamino)fenilo, 3-piridilo, acetilaminofenilsulfonilmetilo, 4-nonylphenyl, 4-phenylphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, methylbenzoimidazol-2-ylamino) phenyl, 3-pyridyl, acetylaminophenylsulfonylmethyl,: 1,3-benzodioxol-5-ilo, 2-naftilo, 2-acetilam 4-(benzoimidazol-2-ilamino)fenilo, ino-4-acetil-1,3,4-tiadiazolin-5-ilo y 4-(14 1,3-benzodioxol-5-yl, 2-naphthyl, 2-acetylamm 4- (benzoimidazol-2-ylamino) phenyl, ino-4-acetyl-1,3,4-thiadiazolin-5-yl and 4- (14

(ii) y uno de R4A y R5A es fenilo, (ii) and one of R4A and R5A is phenyl,

el otro R4A y R5A no es ninguno de fenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-nitrofenilo, etoxicarbonilmetilo, isobutilo, s-butilo, n-butilo y acetilaminometillo, the other R4A and R5A is none of phenyl, 4-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 4-nitrophenyl, ethoxycarbonylmethyl, isobutyl, s-butyl, n-butyl and acetylaminomethyl,

(iii) y uno de R4A y R5A es 2-acetoxifenilo, el otro R4A y R5A no es 2-feniletilo, (iii) and one of R4A and R5A is 2-acetoxyphenyl, the other R4A and R5A is not 2-phenylethyl,

(iv) (iv): y R4A es un átomo de hidrógeno o 4-metoxifenilo, R5A no es 4-metoxifenilo, and R4A is a hydrogen atom or 4-methoxyphenyl, R5A is not 4-methoxyphenyl,

(v) (v): y R4A es un átomo de hidrógeno, R5A no es ninguno de fenilo, 4-nitrofenilo, 4-clorofenilo, 4-dimetilaminofenilo y piridilo, and R4A is a hydrogen atom, R5A is none of phenyl, 4-nitrophenyl, 4-chlorophenyl, 4-dimethylaminophenyl and pyridyl,

(vi) (saw): y R4A y R5A se combinan representando -(CH2)m1-Q-(CH2)m2-(en el que m1, m2 y Q tienen los mismos significados antes mencionados, respectivamente), se excluye -(CH2)m1-Q-(CH2)m2-en el que Q es un enlace simple y la suma de m1 y m2 es 5, and R4A and R5A combine representing - (CH2) m1-Q- (CH2) m2- (in which m1, m2 and Q have the same meanings mentioned above, respectively), Excludes - (CH2) m1-Q- (CH2) m2-in which Q is a simple bond and the sum of m1 and m2 is 5,

(vii) y uno de R4A y R5A es 1,2,3-triacetoxipropilo, el otro de R4A y RSA no es 3,4-dihidro-3-oxo-2-quinoxalinilo, y (vii) and one of R4A and R5A is 1,2,3-triacetoxypropyl, the other of R4A and RSA is not 3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinyl, and

(viii) y uno de R4A y R5A es etilo, el otro de R4A y R5A no es etilo, (viii) and one of R4A and R5A is ethyl, the other of R4A and R5A is not ethyl,

(d) (d): cuando R1A y R3A son átomos de hidrógeno, y when R1A and R3A are hydrogen atoms, and

(i) (i): R2A y R3A son lo mismo, esto es, propionilo o benzoílo, o R2A and R3A are the same, that is, propionyl or benzoyl, or

(ii) (ii): R2A es propionilo y R3A es acetilo, R5A R2A is propionyl and R3A is acetyl, R5A

no es fenilo, It is not phenyl,

(e) (and): cuando R1A y R3A son átomos de hidrógeno,R2A es acetilo y uno de R4A y R5A es metilo, el otro de R4A y R5A no es fenilo ni 3,4-diclorofenilsulfoniletilo, when R1A and R3A are hydrogen atoms, R2A is acetyl and one of R4A and R5A is methyl, the other of R4A and R5A is not phenyl or 3,4-dichlorophenylsulfonylethyl,

(f) (F): cuando R1A es fenilo, R2A y R3A son acetilo, when R1A is phenyl, R2A and R3A are acetyl,

(i) (i): y uno de R4A y R5A es metilo, el otro de R4A y R5A no es ninguno de 4-acetoxi-6-metil-2-oxo-2H-piran-3-ilo o 2-oxo-2-H-1-benzopiran-3-ilo, y and one of R4A and R5A is methyl, the other of R4A and R5A is none of 4-acetoxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-yl or 2-oxo-2-H-1-benzopyran-3-yl, and

(ii) (ii): y R4A es fenilo, R5A no es fenilo, and R4A is phenyl, R5A is not phenyl,

(g) (g): cuando R1A es metilo, R2A y R3A son acetilo, when R1A is methyl, R2A and R3A are acetyl,

(i) (i): y R4A es un átomo de hidrógeno, R5A no es fenilo, (ii)y uno de R4A y R5A es metilo, el otro de R4A y R5A no es etoxicarboniletilo ni etoxicarbonilpropilo, and R4A is a hydrogen atom, R5A is not phenyl, (ii) and one of R4A and R5A is methyl, the other of R4A and R5A is not ethoxycarbonylethyl or ethoxycarbonylpropyl,

(h) (h): cuando R1A , R2A y R4A son metilo y R5A es piridilo, R3A no es –CORC (en el que RC representa metilo, clorometilo, metoxi, etoxicarbonilmetilo o etoxicarboniletenilo), when R1A, R2A and R4A are methyl and R5A is pyridyl, R3A is not -CORC (in which RC represents methyl, chloromethyl, methoxy, ethoxycarbonylmethyl or ethoxycarbonyletenyl),

(j) (j): cuando uno de R1A y R2A es un átomo de hidrógeno, el otro de R1A y R2A es etilo, y when one of R1A and R2A is a hydrogen atom, the other of R1A and R2A is ethyl, and

R3A es un átomo de hidrógeno o acetilo, R3A is a hydrogen or acetyl atom,

R4A y R5A no son metilo al mismo tiempo, R4A and R5A are not methyl at the same time,

(k) cuando R1A es 4-clorofenilo, (k) when R1A is 4-chlorophenyl,

R2A es un átomo de hidrógeno R2A is a hydrogen atom

y uno de R4A y R5A es metilo, and one of R4A and R5A is methyl,

el otro de R4A y R5A no es (-metilbenzoimidazol-2-ilamino)fenilo y R3A no es acetilo, the other of R4A and R5A is not (-methylbenzoimidazol-2-ylamino) phenyl and R3A is not acetyl,

(m) cuando R1A es fenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo o 4-metoxifenilo, (m) when R1A is phenyl, 4-chlorophenyl, 4-methylphenyl or 4-methoxyphenyl,

R2A es un átomo de hidrógeno y R2A is a hydrogen atom and

R4A y R5A son metilo, R4A and R5A are methyl,

R3A no es acetilo, ni 4-clorofenoxiacetilo, ni 2-clorofenoxiacetilo, ni 3-metilfenoxiacetilo ni fenilaminocarbonilo, R3A is not acetyl, nor 4-chlorophenoxyacetyl, nor 2-chlorophenoxyacetyl, nor 3-methylphenoxyacetyl or phenylaminocarbonyl,

(n) (n): cuando R2A y R3A son acetilo, when R2A and R3A are acetyl,

uno de R4A y R5A es metilo, one of R4A and R5A is methyl,

(i) (i): y el otro de R4A y R5A es 1H-benzotriazol-1-ilmetilo, R1A no es ciclohexilo, bencilo, fenilo, 2-metilfenilo ni 4-metoxifenilo, and the other one of R4A and R5A is 1H-benzotriazol-1-ylmethyl, R1A is not cyclohexyl, benzyl, phenyl, 2-methylphenyl or 4-methoxyphenyl,

(ii) (ii): y el otro de R4A y R5A es -2-metilbenzoimidazol-1-ilmetil o 2-etilbenzoimidazol-1-ilmetilo, R1A no es ciclohexilo, ni fenilo ni 4-bromofenilo, and the other one of R4A and R5A is -2-methylbenzoimidazol-1-ylmethyl or 2-ethylbenzoimidazol-1-ylmethyl, R1A is not cyclohexyl, or phenyl or 4-bromophenyl,

(o) (or): cuando R1A es un átomo de hidrógeno, R2A es acetilo y R4A y R5A son metilo, R3A no es benzoílo, when R1A is a hydrogen atom, R2A is acetyl and R4A and R5A are methyl, R3A is not benzoyl,

(p)cuando uno de R1A y R2A es un átomo de hidrógeno, el otro de R1A y R2A es metilo, y R4A y R5A son ambos metilo o ambos etilo, (p) when one of R1A and R2A is a hydrogen atom, the other of R1A and R2A is methyl, and R4A and R5A are both methyl or both ethyl,

R3A R3A

no es acetilo, ni benzoílo, ni pivaloílo, ni 3-nitrobenzoílo, ni 2-fluorobenzoílo, ni 4-fluorobenzoílo, ni 2-trimetilbenzoílo ni 3-trifluorometilbenzoílo, y it is not acetyl, nor benzoyl, nor pivaloyl, nor 3-nitrobenzoyl, nor 2-fluorobenzoyl, nor 4-fluorobenzoyl, nor 2-trimethylbenzoyl nor 3-trifluoromethylbenzoyl, and

(q) cuando R1A es metilo, R2A es metilaminocarbonilo, y R4A y R5A son ambos metilo o ambos etilo, (q) when R1A is methyl, R2A is methylaminocarbonyl, and R4A and R5A are both methyl or both ethyl,

R3A R3A

no es acetilo, ni benzoílo, ni pivaloílo, ni 2-fluorobenzoílo, ni 4-fluorobenzoílo, ni 2-trimetilbenzoílo ni 4trifluoroetilbenzoílo]}. it is not acetyl, nor benzoyl, nor pivaloyl, nor 2-fluorobenzoyl, nor 4-fluorobenzoyl, nor 2-trimethylbenzoyl nor 4trifluoroethylbenzoyl]}.

En los procedimientos de preparación descritos seguidamente, cuando el grupo definido cambia en las condiciones del procedimiento seguido, o el procedimiento es inapropiado para aplicarlo, el compuesto deseado se puede obtener usando la protección y desprotección de los grupos que se usan ordinariamente en la química de síntesis orgánica [por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1981)] y similares. Además, el orden de las etapas para introducir un sustituyente y similares se puede cambiar si es necesario. In the preparation procedures described below, when the defined group changes under the conditions of the procedure followed, or the procedure is inappropriate to apply it, the desired compound can be obtained using the protection and deprotection of the groups ordinarily used in the chemistry of organic synthesis [eg, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, John Wiley & Sons Inc. (1981)] and the like. In addition, the order of the steps to introduce a substituent and the like can be changed if necessary.

El Compuesto (I) se puede preparar de acuerdo con las siguientes etapas de reacción. Compound (I) can be prepared according to the following reaction steps.

El Compuesto (IA) también se puede preparar de manera similar a los procedimientos de preparación del Compuesto (I) que se muestran seguidamente. Compound (IA) can also be prepared in a manner similar to the preparation procedures of Compound (I) shown below.

Procedimiento de preparación 1 Preparation Procedure 1

Entre el Compuesto (I), el Compuesto (Ia) en el que R2 es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, o cicloalquilo sustituido o no sustituido, o R1 y R2 están combinados formando un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido junto con el átomo de nitrógeno adyacente, y R3 es –C(=O)R6A, se puede obtener a partir del Compuesto (II) y el Compuesto (III) a través del Compuesto (IV) de acuerdo con procedimientos conocidos [por ejemplo, J. Heterocyclic Chem., v ol. 21, pág. 599 (1984) y similares]: Among Compound (I), Compound (Ia) in which R2 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, or substituted or unsubstituted cycloalkyl, or R1 and R2 are combined forming a substituted or unsubstituted heterocyclic group together with the adjacent nitrogen atom, and R3 is -C (= O) R6A, can be obtained from Compound (II) and Compound (III) a through Compound (IV) according to known procedures [eg, J. Heterocyclic Chem., v ol. 21, p. 599 (1984) and the like]:

imagen2image2

(en la que R1, R4, R5, R6 y R6A tienen los mismos significados dados antes, respectivamente, X1 es un átomo de (where R1, R4, R5, R6 and R6A have the same meanings given before, respectively, X1 is an atom of

5 cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y R2a representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, o cicloalquilo sustituido o no sustituido entre la definición del R2 antes definido, o R1 y R2a se combinan formando un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido junto con el átomo de nitrógeno adyacente). 5 chlorine, a bromine atom or an iodine atom, and R2a represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, or substituted or unsubstituted cycloalkyl between definition of the R2 defined above, or R1 and R2a combine to form a substituted or unsubstituted heterocyclic group together with the adjacent nitrogen atom).

Procedimiento de preparación 2 Preparation Procedure 2

10 Entre el Compuesto (I), el Compuesto (Ib) en el que R2 y R3 son –C(=O)R6B (en el que R6B tiene el mismo significado que el R6 antes mencionado) se puede obtener a partir del Compuesto (IVa) entre el Compuesto (IV) preparado por el procedimiento de preparación 1 en el que R2a es un átomo de hidrógeno, y el Compuesto (Va) o el Compuesto (Vb) de acuerdo con procedimientos conocidos [por ejemplo, J. Bangladesh Chem. Soc,., vol. 5, pág. Between Compound (I), Compound (Ib) in which R2 and R3 are -C (= O) R6B (in which R6B has the same meaning as R6 mentioned above) can be obtained from Compound ( IVa) between Compound (IV) prepared by the preparation process 1 in which R2a is a hydrogen atom, and Compound (Va) or Compound (Vb) according to known procedures [eg J. Bangladesh Chem Soc., Vol. 5, p.

imagen4image4

(en el que R1, R4, R5 y R6 tienen los mismos significados mencionados antes, respectivamente). (in which R1, R4, R5 and R6 have the same meanings mentioned above, respectively).

Procedimiento de preparación 3 Preparation Procedure 3

Entre los Compuestos (Ia), el Compuesto (Ic) en el que R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es C(=O)Rm se puede Among Compounds (Ia), Compound (Ic) in which R2 is a hydrogen atom and R3 is C (= O) Rm can be

imagen5image5

(en el que R1, R4, R5, R6A y R6B tienen los mismos significados mencionados antes, respectivamente). 5 (in which R1, R4, R5, R6A and R6B have the same meanings mentioned above, respectively). 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

35 35

El Compuesto (Ic) se puede obtener por tratamiento del Compuesto (Ib) en un disolvente inerte, por ejemplo N,Ndimetilformamida y similares, en presencia de una base apropiada tal como hidruro sódico y similares, a una temperatura entre 0 ºC y 80 ºC durante 10 minutos a 10 horas. La base preferiblemente se usa en una cantidad de 1 a 5 equivalentes respecto al Compuesto (Ib). Compound (Ic) can be obtained by treating Compound (Ib) in an inert solvent, for example N, N-dimethylformamide and the like, in the presence of an appropriate base such as sodium hydride and the like, at a temperature between 0 ° C and 80 ° C for 10 minutes to 10 hours. The base is preferably used in an amount of 1 to 5 equivalents with respect to Compound (Ib).

Alternativamente, el Compuesto (Ic) se puede obtener también por el procedimiento siguiente. Alternatively, Compound (Ic) can also be obtained by the following procedure.

El Compuesto (Ic) se puede obtener por tratamiento del Compuesto (Ib) en un disolvente inerte, por ejemplo etanol acuoso o anhidro, acetonitrilo, cloroformo y similares, en presencia de una base apropiada tal como hidrazina monohidratada, hidróxido sódico acuoso y similares, a una temperatura de 0 ºC y 50 ºC durante 1 a 10 horas. Preferiblemente la base se usa en una cantidad de 2 a 10 equivalentes respecto al Compuesto (Ib). Compound (Ic) can be obtained by treating Compound (Ib) in an inert solvent, for example aqueous or anhydrous ethanol, acetonitrile, chloroform and the like, in the presence of an appropriate base such as hydrazine monohydrate, aqueous sodium hydroxide and the like, at a temperature of 0 ° C and 50 ° C for 1 to 10 hours. Preferably the base is used in an amount of 2 to 10 equivalents with respect to Compound (Ib).

El Compuesto (Ic) se puede obtener también por el siguiente procedimiento. Compound (Ic) can also be obtained by the following procedure.

El Compuesto (Ic) se puede obtener por tratamiento del Compuesto (Ib) en un disolvente tal como metanol, tbutanol y similares, en presencia de un agente reductor tal como borohidruro sódico y similares y, si es necesario, en presencia de cloruro de cerio heptahidratado y similares, a una temperatura entre -10 ºC y 100 ºC durante 0,1 a 15 horas. Preferiblemente, el agente reductor se usa en una cantidad de 1 a 200 equivalentes respecto al Compuesto (Ib). Compound (Ic) can be obtained by treating Compound (Ib) in a solvent such as methanol, tbutanol and the like, in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride and the like and, if necessary, in the presence of cerium chloride heptahydrate and the like, at a temperature between -10 ° C and 100 ° C for 0.1 to 15 hours. Preferably, the reducing agent is used in an amount of 1 to 200 equivalents with respect to Compound (Ib).

Procedimiento de preparación 4 Preparation Procedure 4

Entre los Compuestos (I), el Compuesto (Ie) en el que R2 es –C(=O)R6 y R3 es –C(=O)R6A se puede obtener por la etapa siguiente a partir del Compuesto (Ic) obtenido por el Procedimiento de preparación 1 o 3. Among Compounds (I), Compound (Ie) in which R2 is –C (= O) R6 and R3 is –C (= O) R6A can be obtained by the following step from Compound (Ic) obtained by Preparation Procedure 1 or 3.

imagen2image2

(en el que R1, R4, R5, R6 y R6A tienen los mismos significados mencionados antes, respectivamente, y X2 tiene el mismo significado que el antes mencionado X1). (where R1, R4, R5, R6 and R6A have the same meanings mentioned above, respectively, and X2 has the same meaning as the aforementioned X1).

El Compuesto (Ia) se puede obtener dejando que el Compuesto (Ic) reaccione con el Compuesto (VA) o el Compuesto (VB) en un disolvente inerte, por ejemplo acetona, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, diclorometano y similares, en presencia de una base apropiada tal como piridina, 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), hidruro sódico y similares a una temperatura entre 0 ºC y 120 ºC durante 2 a 12 horas. La base y el Compuesto (VA) o el Compuesto (VB) se usan preferiblemente en una cantidad de 1 a 3 equivalentes respecto al Compuesto (Ic). Compound (Ia) can be obtained by allowing Compound (Ic) to react with Compound (VA) or Compound (VB) in an inert solvent, for example acetone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dichloromethane and the like, in presence of an appropriate base such as pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine (DMAP), sodium hydride and the like at a temperature between 0 ° C and 120 ° C for 2 to 12 hours. The base and Compound (VA) or Compound (VB) are preferably used in an amount of 1 to 3 equivalents with respect to Compound (Ic).

Procedimiento de preparación 5 Preparation Procedure 5

Entre los Compuestos (I), el Compuesto (If), en el que R2 es –SO2R14 y R3 es –C(=O)R6A, se puede obtener a partir del Compuesto (Ic) preparado por el Procedimiento de preparación 1 o 3 por el procedimiento descrito en, por ejemplo, Shin-Jikken-Kagaku-Koza (New Experiment Chemistry Lecture) vol. 14, pág. 1803 (Maruzen, 1978): Among Compounds (I), Compound (If), in which R2 is –SO2R14 and R3 is –C (= O) R6A, can be obtained from Compound (Ic) prepared by Preparation Procedure 1 or 3 by the procedure described in, for example, Shin-Jikken-Kagaku-Koza (New Experiment Chemistry Lecture) vol. 14, p. 1803 (Maruzen, 1978):

imagen2image2

(en el que R1, R4, R5, R6A y R14 tienen los mismos significados mencionados antes, respectivamente, y X3 tiene el mismo significado que el antes mencionado X1). (where R1, R4, R5, R6A and R14 have the same meanings mentioned above, respectively, and X3 has the same meaning as the aforementioned X1).

Procedimiento de preparación 6 Preparation Procedure 6

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

35 35

Entre los Compuestos (I), el Compuesto (Ig) en el que R2 es –NR11R12 y R3 es –C(=O)R6A se puede obtener a partir del Compuesto (VII) preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Indian J. Chem., Section B, vol. 31(B), pág. 547 (1992), de acuerdo con los procedimientos descritos en, por ejemplo, Indian J. Chem. Section B, vol. 31B Among Compounds (I), Compound (Ig) in which R2 is -NR11R12 and R3 is -C (= O) R6A can be obtained from Compound (VII) prepared according to the procedure described in Indian J. Chem., Section B, vol. 31 (B), p. 547 (1992), according to the procedures described in, for example, Indian J. Chem. Section B, vol. 31B

imagen6image6

(en el que R1, R4, R5, R6A, R11 y R12 tienen los mismos significados mencionados antes, respectivamente). (in which R1, R4, R5, R6A, R11 and R12 have the same meanings mentioned above, respectively).

Procedimiento de preparación 7 Preparation Procedure 7

Entre los Compuestos (Ie), el Compuesto (Ie-b) en el que R1 es alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, o cicloalquilo sustituido o no sustituido, se puede obtener por la etapa siguiente a partir del Compuesto (Ie), en el que R1 es un átomo de hidrógeno, preparado por el Procedimiento de preparación 4: Among Compounds (Ie), Compound (Ie-b) in which R1 is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, or substituted or unsubstituted cycloalkyl, can be obtained by the following step from Compound (Ie), in which R1 is a hydrogen atom, prepared by Preparation Procedure 4:

imagen2image2

(en el que R4, R5, R6 y R6A tienen los mismos significados mencionados antes, respectivamente, X4 tiene el mismo significado mencionado antes para X1 y R1a representa alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, o cicloalquilo sustituido o no sustituido según se ha definido antes para R1). (wherein R4, R5, R6 and R6A have the same meanings mentioned above, respectively, X4 has the same meaning mentioned above for X1 and R1a represents substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted lower alkenyl or unsubstituted, or substituted or unsubstituted cycloalkyl as defined above for R1).

El Compuesto (Ie-b) se puede obtener dejando que el Compuesto (Ie-a) reaccione con el Compuesto (VIII) en un disolvente inerte, por ejemplo N,N-dimetilformamida y similares, en presencia de una base apropiada tal como hidruro sódico, a una temperatura entre 0 ºC y la temperatura ambiente durante 1 a 24 horas. Preferiblemente la base y el Compuesto (VIII) se usan en cantidades de 2 a 3 equivalentes, respectivamente, respecto al Compuesto (Ie-a). Compound (Ie-b) can be obtained by allowing Compound (Ie-a) to react with Compound (VIII) in an inert solvent, for example N, N-dimethylformamide and the like, in the presence of an appropriate base such as hydride sodium, at a temperature between 0 ° C and room temperature for 1 to 24 hours. Preferably the base and Compound (VIII) are used in amounts of 2 to 3 equivalents, respectively, with respect to Compound (Ie-a).

Procedimiento de preparación 8 Preparation Procedure 8

Entre los Compuestos (I), el Compuesto (Ih) en el que R3 es un átomo de hidrógeno se puede obtener por el procedimiento descrito en, por ejemplo, Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, vol. 122, pág. 307 (1997) y Chem. Ber., vol. 123, Pág. 691 (1990) y similares, o los procedimientos similares a los procedimientos antes mencionados. Among Compounds (I), Compound (Ih) in which R3 is a hydrogen atom can be obtained by the procedure described in, for example, Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, vol. 122, p. 307 (1997) and Chem. Ber., Vol. 123, p. 691 (1990) and the like, or procedures similar to the aforementioned procedures.

Procedimiento de preparación 9 Preparation Procedure 9

Entre los Compuestos (I), el Compuesto (Ij) en el que R2 y/o R3 es –C(=O)R6 y/o –C(=S)R6A, respectivamente, se puede obtener por hidrocarbilación del Compuesto (Ik) en el que el correspondiente R2 y/o R3 es –C(=O)R6 y/o – C(=O)R6A, respectivamente, entre el Compuesto (Ia) y el Compuesto (Ih) obtenidos por los antes mencionados Procedimientos de preparación 1 a 7. Among Compounds (I), Compound (Ij) in which R2 and / or R3 is –C (= O) R6 and / or –C (= S) R6A, respectively, can be obtained by hydrocarbilation of Compound (Ik ) in which the corresponding R2 and / or R3 is –C (= O) R6 and / or - C (= O) R6A, respectively, between Compound (Ia) and Compound (Ih) obtained by the aforementioned Procedures Preparation 1 to 7.

Por ejemplo, el Compuesto (Ij) se puede obtener por tratamiento del Compuesto (Ik) en un disolvente tal como tolueno y tetrahidrofurano, con un agente de tiocarbonilación apropiado tal como 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4difofetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson), pentasulfuro de fósforo y similares, a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente, durante 1 a 24 horas. El agente de tiocarbonilación preferiblemente se usa en una cantidad de 2 a 10 equivalentes respecto al Compuesto (Ik). For example, Compound (Ij) can be obtained by treating Compound (Ik) in a solvent such as toluene and tetrahydrofuran, with an appropriate thiocarbonylating agent such as 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3- dithia-2,4-diphethane-2,4-disulfide (Lawesson's reagent), phosphorus pentasulfide and the like, at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent, for 1 to 24 hours. The thiocarbonylating agent is preferably used in an amount of 2 to 10 equivalents with respect to Compound (Ik).

Procedimiento de preparación 10 Preparation Procedure 10

5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

35 35

40 40

45 Four. Five

Entre los Compuestos (I), el Compuesto (Im) en el que R3 es –C(=O)R6A y R1 y R2f están combinados formando un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido junto con el átomo de nitrógeno adyacente, se puede obtener por la etapa siguiente a partir del Compuesto (In) en el que R1 y R2a son átomos de hidrógeno entre el Compuesto (Ia) preparado por el Procedimiento de preparación 1, o a partir del Compuesto (In) en el que R1 es un átomo de hidrógeno entre el Compuesto (Ic) preparado por el Procedimiento de preparación 3: Among Compounds (I), Compound (Im) in which R3 is -C (= O) R6A and R1 and R2f are combined to form a substituted or unsubstituted heterocyclic group together with the adjacent nitrogen atom, can be obtained by the next step from Compound (In) in which R1 and R2a are hydrogen atoms between Compound (Ia) prepared by Preparation Procedure 1, or from Compound (In) in which R1 is a hydrogen atom between Compound (Ic) prepared by Preparation Procedure 3:

imagen2image2

(en el que R4, R5 y R6A tienen los mismos significados mencionados antes, respectivamente, X5 tiene el mismo significado que el antes mencionado X1, R1b y R2b representan un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente, teniendo el mencionado grupo heterocíclico formado con el átomo de nitrógeno adyacente el mismo significado que el antes mencionado grupo heterocíclico (vii) formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente, y teniendo el sustituyente del grupo heterocíclico sustituido formado junto el átomo de nitrógeno adyacente el mismo significado que el antes mencionado sustituyente (xiii) del grupo heterocíclico). (wherein R4, R5 and R6A have the same meanings mentioned above, respectively, X5 has the same meaning as the aforementioned X1, R1b and R2b represent a substituted or unsubstituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom, having said heterocyclic group formed with the adjacent nitrogen atom the same meaning as the aforementioned heterocyclic group (vii) formed together with the adjacent nitrogen atom, and having the substituted heterocyclic group substituent formed together with the adjacent nitrogen atom the same meaning than the aforementioned substituent (xiii) of the heterocyclic group).

El Compuesto (Ip) se puede obtener a partir del Compuesto (In) por los procedimientos descritos en, por ejemplo, Chem. Commun., vol. 8, pág. 873 (1998) y similares, o los procedimientos similares a los procedimientos antes mencionados. Compound (Ip) can be obtained from Compound (In) by the procedures described in, for example, Chem. Commun., Vol. 8, p. 873 (1998) and the like, or procedures similar to the aforementioned procedures.

El Compuesto (Im) se puede obtener dejando que el Compuesto (Ip) reaccione con el Compuesto (IX) en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano y similares, a una temperatura entre 0 ºC y 100 ºC durante 10 minutos a 24 horas. Prefreiblemente, el Compuesto (IX) se usa en una cantidad de 2 a 50 equivalentes respecto al Compuesto (Ip). Compound (Im) can be obtained by allowing Compound (Ip) to react with Compound (IX) in an inert solvent, for example dichloromethane and the like, at a temperature between 0 ° C and 100 ° C for 10 minutes to 24 hours. Preferably, Compound (IX) is used in an amount of 2 to 50 equivalents with respect to Compound (Ip).

Alternativamente, el Compuesto (Im) se puede obtener también a partir del Compuesto (Ie-c) en el que R1 es un átomo de hidrógeno y R6 es un grupo alquilo sustituido con halógeno entre el Compuesto (Ie) preparado por el Procedimiento de preparación 4, por el procedimiento descrito en, por ejemplo, Synthesis-Stuttgart, vol. 5, pág. 420 (1991) o los procedimientos similares al procedimiento antes mencionado. Alternatively, Compound (Im) can also be obtained from Compound (Ie-c) in which R1 is a hydrogen atom and R6 is a halogen substituted alkyl group between Compound (Ie) prepared by the Preparation Procedure 4, by the procedure described in, for example, Synthesis-Stuttgart, vol. 5, p. 420 (1991) or procedures similar to the aforementioned procedure.

Además, el Compuesto (Im) se puede obtener también a partir del Compuesto (Ie-d) en el que R1 es un átomo de hidrógeno y R6 es un grupo alquilo sustituido con halógeno entre el Compuesto (Ie) por el procedimiento descrito en, por ejemplo, Shin-Jikken-Kagazu-Koza (New Experiment Chemistry Lecture) vol 14, pág. 1174 (Maruzen 1978) y similares, o procedimientos similares a loa procedimientos antes mencionados. In addition, Compound (Im) can also be obtained from Compound (Ie-d) in which R1 is a hydrogen atom and R6 is a halogen substituted alkyl group between Compound (Ie) by the procedure described in, for example, Shin-Jikken-Kagazu-Koza (New Experiment Chemistry Lecture) vol 14, p. 1174 (Maruzen 1978) and the like, or procedures similar to the aforementioned procedures.

Además, entre los Compuestos (I), el Compuesto (Ij-a) en el que R3 es –C(=S)R4 y R1 y R2 están combinados formando un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido junto con el átomo de nitrógeno adyacente se puede obtener a partir del Compuesto (Im) de manera similar al Procedimiento de preparación 9 antes mencionado. In addition, among Compounds (I), Compound (Ij-a) in which R3 is -C (= S) R4 and R1 and R2 are combined to form a substituted or unsubstituted heterocyclic group together with the adjacent nitrogen atom. it can be obtained from Compound (Im) in a manner similar to the Preparation Procedure 9 mentioned above.

En el Compuesto (I), la conversión del grupo funcional contenido en R1, R2, R3, R4 o R5, puede realizarse también por las etapas antes mencionadas o también por los procedimientos conocidos [por ejemplo, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock (1989) y similares]. In Compound (I), the conversion of the functional group contained in R1, R2, R3, R4 or R5 can also be carried out by the aforementioned steps or also by the known procedures [eg, Comprehensive Organic Transformations, RC Larock (1989 ) and the like].

El Compuesto (I) que tiene el grupo funcional deseado en la posición deseada se puede obtener mediante una combinación apropiada de los procedimientos antes mencionados. Compound (I) having the desired functional group in the desired position can be obtained by an appropriate combination of the aforementioned procedures.

Los intermedios y los compuestos objetivo en los procedimientos de preparación mencionados se pueden purificar y aislar practicando un procedimiento de purificación usado comúnmente en química de síntesis orgánica tal como filtración, extracción, lavado, secado, concentración, recristalización, diversos procedimientos cromatográficos tales como cromatografía de líquidos de alta resolución, cromatografía en capa fina, cromatografía en gel de sílice, y similares. Los intermedios también pueden someterse a la siguiente reacción sin una purificación particular. The intermediates and the target compounds in the mentioned preparation procedures can be purified and isolated by practicing a purification procedure commonly used in organic synthesis chemistry such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatographic procedures such as chromatography of High resolution liquids, thin layer chromatography, silica gel chromatography, and the like. The intermediates can also undergo the following reaction without a particular purification.

Algunos compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros de posición, isómeros geométricos, isómeros ópticos, tautómeros. Los isómeros geométricos, isómeros ópticos, tautómeros y mezclas de los mismos se pueden usar como agente antitumoral de la presente invención. Some compounds of the present invention may exist as position isomers, geometric isomers, optical isomers, tautomers. The geometric isomers, optical isomers, tautomers and mixtures thereof can be used as the antitumor agent of the present invention.

Para obtener una sal del Compuesto (IAi), (IA-vi), (IA-vii) o (IA-viii), cuando el mencionado compuesto se obtiene en forma de sal, se puede purificar tal como es. Cuando el mencionado compuesto se obtiene en forma libre, se puede disolver o poner en suspensión en un disolvente apropiado y añadirlo con un ácido o una base apropiada formando una sal y aislarlo luego. To obtain a salt of Compound (IAi), (IA-vi), (IA-vii) or (IA-viii), when said compound is obtained as a salt, it can be purified as it is. When said compound is obtained in free form, it can be dissolved or suspended in an appropriate solvent and added with an appropriate acid or base forming a salt and then isolating it.

Además, el Compuesto (IAi), (IA-vi), (IA-vii) o (IA-viii) o una sal de él farmacológicamente aceptable puede existir en forma de aductos con agua o diversos disolventes, que también se pueden usar como agente antitumoral de la presente invención. In addition, Compound (IAi), (IA-vi), (IA-vii) or (IA-viii) or a pharmacologically acceptable salt thereof may exist in the form of adducts with water or various solvents, which can also be used as antitumor agent of the present invention.

En las Tablas siguientes se muestran ejemplos específicos de Compuestos (IAi), (IA-vi), (IA-vii) o (IA-viii) Specific examples of Compounds (IAi), (IA-vi), (IA-vii) or (IA-viii) are shown in the following Tables

Tabla 1 Table 1

imagen7image7

Tabla 7 Table 7

imagen8image8

Tabla 8 Tabla 11 Table 8 Table 11

imagen2image2

Ejemplo nº. Example No.: Compuesto n.º R2 R4 Compound No. R2 R4

1 one
1 one: -COCH3 -CH3 (Ejemplo de referencia) -COCH3 -CH3 (Reference example)

5 * Ph: fenilo 5 * Ph: phenyl

Seguidamente se explicará la actividad farmacéutica de Compuestos (I) típicos mediante el ejemplo de ensayo siguiente. Next, the pharmaceutical activity of typical Compounds (I) will be explained by the following test example.

Ejemplo 1 de ensayo: Actividad antiproliferativa en células de cáncer de colon humano HCT 116 Test example 1: Antiproliferative activity in human colon cancer cells HCT 116

10 Se pusieron células HCT 116 (ATC nº. CCL-247) en una placa de microtitulación de 96 pocillos (Nunc, 167008) a una densidad de 1 x 103 células/pocillo. La placa se incubó en una incubadora con 5 % de CO2 a 37 ºC durante 24 horas y luego se añadieron a la placa los compuestos de ensayo diluidos por etapas a 100 ml/pocillo en total, y se incubó la ‘placa seguidamente en una incubadora con 5 % de CO2 a 37 ºC durante 72 horas. Al medio de cultivo se dispensó la mezcla marcadora XTT (ácido 3’-[1-(fenilaminocarbonil)-3,4-tetrazolio]-bis(4-metoxi-6-nitro)benceno10 HCT 116 cells (ATC No. CCL-247) were placed in a 96-well microtiter plate (Nunc, 167008) at a density of 1 x 103 cells / well. The plate was incubated in a 5% CO2 incubator at 37 ° C for 24 hours and then the test compounds diluted in steps at 100 ml / well in total were added to the plate, and the plate was then incubated in an incubator with 5% CO2 at 37 ° C for 72 hours. The XTT (3 ’- [1- (phenylaminocarbonyl) -3,4-tetrazolium] -bis (4-methoxy-6-nitro) benzene marker mixture was dispensed to the culture medium

15 sulfónico hidratado) (Rocha Diagnostics, 1465015) en porciones de 50 ml/pocillo, luego la placa se incubó en una incubadora con 5 % de CO2 a 37 ºC durante 1 hora y seguidamente se midió la absorbancia a 490 nm y 655 nm con un espectrofotómetro de microplacas (Bio-Rad, modelo 550). La actividad inhibidora frente a la proliferación celular se expresó como inhibición de la proliferación del 50 %, IG50. 15 hydrated sulfonic acid) (Rocha Diagnostics, 1465015) in 50 ml / well portions, then the plate was incubated in a 5% CO2 incubator at 37 ° C for 1 hour and then the absorbance at 490 nm and 655 nm was measured with a microplate spectrophotometer (Bio-Rad, model 550). The inhibitory activity against cell proliferation was expressed as 50% proliferation inhibition, IG50.

Procedimiento de cálculo de IG50: El valor (diferencia de la absorbancia) se calculó restando la absorbancia a 655 IG50 calculation procedure: The value (difference in absorbance) was calculated by subtracting the absorbance from 655

20 nm de la absorbancia a 490 nm en cada pocillo. La diferencia de absorbancia obtenida de las células con un compuesto de ensayo se definió como el 100 % y se comparó con la diferencia de absorbancia obtenida de las células tratadas con la solución del compuesto a la concentración conocida, y así se calculó la concentración del compuesto del 50 % de inhibición de la proliferación celular para obtener IG50. 20 nm of the absorbance at 490 nm in each well. The absorbance difference obtained from the cells with a test compound was defined as 100% and compared with the absorbance difference obtained from the treated cells with the solution of the compound at the known concentration, and thus the concentration of the compound was calculated. 50% inhibition of cell proliferation to obtain IG50.

Los resultados de los compuestos típicos ensayados obtenidos en el Ejemplo 1 de ensayo se muestran en la Tabla 25 14. Los Compuestos 170 y 173 presentaron un valor de IG50 inferior a 10 µmol/l. The results of the typical compounds tested obtained in Test Example 1 are shown in Table 25 14. Compounds 170 and 173 had an IG50 value of less than 10 µmol / l.

Tabla 14 Table 14

Compuesto nº. Compound No.: IG50 (µmol/l) IG50 (µmol / l)

1* one*: 1,0 1.0

7* 7 *: 0,48 0.48

18* 18 *: 0,62 0.62

99 99: 0,063 0.063

* (compuestos de referencia) * (reference compounds)

30 Los Compuestos (IA-I), (IA-vi), (IA-vii) y (IA-viii), o una de sus sales farmacológicamente aceptable, se pueden administrar per se, pero generalmente se desea administrarlos en forma de varios preparados farmacéuticos. También los preparados farmacéuticos se usan para animales o seres humanos. Compounds (IA-I), (IA-vi), (IA-vii) and (IA-viii), or one of their pharmacologically acceptable salts, can be administered per se, but generally it is desired to administer them in the form of several Pharmaceutical preparations Pharmaceutical preparations are also used for animals or humans.

Los preparados farmacéuticos de acuerdo con la presente invención pueden comprender como ingrediente activo un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacológicamente aceptable, solo o como mezcla con 35 cualquier otro ingrediente eficaz para el tratamiento. Los preparados farmacéuticos se preparan mezclando el Pharmaceutical preparations according to the present invention may comprise as active ingredient a compound of the invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof, alone or as a mixture with any other ingredient effective for treatment. Pharmaceutical preparations are prepared by mixing the

ingrediente activo con uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables usando cualquier procedimiento bien conocido en el campo técnico de la ciencia farmacéutica. active ingredient with one or more pharmaceutically acceptable carriers using any procedure well known in the technical field of pharmaceutical science.

En cuanto a las vías de administración, se prefiere escoger la vía más eficaz para el tratamiento, tal como la administración oral o la administración parenteral, por ejemplo, administración intravenosa y similares. As for the routes of administration, it is preferred to choose the most effective route for treatment, such as oral administration or parenteral administration, for example, intravenous administration and the like.

Entre los ejemplos de formulaciones figuran comprimidos, inyecciones y similares. Examples of formulations include tablets, injections and the like.

Entre los ejemplos de vehículo farmacéutico usado figuran lactosa, glucosa, hidroxipropilcelulosa, almidón, estearato magnésico, éster de sorbitán de ácido graso, éster de ácido glicérico, poli(alcohol de vinilo), agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, propilenglicol, polietilenglicol etanol y similares. El preparado farmacéutico de acuerdo con la presente invención puede comprender varios otros aditivos tales como excipientes, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes, agentes de isotonicidad y emulsivos. Examples of the pharmaceutical vehicle used include lactose, glucose, hydroxypropyl cellulose, starch, magnesium stearate, fatty acid sorbitan ester, glyceric acid ester, polyvinyl alcohol, distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol, polyethylene glycol ethanol and the like. The pharmaceutical preparation according to the present invention may comprise several other additives such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, isotonicity agents and emulsifiers.

Los compuestos (IA-i), (IA-vi), (IA-vii) y (IA-viii), o una de sus sales farmacológicamente aceptable, generalmente se administran sistémicamente o localmente en forma de un preparado oral o parenteral cuando se usan para los fines antes mencionados. La dosis y la frecuencia de administración pueden variar dependiendo de la forma de administración, la edad y el peso corporal de un paciente, la naturaleza y gravedad de la afección a tratar y factores similares. Generalmente se pueden administrar oralmente o parenteralmente de 0,1 a 1.000 mg/kg, preferiblemente de 0,5 a 500 mg/kg por administración individual para un adulto, una vez al día o unas pocas veces al día, o se pueden administrar intravenosamente de forma continua durante 1 a 24 horas. Sin embargo, la dosis y la frecuencia de administración pueden variar dependiendo de los diversos factores antes mencionados y similares. Compounds (IA-i), (IA-vi), (IA-vii) and (IA-viii), or a pharmacologically acceptable salt thereof, are generally administered systemically or locally in the form of an oral or parenteral preparation when use for the aforementioned purposes. The dose and frequency of administration may vary depending on the form of administration, the age and body weight of a patient, the nature and severity of the condition to be treated and similar factors. Generally they can be administered orally or parenterally from 0.1 to 1,000 mg / kg, preferably from 0.5 to 500 mg / kg by individual administration for an adult, once a day or a few times a day, or they can be administered intravenously. continuously for 1 to 24 hours. However, the dose and frequency of administration may vary depending on the various factors mentioned above and the like.

Mejor modo de la práctica de la invención Best mode of practice of the invention

La presente invención se explicará detalladamente haciendo referencia a los siguientes ejemplos. The present invention will be explained in detail with reference to the following examples.

Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (RMN 1H) usados en los Ejemplos se midieron a 270 o 300 MHz y puede no haberse observado claramente siempre hidrógeno intercambiable dependiendo del compuesto y las condiciones experimentales. Para las descripciones de la multiplicidad de señales se usan las aplicadas generalmente, y el símbolo “a” representa una señal aparente ancha. The proton nuclear magnetic resonance (1 H NMR) spectra used in the Examples were measured at 270 or 300 MHz and interchangeable hydrogen may not always have been clearly observed depending on the compound and experimental conditions. For descriptions of the multiplicity of signals, those generally applied are used, and the symbol "a" represents a wide apparent signal.

Ejemplo 1 (Compuesto 1) (Ejemplo de referencia) Example 1 (Compound 1) (Reference Example)

Etapa 1: Se disolvieron en metanol (30 ml) acetofenona (4,00 g, 33,3 mmol) y tiosemicarbazida (3,15 g, 34,6 mmol). A la solución se añadió ácido clorhídrico (0,1 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua (30 ml) y se recogieron por filtración los cristales depositados. Los cristales depositados se lavaron con agua y diisopropil éter y luego se secaron, obteniéndose acetofenona=tiosemicarbazona (5,64 g, 88 %). Stage 1: Acetophenone (4.00 g, 33.3 mmol) and thiosemicarbazide (3.15 g, 34.6 mmol) were dissolved in methanol (30 ml). To the solution was added hydrochloric acid (0.1 ml) and the mixture was stirred vigorously at room temperature for 15 hours. Water (30 ml) was added to the reaction mixture and the deposited crystals were collected by filtration. The deposited crystals were washed with water and diisopropyl ether and then dried, obtaining acetophenone = thiosemicarbazone (5.64 g, 88%).

RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 7,37-7,40 (m, 3H), 7,91-7,94 (m, 3H), 8,27 (s a, 1H), 10,21 (s a, 1H). 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.30 (s, 3H), 7.37-7.40 (m, 3H), 7.91-7.94 (m, 3H), 8.27 (sa, 1H), 10.21 (sa, 1H).

Etapa 2: La acetofenona=tiosemicarbazona (300 mg, 0,889 mmol) obtenida antes se disolvió en anhídrido acético (1,0 ml, 11 mmol). Después de mantener la solución a reflujo por calentamiento, la solución se enfrió a temperatura ambiente con una agitación vigorosa. A la mezcla de reacción se añadió diisopropil éter (3 ml) y se recogieron por filtración los cristales depositados. Después de poner en suspensión en diisopropil éter los cristales depositados y haber agitado durante 3 horas, se recogieron por filtración los cristales y se secaron, obteniéndose el Compuesto 1 (195 mg, 72 %). Stage 2: Acetophenone = thiosemicarbazone (300 mg, 0.889 mmol) obtained before was dissolved in acetic anhydride (1.0 ml, 11 mmol). After keeping the solution at reflux by heating, the solution was cooled to room temperature with vigorous stirring. To the reaction mixture was added diisopropyl ether (3 ml) and the deposited crystals were collected by filtration. After suspending the deposited crystals in diisopropyl ether and stirring for 3 hours, the crystals were collected by filtration and dried, obtaining Compound 1 (195 mg, 72%).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,01 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 7,24-7,36 (s a, 5H), 11,63 (s a, 1H). 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.01 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 7.24-7.36 (sa, 5H), 11.63 (sa, 1H).

Ejemplo 7 (Compuesto 7) (Ejemplo de referencia) Example 7 (Compound 7) (Reference Example)

Etapa 1: De manera similar a la de la Etapa 1 del Ejemplo 1, se obtuvo acetofenona=4-metiltiosemicarbazona (1,51 g, 77 %) a partir de 4-metiltiosemicarbazida 1,00 g, 9,51 mmol) y acetofenona (1,33 ml, 11,4 mmol). Stage 1: Similar to that of Stage 1 of Example 1, acetophenone = 4-methyl-ammicarbazone (1.51 g, 77%) was obtained from 4-methyl-semicarbazide 1.00 g, 9.51 mmol) and acetophenone (1.33 ml, 11.4 mmol).

Etapa 2: De manera similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 1, se obtuvo el Compuesto 7 (1,03 g, 47 %) a partir de acetofenona=4-metiltiosemicarbazona (1,00 g, 9,51 mmol) obtenida antes. Step 2: Similar to that of Step 2 of Example 1, Compound 7 (1.03 g, 47%) was obtained from acetophenone = 4-methyl-emimerbazone (1.00 g, 9.51 mmol) obtained before.

RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,21 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 7,28-7,36 (m, 5H). 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.21 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.41 (s, 3H) , 7.28-7.36 (m, 5H).

Ejemplo 12 (Compuesto 15) (Ejemplo de referencia) Example 12 (Compound 15) (Reference Example)

Se disolvió en N,N-dimetlformamida (10,0 ml) el Compuesto 7 (550 mg, 1,89 mmol) preparado en el Ejemplo 7. A la solución se añadió hidruro sódico al 60 % (0,23 g, 5,75 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro amónico y luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografñía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano 1/1), obteniéndose el Compuesto 15 (0,31 g, 66 %). Compound 7 (550 mg, 1.89 mmol) prepared in Example 7 was dissolved in N, N-dimethylformamide (10.0 ml). To the solution was added 60% sodium hydride (0.23 g, 5, 75 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous ammonium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-hexane 1/1), obtaining Compound 15 (0.31 g, 66%).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,17 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,91 (d a, J = 5,0 Hz, 3H), 3,92 (s a, 1H), 7,25-7,47 (m, 5H). 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.17 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.91 (da, J = 5.0 Hz, 3H), 3.92 (sa, 1H), 7.25-7.47 (m, 5H).

Ejemplo 14 (Compuesto 17) (Ejemplo de referencia) Example 14 (Compound 17) (Reference example)

De manera similar a la del Ejemplo 12, se obtuvo el Compuesto 17 (580 mg, 71 %) a partir del Compuesto 19 (1,00 g, 3,13 mmol) obtenido en el Ejemplo 16 antes mencionado. Similar to that of Example 12, Compound 17 (580 mg, 71%) was obtained from Compound 19 (1.00 g, 3.13 mmol) obtained in the aforementioned Example 16.

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm):1,13 t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,61 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 4,02 (d a, J = 6,3 Hz, 1H), 7,22-7,38 (m, 5H), 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.13 t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 4.02 (da, J = 6.3 Hz, 1H), 7.22-7.38 (m, 5H),

Ejemplo 15 (Compuesto 18) (Ejemplo de referencia) Example 15 (Compound 18) (Reference Example)

Se disolvió en acetona (2,0 ml) el Compuesto 17 (100 mg, 0,38 mmol) preparado en el Ejemplo 14. A la solución se añadió cloruro de acetilo (0,15 ml, 2,11 mmol) y piridina (0,15 ml, 1,85 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se añadió acetato de etilo y 2 mol/l de hidróxido sódico acuoso y la mezcla se sometió a separación. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, luego se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano = ½), obteniéndose el Compuesto 18 (0,07 g, 59 %). RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,45 n(s, 3H), 7,23-7,42 (m, 5H). Compound 17 (100 mg, 0.38 mmol) prepared in Example 14 was dissolved in acetone (2.0 ml). Acetyl chloride (0.15 ml, 2.11 mmol) and pyridine (to the solution were added) 0.15 ml, 1.85 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. To the mixture was added ethyl acetate and 2 mol / l of aqueous sodium hydroxide and the mixture was subjected to separation. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate, then the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane = ½), obtaining Compound 18 (0.07 g, 59%). 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.45 n (s, 3H), 7.23-7.42 (m, 5H).

Ejemplo 16 (Compuesto 19) (Ejemplo de referencia) Example 16 (Compound 19) (Reference Example)

A acetofenona-4-metiltiosemicarbazona (2,00 g, 9,66 mmol) preparada en la Etapa 1 del Ejemplo 7 se añadió anhídrido propiónico (8,67 ml, 67,6 mmol) y la mezcla se calentó y agitó a 100 ºC durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo e hidróxido soldico acuoso de 2 mol/l. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se sometió a separación. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro amónico y solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, luego se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano = ½), obteniéndose el Compuesto 19 (1,39 g, 45 %). To acetophenone-4-methyltiosemicarbazone (2.00 g, 9.66 mmol) prepared in Step 1 of Example 7 was added propionic anhydride (8.67 ml, 67.6 mmol) and the mixture was heated and stirred at 100 ° C during 3 hours. To the reaction mixture was added ethyl acetate and aqueous 2 mg / L aqueous sodium hydroxide. After stirring the mixture at room temperature for 30 minutes, the mixture was subjected to separation. The organic layer was washed with saturated aqueous solution of ammonium chloride and saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate, then the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane = ½), obtaining Compound 19 (1.39 g, 45%).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,54 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,66 (q, J = 7,5 Hz, 2), 3,45 (s, 3H), 7,21-7,42 (m, 5H). 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.36 (s , 3H), 2.54 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2), 3.45 (s, 3H), 7.21-7 , 42 (m, 5H).

Ejemplo 76 (Compuesto 79) (Ejemplo de referencia) Example 76 (Compound 79) (Reference Example)

Etapa 1: A una solución de hidrazina monohidratada (1,00 ml, 20,6 mmol) en acetonitrilo (5,00 ml) se añadió isotiocianato de alilo (2,00 ml, 20,4 mmol) y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió dietil éter (50 ml) y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido recogido se secó, obteniéndose 4-alquiltiosemicarbazida (1,22 g, 46 %). Step 1: To a solution of hydrazine monohydrate (1.00 ml, 20.6 mmol) in acetonitrile (5.00 ml) was added allyl isothiocyanate (2.00 ml, 20.4 mmol) and the mixture was stirred at 60 ° C for 30 minutes. To the reaction mixture was added diethyl ether (50 ml) and the precipitated solid was collected by filtration. The collected solid was dried, obtaining 4-alkylthiosemicarbazide (1.22 g, 46%).

RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4,11 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,47 (s a, 2H), 5,03 d, J = 12,3 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 19,1 Hz, 1H), 5,86 (m, 1H), 7,88 (s a, 1H), 8,70 (s a, 1H).. 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.11 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.47 (sa, 2H), 5.03 d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 7.88 (sa, 1H), 8.70 (sa, 1H) ..

Etapa 2: De manera similar a la Etapa 1 del Ejemplo 1, se obtuvo acetofenona=4-aliltiosemicarbazona (1,74 g, 80 %) a partir de acetofenona (1,09 ml, 9,34 mmol) y 4-aliltiosemicarbazida (1,22 g, 9,31 mmol) preparada antes. Stage 2: Similar to Stage 1 of Example 1, acetophenone = 4-allylthiosemicarbazone (1.74 g, 80%) was obtained from acetophenone (1.09 ml, 9.34 mmol) and 4-allylthosemicarbazide ( 1.22 g, 9.31 mmol) prepared before.

RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,31 (s, 3H), 4,25 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 5,10 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 5,91 (m, 1H), 7,37-7,42 (m, 3H), 7,91-7,94 (m, 2H), 8,61 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 10,3 (s a, 1H). 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.31 (s, 3H), 4.25 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 5.10 (d, J = 10, 5 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 3H), 7.91-7, 94 (m, 2H), 8.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 10.3 (sa, 1H).

Etapa 3: La acetofenona=4-aliltiosemicarbazona (30 mg, 0,11 mmol) preparada antes se disolvió en cloroformo (0,5 ml) y a la solución se añadió cloruro de acetilo (0,17 ml, 2,32 mmol) y piridina (0,190 ml, 2,31 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 2 mol/l de hidróxido sódico acuoso y luego la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro amónico y solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, luego se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano = ½), obteniéndose el Compuesto 79 (25 mg, 89 %). Step 3: Acetophenone = 4-allylthiosemicarbazone (30 mg, 0.11 mmol) prepared before was dissolved in chloroform (0.5 ml) and to the solution was added acetyl chloride (0.17 ml, 2.32 mmol) and pyridine (0.190 ml, 2.31 mmol) and the solution was stirred at room temperature for 5 hours. To the reaction mixture was added 2 mol / l of aqueous sodium hydroxide and then the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous solution of ammonium chloride and saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate, then the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane = ½), obtaining Compound 79 (25 mg, 89%).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,26 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,47-4,53 (m, 2H), 5,24 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,91 (m, 1H), 7,20-7,45 (m, 5H). 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.26 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.47-4.53 (m, 2H), 5.24 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 7.20-7, 45 (m, 5H).

FAB-EM (m/z): 318 (M+ +1). FAB-MS (m / z): 318 (M + +1).

Ejemplo 88 (Compuesto 95) Example 88 (Compound 95)

Etapa 1: Se disolvió en diclorometano (60 ml) hidrocloruro de 2-aminoacetofenona (6,10 g, 35,5 mmol) y se añadió a la solución trietilamina (7,56 g, 74,9 mmol). La solución se enfrió a 0 ºC y se añadió a ella cloruro de metanosulfonilo (2,84 ml, 36,5 mmol). La solución se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua y ácido clorhídrico de 1 ml/l y la mezcla se sometió a extracción con cloroformo. Después de haber secado la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro, se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se puso en suspensión en cloroformo (5 ml), se agitó la suspensión y luego se recogieron por filtración los cristales resultantes, obteniéndose 2(metilsulfonilamino)acetofenona (4,58 g, 57 %). Step 1: 2-Aminoacetophenone hydrochloride (6.10 g, 35.5 mmol) was dissolved in dichloromethane (60 ml) and triethylamine (7.56 g, 74.9 mmol) was added to the solution. The solution was cooled to 0 ° C and methanesulfonyl chloride (2.84 ml, 36.5 mmol) was added thereto. The solution was stirred at the same temperature for 5 minutes and then at room temperature for 2 hours. Water and 1 ml / l hydrochloric acid were added to the reaction mixture and the mixture was extracted with chloroform. After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was suspended in chloroform (5 ml), the suspension was stirred and then the resulting crystals were collected by filtration, obtaining 2 (methylsulfonylamino) acetophenone (4.58 g, 57%).

Etapa 2: De manera similar a la Etapa 1 del Ejemplo 1, se obtuvo 2-(metilsulfonilamilo)acetofenona= tiosemicarbazona (3,08 g, 51 %) a partir de 2-(metilsulfonilamino)acetofenona (4,58 g, 20,2 mmol) preparada antes y tiosemicarbazida (1,84 g, 20,2 mmol). Stage 2: Similar to Stage 1 of Example 1, 2- (methylsulfonylamino) acetophenone = thiosemicarbazone (3.08 g, 51%) was obtained from 2- (methylsulfonylamino) acetophenone (4.58 g, 20, 2 mmol) prepared before and thiosemicarbazide (1.84 g, 20.2 mmol).

Etapa 3: De manera similar a la de la Etapa 3 del Ejemplo 76, se obtuvo el Compuesto 95 (1,81 g, 91 %) a partir de 2-(metilsulfonilamilo)acetofenona=tiosemicarbazona (1,31 g, 4,36 mmol) preparada antes, cloruro de pivaloíllo (2,10 g, 17,4 mmol) y piridina (1,38 g, 17,4 mmol). Step 3: Similar to that of Step 3 of Example 76, Compound 95 (1.81 g, 91%) was obtained from 2- (methylsulfonylamyl) acetophenone = thiosemicarbazone (1.31 g, 4.36 mmol) prepared above, pivaloyl chloride (2.10 g, 17.4 mmol) and pyridine (1.38 g, 17.4 mmol).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm):1,30 (s, 9H), 1,36 (s, 9H), 2,97 (s, 3H), 3,98 (dd, J = 5,3, 13,8 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 8,5, 13,8 Hz, 1H), 5,10 (dd a, J = 5,32, 8,5 Hz, 1H), 7,25-7,39 (m, 5H), 7,93 (s a, 1H). 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.30 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 2.97 (s, 3H), 3.98 (dd, J = 5, 3, 13.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 8.5, 13.8 Hz, 1H), 5.10 (dd a, J = 5.32, 8.5 Hz, 1H) , 7.25-7.39 (m, 5H), 7.93 (sa, 1H).

AP-EM (m/z); 453 (M+1+1). AP-MS (m / z); 453 (M + 1 + 1).

Ejemplo 90 (Compuesto 97) Example 90 (Compound 97)

Etapa 1: De manera similar a la de la Etapa 1 del Ejemplo 88, se obtuvo 2-(etilsulfonilamino)acetofenona (367 mg, 39 %) a partir de hidrocloruro de 2-aminoacetofenona (714 mg, 4,16 mmol), trietilamina (1,45 ml, 10,4 mmol) y cloruro de etanosulfonilo (0,434 ml, 4,58 mmol). Step 1: Similar to that of Step 1 of Example 88, 2- (ethylsulfonylamino) acetophenone (367 mg, 39%) was obtained from 2-aminoacetophenone hydrochloride (714 mg, 4.16 mmol), triethylamine (1.45 ml, 10.4 mmol) and ethanesulfonyl chloride (0.434 ml, 4.58 mmol).

Etapa 2: De manera similar a la de la Etapa 1 del Ejemplo 1, se obtuvo 2-(etilsulfonilamino)acetofenona= tiosemicarbazona (327 mg, 43 %) a partir dfe 2-(etilsulfonilamino)acetofenona (367 mg, 1,61 mmol) preparada antes y tiosemicarbazida (147 mg, 1,61 mmol). Stage 2: Similar to that of Stage 1 of Example 1, 2- (ethylsulfonylamino) acetophenone = thiosemicarbazone (327 mg, 43%) was obtained from dfe 2- (ethylsulfonylamino) acetophenone (367 mg, 1.61 mmol ) prepared before and thiosemicarbazide (147 mg, 1.61 mmol).

Etapa 3: De manera similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 1, se obtuvo el Compuesto 97 (39 mg, 25 %) a partir de 2-(etilsulfonilamino)acetofenona=tiosemicarbazona (99 mg, 0,330 mmol), cloruro de pivaloílo (162 µl, 1,32 mmol) y piridina (130 µl, 1,58 mmol). Stage 3: Similar to that of Stage 2 of Example 1, Compound 97 (39 mg, 25%) was obtained from 2- (ethylsulfonylamino) acetophenone = thiosemicarbazone (99 mg, 0.330 mmol), pivaloyl chloride (162 µl, 1.32 mmol) and pyridine (130 µl, 1.58 mmol).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,26 (s, 9H), 1,28 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,29 (s, 9H), 3,09 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 5,1, 13,5 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 8,1, 13,5 Hz, 1H), 4,99 (dd a, J = 5,1, 8,1 Hz, 1H), 7,25-7,38 (s a, 5H), 7,93 (s a, 1H). 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.26 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H), 3.09 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 5.1, 13.5 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 8.1, 13.5 Hz, 1H), 4.99 ( dd a, J = 5.1, 8.1 Hz, 1H), 7.25-7.38 (sa, 5H), 7.93 (sa, 1H).

Ejemplo 92 (Compuesto 99) Example 92 (Compound 99)

Etapa 1: Etapa 1: Se disolvió matanosulfonamida (0,476 mg, 5,00 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y a la solución se añadió hidruro sódico al 60 % (0,275 g, 5,00 mmol) y la mezcla se agitó en baño de agua durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se añadió 3-cloropropiofenona (843 mg, 5,00 mmol). La mezcla se agitó en baño de agua durante una hora y luego a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, luego se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 20/1)obteniéndose 3(metilsulfonilamino)propiofenona (240 mg, 21 %) Stage 1: Stage 1: Kethanesulfonamide (0.476 mg, 5.00 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (10 mL) and 60% sodium hydride (0.275 g, 5.00 mmol) was added to the solution and the mixture It was stirred in a water bath for 20 minutes. To the reaction mixture was added 3-chloropropyrophenone (843 mg, 5.00 mmol). The mixture was stirred in a water bath for one hour and then at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate, then the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 20/1) to obtain 3 (methylsulfonylamino) propiophene (240 mg, 21%)

Etapa 2: De manera similar a la de la Etapa 1 del Ejemplo 1, se obtuvo 3-(metilsulfonilamino)propiofenona= tiosemicarbazona (219 mg, 45 %) a partir de 3-(metilsulfonilamino)propiofenona (388 mg, 1,71 mmol) preparada antes y tiosemicarbazida (156 mg, 1,71 mmol). Stage 2: Similar to that of Stage 1 of Example 1, 3- (methylsulfonylamino) propiophene = thiosemicarbazone (219 mg, 45%) was obtained from 3- (methylsulfonylamino) propiophene (388 mg, 1.71 mmol ) prepared before and thiosemicarbazide (156 mg, 1.71 mmol).

Etapa 3: De manera similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 1, se obtuvo el Compuesto 99 (218 mg, 86 %) a partir de 3-(metilsulfonilamino)propiofenona=tiosemicarbazona (200 mg, 0,696 mmol) obtenida antes, cloruro de pivaloílo (342 µl, 2,78 mmol) y piridina (219 µl, 2,78 mmol). Step 3: Similar to that of Step 2 of Example 1, Compound 99 (218 mg, 86%) was obtained from 3- (methylsulfonylamino) propiophene = thiosemicarbazone (200 mg, 0.696 mmol) obtained above, chloride of pivaloyl (342 µl, 2.78 mmol) and pyridine (219 µl, 2.78 mmol).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,30 (s, 9H), 1,34 (s, 9H), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 3,21-3,44 (m, 2H), 3,58-3,70 (m, 1H), 4,45 (s a, 1H), 7,28-7,37 (m, 5H), 7,97 (s a, 1H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.30 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.21-3.44 (m, 2H), 3.58-3.70 (m, 1H), 4.45 (sa, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H) , 7.97 (sa, 1 H).

AP-EM (m/z): 467 (M --1). AP-MS (m / z): 467 (M --1).

Ejemplo 93 (Compuesto 100) Example 93 (Compound 100)

De manera similar a la de la Etapa 3 del Ejemplo 76, se obtuvo un compuesto oleoso a partir de 2(metilsulfonilamino)propiofenona=tiosemicarbazona (173 mg, 0,604 mmol) preparada en la Etapa 2 del Ejemplo 92, cloruro de isobutilo (316 µl, 3,02 mmol) y piridina (292 µl, 3,62 mmol). El compuesto oleoso se disolvió en metanol (10 ml). A la solución se añadió carbonato potásico (1,00 g, 7,24 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se concentró el filtrado. Luego se añadió al concentrado cloroformo, agua y ácido clorhídrico de 1 mol/l y la solución se sometió a extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (cloroformo/metano = 20/1), obteniéndose el Compuesto 100 (111 mg, 41 %). Similar to that in Step 3 of Example 76, an oily compound was obtained from 2 (methylsulfonylamino) propiophene = thiosemicarbazone (173 mg, 0.604 mmol) prepared in Step 2 of Example 92, isobutyl chloride (316 µl , 3.02 mmol) and pyridine (292 µl, 3.62 mmol). The oily compound was dissolved in methanol (10 ml). To the solution was added potassium carbonate (1.00 g, 7.24 mmol) and the mixture was stirred vigorously for 1 hour. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. Chloroform, water and 1 mol / l hydrochloric acid were then added to the concentrate and the solution was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methane = 20/1), obtaining Compound 100 (111 mg, 41%).

RMN 1H (270 MHz,DMSO-d6) δ (ppm): 0,99-1,07 (m, 12H), 2,55-2,66 (m, 2H), 2,80-3,00 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 3,053,17 (m, 1H), 3,24-3,38 (m, 2H), 7,15 (t a, J = 5,9 Hz, 1H), 7,24-7,39 (m, 5H), 11,6 (s a, 1H). 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0.99-1.07 (m, 12H), 2.55-2.66 (m, 2H), 2.80-3.00 (m , 1H), 2.89 (s, 3H), 3.053.17 (m, 1H), 3.24-3.38 (m, 2H), 7.15 (ta, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.24-7.39 (m, 5H), 11.6 (sa, 1H).

Ejemplo 95 (Compuesto 102) (Ejemplo de referencia) Example 95 (Compound 102) (Reference Example)

De manera similar a la de la Etapa 3 del Ejemplo 76, se obtuvo el Compuesto 102 (64,6 mg, 39 %) a partir de 2(metilsulfonilamino)acetofenona=tiosemicarbazona (100 mg, 0,333 mmol) preparada en la Etapa 2 del Ejemplo 88, cloruro de isobutirilo (140 µl, 1,33 mmol) y piridina (108 µl, 1,33 mmol). Similar to that of Stage 3 of Example 76, Compound 102 (64.6 mg, 39%) was obtained from 2 (methylsulfonylamino) acetophenone = thiosemicarbazone (100 mg, 0.333 mmol) prepared in Stage 2 of Example 88, isobutyryl chloride (140 µl, 1.33 mmol) and pyridine (108 µl, 1.33 mmol).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,17 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,10-3,30 (m, 3H), 4,01 (dd, J = 4,8, 14,2 Hz, 1H), 4,74 (dd, J = 7,8, 14,2 Hz, 1H), 5,37 (s a, 1H), 7,26-7,e40 (m, 5H). 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.25 (d , J = 6.9 Hz, 6H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.05 (s, 3H), 3.10-3.30 (m, 3H), 4 , 01 (dd, J = 4.8, 14.2 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 7.8, 14.2 Hz, 1H), 5.37 (sa, 1H), 7, 26-7, e40 (m, 5H).

Ejemplo 96 (Compuesto 103) Example 96 (Compound 103)

El Compuesto 102 (40,0 mg, 0,0805 mmol) preparado en el Ejemplo 95 se disolvió en metanol (10 ml). A la solución se añadió carbonato potásico (1,00 g, 7,24 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hora. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado. Luego se añadió al residuo cloroformo, ácido clorhídrico de 1 mol/l y agua, y la mezcla se sometió a extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografia preparativa en capa fina (cloroformo/metanol = 20/1), obteniéndose el Compuesto 103 (24,2 mg, 84 %). Compound 102 (40.0 mg, 0.0805 mmol) prepared in Example 95 was dissolved in methanol (10 ml). To the solution was added potassium carbonate (1.00 g, 7.24 mmol) and the mixture was stirred vigorously for 1 hour. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. Chloroform, 1 mol / l hydrochloric acid and water were then added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol = 20/1), obtaining Compound 103 (24.2 mg, 84%).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,98 (dd, J = 5,0, 13,9 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 8,2, 13 Hz, 1H), 5,35 (dd a, J = 5,0, 8,2 Hz, 1H), 7,26-7,40 (m, 5H), 8,02 (s a, 1H). 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.21 (d , J = 6.9 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 3.27 (m , 1H), 3.98 (dd, J = 5.0, 13.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 8.2, 13 Hz, 1H), 5.35 (dd a, J = 5.0, 8.2 Hz, 1H), 7.26-7.40 (m, 5H), 8.02 (sa, 1H).

Ejemplo 111 (Compuesto 118) (Ejemplo de referencia) Example 111 (Compound 118) (Reference example)

De manera similar a la de la Etapa 3 del Ejemplo 76, se obtuvo el Compuesto 118 (302 mg, 26 %) a partir de 2(metilsulfonilamino)acetofenona=tiosemicarbazona (1,00 g, 3,49 mmol), preparada en la Etapa 2 del Ejemplo 88, anhídrido acético (659 µl, 6,98 mmol) y piridina (565 µl, 6,98 mmol). Similar to that in Step 3 of Example 76, Compound 118 (302 mg, 26%) was obtained from 2 (methylsulfonylamino) acetophenone = thiosemicarbazone (1.00 g, 3.49 mmol), prepared in the Step 2 of Example 88, acetic anhydride (659 µl, 6.98 mmol) and pyridine (565 µl, 6.98 mmol).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,29 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 4,04 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 7,30-7,41 (m, 5H). 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.29 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 4.04 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.30-7.41 (m, 5H).

AP-EM (m/z): 329 (M++1). AP-MS (m / z): 329 (M ++ 1).

Ejemplo 112 (Compuesto 119) Example 112 (Compound 119)

El Compuesto 118 (10,6 mg, 0,0323 mmol) preparado en el Ejemplo 111 se disolvió en tetrahidrofurano (80 ml). A la solución se añadió dimetilaminopiridina (7,9 mg, 0,0646 mmol) y piridina (7,8 µl, 0,0969 mmol) y la mezcla se enfrió a 0 ºC. A la solución se añadió cloruro de pivaloílo (20 µl, 0,162 mmol) y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 5 minutos y a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua y ácido clorhídrico de 1 mol/l y se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa fina (cloroformo/metanol = 12/1), obteniéndose el Compuesto 119 (5,3 mg, 40 %). Compound 118 (10.6 mg, 0.0323 mmol) prepared in Example 111 was dissolved in tetrahydrofuran (80 ml). To the solution was added dimethylaminopyridine (7.9 mg, 0.0646 mmol) and pyridine (7.8 µL, 0.0969 mmol) and the mixture was cooled to 0 ° C. To the solution was added pivaloyl chloride (20 µl, 0.162 mmol) and the mixture was stirred at 0 ° C for 5 minutes and at room temperature for 4 hours. Water and 1 mol / l hydrochloric acid were added to the reaction mixture and subjected to extraction with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol = 12/1), obtaining Compound 119 (5.3 mg, 40%).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,27 (s,9H), 2,32 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,98 (dd, J = 5,2, 14,0 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 8,1, 13,9 Hz, 1H), 5,40 (m, 1H), 7,29-7,40 (, 5H), 8,11 (s a, 1H). 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.27 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.98 (dd, J = 5, 2, 14.0 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 8.1, 13.9 Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.29-7.40 (, 5H) , 8.11 (sa, 1 H).

Ejemplo 133 (Compuesto 140) Example 133 (Compound 140)

El Compuesto 118 (50 mg, 0,15 mmol) preparado en el Ejemplo 111 se disolvió en diclorometano (2 ml). A esta solución se añadió piridina (0,031 ml, 0,38 mmol) y cloruro de hexanoílo (0,053 ml, 0,38 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la mezcla de reacción se añadió más piridina (0,012 ml, 0,15 mmol) y cloruro de hexanoílo (0,021 ml, 0,15 mmol) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico y luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente por evaporación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa fina (cloroformo/metanol = 15/1), obteniéndose el Compuesto 140 (52 mg, 80 %). Compound 118 (50 mg, 0.15 mmol) prepared in Example 111 was dissolved in dichloromethane (2 ml). To this solution was added pyridine (0.031 ml, 0.38 mmol) and hexanoyl chloride (0.053 ml, 0.38 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. To the reaction mixture was added more pyridine (0.012 ml, 0.15 mmol) and hexanoyl chloride (0.021 ml, 0.15 mmol) and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol = 15/1), obtaining Compound 140 (52 mg, 80%).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,90 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,22-1,41 (m, 4H), 1,64 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,98 (dd, J = 5,4, 13,9 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 8,1, 13,9 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 5,4, 8,1 Hz, 1H), 7,20-7,44 (m, 5H), 8,02 (s, 1H). 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.22-1.41 (m, 4H), 1.64 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H), 2.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.98 (dd, J = 5.4, 13.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 8.1, 13.9 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 5.4, 8.1 Hz, 1H), 7.20-7 , 44 (m, 5H), 8.02 (s, 1H).

AP-EM (m/z): 427 (M++1). AP-MS (m / z): 427 (M ++ 1).

Ejemplo 160 (Compuestos 168 y 169) Example 160 (Compounds 168 and 169)

Etapa 1: Se disolvió hidrocloruro de 2-aminoacetofenona (4,56 g, 26,6 mmol) en diclorometano (250 ml). A la solución se añadió trietilamina (9,30 ml, 66,7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0 ºC, se añadió a la misma cloruro de clorometanosulfonilo (pureza del 90 %, 3,60 ml, 36,3 mmol) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico de 2 mol/l y la mezcla se sometió a extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico y luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente por evaporación a presión reducida. Al residuo se añadió dietil éter y los cristales depositados se recogieron por filtración y se secaron, obteniéndose 2-(clorometilsulfonilamino)acetofenona (5,00 g, 76 %). Step 1: 2-aminoacetophenone hydrochloride (4.56 g, 26.6 mmol) was dissolved in dichloromethane (250 ml). To the solution was added triethylamine (9.30 ml, 66.7 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. After cooling the reaction mixture to 0 ° C, chloromethanesulfonyl chloride (90% purity, 3.60 ml, 36.3 mmol) was added thereto and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added 2 mol / l hydrochloric acid and the mixture was subjected to extraction with chloroform. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was removed by evaporation under reduced pressure. To the residue was added diethyl ether and the deposited crystals were collected by filtration and dried, obtaining 2- (chloromethylsulfonylamino) acetophenone (5.00 g, 76%).

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4,67 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,01 (s a, 1H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.67 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7 , 67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.01 (sa, 1H).

AP-EM (m/z): 247 (M+). AP-MS (m / z): 247 (M +).

Etapa 2: Se disolvieron en metanol (60 ml) la 2-(clorometilsulfonilamino)acetofenona (1,00 g, 4,05 mmol) preparada antes e hidrocloruro de tiosemicarbazida (1,03 g, 8,07 mmol). A la solución se añadió ácido clorhídrico concentrado (1,00 ml) y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción y al residuo se añadió acetato sódico y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo es purificó por cromatografia en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano = 1/1 y 2/1), obteniéndose 2-(clorometilsulfonilamino)-acetofenona =tiosemicarbazona (0,51 g, 40 %). Step 2: 2- (Chloromethylsulfonylamino) acetophenone (1.00 g, 4.05 mmol) prepared above and thiosemicarbazide hydrochloride (1.03 g, 8.07 mmol) were dissolved in methanol (60 ml). To the solution was added concentrated hydrochloric acid (1.00 ml) and the mixture was stirred at 60 ° C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated and sodium acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the residue, then dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-hexane = 1/1 and 2/1), obtaining 2- (chloromethylsulfonylamino) -acetophenone = thiosemicarbazone (0.51 g, 40%).

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4,178 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,37-7,42 (m, 3H), 7,52-7,56 (m, 2H), 8,13 (s a, 1H), 8,48 (a, 2H), 8,85 (s a, 1H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.178 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 7.37-7.42 (m, 3H), 7.52-7, 56 (m, 2H), 8.13 (sa, 1H), 8.48 (a, 2H), 8.85 (sa, 1H).

AP-EM (m/z): 319 (M+). AP-MS (m / z): 319 (M +).

Etapa 3: Se disolvió en cloroformo (250 ml) la 2-(clorometilsulfonilamino)acetofenona=tiosemicarbazona (7,48 g, 23,4 mmol) preparada antes. A la solución se añadió piridina (11,4 ml, 141 mmol) y cloruro de pivaloílo (8,70 ml, 70,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió anhídrido acético (4,40 ml, 46,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico de 2 mol/l y la mezcla se sometió a extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó el disolvente presión reducida. El residuo es purificó por cromatografia en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano = 1/1 y 2/1), obteniéndose el Compuesto 168 (3,56 g, 25 %) y el Compuesto 169 (1,77 g, 14 %). Step 3: The 2- (chloromethylsulfonylamino) acetophenone = thiosemicarbazone (7.48 g, 23.4 mmol) prepared before was dissolved in chloroform (250 ml). To the solution was added pyridine (11.4 ml, 141 mmol) and pivaloyl chloride (8.70 ml, 70.6 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To the reaction mixture was added acetic anhydride (4.40 ml, 46.6 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. To the reaction mixture was added 2 mol / l hydrochloric acid and the mixture was subjected to extraction with chloroform. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, then dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-hexane = 1/1 and 2/1), obtaining Compound 168 (3.56 g, 25%) and Compound 169 (1, 77 g, 14%).

Compuesto 168 Compound 168

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,16 (s, 9H), 2,23 (s, 3H), 4,00 (dd, J = 11,3, 8,0 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,28-7,39 (m, 5H), 8,10 (s a, 1H), 11,2 (s a, 1H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1.16 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 4.00 (dd, J = 11.3, 8.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H), 8.10 (sa, 1H), 11.2 (sa, 1H).

AP-EM (m/z): 446 (M+). Compuesto 169 AP-MS (m / z): 446 (M +). Compound 169

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,01(s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,95 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,25-7,39 (m, 5H), 8,08 (s a, 1H), 116 (s a, 1H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.95 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4 , 45 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.25 -7.39 (m, 5H), 8.08 (sa, 1H), 116 (sa, 1H).

AP-EM (m/z): 404 (M+). AP-MS (m / z): 404 (M +).

Ejemplo 161 (Compuestos 170 y 171) Example 161 (Compounds 170 and 171)

Etapa 1: Se disolvió hidrocloruro de 2-aminoacetofenona (1,00 g, 5,85 mol) en diclorometano (50 ml). A la solución se añadió trietilamina (2,50 ml, 17,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0 ºC, se añadió a la misma cloruro de cloroetanosulfonilo (0,92 ml, 8,80 mmol) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico de 2 mol/l y la mezcla se sometió a extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico y luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente por evaporación a presión reducida. Al residuo se añadió un disolvente mezcla de acetato de etilo y n-hexano para cristalización, obteniéndose 2-(vinilsulfonilamino)acetofenona (0,42 g, 32 %). Step 1: 2-Aminoacetophenone hydrochloride (1.00 g, 5.85 mol) was dissolved in dichloromethane (50 ml). To the solution was added triethylamine (2.50 ml, 17.9 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. After cooling the reaction mixture to 0 ° C, chloroethanesulfonyl chloride (0.92 ml, 8.80 mmol) was added thereto and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. To the reaction mixture was added 2 mol / l hydrochloric acid and the mixture was subjected to extraction with chloroform. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was removed by evaporation under reduced pressure. To the residue was added a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane for crystallization, obtaining 2- (vinylsulfonylamino) acetophenone (0.42 g, 32%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4,54 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 5,42 (s a, 1H), 5,94 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,53 (dd a, J = 16,2, 9,9 Hz, 1H); 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 7,65 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 5,1 Hz, 1H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.54 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 5.42 (sa, 1H), 5.94 (d, J = 9.9 Hz , 1H), 6.28 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.53 (dd a, J = 16.2, 9.9 Hz, 1H); 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H).

AP-EM (m/z): 225 (M+). AP-MS (m / z): 225 (M +).

Etapa 2: Se disolvieron en metanol (20 ml) la 2-(vinillsulfonilamino)acetofenona (0,32 g, 1,42 mmol) preparada antes e hidrocloruro de tiosemicarbazida (0,27 g, 2,13 mmol). A la solución se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 gotas) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción. Al residuo se añadió acetato sódico y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se sometió a separación. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo es purificó por cromatografia en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano = 1/1), obteniéndose 2-(vinilsulfonilamino)acetofenona=tiosemicarbazona (0,25 g, 58 %). Step 2: 2- (Vinillsulfonylamino) acetophenone (0.32 g, 1.42 mmol) prepared above and thiosemicarbazide hydrochloride (0.27 g, 2.13 mmol) were dissolved in methanol (20 ml). To the solution was added concentrated hydrochloric acid (2 drops) and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated. To the residue was added sodium acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and the mixture was subjected to separation. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-hexane = 1/1), obtaining 2- (vinylsulfonylamino) acetophenone = thiosemicarbazone (0.25 g, 58%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4,10 (s, 2H), 5,97 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 16,8, 9,9 Hz, 1H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,52-7,53 (m, 3H), 7,81 (s a, 1H), 8,70 (m, 1H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.10 (s, 2H), 5.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 16.8 Hz , 1H), 6.54 (dd, J = 16.8, 9.9 Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.52-7.53 (m, 3H), 7.81 (sa, 1 H), 8.70 (m, 1 H).

AP-EM (m/z): 297 (M+). AP-MS (m / z): 297 (M +).

Etapa 3: Se disolvió en acetona (10 ml) la 2-(vinilsulfonilamino)acetofenona=tiosemicarbazona (0,25 g, 0,83 mmol) obtenida antes. A la solución se añadió piridina (0,34 ml, 4,17 mmol) y cloruro de pivaloílo (0,31 ml, 2,50 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió anhídrido acético (0,16 ml,1,66 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se concentró la mezcla de reacción y al residuo se añadió ácido clorhídrico de 2 mol/l y la mezcla se sometió a separación. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo es purificó por cromatografia en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano = 1/1), obteniéndose el Compuesto 170 (0,18 g, 52 %) y el Compuesto 171 (0,10 g, 26 %). Step 3: The 2- (vinylsulfonylamino) acetophenone = thiosemicarbazone (0.25 g, 0.83 mmol) obtained before was dissolved in acetone (10 ml). To the solution was added pyridine (0.34 ml, 4.17 mmol) and pivaloyl chloride (0.31 ml, 2.50 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To the reaction mixture was added acetic anhydride (0.16 ml, 1.66 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was concentrated and 2 mol / l hydrochloric acid was added to the residue and the mixture was subjected to separation. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, then dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-hexane = 1/1), obtaining Compound 170 (0.18 g, 52%) and Compound 171 (0.10 g, 26 %).

Compuesto 170 Compound 170

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,27 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 3,87 (dd, J = 13,4, 5,0 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 13,4, 7,9 Hz, 1H), 5,57 (s a, 1H), 5,92 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,49 (dd a, J = 16,5, 9,9 Hz, 1H); 7,277,34 (m,5H), 8,22 (s a, 1H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.27 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 3.87 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H) , 4.45 (dd, J = 13.4, 7.9 Hz, 1H), 5.57 (sa, 1H), 5.92 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.25 ( d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.49 (dd a, J = 16.5, 9.9 Hz, 1H); 7.277.34 (m, 5H), 8.22 (s at, 1H).

AP-EM (m/z): 424 (M+). Compuesto 171 AP-MS (m / z): 424 (M +). Compound 171

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,29 (s, 9H), 1,33 (s, 9H), 3,5 (dd, J = 13,5,4,8 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 13,5, 8,1 Hz, 1H), 5,29 (s a, 1H), 5,93 (d a, J = 9,9 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,53 (dd a, J = 16,4, 9,6 Hz, 1H); 7,277,34 (m, 5H), 8,06 (s a, 1H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 3.5 (dd, J = 13.5.4.8 Hz, 1H) , 4.49 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 5.29 (sa, 1H), 5.93 (da, J = 9.9 Hz, 1H), 6.27 ( d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.53 (dd a, J = 16.4, 9.6 Hz, 1H); 7.277.34 (m, 5H), 8.06 (s at, 1H).

AP-EM (m/z): 466 (M+). AP-MS (m / z): 466 (M +).

Ejemplo 162 (Compuesto 172) Example 162 (Compound 172)

Se disolvió en acetontrilo (3 ml) el Compuesto 170 (0,05 g, 0,11 mmol) preparado en la Etapa 3 del Ejemplo 161. A la solución se añadió morfolina (0,10 ml) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1), obteniéndose el Compuesto 172 (0,04 g, 77 %). Compound 170 (0.05 g, 0.11 mmol) prepared in Step 3 of Example 161 was dissolved in acetontrile (3 ml). Morpholine (0.10 ml) was added to the solution and the mixture was stirred at 80 ºC for 2 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 10/1), obtaining Compound 172 (0.04 g, 77%).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,27 (s, 9H), 2,33 (s,3H), 2,42-2,45 (m, 4H), 2,78 (dquint, J= 16,5, 6,0 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,65-3,68 (m, 4H), 4,04 (dd, J = 14,1, 4,8 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 14,1, 7,5 Hz, 1H), 5,73 (s a, 1H), 7,30-7,38 (m, 5H), 8,05 (s a, 1H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.27 (s, 9H), 2.33 (s, 3H), 2.42-2.45 (m, 4H), 2.78 (dquint, J = 16.5, 6.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.65-3.68 (m, 4H), 4.04 (dd, J = 14.1, 4.8 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 14.1, 7.5 Hz, 1H), 5.73 (sa, 1H), 7.30-7.38 ( m, 5H), 8.05 (sa, 1H).

AP-EM (m/z): 511 (M+). AP-MS (m / z): 511 (M +).

Ejemplo 163 (Compuesto 173) Example 163 (Compound 173)

De manera similar a la del Ejemplo 162, se obtuvo el Compuesto 173 (0,03 g, 66 %) a partir del Compuesto 170 (0,05 g, 0,11 mmol) preparado en la Etapa 3 del Ejemplo 161 y etilamina acuosa al 70 % (0,10 ml). Similar to that of Example 162, Compound 173 (0.03 g, 66%) was obtained from Compound 170 (0.05 g, 0.11 mmol) prepared in Step 3 of Example 161 and aqueous ethylamine 70% (0.10 ml).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,10 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,27 (s, 9H), 2,65 (quint, J = 7,2 Hz, 2H), 3,05-3,09 (m, 2H), 3,18-3,20 (m, 2H), 4,00 (d, J = 13,5, 1H), 4,55 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 5H), 8,07 (s a, 1H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.10 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.27 (s, 9H), 2.65 (quint, J = 7.2 Hz , 2H), 3.05-3.09 (m, 2H), 3.18-3.20 (m, 2H), 4.00 (d, J = 13.5, 1H), 4.55 (d , J = 13.8 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 5H), 8.07 (sa, 1H).

AP-EM (m/z): 470 (M++1). AP-MS (m / z): 470 (M ++ 1).

Ejemplo 164 (compuesto 174) Example 164 (compound 174)

De manera similar a la del Ejemplo 162, se obtuvo el Compuesto 174 (0,03 g, 67 %) a partir del Compuesto 170 (0,05 g, 0,11 mmol) preparado en la Etapa 3 del Ejemplo 161 y solución 2 mol/l de dimetilamina en metanol (0,10 ml). Similar to that of Example 162, Compound 174 (0.03 g, 67%) was obtained from Compound 170 (0.05 g, 0.11 mmol) prepared in Step 3 of Example 161 and solution 2 mol / l of dimethylamine in methanol (0.10 ml).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,26 (s, 9H), 2,24 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,71-2,81 (m, 2H), 3,12-3,19 (m, 2H), 4,00 (d, J = 13,5, 1H), 4,56 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 6,00 (s a, 1H), 7,31-7,36 (m, 5H), 8,06 (s a, 1H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.26 (s, 9H), 2.24 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.71-2.81 (m, 2H), 3.12-3.19 (m, 2H), 4.00 (d, J = 13.5, 1H), 4.56 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 6.00 (sa, 1H), 7.31-7.36 (m, 5H), 8.06 (sa, 1H).

AP-EM (m/z): 469 (M+). AP-MS (m / z): 469 (M +).

Ejemplo 165 (Compuesto 175) Example 165 (Compound 175)

De manera similar a la del Ejemplo 162, se obtuvo el Compuesto 175 (0,03 g, 52 %) a partir del Compuesto 170 (0,05 g, 0,11 mmol) preparado en la Etapa 3 del Ejemplo 161 y 2-aminoetanol (0.10 ml). Similar to that of Example 162, Compound 175 (0.03 g, 52%) was obtained from Compound 170 (0.05 g, 0.11 mmol) prepared in Step 3 of Example 161 and 2- aminoethanol (0.10 ml).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,26 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 2,65-2,78 (m, 2H), 3,08-3,30 (m, 4H), 3,64 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,98 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,26-7,38 (m, 5H), 8,25 (s a, 1H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.26 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 2.65-2.78 (m, 2H), 3.08-3, 30 (m, 4H), 3.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H), 8.25 (sa, 1H).

AP-EM (m/z): 485 (M+). AP-MS (m / z): 485 (M +).

Ejemplo 166 (Compuesto 176) Example 166 (Compound 176)

De manera similar a la del Ejemplo 162, se obtuvo el Compuesto 176 (0,01 g, 26 %) a partir del Compuesto 171 (0,05 g, 0,11 mmol) preparado en la Etapa 3 del Ejemplo 161 y etilamina acuosa al 70 % (0.10 ml). Similar to that of Example 162, Compound 176 (0.01 g, 26%) was obtained from Compound 171 (0.05 g, 0.11 mmol) prepared in Step 3 of Example 161 and aqueous ethylamine 70% (0.10 ml).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,18 (s, 9H), 1,28 (s, 9H), 1,34 (s, 9H), 2,63 (quint, J = 7,0 Hz, 2H), 2,73 (q a, J = 6,3 Hz, 1H), 2,84 (q a, J = 6,2 Hz, 1H), 3,18 (t a,J = 6,6 Hz, 2H), 4,02 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,85 (s a, 1H), 7,27-7,35 (m, 5H), 8,02 (s a, 1H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.18 (s, 9H), 1.28 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.63 (quint, J = 7, 0 Hz, 2H), 2.73 (qa, J = 6.3 Hz, 1H), 2.84 (qa, J = 6.2 Hz, 1H), 3.18 (ta, J = 6.6 Hz , 2H), 4.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.85 (sa, 1H), 7.27-7 , 35 (m, 5H), 8.02 (sa, 1H).

AP-EM (m/z): 512 (M++1). AP-MS (m / z): 512 (M ++ 1).

Ejemplo 167 (Compuesto 177) Example 167 (Compound 177)

De manera similar a la del Ejemplo 162, se obtuvo el Compuesto 177 (0,02 g, 39 %) a partir del Compuesto 171 (0,05 g, 0,11 mmol) preparado en la Etapa 3 del Ejemplo 161 y solución de 2 mol/l de dimetilamina en metanol (0,10 ml). Similar to that of Example 162, Compound 177 (0.02 g, 39%) was obtained from Compound 171 (0.05 g, 0.11 mmol) prepared in Step 3 of Example 161 and solution of 2 mol / l dimethylamine in methanol (0.10 ml).

MN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,28 (s, 9H), 1,34 (s, 9H), 2,25 (s,6H), 2,73 (q a, J = 6,3 Hz,12H), 2,84 (q a, J = 6,2 Hz,2H), 3,18 (t a, J = 6,6 Hz, 2H), 4,02 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,85 (s a, 1H), 7,27-7,35 (m, 5H), 8,02 (s a, 1H). MN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.28 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.25 (s, 6H), 2.73 (qa, J = 6, 3 Hz, 12H), 2.84 (qa, J = 6.2 Hz, 2H), 3.18 (ta, J = 6.6 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 13.2 Hz , 1H), 4.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.85 (sa, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 8.02 (sa, 1H) .

AP-EM (m/z): 512 (M++1). AP-MS (m / z): 512 (M ++ 1).

Ejemplo 170 (Compuesto 180) (Ejemplo de referencia) Example 170 (Compound 180) (Reference Example)

Se disolvieron en metanol (800 ml) el Compuesto 100 (304 mg, 0,0690 mmol) preparado en el Ejemplo 93 y cloruro de cerio heptahidratado (257 mg, 0,690 mmol). A la solución se añadió gradualmente borohidruro sódico (522 mg, 13,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Al residuo se añadió ácido clorhídrico de 1 mol/l (100 ml) y la mezcla se sometió a extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/acetona/acetato de etilo = 9/1/1/1) obteniéndose el Compuesto 180 (217 mg, 85 %). Compound 100 (304 mg, 0.0690 mmol) prepared in Example 93 and cerium chloride heptahydrate (257 mg, 0.690 mmol) were dissolved in methanol (800 ml). To the solution was gradually added sodium borohydride (522 mg, 13.8 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue was added 1 mol / l hydrochloric acid (100 ml) and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / acetone / ethyl acetate = 9/1/1/1) to obtain Compound 180 (217 mg, 85%).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 2,68 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 4,18 (s a, 2H), 4,51 (s a, 1H), 7,30 (m, 5H). 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.68 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 4.18 (sa, 2H), 4.51 (sa, 1H), 7.30 (m, 5H) .

AP-EM (m/z): 371 (M++1). AP-MS (m / z): 371 (M ++ 1).

Ejemplo 171 (Compuesto 181) Example 171 (Compound 181)

De manera similar a la del Ejemplo 15, se obtuvo el Compuesto 181 (87,3 mg, 71 %) a partir del Compuesto 180 (100 mg, 0,270 mmol) preparado en el Ejemplo 170, piridina (65,4 µl, 0,810 mmol) y cloruro de pivaloílo (83,4 µl, 0,676 mmol). Similar to that of Example 15, Compound 181 (87.3 mg, 71%) was obtained from Compound 180 (100 mg, 0.270 mmol) prepared in Example 170, pyridine (65.4 µl, 0.810 mmol ) and pivaloyl chloride (83.4 µl, 0.676 mmol).

AP-EM (m/z): 455 (M++1). AP-MS (m / z): 455 (M ++ 1).

Ejemplo 175 (Compuesto 185) Example 175 (Compound 185)

De manera similar a la de la Etapa 3 del Ejemplo 92, se obtuvo el Compuesto 185 (16,7 g, 85 %) a partir de 3(metil-sulfonilamino)acetofenona=tiosemicarbazona (14,4 g, 47,9 mmol), cloruro de propionilo (16,7 ml, 192 mmol) y piridina (18,6 ml, 230 mmol) Similar to that of Step 3 of Example 92, Compound 185 (16.7 g, 85%) was obtained from 3 (methyl-sulfonylamino) acetophenone = thiosemicarbazone (14.4 g, 47.9 mmol) , propionyl chloride (16.7 ml, 192 mmol) and pyridine (18.6 ml, 230 mmol)

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,12 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,63 (m,3H), 2,96 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 4,55 (s a, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H), 8,01 (s a, 1H). 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.37 (m , 2H), 2.63 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 4.55 (sa, 1H), 7 , 20-7.35 (m, 5H), 8.01 (sa, 1H).

Ejemplo 176 (Compuesto 186) (Compuesto de referencia) Example 176 (Compound 186) (Reference compound)

De manera similar a la del Ejemplo 170, se obtuvo el Compuesto 186 (11,7 g, 81 %) a partir del Compuesto 185 (16,7 g, 40,5 mmol) preparado en el Ejemplo 175, cloruro de cerio heptahidratado (15,1 g, 40,5 mol) y borohidruro sódico (12,8 g, 338 mmol). Similar to that of Example 170, Compound 186 (11.7 g, 81%) was obtained from Compound 185 (16.7 g, 40.5 mmol) prepared in Example 175, cerium chloride heptahydrate ( 15.1 g, 40.5 mol) and sodium borohydride (12.8 g, 338 mmol).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,13 (t, J = 8,7 Hz, 3H), 2,61-2,71 (m,3H), 2,97 (s, 3H), 3,27-3,47 (m, 2H), 3,603,67 (m, 1H), 4,21 (s a, 2H), 4,65 (s a, 1H), 7,26-7,36 (m, 5H). 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.13 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 2.61-2.71 (m, 3H), 2.97 (s, 3H) , 3.27-3.47 (m, 2H), 3.603.67 (m, 1H), 4.21 (sa, 2H), 4.65 (sa, 1H), 7.26-7.36 (m , 5H).

Ejemplo 177 (Compuesto 187) Example 177 (Compound 187)

De manera similar a la del Ejemplo 15, se obtuvo el Compuesto 187 (90,3 mg, 76 %) a partir del Compuesto 186 (96,0 mg, 0,269 mmol) preparado en el Ejemplo 176, piridina (65,4 µl, 0,810 mmol) y cloruro de pivaloílo (83,4 µl, 0,676 mmol). Similar to that of Example 15, Compound 187 (90.3 mg, 76%) was obtained from Compound 186 (96.0 mg, 0.269 mmol) prepared in Example 176, pyridine (65.4 µl, 0.810 mmol) and pivaloyl chloride (83.4 µl, 0.676 mmol).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,13 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 1,28 (s, 9H), 2,66 (m,3H), 2,97 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 4,58 (s a, 1H), 7,32 (m, 5H), 8,08 (s a, 1H).. 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.13 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 2.66 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 4.58 (sa, 1H), 7.32 (m, 5H), 8.08 (sa, 1H) ..

AP-EM (m/z): 441 (M++1). AP-MS (m / z): 441 (M ++ 1).

Ejemplo 190 (Comprimdos) Example 190 (Tablets)

De acuerdo con el procedimiento convencional se obtienen comprimidos que tienen la composición siguiente According to the conventional procedure, tablets having the following composition are obtained

Compuesto 1 Compound 1: 5 mg 5 mg

Lactosa Lactose: 60 mg 60 mg

Almidón de patata Potato starch: 30 mg 30 mg

Poli(alcohol vinílico) Poly (vinyl alcohol): 2 mg 2 mg

Estearato magnésico Magnesium stearate: 1 mg 1 mg

Colorante de alquitrán Tar coloring: indicios hints

Aplicabilidad industrial Industrial applicability

La presente invención proporciona un derivado de tiadiazolina o una de sus sales farmacológicamente aceptable que es útil para el tratamiento terapéutico de un tumor maligno humano, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de pulmón, tumor de cerebro, cáncer de laringe, cáncer hematológico, tumor urinario o genital, incluidos cáncer de vejiga y cáncer de próstata, cáncer renal, carcinoma de piel, carcinoma hepático, cáncer pancreático, o cáncer de útero. Además, la presente invención proporciona un agente antitumoral que comprende un derivado de tiadiazolina o una de sus sales farmacológicamente aceptable como ingrediente activo The present invention provides a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof that is useful for the therapeutic treatment of a human malignant tumor, for example, breast cancer, gastric cancer, ovarian cancer, colon cancer, lung cancer, brain tumor, larynx cancer, hematologic cancer, urinary or genital tumor, including bladder cancer and prostate cancer, kidney cancer, skin carcinoma, liver carcinoma, pancreatic cancer, or uterine cancer. In addition, the present invention provides an antitumor agent comprising a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as active ingredient.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula 1. A compound of formula

imagen1image 1

o un compuesto de fórmula or a compound of formula

imagen1image 1

o un compuesto de fórmula or a compound of formula

imagen1image 1

15 enlaque R1A es –H, R4A es –(CH2)2NHSO2CH3 y R5A es –fenilo; o R1A es –H, R4A es –CH2NHSO2CH3 y R5A es –fenilo; R1A is –H, R4A is - (CH2) 2NHSO2CH3 and R5A is –phenyl; or R1A is -H, R4A is -CH2NHSO2CH3 and R5A is -phenyl;

o un compuesto de fórmula or a compound of formula

imagen1image 1

20 en la que R2A es –COC(CH3)3, R3A es –CONCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH3; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH2Cl; R2A es –COCH3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH2Cl; 20 in which R2A is -COC (CH3) 3, R3A is -CONCH3 and R4A is -CH2NHSO2CH3; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH3 and R4A is –CH2NHSO2CH2Cl; R2A is –COCH3, R3A is –COCH3 and R4A is –CH2NHSO2CH2Cl;

25 R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH=CH2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2CH=CH2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH3 and R4A is –CH2NHSO2CH = CH2; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COC (CH3) 3 and R4A is –CH2NHSO2CH = CH2; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH3 and R4A is

imagen1image 1

R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2N(CH3)2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NH(CH2)2OH R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH3 and R4A is –CH2NHSO2 (CH2) 2NHCH2CH3; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH3 and R4A is –CH2NHSO2 (CH2) 2N (CH3) 2; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH3 and R4A is –CH2NHSO2 (CH2) 2NH (CH2) 2OH

5 R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2N(CH3)2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH(CH3)2 y R4A es –(CH2)2NHSO2CH3; R2A es –COCH2CH3, R3A es –COCH2CH3 y R4A es –(CH2)2NHSO2CH3; o R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH2CH3 y R4A es –(CH2)2NHSO2CH3 5 R2A is -COC (CH3) 3, R3A is -COC (CH3) 3 and R4A is -CH2NHSO2 (CH2) 2NHCH2CH3; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COC (CH3) 3 and R4A is –CH2NHSO2 (CH2) 2N (CH3) 2; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH (CH3) 2 and R4A is - (CH2) 2NHSO2CH3; R2A is –COCH2CH3, R3A is –COCH2CH3 and R4A is - (CH2) 2NHSO2CH3; or R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH2CH3 and R4A is - (CH2) 2NHSO2CH3

10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. 10 or one of its pharmaceutically acceptable salts.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula 2. A compound according to claim 1 of formula

imagen1image 1

en la que in which

15 R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH3; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH2Cl; R2A es –COCH3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH2Cl; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH=CH2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2CH=CH2; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH3 and R4A is –CH2NHSO2CH3; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH3 and R4A is –CH2NHSO2CH2Cl; R2A is –COCH3, R3A is –COCH3 and R4A is –CH2NHSO2CH2Cl; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH3 and R4A is –CH2NHSO2CH = CH2; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COC (CH3) 3 and R4A is –CH2NHSO2CH = CH2;

20 R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es 20 R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH3 and R4A is

imagen1image 1

25 R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2N(CH3)2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH(CH3)2 y R4A es –(CH2)2NHSO2CH3; R2A es –COCH2CH3, R3A es –COCH2CH3 y R4A es –(CH2)2NHSO2CH3; o R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH2CH3 y R4A es –(CH2)2NHSO2CH3; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COC (CH3) 3 and R4A is –CH2NHSO2 (CH2) 2NHCH2CH3; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COC (CH3) 3 and R4A is –CH2NHSO2 (CH2) 2N (CH3) 2; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH (CH3) 2 and R4A is - (CH2) 2NHSO2CH3; R2A is –COCH2CH3, R3A is –COCH2CH3 and R4A is - (CH2) 2NHSO2CH3; or R2A is -COC (CH3) 3, R3A is -COCH2CH3 and R4A is - (CH2) 2NHSO2CH3;

30 o una de sus sales farmacológicamente aceptable. 30 or one of its pharmacologically acceptable salts.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 de fórmula 3. A compound according to claim 1 or formula 2

imagen1image 1

en la que R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH=CH2; in which R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH3 and R4A is –CH2NHSO2CH = CH2;

5 R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2CH=CH2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –CONCH3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3: o R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH(CH3)2 y R4A es –(CH2)2NHSO2CH3; 5 R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COC (CH3) 3 and R4A is –CH2NHSO2CH = CH2; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –CONCH3 and R4A is –CH2NHSO2 (CH2) 2NHCH2CH3; R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COC (CH3) 3 and R4A is –CH2NHSO2 (CH2) 2NHCH2CH3: or R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH (CH3) 2 and R4A is - (CH2) 2NHSO2CH3;

10 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 de fórmula A compound according to any one of claims 1 to 3 of the formula

imagen1image 1

en la que R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3, in which R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COC (CH3) 3 and R4A is –CH2NHSO2 (CH2) 2NHCH2CH3,

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 de fórmula 5. A compound according to any one of claims 1 to 3 of formula

imagen1image 1

en la que R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH(CH3)2 y R4A es –(CH2)2NHSO2CH3, in which R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COCH (CH3) 2 and R4A is - (CH2) 2NHSO2CH3,

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 6. A pharmaceutical composition comprising a compound of formula

imagen1image 1

en la que R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3,, in which R2A is –COC (CH3) 3, R3A is –COC (CH3) 3 and R4A is –CH2NHSO2 (CH2) 2NHCH2CH3 ,,

5 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como medicamento. A compound according to any one of claims 1 to 5 for use as a medicament.

8. 8.: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como medicamento antitumoral. A compound according to any one of claims 1 to 5 for use as an antitumor drug.

9. 9.: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en el tratamiento de un tumor maligno humano. A compound according to any one of claims 1 to 5 for use in the treatment of a human malignant tumor.

10 10. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el tumor maligno humano es cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de cerebro, cáncer de laringe, cáncer hematológico, tumor urinario o genital incluidos cáncer de vejiga y cáncer de prostáta, cáncer renal, carcinoma de piel, carcinoma hepático, cáncer pancreático o cáncer uterino. 10. A compound for use according to claim 9, wherein the human malignant tumor is breast cancer, gastric cancer, ovarian cancer, colon cancer, lung cancer, brain cancer, larynx cancer, cancer Hematologic, urinary or genital tumor including bladder cancer and prostate cancer, kidney cancer, skin carcinoma, liver carcinoma, pancreatic cancer or uterine cancer.

11. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un 15 medicamento para el tratamiento de un tumor maligno humano. 11. Use of the compound according to any one of claims 1 to 5 for the manufacture of a medicament for the treatment of a human malignant tumor.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el tumor maligno humano es cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de cerebro, cáncer de laringe, cáncer hematológico, tumor urinario o genital incluidos cáncer de vejiga y cáncer de próstata, cáncer renal, carcinoma de piel, carcinoma hepático, cáncer pancreático o cáncer uterino. 12. The use according to claim 11, wherein the human malignant tumor is breast cancer, gastric cancer, ovarian cancer, colon cancer, lung cancer, brain cancer, larynx cancer, hematologic cancer, tumor urinary or genital including bladder cancer and prostate cancer, kidney cancer, skin carcinoma, liver carcinoma, pancreatic cancer or uterine cancer.

20 twenty