ES2367268T3 - PIRROLOTRIAZINE COMPOUNDS USEFUL AS QUINASA INHIBITORS. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) **Fórmula** o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: R1 es o R2 es H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido que contiene de 1 a 4 átomos de carbono sustituidos en cualquier posición disponible y sustituible con al menos un alquilo, un alquilo sustituido en cualquier posición disponible y sustituible con al menos un sustituyente, incluyendo alquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, aminoalquilo, aminoalquilo, alquilamino, alquilamino, hidroxialquilo, amino, amida, amida, carbamato, carbamato, ureido, ciano, sulfonamida, sulfonamida, alquilsulfona, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, -NRcc(C=O)Rdd, alquenilo, alquenilo, alquinilo, alquinilo, arilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo, heteroariloxi, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, heterociclo, alquilcarbonilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquinilo, arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, arilamino, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo, -OR9 y NR10R11; n es 2, 3, 4, 5 ó 6; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre alquilo, y alquilo sustituido, sustituido en cualquier posición disponible y sustituible con al menos un sustituyente, incluyendo hidrógeno, alquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, hidroxialquilo, amida, carbamato, ureido, ciano, sulfonamida, alquilsulfona, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, -NRcc(C=O) Rdd, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, heterociclo, alquilcarbonilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, arilamino, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo, o tomados junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7 miembros o un anillo heterocíclico sustituido, sustituido en cualquier posición del anillo disponible y sustituible, o en el que la valencia permita cualquier anillo condensado o unido al mismo, con al menos un arilo, hidrógeno; alquilo, hidroxialquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiariltio, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoiloxi, alcanoilamino, amino, aminoalquilo, alquilamino, aminocarbonilo, arilamino, arilalquilamino, arilalcoxi, ureido, ciano, sulfonamida, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , carbamoílo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroariltio, heteroariloxi, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroarilalquilotio, heteroariloxialquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilarilo, aminocarbonilalquilo, arilazo, alcoxicarbonilalcoxi, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminoalquilcarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterocicloalquilsulfonilo, arilsulfinilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilalquilo y arilsulfonilaminocarbonilo, conteniendo opcionalmente dicho anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido al menos dos heteroátomos; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre H, alquilo, y alquilo sustituido, sustituido en cualquier posición disponible y sustituible con al menos un sustituyente, incluyendo hidrógeno, alquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, hidroxialquilo, amida, carbamato, ureido, ciano, sulfonamida, alquilsulfona, heterocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, NRcc( C=O)Rdd, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, heterociclo, alquilcarbonilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, arilamino, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo; m es 0, 1, 2 ó 3; L es OC(=O)NH-, -O-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)- o -NHS(=O)2-; R9 es H, alquilo, alquilo sustituido, sustituido en cualquier posición disponible y sustituible con al menos un sustituyente, incluyendo hidrógeno, alquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, hidroxialquilo, amida, carbamato, ureido, ciano, sulfonamida, alquilsulfona, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, -NRcc(C=O) Rdd, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, heterociclo, alquilcarbonilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, arilamino, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilamino; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre H, alquilo, y alquilo sustituido, sustituido en cualquier posición disponible y sustituible con al menos un sustituyente, incluyendo hidrógeno, alquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, hidroxialquilo, amida, carbamato, ureido, ciano, sulfonamida, alquilsulfona, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tio-alquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, -NRcc(C=O) Rdd, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, heterociclo, alquilcarbonilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, arilamino, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo; y Ar1 es arilo, arilo sustituido, sustituido con al menos un sustituyente en cualquier posición del anillo disponible y sustituible, o en el que la valencia permita cualquier anillo condensado o unido al mismo, incluyendo hidrógeno; alquilo, alquilo sustituido, hidroxi (-OH), alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiariltio, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoiloxi, alcanoilamino, amino, aminoalquilo, alquilamino, aminocarbonilo, arilamino, arilalquilamino, arilalcoxi, ureido, ciano, sulfonamida, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilsulfonilamino, arilalquenilo, ariloxicarbonilo, ariltio, ariltioalquilo, arilalquiltio, ácido sulfónico, heteroarilo, heteroariltio, heteroariloxi, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroarilalquilotio, heteroariloxialquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilarilo, aminocarbonilalquilo, arilazo, alcoxicarbonilalcoxi, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminoalquilcarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterocicloalquilsulfonilo, arilsulfinilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilalquilo y arilsulfonilaminocarbonilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, en el que está sustituido en cualquier posición del anillo disponible y sustituible, o en el que la valencia permite cualquier anillo condensado o unido al mismo, con al menos un arilo, hidrógeno, alquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiariltio, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoiloxi, alcanoilamino, amino, aminoalquilo, alquilamino, aminocarbonilo, arilamino, arilalquilamino, arilalcoxi, ureido, ciano, sulfonamida, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilo, alA compound of Formula (I) ** Formula ** or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein: R1 is or R2 is H or an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms; R3 and R4 are independently selected from H, an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms, a substituted alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms substituted at any available position and substitutable with at least one alkyl, an alkyl substituted in any available position and substitutable with at least one substituent, including alkyl, hydroxy (-OH), alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, oxo, aryloxy, arylalkyl, arylalkyloxy, alkanoyl, alkanoyl, alkanoyloxy, amino, aminoalkyl, aminoalkyl, alkylamino, alkylamino, hydroxyalkyl, amino, amide, amide, carbamate, carbamate, ureido, cyano, sulfonamide, sulfonamide, alkylsulfone, heterocycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, tioalkyloyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, carboxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, carbamoyl, -NRcc (C = O) Rdd, alkenyl, alkenyl, alkynyl, alkynyl, aryl, aryl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryloxy, arylheteroaryl, arylalkoxycarbonyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy, aryloxyalkyl, aryloxyaryl, heterocycle, alkylcarbonyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heteroalkynyl, arylamino, arylalkylamino, alkanoylamino, arylamino, arilalcanoilamino, arylthio, arylalkylthio, arylsulfonyl, arylalkyl sulfonyl, alkylsulfonyl, arylcarbonylamino or alkylaminocarbonyl, -OR9 and NR10R11; n is 2, 3, 4, 5 or 6; R5 and R6 are independently selected from alkyl, and substituted alkyl, substituted at any available position and substitutable with at least one substituent, including hydrogen, alkyl, hydroxy (-OH), alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, oxo, aryloxy, arylalkyl , arylalkyloxy, alkanoylo, alkanoyloxy, amino, aminoalkyl, alkylamino, hydroxyalkyl, amide, carbamate, ureido, cyano, sulfonamide, alkylsulfone, heterocycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkoxy, nitro, thio, alkylthio, alkylthio, alkyloyl, thioyl, alkylthio, alkyloyl, thioyl, alkylalkyl, thio, alkylthio, alkylalkyl, thio, alkylalkyl, thio, alkyloyl, thio, alkyloyl, thio, alkyloyl, thio, alkylalkyl, thio, alkyloyl, thio, alkyloyl, thio, alkyloyl, thio, alkyloyl, thio, alkyloyl, thio, alkyloyl, thio, alkyloyl, tio, alkyl , alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, carbamoyl, -NR c C (C = O) Rdd, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroaryloxy, arylheteroaryl, arylalkoxycarbonyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy, aryloxyalkyl, aryloxyaryl, heterocycle, alkylcarbonyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, arylamino, arylalkylamino, alkanoylamino, arylamino, arylalkanoylamino, arylthio, arylalk ilium, arylsulfonyl, arylalkyl sulfonyl, alkylsulfonyl, arylcarbonylamino or alkylaminocarbonyl, or taken together with the N to which they are attached to form a 4, 5, 6, 7 membered heterocyclic ring or a substituted heterocyclic ring, substituted at any position of the available ring and substitutable, or in which the valence allows any ring condensed or attached thereto, with at least one aryl, hydrogen; alkyl, hydroxyalkyl, hydroxy (-OH), alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxyaryl, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, aryloxy, arylalkyl, arylalkyl, alkanoyl, alkanoyloxy, alkanoylamino, amino, aminoalkyl, alkylamino, aminocarbonylalkyl, arylamino, arylamino, arylamino, arylamino, arylamino, arylamino, arylamino ureido, cyano, sulfonamide, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkoxy, nitro, thio, thioalkyl, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, carboxy, carboxyalkyl, carboalkoxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, carbamoyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroarylthio, heteroaryloxy, heteroarylalkenyl, heteroarylheteroaryl, heteroarylalkylthio, heteroaryloxyalkyl, alkylcarbonyl, aminocarbonylalkyl, aminocarbonylalkyl, arylazo, alkoxycarbonylalkoxy, arylcarbonyl, alkylaminocarbonyl, aminoalkylcarbonyl, arylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, alkylarylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonyl, arylaminocarbonyl, alkylarylcarbonylaminocarbonyl sulfonyl, heteroarylsulfonyl, heterocycloalkylsulfonyl, arylsulfinyl, alkylsulfinyl, arylsulfinylalkyl and arylsulfonylaminocarbonyl, said heterocyclic or heterocyclic ring optionally containing at least two heteroatoms; R7 and R8 are independently selected from H, alkyl, and substituted alkyl, substituted at any available position and substitutable with at least one substituent, including hydrogen, alkyl, hydroxy (-OH), alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, oxo, aryloxy , arylalkyl, arylalkyloxy, alkanoyl, alkanoyloxy, amino, aminoalkyl, alkylamino, hydroxyalkyl, amide, carbamate, ureido, cyano, sulfonamide, alkylsulfone, heterocycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, alkyloyl alkyloxy, alkyloxy, alkyloxy, alkyloxy, alkyloxy, alkyloxy, alkyloxy, alkyloxy, alkyloxy, alkyloxy, alkyls alkylsulfinyl, carboxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, carbamoyl, NRCC (C = O) Rdd, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroaryloxy, arylheteroaryl, arylalkoxycarbonyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy, aryloxyalkyl, aryloxyaryl, heterocycle, alkylcarbonyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, arylamino, arylalkylamino, alkanoylamino, arylamino, arylalkanoylamino, aryl thio, arylalkylthio, arylsulfonyl, arylalkyl sulfonyl, alkylsulfonyl, arylcarbonylamino or alkylaminocarbonyl; m is 0, 1, 2 or 3; L is OC (= O) NH-, -O-, -C (= O) NH-, -NHC (= O) - or -NHS (= O) 2-; R9 is H, alkyl, substituted alkyl, substituted in any available position and substitutable with at least one substituent, including hydrogen, alkyl, hydroxy (-OH), alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, oxo, aryloxy, arylalkyl, arylakyloxy, alkanoyl alkanoyloxy, amino, aminoalkyl, alkylamino, hydroxyalkyl, amide, carbamate, ureido, cyano, sulfonamide, alkylsulfone, heterocycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkoxy, nitro, thio, thioalkyl, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, carboxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy , carbamoyl, -NRcc (C = O) Rdd, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroaryloxy, arylheteroaryl, arylalkoxycarbonyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkyl, aryloxyalkyl, aryloxyaryl, heterocycle, alkylcarbonyl, heteroalkylamino, arylalkyl, arylalkyl, arylalkyl, arylalkyl, arylalkyl, arylalkyl, arylalkyl, arylalkyl arylamino, arylalkanoylamino, arylthio, arylalkylthio, arylsulfonyl, arylalkyl sulfonyl , alkylsulfonyl, arylcarbonylamino, alkylaminocarbonyl, alkylamino; R10 and R11 are independently selected from H, alkyl, and substituted alkyl, substituted in any available position and substitutable with at least one substituent, including hydrogen, alkyl, hydroxy (-OH), alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, oxo, aryloxy , arylalkyl, arylalkyloxy, alkanoyl, alkanoyloxy, amino, aminoalkyl, alkylamino, hydroxyalkyl, amide, carbamate, ureido, cyano, sulfonamide, alkylsulfone, heterocycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkyl, t-alkyloxy, nitroalkyloxy, nitroalkyloxy, nitro-alkyloxy, nitro-alkyloxy, nitro-alkyloxy, nitro-alkyloxy, nitro-alkyloxy, nitro-alkyloxy, nitro-alkyloxy, nitro-alkyloxy, nitro-alkyloxy, nitro-alkyloxy, nitro-alkyloxy, nitro-alkyloxy, nitro-alkyloxy, alkyloxy, alkyloxy, alkyloxy, alkyloxy, alkyloxy, alkyloxy, alkyloxyloxy , alkylsulfinyl, carboxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, carbamoyl, -NRcc (C = O) Rdd, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroaryloxy, arylheteroaryl, arylalkoxycarbonyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkyl, aryloxyalkyl, aryloxyalkyl, aryloxyalkyl, alkyloxycarbonyl heteroalkynyl, arylamino, arylalkylamino, alkanoylamino, arylamino, arylalkanoylamino, arylthio, ar ilalkylthio, arylsulfonyl, arylalkyl sulfonyl, alkylsulfonyl, arylcarbonylamino or alkylaminocarbonyl; and Ar1 is aryl, substituted aryl, substituted with at least one substituent in any position of the available and substitutable ring, or in which the valence allows any ring condensed or bonded thereto, including hydrogen; alkyl, substituted alkyl, hydroxy (-OH), alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxyarylthio, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, aryloxy, arylalkyl, arylalkyl, alkanoylo, alkanoyloxy, alkanoylamino, amino, aminoalkyl, alkylamino, aminocarbonylalkyl, arylamino, arylamino, arylamino , ureido, cyano, sulfonamide, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkoxy, nitro, thio, thioalkyl, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, carboxy, carboxyalkyl, alkylaryloxycarbonylalkyl, alkyloxycarbonyloxycarbonyloxycarbonyloxycarbonyloxycarbonyloxycarbonyloxycarbonyloxycarbonyloxycarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkyl , arylalkenyl, aryloxycarbonyl, arylthio, arylthioalkyl, arylalkylthio, sulfonic acid, heteroaryl, heteroarylthio, heteroaryloxy, heteroarylalkenyl, heteroarylheteroaryl, heteroarilalquilotio heteroaryloxy, alkylcarbonyl, aminocarbonylaryl, aminocarbonyl, arylazo, alkoxycarbonylalkoxy, arylcarbonyl, alquilaminocarbon ilo, aminoalkylcarbonyl, arylaminocarbonyl, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, heterocycloalkylsulfonyl, arylsulfinyl, alkylsulfinyl, arylsulfinylalkyl and arylsulfonylamino, the substituted or substituted heteroaryl, the heteroaryl-substituted ring that the valence allows any ring condensed or attached thereto, with at least one aryl, hydrogen, alkyl, hydroxy (-OH), alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxyarylthio, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, aryloxy, arylalkyl, arylalkyl, alkanoyl, alkanoyloxy, alkanoylamino, amino, aminoalkyl, alkylamino, aminocarbonyl, arylamino, arylalkylamino, arylalkoxy, ureido, cyano, sulfonamide, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkyl alkyloxy, nitroalkyloxy, nitroalkyloxy, nitroalkyloxy, nitroalkyloxy, nitroalkyloxy, nitroalkyloxy, nitroalkyloxy, nitroalkyloxy, nitroalkyloxy, nitroalkyloxy, nitroalkyloxy, nitroalkyloxy, nitroalkyloxy, nitroalkyloxy, nitroalkyloxy, alkyloxy, alkyloxy, alkyl lo, carboxy, carboxy alkyl, carboxy alkoxy, alkoxycarbonyl, al

Description

Campo de la invención Field of the Invention

En la presente memoria se desvela al menos un derivado de pirrolotriazina, al menos una composición farmacéutica que comprende al menos un derivado de pirrolotriazina descrito en el presente documento, y al menos un derivado de pirrolotriazina desvelado en el presente documento para su uso en un procedimiento para tratar al menos una afección asociada con quinasa. At least one pyrrolotriazine derivative is disclosed herein, at least one pharmaceutical composition comprising at least one pyrrolotriazine derivative described herein, and at least one pyrrolotriazine derivative disclosed herein for use in a process to treat at least one condition associated with kinase.

Antecedentes de la invención Background of the invention

Las enfermedades hiperproliferativas, tales como, por ejemplo, el cáncer generalmente se caracterizan por una proliferación celular incontrolada y/o alteración de la muerte celular programada. La pérdida de la capacidad de una célula para controlar la proliferación celular con frecuencia se produce por una alteración genética en las rutas celulares responsables de la regulación de las funciones celulares incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, el metabolismo, progresión del ciclo celular, adhesión celular, función vascular, apoptosis y angiogénesis. Como resultado, un enfoque para tratar enfermedades hiperproliferativas ha implicado fijar como diana al menos una proteína implicada en la regulación de estas funciones celulares. Hyperproliferative diseases, such as, for example, cancer are generally characterized by uncontrolled cell proliferation and / or alteration of programmed cell death. Loss of a cell's ability to control cell proliferation often results from a genetic alteration in the cell pathways responsible for the regulation of cell functions including, but not limited to, for example, metabolism, cell cycle progression, cell adhesion, vascular function, apoptosis and angiogenesis. As a result, an approach to treat hyperproliferative diseases has involved targeting at least one protein involved in the regulation of these cellular functions.

Las proteína quinasas son al menos una clase de proteínas que se han identificado como proteínas que desempeñan un papel importante en la regulación de las funciones celulares. De hecho, muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anómalas desencadenadas por acontecimientos mediados por proteína quinasas. Dichas enfermedades incluyen, pero sin limitación, enfermedades autoinmunes, enfermedades óseas, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas proliferativas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con hormonas. Protein kinases are at least one class of proteins that have been identified as proteins that play an important role in the regulation of cellular functions. In fact, many diseases are associated with abnormal cellular responses triggered by protein-mediated kinase events. Such diseases include, but are not limited to, autoimmune diseases, bone diseases, inflammatory diseases, metabolic diseases, proliferative and neurodegenerative neurological diseases, cancer, cardiovascular diseases, allergies and asthma, Alzheimer's disease and hormone-related diseases.

Las proteína quinasas son un grupo grande y diverso de enzimas que se dividen en grupos basándose en los aminoácidos particulares (serina/treonina, tirosina, lisina e histidina) a los que se dirige una quinasa particular. Por ejemplo, las tirosina quinasas receptoras y no receptoras se dirigen a tirosina quinasa y las quinasas dependientes de ciclina (CDK) y las proteína quinasas activadas por mitógeno (MAPK) se dirigen tanto a tirosina como a serina/treonina. Protein kinases are a large and diverse group of enzymes that are divided into groups based on the particular amino acids (serine / threonine, tyrosine, lysine and histidine) to which a particular kinase is directed. For example, receptor and non-receptor tyrosine kinases target tyrosine kinase and cyclin-dependent kinases (CDK) and mitogen-activated protein kinases (MAPK) target both tyrosine and serine / threonine.

Las proteína quinasas a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, tirosina quinasas receptoras (RTK) tales como, por ejemplo, factores de crecimiento que incluyen, por ejemplo, tirosina quinasa receptora de tipo III (Flt3); tirosina quinasas no receptoras tales como, por ejemplo, quinasas Src, incluyendo, por ejemplo, quinasas Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, y Yrk, quinasas Btk, quinasas Csk, quinasas ZAP70 y quinasas Kak; serina/treonina quinasas tales como, por ejemplo, quinasas S6 ribosómicas p90 (RSK), incluyendo, por ejemplo, RSK1/p90Rsk, RSK2, RSK3 y RSK4, proteína quinasas de punto de control, incluyendo, por ejemplo, CHK1 y CHK2, AURORA quinasas, incluyendo, por ejemplo, aurora-A, aurora-B y aurora-C, y la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3); quinasas dependientes de ciclina (CDK) incluyendo, por ejemplo, CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK 7, y proteína 2 de control de la división celular (CDC2); y proteína quinasas activadas por mitógeno (MAPK), tales como, por ejemplo, proteína quinasa 1 activada por mitógeno (ERK), MAPK3, MAPK7, proteína quinasa 8 activada por mitógeno (JNK1), proteína quinasa 14 activada por mitógeno (p38 alfa), MAPK 10, proteína quinasa JNK 3 alfa, proteína quinasa activada por estrés JNK 2, y MAPK 14. Exemplary protein kinases include, but are not limited to, for example, receptor tyrosine kinases (RTK) such as, for example, growth factors including, for example, type III receptor tyrosine kinases (Flt3); non-receptor tyrosine kinases such as, for example, Src kinases, including, for example, Src kinases, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, and Yrk, Btk kinases, Csk kinases, ZAP70 kinases and Kak kinases; serine / threonine kinases such as, for example, p90 ribosomal S6 kinases (RSK), including, for example, RSK1 / p90Rsk, RSK2, RSK3 and RSK4, control point protein kinases, including, for example, CHK1 and CHK2, AURORA kinases, including, for example, aurora-A, aurora-B and aurora-C, and glycogen synthase kinase 3 (GSK3); Cyclin-dependent kinases (CDK) including, for example, CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK 7, and cell division control protein 2 (CDC2); and mitogen-activated protein kinase (MAPK), such as, for example, mitogen-activated protein kinase 1 (ERK), MAPK3, MAPK7, mitogen-activated protein kinase 8 (JNK1), mitogen-activated protein kinase 14 (p38 alpha) , MAPK 10, JNK 3 alpha protein kinase, JNK 2 stress-activated protein kinase, and MAPK 14.

Más recientemente, se descubrió que las Aurora quinasas están implicadas en el crecimiento de diversos tipos de células cancerosas, y como resultado se están fijando como diana para desarrollar tratamientos potenciales para cánceres. Por consiguiente, se han realizado esfuerzos para desarrollar inhibidores de Aurora quinasas que sean terapéuticamente eficaces contra células cancerosas. Se conocen inhibidores de quinasas tales como los compuestos descritos en la solicitud PCT Nº WO 2004/009784, que inhiben la actividad tirosina quinasa de receptores de factores de crecimiento tales como VEGFR-2 y FGFR-1. More recently, it was discovered that Aurora kinases are involved in the growth of various types of cancer cells, and as a result they are being set as a target to develop potential treatments for cancers. Consequently, efforts have been made to develop Aurora kinase inhibitors that are therapeutically effective against cancer cells. Kinase inhibitors such as the compounds described in PCT application No. WO 2004/009784, which inhibit the tyrosine kinase activity of growth factor receptors such as VEGFR-2 and FGFR-1 are known.

sumario de la invención summary of the invention

Se describen en el presente documento compuestos de Fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: R1 es Compounds of Formula (I) are described herein: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: R1 is

imagen1image 1

imagen2image2

5 R2 es H o alquilo inferior; R2 is H or lower alkyl;

R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, -OR9 y NR10R11; R3 and R4 are independently selected from H, lower alkyl, substituted lower alkyl, -OR9 and NR10R11;

n es 2, 3, 4, 5 ó 6; n is 2, 3, 4, 5 or 6;

R5 y R6 se seleccionan independientemente entre alquilo y alquilo sustituido, o tomados junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene opcionalmente R5 and R6 are independently selected from alkyl and substituted alkyl, or taken together with the N to which they are attached form a substituted 4, 5, 6 or 7-membered heterocyclic or heterocyclic ring which optionally contains

10 al menos dos heteroátomos; 10 at least two heteroatoms;

R7 y R8 se seleccionan independientemente entre H, alquilo y alquilo sustituido; R7 and R8 are independently selected from H, alkyl and substituted alkyl;

m es 0, 1, 2 ó 3; m is 0, 1, 2 or 3;

L es -OC(=O)NH-, -O-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)- o -NHS(=O)2-; L is -OC (= O) NH-, -O-, -C (= O) NH-, -NHC (= O) - or -NHS (= O) 2-;

R9 es H, alquilo, alquilo sustituido, alquilamino o alquilamino sustituido; R9 is H, alkyl, substituted alkyl, alkylamino or substituted alkylamino;

15 R10 y R11 se seleccionan independientemente entre H, alquilo y alquilo sustituido; y R10 and R11 are independently selected from H, alkyl and substituted alkyl; Y

Ar1 es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. Ar1 is aryl, substituted aryl, heteroaryl or substituted heteroaryl.

Adicionalmente, se describe en el presente documento al menos una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I); opcionalmente al menos un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente al menos un agente anti-cáncer diferente. Additionally, at least one pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of at least one compound of Formula (I) is described herein; optionally at least one pharmaceutically acceptable carrier and / or diluent; and optionally at least one different anti-cancer agent.

20 Adicionalmente, aún se describe en el presente documento al menos un compuesto de Fórmula (I) para su uso en un procedimiento para el tratamiento de al menos una enfermedad proliferativa, comprendiendo dicho procedimiento normalmente las etapas de administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I); administrando opcionalmente simultáneamente o secuencialmente al menos un agente anti-cáncer diferente; y administrando simultáneamente o secuencialmente al menos un Additionally, at least one compound of Formula (I) for use in a method for the treatment of at least one proliferative disease is still described herein, said procedure usually comprising the steps of administering to a patient in need thereof. a therapeutically effective amount of at least one compound of Formula (I); optionally administering simultaneously or sequentially at least one different anti-cancer agent; and administering simultaneously or sequentially at least one

25 tratamiento anticanceroso diferente. 25 different anticancer treatment.

Adicionalmente, todavía más se describe en el presente documento al menos un compuesto de Fórmula (I) seleccionado entre (i) 3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; 3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; 3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[(2S)-2Additionally, at least one compound of Formula (I) selected from (i) 3-chloro-4-fluoro-N- (5 - {[6 - ({3- [4- (hydroxymethyl) ) piperidin-1-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1f] [1,2,4] triazin-4-yl] amino} pyrimidin-2-yl) benzamide; 3-Chloro-4-fluoro-N- (5 - {[6 - ({3 - [(2S) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-yl] amino} pyrimidin-2-yl) benzamide; 3-chloro-4-fluoro-N- (5 - {[6 - ({3 - [(2S) -2

30 (hidroximetil)morfolin-4-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; 3-cloro-4fluoro-N-(5-{[6-({3-[3-(hidroximetil)morfolin-4-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2il)benzamida; N-(5-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin2-il)benzamida; N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; 3-fluoro-N-(5-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo [2,130 (hydroxymethyl) morpholin-4-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-yl] amino} pyrimidin-2-yl) benzamide; 3-Chloro-4fluoro-N- (5 - {[6 - ({3- [3- (hydroxymethyl) morpholin-4-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2 , 4] triazin-4-yl] amino} pyrimidin-2yl) benzamide; N- (5 - {[6 - ({3- [4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4 -yl] amino} pyrimidin2-yl) benzamide; N- (5 - {[6 - ({3 - [(2S) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4 ] triazin-4-yl] amino} pyrimidin-2-yl) benzamide; 3-fluoro-N- (5 - {[6 - ({3- [4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1

35 f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; 3-fluoro-N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propil}oxi)-5metilpirrolo[2,1-f][1,2, 4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il) benzamida; y N-(3-fluorofenil)-2-{[6-({3-[4(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}-1,3-tiazol-5-carboxamida; y (ii) sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 35 f] [1,2,4] triazin-4-yl] amino} pyrimidin-2-yl) benzamide; 3-fluoro-N- (5 - {[6 - ({3 - [(2S) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] propyl} oxy) -5methylpyrrolo [2,1-f] [1,2 , 4] triazin-4-yl] amino} pyrimidin-2-yl) benzamide; and N- (3-fluorophenyl) -2 - {[6 - ({3- [4 (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-4-yl] amino} -1,3-thiazol-5-carboxamide; and (ii) pharmaceutically acceptable salts thereof.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Las características y ventajas de la invención pueden apreciarlas más fácilmente los expertos en la técnica tras la lectura de la siguiente descripción detallada. Se apreciará que ciertas características de la invención que, por motivos de claridad, se han descrito anteriormente y a continuación en el contexto de realizaciones separadas, pueden también combinarse para formar una sola realización. Por el contrario, diversas características de la invención que, por motivos de brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, pueden también combinarse con el fin de formar sub-combinaciones de las mismas. The features and advantages of the invention can be more readily appreciated by those skilled in the art after reading the following detailed description. It will be appreciated that certain features of the invention which, for reasons of clarity, have been described above and then in the context of separate embodiments, can also be combined to form a single embodiment. On the contrary, various features of the invention which, for reasons of brevity, are described in the context of a single embodiment, can also be combined in order to form sub-combinations thereof.

Las realizaciones identificadas en el presente documento como a modo de ejemplo o preferidas pretenden ser ilustrativas y no limitantes. The embodiments identified herein as exemplary or preferred are intended to be illustrative and not limiting.

A menos que se indique otra cosa en el presente documento, las referencias hechas en singular también pueden incluirse en plural. Por ejemplo, "un" y "una" pueden referirse a uno o una, o uno o una o más. Unless otherwise indicated herein, references made in the singular may also be included in the plural. For example, "a" and "a" may refer to one or one, or one or one or more.

Las definiciones expuestas en el presente documento tienen prioridad sobre las definiciones expuestas en cualquier patente, solicitud de patente y/o publicación de solicitud de patente. The definitions set forth herein have priority over the definitions set forth in any patent, patent application and / or patent application publication.

Las definiciones de términos usados para describir la invención se exponen a continuación en el presente documento. A menos que se indique otra cosa, la definición inicial proporcionada para un grupo o término se aplica cada vez que dicho grupo o término se usa de forma individual o como parte de otro grupo. Definitions of terms used to describe the invention are set forth hereinbelow. Unless otherwise indicated, the initial definition provided for a group or term is applied each time that group or term is used individually or as part of another group.

A lo largo de toda la memoria descriptiva, pueden elegirse grupos y sustituyentes de los mismos por un experto en el campo para proporcionar restos y compuestos estables. Throughout the specification, groups and substituents thereof may be chosen by one skilled in the field to provide stable moieties and compounds.

A menos que se indique otra cosa, se asume que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas tiene átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias. Unless otherwise indicated, it is assumed that any heteroatom with unmet valences has sufficient hydrogen atoms to satisfy the valencies.

Los términos "alquilo" y "alk" se refieren a un radical hidrocarburo saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos a modo de ejemplo "alquilo" y/o "alk" incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-metilpropilo, nbutilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, dietilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. The terms "alkyl" and "alk" refer to a saturated straight chain or branched chain hydrocarbon radical containing 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms. Exemplary "alkyl" and / or "alk" groups include, but are not limited to, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-methylpropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4-dimethylpentyl, diethylpentyl, octyl, 2,2,4-trimethylpentyl, nonyl, decyl, undecyl and dodecyl.

La expresión "alquilo sustituido", se refiere a un grupo alquilo sustituido en cualquier posición disponible y sustituible con al menos un sustituyente. Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, hidrógeno, alquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoílo sustituido, alcanoiloxi, amino, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, alquilamino, alquilamino sustituido, hidroxialquilo, amino disustituido, amida, amida sustituida, carbamato, carbamato sustituido, ureido, ciano, sulfonamida, sulfonamida sustituida, alquilsulfona, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, -NRcc(C=O)Rdd, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, heterociclo, heterociclo sustituido, alquilcarbonilo, heteroalquilo sustituido, heteroalquenilo, heteroalquenilo sustituido, heteroalquinilo, heteroalquinilo sustituido, arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, arilamino, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo. The term "substituted alkyl" refers to an alkyl group substituted at any available position and substitutable with at least one substituent. Exemplary substituents include, but are not limited to, for example, hydrogen, alkyl, hydroxy (-OH), alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, oxo, aryloxy, arylalkyl, arylalkyloxy, alkanoyl, substituted alkanoyl, alkanoyloxy, amino, aminoalkyl, substituted aminoalkyl, alkylamino, substituted alkylamino, hydroxyalkyl, disubstituted amino, amide, substituted amide, carbamate, substituted carbamate, ureido, cyano, sulfonamide, substituted sulfonamide, alkylsulfone, heterocycloalkyl, substituted heterocycloalkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, substituted cycloalkyl, substituted cycloalkenyl , cycloalkylalkyl, cycloalkylalkoxy, nitro, thio, thioalkyl, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, carboxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, carbamoyl, -NRcc (C = O) Rdd, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted arynyl, substituted alkynyl , substituted heteroaryl, heteroaryloxy, arylheteroaryl, arylalkoxycarbonyl, heteroaryl alkyl, heteroarylalkoxy, aryloxyalkyl, aryloxyaryl, heterocycle, substituted heterocycle, alkylcarbonyl, substituted heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkenyl, substituted heteroalkynyl, heteroalkynyl, substituted arylamino, arylalkylamino, alkanoylamino, arylamino, arilalcanoilamino, arylthio, arylalkylthio, arylsulfonyl, arylalkylsulfonyl, alkylsulfonyl, arylcarbonylamino or alkylaminocarbonyl.

La expresión "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Es importante apreciar que aunque la expresión "alquilo inferior" se incluye dentro de la definición de "alquilo", el uso de la expresión "alquilo inferior" no pretende limitar la definición del término "alquilo" de forma explicita o implícita a un radical hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 7 átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, metilo; etilo; propilo; isopropilo; n-butilo; t-butilo; isobutilo; pentilo; e isopentilo. The term "lower alkyl" refers to an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms. It is important to appreciate that although the term "lower alkyl" is included within the definition of "alkyl", the use of the term "lower alkyl" is not intended to limit the definition of the term "alkyl" explicitly or implicitly to a hydrocarbon radical saturated linear or branched chain optionally substituted containing 5 to 7 carbon atoms. Exemplary lower alkyl groups include, but are not limited to, for example, methyl; ethyl; propyl; isopropyl; n-butyl; t-butyl; isobutyl; pentyl; and isopentyl.

La expresión "alquilo inferior sustituido" se refiere a un alquilo inferior sustituido en cualquier posición disponible y sustituible con al menos un alquilo, alquilo sustituido o sustituyente que se ha descrito anteriormente al definir la expresión "alquilo sustituido" como un sustituyente alquilo ejemplar. The term "substituted lower alkyl" refers to a lower alkyl substituted at any available position and substitutable with at least one alkyl, substituted alkyl or substituent described above in defining the term "substituted alkyl" as an exemplary alkyl substituent.

El término "arilo" se refiere a anillos hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo. Los grupos arilo a modo de ejemplo incluyen pero sin limitación, por ejemplo, grupos fenilo; naftalenilo; bifenilo; y difenilo. Cuando están presentes dos anillos aromáticos, los anillos aromáticos del grupo arilo pueden estar unidos en un solo punto (por ejemplo, bifenilo), o estar condensados (por ejemplo, naftalenilo). The term "aryl" refers to monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon rings having 6 to 12 carbon atoms in the ring portion. Exemplary aryl groups include but are not limited to, for example, phenyl groups; naphthalenyl; biphenyl; and diphenyl. When two aromatic rings are present, the aromatic rings of the aryl group may be attached at a single point (for example, biphenyl), or be condensed (for example, naphthalenyl).

La expresión "arilo sustituido" se refiere a un arilo sustituido con al menos un sustituyente en cualquier posición del anillo disponible y sustituible, o en el que la valencia permita cualquier anillo condensado o unido al mismo. Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, hidrógeno; alquilo; alquilo sustituido, hidroxi (-OH), alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiariltio, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, arilalquilo, 5 arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoílo sustituido, alcanoiloxi, alcanoilamino, amino, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, alquilamino, alquilamino sustituido, amino disustituido, aminocarbonilo, arilamino, arilalquilamino, arilalcoxi, ureido, ciano, sulfonamida, sulfonamida sustituida, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, carboxialquilo, carboxi-alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, 10 alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilsulfonilamino, arilalquenilo, ariloxicarbonilo, ariltio, ariltioalquilo, arilalquiltio, ácido sulfónico, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariltio, heteroariloxi, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroarilalquilotio, heteroariloxialquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilarilo, aminocarbonilalquilo, arilazo, alcoxicarbonilalcoxi, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminoalquilcarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, The term "substituted aryl" refers to an aryl substituted with at least one substituent at any position of the available and substitutable ring, or in which the valence allows any ring fused or attached thereto. Exemplary substituents include, but are not limited to, for example, hydrogen; I rent; substituted alkyl, hydroxy (-OH), alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxyarylthio, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, aryloxy, arylalkyl, arylalkyloxy, alkanoyl, substituted alkanoyl, alkanoyloxy, alkanoylamino, amino, aminoalkyl, substituted alkyl alkylamino , disubstituted amino, aminocarbonyl, arylamino, arylalkylamino, arylalkoxy, ureido, cyano, sulfonamide, substituted sulfonamide, heterocycloalkyl, substituted heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkoxy, nitro, thio, thioalkyl, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl , carboxy, carboxy alkyl, carboxy-alkoxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, carbamoyl, 10 alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, substituted aryl, arylsulfonylamino, arylalkenyl, aryloxycarbonyl, arylthio, arylthioaryl, arylthiaryl the substituted heteroarylthio, heteroaryloxy, heteroarylalkenyl, heteroarylheteroaryl, heteroarilalquilotio heteroaryloxy, alkylcarbonyl, aminocarbonylaryl, aminocarbonyl, arylazo, alkoxycarbonylalkoxy, arylcarbonyl, alkylaminocarbonyl, aminoalkylcarbonyl, arylaminocarbonyl, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino,

15 arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterocicloalquilsulfonilo, arilsulfinilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilalquilo y arilsulfonilaminocarbonilo. Arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, heterocycloalkylsulfonyl, arylsulfinyl, alkylsulfinyl, arylsulfinylalkyl and arylsulfonylaminocarbonyl.

Los términos "ariloxi", "arilamino", "arilalquilamino", "ariltio", "arilalcanoilamino", "arilsulfonilo", "arilalcoxi", "arilsulfinilo", "arilheteroarilo", "arilalquiltio", "arilcarbonilo", "arilalquenilo" o "arilalquilsulfonilo" se refieren a un arilo o arilo sustituido unido a un oxígeno; un amino; un alquilamino; un tio; un alcanoilamino; un sulfonilo; un alcoxi; un The terms "aryloxy", "arylamino", "arylalkylamino", "arylthio", "arylalkanoylamino", "arylsulfonyl", "arylalkoxy", "arylsulfinyl", "arylheteroaryl", "arylalkylthio", "arylcarbonyl", "arylalkenyl" or "arylalkyl sulfonyl" refers to an aryl or substituted aryl attached to an oxygen; an amino; an alkylamino; an uncle; an alkanoylamino; a sulfonyl; an alkoxy; a

20 sulfinilo; un heteroarilo o heteroarilo sustituido; un alquiltio; un carbonilo; un alquenilo; o un alquilsulfonilo, respectivamente Sulfinyl; a heteroaryl or substituted heteroaryl; an alkylthio; a carbonyl; an alkenyl; or an alkylsulfonyl, respectively

El término "arilsulfonilaminocarbonilo" se refiere a un arilsulfonilo unido a un aminocarbonilo. The term "arylsulfonylaminocarbonyl" refers to an arylsulfonyl attached to an aminocarbonyl.

Los términos "ariloxialquilo", "ariloxicarbonilo" o "ariloxiarilo" se refieren a un ariloxi unido a un alquilo o alquilo sustituido; un carbonilo; o un arilo o arilo sustituido, respectivamente. The terms "aryloxyalkyl", "aryloxycarbonyl" or "aryloxyaryl" refer to an aryloxy attached to an alkyl or substituted alkyl; a carbonyl; or a substituted aryl or aryl, respectively.

25 El término "arilalquilo" se refiere a un alquilo o alquilo sustituido en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno unido a al menos uno de los átomos de carbono se reemplaza por un arilo o arilo sustituido. Los arilalquilos típicos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 2-fenileten-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, 2naftileten-1-ilo, naftobencilo y 2-naftofeniletan-1-ilo. The term "arylalkyl" refers to an alkyl or substituted alkyl in which at least one of the hydrogen atoms bonded to at least one of the carbon atoms is replaced by a substituted aryl or aryl. Typical arylalkyl include, but is not limited to, for example, benzyl, 2-phenylethane-1-yl, 2-phenyleten-1-yl, naphthylmethyl, 2-naphthyletan-1-yl, 2naphthyleten-1-yl, naphthobenzyl and 2- naphtophenylethan-1-yl.

El término "arilalquiloxi" se refiere a un arilalquilo unido a través de un enlace oxígeno (-O-arilalquilo). The term "arylalkyloxy" refers to an arylalkyl linked through an oxygen bond (-O-arylalkyl).

30 Las expresiones "ariltioalquilo" o "arilsulfinilalquilo" se refieren a un ariltio o un arilsulfinilo, respectivamente, unido a un alquilo o alquilo sustituido. The terms "arylthioalkyl" or "arylsulfinylalkyl" refer to an arylthio or an arylsulfinyl, respectively, attached to a substituted alkyl or alkyl.

El término "heteroarilo" se refiere a grupos cíclicos aromáticos, tales como, por ejemplo, sistemas de anillos monocíclicos de 5 a 6 miembros, bicíclicos de 7 a 11 miembros o tricíclicos de 10 a 16 miembros que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillos que contiene átomos de carbono. El anillo que contiene átomos de The term "heteroaryl" refers to aromatic cyclic groups, such as, for example, 5 to 6 membered monocyclic ring systems, 7 to 11 member bicyclics or 10 to 16 member tricyclics that have at least one heteroatom in at least a ring that contains carbon atoms. The ring containing atoms of

35 carbono puede contener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre. El grupo heteroarilo puede estar unido a otro resto en cualquier punto de unión disponible. Carbon may contain 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and / or sulfur. The heteroaryl group may be attached to another moiety at any available point of attachment.

Los grupos heteroarilo monocíclicos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, furilo, tiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo [es decir, Exemplary monocyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, for example, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, furyl, thiazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl [ie,

40 ], piridazinilo [es decir, 40], pyridazinyl [ie,

], pirimidinilo [es decir, ], pyrimidinyl [that is,

imagen1image 1

], pirazinilo [es decir, ], pyrazinyl [that is,

imagen1image 1

] y triazinilo. A menos que se haga referencia a un punto de unión específico, por ejemplo, como en pirid-2-ilo, piridazin-3-ilo, éste tiene por objeto que dichos grupos heteroarilo puedan estar unidos a otro resto en cualquier punto de unión disponible. ] and triazinyl. Unless reference is made to a specific point of attachment, for example, as in pyrid-2-yl, pyridazin-3-yl, it is intended that said heteroaryl groups may be attached to another moiety at any available point of attachment .

Los grupos heteroarilo bicíclicos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotienilo, quinolinilo, cromenilo, indolilo, indazolilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, benzofurilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo) y triazinilazepinilo. Exemplary bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, for example, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzothienyl, quinolinyl, chromenyl, indolyl, indazolyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, benzofuryl, benzopurazylpyrazinylpyrazinyl pyrinoxynidyl pyrinoxyrazinyl pyrinoxyrazinyl pyrinoxynzanyl , furopyridinyl (such as furo [2,3-c] pyridinyl, furo [3,2-b] pyridinyl] or furo [2,3-b] pyridinyl) and triazinylazepinyl.

La expresión "heteroarilo sustituido" se refiere a un heteroarilo sustituido en cualquier posición del anillo disponible y sustituible, o en el que la valencia permita cualquier anillo condensado o unido al mismo, con al menos un arilo, arilo sustituido o un sustituyente que se ha descrito anteriormente al definir la expresión "arilo sustituido" como un sustituyente arilo ejemplar. The term "substituted heteroaryl" refers to a substituted heteroaryl at any position of the available and replaceable ring, or in which the valence allows any ring fused or attached thereto, with at least one aryl, substituted aryl or a substituent that has been described above when defining the term "substituted aryl" as an exemplary aryl substituent.

Los términos "heteroariloxi", "heteroarilalquenilo", "heteroarilheteroarilo", "heteroarilalquilo", "heteroarilalcoxi", "heteroariltio", "heteroarilsulfonilo" o "heteroarilalquilotio" se refieren a un heteroarilo o heteroarilo sustituido unido a un oxígeno; un alquenilo o alquenilo sustituido; un heteroarilo o heteroarilo sustituido; un alquilo o alquilo sustituido; un alcoxi; un tio; un sulfonilo; o un alquiltio, respectivamente. The terms "heteroaryloxy", "heteroarylalkenyl", "heteroarylheteroaryl", "heteroarylalkyl", "heteroarylalkoxy", "heteroarylthio", "heteroarylsulfonyl" or "heteroarylalkylthio" refer to a substituted heteroaryl or heteroaryl attached to an oxygen; a substituted alkenyl or alkenyl; a heteroaryl or substituted heteroaryl; an alkyl or substituted alkyl; an alkoxy; an uncle; a sulfonyl; or an alkylthio, respectively.

El término "heteroariloxialquilo" se refiere a un heteroariloxi unido a un alquilo o alquilo sustituido. The term "heteroaryloxyalkyl" refers to a heteroaryloxy attached to an alkyl or substituted alkyl.

La expresión "anillo heterocíclico" se refiere a un sistema de anillos estable, completamente saturado o parcialmente insaturado monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros, que contiene al menos un heteroátomo. En una realización, el al menos un heteroátomo se selecciona entre nitrógeno, azufre y/o oxígeno. En otra realización, el anillo heterocíclico es un anillo monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre. En otra realización más, el anillo heterocíclico es un anillo monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y oxígeno. En una realización más, el anillo heterocíclico es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre. En todavía una realización más, el anillo heterocíclico es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y oxígeno. The term "heterocyclic ring" refers to a stable, fully saturated or partially unsaturated monocyclic ring system of 4, 5, 6 or 7 members, containing at least one heteroatom. In one embodiment, the at least one heteroatom is selected from nitrogen, sulfur and / or oxygen. In another embodiment, the heterocyclic ring is a monocyclic ring of 4, 5, 6 or 7 members containing one, two or three heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and / or sulfur. In yet another embodiment, the heterocyclic ring is a monocyclic ring of 4, 5, 6 or 7 members containing one or two heteroatoms selected from nitrogen and oxygen. In a further embodiment, the heterocyclic ring is a 5 or 6 membered monocyclic ring containing one, two or three heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and / or sulfur. In yet another embodiment, the heterocyclic ring is a 5 or 6 membered monocyclic ring containing one or two heteroatoms selected from nitrogen and oxygen.

Los anillo heterocíclicos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidilo, morfolinilo y homopiperazinilo. Exemplary heterocyclic rings include, but are not limited to, for example, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidyl, morpholinyl and homopiperazinyl.

La expresión "anillo heterocíclico sustituido" se refiere a un anillo heterocíclico sustituido en cualquier posición del anillo disponible y sustituible, o en el que la valencia permita cualquier anillo condensado o unido al mismo, con al menos un arilo, arilo sustituido o un sustituyente que se ha descrito anteriormente al definir la expresión "arilo sustituido" como un sustituyente arilo ejemplar. The term "substituted heterocyclic ring" refers to a heterocyclic ring substituted at any position of the available and replaceable ring, or in which the valence allows any ring fused or attached thereto, with at least one aryl, substituted aryl or a substituent that described above when defining the term "substituted aryl" as an exemplary aryl substituent.

El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico completamente saturado que contiene de 1 a 3 anillos y de 3 a 8 carbonos por anillo. Los cicloalquilos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo. The term "cycloalkyl" refers to a fully saturated cyclic hydrocarbon group containing 1 to 3 rings and 3 to 8 carbons per ring. Exemplary cycloalkyls include, but are not limited to, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl.

La expresión "cicloalquilo sustituido" se refiere a un cicloalquilo sustituido con al menos un sustituyente, preferentemente de 1 a 4 sustituyentes, más preferentemente de 1 a 2 sustituyentes, en cualquier punto de unión disponible en el anillo cicloalquilo, o en el que la valencia permita cualquier anillo condensado o unido al mismo. Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, alquilo, alquilo sustituido, y los sustituyentes que se han descrito al definir la expresión "alquilo sustituido" como sustituyentes alquilo a modo de ejemplo. The term "substituted cycloalkyl" refers to a cycloalkyl substituted with at least one substituent, preferably 1 to 4 substituents, more preferably 1 to 2 substituents, at any point of attachment available in the cycloalkyl ring, or in which the valence allow any ring condensed or attached to it. Exemplary substituents include, but are not limited to, for example, alkyl, substituted alkyl, and substituents that have been described in defining the term "substituted alkyl" as exemplary alkyl substituents.

Los cicloalquilos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, El término "heterocicloalquilo" se refiere a un cicloalquilo saturado o insaturado en el que uno o más carbonos (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) se reemplazan are independientemente por al menos un heteroátomo seleccionado entre O y N. Exemplary cycloalkyl includes, but is not limited to, for example, The term "heterocycloalkyl" refers to a saturated or unsaturated cycloalkyl in which one or more carbons (and any associated hydrogen atom) are independently replaced by at least a heteroatom selected from O and N.

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La expresión "heterocicloalquilo sustituido" se refiere a un heterocicloalquilo sustituido en cualquier posición del anillo disponible y sustituible con al menos un alquilo, alquilo sustituido o un sustituyente que se ha descrito anteriormente al definir la expresión "alquilo sustituido" como un sustituyente alquilo ejemplar. The term "substituted heterocycloalkyl" refers to a heterocycloalkyl substituted at any available ring position and substitutable with at least one alkyl, substituted alkyl or a substituent described above in defining the term "substituted alkyl" as an exemplary alkyl substituent.

Los términos "heterocicloalquilalquilo" o "heterocicloalquilsulfonilo" se refieren a un heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido unido a un alquilo o alquilo sustituido o a sulfonilo, respectivamente. The terms "heterocycloalkylalkyl" or "heterocycloalkylsulfonyl" refer to a substituted heterocycloalkyl or heterocycloalkyl attached to a substituted alkyl or alkyl or to sulfonyl, respectively.

El término "heterociclo" se refiere a un grupo cíclico opcionalmente sustituido, completamente saturado o insaturado, aromático o no aromático, por ejemplo, que es un sistema de anillos monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono. Cada anillo del heterociclo que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en el que los heteroátomos N y S pueden oxidarse opcionalmente y el heteroátomo N puede opcionalmente cuaternizarse. El heterociclo puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono. The term "heterocycle" refers to an optionally substituted, completely saturated or unsaturated, aromatic or non-aromatic cyclic group, for example, which is a 4 to 7 membered monocyclic ring system, 7 to 11 membered bicyclic or 10 to 3 cyclic ring system. to 15 members, which has at least one heteroatom in at least one ring containing carbon atoms. Each ring of the heterocycle containing a heteroatom can have 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S, in which the heteroatoms N and S can be optionally oxidized and the heteroatom N can optionally quaternize. The heterocycle can be attached to any hetero atom or carbon atom.

Los heterociclos monocíclicos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, homopiperazinilo, 2-oxohomopiperazinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, N-oxo-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro1,1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiranilo, triazinilo y triazolilo. Monocyclic heterocycles for example include, but not limited to, for example pyrrolidinyl, pyrrolyl, indolyl, pyrazolyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolinyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, oxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, homopiperazinyl, 2-oxohomopiperazinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxazepinyl, pyridyl, oxidinyl, pyridyl, pyridyl pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone, 1,3-dioxolane and tetrahydro1,1-dioxothienyl, dioxanyl, isothiazolidinyl, thienyl, thiazoyl, trianyl and thiazyl thiazyl.

Los heterociclos bicíclicos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-oxo-1Hindolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, N-óxido de quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como, furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,1-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranil sulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo, indazolilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo y tienotienilo. Exemplary bicyclic heterocycles include, but are not limited to, for example, 2,3-dihydro-2-oxo-1 Hindolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzothienyl, quinuclidinyl, quinolinyl, quinolinyl N-oxide, tetrahydroisoquinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, chromonyl, coumarinyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl (such as furo [2,3-c] pyridinyl, furo [3,1-b] pyridinyl] or furo [2,3- b] pyridinyl), dihydroisoindolyl, dihydroquinazolinyl (such as 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolinyl), benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzodiazinyl, benzofurazanyl, benzothiopyranyl, benzotriazolyl, benzpyrazolyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothiopyranyl sulfone, dihydrobenzopyranyl, indolinyl , indazolyl, isochromanyl, isoindolinyl, naphthyridinyl, phthalazinyl, piperonyl, purinyl, pyridopyridyl, quinazolinyl, tetrahydroquinolinyl, thienofuryl, thieno pyridyl and thienothienyl.

La expresión "heterociclo sustituido" se refiere a un heterociclo sustituido en cualquier punto de unión disponible, o en el que la valencia permita cualquier anillo condensado o unido al mismo, con al menos un alquilo, alquilo sustituido, o un sustituyente que se ha descrito anteriormente al definir la expresión "alquilo sustituido" como un sustituyente alquilo ejemplar. The term "substituted heterocycle" refers to a substituted heterocycle at any available point of attachment, or in which the valence allows any ring fused or bonded thereto, with at least one alkyl, substituted alkyl, or a substituent described above. above when defining the term "substituted alkyl" as an exemplary alkyl substituent.

Los términos "heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" se refieren a un alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente, en los que uno o más de los átomos de carbono (y cualquiera de los átomos de hidrógeno asociados) se reemplazan cada uno por el mismo o diferente heteroátomo. Los heteroátomos típicos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NRa-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NRa, -PH-, -P(O)2-, -O-P(O)2-, S(O)-, -S(O)2-, un -SnH2-, en los que Ra es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido. The terms "heteroalkyl", "heteroalkenyl" and "heteroalkynyl" refer to an alkyl, alkenyl and alkynyl, respectively, in which one or more of the carbon atoms (and any of the associated hydrogen atoms) are each replaced by the same or different heteroatom. Typical heteroatoms include, but are not limited to, for example, -O-, -S-, -OO-, -SS-, -OS-, -NRa-, = NN =, -N = N-, -N = N -NRa, -PH-, -P (O) 2-, -OP (O) 2-, S (O) -, -S (O) 2-, a -SnH2-, in which Ra is hydrogen, alkyl , substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl or substituted aryl.

Las expresiones "heteroalquilo sustituido", "heteroalquenilo sustituido" o "heteroalquinilo sustituido" se refieren a un heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo, respectivamente, sustituido con al menos un alquilo, alquilo sustituido, o un sustituyente que se ha descrito anteriormente al definir el término "alquilo sustituido" como un sustituyente alquilo ejemplar. The terms "substituted heteroalkyl", "substituted heteroalkenyl" or "substituted heteroalkynyl" refer to a heteroalkyl, heteroalkenyl or heteroalkynyl, respectively, substituted with at least one alkyl, substituted alkyl, or a substituent described above when defining the term "substituted alkyl" as an exemplary alkyl substituent.

El término "hidroxialquilo" se refiere a un -RbOH, en el que Rb es un alquilo o alquilo sustituido. The term "hydroxyalkyl" refers to a -RbOH, wherein Rb is an alkyl or substituted alkyl.

El término "amino" se refiere a -NH2. The term "amino" refers to -NH2.

El término "aminoalquilo" se refiere a un alquilo sustituido con un amino que tiene al menos un hidrógeno reemplazado por un grupo elegido entre alquilo, alquenilo y cicloalquilo. Por lo tanto, aminoalquilo se refiere al grupo -RcNRdRe, en el que Rc es un alquilo y Rd y Re se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo y cicloalquilo, con la condición de que Rd y Re no sean ambos hidrógeno. The term "aminoalkyl" refers to an alkyl substituted with an amino having at least one hydrogen replaced by a group selected from alkyl, alkenyl and cycloalkyl. Therefore, aminoalkyl refers to the group -RcNRdRe, in which Rc is an alkyl and Rd and Re are independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl and cycloalkyl, with the proviso that Rd and Re are not both hydrogen.

La expresión "aminoalquilo sustituido" se refiere a un aminoalquilo en el que al menos uno de los restos alquilo, alquenilo o cicloalquilo está sustituido con al menos un, preferentemente de 1 a 4, más preferentemente de 1 a 2 grupos seleccionados entre los que se indican en el presente documento como apropiados para el resto indicado. Por lo tanto, por ejemplo, un aminoalquilo sustituido se refiere al grupo -RcNRdRe, en el que Re es un alquilo o alquilo sustituido y Rd y Re se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, con la condición de que Rd y Re no sean ambos hidrógeno, ya que en este caso el grupo es amino y aminoalquilo no sustituido. The term "substituted aminoalkyl" refers to an aminoalkyl in which at least one of the alkyl, alkenyl or cycloalkyl moieties is substituted with at least one, preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2 groups selected from which indicated herein as appropriate for the remainder indicated. Therefore, for example, a substituted aminoalkyl refers to the group -RcNRdRe, in which Re is an alkyl or substituted alkyl and Rd and Re are independently selected from hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, cycloalkyl and cycloalkyl substituted, with the proviso that Rd and Re are not both hydrogen, since in this case the group is amino and unsubstituted aminoalkyl.

El término "alquilamino" se refiere a un amino que tiene al menos un hidrógeno reemplazado por un grupo elegido entre alquilo, alquenilo y cicloalquilo. Por lo tanto, alquilamino se refiere al grupo NRfRg, en el que Rf y Rg se seleccionan independientemente entre H, alquilo, alquenilo y cicloalquilo, con la condición de que al menos uno de Rf o Rg sea un alquilo. The term "alkylamino" refers to an amino having at least one hydrogen replaced by a group selected from alkyl, alkenyl and cycloalkyl. Therefore, "alkylamino" refers to the group NRfRg, in which Rf and Rg are independently selected from H, alkyl, alkenyl and cycloalkyl, with the proviso that at least one of Rf or Rg is an alkyl.

La expresión "alquilamino sustituido" se refiere a un alquilamino en el que al menos uno de los restos alquilo, alquenilo o cicloalquilo está sustituido con al menos un, preferentemente de 1 a 4, más preferentemente de 1 a 2 grupos seleccionados entre los que se indican en el presente documento como apropiados para el resto indicado. Por lo tanto, por ejemplo, un alquilamino sustituido se refiere al grupo -NRfRg, en el que Rf y Rg se seleccionan independientemente entre H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, con la condición de que al menos uno de Rf o Rg sea un alquilo y al menos uno de Rf o Rg sea un resto sustituido. The term "substituted alkylamino" refers to an alkylamino in which at least one of the alkyl, alkenyl or cycloalkyl moieties is substituted with at least one, preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2 groups selected from which indicated herein as appropriate for the remainder indicated. Therefore, for example, a substituted alkylamino refers to the group -NRfRg, in which Rf and Rg are independently selected from H, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, cycloalkyl and substituted cycloalkyl, with the proviso that at less one of Rf or Rg is an alkyl and at least one of Rf or Rg is a substituted moiety.

La expresión "amino disustituido" se refiere a un amino que tiene ambos hidrógenos reemplazados por un grupo elegido entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido. Por lo tanto, por ejemplo, un amino disustituido se refiere al grupo -NRhRi, en el que Rh y Ri se seleccionan independientemente entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido. The term "disubstituted amino" refers to an amino having both hydrogens replaced by a group selected from alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, cycloalkyl and substituted cycloalkyl. Therefore, for example, a disubstituted amino refers to the group -NRhRi, in which Rh and Ri are independently selected from alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, cycloalkyl and substituted cycloalkyl.

Los términos "halógeno" y "halo" se refieren a cloro, bromo, flúor y yodo. The terms "halogen" and "halo" refer to chlorine, bromine, fluorine and iodine.

Los términos "haloalquilo" o "haloalcoxi" se refieren a un alquilo o alquilo sustituido; o un alcoxi, respectivamente, unido a un solo halógeno o múltiples halógenos. Los haloalquilos a modo de ejemplo que contienen múltiples halógenos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, -CHCl2 y -CF3. Los haloalcoxi a modo de ejemplo que contienen múltiples halógenos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, trifluorometoxi (-OCF3). The terms "haloalkyl" or "haloalkoxy" refer to an alkyl or substituted alkyl; or an alkoxy, respectively, attached to a single halogen or multiple halogens. Exemplary haloalkyls containing multiple halogens include, but are not limited to, for example, -CHCl2 and -CF3. Exemplary haloalkoxy containing multiple halogens include, but are not limited to, for example, trifluoromethoxy (-OCF3).

El término "alcoxi" se refiere a un alquilo, alquilo sustituido, alcanoílo, alcanoílo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido unido a través de un enlace oxígeno (-O-alquilo, -O-alquilo sustituido, -O-alcanoílo, -O-alcanoílo sustituido, -O-cicloalquilo o -O-cicloalquilo sustituido). Los grupos alcoxi a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, isobutoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, heptoxi, pentoxi, decanoxi, undecanoxi y dodecanoxi. The term "alkoxy" refers to an alkyl, substituted alkyl, alkanoyl, substituted alkanoyl, cycloalkyl or substituted cycloalkyl linked through an oxygen bond (-O-alkyl, -O-substituted alkyl, -O-alkanoyl, -O- substituted alkanoyl, -O-cycloalkyl or -O-substituted cycloalkyl). Exemplary alkoxy groups include, but are not limited to, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, t-butoxy, isobutoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy, heptoxy, pentoxy, decanoxy, undecanoxy and dodecanoxy.

Los términos "alcoxialquilo" o "alcoxiariltio" se refieren a un alquilo o alquilo sustituido; o un ariltio, respectivamente, unido a un alcoxi. The terms "alkoxyalkyl" or "alkoxyarylthio" refer to an alkyl or substituted alkyl; or an arylthio, respectively, attached to an alkoxy.

El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los alquenilos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, etenilo y alilo. The term "alkenyl" refers to a straight or branched chain hydrocarbon radical containing from 2 to 12 carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. Exemplary alkenyls include, but are not limited to, for example, ethenyl and allyl.

La expresión "alquenilo sustituido" se refiere a un alquenilo sustituido con al menos un sustituyente, preferentemente de 1 a 4 sustituyentes, más preferentemente de 1 a 2 sustituyentes en cualquier punto de unión disponible. Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, alquilo, alquilo sustituido, y los sustituyentes que se han descrito anteriormente al definir la expresión "alquilo sustituido" como sustituyentes alquilo The term "substituted alkenyl" refers to an alkenyl substituted with at least one substituent, preferably 1 to 4 substituents, more preferably 1 to 2 substituents at any available point of attachment. Exemplary substituents include, but are not limited to, for example, alkyl, substituted alkyl, and the substituents described above in defining the term "substituted alkyl" as alkyl substituents.

5 a modo de ejemplo. 5 by way of example.

El término "cicloalquenilo" se refiere a un alquenilo ciclado. The term "cycloalkenyl" refers to a cyclic alkenyl.

La expresión "cicloalquenilo sustituido" se refiere a un alquenilo sustituido ciclado. The term "substituted cycloalkenyl" refers to a cycled substituted alkenyl.

El término "alcanoílo" se refiere a un alquilo unido a través de un carbonilo (es decir - C(=O)Rj, en el que Rj es un alquilo). The term "alkanoyl" refers to an alkyl linked through a carbonyl (ie - C (= O) Rj, wherein Rj is an alkyl).

10 La expresión "alcanoílo sustituido" se refiere a un alcanoílo sustituido con al menos un sustituyente, preferentemente de 1 a 4 sustituyentes, más preferentemente de 1 a 2 sustituyentes, en cualquier punto de unión disponible. Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, alquilo, alquilo sustituido, y los sustituyentes que se han descrito anteriormente al definir la expresión "alquilo sustituido" como sustituyentes alquilo a modo de ejemplo. The term "substituted alkanoyl" refers to an alkanoyl substituted with at least one substituent, preferably 1 to 4 substituents, more preferably 1 to 2 substituents, at any available point of attachment. Exemplary substituents include, but are not limited to, for example, alkyl, substituted alkyl, and the substituents described above in defining the term "substituted alkyl" as exemplary alkyl substituents.

15 Los términos "alcanoilamino", "arilcarbonilamino", "alquilcarbonilamino" o "arilsulfonilamino" se refieren a un alcanoílo o alcanoilo sustituido; un arilcarbonilo; un alquilcarbonilo; o un arilsulfonilo, respectivamente, unido a un amino. The terms "alkanoylamino", "arylcarbonylamino", "alkylcarbonylamino" or "arylsulfonylamino" refer to a substituted alkanoyl or alkanoyl; an arylcarbonyl; an alkylcarbonyl; or an arylsulfonyl, respectively, attached to an amino.

El término "alcanoiloxi" se refiere a un alcanoílo o alcanoílo sustituido unido a un oxígeno. The term "alkanoyloxy" refers to an alkanoyl or substituted alkanoyl attached to an oxygen.

El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 12 The term "alkynyl" refers to a straight or branched chain hydrocarbon radical containing from 2 to 12

20 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Los alquinilos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, etinilo; propinilos, tal como, por ejemplo, prop-1-in-1-ilo y prop-2-in-1-ilo; y butinilos, tal como, por ejemplo, but-1-in-1-ilo, but-1-in-3-ilo y but-3-in-1-ilo. 20 carbon atoms and at least one triple carbon-carbon bond. Exemplary alkyls include, but are not limited to, for example, ethynyl; propynyls, such as, for example, prop-1-in-1-yl and prop-2-in-1-yl; and butynyl, such as, for example, but-1-in-1-yl, but-1-in-3-yl and but-3-in-1-yl.

La expresión "alquinilo sustituido" se refiere a un alquinilo sustituido con al menos un sustituyente, preferentemente de 1 a 4 sustituyentes, más preferentemente de 1 a 2 sustituyentes en cualquier punto de unión disponible. Los The term "substituted alkynyl" refers to an alkynyl substituted with at least one substituent, preferably 1 to 4 substituents, more preferably 1 to 2 substituents at any available point of attachment. The

25 sustituyentes a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, alquilo, alquilo sustituido, y los sustituyentes que se han descrito anteriormente al definir el término "alquilo sustituido" como sustituyentes alquilo a modo de ejemplo. Exemplary substituents include, but are not limited to, for example, alkyl, substituted alkyl, and the substituents described above in defining the term "substituted alkyl" as exemplary alkyl substituents.

El término "alquilsulfona" se refiere a -RkS(=O)2Rk, en la que Rk es un alquilo o alquilo sustituido. The term "alkylsulfone" refers to -RkS (= O) 2Rk, in which Rk is an alkyl or substituted alkyl.

El término "oxo" se refiere al radical divalente =O. The term "oxo" refers to the divalent radical = O.

30 El término "carbamato" se refiere al grupo -OC(=O)NH2. 30 The term "carbamate" refers to the group -OC (= O) NH2.

El término "amida" se refiere al grupo -C(=O)NH2. The term "amide" refers to the group -C (= O) NH2.

El término "sulfonamida" se refiere al grupo -SO2NH2. The term "sulfonamide" refers to the group -SO2NH2.

Los términos "amida sustituida", "sulfonamida sustituida" o "carbamato sustituido" se refieren a una amida, sulfonamida o carbamato, respectivamente, que tiene al menos un hidrógeno reemplazado por un grupo elegido The terms "substituted amide", "substituted sulfonamide" or "substituted carbamate" refer to an amide, sulfonamide or carbamate, respectively, which has at least one hydrogen replaced by a chosen group

35 entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido. Between alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, cycloalkyl and substituted cycloalkyl.

Una amida sustituida, por ejemplo, se refiere al grupo -C(=O)NRmRn, en el que Rm y Rn se seleccionan independientemente entre H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, con la condición de que al menos uno de Rm o Rn sea un resto sustituido. A substituted amide, for example, refers to the group -C (= O) NRmRn, in which Rm and Rn are independently selected from H, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, cycloalkyl and substituted cycloalkyl, with the condition of that at least one of Rm or Rn is a substituted moiety.

Una sulfonamida sustituida, por ejemplo, se refiere al grupo -SO2NRoRp, en el que Ro y Rp se seleccionan A substituted sulfonamide, for example, refers to the group -SO2NRoRp, in which Ro and Rp are selected

40 independientemente entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, con la condición de que al menos uno de Ro o Rp sea un resto sustituido. Independently between alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, cycloalkyl and substituted cycloalkyl, with the proviso that at least one of Ro or Rp is a substituted moiety.

Un carbamato sustituido, por ejemplo, se refiere al grupo -OC(=O)NRqRr, en el que Rq y Rr se seleccionan independientemente entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, con la condición de que al menos uno de Rq o Rr sea un resto sustituido. A substituted carbamate, for example, refers to the group -OC (= O) NRqRr, in which Rq and Rr are independently selected from alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, cycloalkyl and substituted cycloalkyl, with the proviso that at minus one of Rq or Rr is a substituted residue.

45 El término "ureido" se refiere al grupo NHC(=O)NH2. The term "ureido" refers to the group NHC (= O) NH2.

El término "ciano" se refiere al grupo -CN. The term "cyano" refers to the group -CN.

Los términos "cicloalquilalquilo" o "cicloalquilalcoxi" se refieren a un cicloalquilo o cicloalquilo sustituido unido a un alquilo o alquilo sustituido; o un alcoxi, respectivamente. The terms "cycloalkylalkyl" or "cycloalkylalkoxy" refer to a substituted cycloalkyl or cycloalkyl attached to a substituted alkyl or alkyl; or an alkoxy, respectively.

El término "nitro" se refiere al grupo -N(O)2. The term "nitro" refers to the group -N (O) 2.

El término "tio" se refiere al grupo -SH. The term "uncle" refers to the group -SH.

El término "tioalquilo" se refiere al grupo -SRs, en el que Rs es un alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. The term "thioalkyl" refers to the group -SRs, wherein Rs is an alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl or substituted cycloalkyl.

El término "alquiltio" se refiere al grupo RtS, en el que Rt es un alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. The term "alkylthio" refers to the RtS group, in which Rt is an alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl or substituted cycloalkyl.

El término "alquilsulfonilo" se refiere al grupo -S(=O)2Ru, en el que Ru es un alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. The term "alkylsulfonyl" refers to the group -S (= O) 2Ru, wherein Ru is an alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl or substituted cycloalkyl.

El término "alquilsulfinilo" se refiere al grupo -S(=O)Rv, en el que Rv es un alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. The term "alkylsulfinyl" refers to the group -S (= O) Rv, wherein Rv is an alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl or substituted cycloalkyl.

El término "carboxi" se refiere al grupo -C(=O)OH. The term "carboxy" refers to the group -C (= O) OH.

Los términos "carboxialcoxi" o "alcoxicarbonilalcoxi" se refieren a un carboxi, o un alcoxicarbonilo, respectivamente, unido a un alcoxi. The terms "carboxy alkoxy" or "alkoxycarbonylalkoxy" refer to a carboxy, or an alkoxycarbonyl, respectively, attached to an alkoxy.

El término "alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(=O)ORw, en el que Rw es un alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. The term "alkoxycarbonyl" refers to the group -C (= O) ORw, wherein Rw is an alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl or substituted heteroaryl.

El término "arilalcoxicarbonilo" se refiere a un arilo o arilo sustituido unidoa a un alcoxicarbonilo. The term "arylalkoxycarbonyl" refers to a substituted aryl or aryl attached to an alkoxycarbonyl.

Los términos "alquilcarboniloxi" o "arilcarboniloxi" se refieren al grupo -OC(=O)Rz, en el que Rx es un alquilo o alquilo sustituido, o un arilo o arilo sustituido, respectivamente. The terms "alkylcarbonyloxy" or "arylcarbonyloxy" refer to the group -OC (= O) Rz, wherein Rx is a substituted alkyl or alkyl, or a substituted aryl or aryl, respectively.

El término "carbamoílo" se refiere a los grupos -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRy y/o -OC(=O)NRyRz, en los que Ry y Rz se seleccionan independientemente entre alquilo y alquilo sustituido. The term "carbamoyl" refers to the groups -OC (= O) NH2, -OC (= O) NHRy and / or -OC (= O) NRyRz, in which Ry and Rz are independently selected from alkyl and substituted alkyl .

El grupo -NRaa(C=O)Rbb se refiere a un grupo en el que Raa se selecciona entre hidrógeno y alquilo inferior, y Rbb se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, alquilamino, alquilamino sustituido, arilo y arilo sustituido. The group -NRaa (C = O) Rbb refers to a group in which Raa is selected from hydrogen and lower alkyl, and Rbb is selected from hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, aminoalkyl, substituted aminoalkyl, alkylamino, substituted alkylamino , aryl and substituted aryl.

El término "carbonilo" se refiere a un -C(=O). The term "carbonyl" refers to a -C (= O).

Los términos "alquilcarbonilo", "aminocarbonilo", "alquilaminocarbonilo", "aminoalquilcarbonilo" o "arilaminocarbonilo" se refieren a un alquilo o alquilo sustituido; un amino; un alquilamino o alquilamino sustituido; un aminoalquilo o aminoalquilo sustituido; o un arilamino, respectivamente, unido a un carbonilo. The terms "alkylcarbonyl", "aminocarbonyl", "alkylaminocarbonyl", "aminoalkylcarbonyl" or "arylaminocarbonyl" refer to a substituted alkyl or alkyl; an amino; a substituted alkylamino or alkylamino; a substituted aminoalkyl or aminoalkyl; or an arylamino, respectively, attached to a carbonyl.

Los términos "aminocarbonilarilo" o "aminocarbonilalquilo" se refieren a un aminocarbonilo unido a un arilo o arilo sustituido; o un alquilo o alquilo sustituido, respectivamente. The terms "aminocarbonylalkyl" or "aminocarbonylalkyl" refer to an aminocarbonyl attached to a substituted aryl or aryl; or an alkyl or substituted alkyl, respectively.

El término "sulfonilo" se refiere al grupo S(=O)2. The term "sulfonyl" refers to the group S (= O) 2.

El término "sulfinilo" se refiere a un S(=O). The term "sulfinyl" refers to an S (= O).

El término "carboxialquilo" se refiere a un alquilo o alquilo sustituido unido a un carboxi. The term "carboxy alkyl" refers to an alkyl or substituted alkyl attached to a carboxy.

Como se usa en el presente documento, el término "paciente" incluye todas las especies de mamíferos. Una especie de mamíferos incluye, pero sin limitación, por ejemplo, seres humanos y animales domésticos, tales como, por ejemplo, perros, gatos y caballos. As used herein, the term "patient" includes all mammalian species. A species of mammals includes, but is not limited to, for example, humans and pets, such as, for example, dogs, cats and horses.

Los términos "sal" o "sales", como se emplean en el presente documento, representan sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y/o bases orgánicas e inorgánicas, y dichos términos, como se usan en el presente documento, incluyen adicionalmente zwitteriones ("sales internas"). The terms "salt" or "salts", as used herein, represent acidic and / or basic salts formed with organic and inorganic acids and / or bases, and such terms, as used herein, additionally include zwitterions ("internal salts").

El término "zwitteriones", como se emplea en el presente documento, representa compuestos que contienen tanto un resto básico, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, piridina e imidazol; como un resto ácido, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, un ácido carboxílico. The term "zwitterions", as used herein, represents compounds that contain both a basic moiety, including, but not limited to, for example, pyridine and imidazole; as an acidic moiety, including, but not limited to, for example, a carboxylic acid.

La expresión "farmacéuticamente aceptable", como se emplea en el presente documento, indica que la materia objeto que se va a identificar como "farmacéuticamente aceptable" es adecuada y fisiológicamente aceptable para su administración a un paciente. Por ejemplo, la expresión "sal o sales farmacéuticamente aceptables" representa sal o sales adecuadas y fisiológicamente aceptables. The term "pharmaceutically acceptable", as used herein, indicates that the subject matter to be identified as "pharmaceutically acceptable" is suitable and physiologically acceptable for administration to a patient. For example, the term "pharmaceutically acceptable salt or salts" represents suitable and physiologically acceptable salt or salts.

Los compuestos de Fórmula (I) también pueden formar sales. Como resultado, cuando se hace referencia a un compuesto de Fórmula (I) en el presente documento, dicha referencia incluye, a menos que se indique otra cosa, sales del mismo. En una realización, los compuestos de Fórmula (I) forman sales farmacéuticamente aceptables. En otra realización, los compuestos de Fórmula (I) forman sales que pueden, por ejemplo, usarse para aislar y/o purificar los compuestos de Fórmula (I). Las sales de los compuestos de Fórmula (I) pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (I) con, por ejemplo, una cantidad equivalente de ácido o base en un medio que permita a la sal formada de esta manera retirarse por precipitación, o aislarse mediante liofilización. The compounds of Formula (I) can also form salts. As a result, when reference is made to a compound of Formula (I) herein, said reference includes, unless otherwise indicated, salts thereof. In one embodiment, the compounds of Formula (I) form pharmaceutically acceptable salts. In another embodiment, the compounds of Formula (I) form salts that can, for example, be used to isolate and / or purify the compounds of Formula (I). The salts of the compounds of Formula (I) can be formed, for example, by reacting a compound of Formula (I) with, for example, an equivalent amount of acid or base in a medium that allows the salt formed in this way to withdraw. by precipitation, or isolated by lyophilization.

La sales ácidas a modo de ejemplo que los compuestos de Fórmula (I) pueden formar con ácidos inorgánicos y/u orgánicos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, acetatos, tales como los formados con ácido acético o trihaloacético; adipatos; alginatos; ascorbatos; aspartatos; benzoatos; bencenosulfonatos; bisulfatos; boratos; butiratos; citratos; canforatos; canforsulfonatos; ciclopentanopropionatos; digluconatos; dodecilsulfatos; etanosulfonatos; fumaratos; glucoheptanoatos; glicerofosfatos; hemisulfatos; heptanoatos; hexanoatos; clorhidratos; bromhidratos; yodhidratos; hidroxietanosulfonatos, tal como, por ejemplo, 2-hidroxietanosulfonatos; lactatos; maleatos; metanosulfonatos; naftalenosulfonatos, tales como, por ejemplo, 2-naftalenosulfonatos; nicotinatos; nitratos; oxalatos; pectinatos; persulfatos; fenilpropionatos, tales como, por ejemplo, 3-fenilpropionatos; fosfatos; picratos; pivalatos; propionatos; salicilatos; succinatos; sulfatos, tales como, por ejemplo, los formados con ácido sulfúrico; sulfonatos; tartratos; tiocianatos; y toluenosulfonatos, tales como, por ejemplo, tosilatos y undecanoatos. Dichas sales pueden formarse de acuerdo con procedimientos conocidos por un experto en la técnica. Exemplary acid salts that the compounds of Formula (I) may form with inorganic and / or organic acids include, but are not limited to, for example, acetates, such as those formed with acetic or trihaloacetic acid; adipates; alginates; ascorbates; aspartates; benzoates; benzenesulfonates; bisulfates; borates; butyrates; citrates; canforates; camphorsulfonates; cyclopentanepropionates; digluconate; dodecyl sulfates; ethanesulfonates; smokers; glucoheptanoates; glycerophosphates; hemisulfates; heptanoates; hexanoates; hydrochlorides; hydrobromides; iohydrates; hydroxyethanesulfonates, such as, for example, 2-hydroxyethanesulfonates; lactates; maleates; methanesulfonates; naphthalenesulfonates, such as, for example, 2-naphthalenesulfonates; nicotinates; nitrates; oxalates; pectinates; persulfates; phenylpropionate, such as, for example, 3-phenylpropionate; phosphates; picrates; pivalates; propionates; salicylates; succinates; sulfates, such as, for example, those formed with sulfuric acid; sulfonates; tartrates; thiocyanates; and toluenesulfonates, such as, for example, tosylates and undecanoates. Said salts may be formed according to procedures known to a person skilled in the art.

Las sales básicas a modo de ejemplo que los compuestos de Fórmula (I) pueden formar con bases inorgánicas y/u orgánicas incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, sales de amonio; sales de metales alcalinos, tales como, por ejemplo, sales sódicas, de litoi y potásicas: sales de metales alcalinotérreos, tales como, por ejemplo, sales cálcicas y magnésicas; sales formadas con bases orgánicas, tales como, por ejemplo, benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (tal como, por ejemplo, N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-Dglicamidas u t-butil aminas; sales formadas con aminoácidos, tales como, por ejemplo, arginina y lisina; y sales formadas usando agentes, tales como, por ejemplo, haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), y haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) para cuaternizar grupos que contienen nitrógeno básico. Dichas sales pueden formarse de acuerdo con procedimientos conocidos por un experto en la técnica. Exemplary basic salts that the compounds of Formula (I) may form with inorganic and / or organic bases include, but are not limited to, for example, ammonium salts; alkali metal salts, such as, for example, sodium, lithium and potassium salts: alkaline earth metal salts, such as, for example, calcium and magnesium salts; salts formed with organic bases, such as, for example, benzathines, dicyclohexylamines, hydrabamines (such as, for example, N, N-bis (dehydroabiethyl) ethylenediamine), N-methyl-D-glucamines, N-methyl-Dglylamides or t -butyl amines; salts formed with amino acids, such as, for example, arginine and lysine; and salts formed using agents, such as, for example, lower alkyl halides (for example, chlorides, bromides and iodides of methyl, ethyl, propyl and butyl), dialkyl sulfates (for example, dimethyl, diethyl, dibutyl sulfates and diamyl), long chain halides (for example, chlorides, bromides and iodides of decyl, lauryl, myristyl and stearyl), and aralkyl halides (for example, benzyl and phenethyl bromides) to quaternize groups containing basic nitrogen. Said salts may be formed according to procedures known to a person skilled in the art.

Todos los estereoisómeros e isómeros geométricos de los compuestos de Fórmula (I), en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura también se contemplan en el presente documento. Específicamente, todos los enantiómeros, tautómeros y diastereómeros de los compuestos de Fórmula (I), así como mezclas, compuestos, compuestos racémicos, mezclas racémicas y racematos producidos a partir de los mismos se contemplan en el presente documento. Incluso más particularmente, todos los isómeros ópticamente activos de los compuestos de Fórmula (I) que incluyen isómeros puros o sustancialmente puros ópticamente activos, es decir, isómeros ópticamente activos libres de otros isómeros. All stereoisomers and geometric isomers of the compounds of Formula (I), in admixture or in pure or substantially pure form are also contemplated herein. Specifically, all enantiomers, tautomers and diastereomers of the compounds of Formula (I), as well as mixtures, compounds, racemic compounds, racemic mixtures and racemates produced therefrom are contemplated herein. Even more particularly, all optically active isomers of the compounds of Formula (I) that include pure or substantially pure optically active isomers, that is, optically active isomers free of other isomers.

Cuando se desea un compuesto que contiene un enantiómero individual de un compuesto de Fórmula (I), dicho compuesto puede obtenerse por resolución del producto final o por síntesis estereoespecífica a partir de materiales de partida isoméricamente puros, o cualquier intermedio conveniente. La resolución del producto final, un intermedio, When a compound containing an individual enantiomer of a compound of Formula (I) is desired, said compound can be obtained by resolution of the final product or by stereospecific synthesis from isomerically pure starting materials, or any convenient intermediate. The resolution of the final product, an intermediate,

o un material de partida puede realizarse por cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica, incluyendo, por ejemplo, procedimientos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccional, separación o cristalización de derivados diastereoméricos, y separación por cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales pueden obtenerse a partir de racematos mediante, por ejemplo, procedimientos convencionales, tales como, por ejemplo, formación de sales con un ácido ópticamente activo seguido de cristalización. Los centros quirales de los compuestos descritos en el presente documento pueden tener la configuración S o R como se define por las Recomendaciones de la IUPAC de 1974. or a starting material can be made by any suitable method known in the art, including, for example, physical procedures, such as, for example, fractional crystallization, separation or crystallization of diastereomeric derivatives, and separation by chiral column chromatography. The individual optical isomers can be obtained from racemates by, for example, conventional procedures, such as, for example, salt formation with an optically active acid followed by crystallization. The chiral centers of the compounds described herein may have the S or R configuration as defined by the 1974 IUPAC Recommendations.

Adicionalmente, en el presente documento se contemplan profármacos y/o solvatos de los compuestos de Fórmula (I). Additionally, prodrugs and / or solvates of the compounds of Formula (I) are contemplated herein.

El término "profármaco", como se emplea en el presente documento, representa un compuesto que, tras la administración a un sujeto, experimenta conversión química a través de procedimientos metabólicos y/o químicos in vivo para producir un compuesto y/o derivado de Fórmula (I), o una sal y/o solvato del mismo. Son bien conocidas en la técnica diversas formas de profármacos. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véase: The term "prodrug", as used herein, represents a compound that, upon administration to a subject, undergoes chemical conversion through metabolic and / or chemical processes in vivo to produce a compound and / or derivative of Formula (I), or a salt and / or solvate thereof. Various forms of prodrugs are well known in the art. For examples of such prodrug derivatives, see:

a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 112, pág. 309-396, editado por K. Widder, y col. (Academic Press, 1985); a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 112, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);

b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", de H. Bundgaard, pág. 113-191 (1991); y b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991); Y

c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992). c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992).

El término "solvato", como se emplea en el presente documento, representa un compuesto producido por la interacción química de al menos un disolvente con al menos un soluto que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I). Los solvatos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, hidratos. The term "solvate", as used herein, represents a compound produced by the chemical interaction of at least one solvent with at least one solute comprising at least one compound of Formula (I). Exemplary solvates include, but are not limited to, for example, hydrates.

Todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades, tales como peso molecular, condiciones de reacción y así sucesivamente que están precedidos por la palabra "aproximadamente" se entenderán únicamente como aproximaciones a fin de que puedan usarse ligeras variaciones superiores e inferiores del número indicado para conseguir sustancialmente los mismos resultados que el número indicado. Por consiguiente, a menos que se All numbers that express quantities of ingredients, properties, such as molecular weight, reaction conditions and so on that are preceded by the word "approximately" will be understood only as approximations so that slight upper and lower variations of the indicated number can be used to achieve substantially the same results as the indicated number. Therefore, unless

5 indique otra cosa, los parámetros numéricos precedidos por la palabra "aproximadamente" son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas pretendidas para obtenerse por la invención. Como mínimo, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico ha de interpretarse en función del número de dígitos significativos indicados y aplicando técnicas de redondeo convencionales. 5 indicate otherwise, the numerical parameters preceded by the word "approximately" are approximations that may vary depending on the desired properties intended to be obtained by the invention. At a minimum, and not as an attempt to limit the application of the doctrine of equivalents to the scope of the claims, each numerical parameter must be interpreted based on the number of significant digits indicated and applying conventional rounding techniques.

10 Debe apreciarse que cada uno de los diversos intervalos indicados pretende ser continuo para incluir cada parámetro numérico entre el valor mínimo y e lmáximo indicado de cada intervalo. Se apreciará adicionalmente que, aunque sin la intención de limitar la aplicabilidad de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico ha de interpretarse de manera coherente con el número indicado de cifras significativos para cada parámetro numérico y aplicando técnicas de redondeo convencionales. Además, incluso se apreciará que, 10 It should be noted that each of the various intervals indicated is intended to be continuous to include each numerical parameter between the minimum and maximum values indicated for each interval. It will be further appreciated that, although not intended to limit the applicability of the doctrine of equivalents to the scope of the claims, each numerical parameter must be interpreted in a manner consistent with the indicated number of significant figures for each numerical parameter and applying conventional rounding techniques . In addition, it will even be appreciated that,

15 aunque sin la intención de limitar la aplicabilidad de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, incluso aunque un número pueda incluirse dentro de un intervalo numérico en el que al menos uno de los números mínimos y máximos del intervalo esté o no precedido por la palabra "aproximadamente", cada valor numérico incluido en el intervalo puede o no estar precedido por la palabra "aproximadamente". Por ejemplo, un intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 incluye de aproximadamente 1, aproximadamente 2,2, 15 although without the intention of limiting the applicability of the doctrine of equivalents to the scope of the claims, even if a number may be included within a numerical range in which at least one of the minimum and maximum numbers of the interval is or is not preceded by the word "approximately", each numerical value included in the interval may or may not be preceded by the word "approximately". For example, a range of about 1 to about 10 includes about 1, about 2.2,

20 aproximadamente 3,3, aproximadamente 4,4, aproximadamente 5, 5, aproximadamente 6, 6, aproximadamente 7,7, aproximadamente 8,8, aproximadamente 9,9 y aproximadamente 10; un intervalo de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 3,2 incluye de aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, 1,2, aproximadamente 1,3, 1,3, aproximadamente 1,4, 1,4, aproximadamente 1,5, 1,5, aproximadamente 1,6, 1,6, aproximadamente 1,7, 1,7, aproximadamente 1,8, 1,8, aproximadamente 1,9, 1,9, aproximadamente 2,0, 2,0, aproximadamente 2,1, 2,1, 20 about 3.3, about 4.4, about 5, 5, about 6, 6, about 7.7, about 8.8, about 9.9 and about 10; a range of about 1.1 to about 3.2 includes about 1.1, about 1.2, 1.2, about 1.3, 1.3, about 1.4, 1.4, about 1.5 , 1.5, about 1.6, 1.6, about 1.7, 1.7, about 1.8, 1.8, about 1.9, 1.9, about 2.0, 2.0, about 2.1, 2.1,

25 aproximadamente 2,2, 2,2, aproximadamente 2,3, 2,3, aproximadamente 2,4, 2,4, aproximadamente 2,5, 2,5, aproximadamente 2,6, 2,6, aproximadamente 2,7, 2,7, aproximadamente 2,8, 2,8, aproximadamente 2,9, 2,9, aproximadamente 3,0, 3,0, aproximadamente 3,1,3,1, y aproximadamente 3,2; y un intervalo de aproximadamente 1 a 4 incluye aproximadamente 1, 2, aproximadamente 2, 3, aproximadamente 3, y 4. 25 about 2.2, 2.2, about 2.3, 2.3, about 2.4, 2.4, about 2.5, 2.5, about 2.6, 2.6, about 2.7 , 2.7, about 2.8, 2.8, about 2.9, 2.9, about 3.0, 3.0, about 3.1, 3.1, and about 3.2; and a range of about 1 to 4 includes about 1, 2, about 2, 3, about 3, and 4.

Además, cuando se da una cantidad, concentración u otro valor o parámetro como una lista de los valores In addition, when an amount, concentration or other value or parameter is given as a list of the values

30 superiores y los valores inferiores, dichas listas pretenden incluir todos los intervalos formados al emparejar cualquier valor superior con cualquier valor inferior, independientemente de si los intervalos se desvelan por separado. 30 higher and lower values, said lists are intended to include all intervals formed by matching any higher value with any lower value, regardless of whether the intervals are disclosed separately.

En el presente documento se describen compuestos de Fórmula (I): Compounds of Formula (I) are described herein:

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35 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n, m y Ar1 son como se han definido anteriormente en el presente documento. 35 or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n, m and Ar1 are as defined hereinbefore.

En una realización, R1 es In one embodiment, R1 is

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en la que Ar1 y L son como se han definido anteriormente en el presente documento. 40 En otra realización, R1 es in which Ar1 and L are as previously defined herein. 40 In another embodiment, R1 is

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en la que R7, R8, m, L y Ar1 son como se han definido anteriormente en el presente documento. En una realización, R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros o heterocíclico sustituido. wherein R7, R8, m, L and Ar1 are as defined hereinbefore. In one embodiment, R5 and R6 are taken together with the nitrogen to which they are attached to form a heterocyclic ring of 4, 5, 6 or 7 members or substituted heterocyclic.

5 En otra realización, R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros o heterocíclico sustituido. En otra realización más, R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo In another embodiment, R5 and R6 are taken together with the nitrogen to which they are attached to form a 5- or 6-membered heterocyclic ring or substituted heterocyclic. In yet another embodiment, R5 and R6 are taken together with the nitrogen to which they are attached to form a ring.

heterocíclico sustituido de 5 ó 6 miembros sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre alquilo e hidroxialquilo. 5 or 6-membered substituted heterocyclic substituted with at least one substituent selected from alkyl and hydroxyalkyl.

10 En todavía otra realización, R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros o heterocíclico sustituido que contiene al menos dos heteroátomos seleccionados entre O, S y N. In yet another embodiment, R5 and R6 are taken together with the nitrogen to which they are attached to form a 4, 5, 6 or 7 membered heterocyclic ring or substituted heterocyclic containing at least two heteroatoms selected from O, S and N.

En otra realización más, R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros o heterocíclico sustituido que contiene un heteroátomo más seleccionado entre O y 15 N. En una realización más, R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un morfolinilo. En todavía una realización más, R2 es hidrógeno o alquilo inferior. En todavía una realización más, R2 es metilo, etilo o isopropilo. En otra realización más, R3, R4, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo inferior. 20 En todavía una realización más, cada uno de R3, R4, R7 y R8 es hidrógeno. En todavía una realización más, L es -C(=O)NH- o NHC(=O)-. In yet another embodiment, R5 and R6 are taken together with the nitrogen to which they are attached to form a 5- or 6-membered heterocyclic ring or substituted heterocyclic ring containing a heteroatom more selected from 0 to 15 N. In a further embodiment, R5 and R6 are taken together with the nitrogen to which they are attached to form a morpholinyl. In yet another embodiment, R2 is hydrogen or lower alkyl. In yet another embodiment, R2 is methyl, ethyl or isopropyl. In yet another embodiment, R3, R4, R7 and R8 are independently selected from hydrogen and lower alkyl. In yet another embodiment, each of R3, R4, R7 and R8 is hydrogen. In yet another embodiment, L is -C (= O) NH- or NHC (= O) -.

En otra realización más, Ar1 es arilo o arilo sustituido. En otra realización más, Ar1 es un arilo sustituido, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, ciano, alquilo inferior y OR12, en el que R12 es un alquilo inferior. In yet another embodiment, Ar1 is aryl or substituted aryl. In yet another embodiment, Ar1 is a substituted aryl, substituted with at least one substituent selected from halogen, cyano, lower alkyl and OR12, wherein R12 is a lower alkyl.

25 En todavía una realización más, Ar1 es 25 In yet another embodiment, Ar1 is

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en la que R13 y R14 se seleccionan independientemente entre H, halógeno y metilo. En una realización más, Ar2 es wherein R13 and R14 are independently selected from H, halogen and methyl. In one more embodiment, Ar2 is

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30 en la que R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y halógeno. 30 in which R13 and R14 are independently selected from hydrogen and halogen.

En otra realización, Ar2 es In another embodiment, Ar2 is

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en la que R13 es hidrógeno o halógeno. En una realización más, Ar2 es wherein R13 is hydrogen or halogen. In one more embodiment, Ar2 is

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5 5

en la que R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y halógeno. wherein R13 and R14 are independently selected from hydrogen and halogen.

En una realización más, m es 0. In one more embodiment, m is 0.

En todavía una realización más, n es 3. In yet another embodiment, n is 3.

Además, en el presente documento se describe al menos una composición farmacéutica que comprende al menos In addition, at least one pharmaceutical composition comprising at least one

10 un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), opcionalmente al menos un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un agente anti-cáncer diferente. 10 a compound according to Formula (I), optionally at least one pharmaceutically acceptable carrier and / or diluent, and optionally at least one different anti-cancer agent.

También se describe en el presente documento al menos un compuesto de Fórmula (I) para su uso en un procedimiento para tratar al menos una enfermedad proliferativa, comprendiendo normalmente dicho procedimiento las etapas de administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de al menos un compuesto de acuerdo Also described herein is at least one compound of Formula (I) for use in a method of treating at least one proliferative disease, said procedure usually comprising the steps of administering to a patient in need thereof an effective amount of at least a compound according

15 con la Fórmula (I), opcionalmente administrando de forma simultánea o secuencial al menos otro agente anticanceroso, y administrando opcionalmente de forma simultánea o secuencial al menos otro tratamiento anticanceroso. 15 with Formula (I), optionally administering simultaneously or sequentially at least one other anti-cancer agent, and optionally administering simultaneously or sequentially at least one other anti-cancer treatment.

La expresión “tratamiento anticanceroso” incluye, pero sin limitación, por ejemplo, radioterapia y cirugía. The term "anti-cancer treatment" includes, but is not limited to, for example, radiotherapy and surgery.

La expresión “otro agente anticanceroso” incluye cualquier agente conocido útil para tratar cáncer. Los ejemplos de The term "another anticancer agent" includes any known agent useful for treating cancer. The examples of

20 dichos otros agentes anticancerosos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, agentes antiangiogénicos tales como, por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de integrina v3, angiostatina y razoxano; antiestrógenos tales como, por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno; progestógenos tales como, por ejemplo, acetato de megestrol, hidroxiprogesterona y medroxiprogesterona; inhibidores de aromatasa tales como, por ejemplo, anastrozol, testolactona, letrozol, borazol y exemestano; antihormonas tales como, por ejemplo, Such other anticancer agents include, but are not limited to, for example, antiangiogenic agents such as, for example, linomide, inhibitors of the function of integrin v3, angiostatin and razoxane; antiestrogens such as, for example, tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxifene; progestogens such as, for example, megestrol acetate, hydroxyprogesterone and medroxyprogesterone; aromatase inhibitors such as, for example, anastrozole, testolactone, letrozole, borazol and exemestane; antihormones such as, for example,

25 aminoglutetimida; estrógenos sintéticos tales como, por ejemplo, clorotrianiseno, dietilestilbestrol y 17 etinilestradiol; andrógenos sintéticos tales como, por ejemplo, propionato de dromostanolona, fluoximesterona, y metiltestosterona; antiprogestógenos; antiandrógenos tales como, por ejemplo, flutamida; nilutamida, bicalutamida y acetato de ciproterona; andrógenos tales como, por ejemplo, testosterona; glucocorticoides sintéticos tales como, por ejemplo, metilprednisolona, triamcinolona, prednisolona y prednisona; agonistas y antagonistas de LHRH tales 25 aminoglutethimide; synthetic estrogens such as, for example, chlorotrianisen, diethylstilbestrol and 17-ethylestradiol; synthetic androgens such as, for example, dromostanolone propionate, fluoxymesterone, and methyltestosterone; antiprogestogens; antiandrogens such as, for example, flutamide; nilutamide, bicalutamide and cyproterone acetate; androgens such as, for example, testosterone; synthetic glucocorticoids such as, for example, methylprednisolone, triamcinolone, prednisolone and prednisone; LHRH agonists and antagonists such

30 como, por ejemplo, acetato de goserelina y leuprolida; inhibidores de testosterona 5-dihidrorreductasa tales como, por ejemplo, finasterida; inhibidores de farnesiltransferasa; agentes anti-invasión tales como, por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa tales como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno tipo uroquinasa; inhibidores de VEGF tales como, por ejemplo, anticuerpos anti-VEGF (Avastin) y moléculas pequeñas tales como, por ejemplo, ZD6474, SU6668, Vatalanib, BAY-43-9006, SU11248, CP-547632 y 30 such as goserelin acetate and leuprolide; testosterone 5-dihydroreductase inhibitors such as, for example, finasteride; farnesyltransferase inhibitors; anti-invasion agents such as, for example, metalloproteinase inhibitors such as marimastat and inhibitors of the urokinase type plasminogen activator receptor function; VEGF inhibitors such as, for example, anti-VEGF antibodies (Avastin) and small molecules such as, for example, ZD6474, SU6668, Vatalanib, BAY-43-9006, SU11248, CP-547632 and

35 CEP-7055; Inhibidores de Her 1 y Her 2 incluyendo, por ejemplo, anticuerpos anti-Her 2 (Herceptina); inhibidores de EGFR tales como, por ejemplo, gefitinib, erlotinib, ABX-EGF, EMD72000, 11F8 y cetuximab; inhibidores de Eg5 tales como, por ejemplo, SB-715992, SB-743921 y MKI-833; inhibidores de pan Her tales como, por ejemplo, canertinib, EKB-569, CI-1033, AEE-788, XL-647, mAb 2C4 y GW-572016; inhibidores de Src tales como, por ejemplo, Gleevac y Dasatinib; inhibidores de MEK-1; inhibidores de MAPK; inhibidores de PI3 quinasa; inhibidores de Met; otros 35 CEP-7055; Her 1 and Her 2 inhibitors including, for example, anti-Her 2 antibodies (Herceptin); EGFR inhibitors such as, for example, gefitinib, erlotinib, ABX-EGF, EMD72000, 11F8 and cetuximab; Eg5 inhibitors such as, for example, SB-715992, SB-743921 and MKI-833; Her bread inhibitors such as, for example, canertinib, EKB-569, CI-1033, AEE-788, XL-647, mAb 2C4 and GW-572016; Src inhibitors such as, for example, Gleevac and Dasatinib; MEK-1 inhibitors; MAPK inhibitors; PI3 kinase inhibitors; Met inhibitors; others

40 inhibidores de Aurora quinasa; inhibidores de PDGF tales como, por ejemplo, imatinib; inhibidores de IGF1R tales como, por ejemplo, los desvelados en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 2004/0044203 A1; otros inhibidores de tirosina quinasa receptora y no receptora; otros inhibidores de serina/treonina quinasa; inhibidores de CDK; antimetabolitos tales como, por ejemplo, metotrexato, idatrexato, trimetrexato, 5-fluorouracilo, tegafur, citarabina, fludarabina, 6-tioguanina, DON (d-oxo-norleucina o AT-125) y 6-mercaptopurina; antibióticos 40 Aurora kinase inhibitors; PDGF inhibitors such as, for example, imatinib; IGF1R inhibitors such as, for example, those disclosed in US Patent Application No. 2004/0044203 A1; other receptor and non-receptor tyrosine kinase inhibitors; other serine / threonine kinase inhibitors; CDK inhibitors; antimetabolites such as, for example, methotrexate, idatrexate, trimetrexate, 5-fluorouracil, tegafur, cytarabine, fludarabine, 6-thioguanine, DON (d-oxo-norleucine or AT-125) and 6-mercaptopurine; antibiotics

45 antitumorales intercalantes tales como, por ejemplo, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitoxantrona y mitramicina; derivados de platino tales como, por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino y carboplatino; agentes alquilantes tales como, por ejemplo, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, dacarbazina, hexametil melamina, estramustina y tiotepa; agentes antimitóticos tales como, por ejemplo, vinblastina, vinflunina, Taxol (paclitaxel), Taxotere (docetaxel), 7-Ometiltiometilpaclitaxel, 4-desacetil-4-metilcarbonatopaclitaxel, 3’-terc-butil-3’-N-terc-butiloxicarbonil-4-desacetil-3’desfenil-3’-N-desbenzoil-4-O-metoxicarbonil-paclitaxel, C-4 metil carbonato paclitaxel, epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, análogos de epotilona, es decir, ixabepilona y derivados de los mismos; inhibidores de la señalización de integrina; inhibidores de topoisomerasa tales como, por ejemplo, etopósido, tenipósido, amsacrina, doxorubicina, daunorubicina, irinotecán y topotecán; inhibidores del ciclo celular tales como, por ejemplo, flavopiridoles; modificadores de la respuesta biológica tales como, por ejemplo, interferón alfa; anticuerpos monoclonales tales como, por ejemplo, rituximab y gemtuzumab ozogamicina; inhibidores de proteosoma tales como, por ejemplo, Velcade® (bortezomib); SN-8; procarbazina; L-asparaginasa; derivados de piridobenzoindol; inhibidores de ribonucleótido reductasa; inhibidores de mTOR; leucovorina; VM-26; interleucinas; y factores de crecimiento hematopoyéticos. Intercalating antitumor agents such as, for example, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin, mitoxantrone and mitramycin; platinum derivatives such as, for example, cisplatin, oxaliplatin and carboplatin; alkylating agents such as, for example, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulfan, cyclophosphamide, ifosfamide, nitrosoureas, dacarbazine, hexamethyl melamine, estramustine and thiotepa; antimitotic agents such as, for example, vinblastine, vinflunine, Taxol (paclitaxel), Taxotere (docetaxel), 7-Omethylthiomethylpaclitaxel, 4-deacetyl-4-methylcarbonatepaclitaxel, 3'-tert-butyl-3'-N-tert butyloxycarbonyl-4-deacetyl-3'desphenyl-3'-N-desbenzoyl-4-O-methoxycarbonyl-paclitaxel, C-4 methyl carbonate paclitaxel, epothilone A, epothilone B, epothilone C, epothilone D, epothilone analogues, ie , ixabepilone and derivatives thereof; integrin signaling inhibitors; topoisomerase inhibitors such as, for example, etoposide, teniposide, amsacrine, doxorubicin, daunorubicin, irinotecan and topotecan; cell cycle inhibitors such as, for example, flavopyridols; biological response modifiers such as, for example, interferon alfa; monoclonal antibodies such as, for example, rituximab and gemtuzumab ozogamicin; proteosome inhibitors such as, for example, Velcade® (bortezomib); SN-8; procarbazine; L-asparaginase; pyridobenzoindole derivatives; ribonucleotide reductase inhibitors; mTOR inhibitors; leucovorin; VM-26; interleukins; and hematopoietic growth factors.

Las enfermedades proliferativas que pueden tratarse de acuerdo con los compuestos de Fórmula (I) de la invención incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, enfermedades asociadas con Aurora quinasa tales como, por ejemplo, cáncer, enfermedades óseas, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades metabólicas, enfermedades virales, enfermedades fúngicas, trastornos neurológicos proliferativos y neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, alergias y asma, enfermedades cardiovasculares y enfermedades relacionadas con hormonas. Proliferative diseases that can be treated according to the compounds of Formula (I) of the invention include, but are not limited to, for example, diseases associated with Aurora kinase such as, for example, cancer, bone diseases, inflammatory diseases, autoimmune diseases, metabolic diseases, viral diseases, fungal diseases, proliferative and neurodegenerative neurological disorders, Alzheimer's disease, allergies and asthma, cardiovascular diseases and hormone-related diseases.

En una realización, se usa al menos un compuesto de Fórmula (I) para tratar cáncer. In one embodiment, at least one compound of Formula (I) is used to treat cancer.

Los cánceres en cuyo tratamiento se pueden usar los compuestos de Fórmula (I) incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, carcinoma, incluyendo, por ejemplo, el de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón (incluyendo cáncer microcítico de pulmón), esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata y piel (incluyendo carcinoma de células escamosas); tumores hematopoyéticos del linaje linfoide tales como, por ejemplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodking, linfoma no Hodking, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide tales como, por ejemplo, leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimático, incluyendo, por ejemplo, fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo, por ejemplo, astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y otros tumores tales como, por ejemplo, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosum, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi. Cancers in whose treatment the compounds of Formula (I) can be used include, but are not limited to, for example, carcinoma, including, for example, bladder, breast, colon, kidney, liver, lung (including small cell lung cancer). ), esophagus, gallbladder, ovary, pancreas, stomach, cervix, thyroid, prostate and skin (including squamous cell carcinoma); hematopoietic tumors of the lymphoid lineage such as, for example, leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, Hodking lymphoma, non-Hodking lymphoma, hair cell lymphoma and Burkett lymphoma; hematopoietic tumors of myeloid lineage such as, for example, acute and chronic myelogenous leukemia, myelodysplastic syndrome and promyelocytic leukemia; tumors of mesenchymal origin, including, for example, fibrosarcoma and rhabdomyosarcoma; tumors of the central and peripheral nervous system, including, for example, astrocytoma, neuroblastoma, glioma and schwannomas; and other tumors such as, for example, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosum, keratoacanthoma, thyroid follicular cancer and Kaposi's sarcoma.

En la presente memoria también se describen adicionalmente compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) que incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, 3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; 3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[(2S)-2(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; 3-cloro-4fluoro-N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(hidroximetil)morfolin-4-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2il)benzamida; 3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[3-(hidroximetil)morfolin-4-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; N-(5-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; 3-fluoro-N-(5-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; 3-fluoro-N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; N-(3-fluorofenil)-2-{[6-({3-[4(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}-1,3-tiazol-5-carboxamida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Compounds according to Formula (I) are also described herein further including, but not limited to, for example, 3-chloro-4-fluoro-N- (5 - {[6 - ({3- [4 - (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-yl] amino} pyrimidin-2-yl) benzamide; 3-Chloro-4-fluoro-N- (5 - {[6 - ({3 - [(2S) -2 (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f ] [1,2,4] triazin-4-yl] amino} pyrimidin-2-yl) benzamide; 3-Chloro-4fluoro-N- (5 - {[6 - ({3 - [(2S) -2- (hydroxymethyl) morpholin-4-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-yl] amino} pyrimidin-2yl) benzamide; 3-Chloro-4-fluoro-N- (5 - {[6 - ({3- [3- (hydroxymethyl) morpholin-4-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1 , 2,4] triazin-4-yl] amino} pyrimidin-2-yl) benzamide; N- (5 - {[6 - ({3- [4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin4-il ] amino} pyrimidin-2-yl) benzamide; N- (5 - {[6 - ({3 - [(2S) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1f] [1,2,4] triazin -4-yl] amino} pyrimidin-2-yl) benzamide; 3-fluoro-N- (5 - {[6 - ({3- [4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] propyl} oxy) -5methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin -4-yl] amino} pyrimidin-2-yl) benzamide; 3-fluoro-N- (5 - {[6 - ({3 - [(2S) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin1-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2 , 4] triazin-4-yl] amino} pyrimidin-2-yl) benzamide; N- (3-fluorophenyl) -2 - {[6 - ({3- [4 (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4 ] triazin-4-yl] amino} -1,3-thiazol-5-carboxamide; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Debido al papel clave que desempeñan las proteína quinasas para regular la proliferación celular en general, los inhibidores de dichas quinasas pueden actuar como agentes citostáticos reversibles, haciendo de esta manera que dichos inhibidores sean útiles para tratar cualquier proceso de enfermedad caracterizado por una proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, poliposis adenomatosa familiar, neurofibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glumerulonefritis, reestenosis después de angioplastía o cirugía vascular, formación de cicatrices hipertróficas, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de transplantes, choque endotóxico e infecciones fúngicas. Due to the key role that protein kinases play in regulating cell proliferation in general, inhibitors of said kinases can act as reversible cytostatic agents, thereby making said inhibitors useful for treating any disease process characterized by abnormal cell proliferation. For example, benign prostatic hyperplasia, familial adenomatous polyposis, neurofibromatosis, atherosclerosis, pulmonary fibrosis, arthritis, psoriasis, glumerulonephritis, restenosis after angioplasty or vascular surgery, hypertrophic scar formation, inflammatory bowel disease, transplant rejection, endotoxic shock fungal infections

Los compuestos de Fórmula (I) pueden modular la apoptosis y, por lo tanto, pueden ser útiles para tratar cánceres, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, los cánceres ya mencionados en el presente documento anteriormente; tratar infecciones virales, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, herpesvirus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus; prevenir el desarrollo del SIDA en individuos infectados con VIH; tratar enfermedades autoinmunes incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis mediada autoinmune, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino y diabetes mellitus autoinmune; tratar trastornos neurodegenerativos incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar; tratar síndromes mielodisplásicos; tratar anemia aplásica; tratar lesiones isquémicas asociadas con infartos de miocardio, ictus y lesión de reperfusión; tratar arritmias; tratar aterosclerosis; tratar enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol o inducidas por toxinas; tratar enfermedades hematológicas incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, anemia crónica y anemia aplásica; tratar enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, osteoporosis y artritis; tratar rinosinusitis sensible a la aspirina; tratar fibrosis quística; tratar esclerosis múltiple; tratar enfermedades renales; y tratar dolor de cáncer. The compounds of Formula (I) may modulate apoptosis and, therefore, may be useful for treating cancers, including, but not limited to, for example, cancers already mentioned hereinbefore; treat viral infections, including, but not limited to, for example, herpesvirus, poxvirus, Epstein-Barr virus, Sindbis virus and adenovirus; prevent the development of AIDS in HIV-infected individuals; treat autoimmune diseases including, but not limited to, for example, systemic lupus erythematosus, autoimmune mediated glomerulonephritis, rheumatoid arthritis, psoriasis, inflammatory bowel disease and autoimmune diabetes mellitus; treat neurodegenerative disorders including, but not limited to, for example, Alzheimer's disease, AIDS-related dementia, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, retinitis pigmentosa, spinal muscular atrophy and cerebellar degeneration; treat myelodysplastic syndromes; treat aplastic anemia; treat ischemic lesions associated with myocardial infarction, stroke and reperfusion injury; treat arrhythmias; treat atherosclerosis; treat alcohol-related or toxin-induced liver diseases; treat hematological diseases including, but not limited to, for example, chronic anemia and aplastic anemia; treat degenerative diseases of the musculoskeletal system including, but not limited to, for example, osteoporosis and arthritis; treat aspirin-sensitive rhinosinusitis; treat cystic fibrosis; treat multiple sclerosis; treat kidney diseases; and treat cancer pain.

Los compuestos de Fórmula (I) también pueden modular el nivel de síntesis de ARN y ADN celular y, como resultado, podrían ser útiles en el tratamiento de infecciones virales, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, VIH; virus del papiloma humano; herpesvirus, poxvirus; virus de Epstein-Barr; virus Sindbis; y adenovirus. The compounds of Formula (I) can also modulate the level of synthesis of cellular RNA and DNA and, as a result, could be useful in the treatment of viral infections, including, but not limited to, for example, HIV; human papilloma virus; herpesvirus, poxvirus; Epstein-Barr virus; Sindbis virus; and adenovirus.

Los compuestos de Fórmula (I) también pueden ser útiles en la quimioprevención del cáncer. La quimioprevención se define como la inhibición del desarrollo de un cáncer invasivo mediante el bloqueo del inicio del acontecimiento mutagénico o el bloqueo de la progresión de las células premalignas que ya han experimentado una lesión, o mediante la inhibición de la recaída del tumor. The compounds of Formula (I) may also be useful in cancer chemoprevention. Chemoprevention is defined as the inhibition of the development of an invasive cancer by blocking the onset of the mutagenic event or blocking the progression of premalignant cells that have already experienced an injury, or by inhibiting tumor relapse.

Los compuestos de Fórmula (I) también pueden ser útiles para inhibir la angiogénesis tumoral y la metástasis. The compounds of Formula (I) may also be useful for inhibiting tumor angiogenesis and metastasis.

Los compuestos de Fórmula (I) pueden emplearse adicionalmente como adyuvante a una cirugía. Por ejemplo, al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) puede usarse en combinación con terapia de anticuerpos, o junto con una vacuna/agentes moduladores inmunes usados para tratar cáncer. The compounds of Formula (I) can be additionally used as an adjuvant to surgery. For example, at least one compound according to Formula (I) can be used in combination with antibody therapy, or together with a vaccine / immune modulating agents used to treat cancer.

En una realización el paciente es un animal. In one embodiment the patient is an animal.

En otra realización el paciente es un ser humano. In another embodiment the patient is a human being.

Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afección a tratar, que puede depender de la necesidad del tratamiento específico de sitio o de la cantidad de fármaco a suministrar. The compounds of Formula (I) can be administered by any means suitable for the condition to be treated, which may depend on the need for the site-specific treatment or the amount of drug to be delivered.

Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) puede suministrarse, por ejemplo, por vía oral a través de cualquier forma oral aceptable y adecuada incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, comprimidos; trociscos; grageas; suspensiones acuosas u oleosas; polvos o gránulos dispersables; emulsiones; cápsulas blandas o duras; jarabes; y elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas al uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para fabricar composiciones farmacéuticas. Para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetecibles, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede contener al menos un agente seleccionado entre agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. A pharmaceutical composition comprising at least one compound according to Formula (I) can be supplied, for example, orally through any acceptable and suitable oral form including, but not limited to, for example, tablets; troches dragees; aqueous or oily suspensions; dispersible powders or granules; emulsions; soft or hard capsules; syrups; and elixirs. Pharmaceutical compositions intended for oral use can be prepared according to any method known in the art for manufacturing pharmaceutical compositions. To provide pharmaceutically elegant and palatable preparations, a pharmaceutical composition according to the invention may contain at least one agent selected from sweetening agents, flavoring agents, coloring agents and preservatives.

Un comprimido puede prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico adecuado para la fabricación de comprimidos incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, diluyentes inertes tales como, por ejemplo, carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico y fosfato sódico; agentes de granulación y disgregantes tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, almidón de maíz y ácido algínico; agentes aglutinantes tales como, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona y goma arábiga; y agentes lubricantes tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Además, un comprimido puede dejarse sin revestir o revestirse por técnicas conocidas para enmascarar el mal sabor de un fármaco de sabor desagradable, o para retrasar la disgregación y absorción del principio activo en el tracto gastrointestinal manteniendo de esta manera los efectos del principio activo durante un periodo más prolongado. Por ejemplo, pueden usarse materiales para enmascarar el sabor solubles en agua incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, hidroxipropil-metilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, o materiales de retraso en el tiempo incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, etilcelulosa y acetato butirato de celulosa. A tablet may be prepared, for example, by mixing at least one compound according to Formula (I) with at least one non-toxic pharmaceutically acceptable excipient suitable for the manufacture of tablets including, but not limited to, for example, inert diluents such as, for example, calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate and sodium phosphate; granulating and disintegrating agents such as, for example, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, corn starch and alginic acid; binding agents such as, for example, starch, gelatin, polyvinylpyrrolidone and gum arabic; and lubricating agents such as, for example, magnesium stearate, stearic acid and talc. In addition, a tablet can be left uncoated or coated by known techniques to mask the bad taste of a drug of unpleasant taste, or to delay the disintegration and absorption of the active ingredient in the gastrointestinal tract thereby maintaining the effects of the active ingredient during a longer period. For example, water soluble taste masking materials may be used including, but not limited to, for example, hydroxypropyl methylcellulose and hydroxypropyl cellulose, or time lag materials including, but not limited to, for example, ethyl cellulose and cellulose acetate butyrate .

Las cápsulas de gelatina dura pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) con al menos un diluyente sólido inerte incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, carbonato cálcico; fosfato cálcico; y caolín. Las cápsulas de gelatina blanda pueden prepararse mezclando al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) con al menos un vehículo soluble en agua incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, polietilenglicol; y medios oleosos tales como, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida y aceite de oliva. Hard gelatin capsules can be prepared, for example, by mixing at least one compound according to Formula (I) with at least one inert solid diluent including, but not limited to, for example, calcium carbonate; calcium phosphate; and kaolin. Soft gelatin capsules can be prepared by mixing at least one compound according to Formula (I) with at least one water soluble carrier including, but not limited to, for example, polyethylene glycol; and oily media such as, for example, peanut oil, liquid paraffin and olive oil.

Una suspensión acuosa puede prepararse mezclando al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) con al menos un excipiente adecuado para la fabricación de una suspensión acuosa, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, agentes de suspensión tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato sódico, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o humectantes tales como, por ejemplo, un fosfátido natural, tal como, por ejemplo, lecitina; productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos tales como, por ejemplo, estearato de polioxietileno; productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga tales como, por ejemplo, heptadecaetileno-oxicetanol; productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitol; y productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol tales como, por ejemplo, monooleato de polietileno sorbitano. Una suspensión acuosa también puede contener al menos un conservante tal como, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo; al menos un agente colorante; al menos un agente aromatizante; y/o al menos un agente edulcorante incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, sacarosa, sacarina y aspartamo. An aqueous suspension can be prepared by mixing at least one compound according to Formula (I) with at least one excipient suitable for the manufacture of an aqueous suspension, including, but not limited to, for example, suspending agents such as, for example, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, sodium alginate, polyvinyl pyrrolidone, gum tragacanth and gum arabic; dispersing agents or humectants such as, for example, a natural phosphatide, such as, for example, lecithin; condensation products of alkylene oxide with fatty acids such as, for example, polyoxyethylene stearate; condensation products of ethylene oxide with long chain aliphatic alcohols such as, for example, heptadecaethylene-oxyethanol; condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and a hexitol such as, for example, polyoxyethylene sorbitol monooleate; and condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides such as, for example, polyethylene sorbitan monooleate. An aqueous suspension may also contain at least one preservative such as, for example, ethyl p-hydroxybenzoate and n-propyl; at least one coloring agent; at least one flavoring agent; and / or at least one sweetening agent including, but not limited to, for example, sucrose, saccharin and aspartame.

Las suspensiones oleosas pueden prepararse, por ejemplo, suspendiendo al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) en un aceite vegetal tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete; aceite de oliva; aceite de sésamo; y aceite de coco, o en aceite mineral tal como, por ejemplo, parafina líquida. Una suspensión oleosa también puede contener un agente espesante tal como, por ejemplo, cera de abejas; parafina dura; y alcohol cetílico. Para proporcionar una suspensión oleosa apetecible, puede añadirse a la suspensión oleosa al menos uno de los agentes edulcorantes ya descritos anteriormente en el presente documento, y/o al menos un agente saporífero. Una suspensión oleosa puede contener además un conservante incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, un antioxidante tal como, por ejemplo, hidroxianisol butilado y alfa-tocoferol. The oil suspensions may be prepared, for example, by suspending at least one compound according to Formula (I) in a vegetable oil such as, for example, peanut oil; olive oil; Sesame oil; and coconut oil, or in mineral oil such as, for example, liquid paraffin. An oily suspension may also contain a thickening agent such as, for example, beeswax; hard paraffin; and cetyl alcohol. To provide an appetizing oily suspension, at least one of the sweetening agents already described herein, and / or at least one flavoring agent may be added to the oily suspension. An oily suspension may also contain a preservative including, but not limited to, for example, an antioxidant such as, for example, butylated hydroxyanisole and alpha-tocopherol.

Los polvos y gránulos dispersables pueden prepararse mezclando al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) con al menos un agente dispersante y/o humectante; al menos un agente de suspensión; y/o al menos un conservante. Los agentes dispersantes adecuados, agentes humectantes y agentes de suspensión son como ya se han descrito anteriormente. Además, los polvos y gránulos dispersables también pueden contener excipientes incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, agentes edulcorantes; agentes aromatizantes; y agentes colorantes, y/o conservantes incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico. The dispersible powders and granules can be prepared by mixing at least one compound according to Formula (I) with at least one dispersing and / or wetting agent; at least one suspending agent; and / or at least one preservative. Suitable dispersing agents, wetting agents and suspending agents are as previously described. In addition, dispersible powders and granules may also contain excipients including, but not limited to, for example, sweetening agents; flavoring agents; and coloring agents, and / or preservatives including, but not limited to, for example, antioxidants such as, for example, ascorbic acid.

Una emulsión de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) puede prepararse como una emulsión de aceite en agua. La fase oleosa puede proporcionarse, pero sin limitación, por ejemplo, por un aceite vegetal tal como, por ejemplo, aceite de oliva y aceite de cacahuete; un aceite mineral tal como, por ejemplo parafina líquida; y mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, fosfátidos naturales tales como, por ejemplo, lecitina de soja; ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de sorbitano; y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. Una emulsión también puede contener un agente edulcorante, un agente aromatizante, un conservante y/o un antioxidante. An emulsion of at least one compound according to Formula (I) can be prepared as an oil-in-water emulsion. The oil phase can be provided, but not limited, for example, by a vegetable oil such as, for example, olive oil and peanut oil; a mineral oil such as, for example liquid paraffin; and mixtures thereof. Suitable emulsifying agents include, but are not limited to, for example, natural phosphatides such as, for example, soy lecithin; esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, such as, for example, sorbitan monooleate; and condensation products of partial esters with ethylene oxide such as, for example, polyoxyethylene sorbitan monooleate. An emulsion may also contain a sweetening agent, a flavoring agent, a preservative and / or an antioxidant.

Los jarabes y elixires pueden contener un agente edulcorante incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo glicerol; propilenglicol; sorbitol y sacarosa. Los jarabes y elixires también pueden contener un demulcente, un conservante, un agente saporífero, un agente colorante y/o un antioxidante. Syrups and elixirs may contain a sweetening agent including, but not limited to, for example glycerol; propylene glycol; sorbitol and sucrose. Syrups and elixirs may also contain a demulcent, a preservative, a flavoring agent, a coloring agent and / or an antioxidant.

Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) también puede suministrarse, por ejemplo, por vía intravenosa, subcutánea y/o intramuscular a través de cualquier forma inyectable aceptable y adecuada incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, soluciones acuosas estériles que comprenden vehículos y disolventes aceptables, tales como, por ejemplo, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico; microemulsiones estériles de aceite en agua; y suspensiones acuosas u oleaginosas. A pharmaceutical composition comprising at least one compound according to Formula (I) can also be supplied, for example, intravenously, subcutaneously and / or intramuscularly through any acceptable and suitable injectable form including, but not limited to, for example. , sterile aqueous solutions comprising acceptable vehicles and solvents, such as, for example, water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution; sterile microemulsions of oil in water; and aqueous or oleaginous suspensions.

Una microemulsión inyectable estéril de aceite en agua puede prepararse 1) disolviendo al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) en una fase oleosa, tal como, por ejemplo, una mezcla de aceite de soja y lecitina; combinando el compuesto que contiene la fase oleosa con una mezcla de agua y glicerol; y 3) procesando la combinación para formar una microemulsión. A sterile injectable oil-in-water microemulsion can be prepared 1) by dissolving at least one compound according to Formula (I) in an oil phase, such as, for example, a mixture of soybean oil and lecithin; combining the compound containing the oil phase with a mixture of water and glycerol; and 3) processing the combination to form a microemulsion.

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) puede introducirse en el torrente sanguíneo de un paciente mediante la administración de una solución inyectable y/o microemulsión que contiene el compuesto de Fórmula (I) tal como, por ejemplo, una inyección local en embolada. Si se desea mantener una concentración circulante constante del compuesto de Fórmula (I), puede usarse un dispositivo de liberación intravenosa continua tal como, por ejemplo, una bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS.TM. modelo 5400. A compound according to Formula (I) can be introduced into the bloodstream of a patient by administering an injectable solution and / or microemulsion containing the compound of Formula (I) such as, for example, a local injection in embolate . If it is desired to maintain a constant circulating concentration of the compound of Formula (I), a continuous intravenous release device such as, for example, a Deltec CADD-PLUS.TM intravenous pump can be used. 5400 model.

Una suspensión acuosa u oleaginosa estéril puede prepararse de acuerdo con procedimientos ya conocidos en la técnica. Por ejemplo, puede prepararse una solución o suspensión acuosa estéril con un diluyente o disolvente aceptable para la vía parenteral no tóxico tal como, por ejemplo, 1,3-butanodiol; y puede prepararse una suspensión oleaginosa estéril con un medio de suspensión o disolvente aceptable no tóxico estéril tal como, por ejemplo, aceites fijos estériles incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, mono- o diglicéridos sintéticos; y ácidos grasos incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, ácido oleico. A sterile aqueous or oleaginous suspension can be prepared according to procedures known in the art. For example, a sterile aqueous solution or suspension can be prepared with a diluent or solvent acceptable for the non-toxic parenteral route such as, for example, 1,3-butanediol; and a sterile oil suspension can be prepared with a sterile non-toxic acceptable suspension or solvent medium such as, for example, sterile fixed oils including, but not limited to, for example, synthetic mono- or diglycerides; and fatty acids including, but not limited to, for example, oleic acid.

Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) puede administrarse adicionalmente, por ejemplo, a través de cualquier forma rectal aceptable y adecuada incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, un supositorio. Un supositorio puede prepararse mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) con un excipiente no irritante adecuado que sea líquido a la temperatura rectal pero sólido al menos a una temperatura inferior a la temperatura rectal. Los excipientes no irritantes a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, manteca de cacao; gelatina glicerinada; aceites vegetales hidrogenados; mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares; y ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol. A pharmaceutical composition comprising at least one compound according to Formula (I) can be additionally administered, for example, through any acceptable and suitable rectal form including, but not limited to, for example, a suppository. A suppository can be prepared by mixing at least one compound of Formula (I) with a suitable non-irritating excipient that is liquid at the rectal temperature but solid at least at a temperature below the rectal temperature. Non-irritating excipients by way of example include, but are not limited to, for example, cocoa butter; glycerinated gelatin; hydrogenated vegetable oils; mixtures of polyethylene glycols of various molecular weights; and fatty acid esters of polyethylene glycol.

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) puede administrarse adicionalmente mediante cualquier vía tópica aceptable y adecuada incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, cremas; pomadas; jaleas; soluciones; suspensiones, parches transdérmicos; inhaladores intranasales, etc. Para los fines de esta solicitud, la aplicación tópica incluirá colutorios y gárgaras. A compound according to Formula (I) can be additionally administered by any acceptable and suitable topical route including, but not limited to, for example, creams; ointments; jellies; solutions; suspensions, transdermal patches; intranasal inhalers, etc. For the purposes of this application, the topical application will include mouthwashes and gargles.

Las composiciones a modo de ejemplo para la administración por aerosol nasal o inhalación incluyen soluciones que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la absorción y/o biodisponibilidad y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como los conocidos en la técnica. Exemplary compositions for administration by nasal spray or inhalation include solutions that may contain, for example, benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption promoters to improve absorption and / or bioavailability and / or other solubilizing or dispersing agents. such as those known in the art.

Una “cantidad eficaz” de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) puede determinarse por un experto en la materia e incluye cantidades de dosificación a modo de ejemplo para un mamífero de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg de peso corporal de compuesto activo al día, que puede administrarse en una sola dosis o en forma de dosis divididas individuales, tal como de 1 a 4 veces al día. An "effective amount" of a compound according to Formula (I) can be determined by one skilled in the art and includes exemplary dosage amounts for a mammal of about 0.05 to 100 mg / kg body weight of active compound per day, which can be administered in a single dose or in the form of individual divided doses, such as 1 to 4 times a day.

El nivel de dosificación específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular, sin embargo, puede variarse y generalmente depende de una diversidad de factores que incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, la biodisponibilidad del compuesto o compuestos de Fórmula (I) específico en la forma administrada; la estabilidad metabólica y la duración de la acción del compuesto o compuestos específicos de Fórmula (I); la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto; el modo y momento de administración; la velocidad de excreción; la combinación con fármacos; y la gravedad de la afección particular. The specific dosage level and dosage frequency for any particular subject, however, can be varied and generally depends on a variety of factors that include, but are not limited to, for example, the bioavailability of the specific compound or compounds of Formula (I). in the administered form; the metabolic stability and duration of action of the specific compound or compounds of Formula (I); the species, age, body weight, general health, sex and diet of the subject; the mode and timing of administration; the rate of excretion; the combination with drugs; and the severity of the particular condition.

Si se formula como una dosis fija, un producto de combinación puede usar, por ejemplo, una dosificación del compuesto de Fórmula (I) dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente y la dosificación de otro agente/tratamiento anticanceroso dentro del intervalo de dosificación aprobado para dicho agente/tratamiento anticanceroso conocido. Si un producto de combinación es inapropiado, el compuesto de Fórmula (I) y el otro agente/tratamiento anticanceroso puede administrarse, por ejemplo, simultánea o secuencialmente. Si se administra secuencialmente, la invención no se limita a ninguna secuencia de administración particular. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse antes o después de la administración del agente o tratamiento anticanceroso conocido. If formulated as a fixed dose, a combination product may use, for example, a dosage of the compound of Formula (I) within the dosage range described above and the dosage of another anticancer agent / treatment within the approved dosage range for said known anticancer agent / treatment. If a combination product is inappropriate, the compound of Formula (I) and the other anticancer agent / treatment can be administered, for example, simultaneously or sequentially. If administered sequentially, the invention is not limited to any particular administration sequence. For example, the compounds of Formula (I) can be administered before or after administration of the known anticancer agent or treatment.

Los compuestos de Fórmula (I) también pueden formularse o coadministrarse con otros agentes terapéuticos que se seleccionan por su utilidad particular en la administración de terapias asociadas con las afecciones mencionadas anteriormente. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con agentes para prevenir náuseas, hipersensibilidad y/o irritación gástrica, tales como, por ejemplo, antieméticos y antihistamínicos H1 y H2. The compounds of Formula (I) can also be formulated or co-administered with other therapeutic agents that are selected for their particular utility in the administration of therapies associated with the conditions mentioned above. For example, the compounds of the invention can be formulated with agents to prevent nausea, hypersensitivity and / or gastric irritation, such as, for example, anti-emetics and antihistamines H1 and H2.

Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de Fórmula (I), puede usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el Physicians Desk Reference (PDR) (vademécum de especialidades farmacéuticas de Estados Unidos) o como se determina de otra manera por un experto en la materia. The other therapeutic agents above, when used in combination with the compounds of Formula (I), can be used, for example, in the amounts indicated in the Physicians Desk Reference (PDR) (vademecum of pharmaceutical specialties of the United States) or as otherwise determined by an expert in the field.

En general, los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con los Esquemas I y II y el conocimiento general de un experto en la técnica. Los tautómeros y solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de Fórmula (I) también están dentro del alcance de la invención. Los procedimientos de solvatación se conocen generalmente en la técnica. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden estar la forma libre o de hidrato, y pueden obtenerse mediante los procedimientos ilustrados en los Esquemas I y II. Las abreviaturas usadas en las Etapas 1-4 del Esquema I y las Etapas 1-5 del Esquema II son como se definen en los Ejemplos expuestos a continuación en el presente documento. In general, the compounds of Formula (I) can be prepared according to Schemes I and II and the general knowledge of one skilled in the art. Tautomers and solvates (e.g., hydrates) of the compounds of Formula (I) are also within the scope of the invention. Solvation procedures are generally known in the art. Accordingly, the compounds of the invention may be in the free or hydrate form, and may be obtained by the procedures illustrated in Schemes I and II. The abbreviations used in Stages 1-4 of Scheme I and Stages 1-5 of Scheme II are as defined in the Examples set forth hereinbelow.

Esquema I Scheme I

imagen1image 1

X = halógeno X = halogen

Etapa 1: El compuesto III puede obtenerse tratando el compuesto II con una base, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, seguido de una reacción adicional con un agente de alquilación correspondiente a temperatura elevada. Step 1: Compound III can be obtained by treating compound II with a base, such as, for example, cesium carbonate in an appropriate solvent, such as, for example, acetonitrile, followed by an additional reaction with an alkylating agent corresponding to High temperature.

Etapa 2: El compuesto IV puede obtenerse tratando el compuesto III con un reactivo de cloración, tal como, por Step 2: Compound IV can be obtained by treating compound III with a chlorination reagent, such as, by

ejemplo POCl3, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina. example POCl3, in the presence of a base, such as, for example, N, N-diisopropylethylamine.

Etapa 3: El compuesto VI puede obtenerse mediante el acoplamiento del compuesto IV consustituido de forma apropiada V en presencia de un disolvente tal como, por ejemplo, DMA. 10 Step 3: Compound VI can be obtained by coupling the appropriately constituted compound IV V in the presence of a solvent such as, for example, DMA. 10

un anilina an aniline

Etapa 4: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) se obtiene tratando el compuesto VI conStep 4: A compound according to Formula (I) is obtained by treating compound VI with

una amina  an amine

primaria o secundaria funcionalizada apropiadamente en presencia de un catalizador, tal como, por ejemplo, yoduro de tetrabutilamonio. primary or secondary properly functionalized in the presence of a catalyst, such as, for example, tetrabutylammonium iodide.

Esquema 20 Scheme 20

imagen1image 1

X = halógeno X = halogen

R17 = alquilo inferior R17 = lower alkyl

5 Etapa 1: El compuesto VIII puede obtenerse tratando el compuesto VII con una base, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, seguido de una reacción adicional con un agente de alquilación correspondiente a temperatura elevada. Step 1: Compound VIII can be obtained by treating compound VII with a base, such as, for example, cesium carbonate in an appropriate solvent, such as, for example, acetonitrile, followed by an additional reaction with a corresponding alkylating agent. at high temperature.

Etapa 2: El compuesto IX puede obtenerse tratando el compuesto VIII con un reactivo de cloración, tal como, por ejemplo POCl3, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina. Step 2: Compound IX can be obtained by treating compound VIII with a chlorination reagent, such as, for example POCl3, in the presence of a base, such as, for example, N, N-diisopropylethylamine.

10 Etapa 3: El compuesto XI puede obtenerse mediante el acoplamiento del compuesto IX con un aminotiazol carboxilato sustituido de forma apropiada X en presencia de un reactivo, tal como, por ejemplo, DMT; un agente de secado, tal como, por ejemplo, NaH al 60 % en aceite mineral; y un disolvente, tal como, por ejemplo, ácido acético. Step 3: Compound XI can be obtained by coupling compound IX with an appropriately substituted aminothiazole carboxylate X in the presence of a reagent, such as, for example, DMT; a drying agent, such as, for example, 60% NaH in mineral oil; and a solvent, such as, for example, acetic acid.

Etapa 4: El compuesto XII puede obtenerse hidrolizando el compuesto XI para dar el ácido carboxílico Step 4: Compound XII can be obtained by hydrolyzing compound XI to give the carboxylic acid

15 correspondiente en condiciones convencionales, por ejemplo hidróxido de litio en THF/MeOH/agua, seguido del tratamiento posterior con una anilina apropiada en presencia de una base, tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina. Corresponding under conventional conditions, for example lithium hydroxide in THF / MeOH / water, followed by subsequent treatment with an appropriate aniline in the presence of a base, such as, for example, diisopropylethylamine.

Etapa 5: Un compuesto de acuerdo con Fórmula (I) puede obtenerse tratando el compuesto XII con, por ejemplo, una amina primaria o secundaria funcionalizada apropiadamente en presencia de un catalizador, tal como, Step 5: A compound according to Formula (I) can be obtained by treating compound XII with, for example, a properly functionalized primary or secondary amine in the presence of a catalyst, such as,

20 por ejemplo, yoduro de tetrabutilamonio. 20 for example, tetrabutylammonium iodide.

Es importante apreciar que pueden prepararse fácilmente otros compuestos de Fórmula (I) usando procedimientos conocidos generalmente por un experto en la técnica, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, los diversos procedimientos de preparación usados en los Ejemplos expuestos a continuación en el presente documento. It is important to appreciate that other compounds of Formula (I) can be easily prepared using procedures generally known to one skilled in the art, including, but not limited to, for example, the various preparation procedures used in the Examples set forth hereinbelow. .

ENSAYOS ESSAYS

Al menos un compuesto de Fórmula (I), incluyendo los compuestos descritos en los ejemplos de la misma, se han ensayado en al menos un ensayo descrito a continuación y la actividad mostrada como un inhibidor de al menos uno de Aurora quinasa A, B y/o C. At least one compound of Formula (I), including the compounds described in the examples thereof, have been tested in at least one assay described below and the activity shown as an inhibitor of at least one of Aurora kinase A, B and / or C.

Ensayo Basado en células para la fosforilación de Histona H3 Cell Based Assay for Histone H3 Phosphorylation

Para determinar la capacidad de compuestos para inhibir la función de las Aurora quinasas en células humanas, se analizó el estado de fosforilación de la Histona H3 (HH3) en la Serina 10. HH3 es una proteína de cromatina fosforilada al menos en dos restos de serina incluyendo Ser-10 y Ser-28. La Ser-10 en la HH3 centromérica se fosforila en la fase G2 del ciclo celular y por mitosis. La Ser-10 está fosforilada en el cromosoma entero. La fosforilación en este sitio en HH3 regula el inicio de la condensación de cromatina y parece necesitar las Aurora quinasas. To determine the ability of compounds to inhibit the function of Aurora kinases in human cells, the phosphorylation status of Histone H3 (HH3) in Serine 10 was analyzed. HH3 is a phosphorylated chromatin protein in at least two serine residues. including Ser-10 and Ser-28. Ser-10 in the centromeric HH3 is phosphorylated in the G2 phase of the cell cycle and by mitosis. Ser-10 is phosphorylated on the entire chromosome. Phosphorylation at this site in HH3 regulates the onset of chromatin condensation and seems to require Aurora kinases.

Usando estos conocimientos, se creó un ensayo de western en la célula para medir el grado de fosforilación de HH3 por Aurora quinasas en células detenidas en la mitosis. Específicamente, se cultivaron células de cáncer colorrectal HCT-116 en una placa de 96 pocillos y se dejaron crecer durante 6 horas. Después de 6 horas, se añadió Nocodazol a los pocillos a una concentración final de 15 ug/ml, y las células se incubaron durante 16 horas más. El tratamiento con Nocodazol hizo que las células se detuvieran en la mitosis con una fosforilación máxima de HH3. Al final del tratamiento con Nocodazol de 16 horas, las células se trataron con diversas concentraciones de compuestos dentro del alcance de la Fórmula (I) durante aproximadamente 2 horas para determinar la capacidad de dichos compuestos de Fórmula (I) de invertir la fosforilación de HH3 dependiente de Aurora quinasa. Al final del experimento, las células tratadas con compuesto de Fórmula (I) y de control se fijaron en formaldehído al 4 % y después se tiñeron con anticuerpo policlonal de conejo específico para el epítopo que contenía Ser-10 fosforilada (Upstate Nº 06-570). Al mismo tiempo, las células también se tiñeron usando un anticuerpo monoclonal contra una proteína constitutiva (anti-actina, Chemicon 1501R) para controlar el número de células en cada pocillo. Los anticuerpos primarios se detectaron usando anticuerpos secundarios marcados con colorante Alexa (anti-ratón-800 (Rockland Nº 610-131121), y anti-conejo-680 (Molecular Probes Nº A21076)). Las placas de ensayo posteriormente se analizaron con respecto a la fluorescencia en los dos canales (800 y 680) usando un instrumento Licor Odyssey. La fluorescencia específica para fosfo-HH3 se normalizó a fluorescencia específica para actina. Se determinó el porcentaje de inhibición de la fosforilación de HH3 con respecto a las células tratadas con vehículo para cada concentración de compuesto de Fórmula (I) ensayado. También se determinó la concentración necesaria para proporcionar un 50 % de inhibición de la fosforilación de HH3 (CI50 de P-HH3) para cada compuesto de Fórmula (I) ensayado. Using this knowledge, a western cell assay was created to measure the degree of phosphorylation of HH3 by Aurora kinases in cells arrested in mitosis. Specifically, HCT-116 colorectal cancer cells were cultured in a 96-well plate and allowed to grow for 6 hours. After 6 hours, Nocodazole was added to the wells at a final concentration of 15 ug / ml, and the cells were incubated for an additional 16 hours. Nocodazole treatment caused the cells to stop in mitosis with maximum phosphorylation of HH3. At the end of the 16-hour Nocodazole treatment, the cells were treated with various concentrations of compounds within the scope of Formula (I) for approximately 2 hours to determine the ability of said compounds of Formula (I) to reverse phosphorylation of HH3 Aurora kinase dependent. At the end of the experiment, cells treated with compound of Formula (I) and control were fixed in 4% formaldehyde and then stained with rabbit polyclonal antibody specific for the epitope containing phosphorylated Ser-10 (Upstate No. 06-570 ). At the same time, the cells were also stained using a monoclonal antibody against a constitutive protein (anti-actin, Chemicon 1501R) to control the number of cells in each well. Primary antibodies were detected using secondary antibodies labeled with Alexa dye (anti-mouse-800 (Rockland No. 610-131121), and anti-rabbit-680 (Molecular Probes No. A21076)). The test plates were subsequently analyzed for fluorescence in the two channels (800 and 680) using a Liquor Odyssey instrument. The phospho-HH3 specific fluorescence was normalized to actin specific fluorescence. The percent inhibition of HH3 phosphorylation with respect to vehicle treated cells was determined for each concentration of compound of Formula (I) tested. The concentration necessary to provide 50% inhibition of HH3 phosphorylation (IC50 of P-HH3) for each compound of Formula (I) tested was also determined.

Análisis fenotípico de células tratadas con inhibidores de Aurora Quinasa Phenotypic analysis of cells treated with Aurora Kinase inhibitors

El papel de las Aurora quinasas en la regulación de una división celular apropiada se ha estudiado ampliamente. La alteración genética de estas quinasas en organismos modelo y células de mamífero ha demostrado fenotipos específicos asociados con una pérdida de la función de la Aurora quinasa. Específicamente, los defectos mitóticos incluyendo la aparición de células poliploides debido a un fallo en la citocinesis es un fenotipo marcado y medible en células que carecen de actividad Aurora quinasa. Además, estas células poliploides experimentan apoptosis tras los intentos posteriores en la división celular. Basándose en estos fenotipos bien caracterizados, se desarrolló un ensayo funcional para medir simultáneamente la poliploidía y la apoptosis en células tratadas con inhibidores de Aurora quinasa. The role of Aurora kinases in the regulation of an appropriate cell division has been studied extensively. The genetic alteration of these kinases in model organisms and mammalian cells has demonstrated specific phenotypes associated with a loss of Aurora kinase function. Specifically, mitotic defects including the appearance of polyploid cells due to a failure in cytokinesis is a marked and measurable phenotype in cells that lack Aurora kinase activity. In addition, these polyploid cells undergo apoptosis after subsequent attempts at cell division. Based on these well characterized phenotypes, a functional assay was developed to simultaneously measure polyploidy and apoptosis in cells treated with Aurora kinase inhibitors.

El contenido de ADN puede cuantificarse fácilmente añadiendo yoduro de propidio (IP) a células fijadas. El yoduro de propidio se une al ADN celular y emite fluorescencia cuando se ilumina. La fluorescencia es directamente proporcional al contenido de ADN celular. Como resultado, se puede determinar el porcentaje de células en una población en cada fase del ciclo celular y también el porcentaje de células con un contenido de ADN mayor que 4N (células poliploides) usando citometría de flujo. The DNA content can be easily quantified by adding propidium iodide (IP) to fixed cells. Propidium iodide binds to cellular DNA and emits fluorescence when illuminated. The fluorescence is directly proportional to the cellular DNA content. As a result, the percentage of cells in a population in each phase of the cell cycle and also the percentage of cells with a DNA content greater than 4N (polyploid cells) can be determined using flow cytometry.

Se dispone de numerosas técnicas para detectar la apoptosis en células de mamífero. Un acontecimiento que se produce en la mayoría de los tipos celulares una vez que la célula se ha destinado a la muerte celular apoptótica es la escisión proteolítica específica de la proteína nuclear Poli-ADP Ribosa Polimerasa (PARP). Esta escisión se realiza por el efector de apoptosis caspasa, CASP-3 y CASP-7. Se dispone de anticuerpos comerciales que detectan el fragmento de 85 kDa de la PARP escindida (PARP-p85) presente en las células apoptóticas pero no la PARP de longitud completa presente en las células vivas. Estos anticuerpos son útiles para determinar la fracción de células apoptóticas en una población en un momento dado. Numerous techniques are available to detect apoptosis in mammalian cells. An event that occurs in most cell types once the cell has been destined for apoptotic cell death is the specific proteolytic cleavage of the nuclear protein Poly-ADP Ribose Polymerase (PARP). This excision is performed by the effector of apoptosis caspasa, CASP-3 and CASP-7. Commercial antibodies are available that detect the 85 kDa fragment of the cleaved PARP (PARP-p85) present in apoptotic cells but not the full-length PARP present in living cells. These antibodies are useful for determining the fraction of apoptotic cells in a population at any given time.

Combinando la tinción con PI para el contenido de ADN y la tinción para PARP-p85, se creó un ensayo para rastrear la inducción tanto de la poliploidía como de la apoptosis en células tratadas con diversas concentraciones de diversos compuestos de Fórmula (I). Las células tratadas se analizaron de acuerdo con dicho ensayo una diversidad de veces después del tratamiento. Usando este ensayo, pudieron identificarse compuestos de Fórmula (I) que inducían poliploidía después de 24 horas de tratamiento y apoptosis a las 48 horas después del tratamiento, y esto fue coherente con la inhibición específica de las Aurora quinasas. Combining staining with PI for DNA content and staining for PARP-p85, an assay was created to track the induction of both polyploidy and apoptosis in treated cells with various concentrations of various compounds of Formula (I). The treated cells were analyzed according to said assay a variety of times after treatment. Using this assay, compounds of Formula (I) that induced polyploidy could be identified after 24 hours of treatment and apoptosis at 48 hours after treatment, and this was consistent with the specific inhibition of Aurora kinases.

Ensayos de citotoxicidad celular Cellular Cytotoxicity Assays

Para determinar los efectos a largo plazo sobre células tratadas con compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), se usó un ensayo de citotoxicidad para medir la viabilidad celular global después de 72 horas de exposición al compuesto del Fórmula (I). El ensayo de citotoxicidad usa sales de tetrazolio solubles, MTS (Promega Corporation; Madison, WI) que se convierten metabólicamente en un producto coloreado en las células vivas pero no en las células muertas. To determine the long-term effects on cells treated with compounds according to Formula (I), a cytotoxicity assay was used to measure overall cell viability after 72 hours of exposure to the compound of Formula (I). The cytotoxicity assay uses soluble tetrazolium salts, MTS (Promega Corporation; Madison, WI) that are metabolically converted into a colored product in living cells but not in dead cells.

Se sembraron células en placas de cultivo de 96 pocillos. Después de 24 horas, se añadió el compuesto de Fórmula Cells were seeded in 96-well culture plates. After 24 hours, the compound of Formula was added

(I) y se diluyó en serie. Después de 72 horas de exposición, se determinó el porcentaje de inhibición de conversión de MTS con respecto a las células tratadas con vehículo para cada concentración de compuesto de Fórmula (I) ensayada. También se determinó la concentración necesaria para proporcionar una inhibición del 50 % de conversión de MTS (CI50 de MTS) para cada compuesto de Fórmula (I) ensayado. (I) and diluted in series. After 72 hours of exposure, the percentage of MTS conversion inhibition was determined with respect to vehicle treated cells for each concentration of compound of Formula (I) tested. The concentration necessary to provide a 50% inhibition of MTS conversion (IC50 of MTS) for each compound of Formula (I) tested was also determined.

El ensayo de citotoxicidad se realizó al menos en 12 líneas celulares de cáncer humanas incluyendo mama (BT-549, DU4475, MDA-MB-468, MDA-MB-231), próstata (PC-3, DU145, LNCaP), pulmón (NCI-H446, SHP-77), ovario (A2780), colon (HCT116), y hematológico (CCRF-CEM). Este panel de líneas celulares permitió determinar las sensibilidades relativas de las diversas líneas a la destrucción celular por cada compuesto de Fórmula (I) ensayado. The cytotoxicity assay was performed on at least 12 human cancer cell lines including breast (BT-549, DU4475, MDA-MB-468, MDA-MB-231), prostate (PC-3, DU145, LNCaP), lung ( NCI-H446, SHP-77), ovary (A2780), colon (HCT116), and hematologic (CCRF-CEM). This panel of cell lines allowed to determine the relative sensitivities of the various lines to cell destruction for each compound of Formula (I) tested.

Ensayo Bioquímico Murino Biochemical Murine Assay

Se clonó un ADNc correspondiente a la secuencia codificante de Aurora A de ratón de longitud completa (gi:46391089, nucleótidos 52-1305) en un sistema vector de expresión de proteínas de baculovirus que introducía un marcador de purificación His6 en el extremo amino de la proteína (His-mAurA). Se cultivaron cinco litros de células Sf9 hasta 2 x 106 células/ml y se infectaron con el baculovirus His-mAurA recombinante usando una multiplicidad de infección de 3. Las células se recogieron 48 horas después de la infección. Dos sedimentos celulares, que contenían cada uno 5 x 109 células, se congelaron rápidamente en hielo seco y se almacenaron a -80 ºC. A cDNA corresponding to the full length mouse Aurora A coding sequence (gi: 46391089, nucleotides 52-1305) was cloned into a baculovirus protein expression vector system that introduced a His6 purification marker at the amino terminus of the protein (His-mAurA). Five liters of Sf9 cells were grown up to 2 x 10 6 cells / ml and infected with the recombinant His-mAurA baculovirus using a multiplicity of infection of 3. The cells were collected 48 hours after infection. Two cell pellets, each containing x5 x 109 cells, were quickly frozen in dry ice and stored at -80 ° C.

Para purificar His-mAurA recombinante, los sedimentos celulares se descongelaron en hielo y se resuspendieron en 200 ml de Tampón de Lisis que contenía: Tris HCl 50 mM pH 8, NaCl 300 mM, Glicerol al 5 %, Inhibidores de Proteasa 1X con EDTA (Complete Tabs, Roche Biochemicals), DTT 1 mM y ortovanadato sódico 1 mM. Las células se rompieron por una breve sonicación. El material insoluble se sedimentó por centrifugación a 4 ºC. El material soluble se retiró a un recipiente limpio y el volumen se ajustó a 200 ml con Tampón de Lisis. La fracción soluble se aplicó dos veces a una columna de resina Ni-Nta pre-equilibrada en Tampón de Lisis (sin inhibidores de proteasa). La resina se lavó con 50 ml de Tampón de Lisis (sin inhibidores de proteasa). La proteína se eluyó en Tampón de Lisis (sin inhibidores de proteasa) que contenía concentraciones crecientes de Imidazol (25, 50, 75, 100, 150, 200, 250 y 300 mM). Se recogieron fracciones de 24 ml y se analizaron con respecto al contenido de proteína His-mAurA usando SDS-PAGE. Se reunieron las fracciones que contenían proteína purificada y se añadió glicerol al 15 % antes del almacenamiento a -80 ºC. La proteína tenía una pureza mayor del 80 % y se determinó que la concentración era de 0,15 mg/ml por el ensayo de proteínas BioRad. To purify recombinant His-mAurA, cell pellets were thawed on ice and resuspended in 200 ml of Lysis Buffer containing: 50 mM Tris HCl pH 8, 300 mM NaCl, 5% Glycerol, 1X Protease Inhibitors with EDTA ( Complete Tabs, Roche Biochemicals), 1 mM DTT and 1 mM sodium orthovanadate. The cells were broken by a brief sonication. The insoluble material was pelleted by centrifugation at 4 ° C. The soluble material was removed to a clean container and the volume was adjusted to 200 ml with Lysis Buffer. The soluble fraction was applied twice to a pre-equilibrated Ni-Nta resin column in Lysis Buffer (without protease inhibitors). The resin was washed with 50 ml of Lysis Buffer (without protease inhibitors). The protein was eluted in Lysis Buffer (without protease inhibitors) containing increasing concentrations of Imidazole (25, 50, 75, 100, 150, 200, 250 and 300 mM). 24 ml fractions were collected and analyzed for His-mAurA protein content using SDS-PAGE. Fractions containing purified protein were pooled and 15% glycerol was added before storage at -80 ° C. The protein had a purity greater than 80% and the concentration was determined to be 0.15 mg / ml by the BioRad protein assay.

La actividad de la Aurora A murina purificada se ensayó en un formato de placa de 96 pocillos usando un sustrato peptídico con la secuencia de aminoácidos RRRRRRRRRRRISDELMDATFADQEAK (PAKtide). Las reacciones se realizaron a un volumen final de 50 ul que contenía: 15 g de His-mAurA, PAKtide 125 mM, ATP 10 uM, 0,5 uCi/pocillo de 33P-ATP, Tris-HCl 40 mM pH 7,4, MgCl2 10 mM, DTT 0,5 mM y 0,1 mg/ml de BSA. Después de dejar que la reacción continuara durante 30 minutos a 30 ºC, se transfirieron 25 ul a una placa de filtro Millipore (Nº de cat. MAPHNOB50). Las placas de filtro se secaron durante 1 hora. Después del secado, se añadieron 35 ul de agente de centelleo (Microscint20) y se midió el nivel de fosfato radiactivo (33-P) incorporado en el sustrato PAKtide por HismAurA en un lector de placas TOPcount. Purified murine Aurora A activity was assayed in a 96-well plate format using a peptide substrate with the amino acid sequence RRRRRRRRRRRISDELMDATFADQEAK (PAKtide). The reactions were performed at a final volume of 50 ul containing: 15 g of His-mAurA, 125 mM PAKtide, 10 uM ATP, 0.5 uCi / well of 33P-ATP, 40 mM Tris-HCl pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.5 mM DTT and 0.1 mg / ml BSA. After allowing the reaction to continue for 30 minutes at 30 ° C, 25 ul was transferred to a Millipore filter plate (Cat. No. MAPHNOB50). The filter plates were dried for 1 hour. After drying, 35 ul scintillation agent (Microscint20) was added and the level of radioactive phosphate (33-P) incorporated into the PAKtide substrate was measured by HismAurA in a TOPcount plate reader.

Para ensayar la capacidad de los compuestos de Fórmula (I) de inhibir la actividad de la Aurora A, el ensayo descrito anteriormente se realizó en presencia de una diversidad de concentraciones de compuesto de Fórmula (I) que variaban de aproximadamente 0,001 uM a aproximadamente 40 uM. Los ensayos de compuesto de Fórmula (I) se realizaron en presencia de DMSO a una concentración final del 1 %. Se ensayaron al menos 3 pocillos individuales a cada concentración de compuesto y se determinó el porcentaje de inhibición medio con respecto a los pocillos tratados con vehículo. Se calculó la concentración de compuesto de Fórmula (I) necesaria para inhibir la actividad de His-mAurA al 50 % de la actividad de los pocillos tratados con vehículo para cada compuesto de Fórmula (I) (Concentración Inhibidora del 50 %; CI50). To test the ability of the compounds of Formula (I) to inhibit the activity of Aurora A, the assay described above was performed in the presence of a variety of concentrations of compound of Formula (I) ranging from about 0.001 µM to about 40 uM. Compound tests of Formula (I) were performed in the presence of DMSO at a final concentration of 1%. At least 3 individual wells were tested at each compound concentration and the percentage of average inhibition was determined with respect to vehicle treated wells. The concentration of compound of Formula (I) necessary to inhibit His-mAurA activity at 50% of the activity of vehicle-treated wells for each compound of Formula (I) (50% Inhibitory Concentration; IC50) was calculated.

Valores de CI50 IC50 values

Al menos un compuesto de Fórmula (I) mostró actividad en al menos uno de los ensayos mencionados anteriormente por medio de un valor de CI50 comprendido entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 M. En una realización, al menos un compuesto de Fórmula (I) mostró actividad en al menos uno de los ensayos mencionados anteriormente por medio de un valor de CI50 menor de aproximadamente 1,0 M. En otra realización, al menos un compuesto de Fórmula (I) mostró actividad en al menos uno de los ensayos mencionados anteriormente a través de un valor de CI50 menor de aproximadamente 0,5 M. At least one compound of Formula (I) showed activity in at least one of the tests mentioned above by means of an IC50 value between about 0.01 and about 100 µM. In one embodiment, at least one compound of Formula (I) showed activity in at least one of the aforementioned assays by means of an IC50 value of less than about 1.0 µM. In another embodiment, at least one compound of Formula (I) showed activity in at least one of the aforementioned tests through an IC50 value of less than about 0.5 µM.

Ejemplos Examples

La invención se define adicionalmente en los siguientes Ejemplos. Ha de apreciarse que estos Ejemplos se dan únicamente a modo de ilustración. A partir del análisis anterior y este Ejemplo, un experto en la técnica puede determinar las características básicas de esta invención, y sin apartarse del alcance de la misma, puede hace The invention is further defined in the following Examples. It should be appreciated that these Examples are given by way of illustration only. From the above analysis and this Example, one skilled in the art can determine the basic characteristics of this invention, and without departing from the scope thereof, can do

5 diversos cambios y modificaciones a la invención para adaptar la invención a diversos usos y condiciones. Como resultado, la invención no se limita por los ejemplos ilustrativos expuestos a continuación en el presente documento, sino que se define por las reivindicaciones adjuntas al mismo. 5 various changes and modifications to the invention to adapt the invention to various uses and conditions. As a result, the invention is not limited by the illustrative examples set forth hereinbelow, but is defined by the claims appended thereto.

Todas las temperaturas están en grados Celsius (ºC) a menos que se indique otra cosa en el presente documento. All temperatures are in degrees Celsius (° C) unless otherwise indicated herein.

Todas las reacciones se realizaron con agitación magnética continua en una atmósfera de nitrógeno o argón secos. All reactions were performed with continuous magnetic stirring under an atmosphere of dry nitrogen or argon.

10 Todas las evaporaciones y concentraciones se realizaron en un evaporador rotatorio. Se usaron reactivos disponibles en el mercado que se recibieron sin purificación adicional. Los disolventes eran de grados anhidros disponibles en el mercado y se usaron sin secado o purificación adicional. Se realizó cromatografía ultrarrápida usando gel de sílice (EMerck Kieselgel 60, 0,040-0,060 mm). 10 All evaporations and concentrations were performed in a rotary evaporator. Commercially available reagents that were received without further purification were used. The solvents were commercially available anhydrous grades and were used without drying or further purification. Flash chromatography was performed using silica gel (EMerck Kieselgel 60, 0.040-0.060 mm).

En el presente documento se emplearon las siguientes abreviaturas: HCl: ácido clorhídrico, TFA: ácido The following abbreviations were used herein: HCl: hydrochloric acid, TFA: acid

15 trifluoroacético, CH3CN: acetonitrilo, MeOH: metanol, MgSO4: sulfato de magnesio, NaHCO3: bicarbonato sódico, DMA: dimetilamina, Cs2CO3: carbonato de cesio, POCl3: oxicloruro de fósforo, EtOH: etanol, CH2Cl2: diclorometano, HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio, NaH: hidruro sódico, HOAc: ácido acético, THF: tetrahidrofurano, DMF: dimetil formamida, Bn: bencilo, Me: metilo, Et: etilo, min: minuto(s), h: hora(s), l: litro, ml: mililitro, l: microlitro, g: gramo(s), mg: miligramo(s), mol: moles, mmol: milimol o milimoles, mequiv.: 15 trifluoroacetic acid, CH3CN: acetonitrile, MeOH: methanol, MgSO4: magnesium sulfate, NaHCO3: sodium bicarbonate, DMA: dimethylamine, Cs2CO3: cesium carbonate, POCl3: phosphorus oxychloride, EtOH: ethanol, CH2Cl2: dichloromethane, dichloromethane, dichloromethane O- (7-azabenzotriazol-1-yl-N, N, N ', N'-tetramethyluronium, NaH: sodium hydride, HOAc: acetic acid, THF: tetrahydrofuran, DMF: dimethyl formamide, Bn: benzyl, Me: methyl, Et: ethyl, min: minute (s), h: hour (s), l: liter, ml: milliliter, :l: microliter, g: gram (s), mg: milligram (s), mol: moles, mmol : millimol or millimoles, mequiv .:

20 miliequivalente, TA o ta: temperatura ambiente, t. ret.: tiempo de retención de HPLC (minutos), sat.: saturado, ac.: acuoso, TLC: cromatografía de capa fina, HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento, RP HPLC: HPLC de fase inversa, HPLC prep.: HPLC preparativa de fase inversa, CL/EM: cromatografía líquida de alto rendimiento/espectrometría de masas, EM: espectrometría de masas, RMN: resonancia magnética nuclear, y p.f.: punto de fusión. 20 milliequivalent, TA or ta: room temperature, t. ret .: HPLC retention time (minutes), sat .: saturated, aqueous: aqueous, TLC: thin layer chromatography, HPLC: high performance liquid chromatography, RP HPLC: reverse phase HPLC, prep HPLC: HPLC reverse phase preparative, LC / MS: high performance liquid chromatography / mass spectrometry, MS: mass spectrometry, NMR: nuclear magnetic resonance, and mp: melting point.

25 Condiciones de HPLC: 25 HPLC Conditions:

En los Ejemplos 1-8 el t. ret. de HPLC analítica de fase inversa se obtuvo con una columna Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm, 4 ml/min caudal, elución de gradiente lineal de 4 min (a menos que se indique otra cosa en el presente documento, todos los gradientes comenzaron con el 100 % del disolvente A (MeOH al 10 %, H2O al 90 %, TFA al 0,1 %) y el 0 % de disolvente B, y finalizaron con el 100 % de disolvente B (MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %) y In Examples 1-8 the t. ret. Inverse phase analytical HPLC was obtained with a Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm column, 4 ml / min flow rate, 4 min linear gradient elution (unless otherwise indicated herein, all gradients started with 100% of solvent A (10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA) and 0% of solvent B, and finished with 100% of solvent B (90% MeOH, H2O at 10%, 0.1% TFA) and

30 el 0 % de disolvente A). La detección UV se realizó a 220 nm. 30% solvent A). UV detection was performed at 220 nm.

El análisis por HPLC preparativa de fase inversa (RP) se realizó con un gradiente de elución lineal usando mezclas de H2O/MeOH tamponadas con ácido trifluoroacético al 0,1 % y detección a 220 nm en una de las siguientes columnas: Shimadzu S5 ODS-VP 20 x 100 mm (caudal = 9 ml/min), o YMC S10 ODS 50 x 500 mm (caudal = 50 ml/min), o YMC S10 ODS 30 x 500 mm (caudal = 20 ml/min). The preparative reverse phase HPLC (RP) analysis was performed with a linear elution gradient using mixtures of H2O / MeOH buffered with 0.1% trifluoroacetic acid and detection at 220 nm in one of the following columns: Shimadzu S5 ODS- VP 20 x 100 mm (flow rate = 9 ml / min), or YMC S10 ODS 50 x 500 mm (flow rate = 50 ml / min), or YMC S10 ODS 30 x 500 mm (flow rate = 20 ml / min).

35 Todos los productos finales se caracterizaron por RMN 1H, RP HPLC, espectrometría de masas de ionización por electronebulización (IEN EM) o ionización a presión atmosférica (IPA EM). Los espectros de RMN 1H se obtuvieron en un instrumento de 500 MHz JEOL o un instrumento de 400 MHz Bruker. Los espectros de RMN 13C se registraron a 100 ó 125 MHz. Las intensidades de campo se expresaron en unidades de  (partes por millón, ppm) con respecto a los picos de disolvente, y las multiplicidades de picos se denominaron como se indica a continuación: s, singlete; d, All final products were characterized by 1H NMR, RP HPLC, electrospray ionization mass spectrometry (EMI EM) or atmospheric pressure ionization (IPA EM). 1H NMR spectra were obtained on a 500 MHz JEOL instrument or a 400 MHz Bruker instrument. 13C NMR spectra were recorded at 100 or 125 MHz. Field intensities were expressed in units of  (parts per million, ppm) with respect to solvent peaks, and multiplicities of peaks were designated as indicated below. : s, singlet; d,

40 doblete; dd, doblete de dobletes; dm, doblete de multipletes; t, triplete; c, cuadruplete; s a, singlete ancho; m, multiplete. 40 double; dd, double of doublets; dm, multiplet doublet; t, triplet; c, quadruplet; s a, wide singlet; m, multiplet.

Ejemplo 1 Example 1

3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-43-Chloro-4-fluoro-N- (5 - {[6 - ({3- [4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1 , 2,4] triazin-4

il]amino}pirimidin-2-il)benzamida il] amino} pyrimidin-2-yl) benzamide

imagen4image4

1A. 6-(3-cloropropoxi)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona 1A. 6- (3-Chloropropoxy) -5-methylpyrrolo [1,2-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -one

imagen1image 1

Una mezcla de 6-hidroxi-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (1,5 g, 9,08 mmol, que se preparó de acuerdo con el procedimiento expuesto en la solicitud de patente provisional con número de serie 60/583459), Cs2CO3 (3,0 g, A mixture of 6-hydroxy-5-methylpyrrolo [1,2-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -one (1.5 g, 9.08 mmol, which was prepared according to the procedure set out in the provisional patent application with serial number 60/583459), Cs2CO3 (3.0 g,

5 9,08 mmol) y 1-bromo-3-cloropropano (894 l, 9,08 mmol) en H2O/CH3CN/MeOH (10 ml:5 ml:2 ml) se calentó a 50 ºC durante 18 h. A la reacción se le añadió 1-bromo-3-cloropropano (300 l, 3,05 mmol) y el calentamiento continuó a 50 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta y se añadieron 10 ml de H2O. Un precipitado sólido se recogió por filtración, se aclaró con 10 ml de H2O/MeOH y se secó al vacío, dando 1,45 g (66 %) de 1A. T. ret. de RP HPLC: 2,38 min y (M+H)+: 242. 9.08 mmol) and 1-bromo-3-chloropropane (894 µL, 9.08 mmol) in H2O / CH3CN / MeOH (10 mL: 5 mL: 2 mL) was heated at 50 ° C for 18 h. 1-Bromo-3-chloropropane (300 µL, 3.05 mmol) was added to the reaction and heating continued at 50 ° C for 4 h. The reaction mixture was allowed to cool to rt and 10 ml of H2O was added. A solid precipitate was collected by filtration, rinsed with 10 ml of H2O / MeOH and dried under vacuum, giving 1.45 g (66%) of 1A. T. ret. HPLC RP: 2.38 min and (M + H) +: 242.

10 1B: 4-cloro-6-(3-cloropropoxi)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina 10 1B: 4-Chloro-6- (3-chloropropoxy) -5-methylpyrrolo [1,2-f] [1,2,4] triazine

imagen1image 1

Se añadieron POCl3 (2 ml, 23 mmol) y diisopropiletilamina (1 ml, 5,79 mmol) a una solución de 1A en tolueno (15 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 110 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 y se lavó sucesivamente con HCl 0,5 N frío, NaHCO3 ac. frío y salmuera. La POCl3 (2 ml, 23 mmol) and diisopropylethylamine (1 ml, 5.79 mmol) were added to a solution of 1A in toluene (15 ml) and the reaction mixture was heated at 110 ° C for 4 h. The reaction mixture was allowed to cool to rt and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in CH2Cl2 and washed successively with cold 0.5 N HCl, aq NaHCO3. cold and brine. The

15 fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, dando 1,4 g (rendimiento del 93 %) de 1B. T. ret. de RP HPLC: 3,26 min. The organic phase was dried over MgSO4, filtered and concentrated to give 1.4 g (93% yield) of 1B. T. ret. HPLC RP: 3.26 min.

1C. 3-cloro-4-fluoro-N-(5-nitropirimidin-2-il)benzamida 1 C. 3-Chloro-4-fluoro-N- (5-nitropyrimidin-2-yl) benzamide

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A 5-nitropirimidin-2-amina (1,0 g, 7,1 mmol) en piridina (10 ml) se le añadió ácido 3-cloro-4-fluorobenzoico (1,7 g, 9,7 To 5-nitropyrimidin-2-amine (1.0 g, 7.1 mmol) in pyridine (10 ml) was added 3-chloro-4-fluorobenzoic acid (1.7 g, 9.7

20 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 4 h y se dejó enfriar a ta. Se añadieron 15 ml de H2O. Un precipitado se recogió por filtración y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 seguido de EtOAc al 10 %/CH2Cl2, dando 1,16 g (rendimiento del 55 %) de 1C. T. ret. de RP HPLC: 2,22 min y (M+H)+: 297. 20 mmol). The reaction mixture was heated at 100 ° C for 4 h and allowed to cool to rt. 15 ml of H2O was added. A precipitate was collected by filtration and purified by chromatography on silica gel, eluting with CH2Cl2 followed by 10% EtOAc / CH2Cl2, giving 1.16 g (55% yield) of 1C. T. ret. HPLC RP: 2.22 min and (M + H) +: 297.

1D. N-(5-aminopirimidin-2-il)-3-cloro-4-fluorobenzamida 1D. N- (5-aminopyrimidin-2-yl) -3-chloro-4-fluorobenzamide

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25 A 1C (1,16 g, 3,92 mmol) en una mezcla de 60 ml de EtOH y 10 ml de MeOH se le añadió Pt al 10 %/C (300 mg). La reacción se agitó en 1 atmósfera de hidrógeno durante 1,5 h, se filtró y se concentró, dando 850 mg (rendimiento del 80 %) de 1D. T. ret. de RP HPLC: 1,58 min y (M+H)+: 267. At 1C (1.16 g, 3.92 mmol) in a mixture of 60 ml of EtOH and 10 ml of MeOH, 10% Pt / C (300 mg) was added. The reaction was stirred under 1 hydrogen atmosphere for 1.5 h, filtered and concentrated, giving 850 mg (80% yield) of 1D. T. ret. HPLC RP: 1.58 min and (M + H) +: 267.

1E. 3-cloro-N-(5-(6-(3-cloropropoxi)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)pirimidin-2-il)-4-fluorobenzamida 1E. 3-Chloro-N- (5- (6- (3-chloropropoxy) -5-methylpyrrolo [1,2-f] [1,2,4] triazin-4-ylamino) pyrimidin-2-yl) -4- fluorobenzamide

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A 1B (500 mg, 1,9 mmol) en DMA (10 ml) se le añadió 1D (520 mg, 1,9 mmol). La reacción se agitó a 40 ºC y después se añadió gota a gota HCl 4 N en dioxano (0,48 ml, 1,9 mmol). La reacción se calentó a 70 ºC durante 2 h y se dejó enfriar a ta. A la reacción se le añadió éter dietílico y el sólido resultante se filtró y se lavó con éter, dando 858 mg (rendimiento del 80 %) de 1E en forma de una sal diclorhidrato. T. ret. de RP HPLC: 3,31 min. To 1B (500 mg, 1.9 mmol) in DMA (10 ml) 1D (520 mg, 1.9 mmol) was added. The reaction was stirred at 40 ° C and then 4N HCl in dioxane (0.48 ml, 1.9 mmol) was added dropwise. The reaction was heated at 70 ° C for 2 h and allowed to cool to rt. To the reaction was added diethyl ether and the resulting solid was filtered and washed with ether, giving 858 mg (80% yield) of 1E as a dihydrochloride salt. T. ret. HPLC RP: 3.31 min.

1F. 3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il] amino}pirimidin-2-il)benzamida 1F. 3-Chloro-4-fluoro-N- (5 - {[6 - ({3- [4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1 , 2,4] triazin-4-yl] amino} pyrimidin-2-yl) benzamide

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Al compuesto 1E (80 mg, 0,14 mmol) en DMA (0,7 ml) se le añadieron sucesivamente piperidin-4-ilmetanol (71 mg, To the compound 1E (80 mg, 0.14 mmol) in DMA (0.7 ml) were added successively piperidin-4-ylmethanol (71 mg,

10 0,61 mmol), diisopropiletilamina (70 l, 0,4 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (13 mg, 0,035 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 ºC durante 4, se dejó enfriar a ta y se purificó por HPLC prep. La concentración de las fracciones apropiadas se siguió de la adición de agua y carbonato potásico sat. a pH 12. Un precipitado se recogió por filtración, se aclaró con agua y se secó, dando 31,4 mg (rendimiento del 40 %) de 1F. T. ret. de RP HPLC: 2,40 min y (M+H)+: 569. 10 0.61 mmol), diisopropylethylamine (70 µL, 0.4 mmol) and tetrabutylammonium iodide (13 mg, 0.035 mmol). The reaction mixture was heated at 60 ° C for 4, allowed to cool to rt and purified by prep HPLC. The concentration of the appropriate fractions was followed by the addition of water and sat. Potassium carbonate. at pH 12. A precipitate was collected by filtration, rinsed with water and dried, giving 31.4 mg (40% yield) of 1F. T. ret. HPLC RP: 2.40 min and (M + H) +: 569.

15 Ejemplos 2-8 15 Examples 2-8

Los Ejemplos 2 a 8, que se exponen en la Tabla 1 que se indica a continuación en el presente documento, se prepararon de acuerdo con el procedimiento que se ha usado en la preparación del Ejemplo 1. Examples 2 to 8, which are set forth in Table 1 indicated hereinbelow, were prepared according to the procedure that has been used in the preparation of Example 1.

Tabla 1 Table 1

EjemploExample

Compuesto T. ret. de HPLC (min) (M+H)+  Compound T. ret. HPLC (min) (M + H) +

2 2

hidroximetil)pirrolidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4il]amino}pirimidin-2-il)benzamida 2,4 555 hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-yl] amino} pyrimidin-2-yl) benzamide 2.4  555

(cont.) (cont.) (cont.) (cont.)

Ejemplo Example

Compuesto T. ret. de HPLC (min) (M+H)+ Compound T. ret. HPLC (min) (M + H) +

3 3

3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(hidroximetil)morfolin-4-il]propil}oxi)-5metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida 2,29 571 3-Chloro-4-fluoro-N- (5 - {[6 - ({3 - [(2S) -2- (hydroxymethyl) morpholin-4-yl] propyl} oxy) -5 methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-yl] amino} pyrimidin-2-yl) benzamide 2.29  571

4 4

3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[3-(hidroximetil)morfolin-4-il]propil}oxi)-5metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida 2,31 571 3-Chloro-4-fluoro-N- (5 - {[6 - ({3- [3- (hydroxymethyl) morpholin-4-yl] propyl} oxy) -5 methylpyrrolo [2,1-f] [1,2 , 4] triazin-4-yl] amino} pyrimidin-2-yl) benzamide 2.31  571

5 5

N-(5-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}-oxi)-5-metilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-il]amimo}pirimidin-2-il)benzamida 1,92 517 N- (5 - {[6 - ({3- [4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] propyl} -oxy) -5-methylpyrrolo [2,1f] [1,2,4] triazin-4- il] amimo} pyrimidin-2-yl) benzamide 1.92  517

6 6

N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida 1,94 503 N- (5 - {[6 - ({3 - [(2S) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1f] [1,2,4] triazin -4-yl] amino} pyrimidin-2-yl) benzamide 1.94  503

7 7

3-fluoro-N-(5-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida 2,05 538 3-fluoro-N- (5 - {[6 - ({3- [4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1f] [1,2,4] triazin -4-yl] amino} pyrimidin-2-yl) benzamide 2.05  538

Ejemplo Example

Compuesto T. ret. de HPLC (min) (M+H)+ Compound T. ret. HPLC (min) (M + H) +

8 8

3-fluoro-N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida 2,05 521 3-fluoro-N- (5 - {[6 - ({3 - [(2S) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1f] [1,2 , 4] triazin-4-yl] amino} pyrimidin-2-yl) benzamide 2.05  521

Ejemplo 9 Example 9

N-(3-fluorofenil)-2-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}1,3-tiazol-5-carboxamida N- (3-fluorophenyl) -2 - {[6 - ({3- [4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-4-yl] amino} 1,3-thiazol-5-carboxamide

imagen5image5

9A. 6-(3-cloropropoxi)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona 9A. 6- (3-Chloropropoxy) -5-methylpyrrolo [1,2-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -one

imagen1image 1

Una mezcla de 6-hidroxi-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (1,5 g, 9,08 mmol, que se preparó de acuerdo con el procedimiento expuesto en la solicitud de patente provisional con número de serie 60/583459), Cs2CO3 (3,0 g, A mixture of 6-hydroxy-5-methylpyrrolo [1,2-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -one (1.5 g, 9.08 mmol, which was prepared according to the procedure set out in the provisional patent application with serial number 60/583459), Cs2CO3 (3.0 g,

10 9,08 mmol) y 1-bromo-3-cloropropano (894 l, 9,08 mmol) en H2O/CH3CN/MeOH (10 ml:5 ml:2 ml) se calentó a 50 ºC durante 18 h. A la reacción se le añadió 1-bromo-3-cloropropano (300 l, 3,05 mmol) y el calentamiento continuó a 50 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta y se añadieron 10 ml de agua. El precipitado sólido se recogió por filtración, se aclaró con 10 ml de H2O/MeOH y se secó al vacío, dando 1,45 g (66 %) de 9A. T. ret. de RP HPLC: 2,38 min y (M+H)+: 242. 10.08 mmol) and 1-bromo-3-chloropropane (894 µL, 9.08 mmol) in H2O / CH3CN / MeOH (10 mL: 5 mL: 2 mL) was heated at 50 ° C for 18 h. 1-Bromo-3-chloropropane (300 µL, 3.05 mmol) was added to the reaction and heating continued at 50 ° C for 4 h. The reaction mixture was allowed to cool to rt and 10 ml of water was added. The solid precipitate was collected by filtration, rinsed with 10 ml of H2O / MeOH and dried under vacuum, giving 1.45 g (66%) of 9A. T. ret. HPLC RP: 2.38 min and (M + H) +: 242.

15 9B: 4-cloro-6-(3-cloropropoxi)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina 15 9B: 4-chloro-6- (3-chloropropoxy) -5-methylpyrrolo [1,2-f] [1,2,4] triazine

imagen1image 1

Se añadieron POCl3 (2 ml, 23 mmol) y diisopropiletilamina (1 ml, 5,79 mmol) a una solución del compuesto 9A en tolueno (15 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 110 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó sucesivamente con HCl 0,5 N frío, NaHCO3 ac. frío y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, dando 1,4 g (rendimiento del 93 %) de 9B. T. ret. de RP HPLC: 3,26 min. POCl3 (2 ml, 23 mmol) and diisopropylethylamine (1 ml, 5.79 mmol) were added to a solution of compound 9A in toluene (15 ml) and the reaction mixture was heated at 110 ° C for 4 h. The reaction mixture was allowed to cool to rt and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in dichloromethane and washed successively with cold 0.5 N HCl, aq NaHCO3. cold and brine. The organic phase was dried over MgSO4, filtered and concentrated, giving 1.4 g (93% yield) of 9B. T. ret. HPLC RP: 3.26 min.

9C. 2-(6-(3-Cloropropoxi)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)tiazol-5-carboxilato de metilo 9C. Methyl 2- (6- (3-Chloropropoxy) -5-methylpyrrolo [1,2-f] [1,2,4] triazin-4-ylamino) thiazol-5-carboxylate

imagen1image 1

5 A una mezcla de 9B (780 mg, 3 mmol) y 2-aminotiazol-5-carboxilato de metilo (470 mg, 3 mmol) en DMF (7 ml) se le añadió NaH al 60 % en aceite mineral (340 mg, 8,5 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción-se agitó durante 2 h a ta y se añadió 1 ml de HOAc. Posteriormente, se añadió agua, produciendo 1,03 g de 9C (rendimiento del 90 %) en forma de un precipitado de color amarillo. El precipitado se recogió posteriormente por filtración, se aclaró con agua y se secó. T. ret. de RP HPLC: 3,74 min y (M+H)+: 382. To a mixture of 9B (780 mg, 3 mmol) and methyl 2-aminothiazol-5-carboxylate (470 mg, 3 mmol) in DMF (7 ml) was added 60% NaH in mineral oil (340 mg, 8.5 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred for 2 h at rt and 1 ml of HOAc was added. Subsequently, water was added, yielding 1.03 g of 9C (90% yield) as a yellow precipitate. The precipitate was subsequently collected by filtration, rinsed with water and dried. T. ret. HPLC RP: 3.74 min and (M + H) +: 382.

10 9D. Ácido 2-(6-(3-cloropropoxi)-5-metilpirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)tiazol-5-carboxílico 10 9D. 2- (6- (3-Chloropropoxy) -5-methylpyrolo [1,2-f] [1,2,4] triazin-4-ylamino) thiazole-5-carboxylic acid

imagen1image 1

Una mezcla de 9C (1,03 g, 2,71 mmol) y LiOH·H2O (300 mg, 7,14 mmol) en THF/MeOH/H2O (8 ml:8 ml:4 ml) se calentó a 70 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se añadió agua seguido de HCl 2 N, produciendo 856 mg de 9D (rendimiento del 86 %) en forma de un sólido de color amarillo. El sólido de color amarillo se recogió A mixture of 9C (1.03 g, 2.71 mmol) and LiOH · H2O (300 mg, 7.14 mmol) in THF / MeOH / H2O (8 ml: 8 ml: 4 ml) was heated at 70 ° C for 2 h. The reaction mixture was concentrated and water was added followed by 2N HCl, yielding 856 mg of 9D (86% yield) as a yellow solid. The yellow solid was collected

15 posteriormente por filtración. T. ret. de RP HPLC: 3,35 min. y CL/EM (M+H)+: 368. 15 subsequently by filtration. T. ret. HPLC RP: 3.35 min. and LC / MS (M + H) +: 368.

9E. N-(3-fluorofenil)-2-{[6-({3-[4-hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il] amino}-1,3tiazol-5-carboxamida 9E. N- (3-fluorophenyl) -2 - {[6 - ({3- [4-hydroxymethyl) piperidin-1-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4 ] triazin-4-yl] amino} -1,3thiazol-5-carboxamide

imagen1image 1

A una solución de 9D (54 mg,0,147 mmol), 3-fluoroanilina (21 mg, 0,189 mmol) y diisopropiletilamina (78 l, 0,448 To a solution of 9D (54 mg, 0.147 mmol), 3-fluoroaniline (21 mg, 0.189 mmol) and diisopropylethylamine (78 µL, 0.448

20 mmol) en DMA (0,8 ml) se le añadió HATU (114 mg, 0,300 mmol). Después de 4 h de agitación a 60 ºC, se añadieron piperidin-4-ilmetanol (120 mg, 1,04 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (20 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 16 h y se dejó enfriar a ta. Se añadió agua y el sólido precipitado se recogió por filtración. La purificación por HPLC prep. proporcionó 11,5 mg (rendimiento del 12 %) de la sal TFA de 9E en forma de un sólido de color amarillo. T. ret. de RP HPLC: 2,95 min y CL/EM (M+H)+: 540. 20 mmol) in DMA (0.8 ml) HATU (114 mg, 0.300 mmol) was added. After 4 h of stirring at 60 ° C, piperidin-4-ylmethanol (120 mg, 1.04 mmol) and tetrabutylammonium iodide (20 mg, 0.05 mmol) were added. The reaction mixture was heated at 100 ° C for 16 h and allowed to cool to rt. Water was added and the precipitated solid was collected by filtration. Purification by prep HPLC. provided 11.5 mg (12% yield) of the 9E TFA salt as a yellow solid. T. ret. HPLC RP: 2.95 min and LC / MS (M + H) +: 540.

25 25

Claims (20)

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (I) 1. A compound of Formula (I) imagen1image 1 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: 5 R1 es or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein: R1 is imagen2image2 R2 es H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; R2 is H or an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un R3 and R4 are independently selected from H, an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, a grupo alquilo sustituido que contiene de 1 a 4 átomos de carbono sustituidos en cualquier posición disponible y 10 sustituible con al menos un alquilo, un alquilo sustituido en cualquier posición disponible y sustituible con al menos substituted alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms substituted in any available position and substitutable with at least one alkyl, an alkyl substituted in any available position and substitutable with at least un sustituyente, incluyendo alquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, ariloxi, arilalquilo, a substituent, including alkyl, hydroxy (-OH), alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, oxo, aryloxy, arylalkyl, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, aminoalquilo, aminoalquilo, alquilamino, alquilamino, arylalkyloxy, alkanoyl, alkanoyl, alkanoyloxy, amino, aminoalkyl, aminoalkyl, alkylamino, alkylamino, hidroxialquilo, amino, amida, amida, carbamato, carbamato, ureido, ciano, sulfonamida, sulfonamida, alquilsulfona, hydroxyalkyl, amino, amide, amide, carbamate, carbamate, ureido, cyano, sulfonamide, sulfonamide, alkylsulfone, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, 15 cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, heterocycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkoxy, nitro, thio, thioalkyl, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, carboxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, carbamoílo, -NRcc(C=O)Rdd, alquenilo, alquenilo, alquinilo, alquinilo, arilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo, heteroariloxi, carbamoyl, -NRcc (C = O) Rdd, alkenyl, alkenyl, alkynyl, alkynyl, aryl, aryl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryloxy, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, heterociclo, arylheteroaryl, arylalkoxycarbonyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy, aryloxyalkyl, aryloxyaryl, heterocycle, alquilcarbonilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquinilo, arilamino, alkylcarbonyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heteroalkynyl, arylamino, arilalquilamino, alcanoilamino, arilamino, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, 20 alquilsulfonilo, arilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo, -OR9 y NR10R11; arylalkylamino, alkanoylamino, arylamino, arylalkanoylamino, arylthio, arylalkylthio, arylsulfonyl, arylalkyl sulfonyl, alkylsulfonyl, arylcarbonylamino or alkylaminocarbonyl, -OR9 and NR10R11; n es 2, 3, 4, 5 ó 6; n is 2, 3, 4, 5 or 6; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre alquilo, R5 and R6 are independently selected from alkyl, y alquilo sustituido, sustituido en cualquier posición disponible y sustituible con al menos un sustituyente, incluyendo and substituted alkyl, substituted in any available position and substitutable with at least one substituent, including hidrógeno, alquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, 25 alcanoílo, alcanoiloxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, hidroxialquilo, amida, carbamato, ureido, ciano, sulfonamida, hydrogen, alkyl, hydroxy (-OH), alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, oxo, aryloxy, arylalkyl, arylalkyl, 25 alkanoyl, alkanoyloxy, amino, aminoalkyl, alkylamino, hydroxyalkyl, amide, carbamate, ureido, cyano, sulfonamide, alquilsulfona, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alkylsulfone, heterocycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkoxy, nitro, thio, thioalkyl, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, -NRcc(C=O) Rdd, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, carboxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, carbamoyl, -NRcc (C = O) Rdd, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroaryloxy, arylheteroaryl, arylalkoxycarbonyl, heteroarylalkyl, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, heterociclo, alquilcarbonilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, 30 arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, arilamino, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonilo, heteroarylalkoxy, aryloxyalkyl, aryloxyaryl, heterocycle, alkylcarbonyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, arylamino, arylalkylamino, alkanoylamino, arylamino, arylalkylamino, arylthio, arylalkylthio, arylsulfonyl, arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo, arylalkyl sulfonyl, alkylsulfonyl, arylcarbonylamino or alkylaminocarbonyl, o tomados junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7 miembros o un anillo heterocíclico sustituido, sustituido en cualquier posición del anillo disponible y sustituible, o en el que la valencia permita cualquier anillo condensado o unido al mismo, con al menos un arilo, hidrógeno; alquilo, hidroxialquilo, 35 hidroxi (-OH), alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiariltio, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoiloxi, alcanoilamino, amino, aminoalquilo, alquilamino, aminocarbonilo, arilamino, arilalquilamino, arilalcoxi, ureido, ciano, sulfonamida, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , carbamoílo, alquenilo, alquinilo, arilo, or taken together with the N to which they are attached to form a 4, 5, 6, 7-membered heterocyclic ring or a substituted heterocyclic ring, substituted at any position of the available and replaceable ring, or in which the valence allows any condensed ring or attached thereto, with at least one aryl, hydrogen; alkyl, hydroxyalkyl, hydroxy (-OH), alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxyarylthio, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, aryloxy, arylalkyl, arylalkyl, alkanoyl, alkanoyloxy, alkanoylamino, amino, aminoalkyl, alkylamino, arylamino, arylamino , ureido, cyano, sulfonamide, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkoxy, nitro, thio, thioalkyl, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, carboxy, carboxyalkyl, alkyloxycarbonyloxy, alkyloxycarbonyl, alkyloxycarbonyloxycarbonyl, alkyloxycarbonyloxycarbonyl, alkyloxycarbonyloxycarbonyl, alkyloxycarbonyloxycarbonyl, alkyloxycarbonyloxycarbonyl, alkyloxycarbonyloxycarbonyl, alkyloxycarbonyloxycarbonyl, alkyloxycarbonyloxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, alkyloxycarbonyloxycarbonyl, alkyloxycarbonyloxycarbonyl, alkyloxycarbonyloxycarbonyl, alkyloxycarbonyloxycarbonyl, alkoxycarbonyloxycarbonyl, alkyloxycarbonyl 40 arilsulfonilamino, arilalquenilo, ariloxicarbonilo, ariltio, ariltioalquilo, arilalquiltio, ácido sulfónico, heteroarilo, heteroariltio, heteroariloxi, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroarilalquilotio, heteroariloxialquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilarilo, aminocarbonilalquilo, arilazo, alcoxicarbonilalcoxi, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminoalquilcarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterocicloalquilsulfonilo, arilsulfinilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilalquilo y arilsulfonilaminocarbonilo, conteniendo opcionalmente dicho anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido al menos dos heteroátomos; 40 arylsulfonylamino, arylalkenyl, aryloxycarbonyl, arylthio, arylthioalkyl, arylalkylthio, sulfonic acid, heteroaryl, heteroarylthio, heteroaryloxy, heteroarylalkenyl, heteroarylheteroaryl, heteroarilalquilotio heteroaryloxy, alkylcarbonyl, aminocarbonylaryl, aminocarbonyl, arylazo, alkoxycarbonylalkoxy, arylcarbonyl, alkylaminocarbonyl, aminoalkylcarbonyl, arylaminocarbonyl, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, heterocycloalkylsulfonyl, arylsulfinyl, alkylsulfinyl, arylsulfinylalkyl and arylsulfonylaminocarbonyl, optionally containing said heterocyclic or heterocyclic substituted ring; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre H, alquilo, R7 and R8 are independently selected from H, alkyl, y alquilo sustituido, sustituido en cualquier posición disponible y sustituible con al menos un sustituyente, incluyendo hidrógeno, alquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, hidroxialquilo, amida, carbamato, ureido, ciano, sulfonamida, alquilsulfona, heterocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, NRcc(C=O)Rdd, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, heterociclo, alquilcarbonilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, arilamino, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo; and substituted alkyl, substituted in any available position and substitutable with at least one substituent, including hydrogen, alkyl, hydroxy (-OH), alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, oxo, aryloxy, arylalkyl, arylalkyl, alkanoyl, alkanoyloxy, amino, aminoalkyl, alkylamino, hydroxyalkyl, amide, carbamate, ureido, cyano, sulfonamide, alkylsulfone, heterocycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkoxy, nitro, thio, thioalkyl, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, carboxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, carbamoyl, NRCC (C = O) Rdd, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroaryloxy, arylheteroaryl, arylalkoxycarbonyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy, aryloxyalkyl, aryloxyaryl, heterocycle, alkylcarbonyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, arylamino, arylaminoylamino, arylaminoylamino, arylaminoylamino, arylaminoylamino, arylaminoylamino , arylalkylthio, arylsulfonyl, arylalkyl sulfonyl, alkyl lsulfonyl, arylcarbonylamino or alkylaminocarbonyl; m es 0, 1, 2 ó 3; m is 0, 1, 2 or 3; L es OC(=O)NH-, -O-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)- o -NHS(=O)2-; L is OC (= O) NH-, -O-, -C (= O) NH-, -NHC (= O) - or -NHS (= O) 2-; R9 es H, alquilo, R9 is H, alkyl, alquilo sustituido, sustituido en cualquier posición disponible y sustituible con al menos un sustituyente, incluyendo hidrógeno, alquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, hidroxialquilo, amida, carbamato, ureido, ciano, sulfonamida, alquilsulfona, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, -NRcc(C=O) Rdd, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, heterociclo, alquilcarbonilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, arilamino, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilamino; substituted alkyl, substituted in any available position and substitutable with at least one substituent, including hydrogen, alkyl, hydroxy (-OH), alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, oxo, aryloxy, arylalkyl, arylalkyl, alkanoyl, alkanoyloxy, amino, aminoalkyl , alkylamino, hydroxyalkyl, amide, carbamate, ureido, cyano, sulphonamide, alkylsulfone, heterocycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkoxy, nitro, thio, thioalkyl, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, carbonyl, carbonyl C = O) Rdd, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroaryloxy, arylheteroaryl, arylalkoxycarbonyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkyl, aryloxyalkyl, aryloxyaryl, heterocycle, alkylcarbonyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, arylamino, arylamino, arylaminoylamino, arylaminoylamino, arylaminoylamino, arylaminoylamino, arylaminoylamino, arylaminoylamino, arylaminoylamino, arylaminoylamino, arylaminoylamino, arylaminoylamino, arylaminoylamino arylalkylthio, arylsulfonyl, arylalkyl sulfonyl, alkylsulfonyl, arylcarbonylamino, alkylaminocarbonyl, alkylamino; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre H, R10 and R11 are independently selected from H, alquilo, I rent, y alquilo sustituido, sustituido en cualquier posición disponible y sustituible con al menos un sustituyente, incluyendo hidrógeno, alquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, hidroxialquilo, amida, carbamato, ureido, ciano, sulfonamida, alquilsulfona, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tio-alquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, -NRcc(C=O) Rdd, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, heterociclo, alquilcarbonilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, arilamino, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo; y and substituted alkyl, substituted in any available position and substitutable with at least one substituent, including hydrogen, alkyl, hydroxy (-OH), alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, oxo, aryloxy, arylalkyl, arylalkyl, alkanoyl, alkanoyloxy, amino, aminoalkyl, alkylamino, hydroxyalkyl, amide, carbamate, ureido, cyano, sulfonamide, alkylsulfone, heterocycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkoxy, nitro, thio, thio-alkyl, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, carboxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, carbamoyl, -NR c C (C = O) Rdd, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroaryloxy, arylheteroaryl, arylalkoxycarbonyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy, aryloxyalkyl, aryloxyaryl, heterocycle, alkylcarbonyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, arylamino, arylalkylamino, alkanoylamino, arylamino, arilalcanoilamino , arylthio, arylalkylthio, arylsulfonyl, arylalkyl sulfonyl, alkylsulfoni lo, arylcarbonylamino or alkylaminocarbonyl; Y Ar1 es arilo, Ar1 is aryl, arilo sustituido, sustituido con al menos un sustituyente en cualquier posición del anillo disponible y sustituible, o en el que la valencia permita cualquier anillo condensado o unido al mismo, incluyendo hidrógeno; alquilo, alquilo sustituido, hidroxi (-OH), alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiariltio, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoiloxi, alcanoilamino, amino, aminoalquilo, alquilamino, aminocarbonilo, arilamino, arilalquilamino, arilalcoxi, ureido, ciano, sulfonamida, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilsulfonilamino, arilalquenilo, ariloxicarbonilo, ariltio, ariltioalquilo, arilalquiltio, ácido sulfónico, heteroarilo, heteroariltio, heteroariloxi, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroarilalquilotio, heteroariloxialquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilarilo, aminocarbonilalquilo, arilazo, alcoxicarbonilalcoxi, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminoalquilcarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterocicloalquilsulfonilo, arilsulfinilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilalquilo y arilsulfonilaminocarbonilo, substituted aryl, substituted with at least one substituent in any position of the available and substitutable ring, or in which the valence allows any ring condensed or attached thereto, including hydrogen; alkyl, substituted alkyl, hydroxy (-OH), alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxyarylthio, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, aryloxy, arylalkyl, arylalkyl, alkanoylo, alkanoyloxy, alkanoylamino, amino, aminoalkyl, alkylamino, aminocarbonylalkyl, arylamino, arylamino, arylamino , ureido, cyano, sulfonamide, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkoxy, nitro, thio, thioalkyl, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, carboxy, carboxyalkyl, alkylaryloxycarbonylalkyl, alkyloxycarbonyloxycarbonyloxycarbonyloxycarbonyloxycarbonyloxycarbonyloxycarbonyloxycarbonyloxycarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkyl , arylalkenyl, aryloxycarbonyl, arylthio, arylthioalkyl, arylalkylthio, sulfonic acid, heteroaryl, heteroarylthio, heteroaryloxy, heteroarylalkenyl, heteroarylheteroaryl, heteroarilalquilotio heteroaryloxy, alkylcarbonyl, aminocarbonylaryl, aminocarbonyl, arylazo, alkoxycarbonylalkoxy, arylcarbonyl, alquilaminocarbon yl, aminoalkylcarbonyl, arylaminocarbonyl, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, heterocycloalkylsulfonyl, arylsulfinyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl alkyl and arylsulfonylaminocarbonyl, heteroarilo, heteroarilo sustituido, en el que está sustituido en cualquier posición del anillo disponible y sustituible, o en el que la valencia permite cualquier anillo condensado o unido al mismo, con al menos un arilo, hidrógeno, alquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiariltio, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoiloxi, alcanoilamino, amino, aminoalquilo, alquilamino, aminocarbonilo, heteroaryl, substituted heteroaryl, in which it is substituted in any position of the available and replaceable ring, or in which the valence allows any ring condensed or attached thereto, with at least one aryl, hydrogen, alkyl, hydroxy (-OH), alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxyarylthio, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, aryloxy, arylalkyl, arylalkyl, alkanoyl, alkanoyloxy, alkanoylamino, amino, aminoalkyl, alkylamino, aminocarbonyl, arilamino, arilalquilamino, arilalcoxi, ureido, ciano, sulfonamida, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arylamino, arylalkylamino, arylalkoxy, ureido, cyano, sulfonamide, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkoxy, nitro, thio, thioalkyl, alkylthio, alkylsulfonyl, alquilsulfinilo, carboxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, alquenilo, alquinilo, alkylsulfinyl, carboxy, carboxy alkyl, carboxy alkoxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, carbamoyl, alkenyl, alkynyl, 5 arilo, arilsulfonilamino, arilalquenilo, ariloxicarbonilo, ariltio, ariltioalquilo, arilalquiltio, ácido sulfónico, heteroarilo, 5 aryl, arylsulfonylamino, arylalkenyl, aryloxycarbonyl, arylthio, arylthioalkyl, arylalkylthio, sulfonic acid, heteroaryl, heteroariltio, heteroariloxi, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroarilalquilotio, heteroariloxialquilo, heteroarylthio, heteroaryloxy, heteroarylalkenyl, heteroarylheteroaryl, heteroarylalkylthio, heteroaryloxyalkyl, alquilcarbonilo, aminocarbonilarilo, aminocarbonilalquilo, arilazo, alcoxicarbonilalcoxi, arilcarbonilo, alkylcarbonyl, aminocarbonylaryl, aminocarbonylalkyl, arylazo, alkoxycarbonylalkoxy, arylcarbonyl, alquilaminocarbonilo, aminoalquilcarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, alkylaminocarbonyl, aminoalkylcarbonyl, arylaminocarbonyl, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino, arilcarbonilamino, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterocicloalquilsulfonilo, arilsulfinilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilalquilo 10 y arilsulfonilaminocarbonilo. arylcarbonylamino, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, heterocycloalkylsulfonyl, arylsulfinyl, alkylsulfinyl, arylsulfinylalkyl 10 and arylsulfonylaminocarbonyl. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R5 y R6 se toman junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros o heterocíclico sustituido que contiene al menos dos heteroátomos seleccionados entre O, S y N; 2. A compound according to claim 1, wherein R5 and R6 are taken together with the N to which they are attached to form a 4, 5, 6 or 7 membered heterocyclic ring or substituted heterocyclic containing at least two heteroatoms selected from O, S and N; y en el que el heterocíclico sustituido está sustituido como se ha definido en la reivindicación 1. and wherein the substituted heterocyclic is substituted as defined in claim 1. 15 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R5 y R6 se toman junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros o heterocíclico sustituido que contiene al menos dos heteroátomos seleccionados entre O y N; 3. A compound according to claim 1, wherein R5 and R6 are taken together with the N to which they are attached to form a 5- or 6-membered heterocyclic ring or substituted heterocyclic containing at least two heteroatoms selected from O and N; y en el que el heterocíclico sustituido está sustituido como se ha definido en la reivindicación 1. and wherein the substituted heterocyclic is substituted as defined in claim 1.

4.Four.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R5 y R6 se toman junto con el N al que están unidos 20 para formar un morfolinilo.  A compound according to claim 3, wherein R5 and R6 are taken together with the N to which they are attached to form a morpholinyl.

5.5.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono.  A compound according to claim 1, wherein R2 is H or an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms.

6.6.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R2 es metilo, etilo o isopropilo.  A compound according to claim 5, wherein R2 is methyl, ethyl or isopropyl.

7.7.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3, R4, R7 y R8 se seleccionan independientemente 25 entre H y un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono.  A compound according to claim 1, wherein R3, R4, R7 and R8 are independently selected from H and an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que cada uno de R3, R4, R7 y R8 es independientemente 8. A compound according to claim 7, wherein each of R3, R4, R7 and R8 is independently H. H. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R5 y R6 se toman junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros o heterocíclico sustituido; 9. A compound according to claim 1, wherein R5 and R6 are taken together with the N to which they are attached to form a 5- or 6-membered heterocyclic ring or substituted heterocyclic; 30 y en el que el heterocíclico sustituido está sustituido como se ha definido en la reivindicación 1. 30 and wherein the substituted heterocyclic is substituted as defined in claim 1.

10.10.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R5 y R6 se toman junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterocíclico sustituido de 5 ó 6 miembros, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre alquilo e hidroxialquilo.  A compound according to claim 1, wherein R5 and R6 are taken together with the N to which they are attached to form a 5- or 6-membered substituted heterocyclic ring, substituted with at least one substituent selected from alkyl and hydroxyalkyl.

11.eleven.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que L es -C(=O)NH- o -NHC(=O)-.  A compound according to claim 1, wherein L is -C (= O) NH- or -NHC (= O) -.

35 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Ar1 es arilo o arilo sustituido; y en el que el arilo sustituido está sustituido como se ha definido en la reivindicación 1. 12. A compound according to claim 1, wherein Ar1 is aryl or substituted aryl; and wherein the substituted aryl is substituted as defined in claim 1. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que Ar1 es un arilo sustituido, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre H, halógeno, ciano, un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, y OR12, en el que R12 es un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. 13. A compound according to claim 12, wherein Ar1 is a substituted aryl, substituted with at least one substituent selected from H, halogen, cyano, an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms, and OR12, wherein R12 is an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms. 40 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 3. A compound according to claim 1, wherein n is 3. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Ar1 es 15. A compound according to claim 1, wherein Ar1 is imagen1image 1 en la que R13 y R14 se seleccionan independientemente entre H, halógeno y metilo. wherein R13 and R14 are independently selected from H, halogen and methyl.

16.16.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que m es 0.  A compound according to claim 1, wherein m is 0.

17.17.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula  A compound according to claim 1, which has the formula

imagen1image 1 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n, L y Ar1 son como se han definido anteriormente en el presente documento. or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n, L and Ar1 are as defined hereinbefore. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula 18. A compound according to claim 1, having the formula imagen1image 1 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R2, R3, R4, R5, R6, n, L y Ar1 son como se han definido anteriormente en el presente documento. or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R2, R3, R4, R5, R6, n, L and Ar1 are as defined hereinbefore. 10 19. Una composición farmacéutica que comprende 10 19. A pharmaceutical composition comprising a) al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; a) at least one compound according to claim 1; b) opcionalmente al menos un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable; y b) optionally at least one pharmaceutically acceptable carrier and / or diluent; Y c) opcionalmente al menos un agente anti-cáncer distinto. c) optionally at least one different anti-cancer agent. 20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para su uso en un procedimiento para el 15 tratamiento de al menos una afección asociada a quinasa. 20. A compound according to any one of claims 1 to 18 for use in a method for treating at least one kinase associated condition.

21.twenty-one.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicha afección asociada a quinasa es una enfermedad proliferativa.  A compound according to claim 20, wherein said kinase associated condition is a proliferative disease.

22.22

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 ó 21, en el que dicho procedimiento comprende las etapas de administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto  A compound according to claim 20 or 21, wherein said method comprises the steps of administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of at least one compound.

20 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18; administrar de manera opcional simultáneamente o secuencialmente al menos un agente anti-cáncer diferente, y administrar de manera opcional simultáneamente o secuencialmente al menos un tratamiento anticanceroso diferente. 20 according to any of claims 1 to 18; optionally administer at least one different anti-cancer agent simultaneously or sequentially, and optionally simultaneously or sequentially administer at least one different anti-cancer treatment. 23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en el que la afección asociada a quinasa se selecciona entre cáncer, enfermedad ósea, enfermedad inflamatoria, enfermedad 23. A compound according to any one of claims 20 to 22, wherein the kinase associated condition is selected from cancer, bone disease, inflammatory disease, disease 25 autoinmune, enfermedad metabólica, enfermedad vírica, enfermedad fúngica, trastornos neurológicos y degenerativos, enfermedad de Alzheimer, alergias y asma, enfermedad cardiovascular y enfermedad relacionada con hormonas. 25 autoimmune, metabolic disease, viral disease, fungal disease, neurological and degenerative disorders, Alzheimer's disease, allergies and asthma, cardiovascular disease and hormone-related disease. 24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre 24. A compound according to claim 1 selected from (i) 3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il(i) 3-Chloro-4-fluoro-N- (5 - {[6 - ({3- [4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f ] [1,2,4] triazin-4-il 30 amino}pirimidin-2-il)benzamida; 3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; 3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(hidroximetil)morfolin-4-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; 30 amino} pyrimidin-2-yl) benzamide; 3-Chloro-4-fluoro-N- (5 - {[6 - ({3 - [(2S) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1- f] [1,2,4] triazin-4-yl] amino} pyrimidin-2-yl) benzamide; 3-Chloro-4-fluoro-N- (5 - {[6 - ({3 - [(2S) -2- (hydroxymethyl) morpholin-4-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1- f] [1,2,4] triazin-4-yl] amino} pyrimidin-2-yl) benzamide; 35 3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[3-(hidroximetil)morfolin-4-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; N-(5-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2il)benzamida; N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin2-il)benzamida; 3-Chloro-4-fluoro-N- (5 - {[6 - ({3- [3- (hydroxymethyl) morpholin-4-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [ 1,2,4] triazin-4-yl] amino} pyrimidin-2-yl) benzamide; N- (5 - {[6 - ({3- [4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4 -yl] amino} pyrimidin-2yl) benzamide; N- (5 - {[6 - ({3 - [(2S) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4 ] triazin-4-yl] amino} pyrimidin2-yl) benzamide; 5 3-fluoro-N-(5-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; 3-fluoro-N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; y N-(3-fluorofenil)-2-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}5 3-fluoro-N- (5 - {[6 - ({3- [4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-4-yl] amino} pyrimidin-2-yl) benzamide; 3-fluoro-N- (5 - {[6 - ({3 - [(2S) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1 , 2,4] triazin-4-yl] amino} pyrimidin-2-yl) benzamide; and N- (3-fluorophenyl) -2 - {[6 - ({3- [4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] propyl} oxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2 , 4] triazin-4-yl] amino} 10 1,3-tiazol-5-carboxamida; y 10,3-thiazol-5-carboxamide; Y (ii) una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. (ii) a pharmaceutically acceptable salt thereof.