ES2365502T3 - PHARMACEUTICAL PREPARATION OF PROLONGED RELEASE AND METHOD TO ADMINISTER IT. - Google Patents

Abstract

Implante farmacéutico adaptado para la liberación prolongada de uno o varios agentes activos durante un periodo de tiempo prolongado de al menos 3 meses a una velocidad terapéutica sin una liberación brusca inicial del agente o agentes durante la administración, en donde el implante comprende: (i) una porción externa hecha de una o más capas de un polímero biodegradable, que permanece intacto durante un periodo de tiempo de más de 3 meses cuando se coloca in situ en un paciente, al mismo tiempo que se permite que el agente activo salga del implante por difusión durante este periodo, y (ii) una porción interna que consiste en numerosas microcápsulas que consisten en un polímero biodegradable y al menos un agente activo, en la que se comprimen las microcápsulas para formar un comprimido a presión para suprimir la velocidad de liberación del agente activo desde las microcápsulas, en el que el agente activo se selecciona entre uno de los siguientes: hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de sodio, hidrocloruro de clorpromazina, clozapina, mesoridazina, metiapina, reserpina, tioridazina; clordiazepóxido, diazepam, meprobamato, temazepam, codeína, fenobarbital, pentobarbital de sodio, secobarbital de sodio, testosterona y propionato de testosterona, aminoácidos esenciales; 4-aminoquinolinas, 8-aminoquinolinas, pirimetamina, mazindol, fentermina, L-dopa; atropina, bromuro de metscopolamina, dextrometorfano, noscapina, alcaloides de Rauwolfia, nitroglicerina, nitratos orgánicos, pentaeritritotetranitrato, cloruro de potasio; ergotamina con y sin cafeína, alcaloides del cornezuelo hidrogenados, metanosulfato de dihidroergocristina, metanosulfonato de dihidroergocornina, metanosulfato de dihidroergokroyptina y combinaciones de los mismos; sulfito de atropina, belladona, hidrobromuro de hioscina, codeína, dihidrocodeinona, hidromorfina, petidina, morfina, naltrexona y salicilatos de naloxona, ácido acetilsalicílico, paracetamol, d-propoxifeno, cefalosporinas, cloranfenicol, gentamicina, kanamicina A, kanamicina B, las penicilinas, ampicilina, estreptomicina A, antimicina A, cloropanteniol, metromidazol, oxitetraciclina, penicilina G, las tetraciclinas, mefenitoína, fenobarbital, trimetadiona, tietilperazina; clorofinazina, dimenhidrinato, difenidramina, perfenazina, tripelenamina, agentes hormonales, hidrocortisona, prednisolona, prednisona, agentes no hormonales, alopurinol, ácido acetilsalicílico, indometacina, fenilbutazona, prostaglandinas; tiotepa, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalán, clormetina, metotrexato, microorganismos como Neisseria gonorrhea, Mycobacterium tuberculosis, virus del herpes (humano, tipos 1 y 2), Candida albicans, Candida tropicalis, Trichomonas vaginalis, Haemophilus vaginalis, Streptococcus ecoli del grupo B, Microplasma hominis, Hemophilus ducreyi, Calymmatobacterium granulomatis (granuloma inguinal), Lymphopatua venereum, Treponema pallidum, Brucella abortus, Brucella melitensis, Brucella suis, Brucella canis, Campylobacter fetus, Campylobacter fetus intestinalis, Leptospira pomona, Listeria monocytogenes, Brucella ovis, virus del herpes equino 1, virus de la arteritis equina, virus IBR-IBP, virus de BVD-MB, Chlamydia psittaci, Trichomonas foetus, Toxoplasma gondii, Escherichia coli, Actinobacillus equuli, Salmonella abortus ovis, Salmonella abortus equi, Pseudomonas aeruginosa, Corynebacterium equi, Corynebacterium pyogenes, Actinobaccilus seminis, Mycoplasma bovigenitalium, Aspergillus fumigatus, Absidia ramosa, Trypanosoma equiperdum, Babesia caballi, Clostridium tetani y similares; anticuerpos que neutralizan los microorganismos anteriores; y ribonucleasa, neuramidinasa, tripsina, glucógeno fosforilasa, lactato deshidrogenasa de esperma, hialuronidasa de esperma, adenosinatrifosfatasa, fosfatasa alcalina, fosfatasa alcalina esterasa, aminopeptidasa, tripsina, chimotripsina, amilasa, muramidasa, proteinasa acrosómica, diesterasa, ácido glutámico dehidrogenasa, ácido succínico deshidrogenasa, β-glucofosfatasa, lipasa, ATP-asa α-peptato γ-glutamilotranspeptidasa, esterol-3-β-ol- deshidrogenasa y DPN-di-aprorasa, testosterona, progesterona, dietilestilbestrol, 17-β-estradiol, estrona, etinil- estradiol, mestranol, noretindrona, norgestrel, diacetato de etinodiol, linestrenol, acetato de medroxiprogesterona, dimetisterona, acetato de megestrol, acetato de clormadinona, norgestimato, noretisterona, etisterona, melengestrol, noretinodrel; nonilfenoxipolioxietilenglicol, cloruro de benzetonio, clorindanol y naltrexona.Pharmaceutical implant adapted for prolonged release of one or more active agents for a prolonged period of at least 3 months at a therapeutic rate without an initial sudden release of the agent or agents during administration, wherein the implant comprises: (i) an outer portion made of one or more layers of a biodegradable polymer, which remains intact for a period of more than 3 months when placed in situ in a patient, while allowing the active agent to exit the implant by diffusion during this period, and (ii) an internal portion consisting of numerous microcapsules consisting of a biodegradable polymer and at least one active agent, in which the microcapsules are compressed to form a compressed tablet to suppress the rate of release of the active agent from the microcapsules, in which the active agent is selected from one of the following: aluminum hydroxide, calcium carbonate, magnesium carbonate, sodium carbonate, chlorpromazine hydrochloride, clozapine, mesoridazine, metiapine, reserpine, thioridazine; chlordiazepoxide, diazepam, meprobamate, temazepam, codeine, phenobarbital, sodium pentobarbital, secobarbital sodium, testosterone and testosterone propionate, essential amino acids; 4-aminoquinolines, 8-aminoquinolines, pyrimethamine, mazindole, phentermine, L-dopa; atropine, metscopolamine bromide, dextromethorphan, noscapine, Rauwolfia alkaloids, nitroglycerin, organic nitrates, pentaerythritotetranitrate, potassium chloride; ergotamine with and without caffeine, ergot alkaloids hydrogenated, dihydroergocristine methanesulfate, dihydroergocornin methanesulfonate, dihydroergokroyptin methanesulfate and combinations thereof; atropine sulphite, belladonna, hyoscine hydrobromide, codeine, dihydrocodeinone, hydromorphine, pethidine, morphine, naltrexone and naloxone salicylates, acetylsalicylic acid, paracetamol, d-propoxyphene, cephalosporins, chloramphenicol, gentamicin, kanamycin kanamycin penanamine ampicillin, streptomycin A, antimycin A, chloropanthenol, metromidazole, oxytetracycline, penicillin G, tetracyclines, mefenitoin, phenobarbital, trimetadione, thiethylperazine; chlorofinazine, dimenhydrinate, diphenidramine, perfenazine, tripelenamine, hormonal agents, hydrocortisone, prednisolone, prednisone, non-hormonal agents, allopurinol, acetylsalicylic acid, indomethacin, phenylbutazone, prostaglandins; thiotepa, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, chlormetin, methotrexate, microorganisms such as Neisseria gonorrhea, Mycobacterium tuberculosis, herpes virus (human, types 1 and 2), Candida albicans, Candida tropicalis, Trichomonas vaginalis, Haemophilus vaginalis, Streptococcus group Boli Microplasma hominis, Hemophilus ducreyi, Calymmatobacterium granulomatis (inguinal granuloma), Lymphopatua venereum, Treponema pallidum, Brucella abortus, Brucella melitensis, Brucella suis, Brucella canis, Campylobacter fetus, Campylobacter fetus intestinalis, Leptospiracy monocyte, Leptospiracy monocyte, Leptospiracy monocyte, Leptospiracy monocyte, Leptospiracy monocyte equine 1, equine arteritis virus, IBR-IBP virus, BVD-MB virus, Chlamydia psittaci, Trichomonas foetus, Toxoplasma gondii, Escherichia coli, Actinobacillus equuli, Salmonella abortus ovis, Salmonella abortus equi, Pseudomonas aeruginbacterium, Corynebacterium ciumnebacterium pyogenes, Actinobaccilus seminis, Mycoplasma bovigenitalium, Aspergillus fumi gatus, Absidia ramosa, Trypanosoma equiperdum, Babesia caballi, Clostridium tetani and the like; antibodies that neutralize the previous microorganisms; and ribonuclease, neuramidinase, trypsin, glycogen phosphorylase, lactate sperm dehydrogenase, sperm hyaluronidase, adenosine triphosphatase, alkaline phosphatase, alkaline phosphatase esterase, aminopeptidase, trypsin, chimotripsin, amylase, muramidase, dehydrogenase, dehydrogenase, dehydrogenase, dehydrogenase, acidase, dehydrogenase, dehydrogenase, acidase , β-glucophosphatase, lipase, ATP-asa α-peptate γ-glutamilotranspeptidase, sterol-3-β-ol-dehydrogenase and DPN-di-aprorase, testosterone, progesterone, diethylstilbestrol, 17-β-estradiol, estrone, ethinyl estradiol , mestranol, norethindrone, norgestrel, ethinodiol diacetate, linestrenol, medroxyprogesterone acetate, dimethisterone, megestrol acetate, chlormadinone acetate, norgestimate, norethisterone, etisterone, melengestrol, noretinodrel; nonylphenoxypolyoxyethylene glycol, benzetonium chloride, chlorindanol and naltrexone.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una preparación farmacéutica capaz de liberar un agente o agentes activos a una velocidad terapéutica adecuada durante un periodo de tiempo sin una liberación brusca inicial de un agente activo 5 cuando se administra. En particular, la invención da a conocer un implante mejorado para la administración prolongada de un compuesto biológicamente activo adecuado para la implantación subcutánea. La invención también se refiere a los métodos para fabricar, utilizar y administrar la preparación y el implante de la invención, así como a un método para tratar un paciente mediante la preparación. FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a pharmaceutical preparation capable of releasing an active agent or agents at a suitable therapeutic rate for a period of time without an initial sudden release of an active agent 5 when administered. In particular, the invention discloses an improved implant for prolonged administration of a biologically active compound suitable for subcutaneous implantation. The invention also relates to methods for manufacturing, using and administering the preparation and implant of the invention, as well as to a method for treating a patient by means of the preparation.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA 10 BACKGROUND OF THE TECHNIQUE 10

Los beneficios de las preparaciones farmacéuticas de liberación prolongada se conocen bien en la técnica. Muchos agentes terapéuticos tienen una semivida corta y/o se eliminan (metabolizan) rápidamente del cuerpo de los mamíferos, por lo que se requiere la administración frecuente o repetida del agente terapéutico para provocar un efecto terapéutico en un paciente. Se conocen en la técnica una gran variedad de preparaciones farmacéuticas de liberación prolongada. Algunas 15 preparaciones farmacéuticas de liberación prolongada son de tipo «matriz» y comprenden un compuesto activo distribuido por una matriz de un material portador. El material portador puede ser poroso o no poroso, sólido o semisólido, y permeable o impermeable, al compuesto activo. Los dispositivos de matriz pueden ser biodegradables, a saber, se pueden ir perdiendo lentamente después de la administración. Alternativamente, los dispositivos de matriz pueden ser indegradables y basarse en la difusión del compuesto activo a través de las paredes o de los 20 poros de la matriz. Los dispositivos de matriz se pueden preparar con facilidad, pero no son idóneos para todos los compuestos. Además, es difícil preparar dispositivos de matriz que liberen el compuesto activo a una velocidad constante (a saber, cinética de orden cero). Por lo general, la velocidad de liberación está típicamente en función de la concentración del compuesto activo en la matriz. No obstante, hay muchos problemas con los implantes existentes cuando se utilizan para administrar agentes 25 terapéuticos a los pacientes. Primero, liberan una dosis alta de agente activo durante los primeros días tras la implantación antes de alcanzar una velocidad constante con la que se liberará durante la mayor parte de vida útil del implante. Esto se debe a una tasa de absorción inicialmente alta ocasionada por la descomposición de la superficie del implante. Segundo, la irritación de los tejidos que rodean el sitio de implante se produce debido a la elevada velocidad inicial 30 de absorción del agente activo. Esto da lugar a una coloración rojiza e irritación de la piel que está más próxima al implante. Tercero, está el problema de que es difícil de conseguir una velocidad constante de liberación del agente activo durante un periodo de tiempo largo. Por lo general, la velocidad de liberación está típicamente en función de la concentración del agente activo. 35 Un último problema es que los implantes existentes tiene una semivida relativamente corta. La patente de los Estados Unidos US-A 5817343 describe partículas de matriz de polímero con fármacos que comprenden un polímero que forma una matriz y un fármaco distribuido por ella. Se sigue produciendo la liberación brusca inicial del agente activo y la mayoría del fármaco se libera durante los primeros seis días. La patente GB-A-2103927 describe un implante de liberación prolongada formado por dos componentes 1) un 40 agente activo microencapsulado; y 2) una mezcla de material biodegradable y agente activo. A continuación, esta mezcla se comprime en un gránulo que se puede introducir como un agente subdérmico. Se sigue produciendo la liberación brusca inicial del agente activo. Soriano et al. («Formulation of calcium phosphates/poly (d,I-lactide) blends containing gentamicin for bone implantation» Journal of Controlled Release, Elsevier Science Publishers B.V. Amsterdam, NL, vol. 68, n.º 1, julio 45 2000 (2000-07) páginas 121-134) describe la preparación de un implante recubierto para el agente de liberación prolongada. El implante comprende una gran cantidad de fosfato (aproximadamente un 87%) junto con un polímero biodegradable y un agente activo. La velocidad de liberación depende de la presencia de fosfato. The benefits of prolonged release pharmaceutical preparations are well known in the art. Many therapeutic agents have a short half-life and / or are rapidly eliminated (metabolized) from the body of mammals, so frequent or repeated administration of the therapeutic agent is required to cause a therapeutic effect in a patient. A wide variety of prolonged release pharmaceutical preparations are known in the art. Some pharmaceutical preparations of extended release are of the "matrix" type and comprise an active compound distributed by a matrix of a carrier material. The carrier material may be porous or non-porous, solid or semi-solid, and permeable or impermeable, to the active compound. Matrix devices can be biodegradable, namely, they can be lost slowly after administration. Alternatively, the matrix devices may be undesirable and based on the diffusion of the active compound through the walls or the 20 pores of the matrix. Matrix devices can be easily prepared, but they are not suitable for all compounds. In addition, it is difficult to prepare matrix devices that release the active compound at a constant rate (ie, zero order kinetics). Generally, the release rate is typically a function of the concentration of the active compound in the matrix. However, there are many problems with existing implants when they are used to administer therapeutic agents to patients. First, they release a high dose of active agent during the first days after implantation before reaching a constant rate with which it will be released during the majority of the implant's useful life. This is due to an initially high absorption rate caused by the decomposition of the implant surface. Second, irritation of the tissues surrounding the implant site occurs due to the high initial rate of absorption of the active agent. This results in a reddish coloration and irritation of the skin that is closer to the implant. Third, there is the problem that it is difficult to achieve a constant rate of release of the active agent for a long period of time. Generally, the release rate is typically a function of the concentration of the active agent. 35 A final problem is that existing implants have a relatively short half-life. US Patent US-A 5817343 describes polymer matrix particles with drugs comprising a polymer that forms a matrix and a drug distributed therein. The initial sudden release of the active agent continues to occur and most of the drug is released during the first six days. GB-A-2103927 describes a prolonged release implant formed by two components 1) a microencapsulated active agent; and 2) a mixture of biodegradable material and active agent. This mixture is then compressed into a granule that can be introduced as a subdermal agent. The initial sudden release of the active agent continues to occur. Soriano et al. ("Formulation of calcium phosphates / poly (d, I-lactide) blends containing gentamicin for bone implantation" Journal of Controlled Release, Elsevier Science Publishers BV Amsterdam, NL, vol. 68, No. 1, July 45 2000 (2000- 07) pages 121-134) describes the preparation of a coated implant for the extended release agent. The implant comprises a large amount of phosphate (approximately 87%) together with a biodegradable polymer and an active agent. The release rate depends on the presence of phosphate.

Schwope A D et al. («Lactic/glycolic acid polymers as narcotic antagonist delivery systems» Life Sciences 1975, vol. 17, n.º 12, 1975, páginas 1877-1885) describe la preparación de un implante para la liberación prolongada de un 50 agente activo. Aunque el implante está recubierto para reducir la liberación del agente activo, el implante no previene Schwope A D et al. ("Lactic / glycolic acid polymers as narcotic antagonist delivery systems" Life Sciences 1975, vol. 17, no. 12, 1975, pages 1877-1885) describes the preparation of an implant for the prolonged release of an active agent. Although the implant is coated to reduce the release of the active agent, the implant does not prevent

sustancialmente la liberación brusca inicial del agente activo. Por lo tanto, existe la necesidad de un implante mejorado, que libere el agente activo a una velocidad terapéutica sin un aumento inicial de la concentración del agente activo durante un periodo de tiempo prolongado. A lo largo de la especificación, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra «comprender» o variaciones tales como «comprende» o «que comprende» se entenderá que implica la inclusión de un integrante o 5 grupo de integrantes mencionado, pero no la exclusión de ningún otro integrante o grupo de integrantes. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se da a conocer un implante farmacéutico adaptado para la liberación prolongada de uno o varios agentes activos durante un periodo de tiempo prolongado de al menos 3 meses a una velocidad terapéutica sin una liberación brusca inicial del agente o agentes cuando se administra, en donde el 10 implante comprende: substantially the initial sudden release of the active agent. Therefore, there is a need for an improved implant, which releases the active agent at a therapeutic rate without an initial increase in the concentration of the active agent for a prolonged period of time. Throughout the specification, unless the context requires otherwise, the word "understand" or variations such as "comprises" or "comprising" shall be understood to imply the inclusion of a member or group of members mentioned , but not the exclusion of any other member or group of members. DESCRIPTION OF THE INVENTION In accordance with the present invention, a pharmaceutical implant adapted for the prolonged release of one or more active agents for a prolonged period of at least 3 months at a therapeutic rate without an initial abrupt release of the invention is disclosed. agent or agents when administered, wherein the implant comprises:

(i) una porción externa preparada de una o más capas de un polímero biodegradable, que permanece intacto durante un cierto tiempo (i) an outer portion prepared of one or more layers of a biodegradable polymer, which remains intact for a certain time

(ii) más de 3 meses de duración cuando se coloca in situ en un paciente al mismo tiempo que permite que el agente activo salga del implante por difusión durante este tiempo y, 15 (ii) more than 3 months in length when placed in situ in a patient while allowing the active agent to leave the implant by diffusion during this time and, 15

(iii) una porción interna que consiste en numerosas microcápsulas que consisten en un polímero biodegradable y al menos un agente activo, en la que las microcápsulas se comprimen dentro de la forma de un comprimido a presión para suprimir la velocidad de liberación del agente activo desde las microcápsulas, (iii) an internal portion consisting of numerous microcapsules consisting of a biodegradable polymer and at least one active agent, in which the microcapsules are compressed into the form of a compressed tablet to suppress the release rate of the active agent from the microcapsules,

en el que el agente activo se selecciona entre uno de los siguientes: hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de sodio, hidrocloruro de clorpromazina, clozapina, mesoridazina, metiapina, 20 reserpina, tioridazina; clordiazepóxido, diazepam, meprobamato, temazepam, codeína, fenobarbital, pentobarbital de sodio, secobarbital de sodio, testosterona y propianato de testosterona, aminoácidos esenciales; 4-aminoquinolinas, 8-aminoquinolinas, pirimetamina, mazindol, fentermina, L-dopa; atropina, bromuro de metescopolamina, dextrometorfano, noscapina, alcaloides de Rauwolfia, nitroglicerina, nitratos orgánicos, pentaeritritotetranitrato, cloruro de potasio; ergotamina con y sin cafeína, alcaloides del cornezuelo hidrogenados, metanosulfato de 25 dihidroergocristina, metanosulfonato de dihidroergocornina, metanosulfato de dihidroergokroiptina y combinaciones de los mismos; sulfito de atropina, belladona, hidrobromuro de hioscina, codeína, dihidrocodienona, hidromorfina, petidina, morfina, naltrexona y salicilatos de naloxona, ácido acetilsalicílico, paracetamol, d-propoxifeno, cefalosporinas, cloranfenicol, gentamicina, kanamicina A, kanamicina B, las penicilinas, ampicilina, estreptomicina A, antimicina A, clororopanteniol, metromidazol, penicilina G, oxitetraciclina, las tetraciclinas, mefenitoína, 30 fenobarbital, trimetadiona, tietilperazina; clorofinazina, dimenhidrinato, difenhidramina, perfenazina, tripelenamina, agentes hormonales, hidrocortisona, prednisolona, prednisona, agentes no hormonales, alopurinol, ácido acetilsalicílico, indometacina, fenilbutazona, prostaglandinas; tiotepa, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalán, clormetina, metotrexato, microorganismos como Neisseria gonorrhea, Mycobacterium tuberculosis, virus del herpes (humano, tipos 1 y 2), Candida albicans, Candida tropicalis, Trichomonas vaginalis, Haemophilus vaginalis, 35 Streptococcus ecoli del grupo B, Microplasma hominis, Haemophilus ducreyi, Calymmatobacterium granulomatis (causante del granuloma inguinal), Lymphopatua venereum, Treponema pallidum, Brucella abortus, Brucella melitensis, Brucellla suis, Brucella canis, Campylobacter fetus, Campylobacter fetus intestinalis, Leptospira pomona, Listeria monocytogenes, Brucella ovis, virus del herpes equino 1, virus de la arteritis equina, virus IBR-IBP, virus de BVD-MB, Chlamydia psittaci, Trichomonas foetus, Toxoplasma gondii, Escherichia coli, Actinobacillus equuli, 40 Salmonella abortus ovis, Salmonella abortus equi, Pseudomonas aeruginosa, Corynebacterium equi, Corynebacterium pyogenes, Actinobaccilus seminis, Mycoplasma bovigenitalium, Aspergillus fumigatus, Absidia ramosa, Trypanosoma equiperdum, Babesia caballi, Clostridium tetani y similares; anticuerpos que neutralizan los microorganismos anteriores; y ribonucleasa, neuramidinasa, tripsina, glucógeno fosforilasa, lactato deshidrogenasa de esperma, hialuronidasa de esperma, adenosinatrifosfatasa, fosfatasa alcalina, fosfatasa alcalina esterasa, 45 aminopeptidasa, tripsina, quimotripsina, amilasa, muramidasa, proteinasa acrosómica, diesterasa, ácido glutámico deshidrogenasa, ácido succínico deshidrogenasa, β-glucofosfatasa, lipasa, ATP-asa α-peptato γ-glutamilotranspeptidasa, esterol-3-β-ol-deshidrogenasa y DPN-di-aprorasa, testosterona, progesterona, dietilestilbestrol, 17-β-estradiol, estrona, etinil-estradiol, mestranol, noretindrona, norgestril, diacetato de etinodiol, linestrenol, acetato de medroxiprogesterona, dimetisterona, acetato de megestrol, acetato de clormadinona, 50 norgestimato, noretisterona, etisterona, melengestrol, noretinodrel; nonilfenoxipolioxietilenglicol, cloruro de benzetonio, clorindanol y naltrexona. wherein the active agent is selected from one of the following: aluminum hydroxide, calcium carbonate, magnesium carbonate, sodium carbonate, chlorpromazine hydrochloride, clozapine, mesoridazine, metiapine, reserpine, thioridazine; Chlordiazepoxide, Diazepam, Meprobamate, Temazepam, Codeine, Phenobarbital, Sodium Pentobarbital, Secobarbital Sodium, Testosterone and Testosterone Propianate, Essential Amino Acids; 4-aminoquinolines, 8-aminoquinolines, pyrimethamine, mazindole, phentermine, L-dopa; atropine, metescopolamine bromide, dextromethorphan, noscapine, Rauwolfia alkaloids, nitroglycerin, organic nitrates, pentaerythritotetranitrate, potassium chloride; ergotamine with and without caffeine, ergot alkaloids hydrogenated, dihydroergocristine methanesulfate, dihydroergocornin methanesulfonate, dihydroergokroiptin methanesulfate and combinations thereof; atropine sulphite, belladonna, hyoscine hydrobromide, codeine, dihydrocodienone, hydromorphine, pethidine, morphine, naltrexone and naloxone salicylates, acetylsalicylic acid, paracetamol, d-propoxyphene, cephalosporins, chloramphenicol, gentamicin, kanamycin penanamine ampicillin, streptomycin A, antimycin A, chlororopanthenol, metromidazole, penicillin G, oxytetracycline, tetracyclines, mefenitoin, phenobarbital, trimetadione, thiethylperazine; chlorofinazine, dimenhydrinate, diphenhydramine, perfenazine, tripelenamine, hormonal agents, hydrocortisone, prednisolone, prednisone, non-hormonal agents, allopurinol, acetylsalicylic acid, indomethacin, phenylbutazone, prostaglandins; thiotepa, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, chlormetin, methotrexate, microorganisms such as Neisseria gonorrhea, Mycobacterium tuberculosis, herpes virus (human, types 1 and 2), Candida albicans, Candida tropicalis, Trichomonas vaginalis, Haemophilus vaginalis, 35 Streptococcus group B, ec , Microplasma hominis, Haemophilus ducreyi, Calymmatobacterium granulomatis (cause of the inguinal granuloma), Lymphopatua venereum, Treponema pallidum, Brucella abortus, Brucella melitensis, Brucellla suis, Brucella canis, Campylobacter fetus, Campylobacteria monogenes equine herpes virus 1, equine arteritis virus, IBR-IBP virus, BVD-MB virus, Chlamydia psittaci, Trichomonas foetus, Toxoplasma gondii, Escherichia coli, Actinobacillus equuli, 40 Salmonella abortus ovis, Salmonella abortus equi, Pseudomonas aeruginosa aeruginosa aeruginosa Corynebacterium equi, Corynebacterium pyogenes, Actinobaccilus seminis, Mycoplasma bovigenita lium, Aspergillus fumigatus, Absidia ramosa, Trypanosoma equiperdum, Babesia caballi, Clostridium tetani and the like; antibodies that neutralize the previous microorganisms; and ribonuclease, neuramidinase, trypsin, glycogen phosphorylase, lactate sperm dehydrogenase, sperm hyaluronidase, adenosine triphosphatase, alkaline phosphatase, alkaline phosphatase esterase, aminopeptidase, trypsin, chymotrypsin, amylase, muramidase, dihydroxyase, proteinase, succinate dehydrogenase, β-glucophosphatase, lipase, ATP-asa α-peptate γ-glutamylotranspeptidase, sterol-3-β-ol-dehydrogenase and DPN-di-aprorase, testosterone, progesterone, diethylstilbestrol, 17-β-estradiol, estrone, ethinyl- estradiol, mestranol, norethindrone, norgestril, ethinodiol diacetate, linestrenol, medroxyprogesterone acetate, dimethisterone, megestrol acetate, chlormadinone acetate, norgestimate, norethisterone, etisterone, melengestrol, noretinodrel; nonylphenoxypolyoxyethylene glycol, benzetonium chloride, chlorindanol and naltrexone.

La velocidad a la que un agente activo se administra a un paciente puede oscilar según en efecto terapéutico deseado. De acuerdo con la invención, la concentración farmacéutica de un agente activo en el paciente aumenta hasta la concentración terapéutica deseada, donde permanecerá aproximadamente durante la vida de la 55 The rate at which an active agent is administered to a patient can range according to the desired therapeutic effect. According to the invention, the pharmaceutical concentration of an active agent in the patient increases to the desired therapeutic concentration, where it will remain approximately during the life of the patient.

preparación farmacéutica. En este punto, las preparaciones de la presente invención no muestran ningún efecto de aumento brusco significativo del fármaco cuando se administra inicialmente al paciente. Un efecto de aumento brusco se ejemplifica habitualmente mediante un aumento significativo de la velocidad de liberación de la sustancia farmacéutica cuando se administra al paciente seguida de una disminución progresiva de la velocidad de liberación de la sustancia 5 farmacéutica. La concentración terapéutica del fármaco que se alcanza en el suero del paciente debe ser suficiente para el tratamiento de un paciente durante un periodo de tiempo prolongado y no debe ocasionar ningún efecto patológico al paciente. Preferentemente, la velocidad de liberación es o bien relativamente constante o bien disminuye lentamente durante la vida útil in situ del comprimido o bien se reduce a medida que la preparación se degrada gradualmente in 10 situ. Lo más preferentemente, la velocidad de liberación de la preparación disminuye a una velocidad proporcional al tiempo que dura la permanencia de la preparación en el paciente. Sin embargo, se debe preparar la preparación para asegurarse de que la velocidad de liberación del agente activo es tal que se observa un efecto terapéutico en el paciente que se extiende durante la vida esperada in situ de la preparación. En el procedimiento de preparar una preparación farmacéutica de acuerdo con la invención se debe prestar una 15 atención particular a la presión utilizada para preparar el comprimido interno. La cantidad de presión aplicada en el procedimiento de compresión es proporcional a la vida útil del implante y es inversamente proporcional a la velocidad de liberación. Para producir una preparación farmacéutica de liberación prolongada, es deseable utilizar una presión elevada cuando se forma un comprimido a partir de la mezcla de microcápsulas de agente activo y polímero. Se utilizan altas presiones para soldar entre sí las microcápsulas cuando se forma el implante y, de esa 20 manera, se aumenta la resistencia de la matriz del comprimido y, por lo tanto, se aumenta la durabilidad del implante. La compactación de la mezcla dentro de los granulados puede ser por medios de compactación secos convencionales, por ejemplo, prensado, enrollamiento, extrusión por doble compresión, etc. Preferentemente, se debe utilizar una presión suficientemente alta de tal forma que se requiera una fuerza de al menos 5 kg para fracturar la superficie del comprimido implantado. Aún más preferentes son las presiones que requerirán 6, 7, 8, 9 y 25 10 kg para fracturar la superficie de un comprimido implantado. Otro ejemplo de una presión preferente es la lectura de presión de al menos 50 en una máquina de troquelado de comprimidos Manesty, modelo F3. El tamaño de las microcápsulas utilizado en el gránulo también altera la vida útil del implante en un paciente. Cuanto mayores son las microcápsulas, más se reduce la absorción del agente activo. Preferentemente, el tamaño de las microcápsulas es de más de 12 µm. En una realización preferente, donde el agente activo es naltrexona, el tamaño 30 de las microcápsulas está preferentemente entre 30 y 100 µm. El diámetro de la preparación farmacéutica puede oscilar de 3 mm a 12 mm. Preferentemente, el diámetro es de 5 mm a 8 mm. Más preferentemente, es un diámetro de 8 mm. La altura de la preparación farmacéutica puede oscilar de 3 mm a 15 mm. Preferentemente, la altura es de 5 mm. Al encapsular un agente activo con uno o más recubrimientos de un polímero biodegradable para formar 35 microcápsulas y al comprimir las cápsulas en un comprimido, la velocidad de absorción del ingrediente activo se reduce rápidamente, y así aumenta el periodo de tiempo en el que el agente activo puede actuar en el cuerpo. En particular, los inventores han encontrado que una preparación farmacéutica que posee las características anteriores tiene el efecto de: a) suprimir el aumento inicial de la concentración del ingrediente activo cuando se implanta por primera vez la 40 composición farmacéutica; b) producir una velocidad de liberación relativamente constante durante la vida útil del implante; c) eliminar la irritación del área de tejido que lo rodea ocasionada por el aumento inicial de la concentración del ingrediente activo cuando se implanta por primera vez la composición farmacéutica; y d) aumentar la duración de la acción del implante. 45 Para garantizar que la descripción que sigue es clara, se proporcionan las definiciones que siguen. La terminología «agente activo» se refiere a un compuesto útil para efectuar un cambio beneficioso en el sujeto al cual se administra. «Agentes activos» dentro del alcance de esta definición incluye los agentes definidos en la reivindicación 1. En una realización preferente, el agente activo es naltrexona. 50 pharmaceutical preparation At this point, the preparations of the present invention do not show any effect of significant abrupt increase of the drug when initially administered to the patient. A sharp increase effect is usually exemplified by a significant increase in the release rate of the pharmaceutical substance when administered to the patient followed by a progressive decrease in the release rate of the pharmaceutical substance. The therapeutic concentration of the drug that is reached in the patient's serum should be sufficient for the treatment of a patient for a prolonged period of time and should not cause any pathological effect to the patient. Preferably, the release rate is either relatively constant or slows down slowly during the in situ shelf life of the tablet or decreases as the preparation gradually degrades in situ. Most preferably, the rate of release of the preparation decreases at a rate proportional to the duration of the permanence of the preparation in the patient. However, the preparation should be prepared to ensure that the release rate of the active agent is such that a therapeutic effect is observed in the patient that extends during the expected in situ life of the preparation. In the process of preparing a pharmaceutical preparation according to the invention particular attention should be paid to the pressure used to prepare the internal tablet. The amount of pressure applied in the compression procedure is proportional to the life of the implant and is inversely proportional to the release rate. To produce a prolonged release pharmaceutical preparation, it is desirable to use a high pressure when a tablet is formed from the mixture of active agent and polymer microcapsules. High pressures are used to weld the microcapsules together when the implant is formed and, in that way, the strength of the tablet matrix is increased and, therefore, the durability of the implant is increased. The compaction of the mixture within the granules can be by conventional dry compaction means, for example, pressing, rolling, extrusion by double compression, etc. Preferably, a sufficiently high pressure should be used such that a force of at least 5 kg is required to fracture the surface of the implanted tablet. Even more preferred are the pressures that will require 6, 7, 8, 9 and 25 kg to fracture the surface of an implanted tablet. Another example of a preferred pressure is the pressure reading of at least 50 in a Manesty tablet die cutting machine, model F3. The size of the microcapsules used in the granule also alters the life of the implant in a patient. The larger the microcapsules, the more the absorption of the active agent is reduced. Preferably, the size of the microcapsules is more than 12 µm. In a preferred embodiment, where the active agent is naltrexone, the size 30 of the microcapsules is preferably between 30 and 100 µm. The diameter of the pharmaceutical preparation can range from 3 mm to 12 mm. Preferably, the diameter is 5 mm to 8 mm. More preferably, it is a diameter of 8 mm. The height of the pharmaceutical preparation can range from 3 mm to 15 mm. Preferably, the height is 5 mm. By encapsulating an active agent with one or more coatings of a biodegradable polymer to form microcapsules and compressing the capsules into a tablet, the absorption rate of the active ingredient is rapidly reduced, and thus the period of time in which the agent increases Active can act in the body. In particular, the inventors have found that a pharmaceutical preparation having the above characteristics has the effect of: a) suppressing the initial increase in the concentration of the active ingredient when the pharmaceutical composition is first implanted; b) produce a relatively constant release rate during the life of the implant; c) eliminate irritation of the surrounding tissue area caused by the initial increase in the concentration of the active ingredient when the pharmaceutical composition is first implanted; and d) increase the duration of the implant action. 45 To ensure that the description that follows is clear, the definitions that follow are provided. The term "active agent" refers to a compound useful for effecting a beneficial change in the subject to which it is administered. "Active agents" within the scope of this definition includes the agents defined in claim 1. In a preferred embodiment, the active agent is naltrexone. fifty

La terminología «cantidad eficaz» tal y como se aplica a «uno o más agentes activos» se refiere a la cantidad que es The term "effective amount" as applied to "one or more active agents" refers to the amount that is

suficiente para efectuar el cambio deseado en el sujeto. Se encuentra dentro del conocimiento y la experiencia del experto en la técnica el determinar la cantidad eficaz de un ingrediente activo. Por «microcápsulas» se hace referencia a las partículas que contienen un agente activo distribuido o disuelto en un polímero biocompatible y biodegradable que sirve de matriz para la partícula. Por «biodegradable» se hace referencia a un material que debe degradarse mediante procedimientos corporales en 5 productos fácilmente desechables por el cuerpo, y no debe acumularse en el cuerpo. Los productos de la biodegradación también deben ser biocompatibles con el cuerpo. Por «biocompatible» se hace referencia a no tóxico para el cuerpo humano, a que es farmacéuticamente aceptable, a que no es carcinógeno y a que no induce significativamente la inflamación de los tejidos corporales. La terminología «tratamiento» tal y como se utiliza en la presente memoria cubre cualquier tratamiento de una 10 enfermedad en un animal (incluido un humano) e incluye: 1) evitar que se produzca la enfermedad; 2) inhibir la enfermedad, esto es, detener su desarrollo; 3) aliviar la enfermedad, esto es, ocasionar la regresión de la enfermedad; o 4) modificar la actividad biológica normal tal como en el caso de favorecer el engorde o la anticoncepción. Aunque las preparaciones farmacéuticas preparadas en la presente memoria se pueden administrar en cualquier 15 forma farmacéutica, preferentemente se administran como implantes adaptados para la liberación del fármaco por debajo del tejido subcutáneo. La terminología «implante» o «implantes» se refiere a cualquier objeto que quizá haya que administrar a un paciente para conseguir un efecto farmacéutico, incluida la preparación farmacéutica de la presente invención. Para los propósitos de esta especificación, la terminología «implante» o «implantes» se refiere a una preparación 20 farmacéutica que comprende un agente activo. En una realización preferente, el implante comprende al menos naltrexona o una sustancia similar a ella a modo de agente activo. La preparación de la invención se puede administrar a cualquier mamífero. Preferentemente, el mamífero es un ser humano. La cantidad eficaz de agente activo la puede determinar un experto en la técnica. Cuando el agente activo es 25 naltrexona, la cantidad eficaz de naltrexona es aproximadamente de 1 g a unos 20 g. Preferentemente, la cantidad eficaz es de unos 3 g a unos 15 g. Aún más preferente es un intervalo de dosis de unos 2,6 g a unos 7,2 g. Los implantes de la presente invención están adaptados para liberar el agente activo a una velocidad constante durante un periodo de tiempo prolongado. Cuando el agente activo es, por ejemplo, naltrexona, la velocidad de liberación es preferentemente de unos 0,1 mg al día a 30 mg al día. Más preferentemente, la velocidad de liberación 30 es de 0,5 mg al día a 30 mg al día, siendo incluso más deseable una velocidad de liberación de entre 1 mg al día a 5 mg al día. Aún más deseables son las velocidades de liberación entre 3 mg al día a 10 mg al día. Las velocidades de liberación más deseables son de 3,6 mg al día a 14,4 mg al día. Otro modo de expresar la velocidad de liberación es multiplicando el porcentaje del agente activo que se libera al día por la cantidad del agente activo que permanece en el implante. El porcentaje del agente activo liberado al día 35 puede oscilar del 1% al día al 10% al día. Preferentemente, el porcentaje al día es del 0,2% al día, del 0,4% al día o del 0,8% al día. Preferentemente, la duración del tiempo en el cual los implantes pueden liberar el agente activo es de más de 40 días. Más preferente es una duración de la liberación superior a 45 días. Más preferente es una duración de la liberación superior a 50 días. Más preferente es una duración de la liberación superior a 3 meses. Aún más 40 preferente es la duración de la liberación superior a 6 meses. Incluso más preferente es la duración de la liberación superior a 1 año. Aún más deseable es la duración de la liberación superior a 2 años. Una realización preferente es una composición farmacéutica que comprende naltrexona que tiene una vida útil de más de 40 días, más preferentemente de más de 45 días, más preferentemente de más de 50 días, más preferentemente de más de 3 meses, más preferentemente por encima de 6 meses y aún más preferentemente de más de 1 año e incluso más 45 deseablemente de más de 2 años. Aún más deseable es una vida útil de al menos 3 años. Un factor que contribuye a la capacidad de conseguir los tiempos de duración descritos en el párrafo anterior es que el polímero biodegradable se ablande durante un tiempo, lo que da lugar a un aumento de la velocidad de liberación del agente activo. La velocidad de liberación aumenta hasta una velocidad que es aproximadamente la misma que cuando se administró por primera vez el implante. Tal aumento de la velocidad de liberación aumenta la vida útil del 50 implante, siempre y cuando la velocidad de degradación del polímero biodegradable sea similar a la velocidad de liberación del agente activo. enough to make the desired change in the subject. It is within the knowledge and experience of the person skilled in the art to determine the effective amount of an active ingredient. By "microcapsules" refers to particles containing an active agent distributed or dissolved in a biocompatible and biodegradable polymer that serves as a matrix for the particle. By "biodegradable" refers to a material that must be degraded by bodily procedures into 5 products easily disposable by the body, and must not accumulate in the body. The products of biodegradation must also be biocompatible with the body. By "biocompatible" refers to non-toxic to the human body, that it is pharmaceutically acceptable, that it is not carcinogenic and that it does not significantly induce inflammation of body tissues. The term "treatment" as used herein covers any treatment of a disease in an animal (including a human) and includes: 1) preventing the disease from occurring; 2) inhibit the disease, that is, stop its development; 3) alleviate the disease, that is, cause disease regression; or 4) modify normal biological activity such as in the case of favoring fattening or contraception. Although the pharmaceutical preparations prepared herein can be administered in any pharmaceutical form, they are preferably administered as adapted implants for drug release below subcutaneous tissue. The term "implant" or "implants" refers to any object that may have to be administered to a patient to achieve a pharmaceutical effect, including the pharmaceutical preparation of the present invention. For the purposes of this specification, the term "implant" or "implants" refers to a pharmaceutical preparation comprising an active agent. In a preferred embodiment, the implant comprises at least naltrexone or a substance similar to it as an active agent. The preparation of the invention can be administered to any mammal. Preferably, the mammal is a human being. The effective amount of active agent can be determined by one skilled in the art. When the active agent is naltrexone, the effective amount of naltrexone is approximately 1 g to about 20 g. Preferably, the effective amount is about 3 g to about 15 g. Even more preferred is a dose range of about 2.6 g to about 7.2 g. The implants of the present invention are adapted to release the active agent at a constant rate for a prolonged period of time. When the active agent is, for example, naltrexone, the release rate is preferably from about 0.1 mg per day to 30 mg per day. More preferably, the release rate 30 is 0.5 mg per day to 30 mg per day, with a release rate of between 1 mg per day to 5 mg per day even more desirable. Even more desirable are the release rates between 3 mg per day to 10 mg per day. The most desirable release rates are 3.6 mg per day to 14.4 mg per day. Another way to express the release rate is to multiply the percentage of active agent that is released per day by the amount of active agent that remains in the implant. The percentage of active agent released at day 35 can range from 1% per day to 10% per day. Preferably, the percentage per day is 0.2% per day, 0.4% per day or 0.8% per day. Preferably, the duration of time in which implants can release the active agent is more than 40 days. More preferred is a release duration of more than 45 days. More preferred is a release duration of more than 50 days. More preferred is a release duration of more than 3 months. Even more preferred is the duration of the release longer than 6 months. Even more preferred is the duration of the release longer than 1 year. Even more desirable is the duration of the release exceeding 2 years. A preferred embodiment is a pharmaceutical composition comprising naltrexone that has a shelf life of more than 40 days, more preferably more than 45 days, more preferably more than 50 days, more preferably more than 3 months, more preferably above 6 months and even more preferably more than 1 year and even more desirably more than 2 years. Even more desirable is a shelf life of at least 3 years. A factor that contributes to the ability to achieve the duration times described in the preceding paragraph is that the biodegradable polymer softens for a time, which results in an increase in the release rate of the active agent. The release rate increases to a rate that is approximately the same as when the implant was first administered. Such an increase in the release rate increases the life of the implant, as long as the degradation rate of the biodegradable polymer is similar to the release rate of the active agent.

El material de la matriz polimérica de las microcápsulas de la presente invención es un material polimérico biodegradable y biocompatible. Preferentemente, el polímero biodegradable utilizado para preparar la preparación farmacéutica es de larga duración. El material de la matriz debería ser biodegradable en el sentido de que el material polimérico se debe degradar mediante procedimientos corporales en productos fácilmente desechables por el cuerpo y no se debe acumular en el cuerpo. Preferentemente, la duración de tiempo en la que el polímero 5 biodegradable permanece intacto es de más de 40 días, más preferentemente el polímero biodegradable permanece intacto durante un periodo de tiempo de más de 45 días. Más preferentemente, el polímero biodegradable permanece intacto durante un periodo de tiempo de más de 50 días. Más preferentemente, el polímero biodegradable permanece intacto durante un periodo de tiempo de más de 3 meses, aún más preferentemente de más de 6 meses y aún más preferentemente de más de 1 año. Sin embargo, el recubrimiento debe permitir que el 10 agente activo salga del implante por difusión hacia el torrente circulatorio circundante y su grosor se puede alterar para controlar esta función. Por lo tanto, cuando el recubrimiento está presente, el implante aún es capaz de liberar el agente activo. Ejemplos adecuados de materiales poliméricos para la matriz incluyen poli(ácido glucólico), poli-ácido D-L-láctico, poli-ácido L-láctico, copolímeros de lo anterior, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxonona, poli(orto carbonatos), poli(acetales), poli(caprolactona y ácido láctico), 15 poliortoésteres, poli(ácido glucólico y caprolactona), polianhídridos y polímeros naturales que incluyen albúmina, caseína y ceras, tales como mono- y diestearato de glicerol, y similares. El Purasorb-Poli DL-láctido con una viscosidad inherente en el intervalo de 0,1 dl/g a 1,8 dl/g es preferente. El polímero más preferente para uso en la práctica de esta invención es Purasorb-Poli DL-láctido con una masa molecular de 24 800 Da y una viscosidad inherente de 0,50 dl/g. Un ejemplo de otro polímero biodegradable es el copolímero de Poli DL-Láctido y glucólido 20 con una viscosidad inherente de 0,90 dl/g. Los inventores también han encontrado que recubrir los comprimidos por compresión formados por numerosas microcápsulas con una o más capas de un polímero biodegradable reduce la velocidad de absorción del ingrediente activo. Otro efecto de utilizar un recubrimiento alrededor de los comprimidos es el de reducir el riesgo de irritación del tejido ocasionada por el contacto directo del agente activo con el tejido circundante. Preferentemente, un 25 comprimido está recubierto con al menos una capa de polímero biodegradable. Es más preferente si un comprimido está recubierto con al menos 2 capas de polímero biodegradable. Es incluso más preferente si un comprimido está recubierto con al menos 3 capas de polímero biodegradable. Se pueden recubrir numerosos comprimidos con un polímero biodegradable para reducir además la velocidad de absorción del agente activo. Por lo tanto, se pueden conformar dos o más comprimidos en un gránulo al recubrir los 30 comprimidos con un polímero biodegradable. La velocidad de absorción de tal gránulo es inferior a la de un implante de tamaño equivalente hecho de un comprimido. Esto se puede deber al número de recubrimientos de polímero biodegradable y a la reducción del área superficial expuesta del agente activo. Preferentemente, hay 1 recubrimiento de polímero biodegradable. Más preferentemente, hay dos recubrimientos de polímero biodegradable. Aún más preferentemente, hay tres recubrimientos de polímero biodegradable. Cuando una serie de comprimidos se 35 conforman juntos como un único implante, los diferentes comprimidos pueden tener diferentes velocidades de liberación. Por ejemplo, se pueden conformar juntos comprimidos al 0,4% y al 0,2% en un solo implante. Los gránulos descritos más arriba pueden contener uno o más comprimidos que comprenden diferentes agentes activos, y cada agente activo tiene una velocidad de liberación diferente. Por ejemplo, un comprimido puede comprender estrógeno, un segundo comprimido puede comprender progesterona y un tercer comprimido puede 40 comprender testosterona. El grosor del recubrimiento del polímero biodegradable que rodea el comprimido puede afectar a la velocidad de absorción del ingrediente activo. Cuanto mayor sea el grosor del recubrimiento, mayor será la reducción de la velocidad de absorción del agente activo. Preferentemente, el grosor del recubrimiento es de 0,001 mm a 1 mm. Más preferentemente, el grosor es de 0,01 mm a 0,1 mm. Aún más preferentemente, el grosor es de 0,1 mm a 1 45 mm. Un ejemplo de un grosor de recubrimiento adecuado es 0,6 mm. The polymer matrix material of the microcapsules of the present invention is a biodegradable and biocompatible polymeric material. Preferably, the biodegradable polymer used to prepare the pharmaceutical preparation is long lasting. The matrix material should be biodegradable in the sense that the polymeric material must be degraded by bodily procedures into products easily disposable by the body and must not accumulate in the body. Preferably, the duration of time in which the biodegradable polymer remains intact is more than 40 days, more preferably the biodegradable polymer remains intact for a period of more than 45 days. More preferably, the biodegradable polymer remains intact for a period of more than 50 days. More preferably, the biodegradable polymer remains intact for a period of time of more than 3 months, even more preferably more than 6 months and even more preferably more than 1 year. However, the coating must allow the active agent to exit the implant by diffusion into the surrounding bloodstream and its thickness can be altered to control this function. Therefore, when the coating is present, the implant is still able to release the active agent. Suitable examples of polymeric materials for the matrix include poly (glycolic acid), DL-lactic poly-acid, L-lactic poly-acid, copolymers of the foregoing, poly (aliphatic carboxylic acids), copolyloxalates, polycaprolactone, polydioxonone, poly (ortho carbonates), poly (acetals), poly (caprolactone and lactic acid), polyorthoesters, poly (glycolic acid and caprolactone), polyanhydrides and natural polymers including albumin, casein and waxes, such as glycerol mono- and distearate, and the like . Purasorb-Poly DL-lactide with an inherent viscosity in the range of 0.1 dl / g to 1.8 dl / g is preferred. The most preferred polymer for use in the practice of this invention is Purasorb-Poly DL-lactide with a molecular mass of 24 800 Da and an inherent viscosity of 0.50 dl / g. An example of another biodegradable polymer is the copolymer of Poly DL-Lactide and glycolide 20 with an inherent viscosity of 0.90 dl / g. The inventors have also found that coating compression tablets formed by numerous microcapsules with one or more layers of a biodegradable polymer reduces the absorption rate of the active ingredient. Another effect of using a coating around the tablets is to reduce the risk of tissue irritation caused by direct contact of the active agent with the surrounding tissue. Preferably, a tablet is coated with at least one layer of biodegradable polymer. It is more preferred if a tablet is coated with at least 2 layers of biodegradable polymer. It is even more preferred if a tablet is coated with at least 3 layers of biodegradable polymer. Numerous tablets can be coated with a biodegradable polymer to further reduce the absorption rate of the active agent. Therefore, two or more tablets can be formed into a granule by coating the 30 tablets with a biodegradable polymer. The absorption rate of such a granule is less than that of an implant of equivalent size made from a tablet. This may be due to the number of biodegradable polymer coatings and the reduction of the exposed surface area of the active agent. Preferably, there is 1 biodegradable polymer coating. More preferably, there are two biodegradable polymer coatings. Even more preferably, there are three biodegradable polymer coatings. When a series of tablets are formed together as a single implant, the different tablets may have different release rates. For example, 0.4% and 0.2% tablets can be formed together in a single implant. The granules described above may contain one or more tablets comprising different active agents, and each active agent has a different release rate. For example, one tablet may comprise estrogen, a second tablet may comprise progesterone and a third tablet may comprise testosterone. The thickness of the coating of the biodegradable polymer surrounding the tablet may affect the absorption rate of the active ingredient. The greater the thickness of the coating, the greater the reduction in the absorption rate of the active agent. Preferably, the thickness of the coating is from 0.001 mm to 1 mm. More preferably, the thickness is from 0.01 mm to 0.1 mm. Even more preferably, the thickness is from 0.1 mm to 1 45 mm. An example of a suitable coating thickness is 0.6 mm.

El producto de microcápsulas utilizado en la presente invención se puede preparar mediante cualquier método capaz de producir microcápsulas en un intervalo de tamaños aceptable para uso en los comprimidos por compresión. En estos métodos, el material a encapsular (a saber, los agentes activos) por lo general está disuelto, disperso o emulsionado, utilizando técnicas de mezclado conocidas, en un solvente que contiene el material formador de las 50 paredes. Entonces se retira el solvente de las microcápsulas y, a partir de este momento, se obtiene el producto de microcápsulas. Un ejemplo de un procedimiento de microencapsulación convencional se describe en la patente de los Estados Unidos n.º 3 737 337 en la que se prepara una solución de un material polimérico formador de paredes o cubiertas en un solvente. El solvente es sólo parcialmente miscible en agua. Se disuelve o dispersa un material sólido o central en la solución que contiene el polímero y, a partir de este momento, se dispersa la solución que 55 contiene el material central en un líquido acuoso que es inmiscible en el solvente orgánico para retirar el solvente de las microcápsulas. Otro ejemplo de un procedimiento en el cual el solvente se retira de las microcápsulas que contienen una sustancia se describe en la patente de los Estados Unidos n.º 3 523 906. En este procedimiento, un The microcapsule product used in the present invention can be prepared by any method capable of producing microcapsules in a range of sizes acceptable for use in compression tablets. In these methods, the material to be encapsulated (namely, the active agents) is usually dissolved, dispersed or emulsified, using known mixing techniques, in a solvent containing the 50-wall forming material. The solvent is then removed from the microcapsules and, from this moment, the microcapsule product is obtained. An example of a conventional microencapsulation process is described in US Patent No. 3,737,367 in which a solution of a polymeric material forming walls or covers in a solvent is prepared. The solvent is only partially miscible in water. A solid or central material is dissolved or dispersed in the solution containing the polymer and, from this moment, the solution containing the central material is dispersed in an aqueous liquid that is immiscible in the organic solvent to remove the solvent from The microcapsules Another example of a process in which the solvent is removed from microcapsules containing a substance is described in US Patent No. 3 523 906. In this procedure, a

material a encapsular se emulsiona en una solución de un material polimérico en un solvente que es inmiscible en agua y luego se emulsiona la emulsión en una solución acuosa que contiene un coloide hidrófilo. La retirada del solvente de las microcápsulas se realiza después mediante evaporación y se obtiene el producto. Las microcápsulas se pueden mezclar por el tamaño o por el tipo para acabar posibilitando la administración del agente activo al paciente de una manera multifásica y/o de una manera que suministre diferentes fármacos al 5 paciente en diferentes tiempos, o una mezcla de fármacos al mismo tiempo. También se puede utilizar el excipiente farmacéutico en los implantes de la invención. El excipiente adecuado se conoce bien en la técnica e incluye almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio y leche desnatada en polvo. 10 Aunque se pueden incorporar excipientes farmacéuticos en la preparación farmacéutica de la invención, se debe observar que no es deseable incorporar cantidades significativas de desintegrantes que podrían tener el efecto de aumentar la velocidad de degradación del comprimido. Tales agentes no se incluyen preferentemente en la formulación del comprimido. Las preparaciones farmacéuticas preparadas de acuerdo con la invención tendrán una aplicación amplia en el 15 tratamiento de pacientes que necesitan un tratamiento a largo plazo con los agentes activos como el que se describe en la presente memoria. De acuerdo con una realización, la presente invención da a conocer un método de tratamiento de un paciente mediante la administración a dicho paciente de una preparación farmacéutica como la descrita en la presente memoria. En esta memoria se describe un método para tratar a un paciente que comprende las etapas de: (1) administrar el 20 implante o implantes de la invención que comprenden unos 3,6 g de naltrexona de los que se libera el 0,4% de la masa de naltrexona al día; (2) después de unos 3 a 6 meses, repetir la etapa 1; y (3) después de unos 6 meses más, administrar el implante o implantes de la presente invención que comprenden unos 3,6 g a 7,2 g de naltrexona, de los que se libera el 0,2% de la masa de naltrexona al día. Además, se describe un método para tratar a un paciente que comprende las etapas de: (1) administrar el implante o 25 implantes de la presente invención que comprenden unos 1,8 g de naltrexona que se liberan al 0,2% al día y un segundo de 1,8 g de naltrexona que se liberan al 0,4% al día; (2) después de unos 90 días, administrar el implante o implantes de la presente invención que comprenden unos 3,6 g de naltrexona que se liberan al 0,2% al día; y (3) si es necesario, repetir la etapa (2) una vez transcurridos de 6 a 18 meses. Además, se describe un método para tratar a un paciente que requiere una mayor velocidad de liberación al día que 30 la dada a conocer en las realizaciones anteriores. Tales pacientes incluyen los que tienen una gran masa. Esta realización comprende las etapas de: (1) administrar el implante o implantes de la presente invención que comprenden unos 1,8 g a 3,6 g, en los que el porcentaje liberado al día es del 0,4% y del 0,2%, respectivamente; y (2) después de unos 12 meses, administrar el implante o implantes de la presente invención que comprenden 5,4 g de naltrexona que se liberan al 0,2% de la masa de naltrexona al día. 35 Se debe apreciar que la preparación farmacéutica de esta invención se puede administrar a un paciente de cualquier manera adecuada mediante la cual se ha diseñado que el agente o agentes activos se puedan administrar. Más preferentemente, la preparación o preparaciones están diseñadas para la administración subcutánea, preferentemente en el tejido subcutáneo de la pared abdominal. Sin embargo, alternativamente, las preparaciones se pueden administrar por vía subcutánea a otras cavidades corporales, por ejemplo, por las vías vaginal, nasal y 40 sublingual. Por consiguiente, un método para introducir una o más preparaciones farmacéuticas en un tejido de un mamífero comprende las etapas siguientes: a) realizar una sola incisión pequeña en el tejido con una aguja y un primer introductor; b) retirar la aguja del primer introductor, dejando el primer introductor en el tejido; c) agrandar la abertura de la incisión al introducir un dilatador y un segundo introductor de un diámetro más grande a través del calibre del 45 primer introductor; d) retirar el dilatador del segundo introductor; y e) dispensar la preparación introduciéndola a través del segundo introductor en el tejido. Si fuera necesario, se puede conseguir un aumento adicional del tamaño de la abertura de la incisión inicial mediante la repetición del procedimiento de introducir dilatadores e introductores de un diámetro creciente a través del calibre de los introductores de un diámetro más pequeño, hasta que el diámetro de la abertura de la incisión es 50 suficientemente grande para recibir la preparación. The material to be encapsulated is emulsified in a solution of a polymeric material in a solvent that is immiscible in water and then the emulsion is emulsified in an aqueous solution containing a hydrophilic colloid. The solvent removal from the microcapsules is then carried out by evaporation and the product is obtained. The microcapsules can be mixed by size or type to end up allowing the administration of the active agent to the patient in a multiphasic manner and / or in a way that supplies different drugs to the patient at different times, or a mixture of drugs at the same time. weather. The pharmaceutical excipient can also be used in the implants of the invention. The suitable excipient is well known in the art and includes starch, cellulose, talc, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, flour, gypsum, silica gel, magnesium stearate, sodium stearate, glycerol monostearate, chloride of sodium and skimmed milk powder. Although pharmaceutical excipients can be incorporated into the pharmaceutical preparation of the invention, it should be noted that it is not desirable to incorporate significant amounts of disintegrants that could have the effect of increasing the degradation rate of the tablet. Such agents are not preferably included in the tablet formulation. Pharmaceutical preparations prepared according to the invention will have wide application in the treatment of patients who need long-term treatment with the active agents such as that described herein. According to one embodiment, the present invention discloses a method of treating a patient by administering to said patient a pharmaceutical preparation such as that described herein. This report describes a method of treating a patient that comprises the steps of: (1) administering the implant or implants of the invention comprising about 3.6 g of naltrexone from which 0.4% of the release of naltrexone mass per day; (2) after about 3 to 6 months, repeat stage 1; and (3) after about 6 more months, administer the implant or implants of the present invention comprising about 3.6 g to 7.2 g of naltrexone, from which 0.2% of the mass of naltrexone is released at day. In addition, a method for treating a patient comprising the steps of: (1) administering the implant or 25 implants of the present invention comprising about 1.8 g of naltrexone that is released at 0.2% per day and a second of 1.8 g of naltrexone that is released at 0.4% per day; (2) after about 90 days, administer the implant or implants of the present invention comprising about 3.6 g of naltrexone that is released at 0.2% per day; and (3) if necessary, repeat step (2) after 6 to 18 months. In addition, a method is described for treating a patient that requires a higher rate of release per day than that disclosed in the previous embodiments. Such patients include those who have a large mass. This embodiment comprises the steps of: (1) administering the implant or implants of the present invention comprising about 1.8 g to 3.6 g, in which the percentage released per day is 0.4% and 0.2 %, respectively; and (2) after about 12 months, administer the implant or implants of the present invention comprising 5.4 g of naltrexone that is released at 0.2% of the mass of naltrexone daily. It should be appreciated that the pharmaceutical preparation of this invention can be administered to a patient in any suitable manner by which it has been designed that the active agent or agents can be administered. More preferably, the preparation or preparations are designed for subcutaneous administration, preferably in the subcutaneous tissue of the abdominal wall. However, alternatively, the preparations can be administered subcutaneously to other body cavities, for example, vaginally, nasally and sublingually. Accordingly, a method of introducing one or more pharmaceutical preparations into a mammalian tissue comprises the following steps: a) making a single small incision in the tissue with a needle and a first introducer; b) remove the needle from the first introducer, leaving the first introducer in the tissue; c) enlarge the opening of the incision by introducing a dilator and a second introducer of a larger diameter through the caliber of the first introducer; d) remove the dilator from the second introducer; and e) dispensing the preparation by introducing it through the second introducer into the tissue. If necessary, an additional increase in the size of the opening of the initial incision can be achieved by repeating the procedure of introducing dilators and introducers of an increasing diameter through the caliper of the introducer of a smaller diameter, until the diameter The opening of the incision is 50 large enough to receive the preparation.

El método que se acaba de mencionar se describirá ahora con más detalle, lo cual se debe entender como que es preferente para la aplicación del método. Antes de realizar la incisión con la aguja, se administra una dosis The method just mentioned will now be described in more detail, which should be understood as being preferred for the application of the method. Before making the needle incision, a dose is given

adecuada de anestésico local en el sitio donde se realizará la incisión. El diámetro de la aguja requerida para la incisión inicial es preferentemente de menos de 5 mm y deseablemente entre 1 y 3 mm. En un ejemplo de la invención, el diámetro es de 2 mm. Después de haber efectuado la incisión inicial, se introduce la aguja y el introductor en el tejido subcutáneo del paciente. En este sentido, es deseable que la aguja resida dentro del introductor y los dos se introduzcan en el 5 paciente como una sola unidad. Para ayudar a penetrar la capa subcutánea del paciente, la aguja sobresale preferentemente del introductor de tal manera que penetra en la epidermis de un paciente antes de que el introductor penetre en la epidermis. De manera alternativa, la aguja y el introductor pueden estar formando una única unidad en la que la aguja o el cuerpo central se pueden retirar del introductor cuando se introduce en un paciente. Cuando la aguja y el introductor están conformados como una única unidad, el introductor está adaptado 10 preferentemente para penetrar el tejido de un paciente. Después de introducir y colocar la aguja y el introductor, se retira la aguja del introductor, y se deja el introductor en una posición tal que penetra en el tejido subcutáneo. Para agrandar la abertura de la incisión, se introducen un dilatador y un introductor de diámetro más grande a través del calibre del introductor en el tejido subcutáneo, lo que raja la parte del introductor que queda dentro del tejido subcutáneo. El introductor rajado y el introductor y el 15 dilatador de diámetro más grande permanecen en el tejido subcutáneo. Puede que se necesite un aumento adicional del tamaño de la abertura de la incisión, según el tamaño del implante o implantes que se vayan a administrar. La abertura de la incisión se dilata adicionalmente con la introducción de dilatadores e introductores de diámetro creciente en el calibre de un introductor de diámetro más pequeño, que permanece en el tejido subcutáneo. 20 Hay que seguir aumentando el tamaño hasta el momento en el que la abertura de la incisión sea de un tamaño suficiente para recibir el implante o implantes. Una vez que la abertura de la incisión es de un tamaño suficiente para recibir el implante o implantes, se retira el último dilatador, pero el introductor acompañante se deja en el sitio del tejido subcutáneo. Se empuja un introductor de diámetro más pequeño que contiene el implante o implantes a través del calibre del introductor, que se había 25 dejado en el tejido subcutáneo. Entonces se utiliza el dilatador que acompaña al introductor que contiene el implante o implantes para empujar el implante o implantes a través del introductor hacia el tejido subcutáneo. De acuerdo con el método anterior, se está capacitado para administrar numerosos implantes asociados con cada dosis del agente activo a un abanico de áreas en el tejido subcutáneo de un paciente a lo largo de una vía de incisión. Aunque se puede administrar cualquier número de implantes mediante este método, se administran 30 preferentemente al menos de 1 a 20 implantes en una sola vía, y más preferentemente de 2 a 15. Cuando se administren varios implantes, los implantes deben estar preferentemente espaciados. Por ejemplo, con una incisión se puede diseminar un gránulo de 1 g en el área de incisión y sus proximidades, se puede administrar otro gramo más adelante de la vía de incisión y así hasta que se haya administrado el número necesario de gramos del agente. Dado que la grasa subcutánea se comporta como un líquido, el implante o implantes no están limitados a 35 permanecer a lo largo de la vía de incisión. Se pueden manipular el implante o implantes desde la superficie con el dedo para extenderlos por el entorno. Esto reduce el malestar que un único implante grande produciría al paciente. Además, se puede administrar una dosis de agente grande desde una única incisión. El método para la introducción que se acaba de describir tiene la capacidad de aliviar los problemas asociados con la administración de implantes medianos y grandes. Con esta metodología es posible administrar uno o más 40 implantes por incisión, por lo tanto, se es capaz de administrar una gran dosis de agente activo en gránulos de tamaño más pequeño, por lo que el paciente no siente la molestia que produce la introducción de un gránulo grande. Cuando se administran al paciente más de un implante de acuerdo con el método anterior, los implantes se introducen preferentemente en el segundo introductor y se fuerzan a través de él con la ayuda del dilatador o un dispositivo similar que facilite la extrusión del implante desde el introductor. Cuando se administran varios implantes 45 a un paciente, se puede retirar el introductor de la incisión inicial una vez que se hayan liberado los implantes o bien se pueden expulsar todos los implantes desde el introductor antes de extraerlo. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es un gráfico que muestra la velocidad de liberación de los implantes de la técnica anterior en comparación con la velocidad de liberación de los implantes de la presente invención. 50 La figura 2 es un gráfico que muestra la velocidad de liberación de las microcápsulas encapsuladas de naltrexona con Poli-DL-láctido in vitro. adequate local anesthetic at the site where the incision will be made. The needle diameter required for the initial incision is preferably less than 5 mm and desirably between 1 and 3 mm. In an example of the invention, the diameter is 2 mm. After the initial incision has been made, the needle and the introducer are inserted into the patient's subcutaneous tissue. In this sense, it is desirable that the needle resides inside the introducer and the two are inserted into the patient as a single unit. To help penetrate the patient's subcutaneous layer, the needle preferably protrudes from the introducer such that it penetrates the epidermis of a patient before the introducer penetrates the epidermis. Alternatively, the needle and the introducer may be forming a single unit in which the needle or the central body can be removed from the introducer when inserted into a patient. When the needle and the introducer are shaped as a single unit, the introducer is preferably adapted to penetrate a patient's tissue. After inserting and placing the needle and the introducer, the introducer needle is removed, and the introducer is left in a position such that it penetrates the subcutaneous tissue. To enlarge the opening of the incision, a dilator and a larger diameter introducer are introduced through the caliber of the introducer into the subcutaneous tissue, which cracks the part of the introducer that is inside the subcutaneous tissue. The cracked introducer and the introducer and the larger diameter dilator remain in the subcutaneous tissue. An additional increase in the size of the incision opening may be necessary, depending on the size of the implant or implants to be administered. The opening of the incision is further dilated with the introduction of dilators and introducers of increasing diameter in the caliber of a smaller diameter introducer, which remains in the subcutaneous tissue. 20 The size should continue to increase until the opening of the incision is of sufficient size to receive the implant or implants. Once the opening of the incision is of sufficient size to receive the implant or implants, the last dilator is removed, but the accompanying introducer is left at the site of the subcutaneous tissue. A smaller diameter introducer containing the implant or implants is pushed through the caliber of the introducer, which had been left in the subcutaneous tissue. The dilator that accompanies the introducer containing the implant or implants is then used to push the implant or implants through the introducer into the subcutaneous tissue. In accordance with the above method, numerous implants associated with each dose of the active agent are trained to deliver a range of areas in a patient's subcutaneous tissue along an incision path. Although any number of implants can be administered by this method, preferably at least 1 to 20 implants are administered in a single way, and more preferably 2 to 15. When several implants are administered, the implants should preferably be spaced apart. For example, with an incision, a 1g granule can be disseminated in the incision area and its vicinity, another gram can be administered ahead of the incision pathway and so on until the necessary number of grams of the agent has been administered. Since subcutaneous fat behaves like a liquid, the implant or implants are not limited to staying along the incision path. The implant or implants can be manipulated from the surface with the finger to extend them around the environment. This reduces the discomfort that a single large implant would produce to the patient. In addition, a large agent dose can be administered from a single incision. The method for the introduction just described has the ability to alleviate the problems associated with the administration of medium and large implants. With this methodology it is possible to administer one or more 40 implants per incision, therefore, it is possible to administer a large dose of active agent in smaller granules, so that the patient does not feel the discomfort caused by the introduction of a large granule. When more than one implant is administered to the patient according to the above method, the implants are preferably introduced into the second introducer and forced through it with the aid of the dilator or a similar device that facilitates extrusion of the implant from the introducer. . When several implants are administered to a patient, the introducer can be removed from the initial incision once the implants have been released or all implants can be ejected from the introducer before removal. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS Figure 1 is a graph showing the release rate of prior art implants compared to the release rate of the implants of the present invention. 50 Figure 2 is a graph showing the release rate of encapsulated naltrexone microcapsules with Poly-DL-lactide in vitro.

La figura 3 es un gráfico que muestra los efectos de la presión y el recubrimiento de polímero sobre la velocidad de liberación. La figura 4 es un implante de diseño personalizado para liberar determinados agentes a la velocidad adecuada. La figura 5 es un gráfico que muestra la concentración de naltrexona en el plasma sanguíneo de ratas. Los resultados obtenidos indicaron la cantidad de agente liberada in vivo al día. Después de la implantación de los 5 comprimidos y las microcápsulas, la concentración de naltrexona en el plasma aumentó hasta un máximo de 9,2 ng/ml y 14,2 ng/ml, respectivamente. Posiblemente, se produjo una liberación brusca inicial de naltrexona desde las microcápsulas entre el día 1 y el 7. La concentración de naltrexona en el plasma era relativamente constante, lo que sugirió una velocidad de liberación de la naltrexona relativamente constante desde los comprimidos. En cambio, las microcápsulas de naltrexona mostraron una liberación del fármaco rápida a las dos semanas de la administración. 10 Esta diferencia de velocidad de liberación del fármaco se podría deber a una mayor área de superficie por unidad de volumen, y al diámetro más pequeño. La figura 6 muestra la velocidad de liberación de los implantes de naltrexona en un baño María que se espera que liberen el 0,2% de la naltrexona al día. Este gráfico muestra que el 94% de la naltrexona se liberó en aproximadamente el día 410 y que la liberación diaria total es bastante constante. 15 La figura 7 muestra la velocidad de liberación de los implantes de naltrexona en un baño María que se espera que liberen el 0,2% de la naltrexona al día. Este gráfico muestra que el 53% de la naltrexona se había liberado en la marca del día 357, y que la velocidad de liberación total es bastante constante. Las figuras 8 a 12 muestran la velocidad de liberación de los implantes de naltrexona en un baño María que se espera que liberen el 0,4% de la naltrexona al día. Los gráficos muestran que la velocidad de liberación es constante 20 durante al menos los primeros 120 días y que en unos 120 días los implantes habían liberado aproximadamente del 35 al 40% de la naltrexona. La figura 13 muestra la velocidad de liberación de los implantes de naltrexona en un baño María que se espera que liberen el 0,4% de la naltrexona al día. El gráfico muestra que el implante libera naltrexona transcurridos 200 días y que en aproximadamente 200 días había liberado sólo del 40 al 48% de la masa total del implante. 25 La figura 14 muestra la concentración de naltrexona libre en el suero sanguíneo de un paciente al que se le administraron dos implantes, cada uno con 1,8 g de naltrexona que se espera que liberen el 0,2% al día. La figura 15 muestra la concentración libre en el suero sanguíneo de un paciente al que se le administraron dos implantes, cada uno con 1,8 g de naltrexona que se espera que liberen el 0,4% al día. La figura 16 muestra la concentración libre en el suero sanguíneo de aproximadamente 11 pacientes a los que se les 30 administraron 2 implantes, cada uno con 1,8 g de naltrexona que se liberaba al 0,4% al día. La figura 17 muestra la concentración de naltrexona libre en la sangre de aproximadamente 5 pacientes, a los que se les administraron 2 implantes, cada uno con 1,8 g de naltrexona que se espera que liberen el 0,8 % al día. Este gráfico muestra que la velocidad a la que se libera la naltrexona sigue constante al cabo de 200 días. Las figuras 18 y 18a muestran la inserción de una aguja y un introductor en el tejido subcutáneo. 35 La figura 18b muestra la retirada de la aguja del introductor. Las figuras 18c a 18h muestran el aumento de tamaño de la abertura de la incisión con una serie de dilatadores e introductores. La figura 19 muestra la administración de varios implantes mediante la introducción de al menos un dilatador en un introductor que contiene uno o más implantes. 40 La figura 20 muestra un introductor que contiene implantes. MEJOR(ES) MODO(S) PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN Otras características de la presente invención se describen con más detalle en los ejemplos siguientes. Se debe entender que el alcance de la presente invención no se ve limitado por las realizaciones específicas descritas en la presente memoria, cuyo propósito es únicamente el de servir de ejemplo. 45 Figure 3 is a graph showing the effects of pressure and polymer coating on the release rate. Figure 4 is a custom designed implant to release certain agents at the proper speed. Figure 5 is a graph showing the concentration of naltrexone in the blood plasma of rats. The results obtained indicated the amount of agent released in vivo per day. After implantation of the 5 tablets and the microcapsules, the concentration of naltrexone in the plasma increased to a maximum of 9.2 ng / ml and 14.2 ng / ml, respectively. Possibly, there was an initial sudden release of naltrexone from the microcapsules between day 1 and 7. The concentration of naltrexone in the plasma was relatively constant, which suggested a relatively constant release rate of naltrexone from the tablets. In contrast, naltrexone microcapsules showed rapid drug release two weeks after administration. 10 This difference in drug release rate could be due to a larger surface area per unit volume, and the smaller diameter. Figure 6 shows the release rate of naltrexone implants in a water bath that is expected to release 0.2% of naltrexone daily. This graph shows that 94% of naltrexone was released on approximately day 410 and that the total daily release is quite constant. 15 Figure 7 shows the release rate of naltrexone implants in a water bath that is expected to release 0.2% of naltrexone daily. This graph shows that 53% of naltrexone had been released at the 357 day mark, and that the total release rate is quite constant. Figures 8 to 12 show the release rate of naltrexone implants in a water bath that is expected to release 0.4% of naltrexone daily. The graphs show that the release rate is constant 20 for at least the first 120 days and that in about 120 days the implants had released approximately 35 to 40% of the naltrexone. Figure 13 shows the release rate of naltrexone implants in a water bath that is expected to release 0.4% of naltrexone daily. The graph shows that the implant releases naltrexone after 200 days and that in approximately 200 days it had released only 40 to 48% of the total mass of the implant. 25 Figure 14 shows the concentration of free naltrexone in the blood serum of a patient who was given two implants, each with 1.8 g of naltrexone that is expected to release 0.2% per day. Figure 15 shows the free concentration in the blood serum of a patient who was given two implants, each with 1.8 g of naltrexone that is expected to release 0.4% per day. Figure 16 shows the free concentration in the blood serum of approximately 11 patients who received 2 implants, each with 1.8 g of naltrexone that was released at 0.4% daily. Figure 17 shows the concentration of free naltrexone in the blood of approximately 5 patients, who were given 2 implants, each with 1.8 g of naltrexone that is expected to release 0.8% per day. This graph shows that the speed at which naltrexone is released remains constant after 200 days. Figures 18 and 18a show the insertion of a needle and an introducer into the subcutaneous tissue. 35 Figure 18b shows the removal of the needle from the introducer. Figures 18c to 18h show the increase in size of the incision opening with a series of dilators and introducers. Figure 19 shows the administration of several implants by introducing at least one dilator into an introducer containing one or more implants. 40 Figure 20 shows an introducer containing implants. BEST MODE (S) FOR CARRYING OUT THE INVENTION Other features of the present invention are described in more detail in the following examples. It should be understood that the scope of the present invention is not limited by the specific embodiments described herein, whose purpose is solely to serve as an example. Four. Five

Ejemplos Ejemplo 1: naltrexona implantable Anteriormente, los pacientes tenían que aguantar una dosis en embolada inicial cuando se introducía por primera vez un implante, conocido habitualmente como el «efecto de aumento busco» (véase la figura 1). El trabajo clínico muestra que para que un implante de naltrexona sea eficaz, el implante debe administrar una dosis 5 equivalente de 6 a 800 µg de naloxona/hora. Como se cree que la naltrexona es el doble de eficaz que la naloxona, y que dura 8 veces más en el cuerpo (a saber, t1/2 naloxona = 1/2 hora; t1/2 naltrexona = 4 horas), una dosis de más de 40 µg/h de naltrexona podría resultar eficaz, ya que 40 µg/h está cercano a ser 1 mg/día. Por lo tanto, un implante de naltrexona de 1 g que libere el 0,1% al día debería bloquear parcialmente los receptores durante 1 a 2 años. Además, 7,2 g de naltrexona que se liberen al 0,2% al día deberían bloquear los receptores durante 2 años. 10 La presente invención permite que la naltrexona se libere de un modo fiable durante periodos mayores de 6 semanas. La preparación farmacéutica descrita en la presente memoria consigue una liberación de 0,5 a 10 mg/día y una concentración en la sangre correspondiente de 0,5 a 3 ng/ml, y se espera que sea suficiente para bloquear de 15 a 300 mg de morfina administrados por vía intravenosa. Además, las preparaciones preparadas de acuerdo con la invención pueden mantener una concentración suficiente en la sangre durante al menos 3 meses, 15 preferentemente al menos 3 años. Para conseguir una velocidad de liberación fiable durante 3 meses, un implante de 1 g necesitaría liberar de 2 a 10 mg del fármaco al día (a saber, vida útil de 100 días ≅ 3 meses). Se puede conseguir una velocidad de liberación fiable de 6 meses mediante un implante de 3,6 g que se libere a 14,4 mg/día, un implante de 2 g que se libere a 10 mg/día o un implante de 1 g que libere a 2 a 5 mg al día. Durante un periodo de 12 meses, un implante de 2 g que 20 libera de 1 a 6 mg/día tendrá una vida útil de 300 a 1000 días, a saber, aproximadamente igual a 1 a 3 años o dos implantes de 3,6 g que liberan 14,4 mg/día administrados a los 0 y 6 meses. Se puede conseguir un periodo de 18 meses con un implante de 2 a 3 g que libera de 1 a 10 mg/día o dos implantes de 3,6 g administrados a los 0 y 6 meses que liberan 14,4 mg/día y un implante de 7,2 g administrado a los 12 meses. Un implante de 3 g que libera de 0,5 a 10 mg al día puede durar 2 años o más. Dos implantes de 3,6 g administrados a los 0 y 6 meses que liberan 25 14,4 mg/día y un implante de 7,2 g administrado a los 12 meses que libera 14,4 mg/día pueden durar 2 años o más. Resultados experimentales han identificado que lo siguiente es pertinente para conseguir dichas velocidades de liberación: EXAMPLES Example 1: Implantable Naltrexone Previously, patients had to endure an initial embolized dose when an implant was first introduced, commonly known as the "seeking augmentation effect" (see Figure 1). Clinical work shows that for a naltrexone implant to be effective, the implant must administer an equivalent dose of 6 to 800 µg of naloxone / hour. As naltrexone is believed to be twice as effective as naloxone, and it lasts 8 times longer in the body (i.e., t1 / 2 naloxone = 1/2 hour; t1 / 2 naltrexone = 4 hours), a dose of more than 40 µg / h of naltrexone could be effective, since 40 µg / h is close to 1 mg / day. Therefore, a 1g naltrexone implant that releases 0.1% per day should partially block the receptors for 1 to 2 years. In addition, 7.2 g of naltrexone that is released at 0.2% per day should block the receptors for 2 years. The present invention allows naltrexone to be released reliably for periods longer than 6 weeks. The pharmaceutical preparation described herein achieves a release of 0.5 to 10 mg / day and a corresponding blood concentration of 0.5 to 3 ng / ml, and is expected to be sufficient to block 15 to 300 mg. of morphine administered intravenously. In addition, preparations prepared according to the invention can maintain a sufficient concentration in the blood for at least 3 months, preferably at least 3 years. To achieve a reliable release rate for 3 months, a 1 g implant would need to release 2 to 10 mg of the drug per day (ie, shelf life of 100 days ≅ 3 months). A reliable release rate of 6 months can be achieved by a 3.6 g implant that is released at 14.4 mg / day, a 2 g implant that is released at 10 mg / day or a 1 g implant that free at 2 to 5 mg daily. Over a period of 12 months, a 2 g implant that 20 releases from 1 to 6 mg / day will have a shelf life of 300 to 1000 days, namely approximately equal to 1 to 3 years or two 3.6 g implants which release 14.4 mg / day administered at 0 and 6 months. A period of 18 months can be achieved with a 2 to 3 g implant that releases 1 to 10 mg / day or two 3.6 g implants administered at 0 and 6 months that release 14.4 mg / day and a 7.2 g implant administered at 12 months. A 3 g implant that releases 0.5 to 10 mg per day can last 2 years or more. Two 3.6 g implants administered at 0 and 6 months that release 25 14.4 mg / day and a 7.2 g implant administered at 12 months that releases 14.4 mg / day can last 2 years or more . Experimental results have identified that the following is relevant to achieve such release rates:

1. Encapsular la naltrexona con un polímero de larga duración (Poli-DL-láctido) para formar microcápsulas de naltrexona y polímero produjo un perfil de velocidad de liberación con un pico de concentración inicial antes de 30 estabilizarse y liberarse a una velocidad relativamente constante durante más de 2 meses (véase la figura 2). La proporción de naltrexona por Poli-DL-láctido utilizada fue de 1:1. 1. Encapsulating the naltrexone with a long-lasting polymer (Poly-DL-lactide) to form naltrexone microcapsules and polymer produced a release rate profile with an initial concentration peak before being stabilized and released at a relatively constant rate during more than 2 months (see figure 2). The ratio of naltrexone to Poly-DL-lactide used was 1: 1.

2. Troquelar un comprimido a partir de las microcápsulas encapsuladas a una presión moderada y recubrir todo el implante con Poli-DL-láctido eliminó el pico de concentración inicial en la velocidad de liberación, y también aumentó la vida útil del implante (véase la figura 3). 35 2. Punching a tablet from the encapsulated microcapsules at moderate pressure and coating the entire implant with Poly-DL-lactide eliminated the initial concentration peak at release rate, and also increased the life of the implant (see figure 3). 35

3. Recubrir el comprimido una segunda vez (a saber, aumentar el grosor del recubrimiento de Poli-DL-láctido Purasorb), grosor estimado de 0,5 mm, y aumentar la presión utilizada para troquelar el comprimido ayudó a mantener un perfil de velocidad de liberación lineal así como a aumentar más la vida útil del implante (véase la figura 3). 3. Coating the tablet a second time (namely, increasing the thickness of the Purasorb Poly-DL-lactide coating), estimated thickness of 0.5 mm, and increasing the pressure used to punch the tablet helped maintain a velocity profile of linear release as well as to further increase the life of the implant (see Figure 3).

4. Se llevaron a cabo experimentos sobre los efectos del área de superficie del implante con respecto al 40 volumen del comprimido. Se demostró que al reducir la proporción del área de superficie por el volumen del comprimido se obtenía un aumento en la vida útil. Esto se ha confirmado mediante experimentos que demuestran que un implante con un diámetro de 5 mm liberaba naltrexona a una velocidad de 0,6% al día en comparación con un comprimido con un diámetro de 8 mm que liberó naltrexona a un ritmo del 0,25% al día. 4. Experiments were carried out on the effects of the implant surface area with respect to the volume of the tablet. It was shown that reducing the proportion of the surface area by the volume of the tablet resulted in an increase in the shelf life. This has been confirmed by experiments demonstrating that an implant with a diameter of 5 mm released naltrexone at a rate of 0.6% per day compared to a tablet with a diameter of 8 mm that released naltrexone at a rate of 0.25 % up to date.

5. Se aplicó otro método para formar el implante para aumentar más la vida útil de un implante. Al troquelar 5 45 comprimidos de un diámetro de 5 mm y 1 mm de altura a partir de microcápsulas encapsuladas de naltrexona y recubrir individualmente estos implantes (a saber, crear una serie de «tortitas») con Purasorb Poli DL y luego mantener unidos estos comprimidos de 1 mm de alto y, además, recubrir el lote con Poli-DL-láctido para formar un implante, la vida útil del implante era mucho mayor que la de un implante de tamaño equivalente fabricado de un gránulo. Esto se puede deber a los recubrimientos y a la reducción del área de superficie, lo que retrasa la absorción 50 a la cuarta parte (véanse la tabla 1 y la figura 3). 5. Another method was applied to form the implant to further increase the life of an implant. When punching 5 45 tablets with a diameter of 5 mm and 1 mm in height from encapsulated naltrexone microcapsules and individually coating these implants (namely, creating a series of "pancakes") with Purasorb Poli DL and then holding these tablets together 1 mm high and, in addition, coating the batch with Poly-DL-lactide to form an implant, the life of the implant was much greater than that of an implant of equivalent size made of a granule. This may be due to coatings and the reduction in surface area, which delays absorption 50 to a quarter (see Table 1 and Figure 3).

Tabla 1: Influencia de distintos procedimientos de fabricación sobre la velocidad de liberación de la naltrexona (VALORES REALES): Table 1: Influence of different manufacturing procedures on the release rate of naltrexone (REAL VALUES):

Días  Days

% liberado, presión media, sin recubrimiento de polímero % liberado, presión media, 1 recubrimiento de polímero % liberado, presión alta, 2 recubrimientos de polímero  % released, medium pressure, no polymer coating% released, medium pressure, 1 polymer coating% released, high pressure, 2 polymer coatings

0  0

0  0

0  0

0  0

1  one

26,01 2,69 0,64  26.01 2.69 0.64

2  2

34,36 4,22 1,43  34.36 4.22 1.43

4  4

42,52 7,73 *2,54  42.52 7.73 * 2.54

5  5

43,92 *9,13 3,1  43.92 * 9.13 3.1

6  6

44,75 *10,53 3,7  44.75 * 10.53 3.7

8  8

45,98 13,33 *4,73  45.98 13.33 * 4.73

9  9

*46,55 14,83 *5,24  * 46.55 14.83 * 5.24

10  10

47,12 *16,34 *5,75  47.12 * 16.34 * 5.75

11  eleven

47,79 *17,86 *6,27  47.79 * 17.86 * 6.27

15  fifteen

*48,68 *23,92 8,32  * 48.68 * 23.92 8.32

17  17

*49,13 26,95 *9,33  * 49.13 26.95 * 9.33

20  twenty

49,8 *29,76 *10,84  49.8 * 29.76 * 10.84

25  25

52,32 34,43 *13,36  52.32 34.43 * 13.36

30  30

53,79 38,05 15,9  53.79 38.05 15.9

40  40

- 42,61 21,23  - 42.61 21.23

*: Valores interpolados *: Interpolated values

7. Para eliminar el solvente orgánico del comprimido que se utilizó para el recubrimiento del comprimido, el implante recubierto se conservó a una presión que era ligeramente más baja que la presión atmosférica y durante 5 una noche en un cuarto caliente para evaporar el solvente del comprimido. El punto de evaporación del solvente era de 39 ºC y el cuarto caliente se mantuvo a 50 ºC, de tal forma que tales condiciones permitirían que cualquier solvente que permaneciese en el comprimido se evaporara durante una noche. 7. To remove the organic solvent from the tablet that was used for coating the tablet, the coated implant was stored at a pressure that was slightly lower than the atmospheric pressure and for one night in a hot room to evaporate the solvent from the tablet . The evaporation point of the solvent was 39 ° C and the hot room was maintained at 50 ° C, such that such conditions would allow any solvent remaining in the tablet to evaporate overnight.

8. Utilizar un implante duradero único tiene la desventaja de que ocasiona un dolor molesto al paciente o que posiblemente se rompa el implante si el paciente se inclina o mueve el tejido alrededor del sitio del implante. Por lo 10 tanto, el método que utiliza una serie de gránulos para conseguir la masa requerida del implante se desarrolló de modo que el implante pudiera acomodarse a cualquier movimiento del sitio del tejido circundante sin ocasionar ninguna molestia al paciente ni la rotura del implante. Esto también permite inyecciones de casetes de esferas o comprimidos en un área de tejido subcutáneo. 8. Using a single durable implant has the disadvantage that it causes annoying pain to the patient or that the implant may break if the patient leans or moves the tissue around the implant site. Therefore, the method that uses a series of granules to achieve the required mass of the implant was developed so that the implant could accommodate any movement of the surrounding tissue site without causing any discomfort to the patient or rupture of the implant. This also allows injections of spherical cassettes or tablets into an area of subcutaneous tissue.

La utilización de la técnica descrita con los implantes se comprobó mediante experimentos en el laboratorio al baño 15 María y experimentos de concentraciones en el suero de la sangre humana. Los experimentos en baño María en el The use of the technique described with the implants was verified by experiments in the laboratory in the water bath and experiments in concentrations in the serum of human blood. The experiments in a water bath in the

laboratorio demostraron que los implantes fabricados a partir de las técnicas anteriores liberaban el 0,2% al día y el 0,4% al día en una solución tamponada. Esto predice una vida útil del orden de 1 a 2 años. Los experimentos de concentraciones en el suero de las sangre humana demostraron que los implantes fabricados con las técnicas anteriores liberaban el 0,2%, el 0,4% y el 0,8% al día. Esto predice una vida útil del orden de 1 a 2 años. Ejemplo 2 5 El ejemplo siguiente demuestra cómo se puede utilizar la invención para desarrollar un implante personalizado, que puede liberar cada fármaco a una velocidad distinta de acuerdo con el diseño. La hormonoterapia sustitutiva se puede administrar actualmente por medio de apósitos transdérmicos, comprimidos orales o implantes de liberación prolongada. Las hormonas típicas utilizadas son estrógeno, progesterona y testosterona. La técnica anterior consiste en implantes individuales de dichas hormonas, que duran típicamente 10 periodos de 1 a 4 meses. Los apósitos transdérmicos tales como Estraderm típicamente tienen que reemplazarse cada 4 días. Esta vida útil es relativamente corta cuando se compara con el tiempo de tratamiento que se requiere. Otro problema asociado con los apósitos transdérmicos son los problemas encontrados por las velocidades de absorción diferentes en los diferentes tipos de piel. 15 Muy a menudo se puede utilizar politerapia hormonal en oposición a las monoterapias hormonales. En algunos casos, una combinación de hormonas puede resultar ser un método más eficaz que la hormonoterapia sustitutiva. Los comprimidos de hormonas administrados por vía oral son otra versión de la técnica anterior. Los problemas surgen de la imposibilidad de mantener los comprimidos orales. Las razones de dicho fracaso pueden atribuirse a la molestia de tener que tomar los comprimidos diariamente, olvidarse de tomar los comprimidos diariamente o 20 interrumpir el tratamiento debido al estigma emocional de tener que seguir tomando comprimidos de hormonoterapia sustitutiva. Con los métodos explicados en esta invención se puede diseñar un implante personalizado para administrar una combinación de las hormonas antes mencionadas a una velocidad adecuada para cada hormona. Tal sistema de liberación específica se puede construir en un único implante como se ilustra en la figura 4. 25 Para conseguir las distintas velocidades de liberación desde un único implante, se puede utilizar el procedimiento siguiente. Para conseguir una velocidad de liberación de: The laboratory showed that implants manufactured from the prior art released 0.2% per day and 0.4% per day in a buffered solution. This predicts a shelf life of the order of 1 to 2 years. Experiments in human blood serum concentrations demonstrated that implants manufactured with the prior art released 0.2%, 0.4% and 0.8% daily. This predicts a shelf life of the order of 1 to 2 years. Example 2 5 The following example demonstrates how the invention can be used to develop a custom implant, which can release each drug at a different rate according to the design. Substitute hormone therapy can currently be administered through transdermal dressings, oral tablets or extended-release implants. Typical hormones used are estrogen, progesterone and testosterone. The prior art consists of individual implants of said hormones, which typically last 10 periods of 1 to 4 months. Transdermal dressings such as Estraderm typically have to be replaced every 4 days. This shelf life is relatively short when compared to the required treatment time. Another problem associated with transdermal dressings are the problems encountered by different absorption rates in different skin types. 15 Very often hormonal polytherapy can be used as opposed to hormonal monotherapies. In some cases, a combination of hormones may prove to be a more effective method than replacement hormone therapy. Hormone tablets administered orally are another version of the prior art. The problems arise from the inability to keep the oral tablets. The reasons for such failure can be attributed to the inconvenience of having to take the tablets daily, forgetting to take the tablets daily or interrupting the treatment due to the emotional stigma of having to continue taking hormone replacement tablets. With the methods explained in this invention, a custom implant can be designed to deliver a combination of the aforementioned hormones at a suitable rate for each hormone. Such a specific release system can be constructed in a single implant as illustrated in Figure 4. 25 To achieve the different release rates from a single implant, the following procedure can be used. To achieve a release speed of:

● 2% al día de estrógeno ● 1% al día de progesterona Todo de un único implante 30 ● 0,5% al día de testosterona Por lo tanto, según este ejemplo, se encapsuló el estrógeno en microcápsulas preparadas de un polímero de PGA con una vida útil de 1 semana. Luego se troquelaron los comprimidos de estrógeno a la presión máxima. Entonces se recubrieron estos comprimidos con el polímero de PGA con una vida útil de 1 mes. Se encapsuló más progesterona en microcápsulas preparadas con el polímero de PGA con una vida útil de 1 mes. 35 Luego se troquelaron los comprimidos de progesterona a la presión máxima y se recubrieron con el polímero de PGA con una vida útil de 1 mes. Finalmente, se encapsuló testosterona en microcápsulas preparadas con el polímero de PGA con una vida útil de 6 meses. A continuación, el comprimido de testosterona se preparó a la presión máxima y se recubrió con un polímero de PGA con una vida útil de 6 meses. 40 Entonces, los tres implantes de hormonas se apilaron juntos recubiertos con el polímero de PGA con una vida útil de 6 meses. Con esta formulación, se puede generar un implante de acuerdo con la figura 4, en el que cada fármaco individual se libera a una velocidad idónea específica para ese fármaco. Ejemplo 3: Velocidades de liberación de la naltrexona en las ratas ● 2% a day of estrogen ● 1% a day of progesterone All of a single implant 30 ● 0.5% a day of testosterone Therefore, according to this example, the estrogen was encapsulated in microcapsules prepared from a PGA polymer with A shelf life of 1 week. The estrogen tablets were then die cut at the maximum pressure. These tablets were then coated with the PGA polymer with a shelf life of 1 month. More progesterone was encapsulated in microcapsules prepared with the PGA polymer with a shelf life of 1 month. 35 The progesterone tablets were then punched at maximum pressure and coated with the PGA polymer with a shelf life of 1 month. Finally, testosterone was encapsulated in microcapsules prepared with the PGA polymer with a shelf life of 6 months. Next, the testosterone tablet was prepared at maximum pressure and coated with a PGA polymer with a shelf life of 6 months. 40 Then, the three hormone implants were stacked together coated with the PGA polymer with a shelf life of 6 months. With this formulation, an implant according to Figure 4 can be generated, in which each individual drug is released at a specific rate suitable for that drug. Example 3: Release rates of naltrexone in rats

imagen1image 1

Para medir la concentración de naltrexona en el plasma, a las ratas se les implantaron implantes de naltrexona 45 fabricados de acuerdo con la presente invención. La figura 5 presenta los datos que muestran la concentración de naltrexona en el plasma sanguíneo de las ratas. Los resultados obtenidos indicaron la cantidad de fármaco liberado in vivo al día. Después de la implantación de los comprimidos y las microcápsulas, la concentración de naltrexona en To measure the concentration of naltrexone in plasma, rats were implanted with naltrexone implants 45 manufactured in accordance with the present invention. Figure 5 presents the data showing the concentration of naltrexone in the blood plasma of rats. The results obtained indicated the amount of drug released in vivo per day. After implantation of the tablets and microcapsules, the concentration of naltrexone in

el plasma aumentó hasta una concentración máxima de 9,2 ng/ml y 14,2 ng/ml, respectivamente. Posiblemente se produjera una liberación brusca inicial de naltrexona desde las microcápsulas entre el día 1 y el 7. La concentración de naltrexona en el plasma relativamente constante sugirió que la velocidad de liberación de la naltrexona desde los comprimidos era relativamente constante. Por el contrario, las microcápsulas de naltrexona mostraron una liberación rápida del fármaco a las dos semanas de la administración. Esta diferencia de velocidad de liberación del fármaco se 5 puede deber al área de superficie mayor por volumen de unidad, y al menor diámetro. Ejemplo 4: Experimentos en baño María con velocidades de liberación de la naltrexona La siguiente investigación en baño María se llevó a cabo para establecer que los comprimidos de naltrexona tienen una velocidad de liberación desde los implantes del 0,2% al día. Los comprimidos de 8 mm que comprenden naltrexona como el ingrediente activo fabricados de acuerdo con la 10 presente invención se sometieron a una evaluación en baño María. Los datos de estos experimentos se presentan en las figuras 6 y 7. La figura 6 muestra que el 94% de la masa de naltrexona se había liberado el día 410 y que la velocidad de liberación diaria total es bastante constante. La figura 7 muestra que el 53% de la masa de naltrexona se había liberado en la marca del día 357, y la velocidad de liberación total también era bastante constante. Obsérvese que durante un periodo correspondiente en la figura 6, la liberación total estuvo en torno al 70%. Esta 15 diferencia ilustra las diferencias entre el troquelado manual que se utilizó para producir los comprimidos utilizados en la figura 6 y el troquelado automático que se utilizó en la figura 7: la presión del troquelado en la figura 7 es mayor y es la que estamos utilizando actualmente. Por consiguiente, según los datos de la figura 7, un implante del 0,2% al día debe continuar liberando el ingrediente activo hasta la marca del día 500+. Los datos de la figura 6 muestran que en la marca del día 410 se sigue liberando 20 el agente activo. Las figuras 8 a 12 muestran la velocidad de liberación de los implantes de naltrexona en un baño María que se espera que liberen el 0,4% de naltrexona al día. Los gráficos muestran que la velocidad de liberación es constante durante al menos los primeros 120 días y, al cabo de unos 120 días, los implantes habían liberado aproximadamente del 35 al 40% del contenido de naltrexona. 25 La figura 13 muestra la velocidad de liberación de los implantes de naltrexona en un baño María que se espera que liberen el 0,4% de naltrexona al día. El gráfico muestra que el implante libera naltrexona pasados los 200 días y que al cabo de 200 días sólo había liberado aproximadamente del 40 al 48% de la masa total del implante. Ejemplo 5: Liberación de la naltrexona El ejemplo siguiente ilustra 3 tipos de implantes. Se trata de implantes que liberan el 0,2% de su masa de naltrexona 30 al día, el 0,4% al día y el 0,8% al día, todos ellos fabricados de acuerdo con la presente invención. Cuanto más lenta sea la velocidad de liberación, más tiempo durará el implante. Desde el punto de vista clínico, durante los primeros 100 días los implantes del 0,2% al día no consiguen realmente una concentración sanguínea suficientemente elevada como para bloquear completamente los deseos convulsivos y la heroinomanía; sin embargo, después de 100 días comienza a liberarse lo suficiente para bloquear los deseos compulsivos y la 35 heroinomanía. Esto se demuestra mejor en la figura 14 correspondiente a un paciente a quien se le habían implantado 2 implantes del 0,2% al día. La concentración en el suero de la sangre de los pacientes a quienes se les había implantado 2 implantes del 0,4% al día muestran una concentración buena en el suero de la sangre y, por lo tanto, una buena cobertura hasta 130 a 150 días (y probablemente más; sin embargo, sólo disponemos de datos hasta los 166 días). Estos implantes 40 ofrecen una buena cobertura durante los primeros 100+ días; no obstante, cabría esperar que se agotaran más rápido que los implantes del 0,2% al día, ya que han liberado más desde el comienzo. Esto se ilustra con las figuras 15 y 16. Los datos de implantes de 0,8% al día muestran que se consigue una buena concentración desde el comienzo (como cabía esperar de los datos del 0,4%). Cabría esperar que los pacientes con 2 implantes del 0,4% al día 45 tuvieran también una buena concentración una vez sobrepasada la marca del día 200+ según esto y los datos en baño María. Esto se resalta con la figura 17, que muestra los datos de pacientes a quienes se les habían implantado 2 implantes del 0,8% al día, en donde algunos pacientes registraban una buena concentración en la marca del día 200+. Ejemplo 6: Método de administración de la naltrexona implantable 50 The plasma increased to a maximum concentration of 9.2 ng / ml and 14.2 ng / ml, respectively. There might be an initial sudden release of naltrexone from the microcapsules between day 1 and 7. The relatively constant concentration of naltrexone in the plasma suggested that the release rate of naltrexone from the tablets was relatively constant. In contrast, naltrexone microcapsules showed a rapid release of the drug two weeks after administration. This difference in drug release rate may be due to the larger surface area per unit volume, and the smaller diameter. Example 4: Experiments in a water bath with release rates of naltrexone The following investigation in a water bath was carried out to establish that naltrexone tablets have a release rate from implants of 0.2% per day. The 8 mm tablets comprising naltrexone as the active ingredient manufactured in accordance with the present invention were subjected to an evaluation in a water bath. The data from these experiments are presented in Figures 6 and 7. Figure 6 shows that 94% of the naltrexone mass had been released on day 410 and that the total daily release rate is quite constant. Figure 7 shows that 53% of the mass of naltrexone had been released at the 357 day mark, and the total release rate was also quite constant. Note that during a corresponding period in Figure 6, the total release was around 70%. This difference illustrates the differences between the manual punching that was used to produce the tablets used in Figure 6 and the automatic punching that was used in Figure 7: the pressure of the punch in Figure 7 is higher and is what we are using currently. Therefore, according to the data in Figure 7, an implant of 0.2% per day should continue to release the active ingredient up to the 500+ day mark. The data in Figure 6 shows that the active agent is still released at the day 410 mark. Figures 8 to 12 show the release rate of naltrexone implants in a water bath that is expected to release 0.4% of naltrexone daily. The graphs show that the release rate is constant for at least the first 120 days and, after about 120 days, the implants had released approximately 35 to 40% of the naltrexone content. 25 Figure 13 shows the release rate of naltrexone implants in a water bath that is expected to release 0.4% of naltrexone daily. The graph shows that the implant releases naltrexone after 200 days and that after 200 days it had only released approximately 40 to 48% of the total mass of the implant. Example 5: Naltrexone release The following example illustrates 3 types of implants. These are implants that release 0.2% of their mass of naltrexone 30 a day, 0.4% a day and 0.8% a day, all of them manufactured in accordance with the present invention. The slower the release speed, the longer the implant will last. From the clinical point of view, during the first 100 days, 0.2% implants per day do not really achieve a high enough blood concentration to completely block convulsive desires and heroinomania; however, after 100 days he begins to free himself enough to block compulsive desires and heroinomania. This is best demonstrated in Figure 14 corresponding to a patient who had 2 implants of 0.2% per day. The concentration in the blood serum of the patients who had 2 implants of 0.4% implanted a day show a good concentration in the blood serum and, therefore, a good coverage up to 130 to 150 days (and probably more; however, we only have data up to 166 days). These 40 implants offer good coverage during the first 100+ days; however, one would expect them to run out faster than 0.2% implants a day, as they have released more since the beginning. This is illustrated by Figures 15 and 16. Implant data of 0.8% per day shows that a good concentration is achieved from the beginning (as expected from the 0.4% data). It would be expected that patients with 2 implants of 0.4% at day 45 also had a good concentration once the 200+ day mark was exceeded according to this and the data in a water bath. This is highlighted with Figure 17, which shows the data of patients who had 2 implants implanted at 0.8% per day, where some patients had a good concentration on the 200+ day mark. Example 6: Method of administration of implantable naltrexone 50

A continuación se describe un ejemplo de la presente invención, en el que el implante es naltrexona. Preferentemente, el diámetro del implante de naltrexona oscila de 5 mm a 8 mm. An example of the present invention is described below, in which the implant is naltrexone. Preferably, the diameter of the naltrexone implant ranges from 5 mm to 8 mm.

En la figura 18 y en la figura 18a, se introducen una aguja 1 y un introductor 2 en el tejido subcutáneo 3 para realizar una incisión 4 que tiene la anchura de la aguja 1 y el introductor 2. Preferentemente, el diámetro de la aguja es de 2 mm. El introductor 2 tiene un conector del introductor 5 en el extremo proximal del introductor y un calibre 6 adaptado para recibir la aguja 1. La figura 18b muestra la retirada de la aguja 1 del introductor 2, al mismo tiempo que se mantiene el introductor 2 introducido en la incisión 4 y el tejido subcutáneo. La aguja 1 tiene un cono de aguja 5 7 en el extremo proximal de la aguja. El aumento de tamaño de la abertura de la incisión 4 se puede conseguir con la introducción de un dilatador 8 y un introductor 9 de un diámetro mayor que el de la aguja y el introductor 2 en el calibre 6 del introductor 2 y a través del introductor 2, de tal modo que el introductor 2 se raja en dos piezas 10 y 11 como se muestra en las figuras 18c, 18d y 18e. Las dos piezas 10 y 11 del introductor 2 permanecen en el tejido subcutáneo. Preferentemente, el diámetro 10 del dilatador 8 es de 4 mm. Entonces se retira el dilatador 8 del introductor 9, pero el introductor 9 permanece en la incisión 4 y en el tejido subcutáneo 3. Se requiere más dilatación. Por lo tanto, en la figura 18f, se dan a conocer el dilatador 12 y el introductor 13 de mayor diámetro que el dilatador 8 y el introductor 9. Preferentemente, el diámetro del dilatador 12 es de 6 mm. Se puede conseguir aumentar más el tamaño de la abertura de la incisión 4 mediante la introducción de un dilatador 12 15 y un introductor 13 de un diámetro mayor que el del introductor 8 a través del calibre 14 del introductor 8, de tal forma que el introductor 8 se raja en dos piezas 15 y 16 tal y como se muestra en las figuras 18f y 18g. Preferentemente, el diámetro del dilatador 12 es de 6 mm. Entonces, el dilatador 12 se retira del introductor 13, pero el introductor 13 permanece en la incisión 4 y el tejido subcutáneo 3, tal y como se muestra en la figura 18h. La figura 19 muestra que la abertura de la incisión es de un tamaño suficiente para recibir el implante o implantes. 20 Se retira el último dilatador 12, pero el introductor 13 acompañante se deja en el sitio. Un introductor 17 de diámetro más pequeño en el que se puede alojar el implante o implantes 18 y que contiene el implante o implantes se empuja a través del calibre 19 del introductor 13 que se ha dejado en el sitio. Entonces, el dilatador 20 que acompaña al introductor 17 que contiene el implante o implantes se utiliza para empujar el implante o implantes 18 a través del calibre 21 del introductor 17 en el tejido subcutáneo. 25 La figura 20 muestra un introductor que contiene uno o más implantes. In Figure 18 and in Figure 18a, a needle 1 and an introducer 2 are introduced into the subcutaneous tissue 3 to make an incision 4 that is the width of the needle 1 and the introducer 2. Preferably, the diameter of the needle is 2 mm The introducer 2 has a connector of the introducer 5 at the proximal end of the introducer and a caliber 6 adapted to receive the needle 1. Figure 18b shows the withdrawal of the needle 1 from the introducer 2, while keeping the introducer 2 inserted in incision 4 and subcutaneous tissue. Needle 1 has a needle cone 5 7 at the proximal end of the needle. The enlargement of the opening of the incision 4 can be achieved with the introduction of a dilator 8 and an introducer 9 of a diameter larger than that of the needle and the introducer 2 in the caliber 6 of the introducer 2 and through the introducer 2 , so that the introducer 2 is split into two pieces 10 and 11 as shown in Figures 18c, 18d and 18e. The two pieces 10 and 11 of the introducer 2 remain in the subcutaneous tissue. Preferably, the diameter 10 of the dilator 8 is 4 mm. The dilator 8 is then removed from the introducer 9, but the introducer 9 remains in the incision 4 and in the subcutaneous tissue 3. Further dilation is required. Therefore, in Fig. 18f, dilator 12 and introducer 13 of larger diameter than dilator 8 and introducer 9 are disclosed. Preferably, the diameter of dilator 12 is 6 mm. The size of the opening of the incision 4 can be further increased by introducing a dilator 12 15 and an introducer 13 of a diameter larger than that of the introducer 8 through the gauge 14 of the introducer 8, such that the introducer 8 is split into two pieces 15 and 16 as shown in Figures 18f and 18g. Preferably, the diameter of dilator 12 is 6 mm. Then, the dilator 12 is removed from the introducer 13, but the introducer 13 remains in the incision 4 and the subcutaneous tissue 3, as shown in Figure 18h. Figure 19 shows that the opening of the incision is of sufficient size to receive the implant or implants. 20 The last dilator 12 is removed, but the accompanying introducer 13 is left in place. An introducer 17 of smaller diameter in which the implant or implants 18 can be accommodated and containing the implant or implants is pushed through the gauge 19 of the introducer 13 that has been left in place. Then, the dilator 20 that accompanies the introducer 17 containing the implant or implants is used to push the implant or implants 18 through the caliber 21 of the introducer 17 into the subcutaneous tissue. 25 Figure 20 shows an introducer containing one or more implants.

Claims (2)

REIVINDICACIONES 1.- Implante farmacéutico adaptado para la liberación prolongada de uno o varios agentes activos durante un periodo de tiempo prolongado de al menos 3 meses a una velocidad terapéutica sin una liberación brusca inicial del agente o agentes durante la administración, en donde el implante comprende: CLAIMS 1.- Pharmaceutical implant adapted for the prolonged release of one or more active agents for a prolonged period of at least 3 months at a therapeutic rate without an initial abrupt release of the agent or agents during administration, wherein the implant comprises : (i) una porción externa hecha de una o más capas de un polímero biodegradable, que permanece intacto 5 durante un periodo de tiempo de más de 3 meses cuando se coloca in situ en un paciente, al mismo tiempo que se permite que el agente activo salga del implante por difusión durante este periodo, y (i) an outer portion made of one or more layers of a biodegradable polymer, which remains intact 5 for a period of time of more than 3 months when placed in situ in a patient, while allowing the active agent exit the implant by diffusion during this period, and (ii) una porción interna que consiste en numerosas microcápsulas que consisten en un polímero biodegradable y al menos un agente activo, en la que se comprimen las microcápsulas para formar un comprimido a presión para suprimir la velocidad de liberación del agente activo desde las microcápsulas, 10 (ii) an internal portion consisting of numerous microcapsules consisting of a biodegradable polymer and at least one active agent, in which the microcapsules are compressed to form a compressed tablet to suppress the rate of release of the active agent from the microcapsules, 10 en el que el agente activo se selecciona entre uno de los siguientes: hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de sodio, hidrocloruro de clorpromazina, clozapina, mesoridazina, metiapina, reserpina, tioridazina; clordiazepóxido, diazepam, meprobamato, temazepam, codeína, fenobarbital, pentobarbital de sodio, secobarbital de sodio, testosterona y propionato de testosterona, aminoácidos esenciales; 4-aminoquinolinas, 8-aminoquinolinas, pirimetamina, mazindol, fentermina, L-dopa; atropina, bromuro de metscopolamina, 15 dextrometorfano, noscapina, alcaloides de Rauwolfia, nitroglicerina, nitratos orgánicos, pentaeritritotetranitrato, cloruro de potasio; ergotamina con y sin cafeína, alcaloides del cornezuelo hidrogenados, metanosulfato de dihidroergocristina, metanosulfonato de dihidroergocornina, metanosulfato de dihidroergokroyptina y combinaciones de los mismos; sulfito de atropina, belladona, hidrobromuro de hioscina, codeína, dihidrocodeinona, hidromorfina, petidina, morfina, naltrexona y salicilatos de naloxona, ácido acetilsalicílico, paracetamol, d-propoxifeno, 20 cefalosporinas, cloranfenicol, gentamicina, kanamicina A, kanamicina B, las penicilinas, ampicilina, estreptomicina A, antimicina A, cloropanteniol, metromidazol, oxitetraciclina, penicilina G, las tetraciclinas, mefenitoína, fenobarbital, trimetadiona, tietilperazina; clorofinazina, dimenhidrinato, difenidramina, perfenazina, tripelenamina, agentes hormonales, hidrocortisona, prednisolona, prednisona, agentes no hormonales, alopurinol, ácido acetilsalicílico, indometacina, fenilbutazona, prostaglandinas; tiotepa, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalán, clormetina, 25 metotrexato, microorganismos como Neisseria gonorrhea, Mycobacterium tuberculosis, virus del herpes (humano, tipos 1 y 2), Candida albicans, Candida tropicalis, Trichomonas vaginalis, Haemophilus vaginalis, Streptococcus ecoli del grupo B, Microplasma hominis, Hemophilus ducreyi, Calymmatobacterium granulomatis (granuloma inguinal), Lymphopatua venereum, Treponema pallidum, Brucella abortus, Brucella melitensis, Brucella suis, Brucella canis, Campylobacter fetus, Campylobacter fetus intestinalis, Leptospira pomona, Listeria monocytogenes, Brucella ovis, 30 virus del herpes equino 1, virus de la arteritis equina, virus IBR-IBP, virus de BVD-MB, Chlamydia psittaci, Trichomonas foetus, Toxoplasma gondii, Escherichia coli, Actinobacillus equuli, Salmonella abortus ovis, Salmonella abortus equi, Pseudomonas aeruginosa, Corynebacterium equi, Corynebacterium pyogenes, Actinobaccilus seminis, Mycoplasma bovigenitalium, Aspergillus fumigatus, Absidia ramosa, Trypanosoma equiperdum, Babesia caballi, Clostridium tetani y similares; anticuerpos que neutralizan los microorganismos anteriores; y ribonucleasa, 35 neuramidinasa, tripsina, glucógeno fosforilasa, lactato deshidrogenasa de esperma, hialuronidasa de esperma, adenosinatrifosfatasa, fosfatasa alcalina, fosfatasa alcalina esterasa, aminopeptidasa, tripsina, chimotripsina, amilasa, muramidasa, proteinasa acrosómica, diesterasa, ácido glutámico dehidrogenasa, ácido succínico deshidrogenasa, β-glucofosfatasa, lipasa, ATP-asa α-peptato γ-glutamilotranspeptidasa, esterol-3-β-ol-deshidrogenasa y DPN-di-aprorasa, testosterona, progesterona, dietilestilbestrol, 17-β-estradiol, estrona, etinil-40 estradiol, mestranol, noretindrona, norgestrel, diacetato de etinodiol, linestrenol, acetato de medroxiprogesterona, dimetisterona, acetato de megestrol, acetato de clormadinona, norgestimato, noretisterona, etisterona, melengestrol, noretinodrel; nonilfenoxipolioxietilenglicol, cloruro de benzetonio, clorindanol y naltrexona. 2.- Implante farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tamaño de las microcápsulas está entre 12 μm y 100 μm. 45 3.- Implante farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el tamaño de las microcápsulas está entre 30 μm y 100 μm, y en el que el agente activo es naltrexona. 4.- Implante farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el agente activo es naltrexona. 5.- Implante farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el implante 50 farmacéutico se diseña para la administración subcutánea. 6.- Implante farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que una cantidad eficaz del agente activo administrado es de 2,0 g a 10 g. wherein the active agent is selected from one of the following: aluminum hydroxide, calcium carbonate, magnesium carbonate, sodium carbonate, chlorpromazine hydrochloride, clozapine, mesoridazine, metiapine, reserpine, thioridazine; chlordiazepoxide, diazepam, meprobamate, temazepam, codeine, phenobarbital, sodium pentobarbital, secobarbital sodium, testosterone and testosterone propionate, essential amino acids; 4-aminoquinolines, 8-aminoquinolines, pyrimethamine, mazindole, phentermine, L-dopa; atropine, metscopolamine bromide, dextromethorphan, noscapine, Rauwolfia alkaloids, nitroglycerin, organic nitrates, pentaerythritotetranitrate, potassium chloride; ergotamine with and without caffeine, ergot alkaloids hydrogenated, dihydroergocristine methanesulfate, dihydroergocornin methanesulfonate, dihydroergokroyptin methanesulfate and combinations thereof; atropine sulfite, belladonna, hyoscine hydrobromide, codeine, dihydrocodeinone, hydromorphine, pethidine, morphine, naltrexone and naloxone salicylates, acetylsalicylic acid, paracetamol, d-propoxyphene, 20 cephalosporins, chloramphenicol, gentamicin, kanamycin, kanamycin, kanamycin, kanamycin, kanamycin, kanamycin, kanamycin, kanamycin, kanamycin , ampicillin, streptomycin A, antimycin A, chloropanthenol, metromidazole, oxytetracycline, penicillin G, tetracyclines, mefenitoin, phenobarbital, trimetadione, thiethylperazine; chlorofinazine, dimenhydrinate, diphenidramine, perfenazine, tripelenamine, hormonal agents, hydrocortisone, prednisolone, prednisone, non-hormonal agents, allopurinol, acetylsalicylic acid, indomethacin, phenylbutazone, prostaglandins; thiotepa, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, chlormetin, 25 methotrexate, microorganisms such as Neisseria gonorrhea, Mycobacterium tuberculosis, herpes virus (human, types 1 and 2), Candida albicans, Candida tropicalis, Trichomonas vaginalis, Haemophilus vaginalis, Streptococcus group B, Stoli , Microplasma hominis, Hemophilus ducreyi, Calymmatobacterium granulomatis (inguinal granuloma), Lymphopatua venereum, Treponema pallidum, Brucella abortus, Brucella melitensis, Brucella suis, Brucella canis, Campylobacter fetus, Campylobacter fetus intestinalis, Leptospiravis monovisa, Leptospiravis monocyte, Leptospiravis monocyte, Leptospiravis monovisa, Leptospiravis monocyte, Leptospiravis monovisa, Leptospiravis monocyte virus, Leptospiravis monovisa, Leptospiracya virus of equine herpes 1, equine arteritis virus, IBR-IBP virus, BVD-MB virus, Chlamydia psittaci, Trichomonas foetus, Toxoplasma gondii, Escherichia coli, Actinobacillus equuli, Salmonella abortus ovis, Salmonella abortus equi, Pseudomonas aeruginosa aerbainorium bacterium bacterium , Corynebacterium pyogenes, Actinobaccilus seminis, Mycoplasma bovigenitalium, Aspergill us fumigatus, Absidia ramosa, Trypanosoma equiperdum, Babesia caballi, Clostridium tetani and the like; antibodies that neutralize the previous microorganisms; and ribonuclease, 35 neuramidinase, trypsin, glycogen phosphorylase, lactate sperm dehydrogenase, sperm hyaluronidase, adenosine triphosphatase, alkaline phosphatase, alkaline phosphatase esterase, aminopeptidase, trypsin, chimotripsin, amylase, muramidase, acidic acidase, sucrosease dehydrogenase, β-glucophosphatase, lipase, ATP-asa α-peptate γ-glutamylotranspeptidase, sterol-3-β-ol-dehydrogenase and DPN-di-aprorase, testosterone, progesterone, diethylstilbestrol, 17-β-estradiol, estrone, ethinyl- 40 estradiol, mestranol, norethindrone, norgestrel, ethinodiol diacetate, linestrenol, medroxyprogesterone acetate, dimethisterone, megestrol acetate, chlormadinone acetate, norgestimate, norethisterone, etisterone, melengestrol, noretinodrel; nonylphenoxypolyoxyethylene glycol, benzetonium chloride, chlorindanol and naltrexone. 2. Pharmaceutical implant according to claim 1, wherein the size of the microcapsules is between 12 μm and 100 μm. 3. Pharmaceutical implant according to any one of claims 1 to 2, wherein the size of the microcapsules is between 30 μm and 100 μm, and wherein the active agent is naltrexone. 4. Pharmaceutical implant according to any one of claims 1 to 3, wherein the active agent is naltrexone. 5. Pharmaceutical implant according to any one of the preceding claims, wherein the pharmaceutical implant is designed for subcutaneous administration. 6. Pharmaceutical implant according to any one of the preceding claims, wherein an effective amount of the active agent administered is from 2.0 g to 10 g. 7.- Implante farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que una cantidad 7. Pharmaceutical implant according to any one of the preceding claims, wherein an amount eficaz del agente activo es de 3,6 g a 7,2 g. 8.- Implante farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que polímero biodegradable se selecciona entre uno cualquiera de poli(ácido glucólico), poli-(ácido DL-láctico), poli-(ácido L-láctico), copolímeros de lo anterior, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policarprolocatona, polidioxonona, poli(ortocarbonatos), poli(acetales), poli(ácido láctico caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido 5 glucólico caprolactona), polianhídridos y polímeros naturales que incluyen albúmina, caseína y ceras, tales como mono- y diestearato de glicerol. 9.- Implante farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el polímero biodegradable es Poli-D-L-láctido. 10.- Implante farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el polímero biodegradable es copolímero de Poli-DL-láctido/glucólido. 10 11.- Implante farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el implante farmacéutico comprende un comprimido que está recubierto con al menos una capa de polímero biodegradable. 12.- Implante farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el comprimido está recubierto con al menos dos capas o más de polímero biodegradable. 13.- Implante farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el comprimido está recubierto con al 15 menos tres capas o más de polímero biodegradable. 14.- Implante farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el implante farmacéutico comprende varios comprimidos recubiertos con al menos un recubrimiento de polímero biodegradable. 15.- Implante farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 14, en el que hay dos recubrimientos de polímero biodegradable. 20 16.- Implante farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 15, en el que hay tres recubrimientos de polímero biodegradable. 17.- Implante farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el implante farmacéutico comprende comprimidos que comprenden uno o más agentes activos, teniendo cada agente activo una velocidad de liberación diferente. 25 18.- Implante farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el grosor del recubrimiento o recubrimientos de uno o más polímeros biodegradables es de 0,001 mm a 1 mm. 19.- Implante farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el grosor del recubrimiento o recubrimientos del polímero biodegradable es de 0,01 mm a 1 mm. 20.- Implante farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el grosor del recubrimiento o 30 recubrimientos del polímero biodegradable es de 0,1 mm a 1 mm. 21.- Implante farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el grosor del recubrimiento del polímero biodegradable es de 0,6 mm. 22. Utilización de un implante farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia que el agente activo es capaz de tratar. 35 Effective of the active agent is 3.6 g to 7.2 g. 8. Pharmaceutical implant according to any one of the preceding claims, wherein biodegradable polymer is selected from any one of poly (glycolic acid), poly- (DL-lactic acid), poly- (L-lactic acid), copolymers of the foregoing, poly (aliphatic carboxylic acids), copolioxalates, polycarprolocatone, polydioxonone, poly (orthocarbonates), poly (acetals), poly (lactic acid caprolactone), polyorthoesters, poly (glycolic acid caprolactone), polyanhydrides and natural polymers they include albumin, casein and waxes, such as glycerol mono- and distearate. 9. Pharmaceutical implant according to claim 8, wherein the biodegradable polymer is Poly-D-L-lactide. 10. Pharmaceutical implant according to claim 8, wherein the biodegradable polymer is Poly-DL-lactide / glycolide copolymer. 10. Pharmaceutical implant according to any one of the preceding claims, wherein the pharmaceutical implant comprises a tablet that is coated with at least one layer of biodegradable polymer. 12. Pharmaceutical implant according to claim 11, wherein the tablet is coated with at least two or more layers of biodegradable polymer. 13. Pharmaceutical implant according to claim 11, wherein the tablet is coated with at least three or more layers of biodegradable polymer. 14. Pharmaceutical implant according to any one of the preceding claims, wherein the pharmaceutical implant comprises several tablets coated with at least one biodegradable polymer coating. 15. Pharmaceutical implant according to claim 14, wherein there are two biodegradable polymer coatings. 16. Pharmaceutical implant according to claim 15, wherein there are three biodegradable polymer coatings. 17. Pharmaceutical implant according to any one of the preceding claims, wherein the pharmaceutical implant comprises tablets comprising one or more active agents, each active agent having a different release rate. 18. Pharmaceutical implant according to any one of the preceding claims, wherein the thickness of the coating or coatings of one or more biodegradable polymers is 0.001 mm to 1 mm. 19. Pharmaceutical implant according to claim 18, wherein the thickness of the coating or coatings of the biodegradable polymer is from 0.01 mm to 1 mm. 20. Pharmaceutical implant according to claim 19, wherein the thickness of the coating or coatings of the biodegradable polymer is 0.1 mm to 1 mm. 21. Pharmaceutical implant according to claim 20, wherein the thickness of the biodegradable polymer coating is 0.6 mm. 22. Use of a pharmaceutical implant according to any one of claims 1 to 21 in the preparation of a medicament for the treatment of a medical condition that the active agent is capable of treating. 35