ES2363807T3 - DERIVATIVES OF TRIAZOLOANYLINOPIRIMIDINE FOR USE AS ANTIVIRAL AGENTS. - Google Patents

Abstract

Un derivado de quinazolina con la fórmula (Ib) o su sal farmacéuticamente aceptable: en el que: - cada R 4 es igual o diferente y representa halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; - n es 0, 1 o 2; - cada R' es igual o diferente y representa halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; y - m es 0, 1 o 2,A quinazoline derivative with the formula (Ib) or its pharmaceutically acceptable salt: wherein: - each R 4 is the same or different and represents halogen, C1-4 alkyl or C1-4 alkoxy; - n is 0, 1 or 2; - each R 'is the same or different and represents halogen, C1-4 alkyl or C1-4 alkoxy; and - m is 0, 1 or 2,

Description

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10 10

15 fifteen

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30 30

35 35

La presente invención se refiere a varios derivados de quinazolina que son útiles en el tratamiento o la prevención de una infección por flaviviridae. The present invention relates to various quinazoline derivatives that are useful in the treatment or prevention of a flaviviridae infection.

Los virus de la familia flaviviridae son pequeños, icosahédricos, con cubierta de virus que contienen un genoma de ARN sentido positivo. La familia consiste en los tres géneros, flavivirus, pestivirus y hepacivirus. The viruses of the flaviviridae family are small, icosahedral, covered with viruses that contain a positive sense RNA genome. The family consists of the three genera, flavivirus, pestivirus and hepacivirus.

Muchos de los virus de flaviviridae son importantes patógenos humanos. De hecho, el género hepacivirus incluye el virus de la hepatitis C. Sin embargo, todavía no existe un tratamiento eficaz y seguro para la infección por flaviviridae. Many of the flaviviridae viruses are important human pathogens. In fact, the genus hepacivirus includes the hepatitis C virus. However, there is still no effective and safe treatment for flaviviridae infection.

El documento WO 98/02434 describe quinazolinas como inhibidores de la proteína tirosina cinasa. Ninguno de los compuestos específicamente descritos en dicho documento lleva un grupo triazolilanilina en la posición 6. WO 98/02434 describes quinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors. None of the compounds specifically described in said document have a triazolylaniline group at position 6.

El documento WO 05/105761 describe derivados de morfolinilanilinoquinazolina que se encontraron que eran activos en la inhibición de la replicación de virus de flaviviridae. WO 05/105761 describes morpholinyl aminoquinaquinazoline derivatives that were found to be active in the inhibition of flaviviridae virus replication.

Se ha encontrado sorprendentemente ahora que los derivados de quinazolina de la fórmula (Ib) y (Ic) son activos en la replicación de la inhibición del virus de flaviviridae y son eficaces por lo tanto en el tratamiento o la prevención de una infección de flaviviridae. La presente invención proporciona por lo tanto un derivado de quinazolina de fórmula (Ib), o su sal farmacéuticamente aceptable: Surprisingly it has now been found that the quinazoline derivatives of the formula (Ib) and (Ic) are active in the replication of flaviviridae virus inhibition and are therefore effective in the treatment or prevention of a flaviviridae infection. The present invention therefore provides a quinazoline derivative of formula (Ib), or its pharmaceutically acceptable salt:

imagen1image 1

en el que: in which:

-cada R4 es igual o diferente y representa halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; -each R4 is the same or different and represents halogen, C1-4 alkyl or C1-4 alkoxy;

-n es 0, 1 o 2; -n is 0, 1 or 2;

-cada R’ es igual o diferente y representa halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; y -each R ’is the same or different and represents halogen, C1-4 alkyl or C1-4 alkoxy; Y

-m es 0, 1 o 2. -m is 0, 1 or 2.

La presente invención también proporciona un derivado de quinazolina de fórmula (Ic), o su sal farmacéuticamente aceptable: The present invention also provides a quinazoline derivative of formula (Ic), or its pharmaceutically acceptable salt:

imagen1image 1

en el que: in which:

-cada R4 es igual o diferente y representa halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; -each R4 is the same or different and represents halogen, C1-4 alkyl or C1-4 alkoxy;

-m es 1; -m is 1;

-n es 0, 1 o 2; y -n is 0, 1 or 2; Y

-R" es -A’, -Het-A’, -L-A’, -Het-L-A’, -L-Het-A’, -Het-L-Het’-A’ o -Het-L-Het’-L’ en el que: -R "is -A ', -Het-A', -L-A ', -Het-L-A', -L-Het-A ', -Het-L-Het'-A' or -Het- L-Het'-L 'in which:

-A’ representa un grupo fenilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 5 a 10 miembros o carbociclilo C3-6 que se fusiona opcionalmente a otro grupo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 5 a 10 miembros o carbociclilo C3-6; -A 'represents a phenyl, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl or C3-6 carbocyclyl group that optionally fuses to another group, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl or C3 carbocyclyl -6;

--

cada Het y Het’ es igual o diferente y representa -O-, -S- o -NR’- donde R’ es hidrógeno o alquilo C1-4; each Het and Het ’is the same or different and represents -O-, -S- or -NR’- where R’ is hydrogen or C1-4 alkyl;

--

cada L es igual o diferente y representa alquileno C1-4; y each L is the same or different and represents C1-4 alkylene; Y

--

cada L’ es igual o diferente y representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 o aminoalquilo C1-4, each L 'is the same or different and represents hydrogen or a C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 hydroxyalkyl or C 1-4 aminoalkyl group,

estando los restos fenilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en A’ no sustituidos o sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes sustituidos que son iguales o diferentes y se seleccionan de átomos de halógeno y alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxi, ciano, nitro y -NR’R", en el que cada R’ y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-4. the phenyl, heteroaryl, heterocyclyl and carbocyclyl moieties at A 'being unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituted substituents that are the same or different and are selected from halogen atoms and C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1 haloalkyl -4, C1-4 haloalkoxy, hydroxy, cyano, nitro and -NR'R ", in which each R 'and R" are the same or different and represent hydrogen or C1-4 alkyl.

Como se usa en este documento, un grupo o resto alquilo C1-6 es un grupo o resto alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos y restos alquilo C1-6 incluyen grupos y restos alquilo C1-4 tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y tbutilo. Para despejar cualquier duda, cualquiera de los dos restos alquilo están presentes en un grupo, los restos alquilo pueden ser iguales o diferentes. As used herein, a C1-6 alkyl group or moiety is a linear or branched alkyl group or moiety containing from 1 to 6 carbon atoms, for example from 1 to 4 carbon atoms. Examples of C1-6 alkyl groups and moieties include C1-4 alkyl groups and moieties such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl and t-butyl. To clear up any doubt, either of the two alkyl moieties are present in a group, the alkyl moieties may be the same or different.

Como se usa en este documento, un grupo o resto alquileno C1-4 es un grupo o resto alquileno lineal o ramificado. Los ejemplos incluyen grupos y restos metileno, n-etileno y n-propileno. As used herein, a C1-4 alkylene group or moiety is a linear or branched alkylene group or moiety. Examples include methylene, n-ethylene and n-propylene groups and moieties.

Como se usa en este documento, un halógeno es típicamente cloro, flúor, bromo o yodo y es preferiblemente cloro, bromo o flúor, más preferiblemente cloro, flúor o yodo. As used herein, a halogen is typically chlorine, fluorine, bromine or iodine and is preferably chlorine, bromine or fluorine, more preferably chlorine, fluorine or iodine.

Como se usa en este documento, un grupo alcoxi C1-6 es típicamente dicho grupo alquilo C1-6 unido a un átomo de oxígeno. Un grupo haloalquilo o haloalcoxi es típicamente dicho grupo alquilo o alcoxi sustituido por uno o más de dichos átomos de halógeno. Típicamente, está sustituido por 1, 2 o 3 de dichos átomos de halógeno. Los grupos haloalcoxi preferidos incluyen grupos alcoxi sustituidos por uno o dos átomos de cloro, más preferiblemente por un átomo de cloro. Los grupos haloalquilo particularmente preferidos incluyen -O-(CH2)3-Cl. Otros grupos haloalquilo y haloalcoxi preferidos incluyen grupos perhaloalquilo y perhaloalcoxi tales como -CX3 y -OCX3 en los que X es dicho átomo de halógeno, por ejemplo cloro y flúor. Los grupos haloalquilo particularmente preferidos son -CF3 y -CCl3. As used herein, a C1-6 alkoxy group is typically said C1-6 alkyl group attached to an oxygen atom. A haloalkyl or haloalkoxy group is typically said alkyl or alkoxy group substituted by one or more of said halogen atoms. Typically, it is substituted by 1, 2 or 3 of said halogen atoms. Preferred haloalkoxy groups include alkoxy groups substituted by one or two chlorine atoms, more preferably by a chlorine atom. Particularly preferred haloalkyl groups include -O- (CH2) 3-Cl. Other preferred haloalkyl and haloalkoxy groups include perhaloalkyl and perhaloalkoxy groups such as -CX3 and -OCX3 in which X is said halogen atom, for example chlorine and fluorine. Particularly preferred haloalkyl groups are -CF3 and -CCl3.

Como se usa en este documento, un grupo hidroxialquilo C1-4 es un grupo alquilo C1-4 sustituido por uno o más grupos hidroxi. Típicamente, está sustituido por uno, dos o tres grupos hidroxi. Preferiblemente, está sustituido por un grupo hidroxi simple. Un grupo hidroxialquilo preferido es el -(CH2)2-OH. As used herein, a C1-4 hydroxyalkyl group is a C1-4 alkyl group substituted by one or more hydroxy groups. Typically, it is substituted by one, two or three hydroxy groups. Preferably, it is substituted by a simple hydroxy group. A preferred hydroxyalkyl group is - (CH2) 2-OH.

Como se usa en este documento, un grupo aminoalquilo C1-4 es un grupo alquilo C1-4 sustituido por uno o más grupos -NR’R" en el que cada R’ y R" es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-4. Típicamente está sustituido por uno, dos o tres grupos -NR’R" en el que cada R’ y R" es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-4. Preferiblemente cada R’ y R" es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-2, más preferiblemente hidrógeno o metilo. Preferiblemente, el grupo alquilo C1-4 está sustituido por un grupo -NR’R" sencillo como se define anteriormente. Más preferiblemente, el grupo alquilo C1-4 está sustituido por un grupo N(CH3)2 sencillo. As used herein, a C1-4 aminoalkyl group is a C1-4 alkyl group substituted by one or more -NR'R "groups in which each R 'and R" is the same or different and represents hydrogen or C1 alkyl -4. It is typically substituted by one, two or three groups -NR’R "in which each R" and R "is the same or different and represents hydrogen or C1-4 alkyl. Preferably each R 'and R "is the same or different and represents hydrogen or C1-2 alkyl, more preferably hydrogen or methyl. Preferably, the C1-4 alkyl group is substituted by a simple -NR'R" group as defined above. More preferably, the C1-4 alkyl group is substituted by a simple N (CH3) 2 group.

Como se usa en este documento, un grupo o resto heteroarilo de 5 a 10 miembros es un anillo aromático monocíclico de 5 a 10 miembros, tales como un anillo de 5 o 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo, por ejemplo 1, 2 o 3 heteroátomos, seleccionados de O, S y N. Los ejemplos incluyen grupos piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirazolidinilo, pirrolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo y pirazolilo. Se prefieren los grupos furanilo, tienilo, piridilo y pirimidilo. As used herein, a 5-10 membered heteroaryl group or moiety is a 5-10 membered monocyclic aromatic ring, such as a 5 or 6 membered ring, which contains at least one heteroatom, for example 1, 2 or 3 heteroatoms, selected from O, S and N. Examples include pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, furanyl, thienyl, pyrazolidinyl, pyrrolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl and pyrazolyl groups. Furanyl, thienyl, pyridyl and pyrimidyl groups are preferred.

Como se usa en este documento, un grupo o resto heterociclilo de 5 a 10 miembros es un anillo carbocíclico C5-C10 monocíclico no aromático, saturado o insaturado, en el que uno o más, por ejemplo 1, 2 o 3, de los átomos de carbono se sustituyen con un resto seleccionado de N, O, S, S(O) y S(O)2. Típicamente, es un anillo de 5 a 6 miembros. As used herein, a 5-10 membered heterocyclyl group or moiety is a non-aromatic, saturated or unsaturated monocyclic C5-C10 carbocyclic ring, in which one or more, for example 1, 2 or 3, of the atoms Carbon are substituted with a residue selected from N, O, S, S (O) and S (O) 2. Typically, it is a 5 to 6 member ring.

Los grupos y restos heterociclilo adecuados incluyen grupos y restos pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, S-oxotiomorfolinilo, S,S-dioxo-tiomorfolinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxolanilo, 1,2-dioxaciclohexilo, 1,3-dioxaciclohexilo, 1,4-dioxaciclohexilo y pirazolinilo. Los grupos heterociclilo preferidos son los grupos piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo y 1,4-dioxaciclohexano, en particular grupos morfolinilo y 1,4-dioxaciclohexano. Suitable heterocyclyl groups and moieties include pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, thiomorpholinyl, S-oxothiomorpholinyl, S, S-dioxo-thiomorpholinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, 1,3-dioxolanyl groups and moieties dioxolanyl, 1,2-dioxacyclohexyl, 1,3-dioxacyclohexyl, 1,4-dioxacyclohexyl and pyrazolinyl. Preferred heterocyclyl groups are the piperazinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl and 1,4-dioxacyclohexane groups, in particular morpholinyl and 1,4-dioxacyclohexane groups.

Para despejar cualquier duda, aunque las definiciones anteriores de grupos heteroarilo y heterociclilo se refieren a un resto "N" que puede estar presente en el anillo, como será evidente para el químico experto el átomo N estará protonado (o llevara un sustituyente como se define anteriormente) si está unido a cada uno de los átomos de anillo adyacentes vía un enlace sencillo. To clear up any doubt, although the above definitions of heteroaryl and heterocyclyl groups refer to an "N" moiety that may be present in the ring, as will be apparent to the skilled chemist, the N atom will be protonated (or carry a substituent as defined above) if it is attached to each of the adjacent ring atoms via a single bond.

Como se usa en este documento, un resto C3-6 carbocíclico es un anillo hidrocarburo monocíclico no aromático saturado o insaturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente es un anillo saturado hidrocarburo (es decir, un resto cicloalquilo) que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. As used herein, a C3-6 carbocyclic moiety is a saturated or unsaturated non-aromatic monocyclic hydrocarbon ring having 3 to 6 carbon atoms. Preferably it is a saturated hydrocarbon ring (ie, a cycloalkyl moiety) having 3 to 6 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.

Los compuestos particularmente preferidos incluyen: Particularly preferred compounds include:

1.one.

(6-Yodo-quinazolin-4-il)-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.  (6-Iodo-quinazolin-4-yl) - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine.

2.2.

(6-terc-Butil-quinazolin-4-il)-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.  (6-tert-Butyl-quinazolin-4-yl) - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine.

3.3.

[7-(3-Cloro-propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.  [7- (3-Chloro-propoxy) -6-methoxy-quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine.

4.Four.

[6-Metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.  [6-Methoxy-7- (3-morpholin-4-yl-propoxy) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine.

5.5.

[6-(3,4-Difluoro-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.  [6- (3,4-Difluoro-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine.

6.6.

[6-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.  [6- (4-Chloro-3-fluoro-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine.

7.7.

[6-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.  [6- (3-Fluoro-4-methoxy-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine.

8.8.

[6-(4-Etoxi-3-fluoro-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.  [6- (4-Ethoxy-3-fluoro-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine.

9.9.

{6-[3-Fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-quinazolin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.  {6- [3-Fluoro-4- (2-methoxy-ethoxy) -phenyl] -quinazolin-4-yl} - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine.

10.10.

[6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.  [6- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine.

11.eleven.

[6-(3,4-Dietoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.  [6- (3,4-Diethoxy-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine.

12.12.

{6-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-fenil]-quinazolin-4-il}-(4-[1,2,4]triaaol-1-il-fenil)-amina.  {6- [4- (2-Dimethylamino-ethoxy) -phenyl] -quinazolin-4-yl} - (4- [1,2,4] triaaol-1-yl-phenyl) -amine.

13.13.

{6-[4-Piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-quinazolin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.  {6- [4-Pyridin-4-ylmethoxy) -phenyl] -quinazolin-4-yl} - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine.

14.14.

[6-(4-Morfolin-4-il-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.  [6- (4-Morpholin-4-yl-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine.

15.fifteen.

[6-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.  [6- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine .

16.16.

[6-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.  [6- (2-Methoxy-pyrimidin-5-yl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine.

17.17.

(6-Tiofen-2-il-quinazolin-4-il)-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.  (6-Thiophen-2-yl-quinazolin-4-yl) - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine.

18.18.

[6-(4-Metil-tiofen-2-il)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.  [6- (4-Methyl-thiophene-2-yl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine.

19.19.

(6-Furan-2-il-quinazolin-4-il)-(4-[1,2,4-triazol-1-il-fenil)-amina.  (6-Furan-2-yl-quinazolin-4-yl) - (4- [1,2,4-triazol-1-yl-phenyl) -amine.

20.twenty.

{6-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-3-fluoro-fenil]-quinazolin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.  {6- [4- (2-Dimethylamino-ethoxy) -3-fluoro-phenyl] -quinazolin-4-yl} - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine.

21.twenty-one.

(6-Bromo-quinazolin-4-il)-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.  (6-Bromo-quinazolin-4-yl) - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine.

22.22

N-(2-{2-Fluoro-4-[4-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamino)-quinazolin-6-il]-fenoxi}-etil)-N,N’,N’-trimetiletano-1,2-diamina.  N- (2- {2-Fluoro-4- [4- (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenylamino) -quinazolin-6-yl] -phenoxy} -ethyl) -N, N ', N'-trimethylethane-1,2-diamine.

23.2. 3.

[6-(3-Isopropoxi-4-metoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.  [6- (3-Isopropoxy-4-methoxy-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine.

24.24.

[6-(4-Fluoro-3-isopropoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.  [6- (4-Fluoro-3-isopropoxy-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine.

25.25.

{6-[3-Fluoro-4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-quinazolin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.  {6- [3-Fluoro-4- (3-pyrrolidin-1-yl-propoxy) -phenyl] -quinazolin-4-yl} - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine.

26.26.

{6-[3-Fluoro-4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-quinazolin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.  {6- [3-Fluoro-4- (3-morpholin-4-yl-propoxy) -phenyl] -quinazolin-4-yl} - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine.

27.27.

[6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(2-metil-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.  [6- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (2-methyl-4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine.

28.28.

Ácido 1-(4-{6-[3-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-quinazolin-4-ilamino}-fenil)-5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico.  1- (4- {6- [3-Fluoro-4- (2-methoxy-ethoxy) -phenyl] -quinazolin-4-ylamino} -phenyl) -5-methyl-1H- [1,2,4] acid triazol-3-carboxylic.

29.29.

Ácido 1-{4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il-amino]-fenil}-5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico.  1- {4- [6- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -quinazolin-4-yl-amino] -phenyl} -5-methyl-1 H- [1,2,4] triazole-3-carboxylic acid.

30. 30

Dimetilamida del ácido 1-{4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-ilamino]-fenil}-5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3carboxílico. 1- {4- [6- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -quinazolin-4-ylamino] -phenyl} -5-methyl-1H- [1,2,4] triazole-3-carboxylic acid dimethylamide.

31.31.

Metilamida del ácido 1-(4-{6-[3-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-quinazolin-4-ilamino}-fenil)-5-metil-1H-[1,2,4]triazol3-carboxílico.  1- (4- {6- [3-Fluoro-4- (2-methoxy-ethoxy) -phenyl] -quinazolin-4-ylamino} -phenyl) -5-methyl-1 H- [1,2, 4] triazol3-carboxylic.

32. 32

Dimetilamida del ácido 1-(4-{6-[3-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-quinazolin-4-ilamino}-fenil)-5-metil-1H[1,2,4]triazol-3-carboxílico. 1- (4- {6- [3-Fluoro-4- (2-methoxy-ethoxy) -phenyl] -quinazolin-4-ylamino} -phenyl) -5-methyl-1H [1,2,4] dimethylamide ] triazol-3-carboxylic.

33.33.

(6-Bromo-quinazolin-4-il)-(2-metil-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.  (6-Bromo-quinazolin-4-yl) - (2-methyl-4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine.

34. 3. 4.

[1-(4-{6-[3-Fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-quinazolin-4-ilamino}-fenil)-5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)-metanona. [1- (4- {6- [3-Fluoro-4- (2-methoxy-ethoxy) -phenyl] -quinazolin-4-ylamino} -phenyl) -5-methyl-1H- [1,2,4] triazol-3-yl] - (4-methylpiperazin-1-yl) -methanone.

35.35

2-Metoxi-4-[4-(4-[1,2,4]triazol-1-y-fenilamino)-quinazolin-6-il-fenol.  2-Methoxy-4- [4- (4- [1,2,4] triazol-1-y-phenylamino) -quinazolin-6-yl-phenol.

36.36.

2-Metoxi-5-[4-(4-[1,2,4]tiazol-1-il-fenilamino)-quinazolin-6-il]fenol.  2-Methoxy-5- [4- (4- [1,2,4] thiazol-1-yl-phenylamino) -quinazolin-6-yl] phenol.

37. 37.

{6-[3-Fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]quinazolin-4-il}-(2-metil-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. {6- [3-Fluoro-4- (2-methoxy-ethoxy) -phenyl] quinazolin-4-yl} - (2-methyl-4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) - amine, and its pharmaceutically acceptable salts.

Los compuestos de fórmula (Ib) y (Ic) que contienen uno o más centros quirales se pueden usar en la forma enantiomérica o diastereoisoméricamente pura, o en la forma de una mezcla de isómeros. Para despejar cualquier duda, los compuestos de fórmula (Ib) y (Ic) se pueden usar, si se desea, en la forma de solvatos. Además, para despejar cualquier duda, los compuestos de la invención se pueden usar en cualquier forma tautomérica. The compounds of formula (Ib) and (Ic) containing one or more chiral centers can be used in the enantiomeric or diastereoisomerically pure form, or in the form of a mixture of isomers. To clear up any doubt, the compounds of formula (Ib) and (Ic) can be used, if desired, in the form of solvates. In addition, to clear up any doubt, the compounds of the invention can be used in any tautomeric form.

Como se usa en este documento, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico o nítrico y ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, As used herein, a pharmaceutically acceptable salt is a salt with a pharmaceutically acceptable acid or base. Pharmaceutically acceptable acids include both inorganic acids such as hydrochloric, sulfuric, phosphoric, diphosphoric, hydrobromic or nitric acids and organic acids such as citric, fumaric, maleic, malic, ascorbic, succinic, tartaric, benzoic, acetic, methanesulfonic, ethanesulfonic acids,

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bencenosulfónico o ácido p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio) y metal alcalino térreo (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas tales como aminas de alquilo, aminas de aralquilo y aminas heterocíclicas. benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid. Pharmaceutically acceptable bases include alkali metal hydroxides (for example, sodium or potassium) and alkaline earth metal (for example, calcium or magnesium) and organic bases such as alkyl amines, aralkyl amines and heterocyclic amines.

Los compuestos de la invención se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción. En los esquemas que siguen, para una aclaración más precisa, los grupos R4 han sido omitidos (es decir, n es cero). Los compuestos análogos donde n es 1 o 2 se pueden preparar empleando un derivado de 4-triazolilanilina adecuadamente funcionalizado que lleva los sustituyentes apropiados en la posición R4. The compounds of the invention can be prepared, for example, according to the following reaction schemes. In the schemes that follow, for a more precise clarification, the R4 groups have been omitted (i.e. n is zero). Analogous compounds where n is 1 or 2 can be prepared using a suitably functionalized 4-triazolylaniline derivative that carries the appropriate substituents in the R4 position.

Con referencia al Esquema 1, la conversión de compuestos de fórmula (II) en compuestos de fórmula (I) se logra convirtiendo al grupo 4-hidroxi de compuestos de fórmula (II) en un grupo saliente adecuado (por ejemplo, cloro) usando un reactivo tal como cloruro de tionilo como disolvente con la adición de un activador catalítico (por ejemplo, dimetilformamida), y posterior reacción con 4-triazolilanilina en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo). With reference to Scheme 1, the conversion of compounds of formula (II) into compounds of formula (I) is achieved by converting the 4-hydroxy group of compounds of formula (II) into a suitable leaving group (eg, chlorine) using a reagent such as thionyl chloride as solvent with the addition of a catalytic activator (for example, dimethylformamide), and subsequent reaction with 4-triazolylaniline in a suitable solvent (for example, acetonitrile).

Con referencia al Esquema 1, la conversión de compuestos de fórmula (III) en compuestos de fórmula (II) es conocida por los expertos en la técnica, siendo realizada convenientemente con formamida como disolvente y a temperatura elevada (por ejemplo, de reflujo). With reference to Scheme 1, the conversion of compounds of formula (III) into compounds of formula (II) is known to those skilled in the art, being conveniently carried out with formamide as a solvent and at elevated temperature (eg, reflux).

Los compuestos de fórmula (I) en los que R1 es -A, -A-A’, -A-Het-A’, -A-L-A’, -A-Het-L-A’, -A-L-Het-A’, -A-Het-L-Het’A’ o -A-Het-L-Het’-L’ se pueden producir de forma alternativa por la reacción mostrada en el Esquema 2 más abajo. La reacción se lleva a cabo típicamente en presencia de ácido acético a una temperatura de aproximadamente 120°C y durante un periodo de aproximadamente 1 hora. The compounds of formula (I) in which R1 is -A, -A-A ', -A-Het-A', -AL-A ', -A-Het-L-A', -AL-Het- A ', -A-Het-L-Het'A' or -A-Het-L-Het'-L 'can alternatively be produced by the reaction shown in Scheme 2 below. The reaction is typically carried out in the presence of acetic acid at a temperature of about 120 ° C and for a period of about 1 hour.

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Los compuestos de fórmula (IV) usados como material de partida en el Esquema 2 se pueden preparar mediante una de las reacciones representadas en el Esquema 3 más abajo. En el Esquema 3, los grupos S1 y S2 pueden representar grupos protectores, tales como bencilo, que se pueden sustituir por el grupo deseado mediante métodos conocidos en la técnica siguiendo la reacción. Las desprotección se puede llevar a cabo antes o después de la conversión del compuesto de fórmula (IV) al compuesto de fórmula (I). The compounds of formula (IV) used as starting material in Scheme 2 can be prepared by one of the reactions depicted in Scheme 3 below. In Scheme 3, groups S1 and S2 can represent protecting groups, such as benzyl, which can be substituted by the desired group by methods known in the art following the reaction. Deprotection can be carried out before or after the conversion of the compound of formula (IV) to the compound of formula (I).

Con referencia al Esquema 3, el tratamiento de compuestos de fórmula (VIII) con un reactivo organometálico (VII), o el tratamiento de compuestos de fórmula (VI) con un reactivo organometálico (V), se lleva a cabo adecuadamente en un disolvente adecuado (tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, tolueno o propan-2-ol) y a una temperatura adecuada (por ejemplo, de la ambiente al reflujo). Adecuadamente, la reacción se realiza bajo catálisis de paladio (por ejemplo, 10mol% de tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (II), 10mol% de diclorobis (trifenilfosfina)paladio (0), 1mol% de cloruro de bis(benzonitrilo)paladio(II) o 0,02 mol% de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)) en presencia de una base orgánica (por ejemplo, trietilamina) o una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de sodio 2N o fosfato de potasio). Cuando el reactivo (VII) es un organoestanano (por ejemplo, M = SnBu3), cualquier experto en la técnica reconocerá la reacción como un ejemplo de un acoplamiento de Stille donde pueden ser beneficiosos otro aditivos (por ejemplo, cloruro de litio), óxido de plata y adecuadamente la reacción se realiza en tolueno y a temperatura de reflujo. Cuando el reactivo (VII) es un derivado del ácido borónico, cualquier experto en la técnica reconocerá la With reference to Scheme 3, the treatment of compounds of formula (VIII) with an organometallic reagent (VII), or the treatment of compounds of formula (VI) with an organometallic reagent (V), is suitably carried out in a suitable solvent (such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, toluene or propan-2-ol) and at a suitable temperature (for example, from ambient to reflux). Suitably, the reaction is carried out under palladium catalysis (for example, 10mol% tris (dibenzylideneacetone) dipaladium (II), 10mol% dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0), 1mol% bis (benzonitrile) palladium (II ) or 0.02 mol% tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)) in the presence of an organic base (for example, triethylamine) or an inorganic base (for example, 2N sodium carbonate or potassium phosphate). When the reagent (VII) is an organostanan (for example, M = SnBu3), any person skilled in the art will recognize the reaction as an example of a Stille coupling where other additives (for example, lithium chloride), oxide may be beneficial. of silver and suitably the reaction is carried out in toluene and at reflux temperature. When reagent (VII) is a derivative of boronic acid, any person skilled in the art will recognize the

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reacción como un ejemplo de un acoplamiento de Suzuki-Miyaura que se puede realizar adecuadamente a 60°C en propan-2-ol. reaction as an example of a Suzuki-Miyaura coupling that can be properly performed at 60 ° C in propan-2-ol.

Como cualquier experto en la técnica apreciará, el grupo X en los compuestos representados en el Esquema 3 es un grupo saliente apropiado tal como I o Br. As any person skilled in the art will appreciate, the group X in the compounds represented in Scheme 3 is an appropriate leaving group such as I or Br.

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Los materiales de partida en el anterior esquema de reacción son compuestos conocidos, o se pueden preparar por analogía con métodos conocidos. The starting materials in the above reaction scheme are known compounds, or they can be prepared by analogy with known methods.

Los compuestos de la presente invención son terapéuticamente útiles. La presente invención proporciona por lo tanto un derivado de quinazolina de fórmula (Ia) y (Ib), como se define anteriormente, o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal. También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de fórmula (Ia) y (Ib), como se define anteriormente, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables. The compounds of the present invention are therapeutically useful. The present invention therefore provides a quinazoline derivative of formula (Ia) and (Ib), as defined above, or its pharmaceutically acceptable salt, for use in the treatment of the human or animal body. A pharmaceutical composition is also provided comprising a quinazoline derivative of formula (Ia) and (Ib), as defined above, or its pharmaceutically acceptable salt, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

Dicha composición farmacéutica contiene típicamente hasta 85% en peso de un compuesto de la invención. Más típicamente, contiene hasta 50% en peso de un compuesto de la invención. Las composiciones farmacéuticas preferidas son estériles y no tienen pirógenos. Además, las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la invención contienen típicamente un compuesto de la invención que es un isómero puro sustancialmente óptico. Said pharmaceutical composition typically contains up to 85% by weight of a compound of the invention. More typically, it contains up to 50% by weight of a compound of the invention. Preferred pharmaceutical compositions are sterile and have no pyrogens. In addition, the pharmaceutical compositions provided by the invention typically contain a compound of the invention that is a pure, substantially optical isomer.

Como se explica anteriormente, los compuestos de la invención son activos contra una infección de flaviviridae. La presente invención proporciona por lo tanto el uso de un derivado de quinazolina de fórmula (Ia) y (Ib), como se define anteriormente, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la prevención de una infección por flaviviridae. También se proporciona un método para tratar un paciente que padece o es susceptible de padecer una infección por flaviviridae, cuyo método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de fórmula (Ia) y (Ib) o su sal farmacéuticamente aceptable. As explained above, the compounds of the invention are active against a flaviviridae infection. The present invention therefore provides the use of a quinazoline derivative of formula (Ia) and (Ib), as defined above, or its pharmaceutically acceptable salt, in the manufacture of a medicament for use in the treatment or prevention of a flaviviridae infection. A method is also provided for treating a patient suffering from or susceptible to a flaviviridae infection, which method comprises administering to said patient an effective amount of a quinazoline derivative of formula (Ia) and (Ib) or its pharmaceutically acceptable salt. .

La familia de flaviviridae contiene tres géneros. Estos son hepacivirus, flavivirus y pestivirus. Los compuestos de la invención son activos en el tratamiento o la prevención de una infección por hepacivirus, una infección por flavivirus The flaviviridae family contains three genera. These are hepacivirus, flavivirus and pestivirus. The compounds of the invention are active in the treatment or prevention of a hepacivirus infection, a flavivirus infection

o una infección por pestivirus. or a pestivirus infection.

Las infecciones por pestivirus típicas que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen el virus de la diarrea viral bovina, el virus de la fiebre porcina clásica y el virus de la enfermedad de la frontera. Typical pestivirus infections that can be treated with the compounds of the invention include bovine viral diarrhea virus, classical swine fever virus and borderline disease virus.

Las infecciones por flavivirus típicas que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen el virus de la fiebre amarilla, el virus de la fiebre del dengue, el virus de la encefalitis japonesa y virus de la encefalitis vectorgarrapata. Typical flavivirus infections that can be treated with the compounds of the invention include yellow fever virus, dengue fever virus, Japanese encephalitis virus and vectorgarrapata encephalitis virus.

Las infecciones por hepacivirus típicas que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen el virus de la hepatitis C. Typical hepacivirus infections that can be treated with the compounds of the invention include hepatitis C virus.

Los compuestos de la presente invención son especialmente activos contra la hepatitis C. Típicamente, dicho flavivirus es por lo tanto el virus de la hepatitis C. The compounds of the present invention are especially active against hepatitis C. Typically, said flavivirus is therefore the hepatitis C virus.

Los compuestos de la invención se pueden administrar en varias formas de administración. Por tanto, se pueden administrar oralmente, por ejemplo como comprimidos, tabletas, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos dispersables o gránulos. Los compuestos de la invención también pueden ser administrados parenteralmente, subcutáneamente, intravenosamente, intramuscularmente, intraesternalmente, transdermalmente o por técnicas de infusión. Los compuestos también pueden ser administrados como supositorios. The compounds of the invention can be administered in various forms of administration. Therefore, they can be administered orally, for example as tablets, tablets, pills, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules. The compounds of the invention can also be administered parenterally, subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intrasternally, transdermally or by infusion techniques. The compounds can also be administered as suppositories.

Los compuestos de la invención se formulan típicamente para administración con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, las formas sólidas orales pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patatas; lubricantes, p.ej sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicoles; sustancias espesantes; p.ej almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes desintegrantes, p.ej almidona, ácido algínico, alginatos o glicolato de almidón de sodio; mezclas efervescentes; colorantes; aromatizantes; agentes humectantes, tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias inactivas no tóxicas y farmacológicamente usadas en formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden ser fabricadas de forma conocida, por ejemplo, por medio de mezcla, granulación, compresión, revestimiento con azúcar, o procesos de revestimiento con películas. The compounds of the invention are typically formulated for administration with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. For example, oral solid forms may contain, together with the active compound, diluents, for example, lactose, dextrose, sucrose, cellulose, corn starch or potato starch; lubricants, eg silica, talc, stearic acid, magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycols; thickeners; eg starches, gums, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose or polyvinylpyrrolidone; disintegrating agents, eg starch, alginic acid, alginates or sodium starch glycolate; effervescent mixtures; dyes; flavorings; wetting agents, such as lecithin, polysorbates, lauryl sulfates; and, in general, non-toxic and pharmacologically inactive substances used in pharmaceutical formulations. Such pharmaceutical preparations can be manufactured in a known manner, for example, by mixing, granulation, compression, sugar coating, or film coating processes.

Las dispersiones líquidas para la administración oral pueden ser jarabes, emulsiones y suspensiones. Los jarabes pueden contener como vehículos, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol. Liquid dispersions for oral administration may be syrups, emulsions and suspensions. Syrups may contain as vehicles, for example, sucrose or sucrose with glycerin and / or mannitol and / or sorbitol.

Las suspensiones y las emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, una goma natural, agar-agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o poli(alcohol de vinilo). La suspensión o las soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, agua p.ej estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, p.ej propilenglicol, y de ser deseado, una cantidad adecuada de hidrocloruro de lidocaína. The suspensions and emulsions may contain as a vehicle, for example, a natural gum, agar-agar, sodium alginate, pectin, methylcellulose, carboxymethylcellulose, or polyvinyl alcohol. The suspension or solutions for intramuscular injections may contain, together with the active compound, a pharmaceutically acceptable carrier, eg sterile water, olive oil, ethyl oleate, glycols, eg propylene glycol, and if desired, an amount suitable lidocaine hydrochloride.

Las soluciones para inyección o infusión pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril o preferiblemente pueden estar en una forma de soluciones salinas estériles, acuosas e isotónicas. The solutions for injection or infusion may contain as a vehicle, for example, sterile water or preferably they may be in a form of sterile, aqueous and isotonic saline solutions.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar junto con agentes anti-virales conocidos. Los agentes antivirales conocidos preferidos en este aspecto son interferón y ribavirina y sus derivados, que son conocidos para el tratamiento de la hepatitis C (Clinical Microbiology Reviews, Jan, 2000, 67-82). El mencionado medicamento por lo tanto típicamente comprende además interferón o un derivado de éste y/o ribavirina o un derivado de ésta. Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: The compounds of the present invention can be used together with known anti-viral agents. Preferred known antiviral agents in this aspect are interferon and ribavirin and its derivatives, which are known for the treatment of hepatitis C (Clinical Microbiology Reviews, Jan, 2000, 67-82). Said medicament therefore typically further comprises interferon or a derivative thereof and / or ribavirin or a derivative thereof. In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising:

(a)(to)

un derivado de quinazolina de fórmula (Ia) y (Ib), como se define anteriormente, o su sal farmacéuticamente aceptable;  a quinazoline derivative of formula (Ia) and (Ib), as defined above, or its pharmaceutically acceptable salt;

(b)(b)

interferón o un derivado de éste y/o ribavirina o un derivado de ésta; y  interferon or a derivative thereof and / or ribavirin or a derivative thereof; Y

(c)(C)

un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.  a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

También se proporciona un producto que comprende: A product is also provided comprising:

(a)(to)

un derivado de quinazolina de fórmula (Ia) y (Ib), como se define anteriormente, o su sal farmacéuticamente aceptable; y  a quinazoline derivative of formula (Ia) and (Ib), as defined above, or its pharmaceutically acceptable salt; Y

(b)(b)

interferón o un derivado de éste y/o ribavirina o un derivado de ésta, para uso separado, simultáneo o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o animal.  interferon or a derivative thereof and / or ribavirin or a derivative thereof, for separate, simultaneous or sequential use in the treatment of the human or animal body.

Un derivado de interferón preferido es el PEG-interferón. Un derivado de ribavirina preferido es la viramidina. A preferred interferon derivative is PEG-interferon. A preferred ribavirin derivative is viramidine.

Además, se encuentra que los compuestos de la invención interaccionan sinérgicamente con interferón. Típicamente, por lo tanto, el componente (b) de la composición farmacéutica anterior o el producto es interferón, más típicamente un interferón tipo I, preferiblemente un interferón . In addition, it is found that the compounds of the invention interact synergistically with interferon. Typically, therefore, component (b) of the above pharmaceutical composition or the product is interferon, more typically a type I interferon, preferably a interfer interferon.

Un interferón preferido es un interferón 2b, que se pegila típicamente, por ejemplo PEG-Intron (Schering Plough Corp) o un producto de fusión de proteína tal como Albuferón (Human Genome Sciences). El interferón 2b también se puede formular para la liberación controlada. A preferred interferon is a 2b interferon, which is typically pegylated, for example PEG-Intron (Schering Plow Corp) or a protein fusion product such as Albuferon (Human Genome Sciences). Interferon b2b can also be formulated for controlled release.

Otro interferón preferido es interferón es un interferón 2a. Preferiblemente, el interferón 2a se pegila, por ejemplo Pegasys (Roche) y Roferon A (Roche). Another preferred interferon is interferon is an ón2a interferon. Preferably, the ón2a interferon is pegylated, for example Pegasys (Roche) and Roferon A (Roche).

Otro interferón preferido es el interferón 8 (Riotech). Another preferred interferon is interferon 8 (Riotech).

Otro interferón preferido es el interferón alfacon-1 (Intermune), preferiblemente el interferón alfacon-1 pegilado. Another preferred interferon is interferon alfacon-1 (Intermune), preferably pegylated interferon alfacon-1.

En otra realización, el interferón es el interferón , preferiblemente el interferón -1a. (Serono SA). In another embodiment, the interferon is interferon , preferably interferon -1a. (Serono SA).

En otra realización, el interferón es el interferón gamma (Intarcia). In another embodiment, the interferon is interferon gamma (Intarcia).

Preferiblemente, el interferón está contenido en una formulación o dispositivo que permite que el interferón se libere de forma controlada. Son ejemplos las tecnologías de implante DUROS desarrollados por ALZA Corp y la tecnología de liberación farmacéutica SABER desarrollada por Durect Corp. Preferably, the interferon is contained in a formulation or device that allows the interferon to be released in a controlled manner. Examples are the DUROS implant technologies developed by ALZA Corp and the SABER pharmaceutical release technology developed by Durect Corp.

La presente invención también proporciona el uso de un derivado de quinazolina de fórmula (Ia) y (Ib), como se define anteriormente, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la prevención de una infección por HCV por la co-administración con dicho interferón o derivado de interferón. También se proporciona el uso de dicho interferón o derivado de interferón, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la prevención de una infección por HCV, mediante la co-administración con un derivado de quinazolina de fórmula (Ia) y (Ib), como se define anteriormente, o su sal farmacéuticamente aceptable. The present invention also provides the use of a quinazoline derivative of formula (Ia) and (Ib), as defined above, or its pharmaceutically acceptable salt, in the manufacture of a medicament for use in the treatment or prevention of an infection. by HCV by co-administration with said interferon or interferon derivative. The use of said interferon or interferon derivative is also provided, in the manufacture of a medicament for use in the treatment or prevention of an HCV infection, by co-administration with a quinazoline derivative of formula (Ia) and ( Ib), as defined above, or its pharmaceutically acceptable salt.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y, cuando se desee, dicho interferón o derivado de interferón se administra a un paciente. Una dosis típica es de aproximadamente 0,01 a 100 mg por kg de peso corporal, de acuerdo con la actividad del compuesto específico, la edad, el peso y las condiciones del sujeto que se trate, el tipo y la seriedad de la enfermedad y la frecuencia y la ruta de la administración. Preferiblemente, los niveles de dosis diarios son de 0,05 a 16 mg por kilogramo de peso corporal, más preferiblemente, de 0,05 a 1,25 mg por kilogramo de peso corporal. A therapeutically effective amount of a compound of the invention and, when desired, said interferon or interferon derivative is administered to a patient. A typical dose is approximately 0.01 to 100 mg per kg of body weight, according to the activity of the specific compound, age, weight and conditions of the subject being treated, the type and severity of the disease and the frequency and route of administration. Preferably, the daily dose levels are from 0.05 to 16 mg per kilogram of body weight, more preferably, from 0.05 to 1.25 mg per kilogram of body weight.

Los compuestos de la presente invención también se pueden usar con otros agentes antivirales. Los agentes antivirales preferidos en este aspecto son ciclosporinas, interleuquina 2, interleuquina 6, interleuquina 12, RNA interferente o RNA antisentido, todos los cuales son conocidos para el tratamiento de la Hepatitis C. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar junto con otros inhibidores de las secuencias del ácido nucleico de HCV o dianas proteicas de HCV. Las dianas proteicas de HCV preferidas incluyen la serina proteasa de HCV como se ilustra por VX-950 de Vertex y SCH-503034 de Scering Plough ambos inhibidores de proteasa, polimerasa de HCV como se ilustra por HCV-796 de Wyeth, helicasa de HCV, NS4B de HCV y NS5A de HCV. Además, los compuestos de la presente invención también se pueden usar junto con inhibidores de HCV para entrar dentro de la célula o ser inhibidor de la interacción de HCV con proteínas celulares del huésped. The compounds of the present invention can also be used with other antiviral agents. Preferred antiviral agents in this aspect are cyclosporins, interleukin 2, interleukin 6, interleukin 12, interfering RNA or antisense RNA, all of which are known for the treatment of Hepatitis C. The compounds of the present invention can also be used together with other inhibitors of HCV nucleic acid sequences or HCV protein targets. Preferred HCV protein targets include HCV serine protease as illustrated by VX-950 from Vertex and SCH-503034 from Scering Plow both protease inhibitors, HCV polymerase as illustrated by HCV-796 from Wyeth, HCV helicase, NS4B of HCV and NS5A of HCV. In addition, the compounds of the present invention can also be used in conjunction with HCV inhibitors to enter the cell or be an inhibitor of the interaction of HCV with host cell proteins.

Los siguientes Ejemplos ilustran la invención. Sin embargo estos no limitan la invención de ningún modo. En cuanto a esto, es importante entender que el ensayo particular usado en la sección de los Ejemplos se diseña solo para proporcionar una indicación de actividad anti-viral. Hay muchos ensayos disponibles para determinar dicha actividad, y un resultado negativo de ningún ensayo particular no es, por lo tanto, determinante. The following Examples illustrate the invention. However, these do not limit the invention in any way. In this regard, it is important to understand that the particular assay used in the Examples section is designed only to provide an indication of anti-viral activity. There are many tests available to determine such activity, and a negative result of no particular test is therefore not decisive.

EJEMPLOS EXAMPLES

Materiales y Métodos: Materials and methods:

Todas las temperaturas son en °C. La cromatografía de capa delgada (TLC) se llevó a cabo sobre placas de plástico revestidas con Si 60G con indicador UV254 (Polygram). Todos los espectros RMN se obtuvieron a 250MHz en d6DMSO a menos que se diga otra cosa, los desplazamientos químicos se expresan en ppm, las constantes de acoplamiento aparentes (J) dadas para multiplicidades obvias. All temperatures are in ° C. Thin layer chromatography (TLC) was carried out on plastic plates coated with Si 60G with UV254 indicator (Polygram). All NMR spectra were obtained at 250 MHz in d6DMSO unless otherwise stated, chemical shifts are expressed in ppm, apparent coupling constants (J) given for obvious multiplicities.

"Concentrado" implica que los disolventes fueron eliminados in vacuo. Todos los sólidos se secaron a 40°C. "Concentrated" implies that the solvents were removed in vacuo. All solids were dried at 40 ° C.

CONDICIONES LC-MS LC-MS CONDITIONS

Las muestras se corrieron en un ZMD de MicroMass, usando electropulverización con detección iónica positiva – negativa simultánea. Columna : Synergi Hydro-RP, 30 x 4,6 mm I.D, 4m. Gradiente: de 95:5 a 5:95 v/v H2O/CH3CN Samples were run on a MicroMass ZMD, using electrospray with simultaneous positive negative ion detection. Column: Synergi Hydro-RP, 30 x 4.6 mm I.D, 4m. Gradient: from 95: 5 to 5:95 v / v H2O / CH3CN

+ 0,05% ácido fórmico sobre 4,0 min, mantenido a 3 min, vuelta a 95:5 v/v H2O/CH3CN + 0,05% ácido fórmico sobre 0,2 min y mantenido a 95:5 v/v H2O/CH3CN + 0,05% ácido fórmico sobre 3 min. + 0.05% formic acid over 4.0 min, maintained at 3 min, return to 95: 5 v / v H2O / CH3CN + 0.05% formic acid over 0.2 min and maintained at 95: 5 v / v H2O / CH3CN + 0.05% formic acid over 3 min.

Detección: PDA 250 - 340 nm. Detection: PDA 250 - 340 nm.

Caudal: 1,5 ml/min. Flow rate: 1.5 ml / min.

Todos los tiempos de retención (rt) se expresan en minutos. All retention times (rt) are expressed in minutes.

Parte experimental: Experimental part:

Intermedio 1: 2-amino-5-Yodobenzonitrilo Intermediate 1: 2-amino-5-iodobenzonitrile

Preparado por el método de A. Rosowsky & H. Chen, J. Org. Chem. 2001, 66, 7522-7526. Prepared by the method of A. Rosowsky & H. Chen, J. Org. Chem. 2001, 66, 7522-7526.

1H RMN (CDCl3) 7,64 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J 8,5, 2.5Hz), 6.53 (1H, d, J 8,5Hz), 4.66 (2H, s ancho); LC-MS rt 2.42 m/z 243 ES-. 1H NMR (CDCl3) 7.64 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J 8.5, 2.5Hz), 6.53 (1H, d, J 8.5Hz), 4.66 (2H, s width); LC-MS rt 2.42 m / z 243 ES-.

Intermedio 2: N’-(2-Ciano-4-yodo-fenil)-N,N-dimetil-formamidina Intermediate 2: N ’- (2-Cyano-4-iodo-phenyl) -N, N-dimethylformamidine

Una disolución de 2-amino-5-yodobenzonitrilo (50 g, 0,2 mol) en DMF-DMA (2,5 eq, 6 ml) se calentó a 120°C durante 2 h. El exceso de DMF-DMA se eliminó por concentración para dejar el compuesto del título como un aceite marrón viscoso (61 g, cuant.). Solidifica con reposo a 4°C. A solution of 2-amino-5-iodobenzonitrile (50 g, 0.2 mol) in DMF-DMA (2.5 eq, 6 ml) was heated at 120 ° C for 2 h. Excess DMF-DMA was removed by concentration to leave the title compound as a viscous brown oil (61 g, quant.). Solidify with rest at 4 ° C.

1H RMN (CDCl3) 7,79 (1H, d, J 1,9Hz), 7,65 (1H, dd, J 1,9, 8,5Hz), 7,57 (1H, s), 6,70 (1H, d, J 8,2Hz), 3,08 (6H, s); LC-MS rt 2,1 M/z 300 ES+ 1H NMR (CDCl3) 7.79 (1H, d, J 1.9Hz), 7.65 (1H, dd, J 1.9, 8.5Hz), 7.57 (1H, s), 6, 70 (1H, d, J 8.2Hz), 3.08 (6H, s); LC-MS rt 2.1 M / z 300 ES +

Intermedio 3: 2-amino-5-bromobenzonitrilo Intermediate 3: 2-amino-5-bromobenzonitrile

Una disolución de 2-aminobenzonitrilo (11,8g, 0,1 mol) en AcOH (120 ml) se trató con bromuro de amonio (10,3 g, 0,105 mol) y peróxido de hidrógeno (10,2 ml, 35 % en agua, 0,105 mol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aprox. 24 horas hasta que el análisis LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró para eliminar el AcOH, antes de agitar el residuo con solución de NaOH acuosa al 30 % hasta ser básico. El sólido resultante se eliminó por filtración y se lavó con agua hasta secarse. Este sólido se disolvió entonces en un exceso de DCM. La disolución se concentró hasta que comenzó la precipitación y luego se dejó reposar hasta que la cristalización se completó. El sólido resultante se eliminó por filtración y se lavó con un poco de DCM. Esto dio el compuesto deseado como un sólido blanquecino cristalino (19,2 g, 97%). A solution of 2-aminobenzonitrile (11.8g, 0.1 mol) in AcOH (120 ml) was treated with ammonium bromide (10.3 g, 0.105 mol) and hydrogen peroxide (10.2 ml, 35% in water, 0.105 mol). This mixture was stirred at room temperature for approx. 24 hours until the LCMS analysis showed that the reaction was complete. The mixture was concentrated to remove AcOH, before stirring the residue with 30% aqueous NaOH solution to be basic. The resulting solid was filtered off and washed with water to dry. This solid was then dissolved in an excess of DCM. The solution was concentrated until precipitation began and then allowed to stand until crystallization was complete. The resulting solid was removed by filtration and washed with a little DCM. This gave the desired compound as an off-white crystalline solid (19.2 g, 97%).

1H RMN 7,61 (1H, d, J 2,5Hz), 7,43 (1H, dd, J 9, 2,5Hz), 6,75 (1H, d, J 9Hz), 6,28 (2H, s ancho); LC-MS rt 2,24 Intermedio 4: N’-(4-bromo-2-ciano-fenil)-N,N-dimetil-formamidina 1H NMR 7.61 (1H, d, J 2.5Hz), 7.43 (1H, dd, J 9, 2.5Hz), 6.75 (1H, d, J 9Hz), 6.28 ( 2H, wide s); LC-MS rt 2.24 Intermediate 4: N ’- (4-bromo-2-cyano-phenyl) -N, N-dimethylformamidine

Una disolución de 2-amino-5-bromobenzonitrilo (10,25 g, 52 mmol) en DMF-DMA (20 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió y concentró hasta secarse antes de triturar con t-butil-metil-éter (TBME) (10 ml). Después se añadió petróleo (30 ml) y el sólido se molió, y se dejó reposar durante 1 hora. El producto sólido se filtró y se lavó con TBME/petróleo (1:2) para proporcionar un sólido cristalino (11,95 g, 91,2 %). A solution of 2-amino-5-bromobenzonitrile (10.25 g, 52 mmol) in DMF-DMA (20 ml) was heated at reflux for 1 hour. The mixture was cooled and concentrated to dry before triturating with t-butyl methyl ether (TBME) (10 ml). Then oil (30 ml) was added and the solid was ground, and allowed to stand for 1 hour. The solid product was filtered and washed with TBME / petroleum (1: 2) to provide a crystalline solid (11.95 g, 91.2%).

1H RMN (CDCl3) 7,55 (1H, d, J 2Hz), 7,51 (1H, s), 7,41 (1H, dd, J 2, 9Hz), 6,75 (1H, d, J 9Hz), 3,01 (6H, s); LC-MS rt 1,95 m/z 252/254 ES-. 1H NMR (CDCl3) 7.55 (1H, d, J 2Hz), 7.51 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J 2, 9Hz), 6.75 (1H, d, J 9Hz), 3.01 (6H, s); LC-MS rt 1.95 m / z 252/254 ES-.

Intermedio 5: 2-Amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo Intermediate 5: 2-Amino-5- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -benzonitrile

Una mezcla de Pd Cl2 (dppf) (3,35 g), acetato de potasio (12,07 g) y bis(pinacolato)boro (12,48 g) en DMF seco (80 ml) se trató con el Intermedio 1 (10 g) y se calentó a 80 ° durante 4 h. La mezcla enfriada se dividió entre agua (400 ml) y DCM (400 ml). La fase acuosa se extrajo después con DCM (2 x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (90 g, MPLC) con EtOAc al 10-30 % en petróleo como eluyente. Las concentración de las fracciones que contiene el producto y la trituración con más petróleo dio el producto deseado como un sólido blanco (6,91 g, 69 %) A mixture of Pd Cl2 (dppf) (3.35 g), potassium acetate (12.07 g) and bis (pinacolato) boron (12.48 g) in dry DMF (80 ml) was treated with Intermediate 1 ( 10 g) and heated at 80 ° for 4 h. The cooled mixture was partitioned between water (400 ml) and DCM (400 ml). The aqueous phase was then extracted with DCM (2 x 100 ml) and the combined organic phases were dried and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (90 g, MPLC) with 10-30% EtOAc in oil as eluent. Concentration of the fractions contained in the product and trituration with more oil gave the desired product as a white solid (6.91 g, 69%)

1H RMN (CDCl3) 7,87 (1H, s), 7,72 (2H, d, J 8,21), 6,7 (1H, d, J 8,2Hz), 4.57 (2H, s ancho), 1,31 (12H, s); LC-MS rt 2,84 m/z 244 ES+. 1H NMR (CDCl3) 7.87 (1H, s), 7.72 (2H, d, J 8.21), 6.7 (1H, d, J 8.2Hz), 4.57 (2H, wide s ), 1.31 (12H, s); LC-MS rt 2.84 m / z 244 ES +.

Intermedio 6: N’-[2-Ciano-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-N,N-dimetil-formamidina Intermediate 6: N ’- [2-Cyano-4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -phenyl] -N, N-dimethyl-formamidine

Una suspensión del Intermedio 5 (750 mg) en DMF-DMA (1ml) se calentó a 100°C bajo N2 durante 30 min, luego se enfrió a rt. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por SPE en gel de sílice (5 g) con EtOAc/petróleo al 10% como eluyente. Esto dio el compuesto del título como un aceite claro que cristalizó con reposo (915 mg, 100 %). A suspension of Intermediate 5 (750 mg) in DMF-DMA (1ml) was heated at 100 ° C under N2 for 30 min, then cooled to rt. The solvent was removed and the residue was purified by SPE on silica gel (5 g) with 10% EtOAc / petroleum as eluent. This gave the title compound as a clear oil that crystallized on standing (915 mg, 100%).

1H RMN (CDCl3) 7,98 (1H, s), 7,817 (1H, d, J 8,2Hz), 7,62 (1H, s), 6,92 (1H, d, J 7,6Hz), 3,1 (3H, s), 3,07 (3H, s), 1,33 (12H, s); LC-MS rt 2,73m/z 300 ES+ 1H NMR (CDCl3) 7.98 (1H, s), 7.817 (1H, d, J 8.2Hz), 7.62 (1H, s), 6.92 (1H, d, J 7.6Hz), 3 , 1 (3H, s), 3.07 (3H, s), 1.33 (12H, s); LC-MS rt 2,73m / z 300 ES +

Intermedio 7: 4-(4-Yodo-fenoximetil)-piridina Intermediate 7: 4- (4-Iodine-phenoxymethyl) -pyridine

Una mezcla de 4-yodofenol (1 g) K2CO3 (en polvo, 1,88 g) y cloruro de 4-picolilo (822 mg) en acetona (15 ml) se calentó a reflujo durante 16 h. Se añadió una porción más de cloruro de 4-picolilo (411 mg) y el calentamiento continuó durante 6 h. Se enfrió, filtró y el filtrado se adsorbió sobre sílice y se purificó por MPLC (35 g Si, 10-50 % EtOAc en elución con gradiente de petróleo durante 30 min). Esto dio, en la concentración, un sólido blanco (710 mg, 50 %). A mixture of 4-iodophenol (1 g) K2CO3 (powder, 1.88 g) and 4-picolyl chloride (822 mg) in acetone (15 ml) was heated at reflux for 16 h. A further portion of 4-picolyl chloride (411 mg) was added and heating continued for 6 h. It was cooled, filtered and the filtrate was adsorbed on silica and purified by MPLC (35 g Si, 10-50% EtOAc in oil gradient elution for 30 min). This gave, in concentration, a white solid (710 mg, 50%).

1H RMN (CDCl3) 8,64 (2H, d, J 5,69Hz), 7,6 (2H, d, J 8,85Hz), 7,35 (2H, d, J 5,69Hz), 6,76 (2H, d, J 8,85Hz), 5,08 (2H, s). 1H NMR (CDCl3) 8.64 (2H, d, J 5.69Hz), 7.6 (2H, d, J 8.85Hz), 7.35 (2H, d, J 5.69Hz), 6 , 76 (2H, d, J 8.85Hz), 5.08 (2H, s).

Intermedio 8: 4-Bromo-1,2-dietoxi-benceno Intermediate 8: 4-Bromo-1,2-diethoxybenzene

A una mezcla muy agitada de dietoxibenceno (500 mg) y bromuro de amonio (323 mg, 1,1 eq) en MeCN (20 ml) se añadió oxona (2,03 g, 1,1 eq). Esta suspensión se agitó a rt durante 4 h, después la suspensión se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (723 mg,> 90 %) que se usó sin otra purificación. To a very stirred mixture of diethoxybenzene (500 mg) and ammonium bromide (323 mg, 1.1 eq) in MeCN (20 ml) was added oxone (2.03 g, 1.1 eq). This suspension was stirred at rt for 4 h, then the suspension was filtered and the filtrate was concentrated to give the title compound (723 mg,> 90%) which was used without further purification.

1H RMN (CDCl3) 6,98 (2H, m), 6,73 (1H, d, J 8,85Hz), 4,05 (4H, m), 1,44 (6H, m); LC-MS rt 2,48 m/z 279 ES+. 1H NMR (CDCl3) 6.98 (2H, m), 6.73 (1H, d, J 8.85Hz), 4.05 (4H, m), 1.44 (6H, m); LC-MS rt 2.48 m / z 279 ES +.

Intermedio 9: 4-Bromo-1-(2-bromoetoxi)-2-fluorobenceno Intermediate 9: 4-Bromo-1- (2-bromoethoxy) -2-fluorobenzene

A una disolución agitada de 4-bromo-2-fluorofenol (3,5 g, 18,3 mmol, 1eq), 2-bromoetanol (3,44 g, 27,5 mmol, 1,5eq) y trifenilfosfina (7,21 g, 27,5 mmol, 1,5eq) en THF (50 mL) a 0°C, bajo nitrógeno, se añadió DEAD (4,78 g, 27,5 mmol, 1,5eq) a gotas mediante una jeringuilla. La reacción se dejó calentar entonces a temperatura ambiente. Después de 2h la reacción se concentró hasta el secado in vacuo y el residuo blanquecino se situó en lo alto de una almohadilla corta de sílice y se lavó con 9:1 éter de petróleo:EtOAc (3 x 50 mL). El filtrado se concentró para dar el compuesto del título como un aceite claro (5,28 g, 97%). To a stirred solution of 4-bromo-2-fluorophenol (3.5 g, 18.3 mmol, 1eq), 2-bromoethanol (3.44 g, 27.5 mmol, 1.5eq) and triphenylphosphine (7.21 g, 27.5 mmol, 1.5eq) in THF (50 mL) at 0 ° C, under nitrogen, DEAD (4.78 g, 27.5 mmol, 1.5eq) was added dropwise by syringe. The reaction was then allowed to warm to room temperature. After 2h the reaction was concentrated to drying in vacuo and the off-white residue was placed on top of a short pad of silica and washed with 9: 1 petroleum ether: EtOAc (3 x 50 mL). The filtrate was concentrated to give the title compound as a clear oil (5.28 g, 97%).

1H-NMR (DMSO-d6), 3,57 (t, 2H), 4,26 (t, 2H), 6,80 (m,1H), 7,12 (m, 1H), 7,19 (m, 1H). LC-MS rt 2,90 m/z no ion. 1H-NMR (DMSO-d6), 3.57 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.19 (m , 1 HOUR). LC-MS rt 2.90 m / z non ion.

Intermedio 10: N-[2-(4-bromo-2-fluorofenoxi)etil]-N’,N’,N’-trimetiletano-1,2-diamina Intermediate 10: N- [2- (4-bromo-2-fluorophenoxy) ethyl] -N ’, N’, N’-trimethylethane-1,2-diamine

Una mezcla del Intermedio 9 (3g, 10 mmol, 1eq), N,N,N’-trimetiletilendiamina (1,54 g, 15 mmol, 1,5eq) y carbonato de potasio (2,09 g, 15 mmol), 1,5eq) en acetona se calentó a reflujo. Después de 16h la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se filtró. El filtrado se concentró in vacuo para dar un jarabe naranja palo. El jarabe se purificó por cromatografía de columna de destello, eluyendo inicialmente con CH2Cl2 100% y luego 100:8:1 CH2Cl2:EtOH:NH3, El compuesto del título se aisló como un jarabe naranja palo (2,24 g, 70%). Rf = 0,12 (100:8:1 CH2Cl2:EtOH:NH3). A mixture of Intermediate 9 (3g, 10 mmol, 1eq), N, N, N'-trimethylethylenediamine (1.54 g, 15 mmol, 1.5eq) and potassium carbonate (2.09 g, 15 mmol), 1 , 5eq) in acetone was heated to reflux. After 16h the reaction was allowed to cool to room temperature and then filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give a stick orange syrup. The syrup was purified by flash column chromatography, initially eluting with 100% CH2Cl2 and then 100: 8: 1 CH2Cl2: EtOH: NH3, The title compound was isolated as a stick orange syrup (2.24 g, 70%) . Rf = 0.12 (100: 8: 1 CH2Cl2: EtOH: NH3).

1H-NMR (DMSO-d6) 2,41 (s, 3H), 2,57 (s, 6H), 2,82 (m, 4H), 2,91 (t, 2H), 4,14 (t, 2H), 6,89 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,27 (m, 1H). LC-MS rt 1,79 m/z 320 ES+. 1H-NMR (DMSO-d6) 2.41 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), 2.82 (m, 4H), 2.91 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 6.89 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.27 (m, 1H). LC-MS rt 1.79 m / z 320 ES +.

Intermedio 11: N’-(3-ciano-4’-{2-[(2-dimetilaminoetil)metilamino]etoxi}-3’-fluorobifenil-4-il)-N,N-dimetilformamidina Intermediate 11: N ’- (3-cyano-4’ - {2 - [(2-dimethylaminoethyl) methylamino] ethoxy} -3’-fluorobiphenyl-4-yl) -N, N-dimethylformamidine

Una mezcla del Intermedio 10 (950 mg, 2,98 mmol), 1eq), bis(pinacolato)diboro (1,51 g, 5,95 mmol, 2eq), acetato de potasio (1,02g, 10,43 mmol), 3,5eq) y PdCl2(dppf)2CH2Cl2 (245 mg, 0,30 mol, 0,1eq) en DMF (10 mL) se calentó a 80°C, bajo nitrógeno. Después de 16h la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró in vacuo para dar un residuo marrón. El residuo se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) y los extractos se combinaron y concentraron in vacuo hasta el secado para dar un aceite marrón (1,09g). Una mezcla del aceite (1,09g), N’-(2ciano-4-yodofenil)-N,N-dimetilformamida (811 mg, 2,71 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (162 mg, 0,14 mmol) en DME (10 mL) y una solución de Na2CO3 acuosa saturada (5 mL) se calentó a reflujo. Después de 20h la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se concentró in vacuo para dar un residuo marrón. El residuo se purificó por cromatografía de columna de destello eluyendo con 800:8:1, 200:8:1 y 100:8:1 CH2Cl2:EtOH:NH3, El compuesto del título se aisló como un aceite marrón palo (273 mg, 22%). Rf= 0,08 (100:8:1 CH2Cl2:EtOH:NH3). A mixture of Intermediate 10 (950 mg, 2.98 mmol), 1eq), bis (pinacolato) diboro (1.51 g, 5.95 mmol, 2eq), potassium acetate (1.02g, 10.43 mmol) , 3.5eq) and PdCl2 (dppf) 2CH2Cl2 (245 mg, 0.30 mol, 0.1eq) in DMF (10 mL) was heated at 80 ° C, under nitrogen. After 16h the reaction was allowed to cool to room temperature and concentrated in vacuo to give a brown residue. The residue was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) and the extracts were combined and concentrated in vacuo to drying to give a brown oil (1.09g). A mixture of the oil (1.09g), N '- (2ciano-4-iodophenyl) -N, N-dimethylformamide (811 mg, 2.71 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (162 mg, 0.14 mmol) in DME (10 mL) and a solution of saturated aqueous Na2CO3 (5 mL) was heated to reflux. After 20h the reaction was allowed to cool to room temperature and then concentrated in vacuo to give a brown residue. The residue was purified by flash column chromatography eluting with 800: 8: 1, 200: 8: 1 and 100: 8: 1 CH2Cl2: EtOH: NH3, The title compound was isolated as a brown stick oil (273 mg, 22%) Rf = 0.08 (100: 8: 1 CH2Cl2: EtOH: NH3).

1H-NMR (DMSO-d6) 2,20 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,41 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,61 (m, 1H). LC-MS rt 1,86 m/z 412 ES+. 1H-NMR (DMSO-d6) 2.20 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.41 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 4.11 (t, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7, 58 (m, 2H), 7.61 (m, 1H). LC-MS rt 1.86 m / z 412 ES +.

Intermedio 12: 2-Metoxi-5-bromofenol Intermediate 12: 2-Methoxy-5-bromophenol

Preparado por el método de Meyers y Snyder, J. Org. Chem, 1993, 58, 1, 42. Prepared by the method of Meyers and Snyder, J. Org. Chem, 1993, 58, 1, 42.

1H RMN (CDCl3) 7,00 (1H, d, J 2,25Hz), 6,90 (1H, dd, J 8,5, 2,25Hz), 6,66 (1H, d, J 8,75Hz), 5,57 (1H, s), 3,81 (3H, s) 1H NMR (CDCl3) 7.00 (1H, d, J 2.25Hz), 6.90 (1H, dd, J 8.5, 2.25Hz), 6.66 (1H, d, J 8.75Hz) , 5.57 (1H, s), 3.81 (3H, s)

Intermedio 13: 5-Bromo-2-fluorofenol Intermediate 13: 5-Bromo-2-fluorophenol

Preparado por el método de M Elliott, N Janes & B Khambay, documento GB2187731, Prepared by the method of M Elliott, N Janes & B Khambay, document GB2187731,

1H RMN (CDCl3) 7,08 (1H, m), 6,89 (2H, m), 5,14 (1H, s) 1 H NMR (CDCl 3) 7.08 (1 H, m), 6.89 (2 H, m), 5.14 (1 H, s)

Intermedio 14: 4-Bromo-2-isopropoxi-1-metoxi-benceno Intermediate 14: 4-Bromo-2-isopropoxy-1-methoxy-benzene

A una disolución del Intermedio 12 (279 mg, 1,37 mmol) en DMF (5ml) se añadió carbonato de potasio (945 mg, 6,85 mmol) y 2-yodopropano (684Pl, 6,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante unas 4hr. El análisis por LCMS mostró un 20% del fenol de partida restante de modo que se añadió otra porción de 2-yodopropano (684Pl, 6,85 mmol) y la mezcla se agitó a 90°C toda la noche. To a solution of Intermediate 12 (279 mg, 1.37 mmol) in DMF (5ml) was added potassium carbonate (945 mg, 6.85 mmol) and 2-iodopropane (684Pl, 6.85 mmol). The reaction mixture was stirred at 90 ° C for about 4hr. LCMS analysis showed 20% of the remaining starting phenol so that another portion of 2-iodopropane (684Pl, 6.85 mmol) was added and the mixture was stirred at 90 ° C overnight.

El análisis LC-MS mostró el consumo de todo el fenol de partida de modo que la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con agua (50ml) y se extrajo en acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron bajo presión reducida proporcionando un aceite marrón oscuro (294 mg, 87%). LC-MS analysis showed the consumption of all the starting phenol so that the reaction mixture was filtered and the filtrate was diluted with water (50ml) and extracted in ethyl acetate three times. The combined extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure to provide a dark brown oil (294 mg, 87%).

1H RMN (D6-DMSO) 6,93 (2H, m), 6,68 (1H, d, J 8,75Hz), 4,43 (1H, m), 3,75 (3H, s), 1,31 (6H, d, J 6Hz); LC-MS rt 2,80. 1H NMR (D6-DMSO) 6.93 (2H, m), 6.68 (1H, d, J 8.75Hz), 4.43 (1H, m), 3.75 (3H, s), 1, 31 (6H, d, J 6Hz); LC-MS rt 2.80.

Intermedio 15: 4-Bromo-1-fluoro-2-isopropoxi-benceno Intermediate 15: 4-Bromo-1-fluoro-2-isopropoxy-benzene

A una disolución del Intermedio 13 (262 mg, 1,37 mmol) en DMF (5ml) se añadió carbonato de potasio (945 mg, 6,85 mmol) y 2-yodopropano (684Pl, 6,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante unas 4hr. El análisis por LCMS mostró 20% del fenol de partida restante de modo que se añadió otra porción de 2-yodopropano (684Pl, 6,85 mmol) y la mezcla se agitó a 90°C toda la noche. El análisis por LCMS mostró el consumo de todo el fenol de partida de modo que la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con agua (50ml) y se extrajo en acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron bajo presión reducida proporcionando un aceite marrón oscuro (274 mg, 86%). To a solution of Intermediate 13 (262 mg, 1.37 mmol) in DMF (5ml) was added potassium carbonate (945 mg, 6.85 mmol) and 2-iodopropane (684Pl, 6.85 mmol). The reaction mixture was stirred at 90 ° C for about 4hr. LCMS analysis showed 20% of the remaining starting phenol so that another portion of 2-iodopropane (684Pl, 6.85 mmol) was added and the mixture was stirred at 90 ° C overnight. LCMS analysis showed the consumption of all the starting phenol so that the reaction mixture was filtered and the filtrate was diluted with water (50ml) and extracted into ethyl acetate three times. The combined extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure to provide a dark brown oil (274 mg, 86%).

1H RMN (D6-DMSO) 7,00 (1H, dd, J 2,25Hz), 6,92 (2H, m), 4,45 (1H, m), 1,30 (6H, d, J 6,25Hz) LC-MS rt 2,93 1H NMR (D6-DMSO) 7.00 (1H, dd, J 2.25Hz), 6.92 (2H, m), 4.45 (1H, m), 1.30 (6H, d, J 6, 25Hz) LC-MS rt 2.93

Intermedio 16: 4-Amino-3’-isopropoxi-4’-metoxi-bifenil-3-carbonitrilo Intermediate 16: 4-Amino-3’-isopropoxy-4’-methoxy-biphenyl-3-carbonitrile

A una disolución del Intermedio 14 (294 mg, 1,2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) se añadió el Intermedio 5 (439 mg, 1,8 mmol) seguido por carbonato sódico ac. sat. (2 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (139 mg, 0,12 mmol). Esta mezcla de reacción se agitó a 80°C toda la noche. El análisis LCMS mostró el consumo del material de partida de modo que la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo en diclorometano tres veces. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron bajo presión reducida. La cromatografía de columna (gradiente 0 - 50% EtOAc en éter de petróleo) produjo el producto deseado como un sólido amarillo (137 mg, 40%). To a solution of Intermediate 14 (294 mg, 1.2 mmol) in dimethoxyethane (4 ml), Intermediate 5 (439 mg, 1.8 mmol) was added followed by aq sodium carbonate. sat. (2 ml) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (139 mg, 0.12 mmol). This reaction mixture was stirred at 80 ° C overnight. The LCMS analysis showed the consumption of the starting material so that the reaction mixture was diluted with water and extracted in dichloromethane three times. The combined extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. Column chromatography (gradient 0-50% EtOAc in petroleum ether) yielded the desired product as a yellow solid (137 mg, 40%).

1H RMN (CDCl3) 7,47 (2H, m), 6,94 (2H, m), 6,87 (1H, d, J 9Hz), 6,75 (1H, d, J 8,5Hz), 4,55 (1H, quin, J 6,25Hz), 4,37 (2H, s), 3,81 (3H, s), 1,34 (6H, d, J 6,25 Hz); LC-MS rt 2,70 1H NMR (CDCl3) 7.47 (2H, m), 6.94 (2H, m), 6.87 (1H, d, J 9Hz), 6.75 (1H, d, J 8.5Hz), 4 , 55 (1H, quin, J 6.25Hz), 4.37 (2H, s), 3.81 (3H, s), 1.34 (6H, d, J 6.25 Hz); LC-MS rt 2.70

Intermedio 17: 4-Amino-4’-fluoro-3’-isopropoxi-bifenil-3-carbonitrilo Intermediate 17: 4-Amino-4’-fluoro-3’-isopropoxy-biphenyl-3-carbonitrile

A una disolución del Intermedio 15 (274 mg, 1,18 mmol) en dimetoxietano (4 ml) se añadió el Intermedio 5 (439 mg, 1,8 mmol) seguido por carbonato sódico ac. sat. (2 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (139 mg, 0,12 mmol). Esta mezcla de reacción se agitó a 80°C toda la noche. El análisis LCMS mostró el consumo del material de partida de modo que la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo en diclorometano tres veces. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron bajo presión reducida. La cromatografía de columna (gradiente 0 - 50% EtOAc en éter de petróleo) produjo el producto deseado como un sólido amarillo (196 mg, 60%). To a solution of Intermediate 15 (274 mg, 1.18 mmol) in dimethoxyethane (4 ml), Intermediate 5 (439 mg, 1.8 mmol) was added followed by aq sodium carbonate. sat. (2 ml) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (139 mg, 0.12 mmol). This reaction mixture was stirred at 80 ° C overnight. The LCMS analysis showed the consumption of the starting material so that the reaction mixture was diluted with water and extracted in dichloromethane three times. The combined extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. Column chromatography (gradient 0-50% EtOAc in petroleum ether) yielded the desired product as a yellow solid (196 mg, 60%).

1H RMN (CDCl3) 7,41 (2H, m), 6,97 (3H, m), 6,72 (2H, d, J 8Hz), 4,53 (1H, quin, J 6Hz), 4,40 (2H, s), 1,33 (6H, d, J 6Hz); LC-MS rt 2,86 1H NMR (CDCl3) 7.41 (2H, m), 6.97 (3H, m), 6.72 (2H, d, J 8Hz), 4.53 (1H, quin, J 6Hz), 4.40 (2H, s), 1.33 (6H, d, J 6Hz); LC-MS rt 2.86

Intermedio 18: N’-(3-Ciano-3’-isopropoxi-4’-metoxi-bifenil-4-il)-N,N-dimetil-formamidina Intermediate 18: N ’- (3-Cyano-3’-isopropoxy-4’-methoxy-biphenyl-4-yl) -N, N-dimethyl-formamidine

Una disolución del Intermedio 16 (137 mg, 0,41 mmol) en DMF-DMA (2 ml) se agitó a 80°C toda la noche. El análisis LCMS mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción evaporada bajo presión reducida y luego se redisolvió en tolueno y se evaporó bajo presión reducida de nuevo. La cromatografía de columna (gradiente 20 -40% EtOAc en éter de petróleo) produjo el compuesto deseado como un aceite amarillo oscuro que se solidificó bajo reposo (120 mg, 87%) A solution of Intermediate 16 (137 mg, 0.41 mmol) in DMF-DMA (2 ml) was stirred at 80 ° C overnight. The LCMS analysis showed the consumption of the starting material. The reaction mixture evaporated under reduced pressure and then redissolved in toluene and evaporated under reduced pressure again. Column chromatography (gradient 20 -40% EtOAc in petroleum ether) yielded the desired compound as a dark yellow oil that solidified on standing (120 mg, 87%)

1H RMN (CDCl3) 7,63 (1H, d, J 2Hz), 7,57 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J 8,5Hz, 2,25Hz), 7,00 (2H, s), 6,91 (2H, m), 4,54 (1H, quin, J 6Hz), 3,82 (1H, s), 3,05 (6H, d, J 6,5Hz), 1,35 (6H, d, J 6Hz); LC-MS rt 2,40 m/z 338 ES+ 1H NMR (CDCl3) 7.63 (1H, d, J 2Hz), 7.57 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J 8.5Hz, 2.25Hz), 7.00 (2H, s), 6.91 (2H, m), 4.54 (1H, quin, J 6Hz), 3.82 (1H, s), 3.05 (6H, d, J 6.5Hz), 1.35 (6H, d, J 6Hz); LC-MS rt 2.40 m / z 338 ES +

Intermedio 19: N’-(3-Ciano-4’-fluoro-3’-isopropoxi-bifenil-4-il)-N,N-dimetil-formamidina Intermediate 19: N ’- (3-Cyano-4’-fluoro-3’-isopropoxy-biphenyl-4-yl) -N, N-dimethyl-formamidine

Una disolución del Intermedio 17 (196 mg, 0,60 mmol) en DMF-DMA (2 ml) se agitó a 80°C toda la noche. El análisis LCMS mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y luego se redisolvió en tolueno y se evaporó bajo presión reducida de nuevo. La cromatografía de columna (gradiente 20 40% EtOAc en éter de petróleo) produjo el compuesto deseado como un aceite amarillo oscuro que solidificó en reposo (190 mg, 97%). A solution of Intermediate 17 (196 mg, 0.60 mmol) in DMF-DMA (2 ml) was stirred at 80 ° C overnight. The LCMS analysis showed the consumption of the starting material. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and then redissolved in toluene and evaporated under reduced pressure again. Column chromatography (gradient 20 40% EtOAc in petroleum ether) yielded the desired compound as a dark yellow oil that solidified at rest (190 mg, 97%).

1H RMN (CDCl3) 7,57 (2H, m), 7,49 (1H, dd, J 8,5Hz, 2,25Hz), 6,99 (4H, m), 4,53 (1H, quin, J 6Hz), 3,02 (6H, d, J 5,75Hz), 1,32 (6H, d, J 6Hz); LC-MS rt 2,71 m/z 326 ES+ 1H NMR (CDCl3) 7.57 (2H, m), 7.49 (1H, dd, J 8.5Hz, 2.25Hz), 6.99 (4H, m), 4.53 (1H, quin, J 6Hz), 3.02 (6H, d, J 5.75Hz), 1.32 (6H, d, J 6Hz); LC-MS rt 2.71 m / z 326 ES +

Intermedio 20: 1-(3-Metil-4-nitro-fenil)-1H-[1,2,4]triazina Intermediate 20: 1- (3-Methyl-4-nitro-phenyl) -1H- [1,2,4] triazine

A un matraz de fondo redondo de 50 ml se añadió el 4-fluoro-2-metil-1-nitrobenceno (0,5 g, 3,22 mmol), Na2CO3 (0,36 g, 3,38 mmol) y 1,2,4-triazol (0,22 g, 3,22 mmol) en DMF (DRY 10 ml). La mezcla se agitó a 125°C durante 24 hr bajo nitrógeno. El DMF se evaporó hasta el secado y el producto crudo se puso sobre una columna de sílice y se eluyó con MeOH al 2,5%: DCM. Se aislaron 0,47 g (72%) de un sólido blanco. To a 50 ml round bottom flask was added 4-fluoro-2-methyl-1-nitrobenzene (0.5 g, 3.22 mmol), Na2CO3 (0.36 g, 3.38 mmol) and 1, 2,4-triazole (0.22 g, 3.22 mmol) in DMF (DRY 10 ml). The mixture was stirred at 125 ° C for 24 hr under nitrogen. The DMF was evaporated to drying and the crude product was placed on a silica column and eluted with 2.5% MeOH: DCM. 0.47 g (72%) of a white solid was isolated.

1H RMN (D6-DMSO) 9,52 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 8,85Hz), 8,13 (1H, d, J = 1,89Hz), 8,02 (1H, dd, J = 8,85Hz, 2,53Hz), 2,68 (3H, s); LC-MS rt 2,26 m/z 205 ES+ 1H NMR (D6-DMSO) 9.52 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 8.85Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.89Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.85Hz, 2.53Hz), 2.68 (3H, s); LC-MS rt 2.26 m / z 205 ES +

Intermedio 21: 2-Metil-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamina Intermediate 21: 2-Methyl-4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenylamine

A un matraz de fondo redondo de 50 ml se añadió el Intermedio 20 (0,47 g, 2,3 mmol) y EtOH (10 ml). A esta mezcla agitada a temperatura ambiente se añadió SnCl2,2H20 (2,5 g, 11,5 mmol). La mezcla se calentó entonces a 80°C durante 4 hr. La mezcla se dejó enfriar y el pH de la solución se llevó a 8 vía la adición de NaOH 2N. La mezcla se filtró y se concentró hasta secarse luego se dividió entre DCM:H20 (50ml:25 ml). La capa acuosa se separó y se lavó de nuevo con DCM (25 ml). Las fracciones de DCM se combinaron y se pusieron a través de una frita hidrofóbica para eliminar el agua. El filtrado se concentró hasta el secado para proporcionar un sólido marrón 0,3 g (75%). Intermediate 20 (0.47 g, 2.3 mmol) and EtOH (10 ml) were added to a 50 ml round bottom flask. To this stirred mixture at room temperature was added SnCl2.2H20 (2.5 g, 11.5 mmol). The mixture was then heated at 80 ° C for 4 hr. The mixture was allowed to cool and the pH of the solution was brought to 8 via the addition of 2N NaOH. The mixture was filtered and concentrated to dryness then partitioned between DCM: H20 (50ml: 25 ml). The aqueous layer was separated and washed again with DCM (25 ml). The DCM fractions were combined and placed through a hydrophobic frit to remove water. The filtrate was concentrated to drying to provide a brown solid 0.3 g (75%).

1H RMN (D6-DMSO) 9,02 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = 1,89Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,20Hz, 2,52Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,85Hz), 5,20 (2H, s), 2,18 (3H, s); LC-MS rt 1,33 m/z 175 ES+ 1H NMR (D6-DMSO) 9.02 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 1.89Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.20Hz, 2.52Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.85Hz), 5.20 (2H, s), 2.18 (3H, s); LC-MS rt 1.33 m / z 175 ES +

Intermedio 22: N’-[3-Ciano-3’-fluoro-4’-(2-metoxi-etoxi)-bifenil-4-il]-N,N-dimetil-formamidina Intermediate 22: N ’- [3-Cyano-3’-fluoro-4’ - (2-methoxy-ethoxy) -biphenyl-4-yl] -N, N-dimethyl-formamidine

Etapa 1: 4-Bromo-2-fluoro-1-(2-metoxi-etoxi)-benceno Stage 1: 4-Bromo-2-fluoro-1- (2-methoxy-ethoxy) -benzene

Una mezcla de 4-fluorofenol (9,8 ml), carbonato de potasio en polvo (2eq, 24 g) y bromoetil-metil-éter (1,1eq, 20,16 ml) en acetona (60 ml) se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua y se extrajo en EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con carbonato de sodio acuoso, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar el producto como un aceite móvil (22 g, cuantitativo). A mixture of 4-fluorophenol (9.8 ml), potassium carbonate powder (2eq, 24 g) and bromoethyl methyl ether (1.1eq, 20.16 ml) in acetone (60 ml) was heated to reflux all night. The cooled reaction mixture was diluted with water and extracted in EtOAc. The combined organic phases were washed with aqueous sodium carbonate, dried (Na2SO4) and concentrated to give the product as a mobile oil (22 g, quantitative).

1H RMN (CDCl3) 7,14 (2H, m), 6,84 (1H, t, J 8,85Hz), 4,09 (2H, m), 3,69 (2H, m), 3,38 (3H, s); LC-MS rt 2,67 m/z no ion 1H NMR (CDCl3) 7.14 (2H, m), 6.84 (1H, t, J 8.85Hz), 4.09 (2H, m), 3.69 (2H, m), 3, 38 (3H, s); LC-MS rt 2.67 m / z non ion

Etapa 2: Ácido 3-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenilborónico Stage 2: 3-Fluoro-4- (2-methoxy-ethoxy) -phenylboronic acid

A una disolución de 4-bromo-2-fluoro-1-(2-metoxi-etoxi)-benceno (4,98g) en THF (40 ml) se añadió un pequeño cristal de yodo y luego Mg (730 mg, 1,5eq) a porciones. Después de la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 4h. La mezcla gris se enfrió a -78°C, se añadió trimetilborato (1,2eq., 2,25 ml) y se dejó calentar toda la noche. Se añadió HCl 1N (aq, 60 ml) y se agitó durante 30 min antes de ser extraído en éter (2x50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron y el sólido resultante se trituró con éter / petróleo, se aisló por filtración y se secó para dar el compuesto del título como un sólido crema (3,122 g, 73%) To a solution of 4-bromo-2-fluoro-1- (2-methoxy-ethoxy) -benzene (4.98g) in THF (40 ml) was added a small crystal of iodine and then Mg (730 mg, 1, 5eq) in portions. After the addition, the mixture was heated at reflux for 4h. The gray mixture was cooled to -78 ° C, trimethylborate (1.2eq., 2.25 ml) was added and allowed to warm overnight. 1N HCl (aq, 60 ml) was added and stirred for 30 min before being extracted into ether (2x50 ml). The combined organic phases were dried and concentrated and the resulting solid was triturated with ether / petroleum, isolated by filtration and dried to give the title compound as a cream solid (3.122 g, 73%)

1H RMN (CDCl3) 8,04 (2H, s ancho), 7,53 (2H, m), 7,12,(1H, t, J 8,85Hz), 4,17 (2H, m), 3,67 (2H, m), 3,3 (3H, s); LC-MS rt 1,97 m/z 213 ES 1H NMR (CDCl3) ,08.04 (2H, broad s), 7.53 (2H, m), 7.12, (1H, t, J 8.85Hz), 4.17 (2H, m), 3.67 (2H, m), 3.3 (3H, s); LC-MS rt 1.97 m / z 213 ES

Etapa 3: N’-[3-Ciano-3’-fluoro-4’-(2-metoxi-etoxi)-bifenil-4-il]-N,N-dimetil-formamidina Stage 3: N ’- [3-Cyano-3’-fluoro-4’ - (2-methoxy-ethoxy) -biphenyl-4-yl] -N, N-dimethyl-formamidine

Una mezcla del ácido 3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)-fenilborónico (1,83g, 1,2eq), El Intermedio 2 (2,32g), carbonato de potasio (1,29 g, 1,2eq) en DMF / H2O (3:1, 40 ml) se trató con dicloro(bis benzonitrilo) paladio (II) (1%, 30 mg) y se agitó a temp. ambiente bajo N2 durante 4 h. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se filtró, luego se extrajo con EtOAc (2x50 ml) y estos extractos orgánicos se añadieron a la torta de filtro, se secaron y se concentraron. El residuo se disolvió en DCM, se cargó sobre una columna de sílice corta y se eluyó a porciones bajo succión con DCM/EtOH/NH3 400-200:8:1. Bajo la concentración, esto dio un aceite marrón que se trituró con DCM/ éter/ petróleo y bajo la cristalización se diluyó con más petróleo (60 ml). El compuesto del título se aisló por filtración como un sólido crema (1,665 g, 63%) A mixture of 3-fluoro-4- (2-methoxyethoxy) -phenylboronic acid (1.83g, 1.2eq), Intermediate 2 (2.32g), potassium carbonate (1.29g, 1.2eq) in DMF / H2O (3: 1, 40 ml) was treated with dichloro (bis benzonitrile) palladium (II) (1%, 30 mg) and stirred at temp. ambient under N2 for 4 h. The mixture was diluted with water (100 ml) and filtered, then extracted with EtOAc (2x50 ml) and these organic extracts were added to the filter cake, dried and concentrated. The residue was dissolved in DCM, loaded onto a short silica column and eluted portionwise with DCM / EtOH / NH3 400-200: 8: 1. Under concentration, this gave a brown oil that was triturated with DCM / ether / petroleum and under crystallization diluted with more oil (60 ml). The title compound was isolated by filtration as a cream solid (1,665 g, 63%)

1H RMN (CDCl3) 7,74 (1H, d, J 1,9Hz), 7,7(1H, s), 7,60 (1H, dd, J 8,85, 1,9Hz), 7,29 (3H, m), 7,1,(1H, d, J 8,2Hz), 7,05 (1H, d, J8,85Hz), 4,28 (2h, m), 3,84 (2H, m), 3,52 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,14 (3H, s); LC-MS rt 2,32 m/z 342 ES+ 1H NMR (CDCl3) 7.74 (1H, d, J 1.9Hz), 7.7 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J 8.85, 1.9Hz), 7, 29 (3H, m), 7.1, (1H, d, J 8.2Hz), 7.05 (1H, d, J8.85Hz), 4.28 (2h, m), 3.84 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.14 (3H, s); LC-MS rt 2.32 m / z 342 ES +

Intermedio 23: N’-(3-Ciano-3’,4’-dimetoxi-bifenil-4-il)-N,N-dimetil-formamidina Intermediate 23: N ’- (3-Cyano-3’, 4’-dimethoxy-biphenyl-4-yl) -N, N-dimethyl-formamidine

Se trataron el Intermedio 4 (2,52 g, 10 mmol) y el ácido 3,4-dimetoxifenilo borónico (1,9 g, 1,2eq) en iPrOH (30 ml) con carbonato sódico acuoso 2N (10 ml) y tetraquis-(trifenilfosfina) paladio (0) (5 mg, 0,04mol%) y se calentó con agitación a 60°C. Después de 2 horas la reacción se mostró que estaba casi un 80% completa por LCMS. La mezcla de reacción se enfrió entonces y se diluyó con agua (30 ml). El sólido resultante se filtró, se lavó con más agua (2x20 ml) hasta secarse por succión. El sólido se mezcló de nuevo dos veces en éter (2x5 ml) se succionó al vacío, y finalmente se secó para dar el Intermedio de bifenilo como un sólido blanquecino (2,24 g, 72%). Intermediate 4 (2.52 g, 10 mmol) and 3,4-dimethoxyphenyl boronic acid (1.9 g, 1.2eq) in iPrOH (30 ml) were treated with 2N aqueous sodium carbonate (10 ml) and tetrakis - (triphenylphosphine) palladium (0) (5 mg, 0.04mol%) and heated with stirring at 60 ° C. After 2 hours the reaction was shown to be almost 80% complete by LCMS. The reaction mixture was then cooled and diluted with water (30 ml). The resulting solid was filtered, washed with more water (2x20 ml) until dried by suction. The solid was mixed again twice in ether (2x5 ml) suctioned in vacuo, and finally dried to give the biphenyl intermediate as an off-white solid (2.24 g, 72%).

1H RMN (D6-DMSO) 7,99 (1H, s) 7,91 (1H, d, J 1,9Hz), 7,79 (1H, dd, J 8,2, 1,9Hz), 7,2 (3H,m), 6,99 (1H, d, J 8,2Hz), 3,84 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,08 (3H, s) 3,01 (3H, s); LC-MS rt 2,31 m/z 309 ES 1H NMR (D6-DMSO) 7.99 (1H, s) 7.91 (1H, d, J 1.9Hz), 7.79 (1H, dd, J 8.2, 1.9Hz), 7 , 2 (3H, m), 6.99 (1H, d, J 8.2Hz), 3.84 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.08 (3H, s) 3, 01 (3H, s); LC-MS rt 2.31 m / z 309 ES

Intermedio 24: Ácido 1-(4-amino-fenil)-5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3- carboxílico Intermediate 24: 1- (4-Amino-phenyl) -5-methyl-1H- [1,2,4] triazole-3-carboxylic acid

Una disolución del ácido 5-metil-1-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-3- carboxílico (100 mg, 0,403 mM) en metanol (8 ml) se inyectó a un caudal de 1ml/min en un hidrogenador "the H-Cube" que combina la generación de hidrógeno endógeno con un sistema de cartucho desechable (Pd/C), la temperatura se ajustó hasta 25°C a presión atmosférica. La solución obtenida se concentró para dar un sólido blanco (82 mg, 93%). A solution of 5-methyl-1- (4-nitrophenyl) -1 H-1,2,3-triazole-3-carboxylic acid (100 mg, 0.403 mM) in methanol (8 ml) was injected at a flow rate of 1 ml / min in a "the H-Cube" hydrogenator that combines the generation of endogenous hydrogen with a disposable cartridge system (Pd / C), the temperature was adjusted to 25 ° C at atmospheric pressure. The solution obtained was concentrated to give a white solid (82 mg, 93%).

1H RMN (D6-DMSO) 8,72 (1H, s ancho), 8,59 (1H, s ancho), 7,42 (2H, d, J 8Hz), 7,23 (1H, d, J 8Hz), 6,99 (2H, d, J 8Hz), 6,70 (1H, d, J 8Hz), 2,48 (3H, s), 2,45 (3H, s). 1H NMR (D6-DMSO) ,78.72 (1H, wide s), 8.59 (1H, wide s), 7.42 (2H, d, J 8Hz), 7.23 (1H, d, J 8Hz), 6.99 (2H, d, J 8Hz), 6.70 (1H, d, J 8Hz), 2.48 (3H, s), 2.45 (3H, s).

Intermedio 25: Dimetilamida del ácido 1-(4-amino-fenil)-5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3- carboxílico. Intermediate 25: 1- (4-Amino-phenyl) -5-methyl-1 H- [1,2,4] triazole-3-carboxylic acid dimethylamide.

Etapa1: Dimetilamida del ácido 5-metil-1-(4-nitrofenil)-1H-[1,2,4]triozazol-3- carboxílico. Step 1: 5-methyl-1- (4-nitrophenyl) -1H- [1,2,4] triozazole-3-carboxylic acid dimethylamide.

A una disolución del ácido 5-metil-1(4-nitrofenil)-1H-1,2-4-triazol-3- carboxílico (Key organics 400 mg, 1,61 mM) y base de Hunig (667 l, 3,86 mM) en DCM:DMF (6 ml:1 ml) a -10°C se añadió gota a gota isobutilcloroformiato (250 l, 1,93 mM). La reacción se agitó 30 min a -10°C luego se añadió lentamente una solución 2M de dimetilamina (965 l, 1,93 mM). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante otra hora. La mezcla cruda se lavó con NaHCO3 sat., se extrajo y se secó sobre MgSO4, Después de la evaporación, el sólido amarillo obtenido se usó directamente en la siguiente reacción sin más purificación (412 mg, 93%). LC-MS rt 2,09 m/z 275 ES+ To a solution of 5-methyl-1 (4-nitrophenyl) -1H-1,2-4-triazole-3-carboxylic acid (Key organics 400 mg, 1.61 mM) and Hunig's base (667 µL, 3 , 86 mM) in DCM: DMF (6 ml: 1 ml) at -10 ° C isobutylchloroformate (250 μl, 1.93 mM) was added dropwise. The reaction was stirred 30 min at -10 ° C then a 2M solution of dimethylamine (965 µL, 1.93 mM) was added slowly. The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for another hour. The crude mixture was washed with sat. NaHCO3, extracted and dried over MgSO4. After evaporation, the yellow solid obtained was used directly in the next reaction without further purification (412 mg, 93%). LC-MS rt 2.09 m / z 275 ES +

1H RMN (D6-DMSO) 8,42 (2H, d, J 7Hz), 7,95 (2H, d, J 7Hz), 3,13 (3H, s), 3,03 (3H, s), 2,62 (3H, s). 1H NMR (D6-DMSO) ,48.42 (2H, d, J 7Hz), 7.95 (2H, d, J 7Hz), 3.13 (3H, s), 3.03 (3H, s) , 2.62 (3H, s).

Etapa 2: Dimetilamida del ácido 1-(4-Amino-fenil)-5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3- carboxílico. Stage 2: 1- (4-Amino-phenyl) -5-methyl-1 H- [1,2,4] triazole-3-carboxylic acid dimethylamide.

Una disolución de metilamida del ácido 5-metil-1-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-3- carboxílico de la etapa 1(100 mg, 0,36 mM) en metanol (8 ml) se inyectó a un caudal de 1ml/min en un hidrogenador "the H-Cube" que combina la generación de hidrógeno endógeno con un sistema de cartucho desechable (Pd/C), la temperatura se ajustó a 25°C a presión atmosférica. La solución obtenida se concentró para dar un sólido blanco (87 mg, 98%). LC-MS: rt 1,54 m/z 245 ES+ A solution of 5-methyl-1- (4-nitrophenyl) -1H-1,2,3-triazole-3-carboxylic acid methylamide from step 1 (100 mg, 0.36 mM) in methanol (8 ml) it was injected at a flow rate of 1ml / min in a "the H-Cube" hydrogenator that combines the generation of endogenous hydrogen with a disposable cartridge system (Pd / C), the temperature was adjusted to 25 ° C at atmospheric pressure. The solution obtained was concentrated to give a white solid (87 mg, 98%). LC-MS: rt 1.54 m / z 245 ES +

1H RMN (D6-DMSO) 8,71 (1H, s ancho), 8,54 (2H, d, J 7Hz), 7,12 (2H, d, J 7Hz), 3,13 (3H, s) 3,03 (3H, s), 2,62 (3H, s). 1H NMR (D6-DMSO) ,78.71 (1H, wide s), 8.54 (2H, d, J 7Hz), 7.12 (2H, d, J 7Hz), 3.13 (3H, s ) 3.03 (3H, s), 2.62 (3H, s).

Ejemplo 1: 6-Yodo-quinazolin-4-il-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Example 1: 6-Iodo-quinazolin-4-yl- (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

Se trató 4-cloro-6-yodoquinazolina (documento WO9609294 A1, 150 mg) con 4-triazolil-anilina (28 mg, 1 eq) en MeCN y se sometió a reflujo durante 6 h. Se enfrió toda la noche y se filtró para dar el compuesto del título (70 mg). 4-Chloro-6-iodoquinazoline (WO9609294 A1, 150 mg) was treated with 4-triazolyl-aniline (28 mg, 1 eq) in MeCN and refluxed for 6 h. It was cooled overnight and filtered to give the title compound (70 mg).

1H RMN 11,75 (1H, s ancho), 9,4 (2H; s), 9,04 (1H, s), 8,43 (1H, d, J 8,85Hz), 8,34 (1H, s), 8,0(4H, m), 7,82 (1H, d, J 8,85Hz); LC-MS rt 2,32 m/z 415 ES+. 1H NMR 11.75 (1H, wide s), 9.4 (2H; s), 9.04 (1H, s), 8.43 (1H, d, J 8.85Hz), 8.34 ( 1H, s), 8.0 (4H, m), 7.82 (1H, d, J 8.85Hz); LC-MS rt 2.32 m / z 415 ES +.

Ejemplo 2: (6-terc-Butil-quinazolin-4-il)-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Example 2: (6-tert-Butyl-quinazolin-4-yl) - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

Una disolución del ácido 2-amino-5-terc-butilbenzoico (fuentes comerciales, 500 mg) y acetato de formamidina (404 mg) en EtOH (5 ml) se sometió a reflujo durante 18 h. La mezcla enfriada se filtró y el precipitado se levó con EtOH enfriado en hielo y se secó para dar el hidroxi quinazolina (394 mg) que se añadió a cloruro de tionilo (10 ml) y DMF (cat.) y se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc y se vertió sobre bicarbonato sódico sat. (ac). La fase orgánica se separó, se secó y se concentró en un sólido marrón (327 mg), de cual se trató una porción (105 mg) inmediatamente con 4-triazolilanilina (125 mg) en MeCN (4 ml) a reflujo toda la noche. La mezcla enfriada se dividió entre DCM y bicarbonato sódico y la fase orgánico se concentró. La purificación por cromatografía con DCM: EtOH:NH3 (200:8:1) como eluyente dio el compuesto deseado. A solution of 2-amino-5-tert-butylbenzoic acid (commercial sources, 500 mg) and formamidine acetate (404 mg) in EtOH (5 ml) was refluxed for 18 h. The cooled mixture was filtered and the precipitate was washed with ice-cold EtOH and dried to give the hydroxy quinazoline (394 mg) which was added to thionyl chloride (10 ml) and DMF (cat.) And all refluxed. the night. The cooled mixture was diluted with EtOAc and poured onto sat. Sodium bicarbonate. (ac). The organic phase was separated, dried and concentrated in a brown solid (327 mg), of which a portion (105 mg) was treated immediately with 4-triazolylaniline (125 mg) in MeCN (4 ml) at reflux overnight. . The cooled mixture was partitioned between DCM and sodium bicarbonate and the organic phase was concentrated. Purification by chromatography with DCM: EtOH: NH3 (200: 8: 1) as eluent gave the desired compound.

1H RMN 10,16 (1H, s), 9,48 (1H, s), 8,77 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,41 (1H, d), 8,2 (4H, m), 7,95 (1H, d), 1,64 (9H, s); LC-MS rt 2,18 m/z 343 ES-. 1H NMR 10.16 (1H, s), 9.48 (1H, s), 8.77 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.41 (1H, d), 8 , 2 (4H, m), 7.95 (1H, d), 1.64 (9H, s); LC-MS rt 2.18 m / z 343 ES-.

Ejemplo 3: [7-(3-Cloro-propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-ilo fenil)amina Example 3: [7- (3-Chloro-propoxy) -6-methoxy-quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) amine

Se calentaron N’-[5-(3-cloro-propoxi)-2-ciano-4-metiloxi-fenil]-N,N-dimetil-formamidina (documento WO0305549, 580 mg), 4-(1,2,4-triazolil)anilina (314 mg) y AcOH (4 mL) a 90° durante 1 hr antes de enfriar. El aceite se concentró y la mezcla resultante se disolvió en MeOH, se sonicó y el polvo blanco resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título (765 mg). N '- [5- (3-Chloro-propoxy) -2-cyano-4-methyloxy-phenyl] -N, N-dimethyl-formamidine (WO0305549, 580 mg), 4- (1,2,4) -triazolyl) aniline (314 mg) and AcOH (4 mL) at 90 ° for 1 hr before cooling. The oil was concentrated and the resulting mixture was dissolved in MeOH, sonicated and the resulting white powder was filtered and dried to yield the title compound (765 mg).

1H RMN 9,65 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J 9Hz), 7,89 (s, 1H), 7,87 (d, 2H, J=9), 7,24 (s, 1H), 4,28 (t, 2H, J=6), 3,95 (s, 3H), 3,83 (t, 2H, J 6Hz), 2,27 (q, 2H, J 6Hz); LC-MS rt 2,13 m/z 411 ES+. 1H NMR ,69.65 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (d, 2H, J 9Hz ), 7.89 (s, 1H), 7.87 (d, 2H, J = 9), 7.24 (s, 1H), 4.28 (t, 2H, J = 6), 3.95 ( s, 3H), 3.83 (t, 2H, J 6Hz), 2.27 (q, 2H, J 6Hz); LC-MS rt 2.13 m / z 411 ES +.

Ejemplo 4: [6-Metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Example 4: [6-Methoxy-7- (3-morpholin-4-yl-propoxy) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

Se calentaron a 90° el Ejemplo 3 (118,6 mg, 0,289 mmol), morfolina (120 L) y dimetilacetamida (1,1 mL) durante 12 hr antes de enfriar, concentrando y purificando el aceite resultante por cromatografía de columna con 200:8:1, DCM: MeOH:NH3 como eluyente. El aceite se recristalizó con MeCN produciendo el compuesto del título como cristales incoloros, (126 mg). Example 3 (118.6 mg, 0.289 mmol), morpholine (120 L) and dimethylacetamide (1.1 mL) were heated at 90 ° for 12 hr before cooling, concentrating and purifying the resulting oil by column chromatography with 200: 8: 1, DCM: MeOH: NH3 as eluent. The oil was recrystallized with MeCN producing the title compound as colorless crystals, (126 mg).

1H RMN 9,55 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (d, 2H, J8,9) 7,35 (s, 1H), 7,19 (d, 2H, J=8,9), 4,38 (t, 2H, J 6Hz), 4,15 (s, 3H), 4-3,92 (m, 4H), 3,83-3,75 (m, 4H), 3,36-3,28 (m, 4H); LC-MS rt 1:78 m/z 462 ES+. 1H NMR ,59.55 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (d, 2H, J8.9) 7.35 (s, 1H ), 7.19 (d, 2H, J = 8.9), 4.38 (t, 2H, J 6Hz), 4.15 (s, 3H), 4-3.92 (m, 4H), 3 , 83-3.75 (m, 4H), 3.36-3.28 (m, 4H); LC-MS rt 1:78 m / z 462 ES +.

Ejemplo 5: [6-(3,4-Difluoro-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Example 5: [6- (3,4-Difluoro-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

Etapa 1: N’-(3-Ciano-3’,4’-difluoro-bifenil-4-il)-N,N-dimetil-formamidina Stage 1: N ’- (3-Cyano-3’, 4’-difluoro-biphenyl-4-yl) -N, N-dimethyl-formamidine

Una mezcla del ácido 3,4-difluorofenil-borónico (Lancaster, 396 mg, 1,5 eq), el Intermedio 2 (500 mg) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (5%, 96 mg) se calentó en DME / carbonato sódico 2N (aq, 2:1,13,5 ml) a reflujo durante 16 A mixture of 3,4-difluorophenyl boronic acid (Lancaster, 396 mg, 1.5 eq), Intermediate 2 (500 mg) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (5%, 96 mg) was heated in DME / 2N sodium carbonate (aq, 2: 1.13.5 ml) at reflux for 16

h. La mezcla se concentró, el residuo se lavó con agua y éter y se secó para dar un sólido marrón claro (386 mg, 81 %). h. The mixture was concentrated, the residue was washed with water and ether and dried to give a light brown solid (386 mg, 81%).

1H RMN (CDCl3) 7,57 (1H, d, J = 2Hz), 7,54 (1H, s), 7,45 (1H, dd, J = 8,5, 2,25Hz), 7,13 (3H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,5Hz), 3,0 (3H, s), 2,99 (3H, s); LC-MS rt 2,51; m/z 286 ES+. 1H NMR (CDCl3) 7.57 (1H, d, J = 2Hz), 7.54 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.5, 2.25Hz), 7, 13 (3H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.5Hz), 3.0 (3H, s), 2.99 (3H, s); LC-MS rt 2.51; m / z 286 ES +.

Etapa 2: [6-(3,4-Difluoro-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Stage 2: [6- (3,4-Difluoro-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

Una mezcla de la formamidina de la Etapa 1 (150 mg) y 4-triazolil-anilina (88 mg, 1eq) en AcOH (2 ml) se calentó a 80°C durante 16 h. Se enfrió, concentró y se trató con cuidado con bicarbonato sódico (ac). El sólido resultante se aisló mediante filtración, se lavó con agua, luego se añadió DCM:EtOH:NH3 (20:8:1) y se filtró de nuevo. El filtrado se concentró hasta que se formó un precipitado que se filtró, se lavó con éter y se secó para dar el compuesto del título (82 mg, 34 %). A mixture of the Stage 1 formamidine (150 mg) and 4-triazolyl-aniline (88 mg, 1eq) in AcOH (2 ml) was heated at 80 ° C for 16 h. It was cooled, concentrated and carefully treated with sodium bicarbonate (ac). The resulting solid was isolated by filtration, washed with water, then DCM: EtOH: NH3 (20: 8: 1) was added and filtered again. The filtrate was concentrated until a precipitate formed which was filtered, washed with ether and dried to give the title compound (82 mg, 34%).

1H RMN 10,0 (1H, s), 9,18 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,12 (2H, m), 7,97 (1H, m), 7,92 (2H, m), 7,78 (3H, m), 7,66 (1H, m), 7,53 (1H, m); LC-MS rt 2,52 m/z 401 ES+. 1H NMR 10.0 (1H, s), 9.18 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.12 (2H, m), 7 , 97 (1H, m), 7.92 (2H, m), 7.78 (3H, m), 7.66 (1H, m), 7.53 (1H, m); LC-MS rt 2.52 m / z 401 ES +.

Ejemplo 6: [6-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-quinazolin-4-il]-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Example 6: [6- (4-Chloro-3-fluoro-phenyl) -quinazolin-4-yl] -4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

Etapa 1: N’-(4’-Cloro-3-ciano-3’-fluoro-bifenil-4-il)-N,N-dimetil-formamidina Stage 1: N ’- (4’-Chloro-3-cyano-3’-fluoro-biphenyl-4-yl) -N, N-dimethyl-formamidine

Una mezcla del ácido 4-cloro-3-fluorofenilo borónico (Combiblocks, 759 mg, 1,3 eq), el Intermedio 2 (1 g) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (5 %, 193 mg) se calentó en DME / carbonato sódico 2N (ac, 2:1, 27 ml) a reflujo durante 16 h. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró, el residuo se lavó con bicarbonato sódico sat., agua y éter y se secó para dar el producto (310 mg) A mixture of 4-chloro-3-fluorophenyl boronic acid (Combiblocks, 759 mg, 1.3 eq), Intermediate 2 (1 g) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (5%, 193 mg) was heated in DME / 2N sodium carbonate (ac, 2: 1, 27 ml) at reflux for 16 h. The mixture was filtered, the filtrate was concentrated, the residue was washed with sat. Sodium bicarbonate, water and ether and dried to give the product (310 mg).

1H RMN (CDCl3) 7,58 (1H, d, J 2,0Hz), 7,53 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J 8,5, 2,25Hz), 7,31 (1H, t, J 8,0Hz), 7,14 (1H, m), 7,12 (1H, m), 6,9 (1H, d, J 8,5Hz), 3,0 (3H, s), 2,98 (3H, s); LC-MS rt 2,70 ; m/z 302 ES+. 1H NMR (CDCl3) 7.58 (1H, d, J 2.0Hz), 7.53 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J 8.5, 2.25Hz), 7, 31 (1H, t, J 8.0Hz), 7.14 (1H, m), 7.12 (1H, m), 6.9 (1H, d, J 8.5Hz), 3.0 (3H, s), 2.98 (3H, s); LC-MS rt 2.70; m / z 302 ES +.

Etapa 2: [6-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina. Stage 2: [6- (4-Chloro-3-fluoro-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine.

Una mezcla de formamidina de la Etapa 1 (300 mg) y 4-triazolil-anilina (167 mg, 1 eq) en AcOH (3 ml) se calentó a 80°C durante 2 h. Se enfrió, y el sólido resultante se aisló mediante filtración, se lavó con bicarbonato sódico, agua y MeCN. El sólido se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice con DCM:EtOH:NH3 (400:8:1 a 200:8:1) como eluyente para dar el compuesto del título. A mixture of Stage 1 formamidine (300 mg) and 4-triazolyl-aniline (167 mg, 1 eq) in AcOH (3 ml) was heated at 80 ° C for 2 h. It was cooled, and the resulting solid was isolated by filtration, washed with sodium bicarbonate, water and MeCN. The solid was purified by column chromatography on silica gel with DCM: EtOH: NH3 (400: 8: 1 to 200: 8: 1) as eluent to give the title compound.

1H RMN 10,36 (1H, s ancho), 9,29 (1H, s), 8,93 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,25 (2H, m), 8,03 (3H, m), 7,86 (2H, d, J 9,25Hz), 7,81 (3H, m); LC-MS rt 2,61 m/z 418 ES+. 1 H NMR 10.36 (1H, wide s), 9.29 (1H, s), 8.93 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.25 (2H, m), 8.03 (3H, m), 7.86 (2H, d, J 9.25Hz), 7.81 (3H, m); LC-MS rt 2.61 m / z 418 ES +.

Ejemplo 7: [6-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Example 7: [6- (3-Fluoro-4-methoxy-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

Etapa 1: N’-(3-Ciano-3’-fluoro-4’-metoxi-bifenil-4-il)-N,N-dimetil-formamidina Stage 1: N ’- (3-Cyano-3’-fluoro-4’-methoxy-biphenyl-4-yl) -N, N-dimethyl-formamidine

Una mezcla del ácido 3-fluoro-4-metoxifenil-borónico (Aldrich, 427 mg, 1,5 eq), el Intermedio 2 (500 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (5 %, 96 mg) se calentó en DME / carbonato sódico 2N (ac, 2:1,13,5 ml) a reflujo durante 16 h. La mezcla se concentró, el residuo se lavó con agua y éter y se secó para dar un sólido marrón claro (436 mg, 88 %). A mixture of 3-fluoro-4-methoxyphenyl boronic acid (Aldrich, 427 mg, 1.5 eq), Intermediate 2 (500 mg) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (5%, 96 mg) was heated in DME / 2N sodium carbonate (ac, 2: 1.13.5 ml) at reflux for 16 h. The mixture was concentrated, the residue was washed with water and ether and dried to give a light brown solid (436 mg, 88%).

1H RMN (CDCl3) 7,71 (1H, d, J = 2,25Hz), 7,67 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J = 9,12 2,25Hz), 7,32 (1H, m), 7,27 (1H, m), 7,05 (2H, m), 3,96 (3H,s), 3,14 (3H, s), 3,12 (3H, s); LC-MS rt 2,33 m/z 298 ES+. 1 H NMR (CDCl 3) 7.71 (1H, d, J = 2.25Hz), 7.67 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 9.12 2.25Hz), 7 , 32 (1H, m), 7.27 (1H, m), 7.05 (2H, m), 3.96 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.12 (3H, s); LC-MS rt 2.33 m / z 298 ES +.

Etapa 2: [6-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Stage 2: [6- (3-Fluoro-4-methoxy-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

Una mezcla de la formamidina de la Etapa 1 (200 mg) y 4-triazolil-amidina (112 mg, 1 eq) en AcOH (2 ml) se calentó a 80°C durante 16 h. Se enfrió, concentró y se trató con cuidado con bicarbonato sódico (ac). El sólido resultante se aisló mediante filtración, se lavó con agua, luego se añadió DCM:EtOH:NH3 (20:8:1) y se filtró de nuevo. El filtrado se concentró hasta que se formó un precipitado que se filtró, se lavó con éter y se secó para dar el compuesto del título (129 mg, 47%). A mixture of the Stage 1 formamidine (200 mg) and 4-triazolyl-amidine (112 mg, 1 eq) in AcOH (2 ml) was heated at 80 ° C for 16 h. It was cooled, concentrated and carefully treated with sodium bicarbonate (ac). The resulting solid was isolated by filtration, washed with water, then DCM: EtOH: NH3 (20: 8: 1) was added and filtered again. The filtrate was concentrated until a precipitate formed which was filtered, washed with ether and dried to give the title compound (129 mg, 47%).

1H RMN 10,06 (1H, s), 9,29 (1H, s), 8,81 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,23 (2H, m), 8,07 (2H, d, J 10,0Hz), 7,93 (1H, s), 7,88 (2H, m), 7,83 (1H, m); 7,73 (1H, d, J 7,50Hz), 7,35 (1H, t, J 8,75Hz), 3,92 (3H, s); LC-MS rt 2,42 m/z 413 ES+. 1 H NMR ,0 10.06 (1H, s), 9.29 (1H, s), 8.81 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.23 (2H, m), 8 , 07 (2H, d, J 10.0Hz), 7.93 (1H, s), 7.88 (2H, m), 7.83 (1H, m); 7.73 (1H, d, J 7.50Hz), 7.35 (1H, t, J 8.75Hz), 3.92 (3H, s); LC-MS rt 2.42 m / z 413 ES +.

Ejemplo 8: [6-(4-Etoxi-3-fluoro-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Example 8: [6- (4-Ethoxy-3-fluoro-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

Etapa 1: N’-(3-Ciano-4’-etoxi-3’-fluoro-bifenil-4-il)-N,N-dimetil-formamidina Stage 1: N ’- (3-Cyano-4’-ethoxy-3’-fluoro-biphenyl-4-yl) -N, N-dimethyl-formamidine

Una mezcla del ácido 4-etoxi-3-fluorofenilo borónico (Combiblocks, 800 mg, 1,3 eq), Intermedio 2 (1g) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (5 %, 193 mg) se calentó en DME / carbonato sódico 2N (ac, 2:1, 27 ml) a reflujo durante 16h. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró, el residuo se lavó con bicarbonato sódico sat., agua y éter y se secó para dar el producto (410 mg). A mixture of 4-ethoxy-3-fluorophenyl boronic acid (Combiblocks, 800 mg, 1.3 eq), Intermediate 2 (1g) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (5%, 193 mg) was heated in DME / 2N sodium carbonate (ac, 2: 1, 27 ml) at reflux for 16h. The mixture was filtered, the filtrate was concentrated, the residue was washed with sat. Sodium bicarbonate, water and ether and dried to give the product (410 mg).

1H RMN 7,71 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,67 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J = 8,5 2,25Hz), 7,31 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,02 (2H, m), 4,17 (2H, q, 7,0Hz), 3,14 (3H, s), 3,12 (3H, s), 1,5 (3H, t, 7,0Hz); LC-MS rt 2,51 m/z 312 ES+. 1 H NMR ,77.71 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.67 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 8.5 2.25Hz), 7.31 ( 1H, m), 7.25 (1H, m), 7.02 (2H, m), 4.17 (2H, q, 7.0Hz), 3.14 (3H, s), 3.12 (3H , s), 1.5 (3H, t, 7.0Hz); LC-MS rt 2.51 m / z 312 ES +.

Etapa 2: [6-(4-Etoxi-3-fluoro-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Stage 2: [6- (4-Ethoxy-3-fluoro-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

Una mezcla de formamidina de la Etapa 1 (400 mg) y 4-triazolil-anilina (214 mg, 1 eq) en AcOH (3 ml) se calentó a 80°C durante 2 h. Se enfrió, y el sólido resultante se aisló mediante filtración, se lavó con bicarbonato sódico, agua y MeCN y se secó para dar el compuesto del título puro. A mixture of Stage 1 formamidine (400 mg) and 4-triazolyl-aniline (214 mg, 1 eq) in AcOH (3 ml) was heated at 80 ° C for 2 h. It was cooled, and the resulting solid was isolated by filtration, washed with sodium bicarbonate, water and MeCN and dried to give the pure title compound.

1H RMN 10,27 (1H, s ancho), 9,29 (1H, s), 8,86 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,22 (1H, dd, J 8,75 2,5Hz), 8,10 (2H, d, J 7,50Hz), 7,88 (4H, m), 7,72 (1H, d, 7,5Hz), 7,34 (1H, t, 7,5Hz), 4,21 (2H, q, 7,5Hz), 1,41 (3H, t, 7,5Hz); LCMS rt 2,53 m/z 427 ES+. 1H NMR 10.27 (1H, wide s), 9.29 (1H, s), 8.86 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.22 (1H, dd, J 8.75 2.5Hz), 8.10 (2H, d, J 7.50Hz), 7.88 (4H, m), 7.72 (1H, d, 7, 5Hz), 7.34 (1H, t, 7.5Hz), 4.21 (2H, q, 7.5Hz), 1.41 (3H, t, 7.5Hz); LCMS rt 2.53 m / z 427 ES +.

Ejemplo 9: {6-[3-Fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-quinazolin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Example 9: {6- [3-Fluoro-4- (2-methoxy-ethoxy) -phenyl] -quinazolin-4-yl} - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) - amine

Etapa 1: 4-Bromo-2 fluoro-1-(2-metoxi-etoxi)-benceno Stage 1: 4-Bromo-2 fluoro-1- (2-methoxy-ethoxy) -benzene

Una mezcla de 4-fluorofenol (9,8 ml), carbonato potásico en polvo (2 eq, 24 g) y bromoetil-metil-éter (1,1 eq, 20,16 ml) en acetona (60 ml) se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua y se extrajo en EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con carbonato sódico acuoso, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar el producto como un aceite móvil (22 g, cuantitativo). A mixture of 4-fluorophenol (9.8 ml), powdered potassium carbonate (2 eq, 24 g) and bromoethyl methyl ether (1.1 eq, 20.16 ml) in acetone (60 ml) was heated to reflux all night. The cooled reaction mixture was diluted with water and extracted in EtOAc. The combined organic phases were washed with aqueous sodium carbonate, dried (Na2SO4) and concentrated to give the product as a mobile oil (22 g, quantitative).

1H RMN (CDCl3) 7,14 (2H, m), 6,84 (1H, t, J 8,85Hz), 4,09 (2H, m), 3,69 (2H, m), 3,38 (3H, s); LC-MS rt 2,67 m/z no ion. 1H NMR (CDCl3) 7.14 (2H, m), 6.84 (1H, t, J 8.85Hz), 4.09 (2H, m), 3.69 (2H, m), 3, 38 (3H, s); LC-MS rt 2.67 m / z non ion.

Etapa 2: Ácido 3-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenilborónico Stage 2: 3-Fluoro-4- (2-methoxy-ethoxy) -phenylboronic acid

A una disolución de 4-bromo-2-fluoro-1-(2-metoxi-etoxi)-benceno (4,98 g) en THF (40 ml) se añadió un pequeño cristal de yodo y luego Mg (730 mg, 1,5 eq) a porciones. Después de la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla gris se enfrió a -78°C, se añadió trimetilborato (1,2 eq, 2,25 ml) y se dejó calentarse toda la noche. Se añadió HCl 1N (ac, 60 ml) y se agitó durante 30 min antes de ser extraído en éter (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron y el sólido resultante se trituró con éter / petróleo, se aisló por filtración y se secó para dar el compuesto del título como un sólido crema (3,122 g, 73 %). To a solution of 4-bromo-2-fluoro-1- (2-methoxy-ethoxy) -benzene (4.98 g) in THF (40 ml) was added a small crystal of iodine and then Mg (730 mg, 1 , 5 eq) in portions. After the addition, the mixture was heated at reflux for 4 h. The gray mixture was cooled to -78 ° C, trimethylborate (1.2 eq, 2.25 ml) was added and allowed to warm overnight. 1N HCl (aq, 60 ml) was added and stirred for 30 min before being extracted in ether (2 x 50 ml). The combined organic phases were dried and concentrated and the resulting solid was triturated with ether / petroleum, isolated by filtration and dried to give the title compound as a cream solid (3.122 g, 73%).

1H RMN 8,04 (2H, s ancho), 7,53 (2H, m), 7,12 (1H, t, J 8,85Hz), 4,17 (2H, m), 3,67 (2H, m), 3,3 (3H, s); LC-MS rt 1,97 m/z 213 ES-. 1 H NMR ,0 8.04 (2H, wide s), 7.53 (2H, m), 7.12 (1H, t, J 8.85Hz), 4.17 (2H, m), 3.67 ( 2H, m), 3.3 (3H, s); LC-MS rt 1.97 m / z 213 ES-.

Etapa 3: N’-[3-Ciano-3’-fluoro-4’-(2-metoxi-etoxi)-bifenil-4-il]-N,N-dimetil-formamidina Stage 3: N ’- [3-Cyano-3’-fluoro-4’ - (2-methoxy-ethoxy) -biphenyl-4-yl] -N, N-dimethyl-formamidine

Una mezcla del ácido 3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)-fenilborónico (1,83 g, 12 eq), Intermedio 2 (2,32 g), carbonato potásico (1,29 g, 1,2 eq) en DMF / H2O (3:1, 40 ml) se trató con dicloro(bis benzonitrilo) paladio (II) (1 %, 30 mg) y se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 4 h. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se filtró, luego se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y estos extractos orgánicos se añadieron a la torta de filtro, se secaron y se concentraron. El residuo se disolvió en DCM, se cargó sobre una columna de sílice corta y se eluyó a porciones bajo succión con DCM/EtOH/NH3 400-200:8:1, En la concentración, esto dio un aceite marrón que se trituró con DCM/ éter/ petróleo y bajo la cristalización diluida con más petróleo (60 ml). El compuesto del título se aisló por filtración como un sólido crema (1,665 g, 63 %). A mixture of 3-fluoro-4- (2-methoxyethoxy) -phenylboronic acid (1.83 g, 12 eq), Intermediate 2 (2.32 g), potassium carbonate (1.29 g, 1.2 eq) in DMF / H2O (3: 1, 40 ml) was treated with dichloro (bis benzonitrile) palladium (II) (1%, 30 mg) and stirred at room temperature under N2 for 4 h. The mixture was diluted with water (100 ml) and filtered, then extracted with EtOAc (2 x 50 ml) and these organic extracts were added to the filter cake, dried and concentrated. The residue was dissolved in DCM, loaded onto a short silica column and eluted portionwise under suction with DCM / EtOH / NH3 400-200: 8: 1, In concentration, this gave a brown oil that was triturated with DCM / ether / oil and under crystallization diluted with more oil (60 ml). The title compound was isolated by filtration as a cream solid (1,665 g, 63%).

1H RMN (CDCl3) 8 7,74 (1H, d, J 1,9Hz), 7,7(1H, s), 7,60 (1H, dd, J 8,85, 1,9Hz), 7,29 (3H, m), 7,1 (1H, d, J 8,2Hz), 7,05 (1H, d, J8,85Hz), 4,28 (2h, m), 3,84 (2H, m), 3,52 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,14 (3H, s); LC-MS rt 2,32 m/z 342 ES+. 1H NMR (CDCl3) 8 7.74 (1H, d, J 1.9Hz), 7.7 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J 8.85, 1.9Hz), 7.29 (3H, m), 7.1 (1H, d, J 8.2Hz), 7.05 (1H, d, J8.85Hz), 4.28 (2h, m), 3.84 (2H, m) , 3.52 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.14 (3H, s); LC-MS rt 2.32 m / z 342 ES +.

Etapa 4: {6-[3-Fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-quinazolin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Step 4: {6- [3-Fluoro-4- (2-methoxy-ethoxy) -phenyl] -quinazolin-4-yl} - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) - amine

Una mezcla de formamidina de la Etapa 3 (594 mg) y 4-triazolil-anilina (279 mg, 1 eq) en AcOH (6 ml) se calentó a 125° durante 2 h. Bajo enfriamiento y dilución con agua (20 ml), se aisló un precipitado amarillo mediante filtración, se mezcló con NaOH 1N y se lavó con agua. Después de secar, este material se trituró con MeOH / agua/ acetona ~ A mixture of Stage 3 formamidine (594 mg) and 4-triazolyl-aniline (279 mg, 1 eq) in AcOH (6 ml) was heated at 125 ° for 2 h. Under cooling and dilution with water (20 ml), a yellow precipitate was isolated by filtration, mixed with 1N NaOH and washed with water. After drying, this material was triturated with MeOH / water / acetone ~

10:5:5 para dar, después de la filtración y el secado, un sólido palo crema (510 mg, 64%). 10: 5: 5 to give, after filtration and drying, a solid cream stick (510 mg, 64%).

1H RMN 10,1 (1H, s ancho), 9,27(1H, s), 8,8 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,24(1H, s), 8,18 (1H, d, J 8,85Hz), 8,03 (2H, d, J8,85Hz), 7,84 (4H, m), 7,68 (1H, d, J9,5Hz), 7,35 (1H, t, J 8,85Hz), 4,26 (2H, m), 3,72 (2H, m), 3,35 (3H, oscurecido por H2O); LCMS rt 2,4 m/z 457 ES+. 1H NMR 10.1 (1H, wide s), 9.27 (1H, s), 8.8 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.18 (1H, d, J 8.85Hz), 8.03 (2H, d, J8.85Hz), 7.84 (4H, m), 7.68 (1H, d, J9.5Hz), 7 , 35 (1H, t, J 8.85Hz), 4.26 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.35 (3H, obscured by H2O); LCMS rt 2.4 m / z 457 ES +.

Ejemplo 10: [6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Example 10: [6- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

Etapa 1: N’-(3-Ciano-3’,4’-dimetoxi-bifenil-4-il)-N,N-dimetil-formamidina Stage 1: N ’- (3-Cyano-3’, 4’-dimethoxy-biphenyl-4-yl) -N, N-dimethyl-formamidine

Intermedio 4 (2,52 g, 10 mmol) y ácido 3,4-dimetoxifenil-borónico (1,9 g, 1,2 eq) en iPrOH (30 ml) se trataron con carbonato sódico acuoso 2N (10 ml) y tetraquis-(trifenilfosfina) paladio (0) (5 mg, 0,04 mol%) y se calentó con agitación a 60°C. Después de 2 horas la reacción se mostró que era aprox. 80 % completo por LCMS. La mezcla de reacción se enfrió entonces y se diluyó con agua (30 ml). El sólido resultante se filtró, se lavó con más agua (2 x 20 ml) antes de secar por succión. El sólido se re-mezcló dos veces en éter (2 x 5 ml), se secó por succión, y finalmente se secó para dar el Intermedio de bifenilo como un sólido blanquecino (2,24 g, 72 %). Intermediate 4 (2.52 g, 10 mmol) and 3,4-dimethoxyphenyl boronic acid (1.9 g, 1.2 eq) in iPrOH (30 ml) were treated with 2N aqueous sodium carbonate (10 ml) and tetrakis - (triphenylphosphine) palladium (0) (5 mg, 0.04 mol%) and heated with stirring at 60 ° C. After 2 hours the reaction was shown to be approx. 80% complete by LCMS. The reaction mixture was then cooled and diluted with water (30 ml). The resulting solid was filtered, washed with more water (2 x 20 ml) before drying by suction. The solid was re-mixed twice in ether (2 x 5 ml), dried by suction, and finally dried to give Biphenyl Intermediate as an off-white solid (2.24 g, 72%).

1H RMN 7,99 (1H, s) 7,91 (1H, d, J 1,9Hz), 7,79 (1H, dd, J 8,2, 1,9Hz), 7,2 (3H, m), 6,99 (1H, d, J 8,2Hz), 3,84 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,08 (3H, s) 3,01 (3H, s); LC-MS rt 2,31 m/z 309, 1H NMR ,997.99 (1H, s) 7.91 (1H, d, J 1.9Hz), 7.79 (1H, dd, J 8.2, 1.9Hz), 7.2 (3H, m), 6.99 (1H, d, J 8.2Hz), 3.84 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.08 (3H, s) 3.01 (3H, s ); LC-MS rt 2.31 m / z 309,

Etapa 2: [6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Stage 2: [6- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

La formamidina de la etapa 1 (2,96 g, 9,6 mmol) y 4-triazolilanilina (1,54 g, 9,6 mmol) en AcOH (10 ml) se calentaron a reflujo durante 3 h. La disolución enfriada se diluyó con éter (200 ml) y el precipitado resultante se filtró. La torta de filtro se lavó con éter, se secaron bajo succión, luego se mezclaron con NaOH 2N (100 ml) con agitación durante 30 minutos. El sólido resultante se aisló de nuevo mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar un sólido amarillo palo (3,81 g, 93 %). The formamidine of step 1 (2.96 g, 9.6 mmol) and 4-triazolylaniline (1.54 g, 9.6 mmol) in AcOH (10 ml) were heated at reflux for 3 h. The cooled solution was diluted with ether (200 ml) and the resulting precipitate was filtered. The filter cake was washed with ether, dried under suction, then mixed with 2N NaOH (100 ml) with stirring for 30 minutes. The resulting solid was isolated again by filtration, washed with water and dried to give a stick yellow solid (3.81 g, 93%).

1H RMN 10,11 (1H, s), 9,30 (1H, s), 8,80 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,10 (2H, d, J 10Hz), 7,92 (2H, d, J 10Hz), 7,88 (1H, d, J7,5Hz), 7,47 (2H, sobrelapante s), 7,16 (1H, d, J7,5Hz), 3,93 (3H, s), 3,85 (3H, s); LCMS rt 2,17 m/z 425 ES+. 1H NMR ,110.11 (1H, s), 9.30 (1H, s), 8.80 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8, 23 (1H, s), 8.10 (2H, d, J 10Hz), 7.92 (2H, d, J 10Hz), 7.88 (1H, d, J7.5Hz), 7.47 (2H, overlapping s), 7.16 (1H, d, J7.5Hz), 3.93 (3H, s), 3.85 (3H, s); LCMS rt 2.17 m / z 425 ES +.

Ejemplo 11: [6-(1,3,4-Dietox-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Example 11: [6- (1,3,4-Diethox-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

Una mezcla del Intermedio 8 (200 mg) y del Intermedio 6 (490 mg) se combinó con tetraquis(trifenilfosfina) paladio A mixture of Intermediate 8 (200 mg) and Intermediate 6 (490 mg) was combined with tetrakis (triphenylphosphine) palladium

(0) (95 mg) en DME (3 ml) y carbonato sódico (1 ml) y se calentó a 100° toda la noche. La mezcla enfriada se diluyó con agua y se extrajo en DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se concentraron y se purificaron parcialmente por cromatografía de columna con CH2Cl2/EtOH/ NH3 (200:8:1) para dar el material acoplado. Una porción de este material (70 mg) se calentó en ácido acético (1 ml) con 4-triazolilanilina (37 mg) a 80°C aprox. 1 h. La mezcla se concentró, se basificó con NaHCO3 sat. y el precipitado resultante se aisló por filtración y se lavó con agua y éter, se secó, luego se lavó con EtOAc, MeCN, después éter y se secó para dar el compuesto del título (32 mg, 34 %). (0) (95 mg) in DME (3 ml) and sodium carbonate (1 ml) and heated at 100 ° overnight. The cooled mixture was diluted with water and extracted in DCM. The organic phases were combined, concentrated and partially purified by column chromatography with CH2Cl2 / EtOH / NH3 (200: 8: 1) to give the coupled material. A portion of this material (70 mg) was heated in acetic acid (1 ml) with 4-triazolylaniline (37 mg) at 80 ° C approx. 1 hour. The mixture was concentrated, basified with sat. NaHCO3. and the resulting precipitate was isolated by filtration and washed with water and ether, dried, then washed with EtOAc, MeCN, then ether and dried to give the title compound (32 mg, 34%).

1H RMN 10,4 (1H, s ancho), 9,27 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,6 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,16 (2H, d, J 8,85Hz), 7,95 (2H, d, J 8,85Hz), 7,44 (2H, m), 7,13 (1H, d, J 8,2Hz), 4,15 (4H, m), 1,37 (6H, m); LC-MS rt 2,44, m/z 453 ES+. 1H NMR 10.4 (1H, wide s), 9.27 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8.6 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.16 (2H, d, J 8.85Hz), 7.95 (2H, d, J 8.85Hz), 7.44 (2H, m), 7.13 (1H, d, J 8.2Hz) , 4.15 (4H, m), 1.37 (6H, m); LC-MS rt 2.44, m / z 453 ES +.

Ejemplo 12: {6-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-fenil]-quinazolin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Example 12: {6- [4- (2-Dimethylamino-ethoxy) -phenyl] -quinazolin-4-yl} - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

Etapa 1: N’-[3-Ciano-4’-(2-dimetilamino-etoxi)-bifenil-4-il]-N,N-dimetil-formamidina Stage 1: N ’- [3-Cyano-4’ - (2-dimethylamino-ethoxy) -biphenyl-4-yl] -N, N-dimethyl-formamidine

El ácido 4-(2-dimetilamino-etoxi)-borónico (preparado como por C. Zhou y R. C. Larock, Journal of Organic Chemistry, Vol. 70, No. 10, pp 3765, 915 mg, 1,2 eq), Intermedio 2 (934 mg), y carbonato potásico (1,2 eq, 520 mg) en DMF/H2O (3:1, 20 ml) se trató con dicloro(bis benzonitrilo) paladio (II) (1 %, 12 mg) y se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 4 h. La mezcla se concentró y se dividió entre agua y EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron antes de ser cargadas sobre un SPE (20 g, Si) y se eluyó a porciones bajo succión con un gradiente DCM - DCM/EtOH/NH3 -200:8:1, Bajo la concentración, esto dio un aceite marrón (1,0 g, cuant). 4- (2-Dimethylamino-ethoxy) -boronic acid (prepared as by C. Zhou and RC Larock, Journal of Organic Chemistry, Vol. 70, No. 10, pp 3765, 915 mg, 1.2 eq), Intermediate 2 (934 mg), and potassium carbonate (1.2 eq, 520 mg) in DMF / H2O (3: 1, 20 ml) was treated with dichloro (bis benzonitrile) palladium (II) (1%, 12 mg) and stirred at room temperature under N2 for 4 h. The mixture was concentrated and partitioned between water and EtOAc. The combined organic phases were dried and concentrated before being loaded onto an SPE (20 g, Si) and eluted in portions under suction with a gradient DCM-DCM / EtOH / NH3-200: 8: 1, Under concentration, this gave a brown oil (1.0 g, quant).

1H RMN (CDCl3) 7,71 (1H, d, J2,5Hz), 7,64 (1H, s), 7,6 (1H, dd, J8,2, 2,5Hz), 7,44 (2H, d, 8,2Hz), 6,98 (3H, m), 4,1 (2H, m), 3,11 (3H, s), 3,08 (3h, s) 2,75 (2H, m), 2,29 (6H,s); LC-MS rt 1,71 m/z 337 ES+. 1H NMR (CDCl3) 7.71 (1H, d, J2.5Hz), 7.64 (1H, s), 7.6 (1H, dd, J8.2, 2.5Hz), 7.44 ( 2H, d, 8.2Hz), 6.98 (3H, m), 4.1 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.08 (3h, s) 2.75 (2H, m), 2.29 (6H, s); LC-MS rt 1.71 m / z 337 ES +.

Etapa 2: {6-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-fenil]-quinazolin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Stage 2: {6- [4- (2-Dimethylamino-ethoxy) -phenyl] -quinazolin-4-yl} - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

Una mezcla de la formamidina de la etapa 1 (528 mg) y 4-triazolilanilina (294 mg) en AcOH (5 ml) se calentó a 125°C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó y se basificó con NaOH 1N (80 ml). El precipitado crema resultante se aisló mediante filtración, y se secó para dar el compuesto del título (495 mg, 70%). A mixture of step 1 formamidine (528 mg) and 4-triazolylaniline (294 mg) in AcOH (5 ml) was heated at 125 ° C for 3 h. After cooling, the mixture was diluted and basified with 1N NaOH (80 ml). The resulting cream precipitate was isolated by filtration, and dried to give the title compound (495 mg, 70%).

1H RMN 10,3 (1H, s ancho), 9,34 (1H, s), 8,9 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,23 (1H, dd, J 8,85, 1,9Hz), 8,15 (2H, d, J 8,85Hz), 7,92 (4H, m), 7,19 (2H, d, J 8,85Hz), 4,2 (2H, m), 2,72 (2H, m), 2,3 (6H, s); LC-MS rt 1,96 m/z 452 ES+. 1H NMR 10.3 (1H, wide s), 9.34 (1H, s), 8.9 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.23 (1H, dd, J 8.85, 1.9Hz), 8.15 (2H, d, J 8.85Hz), 7.92 (4H, m), 7.19 (2H, d, J 8.85Hz), 4.2 (2H, m), 2.72 (2H, m), 2.3 (6H, s); LC-MS rt 1.96 m / z 452 ES +.

Ejemplo 13: {6-[4-Piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-quinazolin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Example 13: {6- [4-Pyridin-4-ylmethoxy) -phenyl] -quinazolin-4-yl} - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

Etapa 1: 4-Amino-4’-(piridin-4-ilmetoxi)-bifenil-3-carbonitrilo Stage 1: 4-Amino-4 ’- (pyridin-4-ylmethoxy) -biphenyl-3-carbonitrile

Una mezcla del Intermedio 5 (835 mg, 1,5 eq), Intermedio 7 (710 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (5 %, 263 mg) se calentó en DME / carbonato sódico 2N (ac, 2:1, 15 ml) a 80°C durante 16 h. La preparación acuosa entre agua y EtOAc dio un residuo que se purificó por HPLC (35 g Si, 10-100 % EtOAc en elución de gradiente de petróleo aprox. 30 min). Esto dio, bajo concentración, el compuesto del título (310 mg, 45%). A mixture of Intermediate 5 (835 mg, 1.5 eq), Intermediate 7 (710 mg) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (5%, 263 mg) was heated in DME / 2N sodium carbonate (ac, 2: 1.15 ml) at 80 ° C for 16 h. The aqueous preparation between water and EtOAc gave a residue that was purified by HPLC (35 g Si, 10-100% EtOAc in oil gradient elution approx. 30 min). This gave, under concentration, the title compound (310 mg, 45%).

1H RMN (CDCl3) 8,63 (2H, m), 7,5 (2H, m), 7,38 (3H, m), 6,99 (2H, d, J 8,65Hz), 6,79 (1H, d, J 8,65Hz), 5,127 (2H, s), 4,42 (2H, s ancho). 1H NMR (CDCl3) 8.63 (2H, m), 7.5 (2H, m), 7.38 (3H, m), 6.99 (2H, d, J 8.65Hz), 6, 79 (1H, d, J 8.65Hz), 5.127 (2H, s), 4.42 (2H, wide s).

Etapa 2: {6-[4-Piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-quinazolin-4-il}-(4-[1,2,4]-triazol-1-il-fenil)-amina Stage 2: {6- [4-Pyridin-4-ylmethoxy) -phenyl] -quinazolin-4-yl} - (4- [1,2,4] -triazol-1-yl-phenyl) -amine

El Intermedio de la Etapa 1 (310 mg) se trató con DMF-DMA (5 ml) en DMF (3 ml) a 80°C durante 3 h. La mezcla se evaporó, se disolvió en tolueno y se concentró en un sólido amarillo palo que se secó toda la noche. Una porción de este material (74 mg) se trató con 4-triazolilanilina (57 mg) en AcOH (1 ml) a 80° durante 2 h. La mezcla enfriada se basificó con bicarbonato sódico ac. y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, éter y MeCN para dar el compuesto del título (88 mg, 59 %). Stage 1 Intermediate (310 mg) was treated with DMF-DMA (5 ml) in DMF (3 ml) at 80 ° C for 3 h. The mixture was evaporated, dissolved in toluene and concentrated in a solid yellow stick that was dried overnight. A portion of this material (74 mg) was treated with 4-triazolylaniline (57 mg) in AcOH (1 ml) at 80 ° for 2 h. The cooled mixture was basified with aq sodium bicarbonate. and the resulting precipitate was filtered, washed with water, ether and MeCN to give the title compound (88 mg, 59%).

1H RMN 10,5 (1H, s ancho), 9,26 (1H, s), 8,87 (1H, s), 8,59 (3H, m), 8,23 (1H, s), 8,1 (3H, m), 7,84 (5H, m) 7,47 (5H, m), 7,18 (2H, m), 5,29 (2H, s); LC-MS rt 2,23 m/z 472 ES+. 1H NMR 10.5 (1H, wide s), 9.26 (1H, s), 8.87 (1H, s), 8.59 (3H, m), 8.23 (1H, s), 8.1 (3H, m), 7.84 (5H, m) 7.47 (5H, m), 7.18 (2H, m), 5.29 (2H, s); LC-MS rt 2.23 m / z 472 ES +.

Ejemplo 14: [6-(4-Morfolin-4-il-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Example 14: [6- (4-Morpholin-4-yl-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

Etapa 1: N’-(3-Ciano-4’-morfolin-4-il-bifenil-4-il)-N,N-dimetil-formamidina Stage 1: N ’- (3-Cyano-4’-morpholin-4-yl-biphenyl-4-yl) -N, N-dimethyl-formamidine

Una mezcla del ácido 4-morfolinilfenil-borónico (Maybridge, 992 mg, 1,5 eq), el Intermedio 2 (955 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (5 %, 185 mg) se calentó en DME / carbonato sódico 2N (ac, 2:1,12 ml) a 90° durante 16 h. La preparación acuosa entre agua y EtOAc dio un residuo marrón que se purificó mediante SPE (Si, 20 g) con una elución en porciones bajo succión con DCM/EtOH/NH3 600-200:8:1, Esto dio que se trituró con DCM / petróleo y se filtró para dar un sólido marrón claro (430 mg, 40%). A mixture of 4-morpholinylphenyl boronic acid (Maybridge, 992 mg, 1.5 eq), Intermediate 2 (955 mg) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (5%, 185 mg) was heated in DME / carbonate 2N sodium (ac, 2: 1.12 ml) at 90 ° for 16 h. The aqueous preparation between water and EtOAc gave a brown residue that was purified by SPE (Si, 20 g) with a portion elution under suction with DCM / EtOH / NH3 600-200: 8: 1, This gave it to be triturated with DCM / oil and filtered to give a light brown solid (430 mg, 40%).

1H RMN (CDCl3) 7,45 (3H, m), 7,29 (2H, d, J 8,85 Hz), 6,81 (3H, m), 3,71 (4H, m), 3,03 (4H, m), 2,94 (3H, s), 2,91 (3H, s); LC-MS rt 2,16 m/z 335 ES+. 1H NMR (CDCl3) ,47.45 (3H, m), 7.29 (2H, d, J 8.85 Hz), 6.81 (3H, m), 3.71 (4H, m), 3 , 03 (4H, m), 2.94 (3H, s), 2.91 (3H, s); LC-MS rt 2.16 m / z 335 ES +.

Etapa 2: [6-(4-Morfolin-4-il-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Stage 2: [6- (4-Morpholin-4-yl-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

Una mezcla de la formamidina de la etapa 1 (76 mg) y 4-triazolilanilina (24 mg) en AcOH (2 ml) se calentó a 125°C durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó y se basificó con NaOH 1N (20 ml). El precipitado resultante se aisló mediante filtración, se lavó con DCM, luego se trituró con MeOH /acetona. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (22 mg) como un sólido verde claro. A mixture of step 1 formamidine (76 mg) and 4-triazolylaniline (24 mg) in AcOH (2 ml) was heated at 125 ° C for 1 h. After cooling, the mixture was diluted and basified with 1N NaOH (20 ml). The resulting precipitate was isolated by filtration, washed with DCM, then triturated with MeOH / acetone. The filtrate was concentrated to give the title compound (22 mg) as a light green solid.

1H RMN 10,45 (1H, s ancho), 9,3 (1H, s), 8,88 (1H, s), 8,6 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,14 (3H, m), 7,87 (5H, m), 7,12 (2H, d, J 8,85Hz), 3,78 (4H, m), 3,21 (4H, m) ; LC-MS rt 2,28 m/z 450 ES+. 1H NMR ,410.45 (1H, wide s), 9.3 (1H, s), 8.88 (1H, s), 8.6 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.14 (3H, m), 7.87 (5H, m), 7.12 (2H, d, J 8.85Hz), 3.78 (4H, m), 3.21 (4H, m); LC-MS rt 2.28 m / z 450 ES +.

Ejemplo 15:[6-(2,3-Dihidro-[1,4]dioxin-6-il)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Example 15: [6- (2,3-Dihydro- [1,4] dioxin-6-yl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

Etapa 1: N’-[2-Ciano-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-fenil]-N,N-dimetil-formamidina Stage 1: N ’- [2-Cyano-4- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -phenyl] -N, N-dimethyl-formamidine

Se calentó el ácido 1,4-(etilendioxi)benceno-6-borónico (Lancaster, 785 mg, 1,2 eq), el Intermedio 2 (1,08 g) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (205 mg) en DME / carbonato sódico 2N (ac, 2:1,12 ml) a 80°C durante 18 h. La preparación acuosa entre agua y EtOAc dio un sólido marrón que se purificó mediante SPE (Si, 20 g) con una elución en porciones bajo succión con DCM/EtOH/NH3 600-200:8:1, Esto dio un sólido marrón claro (430 mg, 41 %). The 1,4- (ethylenedioxy) benzene-6-boronic acid (Lancaster, 785 mg, 1.2 eq), Intermediate 2 (1.08 g) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (205 mg) was heated in DME / 2N sodium carbonate (ac, 2: 1.12 ml) at 80 ° C for 18 h. The aqueous preparation between water and EtOAc gave a brown solid that was purified by SPE (Si, 20 g) with a portion elution under suction with DCM / EtOH / NH3 600-200: 8: 1, This gave a light brown solid ( 430 mg, 41%).

1H RMN (CDCl3) 7,68 (1H, d, J 2,5Hz), 7,63(1H, s), 7,56 (1H, dd, J 8,2, 2,5Hz), 6,96 (4H, m), 4,29 (4H, s), 3,1 (3H, s), 3,08 93H, s). LC-MS rt 2,22 m/z 308 BS+. 1H NMR (CDCl3) 7.68 (1H, d, J 2.5Hz), 7.63 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J 8.2, 2.5Hz), 6, 96 (4H, m), 4.29 (4H, s), 3.1 (3H, s), 3.08 93H, s). LC-MS rt 2.22 m / z 308 BS +.

Etapa 2: [6-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Stage 2: [6- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl )-amine

Una mezcla de la formamidina de la etapa 1 (304 mg) y 4-triazolilanilina (75 mg) en AcOH (2 ml) se calentó a 125° durante 1,5 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó y se basificó con NaOH 1N (20 ml). El precipitado resultante se aisló por filtración y se secó para dar el compuesto del título (136 mg, 71 %) como un sólido amarillo. A mixture of step 1 formamidine (304 mg) and 4-triazolylaniline (75 mg) in AcOH (2 ml) was heated at 125 ° for 1.5 h. After cooling, the mixture was diluted and basified with 1N NaOH (20 ml). The resulting precipitate was isolated by filtration and dried to give the title compound (136 mg, 71%) as a yellow solid.

1H RMN 10,07 (1H, s), 9,28 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,62 (1H,s), 8,25 (1H, s), 8,16 (1H, d, J 8,85Hz), 8,07 (2H, d, J 8,85Hz), 7,86 (2H, d, J 8,85Hz), 7,82 (1H, d, J 8,85Hz), 7,47 (1H, d, J 1,9Hz), 7,38 (1H, dd, J 8,2,1,9Hz), 7,03 (1H, d, J 8,85Hz) 4,32 (4H, s); LC-MS rt 2,35 m/z 423 ES+. 1H NMR 10.07 (1H, s), 9.28 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8 , 16 (1H, d, J 8.85Hz), 8.07 (2H, d, J 8.85Hz), 7.86 (2H, d, J 8.85Hz), 7.82 (1H, d, J 8.85Hz), 7.47 (1H, d, J 1.9Hz), 7.38 (1H, dd, J 8.2.1.9Hz), 7.03 (1H, d, J 8.85Hz) 4.32 (4H, s); LC-MS rt 2.35 m / z 423 ES +.

Ejemplo 16: [6-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Example 16: [6- (2-Methoxy-pyrimidin-5-yl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

Etapa 1: 2-Amino-5-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-benzonitrilo Stage 1: 2-Amino-5- (2-methoxy-pyrimidin-5-yl) -benzonitrile

Una mezcla del Intermedio 3 (602 mg), ácido 2-metoxipirimidin-5-borónico (Frontier, 1,5 eq, 706 mg), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (352 mg) se calentó en DME / carbonato sódico 2N (ac, 2:1, 20 ml) a 100°C durante 12 h. La preparación acuosa entre agua y EtOAc dio un sólido marrón que se purificó por SPE (Si, 20 g) por elución con DCM (4x10 ml), luego EtOAc (4x10 ml), para dar un sólido que se trituró con DCM / petróleo, y se filtró para dar un sólido marrón claro (660 mg). A mixture of Intermediate 3 (602 mg), 2-methoxypyrimidin-5-boronic acid (Frontier, 1.5 eq, 706 mg), and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (352 mg) was heated in DME / sodium carbonate 2N (ac, 2: 1, 20 ml) at 100 ° C for 12 h. The aqueous preparation between water and EtOAc gave a brown solid that was purified by SPE (Si, 20 g) by elution with DCM (4x10 ml), then EtOAc (4x10 ml), to give a solid that was triturated with DCM / petroleum, and filtered to give a light brown solid (660 mg).

1H RMN 8,85 (2H, s), 7,8 (1H, s), 7,6 (>3H, m), 6,88 (1H, d, J 8,85Hz), 6,3 (2H, s), 3,93 (3H, s); LC-MS rt 2,39 m/z 226 ES-. 1H NMR ,88.85 (2H, s), 7.8 (1H, s), 7.6 (> 3H, m), 6.88 (1H, d, J 8.85Hz), 6.3 ( 2H, s), 3.93 (3H, s); LC-MS rt 2.39 m / z 226 ES-.

Etapa 2: [6-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Stage 2: [6- (2-Methoxy-pyrimidin-5-yl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

El producto de la etapa 1 (645 mg) se calentó en DMF-DMA (4 ml) durante 2 h. Bajo enfriamiento, la mezcla se concentró y se trituró con éter / petróleo para dar la formamidina como un sólido (664 mg). Una porción de este material (56 mg) se trató con 4-triazolil-anilina (35 mg) en AcOH (1,5 ml) a 100°C durante 2 h, se enfrió y diluyó con agua (25 ml). Se basificó NaOH, se filtró y el sólido se secó para dar el compuesto del título (66 mg). The product of step 1 (645 mg) was heated in DMF-DMA (4 ml) for 2 h. Under cooling, the mixture was concentrated and triturated with ether / petroleum to give formamidine as a solid (664 mg). A portion of this material (56 mg) was treated with 4-triazolyl-aniline (35 mg) in AcOH (1.5 ml) at 100 ° C for 2 h, cooled and diluted with water (25 ml). NaOH was basified, filtered and the solid dried to give the title compound (66 mg).

1H RMN 10,04 (1H, s), 9,24 (1H, s), 9,13 (2H, s), 8,86 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,25 (2H, m), 8,04 (2H, m), 7,89 (3H, m), 3,99 (3H, s); LC-MS rt 2,32 m/z 395 ES-. 1 H NMR ,0 10.04 (1 H, s), 9.24 (1 H, s), 9.13 (2 H, s), 8.86 (1 H, s), 8.63 (1 H, s), 8 , 25 (2H, m), 8.04 (2H, m), 7.89 (3H, m), 3.99 (3H, s); LC-MS rt 2.32 m / z 395 ES-.

Ejemplo 17:(6-Tiofen-2-il-quinazolin-4-il)-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Example 17: (6-Thiophen-2-yl-quinazolin-4-yl) - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

Etapa 1: N’-(2-Ciano-4-tiofen-2-il-fenil)-N,N-dimetil-formamidina Stage 1: N ’- (2-Cyano-4-thiophene-2-yl-phenyl) -N, N-dimethylformamidine

Una mezcla del Intermedio 2 (2 g), cloruro de litio (1,42 g), diclorobis-(trifenilfosfina) paladio (II) (0,235 g) y 2(tributilstanil)tiofeno (2,74 g) en tolueno (40 ml) se calentó a 120°C durante 24 h. La mezcla de reacción enfriada se concentró y se cargó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con DCM:MeOH (2,5 %) para dar el compuesto del título (0,4 g). A mixture of Intermediate 2 (2 g), lithium chloride (1.42 g), dichlorobis- (triphenylphosphine) palladium (II) (0.235 g) and 2 (tributyl stenyl) thiophene (2.74 g) in toluene (40 ml ) was heated at 120 ° C for 24 h. The cooled reaction mixture was concentrated and loaded onto a silica gel column and eluted with DCM: MeOH (2.5%) to give the title compound (0.4 g).

1H RMN 8,02 (1H, s), 7,88 (1H, d, J 1,9Hz), 7,74 (1H, dd, J 8,85, 2,5Hz), 7,52(1H, s), 7,50 (1H, s), 7,2 (1H, d, J 8,85Hz), 7,11 (1H, t, J 4,4Hz), 3,09 (3H, s), 3,0 (3H, s); LC-MS rt 2,32 m/z 256 ES+. 1H NMR ,08.02 (1H, s), 7.88 (1H, d, J 1.9Hz), 7.74 (1H, dd, J 8.85, 2.5Hz), 7.52 (1H , s), 7.50 (1H, s), 7.2 (1H, d, J 8.85Hz), 7.11 (1H, t, J 4.4Hz), 3.09 (3H, s), 3.0 (3H, s); LC-MS rt 2.32 m / z 256 ES +.

Etapa 2: (6-Tiofen-2-il-quinazolin- 4-il)-(4-[1,2,4] triazol- 1-il- fenil)-amina Stage 2: (6-Thiophen-2-yl-quinazolin-4-yl) - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

Una mezcla de la formamidina de la Etapa 1, (151 mg) y 4-triazolilanilina(100 mg) en AcOH (5 ml) se calentó a 125°C durante 3 h. La mezcla de reacción enfriada se basificó con NaOH 2N y el precipitado se aisló por filtración y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice con DCM:MeOH (2,5%) como eluyente. Esto dio el compuesto del título (200 mg). A mixture of the Stage 1 formamidine, (151 mg) and 4-triazolylaniline (100 mg) in AcOH (5 ml) was heated at 125 ° C for 3 h. The cooled reaction mixture was basified with 2N NaOH and the precipitate was isolated by filtration and purified by column chromatography on silica gel with DCM: MeOH (2.5%) as eluent. This gave the title compound (200 mg).

1H RMN 10,1 (1H, s), 9,3 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,19 (1H, d, J 8,85Hz), 8,07 (2H, d, J 8,85Hz), 7,92 (2H, d, J 8,85Hz), 7,85 (1H, d, J 8,85Hz), 7,76 (1H, d, J 2,5Hz), 7,70 (1H, d, J 5Hz), 7,27 (1H, m); LCMS rt 2,39 m/z 369 ES-. 1H NMR 10.1 (1H, s), 9.3 (1H, s), 8.83 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8 , 19 (1H, d, J 8.85Hz), 8.07 (2H, d, J 8.85Hz), 7.92 (2H, d, J 8.85Hz), 7.85 (1H, d, J 8.85Hz), 7.76 (1H, d, J 2.5Hz), 7.70 (1H, d, J 5Hz), 7.27 (1H, m); LCMS rt 2.39 m / z 369 ES-.

Ejemplo 18: [6-(4-Metil-tiofen-2-il)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Example 18: [6- (4-Methyl-thiophen-2-yl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

Etapa 1: 2-Amino-5-(4-metil-tiofen-2-il)-benzonitrilo Stage 1: 2-Amino-5- (4-methyl-thiophen-2-yl) -benzonitrile

Una mezcla del Intermedio 3 (1 g), ácido 4-metil-2-tienilborónico (Acros, 2 eq, 1,44 g), y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (586 mg) se calentó en DME / carbonato sódico 2N (ac, 2:1, 30 ml) a 100°C durante 2,5 h. La preparación acuosa entre agua y EtOAc dio un sólido marrón que se trituró con DCM/petróleo, se filtró y se lavó con éter para dar un sólido marrón claro (865 mg, 80 %). A mixture of Intermediate 3 (1 g), 4-methyl-2-thienylboronic acid (Acros, 2 eq, 1.44 g), and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (586 mg) was heated in DME / sodium carbonate 2N (ac, 2: 1, 30 ml) at 100 ° C for 2.5 h. The aqueous preparation between water and EtOAc gave a brown solid that was triturated with DCM / petroleum, filtered and washed with ether to give a light brown solid (865 mg, 80%).

1H RMN 7,6 (1H ,d, J 2,52Hz), 7,54 (1h, dd, J 8,85, 2,5Hz), 7,16 (1H, s), 6,98 (1H, s), 6,80 (1H, d, J 8,85Hz), 6,25 (2H, s ancho), 2,19 (3H, s); LC-MS rt 2,91 m/z 215 ES+. 1H NMR 7.6 (1H, d, J 2.52Hz), 7.54 (1h, dd, J 8.85, 2.5Hz), 7.16 (1H, s), 6.98 (1H , s), 6.80 (1H, d, J 8.85Hz), 6.25 (2H, wide s), 2.19 (3H, s); LC-MS rt 2.91 m / z 215 ES +.

Etapa 2: N’-[2-Ciano-4-(4-metil-tiofen-2-il)-fenil]-N,N-dimetil-formamidina Stage 2: N ’- [2-Cyano-4- (4-methyl-thiophene-2-yl) -phenyl] -N, N-dimethyl-formamidine

El producto de la etapa 1 (850 mg) se calentó en DMF-DMA (1,32 ml) durante 1,5 h. Bajo enfriamiento, la mezcla se diluyó con éter, se filtró y se lavó con más éter para dar la formamidina como un sólido gris (564 mg). Una porción de este material (54 mg) se trató con 4-triazolil-anilina (35 mg) en AcOH (1,5 ml) a 100°C durante 2 h, se enfrió y diluyó con agua (25 ml). Se basificó con NaOH, se filtró y el sólido se secó para dar el compuesto del título (54,4 mg, 70 %). The product of step 1 (850 mg) was heated in DMF-DMA (1.32 ml) for 1.5 h. Under cooling, the mixture was diluted with ether, filtered and washed with more ether to give formamidine as a gray solid (564 mg). A portion of this material (54 mg) was treated with 4-triazolyl-aniline (35 mg) in AcOH (1.5 ml) at 100 ° C for 2 h, cooled and diluted with water (25 ml). It was basified with NaOH, filtered and the solid dried to give the title compound (54.4 mg, 70%).

1H RMN 10,0 (1H, s), 9,18 (1H, s) 8,67 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,0 (3H, m), 7,8 (2H, d), 7,72 (1H, d, J 8,85Hz), 7,48 (1H, s), 7,15 (1H, s), 2,2 (3H, s); LC-MS rt 2,72 m/z 385 ES+. 1H NMR 10.0 (1H, s), 9.18 (1H, s) 8.67 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8, 0 (3H, m), 7.8 (2H, d), 7.72 (1H, d, J 8.85Hz), 7.48 (1H, s), 7.15 (1H, s), 2, 2 (3H, s); LC-MS rt 2.72 m / z 385 ES +.

Ejemplo 19: (6-Furan-2-il-quinazolin-4-il)-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Example 19: (6-Furan-2-yl-quinazolin-4-yl) - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

Etapa1: N’-(2-Ciano-4-furan-2-il-fenil)-N,N-dimetil-formamidina Stage 1: N ’- (2-Cyano-4-furan-2-yl-phenyl) -N, N-dimethylformamidine

Una mezcla del Intermedio 2 (1 g), cloruro de litio (0,71 g), diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II) (0,717 g) y 2(tributilstanil)furano (1,31 g) en tolueno (25 ml) se calentó a 90°C durante 24 h. La mezcla de reacción enfriada se concentró y se cargó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con DCM, seguido de DCM: MeOH (2,5 %) para dar el producto (0,32 g). A mixture of Intermediate 2 (1 g), lithium chloride (0.71 g), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (0.717 g) and 2 (tributyl stenyl) furan (1.31 g) in toluene (25 ml) It was heated at 90 ° C for 24 h. The cooled reaction mixture was concentrated and loaded onto a silica gel column and eluted with DCM, followed by DCM: MeOH (2.5%) to give the product (0.32 g).

1H RMN 8,05(1H, s), 7,91 (1H, d, J 1,9Hz), 7,8 (1H, dd, J 8,85,1,9Hz), 7,73 (1H, d, J 1,9Hz), 7,25 (1H, d, J 8,85Hz), 6,95 (1H, d, J 3,2Hz), 6,58 (1H, m), 3,1 (3H, s), 3,02 (3H, s); LC-MS rt 2,04 m/z 240 ES-. 1H NMR ,08.05 (1H, s), 7.91 (1H, d, J 1.9Hz), 7.8 (1H, dd, J 8.85.1.9Hz), 7.73 (1H , d, J 1.9Hz), 7.25 (1H, d, J 8.85Hz), 6.95 (1H, d, J 3.2Hz), 6.58 (1H, m), 3.1 ( 3H, s), 3.02 (3H, s); LC-MS rt 2.04 m / z 240 ES-.

Etapa2: (6-Furan-2-il-quinazolin-4-il)-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Stage 2: (6-Furan-2-yl-quinazolin-4-yl) - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

La formamidina de la Etapa 1 (100 mg) y 4-triazolilanilina (73 mg) en AcOH (3 ml) se calentaron a 125°C durante 3 Stage 1 formamidine (100 mg) and 4-triazolylaniline (73 mg) in AcOH (3 ml) were heated at 125 ° C for 3

h. La mezcla de reacción enfriada se concentró y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice con DCM: MeOH (2,5 %) como eluyente. Esto dio el producto (54 mg). h. The cooled reaction mixture was concentrated and purified by column chromatography on silica gel with DCM: MeOH (2.5%) as eluent. This gave the product (54 mg).

1H RMN 10,14 (1H, s), 9,28 (1H, s), 8,87 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,25 (2H, m), 8,06 (2H, m), 7,9 (4H, m), 7,16 (1H, m), 6,73 (1H, m); LC-MS rt 2,25 m/z 353 ES-. 1H NMR ,110.14 (1H, s), 9.28 (1H, s), 8.87 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.25 (2H, m), 8 , 06 (2H, m), 7.9 (4H, m), 7.16 (1H, m), 6.73 (1H, m); LC-MS rt 2.25 m / z 353 ES-.

Ejemplo 20: {6-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-3-fluoro-fenil]-quinazolin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)amina Example 20: {6- [4- (2-Dimethylamino-ethoxy) -3-fluoro-phenyl] -quinazolin-4-yl} - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) amine

Etapa 1: [2-(4-Bromo-2-fluoro-fenoxi)-etil]-dimetil-amina. Stage 1: [2- (4-Bromo-2-fluoro-phenoxy) -ethyl] -dimethyl-amine.

Una solución de 4-bromo-2-fluorofenol (20 mmol, 2,19 ml) cloruro de dimetilaminoetilo.HCl (25 mmol, 3,6g), carbonato potásico en polvo (80 mmol), 11,06g) en etanol seco (200 ml) y tolueno seco (200 ml) se calentó a 80° toda la noche. La mezcla de reacción enfriada se concentró bajo el vacío y se dividió entre acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con carbonato sódico acuoso, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar el producto como un aceite amarillo. La purificación por cromatografía con DCM : EtOH : NH3 (200:8:1) como eluyente dio el compuesto deseado como un aceite palo (4,11 g, 78%). A solution of 4-bromo-2-fluorophenol (20 mmol, 2.19 ml) dimethylaminoethyl chloride.HCl (25 mmol, 3.6g), potassium carbonate powder (80 mmol), 11.06g) in dry ethanol ( 200 ml) and dry toluene (200 ml) was heated at 80 ° overnight. The cooled reaction mixture was concentrated under vacuum and partitioned between ethyl acetate and water. The combined organic phases were washed with aqueous sodium carbonate, dried (Na2SO4) and concentrated to give the product as a yellow oil. Purification by chromatography with DCM: EtOH: NH3 (200: 8: 1) as eluent gave the desired compound as a stick oil (4.11 g, 78%).

Etapa 2: Ácido 3-fluoro-4-(2-dimetilamina-etoxi)-fenilborónico Stage 2: 3-Fluoro-4- (2-dimethylamine-ethoxy) -phenylboronic acid

A una disolución de [2-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-etil]-dimetil-amina de la etapa 1 (4,1g) en THF (40 ml) se añadió un pequeño cristal de yodo y luego Mg (570 mg, 1,5eq) a porciones. Después de la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 1h. La mezcla gris se enfrió a -78°C, se añadió trimetilborato (1,2eq., 2,1 ml) a gotas y se dejó calentarse toda la noche. Se añadió 1N HCl (ac., 60 ml) y se agitó durante 30 min antes de ser extraído en éter (2x50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron y el sólido resultante se trituró con acetona / éter, se aisló por filtración y se secó para dar el compuesto del título como un sólido marrón (2,6 g, 73%). El producto se usó crudo sin otra purificación. To a solution of [2- (4-bromo-2-fluoro-phenoxy) -ethyl] -dimethyl-amine from step 1 (4.1g) in THF (40 ml) was added a small crystal of iodine and then Mg (570 mg, 1.5eq) in portions. After the addition, the mixture was heated at reflux for 1h. The gray mixture was cooled to -78 ° C, trimethylborate (1.2eq., 2.1 ml) was added dropwise and allowed to warm overnight. 1N HCl (aq., 60 ml) was added and stirred for 30 min before being extracted in ether (2x50 ml). The combined organic phases were dried and concentrated and the resulting solid was triturated with acetone / ether, isolated by filtration and dried to give the title compound as a brown solid (2.6 g, 73%). The product was used raw without further purification.

Etapa 3: N’-[3-Ciano-3’-fluoro-4’-(2-metoxi-etoxi)-bifenil-4-il]-N,N-dimetil-formamidina Stage 3: N ’- [3-Cyano-3’-fluoro-4’ - (2-methoxy-ethoxy) -biphenyl-4-yl] -N, N-dimethyl-formamidine

Una mezcla del ácido 3-fluoro-4-(2-dimetilamina-etoxi)-fenilborónico (1,96 g, 1,2eq), el Intermedio 2 (2,14g), carbonato potásico (1,19 g, 1,2eq) en DMF / H2O (3:1, 20 ml) se trató con dicloro(bis benzonitrilo) paladio (II) (1%, 27 mg) y se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 2h. La mezcla se diluyó con agua (200 ml) y se filtró, luego se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml) y estos extractos orgánicos se añadieron a la torta de filtro, se secaron y se concentraron en un sólido marrón. El residuo se disolvió en DCM, se cargó sobre una columna de sílice corta y se eluyó a porciones bajo succión con DCM / EtOH /NH3 400-200:8:1, Bajo la concentración, esto dio un sólido beige (1,88 g, 74%). LC-MS rt 1,75 m/z 355 ES+. A mixture of 3-fluoro-4- (2-dimethylamine-ethoxy) -phenylboronic acid (1.96 g, 1.2eq), Intermediate 2 (2.14g), potassium carbonate (1.19 g, 1.2eq ) in DMF / H2O (3: 1, 20 ml) was treated with dichloro (bis benzonitrile) palladium (II) (1%, 27 mg) and stirred at room temperature under N2 for 2h. The mixture was diluted with water (200 ml) and filtered, then extracted with ethyl acetate (2x50 ml) and these organic extracts were added to the filter cake, dried and concentrated in a brown solid. The residue was dissolved in DCM, loaded onto a short silica column and eluted portionwise under suction with DCM / EtOH / NH3 400-200: 8: 1, Under concentration, this gave a beige solid (1.88 g , 74%). LC-MS rt 1.75 m / z 355 ES +.

Etapa 4: {6-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-3-fluoro-fenil]-quinazolin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)amina Stage 4: {6- [4- (2-Dimethylamino-ethoxy) -3-fluoro-phenyl] -quinazolin-4-yl} - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) amine

A una disolución de la formamidina de la Etapa 3 (250 mg, 0,73 mM) en ácido acético (2 ml) se añadió la 4triazolilanilina (117 mg, 0,73 mM). La reacción se calentó a 125°C durante 2hr. La mezcla se enfrió y se añadieron 15ml de NaOH 2N. El producto se molió y se aisló mediante filtración. El sólido se purificó por columna (SiOH) con DCM: EtOH:NH3 400-200:8:1 y se aisló como un sólido amarillo (258 mg, 75%). To a solution of the formamidine of Step 3 (250 mg, 0.73 mM) in acetic acid (2 ml) was added 4-triazolylaniline (117 mg, 0.73 mM). The reaction was heated at 125 ° C for 2hr. The mixture was cooled and 15ml of 2N NaOH was added. The product was ground and isolated by filtration. The solid was purified by column (SiOH) with DCM: EtOH: NH3 400-200: 8: 1 and isolated as a yellow solid (258 mg, 75%).

1H RMN (D6-DMSO) 10,06 (1H, s ancho), 9,29 (1H, s), 8,81 (1H, s) 8,63 (1H, s), 8,25 (2H, m), 8,09 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,83 (4H, m), 7,70 (1H, d, J 10Hz), 7,39 (1H, t, J 10Hz), 4,21 (2H, t, J 7,5Hz), 2,68 (2H, t, J 7,5Hz), 2,24 (6H , s). LC-MS rt 1,99 m/z 470 ES+. 1H NMR (D6-DMSO) 10.06 (1H, wide s), 9.29 (1H, s), 8.81 (1H, s) 8.63 (1H, s), 8.25 (2H , m), 8.09 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.83 (4H, m), 7.70 (1H, d, J 10Hz), 7.39 (1H, t , J 10Hz), 4.21 (2H, t, J 7.5Hz), 2.68 (2H, t, J 7.5Hz), 2.24 (6H, s). LC-MS rt 1.99 m / z 470 ES +.

Ejemplo 21: (6-Bromo-quinazolin-4-il)-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Example 21: (6-Bromo-quinazolin-4-yl) -4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

Una solución agitada de N’-(4-bromo-2-ciano-fenil)-N,N-dimetil-formamidina (0,5 g, 2 mmol, 1eq) y 4-[1,2,4] triazol-1il-fenilamina (0,32 g, 2 mmol, 1eq en ácido acético (4 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas luego se dejó enfriar. Después de enfriar, la adición de dietiléter produjo un precipitado amarillo. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con dietiléter, luego se secó in vacuo para producir el compuesto deseado como la sal de acetato. (0,53g, 62%). A stirred solution of N '- (4-bromo-2-cyano-phenyl) -N, N-dimethylformamidine (0.5 g, 2 mmol, 1eq) and 4- [1,2,4] triazol-1il -phenylamine (0.32 g, 2 mmol, 1eq in acetic acid (4 mL) was heated under reflux for 2 hours then allowed to cool. After cooling, the addition of diethyl ether produced a yellow precipitate. The precipitate was collected by filtration. , was washed with diethyl ether, then dried in vacuo to yield the desired compound as the acetate salt (0.53g, 62%).

1H-RMN (DMSOd6) . 1,88 (s, 3H), 7,77 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,02 (dd, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 9,29 (dd, 1H), 10,04 (s, 1H). LC-MS rt 2,30 m/z 368 ES+. 1 H-NMR (DMSOd6) . 1.88 (s, 3H), 7.77 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.02 (dd, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.25 (s , 1H), 8.68 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.29 (dd, 1H), 10.04 (s, 1H). LC-MS rt 2.30 m / z 368 ES +.

Ejemplo 22: N-(2-{2-fluoro-4-[4-(4-[1,2,4]-triazol-1-il-fenilamino)quinazolin-6-il}etil)-N’,N’,N’-trimetiletano- 1,2-diamina Example 22: N- (2- {2-fluoro-4- [4- (4- [1,2,4] -triazol-1-yl-phenylamino) quinazolin-6-yl} ethyl) -N ', N ', N'-trimethylene ethane-1,2-diamine

Una solución del Intermedio 11 (96 mg, 0,23 mmol, 1eq), y 4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (38 mg, 0,24 mmol, 1,05 mmol) en ácido acético (2 mL) se calentó a reflujo. Después de 1h, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se concentró in vacuo y se trató con una solución acuosa saturada de K2CO3 hasta que acabó la efervescencia. La mezcla resultante se concentró luego in vacuo hasta secarse para proporcionar un residuo marrón. El residuo se purificó usando cromatografía de destello de columna, eluyendo inicialmente con 200:8:1 y luego 100:8:1 CH2Cl2:EtOH:NH3, El compuesto del título se aisló como un sólido blanquecino (48 mg, 40%). Rf = 0,39 (40:8:1 CH2Cl2:EtOH:NH3). A solution of Intermediate 11 (96 mg, 0.23 mmol, 1eq), and 4- (1 H-1,2,4-triazol-1-yl) aniline (38 mg, 0.24 mmol, 1.05 mmol) in acetic acid (2 mL) it was heated to reflux. After 1h, the reaction was allowed to cool to room temperature, concentrated in vacuo and treated with a saturated aqueous solution of K2CO3 until effervescence ended. The resulting mixture was then concentrated in vacuo to dry to provide a brown residue. The residue was purified using column flash chromatography, eluting initially with 200: 8: 1 and then 100: 8: 1 CH2Cl2: EtOH: NH3, The title compound was isolated as an off-white solid (48 mg, 40%). Rf = 0.39 (40: 8: 1 CH2Cl2: EtOH: NH3).

1H-RMN (DMSO-d6) 2,11 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 2,68 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,93 (m, 2H), 8,08 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,92 (s ancho, 1H). LC-MS rt 2,08 m/z 527 ES+. 1H-NMR (DMSO-d6) 2.11 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.93 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 8, 50 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.92 (wide s, 1H). LC-MS rt 2.08 m / z 527 ES +.

Ejemplo 23: [6-(3-Isopropoxi-4-metoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Example 23: [6- (3-Isopropoxy-4-methoxy-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

A una disolución del Intermedio 18 (60 mg, 0,18 mmol) en ácido acético (1 ml) se añadió 4-triazolilanilina (35 mg, 0,22 mmol) y la solución se agitó a 80°C durante unas 2 horas. El análisis LCMS mostró consumo del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió y el ácido acético en exceso se eliminó por evaporación bajo presión reducida. Los residuos se trataron con hidrogenocarbonato sódico sat. ac. Hasta que acabó la efervescencia. El precipitado resultante se filtró y los sólidos obtenidos se secaron bajo el vacío. La purificación por cromatografía preparativa dio lugar al compuesto deseado como un sólido blanquecino (18 mg, 22%) To a solution of Intermediate 18 (60 mg, 0.18 mmol) in acetic acid (1 ml), 4-triazolylaniline (35 mg, 0.22 mmol) was added and the solution was stirred at 80 ° C for about 2 hours. The LCMS analysis showed consumption of the starting material. The reaction mixture was cooled and excess acetic acid was removed by evaporation under reduced pressure. The residues were treated with sodium hydrogen carbonate sat. ac. Until the effervescence is over. The resulting precipitate was filtered and the solids obtained were dried under vacuum. Purification by preparative chromatography gave the desired compound as an off-white solid (18 mg, 22%)

1H RMN (D6-DMSO) 10,21 (1H, bs), 9,07 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,00 (1H, dd, J 8,75Hz, 1,5Hz), 7,90 (2H, d, J 9Hz), 7,72 (1H, s), 7,68 (2H, d, J 3,25Hz), 7,27 (2H, s), 6,96 (1H, d, J 9Hz), 4,53 (1H, quin, J 6Hz), 3,64 (3H, s), 1,12 (6H, d, J 6,25Hz) LC-MS rt 2,48 m/z 454 ES+. 1 H NMR (D6-DMSO) 10.21 (1H, bs), 9.07 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.04 (1H, s ), 8.00 (1H, dd, J 8.75Hz, 1.5Hz), 7.90 (2H, d, J 9Hz), 7.72 (1H, s), 7.68 (2H, d, J 3.25Hz), 7.27 (2H, s), 6.96 (1H, d, J 9Hz), 4.53 (1H, quin, J 6Hz), 3.64 (3H, s), 1.12 (6H, d, J 6.25Hz) LC-MS rt 2.48 m / z 454 ES +.

Ejemplo 24: 6-(4-Fluoro-3-isopropoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Example 24: 6- (4-Fluoro-3-isopropoxy-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

A una disolución del Intermedio 19 (95 mg, 0,29 mmol) en ácido acético (1 ml) se añadió 4-triazolilanilina (56 mg, 0,35 mmol) y la solución se agitó a 80°C durante unas 2 horas. El análisis LCMS mostro el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió y el ácido acético en exceso se eliminó por evaporación bajo presión reducida. Los residuos se trataron con hidrogenocarbonato sódico sat. ac. hasta que acabó la efervescencia. El precipitado resultante se filtró y los sólidos obtenidos se secaron bajo el vacío. La purificación por cromatografía preparativa dio lugar al compuesto deseado como un sólido blanquecino (33 mg, 25%) To a solution of Intermediate 19 (95 mg, 0.29 mmol) in acetic acid (1 ml) 4-triazolylaniline (56 mg, 0.35 mmol) was added and the solution was stirred at 80 ° C for about 2 hours. The LCMS analysis showed the consumption of the starting material. The reaction mixture was cooled and excess acetic acid was removed by evaporation under reduced pressure. The residues were treated with sodium hydrogen carbonate sat. ac. until the effervescence is over. The resulting precipitate was filtered and the solids obtained were dried under vacuum. Purification by preparative chromatography gave the desired compound as an off-white solid (33 mg, 25%)

1H RMN (D6-DMSO) 10,24 (1H, bs), 9,27 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,22 (1H, dd, J 9Hz, 1,75Hz), 8,09 (2H, d, J 9Hz), 7,92 (3H, m), 7,64 (1H, dd, J 8,25Hz, 2Hz), 7,46 (1H, m), 4,87 (1H, quin, J 6Hz), 1,36 (6H, d, J 6Hz) LC-MS rt 2,66 m/z 441 ES+ 1 H NMR (D6-DMSO) 10.24 (1H, bs), 9.27 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.36 (1H, s ), 8.24 (1H, s), 8.22 (1H, dd, J 9Hz, 1.75Hz), 8.09 (2H, d, J 9Hz), 7.92 (3H, m), 7, 64 (1H, dd, J 8.25Hz, 2Hz), 7.46 (1H, m), 4.87 (1H, quin, J 6Hz), 1.36 (6H, d, J 6Hz) LC-MS rt 2.66 m / z 441 ES +

Ejemplo 25: {6-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-3-fluorofenil]-quinazolin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)amina Example 25: {6- [4- (2-Dimethylamino-ethoxy) -3-fluorophenyl] -quinazolin-4-yl} - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) amine

Etapa 1:4-Bromo-1-(3-cloro-propoxi)-2-fluoro-benceno Stage 1: 4-Bromo-1- (3-chloro-propoxy) -2-fluoro-benzene

Una mezcla de 2-fluoro-4-bromofenol (162,6 mmol, 31,07g) carbonato potásico en polvo (731,7 mmol, 103 g), 1bromo-3-cloropropano (270 mmol), 26,6 ml) en acetonitrilo (250 ml) se calentó a reflujo durante 3h. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de celite y se concentró bajo el vacío. Esto dio un aceite palo (43,5 g, 100%). A mixture of 2-fluoro-4-bromophenol (162.6 mmol, 31.07g) potassium carbonate powder (731.7 mmol, 103 g), 1-bromo-3-chloropropane (270 mmol), 26.6 ml) in Acetonitrile (250 ml) was heated at reflux for 3h. The cooled reaction mixture was filtered through celite and concentrated under vacuum. This gave a stick oil (43.5 g, 100%).

1H RMN (CDCl3) 6,99 (2H, t, J 8,75Hz), 6,67 (1H, t, J 8,75Hz), 3,97 (2H, t, J 6,00Hz ), 3,57 (2H, t, J 6,00Hz), 2,04 (2H, m). 1H NMR (CDCl3) ,996.99 (2H, t, J 8.75Hz), 6.67 (1H, t, J 8.75Hz), 3.97 (2H, t, J 6.00Hz), 3 , 57 (2H, t, J 6.00Hz), 2.04 (2H, m).

Etapa 2: 1-[3-( 4-bromo- 2 -fluoro-fenoxi)-propil]-pirrolidina Stage 2: 1- [3- (4-Bromo-2-fluoro-phenoxy) -propyl] -pyrrolidine

Una mezcla de 4-bromo-1-(3-cloro-propoxi)-2-fluoro-benceno de la etapa 1 (0,046 mM, 11,94 g) y pirrolidina (0,138 mM, 11,43 ml) en DMA (50 ml) se calentó a reflujo durante 48h. La mezcla de reacción enfriada se dividió entre acetato de etilo y NaHCO3 saturado, Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron y se aisló un aceite marrón (13,5 g, 98%). A mixture of 4-bromo-1- (3-chloro-propoxy) -2-fluorobenzene from step 1 (0.046 mM, 11.94 g) and pyrrolidine (0.138 mM, 11.43 ml) in DMA (50 ml) was heated at reflux for 48h. The cooled reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and saturated NaHCO3. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, concentrated and a brown oil was isolated (13.5 g, 98%).

1H RMN (CDCl3) 7,11 (2H, m), 6,79 (1H, t, J 8,75Hz), 4,01 (2H, t, J 6,25Hz), 2,52 (2H, t, J 7Hz), 2,42 (6H, m), 1,95 (3H, m), 1,69 (1H, m, oscurecido por H2O). 1H NMR (CDCl3) 7.11 (2H, m), 6.79 (1H, t, J 8.75Hz), 4.01 (2H, t, J 6.25Hz), 2.52 (2H, t, J 7Hz), 2.42 (6H, m), 1.95 (3H, m), 1.69 (1H, m, obscured by H2O).

Etapa 3: Ácido 3-fluoro-4-(3-pirrolidina-1-il-propoxi)fenilborortico Stage 3: 3-Fluoro-4- (3-pyrrolidine-1-yl-propoxy) phenylborortic acid

Una solución de 1-[3-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-propil]pirrolidina de la etapa 2 (5,31 g, 17,57 mmol) en THF (10 ml) se añadió a gotas a una mezcla agitada de Mg (640 mg, 1,5eq) en THF (2 ml) y un pequeño cristal de yodo. Después de la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 3h. La mezcla gris se enfrió a -78°C, se añadió trimetilborato (1,2eq, 2,4 ml) a gotas y se dejó calentar toda la noche. Se añadió HCl 2N (ac, 60 ml) y se agitó durante 30 min antes de ser extraído en éter (2x50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y el aceite marrón resultante se trituró con acetona / éter / petróleo, para dar un sólido marrón. El producto se usó crudo sin otra purificación. A solution of 1- [3- (4-bromo-2-fluoro-phenoxy) -propyl] pyrrolidine from step 2 (5.31 g, 17.57 mmol) in THF (10 ml) was added dropwise to a stirred mixture of Mg (640 mg, 1.5eq) in THF (2 ml) and a small crystal of iodine. After the addition, the mixture was heated at reflux for 3h. The gray mixture was cooled to -78 ° C, trimethylborate (1.2eq, 2.4 ml) was added dropwise and allowed to warm overnight. 2N HCl (aq, 60 ml) was added and stirred for 30 min before being extracted in ether (2x50 ml). The combined organic phases were dried, concentrated and the resulting brown oil was triturated with acetone / ether / petroleum, to give a brown solid. The product was used raw without further purification.

1H RMN (d6-DMSO) 8,08 (2H, s ancho), 7,55 (1H, t, J 8,75Hz), 7,15 (2H, m), 4,04 (2H, t, J 6,25Hz), 2,50 (3H, m), 2,45 (6H, m), 1,84 (3H, m). 1H NMR (d6-DMSO) ,08.08 (2H, wide s), 7.55 (1H, t, J 8.75Hz), 7.15 (2H, m), 4.04 (2H, t, J 6.25Hz), 2.50 (3H, m), 2.45 (6H, m), 1.84 (3H, m).

Etapa 4: N’-[3-Ciano-3’-fluoro-4’-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-bifenil-4-il]-N,N-dimetil-formamidina Stage 4: N ’- [3-Cyano-3’-fluoro-4’ - (3-pyrrolidin-1-yl-propoxy) -biphenyl-4-yl] -N, N-dimethyl-formamidine

Una mezcla del ácido 3-fluoro-4-(3-pirrolidina-1-il-propoxi)-fenilborónico (3,074 g, 2eq), el Intermedio 2 (1,72 g, 1eq), carbonato potásico (0,954 g, 1,2eq) en DMF / H2O (3:1, 40 ml) se trató con dicloro(bis benzonitrilo) paladio (II) (2%, 44 mg) y se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 18h. La mezcla se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). Después de secar sobre sulfato de magnesio estas fases orgánicas se concentraron en una goma marrón. El residuo se disolvió en DCM, se cargó sobre una columna de sílice corta y se eluyó a porciones bajo succión con DCM/ EtOH/NH3 200:8:1 a 50:8:1 para dar después de la concentración un sólido marrón claro (1,63g, 71%). LC-MS rt 1,99 m/z 395 ES+ A mixture of 3-fluoro-4- (3-pyrrolidine-1-yl-propoxy) -phenylboronic acid (3,074 g, 2eq), Intermediate 2 (1.72 g, 1eq), potassium carbonate (0.954 g, 1, 2eq) in DMF / H2O (3: 1, 40 ml) was treated with dichloro (bis benzonitrile) palladium (II) (2%, 44 mg) and stirred at room temperature under N2 for 18h. The mixture was diluted with water (200 ml) and extracted with ethyl acetate (2x50 ml). After drying over magnesium sulfate, these organic phases were concentrated in a brown gum. The residue was dissolved in DCM, loaded onto a short silica column and eluted portionwise under suction with DCM / EtOH / NH3 200: 8: 1 to 50: 8: 1 to give a light brown solid after concentration ( 1.63g, 71%). LC-MS rt 1.99 m / z 395 ES +

Etapa 5: {6-[3-fluoro-4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-quinazolin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)amina Step 5: {6- [3-fluoro-4- (3-pyrrolidin-1-yl-propoxy) -phenyl] -quinazolin-4-yl} - (4- [1,2,4] triazol-1-yl -phenyl) amine

A una disolución de formamidina de la Etapa 4 (257 mg, 0,653 mM) en ácido acético (3 ml) se añadió la 4triazolilanilina (115 mg, 0,73 mM). La reacción se calentó a 125°C durante 1h. La mezcla se enfrió basificada con 15 ml de NaOH 2N y se extrajo con acetato de etilo. Después de secar sobre sulfato de magnesio estas fases orgánicas se concentraron en un sólido amarillo. El sólido se trituró con DCM / Et2O / petróleo y se aisló como un sólido amarillo (163 mg, 44%). To a solution of Step 4 formamidine (257 mg, 0.653 mM) in acetic acid (3 ml) was added 4-triazolylaniline (115 mg, 0.73 mM). The reaction was heated at 125 ° C for 1h. The mixture was cooled basified with 15 ml of 2N NaOH and extracted with ethyl acetate. After drying over magnesium sulfate, these organic phases were concentrated in a yellow solid. The solid was triturated with DCM / Et2O / petroleum and isolated as a yellow solid (163 mg, 44%).

1H RMN (D6-DMSO) 10,07 (1H, s ancho), 9,29 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,64 (1H, s) 8,26 (2H, m), 8,07 (2H, m), 7,85 (5H, m), 7,69 (1H, d, J 10Hz), 7,35 (1H, dd, J 10Hz, 5Hz), 4,22 (2H, t, J 7,5Hz), 2,46 (6H, m, oscurecido por H2O), 2,08 (2H, t, J 7,5Hz), 1,70 (4H , m). LC-MS rt 2,13 m/z 509 ES+. 1H NMR (D6-DMSO) 10.07 (1H, wide s), 9.29 (1H, s), 8.83 (1H, s), 8.64 (1H, s) 8.26 (2H , m), 8.07 (2H, m), 7.85 (5H, m), 7.69 (1H, d, J 10Hz), 7.35 (1H, dd, J 10Hz, 5Hz), 4, 22 (2H, t, J 7.5Hz), 2.46 (6H, m, obscured by H2O), 2.08 (2H, t, J 7.5Hz), 1.70 (4H, m). LC-MS rt 2.13 m / z 509 ES +.

Ejemplo 26: {6-[-3-fluoro-4-(3-morfolin-4-il-propoxi)- fenil]-quinazolin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)amina Example 26: {6 - [- 3-fluoro-4- (3-morpholin-4-yl-propoxy) -phenyl] -quinazolin-4-yl} - (4- [1,2,4] triazol-1- il-phenyl) amine

Etapa 1: 4-Bromo-1 -(3-cloro-propoxi)-2-fluoro-benceno Stage 1: 4-Bromo-1 - (3-chloro-propoxy) -2-fluoro-benzene

Una mezcla de 2-fluoro-4-bromofenol (162,6 mmol, 31,07g), carbonato potásico en polvo (731,7 mmol, 103 g), 1bromo-3-cloropropano (270 mmol, 26,6 ml) en acetonitrilo (250 ml) se calentó a reflujo durante 3h. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de celite y se concentró bajo el vacío. Esto dio un aceite palo (43,5 g, 100%). A mixture of 2-fluoro-4-bromophenol (162.6 mmol, 31.07g), potassium carbonate powder (731.7 mmol, 103 g), 1-bromo-3-chloropropane (270 mmol, 26.6 ml) in Acetonitrile (250 ml) was heated at reflux for 3h. The cooled reaction mixture was filtered through celite and concentrated under vacuum. This gave a stick oil (43.5 g, 100%).

1H RMN (CDCl3) 6,99 (2H, t, J 8,75Hz), 6,67 (1H, t, J 8,75Hz), 3,97 (2H, t, J 6,00Hz ), 3,57 (2H, t, J 6,00Hz), 2,04 (2H, m). 1H NMR (CDCl3) ,996.99 (2H, t, J 8.75Hz), 6.67 (1H, t, J 8.75Hz), 3.97 (2H, t, J 6.00Hz), 3 , 57 (2H, t, J 6.00Hz), 2.04 (2H, m).

Etapa 2: 4-[3-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-propil]-morfolina Stage 2: 4- [3- (4-Bromo-2-fluoro-phenoxy) -propyl] -morpholine

Una mezcla de 4-bromo-1-(3-cloro-propoxi)-2-fluoro-benceno de la etapa 1 (0,038 mM,10,02g) y morfolina (0,114 mM,10,1 ml) en DMA (50 ml) se calentó a reflujo durante 48h. La mezcla de reacción enfriada se dividió entre acetato de etilo y NaHCO3 saturado, Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron y se aisló un aceite marrón (12 g, 98%). A mixture of 4-bromo-1- (3-chloro-propoxy) -2-fluorobenzene from step 1 (0.038 mM, 10.02g) and morpholine (0.114 mM, 10.1 ml) in DMA (50 ml ) heated to reflux for 48h. The cooled reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and saturated NaHCO3. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, concentrated and a brown oil was isolated (12 g, 98%).

1H RMN (CDCl3) 7,36 (1H, m), 7,32 (1H, m), 6,98 (1H, t, J 8,75Hz), 4,24 (2H, t, J 6,25Hz), 3,87 (4H, m), 2,62 (6H, m), 2,12 (2H, m). LC-MS rt 1,98 m/z 320 ES+ 1H NMR (CDCl3) 7.36 (1H, m), 7.32 (1H, m), 6.98 (1H, t, J 8.75Hz), 4.24 (2H, t, J 6, 25Hz), 3.87 (4H, m), 2.62 (6H, m), 2.12 (2H, m). LC-MS rt 1.98 m / z 320 ES +

Etapa 3: Ácido 3-fluoro-4-(3-morfolina-1-il-propoxi)-fenilborónico Stage 3: 3-Fluoro-4- (3-morpholine-1-yl-propoxy) -phenylboronic acid

Una solución de 4-[3-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-propil]-morfolina de la etapa 2 (5,08 g, 15,96 mmol) en THF (10 ml) se añadió a gotas a una mezcla agitada de Mg (582 mg, 1,5eq) en THF (2 ml) y un pequeño cristal de yodo. Después de la adición, la mezcla se calentó a 90° durante 1h. La mezcla gris se enfrió a -78°C, se añadió trimetilborato (1,2eq, 2,15 ml) a gotas y se dejó calentar toda la noche. Se añadió HCl 2N (ac, 60 ml) y se agitó durante 30 min antes de ser extraído en éter (2x50 ml). Después, se añadió trietilamina a la capa acuosa y se extrajo con acetato de etilo y éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron, se concentraron para dar un aceite marrón (3,8 g, 84%). El producto se usó crudo sin otra purificación. A solution of 4- [3- (4-Bromo-2-fluoro-phenoxy) -propyl] -morpholine of step 2 (5.08 g, 15.96 mmol) in THF (10 ml) was added dropwise to a stirred mixture of Mg (582 mg, 1.5eq) in THF (2 ml) and a small crystal of iodine. After the addition, the mixture was heated at 90 ° for 1h. The gray mixture was cooled to -78 ° C, trimethylborate (1.2eq, 2.15 ml) was added dropwise and allowed to warm overnight. 2N HCl (aq, 60 ml) was added and stirred for 30 min before being extracted in ether (2x50 ml). Then, triethylamine was added to the aqueous layer and extracted with ethyl acetate and ether. The combined organic phases were dried, concentrated to give a brown oil (3.8 g, 84%). The product was used raw without further purification.

1H RMN (D6-DMSO) 8,08 (2H, s ancho), 7,55 (1H, t, J 8,75Hz), 7,15 (2H, m), 4,04 (2H, t, J 6,25Hz), 3,57 (4H, m), 2,37 (6H, m), 1,84 (2H, m). LC-MS: rt 1,95 m/z 284 ES+. 1H NMR (D6-DMSO) ,08.08 (2H, wide s), 7.55 (1H, t, J 8.75Hz), 7.15 (2H, m), 4.04 (2H, t, J 6.25Hz), 3.57 (4H, m), 2.37 (6H, m), 1.84 (2H, m). LC-MS: rt 1.95 m / z 284 ES +.

Etapa 4: N’-[3-Ciano-3’-fluoro-4’-(3-morfolin-1-il-propoxi)-bifenil-4-il]-N,N-dimetil-formamidina Stage 4: N ’- [3-Cyano-3’-fluoro-4’ - (3-morpholin-1-yl-propoxy) -biphenyl-4-yl] -N, N-dimethyl-formamidine

Una mezcla del ácido 3-fluoro-4-(3-morfolina-1-il-propoxi)-fenilborónico (3,8 g, 1,5eq), el Intermedio 2 (2,67 g, 1eq), carbonato potásico (1,48 g, 1,2eq) en DMF / H2O (3:1, 40 ml) se trató con dicloro(bis benzonitrilo) paladio (II) (2%, 68 mg) y se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 18h. La mezcla se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2x50 ml). Después de secar sobre sulfato de magnesio estas fases orgánicas se concentraron en una goma marrón. El residuo se disolvió en DCM, se cargó sobre una columna de sílice corta y se eluyó a porciones bajo succión con DCM / EtOH / NH3 200:8:1 para dar después de la concentración un sólido marrón móvil (3,16 g, 85%). El producto se solidificó en reposo. A mixture of 3-fluoro-4- (3-morpholine-1-yl-propoxy) -phenylboronic acid (3.8 g, 1.5eq), Intermediate 2 (2.67 g, 1eq), potassium carbonate (1 , 48 g, 1.2eq) in DMF / H2O (3: 1, 40 ml) was treated with dichloro (bis benzonitrile) palladium (II) (2%, 68 mg) and stirred at room temperature under N2 for 18h. The mixture was diluted with water (200 ml) and extracted with EtOAc (2x50 ml). After drying over magnesium sulfate, these organic phases were concentrated in a brown gum. The residue was dissolved in DCM, loaded onto a short silica column and eluted portionwise under suction with DCM / EtOH / NH3 200: 8: 1 to give after concentration a mobile brown solid (3.16 g, 85 %). The product solidified at rest.

1H RMN (CDCl3) 7,79 (1H, s ancho), 7,42 (1H, m), 7,02 (1H, m), 6,79 (3H, m) 3,88 (2H, m), 3,49 (4H, m), 2,87 (2H, d, J 5,5Hz), 2,73 (3H, s), 2,66 (3H, s), 2,30 (5H, m), 1,75 (2H, m). LC-MS rt 1,91 m/z 411 ES+ 1 H NMR (CDCl 3) 7.79 (1H, broad s), 7.42 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.79 (3H, m) 3.88 (2H, m ), 3.49 (4H, m), 2.87 (2H, d, J 5.5Hz), 2.73 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.30 (5H, m ), 1.75 (2H, m). LC-MS rt 1.91 m / z 411 ES +

Etapa 5: {6-[3-fluoro-4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-quinazolin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)amina Stage 5: {6- [3-fluoro-4- (3-morpholin-4-yl-propoxy) -phenyl] -quinazolin-4-yl} - (4- [1,2,4] triazol-1-yl -phenyl) amine

A una disolución de formamidina de la Etapa 4 (429 mg, 1,045 mmol) en ácido acético (3 ml) se añadió la 4triazolilanilina (184 mg, 1,15 mmol). La reacción se calentó a 125°C durante 1h. La mezcla se enfrió basificada con 15 ml de NaOH 2N y el precipitado resultante se aisló por filtración, luego se disolvió en DCM y se purificó por cromatografía de columna sobre sílice con DCM / EtOH / NH3 400:8:1 hasta 50:8:1 para dar después de la concentración un sólido crema (136 mg, 25%). LC-MS rt 2,1 m/z 526 ES+. To a solution of formamidine from Step 4 (429 mg, 1,045 mmol) in acetic acid (3 ml) was added 4-triazolylaniline (184 mg, 1.15 mmol). The reaction was heated at 125 ° C for 1h. The mixture was cooled basified with 15 ml of 2N NaOH and the resulting precipitate was isolated by filtration, then dissolved in DCM and purified by column chromatography on silica with DCM / EtOH / NH3 400: 8: 1 to 50: 8: 1 to give a solid cream after concentration (136 mg, 25%). LC-MS rt 2.1 m / z 526 ES +.

1H RMN (D6-DMSO) 10,06 (1H, s ancho), 9,29 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,65 (1H, s) 8,21 (2H, m), 8,07 (2H, m), 7,83(4H, m), 7,69 (1H d, J 10Hz), 7,32 (1H, dd, J 10Hz, 5Hz), 4,17 (2H, t, J 7,5Hz), 3,58 (4H, t, J 2,5Hz), 3,34 (2H, m, oscurecido por H2O), 2,40 (4H, t, J 2,5Hz), 1,92 (2H, t, J 7,5Hz). 1H NMR (D6-DMSO) 10.06 (1H, wide s), 9.29 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8.65 (1H, s) 8.21 (2H , m), 8.07 (2H, m), 7.83 (4H, m), 7.69 (1H d, J 10Hz), 7.32 (1H, dd, J 10Hz, 5Hz), 4.17 (2H, t, J 7.5Hz), 3.58 (4H, t, J 2.5Hz), 3.34 (2H, m, obscured by H2O), 2.40 (4H, t, J 2.5Hz ), 1.92 (2H, t, J 7.5Hz).

Ejemplo 27: [6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(2-metil-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina Example 27: [6- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (2-methyl-4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine

A un tubo de carrusel se añadió la formamidina (ejemplo 10 etapa 1) (0,05 g, 0,16 mmol), el Intermedio 21 (0,031 g, 0,18 mmol) y AcOH (1,5 ml). La mezcla se dejó agitar a 120°C durante 3 hr. La mezcla se dejó enfriar y se concentró hasta su secado y se puso sobre una columna de sílice y se eluyó con MeOH al 2,5%: DCM. Se aisló un sólido blanco, 0,015 g, (21%). To a carousel tube was added formamidine (example 10 step 1) (0.05 g, 0.16 mmol), Intermediate 21 (0.031 g, 0.18 mmol) and AcOH (1.5 ml). The mixture was allowed to stir at 120 ° C for 3 hr. The mixture was allowed to cool and concentrated to drying and placed on a silica column and eluted with 2.5% MeOH: DCM. A white solid, 0.015 g, (21%) was isolated.

1H RMN (D6-DMSO) 9,69 (1H, s), 9,10 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,02 (1H, m), 7,69-7,24 (6H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,85Hz), 3,71 (3H, s), 3,64 (3H, s), 2,11 (3H, s); LC-MS rt 2,18 m/z 438 ES+ 1 H NMR (D6-DMSO) 9.69 (1H, s), 9.10 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.06 (1H, s ), 8.02 (1H, m), 7.69-7.24 (6H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.85Hz), 3.71 (3H, s), 3, 64 (3H, s), 2.11 (3H, s); LC-MS rt 2.18 m / z 438 ES +

Ejemplo 28: Ácido 1-(4-{6-[3-Fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-quinazolin-4-ilamino}-fenil)-5-metil-1H-[1,2,4]triazol- 3carboxílico Example 28: 1- (4- {6- [3-Fluoro-4- (2-methoxy-ethoxy) -phenyl] -quinazolin-4-ylamino} -phenyl) -5-methyl-1 H- [1,2 , 4] triazole-3 carboxylic

A una disolución del Intermedio 22 (55 mg, 0,16 mM) en ácido acético (3 ml) se añadió el Intermedio 24 (42 mg, 0,19 mM). La reacción se calentó a 100°C durante 2hr. La mezcla se enfrió y se añadieron 15ml de NaOH 2N. El producto se molió y se aisló mediante filtración. El sólido se purificó por HPLC preparativa y se aisló como un sólido blanco (26 mg, 32%). To a solution of Intermediate 22 (55 mg, 0.16 mM) in acetic acid (3 ml), Intermediate 24 (42 mg, 0.19 mM) was added. The reaction was heated at 100 ° C for 2hr. The mixture was cooled and 15ml of 2N NaOH was added. The product was ground and isolated by filtration. The solid was purified by preparative HPLC and isolated as a white solid (26 mg, 32%).

1H RMN (D6-DMSO) 10,15 (1H, s ancho), 8,82 (1H, s), 8,56 (1H, s) 8,15 (1H, d, J 7,5Hz), 8,00 (2H, d, J 7,5Hz), 7,80 (2H, m), 7,68 (1H, d, J 7,5Hz), 7,56 (2H, d, J 7,5Hz), 7,32 (1H, t, J 7,5Hz), 4,27 (3H, s), 3,73 (3H, s); LC-MS: rt 2,31 m/z 512 ES-. 1H NMR (D6-DMSO) 10.15 (1H, wide s), 8.82 (1H, s), 8.56 (1H, s) 8.15 (1H, d, J 7.5Hz), 8.00 (2H, d, J 7.5Hz), 7.80 (2H, m), 7.68 (1H, d, J 7.5Hz), 7.56 (2H, d, J 7.5Hz) , 7.32 (1H, t, J 7.5Hz), 4.27 (3H, s), 3.73 (3H, s); LC-MS: rt 2.31 m / z 512 ES-.

Ejemplo 29: Ácido 1-(4-{6-[3,4-Dimetoxi-fenil]-quinazolin-4-ilamino}-fenil)-5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3- carboxílico Example 29: 1- (4- {6- [3,4-Dimethoxy-phenyl] -quinazolin-4-ylamino} -phenyl) -5-methyl-1H- [1,2,4] triazole-3-carboxylic acid

A una disolución del Intermedio 23 (50 mg, 0,16 mM) en ácido acético (3 ml) se añadió el Intermedio 24 (42 mg, 0,19 mM). La reacción se calentó a 100°C durante 2hr. La mezcla se enfrió y se añadieron 15ml de NaOH 2N. El producto se molió y se aisló mediante filtración. El sólido se purificó por HPLC preparativa y se aisló como un sólido blanco (27 mg, 34%). To a solution of Intermediate 23 (50 mg, 0.16 mM) in acetic acid (3 ml), Intermediate 24 (42 mg, 0.19 mM) was added. The reaction was heated at 100 ° C for 2hr. The mixture was cooled and 15ml of 2N NaOH was added. The product was ground and isolated by filtration. The solid was purified by preparative HPLC and isolated as a white solid (27 mg, 34%).

1H RMN (D6-DMSO) 10,11 (1H, s ancho), 8,82 (1H, s), 8,68 (1H s) 8,26 (1H, dd, J 10Hz, J 2,5Hz), 8,14 (2H, d, J 10Hz), 7,87 (1H, d, J 10Hz), 7,67 (2H, d, J 10Hz), 7,46 (2H, dd, J 10Hz, J 2,5Hz), 7,14 (1H,d, J 10Hz), 3,93 (3H, s), 3,85 (3H, s); LC-MS: rt 2,16 m/z 482 ES+. 1H NMR (D6-DMSO) 10.11 (1H, wide s), 8.82 (1H, s), 8.68 (1H s) 8.26 (1H, dd, J 10Hz, J 2.5Hz ), 8.14 (2H, d, J 10Hz), 7.87 (1H, d, J 10Hz), 7.67 (2H, d, J 10Hz), 7.46 (2H, dd, J 10Hz, J 2.5Hz), 7.14 (1H, d, J 10Hz), 3.93 (3H, s), 3.85 (3H, s); LC-MS: rt 2.16 m / z 482 ES +.

Ejemplo 30: Dimetilamida del ácido 1-{4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-ilamino]-fenil}-5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3carboxílico Example 30: 1- {4- [6- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -quinazolin-4-ylamino] -phenyl} -5-methyl-1H- [1,2,4] triazole-3-carboxylic acid dimethylamide

A una disolución del Intermedio 23 (50 mg, 0,16mm) en ácido acético (3 ml) se añadió el Intermedio 25 (49 mg, 0,19 mM). La reacción se calentó 2hr a 100°C. La mezcla se enfrió y se añadieron 15ml de NaOH 2N. El producto se molió y el sólido se recogió mediante filtración. El sólido se purificó por HPLC preparativa y se aisló como un blanco sólido (23 mg, 28%). To a solution of Intermediate 23 (50 mg, 0.16 mm) in acetic acid (3 ml), Intermediate 25 (49 mg, 0.19 mM) was added. The reaction was heated 2hr at 100 ° C. The mixture was cooled and 15ml of 2N NaOH was added. The product was ground and the solid was collected by filtration. The solid was purified by preparative HPLC and isolated as a solid white (23 mg, 28%).

1H RMN (D6-DMSO) 10,09 (1H, s ancho), 8,82 (1H, s), 8,67 (1H, s) 8,26 (1H, dd, J 8,75Hz, J 1,5Hz), 8,13 (2H, d, J 8,75Hz), 7,87 (1H, d, J 8,7Hz), 7,66 (2H, d, J 8,7Hz), 7,46 (2H, m), 7,14 (1H,d, J 8,7Hz), 3,93 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,03 (3H, s), 2,55 (3H, s); LC-MS: rt 2,22 m/z 510 ES+. 1H NMR (D6-DMSO) 10.09 (1H, wide s), 8.82 (1H, s), 8.67 (1H, s) 8.26 (1H, dd, J 8.75Hz, J 1.5Hz), 8.13 (2H, d, J 8.75Hz), 7.87 (1H, d, J 8.7Hz), 7.66 (2H, d, J 8.7Hz), 7.46 (2H, m), 7.14 (1H, d, J 8.7Hz), 3.93 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.03 (3H, s), 2.55 (3H, s); LC-MS: rt 2.22 m / z 510 ES +.

Ejemplo 31: Metilamida del ácido 1-(4-{6-[3-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-quinazolin-4-ilamino}-fenil)-5-metil-1H[1,2,4]triazol- 3- carboxílico Example 31: 1- (4- {6- [3-Fluoro-4- (2-methoxy-ethoxy) -phenyl] -quinazolin-4-ylamino} -phenyl) -5-methyl-1H acid [1, 2,4] triazol-3- carboxylic

Etapa1: Metilamida del ácido 5-metil-1-(4-nitrofenil)-1H-[1,2,4]triazol-3- carboxílico. Step 1: 5-methyl-1- (4-nitrophenyl) -1H- [1,2,4] triazole-3-carboxylic acid methylamide.

A una disolución del ácido 5-metil-1-(4-nitrofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico (Key Organics, 400 mg, 1,61 mM) y base de Hunig (667 l, 3,86 mM) en DCM:DMF (6ml: 1 ml) a -10°C se añadió a gotas isobutilcloroformiato (250 l, 1,93 mM). La reacción se agitó 30 min a -10°C luego se añadió lentamente una disolución de metilamina 2M (965 l, 1,93 mM). La mezcla se dejó calentarse hasta r.t. y se agitó durante otra hora. La mezcla cruda se lavó con NaHCO3 sat., se extrajo y se secó sobre MgSO4, Después de la evaporación, el sólido obtenido se usó directamente en la siguiente reacción sin más purificación (374 mg, 89%). LC-MS: rt 2,01 m/z 261 ES+. To a solution of 5-methyl-1- (4-nitrophenyl) -1H-1,2,4-triazol-3-carboxylic acid (Key Organics, 400 mg, 1.61 mM) and Hunig's base (667 µL , 3.86 mM) in DCM: DMF (6 ml: 1 ml) at -10 ° C isobutylchloroformate (250 μl, 1.93 mM) was added dropwise. The reaction was stirred 30 min at -10 ° C then a 2M methylamine solution (965 µL, 1.93 mM) was added slowly. The mixture was allowed to warm to r.t. and stirred for another hour. The crude mixture was washed with sat. NaHCO3, extracted and dried over MgSO4. After evaporation, the solid obtained was used directly in the next reaction without further purification (374 mg, 89%). LC-MS: rt 2.01 m / z 261 ES +.

1H RMN (d-DMSO) 8,42 (2H, d, J 7Hz), 7,95 (2H, d, J 7Hz), 2,73 (3H, d, J 4,75Hz), 2,60 (3H, s). 1H NMR (d-DMSO) ,48.42 (2H, d, J 7Hz), 7.95 (2H, d, J 7Hz), 2.73 (3H, d, J 4.75Hz), 2.60 (3H, s).

Etapa 2: Metilamida del ácido 1-(4-amino-fenil)-5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3- carboxílico. Stage 2: 1- (4-Amino-phenyl) -5-methyl-1H- [1,2,4] triazole-3-carboxylic acid methylamide.

Una disolución de metilamida del ácido 5-metil-1-(4-nitrofenil)-1H-[1,2,4]triazol-3- carboxílico de la etapa 1 (100 mg, 0,38 mmol) en metanol (8 ml) se inyectó a un caudal de 1ml/min en un hidrogenador "the H-Cube" que combina la generación de hidrógeno endógeno con un sistema de cartucho desechable (Pd/C), la temperatura se ajustó a 25°C a presión atmosférica. La solución obtenida se concentró para dar un sólido blanco (86 mg, 97%). LC-MS: rt 1,15 m/z 231 ES+. A solution of 5-methyl-1- (4-nitrophenyl) -1H- [1,2,4] triazole-3-carboxylic acid methylamide from step 1 (100 mg, 0.38 mmol) in methanol (8 ml ) was injected at a flow rate of 1ml / min in a "the H-Cube" hydrogenator that combines the generation of endogenous hydrogen with a disposable cartridge system (Pd / C), the temperature was adjusted to 25 ° C at atmospheric pressure. The solution obtained was concentrated to give a white solid (86 mg, 97%). LC-MS: rt 1.15 m / z 231 ES +.

1H RMN (d-DMSO) 8,61 (1H, s ancho), 8,54 (2H, d, J 7Hz), 7,12 (2H, d, J 7Hz), 2,73 (3H, d, J 4,75Hz), 2,60 (3H, s). 1H NMR (d-DMSO) 8.61 (1H, wide s), 8.54 (2H, d, J 7Hz), 7.12 (2H, d, J 7Hz), 2.73 (3H, d , J 4.75Hz), 2.60 (3H, s).

Etapa 3: Metilamida del ácido 1-(4-{6-[3-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-quinazolin-4-ilamino}-fenil)-5-metil-1H[1,2,4]triazol- 3- carboxílico. Step 3: 1- (4- {6- [3-Fluoro-4- (2-methoxy-ethoxy) -phenyl] -quinazolin-4-ylamino} -phenyl) -5-methyl-1H acid [1, 2,4] triazol-3- carboxylic.

A una disolución del Intermedio 22 (50 mg, 0,16 mM) en ácido acético (3 ml) se añadió metilamida del ácido 1-(4amino-fenil)-5-methilo 1H-[1,2,4]triazol-3- carboxílico de la etapa 2 (44 mg, 0,19 mM). La reacción se agitó 2hr a 100°C. La mezcla se enfrió y se añadieron 15 ml de NaOH 2N. El producto se molió y el sólido se recogió mediante filtración. El sólido se purificó por HPLC preparativa y se aisló como un sólido blanco (6 mg, 8%). LC-MS: rt 2,33 m/z 528 ES+. To a solution of Intermediate 22 (50 mg, 0.16 mM) in acetic acid (3 ml) was added 1- (4 amino-phenyl) -5-methyl acid 1H- [1,2,4] triazol-3 acid methylamide - stage 2 carboxylic acid (44 mg, 0.19 mM). The reaction was stirred 2hr at 100 ° C. The mixture was cooled and 15 ml of 2N NaOH was added. The product was ground and the solid was collected by filtration. The solid was purified by preparative HPLC and isolated as a white solid (6 mg, 8%). LC-MS: rt 2.33 m / z 528 ES +.

1H RMN (d-DMSO) 10,02 (1H, s ancho), 8,74 (1H, s), 8,56 (1H, s) 8,21 (1H, dd, J 8,75Hz, J 1,5Hz), 8,01(2H, d, J 8,7Hz), 7,79 (2H, m), 7,60 (2H, d, J 8,7Hz), 7,57 (1H, s), 7,27 (1H, t, J 8,7Hz), 4,15 (2H, t, J 4,5Hz), 3,62 (2H, t, J 4,5Hz), 3,24 (3H, s), 2,67 (3H, d, J 4,7Hz), 2,44 (3H, s). 1H NMR (d-DMSO) 10.02 (1H, wide s), 8.74 (1H, s), 8.56 (1H, s) 8.21 (1H, dd, J 8.75Hz, J 1.5Hz), 8.01 (2H, d, J 8.7Hz), 7.79 (2H, m), 7.60 (2H, d, J 8.7Hz), 7.57 (1H, s) , 7.27 (1H, t, J 8.7Hz), 4.15 (2H, t, J 4.5Hz), 3.62 (2H, t, J 4.5Hz), 3.24 (3H, s ), 2.67 (3H, d, J 4.7Hz), 2.44 (3H, s).

Ejemplo 32: Dimetilamida del ácido 1-(4-{6-[3-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-quinazolin-4-ilamino}-fenil)-5-metil-1H[1,2,4]triazol- 3- carboxílico Example 32: 1- (4- {6- [3-Fluoro-4- (2-methoxy-ethoxy) -phenyl] -quinazolin-4-ylamino} -phenyl) -5-methyl-1H [1, Dimethylamide 2,4] triazol-3- carboxylic

Se añadió a una disolución del Intermedio 22 (50 mg, 0,16 mM) en ácido acético (3 ml) el Intermedio 25 (47 mg, 0,19 mM). La reacción se calentó 2hr a 100°C. La mezcla se enfrió y se añadieron 15ml de NaOH 2N. El producto se molió y el sólido se recogió mediante filtración. El sólido se purificó por HPLC preparativa y se aisló como un sólido blanco (23 mg, 27%). Intermediate 25 (47 mg, 0.19 mM) was added to a solution of Intermediate 22 (50 mg, 0.16 mM) in acetic acid (3 ml). The reaction was heated 2hr at 100 ° C. The mixture was cooled and 15ml of 2N NaOH was added. The product was ground and the solid was collected by filtration. The solid was purified by preparative HPLC and isolated as a white solid (23 mg, 27%).

1H RMN (d-DMSO) 10,09 (1H, s ancho), 8,83 (1H, s), 8,66 (1H, s) 8,22 (1H, dd, J 7,5Hz, J 1,5Hz), 8,14(1H, d, J 5Hz), 8,10(1H, s), 7,85 (2H, m), 7,70 (2H, s), 7,66 (1H, s), 7,33 (1H,dd, J 10Hz, J 7,5Hz), 4,25 (2H, t, J 5Hz), 3,71 (2H, t, J 5Hz), 3,14 (3H, s), 3,01 (3H, s), 2,67 (3H, s), 2,44 (3H, s); LC-MS: rt 2,37 m/z 542 ES+. 1H NMR (d-DMSO) 10.09 (1H, wide s), 8.83 (1H, s), 8.66 (1H, s) 8.22 (1H, dd, J 7.5Hz, J 1.5Hz), 8.14 (1H, d, J 5Hz), 8.10 (1H, s), 7.85 (2H, m), 7.70 (2H, s), 7.66 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J 10Hz, J 7.5Hz), 4.25 (2H, t, J 5Hz), 3.71 (2H, t, J 5Hz), 3.14 (3H, s), 3.01 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.44 (3H, s); LC-MS: rt 2.37 m / z 542 ES +.

Ejemplo 33: (6-Bromo-quinazolin-4-il)-(2-metil-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil-amina Example 33: (6-Bromo-quinazolin-4-yl) - (2-methyl-4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl-amine

A un tubo de carrusel se añadió 6-bromo-4-cloro-quinazolina (0,1 g, 0,41 mmol), el Intermedio Y (0,078 g, 0,45 mmol) y CH3CN (anhidro, 4 ml) y la mezcla se agitó a 90°C bajo nitrógeno durante 24 hr. Un precipitado naranja se formó que se filtró y se lavó con agua, NaOH 1N y agua de nuevo y se secó bajo el vacío a 40°C. Se aislaron 0,1g (51 %) de sólido. To a carousel tube was added 6-bromo-4-chloro-quinazoline (0.1 g, 0.41 mmol), Intermediate Y (0.078 g, 0.45 mmol) and CH3CN (anhydrous, 4 ml) and the The mixture was stirred at 90 ° C under nitrogen for 24 hr. An orange precipitate formed which was filtered and washed with water, 1N NaOH and water again and dried under vacuum at 40 ° C. 0.1g (51%) of solid were isolated.

1H RMN (D6-DMSO) 9,26 (1H, s), 9,05 (1H, s), 8,76 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,17 (1H, d, J =1,26Hz), 7,85 (2H, bs), 7,81 (1H, s), 7,74 (1H, dd, J = 8,85Hz, 2,53Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,21Hz), 2,25 (3H, s); LC-MS rt 2,19 m/z 382 ES+. 1 H NMR (D6-DMSO) 9.26 (1H, s), 9.05 (1H, s), 8.76 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.17 (1H, d , J = 1.26Hz), 7.85 (2H, bs), 7.81 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J = 8.85Hz, 2.53Hz), 7.47 (1H , d, J = 8.21Hz), 2.25 (3H, s); LC-MS rt 2.19 m / z 382 ES +.

Ejemplo 34: [1-(4-{6-[3-Fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]quinazolin-4-ilamino}-fenil)-5-metil-1H-[1,2,4]triazol- 3-il]-1-(4metil-piperazin-1-il)metanona Example 34: [1- (4- {6- [3-Fluoro-4- (2-methoxy-ethoxy) -phenyl] quinazolin-4-ylamino} -phenyl) -5-methyl-1H- [1,2, 4] triazol- 3-yl] -1- (4methyl-piperazin-1-yl) methanone

Etapa 1: [5-Metil-1-(4-nitro-fenil-)-1H-1,2,4]triazol-3yl]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona. Stage 1: [5-Methyl-1- (4-nitro-phenyl -) - 1H-1,2,4] triazol-3yl] - (4-methyl-piperazin-1-yl) -methanone.

A una disolución del ácido 5-metil-1-(4-nitrofenil)-1H-1,2,4-triazol-3- carboxílico (Key Organics, 400 mg, 1,61 mM) y base de Hunig (667 l, 3,86 mM) en DCM:DMF (6ml:1 ml) a -10°C se añadió a gotas isobutilcloroformiato (250 l, 1,93 mM). La reacción se agitó 30 min. a -10°C luego se añadió lentamente metilpiperazina (214 l, 1,93 mM). La mezcla se dejó calentarse hasta r.t. y se agitó durante otra hora. La mezcla cruda se lavó con NaHCO3 sat., se extrajo y se secó sobre MgSO4, Después de la evaporación, el sólido obtenido se usó directamente en la siguiente reacción sin otra purificación (335 mg, 63%). LC-MS: rt 1,26 m/z 330 ES+. To a solution of 5-methyl-1- (4-nitrophenyl) -1 H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid (Key Organics, 400 mg, 1.61 mM) and Hunig's base (667 µL , 3.86 mM) in DCM: DMF (6 ml: 1 ml) at -10 ° C isobutylchloroformate (250 μl, 1.93 mM) was added dropwise. The reaction was stirred 30 min. at -10 ° C then methylpiperazine (214 µL, 1.93 mM) was added slowly. The mixture was allowed to warm to r.t. and stirred for another hour. The crude mixture was washed with sat. NaHCO3, extracted and dried over MgSO4. After evaporation, the solid obtained was used directly in the next reaction without further purification (335 mg, 63%). LC-MS: rt 1.26 m / z 330 ES +.

1H RMN (D6-DMSO) 8,39 (2H, d, J 7Hz), 7,92 ((2H, d, J 7Hz), 3,58 (4H, m), 3,30 (4H, m), 2,58 (3H, s), 2,15 (3H, s). 1H NMR (D6-DMSO) 8.39 (2H, d, J 7Hz), 7.92 ((2H, d, J 7Hz), 3.58 (4H, m), 3.30 (4H, m ), 2.58 (3H, s), 2.15 (3H, s).

Etapa 2: [1-(4-Amino-fenil)-5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-(4-metil-piperazin-1-il) metanona. Stage 2: [1- (4-Amino-phenyl) -5-methyl-1H- [1,2,4] triazol-3-yl] - (4-methyl-piperazin-1-yl) methanone.

Una solución de [5-Metil-1-(4-nitro-fenil-)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona de la etapa 1 (100 mg, 0,302 mmol) en metanol (8 ml) se inyectó a un caudal de 1ml/min en un hidrogenador "the H-Cube" que combina la generación de hidrógeno endógeno con un sistema de cartucho desechable (Pd/C), la temperatura se ajustó a 25°C a presión atmosférica. La solución obtenida se concentró para dar un sólido blanco (87 mg, 96%). LCMS: rt 2,22 m/z 301ES+. A solution of [5-Methyl-1- (4-nitro-phenyl -) - 1 H- [1,2,4] triazol-3-yl] - (4-methyl-piperazin-1-yl) -methanone step 1 (100 mg, 0.302 mmol) in methanol (8 ml) was injected at a flow rate of 1ml / min in a "the H-Cube" hydrogenator that combines the generation of endogenous hydrogen with a disposable cartridge system (Pd / C ), the temperature was set at 25 ° C at atmospheric pressure. The solution obtained was concentrated to give a white solid (87 mg, 96%). LCMS: rt 2.22 m / z 301ES +.

1H RMN (D6-DMSO) 8,60 (1H, s ancho), 7,51 (2H, d, J 7Hz), 7,09 ((2H, d, J 7Hz), 3,58 (4H, m), 3,30 (4H, m), 2,58 (3H, s), 2,15 (3H, s). 1H NMR (D6-DMSO) ,608.60 (1H, wide s), 7.51 (2H, d, J 7Hz), 7.09 ((2H, d, J 7Hz), 3.58 (4H, m), 3.30 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.15 (3H, s).

Etapa 3: [1-(4-{6-[3-Fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-quinazolin-4-ilamino}-fenil)-5-metil-1H-[1,2,4]triazol- 3-il]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona. Stage 3: [1- (4- {6- [3-Fluoro-4- (2-methoxy-ethoxy) -phenyl] -quinazolin-4-ylamino} -phenyl) -5-methyl-1H- [1,2 , 4] triazol-3-yl] - (4-methylpiperazin-1-yl) methanone.

A una disolución del Intermedio 22 (55 mg, 0,16 mM) en ácido acético (3 ml) se añadió la [1-(4-amino-fenil)-5-metil1H-[1,2,4]-triazol-3-il]-(4-metil-piperazin-1-il) metanona de la etapa 2 (58 mg, 0,19 mM). La reacción se calentó 2hr a 100°C. La mezcla se enfrió y se añadieron 15ml de NaOH 2N. El producto se molió y el sólido se recogió mediante filtración. El sólido se purificó por HPLC preparativa y se aisló como un sólido blanco (25 mg, 26%). LC-MS: rt 2,11 m/z 597 ES+. To a solution of Intermediate 22 (55 mg, 0.16 mM) in acetic acid (3 ml) was added [1- (4-amino-phenyl) -5-methyl1H- [1,2,4] -triazole- 3-yl] - (4-methyl-piperazin-1-yl) methanone from step 2 (58 mg, 0.19 mM). The reaction was heated 2hr at 100 ° C. The mixture was cooled and 15ml of 2N NaOH was added. The product was ground and the solid was collected by filtration. The solid was purified by preparative HPLC and isolated as a white solid (25 mg, 26%). LC-MS: rt 2.11 m / z 597 ES +.

1H RMN (D6-DMSO) 10,32 (1H, s ancho), 9,05 (1H, s), 8,88 (1H, s) 8,45 (1H, dd, J 7,5Hz, J 1,5Hz), 8,35(1H, d, J 5Hz), 8,31(1H, s), 8,08 (2H, m), 7,92 (2H, s), 7,86 (1H, s), 7,58 (1H,dd, J 10Hz, J 7,5Hz), 4,47 (2H, t, J 5Hz), 3,95 (2H, t, J 5Hz), 3,88 (4H, m), 3,57 (3H, oscurecido por H2O), 3,53 (4H, oscurecido por H2O), 2,78 (3H , s), 2,43 (3H, s). 1H NMR (D6-DMSO) 10.32 (1H, wide s), 9.05 (1H, s), 8.88 (1H, s) 8.45 (1H, dd, J 7.5Hz, J 1.5Hz), 8.35 (1H, d, J 5Hz), 8.31 (1H, s), 8.08 (2H, m), 7.92 (2H, s), 7.86 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J 10Hz, J 7.5Hz), 4.47 (2H, t, J 5Hz), 3.95 (2H, t, J 5Hz), 3.88 (4H, m), 3.57 (3H, obscured by H2O), 3.53 (4H, obscured by H2O), 2.78 (3H, s), 2.43 (3H, s).

Ejemplo 35: 2-Metoxi-4-[4-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamino)-quinazolin-6-il]-fenol Example 35: 2-Methoxy-4- [4- (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenylamino) -quinazolin-6-yl] -phenol

Etapa 1: N’-(3-Ciano-4’-hidroxi-3’-metoxi-bifenil-4-il)-N,N-dimetil-formamidina Stage 1: N ’- (3-Cyano-4’-hydroxy-3’-methoxy-biphenyl-4-yl) -N, N-dimethyl-formamidine

Una mezcla de boronato (Aldrich, 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol, 500 mg, 1,2eq) y el Intermedio 2 (1eq, 498 mg), carbonato potásico (1,2eq, 276 mg) en DMF/H2O (3:1, 12 ml) se trató con Pd Cl2(PhCN)2 (2%, 13 mg) y se agitó a rt bajo N2 durante 12h. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se filtró a través de una frita plástica bajo succión. La torta de filtro se lavó con dietil-éter y se secó in vacuo para dar un sólido de color vino (390 mg, 79%), A mixture of boronate (Aldrich, 2-methoxy-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenol, 500 mg, 1,2eq) and Intermediate 2 ( 1eq, 498 mg), potassium carbonate (1.2eq, 276 mg) in DMF / H2O (3: 1, 12 ml) was treated with Pd Cl2 (PhCN) 2 (2%, 13 mg) and stirred at low rt N2 for 12h. The mixture was diluted with water (50 ml) and filtered through a plastic frit under suction. The filter cake was washed with diethyl ether and dried in vacuo to give a wine-colored solid (390 mg, 79%),

1H RMN (D6-DMSO) 3,18 (6H, d); 3,98 (3H, s); 6,94 (1H,d), 7,2 (1H, d); 7,32 (3H, m); 7,88 (1H, d); 7,99 (1H, s); 8,11 (1H, s); 9,23 (1H, s); LCMS rt 1,93 m/z 295 ES+ 1 H NMR (D6-DMSO)  3.18 (6 H, d); 3.98 (3H, s); 6.94 (1H, d), 7.2 (1H, d); 7.32 (3H, m); 7.88 (1H, d); 7.99 (1H, s); 8.11 (1H, s); 9.23 (1H, s); LCMS rt 1.93 m / z 295 ES +

Etapa 2: 2-Metoxi-4-[4-(4-[1,2,4] triazol-1-il-fenilamino)-quillazolin-6-il]-fenol Stage 2: 2-Methoxy-4- [4- (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenylamino) -quillazolin-6-yl] -phenol

Una mezcla de N-(3-Ciano-4’-hidroxi-3’-metoxi-bifenil-4-il)-N,N-dimetil-formamidina (220 mg) y triazolil-anilina (113 mg) en ácido acético (2 ml) se calentó a 125 durante 2h. La mezcla enfriada se diluyó con agua y se filtró bajo succión toda la noche. El sólido resultante se sonicó en acetona (20 ml) con calentamiento y se filtró. El sólido se secó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (28 mg). A mixture of N- (3-Cyano-4'-hydroxy-3'-methoxy-biphenyl-4-yl) -N, N-dimethyl-formamidine (220 mg) and triazolyl-aniline (113 mg) in acetic acid ( 2 ml) was heated at 125 for 2h. The cooled mixture was diluted with water and filtered under suction overnight. The resulting solid was sonicated in acetone (20 ml) with heating and filtered. The solid was dried to give the title compound as a yellow solid (28 mg).

1H RMN (D6-DMSO) 3,86 (3H, s); 6,88 (1H, d); 7,28 (1H, d); 7,36 (1H, s); 7,82 (3H, m); 8,03 (2H, m); 8,15 (2H, m); 8,56 (1H, s); 8,69 (1H, s); 9,2 (2H, s); 9,98 (1H, s); LC-MS rt 2,14 m/z 411 ES+. 1H NMR (D6-DMSO) 3.86 (3H, s); 6.88 (1H, d); 7.28 (1H, d); 7.36 (1H, s); 7.82 (3H, m); 8.03 (2H, m); 8.15 (2H, m); 8.56 (1H, s); 8.69 (1H, s); 9.2 (2H, s); 9.98 (1H, s); LC-MS rt 2.14 m / z 411 ES +.

Ejemplo 36: 2-Metoxi-5-[4-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamino)-quinazolin-6-il]-fenol Example 36: 2-Methoxy-5- [4- (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenylamino) -quinazolin-6-yl] -phenol

Este compuesto se puede preparar por el método del Ejemplo 35, siendo preparado el boronato apropiado a partir del 5-bromo-2-metoxifenol, preparado en sí mismo por la reacción de Sandmeyer (véase JOC, 1993, 58, 1,42). El ácido borónico / boronato requerido se puede preparar mediante una boronación catalizada con paladio usando bis (pinacolato)borano o por protección temporal del fenol, es decir con dihidropirano, seguido de una litiación, la reacción con trimetoxiborato seguido de la hidrólisis y la eliminación concomitante del grupo protector. This compound can be prepared by the method of Example 35, the appropriate boronate being prepared from 5-bromo-2-methoxyphenol, prepared itself by the Sandmeyer reaction (see JOC, 1993, 58, 1.42). The required boronic acid / boronate can be prepared by palladium catalyzed boronation using bis (pinacolato) borane or by temporary protection of phenol, i.e. with dihydropyran, followed by lithiation, reaction with trimethoxyborate followed by hydrolysis and concomitant elimination of the protective group.

Ejemplo 37: {6-[3-Fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-quinazolin-4-il}-(2-metil-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)- amina Example 37: {6- [3-Fluoro-4- (2-methoxy-ethoxy) -phenyl] -quinazolin-4-yl} - (2-methyl-4- [1,2,4] triazol-1-yl -phenyl) - amine

Este compuesto se puede preparar por el método representado en el Ejemplo 27, usando la formamidina apropiado descrita como el Intermedio 22. This compound can be prepared by the method depicted in Example 27, using the appropriate formamidine described as Intermediate 22.

Ejemplo 38: Actividad del replicón de HCV Example 38: HCV Replicon Activity

Materiales: Materials:

Línea celular del replicón de HCV HCV Replicon Cell Line

• replicón 1b (Huh.7) descrito en Science 285, 110-113. • replicon 1b (Huh.7) described in Science 285, 110-113.

o Huh-9B: línea celular hepática con la secuencia codificante del genotipo 1b de HCV bicistrónica persistente: [I389lucubineo_3-3’_ET] incluye la proteína de fusión de fosfotransferasa luciferasa -ubiquitinaneomicina de luciérnaga y la secuencia codificante de HCV no estructural conducido por EMCV-IRES (de NS3 a NS5B) que incluye mutaciones adaptivas del cultivo celular E1202G, T1280I y K1846T (Lohmann et al, 2001). o Huh-9B: hepatic cell line with the coding sequence of persistent bicistronic HCV genotype 1b: [I389lucubine_3-3'_ET] includes the firefly phosphotransferase -ubiquitinneomycin fusion protein of firefly and the non-structural HCV-encoding sequence driven by EMCV -IRES (from NS3 to NS5B) that includes adaptive mutations of the E1202G, T1280I and K1846T cell culture (Lohmann et al, 2001).

Método: Method:

Este ensayo se pone usando todos los 96 pocillos de placas de 96 pocillos de fondo redondo. Las placas se disponen un día antes de la adición de los compuestos. El ensayo luego se realiza durante 4 días teniendo lugar el desarrollo del ELISA el 5º día. This test is set using all 96 wells of round bottom 96 well plates. The plates are arranged one day before the addition of the compounds. The test is then carried out for 4 days taking place the development of the ELISA on the 5th day.

Día 1 Day 1

Preparación de las placas de ensayo Preparation of test plates

Se lavaron monocapas de Huh-9B que crecían exponencialmente con PBS estéril para eliminar suero y se trataron con tripsina para despegar las células del recipiente. Huh-9B monolayers that grew exponentially with sterile PBS were washed to remove serum and treated with trypsin to detach the cells from the vessel.

Se suspendieron las células en media de cultivo y se contaron usando un hemocitómetro. Las placas de 96 pocillos duplicadas se sembraron con Huh-9B a una densidad de 104 células/pocillo en un volumen total de 100 l/pocillo de medio de cultivo sin antibióticos como se representa más abajo. The cells were suspended in culture medium and counted using a hemocytometer. Duplicate 96-well plates were seeded with Huh-9B at a density of 104 cells / well in a total volume of 100 µl / well of culture medium without antibiotics as depicted below.

Una de las placas es una placa de 96 pocillos blanca opaca usada para la determinación de la IC50 basada en la señal de luciferasa (denominada placa del replicón), la otra es una placa de 96 pocillos clara usada para una determinación paralela de la toxicidad del fármaco por tinción con azul de metileno (denominada placa tox). Los pocillos G12 y H12 de la placa tox se dejan sin células para usarlos como la lectura de la línea de fondo del tampón solo. One of the plates is an opaque white 96-well plate used for the determination of IC50 based on the luciferase signal (called the replicon plate), the other is a clear 96-well plate used for a parallel determination of the toxicity of the drug by staining with methylene blue (called tox plate). Wells G12 and H12 of the tox plate are left without cells to use as the baseline reading of the buffer alone.

Las placas se incuban luego a 37°C en un ambiente de CO2 al 5 % durante 24 h para obtener una monocapa de células confluente al 90 %. The plates are then incubated at 37 ° C in a 5% CO2 environment for 24 h to obtain a 90% confluent cell monolayer.

Día 2 Day 2

Adición del compuesto y diluciones de compuesto Addition of compound and compound dilutions

Se generaron diluciones dobles de cada compuesto en una placa de fondo redondo de capacidad para gran volumen de 96 separada a dos veces su concentración inicial en el ensayo usando medio de cultivo sin antibióticos. Double dilutions of each compound were generated on a round bottom plate of 96 large volume capacity separated at twice its initial concentration in the assay using culture medium without antibiotics.

Se analizaron cinco compuestos (de C1 a C5) en cada placa de ensayo como se ilustra más abajo más un compuesto control que también se incluye en cada placa. Five compounds (from C1 to C5) were analyzed in each test plate as illustrated below plus a control compound that is also included in each plate.

Los compuestos se analizan a través de una serie de dilución doble de 8 puntos. La dilución inicial de cada compuesto que se analiza es 25 M y 12,5 M para el compuesto control. The compounds are analyzed through a double dilution series of 8 points. The initial dilution of each compound analyzed is 25 M and 12.5 M for the control compound.

Los pocillos con solo DMSO (A1 y A2) al 1 % proporcionan la señal correspondiente a la detección de luciferasa máxima (100 %). Los experimentos de optimización previos mostraron una señal de luciferasa despreciable a partir de células que no contenían replicón y el nivel de detección de la línea de fondo de los pocillos control (inespecífica) no se incluye normalmente. La señal de los pocillos con DMSO al 1 % (señal máxima) constituye la ventana de ensayo. Wells with only 1% DMSO (A1 and A2) provide the signal corresponding to the detection of maximum luciferase (100%). Previous optimization experiments showed a negligible luciferase signal from cells that did not contain replicon and the level of detection of the baseline of the control (nonspecific) wells is not normally included. The signal from the wells with 1% DMSO (maximum signal) constitutes the test window.

Para cada dilución de compuesto en la placa de dilución de 2 x 96-pocillo se transfirieron 100 l usando una pipeta multicanal sobre los pocillos de espejo de la placa del replicón y tox que contienen 100 l de medio para obtener la concentración final deseada. For each dilution of compound in the 2 x 96-well dilution plate 100 µl was transferred using a multichannel pipette onto the mirror wells of the replicon plate and tox containing 100 µl of medium to obtain the desired final concentration .

Día 5 Day 5

Etapa de detección de luciferasa en la placa del replicón Luciferase detection stage in the replicon plate

Se retira el medio de los pocillos dentro de Virkon y las placas se lavan una vez en PBS caliente y se secan lentamente tapadas. The medium is removed from the wells inside Virkon and the plates are washed once in hot PBS and dried slowly covered.

Para cada pocillo se añaden 20 l de tampón de lisis por la pipeta multicanal. Los lisados son estables en este punto 5 durante varias horas. For each well, 20 µl of lysis buffer is added by the multichannel pipette. The lysates are stable at this point 5 for several hours.

Se coloca el tampón de ensayo de luciferasa en el luminómetro (Lmax, Molecular Devices). The luciferase assay buffer is placed in the luminometer (Lmax, Molecular Devices).

El inyector M se ceba con 4x 300 l de tampón de ensayo de luciferasa. La placa que se analiza se pone en el luminómetro y se inyectan 100 l de tampón de ensayo de luciferasa automáticamente dentro de un pocillo seguido por una lectura de integración de 4 segundos. Injector M is primed with 4x300 µl of luciferase assay buffer. The plate being analyzed is placed in the luminometer and 100 µl of luciferase assay buffer is injected automatically into a well followed by an integration reading of 4 seconds.

10 Después de una segunda espera se inyecta a un segundo pocillo 100 l de tampón de ensayo de luciferasa seguido por una lectura de integración de 4 segundos y así sucesivamente hasta que se analizan todos los 96 pocillos. After a second wait, 100 µl of luciferase assay buffer is injected into a second well followed by an integration reading of 4 seconds and so on until all 96 wells are analyzed.

Una vez que se finalice la lectura el sistema de inyección del luminómetro se lava con agua desionizada. Once the reading is finished the luminometer injection system is washed with deionized water.

Los datos se obtienen usando el SOFTmax para el paquete del software Lmax Pro. Data is obtained using the SOFTmax for the Lmax Pro software package.

Determinación de la toxicidad en la placa tox Determination of toxicity in tox plaque

15 Se retira el medio de los pocillos dentro de Virkon y las placas se secan tapadas despacio. A cada pocillo se añaden 100 l de solución al 0,5 % de azul de metileno en metanol al 50 % a todos los pocillos incluyendo los blancos (G12 y H12). Las placas se dejan a RT durante un mínimo de 1 h. Las placas se aclaran luego suavemente sumergiéndolas en una caja de plástico con agua, se secan tapadas suavemente y se dejan abiertas hasta que se consigue un secado completo. El tinte se solubiliza añadiendo 100 l de lauroilsarcosina al 1 % a cada pocillo y 15 The medium is removed from the wells inside Virkon and the plates are dried covered slowly. To each well 100 µl of 0.5% solution of methylene blue in 50% methanol are added to all wells including the blanks (G12 and H12). The plates are left at RT for a minimum of 1 h. The plates are then rinsed gently by soaking them in a plastic box with water, dried, covered gently and left open until a complete drying is achieved. The dye is solubilized by adding 100 µl of 1% lauroylsarcosine to each well and

20 agitación durante 1 h a 37 °C. Las placas de leen en el espectrofotómetro SpectraMax a 620 nm de longitud de onda usando el paquete del software SOFTmax Pro. 20 stirring for 1 h at 37 ° C. The plates are read on the SpectraMax spectrophotometer at 620 nm wavelength using the SOFTmax Pro software package.

Resultados: Results:

Para calcular la IC50, los archivos de los datos Del SOFTmax se exportan como archivos Excel o de texto. Se usa luego un análisis de regresión no lineal de cuatro parámetros estándar de los datos obtenidos de cada compuesto. To calculate the IC50, the SOFTmax data files are exported as Excel or text files. A non-linear regression analysis of four standard parameters of the data obtained from each compound is then used.

25 En el análisis anterior se promedian todos los pocillos replicados. El % del control se calcula luego para cada punto de concentración como un porcentaje de los pocillos control de DMSO. 25 In the previous analysis, all replicated wells are averaged. The% control is then calculated for each concentration point as a percentage of the control wells of DMSO.

IC50 de Replicón ***<5M; **=5-20M; *>20M Replicon IC50 *** <5M; ** = 5-20M; *> 20M

TD50 de Replicón **>25M, *<25M Replicon TD50 **> 25M, * <25M

Nº. de Ejemplo . of Example

M M M M

1 one

*** * *** *

2 2

** ** ** **

3 3

*** ** *** **

4 4

** ** ** **

5 5

*** ** *** **

6 6

* ** * **

7 7

*** ** *** **

8 8

*** ** *** **

9 9

*** ** *** **

1010

*** *  *** *

11eleven

*** **  *** **

1212

*** *  *** *

1313

** *  ** *

1414

** **  ** **

15fifteen

*** **  *** **

1616

*** **  *** **

1717

*** **  *** **

1818

*** **  *** **

1919

*** **  *** **

20twenty

*** *  *** *

21twenty-one

*** **  *** **

2222

*** *  *** *

232. 3

*** *  *** *

2424

*** **  *** **

2525

*** *  *** *

2626

*** *  *** *

2727

*** *  *** *

2828

** **  ** **

2929

** **  ** **

3030

*** *  *** *

3131

*** **  *** **

3232

*** *  *** *

Ejemplo 39: Acción sinérgica entre los inhibidores de replicación de HCV y el interferón A humano
Example 39: Synergistic action between HCV replication inhibitors and human A interferon

Se llevaron a cabo experimentos ELISA según el efecto combinado del inhibidor de replicación de HCV [6-(3,4Dimetoxifenil)- quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina con el interferón A (Sigma Hu-INF-A número de 5 pedido 14276). ELISA experiments were carried out according to the combined effect of the HCV replication inhibitor [6- (3,4-dimethoxyphenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine with interferon A (Sigma Hu-INF-A order number 14276).

Protocolo ELISA como en el Ejemplo 38 ELISA protocol as in Example 38

La IC50 para [6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina se calculó para cada concentración de línea de fondo del interferón A. De modo similar, la IC50 para el interferón A se calculó para cada concentración de línea de fondo del [6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina. The IC50 for [6- (3,4-dimethoxy-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine was calculated for each line concentration background of interferon A. Similarly, the IC50 for interferon A was calculated for each baseline concentration of [6- (3,4-dimethoxy-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4 ] triazol-1-yl-phenyl) -amine.

10 La [6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina tuvo una IC50 de ELISA de 0,2 M frente al replicón 1b de HCV. El Interferón A tuvo una IC50 de ELISA de 6 /ml frente al replicón 1b de HCV. 10 [6- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine had an ELISA IC50 of 0, 2 frenteM versus HCV replicon 1b. Interferon A had an ELISA IC50 of 6  / ml against HCV replicon 1b.

En combinación, a concentraciones de [6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)- amina por debajo de su IC50, la IC50 del interferón A se redujo de 6u/ml a al menos 0,008 u/ml. A concentraciones del interferón A por debajo de su IC50, la IC50 de [6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)In combination, at concentrations of [6- (3,4-dimethoxy-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl-phenyl) -amine below its IC50, the IC50 of interferon A was reduced from 6u / ml to at least 0.008 u / ml. At concentrations of interferon A below its IC50, the IC50 of [6- (3,4-dimethoxy-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-yl -phenyl)

15 amina se reduce de 0,2 M a al menos 0,067 M. 15 amine is reduced from 0.2 M to at least 0.067 M.

La concentración inhibitoria fraccional (FIC) se puede usar para identificar la interacción sinérgica. Fractional inhibitory concentration (FIC) can be used to identify synergistic interaction.

imagen5image5

donde el valor de FIC: <0,5 SINERGIA where the value of FIC: <0.5 SYNERGY

20 0,5 - 1,0 ADICIÓN 20 0.5 - 1.0 ADDITION

1,0 - 2,0 INDIFERENCIA >2,0 ANTAGONISMO FIC =0,008u/ml + 0,067uM = 0,336 6u/ml 0,2M 1.0 - 2.0 INDIFFERENCE> 2.0 FIC ANTAGONISM = 0.008u / ml + 0.067uM = 0.336 6u / ml 0.2M

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

Claims (17)

REIVINDICACIONES 1. Un derivado de quinazolina con la fórmula (Ib) o su sal farmacéuticamente aceptable: 1. A quinazoline derivative with the formula (Ib) or its pharmaceutically acceptable salt: imagen1image 1 en el que: in which: -cada R4 es igual o diferente y representa halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; -each R4 is the same or different and represents halogen, C1-4 alkyl or C1-4 alkoxy; -n es 0, 1 o 2; -n is 0, 1 or 2; - cada R’ es igual o diferente y representa halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; y - each R 'is the same or different and represents halogen, C1-4 alkyl or C1-4 alkoxy; Y -m es 0, 1 o 2, -m is 0, 1 or 2, 2. Un derivado de quinazolina con la fórmula (Ic), o su sal farmacéuticamente aceptable: 2. A quinazoline derivative with the formula (Ic), or its pharmaceutically acceptable salt: imagen2image2 en el que: in which: -cada R4 es igual o diferente y representa halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; -each R4 is the same or different and represents halogen, C1-4 alkyl or C1-4 alkoxy; -m es 1; -m is 1; -n es 0, 1 o 2; y -n is 0, 1 or 2; Y

--

R’’ es -A’, -Het-A’, -L-A’, -Het-L-A’, -L-Het-A’, -Het-L-Het’-A’ o Het-L-Het’-L’ en el que:  R '' is -A ', -Het-A', -L-A ', -Het-L-A', -L-Het-A ', -Het-L-Het'-A' or Het-L -Het'-L 'in which:

--

A’ representa un grupo fenilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 5 a 10 miembros o carbociclilo C3-6 que se fusiona opcionalmente a otro grupo fenilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 5 a 10 miembros o carbociclilo C3-6;  A 'represents a phenyl, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl or C3-6 carbocyclyl group that optionally fuses to another phenyl, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl or C3 carbocyclyl group -6;

--

cada Het y Het’ es igual o diferente y representa -O-, -S- o -NR’-donde R’ es hidrógeno o alquilo C1-4;  each Het and Het ’is the same or different and represents -O-, -S- or -NR’-where R’ is hydrogen or C1-4 alkyl;

--

cada L es igual o diferente y representa alquileno C1-4; y  each L is the same or different and represents C1-4 alkylene; Y

--

cada L’ es igual o diferente y representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 o aminoalquilo C1-4,  each L 'is the same or different and represents hydrogen or a C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 hydroxyalkyl or C 1-4 aminoalkyl group,

estando no sustituidos o sustituidos el fenilo, los restos heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en A’ por 1, 2 o 3 sustituyentes sustituidos que son iguales o diferentes y se seleccionan de átomos de halógeno y alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxi, ciano, nitro y -NR’R", en el que cada R’ y R" es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-4, the phenyl, the heteroaryl, heterocyclyl and carbocyclyl moieties in A 'being unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituted substituents that are the same or different and are selected from halogen atoms and C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, haloalkyl C1-4, C1-4 haloalkoxy, hydroxy, cyano, nitro and -NR'R ", wherein each R 'and R" is the same or different and represents hydrogen or C1-4 alkyl,

3. 3.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que cada A’ es igual o diferente y es un fenilo no fusionado, heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 5 a 6 miembros. A compound according to claim 2, wherein each A 'is the same or different and is a non-fused phenyl, 5-6 membered heteroaryl or 5-6 membered heterocyclyl.

4. Four.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en el que el fenilo, los restos heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en los grupos A’ están no sustituidos o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes sustituidos que son iguales o diferentes y se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4, A compound according to claim 2 or 3, wherein the phenyl, heteroaryl, heterocyclyl and carbocyclyl moieties in groups A 'are unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituted substituents that are the same or different and are selected from halogen , hydroxy, C1-4 alkyl and C1-4 alkoxy,

5. 5.

Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que cada A’ es igual o diferente y es un grupo no fusionado de heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo que está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes sustituidos que son iguales o diferentes y se seleccionan de halógeno, alquilo C1-4 y C1-2 alcoxi. A compound according to any of claims 2 to 4, wherein each A 'is the same or different and is a non-fused group of 5 to 6 membered heteroaryl or heterocyclyl that is unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituted substituents which are the same or different and are selected from halogen, C1-4 alkyl and C1-2 alkoxy.

6. 6.

Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que n es 0 o 1. A compound according to any of the preceding claims, wherein n is 0 or 1.

7. 7.

Un derivado de la quinazolina de fórmula (Ib) o (Ic), como se define en la reivindicación 1 o 2, para uso en tratamiento del cuerpo humano o animal. A quinazoline derivative of formula (Ib) or (Ic), as defined in claim 1 or 2, for use in treating the human or animal body.

8. 8.

Una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de fórmula (Ib) o (Ic), como se define en la reivindicación 1 o 2, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. A pharmaceutical composition comprising a quinazoline derivative of formula (Ib) or (Ic), as defined in claim 1 or 2, or its pharmaceutically acceptable salt, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

9. 9.

El uso de un derivado de quinazolina de fórmula (Ib) o (Ic), como se define en la reivindicación 1 o 2, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la prevención de una infección de flaviviridae. The use of a quinazoline derivative of formula (Ib) or (Ic), as defined in claim 1 or 2, or its pharmaceutically acceptable salt, in the manufacture of a medicament for use in the treatment or prevention of an infection of flaviviridae.

10. 10.

El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la infección por flavivirdae es una infección por hepacivirus. The use according to claim 9, wherein the flavivirdae infection is a hepacivirus infection.

11. eleven.

El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la infección por hepacivirus es una infección por un virus de la hepatitis C. The use according to claim 10, wherein the hepacivirus infection is an infection by a hepatitis C virus.

12. 12.

El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el medicamento comprende además (a) interferón o un derivado de éste y/o (b) ribavirina o un derivado de ésta. The use according to claim 11, wherein the medicament further comprises (a) interferon or a derivative thereof and / or (b) ribavirin or a derivative thereof.

13. 13.

El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el derivado del interferón es PEG-interferón y/o el derivado de ribavirina es viramidina. The use according to claim 12, wherein the interferon derivative is PEG-interferon and / or the ribavirin derivative is viramidine.

14. 14.

Un producto que contiene: (a) un derivado de quinazolina de fórmula (Ib) o (Ic), como se define en la reivindicación 1 o 2, o su sal farmacéuticamente aceptable; y (b) interferón o un derivado de interferón y/o ribavirina A product containing: (a) a quinazoline derivative of formula (Ib) or (Ic), as defined in claim 1 or 2, or its pharmaceutically acceptable salt; and (b) interferon or a derivative of interferon and / or ribavirin

o un derivado de ribavirina; para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o animal. or a ribavirin derivative; for simultaneous, separate or sequential use in the treatment of the human or animal body.

15. fifteen.

Una composición farmacéutica que comprende (a) un derivado de quinazolina de fórmula (Ib) o (Ic) como se define en la reivindicación 1 o 2, o su sal farmacéuticamente aceptable, y (b) interferón o un derivado de interferón, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. A pharmaceutical composition comprising (a) a quinazoline derivative of formula (Ib) or (Ic) as defined in claim 1 or 2, or its pharmaceutically acceptable salt, and (b) interferon or an interferon derivative, together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

16. 16.

E uso de un derivado de quinazolina de fórmula (Ib) o (Ic), como se define en la reivindicación 1 o 2, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la prevención de una infección por HCV, mediante la co-administración con un interferón o derivado de interferón. E use of a quinazoline derivative of formula (Ib) or (Ic), as defined in claim 1 or 2, or its pharmaceutically acceptable salt, in the manufacture of a medicament for use in the treatment or prevention of an infection. by HCV, by co-administration with an interferon or interferon derivative.

17. 17.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es [6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1il-fenil)- amina, o su sal farmacéuticamente aceptable. A compound according to claim 1, which is [6- (3,4-dimethoxy-phenyl) -quinazolin-4-yl] - (4- [1,2,4] triazol-1-phenyl) -amine, or its pharmaceutically acceptable salt.