ES2360597T3 - NEW DERIVATIVES OF PHENYLALANINE. - Google Patents

Abstract

Derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula general (1) y sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos. donde A representa una de las siguientes fórmulas generales (2), (3) o (3-1): donde Arm representa un grupo alquilo cíclico o un anillo aromático que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados del grupo integrado por átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, U, V y X representan C(=O), S(=O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) o P(-H)(=O), W representa C(-R7) o un átomo de nitrógeno, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquenilo inferior sustituido, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquinilo inferior sustituido, un grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos arilo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos heteroarilo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alcoxilo inferior y grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxilo inferior y un grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo o grupos arilo, un grupo alcoxilo inferior y un grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo o grupos heteroarilo, un grupo cicloalquiloxi que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo ariloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo hidroxialquenilo inferior, un grupo hidroxialcoxilo inferior, un grupo halógeno alquilo inferior, un grupo halógeno alcoxilo inferior, un grupo halógeno alquiltio inferior, un grupo halógeno alquenilo inferior, grupo nitro, grupo ciano, un grupo amino sustituido o no sustituido, grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoílo sustituido o no sustituido, un grupo alcanoílo inferior, un grupo aroílo, un grupo alquilsulfonilo inferior, o un grupo sulfamoílo sustituido o no sustituido, o un grupo amonio, R5 y R6 pueden estar unidos para formar un anillo que puede contener uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, B representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo inferior o un grupo hidroxilamino, C representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos arilo o un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos heteroarilo, D representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo; o un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido. C y D pueden estar unidos para formar un anillo el cual puede contener uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, T representa un enlace interatómico, C(=O), C(=S), S(=O), S(=O)2, N(H)- C(=O), o N(H)-C(=S), J y J' puede ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquiloxi inferior o un grupo nitro, y el término "inferior" tal como se utilizó anteriormente, indica que el grupo calificado de esta manera tiene menos de 6 carbonos.Phenylalanine derivatives of the following general formula (1) and salts acceptable for pharmaceutical use thereof. where A represents one of the following general formulas (2), (3) or (3-1): where Arm represents a cyclic alkyl group or an aromatic ring containing 0, 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from the integrated group by atoms of oxygen, sulfur and nitrogen, U, V and X represent C (= O), S (= O) 2, C (-R5) (- R6), C (= C (R5) (R6)), C (= S), S (= O), P (= O) (- OH) or P (-H) (= O), W represents C (-R7) or a nitrogen atom, R1, R2, R3 , R4, R5, R6 and R7 may be the same or different from each other and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group, a lower alkenyl group, a substituted lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a substituted lower alkynyl group, a cycloalkyl group which may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkyl group substituted with a group or cycloalkyl groups that can den contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, a lower alkyl group substituted with an aryl group or groups, a lower alkyl group substituted with a heteroaryl group or groups, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy group and lower alkylthio group substituted with a cycloalkyl group or groups which may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, a lower alkoxy group and a lower alkylthio group substituted with an aryl group or groups, a lower alkoxy group and a lower alkylthio group substituted with a heteroaryl group or groups, a cycloalkyloxy group which may contain a heteroatom or ring heteroatoms thereof, an aryloxy group, a heteroaryloxy group, a lower hydroxyalkyl group, a lower hydroxyalkenyl group, a lower hydroxyalkoxy group, a halogen group lower alkyl, a halogen group lower alkoxy, a halogen group lower alkylthio, a lower alkenyl halogen group, nitro group, cyano group, a substituted or unsubstituted amino group, carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted carbamoyl group, a lower alkanoyl group, an aroyl group, a lower alkylsulfonyl group, or a substituted or unsubstituted sulfamoyl group, or an ammonium group, R5 and R6 may be attached to form a ring that may contain one or two oxygen, nitrogen or sulfur atoms, B represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group or a hydroxylamino group, C represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkyl group substituted with a cycloalkyl group or groups that may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, a lower alkyl group substituted with an aryl group or groups or a lower alkyl group substituted with a heteroaryl group or groups, D represents a group aryl, or a heteroaryl group; or an optionally substituted cyclohexyl group. C and D may be joined to form a ring which may contain one or two oxygen, nitrogen or sulfur atoms, T represents an interatomic bond, C (= O), C (= S), S (= O), S (= O) 2, N (H) - C (= O), or N (H) -C (= S), J and J 'can be the same or different from each other and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyloxy group or a nitro group, and the term "lower" as used above, indicates that the group qualified in this way has less than 6 carbons.

Description

Antecedentes de la invención Background of the invention

La presente invención se refiere a nuevos derivados de fenilalanina y al uso de los derivados de fenilalanina en forma de medicamentos. La presente invención se refiere además a los compuestos que se pueden utilizar como agentes terapéuticos o agentes de prevención para enfermedades inflamatorias en las cuales el proceso de adhesión que depende de la integrina 4 participa en la patología. Se informó que las integrinas 4 participan en la artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiples, síndrome de Sjögren, asma, soriasis, alergia, diabetes, enfermedades cardiovasculares, esclerosis arterial, restenosis, proliferación de tumores, metástasis de tumor y rechazo al transplante. Los compuestos de la presente invención que tienen un efecto antagonista sobre las integrinas 4 se pueden utilizar como agentes terapéuticos o agentes de prevención para las enfermedades que se describieron anteriormente. The present invention relates to new phenylalanine derivatives and to the use of phenylalanine derivatives in the form of medicaments. The present invention further relates to compounds that can be used as therapeutic agents or preventive agents for inflammatory diseases in which the adhesion process that depends on integrin participa4 participates in the pathology. It is reported that integr4 integrins participate in rheumatoid arthritis, inflammatory bowel diseases, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, Sjögren's syndrome, asthma, psoriasis, allergy, diabetes, cardiovascular diseases, arterial sclerosis, restenosis, tumor proliferation, metastasis of tumor and transplant rejection. The compounds of the present invention that have an antagonistic effect on integr4 integrins can be used as therapeutic agents or prevention agents for the diseases described above.

En las reacciones inflamatorias, se entiende en general que cuando un microorganismo invade un tejido o cuando el tejido se daña, los leucocitos cumplen una función importante para la exclusión del microorganismo o para la reparación del tejido lesionado. Además se entiende ampliamente que en estos casos, los leucocitos que usualmente circulan en la sangre deben pasar a través de la pared vascular y ser proporcionados nuevamente al tejido dañado. Se ha dilucidado que la infiltración de los leucocitos desde el vaso sanguíneo al tejido se lleva a cabo a través de las moléculas de integrina las cuales son un grupo de proteínas heterodiméricas que se expresan sobre los leucocitos. Las moléculas de integrina se clasifican en al menos 8 subfamilias (subfamilias  1 a  8) que dependen de sus cadenas . Las subfamilias típicas conocidas son las subfamilias  1 y  3 involucradas en la adhesión de los componentes celulares a la matriz extracelular tales como colágeno y fibronectina; la subfamilia  2 involucrada en la adhesión célula a célula en el sistema inmune; y la subfamilia  7 que participa principalmente en la infiltración de leucocitos en los tejidos mucosales (Shimizu et al., Adv. Immunol. 72: 325.380, 1999). Con respecto a las integrinas -4 descritas anteriormente, se conocen 2 clases de moléculas de las mismas. Ellas son la molécula VLA-4 (antígeno 4 muy tardío) que pertenece a la subfamilia 1 y que comprende la cadena 4 1 y la molécula LPAM-1 (molécula de adhesión-1 a VHE de la placa de Peyer en linfocitos) que pertenece a la subfamilia 7 y que comprende la cadena 4 7. Usualmente la mayoría de los leucocitos que circulan en la sangre tienen sólo una baja afinidad a la adhesión para las células vasculares-endoteliales y no pueden moverse fuera del vaso sanguíneo. Sin embargo, los linfocitos que comprenden principalmente las células T y las células B son capaces de moverse fuera del vaso sanguíneo mediante el denominado fenómeno de asentamiento de linfocitos donde se mueven desde la sangre dentro del tejido linfoide a través de la pared del vaso sanguíneo y a continuación vuelven a la sangre a través del vaso linfático en las condiciones fisiológicas. Se sabe que las moléculas LPAM-1 participan en el asentamiento de linfocitos en el tejido linfoide del tracto intestinal tal como la placa de Peyer (Butcher et al., Adv. Immunol. 72: 209-253, 1999). Por otro lado, cuando se produce una inflamación, las células vasculares endoteliales se activan por la citoquina y la quimioquina liberadas desde el tejido inflamado, se produce la expresión de un grupo de antígenos superficiales celulares (moléculas de adhesión) que participan en la adhesión de leucocitos a las células vasculares endoteliales, y muchos leucocitos se infiltran fuera del vaso sanguíneo hacia el tejido inflamado a través de las moléculas de adhesión. In inflammatory reactions, it is generally understood that when a microorganism invades a tissue or when the tissue is damaged, leukocytes play an important role for the exclusion of the microorganism or for the repair of the injured tissue. It is also widely understood that in these cases, leukocytes that usually circulate in the blood must pass through the vascular wall and be provided again to the damaged tissue. It has been elucidated that the infiltration of leukocytes from the blood vessel to the tissue is carried out through the integrin molecules which are a group of heterodimeric proteins that are expressed on the leukocytes. Integrin molecules are classified into at least 8 subfamilies (subfamilies  1 to  8) that depend on their  chains. Typical known subfamilies are the  1 and  3 subfamilies involved in the adhesion of cellular components to the extracellular matrix such as collagen and fibronectin; the f 2 subfamily involved in cell-to-cell adhesion in the immune system; and the  7 subfamily that mainly participates in the infiltration of leukocytes into mucosal tissues (Shimizu et al., Adv. Immunol. 72: 325,380, 1999). With respect to the -4 integrins described above, 2 classes of molecules thereof are known. They are the VLA-4 molecule (very late antigen 4) that belongs to the subfamily 1 and which comprises the chain 4 1 and the molecule LPAM-1 (adhesion molecule-1 to VHE of the Peyer plate in lymphocytes ) that belongs to subfamily 7 and that comprises the chain 4 7. Usually most leukocytes that circulate in the blood have only low affinity for adhesion for vascular-endothelial cells and cannot move outside the blood vessel. However, lymphocytes that mainly comprise T cells and B cells are able to move out of the blood vessel through the so-called lymphocyte settlement phenomenon where they move from the blood into the lymphoid tissue through the blood vessel wall already They then return to the blood through the lymphatic vessel in physiological conditions. It is known that LPAM-1 molecules participate in lymphocyte settlement in the lymphoid tissue of the intestinal tract such as Peyer's plaque (Butcher et al., Adv. Immunol. 72: 209-253, 1999). On the other hand, when an inflammation occurs, the endothelial vascular cells are activated by the cytokine and chemokine released from the inflamed tissue, the expression of a group of cellular surface antigens (adhesion molecules) that participate in the adhesion of leukocytes to endothelial vascular cells, and many leukocytes infiltrate out of the blood vessel into inflamed tissue through adhesion molecules.

Como los antígenos superficiales celulares en las células vasculares endoteliales participan en la adhesión de los leucocitos, se ha conocido la E-selectina (molécula de adhesión que participa principalmente en la adhesión de neutrófilos), la ICAM-1 y la VCAM-1 que participan principalmente en la adhesión de linfocitos, y la MAdCAM-1 que participa principalmente en la adhesión de linfocitos en el tejido linfoide del tracto intestinal tal como la placa de Peyer (Shimizu et al., Adv. Immunol. 72: 325-380, 1999). Se informó que en estas moléculas de adhesión, la VCAM-1 actúa en forma de un ligando tanto de la VLA-4 y la LPAM-1 y que la MAdCAM-1 actúa como el ligando de la LPAM-1. Como ligando tanto de la VLA-4 como de la LPAM-1, la fibronectina que es una clase de matriz extracelular también es conocida (Shimizu et al., Adv. Immunol. 72: 15 326-380, 1999). La subfamilia de la integrina  1 a la cual pertenece la VLA-4 comprende al menos 6 integrinas (VLA-1 a VLA-6) que utilizan matrices extracelulares tales como la fibronectina, el colágeno y la laminina como ligandos. Muchas de las integrinas que utilizan matrices extracelulares como los ligandos, tales como VLA-5, la subfamilia 3 y la subfamilia  5, reconocen la secuencia de arginina - glicina - ácido aspártico (RGD) en la fibronectina, vitronectina, tenascina y osteopontina. Por otro lado, en la interacción de la VLA-4 y la fibronectina, la secuencia RGD no participa pero participa un segmento CS-1 péptido que comprende la secuencia leucina - ácido aspártico - valina (LDV) como la secuencia central (Pulido et al., J. Biol. Chem. 266: 10241-10245, 1991). Clements et al. hallaron una secuencia similar a la LDV en las secuencias de aminoácidos de la VCAM-1 y MAdCAM-1. Se ha dilucidado que una variante obtenida modificando parcialmente la secuencia de tipo CS-1 de las moléculas VCAM-1 y MAdCAM-1 no pueden interactuar con la VLA-4 o la LPAM-1 (Clements et al., J. Cell Sci. 107: 2127-2135, 1994, Vonderheide et al., J. Cell. Biol. 125: 215-222, 1994, Renz et al., J. Cell. Biol. 125: 1395-1406, 1994, y Kilger et al., Int. Immunol. 9: 219-226, 1997). De este modo, se halló que la secuencia de tipo CS-1 es importante para la interacción de VLA-4/LPAM-1 y VCAM-1/MAdCAM-1. Since cell surface antigens in vascular endothelial cells participate in leukocyte adhesion, E-selectin (adhesion molecule that primarily participates in neutrophil adhesion), ICAM-1 and VCAM-1 have been known to participate mainly in lymphocyte adhesion, and the MAdCAM-1 that mainly participates in lymphocyte adhesion in the lymphoid tissue of the intestinal tract such as Peyer's plaque (Shimizu et al., Adv. Immunol. 72: 325-380, 1999 ). It was reported that in these adhesion molecules, VCAM-1 acts as a ligand for both VLA-4 and LPAM-1 and that MAdCAM-1 acts as the ligand for LPAM-1. As ligand of both VLA-4 and LPAM-1, fibronectin that is a kind of extracellular matrix is also known (Shimizu et al., Adv. Immunol. 72: 15 326-380, 1999). The f 1 integrin subfamily to which VLA-4 belongs comprises at least 6 integrins (VLA-1 to VLA-6) that use extracellular matrices such as fibronectin, collagen and laminin as ligands. Many of the integrins that use extracellular matrices such as ligands, such as VLA-5, subfamily 3 and subfamily  5, recognize the sequence of arginine - glycine - aspartic acid (RGD) in fibronectin, vitronectin, tenascin and osteopontin . On the other hand, in the interaction of VLA-4 and fibronectin, the RGD sequence does not participate but a CS-1 peptide segment that comprises the leucine - aspartic acid - valine (LDV) sequence as the central sequence (Pulido et al. ., J. Biol. Chem. 266: 10241-10245, 1991). Clements et al. found a sequence similar to LDV in the amino acid sequences of VCAM-1 and MAdCAM-1. It has been elucidated that a variant obtained by partially modifying the CS-1 type sequence of the VCAM-1 and MAdCAM-1 molecules cannot interact with VLA-4 or LPAM-1 (Clements et al., J. Cell Sci. 107: 2127-2135, 1994, Vonderheide et al., J. Cell. Biol. 125: 215-222, 1994, Renz et al., J. Cell. Biol. 125: 1395-1406, 1994, and Kilger et al. ., Int. Immunol. 9: 219-226, 1997). Thus, it was found that the CS-1 type sequence is important for the interaction of VLA-4 / LPAM-1 and VCAM-1 / MAdCAM-1.

Además se informó que el péptido cíclico que tiene la estructura del tipo CS-1 es antagonista tanto en la interacción de la VLA-4 o la LPAM-1 con la VCAM-1, MAdCAM-1 o el péptido CS-1 (Vanderslice et aL, J Immunol. 158: 1710-1718, 1997). Los hechos antes descritos indican que todas las interacciones de la integrina  4 y la VCAM-1, MAdCAM-1 o la fibronectina pueden ser bloqueadas utilizando un antagonista de la integrina  4 adecuado (el término "antagonista de la integrina  4 " en la memoria descriptiva indica una sustancia antagonista a la integrina  4  1 y/o  4  7). It was also reported that the cyclic peptide having the structure of type CS-1 is antagonistic in both the interaction of VLA-4 or LPAM-1 with VCAM-1, MAdCAM-1 or CS-1 peptide (Vanderslice et aL, J Immunol. 158: 1710-1718, 1997). The facts described above indicate that all interactions of integr 4 integrin and VCAM-1, MAdCAM-1 or fibronectin can be blocked using a suitable  4 integrin antagonist (the term “integrin  4 antagonist” in The specification indicates an integrin antagonist substance  4  1 and / or  4  7).

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Además se sabe que la expresión de la VCAM-1 en las células del endotelio vascular se origina por los factores inflamatorios tales como LPS, TNF o IL-1 y que cuando se produce la inflamación, la infiltración de los leucocitos desde el vaso sanguíneo en el tejido se lleva a cabo por el mecanismo de adhesión de la VLA-4/VCAM-1 (Elices, Cell 60: 577-584, 1990, Osborn et al., Cell 59: 1203-1211, 1989 e Issekutz et al., J. Eex. Med. 183: 2175-2184, 1996). Dado que la VLA-4 se expresa en las superficies, de los linfocitos, monocitos, eosinófilos, mastocitos y neutrófilos activados, el mecanismo de adhesión de la VLA-4/VCAM-1 cumple una función importante para la infiltración de esas células en el tejido inflamado. Se informó que la VLA-4 se expresa en varias células de sarcoma tales como las células de melanoma, y además se dilucidó que el mecanismo de adhesión de la VLA-4/VCAM-1 participa en la metástasis de estos tumores. Al investigar la expresión de la VCAM-1 en varios tejidos patológicos, fue evidente que el mecanismo de adhesión de esta VLA-4/VCAM-1 participa en varias etapas patológicas. A saber, se informó que además de las células vasculares endoteliales activadas, la expresión de la VCAM-1 se incrementa en los tejidos inflamados en los pacientes con enfermedades autoinmunes tales como membrana sinovial reumatoide (van Dinther-Janssen, J. Immunol. 147: 4207-4210, 1991 y Morales-Ducret et al., J. Immunol. 149: 1424-1431, 1992), pulmones y epitelio del tracto respiratorio en asma (ten Hacken et al., Clin. Exp, Allergy 12: 1518-1525, 1998) y enfermedades alérgicas (Randolph et al., J. Clin. Invest. 104: 1021-1029, 1999), lupus eritematoso sistémico (Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 92: 3008-3016, 1993), síndrome de Sjögren (Edwards et al., Ann. Rheum. Dis. 52: 806-811, 1993), esclerosis múltiple (Steffen et al., Am. J. Pathol. 145: 189-201, 1994) y soriasis (Groves et al., J. Am. Acad. Dermatol. 29: 67-72, 1993); placas ateroscleróticas (O'Brien et al., J. Clin. Invest. 92: 945-951, 1993), tejidos intestinales de los pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales tales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (Koizumi et al., Gastroenterol. 103: 840-847, 1992 y Nakamura et al., Lab. Invest. 69: 77-85, 1993), tejido inflamado de los islotes de Langerhans de pacientes con diabetes (Martin et al., J. Autoimmun. 9: 637-643, 1996) e implantes durante el rechazo del transplante de corazón o riñón (Herskowitz et al. Am. J. Pathol. 145: 1082-1094, 1994 y Hill et al., Kidney Int. 47: 1383-1391, 1995). El mecanismo de adhesión de la VLA-4/VCAM-1 participa en estas diversas enfermedades. It is also known that the expression of VCAM-1 in vascular endothelial cells is caused by inflammatory factors such as LPS, TNF or IL-1 and that when inflammation occurs, the infiltration of leukocytes from the blood vessel in the tissue is carried out by the adhesion mechanism of VLA-4 / VCAM-1 (Elices, Cell 60: 577-584, 1990, Osborn et al., Cell 59: 1203-1211, 1989 and Issekutz et al ., J. Eex. Med. 183: 2175-2184, 1996). Since VLA-4 is expressed on the surfaces of activated lymphocytes, monocytes, eosinophils, mast cells and neutrophils, the adhesion mechanism of VLA-4 / VCAM-1 fulfills an important function for the infiltration of these cells into the inflamed tissue It was reported that VLA-4 is expressed in several sarcoma cells such as melanoma cells, and it was further elucidated that the mechanism of adhesion of VLA-4 / VCAM-1 participates in the metastasis of these tumors. When investigating the expression of VCAM-1 in several pathological tissues, it was evident that the mechanism of adhesion of this VLA-4 / VCAM-1 participates in several pathological stages. Namely, it was reported that in addition to activated endothelial vascular cells, VCAM-1 expression is increased in inflamed tissues in patients with autoimmune diseases such as rheumatoid synovial membrane (van Dinther-Janssen, J. Immunol. 147: 4207-4210, 1991 and Morales-Ducret et al., J. Immunol. 149: 1424-1431, 1992), lungs and respiratory tract epithelium in asthma (ten Hacken et al., Clin. Exp, Allergy 12: 1518- 1525, 1998) and allergic diseases (Randolph et al., J. Clin. Invest. 104: 1021-1029, 1999), systemic lupus erythematosus (Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 92: 3008-3016, 1993 ), Sjögren's syndrome (Edwards et al., Ann. Rheum. Dis. 52: 806-811, 1993), multiple sclerosis (Steffen et al., Am. J. Pathol. 145: 189-201, 1994) and psoriasis (Groves et al., J. Am. Acad. Dermatol. 29: 67-72, 1993); atherosclerotic plaques (O'Brien et al., J. Clin. Invest. 92: 945-951, 1993), intestinal tissues of patients with inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis (Koizumi et al., Gastroenterol 103: 840-847, 1992 and Nakamura et al., Lab. Invest. 69: 77-85, 1993), inflamed tissue of the islets of Langerhans of patients with diabetes (Martin et al., J. Autoimmun. 9 : 637-643, 1996) and implants during heart or kidney transplant rejection (Herskowitz et al. Am. J. Pathol. 145: 1082-1094, 1994 and Hill et al., Kidney Int. 47: 1383-1391 , nineteen ninety five). The adhesion mechanism of VLA-4 / VCAM-1 participates in these various diseases.

Hay muchos informes que muestran que la administración in vivo del anticuerpo VLA-4 o VCAM-1 fue eficaz al mejorar las enfermedades de modelos de animales con esas enfermedades inflamatorias. Concretamente, Yednock et al. y Baron et al informaron que la administración in vivo de un anticuerpo contra las integrinas -4 fue eficaz para controlar la tasa de incidencia o para controlar la encefalomielitis en los modelos de encefalomielitis autoinmune experimental, es decir modelos de esclerosis múltiple (Yednock et al., Nature 356: 63-66, 1992 y Baron et al., J. Exp. Med. 177: 57-68, 1993). Zeidler et al. informaron que la administración in vivo de un anticuerpo contra la integrina -4 fue eficaz para controlar la tasa de incidencia de la artritis inducida por colágeno en ratón (modelos reumatoides) (Zeidler et al., Autoimmunity 21: 245-252, 1995). Abraham et al. y Sagara et. al informaron sobre el efecto terapéutico de un anticuerpo contra la integrina  4 en modelos de asma (Abraham et al., J. Clin. Invest. 93: 776-787, 1994 y Sagara et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 112: 287-294, 1997). Podolsky et al. informaron sobre el efecto de un anticuerpo contra la integrina  4 en modelos de enfermedades inflamatorias intestinales (Podolsky et al., J. Clin. Invest. 92: 372-380, 1993). Baron et al informaron sobre el efecto de un anticuerpo contra la integrina -4 y el efecto contra el anticuerpo VCAM en modelos de diabetes dependiente de insulina. (Baron et al., J. Clin. Invest. 93: 1700-1708, 1994). Fue evidente con los modelos de babuino que la restenosis de un vaso sanguíneo después de una angioplastía llevada a cabo debido a la arteriosclerosis puede ser inhibida mediante la administración del anticuerpo contra integrina -4 (Lumsden et al., J. Vase. Surg. 26: 87.93, 1997). Se informó además que un anticuerpo contra integrina -4 o VCAM es eficaz inhibiendo el rechazo de un implante o inhibiendo la metástasis de un cáncer (Isobe et al., J. Immunol. 153: 5810-5818, 1994 y Okahara et al., Cancer Res. 54: 3233-3236, 1994). There are many reports that show that in vivo administration of the VLA-4 or VCAM-1 antibody was effective in improving the diseases of animal models with those inflammatory diseases. Specifically, Yednock et al. and Baron et al. reported that in vivo administration of an antibody against -4 integrins was effective in controlling the incidence rate or in controlling encephalomyelitis in experimental autoimmune encephalomyelitis models, ie multiple sclerosis models (Yednock et al. ., Nature 356: 63-66, 1992 and Baron et al., J. Exp. Med. 177: 57-68, 1993). Zeidler et al. reported that in vivo administration of an antibody against integrin -4 was effective in controlling the incidence rate of collagen-induced arthritis in mice (rheumatoid models) (Zeidler et al., Autoimmunity 21: 245-252, 1995) . Abraham et al. and Sagara et. al reported on the therapeutic effect of an antibody against integrin  4 in asthma models (Abraham et al., J. Clin. Invest. 93: 776-787, 1994 and Sagara et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 112: 287-294, 1997). Podolsky et al. reported on the effect of an antibody against integrin  4 in models of inflammatory bowel diseases (Podolsky et al., J. Clin. Invest. 92: 372-380, 1993). Baron et al reported the effect of an antibody against integrin -4 and the effect against the VCAM antibody in models of insulin-dependent diabetes. (Baron et al., J. Clin. Invest. 93: 1700-1708, 1994). It was evident with baboon models that restenosis of a blood vessel after an angioplasty carried out due to arteriosclerosis can be inhibited by administration of the antibody against integrin -4 (Lumsden et al., J. Vase. Surg. 26: 87.93, 1997). It was also reported that an antibody against ina-4 integrin or VCAM is effective in inhibiting the rejection of an implant or inhibiting the metastasis of a cancer (Isobe et al., J. Immunol. 153: 5810-5818, 1994 and Okahara et al. , Cancer Res. 54: 3233-3236, 1994).

Como se describió anteriormente, a diferencia de la VCAM-1, MAdCAM-1 la cual es un ligando de la LPAM-1 se expresa en forma constitutiva en las vénulas endoteliales altas (HEV) en la mucosa intestinal, nodos linfáticos mesentéricos, placa de Peyer y bazo y participa en el asentamiento de los linfocitos mucosales. Además se sabe que el mecanismo de adhesión de LPAM-1/MAdCAM-1 no sólo tiene funciones fisiológicas en el asentamiento de los linfocitos sino además participa en algunos procesos patológicos. Briskin et al informaron un aumentó en la expresión de MAdCAM-1 en regiones inflamadas en los tractos intestinales de pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales tales como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa (Briskin et al., Am. J. Pathol. 151: 97-110, 1997). Hanninen et al informaron que se observa la inducción de la expresión en un tejido inflamado del islote de Langerhans de ratón NOD el cual es un modelo de diabetes dependiente de insulina (Hanninen et al., J. Immunol. 6018-6025, 1998). El hecho de que el mecanismo de adhesión de LPAM-/MAdCAM-1 participa en el avance de las enfermedades es evidente a partir del hecho de que las condiciones de los modelos de ratón con enfermedad inflamatoria intestinal (Picarella et al., J. Immunol. 158: 2099-2106, 1997) y los modelos de ratón NOD que se describieron anteriormente son mejoradas por la administración in vivo del anticuerpo contra MAdCAM o el anticuerpo contra la integrina  7 (Hanninen et al., J. Immunol. 160: 6018-6025, 1998 y Yang et al., Diabetes 46: 1542-1547, 1997). As described above, unlike VCAM-1, MAdCAM-1 which is a ligand of LPAM-1 is constitutively expressed in the high endothelial venules (HEV) in the intestinal mucosa, mesenteric lymph nodes, plaque Peyer and spleen and participates in the settlement of mucosal lymphocytes. It is also known that the mechanism of adhesion of LPAM-1 / MAdCAM-1 not only has physiological functions in the settlement of lymphocytes but also participates in some pathological processes. Briskin et al reported an increase in the expression of MAdCAM-1 in inflamed regions in the intestinal tracts of patients with inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis (Briskin et al., Am. J. Pathol. 151: 97 -110, 1997). Hanninen et al reported that induction of expression in an inflamed tissue of the NOD mouse Langerhans islet is observed, which is a model of insulin-dependent diabetes (Hanninen et al., J. Immunol. 6018-6025, 1998). The fact that the mechanism of adhesion of LPAM- / MAdCAM-1 participates in the advancement of diseases is evident from the fact that the conditions of mouse models with inflammatory bowel disease (Picarella et al., J. Immunol 158: 2099-2106, 1997) and the NOD mouse models described above are enhanced by in vivo administration of the antibody against MAdCAM or the antibody against integrin  7 (Hanninen et al., J. Immunol. 160: 6018-6025, 1998 and Yang et al., Diabetes 46: 1542-1547, 1997).

Los hechos antes descritos indican la posibilidad de que el empleo del bloqueo del mecanismo de adhesión de VLA-4/VCAM-1, LPAM-1/VCAM-1 o LPAM-1/MAdCAM-1 por un antagonista adecuado es eficaz para tratar las enfermedades inflamatorias crónicas que se describieron anteriormente. El uso del anticuerpo contra la VLA-4 como el antagonista de VLA-4 se describe en los documentos WO 93/13798, WO 93/15764, WO 94/16094 y WO 95/19790. Los compuestos peptídicos como antagonistas de VLA-4 se describen en los documentos WO 94/15958., WO 95/15973, WO 96/00581 y WO 96/06108. Los derivados de aminoácidos que se pueden utilizar como antagonistas de VLA-4 se describen en los documentos WO 99/10312, WO 99/10313, WO 99/36393, WO 99/37618 y WO 99/43642. Sin embargo, ninguno de ellos se utiliza prácticamente para el tratamiento terapéutico en la actualidad debido a la falta de biodisponibilidad oral y propiedades inmunogénicas durante su uso durante un largo período de tiempo. The facts described above indicate the possibility that the use of the blockade of the adhesion mechanism of VLA-4 / VCAM-1, LPAM-1 / VCAM-1 or LPAM-1 / MAdCAM-1 by an appropriate antagonist is effective in treating chronic inflammatory diseases described above. The use of the antibody against VLA-4 as the antagonist of VLA-4 is described in WO 93/13798, WO 93/15764, WO 94/16094 and WO 95/19790. Peptide compounds as antagonists of VLA-4 are described in WO 94/15958., WO 95/15973, WO 96/00581 and WO 96/06108. The amino acid derivatives that can be used as antagonists of VLA-4 are described in WO 99/10312, WO 99/10313, WO 99/36393, WO 99/37618 and WO 99/43642. However, none of them is practically used for therapeutic treatment at present due to the lack of oral bioavailability and immunogenic properties during use for a long period of time.

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Descripción de la invención Description of the invention

5 Un objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos que tienen un efecto antagonista de la integrina - 4. An object of the present invention is to provide new compounds that have an antagonist effect of the -4 integrin.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar los compuestos que tienen efecto antagonista de la integrina  4, que pueden ser administrados por vía oral. Another objective of the present invention is to provide compounds that have antagonist effect of integr 4 integrin, which can be administered orally.

Incluso otro objetivo de la presente invención es proporcionar antagonistas de la integrina  4. Even another objective of the present invention is to provide  4 integrin antagonists.

10 Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que contenga estos nuevos compuestos. A further objective of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing these new compounds.

Otro objetivo adicional de la presente invención es proporcionar agentes terapéuticos o agentes de prevención para enfermedades en las cuales el proceso de adhesión que depende de la integrina  4 participa en la patología, enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales, lupus eritematoso sistémico, Another additional objective of the present invention is to provide therapeutic agents or prevention agents for diseases in which the adhesion process that depends on integrin  4 participates in the pathology, inflammatory diseases, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel diseases, systemic lupus erythematosus,

15 esclerosis múltiple, síndrome de Sjögren, asma, soriasis, alergia, diabetes, enfermedades cardiovasculares, esclerosis arterial, restenosis, proliferación de tumores, metástasis de tumores y rechazo de trasplantes. 15 Multiple sclerosis, Sjögren's syndrome, asthma, psoriasis, allergy, diabetes, cardiovascular diseases, arterial sclerosis, restenosis, tumor proliferation, tumor metastases and transplant rejection.

A los fines de resolver los problemas antes descritos, los inventores han sintetizado varios derivados de fenilalanina y examinaron las actividades antagonistas de la integrina -4 de los mismos, y los inventores han hallado que los nuevos derivados de fenilalanina especificados tienen una excelente actividad antagonista de integrina  4. La In order to solve the problems described above, the inventors have synthesized several phenylalanine derivatives and examined the antagonist activities of the -4 integrin thereof, and the inventors have found that the new phenylalanine derivatives specified have excellent antagonistic activity. of integrin  4. The

20 presente invención ha sido completada sobre la base de este hallazgo. The present invention has been completed on the basis of this finding.

A saber, la presente invención provee derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula general (1) y sus sales aceptables para uso farmacéutico: Namely, the present invention provides phenylalanine derivatives of the following general formula (1) and their salts acceptable for pharmaceutical use:

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donde A representa una de las siguientes fórmulas generales (2), (3) o (3-1): where A represents one of the following general formulas (2), (3) or (3-1):

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donde Arm representa un grupo alquilo cíclico o un anillo aromático que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados del grupo integrado por átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, where Arm represents a cyclic alkyl group or an aromatic ring containing 0, 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen atoms,

U, V y X representan C(=O), S(=O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) o P(-H)(=O), U, V and X represent C (= O), S (= O) 2, C (-R5) (- R6), C (= C (R5) (R6)), C (= S), S (= O), P (= O) (- OH) or P (-H) (= O),

W representa C(-R7) o un átomo de nitrógeno, W represents C (-R7) or a nitrogen atom,

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R1, R2, R3, R4 R5, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquenilo inferior sustituido, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquinilo inferior sustituido, un grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos arilo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos heteroarilo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alcoxilo inferior y grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxilo inferior y un grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo o grupos arilo, un grupo alcoxilo inferior y un grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo o grupos heteroarilo, un grupo cicloalquiloxi que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo ariloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo hidroxialquenilo inferior, un grupo hidroxialcoxilo inferior, un grupo halógeno alquilo inferior, un grupo halógeno alcoxilo inferior, un grupo halógeno alquiltio inferior, un grupo halógeno alquenilo inferior, grupo nitro, grupo ciano, un grupo amino sustituido o no sustituido, grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoílo sustituido o no sustituido, un grupo alcanoílo inferior, un grupo aroílo, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo sulfamoílo sustituido o no sustituido o un grupo amonio, R5 y R6 pueden estar unidos para formar un anillo el cual puede contener uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno, o azufre, R1, R2, R3, R4 R5, R6 and R7 may be the same or different from each other and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group, a lower alkenyl group, a substituted lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a substituted lower alkynyl group, a cycloalkyl group which may contain a heteroatom or ring heteroatoms thereof, an aryl group, a heteroaryl group, a substituted lower alkyl group with a cycloalkyl group or groups that may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, a lower alkyl group substituted with an aryl group or groups, a lower alkyl group substituted with a heteroaryl group or groups, a lower alkoxy group, a group lower alkylthio, a lower alkoxy group and lower alkylthio group substituted with a cycloalkyl group or groups that may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, a lower alkoxy group and a lower alkylthio group substituted with an aryl group or groups, a lower alkoxy group and a lower alkylthio group substituted with a heteroaryl group or groups, a cycloalkyloxy group which may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, an aryloxy group, a heteroaryloxy group, a lower hydroxyalkyl group, a lower hydroxyalkenyl group, a lower hydroxyalkoxyl group, a lower alkyl halogen group, a lower alkoxy halogen group, a lower alkylthio halogen group, a lower alkenyl halogen group , nitro group, cyano group, a substituted or unsubstituted amino group, carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted carbamoyl group, a lower alkanoyl group, an aroyl group, a lower alkylsulfonyl group, a substituted sulfamoyl group or unsubstituted or an ammonium group, R5 and R6 can be attached to form a ring which can and contain one or two atoms of oxygen, nitrogen, or sulfur,

B representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo inferior o un grupo hidroxilamino, B represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group or a hydroxylamino group,

C representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos arilo o un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos heteroarilo, C represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkyl group substituted with a cycloalkyl group or groups that may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, a lower alkyl group substituted with an aryl group or groups or a lower alkyl group substituted with a heteroaryl group or groups,

D representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo; o un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido, D represents an aryl group, or a heteroaryl group; or an optionally substituted cyclohexyl group,

C y D pueden estar unidos para formar un anillo el cual puede contener uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, C and D may be joined to form a ring which may contain one or two oxygen, nitrogen or sulfur atoms,

T representa un enlace interatómico, C(=O), C(=S), S(=O), S(=O)2, N(H)- C(=O), o N(H)-C(=S), T represents an interatomic bond, C (= O), C (= S), S (= O), S (= O) 2, N (H) - C (= O), or N (H) -C ( = S),

J y J' pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquiloxi inferior o grupo nitro. J and J 'can be the same or different from each other and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyloxy group or nitro group.

La presente invención proporciona un antagonista de integrina  4 que contiene el derivado de fenilalanina que se describió anteriormente o su sal aceptable para uso farmacéutico en forma de principio activo. The present invention provides a ina 4 integrin antagonist containing the phenylalanine derivative described above or its salt acceptable for pharmaceutical use as an active ingredient.

La presente invención además proporciona una composición farmacéutica que contiene el derivado de fenilalanina que se describió anteriormente o su sal aceptable para uso farmacéutico. The present invention further provides a pharmaceutical composition containing the phenylalanine derivative described above or its salt acceptable for pharmaceutical use.

La presente invención además provee un agente terapéutico o agente de prevención, que contiene el derivado de fenilalanina o su sal aceptable para uso farmacéutico en forma de principio activo, para enfermedades en las cuales el proceso de adhesión que depende de la integrina -4 participa en la patología, tales como enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, síndrome de Sjögren, asma, soriasis, alergia, diabetes, enfermedades cardiovasculares, esclerosis arterial, restenosis, proliferación de tumores, metástasis de tumores y rechazo de trasplantes. The present invention also provides a therapeutic agent or prevention agent, which contains the phenylalanine derivative or its salt acceptable for pharmaceutical use in the form of active ingredient, for diseases in which the adhesion process that depends on the integrin -4 participates in the pathology, such as inflammatory diseases, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel diseases, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, Sjögren's syndrome, asthma, psoriasis, allergy, diabetes, cardiovascular diseases, arterial sclerosis, restenosis, tumor proliferation, tumor metastases and transplant rejection.

Mejor modo de llevar a cabo la invención Best way to carry out the invention

El término "inferior", por ejemplo, en un grupo alquilo inferior en la presente memoria descriptiva indica que el grupo tiene 1 a 6 átomos de carbono y con preferencia 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo, grupos alquenilo y grupos alquinilo en los grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupos alcoxilo, grupos alquiltio, grupos alcanoílo, grupos alquilamino y similares pueden ser lineales o ramificados. Ejemplos de estos grupos alquilo son el grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo butilo secundario, grupo butilo terciario, grupo pentilo y grupo hexilo. Es preferible que los grupos alquilo tengan 1 a 6 átomos de carbono y con mayor preferencia que los grupos tengan 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquenilo son, por ejemplo, el grupo vinilo grupo propinilo, grupo butenilo y grupo pentenilo. Es preferible que los grupos alquinilo tengan 2 a 6 átomos de carbono y con mayor preferencia que los grupos tengan 2 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquinilo incluyen el grupo etinilo, grupo propinilo y grupo butinilo. Es preferible que los grupos alquinilo tengan 2 a 8 átomos de carbono y con mayor preferencia que los grupos tengan 2 a 4 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo indican grupos cicloalquilo sustituido o no sustituido tales como grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo norbornilo, grupo adamantilo y grupo ciclohexenilo. Es preferible que los grupos cicloalquilo tengan 3 a 8 átomos de carbono y con mayor preferencia que los grupos tengan 3 a 5 átomos de carbono. Los grupos alcoxilo incluyen grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo propiloxi, grupo isopropiloxi, etc. Es preferible que los grupos alcoxilo tengan 1 a 6 átomos de carbono y con mayor preferencia que los grupos tengan 1 a 4 átomos de carbono. Los heteroátomos incluyen nitrógeno, oxígeno, azufre, etc. Los átomos de halógeno son flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos halógeno alquilo incluyen el grupo clorometilo, grupo triclorometilo, grupo trifluorometilo, grupo trifluoroetilo, grupo pentafluorometilo, etc. The term "lower", for example, in a lower alkyl group herein indicates that the group has 1 to 6 carbon atoms and preferably 1 to 4 carbon atoms. The alkyl groups, alkenyl groups and alkynyl groups in the alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, alkoxy groups, alkylthio groups, alkanoyl groups, alkylamino groups and the like can be linear or branched. Examples of these alkyl groups are the methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, secondary butyl group, tertiary butyl group, pentyl group and hexyl group. It is preferable that the alkyl groups have 1 to 6 carbon atoms and more preferably that the groups have 1 to 4 carbon atoms. The alkenyl groups are, for example, the vinyl group propynyl group, butenyl group and pentenyl group. It is preferable that the alkynyl groups have 2 to 6 carbon atoms and more preferably that the groups have 2 to 4 carbon atoms. Alkynyl groups include the ethynyl group, propynyl group and butynyl group. It is preferable that the alkynyl groups have 2 to 8 carbon atoms and more preferably that the groups have 2 to 4 carbon atoms. Cycloalkyl groups indicate substituted or unsubstituted cycloalkyl groups such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, norbornyl group, adamantyl group and cyclohexenyl group. It is preferable that the cycloalkyl groups have 3 to 8 carbon atoms and more preferably that the groups have 3 to 5 carbon atoms. Alkoxy groups include methoxy group, ethoxy group, propyloxy group, isopropyloxy group, etc. It is preferable that the alkoxy groups have 1 to 6 carbon atoms and more preferably that the groups have 1 to 4 carbon atoms. Heteroatoms include nitrogen, oxygen, sulfur, etc. Halogen atoms are fluorine, chlorine, bromine and iodine. The alkyl halogen groups include the chloromethyl group, trichloromethyl group, trifluoromethyl group, trifluoroethyl group, pentafluoromethyl group, etc.

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Los grupos halógeno alcoxilo incluyen el grupo triclorometoxilo, grupo trifluorometoxilo, etc. Los grupos hidroxialquilo incluyen el grupo hidroximetilo, grupo hidroxietilo, etc. Los grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo pueden ser o bien sustituidos o no sustituidos. Ejemplos de éstos incluyen el grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo piperidilo, grupo piperazinilo, grupo morfolinilo, grupo pirrolidinilo, grupo tetrahidrofuranilo y grupo uracilo, que son un grupo cíclico de 4 a 8 miembros, con preferencia, un grupo cíclico de 5 a 7 miembros. Haloxy alkoxy groups include the trichloromethoxy group, trifluoromethoxy group, etc. Hydroxyalkyl groups include the hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, etc. Cycloalkyl groups that may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof may be either substituted or unsubstituted. Examples of these include the cyclopentyl group, cyclohexyl group, piperidyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, pyrrolidinyl group, tetrahydrofuranyl group and uracil group, which are a cyclic group of 4 to 8 members, preferably a cyclic group of 5 to 7 members.

En la presente memoria descriptiva, los grupos arilo son grupos arilo sustituidos y no sustituidos tales como el grupo fenilo, grupo 1-naftilo y grupo 2-naftilo. Con preferencia son el grupo fenilo y el grupo fenilo sustituido, y los sustituyentes son en particular con preferencia átomos de halógeno, grupos alcoxi, grupos alquilo, grupos hidroxilo, grupos halógeno alquilo y grupos halógeno alcoxilo. Los grupos heteroarilo son grupos heteroarilo sustituidos y no sustituidos tales como grupo piridilo, grupo pirazilo, grupo pirimidinilo, grupo pirazolilo, grupo pirrolilo, grupo triazilo, grupo furilo, grupo tienilo, grupo isoxazolilo, grupo isotiazolilo, grupo indolilo, grupo quinolilo, grupo isoquinolilo y grupo bencimidazolilo. Los grupos heteroarilo preferidos son el grupo piridilo, grupo pirazilo, grupo pirimidinilo, grupo furilo, grupo tienilo y grupos piridilo, furilo y tienilo sustituidos. Los sustituyentes particularmente preferidos son los átomos de halógeno, los grupos alcoxilo, grupos alquilo, grupos hidroxilo, grupo halógeno alquilo y grupos halógeno alcoxilo. Los grupos alquilo inferior sustituidos con un grupo arilo o grupos arilo incluyen, por ejemplo, grupos bencilo sustituidos o no sustituidos y grupos fenetilo sustituidos o no sustituidos. Los sustituyentes particularmente preferidos son los átomos de halógeno, los grupos alcoxilo, grupos alquilo, grupos hidroxilo, grupo halógeno alquilo y grupos halógeno alcoxilo. Los grupos alquilo inferior sustituidos con un grupo o grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, el grupo piridilmetilo, y los sustituyentes particularmente preferidos de los mismos son átomos de halógeno, grupos alcoxilo, grupos alquilo, grupos hidroxilo, grupos halógeno alquilo y grupos halógeno alcoxilo. Los grupos alcanoílo incluyen, por ejemplo, grupos formilo, grupos acetilo, grupos propanoílo, grupos butanoílo y grupos pivaloílo. Los grupos aroilo incluyen, por ejemplo, el grupo benzoílo sustituido o no sustituido y el grupo piridilcarbonilo, y los sustituyentes de los mismo son en particular preferiblemente átomos de halógeno, grupos alcoxilo, grupos alquilo, grupos hidroxilo, grupos halógeno alquilo y grupos halógeno alcoxilo. Los grupos halógeno alcanoílo incluyen, por ejemplo, el grupo tricloroacetilo y el grupo trifluoroacetilo. In the present specification, aryl groups are substituted and unsubstituted aryl groups such as the phenyl group, 1-naphthyl group and 2-naphthyl group. Preferably they are the phenyl group and the substituted phenyl group, and the substituents are in particular preferably halogen atoms, alkoxy groups, alkyl groups, hydroxyl groups, alkyl halogen groups and alkoxy halogen groups. Heteroaryl groups are substituted and unsubstituted heteroaryl groups such as pyridyl group, pyrazyl group, pyrimidinyl group, pyrazolyl group, pyrrolyl group, triazyl group, furyl group, thienyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, indolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group and benzimidazolyl group. Preferred heteroaryl groups are the pyridyl group, pyrazyl group, pyrimidinyl group, furyl group, thienyl group and substituted pyridyl, furyl and thienyl groups. Particularly preferred substituents are halogen atoms, alkoxy groups, alkyl groups, hydroxyl groups, halogen alkyl groups and halogen alkoxy groups. Lower alkyl groups substituted with an aryl group or aryl groups include, for example, substituted or unsubstituted benzyl groups and substituted or unsubstituted phenethyl groups. Particularly preferred substituents are halogen atoms, alkoxy groups, alkyl groups, hydroxyl groups, halogen alkyl groups and halogen alkoxy groups. Lower alkyl groups substituted with a heteroaryl group or groups include, for example, the pyridylmethyl group, and particularly preferred substituents thereof are halogen atoms, alkoxy groups, alkyl groups, hydroxyl groups, alkyl halogen groups and alkoxy halogen groups. Alkanoyl groups include, for example, formyl groups, acetyl groups, propanoyl groups, butanoyl groups and pivaloyl groups. The aroyl groups include, for example, the substituted or unsubstituted benzoyl group and the pyridylcarbonyl group, and the substituents thereof are in particular preferably halogen atoms, alkoxy groups, alkyl groups, hydroxyl groups, alkyl halogen groups and alkoxy halogen groups . The alkanoyl halogen groups include, for example, the trichloroacetyl group and the trifluoroacetyl group.

Los grupos alquilsulfonilo incluyen, por ejemplo, el grupo metanosulfonilo, el grupo etanosulfonilo, etc. Los grupos arilsulfonilo incluyen, por ejemplo, el grupo bencenosulfonilo y el grupo p-toluenosulfonilo. Los grupos heteroarilsulfonilo incluyen, por ejemplo, el grupo piridilsulfonilo. Los grupos halógeno alquilsulfonilo incluyen, por ejemplo, el grupo trifluorometanosulfonilo. Los grupos alquiloxicarbonilo incluyen, por ejemplo, el grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo y grupo terbutoxicarbonilo. Los grupos alcoxicarbonilo arilo sustituidos incluyen, por ejemplo, el grupo benciloxicarbonilo y el grupo 9-fluorenil metoxicarbonilo. Los grupos carbamoílo sustituidos incluyen, por ejemplo, el grupo metilcarbamoílo, grupo fenilcarbamoílo y el grupo fenilcarbamoílo sustituido, y los sustituyentes de los mismos son en particular preferiblemente átomos de halógeno, grupos alcoxilo, grupos alquilo, grupos hidroxilo, grupos halógeno alquilo y grupos halógeno alcoxilo. Los grupos tiocarbamoílo sustituido incluyen, por ejemplo, el grupo metiltiocarbamoílo, grupo feniltiocarbamoílo y el grupo feniltiocarbamoílo sustituido, y los sustituyentes de los mismos son en particular preferiblemente átomos de halógeno, grupos alcoxilo, grupos alquilo, grupos hidroxilo, grupos halógeno alquilo y grupos halógeno alcoxilo. Los grupos amino sustituido en la presente memoria descriptiva indican grupos amino mono sustituidos o di-sustituidos y los sustituyentes de los mismos incluyen grupos alquilo inferior, grupos alquilo inferior sustituidos con un grupo arilo, grupos alquilo inferior sustituidos con un grupo heteroarilo, grupos alcanoílo inferior, grupos aroílo, grupos halógeno alcanoílo inferior, grupos alquilsulfonilo inferior, grupos arilsulfonilo, grupos heteroarilsulfonilo, grupos halógeno alquilsulfonilo, grupos alquiloxicarbonilo inferior, grupos alquiloxicarbonilo inferior aril sustituido, grupos carbamoílo sustituido o no sustituido y grupos tiocarbamoílo sustituido o no sustituido. Los grupos de amonio incluyen grupos trialquilamonio. Alkylsulfonyl groups include, for example, the methanesulfonyl group, the ethanesulfonyl group, etc. Arylsulfonyl groups include, for example, the benzenesulfonyl group and the p-toluenesulfonyl group. Heteroarylsulfonyl groups include, for example, the pyridylsulfonyl group. The alkylsulfonyl halogen groups include, for example, the trifluoromethanesulfonyl group. Alkyloxycarbonyl groups include, for example, the methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group and terbutoxycarbonyl group. The substituted alkoxycarbonyl groups include, for example, the benzyloxycarbonyl group and the 9-fluorenyl methoxycarbonyl group. The substituted carbamoyl groups include, for example, the methylcarbamoyl group, phenylcarbamoyl group and the substituted phenylcarbamoyl group, and the substituents thereof are in particular preferably halogen atoms, alkoxy groups, alkyl groups, hydroxyl groups, alkyl halogen groups and halogen groups alkoxy The substituted thiocarbamoyl groups include, for example, the methylthiocarbamoyl group, phenylthiocarbamoyl group and the substituted phenylthiocarbamoyl group, and the substituents thereof are in particular preferably halogen atoms, alkoxy groups, alkyl groups, hydroxyl groups, halogen alkyl groups and halogen groups alkoxy The substituted amino groups herein indicate substituted or di-substituted mono amino groups and the substituents thereof include lower alkyl groups, lower alkyl groups substituted with an aryl group, lower alkyl groups substituted with a heteroaryl group, lower alkanoyl groups , aroyl groups, lower alkanoyl halogen groups, lower alkylsulfonyl groups, arylsulfonyl groups, heteroarylsulfonyl groups, alkylsulfonyl halogen groups, lower alkyloxycarbonyl groups, substituted aryl lower alkoxycarbonyl groups, substituted or unsubstituted carbamoyl groups and substituted or unsubstituted thiocarbamoyl groups. Ammonium groups include trialkylammonium groups.

Dado que los derivados de fenilalanina de la fórmula general (1) de la presente invención incluyen carbonos asimétricos, puede considerarse que los derivados de fenilalanina de la presente fórmula (1) de la presente invención son isómeros ópticos y el compuesto indicado en la presente invención incluyen los mencionados isómeros ópticos. Sin embargo, la forma L es la preferida. Since the phenylalanine derivatives of the general formula (1) of the present invention include asymmetric carbons, the phenylalanine derivatives of the present formula (1) of the present invention can be considered to be optical isomers and the compound indicated in the present invention They include the mentioned optical isomers. However, form L is preferred.

Con respecto al compuesto en el cual existe un diastereómero, el diastereómero y la mezcla diastereomérica se incluyen en los mencionados derivados de fenilalanina. Dado que los derivados de fenilalanina de la fórmula general With respect to the compound in which there is a diastereomer, the diastereomer and the diastereomeric mixture are included in said phenylalanine derivatives. Since the phenylalanine derivatives of the general formula

(1) de la presente invención incluyen un átomo de hidrógeno movible, puede considerarse que los derivados de fenilalanina de la presente fórmula (1) de la presente invención incluyen una variedad de formas tautoméricas y los compuestos indicados en la presente invencióin incluyen las mencionadas formas tautoméricas. Además, los grupos carboxilo del compuesto de la presente invención se pueden sustituir con los sustituyentes apropiados los cuales se convierten en un grupo carboxilo in vivo. Un ejemplo de estos sustituyentes es un grupo alcoxicarbonilo inferior. (1) of the present invention include a movable hydrogen atom, the phenylalanine derivatives of the present formula (1) of the present invention can be considered to include a variety of tautomeric forms and the compounds indicated in the present invention include the aforementioned forms Tautomeric In addition, the carboxyl groups of the compound of the present invention can be substituted with the appropriate substituents which are converted into a carboxyl group in vivo. An example of these substituents is a lower alkoxycarbonyl group.

En la fórmula general (1) antes descrita, es preferible que los grupos indicados como A sean las fórmulas generales (2) y (3), Arm en las fórmulas generales (2) y (3) es preferiblemente un anillo aromático y en particular se prefieren un anillo de benceno y un anillo de benceno sustituido. R1 en la fórmula general (2) es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior y un grupo alquilo inferior sustituido. Los sustituyentes de los mismos son preferiblemente un grupo fenilo, grupo ciano y grupo carboxilo. Es preferible que R2 a R4 de las fórmulas generales (2) y (3) sean un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquilo inferior halógeno, un grupo amino sustituido o no sustituido y un grupo amonio. In the general formula (1) described above, it is preferable that the groups indicated as A are the general formulas (2) and (3), Arm in the general formulas (2) and (3) is preferably an aromatic ring and in particular a benzene ring and a substituted benzene ring are preferred. R1 in the general formula (2) is preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group and a substituted lower alkyl group. The substituents thereof are preferably a phenyl group, cyano group and carboxyl group. It is preferable that R2 to R4 of the general formulas (2) and (3) are a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen lower alkyl group, a substituted amino group or unsubstituted and an ammonium group.

El grupo representado por B es preferiblemente un grupo hidroxilo. Un grupo alcoxi inferior además es el preferido. The group represented by B is preferably a hydroxyl group. A lower alkoxy group is also preferred.

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El grupo representado por C es preferiblemente un grupo alquilo inferior o un átomo de hidrógeno y el átomo de hidrógeno es el más preferido. The group represented by C is preferably a lower alkyl group or a hydrogen atom and the hydrogen atom is most preferred.

Los grupos representados por D, es decir el grupo ciclohexilo, el grupo arilo o el grupo heteroarilo, son o bien no sustituidos o sustituidos, y los sustituyentes son los que se describieron anteriormente con referencia a R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7. Entre estos, los grupos representados por D son en particular preferiblemente un grupo ciclohexilo o grupo fenilo sustituido o no sustituido. Los sustituyentes de los mismos son preferiblemente 1 a 3 de, con mayor preferencia, 1 o 2 de los grupos alquilo inferior o grupos alcoxilo inferior o átomos de halógeno. The groups represented by D, ie the cyclohexyl group, the aryl group or the heteroaryl group, are either unsubstituted or substituted, and the substituents are those described above with reference to R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7. Among these, the groups represented by D are in particular preferably a substituted or unsubstituted cyclohexyl group or phenyl group. The substituents thereof are preferably 1 to 3 of, more preferably, 1 or 2 of the lower alkyl groups or lower alkoxy groups or halogen atoms.

El grupo representado por J y J' es preferiblemente un átomo de hidrógeno. The group represented by J and J 'is preferably a hydrogen atom.

El grupo representado por T es preferiblemente C(=O). The group represented by T is preferably C (= O).

Se prefiere que U, V y X sean C(=O) y C(=S), y C(=O) se prefiere en particular. W es preferiblemente C(-R7) y -R7 es preferiblemente un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior y un grupo alquiltio inferior. It is preferred that U, V and X are C (= O) and C (= S), and C (= O) is particularly preferred. W is preferably C (-R7) and -R7 is preferably a lower alkyl group, a lower alkoxy group and a lower alkylthio group.

En la fórmula general (1) de la presente invención, es preferible que A represente uno de los grupos indicados como la fórmula general (2) o (3) y R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes uno de otro, y cada uno representa los grupos que se muestran a continuación: In the general formula (1) of the present invention, it is preferable that A represents one of the groups indicated as the general formula (2) or (3) and R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 can be the same or different from each other, and each represents the groups shown below:

un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquenilo inferior sustituido, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquinilo inferior sustituido, un grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo el cual a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group, a lower alkenyl group, a substituted lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a substituted lower alkynyl group, a cycloalkyl group which may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkyl group substituted with a cycloalkyl group or groups which

o los cuales pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos arilo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos heteroarilo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alcoxilo inferior y grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxilo inferior y un grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo o grupos arilo, un grupo alcoxilo inferior y un grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo o grupos heteroarilo, un grupo cicloalquiloxi que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo ariloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo hidroxialquenilo inferior, un grupo hidroxialcoxilo inferior, un grupo halógeno alquilo inferior, un grupo halógeno alcoxilo inferior, un grupo halógeno alquiltio inferior, un grupo halógeno alquenilo inferior, grupo nitro, grupo ciano, un grupo amino sustituido o no sustituido, grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoílo sustituido o no sustituido, un grupo alcanoílo inferior, un grupo aroílo, un grupo alquilsulfonilo inferior, o un grupo sulfamoílo sustituido o no sustituido, R5 y R6 pueden estar unidos para formar un anillo el cual puede contener uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno, o azufre. or which may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, a lower alkyl group substituted with an aryl group or groups, a lower alkyl group substituted with a heteroaryl group or groups, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy group and lower alkylthio group substituted with a cycloalkyl group or groups which may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, a lower alkoxy group and a lower alkylthio group substituted with an aryl group or groups, a lower alkoxy group and a lower alkylthio group substituted with a heteroaryl group or groups, a cycloalkyloxy group which may contain a heteroatom or ring heteroatoms thereof, an aryloxy group, a heteroaryloxy group, a lower hydroxyalkyl group, a lower hydroxyalkenyl group, a lower hydroxyalkoxyl group, a lower alkyl halogen group, a lower alkoxy halogen group, an alkyl halogen group lower ilium, a lower alkenyl halogen group, nitro group, cyano group, a substituted or unsubstituted amino group, carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted carbamoyl group, a lower alkanoyl group, an aroyl group, a group lower alkylsulfonyl, or a substituted or unsubstituted sulfamoyl group, R5 and R6 may be attached to form a ring which may contain one or two atoms of oxygen, nitrogen, or sulfur.

Se prefiere que, en la fórmula general (1) de la presente invención, B represente un grupo hidroxilo o un grupo alcoxilo inferior, C represente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, It is preferred that, in the general formula (1) of the present invention, B represents a hydroxyl group or a lower alkoxy group, C represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,

J y J' representan un grupo hidrógeno, y J and J 'represent a hydrogen group, and

en las fórmulas generales (2) y (3), V y X representan cualquier grupo de C=(O), S(=O)2 o C(-R5)(-R6). In the general formulas (2) and (3), V and X represent any group of C = (O), S (= O) 2 or C (-R5) (- R6).

U representa cualquiera del grupo de C=(O), S(=O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) o P(-H)(=O). U represents any of the group of C = (O), S (= O) 2, C (-R5) (- R6), C (= C (R5) (R6)), C (= S), S (= O), P (= O) (- OH) or P (-H) (= O).

Además, se prefiere que, en la fórmula general (1), B represente un grupo hidroxilo o un grupo alcoxilo inferior, C represente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, In addition, it is preferred that, in the general formula (1), B represents a hydroxyl group or a lower alkoxy group, C represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,

J y J' representan un grupo hidrógeno, y J and J 'represent a hydrogen group, and

en las fórmulas generales (2) y (3), Arm representa un anillo de benceno o un anillo aromático que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados del grupo integrado por átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno. In the general formulas (2) and (3), Arm represents a benzene ring or an aromatic ring containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen atoms.

Además, se prefiere que, en la fórmula general (1), B represente un grupo hidroxilo o un grupo alcoxilo inferior, In addition, it is preferred that, in the general formula (1), B represents a hydroxyl group or a lower alkoxy group,

C representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, C represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,

J y J' representan un grupo hidrógeno, y J and J 'represent a hydrogen group, and

en las fórmulas generales (2) y (3), Arm representa un anillo de benceno o un anillo aromático que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados del grupo integrado por átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno. In the general formulas (2) and (3), Arm represents a benzene ring or an aromatic ring containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen atoms.

V y X representan cualquiera del grupo de C=(O), S(=O)2 o C(-R5)(-R6), V and X represent any of the group of C = (O), S (= O) 2 or C (-R5) (- R6),

U representa cualquiera del grupo de C=(O), S(=O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) y P(-H)(=O). U represents any of the group of C = (O), S (= O) 2, C (-R5) (- R6), C (= C (R5) (R6)), C (= S), S (= O), P (= O) (- OH) and P (-H) (= O).

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Se prefiere además que, en la fórmula general (1), C represente un átomo de hidrógeno y T represente C(=O). Se prefiere además que, en la fórmula general (1), A represente la siguiente fórmula (3-3): It is further preferred that, in the general formula (1), C represents a hydrogen atom and T represents C (= O). It is further preferred that, in the general formula (1), A represent the following formula (3-3):

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donde Arm, U y R1 a R4 son los mismos que se describieron anteriormente. where Arm, U and R1 to R4 are the same as described above.

5 En la fórmula general (3-3), Arm es preferiblemente un anillo aromático, y en particular preferiblemente un anillo de benceno o un anillo de benceno sustituido. R1 en la fórmula general (3-3) es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo fenilo, grupo ciano o grupo carboxilo. R1 a R4 en la fórmula general (3-3) son preferiblemente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo inferior, grupo alcoxi inferior, grupo ciano, grupo nitro, un grupo amino no sustituido o grupo In the general formula (3-3), Arm is preferably an aromatic ring, and in particular preferably a benzene ring or a substituted benzene ring. R1 in the general formula (3-3) is preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkyl group substituted with a phenyl group, cyano group or carboxyl group. R1 to R4 in the general formula (3-3) are preferably a hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group, cyano group, nitro group, an unsubstituted amino group or group

10 amino sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior. 10 amino substituted with a lower alkyl group or groups.

En la fórmula general (1), A representa preferiblemente las siguientes fórmulas (3-4) In the general formula (1), A preferably represents the following formulas (3-4)

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donde Arm y R1 a R4 son los mismos que se describieron anteriormente. En la fórmula general (1), D representa preferiblemente las siguientes fórmulas (4-1), (4-2), (4-3) o (4-4): where Arm and R1 to R4 are the same as described above. In the general formula (1), D preferably represents the following formulas (4-1), (4-2), (4-3) or (4-4):

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donde R13 representa un átomo de halógeno o grupo metilo, R8 representa un átomo de halógeno, grupo metilo, grupo trifluorometilo, grupo metoxi o un átomo de hidrógeno, R9 representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo inferior, grupo cicloalquilo el cual puede contener un hetero átomo o heteroátomos en el anillo del mismo, grupo alquilo sustituido con un grupo o grupo cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, grupo alcoxilo inferior, grupo alquiltio inferior, grupo halógeno alquilo inferior, grupo halógeno alcoxilo inferior, grupo halógeno alquiltio inferior, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo amino sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior, grupo trialquilamonio, grupo metanosulfonil amino y grupo tetrazolilo. where R13 represents a halogen atom or methyl group, R8 represents a halogen atom, methyl group, trifluoromethyl group, methoxy group or a hydrogen atom, R9 represents a hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, lower alkyl group, cycloalkyl group which may contain a hetero atom or heteroatoms in the ring thereof, alkyl group substituted with a group or cycloalkyl group that may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, lower alkoxy group, lower alkylthio group, halogen alkyl group lower, lower alkoxy halogen group, lower alkyl halide group, nitro group, cyano group, amino group, amino group substituted with a lower alkyl group or groups, trialkylammonium group, amino methanesulfonyl group and tetrazolyl group.

En las fórmulas anteriores, la fórmula (4-1) es la preferida. En particular, es preferible que en la fórmula (4-1), R13 y R8 representen un átomo de cloro, y R9 represente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo inferior, grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, grupo alcoxilo inferior, grupo alquiltio inferior, grupo halógeno alquilo inferior, grupo halógeno alcoxilo inferior, grupo halógeno alquiltio interior, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo amino sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior, grupo trialquilamonio. In the above formulas, formula (4-1) is preferred. In particular, it is preferable that in the formula (4-1), R13 and R8 represent a chlorine atom, and R9 represents a hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, lower alkyl group, cycloalkyl group which may contain a heteroatom or ring heteroatoms thereof, lower alkoxy group, lower alkylthio group, lower alkyl halogen group, lower alkoxy halogen group, inner alkylthio halogen group, nitro group, cyano group, amino group, amino group substituted with a lower alkyl group or groups , trialkylammonium group.

Además se prefiere que en la fórmula general (1), A represente la fórmula (3-4), Arm es un anillo de benceno, anillo piridina, anillo pirazol o anillo ciclohexano, R1 es un grupo alquilo inferior, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo el cual o los cuales pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo halógeno alquilo inferior, un grupo halógeno alcoxilo inferior, un grupo halógeno alquiltio inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo amino sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior o un grupo trialquilamonio. It is further preferred that in the general formula (1), A represents the formula (3-4), Arm is a benzene ring, pyridine ring, pyrazole ring or cyclohexane ring, R1 is a lower alkyl group, R2, R3 and R4 they may be the same or different from each other and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a cycloalkyl group that may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, an alkyl group lower substituted with a cycloalkyl group or groups which or which may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkyl halogen group, a lower alkoxy halogen group, a halogen group lower alkylthio, a nitro group, a cyano group, an amino group, an amino group substituted with a lower alkyl group or groups or a trialkylammonium group.

Además, se prefiere que en la fórmula general (1), A represente la fórmula (3-4), D represente (4-1), (4-2), (4-3) o (4-4), B es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxilo inferior, C es un átomo de hidrógeno, cada uno de J y J' es un átomo de hidrógeno y T es C(=O). Furthermore, it is preferred that in the general formula (1), A represents the formula (3-4), D represents (4-1), (4-2), (4-3) or (4-4), B it is a hydroxyl group or a lower alkoxy group, C is a hydrogen atom, each of J and J 'is a hydrogen atom and T is C (= O).

En la presente invención, es preferible que en la fórmula general (1), A represente la fórmula (3-4) donde Arm es un anillo de benceno, anillo piridina, anillo pirazol o anillo ciclohexano, R1 es un grupo alquilo inferior, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo halógeno alquilo inferior, un grupo halógeno alcoxilo inferior, un grupo halógeno alquiltio inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo amino sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior o un grupo trialquilamonio, D representa la fórmula (4-1) donde R13 y R8 representan un átomo de cloro, y R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, grupo alcoxilo inferior, grupo alquiltio inferior, grupo halógeno alquilo inferior, grupo halógeno alcoxilo inferior, grupo halógeno alquiltio interior, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo amino sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior, grupo trialquilamonio, B es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxilo inferior, C es un átomo de hidrógeno, cada uno de J y J' es un átomo de hidrógeno y T es C(=O). In the present invention, it is preferable that in the general formula (1), A represents the formula (3-4) where Arm is a benzene ring, pyridine ring, pyrazole ring or cyclohexane ring, R1 is a lower alkyl group, R2 , R3 and R4 may be the same or different from each other and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a cycloalkyl group that may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof , a lower alkyl group substituted with a cycloalkyl group or groups which may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkyl halogen group, a lower alkoxy halogen group, a halogen group lower alkylthio, a nitro group, a cyano group, an amino group, an amino group substituted with a lower alkyl group or groups or a trialkylammonium group, D represents the formula (4-1) where R13 and R8 represents a chlorine atom, and R9 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, cycloalkyl group that may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, lower alkoxy group, alkylthio group lower, lower alkyl halogen group, lower alkoxy halogen group, inner alkylthio halogen group, nitro group, cyano group, amino group, amino group substituted with a lower alkyl group or groups, trialkylammonium group, B is a hydroxyl group or a lower alkoxy group , C is a hydrogen atom, each of J and J 'is a hydrogen atom and T is C (= O).

En la presente invención, además se prefiere que en la fórmula general (1), A represente la fórmula (3-3), y en la fórmula (3-3), U represente C(=O) o C(=S), R1 represente un grupo alquilo inferior, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo halógeno alquilo inferior, un grupo halógeno alcoxilo inferior, un grupo halógeno alquiltio inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo amino sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior o un grupo trialquilamonio, C representa un átomo de hidrógeno, D representa la fórmula (4-1), (4-2), (4.3) o (4-4), T representa C(O). In the present invention, it is further preferred that in the general formula (1), A represents the formula (3-3), and in the formula (3-3), U represents C (= O) or C (= S) , R1 represents a lower alkyl group, R2, R3 and R4 may be the same or different from each other and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a cycloalkyl group which may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, a lower alkyl group substituted with a cycloalkyl group or groups that may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkyl halogen group, a lower alkoxy halogen group, a lower alkylthio halogen group, a nitro group, a cyano group, an amino group, an amino group substituted with a lower alkyl group or groups or a trialkylammonium group, C represents a hydrogen atom, D represents the formula ( 4-1), (4-2), (4.3) or (4-4), T represents C (O).

Además, en la presente invención, se prefiere que A represente la fórmula (3-3), y en la fórmula (3-3), U represente C(=O) o C(=S), R1 represente un grupo metilo o un grupo etilo, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo halógeno alquilo inferior, un grupo halógeno alcoxilo inferior, un grupo halógeno alquiltio inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo amino sustituido con un grupo Furthermore, in the present invention, it is preferred that A represents formula (3-3), and in formula (3-3), U represents C (= O) or C (= S), R1 represents a methyl group or an ethyl group, R2, R3 and R4 may be the same or different from each other and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a cycloalkyl group that may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkyl halogen group, a lower alkoxy halogen group, a lower alkylthio halogen group, a nitro group, a cyano group, an amino group, a substituted amino group with a group

o grupos alquilo inferior o un grupo trialquilamonio, B representa un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior, C representa un átomo de hidrógeno, D representa la fórmula (4-1), donde R13 y R8 representan un átomo de cloro, y R9 representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo inferior, grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, grupo alcoxilo inferior, grupo alquiltio inferior, grupo halógeno alquilo inferior, grupo halógeno alcoxilo inferior, grupo halógeno alquiltio interior, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo amino sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior, o grupo trialquilamonio, T es C(=O) y cada uno de J y J' es un átomo de hidrógeno. or lower alkyl groups or a trialkylammonium group, B represents a hydroxyl group or a lower alkyl group, C represents a hydrogen atom, D represents formula (4-1), where R13 and R8 represent a chlorine atom, and R9 represents a hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, lower alkyl group, cycloalkyl group which may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, lower alkoxy group, lower alkylthio group, lower alkyl halogen group, lower alkoxy halogen group, group halogen inner alkylthio, nitro group, cyano group, amino group, amino group substituted with a lower alkyl group or groups, or trialkylammonium group, T is C (= O) and each of J and J 'is a hydrogen atom.

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En la presente invención, se prefieren los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula general y sus sales aceptables para uso farmacéutico: In the present invention, phenylalanine derivatives of the following general formula and their salts acceptable for pharmaceutical use are preferred:

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donde R1 representa un grupo metilo o un grupo etilo, R8 representa un átomo de halógeno o grupo metilo, where R1 represents a methyl group or an ethyl group, R8 represents a halogen atom or methyl group,

5 R10 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, R11 y R12 pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, grupo etilo o grupo propilo, R11 y R12 pueden estar unidos para formar un anillo, y en ese caso, R11-R12 representan trimetileno, tetrametileno o pentametileno. Se prefiere en particular que R10 represente un grupo alquilo inferior. R10 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R11 and R12 may be the same or different from each other and each represents a hydrogen atom, a methyl group, ethyl group or propyl group, R11 and R12 may be attached to each other. form a ring, and in that case, R11-R12 represents trimethylene, tetramethylene or pentamethylene. It is particularly preferred that R 10 represents a lower alkyl group.

Concretamente, los compuestos que se describen en los ejemplos son los preferidos aunque no están 10 particularmente limitados. Specifically, the compounds described in the examples are preferred although they are not particularly limited.

Especialmente, los compuestos de las siguientes fórmulas y sus sales aceptables para uso farmacéutico son los preferidos: Especially, the compounds of the following formulas and their salts acceptable for pharmaceutical use are preferred:

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Los derivados de fenilalanina (1) de la presente invención pueden ser sintetizados, por ejemplo, mediante los métodos que se describen a continuación cuando B es un grupo hidroxilo. The phenylalanine derivatives (1) of the present invention can be synthesized, for example, by the methods described below when B is a hydroxyl group.

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vehículo de fase sólida solid phase vehicle

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Un ácido carboxílico protegido (4) en forma adecuada se carga en una resina mediante un método usual. El sustituyente P del ácido carboxílico (4) tiene una estructura de C como se describió anteriormente con referencia a la fórmula general (1), es un sustituyente que puede convertirse en C en cualquier etapa de la síntesis o es una forma protegida en forma adecuada de estos sustituyentes. El sustituyente Q del ácido carboxílico (4) tiene una estructura de A protected carboxylic acid (4) is suitably loaded into a resin by a usual method. The substituent P of the carboxylic acid (4) has a C structure as described above with reference to the general formula (1), is a substituent that can be converted to C at any stage of the synthesis or is a suitably protected form of these substituents. The substituent Q of the carboxylic acid (4) has a structure of

5 D-T como se describió anteriormente con referencia a la fórmula general (1), es un sustituyente que puede convertirse en D-T en cualquier etapa de la síntesis o es una forma protegida en forma adecuada de estos sustituyentes. Además, el sustituyente R del ácido carboxílico (4) tiene una estructura de un sustituyente que puede convertirse en NH2 o la forma protegida en forma adecuada del grupo de NH2. 5 D-T as described above with reference to the general formula (1), is a substituent that can be converted to D-T at any stage of the synthesis or is a suitably protected form of these substituents. In addition, the substituent R of the carboxylic acid (4) has a structure of a substituent that can be converted into NH2 or the suitably protected form of the NH2 group.

Con respecto a las condiciones de reacción de la carga, la reacción puede llevarse a cabo utilizando, si fuera With respect to the reaction conditions of the load, the reaction can be carried out using, if it were

10 necesario, un aditivo adecuado tal como HOAt (1-hidroxi-7.azabenzotriazol), HOBt (1-hidroxibenzotriazol) o DMAP (dimetilaminopiridina) y un agente de condensación tal como DIC (diisopropilcarbodiimida), DCC (diciclohexilcarbodiimida) o EDC (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) en un disolvente orgánico tal como diclorometano, DMF (N,N-dimetilformamida) o NMP (N-metil-2-pirrolidona). Por ejemplo, cuando se utiliza la resina Wang, la reacción se lleva a cabo en presencia de piridina y cloruro de 2,6-diclorobenzoílo en DMF para obtener un 10, a suitable additive such as HOAt (1-hydroxy-7-azabenzotriazole), HOBt (1-hydroxybenzotriazole) or DMAP (dimethylaminopyridine) and a condensing agent such as DIC (diisopropylcarbodiimide), DCC (dicyclohexylcarbodiimide) or EDC -ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide) in an organic solvent such as dichloromethane, DMF (N, N-dimethylformamide) or NMP (N-methyl-2-pyrrolidone). For example, when Wang resin is used, the reaction is carried out in the presence of pyridine and 2,6-dichlorobenzoyl chloride in DMF to obtain a

15 éster (5). El éster (5) puede ser cambiado a una amina (6) en condiciones adecuadas que dependen del sustituyente R. Por ejemplo, cuando un grupo nitro se utiliza como R, el éster (5) puede ser cambiado a la amina (6) en presencia de un agente reductor tal como SnCl2 o hidratos de los mismos en un disolvente tal como NMP, DMF o etanol. En el caso de una amina protegida con un grupo Fmoc (grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo) (FmocNH), el grupo protector puede ser eliminado con una base tal como piperidina en un disolvente tal como DMF para obtener la amina (6). 15 ester (5). The ester (5) can be changed to an amine (6) under suitable conditions that depend on the R substituent. For example, when a nitro group is used as R, the ester (5) can be changed to the amine (6) in presence of a reducing agent such as SnCl2 or hydrates thereof in a solvent such as NMP, DMF or ethanol. In the case of an amine protected with an Fmoc group (9-fluorenylmethoxycarbonyl group) (FmocNH), the protecting group can be removed with a base such as piperidine in a solvent such as DMF to obtain the amine (6).

20 Una quinazolindiona (9) donde A representa la fórmula general (2) y U y V son ambos C(=O) en la fórmula general (1) se puede obtener mediante el siguiente método. Primero, se obtiene una urea (7) haciendo reaccionar la amina (6) con un isocianato que tiene un grupo éster carboxilato en la posición orto. A continuación, se puede obtener una quinazolindiona (8) mediante una reacción de cierre de anillo con un base tal como una piperidina en un disolvente tal como DMF o TMG (tetrametilguanidina). Posteriormente, los reactivos tales como haluro de alquilo y haluro de aril se A quinazolindione (9) where A represents the general formula (2) and U and V are both C (= O) in the general formula (1) can be obtained by the following method. First, a urea (7) is obtained by reacting the amine (6) with an isocyanate having a carboxylate ester group in the ortho position. Next, a quinazolindione (8) can be obtained by a ring closure reaction with a base such as a piperidine in a solvent such as DMF or TMG (tetramethylguanidine). Subsequently, reagents such as alkyl halide and aryl halide are

25 hacen reaccionar para obtener la quinazolindiona (9), o dicho compuesto se puede obtener además mediante la reacción de Mitsunobu utilizando alcohol. They are reacted to obtain quinazolindione (9), or said compound can also be obtained by the reaction of Mitsunobu using alcohol.

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Una quinazolindiona (9) donde A representa la fórmula general (2) y U y V son ambos C(=O) en la fórmula general (1) se puede sintetizar además mediante el siguiente método. Primero, una amida (10) se puede obtener haciendo reaccionar la amina (6) con un cloruro de aciol que tiene un grupo nitro en la posición orto bajo la existencia de la base de 2,6-lutidina en un disolvente tal como NMP, o haciéndola reaccionar con un ácido carboxílico que tiene un grupo nitro en la posición orto activada utilizando un agente de condensación tal como DIC y, si fuera necesario, un aditivo adecuado tal como HOAt o HOBt en un disolvente orgánico tal como DMF, NMP o diclorometano. A A quinazolindione (9) where A represents the general formula (2) and U and V are both C (= O) in the general formula (1) can also be synthesized by the following method. First, an amide (10) can be obtained by reacting the amine (6) with an aciol chloride having a nitro group in the ortho position under the existence of the 2,6-lutidine base in a solvent such as NMP, or by reacting it with a carboxylic acid having a nitro group in the ortho activated position using a condensing agent such as DIC and, if necessary, a suitable additive such as HOAt or HOBt in an organic solvent such as DMF, NMP or dichloromethane . TO

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5 continuación, una amina (11) se obtiene reduciendo el grupo nitro con SnCl2 o hidratos del mismo y se cicla mediante reactivos tales como CDT (carbonildiimidazol), trifosgeno o p-nitrofenilcloroformiato para obtener la quinazolindiona (8). Then, an amine (11) is obtained by reducing the nitro group with SnCl2 or hydrates thereof and cyclized by reagents such as CDT (carbonyldiimidazole), triphosgene or p-nitrophenylchloroformate to obtain quinazolindione (8).

Como los otros métodos de síntesis, la quinazolindiona (8) además se puede obtener mediante el siguiente método. Primero, una amida (11) se puede obtener haciendo reaccionar la amina (6) con un ácido carboxílico que tiene un grupo amino en la posición orto activado mediante el uso de un agente de condensación tal como DIC y, si fuera Like the other methods of synthesis, quinazolindione (8) can also be obtained by the following method. First, an amide (11) can be obtained by reacting the amine (6) with a carboxylic acid having an amino group in the ortho activated position by using a condensing agent such as DIC and, if it were

10 necesario, un aditivo adecuado tal como HOAt o HOBt en un disolvente orgánico tal como DMF, NMP o diclorometano. A continuación, una amida (11) se cicliza con reactivos tales como CDl, trifosgeno o p-nitrofenilcloroformiato para obtener la quinazolindiona (8). Este método se aplica a uno de los métodos de síntesis en caso de que A represente la fórmula general (3-1) y U y V sean ambos C(:=O) en la fórmula general (1), cuando una variedad de ácidos salicílicos se utiliza en lugar del ácido carboxílico anterior y la amida resultante (11) se cicliza con reactivos tales como CDT, 10, a suitable additive such as HOAt or HOBt in an organic solvent such as DMF, NMP or dichloromethane. Next, an amide (11) is cyclized with reagents such as CDI, triphosgene or p-nitrophenylchloroformate to obtain quinazolindione (8). This method is applied to one of the synthesis methods in case A represents the general formula (3-1) and U and V are both C (: = O) in the general formula (1), when a variety of acids Salicylic is used instead of the above carboxylic acid and the resulting amide (11) is cyclized with reagents such as CDT,

15 trifosgeno o p-nitrofenilcloroformiato después de añadir una base tal como etanolamina. 15 triphosgene or p-nitrophenylchloroformate after adding a base such as ethanolamine.

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Una quinazolindiona (9) donde A representa la fórmula general (2), U y V son ambos C(=O) y R2, R3 o R4 es un sustituyente de retiro de electrones tal como un grupo nitro en la fórmula general (1), puede ser también sintetizada mediante el siguiente método. Primero, una amida (42) se puede obtener haciendo reaccionar la amina (6) con un ácido A quinazolindione (9) where A represents the general formula (2), U and V are both C (= O) and R2, R3 or R4 is an electron removal substituent such as a nitro group in the general formula (1) , can also be synthesized by the following method. First, an amide (42) can be obtained by reacting the amine (6) with an acid

20 carboxílico que tiene un grupo fluoro en la posición orto activado mediante el uso de un agente de condensación tal como DIC y, si fuera necesario, un aditivo adecuado tal como HOAt o HOBt en un disolvente orgánico tal como DMF, NMP o diclorometano. A continuación, después que se obtiene una amina (43) sustituyendo un grupo fluoro con una amina, la amina (43) se cicliza con reactivos tales como CDT, trifosgeno o p-nitrofenilcloroformiato para obtener la quinazolindiona (9). A carboxylic group having a fluoro group in the ortho activated position through the use of a condensing agent such as DIC and, if necessary, a suitable additive such as HOAt or HOBt in an organic solvent such as DMF, NMP or dichloromethane. Then, after an amine (43) is obtained by replacing a fluoro group with an amine, the amine (43) is cyclized with reagents such as CDT, triphosgene or p-nitrophenylchloroformate to obtain the quinazolinedione (9).

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Conforme el ejemplo de los métodos para sintetizar un éster (12) donde A representa la fórmula general (2), U es C(=S) y V es C(=O) en la fórmula general (1), dicho éster se puede obtener haciendo reaccionar la amina (6) con un isotiocianato que tiene un grupo carboxilato en la posición orto. According to the example of the methods for synthesizing an ester (12) where A represents the general formula (2), U is C (= S) and V is C (= O) in the general formula (1), said ester can be obtained by reacting the amine (6) with an isothiocyanate having a carboxylate group in the ortho position.

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Conforme el ejemplo de los métodos para sintetizar un éster (44) donde A representa la fórmula general (2), U es C(=S) y V es C(=O) en la fórmula general (1), dicho éster se puede obtener haciendo reaccionar la amina (43) con un tiocarbonildiimidazol en un disolvente tal como decahidro-naftaleno y tolueno. According to the example of the methods for synthesizing an ester (44) where A represents the general formula (2), U is C (= S) and V is C (= O) in the general formula (1), said ester can be obtained by reacting the amine (43) with a thiocarbonyldiimidazole in a solvent such as decahydro-naphthalene and toluene.

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Entre el éster (13) donde A representa la fórmula general (3) y W es C(-R7) en la fórmula general (1), en particular aquéllos en que R7 es un grupo alquiltio inferior, un grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo arilo o un grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo heteroarilo se puede obtener haciendo reaccionar el éster Among the ester (13) where A represents the general formula (3) and W is C (-R7) in the general formula (1), in particular those in which R7 is a lower alkylthio group, a lower alkylthio group substituted with a cycloalkyl group which may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, a lower alkylthio group substituted with an aryl group or a lower alkylthio group substituted with a heteroaryl group can be obtained by reacting the ester

10 (12) con reactivos tales como haluro de alquilo y haluro de arilo. 10 (12) with reagents such as alkyl halide and aryl halide.

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Además, entre el éster (14) donde A representa la fórmula general (3) y W es C(-R7) en la fórmula general (1), particularmente aquéllos en que R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden In addition, between the ester (14) where A represents the general formula (3) and W is C (-R7) in the general formula (1), particularly those in which R7 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkynyl group, a lower alkynyl group, a cycloalkyl group that may contain a heteroatom or ring heteroatoms thereof, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkyl group substituted with a cycloalkyl group or groups that can

5 contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos arilo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos heteroarilo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alcoxilo inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxilo inferior sustituido con un grupo o grupos arilo, un grupo alcoxilo inferior sustituido con un grupo o grupos heteroarilo, un grupo cicloalquiloxi que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo 5 containing a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, a lower alkyl group substituted with an aryl group or groups, a lower alkyl group substituted with a heteroaryl group or groups, a lower alkoxy group, a lower alkoxy group substituted with a group or cycloalkyl groups that may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, a lower alkoxy group substituted with an aryl group or groups, a lower alkoxy group substituted with a heteroaryl group or groups, a cycloalkyloxy group that may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring

10 del mismo, un grupo ariloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo hidroxialquenilo inferior, un grupo hidroxialcoxilo inferior, un grupo halógeno alquilo inferior, un grupo halógeno alcoxilo inferior, un grupo halógeno alquenilo inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino sustituido o no sustituido, grupo carboxilo, un grupo alquiloxicarbonilo inferior, un grupo carbamoílo sustituido o no sustituido, un grupo alcanoílo inferior, un grupo aroílo, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior o un grupo sulfamoílo sustituido o no sustituido, se puede obtener 10 thereof, an aryloxy group, a heteroaryloxy group, a lower hydroxyalkyl group, a lower hydroxyalkenyl group, a lower hydroxyalkoxy group, a lower alkyl halogen group, a lower alkoxy halogen group, a lower alkenyl halogen group, a nitro group, a cyano group, a substituted or unsubstituted amino group, carboxyl group, a lower alkyloxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted carbamoyl group, a lower alkanoyl group, an aroyl group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfonyl group or a substituted sulfamoyl group or unsubstituted, can be obtained

15 haciendo reaccionar la amina (11) con varios ortoformiatos o equivalentes de los mismos. Dicho éster además se puede obtener por oxidación después de hacerlo reaccionar con aldehído o acetal. 15 by reacting the amine (11) with several orthoformates or equivalents thereof. Said ester can also be obtained by oxidation after reacting with aldehyde or acetal.

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Entre el éster (14) donde A representa la fórmula general (3) y W es C(-R7) en la fórmula general (1), particularmente aquéllos en que R7 es un grupo amino sustituido se puede sintetizar de la siguiente forma: Primero, Y 20 en un éster (15) es un grupo tal como un grupo azida y un grupo amino y cada uno pude ser cambiado a una iminofosfina (16) haciéndolo reaccionar con trifenilfosfina o trifenilfosfina bajo la existencia de ácido diisopropilazodicarboxílico respectivamente. A continuación, se obtiene carbodiimida (17) (n es 0 a 4) mediante la reacción de Aza-Wittig de la iminofosfina (16) con un isocianato que tiene un grupo carboxilato en la posición orto. Después del ataque nucleofílico a la carbodiimida de la amina y el cierre del anillo posteriormente, se puede sintetizar el Among the ester (14) where A represents the general formula (3) and W is C (-R7) in the general formula (1), particularly those in which R7 is a substituted amino group can be synthesized as follows: First , And 20 in an ester (15) is a group such as an azide group and an amino group and each can be changed to an iminophosphine (16) by reacting it with triphenylphosphine or triphenylphosphine under the existence of diisopropylazodicarboxylic acid respectively. Then, carbodiimide (17) (n is 0 to 4) is obtained by the Aza-Wittig reaction of the iminophosphine (16) with an isocyanate having a carboxylate group in the ortho position. After the nucleophilic attack on the carbodiimide of the amine and the closure of the ring subsequently, it is possible to synthesize the

25 éster (18). 25 ester (18).

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Conforme el ejemplo de los métodos para sintetizar un éster (45) donde A representa la fórmula general (3), W es N y X es C(=O) en la fórmula general (1), dicho éster se puede obtener haciendo reaccionar la amina (11) con un nitrito de sodio en un disolvente tal como ácido acético. According to the example of the methods for synthesizing an ester (45) where A represents the general formula (3), W is N and X is C (= O) in the general formula (1), said ester can be obtained by reacting the amine (11) with a sodium nitrite in a solvent such as acetic acid.

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Conforme el ejemplo de los métodos para sintetizar un éster (46) donde A representa la fórmula general (2), U es S(=O) y V es C(=O) en la fórmula general (1), dicho éster se puede obtener haciendo reaccionar la amina (43) con, por ejemplo, un cloruro de tionilo en un disolvente tal como diclorometano. According to the example of the methods for synthesizing an ester (46) where A represents the general formula (2), U is S (= O) and V is C (= O) in the general formula (1), said ester can be obtained by reacting the amine (43) with, for example, a thionyl chloride in a solvent such as dichloromethane.

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Conforme el ejemplo de los métodos para sintetizar un éster (50) donde A representa la fórmula general (2), U es C(=O) y V es S(=O)2 en la fórmula general (1), dicho éster se puede obtener mediante el siguiente método. Primero, una sulfonamida (47) se puede obtener haciendo reaccionar la amina (6) con un cloruro de sulfonilo que tiene un grupo nitro en la posición orto bajo la existencia de una base tal como 2,6-lutidina en un disolvente tal como NMP y diclorometano. A continuación, se obtiene una amina (48) reduciendo un grupo nitro con SnCl2 o hidratos del mismo y se cicliza con reactivos tales como CDl, trifosgeno o p-nitrofenilcloroformiato para obtener (49). Posteriormente, el haluro de alquilo se hace reaccionar para obtener dicho éster. According to the example of the methods for synthesizing an ester (50) where A represents the general formula (2), U is C (= O) and V is S (= O) 2 in the general formula (1), said ester is You can get it using the following method. First, a sulfonamide (47) can be obtained by reacting the amine (6) with a sulfonyl chloride having a nitro group in the ortho position under the existence of a base such as 2,6-lutidine in a solvent such as NMP and dichloromethane. Next, an amine (48) is obtained by reducing a nitro group with SnCl2 or hydrates thereof and cyclized with reagents such as CDI, triphosgene or p-nitrophenylchloroformate to obtain (49). Subsequently, the alkyl halide is reacted to obtain said ester.

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10 Conforme el ejemplo de los métodos para sintetizar un éster (54) donde A representa la fórmula general (2), U y V son ambos C(=O) y V R2, R3 o R4 es un grupo amino en la fórmula general (1), dicho éster se puede obtener mediante el siguiente método. Primero, una amida (51) se puede obtener haciendo reaccionar la amina (6) con un ácido carboxílico que tiene un grupo nitro como sustituyente y un grupo amino en la posición orto activado mediante el uso de un agente de condensación tal como DIC y, si fuera necesario, un aditivo adecuado tal como HOAt o HOBt en un According to the example of the methods for synthesizing an ester (54) where A represents the general formula (2), U and V are both C (= O) and V R2, R3 or R4 is an amino group in the general formula ( 1), said ester can be obtained by the following method. First, an amide (51) can be obtained by reacting the amine (6) with a carboxylic acid having a nitro group as a substituent and an amino group in the ortho activated position through the use of a condensing agent such as DIC and, if necessary, a suitable additive such as HOAt or HOBt in a

15 disolvente orgánico tal como DMF, NMP o diclorometano. A continuación, se obtiene (52) al ser ciclizado por reactivos tales como CDl, trifosgeno o p-nitrofenilcloroformiato. Después de la reacción con haluro de alquilo, la amina (54) se puede obtener reduciendo un grupo nitro con SnCl2, hidratos de los mismos o similares. Organic solvent such as DMF, NMP or dichloromethane. Then, it is obtained (52) when it is cycled by reagents such as CDI, triphosgene or p-nitrophenylchloroformate. After the reaction with alkyl halide, the amine (54) can be obtained by reducing a nitro group with SnCl2, hydrates thereof or the like.

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Conforme el ejemplo de los métodos para sintetizar un éster (55) donde A representa la fórmula general (2), U y V son ambos C(=O) y R2, R3 o R4 es un grupo acilamino en la fórmula general (1), dicho éster se puede obtener haciendo reaccionar (54) con haluro de acilo bajo la existencia de una base tal como piridina en un disolvente orgánico tal como DMF, NMP y diclorometano. According to the example of the methods for synthesizing an ester (55) where A represents the general formula (2), U and V are both C (= O) and R2, R3 or R4 is an acylamino group in the general formula (1) , said ester can be obtained by reacting (54) with acyl halide under the existence of a base such as pyridine in an organic solvent such as DMF, NMP and dichloromethane.

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Conforme el ejemplo de los métodos para sintetizar un éster (61) donde A representa la fórmula general (2), U y V son ambos C(=O) y R2, R3 o R4 es un grupo amino sustituido en la fórmula general (1), dicho éster se puede obtener mediante el siguiente método. Primero, una amida (56) se puede obtener haciendo reaccionar la amina (6) con According to the example of the methods for synthesizing an ester (61) where A represents the general formula (2), U and V are both C (= O) and R2, R3 or R4 is a substituted amino group in the general formula (1 ), said ester can be obtained by the following method. First, an amide (56) can be obtained by reacting the amine (6) with

10 un ácido carboxílico que tiene un grupo fluoro en forma de un sustituyente y un grupo nitro en la posición orto, activado mediante el uso de un agente de condensación tal como DIC y, si fuera necesario, un aditivo adecuado tal como HOAt o HOBt en un disolvente orgánico tal como DMF, NMP o diclorometano. A continuación, se puede obtener una amina (57) haciendo reaccionar la amida (56) con una amina sustituido en un disolvente tal como NMP y DMSO, y (58) se obtiene reduciendo el grupo nitro con SnCl2, hidratos del mismo o similares. Después de obtener (60) ciclando (58) por 10 a carboxylic acid having a fluoro group in the form of a substituent and a nitro group in the ortho position, activated by the use of a condensing agent such as DIC and, if necessary, a suitable additive such as HOAt or HOBt in an organic solvent such as DMF, NMP or dichloromethane. An amine (57) can then be obtained by reacting the amide (56) with a substituted amine in a solvent such as NMP and DMSO, and (58) is obtained by reducing the nitro group with SnCl2, hydrates thereof or the like. After obtaining (60) cycling (58) by

15 reactivos tales como CDl, trifosgeno y p-nitrofenilcloroformiato, (61) se puede obtener mediante la reacción de Mitsunobu utilizando un alcohol, ácido diisopropilazodicarboxílico y similar. Reagents such as CDI, triphosgene and p-nitrophenylchloroformate, (61) can be obtained by the reaction of Mitsunobu using an alcohol, diisopropylazodicarboxylic acid and the like.

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Conforme el ejemplo de los métodos para sintetizar un éster (62) donde A representa la fórmula general (2), U y V son ambos C(=O) y R2, R3 o R4 es un grupo amonio en la fórmula general (1), dicho éster se puede obtener haciendo reaccionar (61) con haluro de alquilo bajo la existencia de una base tal como piridina en un disolvente orgánico tal como DMF, NMP y diclorometano. According to the example of the methods for synthesizing an ester (62) where A represents the general formula (2), U and V are both C (= O) and R2, R3 or R4 is an ammonium group in the general formula (1) , said ester can be obtained by reacting (61) with alkyl halide under the existence of a base such as pyridine in an organic solvent such as DMF, NMP and dichloromethane.

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Conforme el ejemplo de los métodos para sintetizar un éster (68) donde A representa la fórmula general (3-2) en la fórmula general (1), dicho éster se puede obtener mediante el siguiente método. Primero, una amida (63) se puede obtener haciendo reaccionar la amina (6) con un ácido carboxílico que tiene un grupo amino protegido con Fmoc en la According to the example of the methods for synthesizing an ester (68) where A represents the general formula (3-2) in the general formula (1), said ester can be obtained by the following method. First, an amide (63) can be obtained by reacting the amine (6) with a carboxylic acid having an amino group protected with Fmoc in the

10 posición  activado mediante el uso de un agente de condensación tal como DIC y, si fuera necesario, un aditivo adecuado tal como HOAt o HOBt en un disolvente orgánico tal como DMF, NMP o diclorometano. A continuación, una amina (64) se puede obtener eliminado Fmoc y posteriormente una sulfonamida (65) se puede obtener haciendo reaccionar (64) con un cloruro de sulfonilo que tiene un grupo nitro como sustituyente bajo la existencia de una base tal como 2,6-lutidina en un disolvente tal como NMP y diclorometano. Además, (66) se puede obtener haciendo reaccionar 10 position  activated by the use of a condensing agent such as DIC and, if necessary, a suitable additive such as HOAt or HOBt in an organic solvent such as DMF, NMP or dichloromethane. Next, an amine (64) can be obtained by removing Fmoc and subsequently a sulfonamide (65) can be obtained by reacting (64) with a sulfonyl chloride having a nitro group as a substituent under the existence of a base such as 2, 6-lutidine in a solvent such as NMP and dichloromethane. In addition, (66) can be obtained by reacting

15 (65) con haluro de alquilo bajo la existencia de una base tal como diisopropiletilamina, y posteriormente una amina (67) se puede obtener haciendo reaccionar (66) con mercaptoetanol, diazabicicloundeceno, etc. El compuesto se cicliza mediante reactivos tales como CDl, trifosgeno y -nitrofenilcloroformiato para obtener el éster (68). 15 (65) with alkyl halide under the existence of a base such as diisopropylethylamine, and subsequently an amine (67) can be obtained by reacting (66) with mercaptoethanol, diazabicycloundecene, etc. The compound is cyclized by reagents such as CDI, triphosgene and -nitrophenylchloroformate to obtain the ester (68).

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Cuando A en el derivado de fenilalanina (1) de la presente invención representa la fórmula general (3-3) y Arm es un anillo de benceno, el éster se puede sintetizar de acuerdo con el siguiente método. El mismo método se puede aplicar incluso cuando Arm es diferente de un anillo de benceno. When A in the phenylalanine derivative (1) of the present invention represents the general formula (3-3) and Arm is a benzene ring, the ester can be synthesized according to the following method. The same method can be applied even when Arm is different from a benzene ring.

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Primero, la amina (6) se hace reaccionar con un metilbenceno halogenado que tiene un grupo nitro en la posición orto para obtener una bencilamina (69). Después de que dicha bencilamina es reducida por cloruro de estaño y similar para obtener una amina (70), una amina (71) se puede obtener convirtiendo la amina en el anillo de benceno de First, the amine (6) is reacted with a halogenated methylbenzene having a nitro group in the ortho position to obtain a benzylamine (69). After said benzylamine is reduced by tin chloride and the like to obtain an amine (70), an amine (71) can be obtained by converting the amine into the benzene ring of

5 la parte bencilo introducida en el grupo mono R1 sustituido mediante varios métodos. Un éster (72) se puede obtener siendo finalmente ciclizado por reactivos tales como CDl, trifosgeno y p-nitrofenilcloroformiato. 5 the benzyl part introduced into the mono group R1 substituted by several methods. An ester (72) can be obtained by being finally cyclized by reagents such as CDI, triphosgene and p-nitrophenylchloroformate.

La parte D-T en la fórmula general (1) se puede construir de la siguiente forma. Por ejemplo, cuando T es C(=O) y B es un grupo hidroxilo en la fórmula (1), si, en el éster (19), el sustituyente G tiene la estructura C, el sustituyente o los sustituyentes que se pueden convertir en C en un cierto punto del proceso de síntesis o el o los 10 sustituyentes que tienen una estructura protegida en forma adecuada, entonces el sustituyente Z tiene la estructura de (2), (3), (3-1), (3-2) o el o los sustituyentes que se pueden convertir en A en un cierto punto del proceso de síntesis o el The D-T part in the general formula (1) can be constructed as follows. For example, when T is C (= O) and B is a hydroxyl group in the formula (1), if, in the ester (19), the substituent G has the structure C, the substituent or the substituents that can be converted at C at a certain point in the synthesis process or the substituent (s) that have a suitably protected structure, then substituent Z has the structure of (2), (3), (3-1), (3- 2) or the substituent (s) that can be converted to A at a certain point in the synthesis process or the

o los sustituyentes tiene una estructura protegida en forma adecuada, el éster (19) puede ser convertido en la amina or the substituents have a suitably protected structure, the ester (19) can be converted into the amine

(20) eliminando un grupo o grupos protectores en las condiciones adecuadas que dependen del grupo protector E. Por ejemplo, cuando el grupo Fmoc (grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo) se utiliza como E, los grupos protectores se pueden (20) by removing a protecting group or groups under the appropriate conditions that depend on the protective group E. For example, when the Fmoc group (9-fluorenylmethoxycarbonyl group) is used as E, the protecting groups can be

15 eliminar con una base tal como piperidina en un disolvente tal como DMF. La amina (20) puede ser convertida en la amida (21) mediante la condensación del ácido carboxílico utilizando un agente de condensación tal como DIC y, si fuera necesario, un aditivo adecuado tal como HOAt y HOEt en un disolvente orgánico tal como DMF, NMP y diclorometano. Remove with a base such as piperidine in a solvent such as DMF. The amine (20) can be converted into the amide (21) by condensation of the carboxylic acid using a condensing agent such as DIC and, if necessary, a suitable additive such as HOAt and HOEt into an organic solvent such as DMF, NMP and dichloromethane.

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Además, la amina (20) se hace reaccionar con haluro de acilo, anhídrido carboxílico, haluro de sulfonilo y sulfonil anhídrido bajo la existencia de una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y N,Ndimetilaminopiridina o una base inorgánica tal como carbonato de potasio y carbonato de sodio en un disolvente orgánico tal como DMF, NMP y diclorometano y a continuación puede formar la correspondiente estructura amida y la estructura sulfonamida. In addition, the amine (20) is reacted with acyl halide, carboxylic anhydride, sulfonyl halide and sulfonyl anhydride under the existence of an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and N, N-dimethylaminopyridine or an inorganic base such as potassium and sodium carbonate in an organic solvent such as DMF, NMP and dichloromethane and can then form the corresponding amide structure and the sulfonamide structure.

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Además, la amina (20) se hace reaccionar con varios isocianato e isotiocianato bajo la existencia de una base orgánica, si fuera necesario, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y N,N-dimetilamino piridina en un disolvente orgánico tal como DMF, tolueno y diclorometano y a continuación puede formar la correspondiente estructura urea y la estructura tiourea. In addition, the amine (20) is reacted with various isocyanate and isothiocyanate under the existence of an organic base, if necessary, such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and N, N-dimethylamino pyridine in an organic solvent such as DMF, toluene and dichloromethane and then can form the corresponding urea structure and the thiourea structure.

Los ésteres sintetizados por los métodos arriba descritos tales como (9), (12), (13), (14), (18), (21), (44), (45), (46), (50), (54), (55), (61), (62), (68) y (72) se separan de una resina en condiciones adecuadas para obtener un ácido carboxílico (87). Por ejemplo, cuando se utiliza la resina Wang, si, en el éster (22), cada uno de A1, C1, y D1 es A, C, y D respectivamente o un grupo que se convierte en A, C, y D respectivamente en la condición de escisión, el éster (22) se trata con una solución ácida que incluye TFA (ácido trifluoroacético) en la misma para obtener una solución del ácido carboxílico (87). Además, el ácido carboxílico puro (87) se puede obtener aplicando métodos de aislamiento y purificación bien conocidos tales como concentración, extracción, cristalización, cromatografía de columna, HPLC y recristalización al ácido carboxílico obtenido de este modo (87). The esters synthesized by the methods described above such as (9), (12), (13), (14), (18), (21), (44), (45), (46), (50), (54), (55), (61), (62), (68) and (72) are separated from a resin under suitable conditions to obtain a carboxylic acid (87). For example, when Wang resin is used, if, in the ester (22), each of A1, C1, and D1 is A, C, and D respectively or a group that becomes A, C, and D respectively in the cleavage condition, the ester (22) is treated with an acid solution that includes TFA (trifluoroacetic acid) therein to obtain a solution of the carboxylic acid (87). In addition, pure carboxylic acid (87) can be obtained by applying well-known isolation and purification methods such as concentration, extraction, crystallization, column chromatography, HPLC and recrystallization to the carboxylic acid thus obtained (87).

El compuesto donde B representa un grupo alcoxilo inferior en la fórmula general (1) se puede obtener condensando el ácido carboxílico (87) con un alcohol inferior adecuado bajo la existencia de un agente de condensación adecuado o catalizador ácido. The compound where B represents a lower alkoxy group in the general formula (1) can be obtained by condensing the carboxylic acid (87) with a suitable lower alcohol under the existence of a suitable condensing agent or acid catalyst.

El compuesto donde B representa un grupo hidroxilamino inferior en la fórmula general (1) se puede obtener condensando el ácido carboxílico (87) con una hidroxilamina bajo la existencia de un agente de condensación adecuado. The compound where B represents a lower hydroxylamino group in the general formula (1) can be obtained by condensing the carboxylic acid (87) with a hydroxylamine under the existence of a suitable condensing agent.

El derivado de fenilalanina (1) se puede sintetizar aplicando los métodos de fase sólida que se mostraron anteriormente a los métodos de fase de solución, seleccionando un grupo protector adecuado y utilizando métodos de purificación y aislamiento bien conocidos. The phenylalanine derivative (1) can be synthesized by applying the solid phase methods shown above to the solution phase methods, selecting a suitable protecting group and using well known purification and isolation methods.

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Cuando los compuestos de la fórmula general (1) pueden formar sales de los mismos, es suficiente que las sales sean las aceptables para uso farmacéutico. Cuando el compuesto tiene un grupo ácido tal como un grupo carboxílico, las sales pueden ser sales de amonio, o sales del mismo con metales alcalinos, por ej., sodio y potasio, sales del mismo con metales alcalinotérreos, por ej., calcio y magnesio, sales del mismo con aluminio y zinc, sales del mismo con aminas orgánicas, por ej., trietilamina, etanolamina, morfolina, piperidina y diciclohexilamina, y sales del mismo con aminoácidos básicos, por ej. arginina y lisina. Cuando el compuesto tiene un grupo básico, las sales pueden ser aquéllas con ácidos inorgánicos, por ej., ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; aquéllas con ácidos orgánicos, por ej., ácido acético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, y ácido succínico; y aquéllas con ácidos organosulfónicos, por ej., ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico. Las sales se pueden formar mezclando un compuesto de la fórmula general (1) con un ácido o base necesaria en una relación apropiada en un disolvente o dispersante o por intercambio de cationes o reacción de intercambio aniónico con otra sal. When the compounds of the general formula (1) can form salts thereof, it is sufficient that the salts be acceptable for pharmaceutical use. When the compound has an acidic group such as a carboxylic group, the salts may be ammonium salts, or salts thereof with alkali metals, e.g., sodium and potassium, salts thereof with alkaline earth metals, e.g., calcium and magnesium, salts thereof with aluminum and zinc, salts thereof with organic amines, eg, triethylamine, ethanolamine, morpholine, piperidine and dicyclohexylamine, and salts thereof with basic amino acids, eg. arginine and lysine. When the compound has a basic group, the salts may be those with inorganic acids, eg, hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid; those with organic acids, eg, acetic acid, citric acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, and succinic acid; and those with organosulfonic acids, eg, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. The salts can be formed by mixing a compound of the general formula (1) with a necessary acid or base in an appropriate ratio in a solvent or dispersant or by cation exchange or anion exchange reaction with another salt.

Los compuestos de la fórmula general (1) de la presente invención incluyen además solvatos de los mismos tales como hidratos y aductos de alcohol de los mismos. The compounds of the general formula (1) of the present invention further include solvates thereof such as hydrates and alcohol adducts thereof.

Los compuestos de la fórmula general (1) y las sales de los mismos se administran como están o en la forma de varias composiciones farmacéuticas a los pacientes. Las formas de dosificación de las composiciones farmacéuticas son, por ejemplo, comprimidos, polvos, píldoras, gránulos, cápsulas, supositorios, soluciones, comprimidos recubiertos con azúcar, preparaciones de depósito y jarabes. Se pueden preparar con asistentes de preparación ordinaria mediante un método ordinario. The compounds of the general formula (1) and the salts thereof are administered as they are or in the form of various pharmaceutical compositions to the patients. The dosage forms of the pharmaceutical compositions are, for example, tablets, powders, pills, granules, capsules, suppositories, solutions, sugar-coated tablets, depot preparations and syrups. They can be prepared with ordinary preparation assistants by an ordinary method.

Por ejemplo, los comprimidos se preparan mezclando el derivado de fenilalanina, el principio activo de la presente invención, con cualquiera de los adyuvantes conocidos tales como diluyentes inertes, por ej., lactosa, carbonato de calcio y fosfato de calcio; aglutinantes, por ej., acacia, almidón de maíz y gelatina; agentes extendedores, por ej., ácido algínico, almidón de maíz y almidón pregelatinizado; agentes endulzantes, por ej., sacarosa, lactosa y sacarina; saborizantes, por ej., menta, aceite akamono (Gaultheria aderothrix) y cereza; lubricantes, por ej., estearato de magnesio, talco y carboximetil celulosa; excipientes para cápsulas de gelatina blanda y supositorios, por ej., grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales y aceites endurecidos; y excipientes para soluciones, por ej., agua, alcoholes, gliceroles, polioles, sacarosa, azúcares invertidos, glucosa y aceites vegetales. For example, tablets are prepared by mixing the phenylalanine derivative, the active ingredient of the present invention, with any of the known adjuvants such as inert diluents, eg, lactose, calcium carbonate and calcium phosphate; binders, eg, acacia, corn starch and gelatin; spreading agents, eg alginic acid, corn starch and pregelatinized starch; sweetening agents, eg, sucrose, lactose and saccharin; flavorings, eg, mint, akamono oil (Gaultheria aderothrix) and cherry; lubricants, eg, magnesium stearate, talc and carboxymethyl cellulose; excipients for soft gelatin capsules and suppositories, eg, fats, waxes, semi-solid and liquid polyols, natural oils and hardened oils; and excipients for solutions, eg, water, alcohols, glycerols, polyols, sucrose, invert sugars, glucose and vegetable oils.

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El antagonista que contiene un compuesto o los compuestos de la fórmula general anterior (1) o la sal o sales de los mismos como principio activo se utiliza como agente terapéutico o agente de prevención para enfermedades en las cuales el proceso de adhesión que depende de la integrina  4 participa en la patología, enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, síndrome de Sjögren , asma, soriasis, alergia, diabetes, enfermedades cardiovasculares, esclerosis arterial, restenosis, proliferación de tumores, metástasis de tumores, rechazo de trasplantes, etc. The antagonist containing a compound or the compounds of the above general formula (1) or the salt or salts thereof as active ingredient is used as a therapeutic agent or prevention agent for diseases in which the adhesion process that depends on the integrin  4 participates in the pathology, inflammatory diseases, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel diseases, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, Sjögren's syndrome, asthma, psoriasis, allergy, diabetes, cardiovascular diseases, arterial sclerosis, restenosis, tumor proliferation, metastasis of tumors, transplant rejection, etc.

La dosificación del compuesto de la fórmula general (1) o una sal del mismo que se utiliza a los fines antes descritos varía dependiendo del efecto terapéutico deseado, el método de administración, el período de tratamiento, y la edad y el peso corporal del paciente. La dosificación usualmente es 1 µg a 5 g al día para adultos en la administración oral, y 0,01 µg hasta 1 g al día para adultos en la administración parenteral. The dosage of the compound of the general formula (1) or a salt thereof that is used for the purposes described above varies depending on the desired therapeutic effect, the method of administration, the period of treatment, and the age and body weight of the patient. . The dosage is usually 1 µg at 5 g per day for adults in oral administration, and 0.01 µg up to 1 g per day for adults in parenteral administration.

(Ejemplos) (Examples)

Los siguientes ejemplos además ilustrarán la presente invención, los cuales son sólo realizaciones preferidas de la invención y de ninguna manera limitan la invención. The following examples will further illustrate the present invention, which are only preferred embodiments of the invention and in no way limit the invention.

Ejemplo 1. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (23) la cual tiene un sustituyente o sustituyentes del ejemplo 1 de la tabla 1. Example 1. Synthesis of the compound of the following general formula (23) which has a substituent or substituents of Example 1 of Table 1.

Proceso 1. Preparación de resina Process 1. Resin preparation

Se añadieron Fmoc-Fe(4-nitro)-OH (2,5g), cloruro de 2,6-diclorobenzoílo (0,745 ml) y piridina (1,5 ml) en una solución de NMP (25 ml) a resina Wang (0,76mmoles/g, 2,3g) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de eliminar el disolvente en exceso, la resina se lavó con DMF tres veces, diclorometano tres veces y NMP dos veces. A fin de llevar a cabo la cobertura de un grupo hidroxilo sin reaccionar sobre la resina, la resina se trató con anhídrido acético (20 ml), piridina (20 ml) y NMP (20 ml) durante 2 horas. Después de eliminar el disolvente en exceso, la resina se lavó con DMF tres veces, y diclorometano tres veces, y se secó a presión reducida. Fmoc-Fe (4-nitro) -OH (2.5g), 2,6-dichlorobenzoyl chloride (0.745 ml) and pyridine (1.5 ml) in a solution of NMP (25 ml) were added to Wang resin ( 0.76 mmol / g, 2.3g) and stirred at room temperature for 16 hours. After removing excess solvent, the resin was washed with DMF three times, dichloromethane three times and NMP twice. In order to carry out the coverage of an unreacted hydroxyl group on the resin, the resin was treated with acetic anhydride (20 ml), pyridine (20 ml) and NMP (20 ml) for 2 hours. After removing excess solvent, the resin was washed with DMF three times, and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure.

Proceso 2. Eliminación del grupo Fmoc Process 2. Elimination of the Fmoc group

Una solución en DMF de piperidina 20% (25 ml) se añadió a la resina obtenida en el proceso 1 y se hizo reaccionar durante 15 minutos. Después de eliminar el disolvente en exceso, la resina se lavó con DMF y diclorometano tres veces, y se secó a presión reducida. A DMF solution of 20% piperidine (25 ml) was added to the resin obtained in process 1 and reacted for 15 minutes. After removing excess solvent, the resin was washed with DMF and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure.

Proceso 3. Reacción de acilación Process 3. Acylation reaction

Se añadieron cloruro de 2,6-diclorobenzoílo (1,1 ml), 2,6-lutidina (1,6 ml) y NMP (26 ml) a 2,0g de la resina obtenida en el proceso 2 y se hizo reaccionar durante 6 horas. Después de eliminar el disolvente en exceso, la resina se lavó con DMF y diclorometano tres veces, y se secó a presión reducida. 2,6-Dichlorobenzoyl chloride (1.1 ml), 2,6-lutidine (1.6 ml) and NMP (26 ml) were added to 2.0g of the resin obtained in process 2 and reacted during 6 hours. After removing excess solvent, the resin was washed with DMF and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure.

Proceso 4. Reducción del grupo nitro Process 4. Reduction of the nitro group

Se añadió solución en NMP (30 ml) • EtOH (1,5 ml) de SnCl2 • 2H2O (15,0 g) a 1,5 g de la resina obtenida en el proceso 3 y se hizo reaccionar durante 16 horas. Después de eliminar el disolvente de la reacción, la resina se lavó con DMF y diclorometano tres veces. Solution in NMP (30 ml) • EtOH (1.5 ml) of SnCl2 • 2H2O (15.0 g) was added to 1.5 g of the resin obtained in process 3 and reacted for 16 hours. After removing the solvent from the reaction, the resin was washed with DMF and dichloromethane three times.

Proceso 5. Construcción del anillo de quinazolin-2,4-diona Process 5. Construction of the quinazolin-2,4-dione ring

Se hicieron reaccionar 2g de la resina obtenida en el proceso 4 en solución de NMP (32 ml) de 2isocianatobenzoato de metilo (1,92 g) durante 16 horas. Después de eliminar el disolvente de la reacción, la resina se lavó con DMF y diclorometano tres veces. Se añadió solución en DMF de piperidina 20% a la resina durante 1 hora. Después de eliminar el disolvente en exceso, la resina se lavó con DMF y diclorometano tres veces, y se secó a presión reducida. 2g of the resin obtained in process 4 in NMP solution (32 ml) of methyl 2-isocyanatobenzoate (1.92 g) was reacted for 16 hours. After removing the solvent from the reaction, the resin was washed with DMF and dichloromethane three times. 20% piperidine DMF solution was added to the resin for 1 hour. After removing excess solvent, the resin was washed with DMF and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure.

Proceso 6. Alquilación Process 6. Alkylation

Se añadieron yoduro de metilo (0,75 mmoles), 18-corona-6 (30mg), NMP (1 ml) y K2CO3 (35 mg) a 20 mg de la resina obtenida en el proceso 5 y se hizo reaccionar durante 3 días. Después de eliminar el disolvente de reacción, la resina se lavó con DMF, agua, DMF y diclorometano tres veces, y se secó a presión reducida. Methyl iodide (0.75 mmol), 18-crown-6 (30 mg), NMP (1 ml) and K2CO3 (35 mg) were added to 20 mg of the resin obtained in process 5 and reacted for 3 days . After removing the reaction solvent, the resin was washed with DMF, water, DMF and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure.

imagen26image26

Proceso 7. Escisión de la resina Process 7. Resin excision

La resina que se obtuvo en el proceso 6 se trató con ácido trifluoroacético que contiene 5% de agua durante 1 hora. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía líquida de alta presión (agua/acetonitrilo) para obtener 8 mg del compuesto deseado. The resin obtained in process 6 was treated with trifluoroacetic acid containing 5% water for 1 hour. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified with high pressure liquid chromatography (water / acetonitrile) to obtain 8 mg of the desired compound.

5 EM (ESI MH+): 512 CHNO : C25H19C12N305 5 MS (ESI MH +): 512 CHNO: C25H19C12N305

Ejemplos 2 a 7 Examples 2 to 7

Los compuestos que se describen a continuación se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 1 salvo que los reactivos de alquilación correspondientes se utilizaron en el proceso 6 del ejemplo 1. Mientras tanto, R en la Tabla 1 es un sustituyente o sustituyentes en la siguiente fórmula general (23) y el mismo procedimiento The compounds described below were synthesized by the same procedure as in Example 1 except that the corresponding alkylation reagents were used in the process 6 of Example 1. Meanwhile, R in Table 1 is a substituent or substituents in the following general formula (23) and the same procedure

10 que en el Ejemplo 1 se repitió en el Ejemplo 2 salvo que el Proceso 6 del Ejemplo 1 no se llevó a cabo. 10 which in Example 1 was repeated in Example 2 except that Process 6 of Example 1 was not carried out.

imagen3image3

Tabla 1 Table 1

Ejemplo Example

R EM Experimental (MH+) R Experimental MS (MH +)

1 one

Me- 512 I- 512

2 2

H- 408 H- 408

3 3

Et- 526 Et- 526

4 4

2,6-difluorobencilo 624 2,6-difluorobenzyl 624

5 5

4-(1pirrolidino)bencenocarbonilmetilo 685 4- (1 pyrrolidino) benzenecarbonylmethyl 685

6 6

NCCH2 537 NCCH2 537

7 7

HOC(=O)CH2- 556 HOC (= O) CH2- 556

Ejemplo 8. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (24) la cual tiene un sustituyente o 15 sustituyentes del Ejemplo 8 de la Tabla 2 Example 8. Synthesis of the compound of the following general formula (24) which has a substituent or substituents of Example 8 of Table 2

Proceso 1. Construcción del anillo de quinazolin-2,4-diona y eliminación del grupo Fmoc. Process 1. Construction of the quinazolin-2,4-dione ring and elimination of the Fmoc group.

Un grupo nitro de la resina (1 g) que se obtuvo en el Proceso 1 del Ejemplo 1 se redujo de acuerdo con el Proceso 4 del Ejemplo 1, y el anillo de quinazolin-2,4.diona se construyó y el grupo Fmoc se eliminó de acuerdo con el Proceso 5 del Ejemplo 1. A nitro group of the resin (1 g) that was obtained in Process 1 of Example 1 was reduced according to Process 4 of Example 1, and the quinazolin-2,4.dione ring was constructed and the Fmoc group was removed according to Process 5 of Example 1.

20 Proceso 2. Acilación, alquilación y escisión de la resina 20 Process 2. Acylation, alkylation and resin cleavage

La acilación se realizó utilizando la resina obtenida en el Proceso 1 del Ejemplo 8 (25 mg), ácido 2,6-dimetil benzoico (0,4 mmoles), DIC (0,4 mmoles), HOAt (0,4 mmoles) y NMP (2 ml). A continuación, la alquilación se realizó de acuerdo con el Proceso 6 del Ejemplo 1 y la escisión de la resina y la purificación se realizó mediante el mismo proceso que el Proceso 7 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto deseado (9 mg). Acylation was performed using the resin obtained in Process 1 of Example 8 (25 mg), 2,6-dimethyl benzoic acid (0.4 mmol), DIC (0.4 mmol), HOAt (0.4 mmol) and NMP (2 ml). Then, the alkylation was carried out in accordance with Process 6 of Example 1 and the cleavage of the resin and purification was performed by the same process as Process 7 of Example 1 to obtain the desired compound (9 mg).

25 EM (ESI MH-E) : 472 25 MS (ESI MH-E): 472

CHNO : C27H25N305 Ejemplos 9 a 13 CHNO: C27H25N305 Examples 9 to 13

imagen27image27

Los compuestos que se describen a continuación se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 8 salvo que el correspondiente ácido carboxílico se utilizó en el Proceso 2 del Ejemplo 8. R en la Tabla 2 es un sustituyente o sustituyentes en la siguiente fórmula general (24). Además, dos veces tanto como sea posible DIC y HOAt que se utilizaron en el Proceso 2 del Ejemplo 8 se utilizaron en el Ejemplo 13, para obtener el compuesto deseado (7 mg). The compounds described below were synthesized by the same procedure as in Example 8 except that the corresponding carboxylic acid was used in Process 2 of Example 8. R in Table 2 is a substituent or substituents in the following general formula ( 24). In addition, twice as much as possible DIC and HOAt that were used in Process 2 of Example 8 were used in Example 13, to obtain the desired compound (7 mg).

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Tabla 2 Table 2

Ejemplo Example

R EM Experimental (MH+) R Experimental MS (MH +)

8 8

2,6-dimetilbenzoílo 472 2,6-dimethylbenzoyl 472

9 9

2,6-dimetoxibenzoílo 504 2,6-dimethoxybenzoyl 504

1010

2-etoxibenzoílo 488  2-ethoxybenzoyl 488

11eleven

3,4-dimetoxicinnamoílo 530  3,4-dimethoxycinnamoyl 530

12 12

ciclohexilcarbonilo 450 cyclohexylcarbonyl 450

1313

trans-4carboxiciclohexanocarbonilo 494  trans-4-carboxycyclohexanecarbonyl 494

10 Ejemplo 14. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (25) la cual tiene un sustituyente o sustituyentes del Ejemplo 14 de la Tabla 3 Proceso 1. Construcción del anillo de quinazolin-2-tioxo-4-ona La resina obtenida en el Proceso 4 del Ejemplo 1 (2,00g) se hizo reaccionar en solución de NMP (25 ml) de 2isotiocianatobenzoato de metilo (1,40 g) durante 16 horas. Después de eliminar el disolvente en exceso, la resina se 15 lavó con DMF y diclorometano tres veces, y se secó a presión reducida. Proceso 2. Escisión de la resina La resina que se obtuvo en el Proceso 1 (25 mg) se trató de acuerdo con el Proceso 7 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto deseado (10 mg). EM (ESI MH+) : 513 20 CHNO C24H17C12N304S Ejemplo 15. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (25) la cual tiene un sustituyente o sustituyentes del Ejemplo 15 de la Tabla 3 Proceso 1. Acilación La acilación se realizó utilizando la resina obtenida en el Proceso 2 del Ejemplo 1 (25 mg), ácido 2,625 dimetilbenzoico (0,4 mmoles), DIC (0,4 mmoles), HOAt (0,4 mmoles) y NMP (2 ml). Proceso 2. Construcción del anillo de quinazolin-2-tioxo-4-ona La resina obtenida en el Proceso 1 (2,00 g) se hizo reaccionar en solución de NMP (25 ml) de 2Example 14. Synthesis of the compound of the following general formula (25) which has a substituent or substituents of Example 14 of Table 3 Process 1. Construction of the quinazolin-2-thioxo-4-one ring The resin obtained in the Process 4 of Example 1 (2.00g) was reacted in NMP solution (25 ml) of methyl 2-thiocyanatobenzoate (1.40 g) for 16 hours. After removing the excess solvent, the resin was washed with DMF and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure. Process 2. Resin cleavage The resin obtained in Process 1 (25 mg) was treated according to Process 7 of Example 1 to obtain the desired compound (10 mg). MS (ESI MH +): 513 20 CHNO C24H17C12N304S Example 15. Synthesis of the compound of the following general formula (25) which has a substituent or substituents of Example 15 of Table 3 Process 1. Acylation The acylation was performed using the resin obtained in Process 2 of Example 1 (25 mg), 2,625 dimethylbenzoic acid (0.4 mmol), DIC (0.4 mmol), HOAt (0.4 mmol) and NMP (2 ml). Process 2. Construction of the quinazolin-2-thioxo-4-one ring The resin obtained in Process 1 (2.00 g) was reacted in NMP solution (25 ml) of 2

imagen28image28

isotiocianatobenzoato de metilo (1,40 g) durante 16 horas. Después de eliminar el disolvente en exceso, la resina se methyl isothiocyanatobenzoate (1.40 g) for 16 hours. After removing excess solvent, the resin is

lavó con DMF y diclorometano tres veces, y se secó a presión reducida. washed with DMF and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure.

Proceso 3. Escisión de la resina Process 3. Resin excision

La resina que se obtuvo en el Proceso 1 (25 mg) se trató de acuerdo con el Proceso 7 del Ejemplo 1 para The resin obtained in Process 1 (25 mg) was treated according to Process 7 of Example 1 to

obtener el compuesto deseado (8mg). obtain the desired compound (8mg).

EM (ESI MH+) : 474 CHNO : C26H23N304S MS (ESI MH +): 474 CHNO: C26H23N304S

imagen3image3

Tabla 3 Table 3

Ejemplo Example

R EM Experimental (MH+) R Experimental MS (MH +)

1414

2,6-diclorobenzoílo 513  2,6-dichlorobenzoyl 513

15fifteen

2,6-dimetilbenzoílo 474  2,6-dimethylbenzoyl 474

10 Ejemplo 16. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (26) que tiene un sustituyente o sustituyentes del Ejemplo 16 de la Tabla 4 Proceso 1. Alquilación Se añadieron bromuro de alilo (0,5 mmoles), diisopropiletilamina (1,0 mmoles) y NMP (2 ml) a la resina que se obtuvo en el Proceso 1 del Ejemplo 14 (25 mg) y se hizo reaccionar durante 16 horas. Después de eliminar el disolvente 15 en exceso, la resina se lavó con DMF y diclorometano tres veces, y se secó a presión reducida. Proceso 2. Escisión de la resina La resina que se obtuvo en el Proceso 1 se trató de acuerdo con el Proceso 7 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto deseado (6 mg). EM (ESI MH+) : 554 20 CHNO : C27H21C12N304S Ejemplos 17 a 30 Example 16. Synthesis of the compound of the following general formula (26) having a substituent or substituents of Example 16 of Table 4 Process 1. Alkylation Allyl bromide (0.5 mmol), diisopropylethylamine (1.0 mmol) were added ) and NMP (2 ml) to the resin obtained in Process 1 of Example 14 (25 mg) and reacted for 16 hours. After removing the solvent in excess, the resin was washed with DMF and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure. Process 2. Resin cleavage The resin obtained in Process 1 was treated according to Process 7 of Example 1 to obtain the desired compound (6 mg). MS (ESI MH +): 554 20 CHNO: C27H21C12N304S Examples 17 to 30

Los compuestos que se muestran en la Tabla 4 se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 16 salvo que se utilizó la resina que se obtuvo en el Proceso 1 del Ejemplo 14 o el Proceso 2 del Ejemplo 15 y el haluro correspondiente se utilizó en el Proceso 1 del Ejemplo 16. Mientras tanto, R1 y R2 en la Tabla 4 son un The compounds shown in Table 4 were synthesized by the same procedure as in Example 16 except that the resin obtained in Process 1 of Example 14 or Process 2 of Example 15 was used and the corresponding halide was used in Process 1 of Example 16. Meanwhile, R1 and R2 in Table 4 are a

25 sustituyente o sustituyentes en la siguiente fórmula general (26). 25 substituent or substituents in the following general formula (26).

imagen3image3

imagen29image29

Tabla 4 Table 4

Ejemplo Example

R1- R2- EM Experimental (MH+) R1- R2- Experimental MS (MH +)

1616

2,6-diclorobenzoílo alilo 554  2,6-dichlorobenzoyl ally 554

1717

2,6-diclorobenzoílo etilo 542  2,6-dichlorobenzoyl ethyl 542

1818

2,6-diclorobenzoílo metilo 542  2,6-dichlorobenzoyl methyl 542

1919

2,6-diclorobenzoílo isoamilo 583  2,6-dichlorobenzoyl isoamyl 583

20twenty

2,6-diclorobenzoílo 2,6-difluorobencilo 640  2,6-dichlorobenzoyl 2,6-difluorobenzyl 640

21twenty-one

2,6-diclorobenzoílo 2-metilbencilo 618  2,6-dichlorobenzoyl 2-methylbenzyl 618

2222

2,6-diclorobenzoílo 1-feniletilo 618  2,6-dichlorobenzoyl 1-phenylethyl 618

232. 3

2,6-diclorobenzoílo 4-metoxifenacilo 662  2,6-dichlorobenzoyl 4-methoxyphenacyl 662

2424

2,6-dimetilbenzoílo metilo 488  2,6-dimethylbenzoyl methyl 488

2525

2,6-dimetilbenzoílo etilo 502  2,6-dimethylbenzoyl ethyl 502

2626

2,6-dimetilbenzoílo alilo 514  2,6-dimethylbenzoyl ally 514

2727

2,6-dimetilbenzoílo isoamilo 544  2,6-dimethylbenzoyl isoamyl 544

2828

2,6-dimetilbenzoílo 2,6-difluorobencilo 600  2,6-dimethylbenzoyl 2,6-difluorobenzyl  600

2929

2,6-dimetilbenzoílo 1-feniletilo 578  2,6-dimethylbenzoyl 1-phenylethyl 578

Datos de RMN del compuesto del Ejemplo 18: 1H RMN (CDCl3)  =2,53 (3H, s), 3,40 (2H, t, J=5,3 Hz), 5,20 (1H, t, J=5,3 Hz), 7,21-7,35 (6H, m), 7,41 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,76 (1H, t, 5 J=6,9 Hz), 8,19 (1H, d, J=7,5 Hz) NMR data of the compound of Example 18: 1H NMR (CDCl3)  = 2.53 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 5.3 Hz), 5.20 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.21-7.35 (6H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz ), 7.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (1H, t, 5 J = 6.9 Hz), 8.19 (1H, d, J = 7.5 Hz)

Ejemplo 31. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (27) la cual tiene un sustituyente o sustituyentes del Ejemplo 31 de la Tabla 5 Example 31. Synthesis of the compound of the following general formula (27) which has a substituent or substituents of Example 31 of Table 5

Proceso 1. Acilación Process 1. Acylation

Se añadieron cloruro de 2-nitrobenzoílo (4 mmoles), 2,6-lutidina (8 mmoles) y NMP a la resina que se obtuvo 10 en el Proceso 4 del Ejemplo 1 (1,00 g) y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la resina se lavó con DMF y diclorometano tres veces, y se secó a presión reducida. 2-Nitrobenzoyl chloride (4 mmol), 2,6-lutidine (8 mmol) and NMP were added to the resin obtained in Process 4 of Example 1 (1.00 g) and stirred for 16 hours. After that, the resin was washed with DMF and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure.

Proceso 2. Reducción del grupo nitro Process 2. Reduction of the nitro group

La resina que se obtuvo en el Proceso 1 (25 mg) se trató de acuerdo con el Proceso 4 del Ejemplo 1 para obtener la resina deseada. The resin obtained in Process 1 (25 mg) was treated in accordance with Process 4 of Example 1 to obtain the desired resin.

15 Proceso 3. Ciclización con orto éster y escisión de la resina 15 Process 3. Cyclisation with ortho ester and resin cleavage

Se añadieron ortoacetato de trimetilo (1 ml), AcOH (50 ml) y NMP (1 ml) a la resina que se obtuvo en el Proceso 2 (25 mg) y se agitó a 50ºC durante 16 horas. Después de lavarla con DMF y diclorometano tres veces y secarla a presión reducida, la resina se trató de acuerdo con el Proceso 7 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto deseado (8 mg). Trimethyl orthoacetate (1 ml), AcOH (50 ml) and NMP (1 ml) were added to the resin obtained in Process 2 (25 mg) and stirred at 50 ° C for 16 hours. After washing it with DMF and dichloromethane three times and drying it under reduced pressure, the resin was treated according to Process 7 of Example 1 to obtain the desired compound (8 mg).

20 EM (ESI MH+) : 496 20 MS (ESI MH +): 496

CHNO : C25H19C12N30 CHNO: C25H19C12N30

Ejemplos 32 a 44 Examples 32 to 44

Los compuestos que se muestran en la Tabla 5 se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 31 salvo que la resina que se obtuvo en el Proceso 4 del Ejemplo 1 o el Proceso 1 del Ejemplo 15 se utilizó en 25 el Proceso 1 del Ejemplo 31 y el correspondiente orto éster se utilizó en el Proceso 3 del Ejemplo 31. Mientras tanto, R1 The compounds shown in Table 5 were synthesized by the same procedure as in Example 31 except that the resin obtained in Process 4 of Example 1 or Process 1 of Example 15 was used in Process 1 of Example 31 and the corresponding ortho ester was used in Process 3 of Example 31. Meanwhile, R1

y R2 en la Tabla 5 son un sustituyente o sustituyentes en la siguiente fórmula general (27). and R2 in Table 5 are a substituent or substituents in the following general formula (27).

imagen30image30

imagen3image3

Tabla 5 Table 5

Ejemplo Example

R1- R2- EM Experimental (MH+) R1- R2- Experimental MS (MH +)

3131

2,6-diclorobenzoílo metilo 496  2,6-dichlorobenzoyl methyl 496

3232

2,6-diclorobenzoílo etilo 510  2,6-dichlorobenzoyl ethyl 510

3333

2,6-diclorobenzoílo n-propilo 524  2,6-dichlorobenzoyl n-propyl 524

343. 4

2,6-diclorobenzoílo n-butilo 538  2,6-dichlorobenzoyl n-butyl 538

3535

2,6-diclorobenzoílo fenilo 558  2,6-dichlorobenzoyl phenyl 558

3636

2,6-diclorobenzoílo metoxi 512  2,6-dichlorobenzoyl methoxy 512

3737

2,6-diclorobenzoílo etoxi 526  2,6-dichlorobenzoyl ethoxy 526

3838

2,6-diclorobenzoílo clorometilo 530  2,6-dichlorobenzoyl chloromethyl 530

3939

2,6-dimetilbenzoílo metilo 456  2,6-dimethylbenzoyl methyl 456

4040

2,6-dimetilbenzoílo n-propilo 484  2,6-dimethylbenzoyl n-propyl 484

4141

2,6-dimetilbenzoílo n-butilo 498  2,6-dimethylbenzoyl n-butyl 498

4242

2,6-dimetilbenzoílo fenilo 518  2,6-dimethylbenzoyl phenyl 518

4343

2,6-dimetilbenzoílo etoxi 486  2,6-dimethylbenzoyl ethoxy 486

4444

2,6-dimetilbenzoílo clorometilo 490  2,6-dimethylbenzoyl  chloromethyl 490

Datos de RMN del compuesto del Ejemplo 32: 1H-RMN (CDCl3)  =1,21 (3H, t, J=7,4 Hz), 2,47 (2H, q, J=7,4 5 Hz), 3,32-3,42 (2H, m), 5,19 (1H, t, J=5,4 Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,22-7,35 (4H, m), 7,43-7,54 (3H, m), 7,70-7,83 (2H, m), 8,21 (1H, d, J=7,8 Hz) Ejemplo 45. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (28) la cual tiene un sustituyente o sustituyentes del Ejemplo 45 de la Tabla 6 Proceso 1. Acilación 10 Se añadieron ácido 3-cloro-2-nitrobenzoico (210 mg, 1,041 mmoles), HOAt (141 mg, 1,04 mmoles), DIC (161 ul, 1,04 mmoles) y NMP (2 ml) a la resina que se obtuvo en el Proceso 4 del Ejemplo 1 (200 mg) y se agitó durante 64 horas. Después de eso, la resina se lavó con DMF y diclorometano tres veces, y se secó a presión reducida. Proceso 2. Reducción del grupo nitro La resina que se obtuvo en el Proceso 1 se trató de acuerdo con el Proceso 4 del Ejemplo 1. 15 Proceso 3. Construcción del anillo de quinazolin-2,4-diona Se añadieron carbonildiimidazol (844 mg, 5,21 mmoles) y NMP (2 ml) a la resina que se obtuvo en el Proceso 2 y se agitó a 80ºC durante 16 horas. Después de lavarla con DMF y diclorometano tres veces y secarla a presión reducida, la resina se trató de acuerdo con el Proceso 7 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto deseado. EM (ESI MH+) : 632 20 CHNO : C24H16C13N305 NMR data of the compound of Example 32: 1H-NMR (CDCl3)  = 1.21 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.47 (2H, q, J = 7.4 5 Hz), 3.32-3.42 (2H, m), 5.19 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.22-7.35 ( 4H, m), 7.43-7.54 (3H, m), 7.70-7.83 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 7.8 Hz) Example 45. Synthesis of the compound of the following general formula (28) which has a substituent or substituents of Example 45 of Table 6 Process 1. Acylation 10 3-Chloro-2-nitrobenzoic acid (210 mg, 1,041 mmol), HOAt (141 mg, 1.04 mmol), DIC (161 ul, 1.04 mmol) and NMP (2 ml) to the resin obtained in Process 4 of Example 1 (200 mg) and stirred for 64 hours. After that, the resin was washed with DMF and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure. Process 2. Reduction of the nitro group The resin obtained in Process 1 was treated in accordance with Process 4 of Example 1. 15 Process 3. Construction of the quinazolin-2,4-dione ring Carbonyl diimidazole (844 mg, 5.21 mmol) and NMP (2 ml) to the resin obtained in Process 2 and stirred at 80 ° C for 16 hours. After washing it with DMF and dichloromethane three times and drying it under reduced pressure, the resin was treated according to Process 7 of Example 1 to obtain the desired compound. MS (ESI MH +): 632 20 CHNO: C24H16C13N305

imagen31image31

Ejemplos 46 a 54 Examples 46 to 54

Los compuestos que se muestran en la Tabla 6 se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 45 salvo que se utilizó el ácido 2-nitrobenzoico sustituido respectivo correspondiente en el Proceso 1 del Ejemplo 45. Mientras tanto, R1, R2, R3 y R4 en la Tabla 6 son un sustituyente o sustituyentes en la siguiente fórmula general (28). The compounds shown in Table 6 were synthesized by the same procedure as in Example 45 except that the corresponding respective substituted 2-nitrobenzoic acid was used in Process 1 of Example 45. Meanwhile, R1, R2, R3 and R4 in Table 6 they are a substituent or substituents in the following general formula (28).

imagen3image3

Tabla 6 Table 6

Ejemplo Example

R1 R2 R3 R4 EM Experimental (MH+) R1 R2 R3 R4 Experimental MS (MH +)

45Four. Five

cloro H- H- H- 532  chlorine H- H- H- 532

4646

metoxi H- H- H- 528  methoxy H- H- H- 528

4747

H- H- cloro H- 532  H- H- chlorine H- 532

4848

H- H- metoxi H- 528  H- H- methoxy H- 528

4949

H- trifluorometilo H- H- 566  H- trifluoromethyl H- H- 566

50fifty

metilo H- H- H- 512  methyl H- H- H- 512

5151

H- metoxi metoxi H- 558  H- methoxy methoxy H- 558

5252

H- H- fluoro H- 516  H- H- fluoro H- 516

5353

H- H- H- metilo 512  H- H- H- methyl 512

5454

H- H- H- cloro 532  H- H- H- chlorine 532

Ejemplo 57. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (29) la cual tiene un sustituyente o 10 sustituyentes del Ejemplo 57 de la Tabla 8 Example 57. Synthesis of the compound of the following general formula (29) which has a substituent or 10 substituents of Example 57 of Table 8

Proceso 1. Acilación Process 1. Acylation

Se añadieron ácido 2-fluoro-5-nitrobenzoico (1,63g, 8,81 mmoles), HOAt (1,2g, 8,81 mmoles), DIC (6750 ul, 4,36 mmoles) y NMP (25 ml) a la resina que se obtuvo en el Proceso 4 del Ejemplo 1 (1 g) y se agitó durante 14 horas. Después de eso, la resina se lavó con DMF y diclorometano tres veces, y se secó a presión reducida. 2-Fluoro-5-nitrobenzoic acid (1.63g, 8.81 mmol), HOAt (1.2g, 8.81 mmol), DIC (6750 ul, 4.36 mmol) and NMP (25 ml) were added to the resin obtained in Process 4 of Example 1 (1 g) and stirred for 14 hours. After that, the resin was washed with DMF and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure.

15 Proceso 2. Sustitución del grupo fluoro por amina 15 Process 2. Replacement of the fluoro group by amine

Se añadieron isopropilamina (400 ul) y NMP (2 ml) a la resina que se obtuvo en el Proceso 1 (200 mg) y se agitó durante 21 horas. Después de eso, la resina se lavó con DMF y diclorometano tres veces, y se secó a presión reducida. Isopropylamine (400 ul) and NMP (2 ml) were added to the resin obtained in Process 1 (200 mg) and stirred for 21 hours. After that, the resin was washed with DMF and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure.

Proceso 3. Construcción del anillo de quinazolin-2,4-diona Process 3. Construction of the quinazolin-2,4-dione ring

20 Se añadieron carbonildiimidazol (200mg) y trans-decahidronaftaleno (2 ml) a la resina que se obtuvo en el Proceso 2 y se agitó a 95ºC durante 15 horas. Después de lavarla con DMF, metanol y diclorometano tres veces y secarla a presión reducida, la resina se trató de acuerdo con el Proceso 7 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto deseado. 20 Carbonyldiimidazole (200mg) and trans-decahydronaphthalene (2ml) were added to the resin obtained in Process 2 and stirred at 95 ° C for 15 hours. After washing it with DMF, methanol and dichloromethane three times and drying it under reduced pressure, the resin was treated according to Process 7 of Example 1 to obtain the desired compound.

EM (ESI MH+) 585 MS (ESI MH +) 585

25 CHNO : C27H22C12N407 25 CHNO: C27H22C12N407

imagen32image32

Ejemplos 58 a 65 Examples 58 to 65

Los compuestos que se muestran en la Tabla 8 se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 57 salvo que la amina respectiva correspondiente se utilizó en el Proceso 2 del Ejemplo 57. Mientras tanto, R en la Tabla 8 es un sustituyente en la siguiente fórmula general (29). The compounds shown in Table 8 were synthesized by the same procedure as in Example 57 except that the corresponding respective amine was used in Process 2 of Example 57. Meanwhile, R in Table 8 is a substituent in the following general formula (29).

imagen16image16

Tabla 8 Table 8

Ejemplo Example

R EM Experimental (MH+) R Experimental MS (MH +)

5757

isopropilo 585  isopropyl 585

5858

sec-butilo 599  sec-butyl 599

5959

ciclobutilo 597  cyclobutyl 597

6060

ciclopentilo 611  cyclopentyl 611

6161

isobutilo 599  isobutyl 599

6262

ciclohexilmetilo 639  cyclohexylmethyl 639

6363

metilo 557  methyl 557

6464

ciclopropilo 583  cyclopropyl 583

6565

bencilo 633  benzyl 633

Ejemplo 66. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (30) que tiene un sustituyente del Ejemplo 66 de la Tabla 9 Example 66. Synthesis of the compound of the following general formula (30) having a substituent of Example 66 of Table 9

10 Proceso 1. Sustitución del grupo fluoro por amina 10 Process 1. Replacement of the fluoro group by amine

Se añadieron solución en THF de metilamina 2,0M (3 ml) y NMP (2 ml) a la resina que se obtuvo en el Proceso 1 del Ejemplo 57 (150 mg) y se agitó durante 14 horas. Después de eso, la resina se lavó con DMF y diclorometano tres veces, y se secó a presión reducida. Solution in THM of 2.0M methylamine (3 ml) and NMP (2 ml) was added to the resin obtained in Process 1 of Example 57 (150 mg) and stirred for 14 hours. After that, the resin was washed with DMF and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure.

Proceso 2. Construcción de quinazolin-2-tioxo-4-ona Process 2. Construction of quinazolin-2-thioxo-4-one

15 Se añadieron tiocarbonildiimidazol (200mg) y trans-decahidronaftaleno (2 ml) a la resina que se obtuvo en el Proceso 1 y se agitó a 95ºC durante 15 horas. Después de lavarla con DMF, metanol y diclorometano tres veces y secarla a presión reducida, la resina se trató de acuerdo con el Proceso 7 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto deseado. 15 Thiocarbonyldiimidazole (200mg) and trans-decahydronaphthalene (2ml) were added to the resin obtained in Process 1 and stirred at 95 ° C for 15 hours. After washing it with DMF, methanol and dichloromethane three times and drying it under reduced pressure, the resin was treated according to Process 7 of Example 1 to obtain the desired compound.

MS(ESI MH+) 573 MS (ESI MH +) 573

20 CHNO: C25H18C12N406S 20 CHNO: C25H18C12N406S

Ejemplos 67 a 69 Examples 67 to 69

Los compuestos que se muestran en la Tabla 9 se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 66 salvo que la amina respectiva correspondiente se utilizó en el Proceso 1 del Ejemplo 66. Mientras tanto, R en la Tabla 9 es un sustituyente en la siguiente fórmula general (30). The compounds shown in Table 9 were synthesized by the same procedure as in Example 66 except that the corresponding respective amine was used in Process 1 of Example 66. Meanwhile, R in Table 9 is a substituent in the following general formula (30).

imagen33image33

imagen3image3

Tabla 9 Table 9

Ejemplo Example

R EM Experimental (MH+) R Experimental MS (MH +)

6666

metilo 573  methyl 573

6767

etilo 587  ethyl 587

6868

ciclopropilo 599  cyclopropyl 599

6969

bencilo 649  benzyl 649

Ejemplo 70. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (31) que tiene sustituyentes del Ejemplo 5 70 de la Tabla 10 Proceso 1. Acilación Example 70. Synthesis of the compound of the following general formula (31) having substituents of Example 5 70 of Table 10 Process 1. Acylation

Se añadieron ácido 2-amino-3,6-diclorobenzoico (845mg, 4,10 mmoles), HOAt (558g, 4,10 mmoles), DIC (317 ul, 2,05 mmoles) y NMP (11,5 ml) a la resina que se obtuvo en el Proceso 4 del Ejemplo 1 (500 mg) y se agitó durante 24 horas. Después de eso, la resina se lavó con DMF, metanol y diclorometano tres veces, y se secó a presión 2-Amino-3,6-dichlorobenzoic acid (845mg, 4.10 mmol), HOAt (558g, 4.10 mmol), DIC (317 ul, 2.05 mmol) and NMP (11.5 ml) were added to The resin obtained in Process 4 of Example 1 (500 mg) and stirred for 24 hours. After that, the resin was washed with DMF, methanol and dichloromethane three times, and dried under pressure.

10 reducida. Proceso 2. Construcción del anillo de quinazolin-2,4-diona Se añadieron carbonildiimidazol (200mg) y trans-decahidronaftaleno (2 ml) a la resina que se obtuvo en el 10 reduced. Process 2. Construction of the quinazolin-2,4-dione ring Carbonyl diimidazole (200 mg) and trans-decahydronaphthalene (2 ml) were added to the resin obtained in the

Proceso 1 (200 mg) y se agitó a 95ºC durante 15 horas. Después de eso, la resina se lavó con DMF, metanol y diclorometano tres veces, y se secó a presión reducida. 15 Proceso 3. Alquilación La resina que se obtuvo en el Proceso 2 se alquiló de acuerdo con el Proceso 6 del Ejemplo 1. Proceso 4. Escisión de la resina El compuesto deseado se obtuvo al ser tratado de acuerdo con el Proceso 7 del Ejemplo 1. EM (ESI MH+) : 580 20 C25H17C14N305 Ejemplos 71 a 80 Process 1 (200 mg) and stirred at 95 ° C for 15 hours. After that, the resin was washed with DMF, methanol and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure. 15 Process 3. Alkylation The resin obtained in Process 2 was rented according to Process 6 of Example 1. Process 4. Excision of the resin The desired compound was obtained by being treated in accordance with Process 7 of Example 1 MS (ESI MH +): 580 20 C25H17C14N305 Examples 71 to 80

Los compuestos de los ejemplos 71 a 75 se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 70 salvo que los derivados de ácido benzoico respectivos correspondientes se utilizaron en el Proceso 1 del Ejemplo 70. El mismo procedimiento que el del Ejemplo 70 se repitió en los ejemplos 76 a 80 salvo que la alquilación en el Proceso The compounds of Examples 71 to 75 were synthesized by the same procedure as in Example 70 except that the corresponding respective benzoic acid derivatives were used in Process 1 of Example 70. The same procedure as in Example 70 was repeated in the examples 76 to 80 except that alkylation in the Process

25 3 del Ejemplo 70 no se llevó a cabo. Mientras tanto, R en la Tabla 10 es sustituyente en la siguiente fórmula general (31). 25 3 of Example 70 was not carried out. Meanwhile, R in Table 10 is a substituent in the following general formula (31).

imagen34image34

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Tabla 10 Table 10

Ejemplo Example

R1 R2 R3 R4 R5 X1 X2 EM Experimental (MH+) R1 R2  R3 R4  R5 X1 X2 Experimental MS (MH +)

70 70

metilo cloro H H cloro C C 580 methyl chlorine H H chlorine C C 580

71 71

metilo cloro H cloro H C C 580 methyl chlorine  H chlorine  H C C 580

72 72

metilo H fluoro H H C C 530 methyl H fluoro H H C C 530

73 73

metilo H H Br H C C 591 methyl H H Br H C C 591

74 74

metilo - H H H N C 513 methyl - H H H N C 513

75 75

metilo - H H - N N 514 methyl - H H - N N 514

76 76

H cloro H H cloro C C 566 H chlorine H H chlorine C C 566

77 77

H cloro H cloro H C C 566 H chlorine  H chlorine  H C C 566

78 78

H H fluoro H H C C 516 H H fluoro H H C C 516

79 79

H - H H H N C 499 H - H H H N C 499

80 80

H - H H - N N 500 H - H H - N N 500

Ejemplo 81. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (32) la cual tiene sustituyentes del Ejemplo 5 81 de la Tabla 11 Proceso 1. Acilación La resina que se obtuvo en el Proceso 4 del Ejemplo 1 se aciló de acuerdo con el Proceso 1 del Ejemplo 70. Proceso 2. Construcción del anillo de triazeno Se añadieron nitrito de sodio (150 mg) y ácido acético (4,5 ml) a la resina que se obtuvo en el Proceso 1 (90 10 mg) y se agitó durante 24 horas. Después de lavarla con DMF, metanol y diclorometano tres veces y secarla a presión reducida, el compuesto deseado se obtuvo al ser tratado de acuerdo con el Proceso 7 del Ejemplo 1. EM (ESI MH+) : 551 CHNO : C23H14C14N404 Ejemplos 82 y 83 Example 81. Synthesis of the compound of the following general formula (32) which has substituents of Example 5 81 of Table 11 Process 1. Acylation The resin obtained in Process 4 of Example 1 was acylated according to Process 1 of Example 70. Process 2. Construction of the triazene ring Sodium nitrite (150 mg) and acetic acid (4.5 ml) were added to the resin obtained in Process 1 (90 10 mg) and stirred for 24 hours. After washing it with DMF, methanol and dichloromethane three times and drying it under reduced pressure, the desired compound was obtained by being treated according to Process 7 of Example 1. MS (ESI MH +): 551 CHNO: C23H14C14N404 Examples 82 and 83

15 Los compuestos de los ejemplos 82 y 83 que se muestran en la Tabla 11, se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 81 salvo que se utilizó el ácido 2-aminobenzoico respectivo correspondiente en el Proceso 1 del Ejemplo 81. Mientras tanto, R1, R2, R3 y R4 en la Tabla 11 son sustituyentes en las siguientes fórmulas generales (32). The compounds of Examples 82 and 83 shown in Table 11, were synthesized by the same procedure as in Example 81 except that the corresponding respective 2-aminobenzoic acid was used in Process 1 of Example 81. Meanwhile, R1, R2, R3 and R4 in Table 11 are substituents in the following general formulas (32).

imagen35image35

Ejemplo 84. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (32) la cual tiene sustituyentes del Ejemplo 84 de la Tabla 11. Proceso 1. Acilación, reducción del grupo nitro La acilación se realizó utilizando la resina que se obtuvo en el Proceso 4 del Ejemplo 1 (1 g), ácido 5-metoxi-25 nitrobenzoico (1,62g, 8,21 mmoles), DIC (635 ul, 4,11 mmoles), HOAt (1,12 g, 8,21 mmoles) y NMP (23 ml). A continuación, el grupo nitro se redujo de acuerdo con el Proceso 2 del Ejemplo 31. Proceso 2. Construcción del anillo de triazeno, escisión de la resina. La resina que se obtuvo en el Proceso 1 se trató de acuerdo con el Proceso 2 del Ejemplo 81 y, a continuación se trató de acuerdo con el Proceso 7 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto deseado. 10 EM (ESI MH+) : 513 CHNO : C24H18C12N405 Ejemplos 85 a 89 Example 84. Synthesis of the compound of the following general formula (32) which has substituents of Example 84 of Table 11. Process 1. Acylation, reduction of the nitro group Acylation was performed using the resin obtained in Process 4 of the Example 1 (1 g), 5-methoxy-25 nitrobenzoic acid (1.62g, 8.21 mmol), DIC (635 ul, 4.11 mmol), HOAt (1.12 g, 8.21 mmol) and NMP (23 ml). Next, the nitro group was reduced according to Process 2 of Example 31. Process 2. Construction of the triazeno ring, resin cleavage. The resin obtained in Process 1 was treated in accordance with Process 2 of Example 81 and then treated in accordance with Process 7 of Example 1 to obtain the desired compound. 10 MS (ESI MH +): 513 CHNO: C24H18C12N405 Examples 85 to 89

Los compuestos de los ejemplos 85 a 89 que se muestran en la Tabla 11, se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 84 salvo que se utilizó el ácido 2-nitrobenzoico respectivo correspondiente en el 15 Proceso 1 del Ejemplo 84. Mientras tanto, R1, R2, R3 y R4 en la Tabla 11 son sustituyentes en las siguientes fórmulas The compounds of Examples 85 to 89 shown in Table 11, were synthesized by the same procedure as in Example 84 except that the corresponding respective 2-nitrobenzoic acid was used in Process 1 of Example 84. Meanwhile, R1, R2, R3 and R4 in Table 11 are substituents in the following formulas

generales (32). Ejemplo 90. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (32) la cual tiene sustituyentes del Ejemplo 90 de la Tabla 11 Proceso 1. Construcción del anillo de triazeno, escisión de la resina. 20 La resina que se obtuvo en el Proceso 2 del Ejemplo 31 se trató de acuerdo con el Proceso 2 del Ejemplo 81 y, a continuación se trató de acuerdo con el Proceso 7 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto deseado. EM (ESI MH+) 483 CHNO : C23H16C12N404 general (32). Example 90. Synthesis of the compound of the following general formula (32) which has substituents of Example 90 of Table 11 Process 1. Construction of the triazene ring, resin cleavage. The resin obtained in Process 2 of Example 31 was treated in accordance with Process 2 of Example 81 and then treated in accordance with Process 7 of Example 1 to obtain the desired compound. MS (ESI MH +) 483 CHNO: C23H16C12N404

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Tabla 11 Table 11

EjemploExample

R1 R2 R3 R4 EM Experimental (MH+)  R1 R2 R3 R4 Experimental MS (MH +)

8181

cloro H- H- cloro 551  chlorine H- H- chlorine 551

8282

cloro H- cloro H- 551  chlorine H- chlorine H- 551

8383

H- flúor H- H- 501  H- fluorine H- H- 501

8484

H- H- metoxi H- 513  H- H- methoxy H- 513

8585

H- H- flúor H- 501  H- H- fluorine H- 501

86 86

metilo H- H- H- 497 methyl H- H- H- 497

8787

H- H- cloro H- 517  H- H- chlorine H- 517

8888

cloro H- H- H- 517  chlorine H- H- H- 517

8989

H- H- H- metilo 497  H- H- H- methyl 497

9090

H- H- H- H- 483  H- H- H- H- 483

Ejemplo 91. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (33) la cual tiene sustituyentes del Ejemplo 91 de la Tabla 12 5 Proceso 1. Acilación, reducción del grupo nitro La acilación y la reducción de un grupo nitro se llevaron a cabo de acuerdo con el Proceso 1 del Ejemplo 84 utilizando la resina que se obtuvo en el Proceso 4 del Ejemplo 1. Proceso 2. Ciclización por orto éster y escisión de la resina Se añadieron tetraetoximetano (800 ul), ácido acético (200 ul) y NMP (2 ml) a la resina que se obtuvo en el Example 91. Synthesis of the compound of the following general formula (33) which has substituents of Example 91 of Table 12 5 Process 1. Acylation, reduction of the nitro group Acylation and reduction of a nitro group were carried out according with Process 1 of Example 84 using the resin obtained in Process 4 of Example 1. Process 2. Cyclisation by ortho ester and resin cleavage Tetraethoxymethane (800 ul), acetic acid (200 ul) and NMP ( 2 ml) to the resin obtained in the

10 Proceso 1 (150 mg) y se agitó a 55ºC durante 15 horas. Después de lavarla con DMF, metanol y diclorometano tres veces y secarla a presión reducida, la resina se trató de acuerdo con el Proceso 7 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto deseado. Process 1 (150 mg) and stirred at 55 ° C for 15 hours. After washing it with DMF, methanol and dichloromethane three times and drying it under reduced pressure, the resin was treated according to Process 7 of Example 1 to obtain the desired compound.

EM (ESI MH+) 556 CHNO : C27H23C12N306 15 Ejemplos 92 a 94 Los compuestos de los Ejemplos 92 a 94 que se muestran en la Tabla 12, se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 91 salvo que se utilizó el ácido 2-nitrobenzoico respectivo correspondiente en el Proceso 1 del Ejemplo 91. Mientras tanto, R1, R2, R3 y R4 en la Tabla 12 son sustituyentes en las siguientes fórmulas generales (33). 20 Ejemplo 95. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (33) la cual tiene sustituyentes del Ejemplo MS (ESI MH +) 556 CHNO: C27H23C12N306 15 Examples 92 to 94 The compounds of Examples 92 to 94 shown in Table 12, were synthesized by the same procedure as in Example 91 except that 2-nitrobenzoic acid was used correspondingly in Process 1 of Example 91. Meanwhile, R1, R2, R3 and R4 in Table 12 are substituents in the following general formulas (33). Example 95. Synthesis of the compound of the following general formula (33) which has substituents of Example

95 de la Tabla 12 Proceso 1. Acilación Se añadieron ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (636 mg, 4,10 mmoles), HOAt (558g, 4,10 mmoles), DIC (317 ul, 95 of Table 12 Process 1. Acylation 2-amino-4-fluorobenzoic acid (636 mg, 4.10 mmol), HOAt (558g, 4.10 mmol), DIC (317 ul,

2,05 mmoles) y NMP (11,5 ml) a la resina que se obtuvo en el Proceso 4 del Ejemplo 1 (500 mg) y se agitó durante 24 25 horas. Después de eso, la resina se lavó con DMF, metanol y diclorometano tres veces, y se secó a presión reducida. Proceso 2: Ciclización con orto éster y escisión de la resina 2.05 mmol) and NMP (11.5 ml) to the resin obtained in Process 4 of Example 1 (500 mg) and stirred for 24 hours. After that, the resin was washed with DMF, methanol and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure. Process 2: Cyclisation with ortho ester and resin cleavage

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La resina que se obtuvo en el Proceso 1 se ciclizó de acuerdo con el Proceso 2 del Ejemplo 91 y a The resin obtained in Process 1 was cyclized according to Process 2 of Example 91 and a

continuación el compuesto deseado se obtuvo al ser tratado de acuerdo con el Proceso 7 del Ejemplo 1. EM (ESI MH+) : 544 CHNO : ,C261120C12FN305 The desired compound was then obtained by being treated according to Process 7 of Example 1. MS (ESI MH +): 544 CHNO:, C261120C12FN305

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Tabla 12 Table 12

EjemploExample

R1 R2 R3 R4 EM Experimental (MH+)  R1 R2 R3 R4 Experimental MS (MH +)

9191

H- H- metoxi H- 556  H- H- methoxy H- 556

9292

H- H- fluoro H- 544  H- H- fluoro H- 544

9393

H- H- cloro H- 560  H- H- chlorine H- 560

9494

H- H- H- metilo 540  H- H- H- methyl 540

9595

H- fluoro H- H- 544  H- fluoro H- H- 544

Ejemplo 96. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (34) que tiene un sustituyente del Ejemplo 96 de la Tabla 13 10 Proceso 1. Acilación, reducción del grupo nitro Example 96. Synthesis of the compound of the following general formula (34) having a substituent of Example 96 of Table 13 10 Process 1. Acylation, reduction of the nitro group

La acilación se realizó haciendo reaccionar la resina que se obtuvo en el Proceso 4 del Ejemplo 1 (1 g) con el ácido 6-metoxi-2-nitrobenzoico (1,49g, 8,21 mmoles), DIC (635 ul, 4,11 mmoles), HOAt (1,12 g, 8,21 mmoles) y NMP (23 ml) durante 18 horas. A continuación, el grupo nitro se redujo de acuerdo con el Proceso 2 del Ejemplo 31. Acylation was carried out by reacting the resin obtained in Process 4 of Example 1 (1 g) with 6-methoxy-2-nitrobenzoic acid (1.49g, 8.21 mmol), DIC (635 ul, 4, 11 mmol), HOAt (1.12 g, 8.21 mmol) and NMP (23 ml) for 18 hours. Next, the nitro group was reduced according to Process 2 of Example 31.

Proceso 2. Ciclización 15 Se añadieron carbonildiimidazol (400 ul) y NMP (2 ml) a la resina que se obtuvo en el Proceso 1 (200 mg) y se agitó a 95ºC durante 15 horas. Después de eso, la resina se lavó con DMF, metanol y diclorometano tres veces, y se Process 2. Cyclization 15 Carbonyldiimidazole (400 ul) and NMP (2 ml) were added to the resin obtained in Process 1 (200 mg) and stirred at 95 ° C for 15 hours. After that, the resin was washed with DMF, methanol and dichloromethane three times, and was

secó a presión reducida. Proceso 3. Alquilación Se añadieron yoduro de etilo (200 ul) y tetrametil guanidina (200 ul) a la resina que se obtuvo en el Proceso 2 dried under reduced pressure. Process 3. Alkylation Ethyl iodide (200 ul) and tetramethyl guanidine (200 ul) were added to the resin obtained in Process 2

20 (200 mg) y se agitó durante 24 horas. Después de lavarla con agua, DMF, metanol y diclorometano tres veces y secarla a presión reducida, la resina se trató de acuerdo con el Proceso 7 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto deseado. EM (ESI MH+) : 540 CHNO C27H23C12N305 Ejemplo 97 20 (200 mg) and stirred for 24 hours. After washing it with water, DMF, methanol and dichloromethane three times and drying it under reduced pressure, the resin was treated according to Process 7 of Example 1 to obtain the desired compound. MS (ESI MH +): 540 CHNO C27H23C12N305 Example 97

25 Los compuestos del Ejemplo 97 que se muestran en la Tabla 13 se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 96 salvo que se utilizó el haluro respectivo correspondiente en el Proceso 3 del Ejemplo 96. Mientras tanto, R en la Tabla 13 es un sustituyente en la siguiente fórmula general (34). The compounds of Example 97 shown in Table 13 were synthesized by the same procedure as in Example 96 except that the corresponding respective halide was used in Process 3 of Example 96. Meanwhile, R in Table 13 is a substituent in the following general formula (34).

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Tabla 13 Table 13

Ejemplo Example

R EM Experimental (MH+) R Experimental MS (MH +)

9696

etilo 540  ethyl 540

9797

bencilo 602  benzyl 602

Ejemplo 98. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (35) que tiene sustituyentes del Ejemplo 5 98 de la Tabla 14 Example 98. Synthesis of the compound of the following general formula (35) having substituents of Example 5 98 of Table 14

Proceso 1: Sulfonamidación, reducción del grupo nitro Process 1: Sulfonamidation, reduction of nitro group

Se añadieron cloruro de 2-nitrobencenosulfonilp (450 mg), 2,6-lutidina (450 ul) y diclorometano (10 ml) a la resina que se obtuvo en el Proceso 4 del Ejemplo 1 (400mg) y se agitó durante 14 horas. Después de lavarla con DMF, metanol y diclorometano tres veces y secarla a presión reducida, el grupo nitro se obtuvo se redujo de acuerdo con el 2-Nitrobenzenesulfonylp chloride (450 mg), 2,6-lutidine (450 ul) and dichloromethane (10 ml) were added to the resin obtained in Process 4 of Example 1 (400mg) and stirred for 14 hours. After washing it with DMF, methanol and dichloromethane three times and drying it under reduced pressure, the nitro group obtained was reduced according to the

10 Proceso 2 del Ejemplo 31. 10 Process 2 of Example 31.

Proceso 2. Ciclización Process 2. Cycling

Se añadieron carbonildiimidazol (400 ul) y NMP (2 ml) a la resina que se obtuvo en el Proceso 1 (200 mg) y se agitó a 95ºC durante 15 horas. Después de eso, la resina se lavó con DMF, metanol y diclorometano tres veces, y se secó a presión reducida. Carbonyl diimidazole (400 ul) and NMP (2 ml) were added to the resin obtained in Process 1 (200 mg) and stirred at 95 ° C for 15 hours. After that, the resin was washed with DMF, methanol and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure.

15 Proceso 3. Alquilación, escisión de la resina 15 Process 3. Alkylation, resin cleavage

Se añadieron yoduro de metilo (400 ul), diisopropiletilamina (400 ul) y NMP (2 ml) a la resina que se obtuvo en el Proceso 2 (200 mg) y se agitó durante 17 horas. Después de lavarla con agua, DMF, metanol y diclorometano tres veces y secarla a presión reducida, la resina se trató de acuerdo con el Proceso 7 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto deseado. Methyl iodide (400 ul), diisopropylethylamine (400 ul) and NMP (2 ml) were added to the resin obtained in Process 2 (200 mg) and stirred for 17 hours. After washing it with water, DMF, methanol and dichloromethane three times and drying it under reduced pressure, the resin was treated according to Process 7 of Example 1 to obtain the desired compound.

20 EM (ESI MH+) : 548 20 MS (ESI MH +): 548

CHNO : C24/119C12N3068 CHNO: C24 / 119C12N3068

Ejemplos 99 a 103 Examples 99 to 103

Los compuestos que se muestran en la Tabla 14 se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 98 salvo que se utilizaron los cloruros de sulfonilo respectivos correspondientes en el Proceso 1 del Ejemplo The compounds shown in Table 14 were synthesized by the same procedure as in Example 98 unless the corresponding respective sulfonyl chlorides were used in Process 1 of Example

25 98. Mientras tanto, R1, R2, R3, R4 y R5 en la Tabla 14 son sustituyentes en la siguiente fórmula general (35) y el mismo procedimiento que el del Ejemplo 98 se repitió en los ejemplos 101 a 103 salvo que la alquilación en el Proceso 3 del Ejemplo 98 no se llevó a cabo. 25 98. Meanwhile, R1, R2, R3, R4 and R5 in Table 14 are substituents in the following general formula (35) and the same procedure as in Example 98 was repeated in Examples 101 to 103 except that alkylation in Process 3 of Example 98 it was not carried out.

imagen39image39

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Tabla 14 Table 14

Ejemplo Example

R1 R2 R3 R4 R5 EM Experimental (MH+) R1 R2 R3 R4 R5 Experimental MS (MH +)

98 98

H- H- H- H- metilo 548 H- H- H- H- methyl 548

99 99

H- metoxi H- H- metilo 578 H- methoxy H- H- methyl 578

100 100

H- trifluorometilo H- H- metilo 616 H- trifluoromethyl H- H- methyl 616

101 101

H- H- H- H- H- 534 H- H- H- H- H- 534

102 102

H- metoxi H- H- H- 564 H- methoxy H- H- H- 564

103 103

H- trilfuorometilo H- H- H- 602 H- trilfuoromethyl H- H- H- 602

Ejemplo 104. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (36) que tiene un sustituyente o 5 sustituyentes del Ejemplo 104 de la Tabla 15 Example 104. Synthesis of the compound of the following general formula (36) having a substituent or 5 substituents of Example 104 of Table 15

Proceso 1. Acilación, Construcción del anillo de quinazolin-2,4-diona. Process 1. Acylation, Construction of the quinazolin-2,4-dione ring.

Alquilación y reducción del grupo nitro Alkylation and reduction of the nitro group

La acilación se llevó a cabo utilizando la resina que se obtuvo en el Proceso 4 del Ejemplo 1 (500 mg), ácido 2amino-5-nitrobenzoico (746 mg, 4,10 mmoles), DIC (317, ul, 2,05 mmoles) HOAt (558 mg, 4,10 mmoles) y NMP (11,5 Acylation was carried out using the resin obtained in Process 4 of Example 1 (500 mg), 2-amino-5-nitrobenzoic acid (746 mg, 4.10 mmol), DIC (317, ul, 2.05 mmol ) HOAt (558 mg, 4.10 mmol) and NMP (11.5

10 ml). A continuación el anillo quinazolin-2,4-diona se construyó de acuerdo con el Proceso 2 del Ejemplo 96 y la alquilación se realizó de acuerdo con el Proceso 6 del Ejemplo 1. Además, el grupo nitro se redujo de la misma forma que en el Proceso 4 del Ejemplo 1. 10 ml) Then the quinazolin-2,4-dione ring was constructed in accordance with Process 2 of Example 96 and alkylation was performed in accordance with Process 6 of Example 1. In addition, the nitro group was reduced in the same manner as in Process 4 of Example 1.

Proceso 2. Acilación Process 2. Acylation

Se añadieron anhídrido acético (600 ul), piridina (600 ul) y NMP (3 ml) a la resina que se obtuvo en el Proceso 15 1 y se agitó durante 19 horas. Después de lavarla con agua, DMF, metanol y diclorometano tres veces y secarla a presión reducida, la resina se trató de acuerdo con el Proceso 7 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto deseado. Acetic anhydride (600 ul), pyridine (600 ul) and NMP (3 ml) were added to the resin obtained in Process 1 and stirred for 19 hours. After washing it with water, DMF, methanol and dichloromethane three times and drying it under reduced pressure, the resin was treated according to Process 7 of Example 1 to obtain the desired compound.

EM (ESI MH+) : 569 CHNO : C27H22C12N406 MS (ESI MH +): 569 CHNO: C27H22C12N406

Ejemplos 105 a 107 Examples 105 to 107

Los compuestos que se muestran en la Tabla 15 se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que el del The compounds shown in Table 15 were synthesized by the same procedure as that of

20 Ejemplo 104 salvo que se utilizó el cloruro de ácido correspondiente en el Proceso 2 del Ejemplo 104. Mientras tanto, R en la Tabla 15 es un sustituyente en la siguiente fórmula general (36) y el mismo procedimiento que el del Ejemplo 104 se repitió en el Ejemplo 107 salvo que la acilación en el Proceso 2 del Ejemplo 104 no se llevó a cabo. Example 104 except that the corresponding acid chloride was used in Process 2 of Example 104. Meanwhile, R in Table 15 is a substituent in the following general formula (36) and the same procedure as in Example 104 was repeated in Example 107 except that the acylation in Process 2 of Example 104 was not carried out.

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Tabla 15 Table 15

Ejemplo Example

R EM Experimental (MH+) R Experimental MS (MH +)

104104

acetilo 569  acetyl 569

105105

metoxiacetilo 599  methoxyacetyl 599

106106

pivaloílo 611  pivaloyl 611

107107

H 527  H 527

Ejemplo 108. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (37) que tiene un sustituyente del 5 Ejemplo 108 de la Tabla 16 Proceso 1. Acilación La resina que se obtuvo en el Proceso 4 del Ejemplo 1 (1 g) se aciló utilizando ácido 5-fluoro-2-nitrobenzoico (1,63g, 8,81 mmoles), DIC (675 ul, 4,36 mmoles), HOAt (1,2 g, 8,81 mmoles) y NMP (25 ml). Proceso 2. Sustitución del grupo fluoro con amina. 10 Reducción del grupo nitro Example 108. Synthesis of the compound of the following general formula (37) having a substituent of Example 10 of Table 16 Process 1. Acylation The resin obtained in Process 4 of Example 1 (1 g) was acylated using acid 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (1.63g, 8.81 mmol), DIC (675 ul, 4.36 mmol), HOAt (1.2 g, 8.81 mmol) and NMP (25 ml). Process 2. Substitution of the fluoro group with amine. 10 Reduction of the nitro group

Solución en THF de 2,0M de dimetilamina (3 ml) y NMP (2 ml) se añadieron a la resina que se obtuvo en el Proceso 1 (200mg) y se agitó durante 14 horas. Después de lavarla con agua, DMF y diclorometano tres veces y secarla a presión reducida, el grupo nitro se obtuvo se redujo de acuerdo con el Proceso 2 del Ejemplo 31. THM solution of 2.0M dimethylamine (3 ml) and NMP (2 ml) were added to the resin obtained in Process 1 (200mg) and stirred for 14 hours. After washing it with water, DMF and dichloromethane three times and drying it under reduced pressure, the nitro group obtained was reduced according to Process 2 of Example 31.

Proceso 3. Construcción del anillo de quinazolin-2,4-diona 15 La resina que se obtuvo en el Proceso 2 se trató de acuerdo con el Proceso 2 del Ejemplo 96 para construir el Process 3. Construction of the quinazolin-2,4-dione ring 15 The resin obtained in Process 2 was treated in accordance with Process 2 of Example 96 to construct the

anillo quinazolin-2,4-diona. Proceso 4. Alquilación Se añadieron trifenilfosfina (520mg), metanol (80 ul), solución en tolueno de ácido diisopropilazodicarboxílico quinazolin-2,4-dione ring. Process 4. Alkylation Triphenylphosphine (520mg), methanol (80 ul), toluene solution of diisopropylazodicarboxylic acid were added

40% (1 ml) y diclorometano (2 ml) a la resina que se obtuvo en el Proceso 3 y se agitó durante 7 horas. Después de 20 lavarla con agua, DMF, metanol y diclorometano tres veces y secarla a presión reducida, la resina se trató de acuerdo con el Proceso 7 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto deseado. EM (ESI MH+) : 555 CHNO : C27H24C12N405 Ejemplos 109 a 111 40% (1 ml) and dichloromethane (2 ml) to the resin obtained in Process 3 and stirred for 7 hours. After washing it with water, DMF, methanol and dichloromethane three times and drying it under reduced pressure, the resin was treated according to Process 7 of Example 1 to obtain the desired compound. MS (ESI MH +): 555 CHNO: C27H24C12N405 Examples 109 to 111

25 Los compuestos de los ejemplos 109 a 111 que se muestran en la Tabla 16 se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 108 salvo que se utilizó la amina correspondiente en el Proceso 2 del Ejemplo 108. Mientras tanto, R en la Tabla 16 es un sustituyente en la siguiente fórmula general (37). The compounds of Examples 109 to 111 shown in Table 16 were synthesized by the same procedure as in Example 108 except that the corresponding amine was used in Process 2 of Example 108. Meanwhile, R in Table 16 It is a substituent in the following general formula (37).

Ejemplo 112. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (37) que tiene un sustituyente del Ejemplo 112 de la Tabla 16 30 Proceso 1. Sustitución del grupo fluoro por amina Reducción del grupo nitro Example 112. Synthesis of the compound of the following general formula (37) having a substituent of Example 112 of Table 16 30 Process 1. Substitution of the fluoro group by amine Reduction of the nitro group

imagen41image41

Se añadieron solución en THF de dimetilamina 2,0M (3 ml) y NMP (2 ml) a la resina (200 mg) que se obtuvo en el Proceso 1 del Ejemplo 108 y se agitó durante 14 horas. Después de lavarla con agua, DMF y diclorometano tres veces y secarla a presión reducida, el grupo nitro se obtuvo se redujo de acuerdo con el Proceso 2 del Ejemplo 31. THM solution of 2.0M dimethylamine (3 ml) and NMP (2 ml) was added to the resin (200 mg) obtained in Process 1 of Example 108 and stirred for 14 hours. After washing it with water, DMF and dichloromethane three times and drying it under reduced pressure, the nitro group obtained was reduced according to Process 2 of Example 31.

Proceso 3. Construcción del anillo de quinazolin-2,4-diona Process 3. Construction of the quinazolin-2,4-dione ring

5 La resina que se obtuvo en el Proceso 2 se trató de acuerdo con el Proceso 2 del Ejemplo 96 para construir el anillo quinazolin-2,4-diona. 5 The resin obtained in Process 2 was treated according to Process 2 of Example 96 to construct the quinazolin-2,4-dione ring.

Proceso 4. Alquilación Process 4. Alkylation

Se añadieron yoduro de metilo (400 ul), diisopropiletilamina (400 ul) y NMP (2 ml) a la resina que se obtuvo en el Proceso 3 (200 mg) y se agitó durante 17 horas. Después de lavarla con agua, DMF, metanol y diclorometano tres 10 veces y secarla a presión reducida, la resina se trató de acuerdo con el Proceso 7 del Ejemplo 1 para obtener el Methyl iodide (400 ul), diisopropylethylamine (400 ul) and NMP (2 ml) were added to the resin obtained in Process 3 (200 mg) and stirred for 17 hours. After washing it with water, DMF, methanol and dichloromethane three 10 times and drying it under reduced pressure, the resin was treated according to Process 7 of Example 1 to obtain the

compuesto deseado. desired compound.

EM (ESI MH+) : 569 CHNO : C281127C12N405 MS (ESI MH +): 569 CHNO: C281127C12N405

Ejemplo 113 Example 113

El compuesto del Ejemplo 113 que se muestra en la Tabla 16 se sintetizó mediante el mismo procedimiento 15 que el del Ejemplo 112 salvo que se utilizó el haluro respectivo correspondiente en el Proceso 1 del Ejemplo 112. Mientras tanto, R en la Tabla 16 es un sustituyente en la siguiente fórmula general (37). The compound of Example 113 shown in Table 16 was synthesized by the same procedure as that of Example 112 except that the corresponding respective halide was used in Process 1 of Example 112. Meanwhile, R in Table 16 is a substituent in the following general formula (37).

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Tabla 16 Table 16

Ejemplo Example

R EM Experimental (MH+) R Experimental MS (MH +)

108108

dimetilamino 555  dimethylamino 555

109109

etilmetilamino 569  ethylmethylamino 569

110110

pirrolidilo 581  pyrrolidyl 581

111111

dietilamino 583  diethylamino 583

112112

Fórmula X1 569  Formula X1 569

113113

Fórmula X2 695  Formula X2 695

20 Las fórmulas X1 y X2 se describen a continuación. 20 Formulas X1 and X2 are described below.

Datos de RMN del compuesto del Ejemplo 108: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6)  2,94 (3H, m), 3,02 (1H, dd, J=10,2, 14,1 Hz), 3,22 (1H, m, J=4,4, 14,1 Hz), 3,49 (3H, s), 4,82 (1H, m), 7,17 (2H, d), 7,24 (1H, d), 7,30 (1H, m), 7,367,45 (5H, m), 9,15 (1H, d). NMR data of the compound of Example 108: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)  2.94 (3H, m), 3.02 (1H, dd, J = 10.2, 14.1 Hz), 3.22 (1H, m, J = 4.4, 14.1 Hz), 3.49 (3H, s), 4.82 (1H, m), 7.17 (2H, d), 7.24 (1H, d), 7.30 (1H, m), 7.367.45 (5H, m), 9.15 (1H, d).

13C-RMN (100 Mhz, DMSO-d6)  30,90, 36,64, 40,77, 53,68, 109,21, 116,00, 116,22, 121,37, 128,26, 128,93, 25 129,90, 131,23, 131,82, 132,10, 135,23, 136,56, 137,57, 146,72, 150,38, 161,88, 163,91, 172,72. 13C-NMR (100 Mhz, DMSO-d6)  30.90, 36.64, 40.77, 53.68, 109.21, 116.00, 116.22, 121.37, 128.26, 128, 93, 25 129.90, 131.23, 131.82, 132.10, 135.23, 136.56, 137.57, 146.72, 150.38, 161.88, 163.91, 172.72 .

Fórmula X1 Formula X1

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Fórmula X2 Formula X2

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Ejemplo 114. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (38) que tiene sustituyentes del Ejemplo 114 de la Tabla 17 Proceso 1. Alquilación Example 114. Synthesis of the compound of the following general formula (38) having substituents of Example 114 of Table 17 Process 1. Alkylation

Se añadieron alcohol 2,6-diclorobencílicol (531 mg), trifenilfosfina (786 mg), diclorometano (3ml) y solución en tolueno de ácido diisopropilazodicarboxílico 40% (1,5 ml) a la resina que se obtuvo en el Proceso 5 del Ejemplo 1 (150 mg) y se agitó durante 14 horas. Después de lavarla con agua, DMF, metanol y diclorometano tres veces y secarla a presión reducida, la resina se trató de acuerdo con el Proceso 7 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto deseado. 2,6-Dichlorobenzylicol alcohol (531 mg), triphenylphosphine (786 mg), dichloromethane (3ml) and toluene solution of 40% diisopropylazodicarboxylic acid (1.5 ml) were added to the resin obtained in Process 5 of Example 1 (150 mg) and stirred for 14 hours. After washing it with water, DMF, methanol and dichloromethane three times and drying it under reduced pressure, the resin was treated according to Process 7 of Example 1 to obtain the desired compound.

EM (ESI MH+) : 656 MS (ESI MH +): 656

CHNO : C31H21C14N305 CHNO: C31H21C14N305

Ejemplos 115 a 123 Examples 115 to 123

Los compuestos de los ejemplos 115 a 123 que se muestran en la Tabla 17, se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 114 salvo que se utilizó el alcohol respectivo correspondiente en el Proceso 1 del Ejemplo 114. Mientras tanto, R1, R2, R3, R4, R5 y n en la Tabla 17 son sustituyentes en las siguientes fórmulas generales (38). The compounds of Examples 115 to 123 shown in Table 17 were synthesized by the same procedure as in Example 114 except that the corresponding respective alcohol was used in Process 1 of Example 114. Meanwhile, R1, R2, R3, R4, R5 and n in Table 17 are substituents in the following general formulas (38).

Ejemplo 124. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (38) la cual tiene sustituyentes del Ejemplo 124 de la Tabla 17 Example 124. Synthesis of the compound of the following general formula (38) which has substituents of Example 124 of Table 17

Proceso 1. Acilación Process 1. Acylation

La resina que se obtuvo en el Proceso 4 del Ejemplo 1 (150 mg) se aciló utilizando ácido N-fenilantranílico (437 mg, 2,05 mmoles), HOAt (279 mg, 2,05 mmoles), DIC (106 ul, 1,03 mmoles) y NMP (6 ml). The resin obtained in Process 4 of Example 1 (150 mg) was acylated using N-phenylantranilic acid (437 mg, 2.05 mmol), HOAt (279 mg, 2.05 mmol), DIC (106 ul, 1 , 03 mmol) and NMP (6 ml).

Proceso 2. Construcción del anillo de quinazolin-2,4-diona Process 2. Construction of the quinazolin-2,4-dione ring

La resina que se obtuvo en el Proceso 1 se trató de acuerdo con el Proceso 2 del Ejemplo 96. Después de construir el anillo quinazolin-2,4-diona, la resina se trató de acuerdo con el Proceso 7 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto deseado. The resin obtained in Process 1 was treated in accordance with Process 2 of Example 96. After constructing the quinazolin-2,4-dione ring, the resin was treated in accordance with Process 7 of Example 1 to obtain the desired compound.

EM (ESI MH+) : 574 MS (ESI MH +): 574

CHNO : C30H21C12N305 Tabla 17 CHNO: C30H21C12N305 Table 17

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Ejemplo Example

R1 R2 R3 R4 R5 n= EM Experimental (MH+) R1 R2 R3 R4 R5 n = Experimental MS (MH +)

114114

cloro H H H cloro 1 656  chlorine H H H chlorine one 656

115 115

H cloro cloro H H 1 656 H chlorine chlorine  H H one 656

116 116

cloro H cloro H H 1 656 chlorine H chlorine  H H one 656

117 117

H H cloro H H 1 622 H H chlorine  H H one 622

118 118

H H metilo H H 1 602 H H methyl H H one 602

119 119

cloro H H H H 1 622 chlorine H H H H one 622

120 120

metilo H H H H 1 602 methyl H H H H one 602

121121

cloro H H H fluoro 1 640  chlorine H H H fluoro one 640

122 122

H H H H H 1 588 H H H H H one 588

123 123

H H H H H 2 602 H H H H H 2 602

124 124

H H H H H 0 574 H H H H H 0 574

Ejemplo 125. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (39) que tiene un sustituyente del Ejemplo 125 de la Tabla 18 Example 125. Synthesis of the compound of the following general formula (39) having a substituent of Example 125 of Table 18

5 Proceso 1. Síntesis de iminofosfina 5 Process 1. Synthesis of iminophosphine

Se añadieron trifenilfosfina (7,86g), solución en tolueno de ácido diisopropilazodicarboxílico 40% (30 ml) y tolueno (30 ml) a la resina que se obtuvo en el Proceso 4 del Ejemplo 1 (1 g) y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la resina se lavó con diclorometano diez veces, y se secó a presión reducida. Triphenylphosphine (7.86g), toluene solution of 40% diisopropylazodicarboxylic acid (30 ml) and toluene (30 ml) were added to the resin obtained in Process 4 of Example 1 (1 g) and stirred for 16 hours . After that, the resin was washed with dichloromethane ten times, and dried under reduced pressure.

Proceso 2. Síntesis de carbodiimida, adición nucleofílica de amina y cierre de anillo. Process 2. Synthesis of carbodiimide, nucleophilic addition of amine and ring closure.

10 Se añadieron 2-isocianatobenzoato de metilo (200 mg) y diclorometano (1 ml) a la resina que se obtuvo en el Proceso 1 (100 mg), y se agitó durante 1 hora y se lavó con DMF y diclorometano tres veces. Se añadieron ciclobutilamina (600 ul) y NMP (3 ml) a la resina obtenida y se agitó durante 13 horas. Después de lavar con DMF, metanol y diclorometano y secarla a presión reducida, la resina se trató de acuerdo con el Proceso 7 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto deseado. 10 Methyl 2-isocyanatobenzoate (200 mg) and dichloromethane (1 ml) were added to the resin obtained in Process 1 (100 mg), and stirred for 1 hour and washed with DMF and dichloromethane three times. Cyclobutylamine (600 ul) and NMP (3 ml) were added to the obtained resin and stirred for 13 hours. After washing with DMF, methanol and dichloromethane and drying it under reduced pressure, the resin was treated according to Process 7 of Example 1 to obtain the desired compound.

15 MS (ESI MH+): 551 15 MS (ESI MH +): 551

CHNO : C28H24C12N404 CHNO: C28H24C12N404

Ejemplos 126 a 130 Examples 126 to 130

Los compuestos que se muestran en la Tabla 18 se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 125 salvo que se utilizó la amina respectiva correspondiente en el Proceso 2 del Ejemplo 125. Mientras tanto, R 20 en la Tabla 18 es un sustituyente en la siguiente fórmula general (39). The compounds shown in Table 18 were synthesized by the same procedure as in Example 125 except that the corresponding respective amine was used in Process 2 of Example 125. Meanwhile, R 20 in Table 18 is a substituent in the following general formula (39).

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Tabla 18 Table 18

Ejemplo Example

R EM Experimental (MH+) R Experimental MS (MH +)

125125

ciclobutilamino 551  cyclobutylamino 551

126126

isobutilamino 553  isobutylamino 553

127127

isopropilamino 539  isopropylamino 539

128128

dimetilamino 525  dimethylamino 525

129129

etilmetilamino 539  ethylmethylamino 539

130130

azetidino 537  azetidino 537

Ejemplo 131. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (40) que tiene un sustituyente del Ejemplo 131 de la Tabla 18 Example 131. Synthesis of the compound of the following general formula (40) having a substituent of Example 131 of Table 18

5 Proceso 1. Sustitución del grupo fluoro por amina 5 Process 1. Replacement of the fluoro group by amine

Se añadieron solución en THF de metilamina 2,0M (3 ml) y NMP (2 ml) a la resina que se obtuvo en el Proceso 1 del Ejemplo 57 (150 mg) y se agitó durante 14 horas. A continuación la resina se lavó con DMF y diclorometano tres veces, y se secó a presión reducida. Solution in THM of 2.0M methylamine (3 ml) and NMP (2 ml) was added to the resin obtained in Process 1 of Example 57 (150 mg) and stirred for 14 hours. The resin was then washed with DMF and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure.

Proceso 2. Cierre del anillo con cloruro de tionilo Process 2. Ring closure with thionyl chloride

10 Se añadieron triazol (250 mg), cloruro de tionilo (80 ul), diclorometano (1 ml) y diisopropiletilamina (400 ul) a la resina que se obtuvo en el Proceso 1 y se agitó durante 15 horas. Después de lavarla con DMF, metanol y diclorometano tres veces y secarla a presión reducida, la resina se trató de acuerdo con el Proceso 7 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto deseado. 10 Triazole (250 mg), thionyl chloride (80 ul), dichloromethane (1 ml) and diisopropylethylamine (400 ul) were added to the resin obtained in Process 1 and stirred for 15 hours. After washing it with DMF, methanol and dichloromethane three times and drying it under reduced pressure, the resin was treated according to Process 7 of Example 1 to obtain the desired compound.

EM (ESI MH+) : 576 MS (ESI MH +): 576

15 CHNO : C24H18C12N4075 15 CHNO: C24H18C12N4075

Ejemplos 132 y 133 Examples 132 and 133

Los compuestos que se muestran en la Tabla 18 se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 131 salvo que se utilizó la amina respectiva correspondiente en el Proceso 1 del Ejemplo 131. Mientras tanto, R en la Tabla 18 es un sustituyente en la siguiente fórmula general (40). The compounds shown in Table 18 were synthesized by the same procedure as in Example 131 except that the corresponding respective amine was used in Process 1 of Example 131. Meanwhile, R in Table 18 is a substituent in the following general formula (40).

imagen45image45

Ejemplo Example

R EM Experimental (MH+) R Experimental MS (MH +)

131131

metilo 577  methyl 577

132132

etilo 591  ethyl 591

133133

bencilo 653  benzyl 653

Ejemplo 136. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (73) que tiene sustituyentes del Ejemplo 136 de la Tabla 20 Example 136. Synthesis of the compound of the following general formula (73) having substituents of Example 136 of Table 20

imagen46image46

Proceso 1. Acilación, reducción del grupo O-arilo Process 1. Acylation, reduction of the O-aryl group

Se añadieron ácido salícilico (74 mg, 0,535 mmoles), PyBOP (278 mg, 0,535 mmoles), HOBt (120 mg, 0,89 mmoles), DIEA (0,186 ml, 1,068 mmoles) y DMF (3,6 ml) a la resina que se obtuvo en el Proceso 4 del Ejemplo 1 y se agitó durante 19 horas. A continuación, la resina se lavó con DMF, metanol y diclorometano ocho veces y etanolamina Salicylic acid (74 mg, 0.535 mmol), PyBOP (278 mg, 0.535 mmol), HOBt (120 mg, 0.89 mmol), DIEA (0.186 ml, 1.068 mmol) and DMF (3.6 ml) were added thereto resin obtained in Process 4 of Example 1 and stirred for 19 hours. Then, the resin was washed with DMF, methanol and dichloromethane eight times and ethanolamine.

5 30%/DMF (5 ml) se añadió a la resina obtenida y se agitó durante 4 horas. La resina se lavó nuevamente con DMF, metanol y diclorometano ocho veces. 30% / DMF (5 ml) was added to the obtained resin and stirred for 4 hours. The resin was washed again with DMF, methanol and dichloromethane eight times.

Proceso 2. Cierre del anillo con carbonildiimidazol, escisión de la resina. Process 2. Ring closure with carbonyldiimidazole, resin cleavage.

Se añadieron carbonildiimidazol (98 mg) y DCM (6 ml) a la resina que se obtuvo en el Proceso 1 (50 mg), se agitó durante 1 hora y se lavó con diclorometano cinco veces. Además, se añadió diclorometano (4 ml) a la resina Carbonyl diimidazole (98 mg) and DCM (6 ml) were added to the resin obtained in Process 1 (50 mg), stirred for 1 hour and washed with dichloromethane five times. In addition, dichloromethane (4 ml) was added to the resin

10 obtenida, se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se lavó con diclorometano cinco veces. A continuación, el compuesto deseado se obtuvo por la escisión de la resina y la purificación por HPLC de la misma manera que en el Proceso 7 del Ejemplo 1 (3 mg). 10 obtained, stirred at room temperature for 3 hours and washed with dichloromethane five times. Then, the desired compound was obtained by cleavage of the resin and purification by HPLC in the same manner as in Process 7 of Example 1 (3 mg).

EM (ESI MH+) : 499 MS (ESI MH +): 499

CHNO C24H16CL2N206 CHNO C24H16CL2N206

15 Ejemplos 137 a 144 15 Examples 137 to 144

Los compuestos que se muestran en la Tabla 20 se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 136 salvo que se utilizó el ácido salicílico correspondiente en el Proceso 1 del Ejemplo 136. Mientras tanto, R1, R2 y R3 en la Tabla 20 son sustituyentes en la siguiente fórmula general (73). The compounds shown in Table 20 were synthesized by the same procedure as in Example 136 except that the corresponding salicylic acid was used in Process 1 of Example 136. Meanwhile, R1, R2 and R3 in Table 20 are substituents. in the following general formula (73).

imagen3image3

20 Tabla 20 20 Table 20

EjemploExample

R1 R2 R3 EM Experimental (MH+)  R1 R2 R3 Experimental MS (MH +)

136136

H H H 499  H H H 499

137137

CH=CH-CH=CH- H 549  CH = CH-CH = CH- H 549

138138

H H CHO 527  H H CHO 527

139139

H OMe H 529  H OMe H 529

140140

OH H H 515  OH H H 515

141141

H OH H 515  H OH H 515

142142

H NH2 H 514  H NH2 H 514

143143

H H Cl 533  H H Cl 533

144144

H H F 517  H H F 517

Ejemplo 145. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (74) Proceso 1. Cierre del anillo con tiocarbonildiimidazol. Se añadieron tiocarbonildiimidazol (500 mg) y diclorometano (2,5 ml) a la resina que se obtuvo en el Proceso 1 Example 145. Synthesis of the compound of the following general formula (74) Process 1. Ring closure with thiocarbonyldiimidazole. Thiocarbonyldiimidazole (500 mg) and dichloromethane (2.5 ml) were added to the resin obtained in Process 1

imagen47image47

5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

del Ejemplo 98 y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación la resina se lavó con metanol, DMF y diclorometano tres veces, y se secó a presión reducida. from Example 98 and stirred at room temperature for 16 hours. The resin was then washed with methanol, DMF and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure.

Proceso 2. Escisión de la resina Process 2. Resin excision

La resina que se obtuvo en el Proceso 1 (100 mg) se trató de acuerdo con el Proceso 7 del Ejemplo 1 para obtener 1,2 mg del compuesto deseado. The resin obtained in Process 1 (100 mg) was treated according to Process 7 of Example 1 to obtain 1.2 mg of the desired compound.

EM (ESI MH+) 550 MS (ESI MH +) 550

CHNO : C23H17C12N305S2 CHNO: C23H17C12N305S2

imagen3image3

Ejemplo 146. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (75) Metilación y escisión de la resina Se añadieron diisopropiletilamina (200 ul), yoduro de metilo (100 ul) y NMP (3 ml) a 100 mg de la resina que se Example 146. Synthesis of the compound of the following general formula (75) Methylation and resin cleavage Diisopropylethylamine (200 ul), methyl iodide (100 ul) and NMP (3 ml) were added to 100 mg of the resin to be

obtuvo en el Proceso 1 del Ejemplo 145 y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de lavarla con DMF, metanol y diclorometano tres veces y secarla a presión reducida, la resina se trató de acuerdo con el Proceso 7 del Ejemplo 1 para obtener 13 mg del compuesto deseado. obtained in Process 1 of Example 145 and stirred at room temperature for 16 hours. After washing it with DMF, methanol and dichloromethane three times and drying it under reduced pressure, the resin was treated according to Process 7 of Example 1 to obtain 13 mg of the desired compound.

EM (ESI MH+) : 564 MS (ESI MH +): 564

CHNO : C24H19Cl2N3O5S2 CHNO: C24H19Cl2N3O5S2

imagen3image3

Ejemplo 147. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (76) que tiene sustituyentes del Ejemplo 147 de la Tabla 21. Example 147. Synthesis of the compound of the following general formula (76) having substituents of Example 147 of Table 21.

La resina que se obtuvo en el Proceso 4 del Ejemplo 1 se preparó para ser un material de partida. Se añadieron 500 mg de bromuro de 2-nitrobencilo, 500 ul de diisopropiletilamina y 5 ml de NMP a 100 mg de dicha resina y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de eliminar el disolvente de la reacción, la resina se lavó con diclorometano, NMP y diclorometano tres veces. Se añadió solución en NMP (0,5 ml)• EtOH (3 ml) de SnCl2. 2H2O (1,5g) a la resina obtenida y se hizo reaccionar durante 16 horas. El disolvente de reacción se eliminó y la resina se lavó con NMP y diclorometano tres veces. Además, se añadieron 200 mg de 2- cloruro de nitrobencenosulfonilo, 400 ul de 2,6-lutidina y 2 ml de diclorometano a la resina obtenida y se hizo reaccionar a 0ºC durante horas. Después de eliminar el disolvente de la reacción, la resina se lavó con diclorometano, NMP y diclorometano tres veces. Se añadieron 200 ul de yoduro de metilo, 0,5 g de carbonato de potasio y 7,5 ml de NMP a la resina sulfonamida y se agitó a 45°C durante 24 horas. The resin obtained in Process 4 of Example 1 was prepared to be a starting material. 500 mg of 2-nitrobenzyl bromide, 500 ul of diisopropylethylamine and 5 ml of NMP were added to 100 mg of said resin and stirred at room temperature for 12 hours. After removing the solvent from the reaction, the resin was washed with dichloromethane, NMP and dichloromethane three times. Solution in NMP (0.5 ml) • EtOH (3 ml) of SnCl2 was added. 2H2O (1.5g) to the resin obtained and reacted for 16 hours. The reaction solvent was removed and the resin was washed with NMP and dichloromethane three times. In addition, 200 mg of 2-nitrobenzenesulfonyl chloride, 400 ul of 2,6-lutidine and 2 ml of dichloromethane were added to the resin obtained and reacted at 0 ° C for hours. After removing the solvent from the reaction, the resin was washed with dichloromethane, NMP and dichloromethane three times. 200 ul of methyl iodide, 0.5 g of potassium carbonate and 7.5 ml of NMP were added to the sulfonamide resin and stirred at 45 ° C for 24 hours.

Después de eliminar el disolvente de la reacción, la resina se lavó con diclorometano, NMP y diclorometano tres veces. Se añadieron 200 ul de diazabicicloundeceno, 400 ul de 2-mercaptoetanol y 500 ul de NMP a la resina obtenida, y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación, el disolvente de reacción se eliminó y la resina se lavó con diclorometano, NMP y diclorometano tres veces. Posteriormente, se añadieron 500 mg de carbonildiimidazol y 4 ml de diclorometano a la resina obtenida y se agitó a 50ºC durante 24 horas. A continuación, el disolvente de reacción se eliminó y la resina se lavó con diclorometano, NMP y diclorometano tres veces, y se secó a presión reducida. La resina obtenida se trató con 100% de ácido trifluoroacético durante 1 hora y la resina se filtró. El filtrado obtenido se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa (fase móvil SYMMETRY 19*50mm agua: acetonitrilo que contenía 0,1% de TFA) para obtener 0,9 mg del compuesto deseado. After removing the solvent from the reaction, the resin was washed with dichloromethane, NMP and dichloromethane three times. 200 ul of diazabicycloundecene, 400 ul of 2-mercaptoethanol and 500 ul of NMP were added to the resin obtained, and stirred at room temperature for 24 hours. Then, the reaction solvent was removed and the resin was washed with dichloromethane, NMP and dichloromethane three times. Subsequently, 500 mg of carbonyldiimidazole and 4 ml of dichloromethane were added to the obtained resin and stirred at 50 ° C for 24 hours. Then, the reaction solvent was removed and the resin was washed with dichloromethane, NMP and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure. The resin obtained was treated with 100% trifluoroacetic acid for 1 hour and the resin was filtered. The filtrate obtained was concentrated and purified by reverse phase HPLC (mobile phase SYMMETRY 19 * 50mm water: acetonitrile containing 0.1% TFA) to obtain 0.9 mg of the desired compound.

imagen48image48

EM (ESI MH+) : 498, 500 MS (ESI MH +): 498,500

CHNO; C25H21C12N304 CHNO; C25H21C12N304

Ejemplo 148. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (76) la cual tiene sustituyentes del Ejemplo 148 de la Tabla 21. Example 148. Synthesis of the compound of the following general formula (76) which has substituents of Example 148 of Table 21.

La resina como material de partida se preparó de la misma forma que en el Ejemplo 147. Se utilizó tiocarbonildiimidazol en lugar de carbonildiimidazol que se usó en el Ejemplo 147 para obtener 0,8 mg del compuesto deseado. The resin as a starting material was prepared in the same manner as in Example 147. Thiocarbonyldiimidazole was used instead of carbonyldiimidazole which was used in Example 147 to obtain 0.8 mg of the desired compound.

EM (ESI MH+) : 514, 516 MS (ESI MH +): 514, 516

CHNO : C25H21Cl2N303S CHNO: C25H21Cl2N303S

Ejemplo 149. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (76) la cual tiene sustituyentes del Ejemplo 149 de la Tabla 21. Example 149. Synthesis of the compound of the following general formula (76) which has substituents of Example 149 of Table 21.

La resina que se obtuvo en el Proceso 4 del Ejemplo 1 se preparó para ser un material de partida. Se añadieron 500 mg de bromuro de 2-nitrobencilo, 500 ul de diisopropiletilamina y 5 ml de NMP a 100 mg de la resina y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de eliminar el disolvente de la reacción, la resina se lavó con diclorometano, NMP y diclorometano tres veces. Se añadió solución en NMP (0,5 ml)• EtOH (3ml) de SnCl2 2H2O (1,5g) a la resina obtenida y se hizo reaccionar durante 16 horas. Después de eliminar el disolvente de la reacción, la resina se lavó con DMF y diclorometano tres veces. Posteriormente, se añadieron 500 mg de carbonildiimidazol y 4 ml de diclorometano a la resina y se agitó a 50ºC durante 24 horas. Después de eliminar el disolvente de reacción, la resina se lavó con diclorometano, NMP y diclorometano tres veces, y se secó a presión reducida. La resina obtenida se trató con 100% de solución de ácido trifluoroacético durante 1 hora y la resina se filtró. El filtrado obtenido se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa (fase móvil SYMMETRY 19*50 mm agua: acetonitrilo que contenía 0,1% de TFA) para obtener 0,9 mg del compuesto deseado. The resin obtained in Process 4 of Example 1 was prepared to be a starting material. 500 mg of 2-nitrobenzyl bromide, 500 ul of diisopropylethylamine and 5 ml of NMP were added to 100 mg of the resin and stirred at room temperature for 12 hours. After removing the solvent from the reaction, the resin was washed with dichloromethane, NMP and dichloromethane three times. Solution in NMP (0.5 ml) • EtOH (3 ml) of SnCl2 2H2O (1.5g) was added to the resin obtained and reacted for 16 hours. After removing the solvent from the reaction, the resin was washed with DMF and dichloromethane three times. Subsequently, 500 mg of carbonyldiimidazole and 4 ml of dichloromethane were added to the resin and stirred at 50 ° C for 24 hours. After removing the reaction solvent, the resin was washed with dichloromethane, NMP and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure. The resin obtained was treated with 100% trifluoroacetic acid solution for 1 hour and the resin was filtered. The filtrate obtained was concentrated and purified by reverse phase HPLC (mobile phase SYMMETRY 19 * 50 mm water: acetonitrile containing 0.1% TFA) to obtain 0.9 mg of the desired compound.

EM (ESI MH+) : 484, 486 MS (ESI MH +): 484, 486

CHNO C24H19C12N304 CHNO C24H19C12N304

Ejemplo 150. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (76) que tiene sustituyentes del Ejemplo 150 de la Tabla 21. Example 150. Synthesis of the compound of the following general formula (76) having substituents of Example 150 of Table 21.

Se sintetizó 1,6 mg del compuesto deseado de la misma forma que en el Ejemplo 149 utilizando 2-fluoro-6nitrobencil bromuro. 1.6 mg of the desired compound was synthesized in the same manner as in Example 149 using 2-fluoro-6-nitrobenzyl bromide.

EM.(ESI MH+) 502, 504 MS. (ESI MH +) 502, 504

CHNO C24H18C12FN304 CHNO C24H18C12FN304

Ejemplos 151 a 159 Examples 151 to 159

Los compuestos que se muestran en la Tabla 21 se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 147 salvo que se utilizó el reactivo de alquilación respectivo correspondiente en lugar de yoduro de metilo utilizado en el Proceso de síntesis del Ejemplo 147. Mientras tanto, R1, RA1, RA2, RA3 y RA4 en la Tabla 21 son sustituyentes en la siguiente fórmula general (76). The compounds shown in Table 21 were synthesized by the same procedure as in Example 147 except that the corresponding respective alkylation reagent was used instead of methyl iodide used in the Synthesis Process of Example 147. Meanwhile, R1 , RA1, RA2, RA3 and RA4 in Table 21 are substituents in the following general formula (76).

imagen49image49

Tabla 21 Table 21

Ejemplo U Example U

R1 RA1 RA2 RA3 RA4 EM Experimental. (MH+) R1 RA1 RA2 RA3 RA4 Experimental MS (MH +)

147147

CO Me H H H H 498,500  CO I H H H H 498,500

148148

CS Me H H H H 514,516  CS I H H H H 514,516

149149

CO H H H H H 484,486  CO H H H H H 484,486

150150

CO H H H H F 502,504  CO H H H H F 502,504

151.151.

CO Et H H H H 512,514  CO Et H H H H 512,514

152152

CO n-Pr H H H H 526,528  CO n-Pr H H H H 526,528

153153

CO n-Bu H H H H 540,542  CO n-Bu H H H H 540,542

154154

CO iso-Pr H H H H 526,528  CO iso-Pr H H H H 526,528

155155

CO iso-Bu H H H H1 540,542  CO iso-Bu H H H H1 540,542

156156

CO sec-butilo H H H H 540,542  CO sec-butyl H H H H 540,542

157157

CO 2-feniletilo H H H H' 588,590  CO 2-phenylethyl H H H H ' 588,590

158158

CO bencilo H H H H 574,576  CO benzyl H H H H 574,576

159159

CO 2,6-difluorobencilo H H H H 610,612  CO 2,6-difluorobenzyl H H H H 610,612

Ejemplo 160. Síntesis de hidrocloruro de metil éster del ácido (2S)-2-amino-3-[4-(1-metil-2,4-dioxo-1,3dihidroquinazolin-3-il)fenil]propiónico Example 160. Synthesis of (2S) -2-amino-3- [4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,3-dihydroquinazolin-3-yl) phenyl] propionic acid methyl ester hydrochloride

5 Proceso 1. Síntesis de hidrocloruro de metil éster de 4-nitrofenilalanina 5 Process 1. Synthesis of 4-nitrophenylalanine methyl ester hydrochloride

Se mezclaron 1,49 ml de cloruro de tionilo y 25 ml de metanol, se enfriaron mediante un baño de hielo secoacetonitrilo y 2 g de Boc-Phe(4-NO2)-OH se añadió al mismo. Después de agitar durante 1 hora y eliminar el baño, la solución se entibió hasta temperatura ambiente y posteriormente se agitó durante 2,5 horas. El disolvente de reacción se concentró a presión reducida para obtener 1,83 g del compuesto deseado en forma de polvo de color blanco. 1.49 ml of thionyl chloride and 25 ml of methanol were mixed, cooled by a dry acetonitrile ice bath and 2 g of Boc-Phe (4-NO2) -OH was added thereto. After stirring for 1 hour and removing the bath, the solution was warmed to room temperature and subsequently stirred for 2.5 hours. The reaction solvent was concentrated under reduced pressure to obtain 1.83 g of the desired compound as a white powder.

10 EM (ESI MH+) : 225 10 MS (ESI MH +): 225

CHNO C10H12N204 HCI CHNO C10H12N204 HCI

Proceso 2. Síntesis de metil éster de N-terciario butiloxicarbonil-4-nitrofenilalanina Process 2. Synthesis of N-tertiary butyloxycarbonyl-4-nitrophenylalanine methyl ester

Quinientos veintiún mg de hidrocloruro de metil éster de 4-nitrofenilalanina que se obtuvieron en el Proceso 1 se disolvieron en la solución de 554 ul de trietilamina en 10 ml de tetrahidrofurano y 480 mg de (Boc)2O se añadieron al 15 mismo con enfriamiento en hielo. El baño helado se eliminó 5 minutos más tarde y la solución se agitó durante 4,5 horas. El acetato de etilo (15 ml) se añadió al disolvente de reacción y se lavó con solución acuosa de ácido cítrico 10%, agua y solución acuosa de NaCl saturado respectivamente. Después de secar la capa de acetato de etilo, la solución se concentró a presión reducida para obtener 735 mg del compuesto deseado. Five hundred twenty-one mg of 4-nitrophenylalanine methyl ester hydrochloride obtained in Process 1 was dissolved in the solution of 554 ul of triethylamine in 10 ml of tetrahydrofuran and 480 mg of (Boc) 2O were added thereto with cooling in ice. The ice bath was removed 5 minutes later and the solution was stirred for 4.5 hours. The ethyl acetate (15 ml) was added to the reaction solvent and washed with 10% aqueous citric acid solution, water and saturated NaCl aqueous solution respectively. After drying the ethyl acetate layer, the solution was concentrated under reduced pressure to obtain 735 mg of the desired compound.

EM (ESI MH+) 325 MS (ESI MH +) 325

20 CHNO : C15H20N2O6 20 CHNO: C15H20N2O6

Proceso 3. Síntesis de metil éster del ácido (2S)-2-terciario butiloxicarbonilamino-3-(4-azinofenil)propiónico. Process 3. Synthesis of methyl ester of (2S) -2-tertiary butyloxycarbonylamino-3- (4-azinophenyl) propionic acid.

imagen50image50

Se disolvieron 648 mg de N-terciario butiloxicarbonil-4-nitrofenilalanina metil éster que se obtuvo en el Proceso 2 en 20 ml de etanol y se añadió 150mg de Pd/C 5% y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas en atmósfera de hidrógeno (1 atm). Después de la filtración con celite, el producto obtenido se purificó por columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo; 4:1  2:1) para obtener 441 mg del compuesto deseado. 648 mg of N-tertiary butyloxycarbonyl-4-nitrophenylalanine methyl ester which was obtained in Process 2 was dissolved in 20 ml of ethanol and 150 mg of 5% Pd / C was added and the solution was stirred at room temperature for 18 hours in atmosphere of hydrogen (1 atm). After filtration with celite, the product obtained was purified by silica gel column (hexane: ethyl acetate; 4: 1 * 2: 1) to obtain 441 mg of the desired compound.

EM (ESI MH+) : 295 MS (ESI MH +): 295

CHNO : C15H22N204 CHNO: C15H22N204

Proceso 4. Síntesis de metil éster del ácido (2S)-2-terciario butiloxicarbonilamino-3-[4-(2,4-dioxo-1,3dihidroquinazolin-3-il)fenilpropiónico Process 4. Synthesis of methyl ester of (2S) -2-tertiary butyloxycarbonylamino-3- [4- (2,4-dioxo-1,3-dihydroquinazolin-3-yl) phenylpropionic acid

683 mg de metil éster del ácido (2S)-2-terciario butiloxicarbonilamino-3-(4-aminofenil) propiónico que se obtuvo en el Proceso 3 se disolvieron en 20 ml de acetonitrilo y 412 mg de 2-isocianatobenzoato de metilo se añadió y se agitó a 70ºC durante 16,5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el polvo producido se levantó por filtración y se secó para obtener 588 mg del compuesto deseado en forma de un polvo de color blanco. 683 mg of methyl ester of (2S) -2-tertiary butyloxycarbonylamino-3- (4-aminophenyl) propionic obtained in Process 3 were dissolved in 20 ml of acetonitrile and 412 mg of methyl 2-isocyanatobenzoate was added and stirred at 70 ° C for 16.5 hours. After cooling to room temperature, the powder produced was filtered off and dried to obtain 588 mg of the desired compound as a white powder.

EM (ESI MH+) : 440 MS (ESI MH +): 440

CHNO : C23H25N306 CHNO: C23H25N306

Proceso 5. Síntesis de metil éster del ácido (2S)-2-terciario butiloxicarbonilamino-3-[4Process 5. Synthesis of methyl ester of (2S) -2-tertiary butyloxycarbonylamino-3- [4

(1-metil-2,4-dioxo-1,3-dihidroquinazolin-3-il)fenil)propiónico . Se disolvió 1,0 g de (2S)-2-terciario butiloxicarbonilamino-3-[4-(2,4-dioxo-1,3-dihidroquinazolin-3-il)fenil]propiónico que se obtuvo en el Proceso 4 en 20 ml de N,N-dimetilformamida y 378 mg de carbonato de potasio y 0,284 ml de yodometano se añadieron y se agitaron durante 1 hora. Posteriormente se añadieron 70 ml de acetato de etilo al disolvente de reacción y se lavó con agua y solución de NaCl saturado. Después de secar la capa de acetato de etilo el disolvente se concentró a presión reducida para obtener 1,04 g del compuesto deseado en forma de un polvo de color amarillo. (1-methyl-2,4-dioxo-1,3-dihydroquinazolin-3-yl) phenyl) propionic. 1.0 g of (2S) -2-tertiary butyloxycarbonylamino-3- [4- (2,4-dioxo-1,3-dihydroquinazolin-3-yl) phenyl] propionic was obtained which was obtained in Process 4 in 20 ml of N, N-dimethylformamide and 378 mg of potassium carbonate and 0.284 ml of iodomethane were added and stirred for 1 hour. Subsequently, 70 ml of ethyl acetate was added to the reaction solvent and washed with water and saturated NaCl solution. After drying the ethyl acetate layer the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain 1.04 g of the desired compound as a yellow powder.

EM (ESI MH+) : 454 MS (ESI MH +): 454

CHNO : C24H27N306 CHNO: C24H27N306

Ejemplo 6. Síntesis de hidrocloruro de metil éster del ácido (2S)-2-amino-3-[4-(1-metil-2,4-dioxo-1,3dihidroquinazolin-3-il)fenil]propiónico Example 6. Synthesis of (2S) -2-amino-3- [4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,3-dihydroquinazolin-3-yl) phenyl] propionic acid methyl ester hydrochloride

Se disolvieron 5,00 mg de metil éster del ácido (2S)-2-terciario butiloxicarbonilamino-3-[4-(1-metil-2,4-dioxo-1,3dihidroquinazolin-3-il)fenil]propiónico obtenido en el Proceso 5 en 11 ml de solución de ácido clorhídrico 4N -dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente de reacción se concentró a presión reducida para obtener 426 mg del compuesto deseado en forma de polvo de color blanco. 5.00 mg of methyl ester of (2S) -2-tertiary butyloxycarbonylamino-3- [4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,3-dihydroquinazolin-3-yl) phenyl] propionic acid obtained in the Process 5 in 11 ml of 4N hydrochloric acid solution -dioxane and stir at room temperature for 1 hour. The reaction solvent was concentrated under reduced pressure to obtain 426 mg of the desired compound as a white powder.

EM (ESI MH+) : 354 MS (ESI MH +): 354

CHNO C19H19N304 HCl CHNO C19H19N304 HCl

Ejemplo 161. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (77) que tiene sustituyentes del Ejemplo 161 de la Tabla 22. Example 161. Synthesis of the compound of the following general formula (77) having substituents of Example 161 of Table 22.

La mezcla de 88,2 mg del ácido 2-cloro-6-metil benzoico, 99,1 mg de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida, 79,1 mg de 1-hidroxibenzotriazol monohidrato, 107 ul de trietilamina, 100 mg de hidrocloruro de metil éster del ácido (2S)-2-amino-3-[4-(1-metil-2,4-dioxo-1,3-dihidroquinazolin-3-il)fenil propiónico y 1 ml de diclorometano se agitó a 45ºC durante toda la noche. La mezcla se purificó respectivamente por cromatografía de gel de sílice (hexanoacetato de etilo) y HPLC de fase inversa para obtener el compuesto deseado. The 88.2 mg mixture of 2-chloro-6-methyl benzoic acid, 99.1 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 79.1 mg of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate, 107 ul of triethylamine, 100 mg of methyl ester hydrochloride (2S) -2-amino-3- [4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,3-dihydroquinazolin-3-yl) phenyl propionic acid and 1 ml of dichloromethane stirred at 45 ° C overnight. The mixture was purified respectively by silica gel chromatography (ethyl hexane acetate) and reverse phase HPLC to obtain the desired compound.

EM (ESI MH+) : 506 MS (ESI MH +): 506

CHNO C27H24N305Cl CHNO C27H24N305Cl

Ejemplo 162. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (77) que tiene sustituyentes del Ejemplo 162 de la Tabla 22 Example 162. Synthesis of the compound of the following general formula (77) having substituents of Example 162 of Table 22

La mezcla de 20 mg del compuesto metil éster que se obtuvo en el Ejemplo 161, 2 mg de monohidrato de hidróxido de litio, 1 ml de tetrahidrofurano y 0,2 ml de agua se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añadió ácido clorhídrico 1M y se neutralizó la solución, el disolvente se evaporó. El compuesto deseado (6,0 mg) se obtuvo por purificación por HPLC de fase inversa. The 20 mg mixture of the methyl ester compound obtained in Example 161, 2 mg of lithium hydroxide monohydrate, 1 ml of tetrahydrofuran and 0.2 ml of water was stirred at room temperature for 1 hour. After 1M hydrochloric acid was added and the solution was neutralized, the solvent was evaporated. The desired compound (6.0 mg) was obtained by purification by reverse phase HPLC.

EM (ESI MH+) 492 MS (ESI MH +) 492

CHNO C26H22N305Cl CHNO C26H22N305Cl

Ejemplos 163, 166, 168, 170, 172, 174 y 176 Examples 163, 166, 168, 170, 172, 174 and 176

imagen51image51

Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (77) que tiene sustituyentes del correspondiente Ejemplo de la Tabla 22 Synthesis of the compound of the following general formula (77) having substituents of the corresponding Example of Table 22

El compuesto deseado se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 161 salvo que el ácido 2-cloro-6-metil benzoico se reemplazó con un ácido carboxílico correspondiente en el Proceso de síntesis del Ejemplo 161. Ver Tabla 5 22. The desired compound was obtained in the same manner as in Example 161 except that 2-chloro-6-methyl benzoic acid was replaced with a corresponding carboxylic acid in the Synthesis Process of Example 161. See Table 5 22.

Ejemplos 164, 165, 167, 169, 171, 173 y 175 Examples 164, 165, 167, 169, 171, 173 and 175

Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (77) que tiene sustituyentes del correspondiente Ejemplo de la Tabla 22 Synthesis of the compound of the following general formula (77) having substituents of the corresponding Example of Table 22

El compuesto deseado se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 162 salvo que se utilizó el compuesto 10 metil éster correspondiente. Ver Tabla 22. The desired compound was obtained in the same manner as in Example 162 except that the corresponding methyl ester compound was used. See Table 22.

Ejemplo 177. Síntesis del compuesto de la fórmula general (77) que tiene sustituyentes del correspondiente Ejemplo de la Tabla 22. Example 177. Synthesis of the compound of the general formula (77) having substituents of the corresponding Example of Table 22.

Un compuesto metil éster se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 161 salvo que el ácido 2-cloro-6metil benzoico se reemplazó con un ácido 2,6-diclorocinnámico en el proceso de síntesis del Ejemplo 161. A 15 continuación el compuesto deseado se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 162 salvo que se utilizó el metil A methyl ester compound was obtained in the same manner as in Example 161 except that the 2-chloro-6-methyl benzoic acid was replaced with a 2,6-dichlorocinnamic acid in the synthesis process of Example 161. Next, the desired compound it was obtained in the same way as in Example 162 unless the methyl was used

éster resultante anterior. Ver Tabla 22. previous resulting ester. See Table 22.

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Tabla 22 Table 22

Ejemplo Example

R1- R2- EM Experimental R1- R2- Experimental MS

161161

2-cloro-6-metilbenzoílo Me 506 (MH+)  2-chloro-6-methylbenzoyl I 506 (MH +)

162162

2-cloro-6-metilbenzoílo H 492 (MH+)  2-chloro-6-methylbenzoyl H 492 (MH +)

163163

2-cloro-6trifluorometilbenzoílo Me 560 (MH+)  2-Chloro-6trifluoromethylbenzoyl I 560 (MH +)

164164

2-cloro-6trifluorometilbenzoílo H 544 (MH-)  2-Chloro-6trifluoromethylbenzoyl H 544 (MH-)

165165

2-cloro-6bromobenzoílo H 556 (MH+)  2-Chloro-6bromobenzoyl H 556 (MH +)

166166

2-cloro-6bromobenzoílo Me 570 (MH+)  2-Chloro-6bromobenzoyl I 570 (MH +)

167167

2-cloro-6-fluorobenzoílo H 496 (MH+)  2-chloro-6-fluorobenzoyl H 496 (MH +)

168168

2-cloro-6-fluorobenzoílo Me 510 (MH+)  2-chloro-6-fluorobenzoyl I 510 (MH +)

169169

3,5-dicloroisonicotinoílo H 513 (MH+)  3,5-dichloroisonicotinoyl H 513 (MH +)

170170

3,5-dicloroisonicotinoílo Me 527 (MH+)  3,5-dichloroisonicotinoyl I 527 (MH +)

171 171

2,6-dicloro-3metilbenzoílo H 526 (MH+) 2,6-dichloro-3-methylbenzoyl H 526 (MH +)

172172

2,6-dicloro-3metilbenzoílo Me 540 (MH+)  2,6-dichloro-3-methylbenzoyl I 540 (MH +)

imagen52image52

173173

2,4,6-tricloro-3metilbenzoílo H 546 (MH+)  2,4,6-trichloro-3 methylbenzoyl H 546 (MH +)

174 174

2,4,6-tricloro-3metilbenzoílo Me 560 (MH+) 2,4,6-trichloro-3 methylbenzoyl I 560 (MH +)

175175

2,6-dicloro-3nitrobenzoílo H 557 (MH+)  2,6-dichloro-3-nitrobenzoyl H 557 (MH +)

176176

2,6-dicloro-3nitrobenzoílo Me 588 (M+NH4+)  2,6-dichloro-3-nitrobenzoyl I 588 (M + NH4 +)

177177

2,6-diclorocinamoílo h 538 (MH+)  2,6-dichlorocinamoyl h 538 (MH +)

Ejemplo 178. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (78) que tiene un sustituyente del Ejemplo 178 de la Tabla 23 Proceso 1. 2-nitrosulfonilación, metilación 5 La resina que se obtuvo en el Proceso 1 del Ejemplo 104 se 2-nitrosulfoniló y metiló de acuerdo con el Proceso 4 del Ejemplo 112. Proceso 2. Eliminación del grupo 2-nitrosulfonilo La resina obtenida en el Proceso 1 se trató de acuerdo con el Proceso 2 del Ejemplo 135 y el grupo 2nitrosulfonilo se eliminó. El compuesto deseado se obtuvo de acuerdo con el Proceso 7 del Ejemplo 1. 10 EM (ESI MH+) : 541 CHNO : C261122C12N405 Ejemplo 179. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (78) que tiene un sustituyente del Ejemplo 179 de la Tabla 23 El compuesto deseado se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 178 salvo que se utilizó bromuro de 15 etilo en el Proceso 1 del Ejemplo 178. EM (ESI MH+) : 555 CHNO : C27H24C12N405 Mientras tanto, R en la Tabla 23 es un sustituyente en la siguiente fórmula general (78). Example 178. Synthesis of the compound of the following general formula (78) having a substituent of Example 178 of Table 23 Process 1. 2-nitrosulfonylation, methylation 5 The resin obtained in Process 1 of Example 104 was 2-nitrosulfonyl and methylated according to Process 4 of Example 112. Process 2. Removal of the 2-nitrosulfonyl group The resin obtained in Process 1 was treated according to Process 2 of Example 135 and the 2-nitrosulfonyl group was removed. The desired compound was obtained according to Process 7 of Example 1. 10 MS (ESI MH +): 541 CHNO: C261122C12N405 Example 179. Synthesis of the compound of the following general formula (78) having a substituent of Example 179 of the Table 23 The desired compound was obtained in the same manner as in Example 178 except that ethyl bromide was used in Process 1 of Example 178. MS (ESI MH +): 555 CHNO: C27H24C12N405 Meanwhile, R in Table 23 is a substituent in the following general formula (78).

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imagen53image53

Tabla 23 Table 23

Ejemplo Example

R- EM Experimental (MH+) R- Experimental MS (MH +)

178178

metilo 541  methyl 541

179179

etilo 555  ethyl 555

Ejemplos 180 a 189 Examples 180 to 189

Los compuestos en la Tabla 24 a continuación se sintetizaron de la misma manera que los del Ejemplo 45 salvo que se utilizó el ácido 2-nitrobenzoico sustituido respectivo correspondiente en el Proceso 1 del Ejemplo 45, y el Proceso 6 y 7 del Ejemplo 1. Mientras tanto, R1, R2, R3 y R4 en la Tabla 24 son sustituyentes de la siguiente fórmula general (19). The compounds in Table 24 below were synthesized in the same manner as those in Example 45 except that the corresponding respective substituted 2-nitrobenzoic acid was used in Process 1 of Example 45, and Process 6 and 7 of Example 1. While both, R1, R2, R3 and R4 in Table 24 are substituents of the following general formula (19).

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Tabla 24 Table 24

EjemploExample

R1 R2 R3 R4 EM Experimental (MH+)  R1 R2 R3 R4 Experimental MS (MH +)

180 180

metoxi H H H 542 methoxy H H H 542

181181

H H H metilo 526  H H H methyl 526

182182

cloro H H H 546  chlorine H H H 546

183183

11 H cloro 11 546  eleven H chlorine eleven 546

184184

H H metoxi H 542  H H methoxy H 542

185185

H trifluorometilo H H 580  H trifluoromethyl H H 580

186 186

metilo H H H 526 methyl H H H 526

187187

H H H cloro 546  H H H chlorine 546

188188

H metoxi metoxi H 572  H methoxy methoxy H 572

189189

H H flúor H 530  H H fluorine H 530

Datos de RMN del compuesto del Ejemplo 180: 1H-RMN (CDCl3)  =3,22-3,48 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,16-5,23 (1H, m), 7,16 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,19-7,34 (611, m), 7,44 (211, d, J=8,7 Hz), 7,84 (1H, dd, J=2,4, 6,6 Hz) NMR data of the compound of Example 180: 1H-NMR (CDCl3)  = 3.22-3.48 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5, 16-5.23 (1H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.19-7.34 (611, m), 7.44 (211, d, J = 8.7 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 2.4, 6.6 Hz)

5 Ejemplo 190. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (80) la cual tiene sustituyentes del Ejemplo 190 de la Tabla 25 5 Example 190. Synthesis of the compound of the following general formula (80) which has substituents of Example 190 of Table 25

El compuesto (3,2 mg) de la fórmula general (23) que tiene un sustituyente del Ejemplo 1 en la Tabla 1 se suspendió en un mezcla de solución de metanol (73 ul) y tolueno (224 ul) y una solución en hexano de trimetilsilildiazometano 2M (73 ul) se añadió a la misma. Después de 30 minutos, el disolvente de reacción se concentró The compound (3.2 mg) of the general formula (23) having a substituent of Example 1 in Table 1 was suspended in a mixture of methanol solution (73 ul) and toluene (224 ul) and a solution in hexane of 2M trimethylsilyldiazomethane (73 ul) was added thereto. After 30 minutes, the reaction solvent was concentrated.

10 a presión reducida para obtener 3 mg del compuesto deseado. 10 under reduced pressure to obtain 3 mg of the desired compound.

EM (ESI MH+) : 526 CHNO C26H21C12N305 MS (ESI MH +): 526 CHNO C26H21C12N305

Ejemplo 191. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (80) que tiene sustituyentes del Ejemplo 191 de la Tabla 25 Example 191. Synthesis of the compound of the following general formula (80) having substituents of Example 191 of Table 25

El compuesto (72,7 mg) de la fórmula general (79) que tiene un sustituyente del Ejemplo 183 en la Tabla 24 se The compound (72.7 mg) of the general formula (79) having a substituent of Example 183 in Table 24 is

15 disolvió en una mezcla de solución de diclorometano (10 ml) e isopropanol (0,2 ml). Se añadieron hidrocloruro de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (26 mg) y 4-dimetilaminopiridina (26,2 mg) y se agitó. Después de agitar durante 18 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N y la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo y se mezcló con la capa que se extrajo previamente, y se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio y solución acuosa de NaCl saturado. A continuación, la capa orgánica se secó con sulfato It dissolved in a mixture of dichloromethane solution (10 ml) and isopropanol (0.2 ml). 1- (3dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (26 mg) and 4-dimethylaminopyridine (26.2 mg) were added and stirred. After stirring for 18 hours, 1N hydrochloric acid was added and the solution was extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was subsequently extracted with ethyl acetate and mixed with the previously extracted layer, and washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution and saturated NaCl aqueous solution. Then the organic layer was dried with sulfate

20 de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto obtenido se purificó con cromatografía líquida de alta presión (agua - acetonitrilo) para obtener 10 mg del compuesto deseado. 20 anhydrous sodium and concentrated under reduced pressure. The product obtained was purified with high pressure liquid chromatography (water - acetonitrile) to obtain 10 mg of the desired compound.

EM (ESI MH+) : 588 MS (ESI MH +): 588

CHNO : C28H24C13N305 CHNO: C28H24C13N305

Ejemplo 192. Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (80) la cual tiene sustituyentes del 25 Ejemplo 192 de la Tabla 25. Example 192. Synthesis of the compound of the following general formula (80) which has substituents of Example 192 of Table 25.

El compuesto (12mg) de la fórmula general (37) que tiene un sustituyente del Ejemplo 111 en la Tabla 16 se disolvió en metanol (0,5 ml), se enfrió hasta -78ºC y se añadió cloruro de tionilo (0,04 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 7,5 horas, el disolvente de reacción se concentró a presión reducida para obtener 12 mg del compuesto deseado. The compound (12mg) of the general formula (37) having a substituent of Example 111 in Table 16 was dissolved in methanol (0.5 ml), cooled to -78 ° C and thionyl chloride (0.04 ml) was added ). After stirring at room temperature for 7.5 hours, the reaction solvent was concentrated under reduced pressure to obtain 12 mg of the desired compound.

imagen55image55

EM (ESI MH+) : 597 CHNO : C30H30C12N405 MS (ESI MH +): 597 CHNO: C30H30C12N405

5 Ejemplos 193 a 202 5 Examples 193 to 202

Los compuestos que se muestran a continuación se sintetizaron utilizando un ácido carboxílico que se describe en el Ejemplo respectivo correspondiente como material de partida. En esta conexión, los ejemplos 193 a 195 y 201 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 191 salvo que se utilizó un alcohol adecuado. Los ejemplos 196 a 200 y 202 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 192. Mientras tanto, R1, R2, y R3 en la Tabla 25 son 10 sustituyentes de la siguiente fórmula general (80). The compounds shown below were synthesized using a carboxylic acid described in the corresponding respective Example as a starting material. In this connection, examples 193 to 195 and 201 were synthesized in the same manner as in Example 191 except that a suitable alcohol was used. Examples 196 to 200 and 202 were synthesized in the same manner as in Example 192. Meanwhile, R1, R2, and R3 in Table 25 are 10 substituents of the following general formula (80).

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Tabla 25 Table 25

EjemploExample

R1 R2 R3 EM Experimental (MH+)  R1 R2 R3 Experimental MS (MH +)

190190

H metilo H 526  H methyl H 526

191191

cloro isopropilo H 588  chlorine isopropyl H 588

192 192

dietilamino metilo H 597 diethylamino  methyl H 597

193193

H etilo H 540  H ethyl H 540

194194

H isopropilo H 554  H isopropyl H 554

195 195

metoxi etilo H 570 methoxy  ethyl H 570

196 196

dimetilamino metilo H 569 dimethylamino methyl H 569

197 197

etilamino metilo H 569 ethylamino  methyl H 569

198 198

metilamino metilo H 555 methylamino methyl H 555

199 199

etilmetilamino metilo H 583 ethylmethylamino  methyl H 583

200200

amino metilo H 541  Not me methyl H 541

201201

cloro etilo H 574  chlorine ethyl H 574

202 202

H metilo flúor 544 H methyl  fluorine 544

imagen56image56

Datos de RMN del compuesto del Ejemplo 196: 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6)  2,94 (3H, m), 3,02 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,58 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,82 (1H, m), 7,18-7,47 (10H, m), 9,28 (1H, d). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6)  30.88, 36.37, 40.75, 52.28, 53.66, 109.17, 116.00, 116.22, 121.35, 128.32, 128.99, 129.88, 131.36, 131.79, 132.07, NMR data of the compound of Example 196: 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6)  2.94 (3H, m), 3.02 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3, 58 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.82 (1H, m), 7.18-7.47 (10H, m), 9.28 (1H, d). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6)  30.88, 36.37, 40.75, 52.28, 53.66, 109.17, 116.00, 116.22, 121.35, 128.32, 128.99, 129.88, 131.36, 131.79, 132.07,

5 135.35, 136.36, 137.21, 146.74, 150.37, 161,89, 163,99, 171,72. Ejemplo 203 Síntesis del compuesto de la siguiente fórmula general (81). Proceso 1 Acilación La resina que se obtuvo en el Proceso 4 del Ejemplo 1 se aciló utilizando el ácido cis-2-[(95 135.35, 136.36, 137.21, 146.74, 150.37, 161.89, 163.99, 171.72. Example 203 Synthesis of the compound of the following general formula (81). Process 1 Acylation The resin obtained in Process 4 of Example 1 was acylated using cis-2 - [(9

10 fluorenilmetiloxicarbonil)amino-1-ciclohexano carboxílico (274 mg), DIC (0,058 ml), HOAt (101 mg) y NMP (2,5 ml). Proceso 2. Eliminación del grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonilo La resina obtenida en el Proceso 1 se agitó en 20% de solución de piperidina-NMP durante diez minutos dos 10-Fluorenylmethyloxycarbonyl) amino-1-cyclohexane carboxylic acid (274 mg), DIC (0.058 ml), HOAt (101 mg) and NMP (2.5 ml). Process 2. Elimination of the 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group The resin obtained in Process 1 was stirred in 20% piperidine-NMP solution for ten minutes two

veces y se lavó con NMP, metanol y diclorometano cuatro veces. Proceso 3. Ciclización, escisión de la resina 15 La resina que se obtuvo en el Proceso 2 se trató de la misma que en el Proceso 2 del Ejemplo 96 y, a times and washed with NMP, methanol and dichloromethane four times. Process 3. Cyclization, resin cleavage 15 The resin obtained in Process 2 was treated the same as in Process 2 of Example 96 and, a

continuación de acuerdo con el Proceso 7 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto deseado. MS (ESI MH+): 504 CHNO : C24H23C12N305 then according to Process 7 of Example 1 to obtain the desired compound. MS (ESI MH +): 504 CHNO: C24H23C12N305

imagen3image3

Ejemplos 205 y 206 Examples 205 and 206

Los compuestos de la siguiente fórmula general (82) que tiene un sustituyente en la Tabla 26 se sintetizaron Compounds of the following general formula (82) having a substituent in Table 26 were synthesized

utilizando el ácido carboxílico que se obtuvo en el Ejemplo 108 como material de partida y de la misma manera que en using the carboxylic acid obtained in Example 108 as a starting material and in the same manner as in

el Ejemplo 191 salvo que se utilizo un alcohol adecuado. Example 191 except that a suitable alcohol was used.

Mientras tanto, R en la Tabla 26 es un sustituyente en la siguiente fórmula general (82). Meanwhile, R in Table 26 is a substituent in the following general formula (82).

imagen4image4

imagen57image57

Tabla 26 Table 26

Ejemplo Example

R EM Experimental (MH+) R Experimental MS (MH +)

205205

etilo 583  ethyl 583

206206

isopropilo 597  isopropyl 597

Ejemplos 207 y 208 Examples 207 and 208

Los compuestos de la siguiente fórmula general (83) que tiene sustituyentes en la Tabla 27 se sintetizaron de The compounds of the following general formula (83) having substituents in Table 27 were synthesized from

la misma manera que en el Ejemplo 149 salvo que se utilizó el respectivo correspondiente bromuro de 2-nitrobencilo in the same manner as in Example 149 unless the corresponding 2-nitrobenzyl bromide was used

sustituido. Mientras tanto, R1 y R2 en la Tabla 27 son sustituyentes de la siguiente fórmula general (83). replaced. Meanwhile, R1 and R2 in Table 27 are substituents of the following general formula (83).

imagen3image3

Tabla 27 Table 27

Ejemplo Example

R1 R2 EM Experimental (MH+) R1 R2 Experimental MS (MH +)

207 207

-H metilo 512 -H methyl 512

208208

flúor -H 516  fluorine -H 516

10 Ejemplo 209 10 Example 209

El compuesto de la siguiente fórmula general (84) que tiene un sustituyente del Ejemplo 209 en la Tabla 28 se sintetizó de la misma manera que los del Ejemplo 45 salvo que el ácido 3-cloro-2-nitrobenzoico se reemplazó con el ácido 1-etil-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico en el Proceso 1 del Ejemplo 45, y los procesos 6 y 7 del Ejemplo 1. Mientras tanto, R en la Tabla 28 es un sustituyente de la siguiente fórmula general (84). The compound of the following general formula (84) having a substituent of Example 209 in Table 28 was synthesized in the same manner as those of Example 45 except that 3-chloro-2-nitrobenzoic acid was replaced with acid 1- ethyl-4-nitro-1H-pyrazol-3-carboxylic in Process 1 of Example 45, and processes 6 and 7 of Example 1. Meanwhile, R in Table 28 is a substituent of the following general formula (84) .

15 Ejemplo 210 15 Example 210

El compuesto de la siguiente fórmula general (84) que tiene un sustituyente del Ejemplo 210 en la Tabla 28 se sintetizó utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 209 como material de partida y de la misma manera que el Ejemplo 192. Mientras tanto, R en la Tabla 28 es un sustituyente de la siguiente fórmula general (84). The compound of the following general formula (84) having a substituent of Example 210 in Table 28 was synthesized using the compound obtained in Example 209 as a starting material and in the same manner as Example 192. Meanwhile, R in Table 28 is a substituent of the following general formula (84).

imagen3image3

imagen58image58

5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

35 35

Tabla 28 Table 28

Ejemplo Example

R EM Experimental (MH+) R Experimental MS (MH +)

209209

H 530  H 530

210210

metilo 544  methyl 544

Ejemplo 211 Example 211

El compuesto de la siguiente fórmula general (85) se sintetizó de la siguiente forma. El compuesto de la fórmula general (23) que tiene un sustituyente o sustituyentes del Ejemplo 1 en la Tabla 1 (28,9 mg) se disolvió en DMF The compound of the following general formula (85) was synthesized as follows. The compound of the general formula (23) having a substituent or substituents of Example 1 in Table 1 (28.9 mg) was dissolved in DMF

(1ml) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (12,9mg), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (10,7 mg), hidrocloruro de hidroxilamina (11,5 mg) y N-metilmorfolina (9,1 mg) se añadieron y se agitaron. Posteriormente, se añadieron y agitaron hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11,7 mg), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (8,2 mg), hidrocloruro de hidroxilamina (9,5 mg), N-metilmorfolina (10,5 mg) y DMF (0,5 ml). Dos horas más tarde, se añadió agua al disolvente de reacción y el cristal separado se secó hasta 14,8 mg del compuesto deseado. (1ml) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (12.9mg), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (10.7mg), hydroxylamine hydrochloride (11.5mg) and N-methylmorpholine (9.1 mg) were added and stirred. Subsequently, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (11.7 mg), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (8.2 mg), hydroxylamine hydrochloride (9.5 mg) were added and stirred. N-methylmorpholine (10.5 mg) and DMF (0.5 ml). Two hours later, water was added to the reaction solvent and the separated crystal was dried to 14.8 mg of the desired compound.

EM (ESI MH-) : 525 MS (ESI MH-): 525

CHNO : C25H20C12N405 CHNO: C25H20C12N405

imagen3image3

Ejemplo de referencia 1. Ácido 2-cloro-6-trifluorometilbenzoico Reference Example 1. 2-Chloro-6-trifluoromethylbenzoic acid

La mezcla de 500 mg de 3-clorobenzotrifluoruro y 3 ml de tetrahidrofurano se enfrió hasta -50ºC y 2 ml de 1,6M de solución de n-butillitio hexano se añadió y se agitó durante 1 hora. La mezcla se colocó en hielo seco y se diluyó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N. Después de lavar con tolueno, la capa acuosa se hizo ácida por medio del ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. El material bruto que se obtuvo eliminando el disolvente se purificó por HPLC de fase inversa a dicho compuesto. Rendimiento 244 mg The mixture of 500 mg of 3-chlorobenzotrifluoride and 3 ml of tetrahydrofuran was cooled to -50 ° C and 2 ml of 1.6M of n-butyllithium hexane solution was added and stirred for 1 hour. The mixture was placed on dry ice and diluted with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide. After washing with toluene, the aqueous layer was made acidic by means of hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The crude material that was obtained by removing the solvent was purified by reverse phase HPLC to said compound. Yield 244 mg

H-RMN (DMSO-d6)  7,68 (1H, t), 7,80 (1H, d), 7,88 (1H, d). H-NMR (DMSO-d6)  7.68 (1H, t), 7.80 (1H, d), 7.88 (1H, d).

EM (ESI m/z) 223 (M-H). MS (ESI m / z) 223 (M-H).

Ejemplo de referencia 2. Ácido 2-bromo-6-clorobenzoico Reference Example 2. 2-Bromo-6-Chlorobenzoic Acid

La mezcla de 500 mg de 3-bromoclorobenceno y 3 ml de tetrahidrofurano se enfrió hasta -78ºC y se añadieron 1,3 ml de 2,0M de litiodiisopropilamida heptano/tetrahidrofurano/ etilbenceno . Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se colocó en hielo seco y se lavó y se extrajo como se describió en el Ejemplo de referencia 1 para obtener un material bruto. El material bruto se lavó con una mezcla de disolvente de hexano-acetato de etilo para obtener dicho compuesto. The mixture of 500 mg of 3-bromochlorobenzene and 3 ml of tetrahydrofuran was cooled to -78 ° C and 1.3 ml of 2.0M lithium diisopropylamide heptane / tetrahydrofuran / ethylbenzene were added. After stirring for 2 hours, the mixture was placed on dry ice and washed and extracted as described in Reference Example 1 to obtain a crude material. The crude material was washed with a solvent mixture of hexane-ethyl acetate to obtain said compound.

Rendimiento 317mg Yield 317mg

H-RMN (DMSO-d6) 7,40 (1H, t), 7,60 (1H, d), 7,70 (1H, d). H-NMR (DMSO-d6)  7.40 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.70 (1H, d).

EM (ESI m/z) 233 (M-H)MS (ESI m / z) 233 (M-H)

Ejemplo 214. Actividad antagonista de la VCAM (ensayo de unión de VCAM-1/ 4  1) Example 214. VCAM antagonist activity (VCAM-1 /  4  1 binding assay)

Se determinó la capacidad de una sustancia de ensayo antagonista a la unión de la cepa de células Jurkat (ATCC TIB-152) de las células T humanas, conocidas por expresar la integrina  4  1, a la VCAM-1. The ability of an antagonistic test substance to the binding of the Jurkat cell strain (ATCC TIB-152) of human T cells, known to express integrin  4  1, to VCAM-1 was determined.

Se añadieron 100 ul/pocillo de una solución (500 ng/ml) de solución de VCAM-1 recombinante humana (R & D Systems) diluida con buffer A (NaHCO3 0,1 M, pH 9,6) a una placa de microtitulación que tienen 96 pocillos (Nunc Maxisorp). Después de la incubación a 4ºC durante toda la noche, la VCAM-1 sin unir se eliminó lavando una vez con PBS. Después de la terminación del lavado, un buffer (buffer B) que se obtuvo diluyendo Block Ace (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) con PBS hasta 1/4 de concentración se añadió en una cantidad de 150 ul/pocillo. Después de la incubación a temperatura ambiente durante 1 hora, el buffer B se eliminó y la placa se lavó con PBS una vez. 100 ul / well of a solution (500 ng / ml) of recombinant human VCAM-1 solution (R&D Systems) diluted with buffer A (0.1 M NaHCO3, pH 9.6) was added to a microtiter plate which have 96 wells (Nunc Maxisorp). After incubation at 4 ° C overnight, unbound VCAM-1 was removed by washing once with PBS. After completion of the wash, a buffer (buffer B) that was obtained by diluting Block Ace (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) with PBS to 1/4 concentration was added in an amount of 150 ul / well. After incubation at room temperature for 1 hour, buffer B was removed and the plate was washed with PBS once.

imagen59image59

Las células Jurkat se lavaron con medio Eagle modificado con Dulbecco (SIGMA, en adelante denominado "DMEM") dos veces y a continuación se incubaron en DMEM que contiene 10 g/ml de calceína-AM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) a 37°C en un lugar oscuro durante 30 minutos para marcarlas con fluorescencia. Las células se suspendieron nuevamente en un buffer de unión (20 mM de HEPES, DMEM que contiene 0,1% de BSA). Jurkat cells were washed with Dulbecco-modified Eagle medium (SIGMA, hereinafter referred to as "DMEM") twice and then incubated in DMEM containing 10 g / ml calcein-AM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) at 37 ° C in a dark place for 30 minutes to mark them with fluorescence. The cells were resuspended in a binding buffer (20 mM HEPES, DMEM containing 0.1% BSA).

50 ul de una sustancia de ensayo de varias concentraciones que se obtuvo por la dilución con el buffer de unión se añadió a la placa. Inmediatamente después, 50 ul, (volumen final: 100 ul/pocillo) de las células Jurkat fluorescentes (4 x 106 células/ml) se añadieron a la misma, y se incubaron en un lugar oscuro a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de agitar en un agitador de placa (IKA MTS-4) a 800 rpm durante 30 segundos, la solución se eliminó inmediatamente para eliminar las células no unidas. La cantidad de fluorescencia de las células sin unión restantes en los pocillos se determinó con un lector de placa fluorescente (contador de múltiples marcas Wallac 1420 ARVO) (longitud de onda de excitación del filtro: 485 nm, longitud de onda de emisión: 535 nm). La potencia fluorescente obtenida de este modo es proporcional al número de células Jurkat unidas a la VCAM-1 y restantes sobre la placa. Se determinó la tasa de unión de cada material de ensayo en varias concentraciones, mientras que se determinó que la potencia fluorescente del pocillo libre de material de ensayo era del 100 %. Se calculó la concentración IC50 para la inhibición de la unión del 50 %. 50 ul of a test substance of various concentrations that was obtained by dilution with the binding buffer was added to the plate. Immediately afterwards, 50 ul, (final volume: 100 ul / well) of the fluorescent Jurkat cells (4 x 106 cells / ml) were added thereto, and incubated in a dark place at room temperature for 30 minutes. After stirring on a plate shaker (IKA MTS-4) at 800 rpm for 30 seconds, the solution was removed immediately to remove unbound cells. The amount of fluorescence of the remaining non-binding cells in the wells was determined with a fluorescent plate reader (multi-brand counter Wallac 1420 ARVO) (filter excitation wavelength: 485 nm, emission wavelength: 535 nm ). The fluorescent power obtained in this way is proportional to the number of Jurkat cells bound to the VCAM-1 and remaining on the plate. The binding rate of each test material was determined at various concentrations, while the fluorescent potency of the free well of test material was determined to be 100%. The IC50 concentration for 50% inhibition of binding was calculated.

Los resultados de ensayo obtenidos se muestran en la Tabla 30. The test results obtained are shown in Table 30.

Ejemplo 215. Actividad antagonista de la VCAM (ensayo de unión de VCAM-1/  4  7) Example 215. VCAM antagonist activity (VCAM-1 /  4  7 binding assay)

Se determinó la capacidad de una sustancia de ensayo antagonista a la unión de la cepa de células de linfoma RPMI-8866 de las células B humanas, conocida por expresar la integrina  4  7, a la VCAM-1. Se añadieron 100 ul/pocillo de una solución (500 ng/ml) de solución de VCAM-1 recombinante humana (R & D Systems) diluida con buffer A (NaHCO3 0,1 M, pH 9,6) a una placa de microtitulación que tienen 96 pocillos (Nunc Maxisorp). Después de la incubación a 4ºC durante toda la noche, la VCAM-1 sin unir se eliminó lavando una vez con PBS. Después de la terminación del lavado, un buffer (buffer B) que se obtuvo diluyendo Block Ace (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) con PBS hasta 1/4 de concentración se añadió en una cantidad de 150 ul/pocillo. Después de la incubación a temperatura ambiente durante 1 hora, el buffer B se eliminó y la placa se lavó con PBS una vez. The ability of an antagonistic test substance to the binding of the human B-cell RPMI-8866 lymphoma cell strain, known to express integrin  4  7, to VCAM-1 was determined. 100 ul / well of a solution (500 ng / ml) of recombinant human VCAM-1 solution (R&D Systems) diluted with buffer A (0.1 M NaHCO3, pH 9.6) was added to a microtiter plate which have 96 wells (Nunc Maxisorp). After incubation at 4 ° C overnight, unbound VCAM-1 was removed by washing once with PBS. After completion of the wash, a buffer (buffer B) that was obtained by diluting Block Ace (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) with PBS to 1/4 concentration was added in an amount of 150 ul / well. After incubation at room temperature for 1 hour, buffer B was removed and the plate was washed with PBS once.

Las células RPMI-8866 se lavaron con DMEM dos veces y se incubaron en medio Eagle modificado con Dulbecco que contiene 10 g/ml de calceína-AM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (SIGMA, en adelante denominado "DMEM") en un lugar oscuro a 37°C durante 30 minutos para marcarlas con fluorescencia. Las células se suspendieron nuevamente en buffer de ensayo (20 mM HEPES, DMEM que contiene 0,1% de BSA) que contiene MnCl2 4 mM. RPMI-8866 cells were washed with DMEM twice and incubated in Dulbecco-modified Eagle medium containing 10 g / ml calcein-AM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (SIGMA, hereinafter referred to as "DMEM") in a dark place at 37 ° C for 30 minutes to mark them with fluorescence. The cells were resuspended in assay buffer (20 mM HEPES, DMEM containing 0.1% BSA) containing 4 mM MnCl2.

Se añadió a la placa 50 ul de una sustancia de ensayo de varias concentraciones que se obtuvo por la dilución con el buffer de ensayo. Inmediatamente después, 50 ul, (volumen final: 100 ul/pocillo) de las células RPMI-8866 fluorescentes (4 x 106 células/ml) se añadieron a la misma, y se incubaron en un lugar oscuro a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de agitar en un agitador de placa (IKA MTS-4) a 800 rpm durante 30 segundos, la solución eliminó inmediatamente para eliminar las células no unidas. La cantidad de fluorescencia de las células sin unión restantes en los pocillos se determinó con un lector de placa fluorescente (contador de múltiples marcas Wallac 1420 ARVO) (longitud de onda de excitación del filtro: 485 nm, longitud de onda de emisión: 535 nm). La potencia fluorescente obtenida de este modo es proporcional al número de células RPMI-8866 unidas a la VCAM-1 y restantes sobre la placa. Se determinó la tasa de unión de cada material de ensayo en varias concentraciones mientras que se determinó que la potencia fluorescente del pocillo libre de material de ensayo era del 100 %. Se calculó la concentración IC50 para la inhibición de la unión del 50 %. 50 ul of a test substance of various concentrations that was obtained by dilution with the test buffer was added to the plate. Immediately afterwards, 50 ul, (final volume: 100 ul / well) of the fluorescent RPMI-8866 cells (4 x 106 cells / ml) were added thereto, and incubated in a dark place at room temperature for 30 minutes. After stirring on a plate shaker (IKA MTS-4) at 800 rpm for 30 seconds, the solution immediately removed to remove unbound cells. The amount of fluorescence of the remaining non-binding cells in the wells was determined with a fluorescent plate reader (multi-brand counter Wallac 1420 ARVO) (filter excitation wavelength: 485 nm, emission wavelength: 535 nm ). The fluorescent power obtained in this way is proportional to the number of RPMI-8866 cells bound to the VCAM-1 and remaining on the plate. The binding rate of each test material was determined at various concentrations while the fluorescent potency of the free well of test material was determined to be 100%. The IC50 concentration for 50% inhibition of binding was calculated.

Los resultados de ensayo obtenidos se muestran en la Tabla 30. The test results obtained are shown in Table 30.

imagen60image60

Tabla 30 Resultados de la determinación de la actividad antagonista de la VCAM (IC50, nmol/l). Table 30 Results of the determination of the antagonistic activity of VCAM (IC50, nmol / l).

Ejemplo Example

4 7 4 1 4 7 4 1

1 one

1,0 18 1.0 18

2 2

9,2 240 9.2 240

3 3

3,5 66 3.5 66

4 4

2,8 26 2.8 26

5 5

14,0 46 14.0 46

6 6

3,3 80 3.3 80

7 7

22,0 110 22.0 110

8 8

3,9 94 3.9 94

9 9

94,0 440 94.0 440

11eleven

74,0 6200  74.0 6200

1212

19,0 490  19.0 490

1313

4,5 220  4,5 220

1414

26,0 1260  26.0 1260

1616

14,0 1700  14.0 1700

1717

43,0 2100  43.0 2100

1818

23,0 1900  23.0 1900

232. 3

18,0 7240  18.0 7240

3131

50,0 630  50.0 630

3232

64,0 2420  64.0 2420

343. 4

42,0 2210  42.0 2210

3535

68,0 1700  68.0 1700

3636

6,6 490  6.6 490

3737

19,0 200  19.0 200

4141

86,0 3410  86.0 3410

4242

92,0 6730  92.0 6730

4444

79,0 4230  79.0 4230

45Four. Five

10,2 340  10.2 340

4646

6,8 195  6.8 195

4747

76,0 1980  76.0 1980

4848

28,0 1800  28.0 1800

4949

62,1 1180  62.1 1180

50fifty

7,9 1770  7.9 1770

5151

30,0 1180  30.0 1180

5252

55,3 1310  55.3 1310

imagen61image61

53 66,1 2460 54 9,8 71 57 29,9 639 58 31,6 1070 59 35,8 540 60 36,1 780 61 42,0 1150 62 45,0 1450 63 1,3 28 65 7,0 330 66 1,3 170 67 2,2 370 68 1,6 350 69 2,5 5630 70 3,5 34 71 11,0 185 72 2,6 27 73 1,6 27 74 2,5 53 75 2,3 60 76 13,0 192 78 9,6 180 79 18,0 440 80 74,0 960 81 8,6 72 84 20,0 158 85 25,0 230 89 2,7 41 90 43,7 511 91 1,6 1200 92 5,7 1340 93 4,8 4030 94 6,0 1150 95 1,8 960 97 13,0 1500 99 2,0 12 53 66.1 2460 54 9.8 71 57 29.9 639 58 31.6 1070 59 35.8 540 60 36.1 780 61 42.0 1150 62 45.0 1450 63 1.3 28 65 7.0 330 66 1.3 170 67 2.2 370 68 1.6 350 69 2.5 5630 70 3.5 34 71 11.0 185 72 2.6 27 73 1.6 27 74 2.5 53 75 2.3 60 76 13.0 192 78 9.6 180 79 18.0 440 80 74.0 960 81 8.6 72 84 20.0 158 85 25.0 230 89 2.7 41 90 43.7 511 91 1.6 1200 92 5.7 1340 93 4.8 4030 94 6.0 1150 95 1.8 960 97 13.0 1500 99 2.0 12

100 2,4 11 100 2.4 11

104 1,4 16 104 1.4 16

105 0,8 14 105 0.8 14

imagen62image62

106106

2,8 44  2.8 44

107107

1,1 17  1.1 17

108108

3,3 57  3.3 57

109109

4,3 56  4.3 56

110110

4,1 55  4.1 55

111111

11,0 88  11.0 88

112112

1,1 37  1.1 37

113113

1,6 52  1.6 52

114114

27,0 190  27.0 190

115115

36,0 760  36.0 760

116116

35,0 450  35.0 450

117117

19,0 480  19.0 480

118118

16,0 385  16.0 385

119119

21,0 440  21.0 440

120120

24,0 500  24.0 500

121121

14,0 109  14.0 109

122122

0,6 310  0.6 310

123123

12,0 180  12.0 180

124124

20,0 840  20.0 840

126126

70,0 1580  70.0 1580

129129

76,4 2023  76.4 2023

131131

24,0 183  24.0 183

136136

3,0 565  3.0 565

137137

11,2 2120  11.2 2120

139139

17,0 107  17.0 107

142142

9,0 210  9.0 210

147147

6,5 107  6.5 107

162162

0,2 34  0.2 3. 4

164164

7,1 120  7.1 120

165165

0,6 11  0.6 eleven

169169

0,5 6  0.5 6

180180

5,4 86  5.4 86

181181

1,0 15  1.0 fifteen

182182

6,2 113  6.2 113

183183

1,7 25  1.7 25

184184

8,3 31  8.3 31

185185

2,7 12  2.7 12

186186

4,3 59  4.3 59

187187

3,2 26  3.2 26

imagen63image63

188 2,7 11 188 2.7 11

189 1,1 18 189 1.1 18

211 20 250 211 20 250

De este modo es evidente que los nuevos derivados de fenilalanina exhibieron una excelente actividad inhibidora de la integrina -4. Thus, it is evident that the new phenylalanine derivatives exhibited excellent inhibitory activity of -4 integrin.

Dado que los nuevos derivados de fenilalanina de la presente invención tienen excelente actividad inhibidora Since the new phenylalanine derivatives of the present invention have excellent inhibitory activity

5 de la integrina -4, la presente invención provee un agente terapéutico o agente de prevención para enfermedades en las cuales el proceso de adhesión que depende de la integrina  4 participa en la patología, tales como enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, síndrome de Sjögren , asma, soriasis, alergia, diabetes, enfermedades cardiovasculares, esclerosis arterial, restenosis, proliferación de tumores, metástasis de tumores y rechazo de trasplantes. Las enfermedades inflamatorias 5 of integrin -4, the present invention provides a therapeutic agent or prevention agent for diseases in which the adhesion process that depends on integrin  4 participates in the pathology, such as inflammatory diseases, rheumatoid arthritis, inflammatory diseases intestinal, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, Sjögren's syndrome, asthma, psoriasis, allergy, diabetes, cardiovascular diseases, arterial sclerosis, restenosis, tumor proliferation, tumor metastasis and transplant rejection. Inflammatory diseases

10 intestinales antes descritas incluyen la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. 10 intestinal described above include Crohn's disease and ulcerative colitis.

Con esta finalidad, el compuesto de la presente invención tiene alta biodisponibilidad y/o elevado nivel en sangre cuando se administra por vía oral. Por lo tanto, la administración oral de un fármaco es eficaz. For this purpose, the compound of the present invention has high bioavailability and / or high blood level when administered orally. Therefore, oral administration of a drug is effective.

El compuesto de la presente invención además tiene alta estabilidad en soluciones ácidas o alcalinas y es eficaz, por ejemplo, ya que es posible aplicarlo a varias formas de dosificación. The compound of the present invention also has high stability in acidic or alkaline solutions and is effective, for example, since it is possible to apply it to various dosage forms.

imagen64image64

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

35 35

Claims (38)

REIVINDICACIONES

1. one.

Derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula general (1) y sales aceptables para uso Derivatives from  phenylalanine of the  following general formula (1) Y you go out acceptable for use

farmacéutico de los mismos. pharmacist thereof.

imagen1image 1 donde A representa una de las siguientes fórmulas generales (2), (3) o (3-1): where A represents one of the following general formulas (2), (3) or (3-1): imagen2image2 donde Arm representa un grupo alquilo cíclico o un anillo aromático que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados del grupo integrado por átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, where Arm represents a cyclic alkyl group or an aromatic ring containing 0, 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen atoms, U, V y X representan C(=O), S(=O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) o P(-H)(=O), U, V and X represent C (= O), S (= O) 2, C (-R5) (- R6), C (= C (R5) (R6)), C (= S), S (= O), P (= O) (- OH) or P (-H) (= O), W representa C(-R7) o un átomo de nitrógeno, W represents C (-R7) or a nitrogen atom, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquenilo inferior sustituido, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquinilo inferior sustituido, un grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos arilo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos heteroarilo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alcoxilo inferior y grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxilo inferior y un grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo o grupos arilo, un grupo alcoxilo inferior y un grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo o grupos heteroarilo, un grupo cicloalquiloxi que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo ariloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo hidroxialquenilo inferior, un grupo hidroxialcoxilo inferior, un grupo halógeno alquilo inferior, un grupo halógeno alcoxilo inferior, un grupo halógeno alquiltio inferior, un grupo halógeno alquenilo inferior, grupo nitro, grupo ciano, un grupo amino sustituido o no sustituido, grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoílo sustituido o no sustituido, un grupo alcanoílo inferior, un grupo aroílo, un grupo alquilsulfonilo inferior, o un grupo sulfamoílo sustituido o no sustituido, o un grupo amonio, R5 y R6 pueden estar unidos para formar un anillo que puede contener uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 can be the same or different from each other and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group, a lower alkenyl group, a substituted lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a substituted lower alkynyl group, a cycloalkyl group which may contain a heteroatom or ring heteroatoms thereof, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkyl group substituted with a cycloalkyl group or groups which may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, a lower alkyl group substituted with an aryl group or groups, a lower alkyl group substituted with a heteroaryl group or groups, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy group and lower alkylthio group substituted with a cycloalkyl group or groups that may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, a lower alkoxy group and a lower alkylthio group substituted with an aryl group or groups, a lower alkoxy group and a lower alkylthio group substituted with a heteroaryl group or groups, a cycloalkyloxy group which may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, an aryloxy group, a heteroaryloxy group, a lower hydroxyalkyl group, a lower hydroxyalkenyl group, a lower hydroxyalkoxy group, a lower alkyl halogen group, a lower alkoxy halogen group, a lower alkylthio halogen group, an alkenyl halogen group lower, nitro group, cyano group, a substituted or unsubstituted amino group, carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted carbamoyl group, a lower alkanoyl group, an aroyl group, a lower alkylsulfonyl group, or a sulfamoyl group substituted or unsubstituted, or an ammonium group, R5 and R6 can be attached to form a ring that can of containing one or two atoms of oxygen, nitrogen or sulfur, B representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo inferior o un grupo hidroxilamino, B represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group or a hydroxylamino group, C representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos arilo o un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos heteroarilo, C represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkyl group substituted with a cycloalkyl group or groups that may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, a lower alkyl group substituted with an aryl group or groups or a lower alkyl group substituted with a heteroaryl group or groups, D representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo; o un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido. D represents an aryl group, or a heteroaryl group; or an optionally substituted cyclohexyl group. C y D pueden estar unidos para formar un anillo el cual puede contener uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, C and D may be joined to form a ring which may contain one or two oxygen, nitrogen or sulfur atoms, T representa un enlace interatómico, C(=O), C(=S), S(=O), S(=O)2, N(H)- C(=O), o N(H)-C(=S), T represents an interatomic bond, C (= O), C (= S), S (= O), S (= O) 2, N (H) - C (= O), or N (H) -C ( = S), J y J' puede ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquiloxi inferior o un grupo nitro, y el término "inferior" tal como se utilizó anteriormente, indica que el grupo calificado de esta manera tiene menos de 6 carbonos. J and J 'may be the same or different from each other and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyloxy group or a nitro group, and the term "lower" as used above, it indicates that the group qualified in this way has less than 6 carbons. imagen3image3

2. 2.

Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, donde A representa uno de los grupos indicados como la fórmula general (2) o (3) y R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes uno de otro, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquenilo inferior sustituido, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquinilo inferior sustituido, un grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos arilo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos heteroarilo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alcoxilo inferior y grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxilo inferior y grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo o grupos arilo, un grupo alcoxilo inferior y grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo o grupos heteroarilo, un grupo cicloalquiloxi que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo ariloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo hidroxialquenilo inferior, un grupo hidroxialcoxilo inferior, un grupo halógeno alquilo inferior, un grupo halógeno alcoxilo inferior, un grupo halógeno alquiltio inferior, un grupo halógeno alquenilo inferior, grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino sustituido o no sustituido, grupo carboxilo, un grupo alquiloxicarbonilo inferior, un grupo carbamoílo sustituido o no sustituido, un grupo alcanoílo inferior, un grupo aroílo, un grupo alquilsulfonilo inferior o un grupo sulfamoílo sustituido o no sustituido, R5 y R6 pueden estar unidos para formar un anillo que puede contener uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. The phenylalanine derivatives or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 1, wherein A represents one of the groups indicated as the general formula (2) or (3) and R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 may be the same or different from each other, and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group, a lower alkenyl group, a substituted lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a substituted lower alkynyl group, a cycloalkyl group which may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkyl group substituted with a cycloalkyl group or groups that may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, a lower alkyl group substituted with an aryl group or groups, a lower alkyl group substituted with a heteroaryl group or groups, an alkox group lower yl, a lower alkylthio group, a lower alkoxy group and lower alkylthio group substituted with a cycloalkyl group or groups which may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, a lower alkoxy group and lower alkylthio group substituted with a group or groups aryl, a lower alkoxy group and lower alkylthio group substituted with a heteroaryl group or groups, a cycloalkyloxy group which may contain a heteroatom or ring heteroatoms thereof, an aryloxy group, a heteroaryloxy group, a lower hydroxyalkyl group, a hydroxyalkenyl group lower, a lower hydroxyalkoxy group, a lower alkyl halogen group, a lower alkoxy halogen group, a lower alkyl halogen group, a lower alkenyl halogen group, nitro group, a cyano group, a substituted or unsubstituted amino group, carboxyl group, a lower alkyloxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted carbamoyl group, a group a The lower alkanoyl, an aroyl group, a lower alkylsulfonyl group or a substituted or unsubstituted sulfamoyl group, R5 and R6 may be joined to form a ring that may contain one or two oxygen, nitrogen or sulfur atoms.

3. 3.

Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 2, donde, en la fórmula general (1), B representa un grupo hidroxilo o un grupo alcoxilo inferior, The phenylalanine derivatives or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 2, wherein, in the general formula (1), B represents a hydroxyl group or a lower alkoxy group,

C representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, C represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, J y J' representan un grupo hidrógeno, y J and J 'represent a hydrogen group, and en las fórmulas generales (2) y (3), in the general formulas (2) and (3), V y X representan cualquiera del grupo de C=(O), S(=O)2 o C(-R5)(-R6), V and X represent any of the group of C = (O), S (= O) 2 or C (-R5) (- R6), U representa cualquiera del grupo de C=(O), S(=O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) y P(-H)(=O). U represents any of the group of C = (O), S (= O) 2, C (-R5) (- R6), C (= C (R5) (R6)), C (= S), S (= O), P (= O) (- OH) and P (-H) (= O). 4. Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 2, donde, en la fórmula general (1), B representa un grupo hidroxilo o un grupo alcoxilo inferior, 4. Phenylalanine derivatives or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 2, wherein, in the general formula (1), B represents a hydroxyl group or a lower alkoxy group, C representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, C represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, J y J' representan un grupo hidrógeno, y J and J 'represent a hydrogen group, and en las fórmulas generales (2) y (3), Arm representa un anillo de benceno o un anillo aromático que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados del grupo integrado por átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno. In the general formulas (2) and (3), Arm represents a benzene ring or an aromatic ring containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen atoms. 5. Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 2, donde, en la fórmula general (1), B representa un grupo hidroxilo o un grupo alcoxilo inferior, 5. Phenylalanine derivatives or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 2, wherein, in the general formula (1), B represents a hydroxyl group or a lower alkoxy group, C representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, C represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, J y J' representan un grupo hidrógeno, y J and J 'represent a hydrogen group, and en las fórmulas generales (2) y (3), Arm representa un anillo de benceno o un anillo aromático que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados del grupo integrado por átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno. In the general formulas (2) and (3), Arm represents a benzene ring or an aromatic ring containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen atoms. V y X representan cualquiera del grupo de C=(O), S(=O)2 o C(-R5)(-R6), V and X represent any of the group of C = (O), S (= O) 2 or C (-R5) (- R6), U representa cualquiera del grupo de C=(O), S(=O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) y P(-H)(=O). U represents any of the group of C = (O), S (= O) 2, C (-R5) (- R6), C (= C (R5) (R6)), C (= S), S (= O), P (= O) (- OH) and P (-H) (= O).

6. 6.

Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, donde A representa la siguiente fórmula (3-3): Phenylalanine derivatives or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 1, wherein A represents the following formula (3-3):

donde Arm, U y R1 a R4 son los mismos que se describieron en la reivindicación 1. wherein Arm, U and R1 to R4 are the same as described in claim 1.

7. 7.

Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, donde A representa la siguiente fórmula (3-4) Phenylalanine derivatives or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 1, wherein A represents the following formula (3-4)

imagen4image4 imagen1image 1 imagen2image2 donde Arm y R1 a R4 son los mismos que se describieron en la reivindicación 1. wherein Arm and R1 to R4 are the same as described in claim 1. 8. Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 7, donde A representa la fórmula (3-4), Arm es un anillo de benceno, anillo piridina, anillo pirazol o anillo ciclohexano, R1 es un grupo alquilo inferior, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno 8. Phenylalanine derivatives or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 7, wherein A represents formula (3-4), Arm is a benzene ring, pyridine ring, pyrazole ring or cyclohexane ring, R1 is a lower alkyl group, R2, R3 and R4 may be the same or different from each other and each 10 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo halógeno alquilo inferior, un grupo halógeno alcoxilo inferior, un grupo halógeno alquiltio inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo amino 10 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a cycloalkyl group that may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, a lower alkyl group substituted with a cycloalkyl group or groups that can containing a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkyl halogen group, a lower alkoxy halogen group, a lower alkylthio halogen group, a nitro group, a cyano group, an amino group , an amino group 15 sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior o un grupo trialquilamonio. 15 substituted with a lower alkyl group or groups or a trialkylammonium group. 9. Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, donde, en la fórmula general (1), D representa las siguientes fórmulas (4-1), (4-2), (4-3) o (4-4): 9. Phenylalanine derivatives or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 1, wherein, in the general formula (1), D represents the following formulas (4-1), (4-2), (4- 3) or (4-4): imagen1image 1 donde R13 representa un átomo de halógeno o grupo metilo, R8 representa un átomo de halógeno, grupo where R13 represents a halogen atom or methyl group, R8 represents a halogen atom, group 20 metilo, grupo trifluorometilo, grupo metoxi o un átomo de hidrógeno, R9 representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo inferior, grupo cicloalquilo el cual puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupo cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, grupo alcoxilo inferior, grupo alquiltio inferior, grupo halógeno alquilo inferior, grupo halógeno alcoxilo inferior, grupo halógeno alquiltio inferior, grupo nitro, grupo ciano, Methyl, trifluoromethyl group, methoxy group or a hydrogen atom, R9 represents a hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, lower alkyl group, cycloalkyl group which may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, alkyl group lower substituted with a cycloalkyl group or group which may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, lower alkoxy group, lower alkylthio group, lower alkyl halogen group, lower alkoxy halogen group, lower alkylthio halogen group, nitro group, cyano group, 25 grupo amino, grupo amino sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior, grupo trialquilamonio, grupo metanosulfonil amino y grupo tetrazolilo. 25 amino group, amino group substituted with a lower alkyl group or groups, trialkylammonium group, methanesulfonyl amino group and tetrazolyl group. imagen5image5 10. Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 9, donde, en la fórmula general (1), D representa la fórmula (4-1), y 10. Phenylalanine derivatives or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 9, wherein, in the general formula (1), D represents the formula (4-1), and en la fórmula (4-1), R13 y R8 representan un átomo de cloro, y R9 representa un átomo de hidrógeno, átomo in formula (4-1), R13 and R8 represent a chlorine atom, and R9 represents a hydrogen atom, atom 5 de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo inferior, grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, grupo alcoxilo inferior, grupo alquiltio inferior, grupo halógeno alquilo inferior, grupo halógeno alcoxilo inferior, grupo halógeno alquiltio interior, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo amino sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior, o grupo trialquilamonio. 5 of halogen, hydroxyl group, lower alkyl group, cycloalkyl group which may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, lower alkoxy group, lower alkylthio group, halogen lower alkyl group, lower alkoxy halogen group, inner alkylthio halogen group, group nitro, cyano group, amino group, amino group substituted with a lower alkyl group or groups, or trialkylammonium group. 11. Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la 10 reivindicación 1, donde, en la fórmula general (1), C representa un átomo de hidrógeno y T es C(O). 11. Phenylalanine derivatives or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 1, wherein, in the general formula (1), C represents a hydrogen atom and T is C (O). 12. Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, donde, en la fórmula general (1), A representa la siguiente fórmula (3-4): 12. Phenylalanine derivatives or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 1, wherein, in the general formula (1), A represents the following formula (3-4): imagen1image 1 donde Arm y R1 a R4 son los mismos que se los que se describieron en la reivindicación 1, D representa las 15 siguientes fórmulas (4-1), (4-2), (4-3) o (4-4): wherein Arm and R1 to R4 are the same as those described in claim 1, D represents the following formulas (4-1), (4-2), (4-3) or (4-4): imagen1image 1 donde R13 representa un átomo de halógeno o grupo metilo, R8 representa un átomo de halógeno, grupo metilo, grupo trifluorometilo, grupo metoxi o un átomo de hidrógeno, R9 representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo inferior, grupo cicloalquilo el cual puede contener un heteroátomo o where R13 represents a halogen atom or methyl group, R8 represents a halogen atom, methyl group, trifluoromethyl group, methoxy group or a hydrogen atom, R9 represents a hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, lower alkyl group, cycloalkyl group which may contain a heteroatom or 20 heteroátomos en el anillo del mismo, grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupo cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, grupo alcoxilo inferior, grupo alquiltio inferior, grupo halógeno alquilo inferior, grupo halógeno alcoxilo inferior, grupo halógeno alquiltio inferior, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo amino sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior, grupo trialquilamonio, grupo metanosulfonil amino y grupo tetrazolilo, B representa un grupo hidroxilo o un grupo alcoxilo inferior, C representa un átomo de 20 heteroatoms in the ring thereof, lower alkyl group substituted with a cycloalkyl group or group that may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, lower alkoxy group, lower alkylthio group, lower alkyl halogen group, lower alkoxy halogen group, group halogen lower alkylthio, nitro group, cyano group, amino group, amino group substituted with a lower alkyl group or groups, trialkylammonium group, methanesulfonyl amino group and tetrazolyl group, B represents a hydroxyl group or a lower alkoxy group, C represents an atom of 25 hidrógeno, J y J' representan un grupo hidrógeno y T es C(=O). Hydrogen, J and J 'represent a hydrogen group and T is C (= O). 13. Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 12, donde, en la fórmula general (1), A representa la fórmula (3-4), Arm es un anillo de benceno, anillo piridina, anillo pirazol o anillo ciclohexano, R1 es un grupo alquilo inferior, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo 13. The phenylalanine derivatives or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 12, wherein, in the general formula (1), A represents the formula (3-4), Arm is a benzene ring, pyridine ring, pyrazole ring or cyclohexane ring, R1 is a lower alkyl group, R2, R3 and R4 can be the same or different from each other and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group 30 inferior, un grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo halógeno alquilo inferior, un grupo halógeno alcoxilo inferior, un grupo halógeno alquiltio inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo amino sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior o un grupo trialquilamonio, D representa la siguiente fórmula (430, a cycloalkyl group that may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, a lower alkyl group substituted with a group or cycloalkyl groups that may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, a lower alkoxy group, a group lower alkylthio, a halogen group lower alkyl, a halogen group lower alkoxy, a halogen group lower alkylthio, a nitro group, a cyano group, an amino group, an amino group substituted with a lower alkyl group or groups or a trialkylammonium group, D represents the following formula (4 35 1).  35 1). imagen6image6 imagen1image 1 5 5 10 10 15 fifteen 20 twenty 25 25 30 30 35 35 en la fórmula (4-1), R13 y R8 representan un átomo de cloro, y R9 representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo inferior, grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, grupo alcoxilo inferior, grupo alquiltio inferior, grupo halógeno alquilo inferior, grupo halógeno alcoxilo inferior, grupo halógeno alquiltio interior, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo amino sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior, o grupo trialquilamonio. in the formula (4-1), R13 and R8 represent a chlorine atom, and R9 represents a hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, lower alkyl group, cycloalkyl group which may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring of the same, lower alkoxy group, lower alkylthio group, lower alkyl halogen group, lower alkoxy halogen group, inner alkyl halide group, nitro group, cyano group, amino group, amino group substituted with a lower alkyl group or groups, or trialkylammonium group. B representa un grupo hidroxilo o un grupo alcoxilo inferior, C representa un átomo de hidrógeno, J y J' representan un grupo hidrógeno y T es C(=O). B represents a hydroxyl group or a lower alkoxy group, C represents a hydrogen atom, J and J 'represent a hydrogen group and T is C (= O). 14. Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 6, donde, en la fórmula general (1), A representa la fórmula (3-3), y en la fórmula (3-3), U representa C(=O) o C(=S), R1 representa un grupo alquilo inferior, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo halógeno alquilo inferior, un grupo halógeno alcoxilo inferior, un grupo halógeno alquiltio inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo amino sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior o un grupo trialquilamonio, C representa un átomo de hidrógeno, D representa la fórmula (4-1), (4-2), (4-3) o (4-4), 14. Phenylalanine derivatives or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 6, wherein, in the general formula (1), A represents the formula (3-3), and in the formula (3-3), U represents C (= O) or C (= S), R1 represents a lower alkyl group, R2, R3 and R4 can be the same or different from each other and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a group hydroxyl, a lower alkyl group, a cycloalkyl group which may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, a lower alkyl group substituted with a group or cycloalkyl groups that may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, an alkoxyl group lower, a lower alkylthio group, a lower alkyl halogen group, a lower alkoxy halogen group, a lower alkyl halogen group, a nitro group, a cyano group, an amino group, an amino group substituted with a lower alkyl group or groups or a trialquil group ammonium, C represents a hydrogen atom, D represents the formula (4-1), (4-2), (4-3) or (4-4), imagen1image 1 donde R13 representa un átomo de halógeno o grupo metilo, R8 representa un átomo de halógeno, grupo metilo, grupo trifluorometilo, grupo metoxi o un átomo de hidrógeno, R9 representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo inferior, grupo cicloalquilo el cual puede contener un hetero átomo o heteroátomos en el anillo del mismo, grupo alquilo sustituido con un grupo o grupo cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, grupo alcoxilo inferior, grupo alquiltio inferior, grupo halógeno alquilo inferior, grupo halógeno alcoxilo inferior, grupo halógeno alquiltio inferior, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo amino sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior, grupo trialquilamonio, grupo metanosulfonil amino y grupo tetrazolilo, y T representa C(=O). where R13 represents a halogen atom or methyl group, R8 represents a halogen atom, methyl group, trifluoromethyl group, methoxy group or a hydrogen atom, R9 represents a hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, lower alkyl group, cycloalkyl group which may contain a hetero atom or heteroatoms in the ring thereof, alkyl group substituted with a group or cycloalkyl group that may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, lower alkoxy group, lower alkylthio group, halogen alkyl group lower, lower alkoxy halogen group, lower alkyl halide group, nitro group, cyano group, amino group, amino group substituted with a lower alkyl group or groups, trialkylammonium group, amino methanesulfonyl group and tetrazolyl group, and T represents C (= O) . 15. Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 14, donde, en la fórmula general (1), A representa la fórmula (3-3), y en la fórmula (3-3), U representa C(=O) o C(=S), R1 representa un grupo metilo o grupo etilo, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo halógeno alquilo inferior, un grupo halógeno alcoxilo inferior, un grupo halógeno alquiltio inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo amino sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior o un grupo trialquilamonio, 15. Phenylalanine derivatives or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 14, wherein, in the general formula (1), A represents the formula (3-3), and in the formula (3-3), U represents C (= O) or C (= S), R1 represents a methyl group or ethyl group, R2, R3 and R4 can be the same or different from each other and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a cycloalkyl group that may contain a heteroatom or ring heteroatoms thereof, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkyl halogen group, a lower alkoxy halogen group, a halogen group lower alkylthio, a nitro group, a cyano group, an amino group, an amino group substituted with a lower alkyl group or groups or a trialkylammonium group, B representa un grupo hidroxilo o un grupo alcoxilo inferior, C representa un átomo de hidrógeno, D representa la fórmula (4-1), donde R13 y R8 representan un átomo de cloro, y R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo inferior, grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, grupo alcoxilo inferior, grupo alquiltio inferior, grupo halógeno alquilo inferior, grupo halógeno alcoxilo inferior, grupo halógeno alquiltio inferior, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo amino sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior o grupo trialquilamonio, T es C(=O) y cada uno de J y J' es un átomo de hidrógeno. B represents a hydroxyl group or a lower alkoxy group, C represents a hydrogen atom, D represents formula (4-1), where R13 and R8 represent a chlorine atom, and R9 represents a hydrogen atom, a halogen atom , hydroxyl group, lower alkyl group, cycloalkyl group which may contain a heteroatom or heteroatoms in the ring thereof, lower alkoxy group, lower alkylthio group, lower alkyl halogen group, lower alkoxy halogen group, lower alkylthio halogen group, nitro group, group cyano, amino group, amino group substituted with a lower alkyl group or groups or trialkylammonium group, T is C (= O) and each of J and J 'is a hydrogen atom. imagen7image7 16. Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1: 16. Phenylalanine derivatives of the following formula or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 1: imagen1image 1 donde R1 representa un grupo metilo o un grupo etilo, R8 representa un átomo de halógeno o grupo metilo, R10 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, R11 y R12 pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, grupo etilo o grupo propilo, R11 y R12 pueden estar where R1 represents a methyl group or an ethyl group, R8 represents a halogen atom or methyl group, R10 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R11 and R12 can be the same or different from each other and each represents an atom of hydrogen, a methyl group, ethyl group or propyl group, R11 and R12 may be 10 unidos para formar un anillo, y en ese caso, R11-R12 representan trimetileno, tetrametileno o pentametileno. 10 joined to form a ring, and in that case, R11-R12 represents trimethylene, tetramethylene or pentamethylene.

17. 17.

Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1: The phenylalanine derivatives of the following formula or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 1:

18. 18.

Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1: The phenylalanine derivatives of the following formula or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 1:

19. 19.

Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1: The phenylalanine derivatives of the following formula or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 1:

20. twenty.

Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1: The phenylalanine derivatives of the following formula or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 1:

21. twenty-one.

Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1: The phenylalanine derivatives of the following formula or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 1:

22. 22

Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1: The phenylalanine derivatives of the following formula or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 1:

23. 2. 3.

Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1: The phenylalanine derivatives of the following formula or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 1:

24. 24.

Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1: The phenylalanine derivatives of the following formula or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 1:

25. 25.

Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1: The phenylalanine derivatives of the following formula or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 1:

26. 26.

Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1: The phenylalanine derivatives of the following formula or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 1:

27. 27.

Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1: The phenylalanine derivatives of the following formula or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 1:

28. 28.

Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1: The phenylalanine derivatives of the following formula or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 1:

29. 29.

Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1: The phenylalanine derivatives of the following formula or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 1:

30. 30

Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1: The phenylalanine derivatives of the following formula or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 1:

31. 31.

Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1: The phenylalanine derivatives of the following formula or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 1:

32. 32

Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1: The phenylalanine derivatives of the following formula or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 1:

33. 33.

Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1: The phenylalanine derivatives of the following formula or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 1:

34. 3. 4.

Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1: The phenylalanine derivatives of the following formula or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 1:

35. 35

Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 The phenylalanine derivatives of the following formula or their salts acceptable for pharmaceutical use according to claim 1

imagen8image8 imagen1image 1 imagen9image9 imagen1image 1 imagen10image10 imagen1image 1 imagen1image 1 imagen11image11 imagen1image 1 imagen1image 1 imagen1image 1 imagen1image 1 imagen12image12 imagen1image 1 imagen1image 1 imagen1image 1 imagen1image 1 imagen13image13 imagen1image 1 imagen1image 1 imagen1image 1 imagen1image 1 imagen14image14 imagen1image 1 imagen1image 1 imagen1image 1 imagen1image 1 imagen15image15 imagen1image 1 36. Un antagonista de la integrina  4 que contiene un derivado de fenilalanina o una sal aceptable para 5 uso farmacéutico del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 como principio activo. 36. An ina 4 integrin antagonist containing a phenylalanine derivative or a salt acceptable for pharmaceutical use thereof according to any of claims 1 to 35 as active ingredient. 37. Un agente terapéutico o agente de prevención para enfermedades inflamatorias en las cuales el Proceso de adhesión que depende de la integrina -4 participa en la patología, que contiene un derivado de fenilalanina 37. A therapeutic agent or prevention agent for inflammatory diseases in which the Adhesion Process that depends on integrin -4 participates in the pathology, which contains a phenylalanine derivative o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 como principio activo. or a salt acceptable for pharmaceutical use thereof according to any of claims 1 to 35 as active ingredient. 10 38. Una composición farmacéutica que contiene un derivado de fenilalanina o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 como principio activo. A pharmaceutical composition containing a phenylalanine derivative or a salt acceptable for pharmaceutical use thereof according to any one of claims 1 to 35 as an active ingredient. 39. Un agente terapéutico o agente de prevención para artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, síndrome de Sjögren, asma, soriasis, alergia, diabetes, enfermedades cardiovasculares, esclerosis arterial, restenosis, proliferación del tumor, metástasis del tumor y rechazo al 39. A therapeutic agent or prevention agent for rheumatoid arthritis, inflammatory bowel diseases, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, Sjögren's syndrome, asthma, psoriasis, allergy, diabetes, cardiovascular diseases, arterial sclerosis, restenosis, tumor proliferation, metastasis of the tumor and rejection of 15 transplante, que contiene un derivado de fenilalanina o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 como principio activo. A transplant, which contains a phenylalanine derivative or a salt acceptable for pharmaceutical use thereof according to any one of claims 1 to 35 as active ingredient.