ES2360333A1 - Derivados de bis (aralquil) amino y sistemas (hetero) aromaticos de seis miembros y su uso en el tratamiento de patologias neurodegenerativas, incluida la enfermedad de alzheimer. - Google Patents
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Abstract
Derivados de bis(aralquil)amino y sistemas (hetero)aromáticos de seis miembros y su uso en el tratamiento de patologías neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer.La presente invención, que se incluye en el campo de la investigación e industria farmacéutica, se refiere a compuestos químicos derivados de bis(aralquil)amino y (hetero)arilo, a los procedimientos para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes cognitivos.En particular, trata sobre compuestos y composiciones que protegen las neuronas del estrés oxidativo mitocondrial, que incrementan los niveles del neurotransmisor acetilcolina y que detienen la neurodegeneración relacionada con la disfunción del péptido {be}-amiloide. Estas propiedades farmacológicas son útiles para el tratamiento de patologías neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer.
Description
Derivados de bis(aralquil)amino y
sistemas (hetero)aromáticos de seis miembros y su uso en el
tratamiento de patologías neurodegenerativas, incluida la enfermedad
de Alzheimer.
La presente invención, que se incluye en el
campo de la investigación e industria farmacéutica, se refiere a
compuestos químicos derivados de bis(aralquil)amino y
(hetero)arilo, a los procedimientos para su preparación, a
las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes
cognitivos. En particular, trata sobre compuestos y composiciones
que protegen las neuronas del estrés oxidativo mitocondrial, que
incrementan los niveles del neurotransmisor acetilcolina y que
detienen la neurodegeneración relacionada con la disfunción del
péptido \beta-amiloide. Estas propiedades
farmacológicas son útiles para el tratamiento de patologías
neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer (EA), la demencia más
común en personas de edad avanzada, es una patología
neurodegenerativa compleja del sistema nervioso central,
caracterizada por una pérdida progresiva de las capacidades
intelectuales (memoria, lenguaje y razonamiento) y por trastornos
psiquiátricos (apatía, ansiedad, depresión, agresividad). Aunque no
se conoce completamente su etiología, existen varias características
de la enfermedad que juegan un papel importante en esta patología,
como las placas seniles (depósitos de
\beta-amiloide derivados del metabolismo anómalo
de la proteína precursora del amiloide), los ovillos neurofibrilares
(compuestos por proteína tau anormalmente hiperfosforilada), los
daños oxidativos en diversas estructuras celulares y niveles bajos
del neurotransmisor acetilcolina.
Los tratamientos actuales son fundamentalmente
sintomáticos. En las últimas décadas, la aproximación colinérgica ha
puesto cuatro fármacos en el mercado para el tratamiento de la
enfermedad: los inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa (AChE)
tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina, que aumentan la
neurotransmisión en las sinapsis colinérgicas del cerebro, paliando
las deficiencias cognitivas (Villarroya, M. et al., Expert Opin.
Investig. Drugs 2007, 16, 1987-1998).
Hasta el momento, el único fármaco aprobado de naturaleza no
colinérgica es memantina, un antagonista del receptor de
N-metil-D-aspartato, que
aumenta la memoria y las habilidades intelectuales mediante la
modulación del sistema glutamatérgico (Parsons, C. G. et al.,
Neuropharmacology 2007, 53, 699-723). A
continuación se muestran los fármacos aprobados para el tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer:
La enzima AChE presenta dos sitios importantes:
el centro activo catalítico (CAS) donde se produce la hidrólisis de
la acetilcolina y que se encuentra en el fondo de una garganta
estrecha, y el sitio aniónico periférico (PAS) localizado en la
entrada de la garganta catalítica.
Además de su función en la transmisión
colinérgica, la AChE tiene otras funciones relacionadas con la
diferenciación neuronal, la adhesión celular y la agregación del
péptido amiloide. Diferentes estudios bioquímicos han puesto de
manifiesto que la AChE favorece la formación de agregados de
\beta-amiloide (A\beta), estableciendo complejos
AChE-A\beta que son más tóxicos que el propio
A\beta aislado. Puesto que el punto de adhesión entre la enzima y
el péptido se localiza en el PAS, los inhibidores duales de AChE,
capaces de interaccionar simultáneamente con los sitios CAS y PAS,
son de gran interés en la EA puesto que pueden paliar las
deficiencias cognitivas y detener la neurotoxicidad relacionada con
el A\beta (de Ferrari, G. V. et al., Biochemistry 2001,
40, 10447-10457). En los últimos años, se han
descrito diferentes familias de inhibidores duales de AChE (por
ejemplo, Fernández-Bachiller, M. I. et al.,
ChemMedChem 2009, 4, 828-841;
Muñoz-Torrero, D., Curr. Med. Chem. 2008,
15, 2433-2455).
Por otra parte, el sistema antioxidante endógeno
disminuye con la edad y existen evidencias claras de la implicación
del estrés oxidativo mitocondrial en el inicio y progresión de
enfermedades neurodegenerativas, incluida la EA (Nunomura, A. et
al., J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2006, 65,
631-641). Concretamente, en la EA estudios recientes
han demostrado que el daño oxidativo es un hecho que precede a la
aparición de otras lesiones características de la enfermedad, como
las placas seniles y los ovillos neurofibrilares (Gu, F. et al.,
Neurosci. Lett. 2008, 440, 44-48;
Moreira, P. I. et al., CNS Neurol. Disord. Drug Targets 2008,
7, 3-10; Goldsbury, C. et al., Aging
Cell 2008, 7, 771-775).
Por lo tanto, los productos capaces de proteger
a las neuronas frente al estrés oxidativo mitocondrial son
beneficiosos, tanto para la prevención como para el tratamiento de
enfermedades neurodegenerativas, entre las que se encuentra la EA
(Zhang, H. Y. et al., Drug Discov. Today 2006, 11,
749-754).
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula (I):
donde
R_{1} a R_{15} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo (sustituido o
no-sustituido), cicloalquilo (sustituido o
no-sustituido), alcoxilo (sustituido o
no-sustituido), alquenilo (sustituido o
no-sustituido), arilo (sustituido o
no-sustituido), heteroarilo (sustituido o
no-sustituido), COR_{a},
C(O)OR_{a}, C(O)NR_{a}R_{b},
C=NR_{a}, CN, OR_{a}, OC(O)R_{a},
S(O)_{r}-R_{a}, NR_{a}R_{b}, NR_{a}C(O)R_{b}, NO_{2}, N=CR_{a}R_{b} o halógeno;
S(O)_{r}-R_{a}, NR_{a}R_{b}, NR_{a}C(O)R_{b}, NO_{2}, N=CR_{a}R_{b} o halógeno;
R_{a} y R_{b} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo (sustituido o
no-sustituido), cicloalquilo (sustituido o
no-sustituido), alcoxilo (sustituido o
no-sustituido), alquenilo (sustituido o
no-sustituido), arilo (sustituido o
no-sustituido), heteroarilo (sustituido o
no-sustituido), o halógeno, con la condición de que
no son halógenos cuando están unidos a un N.
r se selecciona entre 0, 1 ó 2.
j y k son números que se seleccionan
independientemente entre 1 y 8.
A, B, D y E se seleccionan independientemente
entre CR_{a}R_{b}, CR_{a}=CR_{b}, CO, O, S, o NR_{a};
donde R_{a} y R_{b} se definen como anteriormente;
m, n, p, y q son números que se seleccionan
independientemente de un valor entre 0 y 10, con la condición de que
su suma sea al menos dos, m+n+p+q \geq 2.
W, X, Y y Z se seleccionan independientemente
entre CH o N;
cuando W es N, entonces R_{12} no existe;
cuando X es N, entonces R_{13} no existe;
cuando Y es N, entonces R_{14} no existe;
cuando Z es N, entonces R_{15} no existe;
o un isómero, una sal farmacéuticamente
aceptable, un pro-fármaco o un solvato del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere también al uso
de los compuestos anteriormente definidos de fórmula general I en la
fabricación de un medicamento o de una composición farmacéutica con
propiedades neuroprotectoras, antioxidantes y colinérgicas,
preferiblemente para el tratamiento de trastornos cognitivos como la
demencia senil, la demencia vascular, el deterioro cognitivo,
trastorno por déficit de atención, y/o de enfermedades
neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, patologías
priónicas (p.e. enfermedad de Creutzfeld-Jacob), la
enfermedad de Parkinson, amiloidosis sistémica, esclerosis lateral
amiotrófica y dolencias relacionadas.
Los autores de la presente invención han
diseñado nuevos productos multifuncionales derivados de
bis(aralquil)amino-(hetero)arilo que combinan
propiedades neuroprotectoras y colinérgicas en una molécula de bajo
peso molecular. Son potentes neuroprotectores frente al estrés
oxidativo mitocondrial y de aumentar los niveles del neurotransmisor
acetilcolina mediante su unión con el CAS de la AChE. Además, estos
productos se unen al PAS de la AChE inhibiendo la agregación del
A\beta mediada por la AChE. Además, no son tóxicos y atravesarían
la barrera hematoencefálica para poder llegar a sus dianas
terapéuticas situadas en el SNC.
Los compuestos de la invención se caracterizan
por dos fragmentos aromáticos derivados respectivamente de
bis(aralquil)amina y sistema aromáticos de 6 miembros,
unidos mediante un conector adecuado. Sus propiedades biológicas
pueden ser moduladas variando la naturaleza de los fragmentos
aromáticos y del espaciador, así como modificando el número y
naturaleza de los sustituyentes de los anillos aromáticos y del
espaciador, así como la longitud de este último. Como se demostrará
con los ejemplos, los compuestos de la invención no son tóxicos,
presentan interesantes propiedades neuroprotectoras frente al estrés
oxidativo mitocondrial, inhiben la AChE interaccionando
simultáneamente con los sitios CAS y PAS de la enzima, inhibirían la
agregación del A\beta y penetrarían en el SNC
En un primer aspecto, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula (I)
donde
R_{1} a R_{15} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo (sustituido o
no-sustituido), cicloalquilo (sustituido o
no-sustituido), alcoxilo (sustituido o
no-sustituido), alquenilo (sustituido o
no-sustituido), arilo (sustituido o
no-sustituido), heteroarilo (sustituido o
no-sustituido), COR_{a},
C(O)OR_{a}, C(O)NR_{a}R_{b},
C=NR_{a}, CN, OR_{a}, OC(O)R_{a},
S(O)_{r}-R_{a}, NR_{a}R_{b}, NR_{a}C(O)R_{b}, NO_{2}, N=CR_{a}R_{b} o halógeno;
S(O)_{r}-R_{a}, NR_{a}R_{b}, NR_{a}C(O)R_{b}, NO_{2}, N=CR_{a}R_{b} o halógeno;
R_{a} y R_{b} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo (sustituido o
no-sustituido), cicloalquilo (sustituido o
no-sustituido), alcoxilo (sustituido o
no-sustituido), alquenilo (sustituido o
no-sustituido), arilo (sustituido o
no-sustituido), heteroarilo (sustituido o
no-sustituido), o halógeno, con la condición de que
no son halógenos cuando están unidos a un N.
r se selecciona entre 0, 1 ó 2.
j y k son números que se seleccionan
independientemente entre 1 y 8.
A, B, D y E se seleccionan independientemente
entre CR_{a}R_{b}, CR_{a}=CR_{b}, CO, O, S, o NR_{a};
donde R_{a} y R_{b} se definen como anteriormente;
m, n, p, y q son números que se seleccionan
independientemente de un valor entre 0 y 10, con la condición de que
su suma sea al menos dos, m+n+p+q \geq 2.
W, X, Y y Z se seleccionan independientemente
entre CH o N;
cuando W es N, entonces R_{12} no existe;
cuando X es N, entonces R_{13} no existe;
\global\parskip0.900000\baselineskip
cuando Y es N, entonces R_{14} no existe;
cuando Z es N, entonces R_{15} no existe;
o un isómero, una sal farmacéuticamente
aceptable, un pro-fármaco o un solvato del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "alquilo" se refiere, en la
presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales
o ramificadas, que tienen de 1 a 10 átomos de carbono,
preferiblemente de 1 a 4, y que se unen al resto de la molécula
mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, n-butilo,
terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo,
n-hexilo etc. Los grupos alquilo pueden estar
opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como
halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo,
alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
El término "alquenilo" se refiere a
radicales de cadenas hidrocarbonadas que contienen uno o más enlaces
carbono-carbono dobles, por ejemplo, vinilo,
1-propenilo, alilo, isoprenilo,
2-butenilo, 1,3-butadienilo etc. Los
radicales alquenilos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno
o más sustituyentes tales como halo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo,
ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y
alquiltio.
"Cicloalquilo" se refiere, en la presente
invención, a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 10
miembros, que está saturado o parcialmente saturado, y que sólo
consiste en átomos de carbono e hidrógeno, tal como ciclopentilo,
ciclohexilo o adamantilo y que puede estar opcionalmente sustituido
por uno o más grupos tales como alquilo, halógeno, hidroxilo,
alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo,
amino, nitro, mercapto y alquiltio.
El término "arilo" se refiere en la
presente invención a un radical fenilo, naftilo, indenilo,
fenantrilo o antracilo. El radical arilo puede estar opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes tales como alquilo,
haloalquilo, aminoalquilo, dialquilamino, hidroxilo, alcoxilo,
fenilo, mercapto, halógeno, nitro, ciano y alcoxicarbonilo.
El término "heterociclo" se refiere, en la
presente invención, a un radical estable monocíclico o bicíclico de
3 a 15 miembros, que está insaturado, saturado o parcialmente
saturado, y que consiste en átomos de carbono y al menos un
heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno,
oxígeno o azufre. Preferiblemente tiene de 4 a 8 miembros con uno o
más heteroátomos y más preferiblemente de 5 a 6 miembros con uno o
más heteroátomos. Para el propósito de esta invención el heterociclo
puede ser un sistema monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede
incluir anillos fusionados. Los átomos de nitrógeno, carbono y
azufre del radical heterocíclico opcionalmente pueden estar
oxidados; los átomos de nitrógeno opcionalmente pueden estar
cuaternizados y el radical heterocíclico puede estar parcial o
totalmente saturado o ser aromático. Ejemplos de heterociclos pueden
ser, no limitativamente: azepinas, indoles, imidazoles, isotiazoles,
tiadiazoles, furano, tetrahidrofurano, benzimidazol, benzotiazol,
piperidina, piperazina, purina, quinolina.
El término "ariloxi" se refiere a un
radical de fórmula Ar-O-R, donde Ar
es un grupo arilo y R es un grupo alquilo como definidos
anteriormente.
El término "alcoxi" se refiere a un radical
de fórmula O-R donde R es un grupo alquilo como
definido anteriormente.
Halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o
yodo.
En una realización preferida,
R_{3}-R_{5} y R_{7}-R_{10}
son H.
En una realización preferida, R_{6} es alquilo
C_{1}-C_{4}. En una realización más preferida,
R_{6} es CH_{3}.
En una realización preferida, j y k son 1.
En una realización preferida, R_{1} y R_{2}
se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno o
alcoxilo.
En una realización preferida, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula (II)
donde R_{1}, R_{2}, R_{6}, A,
B, D, E, m, n, p, q, W, X, Y, Z, y R_{11} a R_{15}, se definen
como
anteriormente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula (III)
donde R_{1}, R_{2}, R_{6},
R_{11}-R_{15}, A, B, D, E, m, n, p, q se definen
como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R_{11} a R_{15} se
seleccionan independientemente entre H, OH o alcoxilo.
Preferiblemente, m+n+p+q es un valor que se
selecciona entre 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10. Más preferiblemente,
m+n+p+q es un valor que se selecciona entre 3, 4 ó 5.
En una realización preferida, el espaciador
[A]_{m}-[B]_{n}-[D]_{p}-[E]_{q}
se selecciona de las fórmulas
(CH_{2})_{r}-CO-NR_{a}-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{r}-NR_{a}-CO-(CH_{2})_{s}-,
(CH_{2})_{r}-CO-O-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{r}-O-CO-(CH_{2})_{s}-,
donde R_{a} se define como en la reivindicación 1; r y s se
seleccionan independientemente entre 0 a 8.
Preferiblemente, el espaciador tiene la fórmula
-(CH_{2})_{r}-CO-NR_{a}-(CH_{2})_{s}-.Más
preferiblemente, r es 0 y s es 2.
Preferiblemente, el espaciador tiene la fórmula
-(CH_{2})_{r}-NR_{a}-CO-(CH_{2})_{s}-.
Más preferiblemente, r es 1 y s es 2. Más preferiblemente, r es 1 y
s es 0. Más preferiblemente, R_{a} es H.
Preferiblemente, el espaciador tiene la fórmula
(CH_{2})_{r}-CO-O-(CH_{2})_{s}-.
Más preferiblemente, r es 0 y s es 1.
En otra realización preferida, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula (IV):
donde R_{1}, R_{2}, R_{6},
R_{11}-R_{14}, A, B, D, E, m, n, p, q se definen
como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente R_{11} a R_{14} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno o OH.
Preferiblemente, m+n+p+q es un valor que se
selecciona entre 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10. Más preferiblemente
m+n+p+q es 2.
En otra realización preferida, el espaciador
[A]_{m}-[B]_{n}-[D]_{p}-[E]_{q}
se selecciona entre las fórmulas
(CH_{2})_{r}-CO-NR_{a}-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{r}-NR_{a}-CO-(CH_{2})_{s}-,
(CH_{2})_{r}-CO-O-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{r}-O-CO-(CH_{2})_{s}-,
donde R_{a} se define como en la reivindicación 1; r y s se
seleccionan independientemente de un valor entre 0 y 8.
En una realización más preferida, el espaciador
tiene la fórmula
-(CH_{2})_{r}-CO-NR_{a}-(CH_{2})_{s}-.
Preferiblemente r y s son cero. Preferiblemente R_{a} es H.
\newpage
En otra realización preferida, la presente
invención se refiere a un compuesto que se selecciona del siguiente
grupo:
- \sqbullet
- 4-((Bencil(metil)amino)metil)-N-fenetilbenzamida
- \sqbullet
- 4-(((2-Metoxibencil)(metil)amino)metil)-N-fenetilbenzamida
- \sqbullet
- 4-((Bencil(metil)amino)metil)-N-(4-hidroxifenetil)benzamida
- \sqbullet
- 4-(((2-Clorobencil)(metil)amino)metil)-N-(4-hidroxifenetil)benzamida
- \sqbullet
- 4-(((3-Clorobencil)(metil)amino)metil)-N-(4-hidroxifenetil)benzamida
- \sqbullet
- N-(4-Hidroxifenetil)-4-(((2-metoxibencil)(metil)amino)metil)benzamida
- \sqbullet
- N-(4-Hidroxifenetil)-4-(((3-metoxibencil)(metil)amino)metil)benzamida
- \sqbullet
- 4-((Bencil(metil)amino)metil)-N-(3,4-dimetoxifenetil)benzamida
- \sqbullet
- N-(4-((Bencil(metil)amino)metil)bencil)-3-(3,4-dimetoxiphenil)propanamida
- \sqbullet
- 3,5-Dimetoxibencil 4-((bencil(metil)amino)metil)benzoate
- \sqbullet
- N-(4-((Bencil(metil)amino)metil)bencil)-3,4,5-trimetoxibenzamida
- \sqbullet
- 4-((Bencil(metil)amino)metil)-N-(piridin-2-il)benzamida
- \sqbullet
- 4-(((2-Clorobencil)(metil)amino)metil)-N-(piridin-2-il)benzamida
- \sqbullet
- 4-(((3-Clorobencil)(metil)amino)metil)-N-(piridin-2-il)benzamida
- \sqbullet
- 4-((Bencil(metil)amino)metil)-N-(3-hidroxipiridin-2-il)benzamida
- \sqbullet
- 4-(((2-Clorobencil)(metil)amino)metil)-N-(3-hidroxipiridin-2-il)benzamida
- \sqbullet
- 4-(((3-Clorobencil)(metil)amino)metil)-N-(3-hidroxipiridin-2-il)benzamida
- \sqbullet
- N-(3-Hidroxipiridin-2-il)-4-(((2-metoxibencil)(metil)amino)metil)benzamida
- \sqbullet
- N-(3-Hidroxipiridin-2-il)-4-(((3-metoxibencil)(metil)amino)metil)benzamida
o un isómero, una sal farmacéuticamente
aceptable, un pro-fármaco o un solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula (I) pueden incluir isómeros,
dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z,
E), incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la
presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o
diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen
dentro del alcance de la presente invención, es decir, el término
isómero también se refiere a cualquier mezcla de isómeros, como
diastereómeros, racémicos, etc., incluso a sus isómeros ópticamente
activos o las mezclas en distintas proporciones de los mismos. Los
enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas,
pueden separarse mediante técnicas convencionales.
Asimismo, dentro del alcance de esta invención
se encuentran los profármacos de los compuestos de fórmula (I). El
término "prodroga" o "profármaco" tal como aquí se utiliza
incluye cualquier compuesto derivado de un compuesto de fórmula (I)
-por ejemplo y no limitativamente: ésteres (incluyendo ésteres de
ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato,
ésteres de sulfonato de sales metálicas, etc.), carbamatos, amidas,
etc.- que al ser administrado a un individuo puede ser transformado
directa o indirectamente en dicho compuesto de fórmula (I) en el
mencionado individuo. Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto
que aumenta la biodisponibilidad del compuesto de fórmula (I) cuando
se administra a un individuo o que potencia la liberación del
compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico. La
naturaleza de dicho derivado no es crítica siempre y cuando pueda
ser administrado a un individuo y proporcione el compuesto de
fórmula (I) en un compartimento biológico de un individuo. La
preparación de dicho profármaco puede llevarse a cabo mediante
métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
Los compuestos de la invención pueden estar en
forma cristalina como compuestos libres o como solvatos. En este
sentido, el término "solvato", tal como aquí se utiliza,
incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir,
solvatos del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en
la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no
aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de
solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del
solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando
sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el
solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos
convencionales de solvatación conocidos por los expertos en la
materia.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de
fórmula (I), sus sales, profármacos o solvatos, se encontrarán,
preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o
sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza
farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos
normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo
material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los
niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente
superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, y todavía
más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida,
son superiores al 95% de compuesto de fórmula (I), o de sus sales,
solvatos o profármacos.
Los compuestos de la presente invención de
formula (I) pueden ser obtenidos o producidos mediante una vía
sintética química u obtenidos a partir de una materia natural de
distinto origen.
Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente
aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los
adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en la materia y
utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones
terapéuticas.
En el sentido utilizado en esta descripción, la
expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la
cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar la acción
terapéutica determinada por sus propiedades farmacológicas,
calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá
determinada, entre otras causas, por las características propias de
los compuestos, incluyendo la edad, estado del paciente, la
severidad de la alteración o trastorno, y de la ruta y frecuencia de
administración.
Los compuestos descritos en la presente
invención, sus sales, profármacos y/o solvatos así como las
composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados
junto con otros fármacos, o principios activos, adicionales para
proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales
pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o,
alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una
composición separada para su administración simultánea o no a la de
la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
(I), o una sal, profármaco o solvato del mismo.
En otra realización particular, dicha
composición terapéutica se prepara en forma de una forma sólida o
suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. La
composición terapéutica proporcionada por esta invención puede ser
administrada por cualquier vía de administración apropiada, para lo
cual dicha composición se formulará en la forma farmacéutica
adecuada a la vía de administración elegida. En una realización
particular, la administración de la composición terapéutica
proporcionada por esta invención se efectúa por vía oral, tópica,
rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal,
intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.).
El uso de los compuestos de la invención es
compatible con su uso en protocolos en que los compuestos de la
fórmula (I), o sus mezclas se usan por sí mismos o en combinaciones
con otros tratamientos o cualquier procedimiento médico.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere al procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I)
que comprende las siguientes etapas:
- a)
- Disolver un compuesto de fórmula (V)
- donde G_{1} es un grupo que se selecciona entre COOH o NH_{2},
- R_{1}-R_{10}, [A]_{m}, j y k se definen como en la reivindicación 1,
- en dimetilformamida anhidra.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
- b)
- Añadir trietilamina y benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinfosfonio hexafluorofosfato (PyBOP) a la disolución de la etapa (a) bajo condiciones inertes.
- c)
- disolver un derivado de fórmula (VI)
- donde G_{2} es un grupo que se selecciona entre NH_{2}, OH o COOH,
- R_{11} a R_{15} y q se definen como en la reivindicación 1,
- en dimetilformamida anhidra.
- d)
- Hacer reaccionar la disolución obtenida en la etapa (b) con la disolución obtenida en la etapa (c) a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la presente invención también
se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos
un compuesto de la invención, o un tautómeo, una sal
farmacéuticamente aceptable, un derivado o un profármaco del mismo,
junto con un transportador o carrier farmacéuticamente aceptable, un
excipiente o un vehículo, para la administración a un paciente.
En una realización preferida, la composición
farmacéutica comprende además otro principio activo.
Algunos ejemplos de las composiciones
farmacéuticas son sólidos (tabletas, píldoras, cápsulas, sólido
granulado, etc.) o líquidos (disoluciones, suspensiones o
emulsiones) preparados para la administración oral, nasal, tópica o
parenteral.
En una realización preferida de la presente
invención, las composiciones farmacéuticas son adecuadas para la
administración oral, en forma sólida o líquida. Las posibles formas
para la administración oral son tabletas, cápsulas, siropes o
soluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en
el ámbito farmacéutico, como agentes agregantes (p.e. sirope,
acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinil pirrolidona),
rellenos (p.e. lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio,
sorbitol o glicina), disgregantes (p.e. almidón, polivinil
pirrolidona o celulosa microcristalina) o un surfactante
farmacéuticamente aceptable como el lauril sulfato de sodio.
Las composiciones para administración oral
pueden ser preparadas por métodos los convencionales de Farmacia
Galénica, como mezcla y dispersión. Las tabletas se pueden recubrir
siguiendo métodos conocidos en la industria farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
adaptar para la administración parenteral, como soluciones
estériles, suspensiones, o liofilizados de los productos de la
invención, empleando la dosis adecuada. Se pueden emplear
excipientes adecuados, como agentes tamponadores del pH o
surfactantes.
Las formulaciones anteriormente mencionadas
pueden ser preparadas usando métodos convencionales, como los
descritos en las Farmacopeas de diferentes países y en otros textos
de referencia.
La administración de los compuestos o
composiciones de la presente invención puede ser realizada mediante
cualquier método adecuado, como la infusión intravenosa y las vías
oral, intraperitoneal o intravenosa. La administración oral es la
preferida por la conveniencia de los pacientes y por el carácter
crónico de las enfermedades a tratar.
La cantidad administrada de un compuesto de la
presente invención dependerá de la relativa eficacia del compuesto
elegido, la severidad de la enfermedad a tratar y el peso del
paciente. Sin embargo, los compuestos de esta invención serán
administrados una o más veces al día, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces
diarias, con una dosis total entre 0.1 y 1000 mg/Kg/día. Es
importante tener en cuenta que puede ser necesario introducir
variaciones en la dosis, dependiendo de la edad y de la condición
del paciente, así como modificaciones en la vía de
administración.
Los compuestos y composiciones de la presente
invención pueden ser empleados junto con otros medicamentos en
terapias combinadas. Los otros fármacos pueden formar parte de la
misma composición o de otra composición diferente, para su
administración al mismo tiempo o en tiempos diferentes.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto la presente invención se refiere
al uso de al menos un compuesto de fórmula (I) para la fabricación
de un medicamento.
En otro aspecto la presente invención se refiere
al uso de al menos un compuesto de fórmula (I) para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de un desorden cognitivo que
se selecciona entre demencia senil, demencia cerebrovascular,
alteración leve del conocimiento, trastornos del déficit de
atención, enfermedades de demencia neurodegenerativa asociada a
agregaciones de proteínas aberrantes como la enfermedad de
Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades de prion
como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o enfermedad de
Gerstmann-Straussler-Scheinker,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de la poliglutamina, tauopatías
como enfermedad de Pick, demencia frontotemporal, parálisis
supranuclear progresiva o amiloidosis sistémica.
Preferiblemente, el desorden cognitivo es la
enfermedad de Alzheimer.
En un último aspecto, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) como reactivo en
ensayos biológicos.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los
siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se
pretende que sean limitativos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se ilustrará la invención
mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de
manifiesto la especificidad y efectividad de los compuestos de
fórmula (I) descritos en la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema 1 muestra el procedimiento para la
preparación de los compuestos de la invención de fórmula general I,
cuando el conector contiene un grupo amida. Otros procedimientos de
síntesis de compuestos con uniones de tipo amina, éter o éster son
evidentes para un químico experimentado.
Esquema
1
Por ejemplo, a una solución del correspondiente
derivado de bis(aralquil)amina (0.5 mmoles) en
dimetilformamida anhidra (DMF, 8 mL), se añadió trietilamina (1.2
mmoles), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxitripyrrolidinophosphonio
(PyBOP, 0.6 mmoles), y el correspondiente amino derivado (0.5
mmoles), bajo atmósfera inerte. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante la noche y después la DMF se evaporó a sequedad
bajo presión reducida. El residuo fue disuelvo en CH_{2}Cl_{2}
(10 mL) y lavado consecutivamente con una solución acuosa de ácido
cítrico (10%, 3x10 mL), una solución acuosa de NaHCO_{3} (10% 3 x
10 mL) y agua (3 x 10 mL). Se secó la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente fue eliminado completamente bajo
presión reducida.
Los productos de la reacción pueden ser
purificados mediante métodos convencionales, tales como
cristalización o cromatografía. Cuando el proceso anteriormente
descrito conduce a mezclas de isómeros, éstos pueden ser separados
por técnicas convencionales como cromatografía preparativa. En el
caso de centros estereogénicos los compuestos pueden ser obtenidos
en forma de racémico o bien los enantiómeros puros pueden ser
preparados mediante síntesis estereoespecífica o mediante
resolución.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.1
Sólido blanco. Rendimiento: 87%. P. f.:
72-74ºC. Pureza por HPLC: 99%. EM (IES): m/e = 359
[M + H]^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD), \delta (ppm): 7.74 (d, 2H, J= 8.4), 7.43 (d,
2H, J= 8.4), 7.27 (m, 10H), 3.59 (t, 2H, J= 7.4), 3.55
(s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.91 (t, 1H, J= 7.4), 2.16 (s, 3H).
^{13}C-RMN (400 MHz, CD_{3}OD), \delta (ppm):
170.1 (CONH), 144.0 (C), 140.6 (C), 139.8 (C), 134.7 (C), 130.3
(2CH), 130.2 (2CH), 129.9 (2CH), 129.5 (2CH), 129.3 (2CH), 128.3
(CH), 128.2 (2CH), 127.4 (CH), 62.8 (CH_{2}), 62.2 (CH_{2}),
42.7 (CH_{2}), 42.5 (CH_{2}), 36.6 (CH_{3}). Análisis (%),
calculado para C_{24}H_{26}N_{2}O: C, 80.41, H, 7.31, N, 7.81;
encontrado: C, 80.33, H, 7.29, N, 7.66.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.2
Sólido amarillo pálido. Rendimiento: 63%. P. f.:
60-62ºC. Pureza por HPLC: 100%. EM (IES): m/e = 389
[M + H]^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm): 7.64 (d, 2H, J= 8.6), 7.42 (d, 2H, J= 8.6), 7.41 (m, 1H), 7.28 (m, 6H), 6.94 (td, 1H, J= 7.4, J= 0.8), 6.86 (dd, 1H, J= 7.4, J= 0.8), 6.16 (t, NH, J= 5.5), 3.80 (s, 3H), 3.71 (c, 2H, J= 6.9), 3.59 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.93 (t, 2H, J= 6.9), 2.21 (s, 3H). ^{13}C-RMN (400 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm): 167.4 (CONH), 157.7 (C), 143.4 (C), 138.9 (C), 133.1 (C), 130.3 (CH), 129.0 (2CH), 128.8 (2CH), 128.7 (2CH), 128.0 (CH), 126.9 (C), 126.7 (2CH), 126.5 (CH), 120.3 (CH), 110.3 (CH), 61.7 (CH_{2}), 55.3 (CH_{2}), 55.2 (CH_{3}), 42.4 (CH_{3}), 41.1 (CH_{2}), 35.7 (CH_{3}). Análisis (%), calculado para C_{25}H_{28}N_{2}O: C, 77.29, H, 7.26, N, 7.21; encontrado: C, 77.18, H, 7.21, N, 7.24.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm): 7.64 (d, 2H, J= 8.6), 7.42 (d, 2H, J= 8.6), 7.41 (m, 1H), 7.28 (m, 6H), 6.94 (td, 1H, J= 7.4, J= 0.8), 6.86 (dd, 1H, J= 7.4, J= 0.8), 6.16 (t, NH, J= 5.5), 3.80 (s, 3H), 3.71 (c, 2H, J= 6.9), 3.59 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.93 (t, 2H, J= 6.9), 2.21 (s, 3H). ^{13}C-RMN (400 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm): 167.4 (CONH), 157.7 (C), 143.4 (C), 138.9 (C), 133.1 (C), 130.3 (CH), 129.0 (2CH), 128.8 (2CH), 128.7 (2CH), 128.0 (CH), 126.9 (C), 126.7 (2CH), 126.5 (CH), 120.3 (CH), 110.3 (CH), 61.7 (CH_{2}), 55.3 (CH_{2}), 55.2 (CH_{3}), 42.4 (CH_{3}), 41.1 (CH_{2}), 35.7 (CH_{3}). Análisis (%), calculado para C_{25}H_{28}N_{2}O: C, 77.29, H, 7.26, N, 7.21; encontrado: C, 77.18, H, 7.21, N, 7.24.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.3
Sólido blanco. Rendimiento: 85%. P. f.:
33-35ºC. Pureza por HPLC: 100%. EM (IES): m/e = 375
[M + H]^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD), \delta (ppm): 7.73 (d, 2H, J= 8.4), 7.40 (d,
2H, J= 8.4), 7.27 (m, 5H), 7.05 (d, 2H, J= 8.6), 6.71
(d, 2H, J= 8.6), 3.51 (s, 2H), 3.50 (t, 2H, J= 7.6),
3.48 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.79 (t, 2H, J= 7.6).
^{13}C-RMN (400 MHz, CD_{3}OD), \delta (ppm):
168.9 (CONH), 155.8 (C), 142.8 (C), 138.5 (C), 133.5 (C), 130.2 (C),
129.7 (2CH), 129.2 (2CH), 129.1 (2CH), 128.2 (2CH), 127.1 (CH),
127.1 (2CH), 115.1 (2CH), 61.6 (CH_{2}), 61.0 (CH_{2}), 41.8
(CH_{2}), 41.3 (CH_{3}), 34.6 (CH_{2}). Análisis (%),
calculado para C_{24}H_{26}N_{2}O_{2}: C, 76.98, H, 7.00, N,
7.48; encontrado: C, 77.01, H, 7.10, N, 7.52.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.4
Sólido amarillo pálido. Rendimiento: 69%. P. f.:
34-36ºC. Pureza por HPLC: 100%. EM (IES): m/e = 409
[M + H]^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD), \delta (ppm): 7.71 (d, 2H, J= 8.2), 7.52 (dd, 1H, J= 7.6, J= 1.8), 7.43 (d, 2H, J= 8.2), 7.35 (dd, 1H, J=7.6, J= 1.4), 7.27 (td, 1H, J= 7.6, J= 1.4), 7.21 (td, 1H, J= 7.6, J= 1.8), 7.05 (d, 2H, J= 8.5), 6.70 (d, 2H, J= 8.4), 3.63 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.52 (t, 2H, J= 7.6), 2.80 (t, 2H, J= 7.6), 2.17 (s, 3H). ^{13}C-RMN (400 MHz, CD_{3}OD), \delta (ppm): 170.1 (CONH), 156.9 (C), 144.1 (C), 137.5 (C), 133.5 (C), 134.7 (C), 132.3 (CH), 131.4 (C), 130.8 (2CH), 130.5 (CH), 130.1 (2CH), 129.6 (CH), 128.2 (2CH), 127.9 (2CH),116.2 (2CH), 62.6 (CH_{2}), 59.4 (CH_{2}), 43.0 (CH_{2}), 42.5 (CH_{3}), 35.7 (CH_{2}. Análisis (%), calculado para C_{24}H_{25}ClN_{2}O_{2}: C, 70.49, H, 6.16, N, 6.85; encontrado: C, 70.42, H, 6.21, N, 6.77.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD), \delta (ppm): 7.71 (d, 2H, J= 8.2), 7.52 (dd, 1H, J= 7.6, J= 1.8), 7.43 (d, 2H, J= 8.2), 7.35 (dd, 1H, J=7.6, J= 1.4), 7.27 (td, 1H, J= 7.6, J= 1.4), 7.21 (td, 1H, J= 7.6, J= 1.8), 7.05 (d, 2H, J= 8.5), 6.70 (d, 2H, J= 8.4), 3.63 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.52 (t, 2H, J= 7.6), 2.80 (t, 2H, J= 7.6), 2.17 (s, 3H). ^{13}C-RMN (400 MHz, CD_{3}OD), \delta (ppm): 170.1 (CONH), 156.9 (C), 144.1 (C), 137.5 (C), 133.5 (C), 134.7 (C), 132.3 (CH), 131.4 (C), 130.8 (2CH), 130.5 (CH), 130.1 (2CH), 129.6 (CH), 128.2 (2CH), 127.9 (2CH),116.2 (2CH), 62.6 (CH_{2}), 59.4 (CH_{2}), 43.0 (CH_{2}), 42.5 (CH_{3}), 35.7 (CH_{2}. Análisis (%), calculado para C_{24}H_{25}ClN_{2}O_{2}: C, 70.49, H, 6.16, N, 6.85; encontrado: C, 70.42, H, 6.21, N, 6.77.
\newpage
Ejemplo
1.5
Sólido blanco. Rendimiento: 91%. P. f.:
31-33ºC. Pureza por HPLC: 100%. EM (IES): m/e = 409
[M + H]^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD), \delta (ppm): 7.73 (d, 2H, J=8.2), 7.40 (d,
2H, J= 8.2), 7.34 (s, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.04 (d, 2H,
J= 8.4), 6.71 (d, 2H, J= 8.4), 3.52 (s, 2H), 3.46 (s,
2H), 3.42 (t, 2H, J= 7.4), 2.79 (t, 2H, J= 7.4), 2.12
(s, 3H). ^{13}C-RMN (400 MHz, CD_{3}OD),
\delta (ppm): 170.0 (CONH), 156.9 (C), 143.8 (C), 142.5 (C), 135.2
(C), 134.7 (C), 131.3 (C), 131.4 (C), 130.8 (CH), 130.7 (2CH), 130.1
(2CH), 129.9 (CH), 128.4 (2CH), 128.3 (2CH), 116.2 (2CH), 62.3
(CH_{2}), 62.0 (CH_{2}), 43.0 (CH_{2}), 42.4 (CH_{3}), 35.7
(CH_{2}). Análisis (%), calculado para
C_{24}H_{25}ClN_{2}O_{2}: C, 70.49, H, 6.16, N, 6.85;
encontrado: C, 70.52, H, 6.26, N, 6.81.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.6
Sólido blanco. Rendimiento: 72%. P. f.:
46-48ºC. Pureza por HPLC: 100%. EM (IES): m/e = 405
[M + H]^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD), \delta (ppm): 7.43 (d, 2H, J= 8.3), 7.41 (d,
2H, J= 8.3), 7.30 (dd, 1H, J= 7.8, J= 1.7),
7.22 (td, 1H, J= 7.8, J= 1.7), 7.04 (d, 2H, J=
8.6), 6.91 (td, 1H, J= 7.8, J= 1.7), 6.88 (dd, 1H,
J= 7.8, J= 1.7), 6.70 (d, 2H, J= 8.6), 3.55 (s,
2H), 3.52 (t, 2H, J= 7.5), 3.51 (s, 2H), 2.79 (t, 2H,
J= 7.5), 2.15 (s, 3H). ^{13}C-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD), \delta (ppm): 168.9 (CONH), 158.2 (C), 156.3 (C),
142.7 (C), 133.5 (C), 130.9 (C), 129.8 (C), 129.6 (2CH), 129.2
(2CH), 128.6 (CH), 127.0 (2CH), 125.9 (CH), 120.1 (CH), 115.3 (2CH),
110.4 (CH), 61.4 (CH_{2}), 54.9 (CH_{2}), 54.5 (CH_{3}), 41.9
(CH_{2}), 41.5 (CH_{3}), 34.6 (CH_{2}). Análisis (%),
calculado para C_{25}H_{28}N_{2}O_{3}: C, 74.23, H, 6.98, N,
6.93; encontrado: C, 74.42, H, 7.18, N, 6.89.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.7
Sólido amarillo pálido. Rendimiento: 81%. P. f.:
36-38ºC. Pureza por HPLC: 99%. EM (IES): m/e = 405
[M + H]^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD), \delta (ppm): 7.72 (d, 2H, J= 8.2), 7.39 (d, 2H, J= 8.2), 7.19 (t, 1H, J= 8.2), 7.04 (d, 2H, J= 8.4), 6.90 (dd, 1H, J= 8.2, J= 2.4), 6.87 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H, J= 8.2, J= 2.4), 6.72 (d, 2H, J= 8.4), 3.74 (s, 3H), 3.51 (t, 2H, J= 7.8), 3.50 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.79 (t, 2H, J= 7.8), 2.13 (s, 3H). ^{13}C-RMN (400 MHz, CD_{3}OD), \delta (ppm): 168.9 (CONH), 161.1 (C), 156.8 (C), 143.8 (C), 141.3 (C), 134.6 (C), 131.3 (C), 130.8 (2CH), 130.3 (CH), 130.2 (2CH), 128.2 (2CH), 122.4 (CH), 116.2 (2CH), 115.6 (CH), 113.7 (CH), 62.7 (CH_{2}), 62.1 (CH_{2}), 55.6 (CH_{3}), 42.9 (CH_{2}), 42.5 (CH_{3}), 35.7 (CH_{2}). Análisis (%), calculado para C_{25}H_{28}N_{2}O_{3}: C, 74.23, H, 6.98, N, 6.93; encontrado: C, 74.28, H, 7.08, N, 6.96.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD), \delta (ppm): 7.72 (d, 2H, J= 8.2), 7.39 (d, 2H, J= 8.2), 7.19 (t, 1H, J= 8.2), 7.04 (d, 2H, J= 8.4), 6.90 (dd, 1H, J= 8.2, J= 2.4), 6.87 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H, J= 8.2, J= 2.4), 6.72 (d, 2H, J= 8.4), 3.74 (s, 3H), 3.51 (t, 2H, J= 7.8), 3.50 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.79 (t, 2H, J= 7.8), 2.13 (s, 3H). ^{13}C-RMN (400 MHz, CD_{3}OD), \delta (ppm): 168.9 (CONH), 161.1 (C), 156.8 (C), 143.8 (C), 141.3 (C), 134.6 (C), 131.3 (C), 130.8 (2CH), 130.3 (CH), 130.2 (2CH), 128.2 (2CH), 122.4 (CH), 116.2 (2CH), 115.6 (CH), 113.7 (CH), 62.7 (CH_{2}), 62.1 (CH_{2}), 55.6 (CH_{3}), 42.9 (CH_{2}), 42.5 (CH_{3}), 35.7 (CH_{2}). Análisis (%), calculado para C_{25}H_{28}N_{2}O_{3}: C, 74.23, H, 6.98, N, 6.93; encontrado: C, 74.28, H, 7.08, N, 6.96.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.8
Sólido blanco. Rendimiento: 61%. P. f.:
84-86ºC. Pureza por HPLC: 99%. EM (IES): m/e = 419
[M + H]^{+}. ^{1}H-RMN (500 MHz,
CD_{3}OD), \delta (ppm): 7.65 (d, 2H, J= 8.1), 7.40 (d,
2H, J= 8.1), 7.33 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 6.82 (d, 1H,
J= 8.1), 6.76 (d, 1H, J= 8.1), 6.75 (s, 1H), 6.22 (t,
1NH, J= 5.6), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (c, 1H,
J= 6.7), 3.54 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.87 (t, 1H, J=
6.7), 2.18 (s, 3H). ^{13}C-RMN (500 MHz,
CD_{3}OD), \delta (ppm): 167.3 (CO), 149.0 (C), 147.6 (C), 143.0
(C), 138.8 (C), 133.3 (C), 131.4 (C), 128.9 (2CH), 128.8 (2CH),
128.2 (2CH), 127.1 (CH), 126.7 (2CH), 120.9 (CH), 112.2 (CH), 111.6
(CH), 62.1 (CH_{2}), 61.5 (CH_{2}), 56.1 (2CH_{3}), 42.5
(CH_{3}), 41.5 (CH_{2}), 35.5 (CH_{2}). Análisis (%),
calculado para C_{26}H_{30}N_{2}O_{3}: C, 74.61, H, 7.22, N,
6.69; encontrado: C, 72.65, H, 7.27, N, 6.55.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.9
Sólido blanco. Rendimiento: 71%. P. f.:
65-67ºC. Pureza por HPLC: 99%. EM (IES): m/e = 433
[M + H]^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}), \delta (ppm): 7.28 (m, 5H), 7.27 (d, 2H, J=
8.1), 7.09 (d, 2H, J= 8.1), 6.71 (m, 3H), 5.70 (t, NH,
J= 5.0), 4.35 (d, 2H, J= 5.7), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s,
3H), 3.48 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.91 (t, 2H, J= 7.6), 2.46
(t, 2H, J= 7.6), 2.14 (s, 3H). ^{13}C-RMN
(400 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm): 171.9 (CONH), 148.8 (C),
147.4 (C), 139.1 (C), 138.5 (C), 136.7 (C), 133.3 (C), 129.1 (2CH),
128.8 (2CH), 128.2 (2CH), 127.6 (2CH), 126.9 (CH), 120.1 (CH), 111.6
(CH), 111.2 (CH), 61.3 (CH_{2}), 61.7 (CH_{2}), 55.8
(2CH_{3}), 43.3 (CH_{2}), 42.1 (CH_{3}), 38.7 (CH_{2}), 31.3
(CH_{2}). Análisis (%), calculado para
C_{27}H_{32}N_{2}O_{3}: C, 74.97, H, 7.46, N, 6.48;
encontrado: C, 74.92, H, 7,46, N, 6.21.
\newpage
Ejemplo
1.10
Aceite amarillo pálido. Rendimiento: 25%. P. f.:
65-67ºC. Pureza por HPLC: 98%. EM (IES): m/e = 406
[M + H]^{+}. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CD_{3}OD), \delta (ppm): 8.01 (d, 2H, J= 8.1), 7.42 (d,
2H, J= 8.1), 7.35 (m, 5H), 7.27 (m, 1H), 6.48 (m, 2H), 5.33
(s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.54 (s, 2H),
2.19 (s, 3H). ^{13}C-RMN (300 MHz, CD_{3}OD),
\delta (ppm): 166.6 (CO), 161.1 (C), 159.0 (C), 144.2 (C), 138.5
(C), 131.1 (CH), 129.7 (2CH), 129.3 (C), 128.9 (CH,C), 128.7 (2CH),
128.3 (2CH), 127.1 (CH), 116.9 (CH), 103.9 (CH), 98.5 (CH), 62.0
(CH_{2}), 61.7 (CH_{2}), 61.3 (CH_{2}) 55.4 (2CH_{3}), 42.1
(CH_{3}). Análisis (%), calculado para C_{25}H_{27}NO_{4}:
C, 74.05, H, 6.71, N, 3.45; encontrado: C, 74.52, H, 6.25, N,
4.00.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.11
Sólido amarillo pálido. Rendimiento: 61%. P. f.:
115-117ºC. Pureza por HPLC: 99%. EM (IES): m/e = 435
[M + H]^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}), \delta (ppm): 7.34 (d, 2H, J= 8.0), 7.29 (d,
2H, J= 8.0), 7.27 (m, 5H), 7.00 (s, 2H), 6.43 (t, NH,
J= 5.0), 4.59 (d, 2H_{\delta}, J= 5.7), 3.86 (s,
3H), 3.85 (s, 6H), 3.52 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).
^{13}C-RMN (400 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm):
167.0 (CONH), 153.1 (3C), 136.9 (C), 129.8 (C), 129.4 (2CH), 129.3
(C), 128.9 (2CH), 128.3 (2CH), 128.2 (C), 127.9 (2CH), 127.1 (CH),
104.2 (2CH), 61.7 (CH_{2}), 61.3 (CH_{2}), 60.9 (CH_{3}), 56.3
(2CH_{3}), 44.0 (CH_{2}), 42.1 (CH_{3}). Análisis (%),
calculado para C_{26}H_{30}N_{2}O_{4}: C, 71.87, H, 6.96, N,
6.45; encontrado: C, 70.20, H, 7,05, N, 6.38.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.12
Aceite incoloro. Rendimiento: 35%. Pureza por
HPLC: 100%. EM (IES): m/e = 332 [M + H]^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD), \delta (ppm):
8.30 (m, 1H), 8.23 (dd, 1H, J= 8.6, J= 1.2), 7.81 (ddd, 1H, J= 8.6,
J= 7.4, J= 2.0), 7.74 (d, 2H, J= 8.4), 7.43 (d, 2H, J=
8.4), 7.27 (m, 5H), 7.13 (ddd, 1H, J= 7.8, J= 5.1, J= 1.2), 3.55 (s,
2H), 3.51 (s, 2H), 2.16 (s, 3H). ^{13}C -RMN (400 MHz,
CD_{3}OD), \delta (ppm): 164.7 (CONH), 151.6 (C), 148.1 (CH),
142.0 (C), 138.6 (C), 138.3 (CH), 132.7 (C), 127.2 (CH), 128.9
(2CH), 128.8 (2CH), 128.4 (2CH), 127.2 (2CH), 117.9 (CH), 114.4
(CH), 64.8 (CH_{2}), 64.2 (CH_{2}), 40.6 (CH_{3}). Análisis
(%), calculado para C_{21}H_{21}N_{3}O: C, 76.11, H, 6.39, N,
12.68; encontrado: C, 72.56, H, 6.26, N, 12.41.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.13
Aceite incoloro. Rendimiento: 15%. Pureza por
HPLC: 100%. EM (IES): m/e = 366 [M + H]^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD), \delta (ppm):
8.32 (m, 1H), 8.21 (dt, 1H, J= 8.6, J= 1.2), 7.92 (d, 2H, J= 8.6),
7.81 (ddd, 1H, J= 8.6, J= 7.4, J= 2.0), 7.54 (dd, 1H, J= 7.8, J=
2.0), 7.52 (d, 2H, J= 8.6), 7.36 (dd, 1H, J= 7.8, J= 1.6), 7.28 (td,
1H, J= 7.8, J= 1.6), 7.23 (td, 1H, J= 7.8, J= 2.0), 7.13 (ddd, 1H,
J= 7.8, J= 5.1, J= 1.2), 3.65(s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.19 (s,
3H).^{13}C-RMN (400 MHz, CD_{3}OD), \delta
(ppm): 168.3 (CONH), 153.3 (C), 149.1 (C), 145.1 (C), 139.6 (CH),
137.6 (C), 135.5 (C), 133.4 (CH), 132.2 (CH), 130.5 (CH), 130.3
(2CH), 129.6 (CH), 128.8 (2CH), 1227.9 (CH), 121.2 (CH), 116.2 (CH),
62.6 (CH_{2}), 59.5 (CH_{2}), 42.5 (CH_{3}). Análisis (%),
calculado para C_{21}H_{21}N_{3}O: C, 76.11, H, 6.39, N,
12.68; encontrado: C, 72.56, H, 6.26, N, 12.41.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.14
Aceite incoloro. Rendimiento: 17%. Pureza por
HPLC: 100%. EM (IES): m/e = 366 [M + H]^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD), \delta (ppm):
8.30 (m, 1H), 8.23 (dd, 1H_{3'}, J= 8.6, J= 1.2),
7.92 (d, 2H, J= 8.6), 7.81 (ddd, 1H, J= 8.6, J=
7.4, J= 2.0), 7.60 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.52 (d, 2H,
J= 8.6), 7.13 (ddd, 1H, J= 7.8, J= 5.1,
J= 1.2), 3.64(s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.19 (s,
3H).^{13}C-RMN (400 MHz, CD_{3}OD), \delta
(ppm): 168.5 (CONH), 135.0 (C), 139.6 (CH), 134.4 (CH), 134.1 (C),
132.6 (C), 131.6 (C), 131.3 (2CH), 131.1 (CH), 130.8 (CH), 130.4
(2CH), 130.3 (CH), 129.6 (CH), 121.2 (CH), 116.3 (CH), 59.3
(CH_{2}), 59.1 (CH_{2}), 38.6 (CH_{3}). Análisis (%),
calculado para C_{21}H_{21}N_{3}O: C, 76.11, H, 6.39, N,
12.68; encontrado: C, 76.24, H, 6.57, N, 12.66.
\newpage
Ejemplo
1.15
Aceite incoloro. Rendimiento: 50%. Pureza por
HPLC: 100%. EM (IES): m/e = 348 [M + H]^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD), \delta (ppm):
7.98 (d, 2H, J= 8.0), 7.90 (dd, 1H, J= 4.7, J=
1.2), 7.49 (d, 2H, J= 8.0), 7.32 (m, 5H), 7.23 (m, 1H), 7.17
(dd, 1H, J= 8.2, J= 4.7), 3.56 (s, 2H), 3.52 (s, 2H),
2.16 (s, 3H).^{13}C-RMN (400 MHz, CD_{3}OD),
\delta (ppm): 169.3 (CONH), 148.0 (C), 145.2 (C), 141.5 (C), 139.7
(C), 139.3 (CH), 133.3 (C), 130.4 (2CH), 130.3 (2CH), 129.3 (2CH),
129.1 (CH), 128.3 (CH), 127.3 (2CH), 124.0 (CH), 62.8 (CH_{2}),
62.2 (CH_{2}), 42.5 (CH_{3}). Análisis (%), calculado para
C_{21}H_{21}N_{3}O_{2}: C, 72.60, H, 6.09, N, 12.10;
encontrado: C, 72.49, H, 5.89, N, 12.36.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.16
Aceite incoloro. Rendimiento: 58%. Pureza por
HPLC: 100%. EM (IES): m/e = 382 [M + H]^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD), \delta (ppm):
7.94 (d, 2H, J= 8.2), 7.88 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.48 (d,
2H, J= 8.2), 7.32 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.60
(s, 2H), 2.15 (s, 3H).^{13}C-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD), \delta (ppm): 169.3 (CONH), 148.0 (C), 145.4 (C),
141.4 (C), 139.3 (CH), 137.5 (C), 135.4 (C), 133.2 (C), 132.2 (CH),
130.5 (CH), 130.2 (2CH), 129.6 (CH), 129.1 (2CH), 127.9 (CH), 127.3
(CH), 124.0 (CH), 62.6 (CH_{2}), 59.4 (CH_{2}), 42.5
(CH_{3}). Análisis (%), calculado para
C_{21}H_{20}ClN_{3}O_{2}: C, 66.05, H, 5.28, N, 11.00;
encontrado: C, 66.13, H, 5.09, N, 10.74.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.17
Aceite incoloro. Rendimiento: 66%. Pureza por
HPLC: 100%. EM (IES): m/e = 382 [M + H]^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD), \delta (ppm):
7.97 (d, 2H, J= 8.4), 7.90 (dd, 1H, J= 4.8, J=
1.5), 7.48 (d, 2H, J= 8.4), 7.37 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H,
J= 8.1, J= 1.5), 7.24 (m, 3H), 7.17 (dd, 1H, J=
8.1, J= 4.8), 3.56 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.14 (s,
3H).^{13}C-RMN (400 MHz, CD_{3}OD), \delta
(ppm): 169.2 (CONH), 148.0 (C), 145.2 (C), 142.5 (C), 141.4 (C),
139.3 (CH), 135.2 (C), 133.3 (C), 130.8 (C), 130.3 (2CH), 129.9
(CH), 129.2 (2CH), 128.4 (CH), 128.3 (CH), 127.3 (CH), 124.0 (CH),
62.2 (CH_{2}), 62.1 (CH_{2}), 42.5 (CH_{3}). Análisis (%),
calculado para C_{21}H_{20}ClN_{3}O_{2}: C, 66.05, H, 5.28,
N, 11.00; encontrado: C, 66.37, H, 5.42, N, 11.44.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.18
Aceite incoloro. Rendimiento: 36%. Pureza por
HPLC: 100%. EM (IES): m/e = 378 [M + H]^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD), \delta (ppm):
7.98 (d, 2H, J= 8.6), 7.90 (dd, 1H, J= 4.7, J=
1.6), 7.51 (d, 2H, J= 8.6), 7.34 (m, 2H), 7.23 (td, 1H,
J= 7.8, J= 1.6), 7.17 (dd, 1H, J= 8.2,
J= 4.7), 6.92 (m, 2H), 3.78 (s, 3H, OCH_{3}), 3.63 (s, 2H),
3.57 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).^{13}C-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD), \delta (ppm): 169.2 (CONH), 159.4 (C), 148.3 (C),
144.9 (C), 141.6 (C), 139.1 (CH), 133.4 (C), 132.0 (C), 130.5 (2CH),
129.8 (CH), 129.1 (2CH), 127.2 (CH), 126.9 (CH), 124.0 (CH), 121.3
(CH), 111.6 (CH), 62.5 (CH_{2}), 56.1 (CH_{2}), 55.7 (CH_{3}),
42.6 (CH_{3}). Análisis (%), calculado para
C_{22}H_{23}N_{3}O_{3}: C, 70.01, H, 6.14, N, 11.13;
encontrado: C, 70.42, H, 6.36, N, 11.23.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.19
Aceite incoloro. Rendimiento: 29%. Pureza por
HPLC: 100%. EM (IES): m/e = 378 [M + H]^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD), \delta (ppm):
7.99 (d, 2H, J= 8.6), 7.91 (dd, 1H, J= 4.7, J= 1.6), 7.52 (d, 2H, J=
8.6), 7.35 (dd, 1H, J= 8.2, J= 1.6), 7.23 (dd, 1H, J= 8.2, J= 7.8),
7.19 (dd, 1H, J= 8.2, J= 4.7), 6.94 (m, 1H), 6.92 (d; J= 0.8, 1H),
6.82 (ddd, 1H, J= 8.2, J= 2.3, J= 0.8), 3.78 (s, 3H, OCH_{3}),
3.59 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.19 (s,
3H).^{13}C-RMN (400 MHz, CD_{3}OD), \delta
(ppm): 169.3 (CONH), 161.2 (C), 148.2 (C), 145.1 (C), 141.5 (C),
141.3 (C), 139.3 (CH), 133.4 (C), 130.4 (2CH), 130.3 (CH), 129.1
(2CH), 127.2 (CH), 124.0 (CH), 122.5 (CH), 115.6 (CH), 113.8 (CH),
62.8 (CH_{2}), 62.1 (CH_{2}), 55.6 (CH_{3}), 42.6 (CH_{3}).
Análisis (%), calculado para C_{22}H_{23}N_{3}O_{3}: C,
70.01, H, 6.14, N, 11.13; encontrado: C, 70.44, H, 6.43, N,
11.51.
\vskip1.000000\baselineskip
La viabilidad celular de los compuestos de la
invención se midió en la línea celular de neuroblastoma humano
SH-SY5Y. Las células empleadas se encontraban entre
los pasajes 3 y 16 después de la descongelación y se mantuvieron en
medio DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium), conteniendo 15
aminoácidos no esenciales y suplementado con 10% de suero fetal
bovino, 1 mM de glutamina, 50 U mL^{-1} de penicilina, y 50 \mug
mL^{-1} de estreptomicina (GIBCO, Madrid, Spain). Los cultivos se
sembraron en frascos que contenían medio suplementado y se
mantuvieron a 37ºC en aire humidificado con un 5% de dióxido de
carbono, realizando pases 1:4 dos veces por semana. Para los
ensayos, las células SH-SY5Y se volvieron a cultivar
en placas de 48-pocillos con una densidad de siembra
de 10^{5} células por pocillo y fueron tratadas durante 24 horas
con los compuestos de la invención a varias concentraciones. La
medida cuantitativa de la muerte celular se realizó midiendo el
porcentaje de la enzima lactato deshidrogenasa (LDH) liberada al
medio extracelular (kit de detección de citotoxicidad, Roche). La
cantidad de LDH fue evaluada empleando un lector de microplacas
(Labsystems iMES Reader MF) a 492 nm (longitud de onda de
excitación) y 620 nm (longitud de onda de emisión). Se emplearon
controles con el 100% de viabilidad celular.
A 1 \muM todos los productos presentan un 100%
de viabilidad celular, lo que indica que los compuestos de la
presente invención no son tóxicos y tienen un rango amplio de
seguridad terapéutica.
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando la línea celular de neuroblastoma
humano SH-SY5Y, se evaluó la acción citoprotectora
de los compuestos frente a la muerte celular provocada por radicales
libres mitocondriales. Las condiciones de estrés oxidativo
mitocondrial se simularon empleando una mezcla de rotenona (30
\muM) y oligomicina A (10 \muM). Los compuestos se incubaron con
las células durante 24 horas, al cabo de las cuales, el medio fue
reemplazado por otro nuevo que contenía el compuesto a evaluar y el
agente tóxico, incubándose a continuación durante 24 horas
adicionales. La supervivencia celular fue determinada midiendo la
actividad de LDH.
La actividad de LDH extracelular e intracelular
se midió mediante UV-vis usando un kit de
citotoxicidad (Roche-Boehringer. Mannheim, Germany),
siguiendo las indicaciones del fabricante. La actividad total de LDH
se define como la suma de la actividad intra- y extracelular y la
actividad de LDH liberada como el porcentaje de la actividad
extracelular comparada con la actividad total. La actividad de la
LDH liberada fue calculada para cada experimento considerando como
100% la LDH extracelular, liberada por el vehículo con respecto al
total.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los subídices e, i se
refieren a extracelular e intracelular,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
El cálculo del % de protección de cada uno de
los derivados se llevó a cabo de la siguiente manera: en cada
experimento individual, la LDH obtenida en células no tratadas
(basal) se sustrajo de la LDH liberada tras el tratamiento con el
tóxico y normalizada al 100%. Este valor se sustrajo del 100.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados se expresan como la media de al
menos tres cultivos independientes, conteniendo cada uno cuatro
repeticiones de cada compuesto evaluado.
Como referente se empleó melatonina, que posee
reconocidas propiedades neuroprotectoras frente al estrés oxidativo
(Rosales-Corral, S. et al. J. Pineal Res.
2003, 35, 80-84). Los resultados se muestran
en la tabla 1 y son la media de tres experimentos
independientes.
Los resultados de neuroprotección indican que
los compuestos de la invención son capaces de capturar radicales
libres mitocondriales y proteger a las neuronas del daño oxidativo
mitiocondrial. Como consecuencia, los compuestos de esta invención
son potenciales fármacos para el tratamiento de patologías o
condiciones relacionadas con el estrés oxidativo o con la excesiva
producción de radicales libres mitocondriales.
\vskip1.000000\baselineskip
La inhibición de la acetilcolinesterasa humana
(h-AChE) se realizó siguiendo el método de Ellman
(Ellman, G. L. et al. Biochem. Pharmacol. 1961, 7,
88-95). La solución de ensayo estaba formada por
tampón fosfato 0.1 M a pH = 8, ácido
5,5'-ditiobisnitrobenzoico 400 \muM (DTNB,
reactivo de Ellman), 0.05 unidades/mL de la enzima
h-AChE recombinante (Sigma Chemical Co.) y yoduro de
acetiltiocolina (800 \muM) como sustrato de la reacción
enzimática. Los compuestos a evaluar se preincubaron con la enzima
durante 5 minutos a 30ºC, se añadió el sustrato y se midieron los
cambios de absorbancia a 412 nm cada 5 minutos en un lector
UV-vis de microplacas de 96-pocillos
(Multiskan Spectrum, Thermo Electron Co.). Se compararon las
velocidades de reacción y se calcularon los porcentajes de
inhibición debidos a la presencia de los compuestos que se
analizaban. El valor de CI_{50} se define como la concentración de
compuesto que reduce en un 50% la actividad enzimática. Tacrina, un
conocido inhibidor de h-AChE fue empleado como
control de la calidad del ensayo. Los resultados se encuentran en la
tabla 1, expresándose como la media de tres experimentos
independientes.
Los resultados de inhibición de
h-AChE indican que los compuestos de la invención
son capaces de aumentar los niveles del neurotransmisor y, por lo
tanto, son capaces de aumentar las capacidades cognitivas. Como
consecuencia, los compuestos de la invención son potenciales
fármacos para el tratamiento sintomático de la enfermedad de
Alzheimer y de patologías relacionadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de determinar si los nuevos
compuestos eran capaces de unirse al sitio aniónico periférico (PAS)
de la AChE, se estudió su afinidad experimental por el PAS mediante
el desplazamiento de yoduro de propidio. Esta sal es un ligando
específico de PAS, que cuando se encuentra unido a la enzima
presenta un incremento de 10-veces en su señal de
fluorescencia, lo que le convierte en una sonda muy útil para
evaluar si un determinado compuesto se une al PAS de la enzima.
Se empleó una solución de AChE bovina a una
concentración 5 \muM en buffer Tris (0.1 mM, pH 8.0). Se añadieron
alícuotas de los productos a ensayar a concentraciones de 0.3, 1.0 y
3.0 \muM y las soluciones se dejaron a temperatura ambiente
durante 6 horas. Después, las muestras fueron incubadas durante 15
minutos con yoduro de propidio a una concentración final de 20
\muM y se midió la fluorescencia en un lector de microplacas de
96-pocillos (Fluostar Optima, BMG, Germany). Las
longitudes de onda de excitación y de emisión fueron 485 y 620 nm,
respectivamente. Los resultados se expresan como la media de tres
experimentos independientes y se encuentran en la tabla 1.
Los resultados del ensayo de desplazamiento de
propidio indican que los compuestos de la invención se unen al sitio
aniónico periférico de la AChE y por lo tanto, serían capaces de
inhibir la agregación de Abeta promovida por esta enzima. Como
consecuencia, los compuestos de esta invención son potenciales
fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas en
las que se producen agregados proteicos aberrantes, como es la
enfermedad de Alzheimer.
\vskip1.000000\baselineskip
El paso de la barrera hematoencefálica de los
compuestos de la invención se evaluó empleando un ensayo de
permeabilidad a través de una membrana artificial, PAMPA
(Parallel Artificial Membrane Permeation Assay), siguiendo el
procedimiento de Di y col (Eur. J. Med. Chem. 2003,
38, 223-232) que ha sido optimizado en
nuestro laboratorio para moléculas de reducida solubilidad acuosa
(Rodríguez-Franco, M. I. et al., J. Med.
Chem. 2006, 49, 459-462; Reviriego, F.
et al., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128,
16458-16459; Pavón, F. J. et al.,
Neuropharmacology 2006, 51, 358-366;
Marco-Contelles, J. et al., J. Med. Chem.
2009, 52, 2724-2732; Camps, P. et al., J.
Med. Chem. 2009, 52, 5365-5379).
Los patrones comerciales, el buffer fosfato
salino a pH 7.4 (PBS) y el dodecano fueron adquiridos a Sigma,
Aldrich, Acros y Fluka. Los filtros Millex (membrana de PVDF,
diámetro de 25 mm, tamaño de poro 0.45 \mum) y las microplacas de
96-pocillos fueron compradas a Millipore. El
extracto lipídico de cerebro de cerdo (PBL) se adquirió en Avanti
Polar Lipids. En el fondo de cada uno de los 96 pocillos de la
microplaca donadora existe un filtro de PVDF (tamaño de poro 0.45
\mum) y los pocillos de la placa aceptora tienen forma de
lágrima.
La placa receptora se rellenó con 170 \muL de
PBS: etanol (9:1) y la superficie del filtro de la placa donadora
fue impregnada con 4 \muL de PBL en dodecano (20 mg mL^{-1}).
Los compuestos a evaluar fueron disueltos en PBS: etanol (9:1) a 1
mg mL^{-1}, filtrados a través de un filtro Millex y después
añadidos a los pocillos donadores (170 \muL). La placa donadora se
situó con cuidado sobre la aceptora durante 240 minutos a 25ºC.
Después de la incubación, la placa donadora fue retirada y la
concentración de cada uno de los productos en la placa aceptora fue
determinado por UV-vis. Cada muestra fue analizada a
cinco longitudes de onda en cuatro pocillos y, al menos, en tres
experimentos independientes. Los resultados se expresan como media
\pm desviación estándar. En cada experimento, se incluyeron 17
fármacos comerciales de los que se conoce su grado de penetración en
el SNC: testosterona, verapamilo, imipramina, desipramina,
astemizol, progesterona, promazina, cloropromazina, clonidina,
corticosterona, piroxicam, hidrocortisona, cafeina, aldosterona,
lomefloxacino, enoxacino, ofloxacino. De acuerdo con la
permeabilidad descrita, los valores experimentales de P_{e}
(10^{-6} cm s^{-1}) estaban comprendidos entre 11.1 \pm 0.1
(testosterona) y 0.2 \pm 0.01 (ofloxacino). Los resultados
obte-
nidos para los compuestos de la invención están en la tabla 2 y son la media \pm DS de tres experimentos independientes.
nidos para los compuestos de la invención están en la tabla 2 y son la media \pm DS de tres experimentos independientes.
- ^{a}Compuestos con alta permeabilidad de la barrera hematoencefálica (cns+): P_{e} > 2 10^{-6} cm s^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una óptima penetración en el SNC es una
propiedad esencial que deben poseer los fármacos diseñados para el
tratamiento de patologías o condiciones que afectan al cerebro, como
es la enfermedad de Alzheimer. Los resultados del ensayo
PAMPA-BBB indican que los compuestos de la invención
serían capaces de penetrar en el SNC y por lo tanto, serían capaces
de alcanzar sus dianas terapéuticas situadas en el cerebro.
Claims (37)
1. Un compuesto de fórmula (I)
- donde
- R_{1} a R_{15} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (sustituido o no-sustituido), cicloalquilo (sustituido o no-sustituido), alcoxilo (sustituido o no-sustituido), alquenilo (sustituido o no-sustituido), arilo (sustituido o no-sustituido), heteroarilo (sustituido o no-sustituido), COR_{a}, C(O)OR_{a}, C(O)NR_{a}R_{b}, C=NR_{a}, CN, OR_{a}, OC(O) R_{a}, S(O)_{r}-R_{a}, NR_{a}R_{b}, NR_{a}C(O)R_{b}, NO_{2}, N=CR_{a}R_{b} o halógeno;
- R_{a} y R_{b} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (sustituido o no-sustituido), cicloalquilo (sustituido o no-sustituido), alcoxilo (sustituido o no-sustituido), alquenilo (sustituido o no-sustituido), arilo (sustituido o no-sustituido), heteroarilo (sustituido o no-sustituido), o halógeno, con la condición de que no son halógenos cuando están unidos a un N.
- r se selecciona entre 0, 1 ó 2.
- j y k son números que se seleccionan independientemente entre 1 y 8.
- A, B, D y E se seleccionan independientemente entre CR_{a}R_{b}, CR_{a}=CR_{b}, CO, O, S, o NR_{a}; donde R_{a} y R_{b} se definen como anteriormente;
- m, n, p, y q son números que se seleccionan independientemente de un valor entre 0 y 10, con la condición de que su suma sea al menos dos, m+n+p+q \geq 2.
- W, X, Y y Z se seleccionan independientemente entre CH o N;
- cuando W es N, entonces R_{12} no existe;
- cuando X es N, entonces R_{13} no existe;
- cuando Y es N, entonces R_{14} no existe;
- cuando Z es N, entonces R_{15} no existe;
o un isómero, una sal farmacéuticamente
aceptable, un pro-fármaco o un solvato del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1 donde
R_{3}-R_{5} y R_{7}-R_{10}
son H.
3. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2 donde R_{6} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
4. Compuesto según la reivindicación 3 donde
R_{6} es CH_{3}.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 donde j y k son 1.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 donde R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, halógeno o alcoxilo.
7. Compuesto de fórmula (II) según la
reivindicación 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{1}, R_{2}, R_{6}, R_{11}-R_{15},_{ }A, B, D, E, m, n, p, q, W, X, Y y Z se definen como en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto de fórmula (III) según la
reivindicación 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{1}, R_{2}, R_{6}, R_{11}-R_{15}, A, B, D, E, m, n, p, q se definen como en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuesto según la reivindicación 8 donde
R_{11} a R_{15} se seleccionan independientemente entre H, OH o
alcoxilo.
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 donde m+n+p+q es un valor que se selecciona
entre 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10.
11. Compuesto según la reivindicación 10 donde
m+n+p+q es un valor que se selecciona entre 3, 4 ó 5.
12. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 donde el espaciador
[A]_{m}-[B]_{n}-[D]_{p}-[E]_{q}
se selecciona de las fórmulas
(CH_{2})_{r}-CO-NR_{a}-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{r}-NR_{a}-CO-(CH_{2})_{s}-,
(CH_{2})_{r}-CO-O-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{r}-O-CO-(CH_{2})_{s}-,
donde R_{a} se define como en la reivindicación 1; r y s se
seleccionan independientemente entre 0 a 8.
13. Compuesto según la reivindicación 12 donde
el espaciador tiene la fórmula
-(CH_{2})_{r}-CO-NR_{a}-(CH_{2})_{s}-.
14. Compuesto según la reivindicación 13 donde r
es 0 y s es 2.
15. Compuesto según la reivindicación 12 donde
el espaciador tiene la fórmula
-(CH_{2})_{r}-NR_{a}-CO-(CH_{2})_{s}-.
16. Compuesto según la reivindicación 15 donde r
es 1 y s es 2.
17. Compuesto según la reivindicación 15 donde r
es 1 y s es 0.
18. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 13 ó 17 donde R_{a} es H.
19. Compuesto según la reivindicación 12 donde
el espaciador tiene la fórmula
(CH_{2})_{r}-CO-O-(CH_{2})_{s}-.
20. Compuesto según la reivindicación 19 donde r
es 0 y s es 1.
\newpage
21. Compuesto de fórmula (IV) según la
reivindicación 1:
- donde R_{1}, R_{2}, R_{6}, R_{11}-R_{14}, A, B, D, E, m, n, p, q se definen como en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Compuesto según la reivindicación 21 donde
R_{11} a R_{14} se seleccionan independientemente entre
hidrógeno o OH.
23. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 21 donde m+n+p+q es un valor que se selecciona
entre 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10.
24. Compuesto según la reivindicación 23 donde
m+n+p+q es 2.
25. Compuesto según la reivindicación 21 donde
el espaciador
[A]_{m}-[B]_{n}-[D]_{p}-[E]_{q}
se selecciona entre las fórmulas
(CH_{2})_{r}-CO-NR_{a}-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{r}-NR_{a}-CO-(CH_{2})_{s}-,
(CH_{2})_{r}-CO-O-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{r}-O-CO-(CH_{2})_{s}-,
donde R_{a} se define como en la reivindicación 1; r y s se
seleccionan independientemente de un valor entre 0 y 8.
26. Compuesto según la reivindicación 25 donde
el espaciador tiene la fórmula
-(CH_{2})_{r}-CO-NR_{a}-(CH_{2})_{s}-.
27. Compuesto según la reivindicación 26 donde r
y s son 0.
28. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 26 ó 27 donde R_{a} es H.
29. Compuesto seleccionado del grupo que
consiste en:
- \sqbullet
- 4-((Bencil(metil)amino)metil)-N-fenetilbenzamida
- \sqbullet
- 4-(((2-Metoxibencil)(metil)amino)metil)-N-fenetilbenzamida
- \sqbullet
- 4-((Bencil(metil)amino)metil)-N-(4-hidroxifenetil)benzamida
- \sqbullet
- 4-(((2-Clorobencil)(metil)amino)metil)-N-(4-hidroxifenetil)benzamida
- \sqbullet
- 4-(((3-Clorobencil)(metil)amino)metil)-N-(4-hidroxifenetil)benzamida
- \sqbullet
- N-(4-Hidroxifenetil)-4-(((2-metoxibencil)(metil)amino)metil)benzamida
- \sqbullet
- N-(4-Hidroxifenetil)-4-(((3-metoxibencil)(metil)amino)metil)benzamida
- \sqbullet
- 4-((Bencil(metil)amino)metil)-N-(3,4-dimetoxifenetil)benzamida
- \sqbullet
- N-(4-((Bencil(metil)amino)metil)bencil)-3-(3,4-dimetoxiphenil)propanamida
- \sqbullet
- 3,5-Dimetoxibencil 4-((bencil(metil)amino)metil)benzoate
- \sqbullet
- N-(4-((Bencil(metil)amino)metil)bencil)-3,4,5-trimetoxibenzamida
- \sqbullet
- 4-((Bencil(metil)amino)metil)-N-(piridin-2-il)benzamida
- \sqbullet
- 4-(((2-Clorobencil)(metil)amino)metil)-N-(piridin-2-il)benzamida
- \sqbullet
- 4-(((3-Clorobencil)(metil)amino)metil)-N-(piridin-2-il)benzamida
- \sqbullet
- 4-((Bencil(metil)amino)metil)-N-(3-hidroxipiridin-2-il)benzamida
- \sqbullet
- 4-(((2-Clorobencil)(metil)amino)metil)-N-(3-hidroxipiridin-2-il)benzamida
- \sqbullet
- 4-(((3-Clorobencil)(metil)amino)metil)-N-(3-hidroxipiridin-2-il)benzamida
- \sqbullet
- N-(3-Hidroxipiridin-2-il)-4-(((2-metoxibencil)(metil)amino)metil)benzamida
- \sqbullet
- N-(3-Hidroxipiridin-2-il)-4-(((3-metoxibencil)(metil)amino)metil)benzamida
o un isómero, una sal farmacéuticamente
aceptable, un pro-fármaco o un solvato del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
30. Procedimiento de obtención de un compuesto
de fórmula (I) que comprende las siguientes etapas:
- a)
- Disolver un compuesto de fórmula (V)
- donde G_{1} es un grupo que se selecciona entre COOH o NH_{2},
- R_{1}-R_{10}, [A]_{m}, j y k se definen como en la reivindicación 1,
- en dimetilformamida anhidra.
- b)
- Añadir trietilamina y benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinfosfonio hexafluorofosfato (PyBOP) a la disolución de la etapa (a) bajo condiciones inertes.
- c)
- disolver un derivado de fórmula (VI)
- donde G_{2} es un grupo que se selecciona entre NH_{2}, OH o COOH,
- R_{11} a R_{15} y q se definen como en la reivindicación 1,
- en dimetilformamida anhidra.
- d)
- Hacer reaccionar la disolución obtenida en la etapa (b) con la disolución obtenida en la etapa (c) a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
31. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 29 y un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
32. Composición según la reivindicación 31 que
comprende además otro principio activo.
33. Uso de al menos un compuesto de fórmula (I)
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 para la fabricación
de un medicamento.
34. Uso de al menos un compuesto de fórmula (I)
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de un desorden cognitivo que
se selecciona entre demencia senil, demencia cerebrovascular,
alteración leve del conocimiento, trastornos del déficit de
atención, enfermedades de demencia neurodegenerativa asociada a
agregaciones de proteínas aberrantes como la enfermedad de
Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades priónicas
como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o enfermedad de
Gerstmann-Straussler-Scheinker,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de la poliglutamina, tauopatías
como enfermedad de Pick, demencia frontotemporal, parálisis
supranuclear progresiva o amiloidosis sistémica.
35. Uso según la reivindicación 34 donde el
desorden cognitivo es la enfermedad de Alzheimer.
36. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
34 ó 35 para administración oral.
37. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 29 como reactivo en ensayos biológicos.
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F BELLUTI et al., European Journal of Medicinal Chemistry 2009, vol 44, págs 1341-1248. "Design, synthesis and evaluation of benzophenone derivatives as novel acetylcholinesterase inhibitors", todo el documento. * |
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