ES2359953T3 - PIRIMIDINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PHOSFATIDYLINOSITOL-3-KINASA. - Google Patents

Abstract

Un compuesto que es una pirimidina de formula (I): donde R2 se une en la posicion 2 del anillo y -YR1 se une en la posicion 5 o 6 del anillo, o YR1 se une en la posicion 2 del anillo y R2 se une en la posicion 6 del anillo; R2 es un grupo indol-4-ilo substituido en la posicion 5 o 6; o bien: (a) Y es seleccionado entre -O-(CH2)n-, -NH-(CH2)n-, -NHC(O)-(CH2)n- y -C(O)NH-(CH2)n-, donde n es 0 o un numero entero de 1 a 3, y R1 es seleccionado entre un grupo carbociclico o heterociclico insaturado de 5 a 12 miembros no substituido o substituido y un grupo -NR3R4, donde R3 y R4, iguales o diferentes, son cada uno independientemente seleccionados entre H, alquilo C1-C6 no substituido o substituido, cicloalquilo C3-C10 no substituido o substituido, -C(O)R, -C(O)N(R)2 y -S(O)mR, o R3 y R4 forman juntos, con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un grupo heterociclico saturado que contiene N de 5, 6 o 7 miembros no substituido o substituido; (b) Y es un enlace directo y R1 es seleccionado entre un grupo carbociclico o heterociclico insaturado de 5 a 12 miembros no substituido o substituido y un grupo -NR3R4, donde R3 y R4, iguales o diferentes, son cada uno independientemente seleccionados entre H, alquilo C1-C6 no substituido o substituido, cicloalquilo C3-C10 no substituido o substituido, -C(O)R, -C(O)N(R)2 y -S(O)mR; R es seleccionado entre H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 y un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 12 miembros, cuyo grupo esta sin substituir o substituido; y m es 1 o 2; o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable.A compound that is a pyrimidine of formula (I): where R2 joins in position 2 of the ring and -YR1 joins in position 5 or 6 of the ring, or YR1 joins in position 2 of the ring and R2 joins in position 6 of the ring; R2 is an indole-4-yl group substituted at position 5 or 6; or: (a) Y is selected from -O- (CH2) n-, -NH- (CH2) n-, -NHC (O) - (CH2) n- and -C (O) NH- (CH2) n-, where n is 0 or an integer from 1 to 3, and R1 is selected from an unsubstituted or substituted unsaturated carbocyclic or heterocyclic group of 5 to 12 members and a group -NR3R4, where R3 and R4, the same or different , are each independently selected from H, unsubstituted or substituted C1-C6 alkyl, unsubstituted or substituted C3-C10 cycloalkyl, -C (O) R, -C (O) N (R) 2 and -S (O) mR, or R3 and R4 together form, with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated heterocyclic group containing 5, 6 or 7 unsubstituted or substituted N members; (b) Y is a direct bond and R1 is selected from an unsubstituted or substituted 5 to 12 unsaturated carbocyclic or heterocyclic group and a group -NR3R4, where R3 and R4, the same or different, are each independently selected from H , C1-C6 alkyl unsubstituted or substituted, C3-C10 cycloalkyl unsubstituted or substituted, -C (O) R, -C (O) N (R) 2 and -S (O) mR; R is selected from H, C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl and a 5-12 membered aryl or heteroaryl group, the group of which is unsubstituted or substituted; and m is 1 or 2; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

Campo de la invención Field of the Invention

La presente invención se relaciona con compuestos de pirimidina y con su uso como inhibidores de la fosfatidilinositol-3-kinasa (P13K). The present invention relates to pyrimidine compounds and their use as inhibitors of phosphatidylinositol-3-kinase (P13K).

Antecedentes de la invención Background of the invention

El fosfatidilinositol (en adelante abreviado como "PI") es uno de una serie de fosfolípidos que se encuentran en las membranas celulares. En los últimos años, ha quedado claro que el PI desempeña un importante papel en la transducción de las señales intracelulares. En los últimos años de la década de los 80, se vio que una PI3 kinasa (PI3K) es una enzima que fosforila la posición 3 del anillo del inositol del fosfatidilinositol (D. Whitman et al., 1988, Nature, 332, 664). Phosphatidylinositol (hereinafter abbreviated as "PI") is one of a series of phospholipids found in cell membranes. In recent years, it has become clear that IP plays an important role in the transduction of intracellular signals. In the last years of the 1980s, it was found that a PI3 kinase (PI3K) is an enzyme that phosphorylates position 3 of the inositol ring of phosphatidylinositol (D. Whitman et al., 1988, Nature, 332, 664) .

Se consideró originalmente que la PI3K era una única enzima, pero se ha clarificado ahora que están presentes una pluralidad de subtipos en la PI3K. Cada subtipo tiene su propio mecanismo para regular la actividad. Se han identificado tres clases principales de PI3K en base a su especificidad de substrato in vitro (B. Vanhaesebroeck,1997, Trend in Biol. Sci, 22, 267). Los substratos para las PI3K de la clase I son PI, 4-fosfato de PI (PI4P) y 4,5-bifosfato de PI (PI (4,5)P2). Las PI3K de la clase I se dividen además en dos grupos, la clase Ia y la clase Ib, en términos de su mecanismo de activación. Las PI3K de la clase Ia incluyen PI3K de los subtipos p110α, p110β y p110δ, que transmiten señales desde los receptores acoplados a tirosina kinasa. La PI3K de la clase Ib incluye un subtipo p110γ activado por un receptor acoplado a proteína G. PI y PI(4)P son conocidos como substratos para las PI3K de la clase II. Las PI3K de la clase II incluyen PI3K de los subtipos C2α, C2β yC2γ, que se caracterizan por contener dominios C2 en el extremo C. El substrato para las PI3K de la clase III es solamente el PI. The PI3K was originally considered to be a single enzyme, but it has now been clarified that a plurality of subtypes are present in the PI3K. Each subtype has its own mechanism to regulate the activity. Three main classes of PI3K have been identified based on their in vitro substrate specificity (B. Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci, 22, 267). The substrates for PI3K class I are PI, 4-phosphate of PI (PI4P) and 4,5-bisphosphate of PI (PI (4,5) P2). The PI3Ks of class I are further divided into two groups, class Ia and class Ib, in terms of their activation mechanism. The PI3Ks of class Ia include PI3K of the subtypes p110α, p110β and p110δ, which transmit signals from the receptors coupled to tyrosine kinase. The PI3K of class Ib includes a subtype p110γ activated by a receptor coupled to protein G. PI and PI (4) P are known as substrates for the PI3K of class II. Class II PI3Ks include PI3K of the C2α, C2β and C2γ subtypes, which are characterized by containing C2 domains at the C-terminus. The substrate for class III PI3Ks is only the PI.

En los subtipos de PI3K, el subtipo de la clase Ia ha sido ampliamente investigado hasta la fecha. Los tres subtipos de la clase Ia son heterodímeros de una subunidad catalítica de 110 kDa y subunidades reguladoras de 85 kDa o 55 kDa. Las subunidades reguladoras contienen dominios SH2 y se unen a residuos de tirosina fosforilados por receptores de factores de crecimiento con actividad tirosina kinasa o productos oncogénicos, induciendo así la actividad PI3K de la subunidad catalítica p110 que fosforila su substrato lipídico. Por lo tanto, se considera que los subtipos de la clase Ia están asociados a la proliferación celular y a la carcinogénesis, a los trastornos inmunes y a condiciones en las que está implicada la inflamación. In the PI3K subtypes, the class Ia subtype has been extensively investigated to date. The three subtypes of class Ia are heterodimers of a catalytic subunit of 110 kDa and regulatory subunits of 85 kDa or 55 kDa. Regulatory subunits contain SH2 domains and bind to phosphorylated tyrosine residues by growth factor receptors with tyrosine kinase activity or oncogenic products, thereby inducing the PI3K activity of the p110 catalytic subunit that phosphorylates its lipid substrate. Therefore, subtypes of class Ia are considered to be associated with cell proliferation and carcinogenesis, immune disorders and conditions in which inflammation is involved.

WO 01/083456 describe una serie de derivados heteroarílicos condensados que tienen actividad como inhibidores de PI3 K y que suprimen el crecimiento de las células cancerosas. WO 01/083456 describes a series of condensed heteroaryl derivatives that have activity as inhibitors of PI3 K and that suppress the growth of cancer cells.

WO 2004/048365 describe pirimidinas trisubstituidas que son inhibidores de la PI3 kinasa y el uso de estos compuestos en el tratamiento del cáncer. WO 2004/048365 describes trisubstituted pyrimidines that are inhibitors of PI3 kinase and the use of these compounds in the treatment of cancer.

W0 2005/000404 se relaciona con una serie de compuestos de pirimidina utilizados para tratar o prevenir trastornos asociados a una pérdida excesiva de hueso, incluyendo ciertas condiciones inflamatorias y relacionadas con el cáncer. W0 2005/000404 relates to a series of pyrimidine compounds used to treat or prevent disorders associated with excessive bone loss, including certain inflammatory and cancer-related conditions.

WO 2006/060194 se relaciona con compuestos de pirimidina que son útiles para tratar trastornos inflamatorios e inmunes. WO 2006/060194 relates to pyrimidine compounds that are useful for treating inflammatory and immune disorders.

WO 2007/042810 describe derivados de pirimidina que son inhibidores de la PI3 kinasa y que pueden por lo tanto ser usados para tratar una variedad de trastornos, incluyendo el cáncer, los trastornos inmunes y la inflamación. WO 2007/042810 describes pyrimidine derivatives that are inhibitors of PI3 kinase and can therefore be used to treat a variety of disorders, including cancer, immune disorders and inflammation.

Resumen de la invención Summary of the Invention

Se ha visto ahora que una serie de nuevos compuestos de pirimidina tienen actividad como inhibidores de PI3K. Los compuestos exhiben selectividad para las PI3K de la clase Ia con respecto a la clase Ib, en particular para el subtipo p110δ. Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto que es una pirimidina de fórmula (I): It has now been seen that a number of new pyrimidine compounds have activity as PI3K inhibitors. The compounds exhibit selectivity for PI3K of class Ia with respect to class Ib, in particular for the subtype p110δ. Accordingly, the present invention provides a compound that is a pyrimidine of formula (I):

imagen1image 1

donde R2 se une en la posición 2 del anillo y -YR1 se une en la posición 5 ó 6 del anillo, o YR1 se une en la posición 2 del anillo y R2 se une en la posición 6 del anillo; R2 es un grupo indol-4-ilo que está sustituido en la posición 5 ó 6; o bien: where R2 joins in position 2 of the ring and -YR1 joins in position 5 or 6 of the ring, or YR1 joins in position 2 of the ring ring and R2 joins in position 6 of the ring; R2 is an indole-4-yl group that is substituted in the 5 or 6 position; O well:

(a)(to)

Y es seleccionado entre -O-(CH2)n-, -NH-(CH2)n-, -NHC(O)-(CH2)n-y -C(O)NH-(CH2)n-, donde n es 0 o un número entero de 1 a 3, y R1 es seleccionado entre un grupo carbocíclico o heterocíclico insaturado de 5 a 12 miembros no substituido o substituido y un grupo -NR3R4, donde R3 y R4, iguales o diferentes, son cada uno independientemente seleccionados entre H, alquilo C1-C6 no substituido o substituido, cicloalquilo C3-C10 no substituido o substituido, -C(O)R, -C(O)N(R)2 y -S(O)mR, o R3 y R4 forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado que contiene N de 5, 6 ó 7 miembros no substituido o substituido;  Y is selected from -O- (CH2) n-, -NH- (CH2) n-, -NHC (O) - (CH2) n and -C (O) NH- (CH2) n-, where n is 0 or an integer from 1 to 3, and R1 is selected from an unsubstituted or substituted 5 to 12 unsaturated carbocyclic or heterocyclic group and a group -NR3R4, where R3 and R4, the same or different, are each independently selected from H , C1-C6 alkyl unsubstituted or substituted, C3-C10 cycloalkyl unsubstituted or substituted, -C (O) R, -C (O) N (R) 2 and -S (O) mR, or R3 and R4 form together , with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated heterocyclic group containing unsubstituted or substituted 5, 6 or 7-member N;

(b)(b)

Y es un enlace directo y R1 es seleccionado entre un grupo carbocíclico o heterocíclico insaturado de 5 a 12 miembros no substituido o substituido y un grupo -NR3R4, donde R3 y R4, iguales o diferentes, son cada uno independientemente seleccionados entre H, alquilo C1-C6 no substituido o substituido, cicloalquilo C3-C10 no substituido o substituido, -C(O)R, -C(O)N(R)2 y -S(O)mR; R es seleccionado entre H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 y un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 12 miembros, cuyo grupo está sin substituir o substituido; y m es 1ó2;  Y is a direct bond and R1 is selected from an unsubstituted or substituted unsaturated or substituted 5- to 12-membered carbocyclic or heterocyclic group and a -NR3R4 group, where R3 and R4, the same or different, are each independently selected from H, C1 alkyl -C6 unsubstituted or substituted, C3-C10 cycloalkyl unsubstituted or substituted, -C (O) R, -C (O) N (R) 2 and -S (O) mR; R is selected from H, C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl and a 5-12 membered aryl or heteroaryl group, the group of which is unsubstituted or substituted; and m is 1 or 2;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Descripción detallada de la invención Detailed description of the invention

Un grupo alquilo C1-C6 es lineal o ramificado. Un grupo alquilo C1-C6 es típicamente un grupo alquilo C1-C4, por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, n-butilo, sec-butilo o terc-butilo. Un grupo alquilo C1-C6 está sin substituir o substituido, típicamente por uno o más grupos Z o R7 como se define más adelante. Típicamente, es alquilo C1-C4, por ejemplo metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, t-butilo, s-butilo o n-butilo. A C1-C6 alkyl group is linear or branched. A C1-C6 alkyl group is typically a C1-C4 alkyl group, for example a methyl, ethyl, propyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl group. A C1-C6 alkyl group is unsubstituted or substituted, typically by one or more Z or R7 groups as defined below. Typically, it is C1-C4 alkyl, for example methyl, ethyl, i-propyl, n-propyl, t-butyl, s-butyl or n-butyl.

Z es seleccionado entre H, halo, alquilo C1-C6 no substituido, -OR, -SR, CH2OR, -CF3, -(halo)alquilo C1-C6, -(C(R8)2)qO-(halo)alquilo C1-C6, -CO2R, -(C(R8)2)qCO2R, -(C(R8)2)qCOR, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -(CH2)qOR, -(C(R8)2)qOR, -(CH2)qNR2, -(C(R8)2)qNR2, -C(O)N(R)2, -(C(R8)2)qCONR2, -NR2, -(C(R8)2)qNR2, -NRC(O)R, -(C(R8)2)qNRC(O)OR, -S(O)mR, -S(O)mN(R)2, -(C(R8)2)qS(O)mN(R)2, -OC(O)R, -(C(R8)2)qOC(O)R, -OC(O)N(R)2, -(C(R8)2)qOC(O)N(R)2, -(C(R8)2)qOC(O)NR2, -NRS(O)mR, -(C(R8)2)qNRS(O)mR, -NRC(O)N(R)2, -(C(R8)2)qNRC(O)N(R)2, CN, -NO2 y un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 12 miembros, cuyo grupo está sin substituir o substituido, donde cada R es independientemente seleccionado entre H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 y un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 12 miembros, estando el grupo sin substituir o substituido, m es 1ó2y qes 0, 1ó2. Z is selected from H, halo, unsubstituted C1-C6 alkyl, -OR, -SR, CH2OR, -CF3, - (halo) C1-C6 alkyl, - (C (R8) 2) qO- (halo) C1 alkyl -C6, -CO2R, - (C (R8) 2) qCO2R, - (C (R8) 2) qCOR, CF2OH, CH (CF3) OH, C (CF3) 2OH, - (CH2) qOR, - (C ( R8) 2) qOR, - (CH2) qNR2, - (C (R8) 2) qNR2, -C (O) N (R) 2, - (C (R8) 2) qCONR2, -NR2, - (C ( R8) 2) qNR2, -NRC (O) R, - (C (R8) 2) qNRC (O) OR, -S (O) mR, -S (O) mN (R) 2, - (C (R8 ) 2) qS (O) mN (R) 2, -OC (O) R, - (C (R8) 2) qOC (O) R, -OC (O) N (R) 2, - (C (R8 ) 2) qOC (O) N (R) 2, - (C (R8) 2) qOC (O) NR2, -NRS (O) mR, - (C (R8) 2) qNRS (O) mR, -NRC (O) N (R) 2, - (C (R8) 2) qNRC (O) N (R) 2, CN, -NO2 and an aryl or heteroaryl group of 5 to 12 members, whose group is unsubstituted or substituted , where each R is independently selected from H, C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl and a 5- to 12-membered aryl or heteroaryl group, the group being unsubstituted or substituted, m is 1 or 2 and q is 0, 1 or 2.

R7 es seleccionado entre alcoxi C1-C6, OR8, SR8, S(O)mR8, nitro, CN, halógeno, -C(O)R8, -CO2R8, -C(O)N(R8)2 y -N(R8)2, R7 is selected from C1-C6 alkoxy, OR8, SR8, S (O) mR8, nitro, CN, halogen, -C (O) R8, -CO2R8, -C (O) N (R8) 2 and -N (R8 )2,

los R8, cada uno de los cuales es igual o diferente cuando están presentes más de uno en un substituyente dado, es seleccionado entre H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C10,y m es 1 ó 2. R8, each of which is the same or different when more than one is present in a given substituent, is selected from H, C1-C6 alkyl and C3-C10 cycloalkyl, and m is 1 or 2.

Un halógeno o grupo halo es F, Cl, Br o I. Preferiblemente, es F, Cl o Br. Un grupo alquilo C1-C6 substituido por halógeno puede ser indicado mediante el término "haloalquilo C1-C6", que significa un grupo alquilo en el que uno o más hidrógenos están substituidos por halo. Un grupo haloalquilo C1-C6 contiene preferiblemente uno, dos o tres grupos halo. Un ejemplo preferido de tal grupo es trifluorometilo. A halogen or halo group is F, Cl, Br or I. Preferably, it is F, Cl or Br. A halogen substituted C1-C6 alkyl group may be indicated by the term "C1-C6 haloalkyl", which means an alkyl group in which one or more hydrogens are substituted by halo. A C1-C6 haloalkyl group preferably contains one, two or three halo groups. A preferred example of such a group is trifluoromethyl.

Un grupo alcoxi C1-C6 es lineal o ramificado. Es típicamente un grupo alcoxi C1-C4, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, n-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi o terc-butoxi. Un grupo alcoxi C1-C6 está sin substituir o substituido, típicamente por uno o más grupos Z o R7 según se ha definido anteriormente A C1-C6 alkoxy group is linear or branched. It is typically a C1-C4 alkoxy group, for example a methoxy, ethoxy, propoxy, i-propoxy, n-propoxy, n-butoxy, sec-butoxy or tert-butoxy group. A C1-C6 alkoxy group is unsubstituted or substituted, typically by one or more Z or R7 groups as defined above.

Un grupo cicloalquilo C3-C10 puede ser, por ejemplo, cicloalquilo C3-C8 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Típicamente, es cicloalquilo C3-C6. Un grupo cicloalquilo C3-C10 está sin substituir o substituido, típicamente por uno o más grupos Z o R7 según se ha definido anteriormente. A C3-C10 cycloalkyl group may be, for example, C3-C8 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. Typically, it is C3-C6 cycloalkyl. A C3-C10 cycloalkyl group is unsubstituted or substituted, typically by one or more Z or R7 groups as defined above.

Un grupo acilo C1-C6 es un grupo -C(O)Alq en donde Alq es alquilo C1-C6 como se ha definido anteriormente. Es, por ejemplo, formilo, acetilo o propionilo. A C1-C6 acyl group is a -C (O) Alq group in which Alq is C1-C6 alkyl as defined above. It is, for example, formyl, acetyl or propionyl.

Un grupo heterocíclico saturado que contiene N de 5, 6 ó 7 miembros típicamente contiene un átomo de nitrógeno y A saturated heterocyclic group containing 5, 6 or 7-member N typically contains a nitrogen atom and

o bien un átomo de N adicional o bien un átomo de O, o ningún heteroátomo adicional. Puede ser, por ejemplo, piperidina, piperazina, morfolina, pirrolidina u homopiperazina. either an additional N atom or an O atom, or any additional heteroatom. It can be, for example, piperidine, piperazine, morpholine, pyrrolidine or homopiperazine.

El grupo heterocíclico saturado que contiene N de 5, 6 ó 7 miembros está sin substituir o substituido en uno o más de los átomos de carbono del anillo y/o en cualquier átomo de N adicional presente en el anillo. Como ejemplos de substituyentes adecuados, se incluyen uno o más grupos Z o R7 como se ha definido anteriormente y un grupo alquilo C1-C6 que está sin substituir o substituido por un grupo Z o R7 como se ha definido anteriormente. Cuando el anillo es piperazina, está típicamente sin substituir o substituido, típicamente en el segundo átomo de nitrógeno del anillo, por -C(O)R8, -C(O)N(R8)2 o -S(O)mR8, o por alquilo C1-C6 no substituido o substituido por alcoxi C1-C6 o OH. The saturated heterocyclic group containing 5, 6 or 7-member N is unsubstituted or substituted on one or more of the ring carbon atoms and / or on any additional N atoms present in the ring. As examples of suitable substituents, one or more Z or R7 groups are defined as defined above and a C1-C6 alkyl group that is unsubstituted or substituted by a Z or R7 group as defined above. When the ring is piperazine, it is typically unsubstituted or substituted, typically in the second ring nitrogen atom, by -C (O) R8, -C (O) N (R8) 2 or -S (O) mR8, or by C1-C6 alkyl unsubstituted or substituted by C1-C6 alkoxy or OH.

Un grupo carbocíclico insaturado de 5 a 12 miembros es un anillo carbocíclico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 miembros que contiene al menos un enlace insaturado. Es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico fusionado. El grupo es aromático o no aromático, por ejemplo un grupo arilo de 5 a 12 miembros. Como ejemplos, se incluyen grupos fenilo, naftilo, indanilo, indenilo y tetrahidronaftilo. El grupo está sin substituir o substituido, típicamente por uno o más grupos Z o R7 según se ha definido anteriormente. An unsaturated carbocyclic group of 5 to 12 members is a carbocyclic ring of 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 members containing at least one unsaturated bond. It is a fused monocyclic or bicyclic ring system. The group is aromatic or non-aromatic, for example an aryl group of 5 to 12 members. As examples, phenyl, naphthyl, indanyl, indenyl and tetrahydronaphthyl groups are included. The group is unsubstituted or substituted, typically by one or more Z or R7 groups as defined above.

Un grupo arilo es un grupo carbocíclico aromático de 5 a 12 miembros. Es monocíclico o bicíclico. Como ejemplos, se incluyen grupos fenilo y naftilo. El grupo está sin substituir o substituido, por ejemplo por un grupo Z o R7 como se ha definido anteriormente. An aryl group is an aromatic carbocyclic group of 5 to 12 members. It is monocyclic or bicyclic. As examples, phenyl and naphthyl groups are included. The group is unsubstituted or substituted, for example by a group Z or R7 as defined above.

Un grupo heterocíclico insaturado de 5 a 12 miembros es un anillo heterocíclico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 miembros que contiene al menos un enlace insaturado y al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y S. Es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico fusionado. El grupo es aromático o no aromático, por ejemplo heteroarilo. El grupo puede ser, por ejemplo, furano, tiofeno, pirrol, pirrolopirazina, pirrolopirimidina, pirrolopiridina, pirrolopiridazina, indol, isoindol, pirazol, pirazolopirazina, pirazolopirimidina, pirazolopiridina, pirazolopiridazina, imidazol, imidazopirazina, imidazopirimidina, imidazopiridina, imidazopiridazina, bencimidazol, benzodioxol, benzodioxina, benzoxazol, benzotiofeno, benzotiazol, benzofurano, indol, indolicinilo, isoxazol, oxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, dihidroimidazol, dihidrobenzofurano, dihidrodioxinopiridina, dihidropirrolopiridina, dihidrofuranopiridina, dioxolopiridina, piridina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, tetrahidrobenzofurano, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina, tienopirazina, pirano, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, triazol o tetrazol. El grupo está sin substituir o substituido, típicamente por uno o más grupos Z o R7 según se ha definido anteriormente. An unsaturated 5 to 12 membered heterocyclic group is a 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 membered heterocyclic ring containing at least one unsaturated bond and at least one heteroatom selected from O, N and S. It is a fused monocyclic or bicyclic ring system. The group is aromatic or non-aromatic, for example heteroaryl. The group may be, for example, furan, thiophene, pyrrole, pyrrolopyrazine, pyrrolopyrimidine, pyrrolopyridine, pyrrolopyridazine, indole, isoindol, pyrazole, pyrazolopyrazine, pyrazolopyrimidine, pyrazolopyridine, pyrazolopyridazine, imidaopyridazimine, imidazopyridine, imidazopyridine, imidazopyridine, imidazopyridine, imidazopyridine, imidazopyridine, imidazopyridine, imidazopyridine, imidazopyridine, imidazopyridine, imidazopyridine, imidazopyridine, imidazopyridine, imidazopyridine, imidazopyridine, imidazopyridine, imidazopyridine, imidazopyridine, imidazopyridine, imidazopyridine, imidazopyridine benzodioxine, benzoxazole, benzothiophene, benzothiazole, benzofuran, indole, indolizinyl, isoxazole, oxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, dihydroimidazole, dihydrobenzofuran, dihidrodioxinopiridina, dihidropirrolopiridina, dihidrofuranopiridina, dioxolopiridina, pyridine, quinoline, isoquinoline, quinazoline, quinoxaline, tetrahydrodibenzofuran, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, 5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine, 5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazine, thienopyrazine, pyran, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazine, triazole or tetrazole. The group is unsubstituted or substituted, typically by one or more Z or R7 groups as defined above.

Heteroarilo es un grupo heterocíclico aromático de 5 a 12 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. Es monocíclico o bicíclico. Típicamente, contiene un átomo de N y 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N. Puede ser, por ejemplo, seleccionado entre los grupos heteroarilo de la anterior lista de opciones para un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros. Heteroaryl is a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from O, N and S. It is monocyclic or bicyclic. Typically, it contains an atom of N and 0, 1, 2 or 3 additional heteroatoms selected from O, S and N. It may, for example, be selected from the heteroaryl groups in the above list of options for a heterocyclic group of 5 to 12 members.

En la definición de R1, este grupo heterocíclico es típicamente seleccionado entre piridina, tiofeno y pirrol. Más típicamente, es piridina, por ejemplo un grupo pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo. In the definition of R1, this heterocyclic group is typically selected from pyridine, thiophene and pyrrole. More typically, it is pyridine, for example a pyrid-2-yl, pyrid-3-yl or pyrid-4-yl group.

Cuando R1 es un grupo carbocíclico insaturado de 5 a 12 miembros, es típicamente un grupo carbocíclico aromático, tal como fenilo o naftilo. Cuando R1 es un grupo heterocíclico insaturado de 5 a 12 miembros, es típicamente piridilo, por ejemplo un grupo pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo. Cuando R1 es un grupo heterocíclico saturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene N, es típicamente un grupo heterocíclico de este tipo de 6 miembros, por ejemplo piperidilo o morfolinilo. El grupo R1 está sin substituir o substituido, por ejemplo por un grupo Z o R7 según se ha definido anteriormente. When R1 is an unsaturated carbocyclic group of 5 to 12 members, it is typically an aromatic carbocyclic group, such as phenyl or naphthyl. When R 1 is a 5 to 12 membered unsaturated heterocyclic group, it is typically pyridyl, for example a pyrid-2-yl, pyrid-3-yl or pyrid-4-yl group. When R1 is a saturated 5, 6 or 7-membered heterocyclic group containing N, it is typically a 6-membered heterocyclic group of this type, for example piperidyl or morpholinyl. The group R1 is unsubstituted or substituted, for example by a group Z or R7 as defined above.

R2 es un grupo indol-4-ilo que está substituido en la posición 5 ó 6. Como ejemplos de substituyentes adecuados, se incluyen CN, halo, -C(O)NR2, haloalquilo(C1-C6), -SO2R, -SO2NR2 y un grupo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde R es H o alquilo C1-C6. Típicamente, el substituyente es un grupo retirador de electrones. R2 is an indole-4-yl group that is substituted in the 5 or 6 position. Examples of suitable substituents include CN, halo, -C (O) NR2, haloalkyl (C1-C6), -SO2R, -SO2NR2 and a 5-membered heteroaryl group containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from O, N and S, where R is H or C1-C6 alkyl. Typically, the substituent is an electron withdrawing group.

El grupo heteroarilo de 5 miembros puede ser, por ejemplo, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol o tiadiazol. The 5-membered heteroaryl group may be, for example, furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, tetrazol, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole or thiadiazole.

Más típicamente, el grupo indol-4-ilo está substituido en la posición 5 ó 6 por CN, halo, -C(O)NH2, -CF3, -SO2Me, -SO2NMe2 o un grupo heteroarilo de 5 miembros como se ha definido anteriormente. Más típicamente, el grupo indol-4-ilo está substituido en la posición 6 por halo, en particular por F. More typically, the indole-4-yl group is substituted at the 5 or 6 position by CN, halo, -C (O) NH2, -CF3, -SO2Me, -SO2NMe2 or a 5-membered heteroaryl group as defined above. . More typically, the indole-4-yl group is substituted in the 6-position by halo, in particular by F.

En una realización, la pirimidina es de fórmula (Ia): En la fórmula (Ia), Y es típicamente seleccionado entre un enlace directo, -C(O)NH(CH2)2-, -NHC(O)-, -NH-, -NHIn one embodiment, the pyrimidine is of formula (Ia): In formula (Ia), Y is typically selected from a direct bond, -C (O) NH (CH2) 2-, -NHC (O) -, -NH -, -NH

imagen2image2

5 CH2-, -NH-(CH2)2-, -NH-(CH2)3-, -O-, -OCH2-y -O(CH2)2-. R1 es típicamente un grupo arilo o heteroarilo que está sin substituir o substituido, por ejemplo por un grupo fenilo o piridilo. El grupo fenilo está sin substituir o substituido, por ejemplo por un grupo Z o un grupo R7 como se ha definido anteriormente, por ejemplo por un halógeno tal como Cl o Br. El grupo piridilo está sin substituir o substituido por un grupo Z o R7 según se ha definido anteriormente. El grupo piridilo es típicamente un grupo pirid-3-ilo o pirid-4-ilo. R2 es típicamente un grupo indol-4-ilo substituido en la 5 CH2-, -NH- (CH2) 2-, -NH- (CH2) 3-, -O-, -OCH2-and -O (CH2) 2-. R1 is typically an aryl or heteroaryl group that is unsubstituted or substituted, for example by a phenyl or pyridyl group. The phenyl group is unsubstituted or substituted, for example by a group Z or a group R7 as defined above, for example by a halogen such as Cl or Br. The pyridyl group is unsubstituted or substituted by a group Z or R7 as defined above. The pyridyl group is typically a pyrid-3-yl or pyrid-4-yl group. R2 is typically an indole-4-yl group substituted on the

10 posición 5 por halo o en la posición 6 por halo, CN, CF3, -CONH2, -SO2NMe2 o -SO2Me. 10 position 5 by halo or at position 6 by halo, CN, CF3, -CONH2, -SO2NMe2 or -SO2Me.

En una segunda realización, la pirimidina es de fórmula (Ib): In a second embodiment, the pyrimidine is of formula (Ib):

15 fifteen

En la fórmula (Ib), Y es típicamente un grupo -NH-(CH2)n-en donde n es 1, 2 ó 3. R1 es típicamente un grupo arilo o heteroarilo no substituido o substituido, por ejemplo un grupo fenilo o piridilo. El grupo fenilo está sin substituir o substituido, por ejemplo por un grupo Z o un grupo R7 según se ha definido anteriormente, por ejemplo por un In the formula (Ib), Y is typically a group -NH- (CH2) n-wherein n is 1, 2 or 3. R1 is typically an unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl group, for example a phenyl or pyridyl group . The phenyl group is unsubstituted or substituted, for example by a group Z or a group R7 as defined above, for example by a

20 halógeno, tal como Cl o Br. El grupo piridilo está sin substituir o substituido por un grupo Z o R7 según se ha definido anteriormente. El grupo piridilo es típicamente un grupo pirid-3-ilo o pirid-4-ilo. 20 halogen, such as Cl or Br. The pyridyl group is unsubstituted or substituted by a group Z or R7 as defined above. The pyridyl group is typically a pyrid-3-yl or pyrid-4-yl group.

En una tercera realización, la pirimidina es de fórmula (Ic): In a third embodiment, the pyrimidine is of formula (Ic):

25 25

Como ejemplos específicos de compuestos de la invención, se incluyen los enumerados en la siguiente Tabla 1: Tabla 1 As specific examples of compounds of the invention, those listed in the following Table 1 are included: Table 1

imagen2image2

imagen2image2

Compuesto Nº Compound No.

Estructura Nombre Structure Name

1 one

(2-Dimetilaminoetil)amida del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidino-2-carboxílico 4- (6-Fluoro-1H-indol4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidino-2-carboxylic acid (2-dimethylaminoethyl) amide

2 2

Piridin-3-ilamida del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-6morfolin-4-ilpirimidino-2-carboxílico 4- (6-Fluoro-1H-indole-4-yl) -6morpholin-4-ylpyrimidino-2-carboxylic acid pyridin-3-ylamide

3 3

4-[6-Morfolin-4-il-2-(2-piridin-3-iletilamino)pirimidin-4-il]1H-indol-6-carbonitrilo 4- [6-Morpholin-4-yl-2- (2-pyridin-3-ylethylamino) pyrimidin-4-yl] 1H-indole-6-carbonitrile

4 4

[4-(6-Metanosulfonil-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(2-piridin-3-iletil)amina [4- (6-Methanesulfonyl-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - (2-pyridin-3-ylethyl) amine

5 5

Dimetilamida del ácido 4-[6-morfolin-4-il-2-(2-piridin-3-iletilamino)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-sulfónico 4- [6-Morpholin-4-yl-2- (2-pyridin-3-ylethylamino) pyrimidin-4-yl] -1H-indole-6-sulfonic acid dimethylamide

6 6

Amida del ácido 4-[6-morfolin-4-il-2-(2-piridin-3-iletilamino)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carboxílico 4- [6-Morpholin-4-yl-2- (2-pyridin-3-ylethylamino) pyrimidin-4-yl] -1H-indole-6-carboxylic acid amide

7 7

[4-Morfolin-4-il-6-(6-trifluorometil-1H-indol-4-il)pirimidin2-il]-(2-piridin-3-il-etil)amina [4-Morpholin-4-yl-6- (6-trifluoromethyl-1H-indol-4-yl) pyrimidin2-yl] - (2-pyridin-3-yl-ethyl) amine

8 8

[4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il](2-piridin-3-iletil)amina [4- (5-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] (2-pyridin-3-ylethyl) amine

9 9

6-Fluoro-4-(6-morfolin-4-il-2-fenilpirimidin-4-il)-1H-indol 6-Fluoro-4- (6-morpholin-4-yl-2-phenylpyrimidin-4-yl) -1H-indole

10 10

6-Fluoro-4-(6-morfolin-4-il-2-piridin-3-ilpirimidin-4-il)-1Hindol 6-Fluoro-4- (6-morpholin-4-yl-2-pyridin-3-ylpyrimidin-4-yl) -1 Hindol

11 eleven

6-Fluoro-4-(6-morfolin-4-il-2-piridin-4-ilpirimidin-4-il)-1Hindol 6-Fluoro-4- (6-morpholin-4-yl-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl) -1 Hindol

12 12

6-Fluoro-4-[6-morfolin-4-il-2-(piridin-3-iloxi)pirimidin-4-il]1H-indol 6-Fluoro-4- [6-morpholin-4-yl-2- (pyridin-3-yloxy) pyrimidin-4-yl] 1H-indole

13 13

[4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il](2-piridin-3-iletil)amina [4- (6-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] (2-pyridin-3-ylethyl) amine

14 14

[4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]piridin-3-ilmetilamina [4- (6-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] pyridin-3-ylmethylamine

15 fifteen

[2-(3-Clorofenil)etil]-[4-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin4-ilpirimidin-2-il]amina [2- (3-Chlorophenyl) ethyl] - [4- (6-fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] amine

16 16

6-Fluoro-4-[6-morfolin-4-il-2-(piridin-3-ilmetoxi)pirimidin4-il]-1H-indol 6-Fluoro-4- [6-morpholin-4-yl-2- (pyridin-3-ylmethoxy) pyrimidin4-yl] -1H-indole

17 17

6-Fluoro-4-[6-morfolin-4-il-2-(2-piridin-3-iletoxi)pirimidin4-il]-1H-indol 6-Fluoro-4- [6-morpholin-4-yl-2- (2-pyridin-3-ylethoxy) pyrimidin4-yl] -1H-indole

18 18

N-[4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]nicotinamida N- [4- (6-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] nicotinamide

19 19

4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-ilamina 4- (6-Fluoro-1H-indole-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-ylamine

20 twenty

[2-(6-Metanosulfonil-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-(2-piridin-3-iletil)amina [2- (6-Methanesulfonyl-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl] - (2-pyridin-3-ylethyl) amine

21 twenty-one

[2-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il](2-piridin-3-iletil)amina [2- (6-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl] (2-pyridin-3-ylethyl) amine

22 22

[4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]piridin-3-il-amina [4- (6-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] pyridin-3-yl-amine

23 2. 3

[4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il](1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amina [4- (6-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) amine

24 24

[4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il](1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amina [4- (5-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amine

25 25

[4-(6-Metanosulfonil-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amina [4- (6-Methanesulfonyl-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amine

26 26

[4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il](1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amina [4- (5-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) amine

27 27

[4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il](1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)amina [4- (6-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) amine

28 28

[4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il](2-tiazol-2-iletil)amina [4- (5-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] (2-thiazol-2-ylethyl) amine

29 29

[4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-[2(6-metilpiridin-2-il)etil]amina [4- (5-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - [2 (6-methylpyridin-2-yl) ethyl] amine

30 30

[4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-[2(2-fluoropiridin-4-il)etil]amina [4- (5-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - [2 (2-2-fluoropyridin-4-yl) ethyl] amine

31 31

[4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-[2(5-metoxipiridin-2-il)etil]amina [4- (5-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - [2 (5-methoxypyridin-2-yl) ethyl] amine

32 32

4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il(3piridin-3-ilfenil)amina 4- (6-Fluoro-1H-indole-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl (3-pyridin-3-ylphenyl) amine

y sus sales farmacéuticamente aceptables. and its pharmaceutically acceptable salts.

Las pirimidinas de fórmula (I) pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables, y las sales pueden The pyrimidines of formula (I) can be converted into pharmaceutically acceptable salts, and the salts can be

5 convertirse en el compuesto libre, por métodos convencionales. Como sales farmacéuticamente aceptables, se incluyen sales de ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico y el ácido sulfúrico, y sales de ácidos orgánicos, tales como el ácido acético, el ácido oxálico, el ácido málico, el ácido metanosulfónico, el ácido trifluoroacético, el ácido benzoico, el ácido cítrico y el ácido tartárico. En el caso de compuestos de la invención que llevan un substituyente carboxi libre, las sales incluyen tanto las sales de adición de los ácidos antes5 become the free compound, by conventional methods. Pharmaceutically acceptable salts include salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, and salts of organic acids, such as acetic acid, oxalic acid, malic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, citric acid and tartaric acid. In the case of compounds of the invention that carry a free carboxy substituent, the salts include both acid addition salts before

10 mencionados como las sales de sodio, potasio, calcio y amonio. Estas últimas son preparadas tratando la pirimidina libre de fórmula (I), o su sal de adición de ácido, con la base metálica correspondiente o amoníaco. 10 mentioned as the sodium, potassium, calcium and ammonium salts. The latter are prepared by treating the free pyrimidine of formula (I), or its acid addition salt, with the corresponding metal base or ammonia.

Se pueden producir las pirimidinas de la invención por un procedimiento que consiste en una reacción de copulación cruzada mediada por paladio (de tipo Suzuki), típicamente como la última etapa o como la penúltima etapa. Cuando The pyrimidines of the invention can be produced by a process consisting of a palladium-mediated cross-coupling reaction (of the Suzuki type), typically as the last stage or as the penultimate stage. When

15 la reacción de copulación cruzada de Suzuki es la última etapa, se puede producir una pirimidina de fórmula (I) mediante un procedimiento que consiste en tratar un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb): If the Suzuki cross-coupling reaction is the last step, a pyrimidine of formula (I) can be produced by a method consisting of treating a compound of formula (IIa) or (IIb):

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donde R1 e Y son como se ha definido anteriormente y Hal es un halógeno, con un ácido borónico o éster del mismo de fórmula R2B(OR15)2, en donde R2 es como se ha definido anteriormente y cada R15 es H o alquilo C1-C6, o los dos grupos OR15 forman, junto con el átomo de boro al que están unidos, un grupo éster pinacolato boronato, en where R1 and Y are as defined above and Hal is a halogen, with a boronic acid or ester thereof of formula R2B (OR15) 2, where R2 is as defined above and each R15 is H or C1- alkyl C6, or the two OR15 groups form, together with the boron atom to which they are attached, a pinacholate boronate ester group, in

5 presencia de un catalizador de Pd. 5 presence of a Pd catalyst.

Los compuestos intermediarios de las fórmulas (IIa) y (IIb) son compuestos conocidos, que pueden ser obtenidos comercialmente o preparados por técnicas químicas sintéticas rutinarias. Por ejemplo, se puede producir un compuesto de fórmula (IIa) en donde Y es -NH-(CH2)n-o -NHC(O)-(CH2)n-, o de fórmula (IIb) en donde el resto -YR1 The intermediate compounds of the formulas (IIa) and (IIb) are known compounds, which can be obtained commercially or prepared by routine synthetic chemical techniques. For example, a compound of formula (IIa) may be produced wherein Y is -NH- (CH2) n-o -NHC (O) - (CH2) n-, or of formula (IIb) wherein the remainder -YR1

10 está en la posición 6 del anillo e Y es -NH-(CH2)n o -NHC(O)-(CH2)n-, por un procedimiento que consiste en tratar un compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb): 10 is in the 6-position of the ring and Y is -NH- (CH2) n or -NHC (O) - (CH2) n-, by a procedure consisting of treating a compound of formula (IIIa) or (IIIb):

15 procedimiento de copulación mediado por cobre o paladio. 15 copulation procedure mediated by copper or palladium.

Se puede producir un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb) en donde Y es un enlace directo y R1 es un grupo carbocíclico o heterocíclico insaturado de 5 a 12 miembros que está sin substituir o substituido mediante un procedimiento consistente en tratar un compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb) como se ha definido anteriormente con un A compound of formula (IIa) or (IIb) may be produced wherein Y is a direct bond and R1 is a 5 to 12 membered unsaturated carbocyclic or heterocyclic group that is unsubstituted or substituted by a method of treating a compound of formula (IIIa) or (IIIb) as defined above with a

20 ácido borónico o éster del mismo de fórmula R1B(OR15)2 en donde R15 es como se ha definido antes en presencia de un catalizador de Pd. Boronic acid or ester thereof of formula R1B (OR15) 2 wherein R15 is as defined above in the presence of a Pd catalyst.

Se puede producir un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb) en donde Y es -C(O)NH-(CH2)n-por un procedimiento consistente en tratar un compuesto de fórmula (IIIc) o (IIId): A compound of formula (IIa) or (IIb) can be produced wherein Y is -C (O) NH- (CH2) n-by a method consisting of treating a compound of formula (IIIc) or (IIId):

25 25

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Cuando la reacción de copulación cruzada de Suzuki mediada por paladio es la penúltima etapa, esa etapa puede 30 consistir en producir un compuesto intermediario de fórmula (IIc) o (IId): When the Palladium-mediated Suzuki cross-coupling reaction is the penultimate stage, that stage may consist of producing an intermediate compound of formula (IIc) or (IId):

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donde R2 es como se ha definido anteriormente y Hal es un halógeno, por tratamiento de un compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb) como se ha definido anteriormente con un ácido borónico o éster del mismo de fórmula R2B(OR15)2, en donde R2 es como se ha definido anteriormente y cada R15 es H o alquilo C1-C6, o los dos grupos OR15 forman, junto 5 con el átomo de boro al que están unidos, un grupo éster pinacolato boronato, en presencia de un catalizador de Pd. where R2 is as defined above and Hal is a halogen, by treatment of a compound of formula (IIIa) or (IIIb) as defined above with a boronic acid or ester thereof of formula R2B (OR15) 2, in where R2 is as defined above and each R15 is H or C1-C6 alkyl, or the two OR15 groups form, together with the boron atom to which they are attached, a boronate pinacholate ester group, in the presence of a catalyst of P.S.

Los compuestos intermediarios de las fórmulas (IIc) y (IId) pueden convertirse en una pirimidina de fórmula (I) como se ha definido anteriormente en donde Y es un enlace directo y R1 es un grupo -NR3R4 como se ha definido anteriormente mediante un procedimiento consistente en tratar un compuesto de fórmula (IIc) o (IId) como se ha The intermediates of the formulas (IIc) and (IId) can be converted into a pyrimidine of formula (I) as defined above wherein Y is a direct bond and R1 is a -NR3R4 group as defined above by a process consisting of treating a compound of formula (IIc) or (IId) as has been

10 definido anteriormente, típicamente un compuesto de fórmula (IId) en donde Hal está unido en la posición 6 del anillo, con una amina de fórmula HNR3R4 en un solvente a temperatura elevada. 10 defined above, typically a compound of formula (IId) wherein Hal is attached at the 6-ring position, with an amine of formula HNR3R4 in a solvent at elevated temperature.

Cuando la copulación cruzada de Suzuki es la penúltima etapa, esa etapa puede incluir alternativamente la producción de un compuesto intermediario de fórmula (IIe) o (IIf): When Suzuki cross coupling is the penultimate stage, that stage may alternatively include the production of an intermediate compound of formula (IIe) or (IIf):

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20 donde Hal es un halógeno, con un ácido borónico o éster del mismo de fórmula Rimagen1 2B(OR15)2, en donde R2 es como se ha definido anteriormente y cada R15 es H o alquilo C1-C6, o los dos grupos OR15 forman, junto con el átomo de boro al que están unidos, un grupo éster pinacolato boronato, en presencia de un catalizador de Pd. 20 where Hal is a halogen, with a boronic acid or ester thereof of formula R image 1 2B (OR15) 2, wherein R2 is as defined above and each R15 is H or C1-C6 alkyl, or the two OR15 groups form, together with the boron atom to which they are attached, a boronate pinacholate ester group, in the presence of a Pd catalyst.

Los compuestos intermediarios de las fórmulas (IIe) y (IIf) pueden convertirse en una pirimidina de fórmula (I) como The intermediates of the formulas (IIe) and (IIf) can be converted into a pyrimidine of formula (I) as

25 se ha definido anteriormente en donde Y es un enlace directo y R1 es un grupo -NR3R4 como se ha definido anteriormente mediante un procedimiento consistente en tratar un compuesto de fórmula (IIe) o (IIf), típicamente un compuesto de fórmula (IIe), con una amina de fórmula HNR3R4 en un solvente a elevada temperatura. 25 has been defined above where Y is a direct bond and R1 is a group -NR3R4 as defined above by a method consisting of treating a compound of formula (IIe) or (IIf), typically a compound of formula (IIe) , with an amine of formula HNR3R4 in a high temperature solvent.

Se puede producir un compuesto de fórmula (IIIe) o (IIIf) mediante un procedimiento consistente en oxidar un 30 compuesto de la siguiente fórmula (IVe) o (IVf): A compound of formula (IIIe) or (IIIf) can be produced by a process consisting of oxidizing a compound of the following formula (IVe) or (IVf):

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Se puede realizar la oxidación por cualquier método adecuado para convertir un grupo -S-en -S(O)2-. Oxidation can be performed by any suitable method to convert a group -S-into -S (O) 2-.

Se ha visto en pruebas biológicas que los compuestos de la presente invención son inhibidores de la PI3 kinasa. Los compuestos son selectivos para las PI3 kinasas de la clase Ia con respecto a la clase Ib. En general, los compuestos son selectivos para la isoforma p110δ, por ejemplo p110δ con respecto a p110γ. It has been seen in biological tests that the compounds of the present invention are inhibitors of PI3 kinase. The compounds are selective for the PI3 kinases of class Ia with respect to class Ib. In general, the compounds are selective for the p110δ isoform, for example p110δ with respect to p110γ.

Se puede usar, por lo tanto, un compuesto de la presente invención como inhibidor de la PI3 kinasa, en particular de una PI3 kinasa de la clase Ia. Por consiguiente, la invención proporciona además un compuesto de la presente invención según se ha definido anteriormente para uso en el tratamiento del cáncer, de trastornos inmunes, de la enfermedad cardiovascular, de la infección vírica, de la inflamación, de trastornos metabólicos/endocrinos o de trastornos neurológicos. Dichas enfermedades y trastornos son discutidos por Drees et al. en Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14(5): 703-732. Como ejemplos de trastornos metabólicos/endocrinos, se incluyen la diabetes y la obesidad. Como ejemplos de cánceres para cuyo tratamiento se pueden usar los presentes compuestos, se incluyen la leucemia, los tumores cerebrales, el cáncer renal, el cáncer gástrico y el cáncer de piel, vejiga, mama, útero, pulmón, colon, próstata, ovario y páncreas. Therefore, a compound of the present invention can be used as an inhibitor of PI3 kinase, in particular of a PI3 kinase of class Ia. Accordingly, the invention further provides a compound of the present invention as defined above for use in the treatment of cancer, immune disorders, cardiovascular disease, viral infection, inflammation, metabolic / endocrine disorders or of neurological disorders. These diseases and disorders are discussed by Drees et al. in Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14 (5): 703-732. As examples of metabolic / endocrine disorders, diabetes and obesity are included. Examples of cancers for the treatment of which the present compounds can be used include leukemia, brain tumors, renal cancer, gastric cancer and skin, bladder, breast, uterus, lung, colon, prostate, ovarian and pancreas.

Se puede usar un compuesto de la presente invención como inhibidor de la PI3 kinasa. Se puede tratar así a un paciente humano o animal que sufre de un trastorno inmune, cáncer, enfermedad cardiovascular, infección vírica, inflamación, un trastorno metabólico/endocrino o un trastorno neurológico mediante un método consistente en la administración al mismo de un compuesto de la presente invención según se ha definido anteriormente. La condición del paciente puede de este modo mejorar o resultar aliviada. A compound of the present invention can be used as a PI3 kinase inhibitor. Thus, a human or animal patient suffering from an immune disorder, cancer, cardiovascular disease, viral infection, inflammation, a metabolic / endocrine disorder or a neurological disorder can be treated by a method consisting in the administration thereof of a compound of the present invention as defined above. The patient's condition can thus improve or be relieved.

Se puede administrar un compuesto de la presente invención en una variedad de formas de dosificación, por ejemplo por vía oral, tal como en forma de tabletas, cápsulas, tabletas revestidas de azúcar o de película o soluciones o suspensiones líquidas, o parenteralmente, por ejemplo intramuscular, intravenosa o subcutáneamente. El compuesto puede ser, por lo tanto, administrado por inyección o infusión. A compound of the present invention can be administered in a variety of dosage forms, for example orally, such as in the form of tablets, capsules, sugar or film-coated tablets or liquid solutions or suspensions, or parenterally, for example intramuscularly, intravenously or subcutaneously. The compound can therefore be administered by injection or infusion.

La dosificación depende de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso y la condición del paciente y la vía de administración. Las dosificaciones diarias pueden variar dentro de amplios límites y se ajustarán a los requerimientos individuales en cada caso particular. Típicamente, sin embargo, la dosificación adoptada para cada vía de administración cuando se administra un solo compuesto a adultos humanos es de 0,0001 a 50 mg/kg, más comúnmente de 0,001 a 10 mg/kg, de peso corporal, por ejemplo de 0,01 a 1 mg/kg. Dicha dosificación puede ser administrada, por ejemplo, de 1 a 5 veces al día. Para inyección intravenosa, una dosis diaria adecuada es de 0,0001 a 1 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,0001 a 0,1 mg/kg de peso corporal. Se puede administrar una dosificación diaria como una sola dosificación o según un protocolo de dosis divididas. The dosage depends on a variety of factors, including the age, weight and condition of the patient and the route of administration. Daily dosages may vary within wide limits and will be adjusted to the individual requirements in each particular case. Typically, however, the dosage adopted for each route of administration when a single compound is administered to human adults is 0.0001 to 50 mg / kg, more commonly 0.001 to 10 mg / kg, body weight, for example of 0.01 to 1 mg / kg. Said dosage can be administered, for example, 1 to 5 times a day. For intravenous injection, a suitable daily dose is 0.0001 to 1 mg / kg body weight, preferably 0.0001 to 0.1 mg / kg body weight. A daily dosage can be administered as a single dosage or according to a divided dose protocol.

Se formula un compuesto de la invención para uso como composición farmacéutica o veterinaria que también incluye un soporte o diluyente aceptable desde el punto de vista farmacéutico o veterinario. Se preparan típicamente las composiciones siguiendo métodos convencionales y se las administra en una forma adecuada desde el punto de vista farmacéutico o veterinario. Se puede administrar el compuesto en cualquier forma convencional, por ejemplo como sigue: A compound of the invention is formulated for use as a pharmaceutical or veterinary composition that also includes a pharmaceutically or veterinarily acceptable carrier or diluent. The compositions are typically prepared following conventional methods and are administered in a pharmaceutical or veterinary suitable form. The compound can be administered in any conventional manner, for example as follows:

A) Oralmente, por ejemplo como tabletas, tabletas revestidas, grageas, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones líquidas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral pueden ser preparadas según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre el grupo consistente en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con objeto de obtener preparaciones farmacéuticamente elegantes y palatables. A) Orally, for example as tablets, coated tablets, dragees, troches, lozenges, aqueous or oily suspensions, liquid solutions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules or syrups or elixirs. Compositions intended for oral use may be prepared according to any method known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions, and said compositions may contain one or more agents selected from the group consisting of sweetening agents, flavoring agents, coloring agents and preservatives, in order to obtain pharmaceutically elegant and palatable preparations.

Las tabletas contienen el principio activo en mezcla con excipientes no tóxicos y farmacéuticamente aceptables adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz, almidón de patata, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz, ácido algínico, alginatos o glicolato de sodio y almidón; agentes ligantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia; agentes lubricantes, por ejemplo sílice, estearato de magnesio o de calcio, ácido esteárico o talco; mezclas efervescentes; tintes; edulcorantes; y agentes humectantes, tales como lecitina, polisorbatos o sulfato de laurilo. Las tabletas pueden estar sin revestir o pueden ser revestidas por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y así proporcionar una acción mantenida a lo largo de un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo temporal, tal como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo. Dichas preparaciones pueden ser fabricadas de un modo conocido, por ejemplo por medio de procedimientos de mezcla, granulación, fabricación de tabletas, revestimiento con azúcar o revestimiento con película. The tablets contain the active substance in admixture with non-toxic and pharmaceutically acceptable excipients suitable for the manufacture of tablets. These excipients may be, for example, inert diluents, such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, dextrose, sucrose, cellulose, corn starch, potato starch, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents, for example corn starch, alginic acid, alginates or sodium starch glycolate; binding agents, for example starch, gelatin or acacia; lubricating agents, for example silica, magnesium or calcium stearate, stearic acid or talc; effervescent mixtures; dyes; sweeteners; and wetting agents, such as lecithin, polysorbates or lauryl sulfate. The tablets may be uncoated or they may be coated by known techniques to delay disintegration and adsorption in the gastrointestinal tract and thus provide a sustained action over a longer period. For example, a temporary delay material, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, can be used. Said preparations may be manufactured in a known manner, for example by means of mixing, granulation, tablet manufacturing, sugar coating or film coating processes.

Las formulaciones para uso oral pueden también presentarse como cápsulas de gelatina duras, donde el principio activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas, donde el principio activo está presente tal cual o mezclado con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Formulations for oral use may also be presented as hard gelatin capsules, where the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, for example calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules, where the active ingredient is present as is or mixed with water or an oily medium, for example peanut oil, liquid paraffin or olive oil.

Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser fosfáticos naturales, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. Aqueous suspensions contain the active materials in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. Such excipients are suspending agents, for example sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth and acacia gum; dispersing or wetting agents may be natural phosphates, for example lecithin, or condensation products of an alkylene oxide with fatty acids, for example polyoxyethylene stearate, or condensation products of ethylene oxide with long chain aliphatic alcohols, for example heptadecaethylene oxyethanol, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and a hexitol, such as polyoxyethylene sorbitol monooleate, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example monooleate of polyoxyethylene sorbitan.

Dichas suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, o uno o más agentes colorantes, tales como sacarosa o sacarina. Such aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, for example ethyl p-hydroxybenzoate or n-propyl, or one or more coloring agents, such as sucrose or saccharin.

Se puede formular la suspensión oleosa suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. The oil suspension can be formulated by suspending the active ingredient in a vegetable oil, for example peanut oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in a mineral oil, such as liquid paraffin. The oil suspensions may contain a thickening agent, for example beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol.

Se pueden añadir agentes edulcorantes, tales como los expuestos anteriormente, y agentes saborizantes para obtener una preparación oral palatable. Estas composiciones pueden ser conservadas por adición de un antioxidante, tal como el ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua proporcionan el principio activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente suspensor y uno o más conservantes. Son ejemplos de agentes dispersantes o humectantes y de agentes suspensores adecuados los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Sweetening agents, such as those described above, and flavoring agents can be added to obtain a palatable oral preparation. These compositions can be preserved by the addition of an antioxidant, such as ascorbic acid. Dispersible powders and granules suitable for the preparation of an aqueous suspension by the addition of water provide the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, a suspending agent and one or more preservatives. Examples of dispersing or wetting agents and suitable suspending agents are those already mentioned above. Additional excipients may also be present, for example sweetening, flavoring and coloring agents.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en forma de emulsiones de aceite-en-agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida, o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo lecitina de soja, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. La emulsión puede contener también agentes edulcorantes y saborizantes. Se pueden formular jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, sorbitol o sacarosa. En particular, un jarabe para pacientes diabéticos puede contener como soportes sólo productos, por ejemplo sorbitol, que no se metabolicen a glucosa o que sólo se metabolicen en una cantidad muy pequeña a glucosa. The pharmaceutical compositions of the invention may also be in the form of oil-in-water emulsions. The oil phase may be a vegetable oil, for example olive oil or peanut oil, or a mineral oil, for example liquid paraffin, or mixtures thereof. Suitable emulsifying agents may be natural gums, for example acacia gum or tragacanth gum, natural phosphatides, for example soy lecithin, and partial esters or esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example sorbitan monooleate, and condensation products of said partial esters with ethylene oxide, for example polyoxyethylene sorbitan monooleate. The emulsion may also contain sweetening and flavoring agents. Syrups and elixirs can be formulated with sweetening agents, for example glycerol, sorbitol or sucrose. In particular, a syrup for diabetic patients may contain as supports only products, for example sorbitol, that are not metabolized to glucose or that are only metabolized in a very small amount to glucose.

Dichas formulaciones pueden contener también un demulcente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes. Such formulations may also contain a demulcent, a preservative and flavoring and coloring agents.

B) Parenteralmente, ya sea subcutánea, o intravenosa, o intramuscular, o intraesternalmente, o por técnicas de infusión, en forma de suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles. Esta suspensión puede ser formulada según la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados antes mencionados. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. B) Parenterally, either subcutaneously, or intravenously, or intramuscularly, or intrasternally, or by infusion techniques, in the form of sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions. This suspension can be formulated according to the known technique using the above-mentioned suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a nontoxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol.

Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados, están el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como solvente o medio de suspensión. Con este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran un uso en la preparación de inyectables. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile fixed oils are conventionally used as solvent or suspension medium. To this end, any mild fixed oil, including synthetic mono- or diglycerides, can be used. In addition, fatty acids such as oleic acid find a use in the preparation of injectables.

C) Por inhalación, en forma de aerosoles o soluciones para nebulizadores. C) By inhalation, in the form of aerosols or solutions for nebulizers.

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D) Rectalmente, en forma de supositorios preparados mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado sólido a temperatura ordinaria, pero líquido a la temperatura rectal, y se fundirá por lo tanto en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son la manteca de cacao y los polietilenglicoles. D) Rectally, in the form of suppositories prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient solid at ordinary temperature, but liquid at rectal temperature, and will therefore melt in the rectum to release the drug. Such materials are cocoa butter and polyethylene glycols.

10 E) Tópicamente, en forma de cremas, ungüentos, jaleas, colirios, soluciones o suspensiones. 10 E) Topically, in the form of creams, ointments, jellies, eye drops, solutions or suspensions.

Se describirá aún más la invención en los Ejemplos siguientes: The invention will be further described in the following Examples:

EJEMPLOS EXAMPLES

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Procedimientos sintéticos generales Se hace referencia a los siguientes esquemas generales 1 a 8 en los Ejemplos de Referencia y Ejemplos siguientes: General Synthetic Procedures Reference is made to the following general schemes 1 to 8 in the following Reference Examples and Examples:

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Condiciones: (i) H2SO4, 21 h. (ii) Dioxano, DMF-DMA, 80˚C, 24 h, 90˚, 16 h. (iii) MeOH-THF, Níquel Raney®, NH2NH2.H2O, TA, 40 min. (iv) DMSO, KOAc, Pd(dppf)2Cl2 80˚C. Conditions: (i) H2SO4, 21 h. (ii) Dioxane, DMF-DMA, 80˚C, 24 h, 90˚, 16 h. (iii) MeOH-THF, Raney Nickel, NH2NH2.H2O, TA, 40 min. (iv) DMSO, KOAc, Pd (dppf) 2Cl2 80˚C.

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TFA, TA, 2 h. (v) H2O, KI, TA. (vi) MeOH, NaOH ac. 40%, 65˚C, 2 h. (vii) pinacol borano, Et3N, Dioxano, Pd(OAc)2, bis(ciclohexil)fosfino-2-bifenilo, 80˚C, 30 min. TFA, TA, 2 h. (v) H2O, KI, TA. (vi) MeOH, NaOH ac. 40%, 65˚C, 2 h. (vii) borane pinacol, Et3N, Dioxane, Pd (OAc) 2, bis (cyclohexyl) phosphino-2-biphenyl, 80˚C, 30 min.

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Condiciones: (i) morfolina, DIPEA, dioxano, 0˚C→TA, 24 h. (ii) 3-(2-aminoetil)piridina, DIPEA, dioxano, TA→70˚C, 40 Conditions: (i) morpholine, DIPEA, dioxane, 0˚C → TA, 24 h. (ii) 3- (2-aminoethyl) pyridine, DIPEA, dioxane, TA → 70˚C, 40

h. (iii) éster boronato, PdCl2(PCy3)2, K3PO4, dioxano, microondas 125˚C, 30 -90 minutos. h. (iii) boronate ester, PdCl2 (PCy3) 2, K3PO4, dioxane, microwave 125˚C, 30-90 minutes.

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Condiciones: (i) morfolina, Et3N, MeOH, 65˚C, 18 h. (ii) nitrito de isoamilo, CH2I2, CuI, THF, 67˚C, 1 h. (iii) copulación de Suzuki, (iv) R1R2NH, NMP, 150˚C, 18 h. Conditions: (i) morpholine, Et3N, MeOH, 65˚C, 18 h. (ii) isoamyl nitrite, CH2I2, CuI, THF, 67˚C, 1 h. (iii) Suzuki coupling, (iv) R1R2NH, NMP, 150˚C, 18 h.

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Condiciones: (i) Pd2(dba)3, dppf, Zn, Zn(CN)2, DMA, 120˚C, 45 min. (ii) HCl, MeOH, 65˚C, 3 h. (iii) R1R2NH, tolueno, 10 Me3Al, 0˚C→TA, 16 h. (iv) copulación de Suzuki. Conditions: (i) Pd2 (dba) 3, dppf, Zn, Zn (CN) 2, DMA, 120˚C, 45 min. (ii) HCl, MeOH, 65˚C, 3 h. (iii) R1R2NH, toluene, 10 Me3Al, 0˚C → TA, 16 h. (iv) Suzuki copulation.

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Condiciones: (i) morfolina, THF, DIPEA, 60˚C, 18 h. (ii) Oxone®, Bu4NHSO4, DCM, TA, 18 h. (iii) éster boronato, PdCl2 (PCy3)2, K3PO4, dioxano, microondas, 125˚C, 10 minutos. (iv) R1R2NH, dioxano, microondas, 150˚C, 1 hora. Conditions: (i) morpholine, THF, DIPEA, 60˚C, 18 h. (ii) Oxone®, Bu4NHSO4, DCM, TA, 18 h. (iii) boronate ester, PdCl2 (PCy3) 2, K3PO4, dioxane, microwave, 125˚C, 10 minutes. (iv) R1R2NH, dioxane, microwave, 150˚C, 1 hour.

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Condiciones: (i) ArB(OH)2, PdCl2(PPh3)2, CH3CN-H2O, Na2CO3, microondas, 140˚C, 45 minutos. (ii) éster boronato de indol, PdCl2(PCy3)2, K3PO4, dioxano, microondas, 125˚C, 15 minutos. Conditions: (i) ArB (OH) 2, PdCl2 (PPh3) 2, CH3CN-H2O, Na2CO3, microwave, 140˚C, 45 minutes. (ii) indole boronate ester, PdCl2 (PCy3) 2, K3PO4, dioxane, microwave, 125˚C, 15 minutes.

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10 Condiciones: (i) R = alifático: CuI, K3PO4, etilenglicol, i-propanol, 80˚C, 18 h; R = aromático: Pd2(dba)3, NaOtBu, DPPF, tolueno, TA 16 h o Pd2(dba)3, NaO’Bu, Xantphos, dioxano, TA, 4 días. (ii) Condiciones de Suzuki. 10 Conditions: (i) R = aliphatic: CuI, K3PO4, ethylene glycol, i-propanol, 80˚C, 18 h; R = aromatic: Pd2 (dba) 3, NaOtBu, DPPF, toluene, TA 16 h or Pd2 (dba) 3, NaO’Bu, Xantphos, dioxane, TA, 4 days. (ii) Suzuki conditions.

Detalles experimentales generales: General experimental details:

Espectrometría de RMN NMR spectrometry

Se obtuvieron los espectros de RMN en un espectrómetro Varian Unity Inova 400 con una sonda de resonancia triple de detección inversa de 5 mm que operaba a 400 MHz o en un espectrómetro Bruker Avance DRX 400 con una sonda TXI de resonancia triple de detección inversa de 5 mm que operaba a 400 MHz o en un espectrómetro Bruker Avance DPX 400 con una sonda de autoajuste dual 1H/13C de 5 mm que operaba a 400 MHz para 1H o en un espectrómetro Bruker Avance DPX 300 con una sonda de frecuencia dual de 5 mm estándar que operaba a 300 MHz. Se dan las desviaciones en ppm en relación al tetrametilsilano @ 303K. The NMR spectra were obtained on a Varian Unity Inova 400 spectrometer with a 5 mm reverse resonance triple resonance probe operating at 400 MHz or on a Bruker Avance DRX 400 spectrometer with a TXI reverse resonance triple detection 5 resonance probe mm operating at 400 MHz or on a Bruker Avance DPX 400 spectrometer with a 5 mm 1H / 13C dual self-adjusting probe operating at 400 MHz for 1H or on a Bruker Avance DPX 300 spectrometer with a 5 mm dual frequency probe standard operating at 300 MHz. Deviations in ppm are given in relation to tetramethylsilane @ 303K.

Purificación por cromatografía en columna: Purification by column chromatography:

Se purificaron los compuestos purificados por cromatografía en columna usando gel de sílice o cartucho de Isolute® The purified compounds were purified by column chromatography using silica gel or Isolute® cartridge

o cartucho de Redisep®, eluyendo con gradientes de 100-0 a 0-100% de ciclohexano/EtOAc, o de 100-0 a 0-100% de pentano/EtOAc o de 100-0 a 70-30% DCM/MeOH (con o sin adición de NH3 al 0,1%). ’Gel de sílice’ se refiere a gel de sílice para cromatografía, de 0,035 a 0,070 mm (de 220 a 440 mallas) (v.g. gel de sílice Fluka 60), y una presión de nitrógeno aplicada de hasta 10 p.s.i. aceleró la elución de la columna. Cuando se utilizó cromatografía en capa fina (TLC), se refiere a TLC en gel de sílice usando placas, típicamente gel de sílice de 3 × 6 cm sobre placas de láminas de aluminio, con un indicador fluorescente (254 nm) (v.g. Fluka 60778). or Redisep® cartridge, eluting with gradients of 100-0 to 0-100% cyclohexane / EtOAc, or 100-0 to 0-100% pentane / EtOAc or 100-0 to 70-30% DCM / MeOH (with or without the addition of 0.1% NH3). ’Silica gel’ refers to silica gel for chromatography, from 0.035 to 0.070 mm (220 to 440 meshes) (e.g. Fluka 60 silica gel), and an applied nitrogen pressure of up to 10 p.s.i. accelerated column elution. When thin layer chromatography (TLC) was used, it refers to silica gel TLC using plates, typically 3 × 6 cm silica gel on aluminum foil plates, with a fluorescent indicator (254 nm) (eg Fluka 60778 ).

Purificación por HPLC preparatoria: Preparatory HPLC purification:

Se purificaron los compuestos purificados por HPLC preparatoria usando o bien las condiciones A: columna de Fenilo Prep Waters XBridge (columna de 150 × 19 mm de d.i. con 5 μm de tamaño de partícula, detección PDA/MS, flujo de 21,25 ml/min), eluyendo con gradientes de 95-5% a 5-95% de agua/acetonitrilo que contenía un 0,1% de dimetiletilamina; o bien las condiciones B: columna de fase invertida C18 (columna Genesis de 100 × 22,5 mm de The compounds purified by preparative HPLC were purified using either conditions A: Phenyl Prep Waters XBridge column (150 × 19 mm ID column with 5 μm particle size, PDA / MS detection, flow of 21.25 ml / min), eluting with gradients of 95-5% to 5-95% water / acetonitrile containing 0.1% dimethylethylamine; or conditions B: inverted phase column C18 (Genesis column of 100 × 22.5 mm of

d.i. con 7 μm de tamaño de partícula, o una columna de Fenilo-Hexilo (columna Gemini de 250 × 21,2 mm de d.i. con 5 μm de tamaño de partícula, detección UV a 230 ó 254 nm, flujo de 5-20 mL/min), detección UV a 230 ó 254 nm, flujo de 5-15 mL/min), eluyendo con gradientes de 100-0% a 0-100% de agua/acetonitrilo o agua/MeOH que contenía un 0,1% de TFA o agua/acetonitrilo que contenía un 0,1% de ácido fórmico. Al utilizar las condiciones B, se liberó la base libre repartiendo entre EtOAc y una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se secó la capa orgánica (MgSO4) y se concentró a vacío. Alternativamente, se liberó la base libre pasando a través de un cartucho Isolute® SCX-2, eluyendo con NH3 en metanol. gave. with 7 μm particle size, or a phenyl-hexyl column (Gemini column of 250 × 21.2 mm ID with 5 μm particle size, UV detection at 230 or 254 nm, 5-20 mL flow / min), UV detection at 230 or 254 nm, flow of 5-15 mL / min), eluting with gradients of 100-0% to 0-100% water / acetonitrile or water / MeOH containing 0.1% of TFA or water / acetonitrile containing 0.1% formic acid. When using conditions B, the free base was released by dividing between EtOAc and a saturated sodium bicarbonate solution. The organic layer was dried (MgSO4) and concentrated in vacuo. Alternatively, the free base was released by passing through an Isolute® SCX-2 cartridge, eluting with NH3 in methanol.

Método general usado para la desprotección del BOC: General method used for BOC deprotection:

Se añadió a una solución de BOC-aminopirimidina en DCM TFA y se agitó la solución resultante a TA durante 30180 min. Se diluyó la mezcla resultante con agua y se extrajo después con DCM. Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO4 o Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío y se purificaron luego por HPLC preparatoria To a solution of BOC-aminopyrimidine in DCM TFA was added and the resulting solution was stirred at RT for 30180 min. The resulting mixture was diluted with water and then extracted with DCM. The combined organic extracts were dried (MgSO4 or Na2SO4), filtered and concentrated in vacuo and then purified by preparative HPLC

o por cromatografía en columna, para obtener el producto deseado. Alternativamente, se cargó la mezcla de reacción en un cartucho Isolute® SCX-2, se lavó con MeOH y se eluyó después con NH3 2 M en MeOH. Se purificó entonces el residuo resultante por HPLC preparatoria o por cromatografía en columna, para obtener el producto deseado. or by column chromatography, to obtain the desired product. Alternatively, the reaction mixture was loaded into an Isolute® SCX-2 cartridge, washed with MeOH and then eluted with 2M NH3 in MeOH. The resulting residue was then purified by preparative HPLC or by column chromatography, to obtain the desired product.

Abreviaturas usadas en la sección experimental: Abbreviations used in the experimental section:

ac. = acuoso BOC = t-Butoxicarbonilo s amp. = singlete amplio (RMN) Cs2CO3 = carbonato de cesio d = doblete (RMN) DCM = diclorometano DIPEA = diisopropiletilamina DMA = dimetilacetamida DMAP = dimetilaminopiridina DME = dimetoxietano DMF = dimetilformamida DMSO = sulfóxido de dimetilo eq. = equivalentes EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol h = hora(s) HATU = Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio HCl = ácido clorhídrico H2O = agua HPLC = cromatografía líquida de alta presión AMI = alcohol metilado industrial iPrOH = isopropanol LCMS = cromatografía líquida espectrometría de masas M = molar m = multiplete (RMN) MeOH = metanol mg = miligramo MgSO4 = sulfato de magnesio min = minuto(s) mL = mililitro Na2CO3 = carbonato de sodio NaHCO3 = hidrógeno carbonato de sodio NaOH = hidróxido de sodio Na2SO4 = sulfato de sodio RMN = resonancia magnética nuclear c = cuartete (RMN) Rt = tiempo de retención TA = temperatura ambiente sat = saturado t = triplete (RMN) TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano TLC = cromatografía en capa fina ac. = aqueous BOC = t-Butoxycarbonyl s amp. = broad singlet (NMR) Cs2CO3 = cesium carbonate d = doublet (NMR) DCM = dichloromethane DIPEA = diisopropylethylamine DMA = dimethylacetamide DMAP = dimethylaminopyridine DME = dimethoxyethane DMF = dimethylformamide DMSO = dimethyl sulfoxide eq. = equivalents EtOAc = ethyl acetate EtOH = ethanol h = hour (s) HATU = O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate HCl = hydrochloric acid H2O = water HPLC = high pressure liquid chromatography AMI = industrial methylated alcohol iPrOH = isopropanol LCMS = liquid chromatography mass spectrometry M = molar m = multiplet (NMR) MeOH = methanol mg = milligram MgSO4 = magnesium sulfate min = minute (s) mL = milliliter Na2CO3 = sodium carbonate NaHCO3 = hydrogen sodium carbonate NaOH = sodium hydroxide Na2SO4 = sodium sulfate NMR = nuclear magnetic resonance c = quartet (NMR) Rt = retention time TA = ambient temperature sat = saturated triplet t = NMR ) TFA = trifluoroacetic acid THF = tetrahydrofuran TLC = thin layer chromatography

Ejemplo de Referencia 1: Formación de éster boronato Reference Example 1: Formation of boronate ester

Se preparó el éster boronato producto de la etapa final del esquema 1 anterior como sigue. Se añadieron a una solución de haluro (1 eq.) y bis(pinacolato)diboro (1,3 eq.) en DMSO KOAc (3 eq.) y [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0,05 eq.). Se calentó la mezcla a 90˚C hasta completarse la reacción. Se repartió la mezcla de reacción entre EtOAc y H2O. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con H2O y solución salina saturada, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. Se purificó entonces el residuo resultante por cromatografía en columna. The boronate ester product of the final stage of scheme 1 above was prepared as follows. To a solution of halide (1 eq.) And bis (pinacolato) diboro (1.3 eq.) In DMSO KOAc (3 eq.) And [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropaladium (0, 05 eq.). The mixture was heated to 90 ° C until the reaction was complete. The reaction mixture was partitioned between EtOAc and H2O. The organic layer was washed successively with H2O and saturated saline, dried over Na2SO4 and evaporated to dryness. The resulting residue was then purified by column chromatography.

Ejemplo de Referencia 2: Copulación de Suzuki Reference Example 2: Suzuki Copulation

Se realizó la copulación de Suzuki representada en términos generales en el esquema 3 anterior usando una de las tres estrategias sintéticas siguientes: Suzuki copulation represented in general terms in scheme 3 above was performed using one of the following three synthetic strategies:

Método A. Method A.

Se calentó una mezcla de 2-cloropirimidina (1 eq.), Cs2CO3 (1,5 eq.), éster boronato de indol (1,2 eq.) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0,05 eq.) en dioxano/agua (3:1) a 125˚C durante 10-30 min en un reactor de microondas (sintetizador Smith). Se diluyó la mezcla resultante con agua y se extrajo luego con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron y se purificaron después por HPLC preparatoria o por cromatografía en columna, para obtener el producto deseado. A mixture of 2-chloropyrimidine (1 eq.), Cs2CO3 (1.5 eq.), Indole boronate ester (1.2 eq.) And tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.05 eq.) In dioxane / was heated. water (3: 1) at 125˚C for 10-30 min in a microwave reactor (Smith synthesizer). The resulting mixture was diluted with water and then extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried (MgSO4), filtered and concentrated and then purified by preparative HPLC or column chromatography, to obtain the desired product.

Método B. Method B.

Se calentó una mezcla agitada de cloropirimidina (1 eq.), éster boronato de indol (1,4 eq.) y PdCl2(PCy3)2 (0,02 eq.) en K3PO4 (0,5 ml de una solución acuosa 1,27 M) y dioxano (1,0 mL) a 125˚C en un microondas durante 15 min. Se purificó el producto por captura y liberación usando un cartucho Isolute SCX-2, seguido de cromatografía instantánea, para obtener el producto deseado. A stirred mixture of chloropyrimidine (1 eq.), Indole boronate ester (1.4 eq.) And PdCl2 (PCy3) 2 (0.02 eq.) Was heated in K3PO4 (0.5 ml of an aqueous solution 1, 27 M) and dioxane (1.0 mL) at 125˚C in a microwave for 15 min. The product was purified by capture and release using an Isolute SCX-2 cartridge, followed by flash chromatography, to obtain the desired product.

Método C. Method C.

Se calentó una mezcla de cloropirimidina (1 eq.), Na2CO3 acuoso 1M (3 eq.), éster boronato de indol (1,8 eq) y diclorobis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,05 eq.) en acetonitrilo durante 30-60 minutos en un reactor de microondas a 140˚C. Se repartió la mezcla entre agua y diclorometano y se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución salina saturada, se separaron y se secaron (MgSO4). Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna para obtener el compuesto deseado. A mixture of chloropyrimidine (1 eq.), 1M aqueous Na2CO3 (3 eq.), Indole boronate ester (1.8 eq) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (0.05 eq.) In acetonitrile was heated during 30-60 minutes in a microwave reactor at 140˚C. The mixture was partitioned between water and dichloromethane and the combined organic layers were washed with saturated saline, separated and dried (MgSO4). The crude product was purified by column chromatography to obtain the desired compound.

Ejemplo de Referencia 3: 4-N,N-Trimetil-3-nitrobencenosulfonamida Reference Example 3: 4-N, N-Trimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide

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Se añadió a una solución de dimetilamina en H2O (40% p/p, 15,0 mL, 120 mmol) a 0˚C una solución de cloruro de 4A solution of chloride of 4 was added to a solution of dimethylamine in H2O (40% w / w, 15.0 mL, 120 mmol)

5 metil-3-nitrobencenosulfonilo (9,42 g, 40 mmol) en DCM (60 mL) a lo largo de 30 min. Se agitó la mezcla resultante a 0˚C durante 30 min antes de dejarla calentar hasta la TA y se agitó durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O (100 mL) y DCM (40 mL) y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con agua, HCl (ac., 0,1 M) y solución salina saturada antes de secarla sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad, para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro (9,13 g, 94%). 5-methyl-3-nitrobenzenesulfonyl (9.42 g, 40 mmol) in DCM (60 mL) over 30 min. The resulting mixture was stirred at 0 ° C for 30 min before allowing it to warm to RT and stirred overnight. The reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) and DCM (40 mL) and the layers were separated. The organic layer was washed successively with water, HCl (aq., 0.1 M) and saturated saline solution before drying over Na2SO4 and evaporated to dryness, to obtain the title compound as a light yellow solid (9.13 g , 94%).

10 10

[M + H]+ 244,9. [M + H] + 244.9.

Ejemplo de Referencia 4: 3-Bromo-4-N,N-trimetil-5-nitrobencenosulfonamida Reference Example 4: 3-Bromo-4-N, N-trimethyl-5-nitrobenzenesulfonamide

15 fifteen

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Se añadió a una solución de 4-N,N-trimetil-3-nitro-bencenosulfonamida (8,57 g, 34,7 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (80 mL) 1,3-dibromo[1,3,5]triazinano-2,4,6-triona (5,97 g, 20,8 mmol) y se agitó la mezcla de reacción naranja a TA durante 16 h. Se añadieron otros 2 g de 1,3-dibromo[1,3,5]triazinano-2,4,6-triona y se continuó agitando durante 5 h. Se vertió entonces la mezcla de reacción sobre hielo y agua y se agitó durante 15 min. Se filtró To a solution of 4-N, N-trimethyl-3-nitro-benzenesulfonamide (8.57 g, 34.7 mmol) in concentrated sulfuric acid (80 mL) 1,3-dibromo [1,3,5] triazinan-2,4,6-trione (5.97 g, 20.8 mmol) and the orange reaction mixture was stirred at RT for 16 h. Another 2 g of 1,3-dibromo [1,3,5] triazinan-2,4,6-trione were added and stirring was continued for 5 h. The reaction mixture was then poured onto ice and water and stirred for 15 min. Leaked

20 el sólido lechoso/blanco resultante y se lavó con H2O antes de disolverlo en EtOAc. Se seco la capa orgánica sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad, para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (10,41 g, 93%). The resulting milky / white solid was washed with H2O before dissolving it in EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4 and evaporated to dryness, to obtain the title compound as a white solid (10.41 g, 93%).

[M + H]+ 323,1 (79Br) 325,0 (81Br). [M + H] + 323.1 (79Br) 325.0 (81Br).

25 Ejemplo de Referencia 5: 1-Bromo-5-metanosulfonil-2-metil-3-nitrobenceno Reference Example 5: 1-Bromo-5-methanesulfonyl-2-methyl-3-nitrobenzene

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Preparado según el método usado en la preparación de 3-bromo-4-N,N-trimetil-5-nitrobencenosulfonamida utilizando 4-metanosulfonil-1-metil-2-nitrobenceno en lugar de 4-N,N-trimetil-3-nitrobencenosulfonamida. Se obtuvo el 30 compuesto del título como un sólido blanco (17,0 g, 85%). Prepared according to the method used in the preparation of 3-bromo-4-N, N-trimethyl-5-nitrobenzenesulfonamide using 4-methanesulfonyl-1-methyl-2-nitrobenzene instead of 4-N, N-trimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide . The title compound was obtained as a white solid (17.0 g, 85%).

[M + H]+ 294,1 (79Br) 296,0 (81Br). [M + H] + 294.1 (79Br) 296.0 (81Br).

Ejemplo de Referencia 6: 1-Bromo-5-fluoro-2-metil-3-nitrobenceno Reference Example 6: 1-Bromo-5-fluoro-2-methyl-3-nitrobenzene

35 35

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Preparado según el método usado en la preparación de 3-bromo-4-N,N-trimetil-5-nitrobencenosulfonamida utilizando 4-fluoro-1-metil-2-nitrobenceno en lugar de 4-N,N-trimetil-3-nitrobencenosulfonamida. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (68,0 g, 79%). Prepared according to the method used in the preparation of 3-bromo-4-N, N-trimethyl-5-nitrobenzenesulfonamide using 4-fluoro-1-methyl-2-nitrobenzene instead of 4-N, N-trimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide . The title compound was obtained as a yellow solid (68.0 g, 79%).

RMN δH (300 MHz, CDCl3) 2,59 (s, 3H), 7,50 (dd, J = 2,8, 7,6, 1H) y 7,58 (dd, J = 2,9, 7,4, 1H). ΔH NMR (300 MHz, CDCl3) 2.59 (s, 3H), 7.50 (dd, J = 2.8, 7.6, 1H) and 7.58 (dd, J = 2.9, 7, 4, 1H).

21 twenty-one

Ejemplo de Referencia 7: Dimetilamida del ácido 4-bromo-1H-indol-6-sulfónico Reference Example 7: 4-Bromo-1H-indole-6-sulfonic acid dimethylamide

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Se añadió a una solución de 3-bromo-4-N,N-trimetil-5-nitrobencenosulfonamida (9,15 g, 28,3 mmol) en dioxano (60 To a solution of 3-bromo-4-N, N-trimethyl-5-nitrobenzenesulfonamide (9.15 g, 28.3 mmol) in dioxane (60

5 mL) DMF-DMA (11,3 mL, 84,9 mmol). Se calentó la mezcla de reacción de color rojo intenso a 80˚C durante 24 h, seguido de calentamiento a 90˚C durante 16 h. Se enfrió la mezcla a TA y se concentró al 50% del volumen, se vertió en H2O y se extrajo en EtOAc. Se aisló la capa orgánica y se lavó con H2O y luego con solución salina saturada, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad, para obtener 3-bromo-4-(2-dimetilaminovinil)-N,N-dimetil5-nitrobencenosulfonamida como un sólido rojo (10,4 g, 91%). Se añadió a una suspensión de la amida (10,4 g, 25,7 5 mL) DMF-DMA (11.3 mL, 84.9 mmol). The deep red reaction mixture was heated at 80˚C for 24 h, followed by heating at 90˚C for 16 h. The mixture was cooled to RT and concentrated to 50% of the volume, poured into H2O and extracted into EtOAc. The organic layer was isolated and washed with H2O and then with saturated saline, dried over Na2SO4 and evaporated to dryness, to obtain 3-bromo-4- (2-dimethylaminovinyl) -N, N-dimethyl5-nitrobenzenesulfonamide as a red solid (10.4 g, 91%). It was added to an amide suspension (10.4 g, 25.7

10 mmol) y níquel Raney® (suspensión en H2O, 20 mL) en MeOH:THF (1:1, 200 mL) monohidrato de hidrazina (1,9 mL, 38,6 mmol) a 0˚C y se agitó la mezcla a TA durante 40 min. Se filtró entonces la mezcla de reacción a través de Celite y se lavó la torta del filtro con EtOAc y H2O. Se aisló la capa acuosa y se extrajo después con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con H2O, seguida de solución salina saturada, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron luego a sequedad. Se purificó el sólido rosa resultante por cromatografía en columna y se recristalizó 10 mmol) and Raney® nickel (suspension in H2O, 20 mL) in MeOH: THF (1: 1, 200 mL) hydrazine monohydrate (1.9 mL, 38.6 mmol) at 0˚C and the mixture was stirred at RT for 40 min. The reaction mixture was then filtered through Celite and the filter cake was washed with EtOAc and H2O. The aqueous layer was isolated and then extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with H2O, followed by saturated saline, dried over Na2SO4 and then evaporated to dryness. The resulting pink solid was purified by column chromatography and recrystallized.

15 a continuación con iPrOH y EtOH, para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (3,5 g, 41%). Then with iPrOH and EtOH, to obtain the title compound as a white solid (3.5 g, 41%).

RMN δH (400 MHz, CDCl3) 2,72 (s, 6H), 6,70 (m, 1H), 7,49 (t aparente, J = 2,7, 1H), 7,68 (d, J = 1,1, 1H), 7,94 (m, 1H) y 9,04 (s amp., 1H). ΔH NMR (400 MHz, CDCl3) 2.72 (s, 6H), 6.70 (m, 1H), 7.49 (apparent t, J = 2.7, 1H), 7.68 (d, J = 1.1, 1H), 7.94 (m, 1H) and 9.04 (s amp., 1H).

20 Ejemplo de Referencia 8: 4-Bromo-6-metanosulfonil-1H-indol 20 Reference Example 8: 4-Bromo-6-methanesulfonyl-1H-indole

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Preparado según el método usado en la preparación de dimetilamida del ácido 4-bromo-1H-indol-6-sulfónico utilizando 1-bromo-5-metanosulfonil-2-metil-3-nitrobenceno en lugar de 3-bromo-4-N,N-trimetil-5-nitrobencenosulfo25 namida. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (1,8 g, 76%). Prepared according to the method used in the preparation of 4-bromo-1H-indole-6-sulfonic acid dimethylamide using 1-bromo-5-methanesulfonyl-2-methyl-3-nitrobenzene instead of 3-bromo-4-N, N-trimethyl-5-nitrobenzenesulfo25 namide. The title compound was obtained as a white solid (1.8 g, 76%).

RMN δH (300 MHz, CDCl3) 3,11 (s, 3H), 6,70 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 2,5, 3,0, 1H), 7,81 (d, J = 1,5, 1H), 8,10 (dd, J = 1,0, 1,5, 1H) y 9,34 (s amp., 1H). ΔH NMR (300 MHz, CDCl3) 3.11 (s, 3H), 6.70 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 2.5, 3.0, 1H), 7.81 (d , J = 1.5, 1H), 8.10 (dd, J = 1.0, 1.5, 1H) and 9.34 (s amp., 1H).

30 Ejemplo de Referencia 9: 4-Bromo-6-fluoro-1H-indol 30 Reference Example 9: 4-Bromo-6-fluoro-1H-indole

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Preparado según el método usado en la preparación de dimetilamida del ácido 4-bromo-1H-indol-6-sulfónico utilizando 1-bromo-5-fluoro-2-metil-3-nitrobenceno en lugar de 3-bromo-4-N,N-trimetil-5-nitrobencenosulfonamida. 35 Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (6,06 g, 33%). Prepared according to the method used in the preparation of 4-bromo-1H-indole-6-sulfonic acid dimethylamide using 1-bromo-5-fluoro-2-methyl-3-nitrobenzene instead of 3-bromo-4-N, N-trimethyl-5-nitrobenzenesulfonamide. The title compound was obtained as a white solid (6.06 g, 33%).

RMN δH (300 MHz, CDCl3) 6,57 (t aparente, J = 2,7, 1H), 7,04 (dd, J = 2,1, 9,1, 1H), 7,12 (dd, J = 2,1, 9,1, 1H), 7,207,25 (m, 1H) y 8,25 (s, 1H). ΔH NMR (300 MHz, CDCl3) 6.57 (apparent t, J = 2.7, 1H), 7.04 (dd, J = 2.1, 9.1, 1H), 7.12 (dd, J = 2.1, 9.1, 1H), 7,207.25 (m, 1H) and 8.25 (s, 1H).

40 Ejemplo de Referencia 10: 2-Metil-1,3-dinitro-5-trifluorometilbenceno 40 Reference Example 10: 2-Methyl-1,3-dinitro-5-trifluoromethylbenzene

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Se añadió a una solución de 4-metilbenzotrifluoruro (9,51 g, 59,4 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (120 mL) nitrato de potasio (15,0 g, 0,149 mol) y se agitó la mezcla resultante a TA durante 16 h. Se vertió la mezcla de reacción en hielo y agua y se extrajo después en EtOAc. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con H2Oy solución salina saturada, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad, para obtener el compuesto del títuloTo a solution of 4-methylbenzotrifluoride (9.51 g, 59.4 mmol) in concentrated sulfuric acid (120 mL) potassium nitrate (15.0 g, 0.149 mol) was added and the resulting mixture was stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was poured into ice and water and then extracted into EtOAc. The organic layer was washed successively with H2O and saturated saline, dried over Na2SO4 and evaporated to dryness, to obtain the title compound.

5 como un sólido amarillo (13,84 g, 93%). 5 as a yellow solid (13.84 g, 93%).

RMN δH (400 MHz, CDCl3) 2,67 (s, 3H) y 8,27 (s, 2H). ΔH NMR (400 MHz, CDCl3) 2.67 (s, 3H) and 8.27 (s, 2H).

Ejemplo de Referencia 11: 6-Trifluorometil-1H-indol-4-ilamina Reference Example 11: 6-Trifluoromethyl-1H-indole-4-ylamine

10 10

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Preparado según el método usado en la preparación de dimetilamida del ácido 4-bromo-1H-indol-6-sulfónico utilizando 2-metil-1,3-dinitro-5-trifluorometilbenceno en lugar de 3-bromo-4,N,N-trimetil-5-nitrobencenosulfonamida. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (10,7 g, 99%). Prepared according to the method used in the preparation of 4-bromo-1H-indole-6-sulfonic acid dimethylamide using 2-methyl-1,3-dinitro-5-trifluoromethylbenzene instead of 3-bromo-4, N, N- trimethyl-5-nitrobenzenesulfonamide. The title compound was obtained as a white solid (10.7 g, 99%).

[M + H]+ 201,1. [M + H] + 201.1.

Ejemplo de Referencia 12: 4-Yodo-6-trifluorometil-1H-indol Reference Example 12: 4-Iodine-6-trifluoromethyl-1H-indole

imagen1image 1

20 twenty

Se añadió a una suspensión de 6-trifluorometil-1H-indol-4-ilamina (10,7 g, 53,4 mmol) en HCl (ac., 15%, 240 mL) una solución de nitrito de sodio (5,52 g, 80,1 mmol) en H2O (10 mL) lentamente a 0˚C. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1 h antes de añadir una solución de tetrafluoroborato de sodio (23,5 g, 0,214 mol) en H2O (30 mL). Después de agitar durante 15 min, se recogió el precipitado resultante por filtración y se lavó con una solución 25 de tetrafluoroborato de sodio (ac., sat) antes de disolver en acetonitrilo (100 mL). Se añadió esta solución lentamente a una suspensión de yoduro de sodio (24,0 g, 0,160 mol) en acetonitrilo (100 mL) y se agitó la mezcla a TA durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción al 30% del volumen y se repartió entre EtOAc y H2O. Se aisló la capa orgánica y se lavó después sucesivamente con tiosulfato de sodio, H2O y solución salina saturada, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. Se purificó el aceite marrón resultante por cromatografía en columna, para To a suspension of 6-trifluoromethyl-1H-indole-4-ylamine (10.7 g, 53.4 mmol) in HCl (aq., 15%, 240 mL) a solution of sodium nitrite (5.52 g, 80.1 mmol) in H2O (10 mL) slowly at 0˚C. The reaction mixture was stirred at RT for 1 h before adding a solution of sodium tetrafluoroborate (23.5 g, 0.214 mol) in H2O (30 mL). After stirring for 15 min, the resulting precipitate was collected by filtration and washed with a solution of sodium tetrafluoroborate (aq., Sat) before dissolving in acetonitrile (100 mL). This solution was added slowly to a suspension of sodium iodide (24.0 g, 0.160 mol) in acetonitrile (100 mL) and the mixture was stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was concentrated to 30% of the volume and partitioned between EtOAc and H2O. The organic layer was isolated and then washed successively with sodium thiosulfate, H2O and saturated saline, dried over Na2SO4 and evaporated to dryness. The resulting brown oil was purified by column chromatography, to

30 obtener el compuesto del título (9,77 g, 59%). 30 obtain the title compound (9.77 g, 59%).

[M -H]-310,1. [M-H] -310.1.

Ejemplo de Referencia 13: Amida del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6-carboxílico Reference Example 13: 4- (4,4,5,5-tetramethyl [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -1H-indole-6-carboxylic acid amide

35 35

imagen1image 1

Se trató una solución de 4-bromo-1H-indol-6-carbonitrilo (1 g, 4,50 mmol) en metanol (10 mL) con peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (2,7 mL, 4,95 mmol) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (5 mL) y se calentó después a 40˚C durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción, se trató con agua y se enfrió en un baño de hielo. Se A solution of 4-bromo-1H-indole-6-carbonitrile (1 g, 4.50 mmol) in methanol (10 mL) was treated with 30% aqueous hydrogen peroxide (2.7 mL, 4.95 mmol) and a 1 M aqueous solution of sodium hydroxide (5 mL) and then heated at 40˚C for 1 h. The reaction mixture was cooled, treated with water and cooled in an ice bath. Be

40 recogió el precipitado resultante por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío, para obtener amida del ácido 4bromo-1H-indol-6-carboxílico (1,05 g, 97%), que se transformó en el éster borónico del título por el método general (Esquema 1) (0,80 g, 67%). The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and dried under vacuum, to obtain 4-bromo-1H-indole-6-carboxylic acid amide (1.05 g, 97%), which was transformed into the boronic ester of the title by the general method (Scheme 1) (0.80 g, 67%).

RMN δH (300 MHz, DMSO-d6) 1,35 (s, 12H), 6,78 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,94-7,97 (m, 2H), 8,06 (s, 45 1H) y 11,40 (s amp., 1H). ΔH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1.35 (s, 12H), 6.78 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.06 (s, 45 1H) and 11.40 (s amp., 1H).

5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

35 35

40 40

45 Four. Five

Ejemplo de Referencia 14: 5-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol Reference Example 14: 5-Fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -1H-indole

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Se trató una solución de 5-fluoroindol (5 g, 37,0 mmol) en DMF (40 mL) a 0˚C con anhídrido trifluoroacético (6,1 mL, 42,6 mmol). Después de 30 min, se vertió la reacción en agua y se recogió el precipitado resultante por filtración, se lavó con agua y se secó luego a vacío. Se disolvió entonces el sólido en NaOH acuoso al 10% (200 mL) y se calentó a reflujo durante 1 h. Se enfrió luego la mezcla de reacción, se lavó con diclorometano y se acidificó con HCl acuoso. Se recogió el precipitado blanco resultante por filtración, se lavó con agua, se recogió en diclorometano, se lavó con agua, se secó (MgSO4) y se evaporó a vacío. Se disolvió el material resultante (5 g, 75%) en metanol (80 mL) y se trató con ácido sulfúrico concentrado (2 mL) y se calentó después a reflujo durante la noche. Se enfrió la reacción y se recogió el precipitado resultante, se lavó con agua y se evaporó a vacío, para obtener éster metílico del ácido 5fluoro-1H-indol-3-carboxílico como un sólido de color melocotón (4,5 g, 83%). A solution of 5-fluoroindole (5 g, 37.0 mmol) in DMF (40 mL) was treated at 0˚C with trifluoroacetic anhydride (6.1 mL, 42.6 mmol). After 30 min, the reaction was poured into water and the resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and then dried under vacuum. The solid was then dissolved in 10% aqueous NaOH (200 mL) and heated at reflux for 1 h. The reaction mixture was then cooled, washed with dichloromethane and acidified with aqueous HCl. The resulting white precipitate was collected by filtration, washed with water, collected in dichloromethane, washed with water, dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The resulting material (5 g, 75%) was dissolved in methanol (80 mL) and treated with concentrated sulfuric acid (2 mL) and then heated to reflux overnight. The reaction was cooled and the resulting precipitate was collected, washed with water and evaporated in vacuo, to obtain 5fluoro-1H-indole-3-carboxylic acid methyl ester as a peach-colored solid (4.5 g, 83% ).

Se añadió una solución de tris(trifluoroacetato) de talio (8,45 g, 15,6 mmol) en TFA (35 mL) a una solución de éster metílico del ácido 5-fluoro-1H-indol-3-carboxílico (2 g, 10,4 mmol) en TFA (10 mL) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se evaporó la mezcla de reacción a vacío y se suspendió el residuo resultante en agua (25 mL) antes de tratarlo con una solución de yoduro de potasio (5,2 g, 31,3 mmol) en agua (50 mL). Se trató la mezcla de reacción con diclorometano (100 mL) y metanol (5 mL) y se eliminó el precipitado resultante por filtración a través de celita. Se separó la capa orgánica, se lavó sucesivamente con una solución de tiosulfato de sodio y solución salina saturada, se secó después (MgSO4) y se evaporó a vacío. Se disolvió el material resultante en metanol (60 mL) y se trató con una solución acuosa de NaOH al 40% (60 mL) y se sometió después a reflujo durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción y se extrajo con DCM/MeOH (proporción 95:5), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a vacío, para obtener un sólido bruto. La purificación por cromatografía en columna dio 5-fluoro-4-yodo-1H-indol como un sólido marrón claro (1,05 g, 39%). A solution of thallium tris (trifluoroacetate) (8.45 g, 15.6 mmol) in TFA (35 mL) was added to a solution of 5-fluoro-1H-indole-3-carboxylic acid methyl ester (2 g , 10.4 mmol) in TFA (10 mL) at room temperature and stirred for 2 h. The reaction mixture was evaporated in vacuo and the resulting residue was suspended in water (25 mL) before being treated with a solution of potassium iodide (5.2 g, 31.3 mmol) in water (50 mL). The reaction mixture was treated with dichloromethane (100 mL) and methanol (5 mL) and the resulting precipitate was removed by filtration through celite. The organic layer was separated, washed successively with a solution of sodium thiosulfate and saturated saline, then dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The resulting material was dissolved in methanol (60 mL) and treated with a 40% aqueous NaOH solution (60 mL) and then refluxed for 2 h. The reaction mixture was cooled and extracted with DCM / MeOH (95: 5 ratio), dried (MgSO4), filtered and evaporated in vacuo, to obtain a crude solid. Purification by column chromatography gave 5-fluoro-4-iodo-1H-indole as a light brown solid (1.05 g, 39%).

RMN δH (300 MHz, CDCl3) 6,49-6,52 (m, 1H), 6,95 (dt aparente, J = 0,4, 8,6, 1H), 7,26-7,33 (m, 2H) y 8,35 (s, 1H). ΔH NMR (300 MHz, CDCl3) 6.49-6.52 (m, 1H), 6.95 (apparent dt, J = 0.4, 8.6, 1H), 7.26-7.33 (m , 2H) and 8.35 (s, 1H).

Se trató una solución de 5-fluoro-4-yodo-1H-indol (261 mg, 1,0 mmol) en dioxano (1 mL) con trietilamina (0,2 mL, 1,4 mmol), acetato de paladio (4,5 mg, 0,02 mmol) y bis(ciclohexil)fosfino-2-bifenilo (28 mg, 0,08 mmol) y se calentó después a 80˚C. Se añadió una solución de pinacolborano (1 M en THF, 2,66 mL, 2,66 mmol) mediante jeringa. Después de 30 min, se enfrió la mezcla de reacción y se diluyó luego con agua (10 mL) y DCM (10 mL). Se pasó la mezcla resultante a través de un cartucho de separación de fases y se evaporó la capa del diclorometano a vacío, para obtener el compuesto del título, que fue usado sin mayor purificación. A solution of 5-fluoro-4-iodo-1H-indole (261 mg, 1.0 mmol) in dioxane (1 mL) was treated with triethylamine (0.2 mL, 1.4 mmol), palladium acetate (4 , 5 mg, 0.02 mmol) and bis (cyclohexyl) phosphino-2-biphenyl (28 mg, 0.08 mmol) and then heated to 80˚C. A solution of pinacolborane (1 M in THF, 2.66 mL, 2.66 mmol) was added by syringe. After 30 min, the reaction mixture was cooled and then diluted with water (10 mL) and DCM (10 mL). The resulting mixture was passed through a phase separation cartridge and the dichloromethane layer was evaporated in vacuo to obtain the title compound, which was used without further purification.

Ejemplo de Referencia 15: 4-Cloro-6-morfolin-4-ilpirimidino-2-carbonitrilo Reference Example 15: 4-Chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidino-2-carbonitrile

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Se añadió a una mezcla de 4-(6-cloro-2-yodopirimidin-4-il)morfolina (2 g, 6,14 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (113 mg, 0,123 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (136 mg, 0,246 mmol), polvo de zinc (48 mg, 0,737 mmol) y cianuro de zinc (433 mg, 3,69 mmol) DMA (20 mL). Se desgasificó la mezcla de reacción y se calentó después a 120˚C durante 45 min. Se dejó enfriar a la mezcla de reacción hasta la TA y se diluyó con EtOAc y amoníaco acuoso (33%). Se aisló la capa orgánica, se lavó con solución salina saturada, se secó después (Na2SO4) y se concentró a vacío. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna, para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (910 mg, 66%). To a mixture of 4- (6-Chloro-2-iodopyrimidin-4-yl) morpholine (2 g, 6.14 mmol), tris (dibenzylidenacetone) dipaladium (113 mg, 0.123 mmol), 1,1'- bis (diphenylphosphino) ferrocene (136 mg, 0.246 mmol), zinc powder (48 mg, 0.737 mmol) and zinc cyanide (433 mg, 3.69 mmol) DMA (20 mL). The reaction mixture was degassed and then heated at 120 ° C for 45 min. The reaction mixture was allowed to cool to RT and diluted with EtOAc and aqueous ammonia (33%). The organic layer was isolated, washed with saturated saline, then dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by column chromatography, to obtain the title compound as a yellow solid (910 mg, 66%).

[M]+ 224,6. [M] + 224.6.

Ejemplo de Referencia 16: Éster metílico del ácido 4-Cloro-6-morfolin-4-ilpirimidino-2-carboxílico Reference Example 16: 4-Chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidino-2-carboxylic acid methyl ester

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Se disolvió 4-cloro-6-morfolin-4-ilpirimidino-2-carbonitrilo (1 g, 4,46 mmol) en una solución sat. de HCl en MeOH (40 4-Chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidino-2-carbonitrile (1 g, 4.46 mmol) was dissolved in a sat. HCl in MeOH (40

5 mL) y se calentó a reflujo durante 3 h. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo resultante en DCM y se lavó después con una solución acuosa sat. de NaHCO3. Se secó la capa orgánica (MgSO4) y se concentró a vacío, para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (851 mg, 74%). 5 mL) and heated at reflux for 3 h. The solvent was evaporated and the resulting residue was dissolved in DCM and then washed with an aqueous sat. of NaHCO3. The organic layer was dried (MgSO4) and concentrated in vacuo, to obtain the title compound as a yellow solid (851 mg, 74%).

[M]+ 257,7. [M] + 257.7.

10 10

Ejemplo de Referencia 17: (2-Dimetilaminoetil)amida del ácido 4-cloro-6-morfolin-4-ilpirimidino-2-carboxílico Reference Example 17: 4-Chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidino-2-carboxylic acid (2-dimethylaminoethyl) amide

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Se añadió a una solución de N,N-dimetiletilenamina (128 μL, 1,16 mmol) en tolueno anhidro (8 mL) trimetilaluminio To a solution of N, N-dimethylethylenamine (128 μL, 1.16 mmol) in anhydrous toluene (8 mL) trimethylaluminum was added

15 (2 M en tolueno, 0,58 mL, 1,16 mmol) a 0˚C. Se agitó la mezcla resultante a 0˚C durante 30 min. Se añadió éster metílico del ácido 4-cloro-6-morfolin-4-ilpirimidino-2-carboxílico (300 mg, 1,16 mmol) por porciones a 0˚C. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta la TA y se agitó durante 16 h. Se añadió una solución de NaOH (ac., 4 M) gota a gota y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución salina saturada, se secaron (MgSO4) y se concentraron después a vacío. Se purificó el residuo resultante por 15 (2 M in toluene, 0.58 mL, 1.16 mmol) at 0˚C. The resulting mixture was stirred at 0 ° C for 30 min. 4-Chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidino-2-carboxylic acid methyl ester (300 mg, 1.16 mmol) was added portionwise at 0 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to RT and stirred for 16 h. A solution of NaOH (aq., 4 M) was added dropwise and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with saturated saline, dried (MgSO4) and then concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by

20 cromatografía en columna, para obtener el compuesto del título como un sólido de color canela (200 mg, 55%). 20 column chromatography, to obtain the title compound as a tan solid (200 mg, 55%).

[M + H]+ 314,2. [M + H] + 314.2.

Ejemplo de Referencia 18: Piridin-3-ilamida del ácido 4-cloro-6-morfolin-4-ilpirimidino-2-carboxílico Reference Example 18: 4-Chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidino-2-carboxylic acid pyridin-3-ylamide

25 25

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Preparado según el método usado en la preparación de (2-dimetilaminoetil)amida del ácido 4-cloro-6-morfolin-4ilpirimidino-2-carboxílico utilizando 3-aminopiridina en lugar de N,N-dimetiletilenamina. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (55,2 mg, 59%). Prepared according to the method used in the preparation of (2-dimethylaminoethyl) amide of 4-chloro-6-morpholin-4-pyrimidino-2-carboxylic acid using 3-aminopyridine instead of N, N-dimethylethylenamine. The title compound was obtained as a white solid (55.2 mg, 59%).

[M + H]+ 320,2. [M + H] + 320.2.

Ejemplo de Referencia 19: (4-Cloro-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)-(2-piridin-3-iletil)amina Reference Example 19: (4-Chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl) - (2-pyridin-3-ylethyl) amine

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Se preparó 4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)morfolina como se describe en WO2006/060194. 4- (2,6-Dichloropyrimidin-4-yl) morpholine was prepared as described in WO2006 / 060194.

A una solución agitada de 4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)morfolina (936 mg; 4,0 mmol) y DIPEA (0,77 ml; 4,4 mmol) en dioxano (10 ml) a 5˚C se añadió 3-(2-aminoetil)piridina (0,53 ml; 4,4 mmol). Se retiró el baño refrigerante y se agitó To a stirred solution of 4- (2,6-dichloropyrimidin-4-yl) morpholine (936 mg; 4.0 mmol) and DIPEA (0.77 ml; 4.4 mmol) in dioxane (10 ml) at 5˚ C 3- (2-aminoethyl) pyridine (0.53 ml; 4.4 mmol) was added. The cooling bath was removed and stirred

5 la mezcla de reacción a t.a. durante 5 h y se calentó después a 70˚C durante 40 h. Se eliminaron los volátiles a vacío y se purificó el residuo por cromatografía instantánea (EtOAc/MeOH 95:5 como eluyente), para obtener el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (963 mg; 75%). 5 the reaction mixture at t.a. for 5 h and then heated at 70˚C for 40 h. Volatiles were removed in vacuo and the residue was purified by flash chromatography (EtOAc / MeOH 95: 5 as eluent), to obtain the title compound as a white crystalline solid (963 mg; 75%).

δH (400 MHz, CDCl3) 2,91 (t, J = 7,2, 2H), 3,57 (t, J = 4,8, 4H), 3,66 (c, J = 7,2, 2H), 3,77 (t, J = 4,8, 4H), 5,00 (s 10 amp., 1H), 5,90 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 7,6 y 4,8, 1H), 7,55 (d, J = 7,6, 1H), 8,49-8,51 (m, 2H). δH (400 MHz, CDCl3) 2.91 (t, J = 7.2, 2H), 3.57 (t, J = 4.8, 4H), 3.66 (c, J = 7.2, 2H ), 3.77 (t, J = 4.8, 4H), 5.00 (s 10 amp., 1H), 5.90 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6 and 4.8, 1H), 7.55 (d, J = 7.6, 1H), 8.49-8.51 (m, 2H).

Ejemplo de Referencia 20: 4-(6-Cloro-2-yodopirimidin-4-il)morfolina Reference Example 20: 4- (6-Chloro-2-iodopyrimidin-4-yl) morpholine

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15 Se preparó 4-cloro-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-ilamina como se describe en Acta Crystallogr. Sect. C: Cryst. Struct. Commun.; EN; 59; 1; 2003; 4-8. 15 4-Chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-ylamine was prepared as described in Acta Crystallogr. Sect. C: Cryst. Struct. Commun .; IN; 59; one; 2003; 4-8.

Se añadió a una mezcla de 4-cloro-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-ilamina (200 mg, 0,93 mmol), diyodometano (0,37 mL, 4,59 mmol) y yoduro de cobre (I) (177 mg, 0,93 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) nitrito de isoamilo (0,36 mL, 2,75 To a mixture of 4-chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-ylamine (200 mg, 0.93 mmol), diiodomethane (0.37 mL, 4.59 mmol) and copper iodide (I) (177 mg, 0.93 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) isoamyl nitrite (0.36 mL, 2.75

20 mmol). Se enjuagó la mezcla con nitrógeno y se calentó a reflujo durante 1 hora. Se repartió la mezcla de reacción enfriada entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1M. Se lavaron las capas orgánicas con amoníaco acuoso concentrado, seguido de cloruro de amonio acuoso saturado, y se secó (MgSO4). Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna, para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (141 mg). 20 mmol). The mixture was rinsed with nitrogen and heated at reflux for 1 hour. The cooled reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and 1M hydrochloric acid. The organic layers were washed with concentrated aqueous ammonia, followed by saturated aqueous ammonium chloride, and dried (MgSO4). The crude product was purified by column chromatography, to obtain the title compound as a yellow solid (141 mg).

25 δH (400 MHz, CDCl3) 3,63 (m amp., 4H), 3,78 (t, J = 4,9, 4H), 6,44 (s, 1H). ΔH (400 MHz, CDCl3) 3.63 (m amp., 4H), 3.78 (t, J = 4.9, 4H), 6.44 (s, 1H).

[M + H]+ 325,95. [M + H] + 325.95.

Ejemplo de Referencia 21: 6-Fluoro-4-(2-metanosulfonil-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-1H-indol Reference Example 21: 6-Fluoro-4- (2-methanesulfonyl-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl) -1H-indole

30 30

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Se añadió a una solución agitada de 4,6-dicloro-2-(metiltio)pirimidina (15,44 g; 79 mmol) y DIPEA (15 ml; 86 mmol) en THF (200 ml) a TA morfolina (7,6 mL; 87 mmol) en una porción (se forma un precipitado blanco espeso en unos cuantos minutos). Se calentó la mezcla de reacción a 60˚C durante la noche (18 h), tiempo durante el cual se To a stirred solution of 4,6-dichloro-2- (methylthio) pyrimidine (15.44 g; 79 mmol) and DIPEA (15 ml; 86 mmol) in THF (200 ml) to morpholine TA (7.6 mL; 87 mmol) in one portion (a thick white precipitate forms in a few minutes). The reaction mixture was heated at 60 ° C overnight (18 h), during which time it was

35 disolvieron todos los sólidos. Se vertió la mezcla de reacción enfriada en agua bien agitada (1,5 L) y se recogió el sólido blanco resultante por filtración, se lavó con agua y se secó, para obtener 4-(6-cloro-2-metilsulfanilpirimidin-4il)morfolina como un sólido blanco (19,03 g; 98%). 35 dissolved all solids. The cooled reaction mixture was poured into well stirred water (1.5 L) and the resulting white solid was collected by filtration, washed with water and dried, to obtain 4- (6-chloro-2-methylsulfanylpyrimidin-4il) Morpholine as a white solid (19.03 g; 98%).

Se añadió a una solución agitada de Oxone® (30,74 g; 50 mmol) y Bu4NHSO4 (0,68 g; 2,0 mmol) una solución de 4A solution of 4 was added to a stirred solution of Oxone® (30.74 g; 50 mmol) and Bu4NHSO4 (0.68 g; 2.0 mmol)

40 (6-cloro-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)morfolina (4,91 g; 20 mmol) en CH2Cl2 (150 mL). Se agitó la mezcla bifásica vigorosamente durante la noche (18 h), tiempo después del cual se eliminó el CH2Cl2 que quedaba a vacío. Se recogió el precipitado resultante por filtración, se lavó con agua y se secó, para obtener 4-(6-cloro-2metanosulfonilpirimidin-4-il)morfolina como un sólido blanco (4,37 g; 79%). 40 (6-chloro-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl) morpholine (4.91 g; 20 mmol) in CH2Cl2 (150 mL). The biphasic mixture was stirred vigorously overnight (18 h), after which time the CH2Cl2 remaining in vacuo was removed. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and dried, to obtain 4- (6-chloro-2-methanesulfonylpyrimidin-4-yl) morpholine as a white solid (4.37 g; 79%).

45 [M+H]+ 278. 45 [M + H] + 278.

Se calentó una mezcla agitada de 4-(6-cloro-2-metanosulfonilpirimidin-4-il)morfolina (1,0 g; 3,6 mmol), 6-fluoro-4(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol (1,13 g; 4,3 mmol), PdCl2(PCy3)2 (53 mg; 0,072 mmol), K3PO4 (5 ml de una solución acuosa 1,27M; 6,4 mmol) y dioxano (10 ml) a 125˚C en un microondas durante 10 min. Se diluyó la mezcla de reacción con NaHCO3 sat. (50 ml) y se extrajo con CHCl3 (2 x 100 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (Na2SO4), se concentraron y se purificaron por cromatografía instantánea (CH2Cl2/EtOAc 70:30 como eluyente), para obtener un sólido verde. La trituración con metanol y el secado dieron el compuesto del título como un sólido verde claro (724 mg; 53%). A stirred mixture of 4- (6-chloro-2-methanesulfonylpyrimidin-4-yl) morpholine (1.0 g; 3.6 mmol), 6-fluoro-4 (4,4,5,5-tetramethyl [ 1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -1H-indole (1.13 g; 4.3 mmol), PdCl2 (PCy3) 2 (53 mg; 0.072 mmol), K3PO4 (5 ml of an aqueous solution 1 , 27M; 6.4 mmol) and dioxane (10 ml) at 125 ° C in a microwave for 10 min. The reaction mixture was diluted with sat. NaHCO3. (50 ml) and extracted with CHCl3 (2 x 100 ml). The combined organic layers were dried (Na2SO4), concentrated and purified by flash chromatography (CH2Cl2 / EtOAc 70:30 as eluent), to obtain a green solid. Trituration with methanol and drying gave the title compound as a light green solid (724 mg; 53%).

5 5

δH (400 MHz, CDCl3) 3,40 (s, 3H), 3,83-3,86 (m, 8H), 7,04-7,05 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,34-7,36 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 10,4 y 2,4, 1H), 8,40 (s amp., 1H), δH (400 MHz, CDCl3) 3.40 (s, 3H), 3.83-3.86 (m, 8H), 7.04-7.05 (m, 1H), 7.07 (s, 1H) , 7.24-7.27 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 10.4 and 2.4, 1H), 8.40 ( s amp., 1H),

Ejemplo de Referencia 22: 4-(4,4,5,5-Tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6-carbonitrilo Reference Example 22: 4- (4,4,5,5-Tetramethyl [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -1H-indole-6-carbonitrile

10 10

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Preparado utilizando el método general del Esquema 1. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color blanco hueso. Prepared using the general method of Scheme 1. The title compound was obtained as a bone white solid.

15 δH (400 MHz, CDCl3) 1,40 (s, 12H), 7,12 (m, 1H), 7,46 (t, J=2,9, 1H), 7,8 (t, J=1,1, 1H), 7,87 (d, J=1,3, 1H), 8,42 (s amp., 1H). 15 δH (400 MHz, CDCl3) 1.40 (s, 12H), 7.12 (m, 1H), 7.46 (t, J = 2.9, 1H), 7.8 (t, J = 1 , 1, 1H), 7.87 (d, J = 1.3, 1H), 8.42 (s amp., 1H).

Ejemplo de Referencia 23: Dimetilamida del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6-sulfónico Reference Example 23: 4- (4,4,5,5-tetramethyl [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -1H-indole-6-sulfonic acid dimethylamide

20 twenty

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Preparado utilizando el método general del Esquema 1. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (1,85 g, 46%). Prepared using the general method of Scheme 1. The title compound was obtained as a white solid (1.85 g, 46%).

25 [M + H]+ 350,2 (10B) 351,2 (11B). 25 [M + H] + 350.2 (10B) 351.2 (11B).

Ejemplo de Referencia 24: 4-(4,4,5,5-Tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-6-trifluorometil-1H-indol Reference Example 24: 4- (4,4,5,5-Tetramethyl [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -6-trifluoromethyl-1H-indole

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30 Preparado utilizando el método general del Esquema 1. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro (1,37 g, 92%). Prepared using the general method of Scheme 1. The title compound was obtained as a light yellow solid (1.37 g, 92%).

[M + H]+ 311,2 (10B) 312,2 (11B). [M + H] + 311.2 (10B) 312.2 (11B).

Ejemplo de Referencia 25: 6-Metanosulfonil-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol Reference Example 25: 6-Methanesulfonyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -1H-indole

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Preparado utilizando el método general del Esquema 1. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo 5 claro (2,4 g, 51%). Prepared using the general method of Scheme 1. The title compound was obtained as a light yellow solid (2.4 g, 51%).

RMN δH (300 MHz, DMSO-d6) 1,36 (s, 12H), 3,18 (s, 3H), 6,87 (m, 1H), 7,73 (t aparente, J = 2,5, 1H), 7,85 (d, J = 1,5, 1H), 8,07 (dd, J = 1,0, 1,5, 1H) y 11,73 (s amp., 1H). ΔH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1.36 (s, 12H), 3.18 (s, 3H), 6.87 (m, 1H), 7.73 (apparent t, J = 2.5, 1H), 7.85 (d, J = 1.5, 1H), 8.07 (dd, J = 1.0, 1.5, 1H) and 11.73 (s amp., 1H).

10 Ejemplo de Referencia 26: 6-Fluoro-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol 10 Reference Example 26: 6-Fluoro- (4,4,5,5-tetramethyl [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -1H-indole

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Preparado utilizando el método general del Esquema 1. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (4,6 g, 61%). Prepared using the general method of Scheme 1. The title compound was obtained as a white solid (4.6 g, 61%).

15 fifteen

RMN δH (300 MHz, CDCl3) 1,39 (s, 12H), 7,02 (m, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 2,4, 9,9, 1H) y 8,16 (s, 1H). ΔH NMR (300 MHz, CDCl3) 1.39 (s, 12H), 7.02 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H ), 7.38 (dd, J = 2.4, 9.9, 1H) and 8.16 (s, 1H).

Ejemplo de Referencia 27: Éster terc-butílico del ácido 7-(4-cloro-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-ilamino)-3,420 dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico Reference Example 27: 7- (4-Chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-ylamino) -3,420 dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester

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Se añadieron a una mezcla de 4-(6-cloro-2-yodopirimidin-4-il)morfolina (100 mg, 0,307 mmol) y éster terc-butílico del ácido 7-amino-3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico (114 mg, 0,461 mmol) en tolueno anhidro (2 mL) To a mixture of 4- (6-Chloro-2-iodopyrimidin-4-yl) morpholine (100 mg, 0.307 mmol) and 7-amino-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-acid tert-butyl ester 2-carboxylic acid (114 mg, 0.461 mmol) in anhydrous toluene (2 mL)

25 tris(dibencilidenacetona)dipaladio (8 mg, 0,009 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (12 mg, 0,021 mmol) y tercbutóxido de sodio (74 mg, 0,768 mmol). Se desgasificó la mezcla de reacción y se purgó con argón, se calentó a 30˚C durante 20 min y se agitó luego a TA durante 16 h. Se cargó la mezcla de reacción bruta en un cartucho Isolute® SCX-2, se lavó con MeOH y se eluyó después con NH3 2 M en MeOH. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna, para obtener el compuesto del título como un vidrio marrón (137 mg, 100%). 25 tris (dibenzylidenacetone) dipaladium (8 mg, 0.009 mmol), 1,1’-bis (diphenylphosphino) ferrocene (12 mg, 0.021 mmol) and sodium tert-butoxide (74 mg, 0.768 mmol). The reaction mixture was degassed and purged with argon, heated at 30 ° C for 20 min and then stirred at RT for 16 h. The crude reaction mixture was loaded into an Isolute® SCX-2 cartridge, washed with MeOH and then eluted with 2M NH3 in MeOH. The resulting residue was purified by column chromatography, to obtain the title compound as a brown glass (137 mg, 100%).

30 30

[M + H]+ 446,3. [M + H] + 446.3.

5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

35 35

40 40

Ejemplo de Referencia 28: Éster terc-butílico del ácido 6-(4-cloro-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-ilamino)-3,4dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico Reference Example 28: 6- (4-Chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-ylamino) -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester

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Se agitó una mezcla de 4-(6-cloro-2-yodopirimidin-4-il)morfolina (1,12 g; 3,4 mmol), éster terc-butílico del ácido 6amino-3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico (1,88 g; 7,6 mmol), NaOBut (0,46 g; 4,8 mmol), Pd2dba3 (47 mg; 0,051 mmol) y Xantphos (98 mg; 0,17 mmol) en dioxano (40 ml) bajo argón a t.a. durante 4 días. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 ml) y solución salina saturada (150 ml) y se extrajo luego en EtOAc (2 × 100 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (Na2SO4), se concentraron y se purificaron por cromatografía ISCO, para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (543 mg; 36%). A mixture of 4- (6-chloro-2-iodopyrimidin-4-yl) morpholine (1.12 g; 3.4 mmol), 6-amino-3,4- dihydro-1-H -isoquinoline acid tert-butyl ester was stirred. -2-carboxylic (1.88 g; 7.6 mmol), NaOBut (0.46 g; 4.8 mmol), Pd2dba3 (47 mg; 0.051 mmol) and Xantphos (98 mg; 0.17 mmol) in dioxane (40 ml) under argon to ta for 4 days The reaction mixture was diluted with water (50 ml) and saturated saline solution (150 ml) and then extracted into EtOAc (2 × 100 ml). The combined organic layers were dried (Na2SO4), concentrated and purified by ISCO chromatography, to obtain the title compound as a white solid (543 mg; 36%).

δH (400 MHz, CDCl3) 1,51 (s, 9H), 2,81-2,84 (m, 2H), 3,60-3,67 (m, 6H), 3,78-3,81 (m, 4H), 4,55 (s, 2H), 6,04 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,0, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,0, 1H). δH (400 MHz, CDCl3) 1.51 (s, 9H), 2.81-2.84 (m, 2H), 3.60-3.67 (m, 6H), 3.78-3.81 ( m, 4H), 4.55 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.0, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0, 1H).

Ejemplo de Referencia 29: Éster bencílico del ácido 7-amino-3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico Reference Example 29: 7-Amino-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid benzyl ester

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Se añadió 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (10 ml; 80 mmol) gota a gota a lo largo de 10 min. a H2SO4 conc. agitado a 0˚C. Se añadió KNO3 por porciones a lo largo de 5 min. a 0˚C y se agitó la mezcla resultante durante la noche mientras se dejaba que se calentara hasta la t.a. Se apagó la mezcla de reacción vertiéndola sobre agua helada (300 ml) y se alcalinizó con NH4OH. Se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (2 x 300 ml) y se secaron las capas orgánicas combinadas (Na2SO4) y se concentraron. Se disolvió el residuo rojo obscuro en EtOH (400 ml) y se trató con HCl(g) durante 5 min. Se recristalizó el sólido resultante con EtOH, para obtener clorhidrato de 7-nitro-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina como un sólido de color blanco hueso (4,69 g). 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (10 ml; 80 mmol) was added dropwise over 10 min. to H2SO4 conc. stirred at 0˚C. KNO3 was added portionwise over 5 min. at 0˚C and the resulting mixture was stirred overnight while allowing to warm to t.a. The reaction mixture was quenched by pouring it into ice water (300 ml) and made alkaline with NH4OH. The mixture was extracted with CH2Cl2 (2 x 300 ml) and the combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated. The dark red residue was dissolved in EtOH (400 ml) and treated with HCl (g) for 5 min. The resulting solid was recrystallized with EtOH, to obtain 7-nitro-1,2,3,4 tetrahydroisoquinoline hydrochloride as a bone white solid (4.69 g).

Se agitó clorhidrato de 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (2,57 g) en CH2Cl2/ NaHCO3 sat. durante 40 min. Tras la separación de las capas (frita hidrofóbica), se evaporó el solvente y se disolvió el sólido resultante en EtOH (80 ml), se añadió PtO2 (112 mg) y se agitó la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 h. Se eliminó el catalizador por filtración y se evaporó el solvente, para obtener 7-amino-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina como un sólido marrón (1,73 g). 7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride (2.57 g) in CH2Cl2 / sat. NaHCO3 was stirred. for 40 min. After separation of the layers (hydrophobic frit), the solvent was evaporated and the resulting solid dissolved in EtOH (80 ml), PtO2 (112 mg) was added and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 3 h. The catalyst was removed by filtration and the solvent was evaporated, to obtain 7-amino-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline as a brown solid (1.73 g).

Se añadió a una solución agitada de 7-amino-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,73 g; 11,7 mmol) y NEt3 (1,9 ml; 13,6 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) a t.a. clorformiato de bencilo (1,8 ml; 12,5 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 3 h, tiempo después del cual se apagó con NaHCO3 sat. (30 ml), se separaron las capas (frita hidrofóbica) y se evaporó el solvente. La purificación por cromatografía instantánea dio el compuesto del título como un sólido de color blanco hueso (1,85 g; 56%). To a stirred solution of 7-amino-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (1.73 g; 11.7 mmol) and NEt3 (1.9 mL; 13.6 mmol) in CH2Cl2 (30 mL) was added to ta benzyl chlorformiate (1.8 ml; 12.5 mmol). The reaction mixture was stirred at t.a. for 3 h, after which time it was turned off with sat. NaHCO3. (30 ml), the layers were separated (hydrophobic frit) and the solvent was evaporated. Purification by flash chromatography gave the title compound as a bone white solid (1.85 g; 56%).

δH (400 MHz, CDCl3) 2,76 (s amp., 2H), 3,59 (s amp., 2H), 3,71 (s amp., 2H), 4,58 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,43-6,57 (m, 2H), 6,94 (d, J = 7,6, 1H), 7,33-7,42 (m, 5H). δH (400 MHz, CDCl3) 2.76 (s amp., 2H), 3.59 (s amp., 2H), 3.71 (s amp., 2H), 4.58 (s, 2H), 5 , 20 (s, 2H), 6.43-6.57 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.6, 1H), 7.33-7.42 (m, 5H).

Ejemplo de Referencia 30: Éster bencílico del ácido 7-(4-cloro-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidro1H-isoquinolino-2-carboxílico Reference Example 30: 7- (4-Chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-ylamino) -3,4-dihydro-1-isoquinoline-2-carboxylic acid benzyl ester

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Se calentó una solución agitada de éster bencílico del ácido 7-amino-3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico (0,85 g; 3,0 mmol), 4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)morfolina (0,59 g; 2,5 mmol) y HCl conc. (7 gotas) en dioxano (10 ml) en un microondas a 110˚C durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2 (40 ml) y se lavó con Na2CO3 sat. (40 ml). Se separó la capa orgánica (frita hidrofóbica), se concentró y se purificó por cromatografía instantánea, para A stirred solution of 7-amino-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid benzyl ester (0.85 g; 3.0 mmol), 4- (2,6-dichloropyrimidin-4-) was heated. il) morpholine (0.59 g; 2.5 mmol) and conc. HCl. (7 drops) in dioxane (10 ml) in a microwave at 110˚C for 1 h. The reaction mixture was diluted with CH2Cl2 (40 ml) and washed with sat. Na2CO3. (40 ml). The organic layer (hydrophobic frit) was separated, concentrated and purified by flash chromatography, to

5 obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco hueso (430 mg; 36%). 5 obtain the title compound as a bone white solid (430 mg; 36%).

δH (400 MHz, CDCl3) 2,74 (s amp., 2H), 3,52-3,68 (m, 10H), 4,55 (s amp., 2H), 5,11 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 6,76 (s amp., 1H), 7,00 (d, J = 8,0, 1H), 7,25-7,45 (m, 8H). δH (400 MHz, CDCl3) 2.74 (s amp., 2H), 3.52-3.68 (m, 10H), 4.55 (s amp., 2H), 5.11 (s, 2H) , 5.95 (s, 1H), 6.76 (s amp., 1H), 7.00 (d, J = 8.0, 1H), 7.25-7.45 (m, 8H).

10 Ejemplo de Referencia 31: Éster terc-butílico del ácido 5-(4-cloro-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico 10 Reference Example 31: 5- (4-Chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-ylamino) -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester

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Se agitó una mezcla de 4-(6-cloro-2-yodopirimidin-4-il)morfolina (326 mg; 1,0 mmol), éster terc-butílico del ácido 5A mixture of 4- (6-chloro-2-iodopyrimidin-4-yl) morpholine (326 mg; 1.0 mmol), tert-butyl ester of acid 5

15 amino-3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico (323 mg; 1,3 mmol), NaOBut (135 mg; 1,4 mmol), Pd2dba3 (13,7 mg; 0,015 mmol) y Xantphos (28,9 mg; 0,05 mmol) en dioxano (2,5 ml) bajo argón a 80˚C durante 3 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (10 ml) y solución salina saturada (20 ml) y se extrajo después en CH2Cl2 (2 x 35 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (Na2SO4), se concentraron y se purificaron por cromatografía instantánea (EtOAc/Petróleo 60:40 a 70:30), para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (114 mg). Amino-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid (323 mg; 1.3 mmol), NaOBut (135 mg; 1.4 mmol), Pd2dba3 (13.7 mg; 0.015 mmol) and Xantphos ( 28.9 mg; 0.05 mmol) in dioxane (2.5 ml) under argon at 80˚C for 3 h. The reaction mixture was diluted with water (10 ml) and saturated saline solution (20 ml) and then extracted into CH2Cl2 (2 x 35 ml). The combined organic layers were dried (Na2SO4), concentrated and purified by flash chromatography (EtOAc / Petroleum 60:40 to 70:30), to obtain the title compound as a white solid (114 mg).

20 δH (400 MHz, CDCl3) 1,51 (s, 9H), 2,75 (t, J = 6,0, 2H), 3,55-3,58 (m, 4H), 3,69 (t, J = 6,0, 2H), 3,74-3,77 (m, 4H), 4,61 (s, 2H), 6,03 (s, 1H), 6,59 (s amp., 1H), 6,92 (d, J = 8,0, 1H), 7,22 (t, J = 8,0, 1H), 7,75 (d, J = 8,0, 1H), 20 δH (400 MHz, CDCl3) 1.51 (s, 9H), 2.75 (t, J = 6.0, 2H), 3.55-3.58 (m, 4H), 3.69 (t , J = 6.0, 2H), 3.74-3.77 (m, 4H), 4.61 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.59 (s amp., 1H ), 6.92 (d, J = 8.0, 1H), 7.22 (t, J = 8.0, 1H), 7.75 (d, J = 8.0, 1H),

Ejemplo de Referencia 32: (4-Cloro-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)-(2-tiazol-2-iletil)amina Reference Example 32: (4-Chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl) - (2-thiazol-2-ylethyl) amine

25 25

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Se añadió a una mezcla de 4-(6-cloro-2-yodopirimidin-4-il)morfolina (163 mg, 0,500 mmol) y clorhidrato de 2-tiazol-2iletilamina (95 mg, 0,575 mmol) en tolueno anhidro (2 mL) se añadieron acetato de paladio (II) (1 mg, 0,005 mmol), 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno (4,5 mg, 0,007 mmol) y terc-butóxido de sodio (134 mg, 1,4 mmol). Se To a mixture of 4- (6-Chloro-2-iodopyrimidin-4-yl) morpholine (163 mg, 0.500 mmol) and 2-thiazol-2-ethylamine hydrochloride (95 mg, 0.575 mmol) in anhydrous toluene (2 mL) ) Palladium (II) acetate (1 mg, 0.005 mmol), 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthalene (4.5 mg, 0.007 mmol) and sodium tert-butoxide (134) were added mg, 1.4 mmol). Be

30 desgasificó la mezcla de reacción y se purgó con argón y se calentó luego a 80˚C durante 16 h. Se repartió la mezcla de reacción bruta entre DCM y solución salina saturada. Se aisló la capa orgánica, se secó (MgSO4) y se concentró después a vacío. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna, para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (77 mg, 48%). The reaction mixture was degassed and purged with argon and then heated at 80˚C for 16 h. The crude reaction mixture was partitioned between DCM and saturated saline. The organic layer was isolated, dried (MgSO4) and then concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by column chromatography, to obtain the title compound as a white solid (77 mg, 48%).

35 [M + H]+ 326,1. 35 [M + H] + 326.1.

Ejemplo de Referencia 33: 2-Bromometil-6-metilpiridina Reference Example 33: 2-Bromomethyl-6-methylpyridine

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40 Se añadieron a una solución de (6-metilpiridin-2-il)metanol (0,6 g, 4,872 mmol) en DCM (18 mL) trifenilfosfina (1,68 g, 6,405 mmol) y tetrabromuro de carbono (1,97 g, 5,940 mmol) antes de agitar la mezcla resultante a TA durante 3 To a solution of (6-methylpyridin-2-yl) methanol (0.6 g, 4.872 mmol) in DCM (18 mL) triphenylphosphine (1.68 g, 6.405 mmol) and carbon tetrabromide (1.97 g, 5.940 mmol) before stirring the resulting mixture at RT for 3

h. Se concentró entonces la mezcla de reacción bruta a vacío y se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna, para obtener el compuesto del título como un aceite rosa claro (0,47 g, 52%). h. The crude reaction mixture was then concentrated in vacuo and the resulting residue was purified by column chromatography, to obtain the title compound as a light pink oil (0.47 g, 52%).

[M + H]+ 185,8 (79Br) 187,8 (81Br). [M + H] + 185.8 (79Br) 187.8 (81Br).

Ejemplo de Referencia 34: (6-Metilpiridin-2-il)acetonitrilo Reference Example 34: (6-Methylpyridin-2-yl) acetonitrile

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Se añadieron a una solución de 2-bromometil-6-metilpiridina (0,47 g, 2,526 mmol) en acetonitrilo (25 mL) cianuro de trimetilsililo (0,5 mL, 3,75 mmol) y TBAF (1 M en THF, 3,8 mL, 3,8 mmol) antes de calentar la mezcla resultante a reflujo durante 15 min. Se enfrió la mezcla a TA y se añadió cuidadosamente NH4OH. Se extrajo la mezcla con EtOAc y se separaron las capas. Se secó la capa orgánica (MgSO4) y se concentró después a vacío. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna, para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (0,326 mg, 98%). To a solution of 2-bromomethyl-6-methylpyridine (0.47 g, 2,526 mmol) in acetonitrile (25 mL) trimethylsilyl cyanide (0.5 mL, 3.75 mmol) and TBAF (1 M in THF, 3.8 mL, 3.8 mmol) before heating the resulting mixture at reflux for 15 min. The mixture was cooled to RT and NH4OH was added carefully. The mixture was extracted with EtOAc and the layers were separated. The organic layer was dried (MgSO4) and then concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by column chromatography, to obtain the title compound as a colorless oil (0.326 mg, 98%).

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2,55 (s, 3 H), 3,89 (s, 2 H), 7,12 (d, J = 7,7, 1 H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) y 7,62(t aparente, J = 7,7 Hz, 1 H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 2.55 (s, 3 H), 3.89 (s, 2 H), 7.12 (d, J = 7.7, 1 H), 7.25 ( d, J = 7.7 Hz, 1 H) and 7.62 (apparent t, J = 7.7 Hz, 1 H).

Ejemplo de Referencia 35: 2-(6-Metilpiridin-2-il)etilamina Reference Example 35: 2- (6-Methylpyridin-2-yl) ethylamine

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Se añadió a una solución de (6-metilpiridin-2-il)acetonitrilo (326 mg, 2,467 mmol) en THF anhidro (60 mL) una solución de complejo de borano-sulfuro de dimetilo en THF (2 M, 5,5 mL, 11,0 mmol) gota a gota. Se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 2 h y se enfrió después hasta la TA. Se añadieron MeOH y una solución acuosa de HCl (1 M, 3 mL) y se agitó la mezcla a TA durante 30 min. Se cargó la mezcla de reacción bruta en un cartucho de Isolute® SCX-2, se lavó con MeOH y se eluyó luego con NH3 2 M en MeOH, para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo obscuro (188 mg, 56%). To a solution of (6-methylpyridin-2-yl) acetonitrile (326 mg, 2,467 mmol) in anhydrous THF (60 mL) a solution of borane-dimethyl sulfide complex in THF (2 M, 5.5 mL , 11.0 mmol) drop by drop. The resulting mixture was heated at reflux for 2 h and then cooled to RT. MeOH and an aqueous solution of HCl (1 M, 3 mL) were added and the mixture was stirred at RT for 30 min. The crude reaction mixture was loaded into an Isolute® SCX-2 cartridge, washed with MeOH and then eluted with 2M NH3 in MeOH, to obtain the title compound as a dark yellow oil (188 mg, 56%) .

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,35 (s amp., 2 H), 2,53 (s, 3 H), 2,89 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 3,08 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 6,98 (m, 2 H) y 7,49 (t aparente, J = 7,65 Hz, 1 H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.35 (s amp., 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3 , 08 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 6.98 (m, 2 H) and 7.49 (apparent t, J = 7.65 Hz, 1 H).

Ejemplo de Referencia 36: 2-Fluoro-4-(2-nitrovinil)piridina Reference Example 36: 2-Fluoro-4- (2-nitrovinyl) pyridine

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Se suspendieron 2-fluoropiridino-4-carbaldehído (270 mg, 2,158 mmol), nitrometano (140 μL, 2,583 mmol) y trietilamina (600 μL, 4,328 mmol) en DCM (5 mL) y se agitó a TA durante 1 h y se concentró después a vacío, para obtener 1-(2-fluoropiridin-4-il)-2-nitroetanol en forma de aceite. Se redisolvió el 1-(2-fluoropiridin-4-il)-2-nitroetanol bruto en DCM (5 mL) y se trató luego con cloruro de metanosulfonilo (500 μL, 6,46 mmol) y trietilamina (0,94 mL, 6,81 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 20 min y se concentró después a vacío. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna, para obtener el compuesto del título como un sólido marrón (198 mg, 55%). 2-fluoropyridino-4-carbaldehyde (270 mg, 2,158 mmol), nitromethane (140 µL, 2,583 mmol) and triethylamine (600 µL, 4,328 mmol) were suspended in DCM (5 mL) and stirred at RT for 1 h and concentrated then under vacuum, to obtain 1- (2-fluoropyridin-4-yl) -2-nitroethanol as an oil. The crude 1- (2-fluoropyridin-4-yl) -2-nitroethanol was redissolved in DCM (5 mL) and then treated with methanesulfonyl chloride (500 µL, 6.46 mmol) and triethylamine (0.94 mL, 6.81 mmol). The reaction mixture was stirred at RT for 20 min and then concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by column chromatography, to obtain the title compound as a brown solid (198 mg, 55%).

1H RMN (400 MHz, CDCl3): μ 7,05-7,06 (m, 1 H), 7,31 (dt, J = 5,1, 1,6 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 13,8 Hz, 1 H) y 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1 H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): μ 7.05-7.06 (m, 1 H), 7.31 (dt, J = 5.1, 1.6 Hz, 1 H), 7.64 (d , J = 13.8 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 13.8 Hz, 1 H) and 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1 H).

Ejemplo de Referencia 37: 5-Metoxi-2-(2-nitrovinil)piridina Reference Example 37: 5-Methoxy-2- (2-nitrovinyl) pyridine

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Preparado según el método usado en la preparación de 2-fluoro-4-(2-nitrovinil)piridina utilizando 5-metoxipiridino-2carbaldehído en lugar de 2-fluoropiridino-4-carbaldehído. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido marrón (248 mg, 54%). Prepared according to the method used in the preparation of 2-fluoro-4- (2-nitrovinyl) pyridine using 5-methoxypyridine-2-carbaldehyde instead of 2-fluoropyridine-4-carbaldehyde. The title compound was obtained as a brown solid (248 mg, 54%).

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3.92 (s, 3 H), 7.21 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.90 (s, 2 H) y 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 3.92 (s, 3 H), 7.21 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.90 (s, 2 H) and

8.37 (d, J = 3.0 Hz, 1 H). 8.37 (d, J = 3.0 Hz, 1 H).

Ejemplo de Referencia 38: 2-(2-Fluoropiridin-4-il)etilamina Reference Example 38: 2- (2-Fluoropyridin-4-yl) ethylamine

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Se añadieron a una solución de 2-fluoro-4-(2-nitrovinil)piridina (198 mg, 1,178 mmol) en THF anhidro (10 mL) a 0˚C To a solution of 2-fluoro-4- (2-nitrovinyl) pyridine (198 mg, 1,178 mmol) in anhydrous THF (10 mL) was added at 0˚C

5 ácido acético glacial (300 μL) y borohidruro de sodio (160 mg, 4,23 mmol). Se agitó la suspensión resultante a TA durante 17 h y se apagó después por adición de agua. Se pasó la mezcla de reacción bruta a través de un tapón de sílice y se concentró a vacío, para obtener 2-fluoro-4-(2-nitroetil)piridina como un sólido marrón (160 mg, 80%). Se añadieron a una solución de 2-fluoro-4-(2-nitroetil)piridina (160 mg, 0,940 mmol) en MeOH anhidro (10 mL) formiato de amonio (155 mg, 2,458 mmol) y paladio sobre carbón (77 mg) y se agitó la suspensión a TA durante 1 h. Se filtró 5 glacial acetic acid (300 μL) and sodium borohydride (160 mg, 4.23 mmol). The resulting suspension was stirred at RT for 17 h and then quenched by the addition of water. The crude reaction mixture was passed through a silica plug and concentrated in vacuo to obtain 2-fluoro-4- (2-nitroethyl) pyridine as a brown solid (160 mg, 80%). To a solution of 2-fluoro-4- (2-nitroethyl) pyridine (160 mg, 0.940 mmol) in anhydrous MeOH (10 mL) ammonium formate (155 mg, 2,458 mmol) and palladium on carbon (77 mg) were added and the suspension was stirred at RT for 1 h. Leaked

10 la mezcla de reacción bruta a través de Celite y se concentró el filtrado a vacío. Se añadieron agua y DCM al residuo y se cargó la suspensión resultante en un cartucho de Isolute® SCX-2, se lavó con MeOH y se eluyó después con NH3 2 M en MeOH, para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo (59 mg, 45%). 10 the crude reaction mixture through Celite and the filtrate was concentrated in vacuo. Water and DCM were added to the residue and the resulting suspension was loaded into an Isolute® SCX-2 cartridge, washed with MeOH and then eluted with 2M NH3 in MeOH, to obtain the title compound as a yellow oil (59 mg, 45%).

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,40 (s amp., 2 H), 2,80 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,03 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 6,81 (s, 1 H), 7,04 15 (d, J= 5,0 Hz, 1 H) y 8,13 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.40 (s amp., 2 H), 2.80 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.03 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 7.04 15 (d, J = 5.0 Hz, 1 H) and 8.13 (d, J = 5.0 Hz, 1 H) ,

Ejemplo de Referencia 39: 2-(5-Metoxipiridin-2-il)etilamina Reference Example 39: 2- (5-Methoxypyridin-2-yl) ethylamine

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20 Preparado según el método usado en la preparación de 2-(2-fluoropiridin-4-il)etilamina utilizando 5-metoxi-2-(2nitrovinil)piridina en lugar de 2-fluoro-4-(2-nitrovinil)piridina. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro (220 mg, 81%). Prepared according to the method used in the preparation of 2- (2-fluoropyridin-4-yl) ethylamine using 5-methoxy-2- (2-nitrovinyl) pyridine instead of 2-fluoro-4- (2-nitrovinyl) pyridine. The title compound was obtained as a light yellow solid (220 mg, 81%).

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,43 (s, 1 H), 3,10 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,40 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 7,10 (d, J 25 = 8,5 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,5, 3,0 Hz, 1 H) y 8,14 (d, J = 3,0 Hz, 1 H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.43 (s, 1 H), 3.10 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.40 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 7.10 (d, J 25 = 8.5 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1 H) and 8.14 (d, J = 3.0 Hz, 1 H).

Ejemplo de Referencia 40: (4-Cloro-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)-[2-(6-metilpiridin-2-il)etil]amina Reference Example 40: (4-Chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl) - [2- (6-methylpyridin-2-yl) ethyl] amine

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30 30

μL, 0,627 mmol) en 2-propanol (1 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentaron a 80˚C durante 18 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la TA y se diluyó con acetato de etilo y se lavó entonces con agua y solución salina saturada. Se aisló la capa orgánica, se secó (MgSO4) y se concentró después a vacío. Se purificó el residuo μL, 0.627 mmol) in 2-propanol (1 mL) under a nitrogen atmosphere and heated at 80˚C for 18 h. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with ethyl acetate and then washed with water and saturated saline. The organic layer was isolated, dried (MgSO4) and then concentrated in vacuo. The residue was purified

35 resultante por cromatografía en columna, para obtener el compuesto del título como un sólido de color canela (27 mg, 26%). Resulting by column chromatography, to obtain the title compound as a tan solid (27 mg, 26%).

[M + H]+ 334,2. [M + H] + 334.2.

40 Ejemplo de Referencia 41: (4-Cloro-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)-[2-(2-fluoropiridin-4-il)etil]amina Reference Example 41: (4-Chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl) - [2- (2-fluoropyridin-4-yl) ethyl] amine

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Preparado según el método usado en la preparación de (4-cloro-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)-[2-(6-metilpiridin-2il)etil]amina utilizando 2-(2-fluoropiridin-4-il)etilamina en lugar de 2-(6-metilpiridin-2-il)etilamina. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (30,7 mg, 26%). Prepared according to the method used in the preparation of (4-chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl) - [2- (6-methylpyridin-2-yl) ethyl] amine using 2- (2-fluoropyridine-4- il) ethylamine instead of 2- (6-methylpyridin-2-yl) ethylamine. The title compound was obtained as a white solid (30.7 mg, 26%).

[M + H]+ 338,1. [M + H] + 338.1.

Ejemplo de Referencia 42: (4-Cloro-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)-[2-(5-metoxipiridin-2-il)etil]amina Reference Example 42: (4-Chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl) - [2- (5-methoxypyridin-2-yl) ethyl] amine

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Preparado según el método usado en la preparación de (4-cloro-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)-[2-(6-metilpiridin-2il)etil]amina utilizando 2-(5-metoxipiridin-2-il)etilamina en lugar de 2-(6-metilpiridin-2-il)etilamina. Se obtuvo el 10 compuesto del título como un sólido blanco (49,8 mg, 13%). Prepared according to the method used in the preparation of (4-chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl) - [2- (6-methylpyridin-2-yl) ethyl] amine using 2- (5-methoxypyridin-2- il) ethylamine instead of 2- (6-methylpyridin-2-yl) ethylamine. The title compound was obtained as a white solid (49.8 mg, 13%).

[M + H]+ 350,1. [M + H] + 350.1.

Ejemplo de Referencia 43: (4-Cloro-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il-)43-piridin-3-ilfenil)amina Reference Example 43: (4-Chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl-) 43-pyridin-3-ylphenyl) amine

15 fifteen

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Preparado a partir de 4-(6-cloro-2-yodopirimidin-4-il)morfolina y 3-piridin-3-ilfenilamina utilizando el método descrito para el éster terc-butílico del ácido 6-(4-cloro-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico. Prepared from 4- (6-chloro-2-iodopyrimidin-4-yl) morpholine and 3-pyridin-3-ylphenylamine using the method described for the tert-butyl ester of 6- (4-chloro-6-morpholin) -4-ylpyrimidin-2-ylamino) -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid.

20 twenty

δH (400 MHz, CDCl3) 3,64 (m, 4H), 3,79 (m, 4H), 6,08 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,87 (s, 1H). δH (400 MHz, CDCl3) 3.64 (m, 4H), 3.79 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.25 (m, 1H ), 7.38 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.87 (s, 1H).

Ejemplo 1: (2-Dimetilaminoetil)amida del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidino-2-carboxíli25 co Example 1: 4- (6-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidino-2-carboxylic acid (2-dimethylaminoethyl) amide

Preparado a partir de (2-dimetilaminoetil)amida del ácido 4-cloro-6-morfolin-4-ilpirimidino-2-carboxílico utilizando el Método de Suzuki A del Ejemplo de Referencia 2. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (133 mg, 67%). Prepared from 4-chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidino-2-carboxylic acid (2-dimethylaminoethyl) amide using the Suzuki A Method of Reference Example 2. The title compound was obtained as a yellow solid ( 133 mg, 67%).

30 30

[M + H]+ 413,1. [M + H] + 413.1.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,21 (s, 6 H), 2,44 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,37 (c aparente, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,73 (m, 4 H), 3,78 (m, 4 H), 7,15 (m, 1 H), 7,29-7,36 (m, 2 H), 7,48 (t, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 11, 2,5 Hz, 1 H), 8,64 (t, J 35 = 5,5 Hz, 1 H) y 11,38 (s amp., 1 H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.21 (s, 6 H), 2.44 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.37 (apparent c, J = 6, 5 Hz, 2 H), 3.73 (m, 4 H), 3.78 (m, 4 H), 7.15 (m, 1 H), 7.29-7.36 (m, 2 H) , 7.48 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 11, 2.5 Hz, 1 H), 8.64 (t, J 35 = 5.5 Hz , 1 H) and 11.38 (s amp., 1 H).

Ejemplo 2: Piridin-3-ilamida del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidino-2-carboxílico Example 2: 4- (6-Fluoro-1H-indole-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidino-2-carboxylic acid pyridin-3-ylamide

Preparado a partir de piridin-3-ilamida del ácido 4-cloro-6-morfolin-4-ilpirimidino-2-carboxílico utilizando el método de 40 Suzuki A del Ejemplo de Referencia 2. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (15 mg, 21%). Prepared from 4-chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidino-2-carboxylic acid pyridin-3-ylamide using the Suzuki A method of Reference Example 2. The title compound was obtained as a white solid ( 15 mg, 21%).

[M + H]+ 419,3. [M + H] + 419.3.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,76 (m, 4 H), 3,83 (m, 4 H), 7,17 (m, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,50 (t 45 aparente, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 11, 2,5 Hz, 1 H), 8,24 (m, 1 H), 8,35 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1 H), 8,99 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 10,61 (s amp., I H) y 11,40 (s amp., 1 H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.76 (m, 4 H), 3.83 (m, 4 H), 7.17 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H ), 7.44 (m, 2 H), 7.50 (apparent t 45, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 11, 2.5 Hz, 1 H), 8.24 (m, 1 H), 8.35 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.99 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 10, 61 (s amp., IH) and 11.40 (s amp., 1 H).

Ejemplo 3: 4-[6-Morfolin-4-il-2-(2-piridin-3-iletilamino)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carbonitrilo Example 3: 4- [6-Morpholin-4-yl-2- (2-pyridin-3-ylethylamino) pyrimidin-4-yl] -1H-indole-6-carbonitrile

50 Se preparó 4-(2-metanosulfonil-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-1H-indol-6-carbonitrilo como se describe para el 6-fluoro50 4- (2-Methanesulfonyl-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl) -1H-indole-6-carbonitrile was prepared as described for 6-fluoro

33 33

4-(2-metanosulfonil-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-1H-indol utilizando 4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6-carbonitrilo. 4- (2-Methanesulfonyl-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl) -1H-indole using 4- (4,4,5,5-tetramethyl [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) - 1H-indole-6-carbonitrile.

Se calentaron 4-(2-metanosulfonil-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-1H-indol-6-carbonitrilo (46 mg) y 3-(2-aminoetil)piridina (145 μL) en dioxano (1,5 mL) y DIPEA (60 μL) en un reactor de microondas durante 1 hora a 150˚C. Se evaporaron los solventes y se purificó el residuo por cromatografía en columna, para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (28 mg). 4- (2-Methanesulfonyl-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl) -1H-indole-6-carbonitrile (46 mg) and 3- (2-aminoethyl) pyridine (145 μL) in dioxane (1 , 5 mL) and DIPEA (60 μL) in a microwave reactor for 1 hour at 150˚C. The solvents were evaporated and the residue was purified by column chromatography, to obtain the title compound as a white solid (28 mg).

δH (400 MHz, CDCl3) 2,90 (t, J = 6,8, 2H), 3,58-3,60 (m, 4H), 3,67 (c, J = 6,8, 2H), 3,72-3,75 (m, 4H), 5,00 (s amp., 1H), 6,26 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,37-7,38 (m, H), 7,49-7,52 (m ,1H), 7,65 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 4,8 y 1,6, 1H), 8,45 (d, J = 1,6, 1H), 8,94 (s amp., 1H). [M+H]+ 426. δH (400 MHz, CDCl3) 2.90 (t, J = 6.8, 2H), 3.58-3.60 (m, 4H), 3.67 (c, J = 6.8, 2H), 3.72-3.75 (m, 4H), 5.00 (s amp., 1H), 6.26 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.37-7.38 (m, H), 7.49 -7.52 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 4.8 and 1.6, 1H), 8.45 (d, J = 1.6, 1H), 8.94 (s amp., 1H). [M + H] + 426.

Ejemplo 4: [4-(6-Metanosulfonil-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(2-piridin-3-iletil)amina Example 4: [4- (6-Methanesulfonyl-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - (2-pyridin-3-ylethyl) amine

Preparado utilizando el método de Suzuki B del Ejemplo de Referencia 2. Se purificó el producto por captura y liberación usando un cartucho Isolute SCX-2, seguido de cromatografía instantánea (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 94:6:1 como eluyente), para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (63 mg). Prepared using the Suzuki B method of Reference Example 2. The product was purified by capture and release using an Isolute SCX-2 cartridge, followed by flash chromatography (CH2Cl2 / MeOH / NH4OH 94: 6: 1 as eluent), to obtain the title compound as a white solid (63 mg).

δH (400 MHz, CDCl3) 3,03 (t, J = 6,8, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,69 (t, J = 4,8, 4H), 3,78 (c, J = 6,8, 2H), 3,83 (t, J = 4,8, 4H), 5,04 (s amp., 1H), 6,40 (s, 1H), 7,16 (s amp., 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,52-7,53 (m, 1H), 7,59-7,62 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,49-8,52 (m, 1H), 8,56 (d, J = 2,0, 1 H), 8,83 (s amp., 1H). δH (400 MHz, CDCl3) 3.03 (t, J = 6.8, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.69 (t, J = 4.8, 4H), 3.78 ( c, J = 6.8, 2H), 3.83 (t, J = 4.8, 4H), 5.04 (s amp., 1H), 6.40 (s, 1H), 7.16 ( s amp., 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.52-7.53 (m, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 8.05 ( s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.49-8.52 (m, 1H), 8.56 (d, J = 2.0, 1 H), 8.83 (s amp. , 1 HOUR).

[M+H]+: 479. [M + H] +: 479.

Ejemplo 5: Dimetilamida del ácido 4-[6-morfolin-4-il-2-(2-piridin-3-iletilamino)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-sulfónico Example 5: 4- [6-Morpholin-4-yl-2- (2-pyridin-3-ylethylamino) pyrimidin-4-yl] -1H-indole-6-sulfonic acid dimethylamide

Preparado utilizando el método de Suzuki B del Ejemplo de Referencia 2. Obtenido como un sólido blanco (128 mg). Prepared using the Suzuki B method of Reference Example 2. Obtained as a white solid (128 mg).

δH (400 MHz, CDCl3) 2,73 (s, 6H), 3,00 (t, J = 6,8), 3,69 (t, J = 4,8, 4H), 3,78 (c, J = 6,8, 2H), 3,83 (t, J = 4,8, 4H), 5,01 (s amp., 1H), 6,38 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,50 (s amp., 1H), 7,61 (d, J = 7,6), 7,88 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,51 (d, J = 4,8), 8,72 (s amp., 1H). δH (400 MHz, CDCl3) 2.73 (s, 6H), 3.00 (t, J = 6.8), 3.69 (t, J = 4.8, 4H), 3.78 (c, J = 6.8, 2H), 3.83 (t, J = 4.8, 4H), 5.01 (s amp., 1H), 6.38 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.50 (s amp., 1H), 7.61 (d, J = 7.6), 7.88 (s, 1H), 7 , 96 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.8), 8.72 (s amp., 1H).

[M+H]+: 508. [M + H] +: 508.

Ejemplo 6: Amida del ácido 4-[6-morfolin-4-il-2-(2-piridin-3-il-etilamino)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carboxílico Example 6: 4- [6-Morpholin-4-yl-2- (2-pyridin-3-yl-ethylamino) pyrimidin-4-yl] -1H-indole-6-carboxylic acid amide

Preparado utilizando el método de Suzuki B del Ejemplo de Referencia 2. Obtenido como un sólido de color blanco hueso (47 mg). Prepared using the Suzuki B method of Reference Example 2. Obtained as a bone white solid (47 mg).

δH (400 MHz, CDCl3) 2,98 (t, J = 6,8, 2H), 3,51 (s amp., 4H), 3,77-3,83 (m, 6H), 5,21 (s amp., 1H), 5,69 (s amp., 1H), 6,43 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,2, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,48 (d, J = 4,0, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,94 (s amp., 1H). δH (400 MHz, CDCl3) 2.98 (t, J = 6.8, 2H), 3.51 (s amp., 4H), 3.77-3.83 (m, 6H), 5.21 ( s amp., 1H), 5.69 (s amp., 1H), 6.43 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7 , 42 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.2, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4 , 0, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.94 (s amp., 1H).

[M+H]+: 444. [M + H] +: 444.

Ejemplo 7: [4-Morfolin-4-il-6-(6-trifluorometil-1H-indol-4-il)pirimidin-2-il]-(2-piridin-3-iletil)amina Example 7: [4-Morpholin-4-yl-6- (6-trifluoromethyl-1H-indol-4-yl) pyrimidin-2-yl] - (2-pyridin-3-ylethyl) amine

Preparado utilizando el método de Suzuki B del Ejemplo de Referencia 2. Obtenido como un sólido amarillo (72 mg). Prepared using the Suzuki B method of Reference Example 2. Obtained as a yellow solid (72 mg).

δH (400 MHz, CDCl3) 3,00 (t, J = 6,8, 2H), 3,69 (t, J = 4,8, 4H), 3,77 (c, J = 6,8, 4H), 3,83 (t, J = 4,8, 4H), 5,05 (s amp., 1H), 6,40 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,23-7,27 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,6, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,8, 1H), 8,56 (s, 1H). δH (400 MHz, CDCl3) 3.00 (t, J = 6.8, 2H), 3.69 (t, J = 4.8, 4H), 3.77 (c, J = 6.8, 4H ), 3.83 (t, J = 4.8, 4H), 5.05 (s amp., 1H), 6.40 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.23- 7.27 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.79 (s, 1H) , 8.50 (d, J = 4.8, 1H), 8.56 (s, 1H).

[M+H]+: 469. [M + H] +: 469.

Ejemplo 8: [4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(2-piridin-3-iletil)amina Example 8: [4- (5-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - (2-pyridin-3-ylethyl) amine

Preparado utilizando el método de Suzuki B del Ejemplo de Referencia 2. Obtenido como un sólido blando (70 mg). Prepared using the Suzuki B method of Reference Example 2. Obtained as a soft solid (70 mg).

δH (400 MHz, CDCl3) 2,98 (t, J = 6,8, 2H), 3,66 (t, J = 4,8, 4H), 3,75 (c, J = 6,8, 2H), 3,82 (t, J = 4,8, 4H), 5,00 (s amp., 1H), 6,35 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 10,8 y 8,8, 1H), 7,23 (dd, J = 7,6 y 4,8, 1H), 7,36 (dd, J = 8,8 y 4,0, 1H), 7,59 (d, J = 7,6, 1H), 8,24 (s amp., 1H), 8,49 (d, J = 4,0, 1H), 8,55 (s, 1H). δH (400 MHz, CDCl3) 2.98 (t, J = 6.8, 2H), 3.66 (t, J = 4.8, 4H), 3.75 (c, J = 6.8, 2H ), 3.82 (t, J = 4.8, 4H), 5.00 (s amp., 1H), 6.35 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.03 ( dd, J = 10.8 and 8.8, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6 and 4.8, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8 and 4.0, 1H), 7.59 (d, J = 7.6, 1H), 8.24 (s amp., 1H), 8.49 (d, J = 4.0, 1H), 8.55 (s, 1 HOUR).

[M+H]+: 419. [M + H] +: 419.

Ejemplo 9: 6-Fluoro-4-(6-morfolin-4-il-2-fenilpirimidin-4-il)-1H-indol Example 9: 6-Fluoro-4- (6-morpholin-4-yl-2-phenylpyrimidin-4-yl) -1H-indole

Se añadió a una solución de 4-(6-cloro-2-yodo-pirimidin-4-il)morfolina (150 mg), ácido fenilborónico (59 mg) y diclorobis(trifenilfosfino)paladio (II) en acetonitrilo (3,5 mL) una solución acuosa 1M de bicarbonato de sodio (1,44 mL). Se calentó la mezcla en un reactor de microondas durante 45 minutos y se dejó enfriar. Se repartió la mezcla bruta entre diclorometano y agua y se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución salina saturada, se separaron y se secaron (MgSO4). Se purificó la mezcla bruta por cromatografía, para obtener 4-(6-cloro-2fenilpirimidin-4-il)morfolina como un sólido blanco (112 mg). To a solution of 4- (6-Chloro-2-iodo-pyrimidin-4-yl) morpholine (150 mg), phenylboronic acid (59 mg) and dichlorobis (triphenylphosphino) palladium (II) in acetonitrile (3.5) mL) a 1M aqueous solution of sodium bicarbonate (1.44 mL). The mixture was heated in a microwave reactor for 45 minutes and allowed to cool. The crude mixture was partitioned between dichloromethane and water and the combined organic layers were washed with saturated saline, separated and dried (MgSO4). The crude mixture was purified by chromatography, to obtain 4- (6-chloro-2-phenylpyrimidin-4-yl) morpholine as a white solid (112 mg).

La reacción de 4-(6-cloro-2-fenilpirimidin-4-il)morfolina con 6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1Hindol usando el Método de Suzuki B dio el compuesto del título como un sólido gris claro (168 mg). The reaction of 4- (6-chloro-2-phenylpyrimidin-4-yl) morpholine with 6-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) - 1 Hindol using the Suzuki B Method gave the title compound as a light gray solid (168 mg).

δH (400 MHz, CDCl3) 3,85 (m, 4H), 3,90 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 7,17 -7,23 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,47-7,54 (m, 4H), 8,30 (s amp., 1H), 8,58 (m, 1H). δH (400 MHz, CDCl3) 3.85 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.47-7.54 (m, 4H), 8.30 (s amp., 1H), 8.58 (m, 1H).

[M + H]+ 375,10. [M + H] + 375.10.

Ejemplo 10: 6-Fluoro-4-(6-morfolin-4-il-2-piridin-3-ilpirimidin-4-il)-1H-indol Example 10: 6-Fluoro-4- (6-morpholin-4-yl-2-pyridin-3-ylpyrimidin-4-yl) -1H-indole

Se preparó 4-(6-cloro-2-piridin-3-ilpirimidin-4-il)morfolina como se describe para la 4-(6-cloro-2-fenilpirimidin-4il)morfolina y se hizo reaccionar entonces con 6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol utilizando el Método de Suzuki B del Ejemplo de Referencia 2, para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (94 mg). 4- (6-Chloro-2-pyridin-3-ylpyrimidin-4-yl) morpholine was prepared as described for 4- (6-chloro-2-phenylpyrimidin-4-yl) morpholine and then reacted with 6-fluoro -4- (4,4,5,5-tetramethyl [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -1H-indole using the Suzuki B Method of Reference Example 2, to obtain the title compound as a white solid (94 mg).

δH (400 MHz, CDCl3) 3,77 (m, 4H), 3,81 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,14 (dt, J = 1,1, 8,9, 1 H), 7,25 (t, J = 3,3, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 2,3, 10,6, 1H), 8,25 (s amp., 1H), 8,63 (dd, J = 1,7, 4,8, 1H), 8,71 (dt, J = 2,0, 7,0, 1H), 9,66 (t, J = 1,1, 1H). δH (400 MHz, CDCl3) 3.77 (m, 4H), 3.81 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.14 (dt, J = 1.1, 8.9, 1 H), 7.25 (t, J = 3.3, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 2.3, 10 , 6, 1H), 8.25 (s amp., 1H), 8.63 (dd, J = 1.7, 4.8, 1H), 8.71 (dt, J = 2.0, 7, 0.1H), 9.66 (t, J = 1.1, 1H).

[M + H]+ 376,12. [M + H] + 376.12.

Ejemplo 11: 6-Fluoro-4-(6-morfolin-4-il-2-piridin-4-ilpirimidin-4-il)-1H-indol Example 11: 6-Fluoro-4- (6-morpholin-4-yl-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl) -1H-indole

Preparado por el método descrito para 6-fluoro-4-(6-morfolin-4-il-2-piridin-3-ilpirimidin-4-il)-1H-indol para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0,034 g). Prepared by the method described for 6-fluoro-4- (6-morpholin-4-yl-2-pyridin-3-ylpyrimidin-4-yl) -1H-indole to obtain the title compound as a white solid (0.034 g ).

δH (400 MHz, CDCl3) 3,86 (m, 4H), 3,89 (m, 4H), 6,99 (s, I H), 7,15 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 8,39 (t, J = 5,9, 3H), 8,78 (t, J = 5,9, 2H). δH (400 MHz, CDCl3) 3.86 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 6.99 (s, IH), 7.15 (s, 1H), 7.25 (m, 1H ), 7.36 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 8.39 (t, J = 5.9, 3H), 8.78 (t, J = 5.9, 2H).

[M + H]+ 376,1. [M + H] + 376.1.

Ejemplo 12: 6-Fluoro-4-[6-morfolin-4-il-2-(piridin-3-iloxi)pirimidinil]-1H-indol Example 12: 6-Fluoro-4- [6-morpholin-4-yl-2- (pyridin-3-yloxy) pyrimidinyl] -1H-indole

A una solución de 3-hidroxipiridina (97 mg) en DMF (3 mL) se le añadió hidruro de sodio (41 mg; dispersión al 60% en aceite mineral) en una sola porción y se agitó la mezcla a TA durante 15 minutos. Se añadió 4-(2,6dicloropirimidin-4-il)morfolina (165 mg) y se calentó la mezcla a 70˚C durante 1,5 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara y se apagó por adición de cloruro de amonio acuoso y se repartió entre acetato de etilo y agua. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución salina saturada, se separaron y se secaron (MgSO4). Se purificó la mezcla por HPLC preparatoria, para obtener el compuesto 4-(6-cloro-2-piridin-3-ilpirimidin-4-il)morfolina como un sólido blanco (48 mg). To a solution of 3-hydroxypyridine (97 mg) in DMF (3 mL) was added sodium hydride (41 mg; 60% dispersion in mineral oil) in a single portion and the mixture was stirred at RT for 15 minutes. 4- (2,6-Dichloropyrimidin-4-yl) morpholine (165 mg) was added and the mixture was heated at 70 ° C for 1.5 hours. The mixture was allowed to cool and was quenched by the addition of aqueous ammonium chloride and partitioned between ethyl acetate and water. The combined organic layers were washed with saturated saline, separated and dried (MgSO4). The mixture was purified by preparative HPLC, to obtain compound 4- (6-chloro-2-pyridin-3-ylpyrimidin-4-yl) morpholine as a white solid (48 mg).

La copulación de Suzuki con -(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol utilizando el Método B del Ejemplo de Referencia 2 dio el compuesto del título como un sólido amarillo claro (37 mg). δH (400 MHz, CDCl3) 3,59 (t, J = 4,6, 4H), 3,72 (t, J = 4,8, 4H), 6,71 (s, 1H), 6,73 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,8, 1 ), 7,14 (t, J = 2,5, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,3, 1H), 8,21 (s amp., 1H), 8,41 (d, J = 4,6, 1H), 8,57 (d, J = 2,4, 1H). Suzuki coupling with - (4,4,5,5-tetramethyl [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -1H-indole using Method B of Reference Example 2 gave the title compound as a solid light yellow (37 mg). δH (400 MHz, CDCl3) 3.59 (t, J = 4.6, 4H), 3.72 (t, J = 4.8, 4H), 6.71 (s, 1H), 6.73 ( m, 1H), 7.08 (d, J = 8.8, 1), 7.14 (t, J = 2.5, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.3, 1H), 8.21 (s amp., 1H), 8.41 (d, J = 4.6, 1H), 8.57 (d, J = 2.4, 1H).

[M + H]+ 392,08. [M + H] + 392.08.

Ejemplo 13: [4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(2-piridin-3-iletil)amina Example 13: [4- (6-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - (2-pyridin-3-ylethyl) amine

Se calentó una mezcla de 6-fluoro-4-(2-metanosulfonil-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-1H-indol, (0,085 g) y 3-(2aminoetil)piridina (0,27 g) en 1,4-dioxano (2,0 mL) en un reactor de microondas durante 1 hora a 150˚C. Se dejó que la mezcla se enfriara, se evaporó sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna, para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0,066 g). A mixture of 6-fluoro-4- (2-methanesulfonyl-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl) -1H-indole, (0.085 g) and 3- (2-aminoethyl) pyridine (0.27 g) was heated in 1,4-dioxane (2.0 mL) in a microwave reactor for 1 hour at 150˚C. The mixture was allowed to cool, evaporated on silica and purified by column chromatography, to obtain the title compound as a white solid (0.066 g).

δH (400 MHz, CDCl3) 2,95 (t, J = 12,0, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,76 (t, J = 12,0, 2H), 3,82 (m, 4H), 5,05 (s amp., 1H), 6,39 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,14 (h, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 8,29 (s amp., 1H), 8,51 (d, J = 6,4, 1H), 8,55 (s, 1H). δH (400 MHz, CDCl3) 2.95 (t, J = 12.0, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.76 (t, J = 12.0, 2H), 3.82 ( m, 4H), 5.05 (s amp., 1H), 6.39 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.14 (h, 1H), 7.25 (m, 2H ), 7.34 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.29 (s amp., 1H), 8.51 (d, J = 6.4, 1H), 8.55 ( s, 1H).

[M + H]+ 419,1. [M + H] + 419.1.

Ejemplo 14: [4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]piridin-3-ilmetilamina Example 14: [4- (6-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] pyridin-3-ylmethylamine

Preparado a partir de 6-fluoro-4-(2-metanosulfonil-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-1H-indol (0,085 g) y 3-(aminornetil)piridina (0,23 g), junto con DIPEA (0,10 g) en 1,4-dioxano (2,5 mL) como se describe para [4-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-6morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(2-piridin-3-iletil)amina, para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco hueso (0,032 g). Prepared from 6-fluoro-4- (2-methanesulfonyl-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl) -1H-indole (0.085 g) and 3- (aminornetyl) pyridine (0.23 g), together with DIPEA (0.10 g) in 1,4-dioxane (2.5 mL) as described for [4- (6-fluoro-1H-indole-4-yl) -6morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl ] - (2-pyridin-3-ylethyl) amine, to obtain the title compound as a bone white solid (0.032 g).

δH (400 MHz, CDCl3) 3,64 (m, 4H), 3,81 (m, 4H), 4,72 (d, J = 6,0, 2H), 5,37 (s amp., 1H), 6,41 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,75 (d, J = 7,8, 1H), 8,30 (s amp., 1H), 8,53 (d, J = 4,1, 1H), 8,68 (s, 1H). δH (400 MHz, CDCl3) 3.64 (m, 4H), 3.81 (m, 4H), 4.72 (d, J = 6.0, 2H), 5.37 (s amp., 1H) , 6.41 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.75 ( d, J = 7.8, 1H), 8.30 (s amp., 1H), 8.53 (d, J = 4.1, 1H), 8.68 (s, 1H).

[M + H]+ 405,2. [M + H] + 405.2.

Ejemplo 15: [2-(3-Clorofenil)etil]-[4-(6-fluoro-1H-indol-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]amina Example 15: [2- (3-Chlorophenyl) ethyl] - [4- (6-fluoro-1H-indol-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] amine

Se calentó una mezcla de 6-fluoro-4-(2-metanosulfonil-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-1H-indol (75 mg, 0,20 mmol) y 3clorofenetilamina (310 mg, 2,00 mmol) en DIPEA (0,1 mL, 0,57 mmol) y dioxano (0,4 mL) en un reactor de microondas a 150˚C durante 40 minutos. Se purificó la mezcla de reacción por HPLC preparatoria, para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco hueso (71 mg). A mixture of 6-fluoro-4- (2-methanesulfonyl-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl) -1H-indole (75 mg, 0.20 mmol) and 3-chlorophenylamine (310 mg, 2.00) mmol) in DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol) and dioxane (0.4 mL) in a microwave reactor at 150˚C for 40 minutes. The reaction mixture was purified by preparative HPLC, to obtain the title compound as a bone white solid (71 mg).

δH (400 MHz, CDCl3) 2,86 (t, J = 7,1, 2H), 3,58 (t, J = 4,5, 4H), 3,66 (c, J = 6,6, 2H), 3,73 (t, J = 4,7, 4H), 4,90 (s amp., 1H), 6,29 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,2, 2H), 7,10-7,20 (m, 4H), 7,25 (d, J = 10,0, 1H), 8,15 (s amp., 1H). δH (400 MHz, CDCl3) 2.86 (t, J = 7.1, 2H), 3.58 (t, J = 4.5, 4H), 3.66 (c, J = 6.6, 2H ), 3.73 (t, J = 4.7, 4H), 4.90 (s amp., 1H), 6.29 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.06 ( d, J = 8.2, 2H), 7.10-7.20 (m, 4H), 7.25 (d, J = 10.0, 1H), 8.15 (s amp., 1H).

[M + H]+ 452,10. [M + H] + 452.10.

Ejemplo 16: 6-Fluoro-4-[6-morfolin-4-il-2-(piridin-3-ilmetoxi)pirimidin-4-il]-1H-indol Example 16: 6-Fluoro-4- [6-morpholin-4-yl-2- (pyridin-3-ylmethoxy) pyrimidin-4-yl] -1H-indole

A una solución en agitación de 3-piridilcarbinol (19,3 μL, 0,20 mmol) en DMF (1,5 mL) enfriada a 0˚C bajo nitrógeno, se le añadió hidruro de sodio (17,5 mg, 0,20 mmol) rápidamente. Se agitó la suspensión a 0˚C durante 30 minutos. Se añadió entonces 6-fluoro-4-(2-metanosulfonil-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-1H-indol (75 mg, 0,20 mmol) y se calentó la mezcla hasta la temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, se apagó la mezcla de reacción con solución salina saturada y se extrajo en acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas con agua y solución salina saturada, se separaron y se secaron (MgSO4). Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna, para obtener 6-fluoro-4-[6-morfolin-4-il-2-(piridin-3-ilmetoxi)pirimidin-4-il]-1H-indol (30 mg). To a stirring solution of 3-pyridylcarbinol (19.3 μL, 0.20 mmol) in DMF (1.5 mL) cooled to 0 ° C under nitrogen, sodium hydride (17.5 mg, 0, 20 mmol) quickly. The suspension was stirred at 0 ° C for 30 minutes. Then 6-fluoro-4- (2-methanesulfonyl-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl) -1H-indole (75 mg, 0.20 mmol) was added and the mixture was heated to room temperature. After stirring overnight, the reaction mixture was quenched with saturated saline and extracted into ethyl acetate. The organic layers were washed with water and saturated saline, separated and dried (MgSO4). The crude product was purified by column chromatography, to obtain 6-fluoro-4- [6-morpholin-4-yl-2- (pyridin-3-ylmethoxy) pyrimidin-4-yl] -1H-indole (30 mg) .

δH (400 MHz, CDCl3) 3,73 (t, J = 4,7, 4H), 3,83 (t, J = 4,7, 4H), 5,56 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 1,4, 7,4, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,95 (d, J = 7,7, 1H), 8,37 (s amp., 1H), 8,59 (d amp., J = 4,0, 1H), 8,79 (s, 1H). δH (400 MHz, CDCl3) 3.73 (t, J = 4.7, 4H), 3.83 (t, J = 4.7, 4H), 5.56 (s, 2H), 6.72 ( s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 1.4, 7.4, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.36-7.42 ( m, 2H), 7.95 (d, J = 7.7, 1H), 8.37 (s amp., 1H), 8.59 (d amp., J = 4.0, 1H), 8, 79 (s, 1 H).

[M + H]+ 406,15. [M + H] + 406.15.

Ejemplo 17: 6-Fluoro-4-[6-morfolin-4-il-2-(2-piridin-3-iletoxi)pirimidin-4-il]-1H-indol Example 17: 6-Fluoro-4- [6-morpholin-4-yl-2- (2-pyridin-3-ylethoxy) pyrimidin-4-yl] -1H-indole

Preparado utilizando el método para el 6-fluoro-4-[6-morfolin-4-il-2-(piridin-3-ilmetoxi)pirimidin-4-il]-1H-indol, para obtener un sólido de color blanco hueso (31 mg). Prepared using the method for 6-fluoro-4- [6-morpholin-4-yl-2- (pyridin-3-ylmethoxy) pyrimidin-4-yl] -1H-indole, to obtain a bone white solid ( 31 mg)

δH (400 MHz, CDCl3) 3,10 (t, J = 7,1, 2H), 3,63 (t, J = 4,4, 4H), 3,73 (t, J = 4,4, 4H), 4,57 (t, J = 7,1, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,9, 1H), 7,14-7,19 (m, 2H), 7,33 (d, J = 10,6, 1H), 7,59 (d, J = 7,8, 1H), 8,28 (s amp., 1H), 8,41 (d, J = 4,7, 1H), 8,51 (s, 1H). δH (400 MHz, CDCl3) 3.10 (t, J = 7.1, 2H), 3.63 (t, J = 4.4, 4H), 3.73 (t, J = 4.4, 4H ), 4.57 (t, J = 7.1, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.9, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.33 (d, J = 10.6, 1H), 7.59 (d, J = 7.8, 1H), 8.28 (s amp. , 1H), 8.41 (d, J = 4.7, 1H), 8.51 (s, 1H).

[M + H]+ 420,12. [M + H] + 420.12.

Ejemplos 18 y 19: N-[4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-pirimidin-2-il]nicotinamida y 4-(6-Fluoro-1H-indol4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-ilamina Examples 18 and 19: N- [4- (6-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-pyrimidin-2-yl] nicotinamide and 4- (6-Fluoro-1H-indol4-yl ) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-ylamine

Se añadió a una solución de 4-cloro-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-ilamina (0,180 g), agitando en tetrahidrofurano anhidro (10 mL), cloruro de nicotinoílo, sal HCl (0,299 g), seguido de trietilamina (407 μL). Se calentó la mezcla de reacción a 68˚C durante 24 horas, se enfrió después y se repartió entre agua y diclorometano. Se secaron los extractos orgánicos combinados y se eliminaron los solventes a vacío, para obtener N-(4-cloro-6-morfolin-4-ilpirimidin-2il)nicotinamida como un sólido de color blanco hueso (0,226 g). To a solution of 4-chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-ylamine (0.188 g) was added, stirring in anhydrous tetrahydrofuran (10 mL), nicotinoyl chloride, HCl salt (0.299 g), followed by triethylamine ( 407 μL). The reaction mixture was heated at 68 ° C for 24 hours, then cooled and partitioned between water and dichloromethane. The combined organic extracts were dried and the solvents removed in vacuo, to obtain N- (4-chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl) nicotinamide as a bone white solid (0.226 g).

Se añadieron a una solución de 6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol (0,110 g) con N-(4cloro-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)nicotinamida (0,075 g) en DME (4 mL) fluoruro de cesio (96 mg) y tetrakistrifenilfosfina paladio (18 mg). Se calentó la mezcla en un reactor de microondas a 125˚C durante 20 minutos y se dejó enfriar después. Se repartió la mezcla bruta entre agua y diclorometano y se separaron las capas orgánicas combinadas y se secaron (MgSO4). Se purificó la mezcla bruta por cromatografía instantánea en sílice, para obtener los compuestos del título (1) como un sólido blanco (0,028 g) y (2) como un sólido blanco (0,005 g). To a solution of 6-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -1H-indole (0,110 g) with N- (4-chloro-6) -morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl) nicotinamide (0.075 g) in DME (4 mL) cesium fluoride (96 mg) and palladium tetrakistriphenylphosphine (18 mg). The mixture was heated in a microwave reactor at 125 ° C for 20 minutes and then allowed to cool. The crude mixture was partitioned between water and dichloromethane and the combined organic layers were separated and dried (MgSO4). The crude mixture was purified by flash chromatography on silica, to obtain the title compounds (1) as a white solid (0.028 g) and (2) as a white solid (0.005 g).

(1) (one)

δH (400 MHz, CDCl3) 3,5 (m, 4H), 3,60 (m, 4H), 6,52 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,22 (s amp., 1H), 8,57 (d, J = 4,7, 1H), 8,93 (s amp., 1H). δH (400 MHz, CDCl3) 3.5 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.11 (m, 2H ), 7.23 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.22 (s amp., 1H), 8.57 (d, J = 4, 7, 1H), 8.93 (s amp., 1H).

[M + H]+ 419,1. [M + H] + 419.1.

(2) (2)

δH (400 MHz, CDCl3) 3,59 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 5,01 (s amp., 2H), 6,32 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 8,24 (s amp., 1H). [M + H]+ 314,1. δH (400 MHz, CDCl3) 3.59 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 5.01 (s amp., 2H), 6.32 (s, 1H), 6.84 (s , 1H), 7.06 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 8.24 (s amp., 1H). [M + H] + 314.1.

Ejemplo 20: [2-(6-Metanosulfonil-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-(2-piridin-3-iletil)amina Example 20: [2- (6-Methanesulfonyl-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl] - (2-pyridin-3-ylethyl) amine

Se preparó 4-(4-cloro-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)-6-metanosulfonil-1H-indol a partir de 4-(6-cloro-2-yodopirimidin-4il)morfolina utilizando el Método de Suzuki C del Ejemplo de Referencia 2, para obtener un sólido de color blanco hueso (43 mg). 4- (4-Chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl) -6-methanesulfonyl-1H-indole was prepared from 4- (6-chloro-2-iodopyrimidin-4-yl) morpholine using the Method of Suzuki C of Reference Example 2, to obtain a bone white solid (43 mg).

Se sellaron 4-(4-cloro-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)-6-metanosulfonil-1H-indol (40 mg, 0,10 mmol), 3-(2-aminoetil)piridina (200 mg, 0,98 mmol) y 1-metil-2-pirrolidinona (1 mL) en un tubo y se calentaron a 150˚C durante la noche. Se repartió la mezcla entre acetato de etilo y solución salina saturada, se separó y se secó (MgSO4). Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna, para obtener el compuesto del título (24 mg). 4- (4-Chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl) -6-methanesulfonyl-1H-indole (40 mg, 0.10 mmol), 3- (2-aminoethyl) pyridine (200 mg) were sealed , 0.98 mmol) and 1-methyl-2-pyrrolidinone (1 mL) in a tube and heated at 150 ° C overnight. The mixture was partitioned between ethyl acetate and saturated saline, separated and dried (MgSO4). The crude product was purified by column chromatography, to obtain the title compound (24 mg).

δH (400 MHz, CDCl3) 3,03 (t, J = 7,0, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,67-3,72 (m, 6H), 3,86 (t, J = 4,5, 4H), 4,95 (s amp., 1H), 5,41 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,65(d, J = 7,4, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,56 (s amp., 2H), 8,69 (s, 1H), 8,74 (s, 1H). δH (400 MHz, CDCl3) 3.03 (t, J = 7.0, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.67-3.72 (m, 6H), 3.86 (t, J = 4.5, 4H), 4.95 (s amp., 1H), 5.41 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.4, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.56 (s amp., 2H), 8.69 (s, 1H), 8.74 (s, 1H).

[M + H]+ 479,15. [M + H] + 479.15.

Ejemplo 21: [2-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-(2-piridin-3-iletil)amina Example 21: [2- (6-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl] - (2-pyridin-3-ylethyl) amine

Preparado utilizando el método descrito para la [2-(6-metanosulfonil-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-(2piridin-3-iletil)amina, para obtener un sólido de color blanco hueso (30 mg). Prepared using the method described for [2- (6-methanesulfonyl-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl] - (2-pyridin-3-ylethyl) amine, to obtain a solid bone white (30 mg).

δH (400 MHz, CDCl3) 3,02 (t, J = 6,9, 2H), 3,67 (t, J = 4,5, 4H), 3,72 (t, J = 6,5, 2H), 3,85(t, J = 4,5, 4H), 4,88 (s amp., 1H), 5,40 (s,1H), 7,18 (d, J = 8,8, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,6, 1H), 7,95 (d, J = 11,3, 1H), 8,25 (s amp., 1H), 8,56 (m, 2H). δH (400 MHz, CDCl3) 3.02 (t, J = 6.9, 2H), 3.67 (t, J = 4.5, 4H), 3.72 (t, J = 6.5, 2H ), 3.85 (t, J = 4.5, 4H), 4.88 (s amp., 1H), 5.40 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8, 1H ), 7.28 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6, 1H), 7.95 (d, J = 11.3, 1H), 8.25 (s amp., 1H), 8.56 (m, 2H).

[M + H]+ 419,11. [M + H] + 419.11.

Ejemplo 22: [4-(6-Fluoro-1H-indol-+il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]piridin-3-ilamina Example 22: [4- (6-Fluoro-1H-indol- + yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] pyridin-3-ylamine

Se añadió a una solución en agitación de 3-aminopiridina (60 mg, 0,63 mmol) en DMF (2 mL) enfriada a 0˚C bajo nitrógeno hidruro de sodio (37,5 mg, 0,63 mmol). Se agitó la suspensión a 0˚C durante 30 minutos. Se añadió entonces 4-(6-cloro-2-yodopirimidin-4-il)morfolina (200 mg, 0,63 mmol) y se calentó la mezcla hasta la temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, se apagó la mezcla de reacción con solución salina saturada y se extrajo en acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas con agua y solución salina saturada, se separaron y se secaron (MgSO4). Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna, para obtener (4-cloro-6-morfolin-4ilpirimidin-2-il)piridin-3-ilamina como un sólido amarillo (38 mg). To a stirred solution of 3-aminopyridine (60 mg, 0.63 mmol) in DMF (2 mL) cooled to 0 ° C under nitrogen sodium hydride (37.5 mg, 0.63 mmol) was added. The suspension was stirred at 0 ° C for 30 minutes. Then 4- (6-chloro-2-iodopyrimidin-4-yl) morpholine (200 mg, 0.63 mmol) was added and the mixture was heated to room temperature. After stirring overnight, the reaction mixture was quenched with saturated saline and extracted into ethyl acetate. The organic layers were washed with water and saturated saline, separated and dried (MgSO4). The crude product was purified by column chromatography, to obtain (4-chloro-6-morpholin-4-pyrimidin-2-yl) pyridin-3-ylamine as a yellow solid (38 mg).

Se preparó el compuesto del título utilizando el Método de Suzuki C del Ejemplo de Referencia 2, para obtener un sólido de color blanco hueso (18 mg). The title compound was prepared using the Suzuki C Method of Reference Example 2, to obtain a bone white solid (18 mg).

δH (400 MHz, CDCl3) 3,73 (t, J = 4,7, 4H), 3,86 (t, J = 4,7, 4H), 6,58 (s, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,20 (d, J = 9,1, 1H), 7,257,30 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 2,0, 8,4, 1H), 8,16 (d, J = 8,5, 1H), 8,27 (d, J = 4,5, 1H), 8,32 (s amp., 1H), 8,87 (s, 1H). δH (400 MHz, CDCl3) 3.73 (t, J = 4.7, 4H), 3.86 (t, J = 4.7, 4H), 6.58 (s, 1H), 7.00 ( s, 2H), 7.20 (d, J = 9.1, 1H), 7.257.30 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 2.0, 8.4, 1H), 8, 16 (d, J = 8.5, 1H), 8.27 (d, J = 4.5, 1H), 8.32 (s amp., 1H), 8.87 (s, 1H).

[M + H]+ 391,11. [M + H] + 391.11.

Ejemplo 23: [4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)amina Example 23: [4- (6-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl) amine

Preparado utilizando el método de copulación de Suzuki A del Ejemplo de Referencia 2, seguido de desprotección de BOC utilizando TFA:DCM (1:4). Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla (15 mg, 12%). Prepared using the Suzuki A coupling method of Reference Example 2, followed by deprotection of BOC using TFA: DCM (1: 4). The title compound was obtained as a yellow foam (15 mg, 12%).

[M + H]+ 445,2. [M + H] + 445.2.

1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 2,79 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,07-3,13 (m, 2 H), 3,67-3,74 (m, 4 H), 3,76-3,81 (m, 4 H), 3,95 (s, 2 H), 6,61 (s, 1 H), 6,90 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 9,4, 2,3 Hz, 1 H), 7,287,33 (m, 2 H), 7,40 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1 H) y 7,55 (s, 1 H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.07-3.13 (m, 2 H), 3.67-3.74 (m , 4 H), 3.76-3.81 (m, 4 H), 3.95 (s, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 6.90 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 9.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.287.33 (m, 2 H), 7.40 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1 H) and 7.55 (s, 1 H).

Ejemplo 24: [4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-2-il]-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amina Example 24: [4- (5-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-2-yl] - (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amine

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 6-(4-cloro-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidro-1Hisoquinolino-2-carboxílico (156 mg; 0,35 mmol) y 5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol (144 mg; 0,49 mmol) utilizando el Método de Suzuki A del Ejemplo de Referencia 2. La desprotección del intermediario Boc (147 mg) con TFA/CH2Cl2, seguida de purificación por SCX-2 y luego de trituración con Et2O/MeOH, dieron el compuesto del título como un sólido de color blanco hueso (88 mg; 73%). Prepared from 6- (4-chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-ylamino) -3,4-dihydro-1-Hisoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester (156 mg; 0.35 mmol) and 5-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -1H-indole (144 mg; 0.49 mmol) using the Suzuki A Method of Reference Example 2. Deprotection of the Boc intermediate (147 mg) with TFA / CH2Cl2, followed by purification by SCX-2 and after trituration with Et2O / MeOH, gave the title compound as a bone white solid (88 mg ; 73%).

δH (400 MHz, CDCl3) 2,79 (d, J = 6,0, 2H), 3,16 (d, J = 6,0, 2H), 3,69-3,71 (m, 4H), 3,82-3,85 (m, 4H), 4,00 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,96-7,07 (m, 4H), 7,30-7,48 (m, 3H), 8,26 (s amp., 1H). δH (400 MHz, CDCl3) 2.79 (d, J = 6.0, 2H), 3.16 (d, J = 6.0, 2H), 3.69-3.71 (m, 4H), 3.82-3.85 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.96-7.07 (m, 4H), 7.30-7, 48 (m, 3H), 8.26 (s amp., 1H).

[M+H]+ 445. [M + H] + 445.

Ejemplo 25: [4-(6-Metanosulfonil-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amina Example 25: [4- (6-Methanesulfonyl-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amine

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 6-(4-cloro-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidro-1Hisoquinolino-2-carboxílico (156 mg; 0,35 mmol) y 6-metanosulfonil-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1Hindol (157 mg; 0,49 mmol) utilizando el Método de Suzuki B del Ejemplo de Referencia 2. La desprotección del intermediario Boc (215 mg) con TFA/CH2Cl2, seguida de purificación por SCX-2 y luego de trituración con EtOAc, dieron el compuesto del título como un sólido de color blanco hueso (23 mg; 13%). Prepared from 6- (4-chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-ylamino) -3,4-dihydro-1-Hisoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester (156 mg; 0.35 mmol) and 6-methanesulfonyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -1 Hindol (157 mg; 0.49 mmol) using the Suzuki B Method of the Example of Reference 2. Deprotection of the Boc intermediate (215 mg) with TFA / CH2Cl2, followed by purification by SCX-2 and after trituration with EtOAc, gave the title compound as a bone white solid (23 mg; 13%) .

δH (400 MHz, d6-DMSO) 2,65 (t, J = 5,6, 2H), 2,94 (t, J = 5,6, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,68-3,79 (m, 10H), 6,74 (s, 1H), 6,88 (d, J=8,4, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,42 (d, J=8,4, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,80 (s, I H), 8,07 (d, J=8,8, 1H), 9,08 (s, 1H), 11,88 (s amp., 1H). δH (400 MHz, d6-DMSO) 2.65 (t, J = 5.6, 2H), 2.94 (t, J = 5.6, 2H), 3.25 (s, 3H), 3, 68-3.79 (m, 10H), 6.74 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.4, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.80 (s, IH), 8.07 (d, J = 8.8, 1H), 9.08 (s, 1H) , 11.88 (s amp., 1H).

[M+H]+ 505. [M + H] + 505.

Ejemplo 26: [4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amina Example 26: [4- (5-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) amine

Preparado a partir de éster bencílico del ácido 7-(4-cloro-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico (120 mg; 0,25 mmol) y 5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol (97 mg; 0,33 mmol) utilizando el Método de Suzuki B del Ejemplo de Referencia 2. Se disolvió el intermediario Cbz (104 mg) en EtOH (15 ml), se añadió Pd 10%/C (19 mg) y se agitó la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche (19 h). Se eliminó el catalizador por filtración, se evaporó el solvente y se purificó el residuo por SCX-2 y luego LCMS prep., para obtener el compuesto del título como un sólido de color crema (40 mg; 50%). Prepared from 7- (4-chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-ylamino) -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid benzyl ester (120 mg; 0.25 mmol) and 5-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -1H-indole (97 mg; 0.33 mmol) using the Suzuki B Method of Reference Example 2. The Cbz intermediate (104 mg) was dissolved in EtOH (15 ml), 10% Pd / C (19 mg) was added and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere overnight (19 h). The catalyst was removed by filtration, the solvent was evaporated and the residue was purified by SCX-2 and then prep LCMS, to obtain the title compound as a cream-colored solid (40 mg; 50%).

δH (400 MHz, CDCl3) 2,19 (s, 1H), 2,77 (t, J = 6,0, 2H), 3,16 (t, J = 6,0, 2H), 3,68-3,71 (m, 4H), 3,82-3,85 (m, 4H), 4,00 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,93-7,07 (m, 4H), 7,28-7,40 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 8,24 (s amp., 1H). δH (400 MHz, CDCl3) 2.19 (s, 1H), 2.77 (t, J = 6.0, 2H), 3.16 (t, J = 6.0, 2H), 3.68- 3.71 (m, 4H), 3.82-3.85 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.93-7.07 (m, 4H), 7.28-7.40 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 8.24 (s amp., 1H).

[M+H]+ 445. [M + H] + 445.

Ejemplo 27: [4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)amina Example 27: [4- (6-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) amine

Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 5-(4-cloro-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico (114 mg; 0,26 mmol) y 5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol (87 mg; 0,33 mmol) utilizando el Método de Suzuki B del Ejemplo de Referencia 2. La desprotección del intermediario Boc con TFA/CH2Cl2, seguida de purificación por SCX-2 y luego de trituración con Et2O/MeOH, dieron el compuesto del título como un sólido de color blanco hueso (64 mg). Prepared from 5- (4-Chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-ylamino) -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester (114 mg; 0.26 mmol) and 5-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -1H-indole (87 mg; 0.33 mmol) using the Suzuki Method B of Reference Example 2. Deprotection of the Boc intermediate with TFA / CH2Cl2, followed by purification by SCX-2 and after trituration with Et2O / MeOH, gave the title compound as a bone white solid (64 mg).

δH (400 MHz, CDCl3) 1,62 (s amp., 1H), 2,74 (t, J = 6,0, 2H), 3,24 (t, J = 6,0, 2H), 3,68-3,71 (m, 4H), 3,82-3,85 (m, 4H), 4,06 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,0, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,15-7,22 (m, 2H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 10,4 y 1,6, 1H), 8,09 (d, J = 8,0, 1H), 8,35 (s amp., 1H). δH (400 MHz, CDCl3) 1.62 (s amp., 1H), 2.74 (t, J = 6.0, 2H), 3.24 (t, J = 6.0, 2H), 3, 68-3.71 (m, 4H), 3.82-3.85 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.73 (s, 1H) , 6.79 (d, J = 8.0, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.26-7.28 (m, 1H) , 7.39 (dd, J = 10.4 and 1.6, 1H), 8.09 (d, J = 8.0, 1H), 8.35 (s amp., 1H).

[M+H]+ 445. [M + H] + 445.

Ejemplo 28: [4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(2-tiazol-2-iletil)amina Example 28: [4- (5-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - (2-thiazol-2-ylethyl) amine

Preparado utilizando el método de copulación de Suzuki A del Ejemplo de Referencia 2, seguido de desprotección de TBAF. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (30 mg, 30%). Prepared using the Suzuki A coupling method of Reference Example 2, followed by deprotection of TBAF. The title compound was obtained as a white solid (30 mg, 30%).

[M + H]+ 425,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,35 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,61 (m, 4 H), 3,75 (m, 4 H), 3,88 (m, 2 H), 6,28 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,94 (dd, J = 11,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 3,3 Hz, I H), 7,22 (m, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,68 (d, J = 3,4 Hz, I H) y 8,31 (s amp., 1 H). [M + H] + 425.1. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 3.35 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.61 (m, 4 H), 3.75 (m, 4 H), 3.88 (m, 2 H), 6.28 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.94 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 3.3 Hz, IH) , 7.22 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.68 (d, J = 3.4 Hz, I H) and 8.31 (s amp., 1 H).

Ejemplo 29: [4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-[2-(6-metilpiridin-2-il)etil]amina Example 29: [4- (5-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - [2- (6-methylpyridin-2-yl) ethyl] amine

Preparado utilizando el método de copulación de Suzuki A del Ejemplo de Referencia 2. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (21,3 mg, 22%). Prepared using the Suzuki A coupling method of Reference Example 2. The title compound was obtained as a white solid (21.3 mg, 22%).

[M + H]+ 433,2. [M + H] + 433.2.

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2,54 (s, 3 H), 3,10 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,66 (m, 4 H), 3,76-3,81 (m, 4 H), 3,86 (m, 2 H), 6,26 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,85-6,94 (m, 1 H), 6,98 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,17-7,22 (m, 2 H), 7,48 (t aparente, J = 7,6 Hz, 1 H) y 8,84 (s amp., 1 H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 2.54 (s, 3 H), 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.66 (m, 4 H), 3.76 -3.81 (m, 4 H), 3.86 (m, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.85-6.94 (m , 1 H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.17-7.22 (m, 2 H), 7.48 (apparent t, J = 7.6 Hz, 1 H) and 8.84 (s amp., 1 H).

Ejemplo 30: [4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-[2-(2-fluoropiridin-4-il)etil]amina Example 30: [4- (5-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - [2- (2-fluoropyridin-4-yl) ethyl] amine

Preparado utilizando el método de copulación de Suzuki A del Ejemplo de Referencia 2. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (9,3 mg, 23%). Prepared using the Suzuki A coupling method of Reference Example 2. The title compound was obtained as a white solid (9.3 mg, 23%).

[M + H]+ 437,2. [M + H] + 437.2.

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2,96 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,63 (m, 4 H), 3,71 (m, 2 H), 3,76-3,83 (m, 4 H), 6,33 (s, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 6,99 (dd, J = 10,9, 8,8 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,33 (dd, J = 8,8, 3,9 Hz, 1H), 8,05-8,11 (m, 1 H) y 8,43 (s amp., 1 H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 2.96 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.63 (m, 4 H), 3.71 (m, 2 H), 3.76 -3.83 (m, 4 H), 6.33 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.99 (dd, J = 10 , 9, 8.8 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.33 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 8.05-8.11 (m, 1 H) and 8.43 (s amp., 1 H).

Ejemplo 31: [4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-[2-(5-metoxipiridin-2-il)etil]amina Example 31: [4- (5-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - [2- (5-methoxypyridin-2-yl) ethyl] amine

Preparado utilizando el método de copulación de Suzuki A del Ejemplo de Referencia 2. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (12,3 mg, 19%). Prepared using the Suzuki A coupling method of Reference Example 2. The title compound was obtained as a white solid (12.3 mg, 19%).

[M + H]+ 449,2. [M + H] + 449.2.

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,03 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 3,58-3,68 (m, 4 H), 3,72-3,78 (m, 4 H), 3,75-3,84 (m, 5 H), 5,29 (s amp., 1 H), 6,24 (s, 1 H), 6,80 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 6,94 (dd, J = 10,9, 8,8 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,20 (t, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 8,8, 3,8 Hz, 1 H), 8,21 (t, J = 1,8 Hz, 1 H) y 8,38 (s amp., 1 H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 3.03 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.58-3.68 (m, 4 H), 3.72-3.78 (m , 4 H), 3.75-3.84 (m, 5 H), 5.29 (s amp., 1 H), 6.24 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 3 , 8 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7 , 20 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1 H), 8.21 (t, J = 1.8 Hz, 1 H) and 8.38 (s amp., 1 H).

Ejemplo 32: 4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il(3-piridin-3-ilfenil)amina Example 32: 4- (6-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl (3-pyridin-3-ylphenyl) amine

Preparado a partir de 4-cloro-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il(3-piridin-3-ilfenil)amina utilizando el Método de Suzuki C del Ejemplo de Referencia 2. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (23 mg, 50%). Prepared from 4-chloro-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl (3-pyridin-3-ylphenyl) amine using the Suzuki C Method of Reference Example 2. The title compound was obtained as a solid. white (23 mg, 50%).

[M+H]+ 467,2. [M + H] + 467.2.

δH (400 MHz, CDCl3) 3,74 (m, 4H); 3,85 (m, 4H); 6,57 (s, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,21 (m, 3H); 7,42 (m, 3H); 7,56 (d, 1H); 7,93 (m, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,35 (s amp., 1H); 8,61 (d, 1H); 8,89 (s, 1H). δH (400 MHz, CDCl3) 3.74 (m, 4H); 3.85 (m, 4H); 6.57 (s, 1 H); 7.02 (s, 1 H); 7.21 (m, 3 H); 7.42 (m, 3 H); 7.56 (d, 1 H); 7.93 (m, 1 H); 8.21 (s, 1 H); 8.35 (s amp., 1H); 8.61 (d, 1 H); 8.89 (s, 1 H).

Ejemplo 33: Pruebas biológicas Example 33: Biological tests

Se sometieron los compuestos de la invención, preparados como se describe en los Ejemplos precedentes, a la siguiente serie de ensayos biológicos: The compounds of the invention, prepared as described in the preceding Examples, were subjected to the following series of biological tests:

(i) (i)

Cribado bioquímico para PI3K Biochemical screening for PI3K

Se determinó la inhibición por los compuestos de la PI3K en un ensayo radiométrico utilizando enzima recombinante purificada y ATP a una concentración de 1 uM. Se diluyeron seriadamente todos los compuestos en DMSO al 100%. Se incubó la reacción de kinasa durante 1 hora a temperatura ambiente y se puso fin a la reacción por adición de PBS. Se determinaron a continuación los valores de la CI50 usando un ajuste de curva dosis-respuesta sigmoidea (pendiente variable). Todos los compuestos estudiados tenían una CI50 frente a PI3K de 50 μM o menos. Típicamente, la CI50 frente a PI3K era de 5-500 nM. Inhibition by PI3K compounds was determined in a radiometric assay using purified recombinant enzyme and ATP at a concentration of 1 µM. All compounds were seriously diluted in 100% DMSO. The kinase reaction was incubated for 1 hour at room temperature and the reaction was terminated by the addition of PBS. The IC50 values were then determined using a sigmoid dose-response curve adjustment (variable slope). All the compounds studied had an IC50 versus PI3K of 50 μM or less. Typically, the IC50 versus PI3K was 5-500 nM.

(ii)(ii)

Inhibición de la proliferación celular  Inhibition of cell proliferation

Se sembraron las células a una densidad óptima en una placa de 96 pocillos y se incubaron durante 4 días en presencia de compuesto de ensayo. Se añadió a continuación Alamar Blue™ al medio de ensayo y se incubaron las células durante 6 horas antes de leer a 544 nm de excitación, 590 nm de emisión. Se calcularon los valores de la CE50 usando un ajuste de curva dosis-respuesta sigmoidea. Todos los compuestos estudiados tenían una CE50 de 50 uM o menos en el rango de líneas celulares utilizado. The cells were seeded at an optimum density in a 96-well plate and incubated for 4 days in the presence of test compound. Alamar Blue ™ was then added to the assay medium and the cells were incubated for 6 hours before reading at 544 nm excitation, 590 nm emission. EC50 values were calculated using a sigmoid dose-response curve adjustment. All the compounds studied had an EC50 of 50 µM or less in the range of cell lines used.

Ejemplo 34: Composición de tabletas Example 34: Composition of tablets

Se fabricaron tabletas, con un peso cada una de 0,15 g y un contenido de 25 mg de un compuesto de la invención, como sigue: Tablets were made, each weighing 0.15 g and containing 25 mg of a compound of the invention, as follows:

Composición para 10.000 tabletas Compuesto de la invención (250 g) Lactosa (800 g) Almidón de maíz (415 g) Polvo de talco (30 g) Estearato de magnesio (5 g) Composition for 10,000 tablets Compound of the invention (250 g) Lactose (800 g) Corn Starch (415 g) Talcum powder (30 g) Magnesium Stearate (5 g)

Se mezclaron el compuesto de la invención, la lactosa y la mitad del almidón de maíz. Se forzó entonces a la mezcla a pasar a través de un tamiz de 0,5 mm de tamaño de malla. Se suspendió el almidón de maíz (10 g) en agua templada (90 ml). Se usó la pasta resultante para granular el polvo. Se secó el granulado y se rompió en pequeños fragmentos en un tamiz de 1,4 mm de tamaño de malla. Se añadieron la cantidad restante de almidón, el talco y el magnesio, se mezclaron cuidadosamente y se procesaron para formar tabletas. The compound of the invention, lactose and half of the corn starch were mixed. The mixture was then forced to pass through a sieve of 0.5 mm mesh size. Corn starch (10 g) was suspended in water warm (90 ml). The resulting paste was used to granulate the powder. The granulate was dried and broken into small fragments in a sieve of 1.4 mm mesh size. The remaining amount of starch, talc and Magnesium, mixed thoroughly and processed to form tablets.

Ejemplo 35: Formulación inyectable Example 35: Injectable formulation

Compuesto de la invención 200 mg Solución de ácido clorhídrico 0,1M o Solución de hidróxido de sodio 0,1M c.s. para pH 4,0 a 7,0 Agua estéril c.s. para 10 ml Compound of the invention 200 mg 0.1M hydrochloric acid solution or 0.1M sodium hydroxide solution c.s. for pH 4.0 to 7.0 Sterile water c.s. for 10 ml

Se disolvió el compuesto de la invención en la mayor parte del agua (35˚-40˚C) y se ajustó el pH a entre 4,0 y 7,0 con el ácido clorhídrico o el hidróxido de sodio según fuera apropiado. Se completó entonces el volumen del lote con agua y se filtró a través de un filtro de microporo estéril a un vial de vidrio ámbar estéril de 10 ml (tipo 1) y se selló con cierres y sobresellos estériles. The compound of the invention was dissolved in most of the water (35˚-40˚C) and the pH was adjusted to between 4.0 and 7.0 with hydrochloric acid or sodium hydroxide as appropriate. The batch volume was then completed with water and filtered through a sterile micropore filter into a sterile 10 ml amber glass vial (type 1) and sealed with sterile closures and springs.

Ejemplo 36: Inyección intramuscular Example 36: Intramuscular Injection

Compuesto de la invención 200 mg Alcohol bencílico 0,10 g Glicofurol 75 1,45 g Agua para inyección c.s. para 3,00 ml Compound of the invention 200 mg Benzyl alcohol 0.10 g Glycofurol 75 1.45 g Water for injection c.s. for 3.00 ml

Se disolvió el compuesto de la invención en el glicofurol. Se añadió entonces el alcohol bencílico y se disolvió y se añadió agua hasta 3 ml. Se filtró luego la mezcla a través de un filtro de microporo estéril y se selló en viales de vidrio estériles de 3 ml (tipo 1). The compound of the invention was dissolved in glycofurol. The benzyl alcohol was then added and dissolved and water was added up to 3 ml. The mixture was then filtered through a sterile micropore filter and sealed in sterile 3 ml glass vials (type 1).

Ejemplo 37: Formulación de jarabe Example 37: Syrup Formulation

Compuesto de la invención 250 mg Solución de sorbitol 1,50 g Glicerol 2,00 g Benzoato de sodio 0,005 g Compound of the invention 250 mg Sorbitol solution 1.50 g Glycerol 2.00 g Sodium benzoate 0.005 g

Sabor 0,0125 ml Agua purificada c.s. para 5,00 ml Taste 0.0125 ml Purified water c.s. for 5.00 ml

Se disolvió el compuesto de la invención en una mezcla del glicerol y la mayor parte del agua purificada. Se añadió entonces una solución acuosa del benzoato de sodio a la solución, seguido de adición de la solución de sorbital y finalmente del sabor. Se completó el volumen con agua purificada y se mezcló bien. The compound of the invention was dissolved in a mixture of glycerol and most of the purified water. An aqueous solution of sodium benzoate was then added to the solution, followed by the addition of the sorbital solution and finally the flavor. The volume was completed with purified water and mixed well.

Claims (9)

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que es una pirimidina de fórmula (I): 1. A compound that is a pyrimidine of formula (I): imagen1image 1 5 5 donde R2 se une en la posición 2 del anillo y -YR1 se une en la posición 5 ó 6 del anillo, o YR1 se une en la posición 2 del anillo y R2 se une en la posición 6 del anillo; R2 es un grupo indol-4-ilo substituido en la posición 5 ó 6; where R2 joins in position 2 of the ring and -YR1 joins in position 5 or 6 of the ring, or YR1 joins in position 2 of the ring ring and R2 joins in position 6 of the ring; R2 is an indole-4-yl group substituted in the 5 or 6 position; 10 o bien: 10 or: (a) Y es seleccionado entre -O-(CH2)n-, -NH-(CH2)n-, -NHC(O)-(CH2)n-y -C(O)NH-(CH2)n-, donde n es 0 o un número entero de 1 a 3, y R1 es seleccionado entre un grupo carbocíclico o heterocíclico insaturado de 5 a 12 miembros no substituido o substituido y un grupo -NR3R4, donde R3 y R4, iguales o diferentes, son cada uno independientemente seleccionados entre H, alquilo C1-C6 no substituido o substituido, cicloalquilo C3-C10 no substituido o substituido, (a) Y is selected from -O- (CH2) n-, -NH- (CH2) n-, -NHC (O) - (CH2) n and -C (O) NH- (CH2) n-, where n is 0 or an integer from 1 to 3, and R1 is selected from an unsubstituted or substituted 5 to 12 unsaturated carbocyclic or heterocyclic group and a -NR3R4 group, where R3 and R4, the same or different, are each independently selected from H, unsubstituted or substituted C1-C6 alkyl, unsubstituted or substituted C3-C10 cycloalkyl, 15 -C(O)R, -C(O)N(R)2 y -S(O)mR, o R3 y R4 forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado que contiene N de 5, 6 ó 7 miembros no substituido o substituido; -C (O) R, -C (O) N (R) 2 and -S (O) mR, or R3 and R4 together form, with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated heterocyclic group containing N 5, 6 or 7 members unsubstituted or substituted; (b) Y es un enlace directo y R1 es seleccionado entre un grupo carbocíclico o heterocíclico insaturado de 5 a 12 miembros no substituido o substituido y un grupo -NR3R4, donde R3 y R4, iguales o diferentes, son cada uno independientemente seleccionados entre H, alquilo C1-C6 no substituido o substituido, cicloalquilo C3-C10 no (b) Y is a direct link and R1 is selected from an unsubstituted or substituted 5 to 12 unsaturated carbocyclic or heterocyclic group and a -NR3R4 group, where R3 and R4, the same or different, are each independently selected from H , unsubstituted or substituted C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl not 20 substituido o substituido, -C(O)R, -C(O)N(R)2 y -S(O)mR; R es seleccionado entre H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 y un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 12 miembros, cuyo grupo está sin substituir o substituido; y m es 1 ó 2; 20 substituted or substituted, -C (O) R, -C (O) N (R) 2 and -S (O) mR; R is selected from H, C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl and a 5-12 membered aryl or heteroaryl group, the group of which is unsubstituted or substituted; and m is 1 or 2; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 25 25 2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde la pirimidina es de fórmula (Ia): 2. A compound according to claim 1, wherein the pyrimidine is of formula (Ia): en la cual R1, R2 e Y son como se define en la reivindicación 1. imagen1 wherein R1, R2 and Y are as defined in claim 1. image 1 30 30 3. Un compuesto según la reivindicación 1, donde la pirimidina es de fórmula (Ib): 3. A compound according to claim 1, wherein the pyrimidine is of formula (Ib): en la cual R1, R2 e Y son como se define en la reivindicación 1. imagen1 wherein R1, R2 and Y are as defined in claim 1. image 1 35 35

4. Four.

Un compuesto según la reivindicación 1, donde la pirimidina es de fórmula (Ic): A compound according to claim 1, wherein the pyrimidine is of the formula (Ic):

en la cual R1, R2 e Y son como se define en la reivindicación 1. wherein R1, R2 and Y are as defined in claim 1.

5. 5.

Un compuesto seleccionado entre: (2-Dimetilaminoetil)amida del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidino-2-carboxílico; Piridin-3-ilamida del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidino-2-carboxílico; 4-[6-Morfolin-4-il-2-(2-piridin-3-iletilamino)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carbonitrilo; [4-(6-Metanosulfonil-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(2-piridin-3-iletil)amina; Dimetilamida del ácido 4-[6-morfolin-4-il-2-(2-piridin-3-iletilamino)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-sulfónico; Amida del ácido 4-[6-Morfolin-4-il-2-(2-piridin-3-iletilamino)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carboxílico; [4-Morfolin-4-il-6-(6-trifluorometil-1H-indol-4-il)pirimidin-2-il]-(2-piridin-3-iletil)amina; [4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(2-piridin-3-iletil)amina; 6-Fluoro-4-(6-morfolin-4-il-2-fenilpirimidin-4-il)-1H-indol; 6-Fluoro-4-(6-morfolin-4-il-2-piridin-3-ilpirimidin-4-il)-1H-indol; 6-Fluoro-4-(6-morfolin-4-il-2-piridin-4-ilpirimidin-4-il)-1H-indol; 6-Fluoro-4-[6-morfolin-4-il-2-(piridin-3-iloxi)pirimidin-4-il]-1H-indol; [4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(2-piridin-3-iletil)amina; [4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]piridin-3-ilmetilamina; [2-(3-Clorofenil)etil]-[4-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]amina; 6-Fluoro-4-[6-morfolin-4-il-2-(piridin-3-ilmetoxi)pirimidin-4-il]-1H-indol; 6-Fluoro-4-[6-morfolin-4-il-2-(2-piridin-3-iletoxi)pirimidin-4-il]-1H-indol; N-[4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]nicotinamida; 4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-ilamina; [2-(6-Metanosulfonil-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-(2-piridin-3-iletil)amina; [2-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-(2-piridin-3-iletil)amina; [4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-piridin-3-ilamina; [4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amina; [4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amina; [4-(6-Metanosulfonil-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amina; [4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amina; [4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)amina; [4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-(2-tiazol-2-iletil)amina; [4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-[2-(6-metilpiridin-2-il)etil]amina; [4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-[2-(2-fluoropiridin-4-il)etil]amina; [4-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]-[2-(5-metoxipiridin-2-il)etil]amina; 4-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il-(3-piridin-3-ilfenil)amina; y sus sales farmacéuticamente aceptables. A compound selected from: 4- (6-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidino-2-carboxylic acid (2-dimethylaminoethyl) amide; 4- (6-Fluoro-1H-indole-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidino-2-carboxylic acid pyridin-3-ylamide; 4- [6-Morpholin-4-yl-2- (2-pyridin-3-ylethylamino) pyrimidin-4-yl] -1H-indole-6-carbonitrile; [4- (6-Methanesulfonyl-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - (2-pyridin-3-ylethyl) amine; 4- [6-Morpholin-4-yl-2- (2-pyridin-3-ylethylamino) pyrimidin-4-yl] -1H-indole-6-sulfonic acid dimethylamide; 4- [6-Morpholin-4-yl-2- (2-pyridin-3-ylethylamino) pyrimidin-4-yl] -1H-indole-6-carboxylic acid amide; [4-Morpholin-4-yl-6- (6-trifluoromethyl-1H-indol-4-yl) pyrimidin-2-yl] - (2-pyridin-3-ylethyl) amine; [4- (5-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - (2-pyridin-3-ylethyl) amine; 6-Fluoro-4- (6-morpholin-4-yl-2-phenylpyrimidin-4-yl) -1H-indole; 6-Fluoro-4- (6-morpholin-4-yl-2-pyridin-3-ylpyrimidin-4-yl) -1H-indole; 6-Fluoro-4- (6-morpholin-4-yl-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl) -1H-indole; 6-Fluoro-4- [6-morpholin-4-yl-2- (pyridin-3-yloxy) pyrimidin-4-yl] -1H-indole; [4- (6-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - (2-pyridin-3-ylethyl) amine; [4- (6-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] pyridin-3-ylmethylamine; [2- (3-Chlorophenyl) ethyl] - [4- (6-fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] amine; 6-Fluoro-4- [6-morpholin-4-yl-2- (pyridin-3-ylmethoxy) pyrimidin-4-yl] -1H-indole; 6-Fluoro-4- [6-morpholin-4-yl-2- (2-pyridin-3-ylethoxy) pyrimidin-4-yl] -1H-indole; N- [4- (6-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] nicotinamide; 4- (6-Fluoro-1H-indole-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-ylamine; [2- (6-Methanesulfonyl-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl] - (2-pyridin-3-ylethyl) amine; [2- (6-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl] - (2-pyridin-3-ylethyl) amine; [4- (6-Fluoro-1H-indole-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] -pyridin-3-ylamine; [4- (6-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) amine; [4- (5-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amine; [4- (6-Methanesulfonyl-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-yl] - (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) amine; [4- (5-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) amine; [4- (6-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) amine; [4- (5-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - (2-thiazol-2-ylethyl) amine; [4- (5-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - [2- (6-methylpyridin-2-yl) ethyl] amine; [4- (5-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - [2- (2-fluoropyridin-4-yl) ethyl] amine; [4- (5-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl] - [2- (5-methoxypyridin-2-yl) ethyl] amine; 4- (6-Fluoro-1H-indol-4-yl) -6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl- (3-pyridin-3-ylphenyl) amine; and its salts pharmaceutically acceptable.

6.6.

Una composición farmacéutica que contiene un soporte o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.  A pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable carrier or diluent and, as active ingredient, a compound as defined in any one of claims 1 to 5.

7. 7.

Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en un método de tratamiento médico del cuerpo humano o animal mediante terapia. A compound as defined in any one of claims 1 to 5 for use in a treatment method doctor of the human or animal body through therapy.

8. 8.

Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en el tratamiento del cáncer, de trastornos inmunes, de la enfermedad cardiovascular, de la infección vírica, de la inflamación, de trastornos del metabolismo/de la función endocrina o de trastornos neurológicos A compound as defined in any one of claims 1 to 5 for use in the treatment of cancer, of immune disorders, cardiovascular disease, viral infection, inflammation, disorders of the metabolism / endocrine function or neurological disorders

9. 9.

Uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer, los trastornos inmunes, la enfermedad cardiovascular, la infección vírica, la inflamación, los trastornos del metabolismo/de la función endocrina o los trastornos neurológicos. Use of a compound as defined in any one of claims 1 to 5 in the manufacture of a medicine to treat cancer, immune disorders, cardiovascular disease, viral infection, inflammation, disorders of metabolism / endocrine function or neurological disorders.

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