ES2359938T3 - MACROCYCLIC INHIBITORS OF HEPATITIS VIRUS C. - Google Patents

MACROCYCLIC INHIBITORS OF HEPATITIS VIRUS C. Download PDF

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ES2359938T3 ES06778069T ES06778069T ES2359938T3 ES 2359938 T3 ES2359938 T3 ES 2359938T3 ES 06778069 T ES06778069 T ES 06778069T ES 06778069 T ES06778069 T ES 06778069T ES 2359938 T3 ES2359938 T3 ES 2359938T3
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Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Herman Augustinus De Kock
Kenneth Alan Simmen
Carl Erik Daniel JÖNSSON
Karl Magnus Nilsson
Åsa Annica Kristina Rosenquist
Bengt Bertil Samuelsson
Dmitry Antonov
Lourdes SALVADOR ODÉN
Susana Ayesa Alvarez
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula un N-óxido, sal, o estereoisómero de la misma, en donde cada línea de trazos (representada por - - - - -) representa un enlace doble opcional; X es N, CH y donde X lleva un enlace doble, es C; R1 es -OR6, -NH-SO2R7; R2 es hidrógeno, y donde X es C o CH, R2 puede ser también C1-6alquilo; R3 es hidrógeno, C1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alquilo, o C3-7cicloalquilo; n es 3, 4, 5 ó 6; R4 y R5, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C1-6alcoxicarbonilo, amino, azido, mercapto, C1-6alquiltio, polihaloC1-6alquilo, arilo o Het; W es arilo o Het; R6 es hidrógeno; arilo; Het; C3-7cicloalquilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo; o C1-6alquilo sustituido opcionalmente con C3-7cicloalquilo, arilo o con Het; R7 es arilo; Het; C3-7cicloalquilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo; o C1-6alquilo sustituido opcionalmente con C3-7cicloalquilo, arilo o con Het; arilo, como grupo o parte de un grupo, es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, amino, mono- o di-C1-6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1-6alquilo, polihaloC1- 6alcoxi, C3-7cicloalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-C1-6alquil-piperazinilo, 4-C1-6alquilcarbonilpiperazinilo, y morfolinilo; en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o con dos radicales C1-6alquilo; Het, como grupo o parte de un grupo, es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno de los cuales se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, amino, mono- o di-C1-6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1-6alquilo, polihaloC1- 6alcoxi, C3-7cicloalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-C1-6alquil-piperazinilo, 4-C1-6alquilcarbonilpiperazinilo, y morfolinilo; en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o con dos radicales C1-6alquilo.A compound having the formula an N-oxide, salt, or stereoisomer thereof, wherein each dashed line (represented by - - - - -) represents an optional double bond; X is N, CH and where X carries a double bond, it is C; R1 is -OR6, -NH-SO2R7; R2 is hydrogen, and where X is C or CH, R2 can also be C1-6alkyl; R3 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6alkoxyC1-6alkyl, or C3-7cycloalkyl; n is 3, 4, 5 or 6; R4 and R5, independently of each other, are hydrogen, halo, hydroxy, nitro, cyano, carboxyl, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, C1-6alkoxyC1-6alkyl, C1-6alkylcarbonyl, C1-6alkoxycarbonyl, amino, azido, mercapto, C1-6alkylthio, polyhaloC1-6alkyl, aryl or Het; W is aryl or Het; R6 is hydrogen; aryl; Het; C3-7cycloalkyl optionally substituted with C1-6alkyl; or C1-6alkyl optionally substituted with C3-7cycloalkyl, aryl or with Het; R7 is aryl; Het; C3-7cycloalkyl optionally substituted with C1-6alkyl; or C1-6alkyl optionally substituted with C3-7cycloalkyl, aryl or with Het; aryl, as a group or part of a group, is phenyl or naphthyl, each of which may be optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halo, hydroxy, nitro, cyano, carboxyl, C1-6alkyl, C1-6alkoxy , C1-6alkoxyC1-6alkyl, C1-6alkylcarbonyl, amino, mono- or di-C1-6alkylamino, azido, mercapto, polyhaloC1-6alkyl, polyhaloC1- 6alkoxy, C3-7cycloalkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-C1- alkyl piperazinyl, 4-C1-6 alkylcarbonylpiperazinyl, and morpholinyl; wherein the morpholinyl and piperidinyl groups may be optionally substituted with one or two C1-6alkyl radicals; Het, as a group or part of a group, is a saturated, partially unsaturated or completely unsaturated 5 or 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms each of which is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents each independently selected from the group consisting of halo, hydroxy, nitro, cyano, carboxyl, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, C1-6alkoxyC1-6alkyl, C1-6alkylcarbonyl, amino, mono- or di-C1-6alkylamino, azido, mercapto, polyhaloC1-6alkyl, polyhaloC1-6alkoxy, C3-7cycloalkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-C1-6alkyl-piperazinyl, 4-C1-6alkylcarbonylpiperazinyl; and morpholinyl; wherein the morpholinyl and piperidinyl groups may be optionally substituted with one or two C1-6alkyl radicals.

Description

La presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos que tienen actividad inhibidora sobre la replicación del virus de la hepatitis C (HCV). La misma concierne adicionalmente a composiciones que comprenden estos compuestos como ingredientes activos y a procesos para la preparación de estos compuestos y composiciones. The present invention relates to macrocyclic compounds that have inhibitory activity on hepatitis C virus (HCV) replication. It further concerns compositions comprising these compounds as active ingredients and processes for the preparation of these compounds and compositions.

El virus de la hepatitis C es la causa principal de enfermedad hepática crónica en todo el mundo y se ha convertido en un foco de investigación médica considerable. HCV es un miembro de la familia de virus Flaviviridae en el género hepacivirus, y está estrechamente relacionado con el género flavivirus, que incluye cierto número de virus implicados en enfermedades humanas, tales como virus del dengue y el virus de la fiebre amarilla, y con la familia de pestivirus animales, que incluye el virus de la diarrea viral de los bovinos (BVDV). HCV es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, con un genoma de aproximadamente 9.600 bases. El genoma comprende regiones no traducidas tanto 5' como 3' que adoptan estructuras de RNA secundarias, y un marco de lectura abierta central que codifica una sola poliproteína de alrededor de 3010-3030 aminoácidos. La poliproteína codifica 10 productos génicos que son generados a partir de la poliproteína precursora por una serie orquestada de escisiones endoproteolíticas co- y post-traduccionales mediadas por proteasas tanto del hospedador como del virus. Las proteínas estructurales virales incluyen la proteína central de la nucleocápsida, y dos glicoproteínas E1 y E2 de la envoltura. Las proteínas no estructurales (NS) codifican ciertas funciones enzimáticas virales esenciales (helicasa, polimerasa, proteasa), así como proteínas de función desconocida. La replicación del genoma viral está mediada por una RNA-polimerasa dependiente de RNA, codificada por una proteína no estructural 5b (NS5B). Además de la función de polimerasa, se ha demostrado que las funciones de helicasa y proteasa virales, codificadas ambas en la proteína bifuncional NS3, son esenciales para la replicación del RNA de HCV. Además de la serina-proteasa NS3, HCV codifica también una metaloproteinasa en la región NS2. The hepatitis C virus is the leading cause of chronic liver disease worldwide and has become a focus of considerable medical research. HCV is a member of the Flaviviridae family of the genus hepacivirus, and is closely related to the genus flavivirus, which includes a number of viruses involved in human diseases, such as dengue virus and yellow fever virus, and with the family of animal pestiviruses, which includes bovine viral diarrhea virus (BVDV). HCV is a positive sense single-stranded RNA virus, with a genome of approximately 9,600 bases. The genome comprises both 5 'and 3' untranslated regions that adopt secondary RNA structures, and a central open reading frame that encodes a single polyprotein of about 3010-3030 amino acids. The polyprotein encodes 10 gene products that are generated from the precursor polyprotein by an orchestrated series of co-and post-translational endoproteolytic cleavages mediated by both protease and host proteases. Viral structural proteins include the core nucleocapsid protein, and two envelope glycoproteins E1 and E2. Non-structural proteins (NS) encode certain essential viral enzymatic functions (helicase, polymerase, protease), as well as proteins of unknown function. Replication of the viral genome is mediated by an RNA-dependent RNA polymerase, encoded by a non-structural 5b protein (NS5B). In addition to the polymerase function, it has been shown that viral helicase and protease functions, both encoded in the NS3 bifunctional protein, are essential for HCV RNA replication. In addition to the NS3 serine protease, HCV also encodes a metalloproteinase in the NS2 region.

Después de la infección aguda inicial, una mayoría de individuos infectados desarrollan hepatitis crónica dado que el HCV se replica preferentemente en los hepatocitos pero no es directamente citopático. En particular, la falta de una respuesta enérgica de los linfocitos T y la alta propensión del virus a mutar parecen promover una tasa elevada de infección crónica. La hepatitis crónica puede progresar a fibrosis hepática que conduce a su vez a cirrosis, enfermedad hepática de etapa final, y HCC (carcinoma hepatocelular), convirtiéndola en la causa principal de los trasplantes de hígado. After the initial acute infection, a majority of infected individuals develop chronic hepatitis since HCV preferentially replicates in hepatocytes but is not directly cytopathic. In particular, the lack of an energetic response of T lymphocytes and the high propensity of the virus to mutate appear to promote a high rate of chronic infection. Chronic hepatitis can progress to liver fibrosis, which in turn leads to cirrhosis, end-stage liver disease, and HCC (hepatocellular carcinoma), making it the leading cause of liver transplants.

Existen 6 genotipos principales de HCV y más de 50 subtipos, que están distribuidos geográficamente de modo diferente. El HCV tipo 1 es el genotipo predominante en Europa y los Estados Unidos. La gran heterogeneidad genética del HCV tiene implicaciones diagnósticas y clínicas importantes, explicando quizás las dificultades en el desarrollo de vacunas y la falta de respuesta a la terapia. There are 6 main HCV genotypes and more than 50 subtypes, which are geographically distributed differently. Type 1 HCV is the predominant genotype in Europe and the United States. The great genetic heterogeneity of HCV has important diagnostic and clinical implications, perhaps explaining the difficulties in developing vaccines and the lack of response to therapy.

La transmisión del HCV puede ocurrir por contacto con sangre o productos de sangre contaminados, por ejemplo después de transfusiones de sangre o uso de drogas intravenosas. La introducción de tests de diagnóstico utilizados en la selección de sangre ha conducido a una tendencia decreciente en la incidencia del HCV post-transfusión. Sin embargo, dada la lenta progresión a la enfermedad hepática de etapa final, las infecciones existentes continuarán presentando una carga médica y económica importante durante décadas. HCV transmission can occur through contact with contaminated blood or blood products, for example after blood transfusions or intravenous drug use. The introduction of diagnostic tests used in blood selection has led to a decreasing trend in the incidence of post-transfusion HCV. However, given the slow progression to end-stage liver disease, existing infections will continue to present a significant medical and economic burden for decades.

Las terapias actuales del HCV están basadas en interferón alfa (IFN-α) (pegilado) en combinación con ribavirina. Esta terapia de combinación proporciona una respuesta virológica sostenida en más del 40% de los pacientes infectados por los virus del genotipo 1 y aproximadamente 80% de los infectados por los genotipos 2 y 3. Además de la eficacia limitada sobre el HCV tipo 1, esta terapia de combinación tiene efectos secundarios importantes y es deficientemente tolerada en muchos pacientes. Los efectos secundarios principales incluyen síntomas parecidos a la gripe, anormalidades hematológicas, y síntomas neuropsiquiátricos. Por tanto, existe necesidad de tratamientos más eficaces, cómodos y mejor tolerados. Current HCV therapies are based on interferon alfa (IFN-α) (pegylated) in combination with ribavirin. This combination therapy provides a sustained virological response in more than 40% of patients infected by genotype 1 viruses and approximately 80% of those infected by genotypes 2 and 3. In addition to the limited efficacy on HCV type 1, this Combination therapy has important side effects and is poorly tolerated in many patients. The main side effects include flu-like symptoms, hematological abnormalities, and neuropsychiatric symptoms. Therefore, there is a need for more effective, comfortable and better tolerated treatments.

Recientemente, dos inhibidores peptidomiméticos de la proteasa del HCV han ganado atención como candidatos clínicos, a saber BILN-2061 descrito en WO00/59929 y VX-950 descrito en WO03/87092. Cierto número de inhibidores similares de la proteasa de HCV han sido descritos también en la bibliografía académica y de patentes. Se ha puesto ya de manifiesto que la administración sostenida de BILN-2061 o VX-950 selecciona mutantes de HCV que son resistentes al fármaco respectivo, denominados mutantes de escape de fármaco. Estos mutantes de escape de fármaco tienen mutaciones características en el genoma de la proteasa del HCV, particularmente D168V, D168A y/o A156S. De acuerdo con ello, se requieren fármacos adicionales con patrones de resistencia diferentes que proporcionen opciones de tratamiento a los pacientes que fallan, y es probable que la terapia de combinación con fármacos múltiples sea la norma en el futuro, incluso para tratamiento de primera línea. Recently, two HCV protease peptidomimetic inhibitors have gained attention as clinical candidates, namely BILN-2061 described in WO00 / 59929 and VX-950 described in WO03 / 87092. A number of similar HCV protease inhibitors have also been described in the academic and patent literature. It has already been revealed that the sustained administration of BILN-2061 or VX-950 selects HCV mutants that are resistant to the respective drug, called drug escape mutants. These drug escape mutants have characteristic mutations in the HCV protease genome, particularly D168V, D168A and / or A156S. Accordingly, additional drugs with different resistance patterns are required that provide treatment options to patients who fail, and combination therapy with multiple drugs is likely to be the norm in the future, even for first-line treatment.

La experiencia con fármacos del HIV, y en particular con los inhibidores de la proteasa de HIV, ha puesto de manifiesto ulteriormente que la farmacocinética subóptima y los regímenes de dosificación complejos dan rápidamente como resultado fallos de cumplimiento inadvertidos. Esto significa, a su vez, que la concentración valle de 24 horas (concentración mínima en plasma) para los fármacos respectivos en un régimen de HIV cae frecuentemente por debajo del umbral CI90 Experience with HIV drugs, and in particular with HIV protease inhibitors, has further revealed that suboptimal pharmacokinetics and complex dosing regimens quickly result in inadvertent compliance failures. This means, in turn, that the 24-hour valley concentration (minimum plasma concentration) for the respective drugs in an HIV regimen frequently falls below the IC90 threshold.

o DE90 durante largas partes del día. Se considera que un nivel valle de 24 horas de al menos la CI50, y más realísticamente, la CI90 o DE90, es esencial para ralentizar el desarrollo de mutantes de escape de fármaco. or DE90 for long parts of the day. A 24-hour valley level of at least IC50, and more realistically, IC90 or DE90, is considered to be essential to slow the development of drug escape mutants.

5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

35 35

La consecución de la farmacocinética y el metabolismo de los fármacos necesarios para permitir tales niveles valle constituyen un reto difícil para el diseño de fármacos. La fuerte naturaleza peptidomimética de los inhibidores de la proteasa de HCV de la técnica anterior, con enlaces peptídicos múltiples, plantea dificultades farmacocinéticas para regímenes de dosificación eficaces. The achievement of pharmacokinetics and the metabolism of the drugs necessary to allow such valley levels constitute a difficult challenge for drug design. The strong peptidomimetic nature of the prior art HCV protease inhibitors, with multiple peptide bonds, poses pharmacokinetic difficulties for effective dosage regimens.

Existe necesidad de inhibidores de HCV que puedan resolver las desventajas de la terapia actual del HCV tales como efectos secundarios, eficacia limitada, aparición de resistencia, y fallos de cumplimiento. There is a need for HCV inhibitors that can resolve the disadvantages of current HCV therapy such as side effects, limited efficacy, resistance development, and compliance failures.

WO05/037214 se refiere a ácidos carboxílicos macrocíclicos y acilsulfonamidas como inhibidores de la replicación del HCV, así como composiciones farmacéuticas, métodos de tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis C y métodos de tratamiento de la fibrosis hepática. WO05 / 037214 refers to macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication, as well as pharmaceutical compositions, methods of treating a hepatitis C virus infection and methods of treating liver fibrosis.

La presente invención se refiere a inhibidores del HCV que son superiores en una o más de las propiedades farmacológicas conexas siguientes, a saber potencia, citotoxicidad reducida, farmacocinética mejorada, perfil de resistencia mejorado, dosificación aceptable y carga de píldoras. The present invention relates to HCV inhibitors that are superior in one or more of the following related pharmacological properties, namely potency, reduced cytotoxicity, improved pharmacokinetics, improved resistance profile, acceptable dosage and pill loading.

Adicionalmente, los compuestos de la presente invención tienen un peso molecular relativamente bajo y son fáciles de sintetizar, partiendo de materias primas que están disponibles comercialmente o están fácilmente disponibles por procedimientos de síntesis conocidos en la técnica. Additionally, the compounds of the present invention have a relatively low molecular weight and are easy to synthesize, starting from raw materials that are commercially available or readily available by synthetic methods known in the art.

La presente invención concierne a inhibidores de la replicación de HCV, que pueden representarse por la fórmula (I): The present invention concerns inhibitors of HCV replication, which can be represented by formula (I):

imagen1image 1

y los N-óxidos, sales, y estereoisómeros de la misma, en donde cada línea de trazos (representada por - - - - -) representa un enlace doble opcional; and the N-oxides, salts, and stereoisomers thereof, wherein each dashed line (represented by - - - - -) represents an optional double bond;

X es N, CH y donde X lleva un enlace doble, es C; X is N, CH and where X carries a double bond, it is C;

R1 es -OR6, -NH-SO2R7; R1 is -OR6, -NH-SO2R7;

R2 es hidrógeno, y donde X es C o CH, R2 puede ser también C1-6alquilo; R2 is hydrogen, and where X is C or CH, R2 can also be C1-6alkyl;

R3 es hidrógeno, C1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alquilo, o C3-7cicloalquilo; R3 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6alkoxyC1-6alkyl, or C3-7cycloalkyl;

n es 3, 4, 5 ó 6; n is 3, 4, 5 or 6;

R4 y R5, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C1-6alcoxicarbonilo, amino, azido, mercapto, C1-6alquiltio, polihaloC1-6alquilo, arilo o Het; R4 and R5, independently of each other, are hydrogen, halo, hydroxy, nitro, cyano, carboxyl, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, C1-6alkoxyC1-6alkyl, C1-6alkylcarbonyl, C1-6alkoxycarbonyl, amino, azido, mercapto, C1-6alkylthio, polyhaloC1-6alkyl, aryl or Het;

W es arilo o Het; W is aryl or Het;

R6 es hidrógeno; arilo; Het; C3-7cicloalquilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo; o C1-6alquilo sustituido opcional-mente con C3-7cicloalquilo, arilo o con Het; R6 is hydrogen; aryl; Het; C3-7cycloalkyl optionally substituted with C1-6alkyl; or C1-6alkyl optionally substituted with C3-7cycloalkyl, aryl or with Het;

R7 es arilo; Het; C3-7cicloalquilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo; o C1-6alquilo sustituido opcionalmente con C3-7cicloalquilo, arilo o con Het; R7 is aryl; Het; C3-7cycloalkyl optionally substituted with C1-6alkyl; or C1-6alkyl optionally substituted with C3-7cycloalkyl, aryl or with Het;

arilo, como grupo o parte de un grupo, es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, amino, mono- o di-C1-6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1-6alquilo, polihaloC1-6alcoxi, C3-7cicloalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-C1-6alquil-piperazinilo, 4C1-6alquilcarbonil-piperazinilo, y morfolinilo; en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o con dos radicales C1-6alquilo; aryl, as a group or part of a group, is phenyl or naphthyl, each of which may be optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halo, hydroxy, nitro, cyano, carboxyl, C1-6alkyl, C1-6alkoxy , C1-6alkoxyC1-6alkyl, C1-6alkylcarbonyl, amino, mono- or di-C1-6alkylamino, azido, mercapto, polyhaloC1-6alkyl, polyhaloC1-6alkoxy, C3-7cycloalkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-C1- alkyl piperazinyl, 4C1-6alkylcarbonyl-piperazinyl, and morpholinyl; wherein the morpholinyl and piperidinyl groups may be optionally substituted with one or two C1-6alkyl radicals;

Het, como grupo o parte de un grupo, es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno de los cuales se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, amino, mono- o di-C1-6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1-6alquilo, polihaloC1-6alcoxi, C3-7cicloalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-C1-6alquilpiperazinilo, 4-C1-6alquilcarbonil-piperazinilo, y morfolinilo; en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o con dos radicales C1-6alquilo. Het, as a group or part of a group, is a saturated, partially unsaturated or completely unsaturated 5 or 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms each of which is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents each independently selected from the group consisting of halo, hydroxy, nitro, cyano, carboxyl, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, C1-6alkoxyC1-6alkyl, C1-6alkylcarbonyl, amino, mono- or di-C1-6alkylamino, azido, mercapto, polyhaloC1-6alkyl, polyhaloC1-6alkoxy, C3-7cycloalkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-C1-6alkylpiperazinyl, 4-C1-6alkylcarbonyl-piperazinyl; and morpholinyl; wherein the morpholinyl and piperidinyl groups may be optionally substituted with one or two C1-6alkyl radicals.

La invención se refiere adicionalmente a métodos para la preparación de los compuestos de fórmula (I), los N-óxidos, sales de adición y formas estereoquímicamente isómeras de la misma, sus compuestos intermedios, y el uso de los compuestos intermedios en la preparación de los compuestos de fórmula (I). The invention further relates to methods for the preparation of the compounds of formula (I), the N-oxides, addition salts and stereochemically isomeric forms thereof, their intermediates, and the use of the intermediates in the preparation of the compounds of formula (I).

La invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) per se, los N-óxidos, sales de adición, y formas estereoquímicamente isómeras de la misma, para uso como medicamento. La invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos mencionados anteriormente para administración a un individuo que padece infección de HCV. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender combinaciones de los compuestos mencionados anteriormente con otros agentes anti-HCV. The invention relates to the compounds of formula (I) per se, the N-oxides, addition salts, and stereochemically isomeric forms thereof, for use as a medicament. The invention further relates to pharmaceutical compositions comprising the aforementioned compounds for administration to an individual suffering from HCV infection. The pharmaceutical compositions may comprise combinations of the aforementioned compounds with other anti-HCV agents.

La invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula (I), o un N-óxido, sal de adición, o formas estereoquímicamente isómeras de la misma, para la fabricación de un medicamento para inhibición de la replicación del HCV. O bien, la descripción se refiere a un método de inhibición de la replicación del HCV en un animal de sangre caliente, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o un N-óxido, sal de adición, o formas estereoquímicamente isómeras de la misma. The invention also relates to the use of a compound of formula (I), or an N-oxide, addition salt, or stereochemically isomeric forms thereof, for the manufacture of a medicament for inhibition of HCV replication. Or, the description refers to a method of inhibiting HCV replication in a warm-blooded animal, said method comprising administering an effective amount of a compound of formula (I), or an N-oxide, salt of addition, or stereochemically isomeric forms thereof.

Como se utilizan en lo anterior y en lo sucesivo, se aplican las definiciones siguientes a no ser que se indique otra cosa. As used in the foregoing and hereinafter, the following definitions apply unless otherwise indicated.

El término halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo. The term halo is generic for fluoro, chloro, bromo and iodo.

El término "polihaloC1-6alquilo", como grupo o parte de un grupo, v.g. en polihaloC1-6alcoxi, se define como C1-6alquilo mono- o polihalo-sustituido, en particular C1-6alquilo sustituido con hasta 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más átomos de halógeno, tal como metilo o etilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo. Se prefiere trifluorometilo. Se incluyen también grupos perfluoroC1-6alquilo, que son grupos C1-6alquilo en los cuales todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de flúor, v.g. pentafluoroetilo. En el caso en que más de un átomo de halógeno está unido a un grupo alquilo dentro de la definición de polihaloC1-6alquilo, los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes. The term "polyhaloC1-6alkyl", as a group or part of a group, e.g. in C1-6alkoxy polyhalo, it is defined as C1-6 mono- or polyhalo-substituted alkyl, in particular C1-6alkyl substituted with up to 1, 2, 3, 4, 5, 6 or more halogen atoms, such as methyl or ethyl with one or more fluorine atoms, for example difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl. Trifluoromethyl is preferred. Also included are perfluoro C1-6 alkyl groups, which are C1-6 alkyl groups in which all hydrogen atoms are replaced by fluorine atoms, e.g. pentafluoroethyl. In the case where more than one halogen atom is attached to an alkyl group within the definition of C 1-6 alkyl polyhalo, the halogen atoms may be the same or different.

Como se utiliza en esta memoria, "C1-4alquilo", como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como por ejemplo metilo, etilo, 1propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-1-propilo; "C1-6alquilo" abarca radicales C1-4alquilo y los homólogos superiores de los mismos que tienen 5 ó 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 2-metil-1-butilo, 2-metil-1-pentilo, 2-etil-1-butilo, 3-metil-2-pentilo, y análogos. De interés entre los grupos C1-6alquilo, es C1-4alquilo. As used herein, "C1-4alkyl," as a group or part of a group, defines saturated straight or branched chain hydrocarbon radicals having 1 to 4 carbon atoms, such as, for example, methyl, ethyl, 1propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-1-propyl; "C1-6alkyl" encompasses C1-4alkyl radicals and the higher homologs thereof having 5 or 6 carbon atoms such as, for example, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 1-hexyl, 2-hexyl , 2-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-pentyl, 2-ethyl-1-butyl, 3-methyl-2-pentyl, and the like. Of interest among the C1-6alkyl groups, it is C1-4alkyl.

El término "C2-6alquenilo", como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un enlace doble, y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etenilo (o vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo (o alilo), 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2metil-2-propenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 2-metil-2-butenilo, 2-metil-2-pentenilo y análogos. Entre los grupos C2-6alquenilo presenta interés C2-4alquenilo. The term "C2-6alkenyl", as a group or part of a group, defines straight and branched chain hydrocarbon radicals that have saturated carbon-carbon bonds and at least one double bond, and that have 2 to 6 carbon atoms, such such as, for example, ethenyl (or vinyl), 1-propenyl, 2-propenyl (or allyl), 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 2 -hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 2-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-pentenyl and the like. Among the C2-6alkenyl groups C2-4alkenyl is of interest.

El término "C2-6alquinilo", como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un enlace triple, y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 2hexinilo, 3-hexinilo y análogos. De interés entre los grupos C2-6alquinilo es C2-4alquinilo. The term "C2-6alkynyl", as a group or part of a group, defines straight and branched chain hydrocarbon radicals having saturated carbon-carbon bonds and at least one triple bond, and having 2 to 6 carbon atoms, such such as, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 2-hexinyl, 3-hexinyl and the like. Of interest among the C2-6alkynyl groups is C2-4alkynyl.

C3-7cicloalquilo es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. C3-7cycloalkyl is generic for cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.

C1-6alcanodiílo define radicales hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, etileno, 1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo, 1,2-propanodiílo, 2,3butanodiílo, 1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo y análogos. De interés entre C1-6alcanodiílo es C1-4alcanodiílo. C1-6alkanediyl defines straight and branched straight chain bivalent saturated hydrocarbon radicals having 1 to 6 carbon atoms such as, for example, methylene, ethylene, 1,3-propanediyl, 1,4-butanediyl, 1,2-propanediyl, 2,3-butanediyl, 1,5-pentanediyl, 1,6-hexanediyl and the like. Of interest between C1-6alkanediyl is C1-4alcanediyl.

C1-6alcoxi significa C1-6alquiloxi en donde C1-6alquilo es como se define arriba. C1-6alkoxy means C1-6alkyloxy wherein C1-6alkyl is as defined above.

Como se utiliza anteriormente en esta memoria, el término (=O) u oxo, forma un resto carbonilo cuando está unido a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando está unido a un átomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos están unidos a un átomo de azufre. Siempre que un anillo o sistema de anillos está sustituido con un grupo oxo, el átomo de carbono al cual está enlazado el oxo es un carbono saturado. As used herein, the term (= O) or oxo, forms a carbonyl moiety when attached to a carbon atom, a sulfoxide moiety when attached to a sulfur atom and a sulphonyl moiety when two of those terms They are attached to a sulfur atom. Whenever a ring or ring system is substituted with an oxo group, the carbon atom to which the oxo is bound is a saturated carbon.

El radical Het es un heterociclo como se especifica en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones. Ejemplos de Het comprenden, por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazinolilo, isotiazinolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo (con inclusión de 1, 2, 3triazolilo, 1,2,4-triazolilo), tetrazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazolilo, triazinilo y análogos. De interés entre los radicales Het son aquéllos que son insaturados, en particular aquéllos que tienen un carácter aromático. De interés adicional son aquellos radicales Het que tienen uno o dos nitrógenos. The Het radical is a heterocycle as specified in this specification and in the claims. Examples of Het include, for example, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazinolyl, isothiazinolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiazolzolyl, 1-triazolyl, triazolyl, triazolyl, triazolyl, triazolyl, triazolyl, triazolyl, triazolyl, triazolyl, triazolyl, triazolyl, triazolyl, triazolyl, triazolyl, triazolyl, triazolyl, triazolyl, triazolyl, triazolyl, triazolyl, triazolyl, triazolyl, triazolyl, triazolyl 3 , 2,4-triazolyl), tetrazolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazolyl, triazinyl and the like. Of interest among Het radicals are those that are unsaturated, particularly those that have an aromatic character. Of additional interest are those Het radicals that have one or two nitrogen.

Cada uno de los radicales Het o W mencionados en este párrafo y en los siguientes pueden estar sustituidos opcional-mente con el número y clase de sustituyentes mencionados en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I). Algunos de los radicales Het o W mencionados en este párrafo y en los siguientes pueden estar sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes hidroxi. Tales anillos sustituidos con hidroxi pueden existir como sus formas tautómeras que llevan grupos ceto. Por ejemplo, un resto 3-hidroxipiridazina puede encontrarse en su forma tautómera 2H-piridazin-3-ona. Donde Het es piperazinilo, el mismo está sustituido preferiblemente en su posición 4 por un sustituyente enlazado al nitrógeno 4 con un átomo de carbono, v.g. 4-C1-6alquilo, 4-polihaloC1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilo. Each of the Het or W radicals mentioned in this paragraph and in the following may be optionally substituted with the number and class of substituents mentioned in the definitions of the compounds of formula (I) or any of the subgroups of compounds of formula (I). Some of the Het or W radicals mentioned in this paragraph and in the following may be substituted with 1, 2 or 3 hydroxy substituents. Such hydroxy substituted rings may exist as their tautomeric forms bearing keto groups. For example, a 3-hydroxypyridazine moiety can be found in its 2H-pyridazine-3-one tautomeric form. Where Het is piperazinyl, it is preferably substituted in its 4-position by a nitrogen-linked substituent 4 with a carbon atom, e.g. 4-C1-6alkyl, 4-polyhaloC1-6alkyl, C1-6alkoxyC1-6alkyl, C1-6alkylcarbonyl, C3-7cycloalkyl.

Radicales Het interesantes comprenden, por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo (con inclusión de 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), tetrazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazolilo, triazinilo, o cualquiera de tales heterociclos condensados con un anillo de benceno, tales como indolilo, indazolilo (en particular 1Hindazolilo), indolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo (en particular 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo), isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo (en particular 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo), quinazolinilo, ftalazinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofuranilo y benzotienilo. Interesting Het radicals comprise, for example, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl (including 1,2,3-triazolyl) , 2,4-triazolyl), tetrazolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazolyl, triazinyl, or any such heterocycle condensed with a benzene ring, such as indolyl, indazolyl (in particular 1 Hindazolyl), indolinyl, quinolinyl , tetrahydroquinolinyl (in particular 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl), isoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl (in particular 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl), quinazolinyl, phthalazinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, bencisoxazolyl, benzothiazolyl, benzoxadiazolyl, benzoxadiazolyl, benzoxadiazolyl and benzothienyl.

Los radicales Het pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, y piperazinilo sustituido en posición 4 están enlazados preferiblemente por su átomo de nitrógeno (es decir 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-tiomorfolinilo, 4morfolinilo, 1-piperazinilo, 1-piperazinilo sustituido en posición 4). The radicals Het pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, and substituted piperazinyl in position 4 are preferably linked by their nitrogen atom (i.e. 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-thiomorpholinyl, 4morpholinyl, 1-piperazinyl, 1- piperazinyl substituted in position 4).

Debe indicarse que las posiciones de los radicales en cualquier resto molecular utilizado en las definiciones pueden ser cualesquiera en dicho resto con tal que el mismo sea químicamente estable. It should be noted that the positions of the radicals in any molecular moiety used in the definitions can be any in said moiety as long as it is chemically stable.

Los radicales utilizados en las definiciones de las variables incluyen todos los isómeros posibles a no ser que se indique otra cosa. Por ejemplo, piridilo incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; pentilo incluye 1-pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo. The radicals used in the definitions of the variables include all possible isomers unless otherwise indicated. For example, pyridyl includes 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl; pentyl includes 1-pentyl, 2-pentyl and 3-pentyl.

Cuando cualquier variable ocurre más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente. When any variable occurs more than once in any constituent, each definition is independent.

Siempre que se utilizan más adelante en esta memoria, debe entenderse que el término "compuestos de fórmula (I)", o "los presentes compuestos" o términos similares, incluye los compuestos de fórmula (I), cada uno y cualquiera de los subgrupos de los mismos, sus N-óxidos, sales de adición, y formas estereoquímicamente isómeras. Una realización comprende los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados en esta memoria, así como los N-óxidos, sales, y las posibles formas estereoisómeras de los mismos. Otra realización comprende los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados en esta memoria, así como las sales como las posibles formas estereoisómeras de la misma. Whenever used herein below, it should be understood that the term "compounds of formula (I)", or "the present compounds" or similar terms, includes the compounds of formula (I), each and any of the subgroups thereof, their N-oxides, addition salts, and stereochemically isomeric forms. One embodiment comprises the compounds of formula (I) or any subgroup of compounds of formula (I) specified herein, as well as the N-oxides, salts, and possible stereoisomeric forms thereof. Another embodiment comprises the compounds of formula (I) or any subgroup of compounds of formula (I) specified herein, as well as salts as possible stereoisomeric forms thereof.

Los compuestos de fórmula (I) tienen varios centros de quiralidad y existen como formas estereoquímicamente isómeras. El término "formas estereoquímicamente isómeras", como se utiliza en esta memoria, define todos los compuestos posibles constituidos por los mismos átomos enlazados por la misma secuencia de enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). The compounds of formula (I) have several centers of chirality and exist as stereochemically isomeric forms. The term "stereochemically isomeric forms", as used herein, defines all possible compounds consisting of the same atoms linked by the same sequence of bonds but having different three-dimensional structures that are not interchangeable, which the compounds of formula may possess. (I).

Con referencia a los casos en que se utiliza (R) o (S) para designar la configuración absoluta de un átomo quiral dentro de un sustituyente, la designación se hace teniendo en consideración el compuesto total y no el sustituyente aisladamente considerado. With reference to the cases in which (R) or (S) is used to designate the absolute configuration of a chiral atom within a substituent, the designation is made taking into consideration the total compound and not the substituent considered alone.

A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de un compuesto abarca la mixtura de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, que puede poseer dicho compuesto. Dicha mixtura puede contener todos los diastereoisómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de la presente invención, tanto en forma pura como mezclados unos con otros, deben considerarse abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Unless otherwise mentioned or indicated, the chemical designation of a compound encompasses the mixture of all possible stereochemically isomeric forms, which said compound may possess. Said mixture may contain all diastereoisomers and / or enantiomers of the basic molecular structure of said compound. All stereochemically isomeric forms of the compounds of the present invention, both in pure form and in admixture with each other, should be considered to be encompassed within the scope of the present invention.

Las formas estereoisómeras puras de los compuestos y compuestos intermedios que se mencionan en esta memoria se definen como isómeros sustancialmente exentos de otras formas enantiómeras o diastereoisómeras de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o compuestos intermedios. En particular, el término "estereoisoméramente puro" concierne a compuestos o compuestos intermedios que tienen un exceso de estereoisómero de al menos 80% (es decir como mínimo 90% de un isómero y como máximo 10% del otro u otros isómeros posibles) hasta un exceso de estereoisómero de 100% (es decir 100% de un isómero y nada del otro u otros); de modo más particular, compuestos o compuestos intermedios que tienen un exceso de estereoisómero de 90% hasta 100%, de modo aún más particular que tienen un exceso de estereoisómero de 94% hasta 100% y de modo muy particular que tienen un exceso de estereoisómero de 97% hasta 100%. Los términos "enantioméricamente puro" y "diastereoisómeramente puro" deben interpretarse de manera similar, pero haciendo referencia entonces al exceso enantiomérico, y al exceso diastereomérico, respectivamente, de la mixtura en cuestión. The pure stereoisomeric forms of the compounds and intermediates mentioned herein are defined as isomers substantially free of other enantiomeric or diastereoisomeric forms of the same basic molecular structure of said intermediate compounds or compounds. In particular, the term "stereoisomerically pure" refers to compounds or intermediates having an excess of stereoisomer of at least 80% (ie at least 90% of one isomer and at most 10% of the other or other possible isomers) up to a 100% stereoisomer excess (ie 100% of one isomer and none of the other or others); more particularly, compounds or intermediates having an excess of 90% to 100% stereoisomer, even more particularly having an excess of 94% to 100% stereoisomer and very particularly having an excess of stereoisomer from 97% to 100%. The terms "enantiomerically pure" and "diastereoisomerically pure" should be interpreted similarly, but referring then to the enantiomeric excess, and the diastereomeric excess, respectively, of the mixture in question.

Formas estereoisómeras puras de los compuestos y compuestos intermedios de esta invención pueden obtenerse por aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros pueden separarse unos de otros por cristalización selectiva de sus sales diastereoisómeras con ácidos o bases ópticamente activos. Ejemplos de los mismos son ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido canfosulfónico. Alternativamente, los enantiómeros se pueden separar por técnicas cromatográficas utilizando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción transcurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos estereoespecíficos de preparación. En estos métodos se emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros. Pure stereoisomeric forms of the compounds and intermediates of this invention can be obtained by application of methods known in the art. For example, the enantiomers can be separated from each other by selective crystallization of their diastereoisomeric salts with optically active acids or bases. Examples thereof are tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, ditholuoyltartaric acid and canphosulfonic acid. Alternatively, the enantiomers can be separated by chromatographic techniques using chiral stationary phases. Said pure stereochemically isomeric forms may also be derived from the corresponding pure stereochemically isomeric forms of the appropriate starting materials, provided that the reaction proceeds stereospecifically. Preferably, if a specific stereoisomer is desired, said compound will be synthesized by stereospecific methods of preparation. In these methods, enantiomerically pure starting materials will be advantageously used.

Los racematos diastereoisómeros de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse separadamente por métodos convencionales. Métodos físicos de separación apropiados que pueden emplearse ventajosamente son, por ejemplo, cristalización selectiva y cromatografía, v.g. cromatografía en columna. The diastereoisomeric racemates of the compounds of formula (I) can be obtained separately by conventional methods. Appropriate physical separation methods that can be advantageously employed are, for example, selective crystallization and chromatography, e.g. column chromatography

Para algunos de los compuestos de fórmula (I), sus N-óxidos, sales, solvatos y los compuestos intermedios utilizados en la preparación de los mismos, no se determinó experimentalmente la configuración estereoquímica absoluta. Una persona experta en la técnica puede determinar la configuración absoluta de tales compuestos utilizando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. For some of the compounds of formula (I), their N-oxides, salts, solvates and intermediate compounds used in the preparation thereof, the absolute stereochemical configuration was not determined experimentally. A person skilled in the art can determine the absolute configuration of such compounds using methods known in the art such as, for example, X-ray diffraction.

La presente invención tiene por objeto también incluir todos los isótopos de los átomos que ocurren en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14. The present invention also aims to include all isotopes of the atoms that occur in the present compounds. Isotopes include those atoms that have the same atomic number but different mass numbers. By way of general example and without limitation, hydrogen isotopes include tritium and deuterium. Carbon isotopes include C-13 and C-14.

Debe entenderse también que la presente descripción incluye profármacos de los compuestos de fórmula (I). El término "profármaco", como se utiliza a lo largo de este texto, significa los derivados farmacológicamente aceptables tales como ésteres, amidas y fosfatos, tales que el producto resultante de la biotransformación in vivo del derivado es el fármaco activo como se define en los compuestos de fórmula (I). La referencia por Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15) que describe profármacos se incorpora generalmente por la presente. Los profármacos tienen preferiblemente excelente solubilidad en agua, biodisponibilidad incrementada y son metabolizados fácilmente en los inhibidores activos in vivo. Los profármacos de un compuesto de la presente invención pueden prepararse por modificación de grupos funcionales presentes en el compuesto de tal modo que las modificaciones se escinden, sea por manipulación de rutina o in vivo, para dar el compuesto paterno. It should also be understood that the present description includes prodrugs of the compounds of formula (I). The term "prodrug", as used throughout this text, means pharmacologically acceptable derivatives such as esters, amides and phosphates, such that the product resulting from the in vivo biotransformation of the derivative is the active drug as defined in the compounds of formula (I). The reference by Goodman and Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15) which describes prodrugs is generally incorporated herein. The prodrugs preferably have excellent water solubility, increased bioavailability and are easily metabolized in active inhibitors in vivo. The prodrugs of a compound of the present invention can be prepared by modification of functional groups present in the compound such that the modifications are cleaved, either by routine manipulation or in vivo, to give the parent compound.

Se prefieren profármacos éster farmacéuticamente aceptables que son hidrolizables in vivo y se derivan de aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen un grupo hidroxi o un grupo carboxilo. Un éster hidrolizable in vivo es un éster que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol paterno. Esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen C1-6alcoximetil-ésteres, por ejemplo metoximetilo, C1-6alcanoiloximetil-ésteres, por ejemplo pivaloiloximetilo, ftalidil-ésteres, C3-8cicloalcoxicarboniloxiC1-6alquil-ésteres, por ejemplo 1ciclohexilcarboniloxietilo; 1,3-dioxolen-2-onilmetil-ésteres, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo; y C1-6alcoxicarboniloxietil-ésteres, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, que pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Pharmaceutically acceptable ester prodrugs that are hydrolysable in vivo and are derived from those compounds of formula (I) having a hydroxy group or a carboxyl group are preferred. An in vivo hydrolysable ester is an ester that is hydrolyzed in the human or animal body to produce the paternal acid or alcohol. Pharmaceutically acceptable esters suitable for carboxy include C1-6alkoxymethyl esters, for example methoxymethyl, C1-6alkanoyloxymethyl esters, for example pivaloyloxymethyl, phthalidyl esters, C3-8cycloalkoxycarbonyloxyC1-6alkyl esters, for example 1cyclohexylcarbonyloxyexyl; 1,3-dioxolen-2-onylmethyl esters, for example 5-methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl; and C1-6alkoxycarbonyloxyethyl esters, for example 1-methoxycarbonyloxyethyl, which can be formed in any carboxy group in the compounds of this invention.

Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres fosfato y α-aciloxialquil-éteres y compuestos afines que como resultado de la hidrólisis in vivo del éster se descomponen para dar el grupo hidroxi paterno. Ejemplos de α-aciloxialquil-éteres incluyen acetoxi-metoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres alquil-carbonato), dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), dialquilamino-acetilo y carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes en benzoílo incluyen morfolino y piperazino enlazados a través de un átomo de nitrógeno del anillo por un grupo metileno a la posición 3 o 4 del anillo benzoílo. An in vivo hydrolysable ester of a compound of the formula (I) containing a hydroxy group includes inorganic esters such as phosphate esters and α-acyloxyalkyl ethers and related compounds which, as a result of in vivo hydrolysis of the ester, decompose to give the paternal hydroxy group. Examples of α-acyloxyalkyl ethers include acetoxy-methoxy and 2,2-dimethylpropionyloxy-methoxy. A selection of in vivo hydrolyzable ester forming groups for hydroxy include alkanoyl, benzoyl, phenylacetyl, and substituted benzoyl and phenylacetyl, alkoxycarbonyl (to give alkyl carbonate esters), dialkylcarbamoyl and N- (dialkylaminoethyl) -N-alkylcarbamoyl (to give carbamates ), dialkylamino acetyl and carboxy acetyl. Examples of substituents in benzoyl include morpholino and piperazino linked through a ring nitrogen atom by a methylene group at position 3 or 4 of the benzoyl ring.

Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquéllas en las cuales el contra-ion es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables pueden encontrar uso también, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención. For therapeutic use, the salts of the compounds of formula (I) are those in which the counter-ion is pharmaceutically acceptable. However, salts of acids and bases that are not pharmaceutically acceptable may also find use, for example, in the preparation or purification of a pharmaceutically acceptable compound. All salts, whether pharmaceutically acceptable or not, are included within the scope of the present invention.

Debe entenderse que las sales de adición de ácido y base farmacéuticamente aceptables que se mencionan anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal de adición de ácido y base terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables puedenobtenerse convenientemente por tratamiento de la forma de base con un ácido apropiado de este tipo. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhíIt should be understood that the pharmaceutically acceptable acid and base addition salts mentioned hereinbefore comprise the therapeutically active and non-toxic acid and base addition salt forms that the compounds of formula (I) can form. Pharmaceutically acceptable acid addition salts may conveniently be obtained by treating the base form with such an appropriate acid. Suitable acids comprise, for example, inorganic acids such as halogenated hydro acids, e.g. hydrochloric acid or bromide

5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

35 35

40 40

drico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y los ácidos afines; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodioico), malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico (es decir ácido hidroxibutanodioico), tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos afines. drico, sulfuric, nitric, phosphoric and related acids; or organic acids such as, for example, acetic, propanoic, hydroxyacetic, lactic, pyruvic, oxalic (ie ethanedioic), malonic, succinic acids (ie butanedioic acid), maleic, fumaric, malic (i.e. hydroxybutanedioic acid) acids, Tartaric, citric, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic, cyclamic, salicylic, p-aminosalicylic, pamoic and related acids.

Inversamente, dichas formas de sal pueden convertirse por tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre. Conversely, said salt forms can be converted by treatment with an appropriate base in the free base form.

Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido pueden convertirse también en sus formas de sal de adición de metal o amina no tóxicas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sales apropiadas con bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, v.g. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y análogas, sales con bases orgánicas, v.g. las sales de benzatina, Nmetil-D-glucamina, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y análogos. Compounds of formula (I) containing an acidic proton can also be converted into their non-toxic metal or amine addition salt forms by treatment with appropriate organic and inorganic bases. Suitable forms of salts with bases comprise, for example, ammonium salts, alkali metal and alkaline earth metal salts, e.g. salts of lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium and the like, salts with organic bases, e.g. the benzathine, N-methyl-D-glucamine salts, hydrabamine salts, and salts with amino acids such as, for example, arginine, lysine and the like.

El término sal de adición, como se utiliza anteriormente en esta memoria, comprende también los solvatos que pueden formar los compuestos de fórmula (I) así como las sales de los mismos. Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y análogos. The term "addition salt", as used hereinbefore, also includes the solvates that the compounds of formula (I) may form as well as the salts thereof. Such solvates are for example hydrates, alcoholates and the like.

El término "amina cuaternaria", como se utiliza anteriormente en esta memoria, define las sales de amonio cuaternario que pueden formar los compuestos de fórmula (I) por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente de cuaternización apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituido, v.g. yoduro de metilo o yoduro de bencilo. Pueden utilizarse también otras sustancias reaccionantes con grupos lábiles satisfactorios, tales como alquil-trifluorometanosulfonatos, alquil-metanosulfonatos y alquil-p-toluenosulfonatos. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Iones de carga opuesta farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección puede introducirse utilizando resinas cambiadoras de iones. Debe entenderse que las formas de N-óxido de los presentes compuestos comprenden los compuestos de fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados para formar el denominado N-óxido. The term "quaternary amine," as used herein, defines the quaternary ammonium salts that compounds of formula (I) can form by reaction between a basic nitrogen of a compound of formula (I) and a quaternization agent suitable, such as, for example, an optionally substituted alkyl halide, aryl halide or arylalkyl halide, eg methyl iodide or benzyl iodide. Other reactants with satisfactory labile groups, such as alkyl trifluoromethanesulfonates, alkyl methanesulfonates and alkyl p-toluenesulfonates, may also be used. A quaternary amine has a positively charged nitrogen. Pharmaceutically acceptable opposite charge ions include chlorine, bromine, iodine, trifluoroacetate and acetate. The counterion of choice can be introduced using ion exchange resins. It should be understood that the N-oxide forms of the present compounds comprise the compounds of formula (I) wherein one or more nitrogen atoms are oxidized to form the so-called N-oxide.

Se apreciará que los compuestos de fórmula (I) pueden tener propiedades de fijación de metales, propiedades quelantes o propiedades formadoras de complejos, y por consiguiente pueden existir como complejos metálicos o quelatos metálicos. Debe entenderse que dichos derivados metalados de los compuestos de fórmula (I) están incluidos dentro del alcance de la presente descripción. It will be appreciated that the compounds of formula (I) may have metal binding properties, chelating properties or complexing properties, and therefore may exist as metal complexes or metal chelates. It should be understood that said metallated derivatives of the compounds of formula (I) are included within the scope of the present description.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en su forma tautómera. Dichas formas, aunque no se indican específicamente en la fórmula anterior, deben considerarse incluidas dentro del alcance de la presente invención. Some of the compounds of formula (I) may also exist in their tautomeric form. Such forms, although not specifically indicated in the above formula, should be considered included within the scope of the present invention.

Como se ha mencionado arriba, los compuestos de fórmula (I) tienen varios centros asimétricos. Con objeto de hacer referencia más eficientemente a cada uno de estos centros asimétricos, se utilizará el sistema de numeración que se indica en la fórmula estructural siguiente: As mentioned above, the compounds of formula (I) have several asymmetric centers. In order to refer more efficiently to each of these asymmetric centers, the numbering system indicated in the following structural formula will be used:

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Los centros asimétricos están presentes en las posiciones 1, 4 y 6 del macrociclo, así como en el átomo de carbono 3' del anillo de 5 miembros, el átomo de carbono 2' cuando el sustituyente R2 es C1-6alquilo, y en el átomo de carbono 1' cuando X es CH. Cada uno de estos centros asimétricos puede existir en su configuración R o S. The asymmetric centers are present in positions 1, 4 and 6 of the macrocycle, as well as in the 3 'carbon atom of the 5-membered ring, the 2' carbon atom when the R2 substituent is C1-6alkyl, and in the atom 1 'carbon when X is CH. Each of these asymmetric centers can exist in its R or S configuration.

La estereoquímica en la posición 1 corresponde preferiblemente a la de una configuración de L-aminoácido, es decir la de L-prolina. The stereochemistry at position 1 preferably corresponds to that of an L-amino acid configuration, ie that of L-proline.

Cuando X es CH, los 2 grupos carbonilo sustituidos en las posiciones 1' y 5' del anillo de ciclopentano se encuentran preferiblemente en una configuración trans. El sustituyente carbonilo en posición 5' se encuentra preferiblemente en aquella configuración que corresponde a una configuración de L-prolina. Los grupos carbonilo sustituidos en las posiciones 1' y 5' son preferiblemente como se representa a continuación en la estructura de la fórmula siguiente; When X is CH, the 2 substituted carbonyl groups at positions 1 'and 5' of the cyclopentane ring are preferably in a trans configuration. The carbonyl substituent in the 5 'position is preferably in that configuration corresponding to an L-proline configuration. The substituted carbonyl groups at positions 1 'and 5' are preferably as represented below in the structure of the following formula;

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Los compuestos de fórmula (I) incluyen un grupo ciclopropilo como se representa en el fragmento estructural siguiente: The compounds of formula (I) include a cyclopropyl group as represented in the following structural fragment:

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en donde C7 representa el carbono de la posición 7 y los carbonos de la posición 4 y 6 son átomos de carbono asimétricos del anillo de ciclopropano. wherein C7 represents the carbon of position 7 and the carbons of position 4 and 6 are asymmetric carbon atoms of the cyclopropane ring.

10 A pesar de otros posibles centros asimétricos en otros segmentos de los compuestos de fórmula (I), la presencia de estos dos centros asimétricos significa que los compuestos pueden existir como mixturas de diastereoisómeros, tales como los diastereoisómeros de los compuestos de fórmula (I) en los cuales el carbono de la posición 7 tiene la configuración syn respecto al carbonilo o syn respecto a la amida como se muestra a continuación: In spite of other possible asymmetric centers in other segments of the compounds of formula (I), the presence of these two asymmetric centers means that the compounds may exist as mixtures of diastereoisomers, such as diastereoisomers of the compounds of formula (I) in which the carbon of position 7 has the configuration syn with respect to carbonyl or syn with respect to the amide as shown below:

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15 Una realización concierne a compuestos de fórmula (I) en donde el carbono de la posición 7 tiene la configuración syn respecto al carbonilo. Otra realización concierne a compuestos de fórmula (I) en donde la configuración en el carbono de la posición 4 es R. Un subgrupo específico de compuestos de fórmula (I) son aquéllos en los cuales el carbono de la posición 7 tiene la configuración syn respecto al carbonilo y en donde la configuración en el átomo de carbono de la posición 4 es R. One embodiment concerns compounds of formula (I) wherein the carbon of position 7 has the syn configuration with respect to carbonyl. Another embodiment concerns compounds of formula (I) wherein the carbon configuration of position 4 is R. A specific subgroup of compounds of formula (I) are those in which the carbon of position 7 has the syn configuration with respect to to the carbonyl and where the configuration in the carbon atom of position 4 is R.

20 Los compuestos de fórmula (I) pueden incluir un residuo prolina (cuando X es N) o un residuo ciclopentilo o ciclopentenilo (cuando X es CH o C). Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en donde el sustituyente de la posición 1 (o 5') y el sustituyente carbamato en la posición 3' se encuentran en una configuración trans. De particular interés son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde la posición 1 tiene la configuración correspondiente a L-prolina y el sustituyente carbamato en la posición 3' tiene una configuración trans respecto a la posición 1. Preferiblemente, los compuestos de The compounds of formula (I) may include a proline residue (when X is N) or a cyclopentyl or cyclopentenyl residue (when X is CH or C). Compounds of formula (I) in which the substituent of the 1 (or 5 ') position and the carbamate substituent in the 3' position are in a trans configuration are preferred. Of particular interest are those compounds of formula (I) wherein position 1 has the configuration corresponding to L-proline and the carbamate substituent at position 3 'has a trans configuration relative to position 1. Preferably, the compounds of

25 fórmula (I) tienen la estereoquímica que se indica a continuación en las estructuras de las formas (I-a) y (I-b): Una realización de la presente invención concierne a compuestos de fórmula (I) o de fórmula (I-a) o de cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I), en donde se aplican una o más de las condiciones siguientes: Formula (I) has the stereochemistry indicated below in the structures of forms (Ia) and (Ib): An embodiment of the present invention concerns compounds of formula (I) or of formula (Ia) or of any sub-group of compounds of formula (I), wherein one or more of the following conditions apply:

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(a) R2 es hidrógeno; 5 (b) X es nitrógeno; (a) R2 is hydrogen; 5 (b) X is nitrogen;

(c) está presente un enlace doble entre los átomos de carbono 7 y 8. (c) a double bond between carbon atoms 7 and 8 is present.

Una realización de la presente invención concierne a compuestos de fórmula (I) o de las fórmulas (I-a), (I-b), o de cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I), en donde se aplican una o más de las condiciones siguientes: An embodiment of the present invention concerns compounds of formula (I) or formulas (I-a), (I-b), or any subgroup of compounds of formula (I), where one or more of the following conditions apply:

(a) R2 es hidrógeno; 10 (b) X es CH; (a) R2 is hydrogen; 10 (b) X is CH;

(c) está presente un enlace doble entre los átomos de carbono 7 y 8. Subgrupos particulares de compuestos de fórmula (I) son los representados por las formas estructurales siguientes: (c) a double bond between carbon atoms 7 and 8 is present. Particular subgroups of compounds of formula (I) are those represented by the following structural forms:

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Entre los compuestos de fórmula (I-c) y (I-d), ofrecen un interés particular aquéllos que tienen la configuración estereo15 química de los compuestos de fórmulas (I-a), y (I-b), respectivamente. Among the compounds of formula (I-c) and (I-d), those having the chemical stereo configuration of the compounds of formulas (I-a), and (I-b), respectively, offer a particular interest.

El enlace doble entre los átomos de carbono 7 y 8 en los compuestos de fórmula (I), o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I), puede encontrarse en una configuración cis o trans. Preferiblemente, el enlace doble entre los átomos de carbono 7 y 8 está en configuración cis, como se representa en las fórmulas (I-c) y (I-d). The double bond between carbon atoms 7 and 8 in the compounds of formula (I), or in any subgroup of compounds of formula (I), can be in a cis or trans configuration. Preferably, the double bond between carbon atoms 7 and 8 is in cis configuration, as depicted in formulas (I-c) and (I-d).

Un enlace doble entre los átomos de carbono 1' y 2' puede estar presente en los compuestos de fórmula (I), o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I), como se representa a continuación en la fórmula (I-e): A double bond between carbon atoms 1 'and 2' may be present in the compounds of formula (I), or in any subgroup of compounds of formula (I), as represented below in formula (I-e):

5 5

10 10

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Otro subgrupo particular adicional de compuestos de fórmula (I) son los representados por las fórmulas estructurales siguientes: Another additional particular subgroup of compounds of formula (I) are those represented by the following structural formulas:

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Entre los compuestos de las fórmulas (I-f), (I-g) o (I-h), ofrecen un interés particular aquéllos que tienen la configuración estereoquímica de los compuestos de las fórmulas (I-a) y (I-b). Among the compounds of the formulas (I-f), (I-g) or (I-h), those having the stereochemical configuration of the compounds of the formulas (I-a) and (I-b) offer a particular interest.

En (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) y (I-h), en caso aplicable, X, W, n, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se especifica en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o en cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en esta memoria. In (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) and (Ih), if applicable, X, W, n, R1, R2, R3, R4 and R5 are as specified in the definitions of the compounds of formula (I) or in any of the subgroups of compounds of formula (I) specified herein.

Se comprenderá que los subgrupos arriba definidos de compuestos de fórmulas (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) o (I-h), así como cualesquier otro subgrupo definido en esta memoria, debe considerarse que comprenden también cualesquiera profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isómeras de tales compuestos. It will be understood that the above defined subgroups of compounds of formulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) or (Ih), as well as any other subgroups defined in This specification should also be considered to comprise any prodrugs, N-oxides, addition salts, quaternary amines, metal complexes and stereochemically isomeric forms of such compounds.

Cuando n es 2, el resto -CH2- delimitado por "n" corresponde a etanodiílo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I). Cuando n es 3, el resto -CH2- delimitado por "n" corresponde a propanodiílo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I). Cuando n es 4, el resto CH2- delimitado por "n" corresponde a butanodiílo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I). Cuando n es 5, el resto -CH2- delimitado por "n" corresponde a pentanodiílo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I). Cuando n es 6, el resto -CH2- delimitado por "n" corresponde a hexanodiílo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I). Subgrupos particulares de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos en los cuales n es 4 ó 5. When n is 2, the remainder -CH2- delimited by "n" corresponds to ethanediyl in the compounds of formula (I) or in any subgroup of compounds of formula (I). When n is 3, the remainder -CH2- delimited by "n" corresponds to propanediyl in the compounds of formula (I) or in any subgroup of compounds of formula (I). When n is 4, the CH2- moiety delimited by "n" corresponds to butanediyl in the compounds of formula (I) or in any subgroup of compounds of formula (I). When n is 5, the remainder -CH2- delimited by "n" corresponds to pentanediyl in the compounds of formula (I) or in any subgroup of compounds of formula (I). When n is 6, the remainder -CH2- delimited by "n" corresponds to hexanediyl in the compounds of formula (I) or in any subgroup of compounds of formula (I). Particular subgroups of the compounds of formula (I) are those compounds in which n is 4 or 5.

Realizaciones de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula Embodiments of the invention are compounds of formula (I) or any of the subgroups of compounds of formula

(I)(I)
en donde  where

(a)(to)
R1 es -OR6, en particular en donde R6 es C1-6alquilo, tal como metilo, etilo, o terc-butilo y muy preferiblemente donde R6 es hidrógeno;  R1 is -OR6, in particular where R6 is C1-6alkyl, such as methyl, ethyl, or tert-butyl and most preferably where R6 is hydrogen;

(b)(b)
R1 es -NHS(=O)2R7, en particular en donde R7 es C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, o arilo, v.g. en donde R7 es metilo, ciclopropilo, o fenilo; o  R1 is -NHS (= O) 2R7, in particular where R7 is C1-6alkyl, C3-7cycloalkyl, or aryl, e.g. wherein R7 is methyl, cyclopropyl, or phenyl; or

(c)(C)
R1 es -NHS(=O)2R7, en particular en donde R7 es C3-7cicloalquilo sustituido con C1-6alquilo, preferiblemente en donde R7 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, cualquiera de los cuales está sustituido con C1-4alquilo, es decir con metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, o isobutilo.  R1 is -NHS (= O) 2R7, in particular where R7 is C3-7cycloalkyl substituted with C1-6alkyl, preferably where R7 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl, any of which is substituted with C1-4alkyl, that is to say with methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, or isobutyl.

Realizaciones adicionales de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde R1 es -NHS(=O)2R7, en particular en donde R7 es ciclopropilo sustituido con C1-4alquilo, es decir con metilo, etilo, propilo, o isopropilo. Additional embodiments of the invention are compounds of formula (I) or any of the subgroups of compounds of formula (I) wherein R1 is -NHS (= O) 2R7, in particular where R7 is cyclopropyl substituted with C1-4alkyl, is say with methyl, ethyl, propyl, or isopropyl.

Realizaciones adicionales de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde R1 es -NHS(=O)2R7, en particular en donde R7 es 1-metilciclopropilo. Additional embodiments of the invention are compounds of formula (I) or any of the subgroups of compounds of formula (I) wherein R1 is -NHS (= O) 2R7, in particular where R7 is 1-methylcyclopropyl.

Realizaciones adicionales de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde Additional embodiments of the invention are compounds of formula (I) or any of the subgroups of compounds of formula (I) wherein

(a)(to)
R2 es hidrógeno;  R2 is hydrogen;

(b)(b)
R2 es C1-6alquilo, preferiblemente metilo.  R2 is C1-6alkyl, preferably methyl.

Realizaciones de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula Embodiments of the invention are compounds of formula (I) or any of the subgroups of compounds of formula

(I)(I)
en donde  where

(a)(to)
X es N, C (estando unido X por un enlace doble) o CH (estando unido X por un enlace simple) y R2 es hidrógeno;  X is N, C (where X is linked by a double bond) or CH (when X is joined by a single bond) and R2 is hydrogen;

(b)(b)
X es C, estando unido X por un enlace doble) y R2 es C1-6alquilo, preferiblemente metilo.  X is C, X being joined by a double bond) and R2 is C1-6alkyl, preferably methyl.

Realizaciones adicionales de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde Additional embodiments of the invention are compounds of formula (I) or any of the subgroups of compounds of formula (I) wherein

(a)(to)
R3 es hidrógeno;  R3 is hydrogen;

(b)(b)
R3 es C1-6alquilo;  R3 is C1-6alkyl;

(c)(C)
R3 es C1-6alcoxiC1-6alquilo o C3-7cicloalquilo.  R3 is C1-6alkoxyC1-6alkyl or C3-7cycloalkyl.

Realizaciones preferidas de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde R3 es hidrógeno, o C1-6alquilo, más preferiblemente hidrógeno o metilo. Preferred embodiments of the invention are compounds of formula (I) or any of the subgroups of compounds of formula (I) wherein R 3 is hydrogen, or C 1-6 alkyl, more preferably hydrogen or methyl.

Realizaciones de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula Embodiments of the invention are compounds of formula (I) or any of the subgroups of compounds of formula

(I) en donde W es fenilo, naftilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo; sustituidos todos ellos opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de los mencionados en relación con arilo y Het en las definiciones de los compuestos de fórmula (I), o de cualquiera de los subgrupos de los mismos. (I) wherein W is phenyl, naphthyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, or morpholinyl; all optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from those mentioned in relation to aryl and Het in the definitions of the compounds of formula (I), or of any of the subgroups thereof.

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45 Four. Five

Otros subgrupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados en esta memoria, en donde W es fenilo, naftilo (en particular naf-1-ilo, o naf-2ilo), pirrolilo (en particular pirrol-1-ilo), piridilo (en particular 3-piridilo), pirimidinilo (en particular pirimidin-4-ilo), piridazinilo (en particular piridazin-3-ilo y piridazin-2-ilo), 6-oxo-piridazin-1-ilo, triazolilo (en particular 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, de modo más particular 1,2,3-triazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo), tetrazolilo (en particular tetrazol-1-ilo, tetrazol-2-ilo9, pirazolilo (en particular pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo), imidazolilo (en particular imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo), tiazolilo (en particular tiazol-2-ilo), pirrolidinilo (en particular pirrolidin-1-ilo), piperidinilo (en particular piperidin-1-ilo), piperazinilo (en particular 1-piperazinilo), 4-C1-6alquilpiperazinilo (en particular 4-C1-6alquilpiperazin-1-ilo, de modo más particular 4-metil-piperazin1-ilo), furanilo (en particular furan-2-ilo), tienilo (en particular tien-3-ilo), morfolinilo (en particular morfolin-4-ilo); sustituidos opcionalmente todos ellos con uno o dos sustituyentes seleccionados de C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, o C1-6alcoxicarbonilo. Other subgroups of the compounds of formula (I) are those compounds of formula (I), or any subgroup of compounds of formula (I) specified herein, wherein W is phenyl, naphthyl (in particular naf-1-yl, or naf-2yl), pyrrolyl (in particular pyrrol-1-yl), pyridyl (in particular 3-pyridyl), pyrimidinyl (in particular pyrimidin-4-yl), pyridazinyl (in particular pyridazin-3-yl and pyridazin-2 -yl), 6-oxo-pyridazin-1-yl, triazolyl (in particular 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, more particularly 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,4-triazol-3-yl), tetrazolyl (in particular tetrazol-1-yl, tetrazol-2-yl9, pyrazolyl (in particular pyrazol-1-yl, pyrazol-3-yl), imidazolyl (in particular imidazol-1-yl, imidazol-2-yl), thiazolyl (in particular thiazol-2-yl), pyrrolidinyl (in particular pyrrolidin-1-yl), piperidinyl (in particular piperidin-1-yl), piperazinyl (in particular 1-piperazinyl), 4-C1-6alkylpiperazinyl (in particular 4-C1-6alkylpiperazin-1 -yl, more particularly 4-methyl-piperazin-1-yl), furanyl (in particular furan-2-yl), thienyl (in particular thien-3-yl), morpholinyl (in particular morpholin-4-yl); all optionally substituted with one or two substituents selected from C1-6alkyl, polyhaloC1-6alkyl, or C1-6alkoxycarbonyl.

Subgrupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados en esta memoria, en donde W es tiazol-2-ilo sustituido con uno o dos C1-6alquilo, tales como metilo, etilo, isopropilo o terc-butilo. Subgrupos preferidos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados en esta memoria, en donde W se selecciona de las estructuras siguientes: Additional subgroups of the compounds of formula (I) are those compounds of formula (I), or any subgroup of compounds of formula (I) specified herein, wherein W is thiazol-2-yl substituted with one or two C1- 6alkyl, such as methyl, ethyl, isopropyl or tert-butyl. Preferred subgroups of the compounds of formula (I) are those compounds of formula (I), or any subgroup of compounds of formula (I) specified herein, wherein W is selected from the following structures:

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Realizaciones de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula Embodiments of the invention are compounds of formula (I) or any of the subgroups of compounds of formula

(I)(I)
en donde R4 y R5, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halo, nitro, carboxilo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6alquilcarbonilo, C1-6alcoxicarbonilo, C1-6alquiltio, polihaloC1-6alquilo, ciano, arilo o Het.  wherein R4 and R5, independently of each other, are hydrogen, halo, nitro, carboxyl, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, C1-6alkylcarbonyl, C1-6alkoxycarbonyl, C1-6alkylthio, polyhaloC1-6alkyl, cyano, aryl or Het.

Realizaciones de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula Embodiments of the invention are compounds of formula (I) or any of the subgroups of compounds of formula

(I)(I)
en donde R4 y R5, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halo, nitro, carboxilo, metilo, etilo, isopropilo, tercbutilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butoxi, metilcarbonilo, etilcarbonilo, isopropilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, metiltio, etiltio, isopropiltio, terc-butiltio, trifluorometilo  wherein R4 and R5, independently of one another, are hydrogen, halo, nitro, carboxyl, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tert-butoxy, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, isopropylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, methylthio, ethylthio, isopropylthio, tert-butylthio, trifluoromethyl

o ciano. or cyano.

Realizaciones preferidas de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), en donde uno de R4 y R5 es hidrógeno. Preferred embodiments of the invention are compounds of formula (I) or any of the subgroups of compounds of formula (I), wherein one of R4 and R5 is hydrogen.

Realizaciones preferidas de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde uno de R4 y R5 es halo (en particular fluoro, trifluorometilo o C1-6alquilo (en particular metilo). Otras realizaciones preferidas son aquéllas en las cuales uno de R4 y R5 es halo (en particular fluoro), trifluorometilo o metilo, y el otro de R4 y R5 es hidrógeno. Preferred embodiments of the invention are compounds of formula (I) or any of the subgroups of compounds of formula (I) wherein one of R4 and R5 is halo (in particular fluoro, trifluoromethyl or C1-6alkyl (in particular methyl). Preferred embodiments are those in which one of R4 and R5 is halo (in particular fluoro), trifluoromethyl or methyl, and the other of R4 and R5 is hydrogen.

Realizaciones preferidas de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde uno de R4 y R5 se encuentra en posición para con respecto al grupo W. Realizaciones preferidas adicionales son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde uno de R4 y R5 es halo (en particular fluoro), trifluorometilo o metilo, y se encuentra en posición para con respecto al grupo W; el otro de R4 y R5 puede ser como se define arriba o puede ser hidrógeno. Preferred embodiments of the invention are compounds of formula (I) or any of the subgroups of compounds of formula (I) wherein one of R4 and R5 is in position for with respect to group W. Additional preferred embodiments are compounds of formula ( I) or any of the subgroups of compounds of formula (I) wherein one of R4 and R5 is halo (in particular fluoro), trifluoromethyl or methyl, and is in position for with respect to the group W; the other of R4 and R5 may be as defined above or may be hydrogen.

Los compuestos de fórmula (I) están constituidos por tres bloques de construcción P1, P2, P3. El bloque de construcción P1 contiene adicionalmente una cola P1'. El grupo carbonilo marcado con un asterisco en el compuesto (I-c) siguiente puede formar parte del bloque de construcción P2 o del bloque de construcción P3. Por razones de química, el bloque de construcción P2 de los compuestos de fórmula (I) en donde X es C, incorpora el grupo carbonilo unido a la posición 1'. The compounds of formula (I) consist of three building blocks P1, P2, P3. The building block P1 additionally contains a tail P1 '. The carbonyl group marked with an asterisk in the following compound (I-c) may be part of the building block P2 or the building block P3. For chemical reasons, the building block P2 of the compounds of formula (I) where X is C, incorporates the carbonyl group attached to the 1 'position.

El enlace de los bloques de construcción P1 con P2, P2 con P3, y P1 con P1' (cuando R1 es -NH-SO2R7) implica formación de un enlace amida. El enlace de los bloques P1 y P3 implica formación de enlace doble. El enlace de los bloques de construcción P1, P2 y P3 para preparar los compuestos (I-i) o (I-j) puede realizarse en cualquier secuencia dada. Uno de los pasos implica una ciclación, como resultado de la cual se forma el macrociclo. The bonding of the building blocks P1 with P2, P2 with P3, and P1 with P1 '(when R1 is -NH-SO2R7) implies formation of an amide bond. The linking of blocks P1 and P3 implies double bond formation. The linking of the building blocks P1, P2 and P3 to prepare the compounds (I-i) or (I-j) can be carried out in any given sequence. One of the steps involves a cyclization, as a result of which the macrocycle is formed.

Se representan a continuación compuestos (I-i) que son compuestos de fórmula (I) en la cual los átomos de carbono C7 y C8 están unidos por un enlace doble, y compuestos (I-j) que son compuestos de fórmula (I) en la cual los átomos de carbono C7 y C8 están unidos por un enlace simple. Los compuestos de fórmula (I-j) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (I-i) por reducción del enlace doble en el macrociclo: Compounds (Ii) which are compounds of formula (I) in which carbon atoms C7 and C8 are linked by a double bond, and compounds (Ij) which are compounds of formula (I) in which C7 and C8 carbon atoms are linked by a single bond. The compounds of formula (I-j) can be prepared from the compounds of formula (I-i) by reduction of the double bond in the macrocycle:

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Debe entenderse que los procedimientos de síntesis descritos más adelante en esta memoria son aplicables tanto para los racematos, los compuestos intermedios o compuestos finales estereoquímicamente puros, como cualesquiera mezclas de estereoisómeros. Los racematos o mixturas de productos estereoquímicos pueden separarse en formas estereoisómeras en cualquier etapa de los procedimientos de síntesis. En una realización, los compuestos intermedios y productos finales tienen la estereoquímica arriba especificada en los compuestos de fórmula (I-a) y (I-b). It should be understood that the synthesis procedures described hereinbelow are applicable to both racemates, intermediate compounds or stereochemically pure end compounds, and any mixtures of stereoisomers. Racemates or mixtures of stereochemicals can be separated into stereoisomeric forms at any stage of the synthesis procedures. In one embodiment, the intermediate compounds and final products have the stereochemistry specified above in the compounds of formula (I-a) and (I-b).

En los procedimientos de síntesis descritos más adelante en esta memoria, R8 representa un radical In the synthesis procedures described hereinafter, R8 represents a radical

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en donde la línea de puntos representa el enlace por el cual está unido el radical al resto de la molécula. where the dotted line represents the bond by which the radical is attached to the rest of the molecule.

10 En una realización preferida, los compuestos (I) en los que el enlace entre C7 y C8 es un enlace doble, que son compuestos de fórmula (I-i), como se define arriba, se pueden preparar como se reseña en el esquema de reacción siguiente: In a preferred embodiment, the compounds (I) in which the bond between C7 and C8 is a double bond, which are compounds of formula (Ii), as defined above, can be prepared as outlined in the reaction scheme next:

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La formación del macrociclo puede llevarse a cabo por una reacción de metátesis de olefinas en presencia de un catali15 zador metálico adecuado tal como v.g. el catalizador basado en Ru consignado por Miller, S.J., Blackwell, H.E., Grubbs, Macrocycle formation can be carried out by an olefin metathesis reaction in the presence of a suitable metal catalyst such as e.g. the Ru-based catalyst consigned by Miller, S.J., Blackwell, H.E., Grubbs,

R.H. J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614; Kingsbury, J. S., Harrity, J. P. A., Bonitatebus, P. J., Hoveyda, A. H., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 791-799; y Huang et al., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 2674-2678; por ejemplo un catalizador Hoveyda-Grubbs. RH. J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614; Kingsbury, J. S., Harrity, J. P. A., Bonitatebus, P. J., Hoveyda, A. H., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 791-799; and Huang et al., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 2674-2678; for example a Hoveyda-Grubbs catalyst.

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Pueden utilizarse catalizadores de rutenio estables al aire tales como cloruro de bis(triciclohexilfosfina)-3-fenil-1H-inden1-ilideno-rutenio (Neolyst M1®) o dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)-[(feniltio)metileno]rutenio(IV). Otros catalizadores que pueden utilizarse son los catalizadores Grubbs de primera y segunda generación, es decir bencilidenobis(triciclohexilfosfina)diclororrutenio y (1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)dicloro(fenilmetileno)(triciclohexilfosfina)rutenio, respectivamente. De particular interés son los catalizadores Hoveyda-Grubbs de primera y segunda generación, que son dicloro(o-isopropoxifenilmetileno)(triciclohexilfosfina)-rutenio(II) y 1,3-bis-(2,4,6trimetilfenil)-2-imidiazolidinilideno)dicloro(o-isopropoxifenilmetileno)rutenio, respectivamente. Pueden utilizarse también para esta reacción otros catalizadores que contienen otros metales de transición tales como Mo. Air-stable ruthenium catalysts such as bis (tricyclohexylphosphine) -3-phenyl-1H-inden1-ylidene-ruthenium chloride (Neolyst M1®) or bis (tricyclohexylphosphine) dichloride - [(phenylthio) methylene] ruthenium (IV) can be used. ). Other catalysts that can be used are the first and second generation Grubbs catalysts, i.e. benzylidenobis (tricyclohexylphosphine) dichlororrutenium and (1,3-bis- (2,4,6-trimethylphenyl) -2-imidazolidinylidene) dichloro (phenylmethylene) (tricyclohexylphosphine) ) ruthenium, respectively. Of particular interest are the first and second generation Hoveyda-Grubbs catalysts, which are dichloro (o-isopropoxyphenylmethylene) (tricyclohexylphosphine) -ruthenium (II) and 1,3-bis- (2,4,6-trimethylphenyl) -2-imidiazolidinylidene) dichloro (o-isopropoxyphenylmethylene) ruthenium, respectively. Other catalysts containing other transition metals such as Mo. can also be used for this reaction.

Las reacciones de metátesis pueden conducirse en un disolvente adecuado tal como por ejemplo éteres, v.g. THF, dioxano; hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, CHCl3, 1,2-dicloroetano y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno. En una realización preferida, la reacción de metátesis se conduce en tolueno. Estas reacciones se conducen a temperaturas elevadas en atmósfera de nitrógeno. Metathesis reactions can be conducted in a suitable solvent such as for example ethers, e.g. THF, dioxane; halogenated hydrocarbons, e.g. dichloromethane, CHCl3, 1,2-dichloroethane and the like, hydrocarbons, e.g. Toluene. In a preferred embodiment, the metathesis reaction is conducted in toluene. These reactions are conducted at elevated temperatures under nitrogen atmosphere.

Los compuestos de fórmula (I) en donde el enlace entre C7 y C8 en el macrociclo es un enlace simple, es decir los compuestos de fórmula (I-j), se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (I-i) por una reducción del enlace doble C7-C8 en los compuestos de fórmula (I-i). Esta reducción puede conducirse por hidrogenación catalítica con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal noble tal como, por ejemplo, Pt, Pd, Rh, Ru o níquel Raney. Presenta interés el Rh sobre alúmina. La reacción de hidrogenación se conduce preferiblemente en un disolvente tal como, v.g. un alcohol tal como metanol, etanol, o un éter tal como THF, o mixturas de los mismos. También puede añadirse agua a estos disolventes o mixturas de disolventes. Compounds of formula (I) wherein the bond between C7 and C8 in the macrocycle is a single bond, that is to say compounds of formula (Ij), can be prepared from compounds of formula (Ii) by a reduction of C7-C8 double bond in the compounds of formula (Ii). This reduction can be conducted by catalytic hydrogenation with hydrogen in the presence of a noble metal catalyst such as, for example, Pt, Pd, Rh, Ru or Raney nickel. The Rh on alumina is of interest. The hydrogenation reaction is preferably conducted in a solvent such as, e.g. an alcohol such as methanol, ethanol, or an ether such as THF, or mixtures thereof. Water can also be added to these solvents or solvent mixtures.

El grupo R1 puede conectarse al bloque de construcción P1 en cualquier etapa de la síntesis, es decir antes o después de la ciclación, o antes o después de la ciclación y reducción como se describe anteriormente en esta memoria. Los compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa -NHSO2R7, compuestos que se representan por la fórmula (I-k-1), se pueden preparar por enlace del grupo R1 a P1 por formación de un enlace amida entre ambos restos. Análogamente, los compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa -OR6, es decir los compuestos (I-k-2), se pueden preparar por unión del grupo R1 a P1 por formación de un enlace éster. En una realización, los grupos -OR6 se introducen en el último paso de la síntesis en los compuestos (I) como se reseña en los esquemas de reacción siguientes, en donde G representa un grupo: The group R1 can be connected to the building block P1 at any stage of the synthesis, that is before or after the cyclization, or before or after the cyclization and reduction as described hereinbefore. The compounds of formula (I) wherein R1 represents -NHSO2R7, compounds represented by the formula (I-k-1), can be prepared by linking the group R1 to P1 by forming an amide bond between both moieties. Similarly, the compounds of formula (I) wherein R1 represents -OR6, that is to say the compounds (I-k-2), can be prepared by joining the group R1 to P1 by forming an ester bond. In one embodiment, the -OR6 groups are introduced in the last step of the synthesis in the compounds (I) as outlined in the following reaction schemes, wherein G represents a group:

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El compuesto intermedio (2a) se puede acoplar con la amina (2b) por una reacción de formación de amida tal como cualquiera de los procedimientos para la formación de un enlace amida descritos más adelante en esta memoria. En particular, (2a) se puede tratar con un agente de acoplamiento, por ejemplo N,N'-carbonildiimidazol (CDI), EEDQ, IIDQ, EDCI o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (disponible comercialmente como PyBOP®), en un disolvente tal como un éter, v.g. THF o un hidrocarburo halogenado, v.g. diclorometano, cloroformo, dicloroetano y puede hacerse reaccionar con la sulfonamida deseada (2b), preferiblemente después de reacción de (2a) con el agente de acoplamiento. Las reacciones de (2a) con (2b) se conducen preferiblemente en presencia de una base, por ejemplo The intermediate compound (2a) can be coupled with the amine (2b) by an amide formation reaction such as any of the procedures for the formation of an amide bond described later herein. In particular, (2a) can be treated with a coupling agent, for example N, N'-carbonyldiimidazole (CDI), EEDQ, IIDQ, EDCI or benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidine-phosphonium hexafluorophosphate (available commercially as PyBOP®), in a solvent such as an ether, eg THF or a halogenated hydrocarbon, e.g. dichloromethane, chloroform, dichloroethane and can be reacted with the desired sulfonamide (2b), preferably after reaction of (2a) with the coupling agent. The reactions of (2a) with (2b) are preferably conducted in the presence of a base, for example

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una trialquilamina tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). El compuesto intermedio (2a) puede convertirse también en una forma activada, v.g. una forma activada de fórmula general (G-CO-Z, en donde Z representa halo, o el resto de un éster activo, v.g. Z es un grupo ariloxi tal como fenoxi, p-nitrofenoxi, pentafluorofenoxi, triclorofenoxi, pentaclorofenoxi, y análogos; o Z puede ser el resto de un anhídrido mixto. En una realización, G-CO-Z es un cloruro de ácido (G-CO-Cl) o un anhídrido de ácido mixto (G-CO-O-CO-R o G-CO-O-CO-OR, siendo R en el último v.g. C1-4alquilo, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t.butilo, isobutilo, o bencilo). La forma activada G-CO-Z se hace reaccionar con la sulfonamida (2b). a trialkylamine such as triethylamine or diisopropylethylamine, or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU). The intermediate compound (2a) can also be converted into an activated form, e.g. an activated form of the general formula (G-CO-Z, wherein Z represents halo, or the remainder of an active ester, eg Z is an aryloxy group such as phenoxy, p-nitrophenoxy, pentafluorophenoxy, trichlorophenoxy, pentachlorophenoxy, and the like; or Z may be the remainder of a mixed anhydride In one embodiment, G-CO-Z is an acid chloride (G-CO-Cl) or a mixed acid anhydride (G-CO-O-CO-R or G -CO-O-CO-OR, R being in the last vg C1-4alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t.butyl, isobutyl, or benzyl.) The activated form G-CO-Z is reacts with sulfonamide (2b).

La activación del ácido carboxílico en (2a) como se ha descrito en las reacciones anteriores, puede conducir a una reacción de ciclación interna para dar una azalactona intermedia de fórmula The activation of the carboxylic acid in (2a) as described in the previous reactions, can lead to an internal cyclization reaction to give an intermediate azalactone of formula

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en donde X, W, R2, R3, R4, R5, n son como se ha especificado arriba y en donde los centros estereogénicos pueden tener la configuración estereoquímica especificada anteriormente, por ejemplo como en (I-a) o (I-b). Los compuestos intermedios (2a-1) pueden aislarse de la mixtura de reacción utilizando metodología convencional, y el compuesto intermedio (2a-1) aislado se hace reaccionar luego con (2b), o la mixtura de reacción que contiene (2a-1) puede hacerse reaccionar ulteriormente con (2b) sin aislamiento de (2a-1). En una realización, en donde la reacción con el agente de acoplamiento se conduce en un disolvente inmiscible con el agua, la mixtura de reacción que contiene (2a-1) puede lavarse con agua o con agua ligeramente básica a fin de eliminar todos los productos secundarios solubles en agua. La solución lavada así obtenida puede hacerse reaccionar luego con (2b) sin pasos de purificación adicionales. Por otra parte, el aislamiento de los compuestos intermedios (2a-1) puede proporcionar ciertas ventajas en el sentido de que el producto aislado, después de purificación adicional opcional, puede hacerse reaccionar con (2b), dando lugar a menos productos secundarios y un acabado más fácil de la reacción. wherein X, W, R2, R3, R4, R5, n are as specified above and where the stereogenic centers may have the stereochemical configuration specified above, for example as in (I-a) or (I-b). The intermediate compounds (2a-1) can be isolated from the reaction mixture using conventional methodology, and the isolated intermediate (2a-1) is then reacted with (2b), or the reaction mixture containing (2a-1) it can be reacted further with (2b) without isolation from (2a-1). In one embodiment, where the reaction with the coupling agent is conducted in a solvent immiscible with water, the reaction mixture containing (2a-1) can be washed with water or with slightly basic water in order to remove all products. Water soluble side. The washed solution thus obtained can then be reacted with (2b) without further purification steps. On the other hand, the isolation of the intermediate compounds (2a-1) can provide certain advantages in that the isolated product, after optional additional purification, can be reacted with (2b), resulting in fewer secondary products and a Easier reaction finish.

El compuesto intermedio (2a) puede acoplarse con el alcohol (2d) por una reacción de formación de éster. Por ejemplo, (2a) y (2c) se hacen reaccionar juntos con eliminación de agua sea físicamente, v.g. por eliminación azeotrópica del agua, o químicamente por utilización de un agente deshidratante. El compuesto intermedio (2a) puede convertirse en una forma activada (G-CO-Z), tal como las formas activadas mencionadas anteriormente, y se hace reaccionar ulteriormente con el alcohol (2c). Las reacciones de formación de ésteres se conducen preferiblemente en presencia de una base tal como un carbonato o hidrogenocarbonato de metal alcalino, v.g. hidrogenocarbonato de sodio o potasio, o una amina terciaria tal como las aminas mencionadas en esta memoria en relación con las reacciones de formación de ami-das, en particular una trialquilamina, v.g. trietilamina. Disolventes que pueden utilizarse en las reacciones de formación de ésteres comprenden éteres tales como THF; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, CH2Cl2; hidrocarburos tales como tolueno; disolventes apróticos polares tales como DMF, DMSO, DMA; y los disolventes análogos. The intermediate compound (2a) can be coupled with the alcohol (2d) by an ester formation reaction. For example, (2a) and (2c) are reacted together with water removal either physically, e.g. by azeotropic removal of water, or chemically by use of a dehydrating agent. The intermediate compound (2a) can be converted into an activated form (G-CO-Z), such as the activated forms mentioned above, and reacted further with the alcohol (2c). Ester formation reactions are preferably conducted in the presence of a base such as an alkali metal carbonate or hydrogen carbonate, e.g. sodium or potassium hydrogen carbonate, or a tertiary amine such as the amines mentioned herein in relation to amide formation reactions, in particular a trialkylamine, e.g. triethylamine Solvents that can be used in ester formation reactions comprise ethers such as THF; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, CH2Cl2; hydrocarbons such as toluene; polar aprotic solvents such as DMF, DMSO, DMA; and analogous solvents.

Los compuestos de fórmula (I) en donde R3 es hidrógeno, compuestos que se representan por (I-1), se pueden preparar también por eliminación de un grupo protector PG de un compuesto intermedio correspondiente protegido en el nitrógeno (3a), como el esquema de reacción siguiente. El grupo protector PG, en particular, es cualquiera de los grupos protectores de nitrógeno mencionados más adelante en esta memoria y puede eliminarse utilizando procedimientos mencionados también más adelante: Compounds of formula (I) wherein R 3 is hydrogen, compounds represented by (I-1), can also be prepared by removing a protective group PG from a corresponding intermediate compound protected in nitrogen (3a), such as following reaction scheme. The PG protecting group, in particular, is any of the nitrogen protecting groups mentioned later in this specification and can be removed using procedures mentioned also below:

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Los materiales de partida (3a) en la reacción anterior se pueden preparar siguiendo los procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I), pero utilizando compuestos intermedios en los cuales el grupo R3 es PG. The starting materials (3a) in the above reaction can be prepared following the procedures for the preparation of compounds of formula (I), but using intermediate compounds in which the R3 group is PG.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse también por reacción de un compuesto intermedio (4a) con una anilina (4b) en presencia de un reactivo de formación de carbamato como se reseña en el esquema de reacción siguiente en donde los diversos radicales tienen los significados especificados anteriormente: The compounds of formula (I) can also be prepared by reacting an intermediate compound (4a) with an aniline (4b) in the presence of a carbamate forming reagent as described in the following reaction scheme where the various radicals have the meanings specified above:

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La reacción de los compuestos intermedios (4a) con el reactivo de formación de carbamato se conduce en los mismos disolventes y bases que los utilizados para la formación del enlace amida como se describe más adelante en esta meThe reaction of the intermediate compounds (4a) with the carbamate formation reagent is conducted in the same solvents and bases as those used for the formation of the amide bond as described hereinbelow.

10 moria. 10 moria

Las reacciones de formación de carbamato pueden conducirse utilizando una diversidad de métodos, en particular por reacción de aminas con cloroformiatos de alquilo; por reacción de alcoholes con cloruros de carbamoílo o isocianatos; por reacciones que implican complejos metálicos o agentes de transferencia de acilo. Véase por ejemplo, Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., "Protective Groups in Organic Synthesis"; 1999; Wiley and Sons, p. 309-348. El monóxido de carbono Carbamate formation reactions can be conducted using a variety of methods, in particular by reaction of amines with alkyl chloroformates; by reaction of alcohols with carbamoyl chlorides or isocyanates; by reactions involving metal complexes or acyl transfer agents. See for example, Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., "Protective Groups in Organic Synthesis"; 1999; Wiley and Sons, p. 309-348. Carbon monoxide

15 y ciertos catalizadores metálicos pueden utilizarse para sintetizar carbamatos a partir de diversas materias primas, con inclusión de aminas. Metales tales como paladio, iridio, uranio y platino pueden utilizarse como catalizadores. Pueden utilizarse también métodos que utilizan dióxido de carbono para la síntesis de carbamatos que han sido también publicados (véase por ejemplo, Yoshida, Y., et al., Bull. Chem. Soc. Japan 1989, 62, 1534; y Aresta, M., et al., Tetrahedron, 1991, 47, 9489). 15 and certain metal catalysts can be used to synthesize carbamates from various raw materials, including amines. Metals such as palladium, iridium, uranium and platinum can be used as catalysts. Methods using carbon dioxide can also be used for the synthesis of carbamates that have also been published (see for example, Yoshida, Y., et al., Bull. Chem. Soc. Japan 1989, 62, 1534; and Aresta, M ., et al., Tetrahedron, 1991, 47, 9489).

20 Un enfoque para la preparación de carbamatos implica el uso de compuestos intermedios en donde Q es un grupo lábil tal como halo, en particular cloro y bromo, o un grupo utilizado en ésteres activos para formación de enlace amida, tales como los mencionados anteriormente, por ejemplo fenoxi o fenoxi sustituido, tal como An approach to the preparation of carbamates involves the use of intermediate compounds wherein Q is a labile group such as halo, in particular chlorine and bromine, or a group used in active esters for amide bond formation, such as those mentioned above, for example phenoxy or substituted phenoxy, such as

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p. cloro y p. nitrofenoxi, triclorofenoxi, pentaclorofenoxi, N-hidroxi-succinimidilo, y análogos. Los compuestos intermedios p. chlorine and p. nitrophenoxy, trichlorophenoxy, pentachlorophenoxy, N-hydroxy-succinimidyl, and the like. Intermediate compounds

5 (4b) se pueden derivar de alcoholes (4a) y fosgeno, formando así un cloroformiato, o por transferencia del cloro en el último a compuestos intermedios (5a) que son compuestos intermedios de fórmula (5) en donde Q es Q1. En este y en los siguientes procedimientos de reacción, Q1 representa cualquiera de los restos éster activos tales como los mencionados anteriormente. Los compuestos intermedios (4b) se hacen reaccionar con (4a), obteniéndose los compuestos (I). 5 (4b) can be derived from alcohols (4a) and phosgene, thus forming a chloroformate, or by transferring chlorine in the latter to intermediate compounds (5a) which are intermediate compounds of formula (5) wherein Q is Q1. In this and in the following reaction procedures, Q1 represents any of the active ester moieties such as those mentioned above. The intermediate compounds (4b) are reacted with (4a), obtaining the compounds (I).

Los compuestos intermedios (4b-1), que son compuestos intermedios (4b) en donde Q es Q1, pueden prepararse tam10 bién por reacción del alcohol (4a) con carbonatos Q1-CO-Q1 tales como, por ejemplo, bisfenol, bis-(fenol sustituido) o bis-N-hidroxi-succinimidil-carbonatos: The intermediate compounds (4b-1), which are intermediate compounds (4b) wherein Q is Q1, can also be prepared by reacting the alcohol (4a) with carbonates Q1-CO-Q1 such as, for example, bisphenol, bis- (substituted phenol) or bis-N-hydroxy-succinimidyl carbonates:

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Los reactivos (5a) pueden prepararse también a partir de cloroformiatos Cl-CO-Q1 como sigue: Reagents (5a) can also be prepared from Cl-CO-Q1 chloroformates as follows:

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15 Las reacciones anteriores para preparar los reactivos (4b-1) se pueden conducir en presencia de las bases y disolventes mencionados más adelante en esta memoria para la síntesis de enlaces amida, en particular trietilamina y diclorometano. The above reactions to prepare reagents (4b-1) can be conducted in the presence of the bases and solvents mentioned hereinbelow for the synthesis of amide bonds, in particular triethylamine and dichloromethane.

Alternativamente, con objeto de preparar los compuestos de fórmula (I), se forma primeramente un enlace amida entre los bloques de construcción P2 y P1, seguido por acoplamiento del bloque de construcción P3 al resto P1 en P1-P2, y Alternatively, in order to prepare the compounds of formula (I), an amide bond is first formed between the building blocks P2 and P1, followed by coupling of the building block P3 to the remainder P1 in P1-P2, and

20 una formación subsiguiente de enlace carbamato o éster entre P3 y el resto P2 en P2-P1-P3 con cierre concomitante del anillo. A subsequent carbamate or ester bond formation between P3 and the P2 moiety in P2-P1-P3 with concomitant ring closure.

Otra metodología de síntesis alternativa adicional es la formación de un enlace amida entre los bloques de construcción P2 y P3, seguido por el acoplamiento del bloque de construcción P1 al resto P3 en P3-P2, y una formación final de enlace amida entre P1 y P2 en P1-P3-P2 con cierre de anillo concomitante. Another additional alternative synthesis methodology is the formation of an amide bond between the building blocks P2 and P3, followed by the coupling of the building block P1 to the rest P3 in P3-P2, and a final amide bond formation between P1 and P2 in P1-P3-P2 with concomitant ring closure.

25 Los bloques de construcción P1 y P3 pueden enlazarse a una secuencia P1-P3. Si se desea, el enlace doble que une P1 y P3 puede reducirse. La secuencia P1-P3 así formada, reducida o no, puede acoplarse al bloque de construcción P2 y la secuencia P1-P3-P2 formada de este modo puede ciclarse subsiguientemente, por formación de un enlace ami-da. 25 Building blocks P1 and P3 can be linked to a sequence P1-P3. If desired, the double bond linking P1 and P3 can be reduced. The sequence P1-P3 thus formed, reduced or not, can be coupled to the building block P2 and the sequence P1-P3-P2 formed in this way can be subsequently cycled, by forming an amide bond.

Los bloques de construcción P1 y P3 en cualquiera de los enfoques previos pueden enlazarse por formación de enlace doble, v.g. por la reacción de metátesis de olefinas descrita más adelante en esta memoria, o por una reacción de tipo Wittig. Si se desea, el enlace doble así formado puede reducirse, análogamente a como se ha descrito arriba para la conversión de (I-i) en (I-j). El enlace doble puede reducirse también en una etapa posterior, es decir después de la adición de un tercer bloque de construcción, o después de la formación del macrociclo. Los bloques de construcción P2 y P1 se unen por formación del enlace amida y P3 y P2 se unen por formación de carbamato o éster. The building blocks P1 and P3 in any of the previous approaches can be linked by double bond formation, e.g. by the olefin metathesis reaction described hereinafter, or by a Wittig type reaction. If desired, the double bond thus formed can be reduced, similar to that described above for the conversion of (I-i) into (I-j). The double bond can also be reduced at a later stage, that is after the addition of a third building block, or after the formation of the macrocycle. The building blocks P2 and P1 are joined by amide bond formation and P3 and P2 are joined by carbamate or ester formation.

La cola P1' puede unirse al bloque de construcción P1 en cualquier etapa de la síntesis de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo antes o después del acoplamiento de los bloques de construcción P2 y P1; antes o después del acoplamiento del bloque de construcción P3 a P1; o antes o después del cierre del anillo. The tail P1 'can be attached to the building block P1 at any stage of the synthesis of the compounds of formula (I), for example before or after the coupling of the building blocks P2 and P1; before or after the coupling of the building block P3 to P1; or before or after the closure of the ring.

Los bloques de construcción individuales pueden prepararse primeramente y acoplarse seguidamente entre sí o, alternativamente, pueden acoplarse entre sí precursores de los bloques de construcción y modificarse en una etapa posterior para dar la composición molecular deseada. The individual building blocks can be prepared first and then coupled together or, alternatively, precursors of the building blocks can be coupled together and modified at a later stage to give the desired molecular composition.

La formación de enlaces amida puede llevarse a cabo utilizando procedimientos estándar tales como los utilizados para acoplamiento de aminoácidos en la síntesis de péptidos. Lo último implica el acoplamiento deshidratante de un grupo carboxilo de una sustancia reaccionante con un grupo amino de la otra sustancia reaccionante para formar una unión de enlace amida. La formación del enlace amida puede realizarse por reacción de los materiales de partida en presencia de un agente de acoplamiento o por conversión de la funcionalidad carboxilo en una forma activa tal como un éster activo, anhídrido mixto o un cloruro o bromuro de ácido carboxílico. Descripciones generales de tales reacciones de acoplamiento y los reactivos utilizados en ellas pueden encontrarse en libros de texto generales sobre química de péptidos, por ejemplo, M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", 2ª edición revisada, Springer-Verlag, Berlín, Alemania (1993). The formation of amide bonds can be carried out using standard procedures such as those used for amino acid coupling in peptide synthesis. The latter involves the dehydrating coupling of a carboxyl group of a reactant with an amino group of the other reactant to form an amide bond bond. The formation of the amide bond can be carried out by reacting the starting materials in the presence of a coupling agent or by converting the carboxyl functionality into an active form such as an active ester, mixed anhydride or a carboxylic acid chloride or bromide. General descriptions of such coupling reactions and the reagents used in them can be found in general textbooks on peptide chemistry, for example, M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", 2nd revised edition, Springer-Verlag, Berlin, Germany (1993 ).

Ejemplos de reacciones de acoplamiento con formación de enlaces amida incluyen el método de la azida, el método del anhídrido de ácido mixto carbónico-carboxílico mixto (cloroformiato de isobutilo), el método de la carbodiimida (diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, o carbodiimida soluble en agua tal como N-etil-N'-[3dimetilamino]propil]carbodiimida), el método del éster activo (v.g. p-nitrofenilo, p-clorofenilo, triclorofenilo, pentaclorofenilo, pentafluorofenilo, imido N-hidroxisuccínico y los ésteres afines), el método del reactivo K de Woodward, el método del 1,1-carbonildiimidazol (CDI o N,N'-carbonidiimidazol), los reactivos de fósforo o métodos de oxidación-reducción. Algunos de estos métodos pueden mejorarse por adición de catalizadores adecuados, v.g. en el método de la carbodiimida por adición de 1-hidroxibenzotriazol, DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), o 4-DMAP). Agentes de acoplamiento adicionales son hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris-(dimetilamino)fosfonio, sea por sí mismo o en presencia de 1-hidroxi-benzotriazol o 4-DMAP; o tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetra-metiluronio, Examples of coupling reactions with amide bond formation include the azide method, the mixed carbonic carboxylic acid anhydride method (isobutyl chloroformate), the carbodiimide (dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, or water soluble carbodiimide method such such as N-ethyl-N '- [3dimethylamino] propyl] carbodiimide), the active ester method (eg p-nitrophenyl, p-chlorophenyl, trichlorophenyl, pentachlorophenyl, pentafluorophenyl, N-hydroxysuccinic imide and related esters), the method of Woodward K reagent, 1,1-carbonyldiimidazole method (CDI or N, N'-carbonidiimidazole), phosphorus reagents or oxidation-reduction methods. Some of these methods can be improved by the addition of suitable catalysts, e.g. in the carbodiimide method by the addition of 1-hydroxybenzotriazole, DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene), or 4-DMAP). Additional coupling agents are (benzotriazol-1-yloxy) tris- (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, either by itself or in the presence of 1-hydroxy-benzotriazole or 4-DMAP; or 2- (1 H -benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methyluronium tetrafluoroborate,

o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio. Estas reacciones de acoplamiento pueden realizarse sea en solución (fase líquida) o en fase sólida. or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate. These coupling reactions can be carried out either in solution (liquid phase) or in solid phase.

Una formación preferida de enlace amida se lleva a cabo empleando N-etiloxicarbonil-2-etiloxi-1,2-dihidroquinolina (EEDQ) o N-isobutiloxi-carbonil-2-isobutiloxi-1,2-dihidroquinolina (IIDQ). Al contrario que en el procedimiento clásico del anhídrido, EEDQ e IIDQ no requieren base ni temperaturas de reacción bajas. Típicamente, el procedimiento implica hacer reaccionar cantidades equimolares de los componentes carboxilo y amina en un disolvente orgánico (pueden utilizarse una gran diversidad de disolventes). A continuación se añade EEDQ o IIDQ en exceso y la mixtura se deja en agitación a la temperatura ambiente. A preferred amide bond formation is carried out using N-ethyloxycarbonyl-2-ethyloxy-1,2-dihydroquinoline (EEDQ) or N-isobutyloxycarbonyl-2-isobutyl-1,2-dihydroquinoline (IIDQ). Unlike the classic anhydride procedure, EEDQ and IIDQ do not require base or low reaction temperatures. Typically, the process involves reacting equimolar amounts of the carboxyl and amine components in an organic solvent (a wide variety of solvents can be used). Then EEDQ or IIDQ is added in excess and the mixture is left under stirring at room temperature.

Las reacciones de acoplamiento se conducen preferiblemente en un disolvente inerte, tal como hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, cloroformo, disolventes apróticos dipolares tales como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, DMSO, HMPT, éteres tales como tetrahidrofurano (THF). Coupling reactions are preferably conducted in an inert solvent, such as halogenated hydrocarbons, e.g. dichloromethane, chloroform, dipolar aprotic solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, DMSO, HMPT, ethers such as tetrahydrofuran (THF).

En muchos casos, las reacciones de acoplamiento se realizan en presencia de una base adecuada tal como una amina terciaria, v.g. trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, 4-DMAP o 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). La temperatura de reacción puede variar entre 0ºC y 50ºC y el tiempo de reacción puede variar entre 15 min y 24 h. In many cases, the coupling reactions are performed in the presence of a suitable base such as a tertiary amine, e.g. triethylamine, diisopropylethylamine (DIPEA), N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidine, 4-DMAP or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU). The reaction temperature may vary between 0 ° C and 50 ° C and the reaction time may vary between 15 min and 24 h.

Los grupos funcionales en los bloques de construcción que están enlazados unos a otros pueden protegerse para evitar la formación de enlaces indeseables. Grupos protectores apropiados que pueden utilizarse se enumeran por ejemplo en Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Nueva York (1999) y "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, Nueva York (1987). Functional groups in the building blocks that are linked to each other can be protected to prevent the formation of undesirable bonds. Appropriate protective groups that can be used are listed for example in Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1999) and "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, New York (1987).

Los grupos carboxilo pueden protegerse como un éster que puede escindirse para dar el ácido carboxílico. Grupos protectores que pueden utilizarse incluyen 1) alquil-ésteres tales como metilo, trimetilsililo y terc-butilo; 2) alquilarilésteres tales como bencilo y bencilo sustituido; o 3) ésteres que pueden ser escindidos por una base moderada o por medios de reducción moderados tales como tricloroetil- y fenacil-ésteres. Carboxyl groups can be protected as an ester that can be cleaved to give the carboxylic acid. Protective groups that may be used include 1) alkyl esters such as methyl, trimethylsilyl and tert-butyl; 2) alkylaryl esters such as benzyl and substituted benzyl; or 3) esters that can be cleaved by a moderate base or by moderate reduction means such as trichlorethyl- and phenacyl esters.

Los grupos amino pueden protegerse por una diversidad de grupos protectores en N, tales como: The amino groups can be protected by a variety of N-protecting groups, such as:

1) grupos acilo tales como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo, y p-toluenosulfonilo; 1) acyl groups such as formyl, trifluoroacetyl, phthalyl, and p-toluenesulfonyl;

5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

35 35

40 40

2) grupos carbamato aromáticos tales como benciloxicarbonilo (Cbz o Z) y benciloxicarbonilos sustituidos, y 9fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); 2) aromatic carbamate groups such as benzyloxycarbonyl (Cbz or Z) and substituted benzyloxycarbonyls, and 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc);

3) grupos carbamato alifáticos tales como terc-butiloxicarbonilo (Boc), etoxicarbonilo, diisopropilmetoxi-carbonilo, y aliloxicarbonilo; 3) aliphatic carbamate groups such as tert-butyloxycarbonyl (Boc), ethoxycarbonyl, diisopropylmethoxycarbonyl, and allyloxycarbonyl;

4) grupos alquil-carbamato cíclicos tales como ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo; 4) cyclic alkyl-carbamate groups such as cyclopentyloxycarbonyl and adamantyloxycarbonyl;

5) grupos alquilo tales como trifenilmetilo, bencilo o bencilo sustituido tal como 4-metoxibencilo; 5) alkyl groups such as triphenylmethyl, benzyl or substituted benzyl such as 4-methoxybenzyl;

6) trialquilsililo, tal como trimetilsililo o t.Bu-dimetilsililo; y 6) trialkylsilyl, such as trimethylsilyl or T. bu-dimethylsilyl; Y

7) grupos que contienen tiol tales como feniltiocarbonilo y ditiasuccinoílo. Grupos protectores de amino interesantes son Boc y Fmoc. 7) thiol-containing groups such as phenylthiocarbonyl and dithiasuccinoyl. Interesting amino protecting groups are Boc and Fmoc.

Preferiblemente, el grupo protector de amino se escinde antes del paso de acoplamiento siguiente. La eliminación de los grupos protectores de N puede realizarse siguiendo procedimientos conocidos en la técnica. Cuando se utiliza el grupo Boc, los métodos de elección son ácido trifluoroacético, puro o en diclorometano, o HCl en dioxano o en acetato de etilo. La sal de amonio resultante se neutraliza luego sea antes del acoplamiento o in situ con soluciones básicas tales como tampones acuosos o aminas terciarias en diclorometano o acetonitrilo o dimetilformamida. Cuando se utiliza el grupo Fmoc, los reactivos de elección son piperidina o piperidina sustituida en dimetilformamida, pero puede utilizarse cualquier amina secundaria. La desprotección se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente, usualmente alrededor de 15-25ºC, o 20-22ºC. Preferably, the amino protecting group is cleaved before the next coupling step. The removal of the N protecting groups can be performed following procedures known in the art. When the Boc group is used, the methods of choice are trifluoroacetic acid, pure or dichloromethane, or HCl in dioxane or ethyl acetate. The resulting ammonium salt is then neutralized either before coupling or in situ with basic solutions such as aqueous buffers or tertiary amines in dichloromethane or acetonitrile or dimethylformamide. When the Fmoc group is used, the reagents of choice are piperidine or piperidine substituted in dimethylformamide, but any secondary amine can be used. The deprotection is carried out at a temperature between 0 ° C and room temperature, usually around 15-25 ° C, or 20-22 ° C.

Otros grupos funcionales que pueden interferir en las reacciones de acoplamiento de los bloques de construcción pueden protegerse también. Por ejemplo, los grupos hidroxilo pueden protegerse como benciléteres o benciléteres sustituidos, v.g. 4-metoxibencil-éter, benzoil-ésteres o benzoil-ésteres sustituidos, v.g. 4-nitrobenzoil-éster, o con grupos trialquilsililo (v.g. trimetilsililo o terc-butildimetilsililo). Other functional groups that can interfere with the coupling reactions of the building blocks can also be protected. For example, hydroxyl groups can be protected as benzyl ethers or substituted benzyl ethers, e.g. 4-methoxybenzyl ether, benzoyl esters or substituted benzoyl esters, e.g. 4-nitrobenzoyl ester, or with trialkylsilyl groups (e.g. trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl).

Otros grupos amino pueden estar protegidos por grupos protectores que pueden escindirse selectivamente. Por ejemplo, cuando se utiliza Boc como el grupo protector de α-amino, son adecuados los grupos protectores de la cadena lateral siguientes: pueden utilizarse restos p-toluenosulfonilo (tosilo) para proteger grupos amino adicionales; pueden utilizarse bencil(Bn)-éteres para proteger los grupos hidroxi; y pueden utilizarse bencil-ésteres para proteger otros grupos carboxilo. O bien cuando se selecciona Fmoc para la protección de α-amino, son aceptables usualmente grupos protectores basados en terc-butilo. Por ejemplo, puede utilizarse Boc para grupos amino adicionales; terc-butil-éteres para grupos hidroxilo, y terc-butil-ésteres para grupos carboxilo adicionales. Other amino groups may be protected by protective groups that can be selectively cleaved. For example, when Boc is used as the α-amino protecting group, the following side chain protecting groups are suitable: p-toluenesulfonyl (tosyl) moieties can be used to protect additional amino groups; Benzyl (Bn) -ethers can be used to protect hydroxy groups; and benzyl esters can be used to protect other carboxyl groups. Or when Fmoc is selected for the protection of α-amino, tert-butyl based protecting groups are usually acceptable. For example, Boc can be used for additional amino groups; tert-butyl ethers for hydroxyl groups, and tert-butyl esters for additional carboxyl groups.

Cualquiera de los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier etapa del procedimiento de síntesis pero, preferiblemente, los grupos protectores de cualquiera de las funcionalidades no implicadas en los pasos de reacción se eliminan una vez que se ha completado la construcción del macrociclo. La eliminación de los grupos protectores puede hacerse de cualquier manera que venga dictada por la elección de los grupos protectores, maneras que son bien conocidas por los expertos en la técnica. Any of the protecting groups can be removed at any stage of the synthesis procedure but, preferably, the protecting groups of any of the functionalities not involved in the reaction steps are removed once the macrocycle construction has been completed. The removal of the protective groups can be done in any way that is dictated by the choice of the protective groups, ways that are well known to those skilled in the art.

Los compuestos intermedios de fórmula (Ia) en donde X es N, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (Ia-1), pueden prepararse utilizando una reacción de formación de urea, partiendo de compuestos intermedios (5a) que se hacen reaccionar con una alquenamina (5b) en presencia de un agente de introducción de carbonilo como se reseña en el esquema de reacción siguiente: The intermediate compounds of formula (Ia) wherein X is N, intermediate compounds that are represented by formula (Ia-1), can be prepared using a urea formation reaction, starting from intermediate compounds (5a) that are reacted with an alkenamine (5b) in the presence of a carbonyl introducing agent as described in the following reaction scheme:

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Los agentes de introducción de carbonilo (CO) incluyen fosgeno, o derivados de fosgeno tales como carbonil-diimidazol (CDI), y análogos. En una realización se hace reaccionar (5a) con el agente de introducción de CO en presencia de una base adecuada y un disolvente, que pueden ser las bases y disolventes utilizados en las reacciones de formación de amida descritas anteriormente. Después de ello, se añade la amina (5b), obteniéndose así los compuestos intermedios (1a-1) como en el esquema anterior. En una realización particular, la base es un hidrogenocarbonato, v.g. NaHCO3, o una amina terciaria tal como trietilamina y análogas, y el disolvente es un éter o un hidrocarburo halogenado, v.g. THF, CH2Cl2, CHCl3, y análogos. Una ruta alternativa utilizando condiciones de reacción similares implica hacer reaccionar primeramente el agente de introducción de CO con la amina (5b) y hacer reaccionar a continuación el compuesto intermedio así formado con (5a). Carbonyl introducing agents (CO) include phosgene, or phosgene derivatives such as carbonyl diimidazole (CDI), and the like. In one embodiment, (5a) is reacted with the CO introducing agent in the presence of a suitable base and a solvent, which may be the bases and solvents used in the amide-forming reactions described above. After that, the amine (5b) is added, thus obtaining the intermediate compounds (1a-1) as in the previous scheme. In a particular embodiment, the base is a hydrogen carbonate, e.g. NaHCO3, or a tertiary amine such as triethylamine and the like, and the solvent is an ether or a halogenated hydrocarbon, e.g. THF, CH2Cl2, CHCl3, and the like. An alternative route using similar reaction conditions involves first reacting the CO introducing agent with the amine (5b) and then reacting the intermediate thus formed with (5a).

Los compuestos intermedios (1a-1) pueden prepararse alternativamente como sigue: Intermediates (1a-1) may alternatively be prepared as follows:

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PG1 es un grupo protector de O, que puede ser cualquiera de los grupos mencionados en esta memoria, y en particular PG1 is an O protecting group, which can be any of the groups mentioned herein, and in particular

10 es un grupo benzoílo o benzoílo sustituido, tal como 4-nitrobenzoílo. En el último caso, este grupo puede eliminarse por reacción con un hidróxido de metal alcalino (LiOH, NaOH, KOH), en particular donde PG1 es 4-nitrobenzoílo, con LiOH, en un medio acuoso que comprende agua y un disolvente orgánico soluble en agua tal como un alcanol (metanol, etanol) y THF. 10 is a benzoyl or substituted benzoyl group, such as 4-nitrobenzoyl. In the latter case, this group can be removed by reaction with an alkali metal hydroxide (LiOH, NaOH, KOH), in particular where PG1 is 4-nitrobenzoyl, with LiOH, in an aqueous medium comprising water and an organic solvent soluble in water such as an alkanol (methanol, ethanol) and THF.

Los compuestos intermedios (6a) se hacen reaccionar con (5b) en presencia de un agente de introducción de carbonilo, The intermediate compounds (6a) are reacted with (5b) in the presence of a carbonyl introducing agent,

15 similar a los arriba descritos, y esta reacción produce los compuestos intermedios (6c). Estos se desprotegen, en particular utilizando las condiciones de reacción mencionadas anteriormente. El alcohol resultante (6d) se hace reaccionar con los compuestos intermedios (4b) en una reacción de formación de carbamato, como se ha descrito arriba para la reacción de (4a) con (4b), y esta reacción da como resultado los compuestos intermedios (1a-1). 15 similar to those described above, and this reaction produces the intermediate compounds (6c). These are deprotected, in particular using the reaction conditions mentioned above. The resulting alcohol (6d) is reacted with the intermediate compounds (4b) in a carbamate formation reaction, as described above for the reaction of (4a) with (4b), and this reaction results in the intermediate compounds. (1 to 1).

Los compuestos intermedios de fórmula (1a), en donde X es C, compuestos intermedios que se representan por la The intermediate compounds of formula (1a), wherein X is C, intermediate compounds that are represented by the

20 fórmula (1a-2), se pueden preparar por una reacción de formación de amida partiendo de los compuestos intermedios (7a) que se hacen reaccionar con una alquenamina (5b) como se muestra en el esquema de reacción siguiente, utilizando condiciones de reacción para preparación de amidas tales como las arriba descritas: Formula (1a-2), can be prepared by an amide formation reaction starting from the intermediate compounds (7a) that are reacted with an alkenamine (5b) as shown in the following reaction scheme, using reaction conditions for preparation of amides such as those described above:

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Los compuestos intermedios (1a-1) pueden prepararse alternativamente como sigue: Intermediates (1a-1) may alternatively be prepared as follows:

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PG1 es un grupo protector de O como se ha descrito arriba. Pueden utilizarse las mismas condiciones de reacción que se han descrito anteriormente: formación de amida como se ha descrito arriba, eliminación de PG1 como en la descripción de los grupos protectores e introducción de R8 como en las reacciones de (4a) con las anilinas (4b). PG1 is a protective group of O as described above. The same reaction conditions as described above can be used: amide formation as described above, removal of PG1 as in the description of the protecting groups and introduction of R8 as in the reactions of (4a) with the anilines (4b ).

Los compuestos intermedios de fórmula (2a) se pueden preparar por ciclación en primer lugar de una amida abierta (9a) para dar un éster macrocíclico (9b), que se convierte a su vez en un compuesto intermedio (2a) como sigue: The intermediate compounds of formula (2a) can be prepared by first cyclizing an open amide (9a) to give a macrocyclic ester (9b), which in turn is converted to an intermediate compound (2a) as follows:

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PG2 es un grupo protector de carboxilo, v.g. uno de los grupos protectores de carboxilo arriba mencionados, en particuPG2 is a carboxyl protecting group, e.g. one of the carboxyl protecting groups mentioned above, in particular

10 lar un C1-4alquil- o bencil-éster, v.g., un metil-, etil- o t.butil-éster. La reacción de (9a) para dar (9b) es una reacción de metátesis y se conduce como se ha descrito arriba. La eliminación de PG2 como se ha expuesto arriba, produce los compuestos intermedios (2a). Donde PG1 es un C1-4alquil-éster, el mismo se elimina por hidrólisis alcalina, v.g. con NaOH o preferiblemente LiOH, en un disolvente acuoso, v.g. una mixtura C1-4alcanol/agua, tal como metanol/agua o etanol/agua. Un grupo bencilo puede eliminarse por hidrogenación catalítica. 10 a C1-4alkyl- or benzyl ester, e.g., a methyl-, ethyl- or t -butyl ester. The reaction of (9a) to give (9b) is a metathesis reaction and is conducted as described above. The removal of PG2 as set forth above, produces the intermediate compounds (2a). Where PG1 is a C1-4alkyl ester, it is removed by alkaline hydrolysis, e.g. with NaOH or preferably LiOH, in an aqueous solvent, e.g. a C1-4 alkanol / water mixture, such as methanol / water or ethanol / water. A benzyl group can be removed by catalytic hydrogenation.

15 En una síntesis alternativa, pueden prepararse los compuestos intermedios (2a) como sigue: El grupo PG1 se selecciona de tal modo que el mismo puede escindirse selectivamente en PG2. PG2 puede ser v.g. metil- o etil-ésteres, que pueden eliminarse por tratamiento con un hidróxido de metal alcalino en un medio acuoso, en In an alternative synthesis, intermediate compounds (2a) can be prepared as follows: The group PG1 is selected such that it can be selectively cleaved into PG2. PG2 can be e.g. methyl- or ethyl esters, which can be removed by treatment with an alkali metal hydroxide in an aqueous medium, in

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5 cuyo caso PG1 v.g. es t.butilo o bencilo. O alternativamente, PG2 puede ser t.butil-ésteres eliminables en condiciones débilmente ácidas o PG1 puede ser bencil-ésteres eliminables con ácido fuerte o por hidrogenación catalítica, siendo en los dos últimos casos PG1, v.g., un éster benzoico tal como un éster 4-nitrobenzoico. 5 whose case PG1 v.g. It is t.butyl or benzyl. Or alternatively, PG2 can be t.butyl esters removable under weakly acidic conditions or PG1 can be benzyl esters removable with strong acid or by catalytic hydrogenation, being in the last two cases PG1, eg, a benzoic ester such as an ester 4 -nitrobenzoic.

En primer lugar, los compuestos intermedios (10a) se ciclan para dar los ésteres macrocíclicos (10b), se desprotegen los últimos por eliminación del grupo PG1 para dar compuestos intermedios (10c), que se hacen reaccionar con anilinas First, the intermediate compounds (10a) are cyclized to give the macrocyclic esters (10b), the latter are deprotected by removal of the PG1 group to give intermediate compounds (10c), which are reacted with anilines

10 (4b), seguido por eliminación del grupo protector de carboxilo, PG2. La ciclación, desprotección de PG1 y PG2, y el acoplamiento con (4b) son como se ha descrito arriba. 10 (4b), followed by removal of the carboxyl protecting group, PG2. Cyclization, deprotection of PG1 and PG2, and coupling with (4b) are as described above.

Los grupos R1 pueden introducirse en cualquier etapa de la síntesis, sea como la última etapa como se ha descrito arriba, o anteriormente, antes de la formación del macrociclo, como se ilustra en el esquema siguiente: The R1 groups can be introduced at any stage of the synthesis, either as the last stage as described above, or before, before the formation of the macrocycle, as illustrated in the following scheme:

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15 En el esquema anterior, R2, R6, R7, R8, X y PG2 son como se define arriba y L1 es un grupo P3: In the above scheme, R2, R6, R7, R8, X and PG2 are as defined above and L1 is a group P3:

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en donde n y R3 son como se define arriba y donde X es N, L1 puede ser también un grupo protector de nitrógeno (PG, como se define arriba) y donde X es C, L1 puede ser también un grupo -COOPG2a, en donde el grupo PG2a es un grupo protector de carboxilo similar a PG2, pero en donde PG2a es escindible selectivamente a PG2. En una realización, PG2a es t.butilo y PG2 es metilo o etilo. where n and R3 are as defined above and where X is N, L1 may also be a nitrogen protecting group (PG, as defined above) and where X is C, L1 may also be a group -COOPG2a, where the PG2a group is a carboxyl protecting group similar to PG2, but where PG2a is selectively cleavable to PG2. In one embodiment, PG2a is t.butyl and PG2 is methyl or ethyl.

Los compuestos intermedios (11c) y (11d) en los que L1 representa un grupo (b) corresponden a los compuestos intermedios (1a) y pueden procesarse ulteriormente como se ha especificado arriba. The intermediate compounds (11c) and (11d) in which L1 represents a group (b) correspond to the intermediate compounds (1a) and can be further processed as specified above.

Acoplamiento de los bloques de construcción P1 y P2 Coupling of building blocks P1 and P2

Los bloques de construcción P1 y P2 se enlazan utilizando una reacción de formación de amida siguiendo los procedimientos arriba descritos. El bloque de construcción P1 puede tener un grupo protector de carboxilo PG2 (como en (12b)) Building blocks P1 and P2 are linked using an amide formation reaction following the procedures described above. The building block P1 may have a carboxyl protecting group PG2 (as in (12b))

o puede estar unido ya al grupo P1' (como en (12c)). L2 es un grupo protector de N (PG), o un grupo (b), como se ha especificado arriba. L3 es hidroxi, -OPG1 o un grupo -O-R8 como se ha especificado arriba. Donde en cualquiera de los esquemas de reacción siguientes L3 es hidroxi, antes de cada etapa de reacción, el mismo puede protegerse como un grupo -OPG1 y, en caso deseado, desprotegerse subsiguientemente para dar de nuevo una función hidroxi libre. Análogamente al modo arriba descrito, la función hidroxi puede convertirse en un grupo -O-R8: or it may already be linked to the group P1 '(as in (12c)). L2 is a protective group of N (PG), or a group (b), as specified above. L3 is hydroxy, -OPG1 or a group -O-R8 as specified above. Where in any of the following reaction schemes L3 is hydroxy, before each reaction step, it can be protected as a -OPG1 group and, if desired, subsequently deprotected to give a free hydroxy function again. Similarly to the mode described above, the hydroxy function can be converted into a group -O-R8:

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En el procedimiento del esquema anterior, un ciclopropil-aminoácido (12b) o (12c) se acopla a la función ácido del bloque de construcción P2 (12a) con la formación de un enlace amida, siguiendo los procedimientos arriba descritos. Se obtienen compuestos intermedios (12d) o (12e). Donde en los últimos L2 es un grupo (b), los productos resultantes son secuencias P3-P2-P1 que abarcan algunos de los compuestos intermedios (11c) o (11d) en el esquema de reacción previo. La eliminación del grupo protector de ácido en (12d), utilizando las condiciones apropiadas para el grupo protector utilizado, seguida por el acoplamiento con una amina H2N-SO2R7 (2b) o con HOR6 (2c) como se ha descrito arriba, produce de nuevo los compuestos intermedios (12e), en donde -COR1 son grupos amida o éster. Donde L2 es un grupo protector de N, el mismo puede eliminarse produciendo que los compuestos intermedios (5a) o (6a). En una realización, PG en esta reacción es un grupo BOC y PG2 es metilo o etilo. Donde, adicionalmente, L3 es hidroxi, el material de partida (12a) es Boc-L-hidroxiprolina. En una realización particular, PG es BOC, PG2 es metilo o etilo y L3 es -O-R8. In the procedure of the above scheme, a cyclopropyl-amino acid (12b) or (12c) is coupled to the acid function of the building block P2 (12a) with the formation of an amide bond, following the procedures described above. Intermediate compounds (12d) or (12e) are obtained. Where in the last L2 is a group (b), the resulting products are P3-P2-P1 sequences that encompass some of the intermediate compounds (11c) or (11d) in the previous reaction scheme. The removal of the acid protecting group in (12d), using the appropriate conditions for the protective group used, followed by coupling with an H2N-SO2R7 amine (2b) or with HOR6 (2c) as described above, again produces intermediate compounds (12e), wherein -COR1 are amide or ester groups. Where L2 is a protective group of N, it can be removed producing the intermediate compounds (5a) or (6a). In one embodiment, PG in this reaction is a BOC group and PG2 is methyl or ethyl. Where, additionally, L3 is hydroxy, the starting material (12a) is Boc-L-hydroxyproline. In a particular embodiment, PG is BOC, PG2 is methyl or ethyl and L3 is -O-R8.

En una realización, L2 es un grupo (b) y estas reacciones implican el acoplamiento de P1 a P2-P3, lo cual da como resultado los compuestos intermedios (1a-1) o (1a) arriba mencionados. En otra realización, L2 es un grupo PG protector de N, que es como se ha especificado arriba, y la reacción de acoplamiento da como resultado compuestos intermedios (12d-1) o (12e-1), de los cuales puede eliminarse el grupo PG, utilizando condiciones de reacción arriba mencionadas, obteniéndose los compuestos intermedios (12-f) o respectivamente (12g), que abarcan compuestos intermedios (5a) y (6a) como se ha especificado arriba: In one embodiment, L2 is a group (b) and these reactions involve the coupling of P1 to P2-P3, which results in the intermediate compounds (1a-1) or (1a) mentioned above. In another embodiment, L2 is a PG protective group of N, which is as specified above, and the coupling reaction results in intermediate compounds (12d-1) or (12e-1), from which the group can be removed PG, using reaction conditions mentioned above, obtaining the intermediate compounds (12-f) or respectively (12g), which encompass intermediate compounds (5a) and (6a) as specified above:

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En una realización, el grupo L3 en los esquemas anteriores representa un grupo -O-PG1 que puede introducirse en un material de partida (12a) en donde L3 es hidroxi. En este caso, PG1 se selecciona de tal modo que el mismo puede escindirse selectivamente en el grupo L2 que es PG. In one embodiment, the group L3 in the above schemes represents a group -O-PG1 that can be introduced into a starting material (12a) wherein L3 is hydroxy. In this case, PG1 is selected such that it can be selectively cleaved into the group L2 which is PG.

De manera similar, bloques de construcción P2 en los cuales X es C, que son derivados de ciclopentano o ciclopenteno, pueden enlazarse a bloques de construcción P1 tal como se reseña en el esquema siguiente en el cual R1, R2, L3, PG2 y PG2a son grupos protectores de carboxilo. PG2a se selecciona típicamente de tal modo que el mismo puede escindirse selectivamente en un grupo PG2. La eliminación del grupo PG2a en (13c) produce los compuestos intermedios (7a) o (8a), que pueden hacerse reaccionar con (5b) como se ha descrito arriba: Similarly, building blocks P2 in which X is C, which are derived from cyclopentane or cyclopentene, can be linked to building blocks P1 as outlined in the following scheme in which R1, R2, L3, PG2 and PG2a they are carboxyl protecting groups. PG2a is typically selected such that it can be selectively cleaved into a PG2 group. Elimination of the PG2a group in (13c) produces the intermediate compounds (7a) or (8a), which can be reacted with (5b) as described above:

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En una realización particular, donde X es C, R2 es H, y donde X y el carbono que lleva R2 están unidos por un enlace simple (siendo P2 un resto ciclopentano), PG2a y L3 considerados juntos forman un enlace y el bloque de construcción P2 se representa por la fórmula: In a particular embodiment, where X is C, R2 is H, and where X and the carbon carrying R2 are linked by a single bond (P2 being a cyclopentane moiety), PG2a and L3 considered together form a bond and the building block P2 is represented by the formula:

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El ácido bicíclico (14a) se hace reaccionar con (12b) o (12c) análogamente a como se ha descrito arriba para dar (14b) y (14c) respectivamente, en donde la lactona se abre para dar los compuestos intermedios (14c) y (14e). La lactona puede abrirse utilizando procedimientos de hidrólisis de ésteres, por ejemplo utilizando las condiciones de reacción arriba descritas para la eliminación alcalina de un grupo PG1 en (9b), en particular utilizando condiciones básicas tales como un hidróxido de metal alcalino, v.g. NaOH, KOH, y en particular LiOH. The bicyclic acid (14a) is reacted with (12b) or (12c) analogously as described above to give (14b) and (14c) respectively, where the lactone is opened to give intermediate compounds (14c) and (14e). The lactone can be opened using ester hydrolysis procedures, for example using the reaction conditions described above for the alkaline removal of a PG1 group in (9b), in particular using basic conditions such as an alkali metal hydroxide, e.g. NaOH, KOH, and in particular LiOH.

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Los compuestos intermedios (14c) y (14e) pueden procesarse ulteriormente como se describe más adelante en esta memoria. The intermediate compounds (14c) and (14e) can be further processed as described hereinbelow.

Acoplamiento de los bloques de construcción P3 y P2 Coupling of building blocks P3 and P2

Para bloques de construcción P2 que tengan un resto pirrolidina, los bloques de construcción P3 y P2 o P3 y P2-P1 se enlazan utilizando una reacción de formación de urea siguiendo los procedimientos arriba descritos para el acoplamiento de (5a) con (5b). Un procedimiento general para acoplamiento de los bloques P2 que tienen un resto pirrolidina se representa en el esquema de reacción siguiente en el cual L3 es como se ha especificado arriba y L4 es un grupo -OPG2, un grupo For P2 building blocks having a pyrrolidine moiety, the P3 and P2 or P3 and P2-P1 building blocks are linked using a urea formation reaction following the procedures described above for coupling (5a) with (5b). A general procedure for coupling P2 blocks having a pyrrolidine moiety is represented in the following reaction scheme in which L3 is as specified above and L4 is a -OPG2 group, a group

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En una realización, L4 en (15a) es un grupo -OPG2, el grupo PG2 puede eliminarse y el ácido resultante acoplarse con ciclopropil-aminoácidos (12a) o (12b), produciéndose los compuestos intermedios (12d) o (12e) en donde L2 es un radical (d) o (e). In one embodiment, L4 in (15a) is a -OPG2 group, the PG2 group can be removed and the resulting acid coupled with cyclopropyl amino acids (12a) or (12b), producing intermediate compounds (12d) or (12e) where L2 is a radical (d) or (e).

Un procedimiento general para el acoplamiento de los bloques P3 con un bloque P2 o con un bloque P2-P1 en donde el 15 P2 es un ciclopentano o ciclopenteno, se muestra en el esquema siguiente. L3 y L4 son como se ha especificado arriba: En una realización particular, L3 y L4, considerados juntos, pueden formar un puente de lactona como en (14a), y el acoplamiento de un bloque P3 con un bloque P2 es como sigue: A general procedure for coupling the P3 blocks with a P2 block or with a P2-P1 block where the P2 is a cyclopentane or cyclopentene, is shown in the following scheme. L3 and L4 are as specified above: In a particular embodiment, L3 and L4, taken together, can form a lactone bridge as in (14a), and the coupling of a block P3 with a block P2 is as follows:

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La lactona bicíclica (14a) se hace reaccionar con (5b) en una reacción de formación de amida para dar la amida (16c) The bicyclic lactone (14a) is reacted with (5b) in an amide formation reaction to give the amide (16c)

5 en la cual el puente lactona se abre para dar (16d). Las condiciones de reacción para la formación de amida y las reacciones de apertura de la lactona son como se ha descrito arriba o como se describe más adelante en esta memoria. El compuesto intermedio (16d), a su vez, puede acoplarse a un grupo P1 como se ha descrito arriba. 5 in which the lactone bridge opens to give (16d). The reaction conditions for the amide formation and the lactone opening reactions are as described above or as described later herein. The intermediate compound (16d), in turn, can be coupled to a group P1 as described above.

Las reacciones en los dos esquemas anteriores se conducen utilizando los mismos procedimientos que se han descrito arriba para las reacciones de (5a), (7a) u (8a) con (5b), y en particular de reacciones anteriores en las cuales L4 es un The reactions in the two previous schemes are conducted using the same procedures as described above for the reactions of (5a), (7a) or (8a) with (5b), and in particular of previous reactions in which L4 is a

10 grupo (d) o (e) corresponden a las reacciones de (5a), (7a) o (8a) con (5b), como se ha descrito arriba. 10 group (d) or (e) correspond to the reactions of (5a), (7a) or (8a) with (5b), as described above.

Los bloques de construcción P1, P1', P2 y P3 utilizados en la preparación de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar partiendo de compuestos intermedios conocidos en la técnica. Cierto número de tales síntesis se describen más adelante en esta memoria con mayor detalle. The building blocks P1, P1 ', P2 and P3 used in the preparation of the compounds of formula (I) can be prepared starting from intermediate compounds known in the art. A number of such syntheses are described later in this report in greater detail.

Los bloques de construcción individuales pueden prepararse primeramente y acoplarse a continuación juntos o, alternaThe individual building blocks can be prepared first and then coupled together or alternately

15 tivamente, pueden acoplarse juntos precursores de los bloques de construcción y modificarse en una etapa posterior para obtener la composición molecular deseada. The precursors of the building blocks can be coupled together and modified at a later stage to obtain the desired molecular composition.

Las funcionalidades en cada uno de los bloques de construcción pueden protegerse para evitar reacciones secundarias. The functionalities in each of the building blocks can be protected to avoid side reactions.

Síntesis de los bloques de construcción P2 Synthesis of P2 building blocks

Los bloques de construcción P2 contienen un resto pirrolidina, ciclopentano, o ciclopenteno sustituido con un grupo -O20 R8. The P2 building blocks contain a pyrrolidine, cyclopentane, or cyclopentene moiety substituted with a -O20 R8 group.

Los bloques de construcción P2 que contienen un resto pirrolidina pueden derivarse de hidroxi-prolina disponible comercialmente. P2 building blocks containing a pyrrolidine moiety can be derived from commercially available hydroxyproline.

La preparación de los bloques de construcción P2 que contienen un anillo ciclopentano puede realizarse como se muestra en el esquema siguiente: The preparation of the P2 building blocks containing a cyclopentane ring can be performed as shown in the following scheme:

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El ácido bicíclico (17b), puede prepararse, por ejemplo, a partir de 3,4-bis(metoxicarbonil)-ciclopentanona (17a), como ha sido descrito por Rosenquist et al. en Acta Chem. Scand. 46 (1992) 1127-1129. Un primer paso en este procedimiento implica la reducción del grupo ceto con un agente reductor como borohidruro de sodio en un disolvente tal como metanol, seguido por hidrólisis de los ésteres y finalmente cierre de anillo para dar la lactona bicíclica (17b) utilizando Bicyclic acid (17b) can be prepared, for example, from 3,4-bis (methoxycarbonyl) -cyclopentanone (17a), as described by Rosenquist et al. in Acta Chem. Scand. 46 (1992) 1127-1129. A first step in this procedure involves the reduction of the keto group with a reducing agent such as sodium borohydride in a solvent such as methanol, followed by hydrolysis of the esters and finally ring closure to give the bicyclic lactone (17b) using

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procedimientos de formación de lactonas, en particular por utilización de anhídrido acético en presencia de una base débil tal como piridina. La funcionalidad ácido carboxílico en (17b) puede protegerse luego por introducción de un grupo protector de carboxilo apropiado, tal como un grupo PG2, que es como se ha especificado arriba, proporcionándose así el éster bicíclico (17c). En particular, el grupo PG2 es lábil en medio ácido, tal como un grupo t.butilo y se introduce v.g. por tratamiento con isobuteno en presencia de un ácido de Lewis o con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de una base tal como una amina terciaria como dimetilamino-piridina o trietilamina en un disolvente como diclorometano. La apertura de lactona de (17c) utilizando las condiciones de reacción arriba descritas, en particular con hidróxido de litio, produce el ácido (17d), que puede utilizarse ulteriormente en reacciones de acoplamiento con los bloques de construcción P1. El ácido libre en (17d) puede protegerse también, preferiblemente con un grupo protector de ácido PG2a que puede escindirse selectivamente en PG2, y la función hidroxi puede convertirse en un grupo -OPG1 o en un grupo O-R8. Los productos obtenidos por la eliminación del grupo PG2 son compuestos intermedios (17g) y (17i) que corresponden a los compuestos intermedios (13a) o (16a) arriba especificados. lactone formation processes, in particular by the use of acetic anhydride in the presence of a weak base such as pyridine. The carboxylic acid functionality in (17b) can then be protected by introduction of an appropriate carboxyl protecting group, such as a PG2 group, which is as specified above, thereby providing the bicyclic ester (17c). In particular, the PG2 group is labile in acidic medium, such as a t.butyl group and is introduced e.g. by treatment with isobutene in the presence of a Lewis acid or with di-tert-butyl dicarbonate in the presence of a base such as a tertiary amine such as dimethylamino-pyridine or triethylamine in a solvent such as dichloromethane. The lactone opening of (17c) using the reaction conditions described above, in particular with lithium hydroxide, produces the acid (17d), which can be used subsequently in coupling reactions with the building blocks P1. The free acid in (17d) can also be protected, preferably with a PG2a acid protecting group that can be selectively cleaved into PG2, and the hydroxy function can be converted into a -OPG1 group or an O-R8 group. The products obtained by the elimination of the PG2 group are intermediate compounds (17g) and (17i) corresponding to the intermediate compounds (13a) or (16a) specified above.

Los compuestos intermedios con estereoquímica específica pueden prepararse por resolución de los compuestos intermedios en la secuencia de reacción anterior. Por ejemplo, (17b) puede resolverse siguiendo procedimientos conocidos en la técnica, v.g. por formación de sal con una base ópticamente activa o por cromatografía quiral, y los estereoisómeros resultantes pueden procesarse ulteriormente como se ha descrito arriba. Los grupos OH y COOH en (17d) se encuentran en posición cis. Los análogos trans pueden prepararse por inversión de la estereoquímica en el carbono que lleva la función OH utilizando reactivos específicos en las reacciones de introducción de OPG1 u O-R8 que invierten la estereoquímica, tal como, v.g., por aplicación de una reacción de Mitsunobu. Intermediates with specific stereochemistry can be prepared by resolution of the intermediates in the above reaction sequence. For example, (17b) can be solved following procedures known in the art, e.g. by salt formation with an optically active base or by chiral chromatography, and the resulting stereoisomers can be further processed as described above. The OH and COOH groups in (17d) are in cis position. Trans analogs can be prepared by reversing the stereochemistry in the carbon that carries the OH function using specific reagents in the introduction reactions of OPG1 or O-R8 that reverse the stereochemistry, such as, e.g., by application of a Mitsunobu reaction.

En una realización, los compuestos intermedios (17d) se acoplan a bloques P1 (12b) o (12c), reacciones de acoplamiento que corresponden al acoplamiento de (13a) o (16a) con los mismos bloques P1, utilizando las mismas condiciones. La introducción subsiguiente de un sustituyente -O-R8 como se ha descrito arriba, seguida por eliminación del grupo de protección de ácido PG2 proporciona los compuestos intermedios (8a-1), que son una subclase de los compuestos intermedios (7a), o parte de los compuestos intermedios (16a). Los productos de reacción de la eliminación de PG2 pueden acoplarse ulteriormente a un bloque de construcción P3. En una realización, PG2 en (17d) es t.butilo, que puede eliminarse en condiciones ácidas, v.g. con ácido trifluoroacético: In one embodiment, the intermediate compounds (17d) are coupled to blocks P1 (12b) or (12c), coupling reactions corresponding to the coupling of (13a) or (16a) with the same blocks P1, using the same conditions. Subsequent introduction of a substituent -O-R8 as described above, followed by removal of the PG2 acid protecting group provides the intermediate compounds (8a-1), which are a subclass of the intermediate compounds (7a), or part of the intermediate compounds (16a). The reaction products of the removal of PG2 can be further coupled to a building block P3. In one embodiment, PG2 in (17d) is t.butyl, which can be removed under acidic conditions, e.g. with trifluoroacetic acid:

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Un bloque de construcción P2 insaturado, es decir un anillo ciclopenteno, puede prepararse como se ilustra en el esquema siguiente: An unsaturated building block P2, ie a cyclopentene ring, can be prepared as illustrated in the following scheme:

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Una reacción de bromación-eliminación de 3,4-bis(metoxicarbonil)ciclopentanona (17a) como ha sido descrita por Dolby et al. en J. Org. Chem. 36 (1971) 1277-1285, seguida por reducción de la funcionalidad ceto con un agente reductor como borohidruro de sodio, proporciona el ciclopentenol (19a). La hidrólisis selectiva de ésteres utilizando por ejemplo hidróxido de litio en un disolvente como una mezcla de dioxano y agua, proporciona el ciclopentenol-monoéster sustituido con hidroxi (19b). A bromination-elimination reaction of 3,4-bis (methoxycarbonyl) cyclopentanone (17a) as described by Dolby et al. in J. Org. Chem. 36 (1971) 1277-1285, followed by reduction of keto functionality with a reducing agent such as sodium borohydride, provides cyclopentenol (19a). Selective hydrolysis of esters using, for example, lithium hydroxide in a solvent such as a mixture of dioxane and water, provides the hydroxy substituted cyclopentenol monoester (19b).

Un bloque de construcción P2 insaturado en donde R2 puede ser también distinto de hidrógeno, puede prepararse como se muestra en el esquema siguiente: An unsaturated building block P2 where R2 can also be different from hydrogen, can be prepared as shown in the following scheme:

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La oxidación del 3-metil-3-buten-1-ol (20a) disponible comercialmente, en particular por un agente oxidante como clorocromato de piridinio, proporciona (20b), que se convierte en el metil-éster correspondiente, v.g. por tratamiento con cloruro de acetilo en metanol, seguido por una reacción de bromación con bromo, produciéndose el α-bromo-éster (20c). El último puede condensarse luego con el alquenil-éster (20e), obtenido a partir de (20d) por una reacción de formación de éster. El éster en (20e) es preferiblemente un t.butil-éster que puede prepararse a partir del ácido correspondiente disponible comercialmente (20d), v.g. por tratamiento con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de una base como dimetilaminopiridina. El compuesto intermedio (20e) se trata con una base tal como diisopropil-amiduro de litio en un disolvente tal como tetrahidrofurano, seguido por reacción con (20c) para dar el alquenil-diéster (20f). La ciclación de (20f) por una reacción de metátesis de olefinas, realizada como se ha descrito arriba, proporciona el derivado de ciclopenteno (20g). La epoxidación estereoselectiva de (20g) puede llevarse a cabo utilizando el método de epoxidación asimétrica de Jacobsen para obtener el epóxido (20h). Finalmente, una reacción de apertura del epóxido en condiciones básicas, v.g. por adición de una base, en particular DBN (1,5-diazabiciclo-[4.3.0]non-5-eno), proporciona el alcohol (20i). Opcionalmente, el enlace doble en el compuesto intermedio (20i) puede reducirse, por ejemplo por hidrogenación catalítica utilizando un catalizador como paladio sobre carbono, proporcionando el compuesto de ciclopentano correspondiente. El t.butil-éster puede eliminarse para dar el ácido correspondiente, que se acopla subsiguientemente a un bloque de construcción P1. The oxidation of commercially available 3-methyl-3-buten-1-ol (20a), in particular by an oxidizing agent such as pyridinium chlorochromate, provides (20b), which becomes the corresponding methyl ester, e.g. by treatment with acetyl chloride in methanol, followed by a bromination reaction with bromine, producing the α-bromo ester (20c). The latter can then be condensed with the alkenyl ester (20e), obtained from (20d) by an ester formation reaction. The ester in (20e) is preferably a t.butyl ester that can be prepared from the corresponding commercially available acid (20d), e.g. by treatment with di-tert-butyl dicarbonate in the presence of a base such as dimethylaminopyridine. The intermediate compound (20e) is treated with a base such as lithium diisopropyl amide in a solvent such as tetrahydrofuran, followed by reaction with (20c) to give the alkenyl diester (20f). Cyclization of (20f) by an olefin metathesis reaction, performed as described above, provides the cyclopentene derivative (20g). Stereoselective epoxidation of (20g) can be carried out using the Jacobsen asymmetric epoxidation method to obtain the epoxide (20h). Finally, an epoxy opening reaction under basic conditions, e.g. by adding a base, in particular DBN (1,5-diazabicyclo- [4.3.0] non-5-eno), provides the alcohol (20i). Optionally, the double bond in the intermediate compound (20i) can be reduced, for example by catalytic hydrogenation using a catalyst such as palladium on carbon, by providing the corresponding cyclopentane compound. The t-butyl ester can be removed to give the corresponding acid, which is subsequently coupled to a building block P1.

El grupo -O-R8 puede introducirse en los anillos de pirrolidina, ciclopentano o ciclopenteno en cualquier etapa conveniente de la síntesis de los compuestos de acuerdo con la presente invención. Un enfoque consiste en introducir primeramente el grupo -O-R8 en dichos anillos y añadir subsiguientemente los otros bloques de construcción deseados, es decir P1 (opcionalmente con la cola P1') y P3, seguido por la formación del macrociclo. Otro enfoque consiste en acoplar los bloques de construcción P2, que no llevan sustituyente -O-R8 alguno, con cada uno de P1 y P3, y añadir el grupo -O-R8 sea antes o después de la formación del macrociclo. En el último procedimiento, los restos P2 tienen un grupo hidroxi, que puede protegerse por un grupo protector de hidroxi, PG1. The group -O-R8 can be introduced into the pyrrolidine, cyclopentane or cyclopentene rings at any convenient stage of the synthesis of the compounds according to the present invention. One approach is to first introduce the group -O-R8 into said rings and subsequently add the other desired building blocks, that is P1 (optionally with the tail P1 ') and P3, followed by the formation of the macrocycle. Another approach is to couple the building blocks P2, which do not carry any -O-R8 substituent, with each of P1 and P3, and add the group -O-R8 either before or after the formation of the macrocycle. In the last procedure, the P2 moieties have a hydroxy group, which can be protected by a hydroxy protecting group, PG1.

Los grupos R8 pueden introducirse en los bloques de construcción P2 por reacción de los compuestos intermedios hidroxi-sustituidos (21a) o (21b) con compuestos intermedios (4b) similares como se ha descrito arriba para la síntesis de (I) a partir de (4a). Estas reacciones se representan en los esquemas siguientes, en donde L2 es como se ha especificado arriba y L5 y L5a, independientemente uno de otro, representan hidroxi, un grupo protector de carboxilo -OPG2 o OPG2a, o L5 puede representar también un grupo P1 tal como un grupo (d) o (e) como se ha especificado arriba, o L5a puede representar también un grupo P3 tal como un grupo (b) como se ha especificado arriba. Los grupos PG2 y PG2a son como se ha especificado arriba. Donde los grupos L5 y L5a son PG2 o PG2a, los mismos se seleccionan de tal modo que cada grupo puede escindirse selectivamente en el otro. Por ejemplo, uno de L5 y L5a puede ser un grupo metilo o etilo y el otro un grupo bencilo o terc-butilo. The R8 groups can be introduced into the building blocks P2 by reaction of the hydroxy-substituted intermediates (21a) or (21b) with similar intermediates (4b) as described above for the synthesis of (I) from ( 4a). These reactions are represented in the following schemes, wherein L2 is as specified above and L5 and L5a, independently of one another, represent hydroxy, a carboxyl protecting group -OPG2 or OPG2a, or L5 may also represent such a P1 group. as a group (d) or (e) as specified above, or L5a may also represent a group P3 such as a group (b) as specified above. Groups PG2 and PG2a are as specified above. Where the groups L5 and L5a are PG2 or PG2a, they are selected such that each group can be selectively cleaved into the other. For example, one of L5 and L5a may be a methyl or ethyl group and the other a benzyl or tert-butyl group.

En una realización en (21a), L2 es PG y L5 es -OPG2, o en (21d), L5a es -OPG2 y L5 es -OPG2 y los grupos PG2 se eliminan como se ha descrito arriba. In one embodiment in (21a), L2 is PG and L5 is -OPG2, or in (21d), L5a is -OPG2 and L5 is -OPG2 and the PG2 groups are removed as described above.

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En otra realización, el grupo L2 es BOC, L5 es hidroxi y el material de partida (21a) es BOC-hidroxiprolina disponible In another embodiment, the L2 group is BOC, L5 is hydroxy and the starting material (21a) is available BOC-hydroxyproline

comercialmente, o cualquier otra forma estereoisómera de la misma, v.g. BOC-L-hidroxiprolina, en particular el isómero commercially, or any other stereoisomeric form thereof, e.g. BOC-L-hydroxyproline, in particular the isomer

5 trans de la última. Donde L5 en (21b) es un grupo protector de carboxilo, el mismo puede eliminarse siguiendo procedi5 trans from the last. Where L5 in (21b) is a carboxyl protecting group, it can be removed by following procedure

mientos descritos anteriormente para (21c). En otra realización adicional, PG en (21b-1) es Boc y PG2 es un alquil-éster Hundreds described above for (21c). In another additional embodiment, PG in (21b-1) is Boc and PG2 is an alkyl ester

inferior, en particular un metil-éster o etil-éster. La hidrólisis del último éster en el ácido puede realizarse por procedilower, in particular a methyl ester or ethyl ester. Hydrolysis of the last ester in the acid can be carried out by procedure

mientos estándar, v.g. hidrólisis ácida con ácido clorhídrico en metanol o con hidróxido de metal alcalino tal como Na-standard seats, e.g. acid hydrolysis with hydrochloric acid in methanol or with alkali metal hydroxide such as Na-

OH, en particular con LiOH. En otra realización, los análogos de ciclopentano o ciclopenteno hidroxi-sustituidos (21d) se 10 convierten en (21e), que, donde L5 y L5a son -OPG2 o -OPG2a, pueden convertirse en los ácidos (21f) correspondientes OH, in particular with LiOH. In another embodiment, the hydroxy-substituted cyclopentane or cyclopentene analogs (21d) are converted to (21e), which, where L5 and L5a are -OPG2 or -OPG2a, can be converted into the corresponding acids (21f)

por eliminación del grupo PG2. La eliminación de PG2a en (21e-1) conduce a compuestos intermedios similares. by elimination of the PG2 group. The removal of PG2a in (21e-1) leads to similar intermediates.

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Compuestos intermedios (4b) que son derivados de anilina, se pueden preparar utilizando procedimientos conocidos en la técnica. Intermediates (4b) that are derived from aniline, can be prepared using methods known in the art.

Las anilinas descritas en esta memoria, como tales o incorporadas en los restos pirrolidina, ciclopentano o ciclopenteno en el grupo -OR8 en los compuestos de fórmula (I) o en cualquiera de los compuestos intermedios mencionados en esta memoria, pueden estar adicionalmente funcionalizadas. Los grupos halo pueden estar sustituidos por grupos C1-6alcoxi o heteroarilo. Un halo preferido para estas reacciones es fluoro. Usualmente, este tipo de reacción de sustitución aromática se conduce en presencia de una base, v.g. un alquilo o alcóxido de metal alcalino (v.g. butil-litio, metóxido- o etóxido de sodio) o, en un disolvente inerte en la reacción, tal como disolventes dipolares apróticos (DMA, DMF, DMSO, HMPT y análogos), hidrocarburos halogenados (diclorometano, cloroformo, dicloroetano) o éteres (THF, dioxano), y en algunos casos alcoholes tales como metanol y etanol. Los grupos nitro pueden reducirse a grupos amino utilizando procedimientos estándar. Pueden prepararse también anilinas sustituidas con heterociclilo por construcción del heterociclo, por ejemplo a partir de anilinas o los análogos nitrados precursores que se sustituyen ulteriormente con un grupo amida o tioamida. El último puede convertirse en un resto tiazol por condensación con α-bromocetonas. The anilines described herein, as such or incorporated into the pyrrolidine, cyclopentane or cyclopentene moieties in the -OR8 group in the compounds of formula (I) or in any of the intermediate compounds mentioned herein, may be further functionalized. Halo groups may be substituted by C1-6alkoxy or heteroaryl groups. A preferred halo for these reactions is fluoro. Usually, this type of aromatic substitution reaction is conducted in the presence of a base, e.g. an alkali metal alkyl or alkoxide (eg butyllithium, methoxide- or sodium ethoxide) or, in an inert solvent in the reaction, such as aprotic dipole solvents (DMA, DMF, DMSO, HMPT and the like), halogenated hydrocarbons ( dichloromethane, chloroform, dichloroethane) or ethers (THF, dioxane), and in some cases alcohols such as methanol and ethanol. Nitro groups can be reduced to amino groups using standard procedures. Heterocyclyl substituted anilines can also be prepared by heterocycle construction, for example from anilines or nitrated precursor analogs that are subsequently substituted with an amide or thioamide group. The latter can be converted into a thiazole residue by condensation with α-bromo ketones.

Síntesis de los bloques de construcción P1 Synthesis of building blocks P1

El aminoácido de ciclopropano utilizado en la preparación del fragmento P1 está disponible comercialmente o se puede preparar utilizando procedimientos conocidos en la técnica. The amino acid of cyclopropane used in the preparation of the P1 fragment is commercially available or can be prepared using methods known in the art.

En particular, el amino-vinil-ciclopropil-etil-éster (12b) puede obtenerse de acuerdo con el procedimiento descrito en WO00/09543 o como se ilustra en el esquema siguiente, en donde PG2 es un grupo protector de carboxilo como se ha especificado arriba: In particular, the amino-vinyl cyclopropyl-ethyl ester (12b) can be obtained according to the procedure described in WO00 / 09543 or as illustrated in the following scheme, wherein PG2 is a carboxyl protecting group as specified. above:

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El tratamiento de la imina disponible comercialmente u obtenible fácilmente (31a) con 1,4-dihalobuteno en presencia de una base produce (31b) que, después de hidrólisis, proporciona el ciclopropil-aminoácido (12b), que tiene el sustituyente alilo sin respecto al grupo carboxilo. La resolución de la mezcla de enantiómeros (12b) da como resultado (12b-1). La resolución se realiza utilizando procedimientos conocidos en la técnica tales como separación enzimática; cristalización con un ácido quiral; o derivatización química; o por cromatografía quiral en columna. Los compuestos intermedios (12b) Treatment of the commercially available or readily obtainable imine (31a) with 1,4-dihalobutene in the presence of a base produces (31b) which, after hydrolysis, provides the cyclopropyl amino acid (12b), which has the allyl substituent without regard to the carboxyl group. The resolution of the mixture of enantiomers (12b) results in (12b-1). Resolution is performed using methods known in the art such as enzymatic separation; crystallization with a chiral acid; or chemical derivatization; or by chiral column chromatography. The intermediate compounds (12b)

o (12b-1) pueden acoplarse a los derivados apropiados P2 como se ha descrito arriba. or (12b-1) can be coupled to the appropriate derivatives P2 as described above.

Los bloques de construcción P1 para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) en donde R1 es -OR6 o -NH-SO2R7 se pueden preparar por reacción de los aminoácidos (32a) con el alcohol o amina apropiado respectivamente en condiciones estándar para formación de ésteres o amidas. Los ciclopropil-aminoácidos (32a) se preparan por introducción de un grupo PG protector de N, y eliminación de PG2, y los aminoácidos (32a) se convierten en las amidas (12c-1) o los ésteres (12c-2), que son subgrupos de los compuestos intermedios (12c), como se reseña en el esquema de reacción siguiente, en donde PG es como se ha especificado arriba. The building blocks P1 for the preparation of compounds according to the general formula (I) wherein R1 is -OR6 or -NH-SO2R7 can be prepared by reacting the amino acids (32a) with the appropriate alcohol or amine respectively under conditions standard for formation of esters or amides. Cyclopropyl amino acids (32a) are prepared by introduction of a PG protective group of N, and removal of PG2, and amino acids (32a) are converted to amides (12c-1) or esters (12c-2), which they are subgroups of intermediate compounds (12c), as outlined in the following reaction scheme, where PG is as specified above.

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La reacción de (32a) con la amina (2b) es un procedimiento de formación de amidas. La reacción similar con (2c) es una reacción de formación de ésteres. Ambas pueden realizarse siguiendo los procedimientos arriba descritos. Esta reacción proporciona compuestos intermedios (32b) o (32c), de los cuales se elimina el grupo protector de amino por métodos estándar tales como los arriba descritos. Esto da a su vez como resultado el compuesto intermedio (12c-1) deseado. Los materiales de partida (32a) se pueden preparar a partir de los compuestos intermedios (12b) arriba mencionados por introducción primeramente de un grupo PG protector de N y eliminación subsiguiente del grupo PG2. The reaction of (32a) with the amine (2b) is an amide formation process. The similar reaction with (2c) is an ester formation reaction. Both can be done following the procedures described above. This reaction provides intermediate compounds (32b) or (32c), from which the amino protecting group is removed by standard methods such as those described above. This in turn results in the desired intermediate (12c-1). The starting materials (32a) can be prepared from the above-mentioned intermediate compounds (12b) by first introducing an N protective PG group and subsequent elimination of the PG2 group.

En una realización, la reacción de (32a) con (2b) se realiza por tratamiento del aminoácido con un agente de acoplamiento, por ejemplo N,N’-carbonil-diimidazol (CDI) o análogo, en un disolvente como THF seguido por reacción con (2b) en presencia de una base tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Alternativamente, el aminoácido puede tratarse con (2b) en presencia de una base como diisopropiletilamina, seguido por tratamiento con un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (disponible comercialmente como PyBOP®) para efectuar la introducción del grupo sulfonamida. In one embodiment, the reaction of (32a) with (2b) is carried out by treating the amino acid with a coupling agent, for example N, N'-carbonyl diimidazole (CDI) or the like, in a solvent such as THF followed by reaction with (2b) in the presence of a base such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU). Alternatively, the amino acid can be treated with (2b) in the presence of a base such as diisopropylethylamine, followed by treatment with a coupling agent such as benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidine-phosphonium hexafluorophosphate (commercially available as PyBOP®) to effect the introduction of the sulfonamide group.

A su vez, los compuestos intermedios (12c-1) o (12c-2) pueden acoplarse a los derivados apropiados de prolina, ciclopentano o ciclopenteno como se ha descrito arriba. In turn, the intermediate compounds (12c-1) or (12c-2) can be coupled to the appropriate proline, cyclopentane or cyclopentene derivatives as described above.

Síntesis de los bloques de construcción P3 Synthesis of P3 building blocks

Los bloques de construcción P3 están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con metodologías conocidas por los expertos en la técnica. Una de estas metodologías se muestra en el esquema siguiente y utiliza aminas monoaciladas, tales como trifluoroacetamida o una amina protegida con Boc. P3 building blocks are commercially available or can be prepared according to methodologies known to those skilled in the art. One of these methodologies is shown in the following scheme and uses monoacylated amines, such as trifluoroacetamide or a Boc protected amine.

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En el esquema anterior, R junto con el grupo CO forma un grupo protector de N, en particular R es t-butoxi, trifluorometilo; R3 y n son como se define arriba y LG es un grupo lábil, en particular halógeno, v.g. cloro o bromo. In the above scheme, R together with the CO group forms a protective group of N, in particular R is t-butoxy, trifluoromethyl; R3 and n are as defined above and LG is a labile group, in particular halogen, e.g. chlorine or bromine

Las aminas monoaciladas (33a) se tratan con una base fuerte tal como hidruro de sodio y se hacen reaccionar subsiguientemente con un reactivo LG-C5-8alquenilo (33b), en particular haloC5-8alquenilo, para formar las aminas protegidas correspondientes (33c). La desprotección de (33c) proporciona (5b), que son bloques de construcción P3. La desprotección dependerá del grupo funcional R, así si R es t-butoxi, la desprotección de la amina correspondiente protegida con Boc puede realizarse con un tratamiento ácido, v.g. ácido trifluoroacético. Alternativamente, cuando R es por ejemplo trifluorometilo, la eliminación del grupo R se realiza con una base, v.g. hidróxido de sodio. Monoacylated amines (33a) are treated with a strong base such as sodium hydride and subsequently reacted with an LG-C5-8alkenyl reagent (33b), in particular haloC5-8alkenyl, to form the corresponding protected amines (33c). Deprotection of (33c) provides (5b), which are P3 building blocks. The deprotection will depend on the functional group R, so if R is t-butoxy, the deprotection of the corresponding amine protected with Boc can be carried out with an acid treatment, e.g. trifluoroacetic acid. Alternatively, when R is for example trifluoromethyl, the removal of the R group is performed with a base, e.g. sodium hydroxide

El esquema siguiente ilustra otro método adicional para preparación de un bloque de construcción P3, a saber una síntesis de Gabriel de C5-8alquenilaminas primarias, que puede llevarse a cabo por tratamiento de una ftalimida (34a) con una base, tal como NaOH o KOH, y con (33b), que es como se ha especificado arriba, seguido por hidrólisis de la N-alquenil-imida intermedia para generar una C5-8alquenilamina primaria (5b-1): The following scheme illustrates another additional method for preparing a P3 building block, namely a Gabriel synthesis of primary C5-8alkenylamines, which can be carried out by treating a phthalimide (34a) with a base, such as NaOH or KOH , and with (33b), which is as specified above, followed by hydrolysis of the intermediate N-alkenyl imide to generate a primary C5-8alkenylamine (5b-1):

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En el esquema anterior, n es como se define arriba. In the previous scheme, n is as defined above.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir unos en otros siguiendo reacciones de transformación de cuerpos funcionales conocidas en la técnica. Por ejemplo, los grupos amino pueden alquilarse en N, los grupos nitro reducirse a grupos amino, y un átomo de halógeno puede intercambiarse por otro átomo de halógeno. The compounds of formula (I) can be converted into one another following functional body transformation reactions known in the art. For example, the amino groups can be alkylated into N, the nitro groups reduced to amino groups, and a halogen atom can be exchanged for another halogen atom.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por reacción del material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halo-sustituido, v.g. ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, y mezclas de tales disolventes. The compounds of formula (I) can be converted into the corresponding N-oxide forms following procedures known in the art to convert a trivalent nitrogen into its N-oxide form. Said N-oxidation reaction can generally be carried out by reacting the starting material of formula (I) with an appropriate organic or inorganic peroxide. Appropriate inorganic peroxides comprise, for example, hydrogen peroxide, alkali metal or alkaline earth metal peroxides, e.g. sodium peroxide, potassium peroxide; Appropriate organic peroxides may comprise peroxyacids such as, for example, benzenecarboperoxoic acid or halo-substituted benzenecarboperoxoic acid, e.g. 3-Chlorobenzenecarboperoxoic acid, peroxoalkanoic acids, e.g. peroxoacetic acid, alkyl hydroperoxides, e.g. tert-butyl hydroperoxide. Suitable solvents are, for example, water, lower alcohols, e.g. ethanol and the like, hydrocarbons, e.g. toluene, ketones, e.g. 2-butanone, halogenated hydrocarbons, e.g. dichloromethane, and mixtures of such solvents.

Formas estereoquímicamente isómeras puras de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener por aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereoisómeros pueden separarse por métodos físicos tales como cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, v.g. distribución en contracorriente, cromatografía líquida y análogas. Pure stereochemically isomeric forms of the compounds of formula (I) can be obtained by application of methods known in the art. The diastereoisomers can be separated by physical methods such as selective crystallization and chromatographic techniques, e.g. countercurrent distribution, liquid chromatography and the like.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener como mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I), que son suficientemente básicos o ácidos, pueden convertirse en las formas de sal diastereoisómeras correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado, o respectivamente una base quiral. Dichas formas de sal diastereoisómeras se separan subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se liberan de ellas por medio de álcali o ácido. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto puede sintetizarse por métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos pueden emplear ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros. The compounds of formula (I) can be obtained as racemic mixtures of enantiomers that can be separated from one another following resolution procedures known in the art. The racemic compounds of formula (I), which are sufficiently basic or acidic, can be converted into the corresponding diastereoisomeric salt forms by reaction with a suitable chiral acid, or respectively a chiral base. Said diastereoisomeric salt forms are subsequently separated, for example, by selective or fractional crystallization, and the enantiomers are released therefrom by means of alkali or acid. An alternative way of separating the enantiomeric forms of the compounds of formula (I) involves liquid chromatography, in particular liquid chromatography using a chiral stationary phase. Said pure stereochemically isomeric forms may also be derived from the corresponding pure stereochemically isomeric forms of the appropriate starting materials, provided that the reaction occurs stereospecifically. Preferably, if a specific stereoisomer is desired, said compound can be synthesized by stereospecific methods of preparation. These methods can advantageously use enantiomerically pure starting materials.

En un aspecto adicional, la presente invención concierne a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se especifica en esta memoria, o un compuesto de cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican en esta memoria, y un vehículo farmacéutica-mente aceptable. En este contexto, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para actuar profilácticamente contra, estabilizar o reducir la infección viral, y en particular la invención viral de HCV, en individuos infectados o individuos expuestos al riesgo de ser infectados. En otro aspecto adicional, esta invención se refiere a un proceso de preparación de una composición farmacéutica como se especifica en esta memoria, que comprende mezclar íntimamente un vehículo farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), como se especifica en esta memoria, o de un compuesto de cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican en esta memoria. In a further aspect, the present invention concerns a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) as specified herein, or a compound of any of the subgroups of compounds of formula (I) that are specified herein, and a pharmaceutically acceptable vehicle. In this context, a therapeutically effective amount is an amount sufficient to act prophylactically against, stabilize or reduce viral infection, and in particular the viral invention of HCV, in infected individuals or individuals exposed to the risk of being infected. In a further aspect, this invention relates to a process of preparing a pharmaceutical composition as specified herein, comprising intimately mixing a pharmaceutically acceptable carrier with a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), as specified. herein, or of a compound of any of the subgroups of compounds of formula (I) specified herein.

Por consiguiente, los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones empleadas usualmente para administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición o complejo metálico, como el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosificación unitaria adecuada, particularmente para administración por vías oral, rectal, percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas, y tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para facilitar la solubilidad. Pueden prepararse por ejemplo soluciones inyectables, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mixtura de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. Se incluyen también preparaciones en forma sólida que tienen por objeto convertirse en preparaciones en forma líquida poco antes de su utilización. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no introducen un efecto deletéreo importante en la piel. Accordingly, the compounds of the present invention or any subgroup thereof can be formulated in various pharmaceutical forms for administration purposes. As appropriate compositions there may be cited all compositions usually employed for systemic administration of drugs. To prepare the pharmaceutical compositions of this invention, an effective amount of the particular compound, optionally in the form of an addition salt or metal complex, as the active ingredient, is combined in intimate admixture with a pharmaceutically acceptable carrier, which vehicle can take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration. These pharmaceutical compositions are desirably in unit dosage form suitable, particularly for oral, rectal, percutaneous, or parenteral injection administration. For example, in the preparation of the compositions in oral dosage form, any of the usual pharmaceutical means such as, for example, water, glycols, oils, alcohols and the like can be used in the case of liquid oral preparations such as suspensions, syrups , elixirs, emulsions and solutions; or solid vehicles such as starches, sugars, kaolin, lubricants, binders, disintegrating agents and the like in the case of powders, pills, capsules, and tablets. Due to their ease of administration, tablets and capsules represent the most advantageous oral dosage unit forms, in which case solid pharmaceutical vehicles are obviously employed. For parenteral compositions, the carrier will usually comprise sterile water, at least in large part, although other ingredients may be included, for example, to facilitate solubility. For example, injectable solutions can be prepared, in which the vehicle comprises saline solution, glucose solution or a mixture of saline solution and glucose solution. Injectable suspensions may also be prepared, in which case appropriate liquid vehicles, suspending agents and the like can be used. Solid preparations are also included which are intended to become preparations in liquid form shortly before use. In the compositions suitable for percutaneous administration, the vehicle optionally comprises a penetration enhancing agent and / or a suitable moisturizing agent, optionally combined with suitable additives of any nature in smaller proportions, additives that do not introduce an important deleterious effect on the skin.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también por inhalación oral o insuflación por medio de métodos y formulaciones empleadas en la técnica para administración por esta vía. Así, en general, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a los pulmones en la forma de una solución, una suspensión o un polvo seco, prefiriéndose una solución. Cualesquiera sistemas desarrollados para el suministro de soluciones, suspensiones o polvos secos por inhalación oral o insuflación son adecuados para la administración de los presentes compuestos. The compounds of the present invention can also be administered by oral inhalation or insufflation by means of methods and formulations employed in the art for administration by this route. Thus, in general, the compounds of the present invention can be administered to the lungs in the form of a solution, a suspension or a dry powder, with a solution being preferred. Any systems developed for the delivery of solutions, suspensions or dry powders by oral inhalation or insufflation are suitable for the administration of the present compounds.

Así, la presente invención proporciona también una composición farmacéutica adaptada para administración por inhalación o insuflación a través de la boca que comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se administran por inhalación de una solución en dosis nebulizadas o aerosolizadas. Thus, the present invention also provides a pharmaceutical composition adapted for administration by inhalation or insufflation through the mouth comprising a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier. Preferably, the compounds of the present invention are administered by inhalation of a solution in nebulized or aerosolized doses.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosis unitaria, como se utiliza en esta memoria, hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosis unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, supositorios, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o suspensiones inyectables y análogas, y múltiplos segregados de las mismas. It is especially advantageous to formulate the pharmaceutical compositions mentioned above in unit dosage form for ease of administration and uniformity of dosage. Unit dose form, as used herein, refers to physically discrete units suitable as unit doses, each unit containing a predetermined amount of active ingredient calculated to produce the desired therapeutic effect in association with the required pharmaceutical vehicle. Examples of such unit dose forms are tablets (including grooved or coated tablets), capsules, pills, suppositories, powder packets, pills, injectable and analogous solutions or suspensions, and segregated multiples thereof.

Los compuestos de fórmula (I) presentan propiedades antivirales. Infecciones virales y sus enfermedades asociadas que pueden tratarse utilizando los compuestos y métodos de la presente invención incluyen aquellas infecciones causadas por el HCV y otros flavivirus patógenos tales como fiebre Amarilla, fiebre del Dengue (tipos 1-4), encefalitis de St. Louis, encefalitis Japonesa, encefalitis del valle Murray, virus del Nilo Occidental y virus Kunjin. Las enfermedades asociadas con HCV incluyen fibrosis, inflamación y necrosis hepática progresiva conducente a cirrosis, la enfermedad hepática de etapa final, y HCC; y para los otros flavivirus patógenos las enfermedades incluyen fiebre amarilla, fiebre del dengue, fiebre hemorrágica y encefalitis. Cierto número de los compuestos de esta invención son activos además contra cepas mutadas de HCV. Adicionalmente, muchos de los compuestos de esta invención presentan un perfil farmacocinético favorable y tienen propiedades atractivas en términos de biodisponibilidad, con inclusión de una semivida aceptable, AUC (área bajo la curva) y valores pico y carencia de fenómenos desfavorables tales como comienzo rápido insuficiente y retención tisular. The compounds of formula (I) have antiviral properties. Viral infections and their associated diseases that can be treated using the compounds and methods of the present invention include those infections caused by HCV and other pathogenic flaviviruses such as Yellow fever, Dengue fever (types 1-4), St. Louis encephalitis, Japanese encephalitis, Murray valley encephalitis, West Nile virus and Kunjin virus. Diseases associated with HCV include fibrosis, inflammation and progressive liver necrosis leading to cirrhosis, end-stage liver disease, and HCC; and for the other pathogenic flaviviruses diseases include yellow fever, dengue fever, hemorrhagic fever and encephalitis. A number of the compounds of this invention are also active against mutated strains of HCV. Additionally, many of the compounds of this invention have a favorable pharmacokinetic profile and have attractive properties in terms of bioavailability, including an acceptable half-life, AUC (area under the curve) and peak values and lack of unfavorable phenomena such as insufficient rapid onset and tissue retention.

La actividad antiviral in vitro contra HCV de los compuestos de fórmula (I) se testó en un sistema de replicones celulares de HCV basado en Lohmann et al. (1999) Science 285: 110, 113, con las modificaciones ulteriores descritas por Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, que se ilustra ulteriormente en la sección de ejemplos. Este modelo, si bien no es un modelo completo de infección para HCV, está aceptado generalmente como el modelo más robusto y eficiente de replicación autónoma del RNA de HCV disponible actualmente. Los compuestos que exhiben actividad anti-HCV en este modelo celular se consideran candidatos para desarrollo ulterior en el tratamiento de las infecciones de HCV en los mamíferos. Se apreciará que es importante distinguir entre compuestos que interfieren específicamente con las funciones del HCV y aquéllos que ejercen efectos citotóxicos o citostáticos en el modelo de replicones de HCV, y como consecuencia causan una disminución en el RNA de HCV o concentración de enzimas informadoras asociadas. Se conocen en el campo ensayos para la evaluación de la citotoxicidad celular basados por ejemplo en la actividad de enzimas mitocondriales utilizando tintes rédox fluorógenos tales como resazurina. Adicionalmente, existen contrafiltros celulares para la evaluación de la inhibición no selectiva de la actividad de genes informadores asociados, tales como luciferasa de luciérnaga. Tipos de células apropiados pueden equiparse por transfección estable con un gen informador de luciferasa cuya expresión depende de un promotor génico constitutivamente activo, y dichas células pueden utilizarse como contrafiltro para eliminar los inhibidores no selectivos. The in vitro antiviral activity against HCV of the compounds of formula (I) was tested in an HCV cell replicon system based on Lohmann et al. (1999) Science 285: 110, 113, with the subsequent modifications described by Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, which is illustrated further in the examples section. This model, while not a complete HCV infection model, is generally accepted as the most robust and efficient model of autonomous HCV RNA replication currently available. Compounds that exhibit anti-HCV activity in this cellular model are considered candidates for further development in the treatment of HCV infections in mammals. It will be appreciated that it is important to distinguish between compounds that specifically interfere with the functions of HCV and those that exert cytotoxic or cytostatic effects in the HCV replicon model, and as a consequence cause a decrease in HCV RNA or associated reporter enzyme concentration. Trials for the evaluation of cellular cytotoxicity based on, for example, the activity of mitochondrial enzymes using redox fluorogenic dyes such as resazurine are known in the field. Additionally, there are cellular contrafilters for the evaluation of the non-selective inhibition of the activity of associated reporter genes, such as firefly luciferase. Appropriate cell types can be equipped by stable transfection with a luciferase reporter gene whose expression depends on a constitutively active gene promoter, and said cells can be used as a counter filter to eliminate non-selective inhibitors.

Debido a sus propiedades antivirales, en particular sus propiedades anti-HCV, los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, sus profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isómeras, son útiles en el tratamiento de individuos que sufren una infección viral, particularmente una infección de HCV, y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus, en particular flavivirus tales como HCV. Due to their antiviral properties, in particular their anti-HCV properties, the compounds of formula (I) or any subgroup thereof, their prodrugs, N-oxides, addition salts, quaternary amines, metal complexes and stereochemically isomeric forms, are useful in the treatment of individuals suffering from a viral infection, particularly an HCV infection, and for the prophylaxis of these infections. In general, the compounds of the present invention may be useful in the treatment of warm-blooded animals infected with viruses, in particular flaviviruses such as HCV.

Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden utilizarse por tanto como medicamentos. Dichos uso como medicamento o método de tratamiento comprende la administración sistémica a individuos infectados por virus o a individuos propensos a infecciones virales de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas con la infección viral, en particular la infección de HCV. The compounds of the present invention or any subgroup thereof can therefore be used as medicaments. Such use as a medicament or method of treatment comprises the systemic administration to individuals infected with viruses or to individuals prone to viral infections of an amount effective to combat the conditions associated with viral infection, in particular HCV infection.

La presente invención se refiere también al uso de los presentes compuestos o cualquier subgrupo de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infecciones virales, particularmente infección de HCV. The present invention also relates to the use of the present compounds or any subgroup thereof in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of viral infections, particularly HCV infection.

La presente descripción se refiere adicionalmente a un método de tratamiento de un animal de sangre caliente infectado por un virus, o que se encuentra en riesgo de ser infectado por un virus, en particular por HCV, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad antiviralmente eficaz de un compuesto de fórmula (I), como se especifica en esta memoria, o de un compuesto de cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), como se especifican en esta memoria. The present description further relates to a method of treating a warm-blooded animal infected by a virus, or at risk of being infected by a virus, in particular by HCV, said method comprising administering an antivirally effective amount. of a compound of formula (I), as specified herein, or of a compound of any of the subgroups of compounds of formula (I), as specified herein.

Asimismo, la combinación de compuestos anti-HCV conocidos con anterioridad, tales como, por ejemplo, interferón-α (IFN-α), interferón-α pegilado y/o ribavirina, y un compuesto de fórmula (I) puede utilizarse como medicamento en una terapia de combinación. El término "terapia de combinación" se refiere a un producto que contiene obligadamente (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) opcionalmente otro compuesto anti-HCV, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones de HCV, en particular, en el tratamiento de infecciones con HCV. Also, the combination of previously known anti-HCV compounds, such as, for example, interferon-α (IFN-α), pegylated interferon-α and / or ribavirin, and a compound of formula (I) can be used as a medicament in A combination therapy. The term "combination therapy" refers to a product that necessarily contains (a) a compound of formula (I), and (b) optionally another anti-HCV compound, as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in the treatment of HCV infections, in particular, in the treatment of HCV infections.

Los compuestos anti-HCV abarcan agentes seleccionados de un inhibidor de la polimerasa de HCV, un inhibidor de la proteasa de HCV, un inhibidor de otra diana en el ciclo vital del HCV, y un agente inmunomodulador, un agente antiviral, y combinaciones de los mismos. The anti-HCV compounds comprise agents selected from an HCV polymerase inhibitor, an HCV protease inhibitor, an inhibitor of another target in the HCV life cycle, and an immunomodulating agent, an antiviral agent, and combinations of the same.

Los inhibidores de la polimerasa de HCV incluyen, pero sin carácter limitante, NM283 (valopicitabina), R803, JTK-109, JTK-003, HCV-371, HCV-086, HCV-796 y R-1479. HCV polymerase inhibitors include, but are not limited to, NM283 (valopicitabine), R803, JTK-109, JTK-003, HCV-371, HCV-086, HCV-796 and R-1479.

Los inhibidores de las proteasas de HCV (inhibidores NS2-NS3 e inhibidores NS3-NS4A) incluyen, pero sin carácter limitante, los compuestos de W002/18369 (véase, v.g., página 273, líneas 9-22 y página 274, línea 4 a página 276, línea 11); BILN-2061, VX-950, GS-9132 (ACH-806), SCH-503034, y SCH-6. Otros agentes que pueden utilizarse son los descritos en W098/17679, W000/056331 (Vertex); WO98/22496 (Roche); WO99/07734, (Boehringer Ingelheim), WO2005/073216, WO2005073195 (Medivir) y agentes estructuralmente similares. HCV protease inhibitors (NS2-NS3 inhibitors and NS3-NS4A inhibitors) include, but are not limited to, compounds of W002 / 18369 (see, eg, page 273, lines 9-22 and page 274, line 4 a page 276, line 11); BILN-2061, VX-950, GS-9132 (ACH-806), SCH-503034, and SCH-6. Other agents that can be used are those described in W098 / 17679, W000 / 056331 (Vertex); WO98 / 22496 (Roche); WO99 / 07734, (Boehringer Ingelheim), WO2005 / 073216, WO2005073195 (Medivir) and structurally similar agents.

Inhibidores de otras dianas en el ciclo vital del HCV, con inclusión de helicasa NS3, inhibidores de metaloproteasas, inhibidores oligonucleotídicos antisentido, tales como ISIS-14803, AVI-4065 y análogos; siRNA’s tales como SIRPLEX140-N y análogos; RNA de horquilla corta (shRNA) codificado por vector; DNAzimas; ribozimas específicas de HCV tales como heptazima, RPI.13919 y análogos; inhibidores de entrada tales como HepeX-C, HuMax-HepC y análogos; inhibidores de α-glucosidasas tales como celgosivir, UT-231B y análogos; KPE-02003002; y BIVN 401. Inhibitors of other targets in the HCV life cycle, including NS3 helicase, metalloprotease inhibitors, antisense oligonucleotide inhibitors, such as ISIS-14803, AVI-4065 and the like; siRNA’s such as SIRPLEX140-N and the like; Short hairpin RNA (shRNA) encoded by vector; DNAzymes; HCV specific ribozymes such as heptazyme, RPI.13919 and the like; input inhibitors such as HepeX-C, HuMax-HepC and the like; α-glucosidases inhibitors such as celgosivir, UT-231B and the like; KPE-02003002; and BIVN 401.

Agentes inmunomoduladores incluyen, pero sin carácter limitante: compuestos de isoformas de interferón naturales y recombinantes, con inclusión de α-interferón, β-interferón, γ-interferón, ω-interferón y análogos, tales como Intron A®, Roferon-A®, Canferon-A300®, Advaferon®, Infergen®, Humoferon®, Sumiferon MP®, Alfaferone®, IFN-beta®, Feron® y análogos; compuestos de interferón derivatizados con polietilenglicol (pegilados), tales como PEG interferón-α-2a (Pegasys®), PEG interferón-α-2b (PEG-Intron®), IFN-a-con1 pegilado y análogos; formulaciones de acción prolongada y derivatizaciones de compuestos de interferón tales como el interferón albuferón alfa fusionado con albúmina y análogos; compuestos que estimulan la síntesis de interferón en las células, tales como resiquimod y análogos; interleuquinas; compuestos que mejoran el desarrollo de respuesta de las células T adyuvantes tipo 1, tales como SCV-07 y análogos; agonistas de los receptores de tipo peaje tales como CpG-10101 (actilón), isatoribina y análogos; timosina α1; ANA-245; ANA-246; dihidrocloruro de histamina; propagermanio; tetraclorodecaóxido; ampligén; IMP-321; KRN-7000; anticuerpos, tales como civacir, XTL-6865 y análogos; y vacunas profilácticas y terapéuticas tales como InnoVac C, HCV E1E2/MF59 y análogas. Immunomodulatory agents include, but are not limited to: natural and recombinant interferon isoforms compounds, including α-interferon, β-interferon, γ-interferon, ω-interferon and the like, such as Intron A®, Roferon-A®, Canferon-A300®, Advaferon®, Infergen®, Humoferon®, Sumiferon MP®, Alfaferone®, IFN-beta®, Feron® and the like; interferon compounds derivatized with polyethylene glycol (pegylated), such as PEG interferon-α-2a (Pegasys®), PEG interferon-α-2b (PEG-Intron®), pegylated IFN-a-con1 and the like; long-acting formulations and derivatizations of interferon compounds such as albumin-fused alpha-albuferon interferon and the like; compounds that stimulate the synthesis of interferon in cells, such as resiquimod and the like; interleukins; compounds that enhance the response development of type 1 adjuvant T cells, such as SCV-07 and the like; toll-like receptor agonists such as CpG-10101 (actilon), isatoribine and the like; thymosin α1; ANA-245; ANA-246; histamine dihydrochloride; propagermanium; tetrachlorodecaoxide; ampligen; IMP-321; KRN-7000; antibodies, such as civacir, XTL-6865 and the like; and prophylactic and therapeutic vaccines such as InnoVac C, HCV E1E2 / MF59 and the like.

Otros agentes antivirales incluyen, pero sin carácter limitante, ribavirina, amantadina, viramidina, nitazoxanida, telbivudina; NOV-205; taribavirina; inhibidores de la entrada de ribosoma interno; inhibidores virales de amplio espectro, tales como inhibidores IMPDH (v.g. los compuestos de US5,807,876, US6,498,178, US6,344,465, US6,054,472, W097/40028, W098/40381, W000/56331, y ácido micofenólico y derivados del mismo, y con inclusión, pero sin carácter limitante, de VX-950, merimepodib (VX-497, VX-148, y/o VX-944); o combinaciones de cualquiera de los anteriores. Other antiviral agents include, but are not limited to, ribavirin, amantadine, viramidine, nitazoxanide, telbivudine; NOV-205; taribavirin; inhibitors of internal ribosome entry; broad spectrum viral inhibitors, such as IMPDH inhibitors (eg, compounds of US5,807,876, US6,498,178, US6,344,465, US6,054,472, W097 / 40028, W098 / 40381, W000 / 56331, and mycophenolic acid and derivatives thereof , and including, but not limited to, VX-950, merimepodib (VX-497, VX-148, and / or VX-944); or combinations of any of the foregoing.

Así, para combatir o tratar infecciones de HCV, los compuestos de fórmula (I) pueden co-administrarse en combinación con, por ejemplo, interferón-α (IFN-α), interferón-α pegilado y/o ribavirina, así como agentes terapéuticos basados en anticuerpos dirigidos contra epítopes de HCV, RNA interferente pequeño (Si RNA), ribozimas, DNAzimas, RNA antisentido, antagonistas de molécula pequeña de por ejemplo proteasa NS3, helicasa NS3 y polimerasa NS5B. Thus, to combat or treat HCV infections, the compounds of formula (I) can be co-administered in combination with, for example, interferon-α (IFN-α), pegylated interferon-α and / or ribavirin, as well as therapeutic agents based on antibodies directed against epitopes of HCV, small interfering RNA (Si RNA), ribozymes, DNAzymes, antisense RNA, small molecule antagonists of eg NS3 protease, NS3 helicase and NS5B polymerase.

De acuerdo con ello, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se define arriba para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero infectado con virus HCV, en donde dicho medicamento se utiliza en una terapia de combinación, comprendiendo Accordingly, the present invention relates to the use of a compound of formula (I) or any subgroup thereof as defined above for the manufacture of a medicament useful for inhibiting HCV activity in a mammal infected with HCV virus. , wherein said medicament is used in a combination therapy, comprising

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45 Four. Five

preferiblemente dicha terapia de combinación un compuesto de fórmula (I) y otro compuesto inhibidor de HCV, v.g. IFNα (pegilado) y/o ribavirina. preferably said combination therapy a compound of formula (I) and another HCV inhibitor compound, e.g. IFNα (pegylated) and / or ribavirin.

En otro aspecto adicional, se proporcionan combinaciones de un compuesto de fórmula (I) como se especifica en esta memoria y un compuesto anti-HIV. Los últimos son preferiblemente aquellos inhibidores de HIV que tienen un efecto positivo sobre el metabolismo de los fármacos y/o agentes farmacocinéticos que mejoran la biodisponibilidad. Un ejemplo de un inhibidor de HIV de este tipo es ritonavir. In a further aspect, combinations of a compound of formula (I) as specified herein and an anti-HIV compound are provided. The latter are preferably those HIV inhibitors that have a positive effect on the metabolism of drugs and / or pharmacokinetic agents that improve bioavailability. An example of such an HIV inhibitor is ritonavir.

Así, la presente invención proporciona adicionalmente una combinación que comprende (a) un inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) ritonavir o una sal farmacéutica-mente aceptable del mismo. Thus, the present invention further provides a combination comprising (a) an HCV NS3 / 4a protease inhibitor of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) ritonavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

El compuesto ritonavir, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y métodos para su preparación se describen en WO94/14436. Para formas de dosificación preferidas de ritonavir, véase US6.037.157, y los documentos citados en dicho lugar: US5.484.801, US08/402690, WO95/07696 y WO95/09614. Ritonavir tiene la fórmula siguiente: The compound ritonavir, and pharmaceutically acceptable salts thereof, and methods for its preparation are described in WO94 / 14436. For preferred dosage forms of ritonavir, see US6,037,157, and the documents cited therein: US5,484,801, US08 / 402690, WO95 / 07696 and WO95 / 09614. Ritonavir has the following formula:

imagen1image 1

En una realización adicional, la combinación que comprende (a) un inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula In a further embodiment, the combination comprising (a) an HCV NS3 / 4a protease inhibitor of formula

(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende adicionalmente un compuesto anti-HCV adicional seleccionado de los compuestos que se describen en esta memoria. (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) ritonavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, additionally comprises an additional anti-HCV compound selected from the compounds described herein.

En una realización de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar una combinación como se describe en esta memoria, que comprende el paso de combinar un inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización alternativa de esta invención proporciona un proceso en el cual la combinación comprende uno o más agentes adicionales como se describen en esta memoria. In one embodiment of the present invention, there is provided a process for preparing a combination as described herein, comprising the step of combining an HCV NS3 / 4a protease inhibitor of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt of the same, and ritonavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An alternative embodiment of this invention provides a process in which the combination comprises one or more additional agents as described herein.

Las combinaciones de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento comprende la administración sistémica a individuos infectados de HCV de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas con HCV y otros flavi- y pestivirus patógenos. Por consiguiente, las combinaciones de la presente invención pueden utilizarse en la fabricación de un medicamento útil para tratar, prevenir o combatir la infección o enfermedad asociada con infección de HCV en un mamífero, en particular para tratar las afecciones asociadas con HCV y otros flavi- y pestivirus patógenos. The combinations of the present invention can be used as medicaments. Said use as a medicine or method of treatment comprises the systemic administration to individuals infected with HCV in an amount effective to combat the conditions associated with HCV and other pathogenic flavi- and pestiviruses. Accordingly, the combinations of the present invention can be used in the manufacture of a medicament useful for treating, preventing or combating infection or disease associated with HCV infection in a mammal, in particular for treating conditions associated with HCV and other flavi- and pathogenic pestiviruses.

En una realización de la presente invención se proporciona una composición farma-céutica que comprende una combinación de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones descritas en esta memoria y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) una cantidad terapéuticamente eficaz de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (c) un excipiente farmacéuticamente aceptable. Opcionalmente, la composición farmacéutica comprende además un agente adicional seleccionado de un inhibidor de la polimerasa de HCV, un inhibidor de la proteasa de HCV, un inhibidor de otra diana en el ciclo vital del HCV, un agente inmunomodulador, un agente antiviral, y combinaciones de los mismos. In one embodiment of the present invention a pharmaceutical composition is provided comprising a combination according to any one of the embodiments described herein and a pharmaceutically acceptable excipient. In particular, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising (a) a therapeutically effective amount of an HCV NS3 / 4a protease inhibitor of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (b) a therapeutically amount effective of ritonavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (c) a pharmaceutically acceptable excipient. Optionally, the pharmaceutical composition further comprises an additional agent selected from an HCV polymerase inhibitor, an HCV protease inhibitor, an inhibitor of another target in the HCV life cycle, an immunomodulating agent, an antiviral agent, and combinations thereof.

Las composiciones pueden formularse en formas adecuadas de dosificación farmacéutica tales como las formas de dosificación arriba descritas. Cada uno de los ingredientes activos pueden formularse por separado y las formulaciones pueden co-administrarse, o puede proporcionarse una formulación que contiene ambos y en caso deseado otros ingredientes activos. The compositions may be formulated in suitable pharmaceutical dosage forms such as the dosage forms described above. Each of the active ingredients can be formulated separately and the formulations can be co-administered, or a formulation containing both and if desired other active ingredients can be provided.

Como se utiliza en esta memoria, debe entenderse que el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados, así como cualquier producto que sea resultado, directo o indirecto, de la combinación de los ingredientes especificados. As used herein, it should be understood that the term "composition" encompasses a product that comprises the specified ingredients, as well as any product that is the result, directly or indirectly, of the combination of the specified ingredients.

En una realización, las combinaciones proporcionadas en esta memoria pueden formularse también como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia de HIV. En tal caso, el compuesto de fórmula general (I) o cualquier subgrupo del mismo, se formulan en una composición farmacéutica que contiene otros excipientes farmacéuticamente aceptables, y se formula por separado ritonavir en una composición farmacéutica que contiene otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Convenientemente, estas dos composiciones farmacéuticas separadas pueden formar parte de un kit para uso simultáneo, separado o secuencial. In one embodiment, the combinations provided herein can also be formulated as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in HIV therapy. In such a case, the compound of general formula (I) or any subgroup thereof, are formulated in a pharmaceutical composition containing other pharmaceutically acceptable excipients, and ritonavir is separately formulated in a pharmaceutical composition containing other pharmaceutically acceptable excipients. Conveniently, these two separate pharmaceutical compositions may be part of a kit for simultaneous, separate or sequential use.

Así, los componentes individuales de la combinación de la presente invención pueden administrarse por separado en momentos diferentes durante el curso de la terapia o simultáneamente en formas de combinación divididas o simples. Debe entenderse por tanto que la presente invención abarca la totalidad de dichos regímenes de tratamiento simultáneo Thus, the individual components of the combination of the present invention can be administered separately at different times during the course of therapy or simultaneously in divided or simple combination forms. It should therefore be understood that the present invention encompasses all such simultaneous treatment regimens.

o alternante y el término "administración" debe interpretarse de acuerdo con ello. En una realización preferida, las formas de dosificación separadas se administran aproximadamente al mismo tiempo. or alternate and the term "administration" should be interpreted accordingly. In a preferred embodiment, the separate dosage forms are administered at approximately the same time.

En una realización, la combinación de la presente invención contiene una cantidad de ritonavir, o una sal farmacéutica-mente aceptable del mismo, que es suficiente para mejorar clínicamente la biodisponibilidad del inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I) con relación a la biodisponibilidad cuando dicho inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I) se administra solo. In one embodiment, the combination of the present invention contains an amount of ritonavir, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, that is sufficient to clinically improve the bioavailability of the HCV NS3 / 4a protease inhibitor of formula (I) with relation to bioavailability when said HCV NS3 / 4a protease inhibitor of formula (I) is administered alone.

En otra realización, la combinación de la presente invención contiene una cantidad de ritonavir, o una sal farmacéutica-mente aceptable del mismo, que es suficiente para aumentar al menos una de las variables farmacocinéticas del inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I) seleccionadas de t1/2, Cmin, Cmax, CSS, AUC a las 12 horas, o AUC a las 24 horas, con relación a dicha al menos una variable farmacocinética cuando el inhibidor de la proteasa de NS3/4a de HCV de fórmula (I) se administra solo. In another embodiment, the combination of the present invention contains an amount of ritonavir, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, that is sufficient to increase at least one of the pharmacokinetic variables of the HCV NS3 / 4a protease inhibitor of formula (I) selected from t1 / 2, Cmin, Cmax, CSS, AUC at 12 hours, or AUC at 24 hours, in relation to said at least one pharmacokinetic variable when the NS3 / 4a protease inhibitor of HCV of Formula (I) is administered alone.

Una realización adicional de la descripción se refiere a un método para mejorar la biodisponibilidad de un inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV que comprende administrar a un individuo que se encuentra en necesidad de dicha mejora una combinación como se define en esta memoria, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de cada componente de dicha combinación. A further embodiment of the description relates to a method for improving the bioavailability of an inhibitor of the HCV NS3 / 4a protease which comprises administering to an individual who is in need of said improvement a combination as defined herein, which it comprises a therapeutically effective amount of each component of said combination.

En una realización adicional, la invención se refiere al uso de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un mejorador de al menos una de las variables farmacocinéticas de un inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I) seleccionada de t1/2, Cmin, Cmax, CSS, AUC a las 12 horas, o AUC a las 24 horas; con la salvedad de que dicho uso no se practica en el cuerpo humano o animal. In a further embodiment, the invention relates to the use of ritonavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an enhancer of at least one of the pharmacokinetic variables of an HCV NS3 / 4a protease inhibitor of formula (I) selected from t1 / 2, Cmin, Cmax, CSS, AUC at 12 o'clock, or AUC at 24 o'clock; with the proviso that such use is not practiced in the human or animal body.

El término "individual", como se utiliza en esta memoria, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación. The term "individual", as used herein, refers to an animal, preferably a mammal, most preferably a human, that has undergone treatment, observation or experimentation.

La biodisponibilidad se define como la fracción de dosis administrada que alcanza la circulación sistémica. t1/2 representa la semivida o el tiempo requerido para que la concentración en plasma descienda a mitad de su valor original. CSS es la concentración en estado estacionario, es decir la concentración para la cual la tasa de aporte de fármaco es igual a la tasa de eliminación. Cmin se define como la concentración más baja (mínima) medida durante el intervalo de dosificación. Cmax representa la concentración más alta (máxima) medida durante el intervalo de dosificación. AUC se define como el área bajo la curva concentración en plasma-tiempo durante un periodo de tiempo definido. Bioavailability is defined as the fraction of administered dose that reaches systemic circulation. t1 / 2 represents the half-life or the time required for the plasma concentration to drop to half of its original value. CSS is the steady state concentration, that is the concentration for which the drug contribution rate is equal to the elimination rate. Cmin is defined as the lowest (minimum) concentration measured during the dosing interval. Cmax represents the highest (maximum) concentration measured during the dosing interval. AUC is defined as the area under the plasma-time concentration curve for a defined period of time.

Las combinaciones de esta invención pueden administrarse a humanos en intervalos de dosificación específicos para cada componente comprendido en dichas combinaciones. Los componentes comprendidos en dichas combinaciones pueden administrarse juntos o por separado. Los inhibidores de la proteasa NS3/4a de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, y ritonavir o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, pueden tener niveles de dosificación del orden de 0,02 a 5,0 gramos por día. The combinations of this invention can be administered to humans at specific dosage ranges for each component comprised in said combinations. The components included in said combinations can be administered together or separately. The NS3 / 4a protease inhibitors of formula (I) or any subgroup thereof, and ritonavir or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, may have dosage levels of the order of 0.02 to 5.0 grams per day. .

Cuando el inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I) y ritonavir se administran en combinación, la relación en peso de inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I) a ritonavir está comprendida convenientemente en el intervalo de aproximadamente 40:1 a aproximadamente 1:15, o desde aproximadamente 30:1 a aproximadamente 1:15, When the HCV NS3 / 4a protease inhibitor of formula (I) and ritonavir are administered in combination, the weight ratio of HCV NS3 / 4a protease inhibitor of formula (I) to ritonavir is conveniently in the range from about 40: 1 to about 1:15, or from about 30: 1 to about 1:15,

o desde aproximadamente 15:1 a aproximadamente 1:15, como valor típico desde aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, y más típicamente desde aproximadamente 8:1 a aproximadamente 1:8. Son útiles también relaciones en peso de los inhibidores de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I) a ritonavir que van desde aproximadamente 6:1 a aproximadamente 1:6, o desde aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:4, o desde aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3, o desde aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2, o desde aproximadamente 1,5:1 a aproximadamente 1:1,5. En un aspecto, la cantidad en peso de los inhibidores de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I) es igual o mayor que la de ritonavir, en donde la relación en peso del inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I) a ritonavir está comprendida convenientemente en el intervalo que va desde aproximadamente 1:1 a aproximadamente 15:1, típicamente desde aprox. 1:1 a aprox. 10:1, y más típicamente desde aprox. 1:1 a aprox. 8:1. Son útiles también relaciones en peso del inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I) a ritonavir que van desde aproximadamente 1:1 a aproximadamente 6:1, o desde aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1, o desde aproximadamente or from about 15: 1 to about 1:15, as a typical value from about 10: 1 to about 1:10, and more typically from about 8: 1 to about 1: 8. Also useful are weight ratios of the HCV NS3 / 4a protease inhibitors of formula (I) to ritonavir ranging from about 6: 1 to about 1: 6, or from about 4: 1 to about 1: 4, or from about 3: 1 to about 1: 3, or from about 2: 1 to about 1: 2, or from about 1.5: 1 to about 1: 1.5. In one aspect, the amount by weight of the HCV NS3 / 4a protease inhibitors of formula (I) is equal to or greater than that of ritonavir, wherein the weight ratio of the HCV NS3 / 4a protease inhibitor of formula (I) to ritonavir is conveniently in the range from about 1: 1 to about 15: 1, typically from approx. 1: 1 to approx. 10: 1, and more typically from approx. 1: 1 to approx. 8: 1. Also useful are weight ratios of the HCV NS3 / 4a protease inhibitor of formula (I) to ritonavir ranging from about 1: 1 to about 6: 1, or from about 1: 1 to about 5: 1, or from approximately

1:1 a aproximadamente 4:1, o desde aproximadamente 3:2 a aproximadamente 3:1, o desde aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1, o desde aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1,5:1. 1: 1 to about 4: 1, or from about 3: 2 to about 3: 1, or from about 1: 1 to about 2: 1, or from about 1: 1 to about 1.5: 1.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" tal como se utiliza en esta memoria, significa aquella cantidad de compuesto o componente activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o humano que es deseado, considerando la presente invención, por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad que se esté tratando. Dado que la presente invención se refiere a combinaciones que comprenden dos o más agentes, la "cantidad terapéuticamente eficaz" es aquella cantidad de los agentes considerados juntos tal que el efecto combinado produce la respuesta biológica o medicinal deseada. Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende (a) el compuesto de fórmula (I) y (b) ritonavir, sería la cantidad del compuesto de fórmula (I) y la cantidad de ritonavir que, cuando se administran juntos, producen un efecto combinado que es terapéuticamente eficaz. The term "therapeutically effective amount" as used herein means that amount of active compound or component or pharmaceutical agent that elicits the biological or medicinal response in a tissue, system, animal or human that is desired, considering the present invention. , by a researcher, veterinarian, medical doctor or other clinician, which includes the relief of the symptoms of the disease being treated. Since the present invention relates to combinations comprising two or more agents, the "therapeutically effective amount" is that amount of the agents considered together such that the combined effect produces the desired biological or medicinal response. For example, the therapeutically effective amount of a composition comprising (a) the compound of formula (I) and (b) ritonavir, would be the amount of the compound of formula (I) and the amount of ritonavir that, when administered together, They produce a combined effect that is therapeutically effective.

En general se contempla que una cantidad diaria antiviral eficaz sería de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como una, dos, tres, cuatro o más (sub-)dosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas (sub-)dosis pueden formularse como formas de dosificación unitarias, por ejemplo, que contienen de 1 a 1000 mg, y en particular 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosis unitaria. In general, it is contemplated that an effective daily antiviral amount would be 0.01 mg / kg to 500 mg / kg body weight, more preferably 0.1 mg / kg to 50 mg / kg body weight. It may be appropriate to administer the required dose as one, two, three, four or more (sub-) doses at appropriate intervals throughout the day. Said (sub-) doses may be formulated as unit dosage forms, for example, containing 1 to 1000 mg, and in particular 5 to 200 mg of active ingredient per unit dose form.

La dosificación y frecuencia exactas de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) utilizado, la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando, la edad, el peso, el sexo, el alcance del trastorno y la condición física general del paciente particular así como de otra medicación que pueda estar tomando el individuo, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Adicionalmente, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del individuo tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención. Los intervalos de cantidad diaria eficaz mencionados anteriormente son por tanto únicamente líneas orientativas. The exact dosage and frequency of administration depend on the particular compound of formula (I) used, the particular condition being treated, the severity of the condition being treated, age, weight, sex, the extent of the disorder and the general physical condition of the particular patient as well as other medication that the individual may be taking, as is well known to those skilled in the art. Additionally, it is evident that said effective daily amount can be reduced or increased depending on the response of the treated individual and / or depending on the evaluation of the physician prescribing the compounds of the present invention. The effective daily amount ranges mentioned above are therefore only guidelines.

De acuerdo con una realización, el inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I) y ritonavir pueden coadministrarse una o dos veces al día, con preferencia por vía oral, donde la cantidad de los compuestos de fórmula (I) por dosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 2500 mg, y la cantidad de ritonavir por dosis es de 1 a aproximadamente 2500 mg. En otra realización, las cantidades por dosis para co-administración una o dos veces al día son desde aproximadamente 50 a aproximadamente 1500 mg del compuesto de fórmula (I) y desde aproximadamente 50 a aproximadamente 1500 mg de ritonavir. En otra realización adicional, las cantidades por dosis para co-administración una o dos veces al día son de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg del compuesto de fórmula (I) y de aproximadamente 100 a aproximadamente 800 mg de ritonavir. En otra realización adicional, las cantidades por dosis para co-administración una o dos veces al día son de aproximadamente 150 a aproximadamente 800 mg del compuesto de fórmula (I) y de aproximadamente 100 a aproximadamente 600 mg de ritonavir. En otra realización adicional, las cantidades por dosis para co-administración una o dos veces al día son de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 mg del compuesto de fórmula (I) y de aproximadamente 100 a aproximadamente 400 mg de ritonavir. En otra realización adicional, las cantidades por dosis para co-administración una o dos veces al día son de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 mg del compuesto de fórmula (I) y de aproximadamente 20 a aproximadamente 300 mg de ritonavir. En otra realización adicional, las cantidades por dosis para co-administración una o dos veces al día son de aproximadamente 100 a aproximadamente 400 mg del compuesto de fórmula (I) y de aproximadamente 40 a aproximadamente 100 mg de ritonavir According to one embodiment, the HCV NS3 / 4a protease inhibitor of formula (I) and ritonavir can be co-administered once or twice daily, preferably orally, where the amount of the compounds of formula (I) per dose is about 1 to about 2500 mg, and the amount of ritonavir per dose is 1 to about 2500 mg. In another embodiment, the amounts per dose for co-administration once or twice a day are from about 50 to about 1500 mg of the compound of formula (I) and from about 50 to about 1500 mg of ritonavir. In another additional embodiment, the amounts per dose for co-administration once or twice a day are from about 100 to about 1000 mg of the compound of formula (I) and from about 100 to about 800 mg of ritonavir. In another additional embodiment, the amounts per dose for co-administration once or twice daily are from about 150 to about 800 mg of the compound of formula (I) and from about 100 to about 600 mg of ritonavir. In another additional embodiment, the amounts per dose for co-administration once or twice daily are from about 200 to about 600 mg of the compound of formula (I) and from about 100 to about 400 mg of ritonavir. In another additional embodiment, the amounts per dose for co-administration once or twice daily are from about 200 to about 600 mg of the compound of formula (I) and from about 20 to about 300 mg of ritonavir. In another additional embodiment, the amounts per dose for co-administration once or twice daily are from about 100 to about 400 mg of the compound of formula (I) and from about 40 to about 100 mg of ritonavir

Combinaciones ilustrativas del compuesto de fórmula (I) (mg)/ritonavir (mg) para dosificación una o dos veces al día incluyen 50/100, 100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300/100, 350/100, 400/100, 450/100, 50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150, 100/150, 150/150, 200/150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200, 250/200, 300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300, 200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1000/600, 200/666, 400/666, 600/666, 800/666, 1000/666, 1200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800, 1000/800, 1200/800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200, and 1200/1200. Otras combinaciones ilustrativas del compuesto de fórmula Illustrative combinations of the compound of formula (I) (mg) / ritonavir (mg) for dosing once or twice daily include 50/100, 100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300/100, 350/100, 400/100, 450/100, 50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150, 100/150, 150/150, 200 / 150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200, 250/200, 300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300, 200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1000/600, 200/666, 400/666, 600/666, 800/666, 1000/666, 1200/666, 200 / 800, 400/800, 600/800, 800/800, 1000/800, 1200/800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200, and 1200/1200. Other illustrative combinations of the compound of formula

(I) (mg)/ritonavir (mg) para dosificación una o dos veces al día incluyen 1200/400, 800/400, 600/400, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400/50, 300/50, y 200/50. (I) (mg) / ritonavir (mg) for dosing once or twice daily include 1200/400, 800/400, 600/400, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400 / 50, 300/50, and 200/50.

En una realización de la presente descripción se proporciona un artículo de fabricación que comprende una composición eficaz para tratar una infección de HCV o para inhibir la proteasa NS3 de HCV; y material de empaquetado que comprende una etiqueta que indica que la composición puede utilizarse para tratar infección por el virus de la hepatitis C; en donde la composición comprende un compuesto de la fórmula (I) o cualquier subgrupo de la misma, o la composición que se describe en esta memoria. In one embodiment of the present disclosure, an article of manufacture is provided which comprises a composition effective to treat an HCV infection or to inhibit NSV HCV protease; and packaging material comprising a label indicating that the composition can be used to treat hepatitis C virus infection; wherein the composition comprises a compound of the formula (I) or any subgroup thereof, or the composition described herein.

Otra realización de la presente descripción comprende a un kit o recipiente que comprende un compuesto de la fórmula Another embodiment of the present description comprises a kit or container comprising a compound of the formula

(I) o cualquier subgrupo de la misma, o una combinación de acuerdo con la invención que combina un inhibidor de la proteasa NS3/4a de HCV de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz para uso como patrón o reactivo en un test o ensayo para determinar la capacidad de posibles productos farmacéuticos para inhibir la proteasa NS3/4a de HCV, el crecimiento de HCV, o ambas cosas. Este aspecto de la invención puede encontrar aplicación en programas de investigación farmacéutica. (I) or any subgroup thereof, or a combination according to the invention that combines an HCV NS3 / 4a protease inhibitor of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and ritonavir or a pharmaceutically acceptable salt. thereof, in an amount effective for use as a standard or reagent in a test or assay to determine the ability of possible pharmaceuticals to inhibit NSV / NS3 HCV protease, HCV growth, or both. This aspect of the invention can find application in pharmaceutical research programs.

Los compuestos y combinaciones de la presente invención pueden utilizarse en ensayos diana-analito de alta capacidad tales como los que miden la eficacia de dicha combinación en el tratamiento del HCV. The compounds and combinations of the present invention can be used in high capacity target analyte assays such as those that measure the efficacy of said combination in the treatment of HCV.

Ejemplos Examples

Los ejemplos siguientes tienen por objeto ilustrar la presente invención y no limitar la misma a ellos. The following examples are intended to illustrate the present invention and not limit it to them.

Generalidades: Los análisis LC/MS se realizaron en un Waters Alliance 2795 HT unido a un espectrómetro de masas Micromass ZMD utilizando ionización por electropulverización en modo positivo. Eluyente: A: agua, 0,1% TFA, B: aceto5 nitrilo, 0,1% TFA. Detección: UV (red de diodos: 210-300 nm). Gradientes: Método A: 20 a 70% B en A (1,5 ml min-1) durante 5 min. Método B: 30 a 80% B en A (1,5 ml min-1) durante 5 min. Método C: 40 a 80% B en A (1,5 ml min-1) durante 5 min. Método D: 50 a 90% B en A (1,5 ml min-1) durante 5 min. Método E: 20 a 70% B en A (0,9 ml min-1) durante 2,5 min. Método F: 30 a 80% en A (0,9 ml min-1) durante 2,5 min. Método G: 40 a 80% B en A (0,9 ml min-1) durante 2,5 min. Método H: 50 a 90% B en A (0,9 ml min-1) durante 2,5 min. Columna: métodos A-D: Columna Phenomonex, SynerGeneral: LC / MS analyzes were performed on a Waters Alliance 2795 HT attached to a Micromass ZMD mass spectrometer using positive mode electrospray ionization. Eluent: A: water, 0.1% TFA, B: aceto5 nitrile, 0.1% TFA. Detection: UV (diode network: 210-300 nm). Gradients: Method A: 20 to 70% B in A (1.5 ml min-1) for 5 min. Method B: 30 to 80% B in A (1.5 ml min-1) for 5 min. Method C: 40 to 80% B in A (1.5 ml min-1) for 5 min. Method D: 50 to 90% B in A (1.5 ml min-1) for 5 min. Method E: 20 to 70% B in A (0.9 ml min-1) for 2.5 min. Method F: 30 to 80% in A (0.9 ml min-1) for 2.5 min. Method G: 40 to 80% B in A (0.9 ml min-1) for 2.5 min. Method H: 50 to 90% B in A (0.9 ml min-1) for 2.5 min. Column: A-D methods: Phenomonex column, Syner

10 gi MAX RP-80A (5,0 cm, 4,6 mm Ø, 4 μm). Métodos E-H: Columna Phenomonex, Synergi MAX RP-80A (3,0 cm, 3,0 mm Ø, 4 μm). 10 gi MAX RP-80A (5.0 cm, 4.6 mm Ø, 4 μm). E-H methods: Phenomonex column, Synergi MAX RP-80A (3.0 cm, 3.0 mm Ø, 4 μm).

Ejemplo 1: Preparación del ácido 1-[(3-oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-5-carbonil)-amino]-2-vinil-ciclopropanocarboxílico-etil-éster (3). Example 1: Preparation of 1 - [(3-oxo-2-oxa-bicyclo [2.2.1] heptane-5-carbonyl) -amino] -2-vinyl-cyclopropanecarboxylic-ethyl ester (3).

imagen1image 1

15 A una solución de 1 (857 mg, 5,5 mmoles), en DMF (14 ml) y DCM (25 ml) a la temperatura ambiente, se añadieron 2 (1,15 g, 6,0 mmoles), HATU (2,29 g, 6,0 mmoles) y DIPEA (3,82 ml, 22 mmoles). La reacción se agitó en atmósfera de N2 a la temperatura ambiente durante 1 h. El análisis LC/MS indicó conversión completa, y la mixtura de reacción se concentró a vacío. El residuo se redisolvió en DCM (100 ml) y HCl 0,1M (aq) y se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 (aq) y salmuera, se secó (MgSO4) y se filtró. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó el To a solution of 1 (857 mg, 5.5 mmol), in DMF (14 ml) and DCM (25 ml) at room temperature, 2 (1.15 g, 6.0 mmol), HATU ( 2.29 g, 6.0 mmol) and DIPEA (3.82 ml, 22 mmol). The reaction was stirred under N2 at room temperature for 1 h. LC / MS analysis indicated complete conversion, and the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was redissolved in DCM (100 ml) and 0.1M HCl (aq) and the layers were separated. The organic phase was washed with NaHCO3 (aq) and brine, dried (MgSO4) and filtered. Solvent removal in vacuo provided the

20 compuesto diana 3 (1,6 g, 99%). LC/MS (Método A): tR = 2,46 min, >95%, m/z (ESI+): 294 (MH+). 20 target compound 3 (1.6 g, 99%). LC / MS (Method A): t R = 2.46 min,> 95%, m / z (ESI +): 294 (MH +).

Ejemplo 2: Preparación del ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-hidroxi-ciclopentano-carboxílico, sal de diisopropiletilamina (4): Example 2: Preparation of 2- (1-ethoxycarbonyl-2-vinylcyclopropylcarbamoyl) -4-hydroxy-cyclopentane-carboxylic acid, diisopropylethylamine salt (4):

imagen1image 1

A una solución de 3 (800 mg, 2,73 mmoles) en agua (15 ml) en un recipiente de reacción microondas de 20 ml se añaTo a solution of 3 (800 mg, 2.73 mmol) in water (15 ml) in a 20 ml microwave reaction vessel is added

25 dió DIPEA (1,2 ml, 6,8 mmoles) y una varilla de agitación. Se cerró herméticamente el recipiente de reacción y la suspensión espesa inmiscible se agitó enérgicamente antes de la inserción en la cámara del microondas. Después de 1 min de pre-agitación, la reacción se irradió durante 40 min a una temperatura de ajuste de 100ºC. Después de enfriar a 40ºC, la solución transparente se concentró a vacío, y el aceite pardo residual se co-evaporó 3 veces con acetonitrilo para eliminar cualquier agua residual. El producto bruto 4, en forma de una sal de DIPEA, se llevó inmediatamente a la 25 gave DIPEA (1.2 ml, 6.8 mmol) and a stir bar. The reaction vessel was tightly closed and the immiscible thick suspension was vigorously stirred before insertion into the microwave chamber. After 1 min of pre-stirring, the reaction was irradiated for 40 min at a setting temperature of 100 ° C. After cooling to 40 ° C, the clear solution was concentrated in vacuo, and the residual brown oil was co-evaporated 3 times with acetonitrile to remove any residual water. The crude product 4, in the form of a DIPEA salt, was immediately taken to the

30 etapa siguiente. LC/MS (Método A): tR = 1,29 min, >95%, m/z (ESI+): 312 (MH+). 30 next stage. LC / MS (Method A): t R = 1.29 min,> 95%, m / z (ESI +): 312 (MH +).

Ejemplo 3: Preparación del ácido 1-{[2-(hex-5-enilmetilcarbamoil)-4-hidroxiciclopentano-carbonil]amino}-2vinilciclopropano-carboxílico-etil-éster (6): Example 3: Preparation of 1 - {[2- (hex-5-enylmethylcarbamoyl) -4-hydroxycyclopentane-carbonyl] amino} -2-vinylcyclopropane-carboxylic-ethyl ester (6):

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El compuesto 4 (5,5 mmoles) bruto se disolvió en DCM (50 ml) y DMF (14 ml), seguido por adición de HATU (2,09 g, 5,5 The crude compound 4 (5.5 mmol) was dissolved in DCM (50 ml) and DMF (14 ml), followed by the addition of HATU (2.09 g, 5.5

5 mmoles), 5 (678 mg, 6,0 mmoles) y DIPEA (3,08 ml, 17,5 mmoles) a la temperatura ambiente. La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. El análisis LC/MS indicó conversión completa, y la mixtura de reacción se concentró a vacío. El residuo se redisolvió en acetato de etilo (100 ml) y la capa orgánica se lavó con HCl 0,1M (aq), K2CO3 (aq) y salmuera, se secó (MgSO4) y se filtró. La evaporación del disolvente a vacío dio un aceite que se purificó por cromatografía flash (sílice, acetato de etilo/metanol) para proporcionar el compuesto diana 6 (1,65 g, 74%). TLC (sílice): meta5 mmol), 5 (678 mg, 6.0 mmol) and DIPEA (3.08 ml, 17.5 mmol) at room temperature. The reaction was stirred at room temperature for 1 h. LC / MS analysis indicated complete conversion, and the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was redissolved in ethyl acetate (100 ml) and the organic layer was washed with 0.1M HCl (aq), K2CO3 (aq) and brine, dried (MgSO4) and filtered. Evaporation of the solvent in vacuo gave an oil that was purified by flash chromatography (silica, ethyl acetate / methanol) to provide the target compound 6 (1.65 g, 74%). TLC (silica): meta

10 nol/acetato de etilo 5:95, Rf = 0,5; LC/MS (Método A): tR = 3,44 min, >95%, m/z (ESI+) = 407 (MH+). 10 nol / ethyl acetate 5:95, Rf = 0.5; LC / MS (Method A): t R = 3.44 min,> 95%, m / z (ESI +) = 407 (MH +).

Ejemplo 4: Preparación del ácido 1-{[2-(hex-5-enilmetilcarbamoil)-4-hidroxiciclopentano-carbonil]amino}-2vinilciclopropanocarboxílico (7): Example 4: Preparation of 1 - {[2- (hex-5-enylmethylcarbamoyl) -4-hydroxycyclopentane-carbonyl] amino} -2-vinylcyclopropanecarboxylic acid (7):

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El compuesto 6 (493 mg, 1,21 mmoles) se disolvió en DMF (1 ml) y se transfirió a un recipiente de reacción microondas Compound 6 (493 mg, 1.21 mmol) was dissolved in DMF (1 ml) and transferred to a microwave reaction vessel

15 de 20 ml. A continuación, se añadieron LiOH acuoso (2 M, 10,5 ml) y una varilla de agitación. Se cerró herméticamente el recipiente de reacción y la suspensión espesa inmiscible se agitó enérgicamente antes de inserción en la cámara del microondas. La reacción se irradió durante 30 min a 130ºC. La mixtura de reacción se enfrió a 40ºC y la solución clara se acidificó a pH 2 con HCl acuoso (1M, 24 ml) y se extrajo 3 veces con acetato de etilo (20 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se filtraron. El disolvente se evaporó a vacío para proporcio15 of 20 ml. Next, aqueous LiOH (2 M, 10.5 ml) and a stir bar were added. The reaction vessel was tightly closed and the immiscible thick suspension was vigorously stirred before insertion into the microwave chamber. The reaction was irradiated for 30 min at 130 ° C. The reaction mixture was cooled to 40 ° C and the clear solution was acidified to pH 2 with aqueous HCl (1M, 24 ml) and extracted 3 times with ethyl acetate (20 ml). The pooled organic layers were washed with brine, dried (MgSO4) and filtered. The solvent was evaporated in vacuo to provide

20 nar el compuesto 7 (410 mg, 90%). LC/MS (Método A): tR = 2,46 min, >95%, m/z (ESI+): 379 (MH+). 20 nar compound 7 (410 mg, 90%). LC / MS (Method A): t R = 2.46 min,> 95%, m / z (ESI +): 379 (MH +).

Ejemplo 5; Preparación del ácido 4-hidroxi-ciclopentano-1,2-dicarboxílico, 1-[(1-ciclopropano-sulfonilamino-carbonil-2vinil-ciclopropil)amida] 2-(hex-5-enil-metil-amida) (8): Example 5; Preparation of 4-hydroxy-cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid, 1 - [(1-cyclopropane-sulfonylamino-carbonyl-2-vinyl-cyclopropyl) amide] 2- (hex-5-enyl-methyl-amide) (8):

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El ácido 7 (410 mg, 1,09 mmoles) bruto se disolvió en DMF (1,5 ml) y DCM (4,5 ml), seguido por adición de EDAC (417 mg, 2,18 mmoles) a la temperatura ambiente. La mixtura se dejó incubar con agitación a temperatura ambiente. Después de 10 min, se añadió DMAP (133 mg, 1,09 mmoles) seguido por otros 20 min de incubación a la temperatura am5 biente. A continuación, se añadieron una solución pre-mezclada de amida del ácido ciclopropanosulfónico (527 mg, 4,36 mmoles) y DBU (663 mg, 4,36 mmoles) en DMF (2 ml) y se añadió DCM (2 ml) seguido por calentamiento en el microondas a 100ºC durante 30 min. La solución roja resultante se concentró a vacío y se redisolvió en acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con HCl 1M (aq) (3 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO4) y se filtró. El disolvente se evaporó a vacío para proporcionar la sulfonamida bruta que se purificó ulteriormente por cromatografía (sílice, acetaThe crude acid 7 (410 mg, 1.09 mmol) was dissolved in DMF (1.5 ml) and DCM (4.5 ml), followed by the addition of EDAC (417 mg, 2.18 mmol) at room temperature . The mixture was allowed to incubate with stirring at room temperature. After 10 min, DMAP (133 mg, 1.09 mmol) was added followed by another 20 min incubation at room temperature. Next, a pre-mixed solution of cyclopropanesulfonic acid amide (527 mg, 4.36 mmol) and DBU (663 mg, 4.36 mmol) in DMF (2 ml) were added and DCM (2 ml) was added followed by heating in the microwave at 100 ° C for 30 min. The resulting red solution was concentrated in vacuo and redissolved in ethyl acetate (20 ml). The organic phase was washed with 1M HCl (aq) (3 x 10 ml) and brine (10 ml), dried (MgSO4) and filtered. The solvent was evaporated in vacuo to provide the crude sulfonamide which was further purified by chromatography (silica, aceta

10 to de etilo/metanol, 97,5:2,5) para dar el compuesto diana 8 (403 mg, 77%); LC/MS (Método A): tR = 3,31 min, >95%, m/z (ESI+) = 482 (MH+). 10 to ethyl / methanol, 97.5: 2.5) to give target compound 8 (403 mg, 77%); LC / MS (Method A): t R = 3.31 min,> 95%, m / z (ESI +) = 482 (MH +).

Introducción del carbamato P2 Introduction of carbamate P2

Ejemplo 6-1: Procedimiento A para formación de carbamato, ilustrado con la síntesis de ácido (2-piperidin-1ilfenil)carbámico-3-(1-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(hex-515 enilmetilcarbamoil)ciclopentil-éster (10): Example 6-1: Procedure A for carbamate formation, illustrated with the synthesis of (2-piperidin-1-phenyl) carbamic-3- (1-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-2-vinylcyclopropylcarbamoyl) -4- (hex-515 enylmethylcarbamoyl) cyclopentyl ester (10):

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El compuesto 8 (19,4 mg, 40 μmoles) se disolvió en DCM (1,8 ml) seguido por adición de NaHCO3 sólido (14 mg, 160 μmoles) y una varilla de agitación. A esta suspensión espesa se añadió luego fosgeno en tolueno (1,93 M, 430 μl, 0,8 mmoles) y la mixtura se agitó enérgicamente durante 2 h para proporcionar el cloroformiato 9. LC/MS (Método G): tR = Compound 8 (19.4 mg, 40 μmoles) was dissolved in DCM (1.8 ml) followed by the addition of solid NaHCO3 (14 mg, 160 μmoles) and a stir bar. To this thick suspension was then added phosgene in toluene (1.93 M, 430 µl, 0.8 mmol) and the mixture was vigorously stirred for 2 h to provide chloroformate 9. LC / MS (Method G): tR =

20 2,65 min, >95%, m/z (ESI+) = 544 (MH+). El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se coevaporó 3 veces con DCM para eliminar cualquier fosgeno residual. 20 2.65 min,> 95%, m / z (ESI +) = 544 (MH +). The solvent was evaporated in vacuo and the residue was coevaporated 3 times with DCM to remove any residual phosgene.

El cloroformiato 9 producido se redisolvió subsiguientemente en DCM (1 ml) y se añadió 2-piperidin-1-ilanilina (12 mg, 68 μmoles). La mixtura se mantuvo en agitación a la temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual la LC/MS indicó conversión completa. A continuación, se añadió DCM (1 ml) y la solución resultante se lavó dos veces con The chloroformate 9 produced was subsequently redissolved in DCM (1 ml) and 2-piperidin-1-ylaniline (12 mg, 68 μmoles) was added. The mixture was kept under stirring at room temperature for 2 hours, after which the LC / MS indicated complete conversion. Then, DCM (1 ml) was added and the resulting solution was washed twice with

25 HCl 1M (aq), NaHCO3 (aq) y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se filtró. La evaporación del disolvente a vacío dio un producto bruto que se purificó ulteriormente por LC/MS preparativa para proporcionar el compuesto 10 (23,3 mg, 85%); LC/MS (Método G): tR = 21,49 min, >95%, m/z (ESI+) = 684 (MH+). 1M HCl (aq), NaHCO3 (aq) and brine. The organic phase was dried (MgSO4) and filtered. Evaporation of the solvent in vacuo gave a crude product that was further purified by preparative LC / MS to provide compound 10 (23.3 mg, 85%); LC / MS (Method G): t R = 21.49 min,> 95%, m / z (ESI +) = 684 (MH +).

Ejemplo 6-2: Preparación del ácido [2-(3-metilpirazol-1-il)-5-trifluorometilfenil)-carbámico-3-(1ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropil-carbamoil)-4-(hex-5-enilmetil-carbamoil)ciclopentil-éster (15): Example 6-2: Preparation of [2- (3-methylpyrazol-1-yl) -5-trifluoromethylphenyl) -carbamic-3- (1-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-2-vinylcyclopropyl-carbamoyl) -4- (hex-5-enylmethyl-carbamoyl) ) cyclopentyl ester (15):

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El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3-metilpirazol-1-il)-5-trifluorometilanilina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6-1. LC/MS (Método H): tR = 2,20 min, >95%, m/z (ESI+) = 749 (MH+). The title compound was synthesized from 2- (3-methylpyrazol-1-yl) -5-trifluoromethylaniline according to the procedure described in Example 6-1. LC / MS (Method H): t R = 2.20 min,> 95%, m / z (ESI +) = 749 (MH +).

Ejemplo 6-3: Preparación del ácido (2-pirazol-1-il-5-trifluorometilfenil)carbámico-3-(1-ciclopropanosulfonil-aminocarbonil2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil-éster (16): Example 6-3: Preparation of (2-pyrazol-1-yl-5-trifluoromethylphenyl) carbamic-3- (1-cyclopropanesulfonyl-aminocarbonyl2-vinylcyclopropylcarbamoyl) -4- (hex-5-enyl-methyl-carbamoyl) -cyclopentyl -ester (16):

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El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-pirazol-1-il-5-trifluorometilanilina de acuerdo con el procedimiento des10 crito en el Ejemplo 6-1. LC/MS (Método H): tR = 2,0 min, >95%, m/z (ESI+) = 735 (MH+). The title compound was synthesized from 2-pyrazol-1-yl-5-trifluoromethylaniline according to the procedure described in Example 6-1. LC / MS (Method H): t R = 2.0 min,> 95%, m / z (ESI +) = 735 (MH +).

Ejemplo 6-4; Preparación del ácido [2-(5-metilpirazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-carbámico-3-(1-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropil-carbamoil)-4-(hex-5-enilmetil-carbamoil)ciclopentil-éster (17): Example 6-4; Preparation of [2- (5-methylpyrazol-1-yl) -5-trifluoromethylphenyl] -carbamic-3- (1-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-2-vinylcyclopropyl-carbamoyl) -4- (hex-5-enylmethyl-carbamoyl) cyclopentyl- ester (17):

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El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(5-metilpirazol-1-il)-5-trifluorometilanilina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6-1. LC/MS (Método H): tR = 1,93 min, >95%, m/z (ESI+) = 749 (MH+). The title compound was synthesized from 2- (5-methylpyrazol-1-yl) -5-trifluoromethylaniline according to the procedure described in Example 6-1. LC / MS (Method H): t R = 1.93 min,> 95%, m / z (ESI +) = 749 (MH +).

Ejemplo 6-5; Preparación del ácido [5-fluoro-2-(3-metilpirazol-1-il)fenil]carbámico-3-(1-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropil-carbamoil)-4-(hex-5-enilmetil-carbamoil)-ciclopentil-éster (18): Example 6-5; Preparation of [5-fluoro-2- (3-methylpyrazol-1-yl) phenyl] carbamic-3- (1-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-2-vinylcyclopropyl-carbamoyl) -4- (hex-5-enylmethyl-carbamoyl) -cyclopentyl acid -ester (18):

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El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-fluoro-2-(3-metil-pirazol-1-il)anilina de acuerdo con el procedimiento 10 descrito en el Ejemplo 6-1. LC/MS (Método H): tR = 1,76 min, >90%, m/z (ESI+) = 699 (MH+). The title compound was synthesized from 5-fluoro-2- (3-methyl-pyrazol-1-yl) aniline according to the procedure 10 described in Example 6-1. LC / MS (Method H): t R = 1.76 min,> 90%, m / z (ESI +) = 699 (MH +).

Ejemplo 7-1: Procedimiento para formación de carbamato, ilustrado por la síntesis del ácido bifenil-2-ilcarbámico-3-(1ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropil-carbamoil)-4-(hex-5-enilmetilcarbamoil)ciclopentil-éster (19): Example 7-1: Carbamate formation procedure, illustrated by the synthesis of biphenyl-2-ylcarbamic-3- (1-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-2-vinylcyclopropyl-carbamoyl) -4- (hex-5-enylmethylcarbamoyl) cyclopentyl-ester (19) :

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Se disolvió el compuesto 8 (48,5 mg, 0,1 mmoles) en THF seco (5 ml) y se añadió a esta solución KOBut (45 mg, 0,4 Compound 8 (48.5 mg, 0.1 mmol) was dissolved in dry THF (5 ml) and KOBut (45 mg, 0.4 was added to this solution)

5 mmoles) haciendo que la mixtura de reacción se volviera amarilla y se formara un precipitado. Después de 1 min, se añadió 2-isocianatobifenilo (21,5 mg, 0,11 mmoles) y la reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. El análisis LC/MS indicó la carbamoilación completa. La reacción se extinguió por adición de NH4Cl (aq) (5 ml), se añadió luego acetato de etilo (5 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó subsiguientemente con HCl 1M (aq) y salmuera, se secó (MgSO4) y se filtró. La evaporación del disolvente a vacío proporcionó un producto bruto que se puri5 mmol) causing the reaction mixture to turn yellow and a precipitate formed. After 1 min, 2-isocyanatobiphenyl (21.5 mg, 0.11 mmol) was added and the reaction was stirred at room temperature for 1 h. LC / MS analysis indicated complete carbamoylation. The reaction was quenched by the addition of NH4Cl (aq) (5 ml), then ethyl acetate (5 ml) was added and the layers were separated. The organic layer was subsequently washed with 1M HCl (aq) and brine, dried (MgSO4) and filtered. Evaporation of the solvent in vacuo provided a crude product that was purified.

10 ficó ulteriormente por LC/MS preparativa para proporcionar el compuesto 19 (66 mg, 97%). . LC/MS (Método D): tR = 2,88 min, >90%, m/z (ESI+) = 677 (MH+). 10 subsequently signed by preparative LC / MS to provide compound 19 (66 mg, 97%). . LC / MS (Method D): t R = 2.88 min,> 90%, m / z (ESI +) = 677 (MH +).

Ejemplo 7-2: Preparación del ácido 2-fluorofenil)carbámico-3-(1-ciclopropano-sulfonil-aminocarbonil-2vinilciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enilmetilcarbamoil)ciclopentil-éster (20): Example 7-2: Preparation of 2-fluorophenyl) carbamic-3- (1-cyclopropane-sulfonyl-aminocarbonyl-2-vinylcyclopropylcarbamoyl) -4- (hex-5-enylmethylcarbamoyl) cyclopentyl ester (20):

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15 El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-fluoro-2-isocianatobenceno de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 7-1. LC/MS (Método D): tR = 2,21 min, >90%, m/z (ESI+) = 619 (MH+). The title compound was synthesized from 1-fluoro-2-isocyanatobenzene according to the procedure described in Example 7-1. LC / MS (Method D): t R = 2.21 min,> 90%, m / z (ESI +) = 619 (MH +).

Ejemplo 8-1: Procedimiento C para formación de carbamato, ilustrado con la síntesis del ácido 2-[2-(1ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enilmetilcarbamoil)ciclopentiloxicarbonilamino]benzoico-etil-éster (23): Example 8-1: Procedure C for carbamate formation, illustrated with the synthesis of 2- [2- (1-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-2-vinylcyclopropylcarbamoyl) -4- (hex-5-enylmethylcarbamoyl) cyclopentyloxycarbonylamino] benzoic-ethyl ester (23) :

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5 Se disolvió cloroformiato de p-nitrofenilo (25,9 mg, 0,129 mmoles) en acetonitrilo (1 ml). Se añadió a esta solución NaHCO3 sólido (15,7 mg, 0,19 mmoles) y la suspensión se enfrió en un baño de hielo/agua. Se añadió luego a la solución enfriada una solución de antranilato de etilo 21 (18,2 μl, 0,123 mmoles) en acetonitrilo (0,5 ml) y la reacción se dejó incubar a la temperatura ambiente durante 2 horas. El análisis LC/MS indicó la conversión completa en el compuesto 5 P-nitrophenyl chloroformate (25.9 mg, 0.129 mmol) was dissolved in acetonitrile (1 ml). Solid NaHCO3 (15.7 mg, 0.19 mmol) was added to this solution and the suspension was cooled in an ice / water bath. A solution of ethyl anthranilate 21 (18.2 μl, 0.123 mmol) in acetonitrile (0.5 ml) was then added to the cooled solution and the reaction was allowed to incubate at room temperature for 2 hours. LC / MS analysis indicated complete conversion in the compound

22. LC/MS (Método D): tR = 3,11 min, >95%, m/z (ESI+) = 331 (MH+). Esta solución se añadió luego a una mixtura de 8 22. LC / MS (Method D): t R = 3.11 min,> 95%, m / z (ESI +) = 331 (MH +). This solution was then added to a mixture of 8

10 (49,2 mg, 102 μmoles) y NaH (60%) en aceite (4,5 mg, 112 μmoles) seguido por calentamiento de la reacción a 50ºC durante 1 h. El análisis LC/MS indicó la desaparición completa del compuesto intermedio 22. La reacción se extinguió con NH4Cl (aq) (5 ml) y se añadió acetato de etilo (5 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1M (aq) y salmuera, se secó (MgSO4) y se filtró. La evaporación del disolvente dio un aceite que se purificó ulteriormente utilizando LC/MS preparativa para proporcionar el compuesto 23 (5,9 mg, 8%). LC/MS (Método D): tR = 3,29 min, >95%, m/z (ESI+) = 673 (MH+). 10 (49.2 mg, 102 μmoles) and NaH (60%) in oil (4.5 mg, 112 μmoles) followed by heating the reaction at 50 ° C for 1 h. LC / MS analysis indicated complete disappearance of intermediate compound 22. The reaction was quenched with NH4Cl (aq) (5 ml) and ethyl acetate (5 ml) was added. The organic layer was washed with 1M HCl (aq) and brine, dried (MgSO4) and filtered. Evaporation of the solvent gave an oil that was further purified using preparative LC / MS to provide compound 23 (5.9 mg, 8%). LC / MS (Method D): t R = 3.29 min,> 95%, m / z (ESI +) = 673 (MH +).

15 Ejemplo 8-2: Preparación del ácido (2-piperidin-1-il-5-trifluorometilfenil)carbámico-3-(1-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropil-carbamoil)-4-(hex-5-enilmetil-carbamoil)-ciclopentil-éster (24): Example 8-2: Preparation of (2-piperidin-1-yl-5-trifluoromethylphenyl) carbamic-3- (1-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-2-vinylcyclopropyl-carbamoyl) -4- (hex-5-enylmethyl-carbamoyl) - cyclopentyl ester (24):

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El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-piperidin-1-il-5-trifluorometilanilina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8-1. LC/MS (Método D): tR = 4,05 min, >95%, m/z (ESI+) = 752 (MH+). The title compound was synthesized from 2-piperidin-1-yl-5-trifluoromethylaniline according to the procedure described in Example 8-1. LC / MS (Method D): t R = 4.05 min,> 95%, m / z (ESI +) = 752 (MH +).

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Ejemplo 9-1: Formación de macrociclo por metátesis con cierre de anillo, ilustrada con la síntesis del ácido (2-piperidin1-il-fenil)carbámico-4-ciclopropanosulfonilamino-carbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-en17-il-éster (26): Example 9-1: Macrocycle formation by ring closure metathesis, illustrated with the synthesis of (2-piperidin-1-yl-phenyl) carbamic-4-cyclopropanesulfonylamino-carbonyl-13-methyl-2,14-dioxo-3, 13-diaza-tricycle [13.3.0.04.6] octadec-7-en17-il-ester (26):

en un recipiente de reacción microondas de 20 ml con una varilla de agitación. Se añadió a esta solución catalizador Hoveyda-Grubb’s de segunda generación (2,3 mg, 3,6 μmoles) y el recipiente de reacción se purgó con N2 (g) y se cerró herméticamente. La reacción se irradió durante 15 min con una temperatura de ajuste de 150ºC. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash (sílice; DCM, a continuación metanol al 10% en DCM). El producin a 20 ml microwave reaction vessel with a stir bar. Second generation Hoveyda-Grubb’s catalyst (2.3 mg, 3.6 μmoles) was added to this solution and the reaction vessel was purged with N2 (g) and sealed. The reaction was irradiated for 15 min with an adjustment temperature of 150 ° C. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by flash chromatography (silica; DCM, then 10% methanol in DCM). The produc

10 to se purificó subsiguientemente por LC/MS preparativa para proporcionar el compuesto diana 26 (3,4 mg, 36%). LC/MS (Método D): tR = 2,21 min, >95%, m/z (ESI+) = 656 (MH+). 10 t was subsequently purified by preparative LC / MS to provide target compound 26 (3.4 mg, 36%). LC / MS (Method D): t R = 2.21 min,> 95%, m / z (ESI +) = 656 (MH +).

Ejemplo 9-2: Preparación del ácido [2-(3-metilpirazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-carbámico-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo-[13.3.0.0imagen1 4,6]-octadec-7-en-17-il-éster (31): Example 9-2: Preparation of [2- (3-methylpyrazol-1-yl) -5-trifluoromethylphenyl] -carbamic-4-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-13-methyl-2,14-dioxo-3,13-diaza-tricycle- [13.3.0.0 image 1 4,6] -octadec-7-en-17-yl-ester (31):

15 Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1. LC/MS (Método H): tR = 1,82 min, >95%, m/z (ESI+) = 721 (MH+). 15 Synthesized according to the procedure described in Example 9-1. LC / MS (Method H): t R = 1.82 min,> 95%, m / z (ESI +) = 721 (MH +).

Ejemplo 9-3: Preparación del ácido (2-pirazol-1-il-5-trifluorometilfenil)carbámico-4-ciclopropanosulfonilamino-carbonil-13metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-il-éster (32): Example 9-3: Preparation of (2-pyrazol-1-yl-5-trifluoromethylphenyl) carbamic-4-cyclopropanesulfonylamino-carbonyl-13methyl-2,14-dioxo-3,13-diazatricyclo [13.3.0.04.6] octadec -7-en-17-il-ester (32):

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Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1. LC/MS (Método H): tR = 1,65 min, >95%, m/z (ESI+) = 707 (MH+). Synthesized according to the procedure described in Example 9-1. LC / MS (Method H): t R = 1.65 min,> 95%, m / z (ESI +) = 707 (MH +).

Ejemplo 9-4: Preparación del ácido [2-(5-metil-pirazol-1-il)-trifluorometilfenil]-carbámico-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo-[13.3.0.04,6]-octadec-7-en-17-il-éster (33): Example 9-4: Preparation of [2- (5-methyl-pyrazol-1-yl) -trifluoromethylphenyl] -carbamic-4-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-13-methyl-2,14-dioxo-3,13-diazatricyclo- [13.3 .0.04.6] -octadec-7-en-17-il-ester (33):

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Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1. LC/MS (Método H): tR = 1,58 min, >95%, m/z Synthesized according to the procedure described in Example 9-1. LC / MS (Method H): t R = 1.58 min,> 95%, m / z

10 (ESI+) = 721 (MH+). 10 (ESI +) = 721 (MH +).

Ejemplo 9-5: Preparación del ácido [5-fluoro-2-(3-metil-pirazol-1-il)fenil]carbámico-4-ciclopropanosulfonil-aminocarbonil13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]-octadec-7-en-17-il-éster (34): Example 9-5: Preparation of [5-fluoro-2- (3-methyl-pyrazol-1-yl) phenyl] carbamic-4-cyclopropanesulfonyl-aminocarbonyl13-methyl-2,14-dioxo-3,13-diazatricyclo [ 13.3.0.04.6] -octadec-7-en-17-il-ester (34):

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Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1. LC/MS (Método H): tR = 1,35 min, >95%, m/z (ESI+) = 671 (MH+). Synthesized according to the procedure described in Example 9-1. LC / MS (Method H): t R = 1.35 min,> 95%, m / z (ESI +) = 671 (MH +).

Ejemplo 9-6: Preparación del ácido bifenil-2-il-carbámico-4-ciclopropanosulfonil-aminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-il-éster (35): Example 9-6: Preparation of biphenyl-2-yl-carbamic-4-cyclopropanesulfonyl-aminocarbonyl-13-methyl-2,14-dioxo-3,13 diaza-tricycle [13.3.0.04.6] octadec-7-en- 17-il-ester (35):

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Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1. LC/MS (Método A): tR = 4,93 min, >95%, m/z 10 (ESI+) = 649 (MH+). Synthesized according to the procedure described in Example 9-1. LC / MS (Method A): t R = 4.93 min,> 95%, m / z 10 (ESI +) = 649 (MH +).

Ejemplo 9-7: Preparación del ácido (2-fluorofenil)carbámico-4-ciclopropanosulfonil-aminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-il-éster (36): Example 9-7: Preparation of (2-fluorophenyl) carbamic-4-cyclopropanesulfonyl-aminocarbonyl-13-methyl-2,14-dioxo3,13-diazatricyclo [13.3.0.04.6] octadec-7-en-17-yl -ester (36):

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Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1. LC/MS (Método A): tR = 2,21 min, >95%, m/z Synthesized according to the procedure described in Example 9-1. LC / MS (Method A): tR = 2.21 min,> 95%, m / z

15 (ESI+) = 591 (MH+). 15 (ESI +) = 591 (MH +).

Ejemplo 9-8: Preparación del ácido 2-(4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-iloxicarbonilamino)-benzoico-etil-éster (37): Example 9-8: Preparation of 2- (4-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-13-methyl-2,14-dioxo-3,13-diaza-tricycle [13.3.0.04.6] octadec-7-en-17-yloxycarbonylamino) - benzoic ethyl ester (37):

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Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1. LC/MS (Método D): tR = 2,64 min, >95%, m/z (ESI+) = 645 (MH+). Synthesized according to the procedure described in Example 9-1. LC / MS (Method D): t R = 2.64 min,> 95%, m / z (ESI +) = 645 (MH +).

Ejemplo 9-9: Preparación del ácido (2-piperidin-1-il-5-trifluorometilfenil)carbámico-4-ciclopropano-sulfonil-aminocarbonil13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]-octadec-7-en-17-il-éster (38): Example 9-9: Preparation of (2-piperidin-1-yl-5-trifluoromethylphenyl) carbamic-4-cyclopropane-sulfonyl-aminocarbonyl13-methyl-2,14-dioxo-3,13-diaza-tricycle [13.3.0.04 , 6] -octadec-7-en-17-yl-ester (38):

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Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1. LC/MS (Método D): tR = 3,39 min, >95%, m/z 10 (ESI+) = 724 (MH+). Synthesized according to the procedure described in Example 9-1. LC / MS (Method D): t R = 3.39 min,> 95%, m / z 10 (ESI +) = 724 (MH +).

Ejemplo 10-1: Procedimiento para la introducción de pirazoles sustituidos en posición orto, ilustrada con la síntesis de 1(2-nitro-4-trifluorometilfenil)-1H-pirazol (41): Example 10-1: Procedure for the introduction of ortho substituted pyrazoles, illustrated with the synthesis of 1 (2-nitro-4-trifluoromethylphenyl) -1H-pyrazole (41):

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Se disolvió 1-fluoro-2-nitro-4-trifluorometilbenceno (209 mg, 1 mmol) en etanol (4,5 ml) en un recipiente de reacción 1-Fluoro-2-nitro-4-trifluoromethylbenzene (209 mg, 1 mmol) was dissolved in ethanol (4.5 ml) in a reaction vessel

15 microondas de 5 ml. Se añadieron 1H-pirazol (83,5 mg, 1,2 mmoles), DIPEA (329 μl, 2 mmoles) y una varilla de agitación, seguido por cierre hermético del recipiente de reacción. La mixtura de reacción se calentó luego en el horno microondas durante 30 min a 120ºC. TLC (sílice; hexanos/acetato de etilo, 4:1): Rf = 0,5 (40), 0,3 (41). La reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash (sílice, hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto 41 (206 mg, 81%). LC/MS (Método F): tR = 2,26 min, >95%, m/z (ESI+) = 258 (MH+). 15 microwaves of 5 ml. 1H-pyrazole (83.5 mg, 1.2 mmol), DIPEA (329 µl, 2 mmol) and a stir bar were added, followed by airtight closure of the reaction vessel. The reaction mixture was then heated in the microwave oven for 30 min at 120 ° C. TLC (silica; hexanes / ethyl acetate, 4: 1): Rf = 0.5 (40), 0.3 (41). The reaction was concentrated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography (silica, hexanes / ethyl acetate) to provide compound 41 (206 mg, 81%). LC / MS (Method F): t R = 2.26 min,> 95%, m / z (ESI +) = 258 (MH +).

Ejemplo 10-2: Preparación de 3-metil-1-(2-nitro-4-trifluorometilfenil)-1H-pirazol (42): Example 10-2: Preparation of 3-methyl-1- (2-nitro-4-trifluoromethylphenyl) -1H-pyrazole (42):

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El compuesto del título se sintetizó a partir de 3-metil-1H-pirazol de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10-1. TLC (sílice; hexanos/acetato de etilo, 4:1): Rf = 0,3; LC/MS (Método F): tR = 2,28 min, >95%, m/z (ESI+) = 2725 (MH+). The title compound was synthesized from 3-methyl-1H-pyrazole according to the procedure described in Example 10-1. TLC (silica; hexanes / ethyl acetate, 4: 1): Rf = 0.3; LC / MS (Method F): t R = 2.28 min,> 95%, m / z (ESI +) = 2725 (MH +).

Ejemplo 10-3: Preparación de 5-metil-1-(2-nitro-4-trifluorometilfenil)-1H-pirazol (43): Example 10-3: Preparation of 5-methyl-1- (2-nitro-4-trifluoromethylphenyl) -1H-pyrazole (43):

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El compuesto del título se sintetizó a partir de 3-metil-1H-pirazol de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10-1. El 3-metil-1H-pirazol sufre una transposición parcial a 5-metil-1H-pirazol durante las condiciones del Ejemplo 10-1. 10 TLC (sílice; hexano/acetato de etilo, 4:1): Rf = 0,4; LC/MS (Método F): tR = 2,50 min, >95%, m/z (ESI+) = 272 (MH+). The title compound was synthesized from 3-methyl-1H-pyrazole according to the procedure described in Example 10-1. 3-methyl-1H-pyrazole undergoes a partial transposition to 5-methyl-1H-pyrazole during the conditions of Example 10-1. 10 TLC (silica; hexane / ethyl acetate, 4: 1): Rf = 0.4; LC / MS (Method F): t R = 2.50 min,> 95%, m / z (ESI +) = 272 (MH +).

Ejemplo 10-4: Preparación de 1-(4-fluoro-2-nitrofenil)-3-metil-1H-pirazol (44): Example 10-4: Preparation of 1- (4-fluoro-2-nitrophenyl) -3-methyl-1H-pyrazole (44):

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El compuesto del título se sintetizó a partir de 3-metil-1H-pirazol de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10-1. TLC (sílice; hexano/acetato de etilo, 4:1): Rf = 0,3; LC/MS (Método F): tR = 1,72 min, >95%, m/z (ESI+) = 222 15 (MH+). The title compound was synthesized from 3-methyl-1H-pyrazole according to the procedure described in Example 10-1. TLC (silica; hexane / ethyl acetate, 4: 1): Rf = 0.3; LC / MS (Method F): tR = 1.72 min,> 95%, m / z (ESI +) = 222 15 (MH +).

Ejemplo 11-1: Procedimiento para reducción de los grupos nitro aromáticos a fin de proporcionar las anilinas P2, ilustrado con la síntesis de 2-pirazol-1-il-5-trifluorometilanilina (45): Example 11-1: Procedure for reduction of aromatic nitro groups to provide P2 anilines, illustrated with the synthesis of 2-pyrazol-1-yl-5-trifluoromethylaniline (45):

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El compuesto 41 (206 mg, 0,8 mmoles) se disolvió en etanol (25 ml) en un matraz de 50 ml. A continuación, se añadieCompound 41 (206 mg, 0.8 mmol) was dissolved in ethanol (25 ml) in a 50 ml flask. Then add

20 ron 2 espátulas de Pd al 5% sobre carbono activado y una varilla de agitación, seguido por evacuación y purga del matraz con N2 (g). Se introdujo luego N2 (g) en el matraz por medio de un balón y la reacción se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera de H2 durante 2 h. La entrada de H2 (g) se cerró y se hizo el vacío en el matraz, después de lo cual se purgó 3 veces con N2 (g). El análisis LC/MS indicó la hidrogenación completa y la mixtura se filtró a través de un taco de Celita antes de evaporación del disolvente a vacío para proporcionar la anilina bruta 45 (163 mg, 90%). LC/MS (Método F): tR = 2,10 min, >95%, m/z (ESI+) = 228 (MH+). 20 rum 2 spatulas of 5% Pd on activated carbon and a stir bar, followed by evacuation and purging of the flask with N2 (g). N2 (g) was then introduced into the flask by means of a balloon and the reaction was stirred at room temperature under H2 for 2 h. The H2 (g) inlet was closed and the vacuum in the flask was made, after which it was purged 3 times with N2 (g). LC / MS analysis indicated complete hydrogenation and the mixture was filtered through a plug of Celite before evaporation of the solvent in vacuo to provide crude aniline 45 (163 mg, 90%). LC / MS (Method F): t R = 2.10 min,> 95%, m / z (ESI +) = 228 (MH +).

Ejemplo 11-2: Preparación de 2-(3-metilpirazol-1-il)-5-trifluorometilanilina (46): Example 11-2: Preparation of 2- (3-methylpyrazol-1-yl) -5-trifluoromethylaniline (46):

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Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11-1. LC/MS (Método F): tR = 1,95 min, >95%, m/z (ESI+) = 242 (MH+). Synthesized according to the procedure described in Example 11-1. LC / MS (Method F): t R = 1.95 min,> 95%, m / z (ESI +) = 242 (MH +).

Ejemplo 11-3: Preparación de 2-(5-metilpirazol-1-il)-5-trifluorometilanilina (47): Example 11-3: Preparation of 2- (5-methylpyrazol-1-yl) -5-trifluoromethylaniline (47):

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Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11-1. LC/MS (Método F): tR = 2,33 min, >95%, m/z Synthesized according to the procedure described in Example 11-1. LC / MS (Method F): t R = 2.33 min,> 95%, m / z

10 (ESI+) = 242 (MH+). 10 (ESI +) = 242 (MH +).

Ejemplo 11-4: Preparación de 5-fluoro-2-(3-metil-pirazol-1-il)anilina (48): Example 11-4: Preparation of 5-fluoro-2- (3-methyl-pyrazol-1-yl) aniline (48):

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Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11-1. LC/MS (Método F): tR = 1,30 min, >95%, m/z (ESI+) = 192 (MH+). Synthesized according to the procedure described in Example 11-1. LC / MS (Method F): t R = 1.30 min,> 95%, m / z (ESI +) = 192 (MH +).

15 Ejemplo 12-1: Preparación de 5-metil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (49): Example 12-1: Preparation of 5-methyl-2- (2-nitro-4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole (49):

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Una solución de n-BuLi (2,5 mmoles) en heptano (c = 2,5 M) en atmósfera de nitrógeno) se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota a la solución 5-metil-tiazol (750 mg, 7,5 mmoles) disuelto en THF anhidro (10 ml). La reacción se agitó durante 20 min a -78ºC seguido por la adición de 1-fluoro-2-nitro-4-trifluorometil-benceno (1,56 g, 7,5 mmoles) disuelto en A solution of n-BuLi (2.5 mmol) in heptane (c = 2.5 M) under a nitrogen atmosphere) was cooled to -78 ° C. 5-Methyl-thiazole solution (750 mg, 7.5 mmol) dissolved in anhydrous THF (10 ml) was added dropwise. The reaction was stirred for 20 min at -78 ° C followed by the addition of 1-fluoro-2-nitro-4-trifluoromethyl-benzene (1.56 g, 7.5 mmol) dissolved in

20 THF anhidro (10 ml). La reacción se agitó durante 10 min a -78ºC y se dejó que alcanzara luego la temperatura ambiente. La reacción se extinguió con bicarbonato de sodio acuoso y se separaron las fases. La fase de éter se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se filtró. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash (sílice, hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (620 mg, 29%). LC/MS (Método I): tR = 1,44 min, >90%, m/z (ESI+) = 289 (MH+). 20 THF anhydrous (10 ml). The reaction was stirred for 10 min at -78 ° C and then allowed to reach room temperature. The reaction was quenched with aqueous sodium bicarbonate and the phases were separated. The ether phase was washed with brine, dried with MgSO4 and filtered. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by flash chromatography (silica, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (620 mg, 29%). LC / MS (Method I): t R = 1.44 min,> 90%, m / z (ESI +) = 289 (MH +).

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Ejemplo 12-2: Preparación de 4-metil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (50): Example 12-2: Preparation of 4-methyl-2- (2-nitro-4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole (50):

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Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 12-1, pero utilizando 4-metil-tiazol en lugar de 5-metil-tiazol, lo cual dio el compuesto del título (495 mg, 23%), LC/MS (Método I): tR = 1,40 min, >90%, m/z (ESI+) = 289 (MH+). The procedure described in Example 12-1 was followed, but using 4-methyl-thiazole instead of 5-methyl-thiazole, which gave the title compound (495 mg, 23%), LC / MS (Method I) : t R = 1.40 min,> 90%, m / z (ESI +) = 289 (MH +).

Ejemplo 12-3: Preparación de 4,5-dimetil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (51): Example 12-3: Preparation of 4,5-dimethyl-2- (2-nitro-4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole (51):

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Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 12-1, pero utilizando 4,5-dimetil-tiazol en lugar de 5-metil-tiazol, lo cual dio el compuesto del título (700 mg, 31%), LC/MS (Método I): tR = 1,98 min, >90%, m/z (ESI+) = 303 (MH+). The procedure described in Example 12-1 was followed, but using 4,5-dimethyl-thiazole instead of 5-methyl-thiazole, which gave the title compound (700 mg, 31%), LC / MS (Method I): t R = 1.98 min,> 90%, m / z (ESI +) = 303 (MH +).

Ejemplo 13-1: Proceso para preparación de α-bromo-aldehídos y α-bromo-cetonas ilustrado con la síntesis de 1-bromo10 3-metil-butan-2-ona (52): Example 13-1: Process for preparation of α-bromo-aldehydes and α-bromo-ketones illustrated with the synthesis of 1-bromo10 3-methyl-butan-2-one (52):

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Se disolvió 3-metil-2-butanona (3,2 ml, 30 mmoles) en etanol absoluto (50 ml) y la solución se enfrió a -10ºC en un baño de NaCl/hielo. Se añadió gota a gota bromo (1,3 ml, 25 mmoles) a la solución enfriada, manteniendo la temperatura por debajo de 2,5ºC. La solución se dejó en agitación a temperatura inferior a la del ambiente durante 2 horas, seguido por 3-Methyl-2-butanone (3.2 ml, 30 mmol) was dissolved in absolute ethanol (50 ml) and the solution was cooled to -10 ° C in a NaCl / ice bath. Bromine (1.3 ml, 25 mmol) was added dropwise to the cooled solution, keeping the temperature below 2.5 ° C. The solution was allowed to stir at a temperature lower than that of the environment for 2 hours, followed by

15 adición de agua (25 ml) y agitación durante 20 min adicionales. El producto se extrajo luego con 3 porciones de éter de petróleo frío. La fase orgánica agrupada se lavó dos veces con solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10%, se secó (MgSO4) y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar la halocetona diana (2,6 g, 63%). H-NMR: CDCl3, δ en ppm 1,17 (d, 6H), 2,97 (m, H), 4,0 (s, 2H). 15 addition of water (25 ml) and stirring for an additional 20 min. The product was then extracted with 3 portions of cold petroleum ether. The pooled organic phase was washed twice with 10% aqueous sodium bicarbonate solution, dried (MgSO4) and filtered. The solvent was removed under reduced pressure to provide the target haloketone (2.6 g, 63%). H-NMR: CDCl3, δ in ppm 1.17 (d, 6H), 2.97 (m, H), 4.0 (s, 2H).

Ejemplo 13-2: Preparación de 2-bromo-3-metil-butiraldehído (53): Example 13-2: Preparation of 2-bromo-3-methyl-butyraldehyde (53):

20 twenty

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Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 13-1, pero utilizando 3-metil-butiraldehído en una escala de 20 mmoles en lugar de 3-metil-2-butanona en una escala de 30 mmoles, lo cual dio el haloaldehído diana (2,64 g, 80%). The procedure described in Example 13-1 was followed, but using 3-methyl-butyraldehyde on a scale of 20 mmol instead of 3-methyl-2-butanone on a scale of 30 mmol, which gave the target haloaldehyde (2 , 64 g, 80%).

NMR = CDCl3, δ en ppm 1,09 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 2,22 (m, 2H), 4,08 (s, 2H) 9,41 (d, H). NMR = CDCl3, δ in ppm 1.09 (d, 3H), 1.10 (d, 3H), 2.22 (m, 2H), 4.08 (s, 2H) 9.41 (d, H) .

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Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 13-1, pero utilizando n-butiraldehído en una escala de 20 mmoles en lugar de 3-metil-2-butanona en una escala de 30 mmoles, lo cual dio el α-bromo-aldehído diana (3,0 g, 95%). NMR = CDCl3, δ en ppm 1,05 (t, 3H), 2,10 (m, 2H), 4,18 (m, H), 9,43 (d, H). Ejemplo 14-1: Preparación de 2-nitro-4-trifluorometil-tiobenzamida (55): The procedure described in Example 13-1 was followed, but using n-butyraldehyde on a scale of 20 mmol in place 3-methyl-2-butanone on a scale of 30 mmol, which gave the target α-bromo-aldehyde (3.0 g, 95%). NMR = CDCl3, δ in ppm 1.05 (t, 3H), 2.10 (m, 2H), 4.18 (m, H), 9.43 (d, H). Example 14-1: Preparation of 2-nitro-4-trifluoromethyl-thiobenzamide (55):

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Se disolvió 2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrilo (3,9 g, 18 mmoles) en H2SO4 acuoso al 70% y la reacción se calentó a reflujo durante 3 h. La mixtura de reacción se vertió lentamente en hielo (300 ml) con agitación enérgica. La solución se filtró y el sólido se lavó con agua fría y hexano. El material sólido se redisolvió ulteriormente en acetato de etilo y la solución se lavó con solución acuosa al 10% de NaHCO3, y con salmuera, se secó (MgSO4) y se filtró. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó 2-nitro-4-trifluorobenzamida (4,22 g, 99%). LC/MS (Método F): tR = 1,66 min, >95%, m/z (ESI+) = 218 (M-NH2)+. La benzamida producida (4,22 g, 18 mmoles) se disolvió en dioxano (200 ml) y se añadió pentasulfuro de fósforo (3,4 g, 15 mmoles). La reacción se calentó a 110ºC durante 4 horas, después de cuyo tiempo no pudo detectarse ya cantidad alguna del material de partida. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre DCM y NaHCO3 acuoso al 10%. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar un aceite, que se purificó ulteriormente por cromatografía flash (sílice, acetato de etilo/hexano) para proporcionar la tio-benzamida diana (3,63 g, 81%). LC/MS (Método F): tR = 2,21 min, >95%, m/z (ESI+) = 234 (M-NH2)+. 2-Nitro-4-trifluoromethyl-benzonitrile (3.9 g, 18 mmol) was dissolved in 70% aqueous H2SO4 and the reaction was heated at reflux for 3 h. The reaction mixture was slowly poured into ice (300 ml) with vigorous stirring. The solution was filtered and the solid was washed with cold water and hexane. The solid material was subsequently redissolved in ethyl acetate and the solution was washed with 10% aqueous NaHCO3 solution, and with brine, dried (MgSO4) and filtered. Solvent removal in vacuo provided 2-nitro-4-trifluorobenzamide (4.22 g, 99%). LC / MS (Method F): t R = 1.66 min,> 95%, m / z (ESI +) = 218 (M-NH2) +. The benzamide produced (4.22 g, 18 mmol) was dissolved in dioxane (200 ml) and phosphorus pentasulfide (3.4 g, 15 mmol) was added. The reaction was heated at 110 ° C for 4 hours, after which time the starting material could no longer be detected. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between DCM and 10% aqueous NaHCO3. The phases were separated and the organic phase was washed with brine, dried (MgSO4), filtered and concentrated to provide an oil, which was further purified by flash chromatography (silica, ethyl acetate / hexane) to provide thio- target benzamide (3.63 g, 81%). LC / MS (Method F): t R = 2.21 min,> 95%, m / z (ESI +) = 234 (M-NH2) +.

Ejemplo 14-2: Preparación de 4-metil-2-nitro-tiobenzamida (56): Example 14-2: Preparation of 4-methyl-2-nitro-thiobenzamide (56):

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Se preparó la tio-benzamida como se describe en el Ejemplo 14-1, partiendo de 4-metil-2-nitro-benzonitrilo por la vía de 4-metil-2-nitro-benzamida, lo cual dio el compuesto del título (1,03 g, 98%). LC/MS (Método I): tR = 0,54 min, >80%, m/z (ESI+) = 180 (M-NH2)+. The thio-benzamide was prepared as described in Example 14-1, starting from 4-methyl-2-nitro-benzonitrile via 4-methyl-2-nitro-benzamide, which gave the title compound (1 , 03 g, 98%). LC / MS (Method I): t R = 0.54 min,> 80%, m / z (ESI +) = 180 (M-NH2) +.

Ejemplo 15-1: Preparación de 4-isopropil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (57): Example 15-1: Preparation of 4-isopropyl-2- (2-nitro-4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole (57):

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Se disolvió 2-nitro-4-trifluorometil-tiobenzamida (55), (100 mg, 0,4 mmoles) en dioxano (4 ml) en un tubo de ensayo de 10 ml y se añadió a esta solución 1-bromo-3-metil-butan-2-ona (52) (72,6 mg, 0,44 mmoles). Se añadió una varilla de agitación, y el tubo se cerró herméticamente y se calentó a 100ºC durante una noche. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se destapó el recipiente, se eliminó el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre DCM y solución acuosa al 10% de NaHCO3. Se separó la fase orgánica y se lavó con más cantidad de solución acuosa al 10% de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se filtró a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó a vacío, lo cual dio el compuesto diana (120 mg, 90%). LC/MS (Método I): tR = 2,26 min, >90%, m/z (ESI+) = 317 (MH+). 2-Nitro-4-trifluoromethyl-thiobenzamide (55), (100 mg, 0.4 mmol) in dioxane (4 ml) was dissolved in a 10 ml test tube and 1-bromo-3- was added to this solution methyl-butan-2-one (52) (72.6 mg, 0.44 mmol). A stir bar was added, and the tube was tightly closed and heated at 100 overnight. After cooling to room temperature, the vessel was uncovered, the solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between DCM and 10% aqueous NaHCO3 solution. The organic phase was separated and washed with more 10% aqueous NaHCO3 solution and brine. The organic phase was filtered through a hydrophobic frit and the solvent was removed in vacuo, which gave the target compound (120 mg, 90%). LC / MS (Method I): t R = 2.26 min,> 90%, m / z (ESI +) = 317 (MH +).

Ejemplo 15-2: Preparación de 4-terc-butil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (58): Example 15-2: Preparation of 4-tert-butyl-2- (2-nitro-4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole (58):

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Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 15-1, pero utilizando 1-bromo-3,3-dimetil-butan-2-ona en lugar de 1bromo-3-metil-butan-2-ona, lo cual dio el compuesto del título (118 mg, 90%). LC/MS (Método I): tR = 2,45 min, >90%, m/z (ESI+) = 331 (MH+). The procedure described in Example 15-1 was followed, but using 1-bromo-3,3-dimethyl-butan-2-one instead of 1-bromo-3-methyl-butan-2-one, which gave the compound of titer (118 mg, 90%). LC / MS (Method I): t R = 2.45 min,> 90%, m / z (ESI +) = 331 (MH +).

Ejemplo 15-3: Preparación de 4-etil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (59): Example 15-3: Preparation of 4-ethyl-2- (2-nitro-4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole (59):

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10 Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 15-1, pero utilizando 1-bromo-2-butanona en lugar de 1-bromo-3-metilbutan-2-ona, lo cual dio el compuesto del título (115 mg, 95%). LC/MS (Método I): tR = 1,91 min, >90%, m/z (ESI+) = 303 (MH+). The procedure described in Example 15-1 was followed, but using 1-bromo-2-butanone instead of 1-bromo-3-methylbutan-2-one, which gave the title compound (115 mg, 95% ). LC / MS (Method I): t R = 1.91 min,> 90%, m / z (ESI +) = 303 (MH +).

Ejemplo 15-4: Preparación de 5-etil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (60): Example 15-4: Preparation of 5-ethyl-2- (2-nitro-4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole (60):

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15 Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 15-1, pero utilizando 2-bromo-butiraldehído (54) en lugar de 1-bromo3-metil-butan-2-ona, lo cual dio el compuesto del título (115 mg, 90%). LC/MS (Método I): tR = 1,91 min, >90%, m/z (ESI+) = 303 (MH+). The procedure described in Example 15-1 was followed, but using 2-bromo-butyraldehyde (54) instead of 1-bromo3-methyl-butan-2-one, which gave the title compound (115 mg, 90 %). LC / MS (Method I): t R = 1.91 min,> 90%, m / z (ESI +) = 303 (MH +).

Ejemplo 15-5: Preparación de 5-isopropil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (61): Example 15-5: Preparation of 5-isopropyl-2- (2-nitro-4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole (61):

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20 Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 15-1, pero utilizando 2-bromo-3-metil-butiraldehído (53) en lugar de 1bromo-3-metil-butan-2-ona, lo cual dio el compuesto del título (118 mg, 94%). LC/MS (Método I): tR = 2,16 min, >90%, m/z (ESI+) = 317 (MH+). The procedure described in Example 15-1 was followed, but using 2-bromo-3-methyl-butyraldehyde (53) instead of 1-bromo-3-methyl-butan-2-one, which gave the title compound ( 118 mg, 94%). LC / MS (Method I): t R = 2.16 min,> 90%, m / z (ESI +) = 317 (MH +).

Ejemplo 15-6: Preparación de 4-etil-2-(4-metil-2-nitro-fenil)-tiazol (62): Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 15-1, excepto que se utilizó 4-metil-2-nitro-tiobenzamida (56) en lugar de 4-trifluorometil-2-nitro-tiobenzamida, y se utilizó 1-bromo-2-butanona en lugar de 1-bromo-3-metil-butan-2-ona, lo cual dio el compuesto del título (90 mg, 91%). LC/MS (Método I): tR = 1,55 min, >90%, m/z (ESI+) = 249 (MH+). Example 15-6: Preparation of 4-ethyl-2- (4-methyl-2-nitro-phenyl) -thiazole (62): The procedure described in Example 15-1 was followed, except that 4-methyl- was used 2-nitro-thiobenzamide (56) instead of 4-trifluoromethyl-2-nitro-thiobenzamide, and 1-bromo-2-butanone was used instead of 1-bromo-3-methyl-butan-2-one, which gave the title compound (90 mg, 91%). LC / MS (Method I): t R = 1.55 min,> 90%, m / z (ESI +) = 249 (MH +).

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Ejemplo 15-7: Preparación de 5-etil-2-(4-metil-2-nitro-fenil)-tiazol (63): Example 15-7: Preparation of 5-ethyl-2- (4-methyl-2-nitro-phenyl) -thiazole (63):

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Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 15-1, excepto que se utilizó 4-metil-2-nitro-tiobenzamida (56) en lugar de 4-trifluorometil-2-nitro-tiobenzamida, y se utilizó 2-bromo-butiraldehído (54) en lugar de 1-bromo-3-metil-butan-2-ona, lo cual dio el compuesto del título (60 mg, 61%). LC/MS (Método I): tR = 1,52 min, >95%, m/z (ESI+) = 249 (MH+). The procedure described in Example 15-1 was followed, except that 4-methyl-2-nitro-thiobenzamide (56) was used instead of 4-trifluoromethyl-2-nitro-thiobenzamide, and 2-bromo-butyraldehyde was used ( 54) instead of 1-bromo-3-methyl-butan-2-one, which gave the title compound (60 mg, 61%). LC / MS (Method I): t R = 1.52 min,> 95%, m / z (ESI +) = 249 (MH +).

Ejemplo 15-8: Preparación de 2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (64): Example 15-8: Preparation of 2- (2-nitro-4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole (64):

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Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 15-1, excepto que se utilizó bromo-acetaldehído-dimetilacetal en lugar de 1-bromo-3-metil-butan-2-ona, y la reacción se sometió a catálisis ácida con ácido acético al 5%, lo cual dio el compuesto del título (73 mg, 67%). LC/MS (Método I): tR = 1,31 min, >90%, m/z (ESI+) = 275 (MH+). The procedure described in Example 15-1 was followed, except that bromo-acetaldehyde-dimethylacetal was used instead of 1-bromo-3-methyl-butan-2-one, and the reaction was subjected to acid catalysis with acetic acid at 5%, which gave the title compound (73 mg, 67%). LC / MS (Method I): t R = 1.31 min,> 90%, m / z (ESI +) = 275 (MH +).

Ejemplo 15-9: Preparación de 2-(4-metil-2-nitro-fenil)-tiazol (65): Example 15-9: Preparation of 2- (4-methyl-2-nitro-phenyl) -thiazole (65):

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Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 15-1, excepto que se utilizó 4-metil-2-nitro-tiobenzamida (56) en lugar de 4-trifluorometil-2-nitro-tiobenzamida, se utilizó bromoacetaldehído-dimetilacetal en lugar de 1-bromo-3-metil-butan-2ona, y la reacción se sometió a catálisis ácida con ácido acético al 5%. Esto dio el compuesto del título (66 mg, 75%). LC/MS (Método I): tR = 0,98 min, >90%, m/z (ESI+) = 221 (MH+). The procedure described in Example 15-1 was followed, except that 4-methyl-2-nitro-thiobenzamide (56) was used instead of 4-trifluoromethyl-2-nitro-thiobenzamide, bromoacetaldehyde-dimethylacetal was used instead of 1 -bromo-3-methyl-butan-2one, and the reaction was subjected to acid catalysis with 5% acetic acid. This gave the title compound (66 mg, 75%). LC / MS (Method I): t R = 0.98 min,> 90%, m / z (ESI +) = 221 (MH +).

20 Ejemplo 16-1: Procedimiento A para reducción de grupos nitro aromáticos, ilustrado con la síntesis de 2-(4-metil-tiazol-2il)-5-trifluorometil-fenilamina (66): Example 16-1: Procedure A for reduction of aromatic nitro groups, illustrated with the synthesis of 2- (4-methyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine (66):

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Se siguió el procedimiento A, descrito en el Ejemplo 11-1, excepto que se utilizó 4-metil-2-(2-nitro-4-trifluorometilfenil)tiazol (50) en lugar de 1-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol. La filtración a través de un bloque de Celita antes Procedure A, described in Example 11-1, was followed, except that 4-methyl-2- (2-nitro-4-trifluoromethylphenyl) thiazole (50) was used instead of 1- (2-nitro-4-trifluoromethyl -phenyl) -1H-pyrazole. Filtration through a block of Celita before

25 de la eliminación del disolvente a vacío proporcionó el compuesto del título bruto (163 mg, 90%). LC/MS (Método F): tR = 2,10 min, >95%, m/z (ESI+) = 228 (MH+). 25 of solvent removal in vacuo provided the crude title compound (163 mg, 90%). LC / MS (Method F): t R = 2.10 min,> 95%, m / z (ESI +) = 228 (MH +).

Ejemplo 16-2: Procedimiento B para reducción de grupos nitro aromáticos, ilustrado con la síntesis de 2-(5-isopropiltiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (67): Example 16-2: Procedure B for reduction of aromatic nitro groups, illustrated with the synthesis of 2- (5-isopropylthiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine (67):

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Se disolvió 5-isopropil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)tiazol (61) (118 mg, 378 μmoles) en etanol (3 ml) en un recipiente de reacción microondas de 2-5 ml. Se añadieron a esta solución formiato de amonio (240 mg, 3,8 mmoles), PdOH/C (20% en peso) (24 mg, 38 μmoles) y una varilla de agitación. Se cerró herméticamente el recipiente de reacción y se irradió en el microondas durante 40 min a 150ºC. La solución se filtró luego a través de un bloque de Celita y se concentró a vacío. El residuo se repartió entre H2O y DCM y se filtró a través de una frita hidrófoba con un cartucho desecador de Na2SO4. El DCM filtrado se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (98,7 mg, 91%); LC/MS (Método I): tR = 2,67 min, >95%, m/z (ESI+) = 287 (MH+). 5-Isopropyl-2- (2-nitro-4-trifluoromethyl-phenyl) thiazole (61) (118 mg, 378 μmoles) was dissolved in ethanol (3 ml) in a 2-5 ml microwave reaction vessel. To this solution, ammonium formate (240 mg, 3.8 mmol), PdOH / C (20% by weight) (24 mg, 38 µmoles) and a stir bar were added. The reaction vessel was sealed and irradiated in the microwave for 40 min at 150 ° C. The solution was then filtered through a block of Celite and concentrated in vacuo. The residue was partitioned between H2O and DCM and filtered through a hydrophobic frit with a Na2SO4 desiccant cartridge. The filtered DCM was removed in vacuo to give the title compound as a yellow solid (98.7 mg, 91%); LC / MS (Method I): t R = 2.67 min,> 95%, m / z (ESI +) = 287 (MH +).

Ejemplo 16-3: Preparación de 2-(5-metil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (68): Example 16-3: Preparation of 2- (5-methyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine (68):

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10 Se siguió el procedimiento A, descrito en el Ejemplo 11-1, excepto que se utilizó 5-metil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)tiazol (49) en lugar de 1-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol. La purificación por cromatografía flash (sílice; acetato de etilo/heptano) proporcionó el compuesto del título (165 mg, 30%). LC/MS (Método I): tR = 2,17 min, >95%, m/z (ESI+) = 259 (MH+). The procedure A, described in Example 11-1, was followed, except that 5-methyl-2- (2-nitro-4-trifluoromethyl-phenyl) thiazole (49) was used instead of 1- (2-nitro- 4-trifluoromethyl-phenyl) -1H-pyrazole. Purification by flash chromatography (silica; ethyl acetate / heptane) provided the title compound (165 mg, 30%). LC / MS (Method I): t R = 2.17 min,> 95%, m / z (ESI +) = 259 (MH +).

Ejemplo 16-4: Preparación de 2-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (69): Example 16-4: Preparation of 2- (4,5-dimethyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine (69):

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Se siguió el procedimiento A, descrito en el Ejemplo 11-1, excepto que se utilizó 4,5-dimetil-2-(2-nitro-4-trifluorometilfenil)-tiazol (51) en lugar de 1-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol. La purificación por cromatografía flash (sílice; acetato de etilo/heptano) proporcionó el compuesto del título (252 mg, 40%). LC/MS (Método I): tR = 2,39 min, >95%, m/z (ESI+) = 273 (MH+). Procedure A, described in Example 11-1, was followed, except that 4,5-dimethyl-2- (2-nitro-4-trifluoromethylphenyl) -thiazole (51) was used instead of 1- (2-nitro- 4-trifluoromethyl-phenyl) -1H-pyrazole. Purification by flash chromatography (silica; ethyl acetate / heptane) provided the title compound (252 mg, 40%). LC / MS (Method I): t R = 2.39 min,> 95%, m / z (ESI +) = 273 (MH +).

20 Ejemplo 16-5: Preparación de 2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (70): Example 16-5: Preparation of 2- (4-isopropyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine (70):

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Se siguió el procedimiento A, descrito en el Ejemplo 11-1, excepto que se utilizó 4-isopropil-2-(2-nitro-4-trifluorometilfenil)tiazol (57) en lugar de 1-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol. La purificación por cromatografía flash (sílice; acetato de etilo/heptano) proporcionó el compuesto del título (61 mg, 38%). LC/MS (Método I): tR = 2,72 min, >95%, m/z Procedure A, described in Example 11-1, was followed, except that 4-isopropyl-2- (2-nitro-4-trifluoromethylphenyl) thiazole (57) was used instead of 1- (2-nitro-4-trifluoromethyl -phenyl) -1H-pyrazole. Purification by flash chromatography (silica; ethyl acetate / heptane) provided the title compound (61 mg, 38%). LC / MS (Method I): tR = 2.72 min,> 95%, m / z

25 (ESI+) = 287 (MH+). 25 (ESI +) = 287 (MH +).

Ejemplo 16-6: Preparación de 2-(4-terc-butil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (71): Example 16-6: Preparation of 2- (4-tert-butyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine (71):

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Se siguió el procedimiento A, descrito en el Ejemplo 11-1, excepto que se utilizó 4-terc-butil-2-(2-nitro-4-trifluorometilfenil)tiazol (58) en lugar de 1-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol. La purificación por cromatografía flash (sílice; 30 acetato de etilo/heptano) proporcionó el compuesto del título (60 mg, 55%). LC/MS (Método I): tR = 2,68 min, >95%, m/z (ESI+) = 301 (MH+). Procedure A, described in Example 11-1, was followed, except that 4-tert-butyl-2- (2-nitro-4-trifluoromethylphenyl) thiazole (58) was used instead of 1- (2-nitro-4 -trifluoromethyl-phenyl) -1H-pyrazole. Purification by flash chromatography (silica; 30 ethyl acetate / heptane) provided the title compound (60 mg, 55%). LC / MS (Method I): t R = 2.68 min,> 95%, m / z (ESI +) = 301 (MH +).

Ejemplo 16-7: Preparación de 2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (72): Example 16-7: Preparation of 2- (4-ethyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine (72):

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Se siguió el procedimiento A, descrito en el Ejemplo 11-1, excepto que se utilizó 4-etil-2-(2-nitro-4-trifluorometilfenil)tiazol (59) en lugar de 1-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol. La purificación por cromatografía flash (sílice; acetato de etilo/heptano) proporcionó el compuesto del título (40 mg, 39%). LC/MS (Método J): tR = 2,29 min, >85%, m/z (ESI+) = 273 (MH+). Procedure A, described in Example 11-1, was followed, except that 4-ethyl-2- (2-nitro-4-trifluoromethylphenyl) thiazole (59) was used instead of 1- (2-nitro-4-trifluoromethyl -phenyl) -1H-pyrazole. Purification by flash chromatography (silica; ethyl acetate / heptane) provided the title compound (40 mg, 39%). LC / MS (Method J): t R = 2.29 min,> 85%, m / z (ESI +) = 273 (MH +).

Ejemplo 16-8: Preparación de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (73): Example 16-8: Preparation of 2- (5-ethyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine (73):

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Se siguió el procedimiento A, descrito en el Ejemplo 11-1, excepto que se utilizó 5-etil-2-(2-nitro-4-trifluorometilfenil)tiazol (60) en lugar de 1-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol. La purificación por cromatografía flash (sílice; acetato de etilo/heptano) proporcionó el compuesto del título (67 mg, 32%). LC/MS (Método I): tR = 2,37 min, >95%, m/z (ESI+) = 273 (MH+). Procedure A, described in Example 11-1, was followed, except that 5-ethyl-2- (2-nitro-4-trifluoromethylphenyl) thiazole (60) was used instead of 1- (2-nitro-4-trifluoromethyl -phenyl) -1H-pyrazole. Purification by flash chromatography (silica; ethyl acetate / heptane) provided the title compound (67 mg, 32%). LC / MS (Method I): t R = 2.37 min,> 95%, m / z (ESI +) = 273 (MH +).

Ejemplo 16-9: Preparación de 2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenilamina (74): Example 16-9: Preparation of 2- (4-ethyl-thiazol-2-yl) -5-methyl-phenylamine (74):

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Se siguió el procedimiento B, descrito en el Ejemplo 16-2, excepto que se utilizó 4-etil-2-(2-nitro-4-metil-fenil)tiazol (62) en lugar de 5-isopropil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol, lo cual dio el compuesto del título (62 mg, 79%). LC/MS (Método I): tR = 1,16 min, >90%, m/z (ESI+) = 219 (MH+). Procedure B, described in Example 16-2, was followed, except that 4-ethyl-2- (2-nitro-4-methyl-phenyl) thiazole (62) was used instead of 5-isopropyl-2- (2 -nitro-4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole, which gave the title compound (62 mg, 79%). LC / MS (Method I): t R = 1.16 min,> 90%, m / z (ESI +) = 219 (MH +).

Ejemplo 16-10: Preparación de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenilamina (75): Example 16-10: Preparation of 2- (5-ethyl-thiazol-2-yl) -5-methyl-phenylamine (75):

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Se siguió el procedimiento B, descrito en el Ejemplo 16-2, excepto que se utilizó 5-etil-2-(2-nitro-4-metil-fenil)tiazol (63) en lugar de 5-isopropil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol, lo cual dio el compuesto del título (35 mg, 65%). LC/MS (Método I): tR = 1,09 min, >90%, m/z (ESI+) = 219 (MH+). Procedure B, described in Example 16-2, was followed, except that 5-ethyl-2- (2-nitro-4-methyl-phenyl) thiazole (63) was used instead of 5-isopropyl-2- (2 -nitro-4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole, which gave the title compound (35 mg, 65%). LC / MS (Method I): t R = 1.09 min,> 90%, m / z (ESI +) = 219 (MH +).

Ejemplo 16-11: Preparación de 2-tiazol-2-il-5-trifluorometil-fenilamina (76): Example 16-11: Preparation of 2-thiazol-2-yl-5-trifluoromethyl-phenylamine (76):

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Se siguió el procedimiento B, descrito en el Ejemplo 16-2, excepto que se utilizó 2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol Procedure B, described in Example 16-2, was followed, except that 2- (2-nitro-4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole was used

(64) en lugar de 5-isopropil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol, lo cual dio el compuesto del título (60 mg, 93%). LC/MS (Método I): tR = 1,71 min, >90%, m/z (ESI+) = 245 (MH+). (64) instead of 5-isopropyl-2- (2-nitro-4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole, which gave the title compound (60 mg, 93%). LC / MS (Method I): t R = 1.71 min,> 90%, m / z (ESI +) = 245 (MH +).

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Se siguió el procedimiento B, descrito en el Ejemplo 16-2, excepto que se utilizó 2-(2-nitro-4-metil-fenil)-tiazol (65) en lugar de 5-isopropil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol, lo cual dio el compuesto del título (52 mg, 91%). LC/MS (Método F): tR = 1,99 min, >90%, m/z (ESI+) = 191 (MH+). Procedure B, described in Example 16-2, was followed, except that 2- (2-nitro-4-methyl-phenyl) -thiazole (65) was used instead of 5-isopropyl-2- (2-nitro- 4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole, which gave the title compound (52 mg, 91%). LC / MS (Method F): tR = 1.99 min,> 90%, m / z (ESI +) = 191 (MH +).

Ejemplo 17-1: Procedimiento D para formación de carbamatos, ilustrado con la síntesis del ácido [2-(5-etil-2-tiazol-2-il)5-trifluorometil-fenil]-carbámico-3-(1-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metilcarbamoil)ciclopentil-éster (78): Example 17-1: Procedure D for formation of carbamates, illustrated with the synthesis of [2- (5-ethyl-2-thiazol-2-yl) 5-trifluoromethyl-phenyl] -carbamic-3- (1-cyclopropane-) sulfonylaminocarbonyl-2-vinyl-cyclopropylcarbamoyl) -4- (hex-5-enyl-methylcarbamoyl) cyclopentyl ester (78):

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10 Se disolvió el compuesto 8 descrito en el Ejemplo 5 (50 mg, 103 μmoles) en DCM seco (2 ml) seguido por la adición de NaHCO3 sólido (17 mg, 209 μmoles) y una varilla de agitación. Se añadió a esta suspensión espesa fosgeno en tolueno (1,93 mg, 800 μl, 1,52 mmoles) y la mixtura se agitó enérgicamente durante 3 horas para proporcionar el cloroformiato (9). LC/MS (Método G): tR = 2,65 min, >95%, m/z (ESI+) = 544 (MH+). Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se coevaporó con DCM para eliminar cualquier fosgeno residual. El cloroformiato producido se redisolvió subsiguientemente The compound 8 described in Example 5 (50 mg, 103 μmoles) was dissolved in dry DCM (2 ml) followed by the addition of solid NaHCO3 (17 mg, 209 μmoles) and a stir bar. Thick phosgene in toluene (1.93 mg, 800 μl, 1.52 mmol) was added to this suspension and the mixture was vigorously stirred for 3 hours to provide the chloroformate (9). LC / MS (Method G): t R = 2.65 min,> 95%, m / z (ESI +) = 544 (MH +). The solvent was removed in vacuo and the residue was coevaporated with DCM to remove any residual phosgene. The chloroformate produced was subsequently redissolved

15 en DCE secado (3 ml) y se añadió 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (73) (34 mg, 124 μmoles) seguido por la adición de K2CO3 (s) (28,5 mg, 206 μmoles) y tamices moleculares 4Å en polvo (una espátula). La mixtura se calentó a 120ºC durante 30 min, después de cuyo tiempo el análisis LC/MS indicó la inexistencia de cloroformiato residual. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se aplicó directamente a un cartucho Si-SPE, y el cartucho se lavó con DCM. El cartucho de SPE se eluyó luego con 5% de metanol en DCM para eluir el compuesto del título (76 mg, 80%). LC/MS 15 in dried DCE (3 ml) and 2- (5-ethyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine (73) (34 mg, 124 μmoles) was added followed by the addition of K2CO3 (s) ( 28.5 mg, 206 μmoles) and 4Å molecular sieves in powder form (a spatula). The mixture was heated at 120 ° C for 30 min, after which time the LC / MS analysis indicated the absence of residual chloroformate. The reaction mixture was filtered and the filtrate was applied directly to an Si-SPE cartridge, and the cartridge was washed with DCM. The SPE cartridge was then eluted with 5% methanol in DCM to elute the title compound (76 mg, 80%). LC / MS

20 (Método J): tR = 2,72 min, >95%, m/z (ESI+) = 780 (MH+). 20 (Method J): t R = 2.72 min,> 95%, m / z (ESI +) = 780 (MH +).

Ejemplo 17-2: Preparación del ácido [2-(4-metil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbámico-3-(1-ciclopropanosulfonil aminocarbonil-2-vinil-ciclopropil-carbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil-éster (79): Example 17-2: Preparation of [2- (4-methyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenyl] -carbamic-3- (1-cyclopropanesulfonyl aminocarbonyl-2-vinyl-cyclopropyl-carbamoyl) -4 - (hex-5-enyl-methyl-carbamoyl) -cyclopentyl ester (79):

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento B, descrito en el Ejemplo 7-1, excepto que se utilizó 25 2-(4-metil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (66) en lugar de 2-isocianatobifenilo. LC/MS (Método I): tR = 2,54 min, >90%, m/z (ESI+) = 766 (MH+). The title compound was prepared according to procedure B, described in Example 7-1, except that 2- (4-methyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine (66) was used instead of 2-isocyanatobiphenyl. LC / MS (Method I): t R = 2.54 min,> 90%, m / z (ESI +) = 766 (MH +).

Ejemplo 17-3: Preparación del ácido [2-(5-metil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbámico-3-(1-ciclopropanosulfonil aminocarbonil-2-vinil-ciclopropil-carbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil-éster (80): Example 17-3: Preparation of [2- (5-methyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenyl] -carbamic-3- (1-cyclopropanesulfonyl aminocarbonyl-2-vinyl-cyclopropyl-carbamoyl) -4 - (hex-5-enyl-methyl-carbamoyl) -cyclopentyl ester (80):

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento B, descrito en el Ejemplo 7-1, excepto que se utilizó 5 2-(5-metil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (68) en lugar de 2-isocianatobifenilo. LC/MS (Método I): tR = 2,94 min, >90%, m/z (ESI+) = 766 (MH+). The title compound was prepared according to procedure B, described in Example 7-1, except that 5 2- (5-methyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine (68) was used instead of 2-isocyanatobiphenyl. LC / MS (Method I): t R = 2.94 min,> 90%, m / z (ESI +) = 766 (MH +).

Ejemplo 17-4: Preparación del ácido [2-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbámico-3-(1-ciclopropanosulfonil aminocarbonil-2-vinil-ciclopropil-carbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil-éster (81): Example 17-4: Preparation of [2- (4,5-dimethyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenyl] -carbamic-3- (1-cyclopropanesulfonyl aminocarbonyl-2-vinyl-cyclopropyl-carbamoyl) -4- (hex-5-enyl-methyl-carbamoyl) -cyclopentyl-ester (81):

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10 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento B, descrito en el Ejemplo 7-1, excepto que se utilizó 2-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (69) en lugar de 2-isocianatobifenilo. LC/MS (Método I): tR = 3,12 min, >90%, m/z (ESI+) = 781 (MH+). The title compound was prepared according to procedure B, described in Example 7-1, except that 2- (4,5-dimethyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine (69) was used. instead of 2-isocyanatobiphenyl. LC / MS (Method I): t R = 3.12 min,> 90%, m / z (ESI +) = 781 (MH +).

Ejemplo 17-5: Preparación del ácido [2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbámico-3-(1-ciclopropanosulfonil aminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil-éster (82): Example 17-5: Preparation of [2- (4-isopropyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenyl] -carbamic-3- (1-cyclopropanesulfonyl aminocarbonyl-2-vinyl-cyclopropylcarbamoyl) -4- ( hex-5-enyl-methyl-carbamoyl) -cyclopentyl-ester (82):

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento B, descrito en el Ejemplo 7-1, excepto que se utilizó 2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (70) en lugar de 2-isocianatobifenilo. LC/MS (Método J): tR = 2,97 min, >90%, m/z (ESI+) = 794 (MH+). The title compound was prepared according to procedure B, described in Example 7-1, except that 2- (4-isopropyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine (70) was used instead of 2-isocyanatobiphenyl. LC / MS (Method J): t R = 2.97 min,> 90%, m / z (ESI +) = 794 (MH +).

Ejemplo 17-6: Preparación del ácido [2-(4-terc-butil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbámico-3-(1-ciclopropanosulfonil aminocarbonil-2-vinil-ciclopropil-carbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil-éster (83): Example 17-6: Preparation of [2- (4-tert-butyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenyl] -carbamic-3- (1-cyclopropanesulfonyl aminocarbonyl-2-vinyl-cyclopropyl-carbamoyl) acid -4- (hex-5-enyl-methyl-carbamoyl) -cyclopentyl ester (83):

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento B, descrito en el Ejemplo 7-1, excepto que se utilizó 5 2-(4-terc-butil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (71) en lugar de 2-isocianatobifenilo. LC/MS (Método J): tR = 3,07 min, >90%, m/z (ESI+) = 808 (MH+). The title compound was prepared according to procedure B, described in Example 7-1, except that 5 2- (4-tert-butyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine was used (71) instead of 2-isocyanatobiphenyl. LC / MS (Method J): t R = 3.07 min,> 90%, m / z (ESI +) = 808 (MH +).

Ejemplo 17-7: Preparación del ácido [2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbámico-3-(1-ciclopropanosulfonil aminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil-éster (84): Example 17-7: Preparation of [2- (4-ethyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenyl] -carbamic-3- (1-cyclopropanesulfonyl aminocarbonyl-2-vinyl-cyclopropylcarbamoyl) -4- ( hex-5-enyl-methyl-carbamoyl) -cyclopentyl-ester (84):

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10 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento B, descrito en el Ejemplo 7-1, excepto que se utilizó 2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (72) en lugar de 2-isocianatobifenilo. LC/MS (Método J): tR = 2,81 min, >90%, m/z (ESI+) = 780 (MH+). The title compound was prepared according to procedure B, described in Example 7-1, except that 2- (4-ethyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine (72) was used instead of 2-isocyanatobiphenyl. LC / MS (Method J): t R = 2.81 min,> 90%, m / z (ESI +) = 780 (MH +).

Ejemplo 17-8: Preparación del ácido [2-(5-isopropil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbámico-3-(1-ciclopropanosulfonil aminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil-éster (85): Example 17-8: Preparation of [2- (5-isopropyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenyl] -carbamic-3- (1-cyclopropanesulfonyl aminocarbonyl-2-vinyl-cyclopropylcarbamoyl) -4- ( hex-5-enyl-methyl-carbamoyl) -cyclopentyl-ester (85):

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento D, descrito en el Ejemplo 17-1, excepto que se utilizó 2-(5-isopropil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (67) en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (Método J): tR = 2,85 min, >90%, m/z (ESI+) = 794 (MH+). The title compound was prepared according to procedure D, described in Example 17-1, except that 2- (5-isopropyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine (67) was used instead of 2- (5-ethyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine. LC / MS (Method J): t R = 2.85 min,> 90%, m / z (ESI +) = 794 (MH +).

Ejemplo 17-9: Preparación del ácido [2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenil]-carbámico-3-(1-ciclopropanosulfonilaminocarbonil2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil-éster (86): Example 17-9: Preparation of [2- (4-ethyl-thiazol-2-yl) -5-methyl-phenyl] -carbamic-3- (1-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl2-vinyl-cyclopropylcarbamoyl) -4- (hex-5 -enyl-methyl-carbamoyl) -cyclopentyl-ester (86):

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento D, descrito en el Ejemplo 17-1, excepto que se utilizó 2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenilamina (74) en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (Método J): tR = 2,63 min, >90%, m/z (ESI+) = 726 (MH+). The title compound was prepared according to procedure D, described in Example 17-1, except that 2- (4-ethyl-thiazol-2-yl) -5-methyl-phenylamine (74) was used instead of 2- (5-ethyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine. LC / MS (Method J): t R = 2.63 min,> 90%, m / z (ESI +) = 726 (MH +).

10 Ejemplo 17-10: Preparación del ácido [2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenil]-carbámico-3-(1-ciclopropanosulfonil aminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil-éster (87): Example 17-10: Preparation of [2- (5-ethyl-thiazol-2-yl) -5-methyl-phenyl] -carbamic-3- (1-cyclopropanesulfonyl aminocarbonyl-2-vinyl-cyclopropylcarbamoyl) -4- (hex-5-enyl-methyl-carbamoyl) -cyclopentyl-ester (87):

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento D, descrito en el Ejemplo 17-1, excepto que se utilizó 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenilamina (75) en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (Méto15 do J): tR = 2,61 min, >90%, m/z (ESI+) = 726 (MH+). The title compound was prepared according to procedure D, described in Example 17-1, except that 2- (5-ethyl-thiazol-2-yl) -5-methyl-phenylamine (75) was used instead of 2- (5-ethyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine. LC / MS (Method J15): t R = 2.61 min,> 90%, m / z (ESI +) = 726 (MH +).

Ejemplo 17-11: Preparación del ácido [2-(tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbámico-3-(1-ciclopropano-sulfonilamino carbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclo-pentil-éster (88): Example 17-11: Preparation of [2- (thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenyl] -carbamic-3- (1-cyclopropane-sulfonylamino carbonyl-2-vinyl-cyclopropylcarbamoyl) -4- (hex- 5-enyl-methyl-carbamoyl) -cyclopentyl-ester (88):

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento D, descrito en el Ejemplo 17-1, excepto que se 20 utilizó 2-(tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (76) en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (73). LC/MS (Método I): tR = 2,54 min, >90%, m/z (ESI+) = 752 (MH+). The title compound was prepared according to procedure D, described in Example 17-1, except that 2- (thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine (76) was used instead of 2- ( 5-ethyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine (73). LC / MS (Method I): t R = 2.54 min,> 90%, m / z (ESI +) = 752 (MH +).

Ejemplo 17-12: Preparación del ácido [2-(tiazol-2-il)-5-metil-fenil]-carbámico-3-(1-ciclopropanosulfonilamino-carbonil-2vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclo-pentil-éster (89): Example 17-12: Preparation of [2- (thiazol-2-yl) -5-methyl-phenyl] -carbamic-3- (1-cyclopropanesulfonylamino-carbonyl-2-vinyl-cyclopropylcarbamoyl) -4- (hex-5-enyl) -methyl-carbamoyl) -cyclopentyl-ester (89):

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5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento D, descrito en el Ejemplo 17-1, excepto que se utilizó 5-metil-2-tiazol-2-il-fenilamina (77) en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (Método I): tR = 2,39 min, >90%, m/z (ESI+) = 698 (MH+). 5 The title compound was prepared according to procedure D, described in Example 17-1, except that 5-methyl-2-thiazol-2-yl-phenylamine (77) was used instead of 2- (5- ethyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine. LC / MS (Method I): t R = 2.39 min,> 90%, m / z (ESI +) = 698 (MH +).

Ejemplo 17-13: Preparación del ácido (2-piridin-2-il-5-trifluorometilmetil-fenil)-carbámico-3-(1-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil-éster (90): Example 17-13: Preparation of (2-pyridin-2-yl-5-trifluoromethylmethyl-phenyl) -carbamic-3- (1-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-2-vinyl-cyclopropylcarbamoyl) -4- (hex-5-enyl-methyl -carbamoyl) -cyclopentyl-ester (90):

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento D, descrito en el Ejemplo 17-1, excepto que se utilizó 2-piridin-2-il-5-trifluorometil-fenilamina (108) en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (Método I): tR = 2,01 min, >90%, m/z (ESI+) = 746 (MH+). The title compound was prepared according to procedure D, described in Example 17-1, except that 2-pyridin-2-yl-5-trifluoromethyl-phenylamine (108) was used instead of 2- (5-ethyl -thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine. LC / MS (Method I): tR = 2.01 min,> 90%, m / z (ESI +) = 746 (MH +).

Ejemplo 17-14: Preparación del ácido [2-(2-metil-tiazol-4-il)-5-trifluorometilmetil-fenil]-carbámico-3-(1-ciclopropanosulfonil 15 aminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil-éster (91): Example 17-14: Preparation of [2- (2-methyl-thiazol-4-yl) -5-trifluoromethylmethyl-phenyl] -carbamic-3- (1-cyclopropanesulfonyl 15 aminocarbonyl-2-vinyl-cyclopropylcarbamoyl) -4- (hex-5-enyl-methyl-carbamoyl) -cyclopentyl-ester (91):

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento D, descrito en el Ejemplo 17-1, excepto que se utilizó 2-(2-metil-tiazol-4-il)-5-trifluorometil-fenilamina (109) en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (Método I): tR = 2,57 min, >90%, m/z (ESI+) = 766 (MH+). The title compound was prepared according to procedure D, described in Example 17-1, except that 2- (2-methyl-thiazol-4-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine (109) was used instead of 2- (5-ethyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine. LC / MS (Method I): t R = 2.57 min,> 90%, m / z (ESI +) = 766 (MH +).

Ejemplo 17-15: Preparación del ácido [2-(6-metil-piridin-2-il)-5-trifluorometilmetil-fenil]-carbámico-3-(1-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropil-carbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil-éster (92): Example 17-15: Preparation of [2- (6-methyl-pyridin-2-yl) -5-trifluoromethylmethyl-phenyl] -carbamic-3- (1-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-2-vinyl-cyclopropyl-carbamoyl) -4- (hex-5-enyl-methyl-carbamoyl) -cyclopentyl-ester (92):

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento D, descrito en el Ejemplo 17-1, excepto que se utilizó 2-(6-metil-piridin-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (110) en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (Método I): tR = 1,82 min, >90%, m/z (ESI+) = 760 (MH+). The title compound was prepared according to procedure D, described in Example 17-1, except that 2- (6-methyl-pyridin-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine (110) was used instead of 2- (5-ethyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine. LC / MS (Method I): t R = 1.82 min,> 90%, m / z (ESI +) = 760 (MH +).

Ejemplo 18-1: Preparación del ácido [2-(4-metil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbámico-4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo-[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-il-éster (93): Example 18-1: Preparation of [2- (4-methyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenyl] -carbamic-4-cyclopropane-sulfonylaminocarbonyl-13-methyl-2,14-dioxo-3, 13-diaza-tricycle- [13.3.0.04.6] octadec-7-en-17-il-ester (93):

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10 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1, excepto que se utilizó el compuesto 79 en lugar del compuesto 10. LC/MS (Método I): tR = 2,30 min, >95%, m/z (ESI+) = 738 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 9-1, except that compound 79 was used instead of compound 10. LC / MS (Method I): t R = 2.30 min,> 95 %, m / z (ESI +) = 738 (MH +).

Ejemplo 18-2: Preparación del ácido [2-(5-metil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbámico-4-ciclopropano-sulfonil aminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo-[13.3.0.04,6]-octadec-7-en-17-il-éster (94): Example 18-2: Preparation of [2- (5-methyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenyl] -carbamic-4-cyclopropane-sulfonyl aminocarbonyl-13-methyl-2,14-dioxo-3 , 13-diaza-tricycle- [13.3.0.04.6] -octadec-7-en-17-il-ester (94):

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15 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1, excepto que se utilizó el compuesto 80 en lugar del compuesto 10. LC/MS (Método I): tR = 2,81 min, >95%, m/z (ESI+) = 752 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 9-1, except that compound 80 was used instead of compound 10. LC / MS (Method I): t R = 2.81 min,> 95 %, m / z (ESI +) = 752 (MH +).

Ejemplo 18-3: Preparación del ácido [2-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]carbámico-4-ciclo-propanosulfonil aminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo-[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-il-éster (95): Example 18-3: Preparation of [2- (4,5-dimethyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenyl] carbamic-4-cyclo-propanesulfonyl aminocarbonyl-13-methyl-2,14-dioxo- 3.13-diaza-tricycle- [13.3.0.04.6] octadec-7-en-17-il-ester (95):

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1, excepto que se utilizó el compuesto 81 en lugar del compuesto 10. LC/MS (Método I): tR = 2,81 min, >95%, m/z (ESI+) = 752 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 9-1, except that compound 81 was used instead of compound 10. LC / MS (Method I): t R = 2.81 min,> 95% , m / z (ESI +) = 752 (MH +).

Ejemplo 18-4: Preparación del ácido [2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]carbámico-4-ciclo-propanosulfonil aminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo-[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-il-éster (96): Example 18-4: Preparation of [2- (4-isopropyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenyl] carbamic-4-cyclo-propanesulfonyl aminocarbonyl-13-methyl-2,14-dioxo-3, 13-diaza-tricycle- [13.3.0.04.6] octadec-7-en-17-il-ester (96):

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1, excepto que se utilizó el 10 compuesto 82 en lugar del compuesto 10. LC/MS (Método J): tR = 2,70 min, >95%, m/z (ESI+) = 752 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 9-1, except that compound 82 was used instead of compound 10. LC / MS (Method J): t R = 2.70 min,> 95 %, m / z (ESI +) = 752 (MH +).

Ejemplo 18-5: Preparación del ácido [2-(4-terc-butil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]carbámico-4-ciclopropanosulfonil aminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo-[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-il-éster (97): Example 18-5: Preparation of [2- (4-tert-butyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenyl] carbamic-4-cyclopropanesulfonyl aminocarbonyl-13-methyl-2,14-dioxo-3, 13-diaza-tricycle- [13.3.0.04.6] octadec-7-en-17-il-ester (97):

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1, excepto que se utilizó el compuesto 83 en lugar del compuesto 10. LC/MS (Método J): tR = 2,83 min, >95%, m/z (ESI+) = 780 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 9-1, except that compound 83 was used instead of compound 10. LC / MS (Method J): t R = 2.83 min,> 95% , m / z (ESI +) = 780 (MH +).

Ejemplo 18-6: Preparación del ácido [2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]carbámico-4-ciclopropanosulfonil aminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo-[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-il-éster (98): Example 18-6: Preparation of [2- (4-ethyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenyl] carbamic-4-cyclopropanesulfonyl aminocarbonyl-13-methyl-2,14-dioxo-3,13- diaza-tricycle- [13.3.0.04.6] octadec-7-en-17-il-ester (98):

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5 5

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1, excepto que se utilizó el compuesto 84 en lugar del compuesto 10. LC/MS (Método J): tR = 2,54 min, >95%, m/z (ESI+) = 752 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 9-1, except that compound 84 was used instead of compound 10. LC / MS (Method J): t R = 2.54 min,> 95% , m / z (ESI +) = 752 (MH +).

Ejemplo 18-7: Preparación del ácido [2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbámico-4-ciclopropanosulfonil aminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo-[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-il-éster (99): Example 18-7: Preparation of [2- (5-ethyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenyl] -carbamic-4-cyclopropanesulfonyl aminocarbonyl-13-methyl-2,14-dioxo-3.13 -diaza-tricycle- [13.3.0.04.6] octadec-7-en-17-il-ester (99):

10 10

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1, excepto que se utilizó el compuesto 78 en lugar del compuesto 10. LC/MS (Método J): tR = 2,45 min, >95%, m/z (ESI+) = 752 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 9-1, except that compound 78 was used instead of compound 10. LC / MS (Method J): t R = 2.45 min,> 95% , m / z (ESI +) = 752 (MH +).

Ejemplo 18-8: Preparación del ácido [2-(5-isopropil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]carbámico-4-ciclopropanosulfonil aminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo-[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-il-éster (100): Example 18-8: Preparation of [2- (5-isopropyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenyl] carbamic-4-cyclopropanesulfonyl aminocarbonyl-13-methyl-2,14-dioxo-3,13- diaza-tricycle- [13.3.0.04.6] octadec-7-en-17-il-ester (100):

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1, excepto que se utilizó el compuesto 85 en lugar del compuesto 10. LC/MS (Método J): tR = 2,62 min, >95%, m/z (ESI+) = 766 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 9-1, except that compound 85 was used instead of compound 10. LC / MS (Method J): t R = 2.62 min,> 95% , m / z (ESI +) = 766 (MH +).

5 5

10 10

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1, excepto que se utilizó el 15 compuesto 86 en lugar del compuesto 10. LC/MS (Método J): tR = 2,29 min, >95%, m/z (ESI+) = 698 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 9-1, except that compound 86 was used instead of compound 10. LC / MS (Method J): t R = 2.29 min,> 95 %, m / z (ESI +) = 698 (MH +).

Ejemplo 18-10: Preparación del ácido [2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenil]-carbámico-4-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]-octadec-7-en-17-il-éster (102): Example 18-10: Preparation of [2- (5-ethyl-thiazol-2-yl) -5-methyl-phenyl] -carbamic-4-cyclopropane-sulfonylaminocarbonyl13-methyl-2,14-dioxo-3,13- diaza-tricycle [13.3.0.04.6] -octadec-7-en-17-il-ester (102):

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1, excepto que se utilizó el 20 compuesto 87 en lugar del compuesto 10. LC/MS (Método J): tR = 2,31 min, >95%, m/z (ESI+) = 698 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 9-1, except that compound 87 was used instead of compound 10. LC / MS (Method J): t R = 2.31 min,> 95 %, m / z (ESI +) = 698 (MH +).

Ejemplo 18-11: Preparación del ácido (2-piridin-2-il-5-trifluorometil-fenil)-carbámico-4-ciclopropanosulfonil-aminocarbonil13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]-octadec-7-en-17-il-éster (103): Example 18-11: Preparation of (2-pyridin-2-yl-5-trifluoromethyl-phenyl) -carbamic-4-cyclopropanesulfonyl-aminocarbonyl13-methyl-2,14-dioxo-3,13-diaza-tricycle [13.3. 0.04.6] -octadec-7-en-17-yl-ester (103):

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1, excepto que se utilizó el 25 compuesto 90 en lugar del compuesto 10. LC/MS (Método I): tR = 1,45 min, >93%, m/z (ESI+) = 718 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 9-1, except that compound 90 was used instead of compound 10. LC / MS (Method I): t R = 1.45 min,> 93 %, m / z (ESI +) = 718 (MH +).

Ejemplo 18-12: Preparación del ácido [2-(2-metil-tiazol-4-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbámico-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo-[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-il-éster (104): Example 18-12: Preparation of [2- (2-methyl-thiazol-4-yl) -5-trifluoromethyl-phenyl] -carbamic-4-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-13-methyl-2,14-dioxo-3,13- diaza-tricycle- [13.3.0.04.6] octadec-7-en-17-il-ester (104):

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1, excepto que se utilizó el 5 compuesto 91 en lugar del compuesto 10. LC/MS (Método I): tR = 2,21 min, >95%, m/z (ESI+) = 738 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 9-1, except that compound 91 was used instead of compound 10. LC / MS (Method I): t R = 2.21 min,> 95 %, m / z (ESI +) = 738 (MH +).

10 10

15 fifteen

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1, excepto que se utilizó el compuesto 92 en lugar del compuesto 10. LC/MS (Método I): tR = 1,23 min, >95%, m/z (ESI+) = 732 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 9-1, except that compound 92 was used instead of compound 10. LC / MS (Method I): t R = 1.23 min,> 95% , m / z (ESI +) = 732 (MH +).

20 Ejemplo 19-1: Procedimiento general para preparación de derivados de estaño para uso en acoplamientos de Stille, ilustrado para la síntesis de 2-metil-4-tributilestaño-tiazol (106): Example 19-1: General procedure for preparation of tin derivatives for use in Stille couplings, illustrated for the synthesis of 2-methyl-4-tributyltin-thiazole (106):

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A una solución agitada de n-butil-litio (1,3 eq, 2,7 ml de la solución 2,5 M en hexanos) en dietil-éter seco (50 ml), enfriada a -78ºC, se añadió gota a gota durante 20 min una solución de 4-bromo-2-metiltiazol (950 mg, 5,3 mmoles, 1 eq) en 25 dietil-éter (5 ml). La mixtura se agitó durante 1 h a -78ºC y se añadió luego gota a gota una solución de cloruro de trimetilestaño (2,2 g, 6,8 mmoles, 1,3 eq) en dietil-éter, durante 15 min. Después de agitación adicional durante una hora a 78ºC, la mixtura de reacción se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (30 ml) y el producto se extrajo con dietil-éter (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró por evaporación rotativa. El aceite resultante se purificó por destilación en tubo de bolas para proporcionar el compuesto del título (2,3 g) To a stirred solution of n-butyllithium (1.3 eq, 2.7 ml of the 2.5 M solution in hexanes) in dry diethyl ether (50 ml), cooled to -78 ° C, was added dropwise for 20 min a solution of 4-bromo-2-methylthiazole (950 mg, 5.3 mmol, 1 eq) in diethyl ether (5 ml). The mixture was stirred for 1 h at -78 ° C and then a solution of trimethyltin chloride (2.2 g, 6.8 mmol, 1.3 eq) in diethyl ether was added dropwise, for 15 min. After further stirring for one hour at 78 ° C, the reaction mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 ml) and the product was extracted with diethyl ether (2 x 50 ml). The organic layer was dried with magnesium sulfate and concentrated by rotary evaporation. The resulting oil was purified by ball tube distillation to provide the title compound (2.3 g)

30 como aceite incoloro, que se utilizó como tal en la reacción de acoplamiento ulterior. 30 as a colorless oil, which was used as such in the subsequent coupling reaction.

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Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 19-1, excepto que se utilizó 2-bromo-6-metil-piridina (1 g) en lugar de 4-bromo-2-metiltiazol. La purificación se realizó por eliminación del exceso de cloruro de tributilestaño por destilación en tubo de bolas (200ºC, 5 x 10-3 mbar) y el aceite residual se purificó por cromatografía rápida en columna sobre sílice (acetato de etilo/éter de petróleo 95:5, se descompone en la columna) para dar 1,1 g del compuesto de título como aceite incoloro (rendimiento 50%). The procedure described in Example 19-1 was followed, except that 2-bromo-6-methyl-pyridine (1 g) was used instead of 4-bromo-2-methylthiazole. Purification was carried out by removing excess tributyltin chloride by ball tube distillation (200 ° C, 5 x 10-3 mbar) and the residual oil was purified by flash column chromatography on silica (ethyl acetate / petroleum ether 95 : 5, decomposes in the column) to give 1.1 g of the title compound as a colorless oil (50% yield).

Ejemplo 20-1: Procedimiento general para el acoplamiento de Stille, ilustrado por la síntesis del compuesto 2-piridin-2-il5-trifluorometil-fenilamina (108): Example 20-1: General procedure for Stille coupling, illustrated by the synthesis of the compound 2-pyridin-2-yl-5-trifluoromethyl-phenylamine (108):

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10 10

Se cargó un tubo con tapón roscado con 2-tributilestañopiridina (1,4 eq), preparada a partir de 2-bromopiridina e hidruro de tributilestaño de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19-1, o-bromoanilina (200 mg, 1 eq), Pd(dba)2 (10-14 mg, 2% molar), CuI (20 mg, 10% molar), y PPh3 (40 mg, 15% molar). La mixtura se desgaseó y se rellenó de nuevo con argón. Se añadió dietil-éter seco (5 ml), y la mixtura de reacción se calentó a 120ºC durante 4 horas en un 15 horno microondas. La mixtura de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se agitó con KF acuoso saturado (3 ml) durante 3 h, y se filtró. El sólido se desechó después de lavado con acetato de etilo (3 veces). El líquido se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se eliminó el disolvente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (acetato de etilo/éter de petróleo como eluyente) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (60 mg, 38%). M+ A screw-capped tube was loaded with 2-tributyltin-pyridine (1.4 eq), prepared from 2-bromopyridine and tributyltin hydride according to the procedure described in Example 19-1, o-bromoaniline (200 mg, 1 eq), Pd (dba) 2 (10-14 mg, 2% molar), CuI (20 mg, 10% molar), and PPh3 (40 mg, 15% molar). The mixture was degassed and refilled with argon. Dry diethyl ether (5 ml) was added, and the reaction mixture was heated at 120 ° C for 4 hours in a microwave oven. The reaction mixture was cooled to room temperature, stirred with saturated aqueous KF (3 ml) for 3 h, and filtered. The solid was discarded after washing with ethyl acetate (3 times). The liquid was poured into water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO4, filtered and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica (ethyl acetate / petroleum ether as eluent) to give the title compound as a white solid (60 mg, 38%). M +

20 239. 20 239.

Ejemplo 20-2: Preparación de 2-(2-metil-tiazol-4-il)-5-trifluorometil-fenilamina (109): Example 20-2: Preparation of 2- (2-methyl-thiazol-4-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine (109):

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Se siguió el procedimiento general descrito en el Ejemplo 20-1, excepto que se utilizó 2-metil-4-tributilestaño-tiazol (106) en lugar de 2-tributilestañopiridina, y se utilizó THF como disolvente en lugar de dietil-éter, lo cual dio el compuesto del 25 título como un sólido blanquecido (140 mg, 63%). M+ 259. The general procedure described in Example 20-1 was followed, except that 2-methyl-4-tributyltin-thiazole (106) was used instead of 2-tributyltin-pyridine, and THF was used as solvent instead of diethyl ether, which gave the title compound as a bleached solid (140 mg, 63%). M + 259.

Ejemplo 20-3: Preparación de 2-(6-metil-piridin-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (110): Example 20-3: Preparation of 2- (6-methyl-pyridin-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine (110):

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Se siguió el procedimiento general descrito en el Ejemplo 20-1, excepto que se utilizó 6-metil-2-tributilestañopiridina The general procedure described in Example 20-1 was followed, except that 6-methyl-2-tributyltin-pyridine was used

(107) en lugar de 2-tributilestañopiridina, se utilizó THF como disolvente en lugar de dietil-éter, y el calentamiento se (107) instead of 2-tributyltin-pyridine, THF was used as solvent instead of diethyl ether, and heating was

30 llevó a cabo en un termobloque durante 23 h a 85ºC, lo cual dio el compuesto del título como un sólido amarillento (97 mg, 50%). M+ 259. 30 carried out in a thermoblock for 23 h at 85 ° C, which gave the title compound as a yellowish solid (97 mg, 50%). M + 259.

Ejemplo 21: Preparación del ácido 4-hidroxiciclopentano-1,2-dicarboxílico-1-(hex-5-enil-metilamida)-2-{[1-(1metilciclopropanosulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropil]-amida} (111): Example 21: Preparation of 4-hydroxycyclopentane-1,2-dicarboxylic-1- (hex-5-enyl-methylamide) -2 - {[1- (1-methylcyclopropanesulfonylaminocarbonyl) -2-vinyl-cyclopropyl] -amide} (111) :

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Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 excepto que se utilizó la amida del ácido metilciclopropanosulfónico (405 mg, 3 mmoles) en lugar de la amida del ácido ciclopropanosulfónico, lo cual dio el compuesto del título (246 mg, 50%). LC/MS (Método F): tR = 2,26 min, >90%, m/z (ESI+) = 496 (MH+). The procedure described in Example 5 was followed except that the methylcyclopropanesulfonic acid amide (405 mg, 3 mmol) was used instead of the cyclopropanesulfonic acid amide, which gave the title compound (246 mg, 50%). LC / MS (Method F): t R = 2.26 min,> 90%, m / z (ESI +) = 496 (MH +).

Ejemplo 22: Preparación del ácido [2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenil]-carbámico-3-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-4-[1-(1metil-ciclopropanosulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropil-carbamoil]-ciclopentil-éster (112): Example 22: Preparation of [2- (5-ethyl-thiazol-2-yl) -5-methyl-phenyl] -carbamic-3- (hex-5-enyl-methyl-carbamoyl) -4- [1- ( 1-methyl-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl) -2-vinyl-cyclopropyl-carbamoyl] -cyclopentyl-ester (112):

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10 Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 17-10 pero utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo 21 (111) (49 mg, 0,1 mmoles) en lugar de derivado amida del ácido ciclopropanosulfónico correspondiente, lo cual dio el compuesto del título (22,2 mg, 30%). LC/MS (Método I): tR = 2,67 min, >90%, m/z (ESI+) = 740 (MH+). The procedure described in Example 17-10 was followed but using the compound prepared in Example 21 (111) (49 mg, 0.1 mmol) instead of the corresponding cyclopropanesulfonic acid amide derivative, which gave the title compound (22.2 mg, 30%). LC / MS (Method I): t R = 2.67 min,> 90%, m / z (ESI +) = 740 (MH +).

Ejemplo 23: Preparación del ácido [2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenil]-carbámico-13-metil-4-(1-metil-ciclopropanosulfonil aminocarbonil)-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]-octadec-7-en-17-il-éster (113): Example 23: Preparation of [2- (4-ethyl-thiazol-2-yl) -5-methyl-phenyl] -carbamic-13-methyl-4- (1-methyl-cyclopropanesulfonyl aminocarbonyl) -2,14-dioxo -3,13-diaza-tricycle [13.3.0.04.6] -octadec-7-en-17-il-ester (113):

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Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 18-10, excepto que se utilizó el compuesto preparado en el Ejemplo 22 (112) (22 mg, 30 μmoles) en lugar del derivado correspondiente del ácido ciclopropanosulfónico, lo cual dio el compuesto del título (2,1 mg, 10%). LC/MS (Método I): tR = 2,41 min, >95%, m/z (ESI+) = 712 (MH+). The procedure described in Example 18-10 was followed, except that the compound prepared in Example 22 (112) (22 mg, 30 µmoles) was used instead of the corresponding cyclopropanesulfonic acid derivative, which gave the title compound ( 2.1 mg, 10%). LC / MS (Method I): t R = 2.41 min,> 95%, m / z (ESI +) = 712 (MH +).

5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

35 35

Ejemplo 24: Example 24:

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Ácido 1-{[4-etoximetoxi-2-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentanocarbonil]-amino}-2-vinil-ciclopropanocarboxílico- etiléster (114): 1 - {[4-Ethoxymethoxy-2- (hex-5-enyl-methyl-carbamoyl) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -2-vinyl-cyclopropanecarboxylic-ethyl ester (114):

A una solución agitada del alcohol (3) (1,91 g, 4,70 moles) y N-etildiisopropilamina (2,46 ml, 14,1 mmoles) en diclorometano (20 ml) a 0ºC se añadió clorometil-etil-éter (0,65 ml, 7,05 mmoles). Después de agitar a la temperatura ambiente durante una noche, la mixtura de reacción se enfrió a 0ºC y se añadieron cantidades adicionales de Netildiisopropilamina (0,82 ml, 4,7 mmoles) y clorometil-etil-éter (0,22 ml, 2,4 mmoles), y se agitó luego durante 16 horas más a la temperatura ambiente. La mixtura de reacción se aplicó luego directamente a una columna de gel de sílice y se eluyó utilizando elución escalonada en gradiente (acetato de etilo en hexano 50-100%). La concentración de las fracciones apropiadas dio el compuesto del título como un jarabe amarillo claro (1,83 g, 84%). LR/MS: calculado para C25H41N2O6: 465. Encontrado: 465 [M+H]. To a stirred solution of the alcohol (3) (1.91 g, 4.70 mol) and N-ethyldiisopropylamine (2.46 ml, 14.1 mmol) in dichloromethane (20 ml) at 0 ° C was added chloromethyl ethyl ether (0.65 ml, 7.05 mmol). After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was cooled to 0 ° C and additional amounts of Netyldiisopropylamine (0.82 ml, 4.7 mmol) and chloromethyl ethyl ether (0.22 ml, 2) were added , 4 mmol), and then stirred for a further 16 hours at room temperature. The reaction mixture was then applied directly to a silica gel column and eluted using gradient stepped elution (50-100% ethyl acetate in hexane). Concentration of the appropriate fractions gave the title compound as a light yellow syrup (1.83 g, 84%). LR / MS: calculated for C25H41N2O6: 465. Found: 465 [M + H].

Ejemplo 25 Example 25

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Ácido 17-etoximetoxi-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico- etil-éster (115): 17-Ethoxymethoxy-13-methyl-2,14-dioxo-3,13-diaza-tricycle [13.3.0.04.6] octadec-7-eno-4-carboxylic-ethyl ester (115):

Una solución desgaseada del dialqueno (114) (1,83 g, 3,93 mmoles) en dicloroetano (1,8 l, conservada sobre tamicesmoleculares 4Å antes de su uso) se añadió catalizador Hoveyda-Grubbs de primera generación (0,165 g, 0,27 mmoles), se desgaseó luego brevemente y se agitó a aproximadamente 85ºC de temperatura de baño durante una noche (monitorizada por LC-MS). La mixtura de reacción se dejó enfriar luego en parte, después de lo cual agente de barrido del catalizador en fase sólida (1,3 g, MP-TMT, Argonaut Technologies) y se agitó durante 1,5 horas más, después de lo cual se filtró y se concentró. La cromatografía flash del residuo (sílice YMC-GEL) utilizando elución escalonada en gradiente (acetato de etilo en hexano, 50-100%) y concentración de las fracciones apropiadas dio el compuesto del título como un jarabe pardo que cristalizó al dejarlo en reposo (1,33 g, 77%, pureza aproximada 90%). Este material se cristalizó en acetato de etilo 4:1 (40 ml) dando un sólido pardo (0,79 g, 1,8 mmoles) y la cromatografía de las aguas madres dio producto adicional (0,36 g, 0,81 mmoles). LR-MS: calculado para C23H37N2O6: 437. Encontrado: 437 [M+H]. A degassed solution of the dialkene (114) (1.83 g, 3.93 mmol) in dichloroethane (1.8 l, stored on 4Å sieves before using it) was added Hoveyda-Grubbs first generation catalyst (0.165 g, 0 , 27 mmol), was then briefly degassed and stirred at about 85 ° C bath temperature overnight (monitored by LC-MS). The reaction mixture was then allowed to cool in part, after which solid phase catalyst sweeping agent (1.3 g, MP-TMT, Argonaut Technologies) and stirred for an additional 1.5 hours, after which It was filtered and concentrated. Flash chromatography of the residue (YMC-GEL silica) using stepwise gradient elution (ethyl acetate in hexane, 50-100%) and concentration of the appropriate fractions gave the title compound as a brown syrup that crystallized upon standing ( 1.33 g, 77%, approximate purity 90%). This material was crystallized from 4: 1 ethyl acetate (40 ml) to give a brown solid (0.79 g, 1.8 mmol) and mother liquor chromatography gave additional product (0.36 g, 0.81 mmol ). LR-MS: calculated for C23H37N2O6: 437. Found: 437 [M + H].

Ejemplo 26 Example 26

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Ácido 17-etoximetoxi-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (116): 17-Ethoxymethoxy-13-methyl-2,14-dioxo-3,13-diaza-tricycle [13.3.0.04.6] octadec-7-eno-4-carboxylic acid (116):

Una solución del éster (115) (1,48 g, 3,39 mmoles) en THF-metanol-LiOH acuoso 1M 1:1:1 (102 ml) se agitó a 60ºC, y luego a la temperatura ambiente durante una noche. La mixtura de reacción se concentró luego a aproximadamente 1/3 de su volumen, se diluyó con agua (30 ml) y se acidificó a aprox. pH 4 utilizando ácido cítrico acuoso al 10% (60 ml), y se lavó luego con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron a continuación (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna del residuo utilizando acetato de etilo-metanol 9:1 como eluyente dio el compuesto del título como un amarillo claro (la coloración del paso anterior se eliminó durante el tratamiento y la cromatografía). Rendimiento: 1,35 g, 97%. LR-MS: calculado para C21H31N2O6: 407. Encontrado: 407 [M-H]. A solution of the ester (115) (1.48 g, 3.39 mmol) in 1M 1: 1: 1 aqueous THF-methanol-LiOH (102 ml) was stirred at 60 ° C, and then at room temperature overnight. The reaction mixture was then concentrated to approximately 1/3 of its volume, diluted with water (30 ml) and acidified to approx. pH 4 using 10% aqueous citric acid (60 ml), and then washed with ethyl acetate (3 x 50 ml). The combined organic layers were washed with brine (1 x 100 ml), then dried (Na2SO4), filtered and concentrated. Column chromatography of the residue using 9: 1 ethyl acetate-methanol as eluent gave the title compound as a light yellow (the color of the previous step was removed during treatment and chromatography). Yield: 1.35g, 97%. LR-MS: calculated for C21H31N2O6: 407. Found: 407 [M-H].

5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

Ejemplo 27 Example 27

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Compuesto (117) Compound (117)

A una solución del ácido carboxílico (116) (1,31 g, 3,20 mmoles) en diclorometano (20 ml) a la temperatura ambiente se añadió N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida x HCl (0,74 g, 3,85 mmoles), y se agitó luego durante 2,5 h, después de lo cual la TLC (acetato de etilo-metanol 9:1, teñida utilizando molibdato de amonio-sulfato de cerio en ácido sulfúrico acuoso al 10%) y la LC-MS indicaron la conversión completa del ácido en el producto. La mixtura de reacción se diluyó luego con diclorometano (20 ml), se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó a continuación (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar un jarabe espumoso (1,26 g, cuantitativo) que se utilizó inmediatamente en el paso siguiente. To a solution of the carboxylic acid (116) (1.31 g, 3.20 mmol) in dichloromethane (20 ml) at room temperature was added N-ethyl-N '- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide x HCl (0, 74 g, 3.85 mmol), and then stirred for 2.5 h, after which the TLC (9: 1 ethyl acetate-methanol, stained using cerium ammonium sulfate sulfate in 10% aqueous sulfuric acid %) and LC-MS indicated the complete conversion of the acid into the product. The reaction mixture was then diluted with dichloromethane (20 ml), washed with water (3 x 20 ml), then dried (Na2SO4), filtered and concentrated to give a foamy syrup (1.26 g, quantitative ) which was used immediately in the next step.

Ejemplo 28 Example 28

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Ácido ciclopropanosulfónico, (17-etoximetoxi-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4carbonil)-amida (118) Cyclopropanesulfonic acid, (17-ethoxymethoxy-13-methyl-2,14-dioxo-3,13-diaza-tricyclo [13.3.0.04.6] octadec-7-eno-4carbonyl) -amide (118)

A una solución agitada de la oxazolinona preparada en el Ejemplo 27 (0,85 g, 2,18 mmoles) en diclorometano (10 ml) se añadió ciclopropilsulfonamida (0,29 g, 2,39 mmoles) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,49 ml, 3,3 mmoles), y se agitó luego a la temperatura ambiente durante una noche. La mixtura de reacción se monitorizó por TLC (acetato de etilo-metanol 9:1), se diluyó luego con diclorometano (25 ml), se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 10% (3 x 25 ml) y salmuera (1 x 25 ml), se secó luego (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar una espuma. La cromatografía flash del residuo utilizando elución escalonada en gradiente (acetato de etilo en tolueno 60-100%) seguida por concentración y secado de las fracciones apropiadas dieron el compuesto del título como una espuma incolora (0,90 g, 81%). LR-MS: calculado para C24H38N3O7S: 512. Encontrado: 512 [M+H]. To a stirred solution of the oxazolinone prepared in Example 27 (0.85 g, 2.18 mmol) in dichloromethane (10 ml) was added cyclopropylsulfonamide (0.29 g, 2.39 mmol) and 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] undec-7-ene (0.49 ml, 3.3 mmol), and then stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was monitored by TLC (ethyl acetate-methanol 9: 1), then diluted with dichloromethane (25 ml), washed successively with 10% aqueous citric acid (3 x 25 ml) and brine (1 x 25 ml), then dried (Na2SO4), filtered and concentrated to give a foam. Flash chromatography of the residue using gradient step elution (60-100% ethyl acetate in toluene) followed by concentration and drying of the appropriate fractions gave the title compound as a colorless foam (0.90 g, 81%). LR-MS: calculated for C24H38N3O7S: 512. Found: 512 [M + H].

Ejemplo 29 Example 29

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Ácido 1-metil-ciclopropanosulfónico, (17-etoximetoxi-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4carbonil)-amida (119) 1-Methyl-cyclopropanesulfonic acid, (17-ethoxymethoxy-13-methyl-2,14-dioxo-3,13-diaza-tricycle [13.3.0.04.6] octadec-7-eno-4carbonyl) -amide (119)

A una solución agitada de la oxazolinona (0,395 g, 1,01 mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadieron ciclopropilsulfonamida (0,15 g, 1,1 mmoles) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,23 ml, 1,5 mmoles), y se agitó luego a la temperatura ambiente durante una noche. La TLC (acetato de etilo-metanol 9:1) indicó luego que quedaba algo del material de partida y se añadieron más ciclopropilmetilsulfonamida (0,055 g, 0,4 mmoles) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (0,075 ml, 0,5 mmoles), y se agitó luego durante una noche más a temperatura ambiente. El tratamiento y la cromatografía como se han descrito en el Ejemplo 28 anterior dieron el compuesto del título como una espuma incolora (0,40 g, 75%). LR-MS: calculado para C25H38N3O7S: 524. Encontrado: 524 [M-H]. To a stirred solution of oxazolinone (0.395 g, 1.01 mmol) in dichloromethane (5 ml) were added cyclopropylsulfonamide (0.15 g, 1.1 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7 -ene (0.23 ml, 1.5 mmol), and then stirred at room temperature overnight. TLC (ethyl acetate-methanol 9: 1) then indicated that some of the starting material remained and more cyclopropylmethylsulfonamide (0.055 g, 0.4 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -undec-7 were added -ene (0.075 ml, 0.5 mmol), and then stirred overnight at room temperature. The treatment and chromatography as described in Example 28 above gave the title compound as a colorless foam (0.40 g, 75%). LR-MS: calculated for C25H38N3O7S: 524. Found: 524 [M-H].

5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

35 35

Ejemplo 30 Example 30

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Ácido ciclopropanosulfónico, (17-hidroxi-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil)amida (120) Cyclopropanesulfonic acid, (17-hydroxy-13-methyl-2,14-dioxo-3,13-diaza-tricycle [13.3.0.04.6] octadec-7-eno-4-carbonyl) amide (120)

A una solución agitada del acetal (118) (0,99 g, 0,19 mmoles) en THF-metanol-agua 1:1:1 a la temperatura ambiente se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,325 ml). La mixtura de reacción se monitorizó por TLC (acetato de etilo-metanol 9:1) y después de 3 h, se añadió más ácido clorhídrico (0,2 ml). Después de 2 horas más, la mixtura de reacción se neutralizó utilizando hidrogenocarbonato de sodio (s) (aprox. 0,5 g). La mixtura de reacción se concentró a la mitad de su volumen, y se repartió luego entre ácido cítrico acuoso al 10% (10 ml) y diclorometano (5 ml). La capa de agua se lavó con diclorometano (4 x 5 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía flash del residuo utilizando elución escalonada en gradiente (metanol en acetato de etilo 5 a 10%), seguido por la concentración y secado de las fracciones apropiadas dieron una espuma incolora (0,068 g, 77%). To a stirred solution of acetal (118) (0.99 g, 0.19 mmol) in THF-methanol-water 1: 1: 1 at room temperature was added concentrated hydrochloric acid (0.325 ml). The reaction mixture was monitored by TLC (ethyl acetate-methanol 9: 1) and after 3 h, more hydrochloric acid (0.2 ml) was added. After an additional 2 hours, the reaction mixture was neutralized using sodium hydrogen carbonate (s) (approx. 0.5 g). The reaction mixture was concentrated to half its volume, and then partitioned between 10% aqueous citric acid (10 ml) and dichloromethane (5 ml). The water layer was washed with dichloromethane (4 x 5 ml) and the combined organic layers were dried (Na2SO4), filtered and concentrated. Flash chromatography of the residue using stepwise gradient elution (methanol in 5 to 10% ethyl acetate), followed by concentration and drying of the appropriate fractions gave a colorless foam (0.068 g, 77%).

Datos NMR 500 MHz, DMSO-d6): 1H, δ 0,9-1,4 (m, 811), 1,5-1,9 (m, 6H), 2,18 (m, 1H), 2,4-2,6 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,03,2 (m, 2H), 4,2-4,4 (m, 2H), 4,85 (d, 1H, OH), 5,02 (m, 1H), 5,58 (m, 1H), 8,79 (s, 1H, NH), 11,77 (s, 1H, NH), LR-MS: Calculado para C21H32N3O6S: 454. Encontrado: 454 [M+H]. NMR 500 MHz data, DMSO-d6): 1H, δ 0.9-1.4 (m, 811), 1.5-1.9 (m, 6H), 2.18 (m, 1H), 2, 4-2.6 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 3.03.2 (m, 2H), 4.2-4.4 (m, 2H), 4.85 (d, 1H, OH), 5.02 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 8.79 (s, 1H, NH), 11.77 (s, 1H, NH), LR-MS: Calculated for C21H32N3O6S: 454. Found: 454 [M + H].

Ejemplo 31 Example 31

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Ácido 1-metil-ciclopropanosulfónico, (17-hidroxi-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4carbonil)-amida (121) 1-Methyl-cyclopropanesulfonic acid, (17-hydroxy-13-methyl-2,14-dioxo-3,13-diaza-tricycle [13.3.0.04.6] octadec-7-eno-4carbonyl) -amide (121)

A una solución agitada del derivado de ciclopropilmetilo (119) (0,38 g, 0,72 mmoles) en THF-metanol-H2O 1:1:1 (6 ml) se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,89 ml), y se agitó a continuación a r durante 6,5 h. La mixtura de reacción se neutralizó luego utilizando hidrogenocarbonato de sodio (aprox. 0,9 g, sólido) y se concentró a aproximadamente la mitad de su volumen. El residuo se repartió entre ácido cítrico acuoso al 10% (40 ml) y diclorometano (10 ml). La capa acuosa se lavó con diclorometano (3 x 10 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron. La cromatografía flash del residuo utilizando elución escalonada en gradiente (metanol en acetato de etilo 5-10%) dieron, después de concentración de las fracciones apropiadas, el compuesto del título como una espuma incolora (0,315 g, 93%). LR-MS: calculado para C22H34N3O6S: 468. Encontrado: 468 [M+H]+. To a stirred solution of the cyclopropylmethyl derivative (119) (0.38 g, 0.72 mmol) in 1: 1: 1 THF-methanol-H2O (6 ml) was added concentrated hydrochloric acid (0.89 ml), and The mixture was then stirred for 6.5 h. The reaction mixture was then neutralized using sodium hydrogen carbonate (approx. 0.9 g, solid) and concentrated to about half its volume. The residue was partitioned between 10% aqueous citric acid (40 ml) and dichloromethane (10 ml). The aqueous layer was washed with dichloromethane (3 x 10 ml), and the combined organic layers were dried (sodium sulfate), filtered and concentrated. Flash chromatography of the residue using stepwise gradient elution (methanol in 5-10% ethyl acetate) gave, after concentration of the appropriate fractions, the title compound as a colorless foam (0.315 g, 93%). LR-MS: calculated for C22H34N3O6S: 468. Found: 468 [M + H] +.

Ejemplo 32 Example 32

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Ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico- terc-butil-éster (122) 2- (1-Ethoxycarbonyl-2-vinyl-cyclopropylcarbamoyl) -4-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylic acid-tert-butyl ester (122)

4-Hidroxi-prolina protegida con Boc (4 g, 17,3 mmoles), HATU (6,9 g, 18,2 mmoles) y ácido 1-amino-2-vinilciclopropanocarboxílico- etil-éster preparado como se describe en WO03/099274) (3,5 g, 18,3 mmoles) se disolvieron en DMF (60 ml) y se enfriaron a 0ºC en un baño de hielo. Se añadió diisopropiletil-amina (DIPEA) (6 ml). Se retiró el baño de hielo y la mixtura se dejó a la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió luego diclorometano (~ 80 ml) y la fase orgánica se lavó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso, ácido cítrico, agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La purificación por cromatografía flash (éter → 7% metanol en éter) dio el compuesto del título puro (6,13 g, 96%). 4-Hydroxy-proline protected with Boc (4 g, 17.3 mmol), HATU (6.9 g, 18.2 mmol) and 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ethyl ester prepared as described in WO03 / 099274) (3.5 g, 18.3 mmol) were dissolved in DMF (60 ml) and cooled to 0 ° C in an ice bath. Diisopropylethyl amine (DIPEA) (6 ml) was added. The ice bath was removed and the mixture was left at room temperature overnight. Dichloromethane (~ 80 ml) was then added and the organic phase was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, citric acid, water, brine, and dried over sodium sulfate. Purification by flash chromatography (ether → 7% methanol in ether) gave the pure title compound (6.13 g, 96%).

Ejemplo 33 Example 33

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Ácido 1-[(4-hidroxi-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-2-vinil-ciclopropanocarboxílico- etil-éster (123) 1 - [(4-Hydroxy-pyrrolidine-2-carbonyl) -amino] -2-vinyl-cyclopropanecarboxylic-ethyl ester (123)

El compuesto 122 (10,5 g, 28,4 mmoles) se disolvió en DCM (70 ml) y se enfrió a 0ºC, añadiéndose a continuación TFA (35 ml). Después de aprox. 1 h, se evaporó la solución y se neutralizó con carbonato de sodio acuoso, después de lo cual se evaporó sobre sílice. La purificación del producto bruto por cromatografía en columna sobre sílice (MeOH/DCM: 15/85) dio 9,7 g de compuesto del título, todavía impuro. Este material se utilizó en el paso siguiente. Compound 122 (10.5 g, 28.4 mmol) was dissolved in DCM (70 ml) and cooled to 0 ° C, then TFA (35 ml) was added. After approx. 1 h, the solution was evaporated and neutralized with aqueous sodium carbonate, after which it was evaporated on silica. Purification of the crude product by column chromatography on silica (MeOH / DCM: 15/85) gave 9.7 g of the title compound, still impure. This material was used in the next step.

Ejemplo 34 Example 34

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10 Ácido 1-{[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-vinil-ciclopropano-carboxílico- etil-éster (124) 10 1 - {[4- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -pyrrolidine-2-carbonyl] -amino} -2-vinyl-cyclopropane-carboxylic acid-ethyl ester (124)

El compuesto 123 (6,5 g), e imidazol (3,4 g, 50 mmoles) se disolvieron en DCM (100 ml), se añadió TBDMSCl (3,9 g, 26 mmoles) y la mixtura de reacción se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante una noche. La mixtura de reacción se lavó con ácido cítrico acuoso y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc/n-heptano: 50/50-100/0) para dar el compuesto del título (4,26 g, Compound 123 (6.5 g), and imidazole (3.4 g, 50 mmol) were dissolved in DCM (100 ml), TBDMSCl (3.9 g, 26 mmol) was added and the reaction mixture was left in stirring at room temperature overnight. The reaction mixture was washed with aqueous citric acid and brine, dried over MgSO4 and evaporated. The crude product was purified by column chromatography on silica (EtOAc / n-heptane: 50 / 50-100 / 0) to give the title compound (4.26 g,

15 56%). 15 56%).

Ejemplo 35 Example 35

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Ácido 1-({4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-[hept-6-enil-(4-metoxi-bencil)-carbonil]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-2-vinilciclopropanocarboxílico- etil-éster (125) 1 - ({4- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -1- [hept-6-enyl- (4-methoxy-benzyl) -carbonyl] -pyrrolidine-2-carbonyl} -amino) -2-vinylcyclopropanecarboxylic acid - ethyl ester (125)

20 El compuesto 124 (5,88 g, 15,4 mmoles) se disolvió en THF (200 ml), se añadió NaHCO3 (s) (aprox. 10 ml) seguido por solución de fosgeno (20% en tolueno, 15,9 ml, 30,7 mmoles). La mixtura de reacción se agitó enérgicamente durante una hora y se filtró luego, se evaporó y se redisolvió en DCM (200 ml). Se añadió NaHCO3 (s) (aprox. 10 ml) seguido por hept-6-enil-(4-metoxi-bencil)-amina (5,58 g, 23,9 mmoles). La mixtura de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, se filtró y se evaporó sobre sílice. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna Compound 124 (5.88 g, 15.4 mmol) was dissolved in THF (200 ml), NaHCO3 (s) (approx. 10 ml) was added followed by phosgene solution (20% in toluene, 15.9 ml, 30.7 mmol). The reaction mixture was stirred vigorously for one hour and then filtered, evaporated and redissolved in DCM (200 ml). NaHCO3 (s) (approx. 10 ml) was added followed by hept-6-enyl- (4-methoxy-benzyl) -amine (5.58 g, 23.9 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, filtered and evaporated on silica. The crude product was purified by column chromatography.

25 sobre sílice (EtOAc/n-heptano: 25/75-50/50) para dar el compuesto del título (4,9 g, 50%). On silica (EtOAc / n-heptane: 25 / 75-50 / 50) to give the title compound (4.9 g, 50%).

Ejemplo 36 Example 36

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5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

Ácido 18-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-14-(4-metoxi-bencil)-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-triciclo-[14.3.0.04,6]nonadec-7-eno-4carboxílico- etil-éster (126) 18- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -14- (4-methoxy-benzyl) -2,15-dioxo-3,14,16-triaza-tricycle- [14.3.0.04.6] nonadec-7- eno-4-carboxy-ethyl ester (126)

El dieno (125) (1 g, 1,6 mmoles) se disolvió en DCE desgaseado (1000 ml), se añadió catalizador Hoveyda-Grubbs de segunda generación (100 mg, 0,16 mmoles) y la mixtura de reacción se mantuvo a reflujo en atmósfera de argón durante una noche. La mixtura de reacción se evaporó sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (30% EtOAc en heptano → 50% EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (470 mg, 0,767 mmoles, 48%). M+H = 614. Diene (125) (1 g, 1.6 mmol) was dissolved in degassed DCE (1000 ml), second generation Hoveyda-Grubbs catalyst (100 mg, 0.16 mmol) was added and the reaction mixture was maintained at reflux in argon atmosphere overnight. The reaction mixture was evaporated on silica and purified by column chromatography on silica gel (30% EtOAc in heptane → 50% EtOAc in heptane) to give the title compound (470 mg, 0.767 mmol, 48%). M + H = 614.

Ejemplo 37 Example 37

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Ácido 18-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-14-(4-metoxi-bencil)-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-triciclo-[14.3.0.04,6]nonadec-7-eno-4carboxílico (127) 18- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -14- (4-methoxy-benzyl) -2,15-dioxo-3,14,16-triaza-tricycle- [14.3.0.04.6] nonadec-7- eno-4 carboxylic (127)

El compuesto 126 (450 mg, 0,734 mmoles) se disolvió en THF/MeOH/H2O (2:1:1). Se añadió LiOH 1M (7,4 ml, 7,4 mmoles) y la mixtura de reacción se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante una noche. La acidificación (ácido cítrico al 5%) seguida por extracción con cloroformo dio el compuesto del título (321 mg, 75%). M+H = 586. Compound 126 (450 mg, 0.734 mmol) was dissolved in THF / MeOH / H2O (2: 1: 1). 1M LiOH (7.4 ml, 7.4 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to stir at room temperature overnight. Acidification (5% citric acid) followed by extraction with chloroform gave the title compound (321 mg, 75%). M + H = 586.

Ejemplo 38 Example 38

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Ácido ciclopropanosulfónico, [18-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-14-(4-metoxibencil)-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-triciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-eno-4-carbonil]amida (128) Cyclopropanesulfonic acid, [18- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -14- (4-methoxybenzyl) -2,15-dioxo-3,14,16-triaza-tricycle [14.3.0.04.6] nonadec-7- eno-4-carbonyl] amide (128)

Una mixtura del ácido 127 (275 mg, 0,472 mmoles) y CDI (153 mg, 0,944 mmoles) en THF seco (40 ml) se mantuvo a reflujo bajo argón durante 2 h. Se añadieron ciclopropilsulfonamida (172 mg, 1,416 mmoles) y DBU (162 μl, 1,086 mmoles) y la mixtura de reacción se agitó a 55ºC durante una noche. La mixtura de reacción se concentró con evaporación rotativa, se mezcló con agua, se acidificó con ácido cítrico al 5% y se extrajo en EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (220 mg, 68%). M+H = 689. A mixture of acid 127 (275 mg, 0.472 mmol) and CDI (153 mg, 0.944 mmol) in dry THF (40 ml) was refluxed under argon for 2 h. Cyclopropylsulfonamide (172 mg, 1,416 mmol) and DBU (162 µl, 1,086 mmol) were added and the reaction mixture was stirred at 55 ° C overnight. The reaction mixture was concentrated with rotary evaporation, mixed with water, acidified with 5% citric acid and extracted in EtOAc. The organic phase was washed with brine, dried over magnesium sulfate and purified by column chromatography to give the title compound (220 mg, 68%). M + H = 689.

Ejemplo 39 Example 39

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Ácido ciclopropanosulfónico, [18-hidroxi-14-(4-metoxi-bencil)-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-triciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7eno-4-carbonil]amida (129) Cyclopropanesulfonic acid, [18-hydroxy-14- (4-methoxy-benzyl) -2,15-dioxo-3,14,16-triaza-tricycle [14.3.0.04.6] nonadec-7eno-4-carbonyl] amide ( 129)

A una solución agitada del silil-éter 38 (0,050 g, 0,073 mmoles) en THF (1 ml) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1M en THF (TBAF, 80 μl, 0,08 mmoles). Después de 50 min, TBAF adicional (0,8 ml) y después de 1 hora más, la mixtura de reacción se concentró sobre sílice. La cromatografía flash del residuo utilizando elución escalonada en gradiente (metanol en diclorometano 2-10%) dio una espuma blanquecina (0,035 g, 84%). LR-MS: calculado para C28H39N4O7S: To a stirred solution of silyl ether 38 (0.050 g, 0.073 mmol) in THF (1 ml) 1M tetrabutylammonium fluoride in THF (TBAF, 80 µl, 0.08 mmol) was added. After 50 min, additional TBAF (0.8 ml) and after 1 more hour, the reaction mixture was concentrated on silica. Flash chromatography of the residue using stepwise gradient elution (2-10% methanol in dichloromethane) gave an off-white foam (0.035 g, 84%). LR-MS: calculated for C28H39N4O7S:

575. Encontrado: 575 [M+H]. 575. Found: 575 [M + H].

Ejemplo 40 Example 40

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Ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(4-nitro-benzoiloxi)-pirrolidina-1-carboxílico- terc- butil-éster (130) 2- (1-Ethoxycarbonyl-2-vinyl-cyclopropylcarbamoyl) -4- (4-nitro-benzoyloxy) -pyrrolidine-1-carboxylic acid-tert-butyl ester (130)

El compuesto 122 (del Ejemplo 32) (11,8 g, 32,0 mmoles) y piridina (27 ml, 305 mmoles) se disolvió en DCM (200 ml) y se enfrió a 0ºC, se añadió cloruro de 4-nitrobenzoílo (6,6 g, 35,6 mmoles) y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mixtura de reacción se lavó con NaHCO3 (aq), ácido cítrico acuoso y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó sobre sílice. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc/n-heptano: 50/50) para dar 11,84 g, 72% del compuesto del título. Compound 122 (from Example 32) (11.8 g, 32.0 mmol) and pyridine (27 ml, 305 mmol) was dissolved in DCM (200 ml) and cooled to 0 ° C, 4-nitrobenzoyl chloride ( 6.6 g, 35.6 mmol) and the solution was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was washed with NaHCO3 (aq), aqueous citric acid and brine, dried over MgSO4 and evaporated on silica. The crude product was purified by column chromatography on silica (EtOAc / n-heptane: 50/50) to give 11.84 g, 72% of the title compound.

Ejemplo 41 Example 41

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Ácido 4-nitro-benzoico-5-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidin-3-il-éster (131) 4-Nitro-benzoic-5- (1-ethoxycarbonyl-2-vinyl-cyclopropylcarbamoyl) -pyrrolidin-3-yl-ester (131)

El compuesto 130 (11,84 g, 22,9 mmoles) se desprotegió en TFA (30 ml), se disolvió en DCM (100 ml) y se trató luego por métodos conocidos en la técnica química para dar el compuesto del título (9,37 g, 98%). Ejemplo 42 Compound 130 (11.84 g, 22.9 mmol) was deprotected in TFA (30 ml), dissolved in DCM (100 ml) and then treated by methods known in the chemical art to give the title compound (9 , 37 g, 98%). Example 42

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15 fifteen

Ácido 4-nitrobenzoico-5-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-1-[hept-6-enil-(4-metoxi-bencil)-carbamoil]pirrolidin3-il-éster (132) 4-Nitrobenzoic-5- (1-ethoxycarbonyl-2-vinyl-cyclopropylcarbamoyl) -1- [hept-6-enyl- (4-methoxy-benzyl) -carbamoyl] pyrrolidin3-yl-ester (132)

El compuesto 131 (4,68 g, 11,2 mmoles) se disolvió en THF (100 ml), se añadió NaHCO3 (s) (aprox. 5 ml), seguido por solución de fosgeno (20% en tolueno, 11,6 ml, 22,5 mmoles). La mixtura de reacción se agitó enérgicamente durante 1 Compound 131 (4.68 g, 11.2 mmol) was dissolved in THF (100 ml), NaHCO3 (s) (approx. 5 ml) was added, followed by phosgene solution (20% in toluene, 11.6 ml, 22.5 mmol). The reaction mixture was stirred vigorously for 1

20 h y se filtró luego, se evaporó y se redisolvió en DCM (100 ml). Se añadió NaHCO3 (s) (aprox. 5 ml) seguido por hept-6enil-(4-metoxi-bencil)-amina (3,92 g, 16,8 mmoles). La mixtura de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, se filtró y se evaporó sobre sílice. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc/n-heptano: 25/75) para dar el compuesto del título (6,9 g, 91%). 20 h and then filtered, evaporated and redissolved in DCM (100 ml). NaHCO3 (s) (approx. 5 ml) was added followed by hept-6-yl- (4-methoxy-benzyl) -amine (3.92 g, 16.8 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, filtered and evaporated on silica. The crude product was purified by column chromatography on silica (EtOAc / n-heptane: 25/75) to give the title compound (6.9 g, 91%).

Ejemplo 43 Example 43

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Ácido 14-(4-metoxi-bencil)-18-(4-nitro-benzoiloxi)-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-triciclo-[14.3.0.04,6]nonadec-7-eno-4carboxílico- etil-éster (133) 14- (4-Methoxy-benzyl) -18- (4-nitro-benzoyloxy) -2,15-dioxo-3,14,16-triaza-tricycle- [14.3.0.04.6] nonadec-7-eno- 4-carboxylic ethyl ester (133)

El compuesto 132 (406 mg, 0,6 mmoles) se disolvió en DCE (250 ml) y se desgaseó. Se añadió catalizador Hoveyda-Grubbs de segunda generación (26 mg, 0,042 mmoles) y la solución se calentó a reflujo. Después de 3 h, se evaporó la solución y se utilizó directamente en el paso siguiente. Compound 132 (406 mg, 0.6 mmol) was dissolved in DCE (250 ml) and degassed. Second generation Hoveyda-Grubbs catalyst (26 mg, 0.042 mmol) was added and the solution was heated to reflux. After 3 h, the solution was evaporated and used directly in the next step.

Ejemplo 44 Example 44

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10 Ácido 18-hidroxi-14-(4-metoxi-bencil)-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-triciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico- etil-éster 10 18-Hydroxy-14- (4-methoxy-benzyl) -2,15-dioxo-3,14,16-triaza-tricycle [14.3.0.04.6] nonadec-7-eno-4-carboxylic-ethyl- ester

(134) (134)

El compuesto bruto 133 (445 mg) se disolvió en THF (20 ml), MeOH (10 ml) y agua (10 ml). Después de enfriar a 0ºC, se añadió LiOH 1M (2 ml). Después de 1,5 h, se completó la hidrólisis, se añadió HOAc (1 ml), y se evaporó la solución hasta aproximadamente 10 ml. Se añadió agua y la mixtura se extrajo con DCM (2 x 30 ml). La fase orgánica agrupada The crude compound 133 (445 mg) was dissolved in THF (20 ml), MeOH (10 ml) and water (10 ml). After cooling to 0 ° C, 1M LiOH (2 ml) was added. After 1.5 h, the hydrolysis was completed, HOAc (1 ml) was added, and the solution was evaporated to approximately 10 ml. Water was added and the mixture was extracted with DCM (2 x 30 ml). The grouped organic phase

15 se lavó con NaHCO3 (aq), agua, salmuera y se secó sobre MgSO4. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (DCM/MeOH: 100/0-80/20) para dar el compuesto del título (201 mg, 67%) 15 was washed with NaHCO3 (aq), water, brine and dried over MgSO4. The crude product was purified by column chromatography on silica (DCM / MeOH: 100 / 0-80 / 20) to give the title compound (201 mg, 67%)

Ejemplo 45 Example 45

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Ácido 18-etoximetoxi-14-(4-metoxi-bencil)-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-triciclo[14.3.0.04,6]-nonadec-7-eno-4-carboxílico- etil20 éster (135) 18-Ethoxymethoxy-14- (4-methoxy-benzyl) -2,15-dioxo-3,14,16-triaza-tricycle [14.3.0.04.6] -nonadec-7-eno-4-carboxylic acid-ethyl ester (135)

A una solución agitada del alcohol 134 (1,35 g, 2,70 mmoles, 75% de pureza) y N-etil-diisopropilamina (1,42 ml, 8,1 mmoles) en diclorometano (15 ml) a 0ºC se añadió clorometil-etil-éter (0,5 ml, 5,4 mmoles). Después de agitar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se añadieron cantidades adicionales de N-etildiisopropilamina (1 ml, 5,7 mmoles) y clorometil-etil-éter (0,3 ml, 3,2 mmoles), y se agitó durante 16 horas más a la temperatura ambienTo a stirred solution of alcohol 134 (1.35 g, 2.70 mmol, 75% purity) and N-ethyl diisopropylamine (1.42 ml, 8.1 mmol) in dichloromethane (15 ml) at 0 ° C was added chloromethyl ethyl ether (0.5 ml, 5.4 mmol). After stirring at room temperature, the reaction mixture was cooled to 0 ° C, additional amounts of N-ethyldiisopropylamine (1 ml, 5.7 mmol) and chloromethyl ethyl ether (0.3 ml, 3.2 mmol) were added ), and stirred for a further 16 hours at room temperature

25 te. La mixtura de reacción se aplicó luego directamente a una columna de gel de sílice y se eluyó utilizando elución escalonada en gradiente (acetato de etilo en hexano 50-80%). La concentración de las fracciones apropiadas dio el compuesto del título como un jarabe pardo claro que cristalizó al dejarlo en reposo (0,8 g, 53%). LR-MS: calculado para C30H44N3O7: 558. Encontrado: 558 [M+H]. 25 te. The reaction mixture was then applied directly to a silica gel column and eluted using gradient stepped elution (50-80% ethyl acetate in hexane). Concentration of the appropriate fractions gave the title compound as a light brown syrup that crystallized upon standing (0.8 g, 53%). LR-MS: calculated for C30H44N3O7: 558. Found: 558 [M + H].

5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

Ejemplo 46 Example 46

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Ácido 18-etoximetoxi-14-(4-metoxi-bencil)-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-triciclo[14.3.0.04,6]-nonadec-7-eno-4-carboxílico 18-Ethoxymethoxy-14- (4-methoxy-benzyl) -2,15-dioxo-3,14,16-triaza-tricycle [14.3.0.04.6] -nonadec-7-eno-4-carboxylic acid

(136) (136)

Una solución del éster 135 (0,775 g, 1,39 mmoles) en THF-metanol-LiOH acuoso 1M 1:1:1 (36 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 3,5 h, después de lo cual la TLC (diclorometano-metanol 95:5 y 9:1) y la LC-MS indicaron la conversión completa en el ácido carboxílico. La mixtura de reacción se concentró luego a aproximadamente 1/3 de su volumen, se diluyó después con agua (10 ml) y se acidificó a aprox. pH 4 utilizando ácido cítrico acuoso al 10% (60 ml), con lo cual se formó un precipitado. La mixtura se lavó con acetato de etilo (3 x 25 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron luego (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se concentró en tolueno (3 x 10 ml) lo cual dio el compuesto bruto del título como una espuma blanquecina (0,75 g, cuantitativo). LR-MS: calculado para C28H40N3O7: 530. Encontrado: 530 [M-H]. A solution of ester 135 (0.775 g, 1.39 mmol) in 1M 1: 1: 1 aqueous THF-methanol-LiOH (36 mL) was stirred at room temperature for 3.5 h, after which TLC ( dichloromethane-methanol 95: 5 and 9: 1) and LC-MS indicated complete conversion to carboxylic acid. The reaction mixture was then concentrated to approximately 1/3 of its volume, then diluted with water (10 ml) and acidified to approx. pH 4 using 10% aqueous citric acid (60 ml), whereby a precipitate formed. The mixture was washed with ethyl acetate (3 x 25 ml) and the combined organic layers were washed with brine (2 x 50 ml), then dried (Na2SO4), filtered and concentrated. The residue was concentrated in toluene (3 x 10 ml) which gave the crude title compound as an off-white foam (0.75 g, quantitative). LR-MS: calculated for C28H40N3O7: 530. Found: 530 [M-H].

Ejemplo 47 Example 47

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Compuesto 137 Compound 137

A una solución del ácido carboxílico 136 (aprox. 1,39 mmoles) en diclorometano (10 ml) a la temperatura ambiente se añadió N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida x HCl (0,32 g, 1,67 mmoles), y se agitó luego durante una noche, después de lo cual la LC-MS indicó la conversión completa del ácido en el producto. La mixtura de reacción se diluyó luego con diclorometano (10 ml), se lavó con agua (3 x 10 ml), se secó después (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar un sólido incoloro (rendimiento bruto: 0,7 g) que se utilizó inmediatamente en el paso siguiente. LR-MS: calculado para C28H38N3O6: 512. Encontrado: 512 [M+H]. To a solution of the carboxylic acid 136 (approx. 1.39 mmol) in dichloromethane (10 ml) at room temperature was added N-ethyl-N '- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide x HCl (0.32 g, 1, 67 mmol), and then stirred overnight, after which the LC-MS indicated complete conversion of the acid into the product. The reaction mixture was then diluted with dichloromethane (10 ml), washed with water (3 x 10 ml), then dried (Na2SO4), filtered and concentrated to give a colorless solid (crude yield: 0.7 g ) which was used immediately in the next step. LR-MS: calculated for C28H38N3O6: 512. Found: 512 [M + H].

Ejemplo 48 Example 48

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Ácido ciclopropanosulfónico, [18-etoximetoxi-14-(4-metoxi-bencil)-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-triciclo[14.3.0.04,6]nonadec7-eno-4-carbonil]-amida (138) Cyclopropanesulfonic acid, [18-ethoxymethoxy-14- (4-methoxy-benzyl) -2,15-dioxo-3,14,16-triaza-tricyclo [14.3.0.04.6] nonadec7-eno-4-carbonyl] -amide (138)

A una solución agitada de la oxazolinona bruta 137 (0,328 g, 0,64 mmoles) en diclorometano (4 ml) se añadieron ciclopropilsulfonamida (0,117 g, 0,96 mmoles) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (0,19 ml, 1,3 mmoles), y se agitó luego a la temperatura ambiente durante una noche. La mixtura de reacción se monitorizó por LC-MS, se diluyó luego con diclorometano (20 ml), se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 10% (3 x 15 ml) y salmuera (1 x 15 ml), se secó a continuación (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar una espuma blanquecida. La cromatografía en columna del residuo utilizando elución escalonada en gradiente (acetato de etilo en tolueno 60-100%) seguida por concentración y secado de las fracciones apropiadas, dio el compuesto del título como una espuma incolora (0,27 g, 66% en tres pasos). To a stirred solution of crude oxazolinone 137 (0.328 g, 0.64 mmol) in dichloromethane (4 ml) were added cyclopropylsulfonamide (0.117 g, 0.96 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -undec- 7-ene (0.19 ml, 1.3 mmol), and then stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was monitored by LC-MS, then diluted with dichloromethane (20 ml), washed successively with 10% aqueous citric acid (3 x 15 ml) and brine (1 x 15 ml), then dried (Na2SO4), filtered and concentrated to give a bleached foam. Column chromatography of the residue using gradient step elution (ethyl acetate in toluene 60-100%) followed by concentration and drying of the appropriate fractions, gave the title compound as a colorless foam (0.27 g, 66% in three steps).

Datos NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1H, δ 0,9-1,6 (m, 14H), 1,80 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), NMR data (500 MHz, DMSO-d6): 1H, δ 0.9-1.6 (m, 14H), 1.80 (m, 1H), 1.90 (m, 1H),

5 5

10 10

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25 25

30 30

2,0-2,2 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,50 (q, 2H), 3,7-3,8 (m, 4H), 3,97 (d, 1H), 4,3-4,4 (m, 2H), 4,55 (d, 1H), 4,63 (m, 214), 5,12 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 8,12 (s, 1H), LR-MS: Calculado para C31H45N4O8S:633. Encontrado: 633 [M+H]. 2.0-2.2 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.50 (q, 2H), 3.7-3.8 (m, 4H), 3.97 (d, 1H), 4.3-4.4 (m, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.63 (m, 214), 5.12 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.19 (d, 2H) , 8.12 (s, 1H), LR-MS: Calculated for C31H45N4O8S: 633. Found: 633 [M + H].

Ejemplo 49 Example 49

imagen1image 1

Ácido 1-metil-ciclopropanosulfónico, [18-etoximetoxi-14-(4-metoxi-bencil)-2,15-dioxo-3,14,16-triazatriciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-eno-4-carbonil]-amida (139) 1-Methyl-cyclopropanesulfonic acid, [18-ethoxymethoxy-14- (4-methoxy-benzyl) -2,15-dioxo-3,14,16-triazatricyclo [14.3.0.04.6] nonadec-7-eno-4- carbonyl] -amide (139)

A una solución agitada de la oxazolinona (0,372 g, 0,73 mmoles) en diclorometano (4 ml) se añadió ciclopropilmetilsulfonamida (0,147 g, 1,09 mmoles) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (0,22 ml, 1,45 mmoles) y se agitó luego a la temperatura ambiente durante una noche. El tratamiento y la cromatografía como se han descrito arriba dieron el producto deseado como un jarabe incoloro que comenzó a cristalizar al dejarlo en reposo. (0,31 g, 65% en tres pasos). Datos NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1H, δ 0,92 (m, 2H), 1,1-1,6 (m, 15H), 1,78 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 3H), 2,26 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,49 (q,2H), 3,7-3,8 (m, 4H), 3,95 (d, 1H), 4,3-4,4 (m, 2H), 4,54 (d, 1H), 4,64,7 (m, 2H), 5,06 (m, 1H), 5,69 (m, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 8,22 (s, 1H), H,23 (s, 1H). LR-MS: Calculado para C32H47N4O8S: 647. Encontrado: 647 [M+H]. To a stirred solution of oxazolinone (0.372 g, 0.73 mmol) in dichloromethane (4 ml) was added cyclopropylmethylsulfonamide (0.147 g, 1.09 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -undec-7- eno (0.22 ml, 1.45 mmol) and then stirred at room temperature overnight. The treatment and chromatography as described above gave the desired product as a colorless syrup that began to crystallize upon standing. (0.31 g, 65% in three steps). NMR data (500 MHz, DMSO-d6): 1H, δ 0.92 (m, 2H), 1.1-1.6 (m, 15H), 1.78 (m, 1H), 1.88 (m , 1H), 2.0-2.1 (m, 3H), 2.26 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3, 49 (q, 2H), 3.7-3.8 (m, 4H), 3.95 (d, 1H), 4.3-4.4 (m, 2H), 4.54 (d, 1H) , 4.64.7 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 8, 22 (s, 1H), H, 23 (s, 1H). LR-MS: Calculated for C32H47N4O8S: 647. Found: 647 [M + H].

Ejemplo 50 Example 50

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Ácido ciclopropanosulfónico, (18-hidroxi-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-triciclo-[14.3.0.04,6]-nonadec-7-eno-4-carbonil]-amida Cyclopropanesulfonic acid, (18-hydroxy-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-tricycle- [14.3.0.04.6] -nonadec-7-eno-4-carbonyl] -amide

(140) (140)

Una solución del acetal 139 (0,038 g, 0,06 mmoles) en THF-metanol-ácido clorhídrico acuoso 2 M 1:1:1 (1,5 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min, se añadió luego ácido clorhídrico concentrado adicional (0,1 ml) y se agitó después a la temperatura ambiente durante una noche. La mixtura de reacción se neutralizó luego utilizando hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, y se concentró después sobre sílice. La cromatografía flash del residuo utilizando acetato de etilo-metanol 9:1 dio una espuma incolora (0,020 g, 73%). LR-MS: calculado para C20H29N4O6S: 453. Encontrado: 453 [M-H]. A solution of acetal 139 (0.038 g, 0.06 mmol) in THF-methanol-2M 1: 1: 1 aqueous hydrochloric acid (1.5 ml) was stirred at room temperature for 30 min, then hydrochloric acid was added additional concentrate (0.1 ml) and then stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was then neutralized using saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then concentrated on silica. Flash chromatography of the residue using 9: 1 ethyl acetate-methanol gave a colorless foam (0.020 g, 73%). LR-MS: calculated for C20H29N4O6S: 453. Found: 453 [M-H].

Ejemplo 51 Example 51

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Ácido 1-metil-ciclopropanosulfónico, (18-hidroxi-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-triciclo-[14.3.0.04,6] nonadec-7-eno-carbonil]amida (141) 1-methyl-cyclopropanesulfonic acid, (18-hydroxy-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-tricyclo- [14.3.0.04.6] nonadec-7-eno-carbonyl] amide (141)

El material anterior (0,301 g, 0,465 mmoles) se desprotegió utilizando diclorometano-ácido trifluoroacético-H2O 2:1:0,1 (6,2 ml) a la temperatura ambiente durante 4 h, se concentró luego sobre sílice, y la cromatografía flash utilizando acetato de etilo-metanol 9:1 dio el producto una espuma incolora (0,065 g, 30%). LR-MS: calculado para C21H33N4O6S: 469. Encontrado: 469 [M+H]. Preferiblemente, este material debería desprotegerse utilizando el procedimiento descrito para el derivado de ciclopentano correspondiente. The above material (0.301 g, 0.465 mmol) was deprotected using dichloromethane-trifluoroacetic acid-H2O 2: 1: 0.1 (6.2 ml) at room temperature for 4 h, then concentrated on silica, and flash chromatography using ethyl acetate-methanol 9: 1 gave the product a colorless foam (0.065 g, 30%). LR-MS: calculated for C21H33N4O6S: 469. Found: 469 [M + H]. Preferably, this material should be deprotected using the procedure described for the corresponding cyclopentane derivative.

5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

35 35

Ejemplo 52 Example 52

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4-Bromo-2-metil-tiazol (142) 4-Bromo-2-methyl-thiazole (142)

Se disolvió 2,4-dibromotiazol (2,4 g, 9,8 mmoles) en THF absoluto (50 ml) y el sólido resultante se agitó bajo argón a 78ºC. Se añadió una solución de BuLi (4,2 ml, 6 mmoles, 2,5 M en hexanos) y la agitación se continuó durante 1 h, después de lo cual se añadió gota a gota una solución de dimetilsulfato (2,7 ml, en THF (5 ml). Después de agitar durante 4 h a -78ºC, la mixtura de reacción se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mixtura de reacción se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml). La capa acuosa se extrajo en dietil-éter y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación rotativa. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice dio el compuesto del título como un aceite amarillo (0,956 g, 55%). 2,4-Dibromothiazole (2.4 g, 9.8 mmol) was dissolved in absolute THF (50 ml) and the resulting solid was stirred under argon at 78 ° C. A solution of BuLi (4.2 ml, 6 mmol, 2.5 M in hexanes) was added and stirring was continued for 1 h, after which a solution of dimethylsulfate (2.7 ml, was added dropwise). in THF (5 ml) After stirring for 4 h at -78 ° C, the reaction mixture was heated to room temperature and stirred overnight The reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate (50 ml). The aqueous layer was extracted into diethyl ether and the combined organic extracts were washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated by rotary evaporation Purification by column chromatography on silica gel gave the title compound as an oil. yellow (0.956 g, 55%).

Ejemplo 53 Example 53

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2-Metil-4-tributilestannanil-tiazol (143) 2-Methyl-4-tributylstannanyl-thiazole (143)

A una solución de 4-bromo-2-metiltiazol (950 mg, 5,3 mmoles) en THF absoluto (40 ml) a -78ºC se añadió gota a gota nbutil-litio (2,7 ml, 1,6 M en hexano). La solución se agitó a -78ºC durante 1 h, se añadió luego cloruro de tributilestaño (2,2 g, 6,8 mmoles), y la mixtura se dejó calentar a la temperatura ambiente. Se vertió agua (90 ml) en la mixtura de reacción y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con dietil-éter (4 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente a vacío. El aceite resultante se purificó por destilación fraccionada en tubo de bolas para dar el compuesto del título (2,3 g). El producto se utilizó sin purificación ulterior. To a solution of 4-bromo-2-methylthiazole (950 mg, 5.3 mmol) in absolute THF (40 ml) at -78 ° C was added dropwise butyl lithium (2.7 ml, 1.6 M in hexane ). The solution was stirred at -78 ° C for 1 h, then tributyltin chloride (2.2 g, 6.8 mmol) was added, and the mixture was allowed to warm to room temperature. Water (90 ml) was poured into the reaction mixture and the phases were separated. The aqueous layer was extracted with diethyl ether (4 x 30 ml). The combined organic phases were dried over magnesium sulfate and the solvent was removed in vacuo. The resulting oil was purified by fractional distillation in a tube of balls to give the title compound (2.3 g). The product was used without further purification.

Ejemplo 54 Example 54

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2-Metil-6-tributilestannanil-piridina (144) 2-Methyl-6-tributylstannanyl-pyridine (144)

A 2-bromo-6-picolina (28,4 g, 165 mmoles) en THF absoluto (250 ml) a -78ºC se añadió gota a gota n-butil-litio (110 ml, 178 mmoles, 1,6 M en hexano). La solución se agitó a -78ºC durante 90 min, se añadió luego cloruro de tributilestaño (53,6 ml, 198 mmoles), y la mixtura se dejó calentar a la temperatura ambiente. Se vertió agua (90 ml) en la mixtura de reacción y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con dietil-éter (4 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, y se eliminó el disolvente a vacío. El aceite resultante se purificó por destilación fraccionada en tubo de bolas. Rendimiento 50%. At 2-bromo-6-picoline (28.4 g, 165 mmol) in absolute THF (250 ml) at -78 ° C n-butyllithium (110 ml, 178 mmol, 1.6 M in hexane was added dropwise ). The solution was stirred at -78 ° C for 90 min, then tributyltin chloride (53.6 ml, 198 mmol) was added, and the mixture was allowed to warm to room temperature. Water (90 ml) was poured into the reaction mixture and the phases were separated. The aqueous layer was extracted with diethyl ether (4 x 200 ml). The combined organic phases were dried over Na2SO4, and the solvent was removed in vacuo. The resulting oil was purified by fractional distillation in a ball tube. 50% yield.

Procedimiento general [A] para la preparación de anilinas sustituidas: General procedure [A] for the preparation of substituted anilines:

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Un tubo con tapón roscado se cargó con Pd(dba)2 (10 mg, 2% molar), CuI (10 mg, 6% molar), y PPh3 (30 mg, 12% molar), el derivado de tributilestañopiridina o tiazol deseado (1,6 eq) y bromoanilina (200 mg, 1 eq). La mixtura se desgaseó y se rellenó con argón. Se añadió THF (4 ml), y la mixtura de reacción se calentó por irradiación de microondas durante 4 h a 150ºC. La mixtura de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se agitó durante una noche con KF acuoso (saturado, 15 ml), y se filtró. El sólido se desechó después de lavado con EtOAc (3 veces). El líquido se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (20 g de sílice YMC, EtOAc:éter de petróleo) lo cual dio el derivado de la anilina deseado. A screw capped tube was loaded with Pd (dba) 2 (10 mg, 2% molar), CuI (10 mg, 6% molar), and PPh3 (30 mg, 12% molar), the desired tributyltin-pyridine derivative or thiazole (1.6 eq) and bromoaniline (200 mg, 1 eq). The mixture was degassed and filled with argon. THF (4 ml) was added, and the reaction mixture was heated by microwave irradiation for 4 h at 150 ° C. The reaction mixture was cooled to room temperature, stirred overnight with aqueous KF (saturated, 15 ml), and filtered. The solid was discarded after washing with EtOAc (3 times). The liquid was poured into water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by column chromatography (20 g of YMC silica, EtOAc: petroleum ether) which gave the desired aniline derivative.

Procedimiento general [B] para la preparación de anilinas sustituidas: General procedure [B] for the preparation of substituted anilines:

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El estannano (1,5-1,8 eq) se añadió a una solución de la bromoanilina (1,5 mmoles) y catalizador en DMF desgaseada en un tubo de microondas de 5 ml. Se borboteó argón en la mixtura durante 1 minuto, se tapó el tubo y se sometió a irradiación de microondas. Los precipitados negros se eliminaron por centrifugación o filtración. La parte líquida se evaThe stannan (1.5-1.8 eq) was added to a solution of bromoaniline (1.5 mmol) and DMF catalyst degassed in a 5 ml microwave tube. Argon was bubbled into the mixture for 1 minute, the tube was covered and subjected to microwave irradiation. Black precipitates were removed by centrifugation or filtration. The liquid part evaporates

10 poró y se repartió luego entre EtOAc y NH4OH al 10%, extrayendo la fase acuosa varias veces con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La cromatografía en columna flash sobre gel de sílice dio los derivados de anilina sustituidos. 10 pore and then partitioned between EtOAc and 10% NH4OH, extracting the aqueous phase several times with EtOAc. The organic phase was dried over Na2SO4 and concentrated. Flash column chromatography on silica gel gave the substituted aniline derivatives.

Ejemplo 55 Example 55

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15 2-Tiazol-2-il-fenilamina (145) 15 2-Thiazol-2-yl-phenylamine (145)

Se hizo reaccionar 2-tributilestannanil-tiazol (600 mg, 1,6 mmoles) con 2-bromoanilina (200 mg, 1,2 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general [B] para la preparación de anilinas sustituidas arriba descrito, lo cual dio el compuesto del título (51 mg, 25%). [M+1] 177. 2-Tributyltannanyl-thiazole (600 mg, 1.6 mmol) was reacted with 2-bromoaniline (200 mg, 1.2 mmol) according to the general procedure [B] for the preparation of substituted anilines described above, which gave the title compound (51 mg, 25%). [M + 1] 177.

Ejemplo 56 Example 56

20 twenty

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4-Fluoro-2-tiazol-2-il-fenilamina (146) 4-Fluoro-2-thiazol-2-yl-phenylamine (146)

Se hizo reaccionar 2-tributilestannanil-tiazol (600 mg, 1,6 mmoles) con 2-bromo-4-fluoroanilina (220 mg, 1,2 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general [B] para la preparación de anilinas sustituidas arriba descrito, lo cual dio el compuesto del título (18 mg, 8%). [M+1] 195. 2-Tributyltannanyl-thiazole (600 mg, 1.6 mmol) was reacted with 2-bromo-4-fluoroaniline (220 mg, 1.2 mmol) according to the general procedure [B] for the preparation of substituted anilines above described, which gave the title compound (18 mg, 8%). [M + 1] 195.

25 Ejemplo 57 25 Example 57

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4-Metil-2-tiazol-2-il-fenilamina (147) 4-Methyl-2-thiazol-2-yl-phenylamine (147)

Se hizo reaccionar 2-tributilestannanil-tiazol (600 mg, 1,6 mmoles) con 2-bromo-4-metilanilina (220 mg, 1,2 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general [B] para la preparación de anilinas sustituidas arriba descrito, lo cual dio el com30 puesto del título (17 mg, 8%). [M+1] 191. 2-Tributyltannanyl-thiazole (600 mg, 1.6 mmol) was reacted with 2-bromo-4-methylaniline (220 mg, 1.2 mmol) according to the general procedure [B] for the preparation of substituted anilines above described, which gave the position of the title (17 mg, 8%). [M + 1] 191.

5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

35 35

Ejemplo 58 Example 58

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5-Fluoro-2-tiazol-2-il-fenilamina (148) 5-Fluoro-2-thiazol-2-yl-phenylamine (148)

Se hizo reaccionar 2-tributilestannanil-tiazol (600 mg, 1,6 mmoles) con 2-bromo-5-fluoro-anilina (209 mg, 1,1 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general [A] para la preparación de anilinas sustituidas arriba descrito, lo cual dio el compuesto del título (140 mg, 51%). [M+1] 195. 2-Tributyltannanyl-thiazole (600 mg, 1.6 mmol) was reacted with 2-bromo-5-fluoro-aniline (209 mg, 1.1 mmol) according to the general procedure [A] for the preparation of anilines substituted above, which gave the title compound (140 mg, 51%). [M + 1] 195.

Ejemplo 59 Example 59

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5-Metil-2-oxazol-2-il-fenilamina (149) 5-Methyl-2-oxazol-2-yl-phenylamine (149)

Se hizo reaccionar 2-(tri-n-butilestannil)oxazol (500 mg, 1,4 mmoles) con 2-bromo-4-metil-anilina (200 mg, 1,1 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general [B] para la preparación de anilinas sustituidas arriba descrito, lo cual dio el compuesto del título (90 mg, 48%). [M+1] 175. 2- (tri-n-butylstannyl) oxazole (500 mg, 1.4 mmol) was reacted with 2-bromo-4-methyl-aniline (200 mg, 1.1 mmol) according to the general procedure [B] for the preparation of substituted anilines described above, which gave the title compound (90 mg, 48%). [M + 1] 175.

Ejemplo 60 Example 60

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Ácido 4-metil-2-nitrobenceno-borónico (150) 4-methyl-2-nitrobenzene-boronic acid (150)

Se disolvió 4-yodo-3-nitrotolueno (2 g, 7,6 mmoles) en 20 ml de THF absoluto, se purgó el matraz con argón y se enfrió a -70ºC. Se añadió lentamente cloruro de fenilmagnesio (4,2 ml, 8,4 mmoles, solución 2 M) (durante 15 min) a -64ºC, y la mixtura de reacción se agitó durante aprox. 10 min. Se añadió luego gota a gota éster trimetil-borónico a la mixtura de reacción, la cual se dejó luego en agitación durante una hora a temperatura comprendida entre -60ºC y -68ºC. Se añadió una solución de HCl 1M (temp. inferior a -20ºC) y la mixtura de reacción se dejó en agitación durante una noche a la temperatura ambiente. La mixtura de reacción se repartió entre dietiléter y HCl 1M. La fase acuosa se extrajo dos veces en éter y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. El agente desecante se separó por filtración y la solución resultante se concentró por evaporación rotativa para dar un aceite pardo que se secó a alto vacío durante una noche. Se formó un precipitado que se recogió por filtración y se lavó con dietil-éter para dar el compuesto del título (962 mg, 69%) como un polvo blanco. M+ 190. 4-Iodine-3-nitrotoluene (2 g, 7.6 mmol) was dissolved in 20 ml of absolute THF, the flask was purged with argon and cooled to -70 ° C. Phenylmagnesium chloride (4.2 ml, 8.4 mmol, 2M solution) (for 15 min) was added slowly at -64 ° C, and the reaction mixture was stirred for approx. 10 minutes. Trimethyl boronic ester was then added dropwise to the reaction mixture, which was then allowed to stir for one hour at a temperature between -60 ° C and -68 ° C. A solution of 1M HCl (temp below -20 ° C) was added and the reaction mixture was allowed to stir overnight at room temperature. The reaction mixture was partitioned between diethyl ether and 1M HCl. The aqueous phase was extracted twice in ether and the combined organic extracts were washed with brine and dried over magnesium sulfate. The desiccant was filtered off and the resulting solution was concentrated by rotary evaporation to give a brown oil that was dried under high vacuum overnight. A precipitate formed which was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (962 mg, 69%) as a white powder. M + 190.

Ejemplo 61 Example 61

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Ácido 4-metoxi-2-nitrobenceno-borónico (151) 4-Methoxy-2-nitrobenzene-boronic acid (151)

Se disolvió 4-yodo-3-nitroanisol (2 g, 7,2 mmoles) en 20 ml de THF absoluto, se purgó el matraz con argón y se enfrió a -70ºC. Se añadió lentamente cloruro de fenilmagnesio (4 ml, 8 mmoles, solución 2 M) (durante 15 min) a una temperatura inferior a -60ºC, y la mixtura de reacción se agitó durante aprox. 10 min. Se añadió luego gota a gota éster trimetilborónico (1,4 g, 13,5 mmoles) y la mixtura de reacción se dejó en agitación durante 1 h a temperatura de aprox. -60ºC. Se añadió una solución de HCl 1M (temp. inferior a -20ºC) y la mixtura de reacción se dejó en agitación durante una noche a la temperatura ambiente. La mixtura de reacción se repartió entre dietil-éter y HCl 1M. La fase acuosa se extrajo dos veces en éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. El agente desecante se separó por filtración y la solución resultante se concentró por evaporación rotativa para dar un aceite pardo que se secó a alto vacío durante una noche. Se formó un precipitado, se recogió por filtración y se lavó con dietil-éter para dar el compuesto del título (767 mg, 54%) como un polvo beige. 4-Iodo-3-nitroanisole (2 g, 7.2 mmol) was dissolved in 20 ml of absolute THF, the flask was purged with argon and cooled to -70 ° C. Phenylmagnesium chloride (4 ml, 8 mmol, 2 M solution) (for 15 min) was slowly added at a temperature below -60 ° C, and the reaction mixture was stirred for approx. 10 minutes. Trimethylboronic ester (1.4 g, 13.5 mmol) was then added dropwise and the reaction mixture was allowed to stir for 1 h at a temperature of approx. -60 ° C. A solution of 1M HCl (temp below -20 ° C) was added and the reaction mixture was allowed to stir overnight at room temperature. The reaction mixture was partitioned between diethyl ether and 1M HCl. The aqueous phase was extracted twice in ether. The combined organic extracts were washed with brine and dried over magnesium sulfate. The desiccant was filtered off and the resulting solution was concentrated by rotary evaporation to give a brown oil that was dried under high vacuum overnight. A precipitate formed, was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (767 mg, 54%) as a beige powder.

Procedimiento general [C] para la preparación de anilinas sustituidas: General procedure [C] for the preparation of substituted anilines:

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5 Un derivado de ácido borónico (1,5 eq) y un bromuro de arilo (1 eq) se disolvieron en 3 ml de DMF seca (en un vial microondas de 5 ml), y se purgó la solución con argón durante 10 min. Se añadió luego tetraquis(trifenilfosfina)paladio (5% molar) a la mixtura de reacción, la cual se purgó de nuevo con argón. Se añadió 1 ml de bicarbonato de sodio saturado y la mixtura de reacción se calentó por irradiación de microondas a 150ºC durante 15 min y se dejó luego en reposo durante una noche a la temperatura ambiente. La mixtura de reacción se mezcló con agua (aproximadamente 50-70 A boronic acid derivative (1.5 eq) and an aryl bromide (1 eq) were dissolved in 3 ml of dry DMF (in a 5 ml microwave vial), and the solution was purged with argon for 10 min. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (5 mol%) was then added to the reaction mixture, which was purged again with argon. 1 ml of saturated sodium bicarbonate was added and the reaction mixture was heated by microwave irradiation at 150 ° C for 15 min and then allowed to stand overnight at room temperature. The reaction mixture was mixed with water (approximately 50-70

10 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron por salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio durante 3 h, se filtraron y se concentraron por evaporación rotativa. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (30 g, EtOAc/éter de petróleo 1:9 a 1:4) lo cual dio luego el nitroderivado sustituido. 10 ml) and extracted in ethyl acetate (3 x 30 ml). The combined organic extracts were washed by brine, dried over magnesium sulfate for 3 h, filtered and concentrated by rotary evaporation. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel (30 g, EtOAc / petroleum ether 1: 9 to 1: 4) which then gave the substituted nitro derivative.

El nitrocompuesto (100-200 mg) se disolvió en 10-20 ml de etanol. El matraz de reacción se desgaseó y se llenó con The nitro compound (100-200 mg) was dissolved in 10-20 ml of ethanol. The reaction flask was degassed and filled with

15 nitrógeno. Se añadieron 20-50 mg de Pd al 10% sobre carbono, y la mixtura de reacción se agitó durante una noche en una atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente. La mixtura de reacción se filtró a través de Celita, se concentró por evaporación rotativa y se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (acetato de etilo:éter de petróleo) lo cual dio el derivado de anilina. 15 nitrogen 20-50 mg of 10% Pd on carbon was added, and the reaction mixture was stirred overnight under a hydrogen atmosphere at room temperature. The reaction mixture was filtered through Celite, concentrated by rotary evaporation and purified by column chromatography on silica (ethyl acetate: petroleum ether) which gave the aniline derivative.

Ejemplo 62 Example 62

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20 twenty

5-Metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-fenilamina (152) 5-Methyl-2- (6-methyl-pyridin-2-yl) -phenylamine (152)

Se hizo reaccionar ácido 4-metil-2-nitrobenceno-borónico (250 mg, 1,4 mmoles) con 2-bromo-6-metilpiridina (172 mg, 1 mmol) de acuerdo con el procedimiento general [C] para la preparación de anilinas sustituidas arriba descrito, lo cual dio el compuesto del título (103 mg, 52%). MS [M+1] 199. 4-Methyl-2-nitrobenzene-boronic acid (250 mg, 1.4 mmol) was reacted with 2-bromo-6-methylpyridine (172 mg, 1 mmol) according to the general procedure [C] for the preparation of substituted anilines described above, which gave the title compound (103 mg, 52%). MS [M + 1] 199.

25 Ejemplo 63 25 Example 63

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5-Metil-2-(5-metil-piridin-2-il)-fenilamina (153) 5-Methyl-2- (5-methyl-pyridin-2-yl) -phenylamine (153)

Se hizo reaccionar ácido 4-metil-2-nitrobenceno-borónico (106 mg, 0,6 mmoles) con 2-bromo-5-metilpiridina (70 mg, 0,4 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general [C] arriba descrito, lo cual dio el compuesto del título (50 mg, 63%). 30 [M+1] 199. 4-Methyl-2-nitrobenzene-boronic acid (106 mg, 0.6 mmol) was reacted with 2-bromo-5-methylpyridine (70 mg, 0.4 mmol) according to the general procedure [C] described above , which gave the title compound (50 mg, 63%). 30 [M + 1] 199.

Ejemplo 64 5-Metoxi-2-(5-metil-piridin-2-il)-fenilamina (154) Example 64 5-Methoxy-2- (5-methyl-pyridin-2-yl) -phenylamine (154)

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Se hizo reaccionar ácido 4-metoxi-2-nitrobenceno-borónico (161 mg, 0,8 mmoles) con 2-bromo-5-metilpiridina (105 mg, 0,61 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general [C] para la preparación de anilinas sustituidas arriba descrito, lo cual dio el compuesto del título (44 mg, 34%). [M+1] 215. 4-Methoxy-2-nitrobenzene-boronic acid (161 mg, 0.8 mmol) was reacted with 2-bromo-5-methylpyridine (105 mg, 0.61 mmol) according to the general procedure [C] for Preparation of substituted anilines described above, which gave the title compound (44 mg, 34%). [M + 1] 215.

5 Procedimiento general para la síntesis de carbamatos: 5 General procedure for the synthesis of carbamates:

Se disolvió alcohol (30-60 mg) en DCE seco y se añadió bicarbonato de sodio (20-30 mg), seguido por 2 ml de solución de fosgeno en tolueno (20%). La mixtura de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2-3 h (conversión total en cloroimidato de acuerdo con LC-MS). La mixtura de reacción se concentró luego por evaporación rotativa y se secó del exceso de fosgeno a alto vacío (1,5 h). La mixtura de reacción seca se transfirió a un vial "microondas" (2-5 ml), se 10 mezcló con DCE seco (3-4 ml), anilina (2 eq), carbonato de potasio (9 mg, 1,5 eq), tamices moleculares pulverizados (4Å, 5-10 mg) y se calentó por microondas a 100ºC durante 45 min. La mixtura de reacción se pasó a través de un bloque corto de sílice (eluyente DCM, seguido por metanol al 10% en DCM). Las fracciones resultantes que contenían el carbamato deseado se combinaron, se concentraron por evaporación rotativa y se purificaron por cromatografía en columna sobre sílice YMC (15 g, acetato de etilo/éter de petróleo 1:3 para eliminar el exceso de anilina, seguido por Alcohol (30-60 mg) was dissolved in dry DCE and sodium bicarbonate (20-30 mg) was added, followed by 2 ml of phosgene solution in toluene (20%). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2-3 h (total conversion to chloroimidate according to LC-MS). The reaction mixture was then concentrated by rotary evaporation and dried from excess phosgene under high vacuum (1.5 h). The dry reaction mixture was transferred to a "microwave" vial (2-5 ml), mixed with dry DCE (3-4 ml), aniline (2 eq), potassium carbonate (9 mg, 1.5 eq ), pulverized molecular sieves (4Å, 5-10 mg) and microwave heated at 100 ° C for 45 min. The reaction mixture was passed through a short block of silica (eluent DCM, followed by 10% methanol in DCM). The resulting fractions containing the desired carbamate were combined, concentrated by rotary evaporation and purified by column chromatography on YMC silica (15 g, ethyl acetate / petroleum ether 1: 3 to remove excess aniline, followed by

15 diclorometano y luego metanol al 2% en diclorometano) para dar el compuesto deseado como un polvo. Rendimiento 40-70%. Dichloromethane and then 2% methanol in dichloromethane) to give the desired compound as a powder. Yield 40-70%.

Ejemplo 65 Example 65

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Éster 13-metil-4-(1-metil-ciclopropanosulfonilaminocarbonil)-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo-[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-il20 ésterácido [5-metil-2-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-carbámico-(155) 13-methyl-4- (1-methyl-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl) -2,14-dioxo-3,13-diaza-tricycle- [13.3.0.04.6] octadec-7-en-17-yl20 ester [5-methyl -2- (5-methyl-pyridin-2-yl) -phenyl] -carbamic- (155)

Se siguió el procedimiento general para síntesis de carbamatos arriba descrito, utilizando el alcohol 121 (Ej. 31, 19 mg, 0,04 mmoles) y 5-metil-2-(5-metil-piridin-2-il)-fenilamina (20 mg, 0,1 mmoles), lo cual dio el compuesto final (16 mg, 57%). [M+1] 692. The general procedure for synthesis of carbamates described above was followed, using alcohol 121 (Ex. 31, 19 mg, 0.04 mmol) and 5-methyl-2- (5-methyl-pyridin-2-yl) -phenylamine ( 20 mg, 0.1 mmol), which gave the final compound (16 mg, 57%). [M + 1] 692.

13C NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12,58, 14,25, 18,15, 18,20, 21,31*, 21,59, 22,32, 23,90, 25,85*, 27,51, 30,30, 32,01*, 13C NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12.58, 14.25, 18.15, 18.20, 21.31 *, 21.59, 22.32, 23.90, 25.85 *, 27.51 , 30,30, 32,01 *,

25 33,63*, 34,91, 35,28*, 36,28, 43,90*, 45,07, 48,08, 48,15, 74,72, 120,64*, 122,00, 122,63, 123,60, 124,52, 128,52*, 131,14*, 133,05, 137,21, 138,15, 138,202, 139,99, 147,88, 153,37, 155,39, 167,24*, 172,57*, 180,13. (* = dobletes de carbono). 25 33.63 *, 34.91, 35.28 *, 36.28, 43.90 *, 45.07, 48.08, 48.15, 74.72, 120.64 *, 122.00, 122 , 63, 123.60, 124.52, 128.52 *, 131.14 *, 133.05, 137.21, 138.15, 138.202, 139.99, 147.88, 153.37, 155.39 , 167.24 *, 172.57 *, 180.13. (* = carbon doublets).

Ejemplo 66 Éster 13-metil-4-(1-metil-ciclopropanosulfonilaminocarbonil)-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo-[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-ilésterácido (5-metil-2-oxazol-2-il-fenil)-carbámico-(156) Example 66 13-Methyl-4- (1-methyl-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl) -2,14-dioxo-3,13-diaza-tricyclo- [13.3.0.04.6] octadec-7-en-17-ylesteric acid (5- methyl-2-oxazol-2-yl-phenyl) -carbamic- (156)

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Se siguió el procedimiento general para síntesis de carbamatos arriba descrito, utilizando el alcohol 121 (Ej. 31, 35 mg, 0,075 mmoles) y 5-metil-2-oxazol-2-il-fenilamina (30 mg, 0,17 mmoles), lo cual dio el compuesto final (21 mg, 42%). 5 [M+1] 668. The general procedure for synthesis of carbamates described above was followed, using alcohol 121 (Ex. 31, 35 mg, 0.075 mmol) and 5-methyl-2-oxazol-2-yl-phenylamine (30 mg, 0.17 mmol) , which gave the final compound (21 mg, 42%). 5 [M + 1] 668.

13C NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12,60*, 13,97, 14,27*, 18,20*, 21,13, 21,31*, 21,96, 22,47, 23,93, 25,83*, 27,52, 30,46, 31,97*, 33,65*, 34,87*, 35,30, 36,28, 43,94*, 45,07*, 48,09, 48,15, 75,04, 110,63, 119,04, 123,14, 124,52*, 127,01, 127,23, 129,27*, 133,04*, 134,73, 136,47, 137,32*, 137,48, 142,24, 153,25, 160,91, 167,25, 172,53, 180,07. (* = dobletes de carbono). 13C NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12.60 *, 13.97, 14.27 *, 18.20 *, 21.13, 21.31 *, 21.96, 22.47, 23.93, 25 , 83 *, 27.52, 30.46, 31.97 *, 33.65 *, 34.87 *, 35.30, 36.28, 43.94 *, 45.07 *, 48.09, 48 , 15, 75.04, 110.63, 119.04, 123.14, 124.52 *, 127.01, 127.23, 129.27 *, 133.04 *, 134.73, 136.47, 137.32 *, 137.48, 142.24, 153.25, 160.91, 167.25, 172.53, 180.07. (* = carbon doublets).

10 Ejemplo 67 10 Example 67

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Éster 4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]-octadec-7-en-17-ilésterácido [5-metoxi-2-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-carbámico-(157) 4-Cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-13-methyl-2,14-dioxo-3,13-diaza-tricycle [13.3.0.04.6] -octadec-7-en-17-yl ester acid [5-methoxy-2- (5-methyl) ester -pyridin-2-yl) -phenyl] -carbamic- (157)

Se siguió el procedimiento general para síntesis de carbamatos arriba descrito, utilizando el alcohol 120 (Ej. 30, 30 mg, The general procedure for synthesis of carbamates described above was followed, using alcohol 120 (Ex. 30, 30 mg,

15 0,066 mmoles) y 5-metoxi-2-(5-metil-piridin-2-il)-fenilamina (44 mg, 0,2 mmoles), lo cual dio el compuesto final (20 mg, 44%). [M+1] 694. 0.066 mmol) and 5-methoxy-2- (5-methyl-pyridin-2-yl) -phenylamine (44 mg, 0.2 mmol), which gave the final compound (20 mg, 44%). [M + 1] 694.

13C NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 14,14*, 18,13*, 21,39*, 24,09*, 25,85*, 27,57, 29,70, 31,00, 31,05, 31,93, 33,65*, 34,96, 35,58, 36,15, 43,99*, 44,87*, 47,30*, 48,05, 55,38*, 66,21, 74,75, 109,49, 117,63, 121,5,0, 124,24*, 128,83, 129,59, 130,67, 130,92, 133,06*, 138,20*, 139,12, 147,69, 153,39, 155,28*, 160,72, 167,71, 168,33, 172,61*, 173,06, 180,00. (* 13C NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 14.14 *, 18.13 *, 21.39 *, 24.09 *, 25.85 *, 27.57, 29.70, 31.00, 31.05, 31.93, 33.65 *, 34.96, 35.58, 36.15, 43.99 *, 44.87 *, 47.30 *, 48.05, 55.38 *, 66.21, 74 , 75, 109.49, 117.63, 121.5.0, 124.24 *, 128.83, 129.59, 130.67, 130.92, 133.06 *, 138.20 *, 139, 12, 147.69, 153.39, 155.28 *, 160.72, 167.71, 168.33, 172.61 *, 173.06, 180.00. (*

20 = dobletes de carbono). 20 = carbon doublets).

Ejemplo 68 Example 68

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Éster 4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]-octadec-7-en-17-ilésterácido [2-(6-etil-piridin-2-il)-5-metil-fenil]-carbámico-(158) 4-Cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-13-methyl-2,14-dioxo-3,13-diaza-tricycle [13.3.0.04.6] -octadec-7-en-17-ylesteric acid [2- (6-ethyl-pyridin-2 -yl) -5-methyl-phenyl] -carbamic- (158)

25 Se siguió el procedimiento general para síntesis de carbamatos arriba descrito, utilizando el alcohol 120 (Ej. 30, 30 mg, 0,066 mmoles) y 2-(6-etil-piridin-2-il)-5-metil-fenilamina (30 mg, 0,1 mmoles), lo cual dio el compuesto final (20 mg, 44%). [M+1] 692. The general procedure for synthesis of carbamates described above was followed, using alcohol 120 (Ex. 30, 30 mg, 0.066 mmol) and 2- (6-ethyl-pyridin-2-yl) -5-methyl-phenylamine (30 mg, 0.1 mmol), which gave the final compound (20 mg, 44%). [M + 1] 692.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12,2-12,27 (s+s, 1H), 10,6-10,9 (b s+s, 1H), 8,15 (s,111), 7,7 (dd, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 6,9 (d, 111), 6,1 (b s, 111), 5,6-5,8 (m+m,1H), 5,25 (b m, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,6 (m, 111), 3,1-3,4 (b m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,9 (m,2H), 2,7 (m, 111), 2,5-2,6 (m, 2H), 2,3-2,4 (m+s, 4H), 2,1-2,3 (m, 2H), 1,6-1,95 (m, 4H), 0,75-1,5 (tr+5m, 12H). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12.2-12.27 (s + s, 1H), 10.6-10.9 (b s + s, 1H), 8.15 (s, 111), 7 , 7 (dd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.9 (d, 111), 6.1 (bs, 111), 5.6-5, 8 (m + m, 1H), 5.25 (bm, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.6 (m, 111), 3.1-3.4 (bm, 2H), 2 , 95 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 2.7 (m, 111), 2.5-2.6 (m, 2H), 2.3-2.4 (m + s , 4H), 2.1-2.3 (m, 2H), 1.6-1.95 (m, 4H), 0.75-1.5 (tr + 5m, 12H).

Ejemplo 69 Example 69

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5 Éster 13-metil-4-(1-metil-ciclopropanosulfonilaminocarbonil)-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo-[13.3.0.04,6]-octadec-7-en-17il-ésterácido [2-(6-etil-piridin-2-il)-5-metil-fenil]-carbámico-(159) 5 13-Methyl-4- (1-methyl-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl) -2,14-dioxo-3,13-diaza-tricyclo- [13.3.0.04.6] -octadec-7-en-17yl-ester ester [2-] (6-ethyl-pyridin-2-yl) -5-methyl-phenyl] -carbamic- (159)

Se siguió el procedimiento general para síntesis de carbamatos arriba descrito, utilizando el alcohol 121 (Ej. 31, 31 mg, 0,66 mmoles) y 2-(6-etil-piridin-2-il)-5-metil-fenilamina (20 mg, 0,095 mmoles), lo cual dio el compuesto final (24 mg, 52%). [M+1] 706. The general procedure for synthesis of carbamates described above was followed, using alcohol 121 (Ex. 31, 31 mg, 0.66 mmol) and 2- (6-ethyl-pyridin-2-yl) -5-methyl-phenylamine ( 20 mg, 0.095 mmol), which gave the final compound (24 mg, 52%). [M + 1] 706.

10 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 12,35, 12,30 (2:8, s, 1H), 10,8, 10,55 (8:2, s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,1 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,42, 6,1 (2:8, s, 111), 5,6-5,8 (m, 1H), 5,3 (m, 111), 5,03 (dd, 111), 4,6 (m, 111), 3,1-3,4 (m, 2H), 2,95 (s, 3H),2,9 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,5-2,63 (m, 2H), 2,38-2,46 (m+s, 4H), 2,07-2,2 (m, 2H), 1,65-1,98 (m, 4H), 1,55-1,65 (m+s, 4H), 1,52 (s, 3H), 1,15-1,5 (m, 6H), 0,85 (m, 2H). 10 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 12.35, 12.30 (2: 8, s, 1H), 10.8, 10.55 (8: 2, s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.42, 6.1 (2: 8 , s, 111), 5.6-5.8 (m, 1H), 5.3 (m, 111), 5.03 (dd, 111), 4.6 (m, 111), 3.1- 3.4 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.5-2.63 (m, 2H), 2 , 38-2.46 (m + s, 4H), 2.07-2.2 (m, 2H), 1.65-1.98 (m, 4H), 1.55-1.65 (m + s, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.15-1.5 (m, 6H), 0.85 (m, 2H).

Ejemplo 70 Example 70

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15 fifteen

(1-(4-Metil-2-nitro-fenil)1H-imidazol (160) (1- (4-Methyl-2-nitro-phenyl) 1H-imidazole (160)

Se disolvieron 4-fluoro-3-nitro-tolueno (346 mg, 2,2 mmoles) e imidazol 299 mg, 4,4 mmoles) en DMF (5 ml) y la reacción se calentó a 90ºC durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl 1M (aq). La capa acuosa se separó y basificó con NaOH (s) y se extrajo con DCM. El DCM se concentró a vacío y el 4-Fluoro-3-nitro-toluene (346 mg, 2.2 mmol) and imidazole 299 mg, 4.4 mmol) were dissolved in DMF (5 mL) and the reaction was heated at 90 ° C for 16 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and 1M HCl (aq). The aqueous layer was separated and basified with NaOH (s) and extracted with DCM. The DCM was concentrated in vacuo and the

20 residuo se purificó por cromatografía flash (sílice, EtOAc:heptano) para proporcionar el compuesto del título (337 mg, 75%), LC/MS: (00-60% B en A): tR = 1,69 min, >90%, m/z (ESI+) = 204 (M+H+). The residue was purified by flash chromatography (silica, EtOAc: heptane) to provide the title compound (337 mg, 75%), LC / MS: (00-60% B in A): t R = 1.69 min,> 90%, m / z (ESI +) = 204 (M + H +).

Ejemplo 71 Example 71

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4-Metil-2-(4-metil-2-nitro-fenil)tiazol (161) 4-Methyl-2- (4-methyl-2-nitro-phenyl) thiazole (161)

25 Se disolvió el compuesto 56 (Ej. 14-2, 214 mg, 1,09 mmoles) en dioxano (15 ml) y HCl 1M (aq) (50 μl). Se añadió a esta solución 2,2-dimetoxi-4-bromo-propano (220 mg, 1,2 mmoles) y el recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó con microondas durante 15 min a 150ºC. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre DCM y NaHCO3 (aq). Se separó la capa orgánica, se secó (NaSO4), se filtró y se concentró a vacío para proporcionar un residuo que se purificó ulteriormente por cromatografía flash (sílice, EtOAc:hexano) para producir el compuesto del título Compound 56 (Ex. 14-2, 214 mg, 1.09 mmol) was dissolved in dioxane (15 ml) and 1M HCl (aq) (50 μl). 2,2-Dimethoxy-4-bromo-propane (220 mg, 1.2 mmol) was added to this solution and the reaction vessel was sealed and heated with microwave for 15 min at 150 ° C. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between DCM and NaHCO3 (aq). The organic layer was separated, dried (NaSO4), filtered and concentrated in vacuo to provide a residue that was further purified by flash chromatography (silica, EtOAc: hexane) to yield the title compound.

30 (183 mg, 72%). LC/MS: (50-90% B en A): tR = 0,96 min, >90%, m/z (ESI+) = 235 (MH+). 30 (183 mg, 72%). LC / MS: (50-90% B in A): t R = 0.96 min,> 90%, m / z (ESI +) = 235 (MH +).

Ejemplo 72 Example 72

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2-Imidazol-1-il-5-metil-fenilamina (162) 2-Imidazol-1-yl-5-methyl-phenylamine (162)

El compuesto 160 (337 mg, 1,66 mmoles) se disolvió en EtOH (40 ml) en un matraz de 100 ml. Se añadieron dos espáCompound 160 (337 mg, 1.66 mmol) was dissolved in EtOH (40 ml) in a 100 ml flask. Two spies were added

5 tulas de PdOH al 20% sobre carbono y se añadió una varilla de agitación, seguido por purga repetida con N2 (g) y evacuación del matraz. Se introdujo luego H2 (g) en el matraz por medio de un balón y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera de H2 durante 2,5 h. Se tapó la entrada de H2 (g) y el matraz se evacuó y se purgó 3 veces con N2 (g). El análisis LC/MS indicó la hidrogenación completa y la mixtura se filtró a través de un bloque de Celita antes de eliminación del disolvente a vacío para proporcionar la anilina 7 (cuant.). LC/MS: (00-60% B en A): tR = 5 capsules of 20% PdOH on carbon and a stir bar was added, followed by repeated purging with N2 (g) and evacuation of the flask. H2 (g) was then introduced into the flask by means of a balloon and the reaction mixture was stirred at room temperature under H2 for 2.5 h. The H2 inlet (g) was covered and the flask was evacuated and purged 3 times with N2 (g). LC / MS analysis indicated complete hydrogenation and the mixture was filtered through a block of Celite before solvent removal in vacuo to provide aniline 7 (quant.). LC / MS: (00-60% B in A): tR =

10 1,73 min, >95%, m/z (ESI+) = 174 (MH+). 10 1.73 min,> 95%, m / z (ESI +) = 174 (MH +).

Ejemplo 73 Example 73

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(3-Metoxi-fenil)-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-amina (163) (3-Methoxy-phenyl) - (2-methyl-thiazol-4-ylmethyl) -amine (163)

Se disolvió 4-clorometil-2-metil-tiazol.HCl (184 mg, 1 mmol) en DMF (5 ml). Se añadieron a esta solución K2CO3 (s) (2764-Chloromethyl-2-methyl-thiazole.HCl (184 mg, 1 mmol) was dissolved in DMF (5 ml). K2CO3 (s) (276 were added to this solution.

15 mg, 2 mmoles) y 3-metoxianilina (123 mg, 1 mmol). La mixtura de reacción se calentó a 100ºC durante 19 h. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato de sodio. Se separó la capa orgánica, se secó (NaSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (Si, acetato de etilo:hexano) para proporcionar el compuesto del título (78 mg, 33%). LC/MS (20-80% B en A): tR = 1,07 min, 90%, m/z (ESI+) = 335 (MH+). 15 mg, 2 mmol) and 3-methoxyaniline (123 mg, 1 mmol). The reaction mixture was heated at 100 ° C for 19 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate solution. The organic layer was separated, dried (NaSO4), filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Si, ethyl acetate: hexane) to provide the title compound (78 mg, 33%). LC / MS (20-80% B in A): t R = 1.07 min, 90%, m / z (ESI +) = 335 (MH +).

20 Ejemplo 74 20 Example 74

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5-Metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-fenilamina (164) 5-Methyl-2- (4-methyl-thiazol-2-yl) -phenylamine (164)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 72, excepto que se utilizó 4metil-2-(4-metil-2-nitro-fenil)-tiazol en lugar de 1-(4-metil-2-nitro-fenil)-1H-imidazol. LC/MS (50-90% B en A): tR = 0,71 25 min, 95%, m/z (ESI+) = 205 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 72, except that 4-methyl-2- (4-methyl-2-nitro-phenyl) -thiazole was used instead of 1- (4-methyl-2- nitro-phenyl) -1H-imidazole. LC / MS (50-90% B in A): t R = 0.71 25 min, 95%, m / z (ESI +) = 205 (MH +).

Ejemplo 75 Ácido (2-tiazol-2-il-fenil)-carbámico-3-(1-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropil-carbamoil)-4-(hex-5-enilmetil-carbamoil)-ciclopentil-éster (165) Example 75 (2-Thiazol-2-yl-phenyl) -carbamic-3- (1-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-2-vinyl-cyclopropyl-carbamoyl) -4- (hex-5-enylmethyl-carbamoyl) -cyclopentyl-ester (165 )

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17-1, excepto que se utilizó 2-tiazol-2-il-fenilamina en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (50-90% B en A): tR = 2,11 min, >90%, m/z (ESI+) = 684 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 17-1, except that 2-thiazol-2-yl-phenylamine was used instead of 2- (5-ethyl-thiazol-2-yl) -5 -trifluoromethyl-phenylamine. LC / MS (50-90% B in A): t R = 2.11 min,> 90%, m / z (ESI +) = 684 (MH +).

Ejemplo 76 Example 76

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Ácido (4-fluoro-2-tiazol-2-il-fenil)-carbámico-3-(1-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5enil-metil-carbamoil)-ciclopentil-éster (166) (4-Fluoro-2-thiazol-2-yl-phenyl) -carbamic-3- (1-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-2-vinyl-cyclopropylcarbamoyl) -4- (hex-5-yl-methyl-carbamoyl) -cyclopentyl-ester (166 )

10 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17-1, excepto que se utilizó 4-fluoro-2-tiazol-2-il-fenilamina en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (50-90% B en A): tR = 2,14 min, >90%, m/z (ESI+) = 702 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 17-1, except that 4-fluoro-2-thiazol-2-yl-phenylamine was used instead of 2- (5-ethyl-thiazol-2 -yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine. LC / MS (50-90% B in A): t R = 2.14 min,> 90%, m / z (ESI +) = 702 (MH +).

Ejemplo 77 Example 77

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15 Ácido (4-metil-2-tiazol-2-il-fenil)-carbámico-3-(1-ciclopropanosulfonil-amino-carbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil-éster (167) 15 (4-Methyl-2-thiazol-2-yl-phenyl) -carbamic-3- (1-cyclopropanesulfonyl-amino-carbonyl-2-vinyl-cyclopropylcarbamoyl) -4- (hex5-enyl-methyl-carbamoyl) - cyclopentyl ester (167)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17-1, excepto que se utilizó 4-metil-2-tiazol-2-il-fenilamina en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (50-90% B en A): tR = 2,30 min, >90%, m/z (ESI+) = 698 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 17-1, except that 4-methyl-2-thiazol-2-yl-phenylamine was used instead of 2- (5-ethyl-thiazol-2- il) -5-trifluoromethyl-phenylamine. LC / MS (50-90% B in A): t R = 2.30 min,> 90%, m / z (ESI +) = 698 (MH +).

20 Ejemplo 78 Ácido (5-fluoro-2-tiazol-2-il-fenil)-carbámico-3-(1-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5enil-metil-carbamoil)-ciclopentil-éster (168) Example 78 (5-Fluoro-2-thiazol-2-yl-phenyl) -carbamic-3- (1-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-2-vinyl-cyclopropylcarbamoyl) -4- (hex-5-methyl-carbamoyl) -cyclopentyl- ester (168)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17-1, excepto que se utilizó 5-fluoro-2-tiazol-2-il-fenilamina en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (50-90% B en A): tR = 2,26 min, >90%, m/z (ESI+) = 702 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 17-1, except that 5-fluoro-2-thiazol-2-yl-phenylamine was used instead of 2- (5-ethyl-thiazol-2- il) -5-trifluoromethyl-phenylamine. LC / MS (50-90% B in A): t R = 2.26 min,> 90%, m / z (ESI +) = 702 (MH +).

Ejemplo 79 Example 79

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Ácido [5-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il-fenil]-carbámico-3-(1-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil-éster (169) [5-Methyl-2- (4-methyl-thiazol-2-yl-phenyl] -carbamic-3- (1-cyclopropane-sulfonylaminocarbonyl-2-vinyl-cyclopropylcarbamoyl) 4- (hex-5-enyl-methyl- carbamoyl) -cyclopentyl ester (169)

10 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17-1, excepto que se utilizó 5-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-fenilamina en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (50-90% B en A): tR = 2,56 min, >90%, m/z (ESI+) = 712 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 17-1, except that 5-methyl-2- (4-methyl-thiazol-2-yl) -phenylamine was used instead of 2- (5 -ethyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine. LC / MS (50-90% B in A): t R = 2.56 min,> 90%, m / z (ESI +) = 712 (MH +).

Ejemplo 80 Example 80

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15 Ácido 5-metil-2-oxazol-2-il-fenil)-carbámico-3-(1-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5enil-metil-carbamoil)-ciclopentil-éster (170) 15-5-Methyl-2-oxazol-2-yl-phenyl) -carbamic-3- (1-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-2-vinyl-cyclopropylcarbamoyl) -4- (hex-5-yl-methyl-carbamoyl) -cyclopentyl-ester (170 )

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17-1, excepto que se utilizó 5-metil-2-oxal-2-il-fenilamina en lugar de 2-(5-etiltiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (50-90% B en A): tR = 2,12 min, >90%, m/z (ESI+) = 682 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 17-1, except that 5-methyl-2-oxal-2-yl-phenylamine was used instead of 2- (5-ethylthiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine. LC / MS (50-90% B in A): t R = 2.12 min,> 90%, m / z (ESI +) = 682 (MH +).

20 Ejemplo 81 Ácido [5-metil-2-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-carbámico-3-(1-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil-éster (171) Example 81 [5-Methyl-2- (5-methyl-pyridin-2-yl) -phenyl] -carbamic-3- (1-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-2-vinyl-cyclopropylcarbamoyl) 4- (hex-5-enyl- methyl carbamoyl) cyclopentyl ester (171)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17-1, excepto que se utilizó 5-metil-2-(5-metil-piridin-2-il)-fenilamina en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (20-80% B en A): tR = 2,21 min, >90%, m/z (ESI+) = 706 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 17-1, except that 5-methyl-2- (5-methyl-pyridin-2-yl) -phenylamine was used instead of 2- (5- ethyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine. LC / MS (20-80% B in A): t R = 2.21 min,> 90%, m / z (ESI +) = 706 (MH +).

Ejemplo 82 Example 82

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Ácido (3-metoxi-fenil)-2-metil-tiazol-4-ilmetil)-carbámico-3-(1-ciclopropanosulfonilamino-carbonil-2-vinil-ciclopropil carbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil-éster (172) (3-Methoxy-phenyl) -2-methyl-thiazol-4-ylmethyl) -carbamic-3- (1-cyclopropanesulfonylamino-carbonyl-2-vinyl-cyclopropyl carbamoyl) -4- (hex-5-enyl-methyl- carbamoyl) -cyclopentyl ester (172)

10 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17-1, excepto que se utilizó (3-metoxifenil)-(2-metiltiazol-4-il-metil)-amina en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (50-90% B en A): tR = 1,33 min, >90%, m/z (ESI+) = 742 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 17-1, except that (3-methoxyphenyl) - (2-methylthiazol-4-yl-methyl) -amine was used instead of 2- (5 -ethyl-thiazol-2-yl) -5-trifluoromethyl-phenylamine. LC / MS (50-90% B in A): t R = 1.33 min,> 90%, m / z (ESI +) = 742 (MH +).

Ejemplo 83 Example 83

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15 Ácido (2-tiazol-2-il-fenil)-carbámico-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]-octadec-7-en-17-il-éster (173) 15 (2-Thiazol-2-yl-phenyl) -carbamic-4-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-13-methyl-2,14-dioxo-3,13-diazatricyclo [13.3.0.04.6] -octadec-7-en-17 -yl ester (173)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1, excepto que se utilizó el compuesto 165 en lugar del compuesto 10. LC/MS (50-90% B en A): tR = 1,64 min, >90%, m/z (ESI+) = 656 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 9-1, except that compound 165 was used instead of compound 10. LC / MS (50-90% B in A): t R = 1.64 min,> 90%, m / z (ESI +) = 656 (MH +).

Ejemplo 84 Ácido (4-fluoro-2-tiazol-2-il-fenil)-carbámico-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo [13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-il-éster (174) Example 84 (4-Fluoro-2-thiazol-2-yl-phenyl) -carbamic-4-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-13-methyl-2,14-dioxo-3,13-diaza-tricycle [13.3.0.04.6] octadec -7-en-17-il-ester (174)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1, excepto que se utilizó el compuesto 166 en lugar del compuesto 10. LC/MS (50-90% B en A): tR = 1,73 min, >95%, m/z (ESI+) = 674 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 9-1, except that compound 166 was used instead of compound 10. LC / MS (50-90% B in A): t R = 1.73 min,> 95%, m / z (ESI +) = 674 (MH +).

Ejemplo 85 Example 85

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Ácido (4-metil-2-tiazol-2-il-fenil)-carbámico-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-il-éster (175) (4-Methyl-2-thiazol-2-yl-phenyl) -carbamic-4-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-13-methyl-2,14-dioxo-3,13-diazatricyclo [13.3.0.04.6] octadec-7-en -17-il-ester (175)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1, excepto que se utilizó el 10 compuesto 167 en lugar del compuesto 10. LC/MS (50-90% B en A): tR = 1,86 min, >95%, m/z (ESI+) = 670 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 9-1, except that compound 167 was used instead of compound 10. LC / MS (50-90% B in A): tR = 1, 86 min,> 95%, m / z (ESI +) = 670 (MH +).

Ejemplo 86 Example 86

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Ácido (5-fluoro-2-tiazol-2-il-fenil)-carbámico-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-il-éster (176) (5-Fluoro-2-thiazol-2-yl-phenyl) -carbamic-4-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-13-methyl-2,14-dioxo-3,13-diazatricyclo [13.3.0.04.6] octadec-7-en -17-il-ester (176)

15 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1, excepto que se utilizó el compuesto 168 en lugar del compuesto 10. LC/MS (50-90% B en A): tR = 1,82 min, >95%, m/z (ESI+) = 674 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 9-1, except that compound 168 was used instead of compound 10. LC / MS (50-90% B in A): tR = 1, 82 min,> 95%, m / z (ESI +) = 674 (MH +).

Ejemplo 87 Ácido [5-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-fenil]-carbámico-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-il-éster (177) Example 87 [5-Methyl-2- (4-methyl-thiazol-2-yl) -phenyl] -carbamic-4-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-13-methyl-2,14-dioxo-3,13-diazatricyclo [13.3.0.04 , 6] octadec-7-en-17-yl-ester (177)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1, excepto que se utilizó el compuesto 169 en lugar del compuesto 10. LC/MS (50-90% B en A): tR = 2,13 min, >95%, m/z (ESI+) = 684 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 9-1, except that compound 169 was used instead of compound 10. LC / MS (50-90% B in A): t R = 2.13 min,> 95%, m / z (ESI +) = 684 (MH +).

Ejemplo 88 Example 88

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Ácido (5-metil-2-oxazol-2-il-fenil)-carbámico-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-il-éster (178) (5-Methyl-2-oxazol-2-yl-phenyl) -carbamic-4-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-13-methyl-2,14-dioxo-3,13-diazatricyclo [13.3.0.04.6] octadec-7-en -17-il-ester (178)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1, excepto que se utilizó el 10 compuesto 170 en lugar del compuesto 10. LC/MS (50-90% B en A): tR = 1,79 min, >90%, m/z (ESI+) = 654 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 9-1, except that compound 170 was used instead of compound 10. LC / MS (50-90% B in A): tR = 1, 79 min,> 90%, m / z (ESI +) = 654 (MH +).

Ejemplo 89 Example 89

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Ácido [5-metil-2-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-carbámico-4-ciclopropanosulfonil-aminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-il-éster (179) [5-methyl-2- (5-methyl-pyridin-2-yl) -phenyl] -carbamic-4-cyclopropanesulfonyl-aminocarbonyl-13-methyl-2,14-dioxo-3,13diaza-tricycle [13.3.0.04 , 6] octadec-7-en-17-yl-ester (179)

15 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1, excepto que se utilizó el compuesto 171 en lugar del compuesto 10. LC/MS (20-80% B en A): tR = 2,03 min, >95%, m/z (ESI+) = 678 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 9-1, except that compound 171 was used instead of compound 10. LC / MS (20-80% B in A): tR = 2, 03 min,> 95%, m / z (ESI +) = 678 (MH +).

Ejemplo 90 Ácido (3-metoxi-fenil)-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-carbámico-4-ciclopropanosulfonilamino-carbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-il-éster (180) Example 90 (3-Methoxy-phenyl) - (2-methyl-thiazol-4-ylmethyl) -carbamic-4-cyclopropanesulfonylamino-carbonyl-13-methyl-2,14-dioxo-3,13diaza-tricycle [13.3.0.04 , 6] octadec-7-en-17-yl-ester (180)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1, excepto que se utilizó el compuesto 172 en lugar del compuesto 10. LC/MS (20-80% B en A): tR = 2,49 min, >95%, m/z (ESI+) = 714 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 9-1, except that compound 172 was used instead of compound 10. LC / MS (20-80% B in A): t R = 2.49 min,> 95%, m / z (ESI +) = 714 (MH +).

Ejemplo 91 Example 91

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Ácido ciclopropanosulfonico-(17-hidroxi-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo-[13.3.0.04,6]-octadec-7-eno-4-carbonilamida (120) Cyclopropanesulfonic acid- (17-hydroxy-13-methyl-2,14-dioxo-3,13-diaza-tricyclo- [13.3.0.04.6] -octadec-7-eno-4-carbonylamide (120)

El compuesto 8 (150 mg, 310 μmoles) se disolvió en DCE (secado sobre tamices moleculares, gaseado conN2) (150 ml) Compound 8 (150 mg, 310 μmoles) was dissolved in DCE (dried over molecular sieves, gassed with N 2) (150 ml)

10 y se añadió catalizador Hoveyda-Grubbs de segunda generación (29,5 mg, 47 μmoles). El matraz se purgó con N2 (g) y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 3 horas en atmósfera de N2 (g). El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash (sílice; DCM:MeOH) para proporcionar el compuesto del título (108 mg, 77%). LC/MS (20-80% B en A): tR = 1,79 min, >95%, m/z (ESI+) = 454 (MH+). 10 and second generation Hoveyda-Grubbs catalyst (29.5 mg, 47 μmoles) was added. The flask was purged with N2 (g) and the reaction mixture was refluxed for 3 hours under N2 (g). The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by flash chromatography (silica; DCM: MeOH) to provide the title compound (108 mg, 77%). LC / MS (20-80% B in A): t R = 1.79 min,> 95%, m / z (ESI +) = 454 (MH +).

Ejemplo 92 Example 92

15 fifteen

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Ácido (2-imidazol-1-il-5-metil-fenil)-carbámico-4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-il-éster (181) (2-Imidazol-1-yl-5-methyl-phenyl) -carbamic-4-cyclopropanesulfonylaminocarbonyl-13-methyl-2,14-dioxo-3,13-diazatricyclo [13.3.0.04.6] octadec-7-en -17-il-ester (181)

Se disolvió el compuesto 120 (25 mg, 55 μmoles) en DCM deshidratado (1,5 ml). Se añadieron a esta solución NaHCO3 sólido (14 mg, 165 μmoles) y fosgeno (1,9 M en tolueno, 435 μl, 825 μmoles). La mixtura se agitó enérgicamente duran20 te 3 h para proporcionar el cloroformiato intermedio. LC/MS (método F): tR = 2,32 min, m/z (ESI+) = 516 (MH+). El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se coevaporó con DCM para eliminar cualquier fosgeno residual. El cloroformiato producido se redisolvió subsiguientemente en DCE deshidratado (2 ml) y se añadió 7 (19 mg, 110 μmoles) seguido por la adición de K2CO3 sólido (20 mg, 149 μmoles) y tamices moleculares 4 Å en polvo (1 espátula). La mixtura se calentó a 100ºC durante 45 min, transcurrido cuyo tiempo el análisis LC/MS indicó que no quedaba cantidad alguna de cloroCompound 120 (25 mg, 55 μmoles) was dissolved in dehydrated DCM (1.5 ml). Solid NaHCO3 (14 mg, 165 µmoles) and phosgene (1.9 M in toluene, 435 µl, 825 µmoles) were added to this solution. The mixture was stirred vigorously for 3 h to provide the intermediate chloroformate. LC / MS (method F): tR = 2.32 min, m / z (ESI +) = 516 (MH +). The solvent was removed in vacuo and the residue was coevaporated with DCM to remove any residual phosgene. The chloroformate produced was subsequently redissolved in dehydrated DCE (2 ml) and 7 (19 mg, 110 μmoles) was added followed by the addition of solid K2CO3 (20 mg, 149 μmoles) and 4 Å molecular sieves powder (1 spatula). The mixture was heated at 100 ° C for 45 min, after which time the LC / MS analysis indicated that no amount of chlorine remained.

25 formiato. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar un producto bruto que se purificó por LC/MS preparativa a fin de obtener el compuesto del título. LC/MS (30-80% B en A): tR = 1,82 min, >90%, m/z (ESI+) = 653 (MH+). 25 formate The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to provide a crude product that was purified by preparative LC / MS to obtain the title compound. LC / MS (30-80% B in A): t R = 1.82 min,> 90%, m / z (ESI +) = 653 (MH +).

Ejemplo 93 Example 93

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Ácido [5-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-fenil]-carbámico-4-ciclopropanosulfonil-aminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-il-éster (182) [5-Methyl-2- (6-methyl-pyridin-2-yl) -phenyl] -carbamic-4-cyclopropanesulfonyl-aminocarbonyl-13-methyl-2,14-dioxo-3,13diaza-tricycle [13.3.0.04 , 6] octadec-7-en-17-yl-ester (182)

Se acopló 5-metil-2-(6-metilpiridin-2-il)-fenilamina al compuesto 120 de acuerdo con el procediendo descrito en el Ejemplo 6-1, lo cual dio el compuesto del título. LC/MS (20-80% B en A): tR = 2,05 min, >95%, m/z (ESI+) = 678 (MH+). 5-Methyl-2- (6-methylpyridin-2-yl) -phenylamine was coupled to compound 120 according to the procedure described in Example 6-1, which gave the title compound. LC / MS (20-80% B in A): t R = 2.05 min,> 95%, m / z (ESI +) = 678 (MH +).

Ejemplo 94 Example 94

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Ácido [5-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-fenil]-carbámico-4-ciclopropanosulfonil-aminocarbonil-2,15-dioxo-3,14,16-triaza10 triciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-18-il-éster (183) [5-methyl-2- (6-methyl-pyridin-2-yl) -phenyl] -carbamic-4-cyclopropanesulfonyl-aminocarbonyl-2,15-dioxo-3,14,16-triaza10 tricycle [14.3.0.04, 6] nonadec-7-en-18-il-ester (183)

El compuesto 140 (ej. 50, 25 mg, 55 μmoles) se disolvió en DCM deshidratado (2 ml). Se añadieron a esta solución Compound 140 (eg 50.25 mg, 55 μmoles) was dissolved in dehydrated DCM (2 ml). They were added to this solution

NaHCO3 sólido (14 mg, 165 μmoles) y fosgeno (1,9 M en tolueno, 868 μl, 1,65 mmoles). La mixtura se agitó durante 48 Solid NaHCO3 (14 mg, 165 μmoles) and phosgene (1.9 M in toluene, 868 μl, 1.65 mmol). The mixture was stirred for 48

h para producir el cloroformiato intermedio. LC/MS (método F): tR = 2,32 min, m/z (ESI+) = 516 (MH+). Se eliminó el h to produce the intermediate chloroformate. LC / MS (method F): tR = 2.32 min, m / z (ESI +) = 516 (MH +). The

disolvente a vacío y el residuo se coevaporó con DCM para eliminar cualquier cantidad de fosgeno residual. El clorofor15 miato producido se redisolvió subsiguientemente en DCE deshidratado (2 ml) y se añadió 5-metil-2-(6-metilpiridin-2-il)solvent in vacuo and the residue was coevaporated with DCM to remove any amount of residual phosgene. The chlorofor 15 myate produced was subsequently redissolved in dehydrated DCE (2 ml) and 5-methyl-2- (6-methylpyridin-2-yl) was added

fenilamina (16 mg, 83 μmoles) seguido por la adición de K2CO3 sólido (15 mg, 110 μmoles) y tamices moleculares 4 Å phenylamine (16 mg, 83 μmoles) followed by the addition of solid K2CO3 (15 mg, 110 μmoles) and 4 Å molecular sieves

en polvo (1 espátula). La mixtura se calentó a 100ºC durante 45 min, después de cuyo tiempo el análisis LC/MS indicó powder (1 spatula). The mixture was heated at 100 ° C for 45 min, after which time the LC / MS analysis indicated

que no quedaba cantidad alguna de cloroformiato. La mixtura de reacción se filtró y el filtrado se concentró a vacío para that there was no amount of chloroformate left. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to

proporcionar un producto bruto que se purificó por LC/MS preparativa a fin de obtener el compuesto del título. LC/MS 20 (20-80% B en A): tR = 2,02 min, >95%, m/z (ESI+) = 679 (MH+). provide a crude product that was purified by preparative LC / MS in order to obtain the title compound. LC / MS 20 (20-80% B in A): t R = 2.02 min,> 95%, m / z (ESI +) = 679 (MH +).

Ejemplo 95 Example 95

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Ácido [2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenil]-carbámico-4-(1-metil-ciclopropano-sulfonilamino-carbonil-2,15-dioxo-3,14,16triaza-triciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-18-il-éster (184) [2- (5-ethyl-thiazol-2-yl) -5-methyl-phenyl] -carbamic-4- (1-methyl-cyclopropane-sulfonylamino-carbonyl-2,15-dioxo-3,14,16triaza-) tricycle [14.3.0.04.6] nonadec-7-en-18-il-ester (184)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 94, excepto que se utilizó el compuesto 141 en lugar del compuesto 140 y se utilizó 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenilamina en lugar de 5-metil-2-(6metilpiridin-2-il)-fenilamina. LC/MS (50-100% B en A): tR = 2,17 min, 95%, m/z (ESI+) = 713 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 94, except that compound 141 was used instead of compound 140 and 2- (5-ethyl-thiazol-2-yl) -5-methyl- was used phenylamine instead of 5-methyl-2- (6-methylpyridin-2-yl) -phenylamine. LC / MS (50-100% B in A): t R = 2.17 min, 95%, m / z (ESI +) = 713 (MH +).

Ejemplo 96 Example 96

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10 Ácido [2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenil]-carbámico-4-(1-metil-ciclopropano-sulfonilamino-carbonil-2,15-dioxo-3,14,16triaza-triciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-18-il-éster (185) [2- (4-Ethyl-thiazol-2-yl) -5-methyl-phenyl] -carbamic-4- (1-methyl-cyclopropane-sulfonylamino-carbonyl-2,15-dioxo-3,14,16triaza acid -tricycle [14.3.0.04.6] nonadec-7-en-18-il-ester (185)

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 94, excepto que se utilizó el compuesto 141 en lugar del compuesto 140 y se utilizó 2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenilamina en lugar de 5-metil-2-(6metilpiridin-2-il)-fenilamina. LC/MS (50-100% B en A): tR = 2,09 min, >95%, m/z (ESI+) = 713 (MH+). The title compound was prepared according to the procedure described in Example 94, except that compound 141 was used instead of compound 140 and 2- (4-ethyl-thiazol-2-yl) -5-methyl- was used phenylamine instead of 5-methyl-2- (6-methylpyridin-2-yl) -phenylamine. LC / MS (50-100% B in A): t R = 2.09 min,> 95%, m / z (ESI +) = 713 (MH +).

15 Ejemplo 97: Síntesis de ciclopentano cristalino ilustrada por la síntesis del ácido 3-oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-5carboxílico-terc-butil-éster (186) Example 97: Synthesis of crystalline cyclopentane illustrated by the synthesis of 3-oxo-2-oxa-bicyclo [2.2.1] heptane-5-carboxylic-tert-butyl ester (186)

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Se añadieron DMAP (14 mg, 0,115 mmoles) y Boc2O (252 mg, 1,44 mmoles) a una solución agitada de 1 (180 mg, 1,15 mmoles) en 2 ml de CH2Cl2 en atmósfera inerte de argón a 0ºC. La reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente DMAP (14 mg, 0.115 mmol) and Boc2O (252 mg, 1.44 mmol) were added to a stirred solution of 1 (180 mg, 1.15 mmol) in 2 ml of CH2Cl2 under an inert atmosphere of argon at 0 ° C. The reaction was allowed to warm to room temperature.

20 y se agitó durante una noche. La mixtura de reacción se concentró y el producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gradiente de tolueno/acetato de etilo 15:1, 9:1, 6:1, 4:1, 2:1), lo cual dio el compuesto del título (124 mg, 51%) como cristales blancos: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,45 (s, 9H), 1,90 (d, J= 11,0 Hz, 1H), 2,10-2,19 (m, 3H), 2,76-2,83 (m, 1H), 3,10 (s, 1H), 4,99 (s, 1H); 13C-NMR (75,5 MHz, CD3OD) δ 27,1, 33,0, 37,7, 40,8, 46,1, 81,1, 81,6, 172,0, 177,7. 20 and stirred overnight. The reaction mixture was concentrated and the crude product was purified by flash column chromatography (gradient of toluene / ethyl acetate 15: 1, 9: 1, 6: 1, 4: 1, 2: 1), which gave the title compound (124 mg, 51%) as white crystals: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.45 (s, 9H), 1.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2 , 10-2.19 (m, 3H), 2.76-2.83 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 4.99 (s, 1H); 13C-NMR (75.5 MHz, CD3OD) δ 27.1, 33.0, 37.7, 40.8, 46.1, 81.1, 81.6, 172.0, 177.7.

25 Método alternativo para la preparación del compuesto 186: El compuesto 1 (13,9 g, 89 mmoles) se disolvió en diclorometano (200 ml), y se enfrió luego a aproximadamente -10ºC bajo nitrógeno. Se borboteó luego isobutileno en la solución hasta que el volumen total hubo aumentado a aproximadamente 250 ml, lo cual dio una solución turbia. Se añadió BF3.dietiléter (5,6 ml, 44,5 mmoles, 0,5 eq.) y la mixtura de reacción se mantuvo a aproximadamente -10ºC bajo nitrógeno. Después de 10 min, se obtuvo una solución clara. La reacción se monitorizó por TLC (acetato de etilo/tolueno 3:2 acidificado con unas cuantas gotas de ácido acético y hexano/acetato de etilo 4:1, tiñendo con solución básica de permanganato. Al cabo de 70 min quedaban solamente trazas del compuesto 1 y se añadió NaHCO3 acuoso saturado (200 ml) a la mixtura de reacción, la cual se agitó luego enérgicamente durante 10 min. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (3 x 200 ml) y salmuera (1 x 150 ml), se secó luego con sulfito de sodio, se filtró y el residuo se evaporó para dar un residuo aceitoso. El producto precipitó por adición de hexano al residuo. La adición de más hexano y calentamiento a reflujo dieron una solución clara a partir de la cual cristalizó el producto. Los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con hexano (temperatura ambiente), y se secaron luego al aire durante 72 horas dando agujas incoloras (12,45 g, 58,7 mmoles, 66%). Alternative method for the preparation of compound 186: Compound 1 (13.9 g, 89 mmol) was dissolved in dichloromethane (200 ml), and then cooled to about -10 ° C under nitrogen. Isobutylene was then bubbled into the solution until the total volume had increased to approximately 250 ml, which gave a cloudy solution. BF3.diethyl ether (5.6 ml, 44.5 mmol, 0.5 eq.) Was added and the reaction mixture was maintained at about -10 ° C under nitrogen. After 10 min, a clear solution was obtained. The reaction was monitored by TLC (ethyl acetate / toluene 3: 2 acidified with a few drops of acetic acid and hexane / ethyl acetate 4: 1, staining with basic permanganate solution. After 70 min, only traces of the compound remained 1 and saturated aqueous NaHCO3 (200 ml) was added to the reaction mixture, which was then vigorously stirred for 10 min. The organic layer was washed with saturated NaHCO3 (3 x 200 ml) and brine (1 x 150 ml), it was then dried with sodium sulphite, filtered and the residue was evaporated to give an oily residue.The product precipitated by adding hexane to the residue.The addition of more hexane and heating under reflux gave a clear solution from which it crystallized the product The crystals were collected by filtration, washed with hexane (room temperature), and then air dried for 72 hours giving colorless needles (12.45 g, 58.7 mmol, 66%).

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Ejemplo 98: Actividad de los compuestos de fórmula (I) Example 98: Activity of the compounds of formula (I)

Ensayo de replicones Replicon Assay

Los compuestos de fórmula (I) se examinaron en cuanto a actividad en la inhibición de la replicación del RNA de HCV en un ensayo celular. El ensayo demostró que los compuestos de fórmula (I) exhibían actividad contra los replicones de HCV funcionales en un cultivo de células. El ensayo celular estaba basado en un constructo de expresión bicistrónico, como ha sido descrito por Lohmann et al. (1999) Science vol. 285 pp. 110-113 con las modificaciones descritas por Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624,en una estrategia de apantallado multidiana. En esencia, el método era como sigue: Compounds of formula (I) were examined for activity in inhibiting HCV RNA replication in a cell assay. The assay demonstrated that the compounds of formula (I) exhibited activity against functional HCV replicons in a cell culture. The cell assay was based on a bicistronic expression construct, as described by Lohmann et al. (1999) Science vol. 285 pp. 110-113 with the modifications described by Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, in a multi-screen screening strategy. In essence, the method was as follows:

El ensayo utilizaba la línea de células Huh-7 luc/neo transfectada de manera estable (a la que se hace referencia en lo sucesivo como Huh-Luc). Esta línea de células alberga un RNA que codifica un constructo de expresión bicistrónico que comprende las regiones de tipo salvaje NS3-NS5B del HCV tipo 1b traducidas desde un Sitio de Entrada de Ribosoma Interno (IRES) del virus de la encefalomiocarditis (EMCV), precedidas por una porción informadora (FfL-luciferasa), y una porción marcadora seleccionable (neo®, neomicina-fosfotransferasa). El constructo está limitado por NTRs (regiones no traducidas) 5' y 3' del HCV tipo 1b. El cultivo continuado de las células replicón en presencia de G418 (neo®) depende de la replicación del RNA de HCV. Las células replicón transfectadas establemente que expresan RNA de HCV, que se replica autónomamente y a niveles altos, codificando inter alia luciferasa, se utilizan para apantallar los compuestos antivirales. The assay used the stably transfected Huh-7 luc / neo cell line (referred to hereafter as Huh-Luc). This cell line harbors an RNA that encodes a bicistronic expression construct comprising the NS3-NS5B wild type regions of HCV type 1b translated from an Internal Ribosome Entry Site (IRES) of the encephalomyocarditis virus (EMCV), preceded by a reporter portion (FfL-luciferase), and a selectable marker portion (neo®, neomycin phosphotransferase). The construct is limited by 5 'and 3' NTRs (untranslated regions) of HCV type 1b. Continued culture of the replicon cells in the presence of G418 (neo®) depends on the replication of HCV RNA. Stably transfected replicon cells expressing HCV RNA, which replicates autonomously and at high levels, encoding inter alia luciferase, are used to screen antiviral compounds.

Las células replicón se extendieron en placas de 384 pocillos en presencia de los compuestos de test y de control que se añadieron en diversas concentraciones. Después de una incubación de 3 días, la replicación del HCV se midió por ensayo de la actividad de luciferasa (utilizando sustratos y reactivos estándar de ensayo de luciferasa, y un procesador de imágenes de microplacas Perkin Elmer ViewLuxTM ultraHTS). Las células replicón en los cultivos de control tienen alta expresión de luciferasa en ausencia de cualquier inhibidor. La actividad inhibidora del compuesto sobre la actividad de luciferasa se monitorizó en las células Huh-Luc, haciendo posible una curva dosis-respuesta para cada compuesto testado. Se calcularon luego los valores CE50, valor que representa la cantidad del compuesto requerida para reducir al 50% el nivel de actividad de luciferasa detectado, o más específicamente, la capacidad del RNA del replicón de HCV enlazado genéticamente para replicarse. Replicon cells were spread in 384 well plates in the presence of test and control compounds that were added in various concentrations. After a 3 day incubation, HCV replication was measured by luciferase activity assay (using standard luciferase assay substrates and reagents, and a Perkin Elmer ViewLuxTM ultraHTS microplate imaging processor). Replicon cells in control cultures have high luciferase expression in the absence of any inhibitor. The inhibitory activity of the compound on luciferase activity was monitored in Huh-Luc cells, making possible a dose-response curve for each compound tested. The EC50 values were then calculated, which represents the amount of the compound required to reduce the level of luciferase activity detected by 50%, or more specifically, the ability of the genetically bound HCV replicon RNA to replicate.

Ensayo de inhibición Inhibition test

La finalidad de este ensayo in vitro era medir la inhibición de los complejos de proteasa NS3/4A de HCV por los compuestos de la presente invención. El ensayo proporciona una indicación de la eficacia que podrían tener los compuestos de la presente invención en la inhibición de la actividad proteolítica del NS3/4a de HCV. The purpose of this in vitro assay was to measure the inhibition of HCV NS3 / 4A protease complexes by the compounds of the present invention. The assay provides an indication of the efficacy that the compounds of the present invention could have in inhibiting the proteolytic activity of HCV NS3 / 4a.

La inhibición de la enzima proteasa NS3 de longitud total de la hepatitis C se midió esencialmente como se describe en Poliakov, 2002 Prot. Expression & Purification 25, 363-371. Resumidamente, la hidrólisis de un sustrato depsipéptido, Ac-DED(Edans) EEAbuψ[COO]ASK(Dabcyl)-NH2 (AnaSpec, San José, EE.UU.), se midió espectrofluorométricamenteen presencia de un cofactor peptídico KKGSVVIVGRIVLSGK (Åke Engström, Department of Medical Biochemistry and Microbiology, Uppsala University, Suecia). [Landro, 1997 #Biochem 36 9340-9348]. La enzima (1 nm) se incubó en HEPES 50 mM, pH 7,5, DTT 10 mM, 40% glicerol, 0,1% n-octil-D-glucosido, con cofactor NS4A de 25 µM e inhibidor a 30ºC durante 10 min, después de lo cual se inició la reacción por adición de sustrato 0,5 µM. Los inhibidores se disolvieron en DMSO, se trataron por ultrasonidos durante 30 s y se agitaron turbulentamente. Las soluciones se guardaron a 20ºC entre las medidas. Inhibition of the full-length NS3 protease enzyme of hepatitis C was measured essentially as described in Poliakov, 2002 Prot. Expression & Purification 25, 363-371. Briefly, the hydrolysis of a depsipeptide substrate, Ac-DED (Edans) EEAbuψ [COO] ASK (Dabcyl) -NH2 (AnaSpec, San José, USA), was measured spectrofluorometrically in the presence of a KKGSVVIVGRIVLStrK peptide cofactor (Åke Engs Department of Medical Biochemistry and Microbiology, Uppsala University, Sweden). [Landro, 1997 #Biochem 36 9340-9348]. The enzyme (1 nm) was incubated in 50 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM DTT, 40% glycerol, 0.1% n-octyl-D-glucoside, with 25 µM NS4A cofactor and inhibitor at 30 ° C for 10 min, after which the reaction was initiated by adding 0.5 µM substrate. The inhibitors were dissolved in DMSO, treated by ultrasound for 30 s and stirred turbulently. The solutions were stored at 20 ° C between the measurements.

La concentración final de DMSO en la muestra de ensayo se ajustó a 3,3%. La tasa de hidrólisis se corrigió por los efectos internos de los filtros de acuerdo con procedimientos publicados [Liu, Analytical Biochemistry 1999, 267, 331-335]. Se estimaron los valores Ki por análisis de regresión no lineal (GraFit, Erithacus Software, Staines, MX, Reino Unido), utilizando un modelo para inhibición competitiva y un valor fijo para Km (0,15 μM). Se realizó un mínimo de dos réplicas para todas las medidas. The final concentration of DMSO in the test sample was adjusted to 3.3%. The hydrolysis rate was corrected by the internal effects of the filters according to published procedures [Liu, Analytical Biochemistry 1999, 267, 331-335]. Ki values were estimated by non-linear regression analysis (GraFit, Erithacus Software, Staines, MX, UK), using a model for competitive inhibition and a fixed value for Km (0.15 μM). A minimum of two replicas were performed for all measurements.

La Tabla 1 y la Tabla 2 siguientes enumeran compuestos que se prepararon de acuerdo con uno cualquiera de los ejemplos anteriores. Las actividades de los compuestos testados se representan también en estas tablas. The following Table 1 and Table 2 list compounds that were prepared according to any one of the preceding examples. The activities of the tested compounds are also represented in these tables.

imagen1image 1

Tabla 1 Table 1

imagen23image23

imagen24image24

imagen25image25

imagen25image25

5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

Claims (10)

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula 1. A compound that has the formula imagen1image 1 un N-óxido, sal, o estereoisómero de la misma, en donde cada línea de trazos (representada por - - - - -) representa un enlace doble opcional; X es N, CH y donde X lleva un enlace doble, es C; R1 es -OR6, -NH-SO2R7; an N-oxide, salt, or stereoisomer thereof, where each dashed line (represented by - - - - -) represents an optional double bond; X is N, CH and where X carries a double bond, it is C; R1 is -OR6, -NH-SO2R7; R2 es hidrógeno, y donde X es C o CH, R2 puede ser también C1-6alquilo; R2 is hydrogen, and where X is C or CH, R2 can also be C1-6alkyl; R3 es hidrógeno, C1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alquilo, o C3-7cicloalquilo; R3 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6alkoxyC1-6alkyl, or C3-7cycloalkyl; n es 3, 4, 5 ó 6; n is 3, 4, 5 or 6; R4 y R5, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C1-6alcoxicarbonilo, amino, azido, mercapto, C1-6alquiltio, polihaloC1-6alquilo, arilo o Het; R4 and R5, independently of each other, are hydrogen, halo, hydroxy, nitro, cyano, carboxyl, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, C1-6alkoxyC1-6alkyl, C1-6alkylcarbonyl, C1-6alkoxycarbonyl, amino, azido, mercapto, C1-6alkylthio, polyhaloC1-6alkyl, aryl or Het; W es arilo o Het; W is aryl or Het; R6 es hidrógeno; arilo; Het; C3-7cicloalquilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo; o C1-6alquilo sustituido opcional-mente con C3-7cicloalquilo, arilo o con Het; R6 is hydrogen; aryl; Het; C3-7cycloalkyl optionally substituted with C1-6alkyl; or C1-6alkyl optionally substituted with C3-7cycloalkyl, aryl or with Het; R7 es arilo; Het; C3-7cicloalquilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo; o C1-6alquilo sustituido opcionalmente con C3-7cicloalquilo, arilo o con Het; R7 is aryl; Het; C3-7cycloalkyl optionally substituted with C1-6alkyl; or C1-6alkyl optionally substituted with C3-7cycloalkyl, aryl or with Het; arilo, como grupo o parte de un grupo, es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, amino, mono- o di-C1-6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1-6alquilo, polihaloC1-6alcoxi, C3-7cicloalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-C1-6alquil-piperazinilo, 4-C1-6alquilcarbonilpiperazinilo, y morfolinilo; en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno aryl, as a group or part of a group, is phenyl or naphthyl, each of which may be optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halo, hydroxy, nitro, cyano, carboxyl, C1-6alkyl, C1-6alkoxy , C1-6alkoxyC1-6alkyl, C1-6alkylcarbonyl, amino, mono- or di-C1-6alkylamino, azido, mercapto, polyhaloC1-6alkyl, polyhaloC1-6alkoxy, C3-7cycloalkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-C1- alkyl piperazinyl, 4-C1-6 alkylcarbonylpiperazinyl, and morpholinyl; wherein the morpholinyl and piperidinyl groups may be optionally substituted with one
o con dos radicales C1-6alquilo; or with two C1-6alkyl radicals;
Het, como grupo o parte de un grupo, es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno de los cuales se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, amino, mono- o di-C1-6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1-6alquilo, polihaloC1-6alcoxi, C3-7cicloalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-C1-6alquil-piperazinilo, 4-C1-6alquilcarbonilpiperazinilo, y morfolinilo; en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno Het, as a group or part of a group, is a saturated, partially unsaturated or completely unsaturated 5 or 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms each of which is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents each independently selected from the group consisting of halo, hydroxy, nitro, cyano, carboxyl, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, C1-6alkoxyC1-6alkyl, C1-6alkylcarbonyl, amino, mono- or di-C1-6alkylamino, azido, mercapto, polyhaloC1-6alkyl, polyhaloC1-6alkoxy, C3-7cycloalkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-C1-6alkyl-piperazinyl, 4-C1-6alkylcarbonylpiperazinyl; and morpholinyl; wherein the morpholinyl and piperidinyl groups may be optionally substituted with one
o con dos radicales C1-6alquilo. or with two C1-6alkyl radicals.
2.2.
Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula (I-c), (I-d), o (I-e):  A compound according to claim 1, wherein the compound has the formula (I-c), (I-d), or (I-e):
3.3.
Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde W es fenilo, naft-1-ilo, naft-2-ilo, pirrol-l-ilo, 3-piridilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-2-ilo, 6-oxo-piridazin-l-ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, tetrazol-1-ilo, tetrazol-2-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1 A compound according to any one of claims 1-2, wherein W is phenyl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, pyrrol-l-yl, 3-pyridyl, pyrimidin-4-yl, pyridazine- 3-yl, pyridazin-2-yl, 6-oxo-pyridazin-l-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, tetrazol-1-yl, tetrazol-2-yl, pyrazol-1-yl, pyrazol-3-yl, imidazol-1-yl, imidazol-2-yl, thiazol-2-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1
imagen1image 1 5 ilo, furan-2-ilo, tien-3-ilo, morfolin-4-yl; sustituidos opcionalmente todos ellos con uno o dos sustituyentes seleccionados de C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, o C1-6alcoxicarbonilo. 5-yl, furan-2-yl, thien-3-yl, morpholin-4-yl; all optionally substituted with one or two substituents selected from C1-6alkyl, polyhaloC1-6alkyl, or C1-6alkoxycarbonyl. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R4 y R5, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halo, nitro, carboxilo, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butoxi, metilcarbonilo, etilcarbonilo, isopropilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, 4. A compound according to any one of claims 1-3, wherein R4 and R5, independently of one another, are hydrogen, halo, nitro, carboxyl, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tert-butoxy, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, isopropylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, 10 terc-butoxicarbonilo, metiltio, etiltio, isopropiltio, terc-butiltio, trifluorometilo o ciano. 10-tert-butoxycarbonyl, methylthio, ethylthio, isopropylthio, tert-butylthio, trifluoromethyl or cyano. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde 5. A compound according to any one of claims 1-4, wherein
(a) (to)
R1 es -OR6, en donde R6 es C1-6alquilo o hidrógeno; R1 is -OR6, where R6 is C1-6alkyl or hydrogen;
(b) (b)
R1 es -NHS(=O)2R7, en donde R7 es metilo, ciclopropilo, o fenilo; o R1 is -NHS (= O) 2R7, wherein R7 is methyl, cyclopropyl, or phenyl; or
(c) (C)
R1 es -NHS(=O)2R7, en donde R7 es 1-metilciclopropilo. R1 is -NHS (= O) 2R7, where R7 is 1-methylcyclopropyl.
15 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 distinto de un N-óxido, o sal. A compound according to any one of claims 1-5 other than an N-oxide, or salt. 7. Una combinación que comprende 7. A combination that comprises
(a) (to)
un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y a compound as defined in any one of claims 1 to 6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; Y
(b) (b)
ritonavir, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ritonavir, a pharmaceutically acceptable salt thereof.
8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo, y como ingrediente activo una cantidad antiviralmente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 7. 8. A pharmaceutical composition comprising a vehicle, and as an active ingredient an antivirally effective amount of a compound according to any one of claims 1-6 or a combination according to claim 7. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una combinación de acuerdo con la reivindi5 cación 7, para uso como medicamento. 9. A compound according to any of claims 1-6 or a combination according to claim 7, for use as a medicament.
10.10.
Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 7, para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación del HCV.  Use of a compound according to any one of claims 1-6 or a combination according to claim 7, for the manufacture of a medicament for inhibiting HCV replication.
11.eleven.
Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una cantidad eficaz de cada componente de la combinación de acuerdo con la reivindicación 7 para uso en un método de inhibición de la replicación del HCV.  A compound according to any one of claims 1-6 or an effective amount of each component of the combination according to claim 7 for use in a method of inhibiting HCV replication.
10 12. Un proceso para preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde dicho proceso comprende: 12. A process for preparing a compound according to any of claims 1-6, wherein said process comprises: (a) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde el enlace entre C7 y C8 es un enlace doble, que es un compuesto de fórmula (I-i), por formación de un enlace doble entre C7 y C8, en particular por una reacción de metátesis de olefinas, con ciclación concomitante para dar el macrociclo como se reseña en el esquema de reacción siguiente: (a) preparing a compound of formula (I) wherein the bond between C7 and C8 is a double bond, which is a compound of formula (Ii), by forming a double bond between C7 and C8, in particular by a reaction of olefin metathesis, with concomitant cyclization to give the macrocycle as outlined in the following reaction scheme: imagen2image2 en donde en los esquemas de reacción anteriores y siguientes, R8 representa un radical wherein in the previous and following reaction schemes, R8 represents a radical imagen1image 1
(b)(b)
convertir un compuesto de fórmula (I-i) en un compuesto de fórmula (I) en donde el enlace entre C7 y C8 en el macrociclo es un enlace simple, es decir un compuesto de fórmula (I-j):  converting a compound of formula (I-i) into a compound of formula (I) wherein the bond between C7 and C8 in the macrocycle is a simple bond, that is, a compound of formula (I-j):
por una reducción del enlace doble C7-C8 en los compuestos de fórmula (I-j); by a reduction of the C7-C8 double bond in the compounds of formula (I-j);
(c)(C)
preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa -NHSO2R7, representándose dichos compuestos por la fórmula (I-k-1), por formación de un enlace amida entre un compuesto intermedio (2a) y una sulfanilamina (2b), o preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa -OR6, es decir un compuesto (I-k-2), por formación de un enlace éster entre un compuesto intermedio (2a) y un alcohol (2c) como se reseña en el esquema siguiente donde G representa un grupo:  preparing a compound of formula (I) wherein R1 represents -NHSO2R7, said compounds being represented by formula (Ik-1), by formation of an amide bond between an intermediate compound (2a) and a sulfanylamine (2b), or preparation of a compound of formula (I) wherein R1 represents -OR6, that is to say a compound (Ik-2), by formation of an ester bond between an intermediate compound (2a) and an alcohol (2c) as described in the following scheme where G represents a group:
(d)(d)
preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es hidrógeno, representándose dicho compuesto por (I-1), a partir  preparing a compound of formula (I) wherein R3 is hydrogen, said compound being represented by (I-1), from
imagen3image3 imagen1image 1 de un compuesto intermedio correspondiente protegido en el nitrógeno (3a), en donde PG representa un grupo protector 10 de nitrógeno: of a corresponding intermediate compound protected in nitrogen (3a), wherein PG represents a nitrogen protecting group 10: 20 (e) hacer reaccionar un compuesto intermedio (4a) con una anilina (4b) en presencia de un reactivo de formación de carbamato como se reseña en el esquema de reacción siguiente: 20 (e) reacting an intermediate compound (4a) with an aniline (4b) in the presence of a carbamate forming reagent as outlined in the following reaction scheme: imagen2image2 imagen4image4
(f)(F)
convertir compuestos de fórmula (I) unos en otros por una reacción de transformación de grupos funcionales; o  converting compounds of formula (I) into one another by a reaction of transformation of functional groups; or
(g)(g)
preparar una forma de sal por reacción de la forma libre de un compuesto de fórmula (I) con un ácido o una base.  Prepare a salt form by reacting the free form of a compound of formula (I) with an acid or a base.
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