ES2356133T3 - KINASE INHIBITORS. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)**en la que: Z se selecciona entre el grupo constituido por **(Ver fórmula)**X se selecciona entre el grupo constituido por **(Ver fórmula)**R1 es alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo y alquil C1-C4 halo; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C1C4 y trifluorometilo; o trimetilsililo; R2 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, o piridinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4; Y es hidrógeno, alquilo C1-C4, halo, o alquil C1-C4 halo; R3 es alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C4; alquil C1-C4 halo; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C4 y trifluorometilo; o piridilo, fenilo o tienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un primer sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por: halo, ciano, alquilo C1-C4, alquil C1-C4 halo y alcoxi C1-C4, y opcionalmente sustituido adicionalmente con un segundo sustituyente seleccionado entre el grupo de alquilo **(Ver fórmula)**C1-C4 y halo; R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.A compound of Formula I: ** (See formula) ** in which: Z is selected from the group consisting of ** (See formula) ** X is selected from the group consisting of ** (See formula) ** R1 is C1-C7 alkyl optionally substituted with one to six substituents selected from the group consisting of halo and C1-C4 alkyl halo; C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of C1C4 alkyl and trifluoromethyl; or trimethylsilyl; R2 is phenyl optionally substituted with C1-C4 alkyl, or pyridinyl optionally substituted with C1-C4 alkyl; Y is hydrogen, C1-C4 alkyl, halo, or C1-C4 alkyl halo; R3 is C1-C7 alkyl optionally substituted with C3-C6 cycloalkyl; C1-C4 alkoxy; C1-C4 alkyl halo; C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with one to four substituents selected from the C1-C4 alkyl group and trifluoromethyl; or pyridyl, phenyl or thienyl, each optionally substituted with a first substituent selected from the group consisting of: halo, cyano, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkyl halo and C1-C4 alkoxy, and optionally further substituted with a second substituent selected from the alkyl group ** (See formula) ** C1-C4 and halo; R4 is hydrogen or C1-C4 alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENClÓN BACKGROUND OF THE INVENTION

La cinasa p38 es una proteína cinasa activada por mitógeno (MAP), que pertenece a la super-familia de serina/treonina cinasas. Esta cinasa es activada por tensiones extracelulares tales como calor, luz UV, y tensión osmótica, así como por estímulos inflamatorios, tales como lipopolisacárido. Cuando está activada, la cinasa p38 fosforila los sustratos proteicos intracelulares que regulan las biosíntesis de las citocinas pro-inflamatorias factor de necrosis tumoral α (TNFα) e interleucina-1β (IL-1β). Estas citocinas están implicadas en las patología de numerosos trastornos inflamatorios crónicos (Lee, et al., Ann, N.Y. Acad, Sci., 696, 149-170 (1993); Muller-Ladner, Curr. Opin. Rheumatol., 8, 210-220 (1996)), trastornos cardiovasculares y del sistema nervioso central (Salituro, et al., Current Medicinal Chemistry, 6, 807-823 (1999)), y trastornos autoinmunes (Pargellis, et al., Nature Structural Biology, 9(4), 268-272 (2002)). Además, la forma fosforilada de la proteína cinasa activada por mitógeno-proteína cinasa 2 (o pMAPKAPK2) también es una cinasa en la ruta de p38 MAPK y puede activarse directamente por p38 MAPK. Los estudios de MAPKAPK2 con ratones knockout muestran una reducción en la producción de citocina que sugiere que MAPKAPK2 puede ser un regulador clave de la respuesta inflamatoria y también puede ser una diana potencial para la terapia anti-inflamatoria (WO 2005120509). P38 kinase is a mitogen activated protein kinase (MAP), which belongs to the serine / threonine kinase super family. This kinase is activated by extracellular tensions such as heat, UV light, and osmotic tension, as well as by inflammatory stimuli, such as lipopolysaccharide. When activated, p38 kinase phosphorylates the intracellular protein substrates that regulate the biosynthesis of pro-inflammatory cytokines tumor necrosis factor α (TNFα) and interleukin-1β (IL-1β). These cytokines are involved in the pathologies of numerous chronic inflammatory disorders (Lee, et al., Ann, NY Acad, Sci., 696, 149-170 (1993); Muller-Ladner, Curr. Opin. Rheumatol., 8, 210 -220 (1996)), cardiovascular and central nervous system disorders (Salituro, et al., Current Medicinal Chemistry, 6, 807-823 (1999)), and autoimmune disorders (Pargellis, et al., Nature Structural Biology, 9 (4), 268-272 (2002)). In addition, the phosphorylated form of the mitogen-activated protein kinase 2 protein kinase (or pMAPKAPK2) is also a kinase in the p38 MAPK pathway and can be activated directly by p38 MAPK. MAPKAPK2 studies with knockout mice show a reduction in cytokine production that suggests that MAPKAPK2 may be a key regulator of the inflammatory response and may also be a potential target for anti-inflammatory therapy (WO 2005120509).

Una serie de compuestos de urea (por ejemplo en los documentos WO 9923091, WO 01012188, WO 04004720, WO 04037789, WO 99/32111, US 2004/0058961, EP 1609789, WO 03072569, WO 0043384, WO 99 32 110 y Regan, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 45 (14), 2994-3008 (2002), se han identificado como inhibidores de cinasa p38 o inhibidores de citocina, inhibidores de cinasa P38 o inhibidores de citosina, que son caros de producir y pueden tener problemas de biodisponibilidad y absorción que limitan los efectos in vivo y el uso terapéutico. Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos fármacos supresores de citosina, de molécula pequeña, es decir, compuestos que sean capaces de inhibir cinasa p38 con una potencia mejorada y mayor biodisponibilidad. A series of urea compounds (for example in WO 9923091, WO 01012188, WO 04004720, WO 04037789, WO 99/32111, US 2004/0058961, EP 1609789, WO 03072569, WO 0043384, WO 99 32 110 and Regan, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 45 (14), 2994-3008 (2002), have been identified as p38 kinase inhibitors or cytokine inhibitors, P38 kinase inhibitors or cytosine inhibitors, which are expensive to produce and can have bioavailability and absorption problems that limit the effects in vivo and therapeutic use.Therefore, there is a need for new cytosine suppressor drugs, small molecule, that is, compounds that are capable of inhibiting p38 kinase with enhanced potency. and greater bioavailability.

La presente invención proporciona nuevos inhibidores de cinasa p38 útiles para el tratamiento de afecciones resultantes de una producción excesiva de citocinas. BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN The present invention provides new p38 kinase inhibitors useful for the treatment of conditions resulting from excessive cytokine production. BRIEF SUMMARY OF THE INVENTION

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I: The present invention provides compounds of Formula I:

imagen1image 1

en la que: Z se selecciona entre el grupo constituido por in which: Z is selected from the group consisting of

imagen1image 1

X se selecciona entre el grupo constituido por X is selected from the group consisting of

imagen1image 1

R1 es alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo y alquil C1-C4 halo; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C1C4 y trifluorometilo; o trimetilsililo; R1 is C1-C7 alkyl optionally substituted with one to six substituents selected from the group consisting of halo and C1-C4 alkyl halo; C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of C1C4 alkyl and trifluoromethyl; or trimethylsilyl;

R2 R2

es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, o piridinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4; it is phenyl optionally substituted with C1-C4 alkyl, or pyridinyl optionally substituted with C1-C4 alkyl;

Y es hidrógeno, alquilo C1-C4, halo, o alquil C1-C4 halo; Y is hydrogen, C1-C4 alkyl, halo, or C1-C4 alkyl halo;

R3 es alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C4; alquil C1-C4 halo; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C4 y trifluorometilo; o piridilo, fenilo o tienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un primer sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por: halo, ciano, alquilo C1-C4, alquil C1-C4 halo y alcoxi C1-C4, y opcionalmente sustituido adicionalmente con un segundo sustituyente seleccionado entre el grupo de alquilo C1-C4 y halo; R3 is C1-C7 alkyl optionally substituted with C3-C6 cycloalkyl; C1-C4 alkoxy; C1-C4 alkyl halo; C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with one to four substituents selected from the C1-C4 alkyl group and trifluoromethyl; or pyridyl, phenyl or thienyl, each optionally substituted with a first substituent selected from the group consisting of: halo, cyano, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkyl halo and C1-C4 alkoxy, and optionally further substituted with a second substituent selected from the C1-C4 alkyl group and halo;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. R4 is hydrogen or C1-C4 alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. The present invention also provides a pharmaceutical formulation comprising a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable excipient, carrier or diluent.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la inhibición de cinasa p38. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de cinasa p38 en mamíferos. Adicionalmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adaptada para la inhibición de cinasa p38, que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes farmacéuticamente aceptables para el mismo. The present invention also provides the use of a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for the inhibition of p38 kinase. In addition, the present invention provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in inhibiting p38 kinase in mammals. Additionally, the present invention provides a pharmaceutical composition adapted for the inhibition of p38 kinase, which comprises a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with one or more pharmaceutically acceptable excipients, carriers, or diluents thereof.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la supresión de la producción del factor de necrosis tumoral α (TNFα). Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la supresión de la producción del factor de necrosis tumoral α (TNFα) en mamíferos. Adicionalmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adaptada para la supresión de la producción del factor de necrosis tumoral α (TNFα) que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes farmacéuticamente aceptables. The present invention also provides the use of a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for suppressing the production of tumor necrosis factor α (TNFα). In addition, the present invention provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in suppressing the production of tumor necrosis factor α (TNFα) in mammals. Additionally, the present invention provides a pharmaceutical composition adapted for the suppression of the production of tumor necrosis factor α (TNFα) comprising a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with one or more excipients, carriers, or pharmaceutically acceptable diluents.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la supresión de la producción de interleucina-1β (IL-1β). Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la supresión de la producción de interleucina-1β (IL-1β) en mamíferos. Adicionalmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adaptada para la supresión de la producción de interleucina-1β (IL-1β) que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes farmacéuticamente aceptables. The present invention also provides the use of a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for suppressing the production of interleukin-1β (IL-1β). In addition, the present invention provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in suppressing the production of interleukin-1β (IL-1β) in mammals. Additionally, the present invention provides a pharmaceutical composition adapted for suppressing the production of interleukin-1β (IL-1β) comprising a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with one or more excipients, carriers, or pharmaceutically acceptable diluents.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de afecciones resultantes de la producción excesiva de citocinas. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de afecciones resultantes de la producción excesiva de citocinas en mamíferos. Adicionalmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adaptada para el tratamiento de afecciones resultantes de la producción excesiva de citocinas, que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes farmacéuticamente aceptables. The present invention also provides the use of a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for the treatment of conditions resulting from excessive cytokine production. In addition, the present invention provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of conditions resulting from excessive production of cytokines in mammals. Additionally, the present invention provides a pharmaceutical composition adapted for the treatment of conditions resulting from excessive cytokine production, which comprises a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with one or more excipients, carriers, or diluents. pharmaceutically acceptable.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una The present invention also provides the use of a compound of Formula I, or a

sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la inhibición del crecimiento de una neoplasia sensible. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición del crecimiento de una neoplasia sensible en mamíferos. Adicionalmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adaptada para la inhibición del crecimiento de una neoplasia sensible, que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes farmacéuticamente aceptables. pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for the inhibition of the growth of a sensitive neoplasia. In addition, the present invention provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in inhibiting the growth of a sensitive neoplasm in mammals. Additionally, the present invention provides a pharmaceutical composition adapted for the inhibition of the growth of a sensitive neoplasm, comprising a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with one or more pharmaceutically acceptable excipients, carriers, or diluents.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la inhibición de metástasis. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de metástasis en mamíferos. Adicionalmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adaptada para la inhibición de metástasis, que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes farmacéuticamente aceptables. The present invention also provides the use of a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for the inhibition of metastasis. In addition, the present invention provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the inhibition of metastasis in mammals. Additionally, the present invention provides a pharmaceutical composition adapted for the inhibition of metastasis, comprising a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with one or more pharmaceutically acceptable excipients, carriers, or diluents.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide en mamíferos. Adicionalmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adaptada para el tratamiento de la artritis reumatoide que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes farmacéuticamente aceptables. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN The present invention also provides the use of a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for the treatment of rheumatoid arthritis. In addition, the present invention provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of rheumatoid arthritis in mammals. Additionally, the present invention provides a pharmaceutical composition adapted for the treatment of rheumatoid arthritis comprising a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with one or more pharmaceutically acceptable excipients, carriers, or diluents. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

El término "cinasa p38" se entiende que significa las isoformas p38α y/o p38β de cinasa. The term "p38 kinase" is understood to mean the p38α and / or p38β kinase isoforms.

La expresión "supresión de la producción de TNFα (IL-1β, citocina)" se entiende que significa una disminución de los niveles excesivos in vivo de TNFα, IL-1β, u otra citosina, en un mamífero, a niveles normales o por debajo de los normales. Esto puede conseguirse por inhibición de la liberación in vivo de TNFα, IL-1β, u otra citocina por cualquier célula, incluyendo macrófagos; por regulación a la baja, al nivel genómico, de niveles excesivos in vivo de TNFα, IL-1β, u otra citocina en un mamífero a niveles normales o por debajo de los normales; por inhibición de la síntesis de TNFα, IL-1β, u otra citocina como un acontecimiento post-traduccional; o mediante una regulación a la baja de TNFα, IL-1β, u otra citocina al nivel The expression "suppression of the production of TNFα (IL-1β, cytokine)" is understood to mean a decrease in excessive in vivo levels of TNFα, IL-1β, or other cytosine, in a mammal, at normal levels or below of the normal ones. This can be achieved by inhibiting the in vivo release of TNFα, IL-1β, or other cytokine by any cell, including macrophages; by downregulation, at the genomic level, of excessive in vivo levels of TNFα, IL-1β, or other cytokine in a mammal at normal or below normal levels; by inhibition of the synthesis of TNFα, IL-1β, or other cytokine as a post-translational event; or by downregulation of TNFα, IL-1β, or other cytokine at the level

traduccional. Translational

El especialista apreciará que ciertos compuestos de Fórmula I contienen al menos un centro quiral. La presente invención contempla todos los enantiómeros o diastereómeros individuales, así como mezclas de enantiómeros y diastereómeros de dichos compuestos, incluyendo racematos. Se prefiere que los compuestos de Fórmula I que contienen al menos un centro quiral existan como enantiómeros o diastereómeros individuales. Los enantiómeros o diastereómeros individuales pueden prepararse partiendo de reactivos quirales o por técnicas sintéticas estereoselectivas o estereoespecíficas. Como alternativa, los enantiómeros o diastereómeros individuales pueden aislarse de mezclas por técnicas quirales convencionales, cromatográficas o de cristalización. The specialist will appreciate that certain compounds of Formula I contain at least one chiral center. The present invention contemplates all individual enantiomers or diastereomers, as well as mixtures of enantiomers and diastereomers of said compounds, including racemates. It is preferred that compounds of Formula I containing at least one chiral center exist as individual enantiomers or diastereomers. Individual enantiomers or diastereomers can be prepared starting from chiral reagents or by stereoselective or stereospecific synthetic techniques. Alternatively, the individual enantiomers or diastereomers can be isolated from mixtures by conventional chiral, chromatographic or crystallization techniques.

El lector especialista entenderá que los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de adición de ácidos. En todos los casos, las sales farmacéuticamente aceptables de todos los compuestos están incluidas en los nombres de los mismos. Los compuestos de la presente invención son aminas y, en consecuencia, reaccionarán con cualquier número de ácidos orgánicos e inorgánicos para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento, se refiere a sales de los compuestos de Fórmula I, que son sustancialmente no tóxicas para los organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen aquellas sales preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Dichas sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977), que son conocidas para el especialista. Las sales mesilato de los compuestos de Fórmula I son las más preferidas. The specialist reader will understand that the compounds of the present invention are capable of forming acid addition salts. In all cases, pharmaceutically acceptable salts of all compounds are included in the names thereof. The compounds of the present invention are amines and, accordingly, will react with any number of organic and inorganic acids to form pharmaceutically acceptable acid addition salts. The term "pharmaceutically acceptable salt" as used herein, refers to salts of the compounds of Formula I, which are substantially non-toxic to living organisms. Typical pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reacting the compounds of the present invention with pharmaceutically acceptable organic or inorganic acids. Such salts include the pharmaceutically acceptable salts listed in the Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977), which are known to the specialist. The mesylate salts of the compounds of Formula I are the most preferred.

Los compuestos de Fórmula I son inhibidores de cinasa p38. De esta manera, la presente invención también proporciona los compuestos de Fórmula I para su uso en la inhibición de cinasa p38 en un mamífero. Se prefiere que el mamífero a tratar mediante la administración de los compuestos de Fórmula I sea un ser humano. The compounds of Formula I are p38 kinase inhibitors. Thus, the present invention also provides the compounds of Formula I for use in inhibiting p38 kinase in a mammal. It is preferred that the mammal to be treated by administration of the compounds of Formula I is a human being.

Como inhibidores de cinasa p38, los compuestos de la presente invención son útiles para suprimir la producción de las citocinas pro-inflamatorias factor de necrosis tumoral α (TNFα) e interleucina-1β (IL-1β) y, por lo tanto, para el tratamiento de trastornos resultantes de la producción excesiva de citocina. Por lo tanto, se cree que los compuestos de la presente invención son útiles para tratar trastornos inflamatorios, incluyendo eccema, dermatitis atópica, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino, y síndrome de choque tóxico. Se cree también que los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos cardiovasculares, tales como infarto de miocardio agudo, insuficiencia cardiaca crónica, aterosclerosis, miocarditis vírica, rechazo de aloinjerto cardiaco, y disfunción cardiaca asociada con sepsis. Adicionalmente, se cree también que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, tales como meningitis meningocócica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y esclerosis múltiple. Documentos WO 99/32111, WO 9923091, WO 04004720, WO 03072569. As p38 kinase inhibitors, the compounds of the present invention are useful for suppressing the production of pro-inflammatory cytokines tumor necrosis factor α (TNFα) and interleukin-1β (IL-1β) and, therefore, for the treatment of disorders resulting from excessive cytokine production. Therefore, it is believed that the compounds of the present invention are useful for treating inflammatory disorders, including eczema, atopic dermatitis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, inflammatory bowel disease, and toxic shock syndrome. It is also believed that the compounds of the present invention are useful in the treatment of cardiovascular disorders, such as acute myocardial infarction, chronic heart failure, atherosclerosis, viral myocarditis, rejection of cardiac allograft, and cardiac dysfunction associated with sepsis. Additionally, it is also believed that the compounds of the present invention are useful for the treatment of disorders of the central nervous system, such as meningococcal meningitis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and multiple sclerosis. WO 99/32111, WO 9923091, WO 04004720, WO 03072569.

La mayoría de tumores sólidos aumentan de masa por la proliferación de células malignas y células del estroma, incluyendo células endoteliales. Para que un tumor crezca más de 2-3 milímetros de diámetro, debe formar una vasculatura, un procedimiento conocido como angiogénesis. Se ha informado de que la supresión de la angiogénesis inducida por tumor mediante angiostatina y endostatina ha dado como resultado actividad antitumoral (O'Reilly, et al., Cell, 88, 277-285 (1997)). Se ha demostrado que el inhibidor selectivo de cinasa p38, SB22025, inhibe la angiogénesis (J. R. Jackson, et al., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics, 284, 687 (1998)). Debido a que la angiogénesis es un componente crítico de la expansión en masa de la mayoría de tumores sólidos, el desarrollo de nuevos inhibidores de cinasa p38 para la inhibición de este procedimiento representa un procedimiento prometedor para la terapia antitumoral. Este procedimiento de terapia antitumoral puede carecer de los efectos secundarios tóxicos o propiedades inductoras de resistencia al fármaco de la quimioterapia convencional (Judah Folkman, Endogenous Inhibitors of Angiogenesis, The Harvey Lectures, Series 92, páginas 65-82, Wiley-Liss Inc., (1998)). Most solid tumors increase in mass by the proliferation of malignant cells and stromal cells, including endothelial cells. For a tumor to grow more than 2-3 millimeters in diameter, it must form a vasculature, a procedure known as angiogenesis. It has been reported that suppression of tumor-induced angiogenesis by angiostatin and endostatin has resulted in antitumor activity (O'Reilly, et al., Cell, 88, 277-285 (1997)). The selective p38 kinase inhibitor, SB22025, has been shown to inhibit angiogenesis (J. R. Jackson, et al., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics, 284, 687 (1998)). Because angiogenesis is a critical component of the mass expansion of most solid tumors, the development of new p38 kinase inhibitors for the inhibition of this procedure represents a promising procedure for antitumor therapy. This antitumor therapy procedure may lack the toxic side effects or drug resistance inducing properties of conventional chemotherapy (Judah Folkman, Endogenous Inhibitors of Angiogenesis, The Harvey Lectures, Series 92, pages 65-82, Wiley-Liss Inc., (1998)).

Como inhibidores de cinasa p38, los compuestos de la presente invención, por lo tanto, también son útiles en la inhibición del crecimiento de neoplasias sensibles. Schultz, R. M. Potential of p38 MAP kinase inhibitors in the treatment of cancer. In: E. Jucker (ed.), Progress in Drug Research, 60, 59-92, (2003). Una neoplasia sensible se define como una neoplasia que depende de cinasa p38 para su supervivencia, crecimiento, o metástasis. Las neoplasias sensibles incluyen tumores del cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe, y pulmón (Patente de Estados Unidos Nº 5.717.100). Preferiblemente, el término "neoplasias sensibles", como se usa en la presente solicitud, incluye cánceres humanos, incluyendo carcinoma de pulmón no microcítico (A. Greenberg, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 26, 558 (2002)), carcinoma de mama (J. Chen, et al., J. Biol. Chem., 276, 47901 (2001); As p38 kinase inhibitors, the compounds of the present invention, therefore, are also useful in inhibiting the growth of sensitive neoplasms. Schultz, R. M. Potential of p38 MAP kinase inhibitors in the treatment of cancer. In: E. Jucker (ed.), Progress in Drug Research, 60, 59-92, (2003). A sensitive neoplasm is defined as a neoplasm that depends on p38 kinase for survival, growth, or metastasis. Sensitive neoplasms include tumors of the brain, genitourinary tract, lymphatic system, stomach, larynx, and lung (US Patent No. 5,717,100). Preferably, the term "sensitive neoplasms," as used in the present application, includes human cancers, including non-small cell lung carcinoma (A. Greenberg, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 26, 558 (2002)), breast carcinoma (J. Chen, et al., J. Biol. Chem., 276, 47901 (2001);

B. Salh, et al., Int. J. Cancer, 98, 148 (2002); y S. Xiong, et al., 61, 1727 (2001)), carcinoma gástrico (Y. D. Jung, et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 43, 9 (2002)), carcinomas colorectales (S. Xiong, et al., Cancer Res., 61,1727 (2001)), y melanoma maligno (C. Denkert, et al., Clin. Exp. Metastasis, 19, 79 (2002)). B. Salh, et al., Int. J. Cancer, 98, 148 (2002); and S. Xiong, et al., 61, 1727 (2001)), gastric carcinoma (YD Jung, et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 43, 9 (2002)), colorectal carcinomas (S. Xiong, et al., Cancer Res., 61.1727 (2001)), and malignant melanoma (C. Denkert, et al., Clin. Exp. Metastasis, 19, 79 (2002)).

También se ha enseñado que la inhibición de la angiogénesis mediante supresión de It has also been taught that inhibition of angiogenesis by suppression of

TNFα es útil en la inhibición o prevención de metástasis (Patente de Estados Unidos Nº 6.414.150; Patente de Estados Unidos Nº 6.335.336). Adicionalmente, la supresión de TNFα está indicada para el tratamiento y prevención de caquexia, un síndrome debilitante experimentado por aproximadamente la mitad de los pacientes con cáncer (T. Yoneda, et al., TNFα is useful in the inhibition or prevention of metastases (United States Patent No. 6,414,150; United States Patent No. 6,335,336). Additionally, the suppression of TNFα is indicated for the treatment and prevention of cachexia, a debilitating syndrome experienced by approximately half of cancer patients (T. Yoneda, et al.,

5 J. Clin. Invest., 87, 977 (1991)). 5 J. Clin. Invest., 87, 977 (1991)).

Adicionalmente, la inhibición de cinasa p38 puede ser eficaz en el tratamiento de ciertas afecciones víricas tales como gripe (K. Kujime, et al., J. Immunology., 164, 3222-3228 (2000)), rinovirus (S. Griego, et al., J. Immunology, 165, 5211-5220 (2000)), y VIH (l. Shapiro, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 95, 7422-7426, (1998)). Additionally, p38 kinase inhibition may be effective in the treatment of certain viral conditions such as influenza (K. Kujime, et al., J. Immunology., 164, 3222-3228 (2000)), rhinovirus (S. Greek, et al., J. Immunology, 165, 5211-5220 (2000)), and HIV (L. Shapiro, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 7422-7426, (1998 )).

10 Como se usa en el presente documento el término "alquilo C1-C7" se refiere a una cadena alifática saturada, lineal o ramificada, monovalente, de uno a siete átomos de carbono e incluye, aunque sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, y heptilo. El término "alquilo C1-C7" incluye dentro de su definición los términos "alquilo C1-C4". As used herein, the term "C1-C7 alkyl" refers to a saturated, linear or branched, monovalent, aliphatic chain of one to seven carbon atoms and includes, but is not limited to, methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, and heptyl. The term "C1-C7 alkyl" includes within its definition the terms "C1-C4 alkyl".

15 Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi C1-C4" se refiere a una cadena de alquilo lineal o ramificada, que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, fijada a un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi C1-C4 típicos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi y similares. Como se usa en el presente documento, el término "halo" se refiere a un átomo de As used herein, the term "C1-C4 alkoxy" refers to a linear or branched alkyl chain, having one to four carbon atoms, attached to an oxygen atom. Typical C1-C4 alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy and the like. As used herein, the term "halo" refers to an atom of

20 cloro, bromo, yodo o flúor, a menos que se indique otra cosa en el presente documento. Como se usa en el presente documento, el término "alquil C1-C4 halo" se refiere a un alquilo C1-C4 sustituido con hasta cinco átomos de halo. Los grupos alquil C1-C4 halo típicos incluyen metilhalo, trifluorometilo, etilhalo, bisfluorometil etilo, propilhalo, isopropilhalo, butilhalo, terc-butilhalo y similares. 20 Chlorine, bromine, iodine or fluorine, unless otherwise indicated herein. As used herein, the term "halo C1-C4 alkyl" refers to a C1-C4 alkyl substituted with up to five halo atoms. Typical C1-C4 alkyl halo groups include methylhalo, trifluoromethyl, ethylhalo, bisfluoromethyl ethyl, propylhalo, isopropylhalo, butylhalo, tert-butylhalo and the like.

25 Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo C3-C6" significa un anillo totalmente saturado que comprende átomos de carbono e hidrógeno, e incluye ciclopropilo y ciclobutilo. As used herein, the term "C3-C6 cycloalkyl" means a fully saturated ring comprising carbon and hydrogen atoms, and includes cyclopropyl and cyclobutyl.

Ciertas clases de compuestos de Fórmula I son inhibidores preferidos de cinasa p38. Los siguientes párrafos describen dichas clases preferidas: 30 a) Z es Certain classes of compounds of Formula I are preferred inhibitors of p38 kinase. The following paragraphs describe such preferred classes: 30 a) Z is

imagen1image 1

35 b) X es 35 b) X is

imagen1image 1

c) R4 es hidrógeno; c) R4 is hydrogen;

d) Y es metilo; d) Y is methyl;

e) R1 es alquilo C1-C7; e) R1 is C1-C7 alkyl;

f) R1 es terc-butilo; f) R1 is tert-butyl;

g) R2 es fenilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con metilo; g) R2 is phenyl or pyridinyl, each optionally substituted with methyl;

h) R2 es 4-tolilo; h) R2 is 4-tolyl;

i) R3 es fenilo o tienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un primer sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por: halo, ciano, alquilo C1-C4, alquil C1-C4 halo y alcoxi C1-C4, y opcionalmente sustituido adicionalmente con un segundo sustituyente seleccionado entre el grupo de alquilo C1-C4 y halo; i) R3 is phenyl or thienyl, each optionally substituted with a first substituent selected from the group consisting of: halo, cyano, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkyl halo and C1-C4 alkoxy, and optionally further substituted with a second substituent selected from the C1-C4 alkyl group and halo;

j) R3 es fenilo sustituido con un primer sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por halo, y sustituido adicionalmente con un segundo sustituyente seleccionado entre el grupo de alquilo C1-C4 y halo; j) R3 is phenyl substituted with a first substituent selected from the group consisting of halo, and further substituted with a second substituent selected from the group of C1-C4 alkyl and halo;

k) El compuesto de Fórmula I es una base libre; k) The compound of Formula I is a free base;

I) El compuesto de Fórmula I es una sal; I) The compound of Formula I is a salt;

m) El compuesto de Fórmula I es la sal mesilato. m) The compound of Formula I is the mesylate salt.

Las realizaciones preferidas de la invención incluyen todas las combinaciones de los párrafos a) -m). Otros compuestos de Fórmula I preferidos son aquellos en los que X es como se ha descrito en el párrafo b); R1 es como se ha descrito en el párrafo e); R2 es como se ha descrito en el párrafo g); y R4 es como se ha descrito en el párrafo c). Preferred embodiments of the invention include all combinations of paragraphs a) -m). Other preferred compounds of Formula I are those in which X is as described in paragraph b); R1 is as described in paragraph e); R2 is as described in paragraph g); and R4 is as described in paragraph c).

También se prefiere que X sea como se ha descrito en el párrafo b); R1 sea como se ha descrito en el párrafo f); R2 sea como se ha descrito en el párrafo h); R3 sea como se ha descrito en el párrafo i); y R4 sea como se ha descrito en el párrafo c). It is also preferred that X be as described in paragraph b); R1 is as described in paragraph f); R2 is as described in paragraph h); R3 is as described in paragraph i); and R4 be as described in paragraph c).

Se prefiere particularmente que X sea como se ha descrito en el párrafo b); R2 sea fenilo sustituido en la posición 4 con alquilo C1-C4. It is particularly preferred that X be as described in paragraph b); R2 is phenyl substituted at position 4 with C1-C4 alkyl.

Es aún más preferido que X sea como se ha descrito en el párrafo b). It is even more preferred that X be as described in paragraph b).

El siguiente compuesto es también lo más especialmente preferido: The following compound is also most especially preferred:

imagen1image 1

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por una diversidad de procedimientos, algunos de los cuales se ilustran en los Esquemas a continuación. Un especialista en la técnica apreciará que las etapas individuales en los siguientes esquemas pueden variarse, proporcionando los compuestos de Fórmula I. El orden particular de las etapas requeridas para producir los compuestos de Fórmula I depende del compuesto particular que se esté sintetizando, el compuesto de partida, y la inestabilidad relativa de los restos sustituidos. Algunos sustituyentes se han eliminado en los siguientes esquemas por claridad, y no pretenden limitar las enseñanzas de los esquemas de ninguna manera. The compounds of the present invention can be prepared by a variety of procedures, some of which are illustrated in the Schemes below. One skilled in the art will appreciate that the individual steps in the following schemes can be varied, providing the compounds of Formula I. The particular order of the steps required to produce the compounds of Formula I depends on the particular compound being synthesized, the compound of heading, and the relative instability of the substituted remains. Some substituents have been removed in the following schemes for clarity, and are not intended to limit the teachings of the schemes in any way.

Los compuestos de Fórmula I e intermedios de los mismos pueden prepararse como se ilustra en el siguiente esquema, en el que R1, R2, y X son como se han definido anteriormente: The compounds of Formula I and intermediates thereof can be prepared as illustrated in the following scheme, in which R1, R2, and X are as defined above:

imagen1image 1

La amina (a) se hace reaccionar con un isocianato o carbamato apropiado, tal como carbamato de pirazolil-2,2,2-tricloroetilo, proporcionando compuestos de Fórmula I. Por ejemplo, se calienta una solución de la amina (1 equiv.), carbamato de tricloroetilo (1 equiv.) y una base adecuada, tal como diisopropiletilamina (2 equiv.), o carbonato potásico, en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo o dimetilsulfóxido (DMSO). El compuesto deseado puede aislarse después y, si fuera necesario y así se deseara, purificarse usando técnicas bien conocidas en la técnica, tales como cromatografía, proporcionando el compuesto de Fórmula I. The amine (a) is reacted with an appropriate isocyanate or carbamate, such as pyrazolyl-2,2,2-trichloroethyl carbamate, providing compounds of Formula I. For example, a solution of the amine (1 equiv.) Is heated. , trichlorethyl carbamate (1 equiv.) and a suitable base, such as diisopropylethylamine (2 equiv.), or potassium carbonate, in a suitable solvent, such as acetonitrile or dimethyl sulfoxide (DMSO). The desired compound can then be isolated and, if necessary and so desired, purified using techniques well known in the art, such as chromatography, to provide the compound of Formula I.

Las aminas requeridas se preparan como se ilustra a continuación en el Esquema 2, en el que X es como se ha definido anteriormente: The required amines are prepared as illustrated below in Scheme 2, in which X is as defined above:

imagen1image 1

El resto nitro (b) se reduce en condiciones reductoras convencionales, por ejemplo con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio, o borohidruro sódico en presencia de cloruro de níquel (ll) hexahidrato, en un disolvente adecuado tal como alcanoles inferiores, o acetato de etilo, proporcionando la amina (a) correspondiente. Dichas etapas de reducción se conocen y aprecian bien en la técnica. Véase Larock, R, "Comprehensive Organic Transformations," 412, VCH Publishing, Inc., Nueva York, 1989, The nitro (b) moiety is reduced under conventional reducing conditions, for example with hydrogen in the presence of a palladium catalyst, or sodium borohydride in the presence of nickel (ll) hexahydrate chloride, in a suitable solvent such as lower alkanols, or acetate ethyl, providing the corresponding amine (a). Such reduction steps are well known and appreciated in the art. See Larock, R, "Comprehensive Organic Transformations," 412, VCH Publishing, Inc., New York, 1989,

Los compuestos nitro requeridos se preparan como se ilustra en el Esquema 3 a continuación, en el que Hal es Cl o F, y X' es C(O)R3 o un grupo protector GP adecuado: The required nitro compounds are prepared as illustrated in Scheme 3 below, wherein Hal is Cl or F, and X 'is C (O) R3 or a suitable GP protecting group:

imagen1image 1

Se hace reaccionar 2-halo-4-nitro-piridina (e) en un disolvente orgánico adecuado, tal como THF con una 4-hidroxi piperidina e hidruro sódico o trifenilfosfina apropiados, proporcionando la piperidina sustituida b(i) correspondiente. Como alternativa, se hace reaccionar la 2-halo-4-nitro-piridina (e) con una piperazina apropiada y una base, tal como carbonato potásico, terc-butóxido sódico, o trietilamina en un disolvente polar, tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF), o butanol, proporcionando la piperazina sustituida b(ii) correspondiente. 2-Halo-4-nitro-pyridine (e) is reacted in a suitable organic solvent, such as THF with an appropriate 4-hydroxy piperidine and sodium hydride or triphenylphosphine, providing the corresponding substituted b (i) substituted piperidine. Alternatively, the 2-halo-4-nitro-pyridine (e) is reacted with an appropriate piperazine and a base, such as potassium carbonate, sodium tert-butoxide, or triethylamine in a polar solvent, such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), or butanol, providing the corresponding substituted b (ii) piperazine.

La amina de fórmula b(iii) se prepara haciendo reaccionar una 2-halo-4-nitro-piridina (e) en un disolvente adecuado, tal como etanol, con una aminopiperidina apropiada, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato sódico. The amine of formula b (iii) is prepared by reacting a 2-halo-4-nitro-pyridine (e) in a suitable solvent, such as ethanol, with an appropriate aminopiperidine, in the presence of a suitable base, such as sodium carbonate .

El especialista apreciará que los procedimientos descritos anteriormente pueden utilizarse en la formación de los isómeros de piridilo contemplados en la presente invención. The specialist will appreciate that the procedures described above can be used in the formation of the pyridyl isomers contemplated in the present invention.

Los carbamatos de pirazolilo requeridos pueden prepararse como se describe en el siguiente esquema, donde R1 y R2 son como se han definido anteriormente: The required pyrazolyl carbamates can be prepared as described in the following scheme, where R1 and R2 are as defined above:

imagen1image 1

Los 3-aminopirazoles (m) se forman en condiciones bien conocidas en la técnica; Larock, R., "Comprehensive Organic Transformation", 79, VCH Publishing, Inc., Nueva York, 1989. Por ejemplo, una α-cianocetona (j) y una hidrazina o sal de hidrazina (k) adecuada en un disolvente orgánico adecuado, tal como etanol, se hacen reaccionar a una temperatura elevada. El pirazol (m) resultante puede purificarse usando técnicas convencionales, tales como cromatografía en una columna de gel de sílice. 3-Aminopyrazoles (m) are formed under conditions well known in the art; Larock, R., "Comprehensive Organic Transformation", 79, VCH Publishing, Inc., New York, 1989. For example, a suitable α-cyanoketone (j) and a hydrazine or hydrazine salt (k) in a suitable organic solvent , such as ethanol, are reacted at an elevated temperature. The resulting pyrazole (m) can be purified using conventional techniques, such as chromatography on a silica gel column.

Se hace reaccionar cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (n) con un 3-aminopirazol (m) apropiadamente sustituido y una base, por ejemplo carbonato sódico, carbonato potásico o piridina, en un disolvente adecuado, por ejemplo, THF o agua/acetato de etilo, proporcionando el carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (o) correspondiente. El especialista apreciará que el carbamato correspondiente puede prepararse haciendo reaccionar el 3-aminopirazol con otros carbonatos activos. 2,2,2-Trichloroethyl (n) chloroformate (n) is reacted with an appropriately substituted 3-aminopyrazole (m) and a base, for example sodium carbonate, potassium carbonate or pyridine, in a suitable solvent, for example, THF or water / ethyl acetate, providing the corresponding 2,2,2-trichloroethyl (o) carbamate. The specialist will appreciate that the corresponding carbamate can be prepared by reacting 3-aminopyrazole with other active carbonates.

Los compuestos de Fórmula l(i) pueden prepararse como se demuestra en el Esquema 5 a continuación, en el que R1, R2, R3, y GP son como se han definido anteriormente, Z es O, N, o un enlace, yR5 es C o N: The compounds of Formula l (i) can be prepared as shown in Scheme 5 below, in which R1, R2, R3, and GP are as defined above, Z is O, N, or a bond, and R5 is With:

ESQUEMA 5 SCHEME 5

imagen1image 1

El compuesto de Fórmula (f) se desprotege en condiciones bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, cuando el grupo protector es terc-butoxi carbonilo, un compuesto de Fórmula (f) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado o mezcla de disolvente, tal como diclorometano, y se trata con un ácido, tal como ácido clorhídrico en dioxano o ácido trifluoroacético. La desprotección de urea sustituida con piperidina N-protegida (f) proporciona la piperidina sustituida (g), que se hace reaccionar con un ácido carboxílico sustituido en condiciones de acoplamiento convencionales para ácidos orgánicos y aminas orgánicas en presencia de un agente de acoplamiento, tal como clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida (EDCl) o diciclohexilcarbodiimida (DCC), una cantidad catalítica de 4dimetilaminopiridina (DMAP) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), o trietilamina en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno o acetonitrilo, proporcionando la Fórmula I (i). El especialista apreciará que pueden prepararse ejemplos de Fórmula l(i) partiendo de otras piperidinas protegidas, incluyendo diferentes grupos N-protectores, tales como formilo, que pueden requerir otros procedimientos de desprotección para formar el intermedio (g). The compound of Formula (f) is deprotected under conditions well known in the art. For example, when the protecting group is tert-butoxycarbonyl, a compound of Formula (f) is dissolved in a suitable organic solvent or solvent mixture, such as dichloromethane, and treated with an acid, such as hydrochloric acid in dioxane or trifluoroacetic acid. Deprotection of N-protected piperidine-substituted urea (f) provides substituted piperidine (g), which is reacted with a substituted carboxylic acid under conventional coupling conditions for organic acids and organic amines in the presence of a coupling agent, such such as N- (3-dimethylaminopropyl) -N'ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCl) or dicyclohexylcarbodiimide (DCC), a catalytic amount of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) and 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) or 1-hydroxybenzotriazoa-1-hydroxybenzzate-1-hydroxybenzoazole -N, N, N ', N'-tetramethyluronium (HATU), or triethylamine in a suitable solvent, such as methylene chloride or acetonitrile, providing Formula I (i). The specialist will appreciate that examples of Formula l (i) can be prepared starting from other protected piperidines, including different N-protecting groups, such as formyl, which may require other deprotection procedures to form intermediate (g).

Puede utilizarse un grupo protector "GP" de amino adecuado, tal como un resto tercbutoxicarbonilo (BOC), si fuera necesario o deseado. Las técnicas para la introducción de estos grupos las conoce bien el especialista. El especialista apreciará que los grupos protectores pueden retirarse en cualquier punto conveniente en la síntesis de los compuestos de la presente invención. Los procedimientos para introducir y retirar los grupos protectores de nitrógeno y oxígeno se conocen bien en la técnica; véase, por ejemplo, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley and Sons, Nueva York, (1999). A suitable amino "GP" protecting group, such as a tert-butoxycarbonyl moiety (BOC), may be used, if necessary or desired. The techniques for introducing these groups are well known to the specialist. The specialist will appreciate that the protecting groups can be removed at any convenient point in the synthesis of the compounds of the present invention. Procedures for introducing and removing nitrogen and oxygen protecting groups are well known in the art; see, for example, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons, New York, (1999).

El especialista apreciará también que no todos los sustituyentes en los compuestos de Fórmula I tolerarán ciertas condiciones de reacción empleadas para sintetizar los compuestos. Estos restos pueden introducirse en un punto conveniente en la síntesis, o pueden protegerse y después desprotegerse según sea necesario o deseado. The specialist will also appreciate that not all substituents in the compounds of Formula I will tolerate certain reaction conditions employed to synthesize the compounds. These moieties can be introduced at a convenient point in the synthesis, or they can be protected and then unprotected as necessary or desired.

Las abreviaturas, símbolos y términos usados en los ejemplos y ensayos tienen los The abbreviations, symbols and terms used in the examples and essays have the

siguientes significados: n-BuOH = n-butanol, DCC = diciclohexilcarbodiimida, DIEA = N,N-diisopropiletilamina, DMSO = dimetilsulfóxido, DMF = N,N-dimetilformamida, h = hora(s), HOBt = 1-hidroxibenzotiazol, LDA = diisopropilamiduro de litio, EDCl = clorhidrato de 1-(3dimetilminopropil)-3-etilcarbodiimida, EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, Et2O = éter dietílico, MeOH = metanol, NaBH(OAc)3 = triacetoxiborohidruro sódico, TBAF = fluoruro de tetrabutil amonio, Tf2O = anhídrido trifluorometanosulfónico, y THF = tetrahidrofurano. PREPARAClONES Preparación 1 2-Cloro-4-metil-5-nitro-piridina following meanings: n-BuOH = n-butanol, DCC = dicyclohexylcarbodiimide, DIEA = N, N-diisopropylethylamine, DMSO = dimethylsulfoxide, DMF = N, N-dimethylformamide, h = hour (s), HOBt = 1-hydroxybenzothiazole, LDA = lithium diisopropylamide, EDCl = 1- (3dimethylminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, EtOAc = ethyl acetate, EtOH = ethanol, Et2O = diethyl ether, MeOH = methanol, NaBH (OAc) 3 = sodium triacetoxyborohydride, TBAF = TBAF tetrabutyl ammonium, Tf2O = trifluoromethanesulfonic anhydride, and THF = tetrahydrofuran. PREPARATIONS Preparation 1 2-Chloro-4-methyl-5-nitro-pyridine

imagen1image 1

Se disolvió 4-metil-5-nitro-piridin-2-ilamina (3,0 mmol, 0,5 g) en 0,5 ml de ácido sulfúrico. Se añadieron 7,6 ml de agua y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió nitrito sódico (4,5 mmol, 0,3 g) y la mezcla se agitó durante dos horas, permitiendo que alcanzara temperatura ambiente. Se diluyó con agua y se añadió solución ac. de hidróxido sódico al 10% hasta pH básico. Se extrajo en acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución ac. saturada de cloruro sódico. Se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró a presión reducida dando 4-metil-5-nitro-piridin-2-ol. EM(EN): mlz = 155 [M+H]. 4-Methyl-5-nitro-pyridin-2-ylamine (3.0 mmol, 0.5 g) was dissolved in 0.5 ml of sulfuric acid. 7.6 ml of water was added and the solution was cooled to 0 ° C. Sodium nitrite (4.5 mmol, 0.3 g) was added and the mixture was stirred for two hours, allowing it to reach room temperature. It was diluted with water and ac solution was added. 10% sodium hydroxide to basic pH. It was extracted in ethyl acetate and the combined organic phases were washed with aq. saturated sodium chloride. It was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give 4-methyl-5-nitro-pyridin-2-ol. MS (ES): mlz = 155 [M + H].

Se añadió oxicloruro de fósforo (0,6 mmol, 0,05 ml) y pentacloruro de fósforo (0,6 mmol, 0,12 g) sobre 4-metil-5-nitro-piridin-2-ol (1,9 mmol, 0,3 g). Se agitó a 120ºC durante 1,5 horas. Se enfrió, se le añadió agua enfriada con hielo y se extrajo en CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución ac. saturada de cloruro sódico. Se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron a presión reducida dando 2-cloro-4-metil-5nitro-piridina. Preparación 2 2,3-Dicloro-5-nitro-piridina Phosphorus oxychloride (0.6 mmol, 0.05 ml) and phosphorus pentachloride (0.6 mmol, 0.12 g) were added over 4-methyl-5-nitro-pyridin-2-ol (1.9 mmol , 0.3 g). It was stirred at 120 ° C for 1.5 hours. It was cooled, ice water was added and extracted in CH2Cl2. The combined organic phases were washed with ac solution. saturated sodium chloride. They were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give 2-chloro-4-methyl-5-nitro-pyridine. Preparation 2 2,3-Dichloro-5-nitro-pyridine

Se puso 5-nitro-piridin-2-ol (20 g, 143 mmol) en HCl concentrado (100 ml). Se calentó a 50ºC y después se añadió gota a gota clorato potásico (6,13 g, 50 mmol) disuelto en agua (100 ml). Se agitó a 50ºC durante 30 min. La reacción se enfrió en un baño de hielo. El sólido se retiró por filtración y se lavó con agua. Se secó minuciosamente produciendo 21,13 g (85%) de 3-cloro-5-nitro-piridin-2-ol. EM(EN): m/z = 173 [M+H]. 5-Nitro-pyridin-2-ol (20 g, 143 mmol) was placed in concentrated HCl (100 ml). It was heated to 50 ° C and then potassium chlorate (6.13 g, 50 mmol) dissolved in water (100 ml) was added dropwise. It was stirred at 50 ° C for 30 min. The reaction was cooled in an ice bath. The solid was filtered off and washed with water. It was dried thoroughly yielding 21.13 g (85%) of 3-chloro-5-nitro-pyridin-2-ol. MS (ES): m / z = 173 [M + H].

Se puso oxicloruro de fósforo (11,28 ml, 121 mmol) en un matraz de fondo redondo y Phosphorus oxychloride (11.28 ml, 121 mmol) was placed in a round bottom flask and

se enfrió a 0ºC. Se añadió quinolina (7,15 ml, 60,5 mmol) seguido de 3-cloro-5-nitro-piridin-2-ol (21,13 g, 121 mmol) en porciones. La reacción se calentó a 120ºC durante 2 horas. La reacción se vertió sobre hielo y se trituró con agua. El sólido se retiró por filtración y se lavó con agua. Se secó minuciosamente produciendo 19,95 g (86%) del compuesto del título: (RMN de 1H) δH (400 MHz, DMSO) 9,20 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 H). Preparación 3 Éster terc-butílico del ácido 4-(5-amino-6-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico. cooled to 0 ° C. Quinoline (7.15 ml, 60.5 mmol) was added followed by 3-chloro-5-nitro-pyridin-2-ol (21.13 g, 121 mmol) in portions. The reaction was heated at 120 ° C for 2 hours. The reaction was poured onto ice and triturated with water. The solid was filtered off and washed with water. It was dried thoroughly yielding 19.95 g (86%) of the title compound: (1 H NMR) δH (400 MHz, DMSO) 9.20 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H). Preparation 3 4- (5-Amino-6-methyl-pyridin-2-yl) -piperazin-1-carboxylic acid tert-butyl ester.

imagen1image 1

Se agitó mecánicamente una mezcla de 6-cloro-2-metil-3-nitro-piridina (Asymchem, 25,00 g, 144,9 mmol), 1-piperazincarboxilato de terc-butilo (29,68 g, 159,4 mmol), y trietilamina (23,2 ml, 167 mmol) en n-BuOH (250 ml) a 50ºC en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas, a 65ºC durante 2 horas, después a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió más 1piperazincarboxilato de terc-butilo (1,5 g), y la reacción se calentó a 65ºC durante 4 horas. La suspensión resultante se enfrió a 30ºC y después se añadieron hexanos (75 ml). La suspensión se enfrió a temperatura ambiente durante 1 hora, después se le añadió agua (150 ml). Se permitió que la suspensión reposara durante 45 min y después se filtró. La torta se lavó con agua (4 x 100 ml) y después con hexanos (100 ml) y se secó al aire durante una noche produciendo éster terc-butílico del ácido 4-(6-metil-5-nitro-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico en forma de cristales de color amarillo brillante (46,30 g, rendimiento del 99%, EM(EN): mlz = 267 [M+H-C4H8]). A mixture of 6-chloro-2-methyl-3-nitro-pyridine (Asymchem, 25.00 g, 144.9 mmol), tert-butyl 1-piperazinecarboxylate (29.68 g, 159.4 mmol) was stirred mechanically ), and triethylamine (23.2 ml, 167 mmol) in n-BuOH (250 ml) at 50 ° C under a nitrogen atmosphere for 4 hours, at 65 ° C for 2 hours, then at room temperature overnight. More 1-tert-butylpiperazinecarboxylate (1.5 g) was added, and the reaction was heated at 65 ° C for 4 hours. The resulting suspension was cooled to 30 ° C and then hexanes (75 ml) were added. The suspension was cooled to room temperature for 1 hour, then water (150 ml) was added. The suspension was allowed to stand for 45 min and then filtered. The cake was washed with water (4 x 100 ml) and then with hexanes (100 ml) and air dried overnight to produce 4- (6-methyl-5-nitro-pyridin-2-) tert-butyl ester. il) -piperazin-1-carboxylic in the form of bright yellow crystals (46.30 g, 99% yield, MS (ES): mlz = 267 [M + H-C4H8]).

Se mezcló una suspensión de éster terc-butílico del ácido 4-(6-metil-5-nitro-piridin-2-il)piperazin-1-carboxílico (46,00 g, 142,7 mmol) en THF (750 ml) a temperatura ambiente con Pd/C (Aldrich al 5%, 3,04 g, 1,43 mmol) y después se puso en una atmósfera de hidrógeno (agitador Parr, 0,28-0,31 MPa (40-45 psi)) durante 6 horas. Se añadió MeOH (250 ml), y la suspensión se sometió a una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadió catalizador adicional (3,04 g), y después la mezcla se puso en atmósfera de hidrógeno durante 7 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite 521®, lavando con THE y MeOH y después se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa pálido. (41,58 g, rendimiento del 99%, EM(EN+): mlz = 293 [M+H]). A suspension of 4- (6-methyl-5-nitro-pyridin-2-yl) piperazin-1-carboxylic acid tert-butyl ester (46.00 g, 142.7 mmol) was mixed in THF (750 ml) at room temperature with Pd / C (5% Aldrich, 3.04 g, 1.43 mmol) and then placed under a hydrogen atmosphere (Parr shaker, 0.28-0.31 MPa (40-45 psi) ) for 6 hours. MeOH (250 ml) was added, and the suspension was subjected to a hydrogen atmosphere for 4 hours at room temperature. Additional catalyst (3.04 g) was added, and then the mixture was placed under a hydrogen atmosphere for 7 hours. The mixture was filtered through a layer of Celite 521®, washing with THE and MeOH and then concentrated under reduced pressure to give the title compound as a pale pink solid. (41.58 g, 99% yield, MS (EN +): mlz = 293 [M + H]).

Los siguientes compuestos se prepararon de una manera sustancialmente análoga a la The following compounds were prepared in a manner substantially analogous to the

de los procedimientos descritos anteriormente. Tabla of the procedures described above. Table

Preparación Preparation

Compuesto EM(EN): mlz [M+H] Compound MS (ES): mlz [M + H]

Preparación 4 Preparation 4

Éster terc-butílico del ácido 4-(5-amino-piridin-2-il)-piperazin-1carboxílico 293 4- (5-Amino-pyridin-2-yl) -piperazin-1-carboxylic acid tert-butyl ester 293

Preparación 5 Preparation 5

Éster terc-butílico del ácido 4-(5-amino-3-metil-piridin-2-il)piperazin-1-carboxílico 293,2 4- (5-Amino-3-methyl-pyridin-2-yl) piperazin-1-carboxylic acid tert-butyl ester 293.2

Preparación 6 5 Éster terc-butílico del ácido 4-(5-amino-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico Preparation 6 5 4- (5-Amino-pyridin-2-yl) -piperazin-1-carboxylic acid tert-butyl ester

Se puso 2-cloro-5-nitro-piridina (1,0 g, 6,31 mmol), éster terc-butílico del ácido piperazin-1-carboxílico (1,76 g, 9,45 mmol), y trietilamina (1,76 ml, 12,6 mmol) en n-butanol (20 ml). Se calentó a 120ºC durante 17 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y cloruro sódico ac. 2-Chloro-5-nitro-pyridine (1.0 g, 6.31 mmol), piperazin-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.76 g, 9.45 mmol), and triethylamine (1 , 76 ml, 12.6 mmol) in n-butanol (20 ml). It was heated at 120 ° C for 17 hours. It was cooled to room temperature and ethyl acetate and water were added. The organic phase was separated and washed with water and aq sodium chloride.

10 saturado. La fase orgánica se recogió, se secó sobre Mg2SO4, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20%:hexano produciendo 1,14 g (58%) de éster terc-butílico del ácido 4-(5-nitropiridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico. EM(EN): m/z = 309 [M+H]. Se puso éster terc-butílico del ácido 4-(5-nitro-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico (1,14 10 saturated. The organic phase was collected, dried over Mg2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 20% EtOAc: hexane yielding 1.14 g (58%) of 4- (5-nitropyridin-2-yl) -piperazin-1- tert-butyl ester carboxylic. MS (ES): m / z = 309 [M + H]. 4- (5-Nitro-pyridin-2-yl) -piperazin-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.14)

15 g, 3,70 mmol) en 1:1 de EtOAc:MeOH (20 ml). Se añadió Pd al 10% sobre carbono usando EtOAc (5 ml). La reacción se purgó y después se añadió hidrógeno. El ciclo de purga/llenado se repitió dos veces y la reacción se puso en una atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se filtró a través de una capa de Celite® y la torta de filtrado se lavó con EtOAc. El filtrado se recogió y se concentró a presión reducida 15 g, 3.70 mmol) in 1: 1 EtOAc: MeOH (20 ml). 10% Pd on carbon was added using EtOAc (5 ml). The reaction was purged and then hydrogen was added. The purge / fill cycle was repeated twice and the reaction was placed under a hydrogen atmosphere and stirred at room temperature for 20 hours. The reaction was filtered through a layer of Celite® and the filter cake was washed with EtOAc. The filtrate was collected and concentrated under reduced pressure.

20 produciendo 1,01 g (98%) del compuesto del título. EM(EN): mlz = 279 [M+H]. Los siguientes compuestos se prepararon de una manera sustancialmente análoga a la de los procedimientos descritos anteriormente. Tabla 20 yielding 1.01 g (98%) of the title compound. MS (ES): mlz = 279 [M + H]. The following compounds were prepared in a manner substantially analogous to that of the procedures described above. Table

Preparación Preparation

Compuesto EM(EN): mlz [M+H] Compound MS (ES): mlz [M + H]

Preparación 7 Preparation 7

Éster terc-butílico del ácido 4-(5-amino-3-metil-piridin-2-il)piperazin-1-carboxílico 293,4, 4- (5-Amino-3-methyl-pyridin-2-yl) piperazin-1-carboxylic acid tert-butyl ester 293.4,

Preparación 8 Éster terc-butílico del ácido 4-(5-amino-3-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico Preparation 8 4- (5-Amino-3-chloro-pyridin-2-yl) -piperazin-1-carboxylic acid tert-butyl ester

Se puso 2,3-dicloro-5-nitro-piridina (2,0 g, 10,36 mmol), éster terc-butílico del ácido piperazin-1-carboxílico (2,12 g, 11,40 mmol), y carbonato potásico (1,72 g, 12,43 mmol) en DMF (20 ml). Se calentó a 80ºC durante 2,5 días. Se enfrió a temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y cloruro sódico ac. saturado. La fase orgánica se recogió, se secó sobre Mg2SO4, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20%:hexano proporcionando 3,29 g (93%) de éster terc-butílico del ácido 4-(3-cloro5-nitro-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico. EM(EN): mlz = 341 [M+H]. 2,3-Dichloro-5-nitro-pyridine (2.0 g, 10.36 mmol), piperazin-1-carboxylic acid tert-butyl ester (2.12 g, 11.40 mmol), and carbonate were added potassium (1.72 g, 12.43 mmol) in DMF (20 ml). It was heated at 80 ° C for 2.5 days. It was cooled to room temperature and ethyl acetate and water were added. The organic phase was separated and washed with water and aq sodium chloride. saturated. The organic phase was collected, dried over Mg2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 20% EtOAc: hexane to provide 3.29 g (93%) of 4- (3-chloro-5-nitro-pyridin-2-yl) - tert-butyl ester - piperazin-1-carboxylic. MS (ES): mlz = 341 [M + H].

Se puso éster terc-butílico del ácido 4-(3-cloro-5-nitro-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico (3,09 g, 9,01 mmol) en metanol (50 ml). Se añadió cloruro de níquel (ll) hexahidrato (10,7 g, 45,1 mmol) y la reacción se enfrió a 0ºC. Se añadió borohidruro sódico (5,11 g, 135,15 mmol) en porciones y se agitó a 0ºC durante 2 horas. Se añadió CH2Cl2 y se filtró a través de una capa de Celite®. La torta de filtrado se lavó con CH2Cl2 y el filtrado se recogió. Se añadió solución ac. saturada de bicarbonato sódico al filtrado y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Mg2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-70%:hexano proporcionando 1,77 g (63%) del compuesto del título. EM(EN): m/z = 311,2 [M-H]. Preparación 9 rac-[(trans)-4-(5-Amino-3-metil-piridin-2-il)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-ciclopropil-metanona 4- (3-Chloro-5-nitro-pyridin-2-yl) -piperazin-1-carboxylic acid tert-butyl ester (3.09 g, 9.01 mmol) in methanol (50 ml) was placed. Nickel (ll) chloride hexahydrate (10.7 g, 45.1 mmol) was added and the reaction was cooled to 0 ° C. Sodium borohydride (5.11 g, 135.15 mmol) was added portionwise and stirred at 0 ° C for 2 hours. CH2Cl2 was added and filtered through a layer of Celite®. The filter cake was washed with CH2Cl2 and the filtrate was collected. Ac solution was added. saturated sodium bicarbonate to the filtrate and the organic phase separated. The aqueous phase was extracted with CH2Cl2 (2 x 30 ml). The organic extracts were combined, dried over Mg2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 0-70% EtOAc: hexane to give 1.77 g (63%) of the title compound. MS (ES): m / z = 311.2 [M-H]. Preparation 9 rac - [(trans) -4- (5-Amino-3-methyl-pyridin-2-yl) -2,5-dimethyl-piperazin-1-yl] -cyclopropyl-methanone

imagen1image 1

Se disolvió trans-2,5-dimetilpiperazina (500 mg, 4,37 mmol, 1,0 equiv.) en 15 ml de diclorometano anhidro. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (953 mg, 4,37 mmol, 1,0 equiv.) disuelto en 5 ml de diclorometano. Se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El sólido blanco se filtró proporcionando 430 mg de N-BOC-trans-2,5-dimetilpiperazina (rendimiento del 50%). RMN de 1H (metanol-d4) d ppm 4,11 (m, 1 H); 3,55 (dd, J = 13,6, 1,7 Hz, 1 H), 3,23 (dd, J = 13,6,4,0 Hz, 1 H), 3,12 (m, 1 H), 3,00 (dd, J =12,7, 2,9 Hz, 1 H), 2,49 (m, 1 H), 1,46 (s, 9 Trans-2,5-dimethylpiperazine (500 mg, 4.37 mmol, 1.0 equiv.) Was dissolved in 15 ml of anhydrous dichloromethane. Di-tert-butyl dicarbonate (953 mg, 4.37 mmol, 1.0 equiv.) Dissolved in 5 ml of dichloromethane was added. It was stirred at room temperature for 20 hours. The white solid was filtered to provide 430 mg of N-BOC-trans-2,5-dimethylpiperazine (50% yield). 1 H NMR (methanol-d4) d ppm 4.11 (m, 1 H); 3.55 (dd, J = 13.6, 1.7 Hz, 1 H), 3.23 (dd, J = 13.6.4.0 Hz, 1 H), 3.12 (m, 1 H ), 3.00 (dd, J = 12.7, 2.9 Hz, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 1.46 (s, 9

H), 1,24 (d, J = 7,6, 3 H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). H), 1.24 (d, J = 7.6, 3 H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).

Se disolvió 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina (310 mg, 1,82 mmol, 1,0 equiv.) y N-BOCtrans-2,5-dimetilpiperazina (397 mg, 2,0 mmol, 1,1 equiv.) en 5 ml de DMF anhidra, se añadió carbonato potásico (251 mg, 1,82 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla se agitó durante 20 horas a 80ºC. La solución se vertió en una mezcla 1:1 v/v de EtOAc y agua enfriada con hielo. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 20 ml) y cloruro sódico ac. saturado (30 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida obteniendo un éster terc-butílico del ácido rac(trans)-2,5-dimetil-4-(3-metil-5-nitro-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico bruto. EM(EN+): m/z = 251,2 (M+H). 2-Chloro-3-methyl-5-nitropyridine (310 mg, 1.82 mmol, 1.0 equiv.) And N-BOCtrans-2,5-dimethylpiperazine (397 mg, 2.0 mmol, 1.1) were dissolved equiv.) in 5 ml of anhydrous DMF, potassium carbonate (251 mg, 1.82 mmol, 1.0 equiv.) was added and the mixture was stirred for 20 hours at 80 ° C. The solution was poured into a 1: 1 v / v mixture of EtOAc and ice-cold water. The aqueous phase was extracted with EtOAc (2 x 20 ml) and the combined organic phases were washed with water (3 x 20 ml) and aq sodium chloride. saturated (30 ml). The organic solution was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a tert-butyl ester of rac (trans) -2,5-dimethyl-4- (3-methyl-5-nitro-pyridin-2-yl) -piperazin-1-carboxylic crude. MS (ES +): m / z = 251.2 (M + H).

Se añadió HCl 4 M en dioxano (4,2 ml) a éster terc-butílico del ácido rac-(trans)-2,5dimetil-4-(3-metil-5-nitro-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico (0,15 g, 0,43 mmol) a temperatura ambiente y se agitó. Después de una hora se concentró a presión reducida dando 0,138 g de sal di-clorhidrato de rac-(trans)-2,5-dimetil-1-(3-metil-5-nitro-piridin-2-il)-piperazina en forma de un sólido blanco, (cuantitativo). EM(EN): m/z = 251,2 [M+H]. 4M HCl in dioxane (4.2 ml) was added to tert-butyl ester of rac- (trans) -2,5-dimethyl-4- (3-methyl-5-nitro-pyridin-2-yl) -piperazine- 1-carboxylic acid (0.15 g, 0.43 mmol) at room temperature and stirred. After one hour it was concentrated under reduced pressure to give 0.138 g of rac- (trans) -2,5-dimethyl-1- (3-methyl-5-nitro-pyridin-2-yl) -piperazine dihydrochloride salt in form of a white solid, (quantitative). MS (ES): m / z = 251.2 [M + H].

Se añadió ácido ciclopropil carboxílico (56 µl, 0,7 mmol) a una solución de EDCl (0,147 g, 0,77 mmol), HOBt ( 0,10 g, 0,77 mmol), sal di-clorhidrato de rac-(trans)-2,5-dimetil-1-(3metil-5-nitro-piridin-2-il)-piperazina ( 0,16 g, 0,64 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) seguido de DIEA (0,22 ml, 1,28 mmol) a temperatura ambiente, en atmósfera de N2. Después de una hora, se concentró dando un residuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano:AcOEt 50-70% dando 0,114 g de rac-ciclopropil-[(trans)-2,5-dimetil-4-(3metil-5-nitro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona (rendimiento del 56%). EM (EN): m/z =319,1 [M+H]. Cyclopropyl carboxylic acid (56 µl, 0.7 mmol) was added to a solution of EDCl (0.147 g, 0.77 mmol), HOBt (0.10 g, 0.77 mmol), rac-dihydrochloride salt ( trans) -2,5-dimethyl-1- (3methyl-5-nitro-pyridin-2-yl) -piperazine (0.16 g, 0.64 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) followed by DIEA (0.22 ml, 1.28 mmol) at room temperature, under N2 atmosphere. After one hour, it was concentrated giving a residue. The residue was chromatographed on silica gel eluting with hexane: 50-70% AcOEt yielding 0.144 g of rac-cyclopropyl - [(trans) -2,5-dimethyl-4- (3-methyl-5-nitro-pyridin-2 -il) -piperazin-1-yl] -methanone (56% yield). MS (ES): m / z = 319.1 [M + H].

Se añadió NH4COOH (023 g, 3,5 mmol) a rac-ciclopropil-[(trans)-2,5-dimetil-4-(3-metil5-nitro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona (0,114 g, 0,35 mmol) y Pd al 10%/C (0,043 g) en EtOH (5 ml) en atmósfera de N2 y se calentó a 80ºC. Después de 2 horas se dejó que la mezcla de reacción se enfriara y se filtró a través de Celite®. Se concentró a presión reducida dando 0,1 g del compuesto del título (cuantitativo). EM(EN): m/z = 289,3 [M+H]. Preparación 10 1-[4-(5-Amino-4-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona NH4COOH (023 g, 3.5 mmol) was added to rac-cyclopropyl - [(trans) -2,5-dimethyl-4- (3-methyl5-nitro-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -methanone (0.114 g, 0.35 mmol) and 10% Pd / C (0.043 g) in EtOH (5 mL) under N2 atmosphere and heated to 80 ° C. After 2 hours the reaction mixture was allowed to cool and filtered through Celite®. It was concentrated under reduced pressure to give 0.1 g of the title compound (quantitative). MS (ES): m / z = 289.3 [M + H]. Preparation 10 1- [4- (5-Amino-4-methyl-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -2,2-dimethyl-propan-1-one

Se agitó una solución de 2-cloro-4-metil-5-nitro-piridina (0,85 mmol, 0,15 g), clorhidrato de 2,2-dimetil-1-piperazin-1-il-propan-1-ona (0,94 mmol, 0,16 g) y trietilamina (2,12 mmol, 0,3 ml) en un tubo cerrado herméticamente a 80ºC durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió CH2Cl2 y se lavó con cloruro sódico ac. saturado. Se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró a presión reducida dando 2,2-dimetil-1-[4-(4-metil5-nitro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propan-1-ona. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo en un gradiente (del 30% hasta el 60%). EM(EN): m/z = 307 [M+H]. A solution of 2-chloro-4-methyl-5-nitro-pyridine (0.85 mmol, 0.15 g), 2,2-dimethyl-1-piperazin-1-yl-propan-1- hydrochloride was stirred one (0.94 mmol, 0.16 g) and triethylamine (2.12 mmol, 0.3 ml) in a tightly sealed tube at 80 ° C overnight. The mixture was cooled to room temperature, CH2Cl2 was added and washed with aq sodium chloride. saturated. It was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give 2,2-dimethyl-1- [4- (4-methyl5-nitro-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -propan- 1-on The residue was chromatographed on silica gel eluting with hexanes / ethyl acetate in a gradient (from 30% to 60%). MS (ES): m / z = 307 [M + H].

Se añadió formiato amónico (1,55 mmol, 0,1 g) y paladio (sobre carbón) al 10% (0,031 Ammonium formate (1.55 mmol, 0.1 g) and 10% palladium (on carbon) (0.031

5 mmol) sobre una solución de 2,2-dimetil-1-[4-(4-metil-5-nitro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propan1-ona (0,31 mmol, 0,09 g) en 2 ml de etanol. La solución se agitó durante una hora a 90ºC. Se enfrió y se filtró a través de una capa de Celite®, y se concentró a presión reducida. El residuo puede usarse sin purificación adicional. EM(EN): m/z = 277 [M+H]. 5 mmol) on a solution of 2,2-dimethyl-1- [4- (4-methyl-5-nitro-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -propan1-one (0.31 mmol, 0.09 g) in 2 ml of ethanol. The solution was stirred for one hour at 90 ° C. It was cooled and filtered through a layer of Celite®, and concentrated under reduced pressure. The residue can be used without further purification. MS (ES): m / z = 277 [M + H].

El siguiente compuesto se preparó de una manera sustancialmente análoga a la del 10 segundo procedimiento descrito anteriormente. Tabla The following compound was prepared in a manner substantially analogous to that of the second procedure described above. Table

Preparación Preparation

Compuesto EM(EN): m/z [M+H] Compound MS (ES): m / z [M + H]

Preparación 11 Preparation 11

[4-(5-Amino-4-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(1-metil-ciclopropil)metanona 275 [4- (5-Amino-4-methyl-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] - (1-methyl-cyclopropyl) methanone 275

Preparación 12 1-[4-(5-Amino-4-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona Preparation 12 1- [4- (5-Amino-4-chloro-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -2,2-dimethyl-propan-1-one

imagen1image 1

20 Etapa A: Se agitó una solución de 2,4-dicloro-piridina (6,7 mmol, 1 g), N-Boc piperazina (8,1 mmol, 1,5 g), terc-butóxido sódico (9,5 mmol, 0,9 g), acetato de paladio (II) (0,7 mmol, 0,15 g) y 2-(di-tbutilfosfino)bifenilo (0,7 mmol, 0,2 g) disuelto en tolueno en atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante 4 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. Se Step A: A solution of 2,4-dichloro-pyridine (6.7 mmol, 1 g), N-Boc piperazine (8.1 mmol, 1.5 g), sodium tert-butoxide (9.5) was stirred mmol, 0.9 g), palladium (II) acetate (0.7 mmol, 0.15 g) and 2- (di-tutylphosphino) biphenyl (0.7 mmol, 0.2 g) dissolved in toluene in atmosphere of nitrogen at 100 ° C for 4 hours. It was cooled to room temperature and water was added. Be

25 extrajo en acetato de etilo lavando la fase orgánica con agua y cloruro sódico ac. saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró a presión reducida dando éster terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico en forma de un residuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos / acetato de etilo en gradiente (del 10% al 50%). EM(EN): m/z = 298 [M+H]. 25 extracted in ethyl acetate by washing the organic phase with water and aq sodium chloride. saturated. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give 4- (4-chloro-pyridin-2-yl) -piperazin-1-carboxylic acid tert-butyl ester as a residue. The residue was chromatographed on silica gel eluting with gradient hexanes / ethyl acetate (from 10% to 50%). MS (ES): m / z = 298 [M + H].

30 Etapa B: Se trató a temperatura ambiente una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico (0,6 g, 1,9 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) con HCl (solución 4 N en dioxano, 1,5 ml, 5,9 mmol) dando como resultado una ligera exotermia. La mezcla se agitó durante 3 horas, se añadió HCl adicional (solución 4 N en dioxano, 1,5 ml, 5,9 mmol), y se agitó durante una noche. Se concentró a presión reducida dando clorhidrato de 1(4-cloro-piridin-2-il)-piperazina, después se trituró con Et2O (0,43 g). CLEM EN+ (m/z) 198 Step B: A solution of 4- (4-chloro-pyridin-2-yl) -piperazin-1-carboxylic acid (0.6 g, 1.9 mmol) in CH2Cl2 was treated at room temperature (4 ml) with HCl (4 N solution in dioxane, 1.5 ml, 5.9 mmol) resulting in a slight exotherm. The mixture was stirred for 3 hours, additional HCl (4 N solution in dioxane, 1.5 ml, 5.9 mmol) was added, and stirred overnight. It was concentrated under reduced pressure to give 1 (4-chloro-pyridin-2-yl) -piperazine hydrochloride, then triturated with Et2O (0.43 g). CLEM IN + (m / z) 198

5 [M+H]). 5 [M + H]).

Etapa C: Se agitó clorhidrato de 1-(4-cloro-piridin-2-il)-piperazina (2,2 mmol, 0,4 g), trietilamina (7,6 mmol, 1,1 ml) en 13 ml de CH2Cl2 y cloruro de pivaloílo (2,2 mmol, 0,3 ml) durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió CH2Cl2 y se lavó con cloruro sódico ac. saturado y agua. Se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró a presión reducida Step C: 1- (4-Chloro-pyridin-2-yl) -piperazine hydrochloride (2.2 mmol, 0.4 g), triethylamine (7.6 mmol, 1.1 ml) in 13 ml of was stirred CH2Cl2 and pivaloyl chloride (2.2 mmol, 0.3 ml) overnight at room temperature. CH2Cl2 was added and washed with aq sodium chloride. saturated and water. It was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.

10 dando 1-[4-(4-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona. EM(EN): m/z = 282 [M+H]. Etapa D: Se disolvió 1-[4-(4-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona (1,6 mmol, 0,4 g) en ácido sulfúrico (2,3 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió nitrato potásico (1,6 mmol, 0,2 g) y la mezcla se agitó permitiendo que alcanzara temperatura 10 giving 1- [4- (4-chloro-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -2,2-dimethyl-propan-1-one. MS (ES): m / z = 282 [M + H]. Stage D: 1- [4- (4-Chloro-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -2,2-dimethyl-propan-1-one (1.6 mmol, 0.4 g) ) in sulfuric acid (2.3 ml) and the solution was cooled to 0 ° C. Potassium nitrate (1.6 mmol, 0.2 g) was added and the mixture was stirred allowing it to reach temperature

15 ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con agua y se añadió hidróxido sódico al 10% hasta pH básico. Se extrajo en acetato de etilo. Se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró a presión reducida dando un residuo de 1-[4-(4-cloro-5-nitro-piridin-2-il)-piperazin1-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla hexanos / acetato de etilo como (del 30% hasta el 60%). EM(EN): 15 atmosphere for one night. The mixture was diluted with water and 10% sodium hydroxide was added to basic pH. It was extracted in ethyl acetate. It was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue of 1- [4- (4-chloro-5-nitro-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -2,2-dimethyl -propan-1-one. The residue was chromatographed on silica gel eluting with a hexanes / ethyl acetate mixture as (from 30% to 60%). MS:

20 m/z = 327 [M+H]. Etapa E: Se añadió (4,5 mmol, 0,8 g) de ditionito sódico, sobre 1-[4-(4-cloro-5-nitropiridin-2-il)-piperazin-1-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona (0,9 mmol, 0,3 g) en 22 ml de mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y agua y 4 ml de amoniaco. La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se concentró a presión reducida y se extrajo el residuo en acetato de 20 m / z = 327 [M + H]. Step E: (4.5 mmol, 0.8 g) of sodium dithionite was added over 1- [4- (4-chloro-5-nitropyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -2.2 -dimethyl-propan-1-one (0.9 mmol, 0.3 g) in 22 ml of 1: 1 mixture of tetrahydrofuran and water and 4 ml of ammonia. The solution was stirred for 2 hours at room temperature. It was concentrated under reduced pressure and the residue was extracted in acetate

25 etilo. Se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró a presión reducida dando un residuo que se usa sin purificación adicional. EM(EN): m/z = 297 [M+H]. El siguiente compuesto se preparó usando procedimientos sustancialmente análogos a las Etapas C-E descritas anteriormente. Tabla 25 ethyl. It was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue that is used without further purification. MS (ES): m / z = 297 [M + H]. The following compound was prepared using procedures substantially analogous to Steps C-E described above. Table

Preparación Preparation

Compuesto EM(EN): mlz [M+H] Compound MS (ES): mlz [M + H]

Preparación 13 Preparation 13

1-[4-(5-Amino-3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]2,2-dimetil-propan-1-ona 331 1- [4- (5-Amino-3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] 2,2-dimethyl-propan-1-one 331

Preparación 14 [4-(5-Amino-6-metil-piridin-2-il)piperazin-1-il]-(2,6-difluoro-fenil)-metanona Preparation 14 [4- (5-Amino-6-methyl-pyridin-2-yl) piperazin-1-yl] - (2,6-difluoro-phenyl) -methanone

imagen1image 1

Se cargó ácido acético (5 l) a un matraz de 22 l. La reacción se puso en un baño de hielo-agua. Se añadió piperazina (355,00 g, 2,0 equiv; 4,06 moles) en porciones con agitación, y la temperatura se aumentó a -40ºC. Se añadieron 5 l más de ácido acético. Se agitó hasta que la mezcla se convirtió en una solución. El baño de refrigeración se ajustó a -13ºC. Se añadió cloruro de 2,6-difluorobenzoílo (355,00 g, 1,00 equiv; 2,01 moles; 253,39 ml) gota a gota durante un periodo de 2 horas, mientras se mantenía la temperatura de la reacción a aproximadamente 13-15ºC. Se agitó durante una noche Se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en 2 l de agua enfriada con hielo. El matraz se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo. Se añadió NaOH 5 N para ajustar el pH a 7,5 mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 30ºC. Se filtró a -10ºC. El producto de extrajo del filtrado con diclorometano (4 x 2 l). El disolvente se retiró a presión reducida. El sólido se disolvió en 1,5 l de metanol a temperatura ambiente y se filtró. La solución de metanol se concentró, entonces el disolvente se cambió por 2,0 l de tolueno, dando el producto puro. Se filtró obteniendo (2,6-difluorofenil)-piperazin-1-il-metanona. El filtrado se concentró y se filtró de nuevo obteniendo producto adicional (total 400 g). Acetic acid (5 L) was charged to a 22 L flask. The reaction was put in an ice-water bath. Piperazine (355.00 g, 2.0 equiv; 4.06 moles) was added in portions with stirring, and the temperature was increased to -40 ° C. An additional 5 L of acetic acid was added. It was stirred until the mixture became a solution. The cooling bath was set at -13 ° C. 2,6-Difluorobenzoyl chloride (355.00 g, 1.00 equiv; 2.01 mol; 253.39 ml) was added dropwise over a period of 2 hours, while maintaining the reaction temperature at approximately 13-15 ° C. It was stirred overnight. It was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in 2 l of ice-cold water. The flask was cooled in an ice-cold water bath. 5 N NaOH was added to adjust the pH to 7.5 while maintaining the reaction temperature below 30 ° C. It was filtered at -10 ° C. The product was extracted from the filtrate with dichloromethane (4 x 2 L). The solvent was removed under reduced pressure. The solid was dissolved in 1.5 L of methanol at room temperature and filtered. The methanol solution was concentrated, then the solvent was changed to 2.0 L of toluene, giving the pure product. It was filtered to obtain (2,6-difluorophenyl) -piperazin-1-yl-methanone. The filtrate was concentrated and filtered again to obtain additional product (total 400 g).

Se cargó (2,6-difluoro-fenil)-piperazin-1-il-metanona (1,07 equiv, 1,55 moles, 350,00 g), metanol (37,06 moles, 1,50 l,1,19 kg), trietilamina (1,79 moles, 250,00 ml, 181,50 g), 6-cloro-2metil-3-nitro-piridina (1,00 equiv, 1,45 moles, 250,00 g) en un matraz de 5 l con agitador superior. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se calentó lentamente a 60ºC, y se continuó agitando a 60ºC durante una noche. Se añadió agua (750 ml) gota a gota mientras se mantenía la temperatura a 60ºC. Se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente. La torta se filtró y se lavó con 150 ml de metanol/agua 2:1, después dos veces con MTBE. Se secó a presión reducida a 45ºC obteniendo (2,6-difluoro-fenil)-[4-(6metil-5-nitro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona en forma de un sólido amarillo (535 g). (2,6-Difluoro-phenyl) -piperazin-1-yl-methanone (1.07 equiv, 1.55 mol, 350.00 g), methanol (37.06 mol, 1.50 l, 1, 19 kg), triethylamine (1.79 mol, 250.00 ml, 181.50 g), 6-chloro-2-methyl-3-nitro-pyridine (1.00 equiv, 1.45 mol, 250.00 g) in a 5 l flask with top stirrer. The reaction mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour. It was slowly heated to 60 ° C, and stirring was continued at 60 ° C overnight. Water (750 ml) was added dropwise while maintaining the temperature at 60 ° C. The mixture was allowed to cool to room temperature. The cake was filtered and washed with 150 ml of methanol / water 2: 1, then twice with MTBE. It was dried under reduced pressure at 45 ° C to obtain (2,6-difluoro-phenyl) - [4- (6-methyl-5-nitro-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -methanone as a yellow solid ( 535 g).

Se cargó (2,6-difluoro-fenil)-[4-(6-metil-5-nitro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona (1,00 equiv, 1,44 moles, 520,00 g), metanol (197,66 moles, 8,00 l, 6,33 kg), y paladio sobre carbón al 5% empapado en THF (75,00 g) en un autoclave de 11,4 l (tres galones). La reacción se hidrogenó a 0,34 MPa (50 psi) a temperatura ambiente mientras se mantenía la temperatura por debajo de 30ºC. Después de 0,5 horas, se enfrió a 26ºC, y se mantuvo durante 2 horas. Se filtró y se concentró a presión reducida. Se filtró obteniendo sólidos, se enjuagó con metanol y después con heptanos. Una filtración adicional produce un segundo lote de [4-(5-amino-6metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2,6-difluoro-fenil)-metanona. Se secó a presión reducida a 45ºC (445 g). Preparación 15 [4-(5-Amino-3-metil-piridin-2-il)piperazin-1-il]-(2,6-difluoro-fenil)-metanona (2,6-Difluoro-phenyl) - [4- (6-methyl-5-nitro-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -methanone (1.00 equiv, 1.44 mol, 520.00 g), methanol (197.66 moles, 8.00 l, 6.33 kg), and 5% palladium on carbon soaked in THF (75.00 g) in an 11.4 l autoclave (three gallons) The reaction was hydrogenated at 0.34 MPa (50 psi) at room temperature while maintaining the temperature below 30 ° C. After 0.5 hours, it was cooled to 26 ° C, and held for 2 hours. It was filtered and concentrated under reduced pressure. It was filtered to obtain solids, rinsed with methanol and then with heptanes. An additional filtration produces a second batch of [4- (5-amino-6-methyl-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] - (2,6-difluoro-phenyl) -methanone. It was dried under reduced pressure at 45 ° C (445 g). Preparation 15 [4- (5-Amino-3-methyl-pyridin-2-yl) piperazin-1-yl] - (2,6-difluoro-phenyl) -methanone

Se trató una suspensión de 2-cloro-3-metil-5-nitro-piridina (27,00 g, 0,156 mol) y éster terc-butílico del ácido piperazin-1-carboxílico (32,03 g, 0,172 mol) en DMF anhidra (270 ml) con K2CO3 (34,55 g, 0,250 mol), después la mezcla de reacción se calentó a 80ºC en atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla de reacción resultante se vertió en EtOAc/H2O 1/1 (3.000 ml), las fases se separaron, después se extrajo la fase acuosa con EtOAc (1.000 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro sódico ac. saturado (3 X 1.000 ml cada una), se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y después se concentraron a presión reducida dando un sólido amarillo. El sólido amarillo se suspendió en hexanos/EtOAc, después el sólido resultante se recuperó por filtración al vacío. Se lavó con hexanos y se filtró al vacío dando (42,84 g) de éster terc-butílico del ácido 4-(3-metil-5-nitro-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico en forma de un sólido de color amarillo. El filtrado se concentró a presión reducida dando un sólido amarillo. El sólido amarillo se suspendió en hexanos, después se recuperó el sólido resultante por filtración al vacío, lavando con hexano y secando por filtración al vacío, dando (5,38 g) adicionales del compuesto éster terc-butílico del ácido 4-(3-metil-5-nitro-piridin-2-il)piperazin-1-carboxílico en forma de un sólido amarillo (48,22 g, rendimiento del 95,9%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,96 (d, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 3,57 (m, 4 H), 3,41 (m, 4 H), 2,36 (s, 3 H), 1,48 (s, 9 H); EM-TOF [EN+, M+H] Obs. m/z 323,1723, Calc. m/z 323,1719; Anál. Calc. Para C15H22N4O4: C 55,88; H 6,87; N 17,37. Encontrado C 55,94; H 6,87; N 17,14. A suspension of 2-chloro-3-methyl-5-nitro-pyridine (27.00 g, 0.156 mol) and piperazin-1-carboxylic acid tert-butyl ester (32.03 g, 0.172 mol) was treated in DMF Anhydrous (270 ml) with K2CO3 (34.55 g, 0.250 mol), then the reaction mixture was heated at 80 ° C under N2 atmosphere overnight. The resulting reaction mixture was poured into 1/1 EtOAc / H2O (3,000 ml), the phases were separated, then the aqueous phase was extracted with EtOAc (1,000 ml). The combined organic phases were washed with aq sodium chloride. saturated (3 X 1,000 ml each), dried over MgSO4, filtered, and then concentrated under reduced pressure to give a yellow solid. The yellow solid was suspended in hexanes / EtOAc, then the resulting solid was recovered by vacuum filtration. It was washed with hexanes and filtered under vacuum to give (42.84 g) of 4- (3-methyl-5-nitro-pyridin-2-yl) -piperazin-1-carboxylic acid tert-butyl ester as a solid yellow. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a yellow solid. The yellow solid was suspended in hexanes, then the resulting solid was recovered by vacuum filtration, washing with hexane and drying by vacuum filtration, giving an additional (5.38 g) of the 4- (3- tert-butyl ester compound). methyl-5-nitro-pyridin-2-yl) piperazin-1-carboxylic acid in the form of a yellow solid (48.22 g, 95.9% yield). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.96 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 3.57 (m, 4 H), 3.41 (m, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H); EM-TOF [EN +, M + H] Obs. m / z 323.1723, Calc. m / z 323.1719; Anal. Calc. For C15H22N4O4: C 55.88; H 6.87; N 17.37. Found C 55.94; H 6.87; N 17.14.

Se añadió una solución 4 M de HCl en dioxano (4 equiv.) a una solución de éster tercbutílico del ácido 4-(3-metil-5-nitro-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico (7,77 g, 24,13 mmol) en DCM (73 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron 2 equiv. más del HCl en solución de dioxano. Después de no detectar material de partida por CLEM, el sólido se filtró y se secó a presión reducida obteniendo 6,91 g de clorhidrato de 1-(3metil-5-nitro-piridin-2-il)-piperazina en forma de un sólido amarillento (rendimiento del 97%). EN+ (m/z): 259 [M+1]. A 4M solution of HCl in dioxane (4 equiv.) Was added to a solution of 4- (3-methyl-5-nitro-pyridin-2-yl) -piperazin-1-carboxylic acid tert-butyl ester (7.77 g, 24.13 mmol) in DCM (73 ml). The mixture was stirred at room temperature overnight. 2 equiv. more of the HCl in dioxane solution. After not detecting starting material by LCMS, the solid was filtered and dried under reduced pressure to obtain 6.91 g of 1- (3-methyl-5-nitro-pyridin-2-yl) -piperazine hydrochloride as a solid. yellowish (97% yield). EN + (m / z): 259 [M + 1].

Se añadió trietilamina gota a gota (3 equiv.) a una suspensión de clorhidrato de 1-(3metil-5-nitro-piridin-2-il)-piperazina (6,91 g, 24,13 mmol) en DCM (120 ml). Se añadió cloruro de 2,6-difluorobenzoílo (1 equiv.) La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió cloruro de 2,6-difluorobenzoílo adicional (1,6 ml) y trietilamina (1,5 equiv.) para completar la reacción. Se dejó que la reacción reposara durante una noche. Se diluyó con DCM y se extrajo varias veces con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S2O4, se filtró, y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido se lavó varias veces con hexano obtenido 8,08 g de (2,6-difluoro-fenil)-[4-(3-metil-5-nitro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona (rendimiento del 93%). EN+ (m/z): 363 [M+1] Triethylamine (3 equiv.) Was added dropwise to a suspension of 1- (3-methyl-5-nitro-pyridin-2-yl) -piperazine hydrochloride (6.91 g, 24.13 mmol) in DCM (120 ml ). 2,6-Difluorobenzoyl chloride (1 equiv.) Was added. The mixture was stirred at room temperature overnight. Additional 2,6-difluorobenzoyl chloride (1.6 ml) and triethylamine (1.5 equiv.) Were added to complete the reaction. The reaction was allowed to stand overnight. It was diluted with DCM and extracted several times with water. The organic phase was dried over Na2S2O4, filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. The solid was washed several times with hexane obtained 8.08 g of (2,6-difluoro-phenyl) - [4- (3-methyl-5-nitro-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] - methanone (93% yield). EN + (m / z): 363 [M + 1]

Se añadió Na2S2O4 (10 equiv.) y amoniaco acuoso (3 ml/mmol, 32%) a una solución de (2,6-difluorofenil)-[4-(3-metil-5-nitro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona (3 g, 8,29 mmol) en THF/H2O (166 ml, 1:1). Se agitó durante 30 min, después se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con DCM, EtOAc y alcohol isopropílico/EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto bruto se sometió a una columna Varian™ SCX y la columna se lavó con MeOH y después el producto se descargó con NH3 2 M en MeOH obteniendo 1,2 g de [4-(5-amino-3metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2,6-difluoro-fenil)-metanona (rendimiento del 44%). EN+ (m/z): 333 [M+1] Preparación 16 Éster terc-butílico del ácido 4-(5-amino-6-metil-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico Na2S2O4 (10 equiv.) And aqueous ammonia (3 ml / mmol, 32%) were added to a solution of (2,6-difluorophenyl) - [4- (3-methyl-5-nitro-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -methanone (3 g, 8.29 mmol) in THF / H2O (166 ml, 1: 1). It was stirred for 30 min, then the phases were separated. The aqueous phase was extracted with DCM, EtOAc and isopropyl alcohol / EtOAc. The organic phases were combined and dried over Na2SO4, filtered and the solvent removed under reduced pressure. The crude product was subjected to a Varian ™ SCX column and the column was washed with MeOH and then the product was discharged with 2M NH3 in MeOH to obtain 1.2 g of [4- (5-amino-3-methyl-pyridin-2- il) -piperazin-1-yl] - (2,6-difluoro-phenyl) -methanone (44% yield). EN + (m / z): 333 [M + 1] Preparation 16 4- (5-Amino-6-methyl-pyridin-2-yloxy) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

imagen1image 1

Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (3,0 ml, 15,5 mmol) gota a gota a una mezcla fría de 6-metil-5-nitro-piridin-2-ol (1,54 g, 10,0 mmol), éster terc-butílico del ácido 4hidroxi-piperidin-1-carboxílico (2,05 g, 10,0 mmol), y trifenilfosfina (4,02 g, 15,3 mmol) en THF (25 ml) a 0ºC. Una vez completada la adición, se retiró el baño de refrigeración y la mezcla de reacción se agitó a 22ºC durante una noche. Se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo proporcionando éster terc-butílico del ácido 4-(6-metil-5-nitro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1carboxílico en forma de un aceite incoloro (2,69 g, rendimiento del 80%). EM(EN): m/z = 338,2 [M+H]. Diisopropyl azodicarboxylate (3.0 ml, 15.5 mmol) was added dropwise to a cold mixture of 6-methyl-5-nitro-pyridin-2-ol (1.54 g, 10.0 mmol), ester 4-hydroxy-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl (2.05 g, 10.0 mmol), and triphenylphosphine (4.02 g, 15.3 mmol) in THF (25 ml) at 0 ° C. After the addition was completed, the cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred at 22 ° C overnight. It was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with hexanes and ethyl acetate to provide 4- (6-methyl-5-nitro-pyridin-2-yloxy) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester as an oil colorless (2.69 g, 80% yield). MS (ES): m / z = 338.2 [M + H].

Se agitó una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-(6-metil-5-nitro-piridin-2-iloxi)piperidin-1-carboxílico (2,69 g, 8,0 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (1,0 g) en etanol (60 ml) a 22ºC en atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador de paladio se retiró por filtración. El filtrado se concentró dando un aceite incoloro. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo, dando el compuesto del título (2,19 g, rendimiento del 89%). EM(EN): m/z = 308,2 [M+H]. A mixture of 4- (6-methyl-5-nitro-pyridin-2-yloxy) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (2.69 g, 8.0 mmol) and 10% palladium was stirred on carbon (1.0 g) in ethanol (60 ml) at 22 ° C under a hydrogen atmosphere for 2 hours. The palladium catalyst was removed by filtration. The filtrate was concentrated to give a colorless oil. The residue was chromatographed on silica gel eluting with hexanes and ethyl acetate, giving the title compound (2.19 g, 89% yield). MS (ES): m / z = 308.2 [M + H].

El siguiente compuesto se preparó usando un procedimiento sustancialmente análogo al descrito anteriormente. Tabla The following compound was prepared using a procedure substantially analogous to that described above. Table

Preparación Preparation

Compuesto EM(EN): m/z [M+H-BOC] Compound MS (ES): m / z [M + H-BOC]

Preparación 17 Preparation 17

Éster terc-butílico del ácido 4-(5-amino-3-metilpiridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico 208,2 4- (5-Amino-3-methylpyridin-2-yloxy) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 208.2

Preparación 18 Éster terc-butílico del ácido 4-(5-amino-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico Preparation 18 4- (5-Amino-pyridin-2-yloxy) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

10 Se añadió una suspensión de NaH pre-lavado (0,1 g, 2,48 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en THF (2 ml) a una solución enfriada con hielo de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (0,5 g, 2,48 mmol) en THF seco (3 ml). Se permitió que la mezcla se agitara 20 minutos, después se añadió 2-cloro-5-nitro-piridina (0,36 g, 2,26 mmol) en porciones. Una vez completada la adición, se retiró el baño de refrigeración y la mezcla de A suspension of pre-washed NaH (0.1 g, 2.48 mmol, 60% dispersion in mineral oil) in THF (2 ml) was added to an ice-cold solution of 4- tert-butyl ester of acid 4- hydroxy-piperidin-1-carboxylic acid (0.5 g, 2.48 mmol) in dry THF (3 ml). The mixture was allowed to stir 20 minutes, then 2-chloro-5-nitro-pyridine (0.36 g, 2.26 mmol) was added portionwise. After the addition was completed, the cooling bath and the mixture were removed.

15 reacción se agitó a 22ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo y se añadió una solución ac. saturada de bicarbonato sódico (5 ml). La mezcla de reacción se distribuyó entre acetato de etilo (25 ml) y agua destilada (25 ml). La fase acuosa se aisló y se extrajo con acetato de etilo (3 x 35 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a The reaction was stirred at 22 ° C overnight. The reaction mixture was cooled with an ice bath and an ac solution was added. saturated sodium bicarbonate (5 ml). The reaction mixture was distributed between ethyl acetate (25 ml) and distilled water (25 ml). The aqueous phase was isolated and extracted with ethyl acetate (3 x 35 ml). The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to

20 cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo dando éster tercbutílico del ácido 4-(5-nitro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico en forma de un sólido blanco (0,55 g, rendimiento del 75%). EM(EN): m/z = 324,2 [M+H]. Se agitó una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-(5-nitro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1carboxílico(2,7 g, 8,35 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (0,5 g) en etanol (100 ml) a Chromatography on silica gel eluting with hexanes and ethyl acetate to give 4- (5-nitro-pyridin-2-yloxy) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester as a white solid (0.55 g, yield 75%). MS (ES): m / z = 324.2 [M + H]. A mixture of 4- (5-nitro-pyridin-2-yloxy) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (2.7 g, 8.35 mmol) and 10% palladium on carbon (0.5) was stirred. g) in ethanol (100 ml) a

25 temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. Se filtró para retirar el catalizador de paladio. El filtrado se concentró y el aceite incoloro resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,11 g, 86% (EN+ (m/z) 194,2 [M+H-BOC]). 25 room temperature under hydrogen atmosphere for 4 hours. It was filtered to remove the palladium catalyst. The filtrate was concentrated and the resulting colorless oil was chromatographed on silica gel eluting with hexanes and ethyl acetate, giving the title compound as a white solid (2.11 g, 86% (EN + (m / z ) 194.2 [M + H-BOC]).

30 30

Preparación 19 [4-(5-Amino-3-metil-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-il]-(2-fluoro-fenil)-metanona Preparation 19 [4- (5-Amino-3-methyl-pyridin-2-yloxy) -piperidin-1-yl] - (2-fluoro-phenyl) -methanone

imagen1image 1

Se añadió una suspensión de NaH pre-lavado (1,27 g, 31,87 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en THF (20 ml) a una solución enfriada con hielo de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (6,41 g, 31,87 mmol) en THF seco (80 ml). Se permitió que la mezcla se agitara durante 20 minutos, después se añadió 2-cloro-3-metil-5-nitro piridina (5 g, 28,97 mmol) en porciones. Una vez completada la adición, se retiró el baño de refrigeración y la mezcla de reacción se agitó a 22ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo y se añadió una solución ac. saturada de bicarbonato sódico (50 ml). La mezcla de reacción se distribuyó entre acetato de etilo (350 ml) y agua destilada (150 ml). La fase acuosa se aisló y se extrajo con acetato de etilo (1 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con solución ac. saturada de cloruro sódico (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo dando éster terc-butílico del ácido 4-(3-metil-5-nitro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico en forma de un sólido blanco (6,5 g, rendimiento del 67%). EM(EN): m/z = 360,3 [M+Na]. A suspension of pre-washed NaH (1.27 g, 31.87 mmol, 60% dispersion in mineral oil) in THF (20 ml) was added to an ice-cold solution of 4-hydroxy acid tert-butyl ester -piperidin-1-carboxylic acid (6.41 g, 31.87 mmol) in dry THF (80 ml). The mixture was allowed to stir for 20 minutes, then 2-chloro-3-methyl-5-nitro pyridine (5 g, 28.97 mmol) was added portionwise. After the addition was completed, the cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred at 22 ° C overnight. The reaction mixture was cooled with an ice bath and an ac solution was added. saturated sodium bicarbonate (50 ml). The reaction mixture was distributed between ethyl acetate (350 ml) and distilled water (150 ml). The aqueous phase was isolated and extracted with ethyl acetate (1 x 100 ml). The organic phases were combined and washed with ac solution. saturated sodium chloride (2 x 150 ml). The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel eluting with hexanes and ethyl acetate to give 4- (3-methyl-5-nitro-pyridin-2-yloxy) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. a white solid (6.5 g, 67% yield). MS (ES): m / z = 360.3 [M + Na].

Se añadió ácido trifluoroacético (150 ml) a una solución fría de éster terc-butílico del ácido 4-(3-metil-5-nitro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (10,12 g, 30 mmol) en diclorometano (450 ml). La mezcla de reacción se agitó a 22ºC durante 60 min. Después de retirar el disolvente, el residuo se trató con hidróxido sódico 1 N (150 ml) y se extrajo con diclorometano y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La retirada del disolvente proporciona 3-metil-5-nitro-2-(piperidin-4-iloxi)-piridina en forma de un sólido amarillo (6,9 g, rendimiento del 97%). EM(EN): m/z = 238,2 [M+H]. Trifluoroacetic acid (150 ml) was added to a cold solution of 4- (3-methyl-5-nitro-pyridin-2-yloxy) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (10.12 g, 30 mmol ) in dichloromethane (450 ml). The reaction mixture was stirred at 22 ° C for 60 min. After removing the solvent, the residue was treated with 1 N sodium hydroxide (150 ml) and extracted with dichloromethane and ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate. Solvent removal provides 3-methyl-5-nitro-2- (piperidin-4-yloxy) -pyridine as a yellow solid (6.9 g, 97% yield). MS (ES): m / z = 238.2 [M + H].

Se añadió cloruro de 2-fluoro-benzoílo (1,74 g, 11,0 mmol) gota a gota a una solución de 3-metil-5-nitro-2-(piperidin-4-iloxi)-piridina en diclorometano (50 ml) y trietilamina (1,21 g, 12 mmol) y se agitó en atmósfera de N2 a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua destilada (3 x 20 ml) seguida de solución ac. saturada de cloruro sódico (1 x 20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró dando (2fluoro-fenil)-[4-(3-metil-5-nitro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-il]-metanona en forma de un sólido amarillo. 2-Fluoro-benzoyl chloride (1.74 g, 11.0 mmol) was added dropwise to a solution of 3-methyl-5-nitro-2- (piperidin-4-yloxy) -pyridine in dichloromethane (50 ml) and triethylamine (1.21 g, 12 mmol) and stirred under N2 at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was washed with distilled water (3 x 20 ml) followed by aq solution. saturated sodium chloride (1 x 20 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated to give (2-fluoro-phenyl) - [4- (3-methyl-5-nitro-pyridin-2-yloxy) -piperidin-1-yl] -methanone as a solid yellow.

Se agitó una mezcla de (2-fluoro-fenil)-[4-(3-metil-5-nitro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-il]metanona (3,58 g, 10 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (358 mg) en etanol (100 ml) a 22ºC en atmósfera de hidrógeno durante una noche Se filtró para retirar catalizador. El filtrado se concentró proporcionando un aceite incoloro. El aceite se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (1:1), seguido de acetato de etilo al 70%/hexanos dando un sólido amarillo (2,27 g, rendimiento del 50%). EM(EN): mlz = 330,2 [M+H]. Preparación 20 Éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico A mixture of (2-fluoro-phenyl) - [4- (3-methyl-5-nitro-pyridin-2-yloxy) -piperidin-1-yl] methanone (3.58 g, 10 mmol) and palladium was stirred 10% on carbon (358 mg) in ethanol (100 ml) at 22 ° C under hydrogen overnight. Filtered to remove catalyst. The filtrate was concentrated to provide a colorless oil. The oil was chromatographed on silica gel eluting with hexanes and ethyl acetate (1: 1), followed by 70% ethyl acetate / hexanes giving a yellow solid (2.27 g, 50% yield). MS (ES): mlz = 330.2 [M + H]. Preparation 20 4- (4-Amino-pyridin-2-yloxy) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

Se añadieron 100 ml de tolueno a una mezcla purgada con nitrógeno de 2-cloro-4-nitropiridina (4,32 g, 27,2 mmol), 4-hidroxipiperidina carboxilato de terc-butilo (11,0 g, 54,5 mmol), carbonato de cesio (13,3 g, 40,8 mmol), acetato de paladio (122 mg, 0,544 mmol) y 2-(di-tercbutilfosfino)-1,1'-binaftilo (271 mg, 0,68 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional, y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 20% en hexanos dando éster terc-butílico del ácido 4-(4-nitro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico en forma de un sólido ceroso blanco (5,37 g, 61%; CLEM EN+ (m/z) 268 [M-tBu]+). 100 ml of toluene was added to a nitrogen-purged mixture of 2-chloro-4-nitropyridine (4.32 g, 27.2 mmol), 4-hydroxypiperidine carboxylic acid tert-butyl ester (11.0 g, 54.5 mmol ), cesium carbonate (13.3 g, 40.8 mmol), palladium acetate (122 mg, 0.544 mmol) and 2- (di-tert-butylphosphino) -1,1'-binaphthyl (271 mg, 0.68 mmol ). The resulting mixture was stirred overnight at room temperature, then partitioned between water and ethyl acetate. The aqueous phase was extracted with additional ethyl acetate, and the combined organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with a gradient of 0 to 20% ethyl acetate in hexanes to give 4- (4-nitro-pyridin-2-yloxy) -piperidine-1- tert-butyl ester carboxylic acid in the form of a white waxy solid (5.37 g, 61%; CLEM EN + (m / z) 268 [M-tBu] +).

Se sometió una suspensión de éster terc-butílico del ácido 4-(4-nitro-piridin-2-iloxi)piperidin-1-carboxílico (3,0 g, 9,28 mmol) y Pd al 5%/C (151 mg) en EtOAc (150 ml) a una atmósfera de hidrógeno a 0,41 MPa (60 psi) (agitador Parr) durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite® y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,6 g, rendimiento del 95%). CLEM EN+ (m/z) 294 [M+H]. Preparación 21 [4-(4-Amino-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-il]-(2,6-difluoro-fenil)-metanona A suspension of 4- (4-nitro-pyridin-2-yloxy) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (3.0 g, 9.28 mmol) and 5% Pd / C (151 mg) was subjected ) in EtOAc (150 ml) at a hydrogen atmosphere at 0.41 MPa (60 psi) (Parr stirrer) overnight at room temperature. The reaction mixture was filtered through a layer of Celite® and concentrated under reduced pressure to provide the title compound as a white solid (2.6 g, 95% yield). CLEM IN + (m / z) 294 [M + H]. Preparation 21 [4- (4-Amino-pyridin-2-yloxy) -piperidin-1-yl] - (2,6-difluoro-phenyl) -methanone

Se añadió 2-cloro-4-nitropiridina, 3 g (18,9 mmol), éster terc-butílico del ácido 4-hidroxipiperidin-1-carboxílico, 7,6 g (37,8 mmol), [1,1']binaftalenil-2-il-di-terc-butil-fosfano, 188 mg (0,47 mmol), acetato de paladio, 85 mg (0,38 mmol) y carbonato de cesio, 9,2 g (28,4 mmol) a un matraz de 500 ml y se purgó con N2 durante 10 min. Después se añadió tolueno seco (500 ml) y se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante una noche. La reacción se repartió entre agua y EtOAc (500 ml cada uno). La fase orgánica se separó. Se secó sobre MgSO4, se filtró y los disolventes se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de EtOAc:Hexanos en un gradiente de EtOAc del 5 al 20% en 10 volúmenes de columna obteniendo 12 g (rendimiento del 34%) de éster terc-butílico del ácido 4-(4-nitro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico, el compuesto del título, en forma de un sólido blanco (EN+ (m/z) = 324 [M+H]. 2-Chloro-4-nitropyridine, 3 g (18.9 mmol), 4-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, 7.6 g (37.8 mmol), [1,1 '] binaphthalenyl-2-yl-di-tert-butyl phosphate, 188 mg (0.47 mmol), palladium acetate, 85 mg (0.38 mmol) and cesium carbonate, 9.2 g (28.4 mmol) to a 500 ml flask and purged with N2 for 10 min. Dry toluene (500 ml) was then added and stirred at room temperature under N2 atmosphere overnight. The reaction was partitioned between water and EtOAc (500 ml each). The organic phase was separated. It was dried over MgSO4, filtered and the solvents evaporated. The residue was chromatographed on silica gel eluting with a mixture of EtOAc: Hexanes in a gradient of 5 to 20% EtOAc in 10 column volumes to obtain 12 g (34% yield) of tert-butyl ester of acid 4 - (4-Nitro-pyridin-2-yloxy) -piperidin-1-carboxylic acid, the title compound, in the form of a white solid (EN + (m / z) = 324 [M + H].

Se añadieron 8 ml de una solución 4 M de HCl en Et2O a 1,2 g de éster terc-butílico del ácido 4-(4-nitro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico y la suspensión se agitó durante 4 horas. El disolvente se evaporó y el sólido restante se trituró con Et2O dando 1,1 g de diclorhidrato de 4-nitro-2-(piperidin-4-iloxi)-piridina en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento del 100%) (EN+ (m/z) = 224 [M+H]. 8 ml of a 4M solution of HCl in Et2O was added to 1.2 g of 4- (4-nitro-pyridin-2-yloxy) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester and the suspension was stirred for 4 hours. The solvent was evaporated and the remaining solid was triturated with Et2O giving 1.1 g of 4-nitro-2- (piperidin-4-yloxy) -pyridine dihydrochloride as a pale yellow solid (100% yield) (EN + (m / z) = 224 [M + H].

Se añadió trietilamina (2,57 ml, 18,5 mmol) a una suspensión de 1,1 g (3,7 mmol) de diclorhidrato de 4-nitro-2-(piperidin-4-iloxi)-piridina en diclorometano seco (50 ml). Después se añadió cloruro de 2,6-difluorobenzoílo, 0,512 ml (4,07 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua (50 ml) y la fase orgánica se separó. Se secó con MgSO4 y se filtró. Los disolventes se evaporaron obteniendo 122 g (rendimiento del 91%) de (2,6-difluoro-fenil)-[4-(4-nitro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-il]-metanona en forma de un sólido amarillo (EN+ (m/z) = 364 [M+H]. Triethylamine (2.57 ml, 18.5 mmol) was added to a suspension of 1.1 g (3.7 mmol) of 4-nitro-2- (piperidin-4-yloxy) -pyridine dihydrochloride in dry dichloromethane ( 50 ml) Then 2,6-difluorobenzoyl chloride, 0.512 ml (4.07 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight. Water (50 ml) was added and the organic phase separated. It was dried with MgSO4 and filtered. The solvents were evaporated to obtain 122 g (91% yield) of (2,6-difluoro-phenyl) - [4- (4-nitro-pyridin-2-yloxy) -piperidin-1-yl] -methanone as a yellow solid (EN + (m / z) = 364 [M + H].

Se añadió hierro en polvo (419 mg, 7,5 mmol) a una solución de 1,1 g (3,0 mmol) de (2,6-difluoro-fenil)-[4-(4-nitro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-il]-metanona, en ácido acético glacial (10 ml) y se agitó a 80ºC. Después de 15 min, se permitió que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y se filtró a través de Celite®. El lecho corto de Celite® se lavó con Et2O y EtOAc. La fase orgánica resultante se lavó con agua, una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron dando 831 mg (rendimiento del 83%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. (EN+ (m/z) = 334 [M+H]. Preparación 22 Éster terc-butílico del ácido 4-(5-amino-piridin-2-ilamino)-piperidin-1-carboxílico Powdered iron (419 mg, 7.5 mmol) was added to a solution of 1.1 g (3.0 mmol) of (2,6-difluoro-phenyl) - [4- (4-nitro-pyridin-2 -yloxy) -piperidin-1-yl] -methanone, in glacial acetic acid (10 ml) and stirred at 80 ° C. After 15 min, the mixture was allowed to reach room temperature and filtered through Celite®. The short bed of Celite® was washed with Et2O and EtOAc. The resulting organic phase was washed with water, a saturated aqueous solution of NaHCO3 and a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase was separated, dried over MgSO4 and the solvents evaporated to give 831 mg (83% yield) of the title compound as a white solid. (EN + (m / z) = 334 [M + H] Preparation 22 4- (5-Amino-pyridin-2-ylamino) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

imagen1image 1

Se disolvió N-Boc-4-aminopiperidina (0,9 g, 4,8 mmol) en etanol seco y se añadió carbonato sódico sólido (0,8 g, 7,9 mmol) a 0ºC, seguido de 2-cloro-5-nitro-piridina (0,6 g, 3,9 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se calentó la solución a 9ºC durante 6 horas. Se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida y la mezcla bruta se repartió entre EtOH y agua. Se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con solución ac. saturada de cloruro sódico. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO4. El disolvente se filtró y se evaporó obteniendo éster terc-butílico del ácido 4-(5-nitro-piridin-2-ilamino)-piperidin-1-carboxílico. N-Boc-4-aminopiperidine (0.9 g, 4.8 mmol) was dissolved in dry ethanol and solid sodium carbonate (0.8 g, 7.9 mmol) was added at 0 ° C, followed by 2-chloro-5 -nitro-pyridine (0.6 g, 3.9 mmol). The solution was stirred at room temperature overnight, then the solution was heated at 9 ° C for 6 hours. It was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure and the crude mixture was partitioned between EtOH and water. It was extracted with EtOAc and the organic phase was washed with aq. saturated sodium chloride. The organic phases were combined and dried over MgSO4. The solvent was filtered and evaporated to obtain 4- (5-nitro-pyridin-2-ylamino) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.

Se añadió SnCl2.H2O (11,8 mmol, 2,7 g) sobre una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(5-nitro-piridin-2-ilamino)-piperidin-1-carboxílico (2,4 mmol, 0,8 g) en 20 ml de acetato de etilo. La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió solución acuosa de NaHCO3 hasta que el pH de la solución se hizo básico, y se extrajo con acetato de etilo. La suspensión se filtró a través de una capa de Celite®. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con cloruro sódico ac. saturado, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron a presión reducida dando el compuesto del título. EM(EN): m/z = 293 [M+H]. Preparación 23 1-Metilciclohexano carboxilato de metilo SnCl2.H2O (11.8 mmol, 2.7 g) was added on a solution of 4- (5-nitro-pyridin-2-ylamino) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (2.4 mmol , 0.8 g) in 20 ml of ethyl acetate. The solution was stirred at room temperature overnight. Aqueous NaHCO3 solution was added until the pH of the solution became basic, and extracted with ethyl acetate. The suspension was filtered through a layer of Celite®. The organic phases were combined and washed with aq sodium chloride. saturated, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS (ES): m / z = 293 [M + H]. Preparation 23 Methyl 1-methylcyclohexane carboxylate

Se trató una solución de ácido 1-metilciclohexano carboxílico (7,11 g, 50,0 mmol) en MeOH (10 ml) y Et2O (40 ml) gota a gota con trimetilsilildiazometano (2,0 M/hexanos; 26 ml, 52 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y después se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente, amarillo pálido (7,811 g, 50 mmol; 100%). EM(EN): m/z = 156 [M+H]. Preparación 24 Éster bencílico del ácido 3-hidroxi-2,2-dimetil-propiónico A solution of 1-methylcyclohexane carboxylic acid (7.11 g, 50.0 mmol) in MeOH (10 ml) and Et2O (40 ml) was treated dropwise with trimethylsilyldiazomethane (2.0 M / hexanes; 26 ml, 52 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, and then concentrated under reduced pressure to provide the title compound as a clear, pale yellow oil (7.811 g, 50 mmol; 100%). MS (ES): m / z = 156 [M + H]. Preparation 24 3-Hydroxy-2,2-dimethyl-propionic acid benzyl ester

imagen2image2

dihidroxi-2-metil-propiónico (423,2 mmol, 50 g) en 300 ml de DMF. La solución se agitó durante 1 hora a 100ºC, después se añadió bromuro de bencilo. La solución se agitó durante una noche. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo varias veces. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz): δ ppm : 7,36-7,32 (m, 5 H), 5,1 (s, 2 H), 3,5 (s, 2 H), 121 (s, 6 H). dihydroxy-2-methyl-propionic (423.2 mmol, 50 g) in 300 ml of DMF. The solution was stirred for 1 hour at 100 ° C, then benzyl bromide was added. The solution was stirred overnight. The mixture was cooled and diluted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water. The aqueous phase was washed with ethyl acetate several times. The organic phases were combined and dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz): δ ppm: 7.36-7.32 (m, 5 H), 5.1 (s, 2 H), 3.5 (s, 2 H), 121 (s , 6 H).

Preparación 25 Éster etílico del ácido 1-fluorometil-ciclopropanocarboxílico Preparation 25 1-Fluoromethyl-cyclopropanecarboxylic acid ethyl ester

imagen1image 1

Se añadió AgF (4,5 equiv., 4,56 g) a una solución de éster etílico del ácido 1-fluorociclobutanocarboxílico (1,6 g, 8 mmol) en acetonitrilo (22 ml) y agua (274 ml). La mezcla se calentó a 80ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 20 horas mientras se agitaba vigorosamente. Se permitió que la mezcla se enfriara y se filtró a través de Celite®. El disolvente se retiró a presión reducida dando el compuesto del título en forma de un aceite (0,81 g, rendimiento del 61%) que se usa sin purificación adicional. EM(EN): mlz = 147,1 [M+H]. Preparación 26 Éster metílico del ácido 1-trifluorometil-ciclopropanocarboxílico AgF (4.5 equiv., 4.56 g) was added to a solution of 1-fluorocyclobutanecarboxylic acid ethyl ester (1.6 g, 8 mmol) in acetonitrile (22 ml) and water (274 ml). The mixture was heated at 80 ° C in a tightly sealed tube for 20 hours while stirring vigorously. The mixture was allowed to cool and filtered through Celite®. The solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as an oil (0.81 g, 61% yield) that is used without further purification. MS (ES): mlz = 147.1 [M + H]. Preparation 26 1-Trifluoromethyl-cyclopropanecarboxylic acid methyl ester

Se añadió solución 2 M de diazometano en hexanos (14,2 ml, 28,45 mmol) a una solución de ácido 1-trifluorometilciclopropano-1-carboxílico (3,65 g, 23,7 mmol) en metanolhexanos (2,5 ml-22,5 ml). Se concentró a presión reducida y el residuo se destiló dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (2,93 g, rendimiento del 73%). EM(EN): mlz = 169,1 [M+H]. Preparación 27 3-Oxo-3-(1-trifluorometil-ciclopropil)-propionitrilo 2M solution of diazomethane in hexanes (14.2 ml, 28.45 mmol) was added to a solution of 1-trifluoromethylcyclopropane-1-carboxylic acid (3.65 g, 23.7 mmol) in methanolhexanes (2.5 ml -22.5 ml). It was concentrated under reduced pressure and the residue was distilled to give the title compound as a yellow oil (2.93 g, 73% yield). MS (ES): mlz = 169.1 [M + H]. Preparation 27 3-Oxo-3- (1-trifluoromethyl-cyclopropyl) -propionitrile

Se añadió solución 2 M de LDA en THF (19,15 ml, 38,3 mmol) a una solución enfriada con hielo seco-acetona de éster metílico del ácido 1-trifluorometil-ciclopropano-1-carboxílico (2,93 g, 17,4 mmol) y acetonitrilo (1,43 g ml, 34,8 mmol) en THF (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a -70ºC durante 1,5 horas y después se permitió que se calentar a 22ºC durante 2 horas. Se concentró, se añadieron hexanos, y se filtró dando un sólido amarillo. Se lavó con hexanos y se trató con éter dietílico (250 ml) y después con HCl 2 N (150 ml). La fase ac. se extrajo con éter dietílico (4 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La retirada del disolvente proporciona 3-oxo-3-(1-trifluorometil-ciclopropil)propionitrilo (2,99 g, rendimiento del 97%). EM(EN-): m/z = 176,1 [M+H]. 2M solution of LDA in THF (19.15 ml, 38.3 mmol) was added to a solution cooled with dry ice-acetone of 1-trifluoromethyl-cyclopropane-1-carboxylic acid methyl ester (2.93 g, 17 , 4 mmol) and acetonitrile (1.43 g ml, 34.8 mmol) in THF (30 ml). The reaction mixture was stirred at -70 ° C for 1.5 hours and then allowed to warm to 22 ° C for 2 hours. It was concentrated, hexanes were added, and filtered to give a yellow solid. It was washed with hexanes and treated with diethyl ether (250 ml) and then with 2N HCl (150 ml). The ac phase. It was extracted with diethyl ether (4 x 100 ml). The combined organic phases were dried over sodium sulfate. Solvent removal provides 3-oxo-3- (1-trifluoromethyl-cyclopropyl) propionitrile (2.99 g, 97% yield). MS (EN-): m / z = 176.1 [M + H].

El siguiente compuesto se preparó usando un procedimiento sustancialmente análogo al descrito anteriormente. The following compound was prepared using a procedure substantially analogous to that described above.

Preparación Preparation

Compuesto Compound

Preparación 28 Preparation 28

4,4,5,5,5-Pentafluoro-3-oxo-pentanonitrilo 4,4,5,5,5-Pentafluoro-3-oxo-pentanonitrile

Preparación 29 Preparation 29

5,5,5-Trifluoro-4-metil-3-oxo-4-trifluorometil-pentanonitrilo 5,5,5-Trifluoro-4-methyl-3-oxo-4-trifluoromethyl-pentanonitrile

Preparación 30 5-(1-Metil-ciclopropil)-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-ilamina Preparation 30 5- (1-Methyl-cyclopropyl) -2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-ylamine

5 5

10 10

imagen1image 1

Se calentó una mezcla de 3-oxo-3-(1-trifluorometil-ciclopropil)-propionitrilo (2,66 g, 15,0 mmol), N-benzhidriliden-N'-(6-metil-piridin-3-il)-hidrazina (TL, 2002, 43, 2171-2173) (4,31 g, A mixture of 3-oxo-3- (1-trifluoromethyl-cyclopropyl) -propionitrile (2.66 g, 15.0 mmol), N-benzhydrylidene-N '- (6-methyl-pyridin-3-yl) was heated -hydrazine (TL, 2002, 43, 2171-2173) (4.31 g,

15 15,0 mmol), y ácido p-tolilsulfónico (14,29 g, 75,0 mmol) en etanol (85 ml) a 90ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 18 horas. Después de retirar el disolvente, el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 0-5% en diclorometano dando un sólido castaño (2,29 g, rendimiento del 54%). EM (EN+): m/z = 283,2 [M+H]. Preparación 31 15.0.0 mmol), and p-tolylsulfonic acid (14.29 g, 75.0 mmol) in ethanol (85 ml) at 90 ° C in a tightly sealed tube for 18 hours. After removing the solvent, the residue was chromatographed on silica gel eluting with 0-5% methanol in dichloromethane to give a brown solid (2.29 g, 54% yield). MS (ES +): m / z = 283.2 [M + H]. Preparation 31

20 5-Pentafluoroetil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ilamina 20 5-Pentafluoroethyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-ylamine

imagen1image 1

Se calentó una mezcla de 4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxo-pentanonitrilo (4,0 g, 21,4 mmol) y p-tolilhidrazina (10 g, 64,1 mmol) en etanol (20 ml) a 95ºC en un aparato de tubo cerrado 30 herméticamente durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida dando un sólido amarillo. El sólido se distribuyó entre diclorometano (250 ml), agua destilada (150 ml) y una solución ac. saturada de bicarbonato A mixture of 4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxo-pentanonitrile (4.0 g, 21.4 mmol) and p-tolylhydrazine (10 g, 64.1 mmol) in ethanol (20) was heated. ml) at 95 ° C in a tightly sealed tube apparatus for 15 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure to give a yellow solid. The solid was distributed between dichloromethane (250 ml), distilled water (150 ml) and an ac solution. saturated bicarbonate

sódico (50 ml). La fase acuosa se aisló y se extrajo con diclorometano (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron dando un aceite de color dorado oscuro. El aceite se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexanos dando un sólido de color castaño claro (3,24 g, rendimiento del 52%). EM(EN+): mlz = 292,1 [M+H]. sodium (50 ml). The aqueous phase was isolated and extracted with dichloromethane (100 ml). The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated to give a dark golden oil. The oil was chromatographed on silica gel eluting with ethyl acetate and hexanes to give a light brown solid (3.24 g, 52% yield). MS (ES +): mlz = 292.1 [M + H].

El siguiente compuesto se preparó usando un procedimiento sustancialmente análogo al descrito anteriormente. Tabla The following compound was prepared using a procedure substantially analogous to that described above. Table

Preparación Preparation

Compuesto EM(EN+): mlz [M+H] Compound MS (ES +): mlz [M + H]

Preparación 32 Preparation 32

2-p-Tolil-5-(1-trifluorometil-ciclopropil)-2H-pirazol-3ilamina 282,3 2-p-Tolyl-5- (1-trifluoromethyl-cyclopropyl) -2H-pyrazol-3-amine 282.3

Preparación 33 Preparation 33

2-p-Tolil-5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-1-trifluorometil-etil)-2Hpirazol-3-ilamina 338,3 2-p-Tolyl-5- (2,2,2-trifluoro-1-methyl-1-trifluoromethyl-ethyl) -2Hpirazol-3-ylamine 338.3

10 Preparación 34 2,2,2-Tricloro-etil éster del ácido [5-(1-metil-ciclopropil)-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]carbámico 10 Preparation 34 2,2,2-Trichloro-ethyl ester of [5- (1-methyl-cyclopropyl) -2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] carbamic acid

Se añadió una solución de 2,2,2-tricloroetilcloroformiato (1,80 g, 8,5 mmol) en THF (10 ml) gota a gota a una solución enfriada con hielo-sal de 5-(1-trifluorometil-ciclopropil)-2-p-tolil15 2H-pirazol-3-ilamina (2,29 g, 8,1 mmol) y piridina (0,9 ml, 11 mmol) en THF (30 ml) a -15ºC. Se agitó a -15ºC durante 0,5 horas y después a 22ºC durante 1 hora, después la mezcla de reacción se distribuyó entre diclorometano (50 ml) y una solución ac. saturada de bicarbonato sódico (50 ml). La fase acuosa se aisló y se extrajo dos veces con diclorometano (25 ml cada una). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El A solution of 2,2,2-trichloroethylchloroformate (1.80 g, 8.5 mmol) in THF (10 ml) was added dropwise to an ice-cold solution of 5- (1-trifluoromethyl-cyclopropyl) salt. -2-p-tolyl15 2H-pyrazol-3-ylamine (2.29 g, 8.1 mmol) and pyridine (0.9 ml, 11 mmol) in THF (30 ml) at -15 ° C. It was stirred at -15 ° C for 0.5 hours and then at 22 ° C for 1 hour, then the reaction mixture was distributed between dichloromethane (50 ml) and an aqueous solution. saturated sodium bicarbonate (50 ml). The aqueous phase was isolated and extracted twice with dichloromethane (25 ml each). The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated. He

20 residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo dando un sólido blanco (2,46 g, rendimiento del 66%). EM(EN+): m/z = 457,2 [M+H]. Los siguientes compuestos se prepararon usando un procedimiento sustancialmente análogo al descrito anteriormente. The residue was chromatographed on silica gel eluting with hexanes and ethyl acetate to give a white solid (2.46 g, 66% yield). MS (ES +): m / z = 457.2 [M + H]. The following compounds were prepared using a procedure substantially analogous to that described above.

25 25

Preparación Preparation

Compuesto EM(EN): m/z [M+H] Compound MS (ES): m / z [M + H]

Preparación 35 Preparation 35

2,2,2-Tricloro-etil éster del ácido (5-pentafluoroetil-2-p-tolil2H-pirazol-3-il)-carbámico 466,1 [M+H] 2,2,2-Trichloro-ethyl ester of (5-pentafluoroethyl-2-p-tolyl2H-pyrazol-3-yl) -carbamic acid 466.1 [M + H]

Preparación 36 Preparation 36

2,2,2-Tricloro-etil éster del ácido [2-p-tolil-5-(1trifluorometil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-carbámico 458,2 [M+H] 2,2,2-Trichloro-ethyl ester of [2-p-tolyl-5- (1-trifluoromethyl-cyclopropyl) -2H-pyrazol-3-yl] -carbamic acid 458.2 [M + H]

Preparación 37 Preparation 37

2,2,2-Tricloro-etil éster del ácido [2-p-tolil-5-(2,2,2-trifluoro1-metil-1-trifluorometil-etil)-2H-pirazol-3-il]-carbámico 512,2 [M+H] 2,2,2-Trichloro-ethyl ester of [2-p-tolyl-5- (2,2,2-trifluoro1-methyl-1-trifluoromethyl-ethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -carbamic acid 512.2 [M + H]

Preparación 38 2,2,2-Tricloro-etil éster del ácido 5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbámico Preparation 38 2,2,2-Trichloro-ethyl ester of 5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -carbamic acid

5 5

10 10

tolil-2H-pirazol-3-ilamina (400 g, 1,74 mol) en THF (8 l) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Después se tolyl-2H-pyrazol-3-ylamine (400 g, 1.74 mol) in THF (8 L) and the mixture was cooled to 0 ° C. Later

15 añadió gota a gota cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (406,77 g, 1,92 mol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 6,5 l), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El sólido se disolvió en una cantidad mínima de acetato de etilo y se añadió un exceso de hexanos para que precipitara. El sólido se recogió por filtración y se secó obteniendo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino 15 2,2,2-Trichloroethyl chloroformate (406.77 g, 1.92 mol) was added dropwise and the mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 6.5 L), dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The solid was dissolved in a minimum amount of ethyl acetate and an excess of hexanes was added to precipitate. The solid was collected by filtration and dried to obtain the title compound as an off-white solid.

20 (586 g, rendimiento del 83%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 (d, 2 H), 7,29 (d, 2 H), 6,78 (s a, 1 H), 6,41 (s a, 1 H), 4,81 (s, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 1,34 (s, 9 H). EM(EN+): m/z = 406,1 [M+H]. 20 (586 g, 83% yield). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.34 (d, 2 H), 7.29 (d, 2 H), 6.78 (sa, 1 H), 6.41 (sa, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 1.34 (s, 9 H). MS (ES +): m / z = 406.1 [M + H].

25 25

imagen3image3

Preparación 39 2,2,2-Tricloroetil éster del ácido [5-(1-metil-ciclopropil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-carbámico Preparation 39 2,2,2-Trichlorethyl ester of [5- (1-methyl-cyclopropyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -carbamic acid

imagen1image 1

Se combinó diisopropilamiduro de litio (LDA, 2,0 M/heptanos; Aldrich; 2,2 equiv., 88 mmol, 44 ml) con THF (1,5 ml/mmol; 60 ml) y se enfrió a -78ºC. Se combinó 1metilciclopropano carboxilato de metilo (TCl US; 4,56 g, 40 mmol) y CH3CN (4,20 ml, 80 mmol) en THF (10 ml) y se añadió lentamente con agitación. La mezcla se agitó de -65 a -78ºC durante 1 hora, después se retiró el baño y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta una suspensión a presión reducida. Se añadieron hexanos (150 ml) para formar un precipitado a partir de la suspensión. El sólido se recogió por filtración al vacío y se lavó con hexanos (2 x 50 ml). Se sustituyó el matraz usado por uno limpio, y el sólido se disolvió en la frita en 50 ml de HCl 2,5 M y se recogió en el matraz. Se enjuagó con 20 ml de HCl 2,5 M seguido de 200 ml de Et2O. Las fases se separaron en el filtrado y la fase ácida se extrajo con Et2O (150 ml). Las fases orgánicas de Et2O se combinaron, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando 3-(1-metil-ciclopropil)-3-oxo-propionitrilo en forma de un aceite ambarino transparente (3,58 g, 29,1 mmol, 73%). Se usó sin purificación en la reacción con clorhidrato de tolilhidrazina (5,23 g, 33,0 mmol) y etanol (2 ml/mmol) a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se diluyó el residuo con acetato de etilo (250 ml) y se lavó con agua (2 x 60 ml), NaHCO3 ac. saturado (60 ml) y cloruro sódico ac. saturado (60 ml). La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo y hexano proporcionando 5-(1-metil-ciclopropil)2-p-tolil-2H-pirazol-3-ilamina (4,2238 g, 18,5 mmol, 46%). CLEM (EN+): mlz = 228,2 [M+H]. Lithium diisopropylamide (LDA, 2.0 M / heptanes; Aldrich; 2.2 equiv., 88 mmol, 44 ml) was combined with THF (1.5 ml / mmol; 60 ml) and cooled to -78 ° C. 1 Methylcyclopropane methyl carboxylate (US TCl; 4.56 g, 40 mmol) and CH3CN (4.20 ml, 80 mmol) in THF (10 ml) were combined and added slowly with stirring. The mixture was stirred from -65 to -78 ° C for 1 hour, then the bath was removed and the mixture was heated to room temperature. The reaction mixture was concentrated to a suspension under reduced pressure. Hexanes (150 ml) were added to form a precipitate from the suspension. The solid was collected by vacuum filtration and washed with hexanes (2 x 50 ml). The used flask was replaced with a clean one, and the solid was dissolved in the frit in 50 ml of 2.5 M HCl and collected in the flask. It was rinsed with 20 ml of 2.5 M HCl followed by 200 ml of Et2O. The phases were separated in the filtrate and the acid phase was extracted with Et2O (150 ml). The organic phases of Et2O were combined, dried with MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to provide 3- (1-methyl-cyclopropyl) -3-oxo-propionitrile as a clear amber oil (3.58 g, 29.1 mmol, 73%). It was used without purification in the reaction with tolylhydrazine hydrochloride (5.23 g, 33.0 mmol) and ethanol (2 ml / mmol) at reflux for 20 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate (250 ml) and washed with water (2 x 60 ml), aq NaHCO3. saturated (60 ml) and ac sodium chloride. saturated (60 ml). The organic phase was dried with MgSO4, filtered and concentrated by rotary evaporation. The residue was chromatographed on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate and hexane to provide 5- (1-methyl-cyclopropyl) 2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-ylamine (4.2238 g, 18 , 5 mmol, 46%). LCMS (ES +): mlz = 228.2 [M + H].

Se trató una solución enfriada (0ºC) de la 5-(1-metil-ciclopropil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3ilamina (5,68 g, 25 mmol) y piridina (2,2 ml, 27,5 mmol) en THF (3 ml/mmol) con cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (3,7 ml, 27,5 mmol). La temperatura de reacción se mantuvo a 0ºC, y después de 2 horas, se añadieron pequeñas porciones de cloroformiato (0,3 ml) y piridina (0,2 ml). Una hora después, la reacción se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), NaHCO3 ac. saturado (50 ml), y cloruro sódico ac. saturado (50 ml). El jarabe bruto se recristalizó en acetato de etilo/hexanos proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (8,18 g, A cooled solution (0 ° C) of 5- (1-methyl-cyclopropyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-ylamine (5.68 g, 25 mmol) and pyridine (2.2 ml, 27,) was treated. 5 mmol) in THF (3 ml / mmol) with 2,2,2-trichloroethyl chloroformate (3.7 ml, 27.5 mmol). The reaction temperature was maintained at 0 ° C, and after 2 hours, small portions of chloroformate (0.3 ml) and pyridine (0.2 ml) were added. One hour later, the reaction was diluted with water (150 ml) and extracted with EtOAc (3 x 100 ml). The combined organic phases were washed with water (100 ml), aq NaHCO3. saturated (50 ml), and ac sodium chloride. saturated (50 ml). The crude syrup was recrystallized from ethyl acetate / hexanes to give the title compound as a white solid (8.18 g,

5 20,3 mmol; 81%). CLEM (EN+): m/z = 402,2/404,2 [M+H]. 5 20.3 mmol; 81%) LCMS (ES +): m / z = 402.2 / 404.2 [M + H].

Como alternativa, se añadió gota a gota cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (3,0 ml, 23 mmol) a una solución de 5-(1-metil-ciclopropil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ilamina (4,75 g,21 mmol) en tetrahidrofurano (105 ml) y carbonato sódico acuoso saturado (32 ml) a 0ºC. Se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua y las fases se separaron. La fase Alternatively, 2,2,2-trichloroethyl chloroformate (3.0 ml, 23 mmol) was added dropwise to a solution of 5- (1-methyl-cyclopropyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazole- 3-ylamine (4.75 g, 21 mmol) in tetrahydrofuran (105 ml) and saturated aqueous sodium carbonate (32 ml) at 0 ° C. It was stirred at this temperature for 2 hours. The mixture was poured into water and the phases separated. The phase

10 acuosa se extrajo con acetato de etilo. Tratamiento A: Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con cloruro sódico acuoso, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró a presión reducida dando un sólido amarillo. El sólido se disolvió en la cantidad mínima de acetato de etilo y se añadieron hexanos hasta que se hizo turbio, mientras se agitaba. El compuesto del título se cristalizó y se The aqueous solution was extracted with ethyl acetate. Treatment A: The organic phases were combined and washed with aqueous sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a yellow solid. The solid was dissolved in the minimum amount of ethyl acetate and hexanes were added until it became cloudy, while stirring. The title compound crystallized and was

15 filtró en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO): 9,89 (s a, 1 H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6,12(s, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 1,37 (s, 3 H), 0,89 (c, J = 4 Hz, 2 H), 0,71 (c, J = 4 Hz, 2 H). 15 filtered as a white solid. 1 H NMR (DMSO): 9.89 (sa, 1 H), 7.31 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.12 (s, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.37 (s, 3 H), 0.89 (c, J = 4 Hz, 2 H ), 0.71 (c, J = 4 Hz, 2 H).

Tratamiento B: El disolvente acetato de etilo se cambió por alcohol isopropílico (91,56 moles). La suspensión se agitó a <0ºC durante 2 horas, se filtró, se lavó con alcohol 20 isopropílico frío (13,08 moles), y se secó a 40ºC a presión reducida durante una noche dando Treatment B: The ethyl acetate solvent was changed to isopropyl alcohol (91.56 mol). The suspension was stirred at <0 ° C for 2 hours, filtered, washed with cold isopropyl alcohol (13.08 mol), and dried at 40 ° C under reduced pressure overnight.

el compuesto del título, en forma de un sólido cristalino blanco. El siguiente compuesto se preparó usando procedimientos sustancialmente análogos a los descritos anteriormente. Tabla the title compound, in the form of a white crystalline solid. The following compound was prepared using procedures substantially analogous to those described above. Table

Preparación Preparation

Compuesto EM(EN+): m/z [M+H]) Compound MS (ES +): m / z [M + H])

Preparación 40 Preparation 40

2,2,2-Tricloro-etil éster del ácido [5-(1-metil-ciclohexil)-2-ptolil-2H-pirazol-3-il]-carbámico 442,2/444,2 2,2,2-Trichloro-ethyl ester of [5- (1-methyl-cyclohexyl) -2-ptolyl-2H-pyrazol-3-yl] -carbamic acid 442.2 / 444.2

25 25

Preparación 41 Preparation 41

2,2,2-Tricloro-etil éster del ácido [5-(1-fluorometil-ciclopropil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-carbámico Se preparó una solución de LDA en diisopropilamina (1,7 ml, 2,2 equiv., 12,1 mmol) y n-BuLi (1,6 M en hexanos, 7,5 ml, 2,2 equiv., 12,1 mmol), en 12 ml de THF a -78ºC durante 30 30 min en atmósfera de N2. Se añadió una solución de éster etílico del ácido 1-fluorometilciclopropano-carboxílico (0,81 g, 5,5 mmol) en 7 ml de THF. La mezcla se agitó y se dejó 2,2,2-Trichloro-ethyl ester of [5- (1-fluoromethyl-cyclopropyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -carbamic acid A solution of LDA in diisopropylamine (1, 7 ml, 2.2 equiv., 12.1 mmol) and n-BuLi (1.6 M in hexanes, 7.5 ml, 2.2 equiv., 12.1 mmol), in 12 ml of THF a - 78 ° C for 30-30 min under N2 atmosphere. A solution of 1-fluoromethylcyclopropane-carboxylic acid ethyl ester (0.81 g, 5.5 mmol) in 7 ml of THF was added. The mixture was stirred and left.

calentar de -78ºC a temperatura ambiente, y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadieron 10 ml de una solución acuosa saturada de NH4Cl. Se añadió AcOEt y la fase orgánica se separó, se lavó con solución ac. saturada de cloruro sódico. Se secó sobre Na2SO4 y los disolventes se retiraron dando un aceite castaño (0,42 g, rendimiento del 54%). El aceite se disolvió en 10 ml de EtOH y se añadió p-tolilhidrazina (0,47 g, 1 equiv., 3 mmol). La mezcla se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 90ºC durante una noche. Se permitió que la mezcla se enfriara y el disolvente se retiró a presión reducida obteniendo un residuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/AcOEt al 15-80% dando 0,336 g de 5-(1-fluorometil-ciclopropil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ilamina en forma de un aceite. EM (EN+): m/z = 246,1 [M+H]. heat from -78 ° C to room temperature, and stirring was continued at room temperature for 5 hours. 10 ml of a saturated aqueous NH4Cl solution was added. AcOEt was added and the organic phase separated, washed with aq. saturated sodium chloride. It was dried over Na2SO4 and the solvents were removed giving a brown oil (0.42 g, 54% yield). The oil was dissolved in 10 ml of EtOH and p-tolylhydrazine (0.47 g, 1 equiv., 3 mmol) was added. The mixture was heated in a tightly sealed tube at 90 ° C overnight. The mixture was allowed to cool and the solvent was removed under reduced pressure to obtain a residue. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 15-80% hexane / AcOEt giving 0.336 g of 5- (1-fluoromethyl-cyclopropyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-ylamine as an oil. MS (ES +): m / z = 246.1 [M + H].

Se añadió lentamente ClCO2CH2CCl3 (1,00 equiv; 717,49 µmoles; 152,01 mg) a una solución de 5-(1-fluorometil-ciclo-propil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ilamina (176 mg, 0,71 mmoles) y piridina en 4 ml de THF en atmósfera de nitrógeno a 0ºC. La mezcla se agitó de 0ºC a temperatura ambiente durante 5 horas: Los insoluble se filtraron y el disolvente se retiró del filtrado a presión reducida dando un aceite. El aceite se sometió a cromatografía (hex/AcOEt 20-80%) dando 110 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. EM (EN+): m/z = 420,0 [M+H]. Preparación 42 2,2,2-Tricloro-etil éster del ácido (2-p-tolil-5-trimetilsilanil-2H-pirazol-3-il)-carbámico ClCO2CH2CCl3 (1.00 equiv; 717.49 µmoles; 152.01 mg) was slowly added to a solution of 5- (1-fluoromethyl-cyclo-propyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-ylamine ( 176 mg, 0.71 mmol) and pyridine in 4 ml of THF under a nitrogen atmosphere at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C at room temperature for 5 hours: The insoluble was filtered and the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure to give an oil. The oil was chromatographed (hex / AcOEt 20-80%) giving 110 mg of the title compound as a yellow oil. MS (ES +): m / z = 420.0 [M + H]. Preparation 42 2,2,2-Trichloro-ethyl ester of (2-p-tolyl-5-trimethylsilanyl-2H-pyrazol-3-yl) -carbamic acid

Se puso trimetilsilil-diazometano (2 M en THF) (25 ml, 50 mmol) en THF (50 ml). La reacción se enfrió a -78ºC y se añadió diisopropilamiduro de litio (2 M en THF) (25 ml, 50 mmol) durante 30 min. Se añadió propiolato de metilo (4,45 ml, 50 mmol) y se agitó a -78ºC durante 2 horas. Se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se añadió acetato de etilo, agua, y 1 N HCl. La fase orgánica se separó y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Mg2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-60%:hexano proporcionando 3,59 g (36%) de éster metílico del ácido 5-trimetilsilanil-2H-pirazol-3-carboxílico. Trimethylsilyl diazomethane (2 M in THF) (25 ml, 50 mmol) was placed in THF (50 ml). The reaction was cooled to -78 ° C and lithium diisopropylamide (2 M in THF) (25 ml, 50 mmol) was added for 30 min. Methyl propiolate (4.45 ml, 50 mmol) was added and stirred at -78 ° C for 2 hours. It was heated to room temperature and stirred for 18 hours. Ethyl acetate, water, and 1 N HCl were added. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2 x 25 ml). The organic extracts were combined, dried over Mg2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 0-60% EtOAc: hexane to give 3.59 g (36%) of 5-trimethylsilanyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid methyl ester.

Se puso éster metílico del ácido 5-trimetilsilanil-2H-pirazol-3-carboxílico (1,60 g, 8,07 mmol) y ácido 4-metilfenil-1-borónico (1,64 g, 12,1 mmol) en CH2Cl2 (30 ml). Se añadieron tamices moleculares 4 A (1,50 g) seguido de acetato de cobre (II) (1,61 g, 8,88 mmol). Después se añadió trietilamina (8 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 días. La reacción se filtró a través de una capa de Celite® y se lavó con CH2Cl2. El filtrado se recogió y se añadió cloruro de amonio acuoso saturado. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Mg2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-30%:hexano proporcionando 655 mg (29%) de éster metílico del ácido 2-p-tolil-5-trimetilsilanil-2H-pirazol-3-carboxílico. EM(EN+): mlz = 289,3 [M+H]). 5-Trimethylsilanyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid methyl ester (1.60 g, 8.07 mmol) and 4-methylphenyl-1-boronic acid (1.64 g, 12.1 mmol) were placed in CH2Cl2 (30 ml). 4 A molecular sieves (1.50 g) were added followed by copper (II) acetate (1.61 g, 8.88 mmol). Then triethylamine (8 ml) was added and stirred at room temperature for 2.5 days. The reaction was filtered through a layer of Celite® and washed with CH2Cl2. The filtrate was collected and saturated aqueous ammonium chloride was added. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with CH2Cl2 (2 x 20 ml). The organic extracts were combined, dried over Mg2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 0-30% EtOAc: hexane to provide 655 mg (29%) of 2-p-tolyl-5-trimethylsilanyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid methyl ester. MS (ES +): mlz = 289.3 [M + H]).

Se puso éster metílico del ácido 2-p-tolil-5-trimetilsilanil-2H-pirazol-3-carboxílico (665 mg, 2,30 mmol) en metanol (25 ml). Se añadió NaOH 1 N (10 ml, 10 mmol) y se calentó a 50ºC durante 4 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se añadió solución ac. saturada de bicarbonato sódico y CH2Cl2. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Mg2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida proporcionando 620 mg (98%) de ácido 2-p-tolil-5-trimetilsilanil-2H-pirazol-3-carboxílico. EM(EN+): m/z = 275,3 [M+H]. 2-P-Tolyl-5-trimethylsilanyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid methyl ester (665 mg, 2.30 mmol) was placed in methanol (25 ml). 1N NaOH (10 ml, 10 mmol) was added and heated at 50 ° C for 4 hours. It was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. Ac solution was added. saturated sodium bicarbonate and CH2Cl2. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with CH2Cl2 (2 x 25 ml). The organic extracts were combined, dried over Mg2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to provide 620 mg (98%) of 2-p-tolyl-5-trimethylsilanyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid. MS (ES +): m / z = 275.3 [M + H].

Se puso ácido 2-p-tolil-5-trimetilsilanil-2H-pirazol-3-carboxílico (620 mg, 2,26 mmol) en terc-butanol (5 ml) y tolueno (5 ml). Se añadió trietilamina (0,378 ml, 2,71 mmol), seguido de difenilo fosforil azida (0,586 ml, 2,71 mmol) y se calentó a 60ºC durante 1 hora. Después se calentó a 100ºC durante 19 horas. La reacción se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-30%:hexano proporcionando 504 mg (65%) de éster terc-butílico del ácido (2-p-tolil-5-trimetil-silanil-2Hpirazol-3-il)-carbámico. EM(EN+): mlz = 346,4 [M+H]. 2-p-Tolyl-5-trimethylsilanyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid (620 mg, 2.26 mmol) was placed in tert-butanol (5 ml) and toluene (5 ml). Triethylamine (0.378 ml, 2.71 mmol) was added, followed by diphenyl phosphoryl azide (0.586 ml, 2.71 mmol) and heated at 60 ° C for 1 hour. It was then heated at 100 ° C for 19 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 0-30% EtOAc: hexane to provide 504 mg (65%) of tert-butyl ester of the acid (2-p-tolyl-5-trimethyl-silanyl-2Hpirazol-3 -il) -carbamic. MS (ES +): mlz = 346.4 [M + H].

Se puso éster terc-butílico del ácido (2-p-tolil-5-trimetilsilanil-2H-pirazol-3-il)-carbámico (504 mg, 1,46 mmol) en THF (10 ml). Se añadió HCl 4 M en dioxano (4 ml, 16 mmol) y se calentó a 60ºC durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se cargó en una columna Varian™ SCX. La columna se lavó con MeOH y después el producto se descargó con NH3 2 M en MeOH. El filtrado se recogió y se concentró a presión reducida proporcionando 175 mg (49%) de 2 p-tolil-5-trimetilsilanil-2H-pirazol-3-ilamina. (2-p-Tolyl-5-trimethylsilanyl-2H-pyrazol-3-yl) -carbamic acid (504 mg, 1.46 mmol) in THF (10 ml) was placed. 4M HCl in dioxane (4 ml, 16 mmol) was added and heated at 60 ° C for 3 hours. The reaction was cooled to room temperature and loaded on a Varian ™ SCX column. The column was washed with MeOH and then the product was discharged with 2M NH3 in MeOH. The filtrate was collected and concentrated under reduced pressure to provide 175 mg (49%) of 2 p-tolyl-5-trimethylsilanyl-2H-pyrazol-3-ylamine.

Se puso 2-p-tolil-5-trimetilsilanil-2H-pirazol-3-ilamina (170 mg, 0,693 mmol) en acetato de etilo (10 ml). Se añadió carbonato potásico (191 mg, 1,38 mmol) y agua (2 ml). La reacción se agitó y se añadió cloroformiato de tricloroetilo (0,114 ml, 0,831 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se lavó con cloruro sódico ac. saturado. La fase orgánica se recogió, se secó sobre Mg2SO4, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-30%:hexano proporcionando 280 mg (96%) del compuesto del título. EM(EN+): m/z = 420,2 [M+H]. 2-p-Tolyl-5-trimethylsilanyl-2H-pyrazol-3-ylamine (170 mg, 0.693 mmol) was placed in ethyl acetate (10 ml). Potassium carbonate (191 mg, 1.38 mmol) and water (2 ml) were added. The reaction was stirred and trichlorethyl chloroformate (0.114 ml, 0.831 mmol) was added. It was stirred at room temperature for 18 hours. Water and ethyl acetate were added. The organic phase was separated and washed with aq sodium chloride. saturated. The organic phase was collected, dried over Mg2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 0-30% EtOAc: hexane to provide 280 mg (96%) of the title compound. MS (ES +): m / z = 420.2 [M + H].

Preparación 43 2,2,2-Tricloro-etil éster del ácido [5-(2-fluoro-1-fluorometil-1-metil-etil)-2-p-tolil-2H-p-pirazol-3-il]carbámico Preparation 43 2,2,2-Trichloro-ethyl ester of [5- (2-fluoro-1-fluoromethyl-1-methyl-ethyl) -2-p-tolyl-2H-p-pyrazol-3-yl] carbamic acid

Se añadió H2SO4 (4,5 g) a una suspensión de ácido 3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropiónico (100 g) en MeOH (1 l, disolvente con calidad para HPLC) y se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana (aprox. 70 h). El disolvente se retiró y el residuo se repartió entre EtOAc (1 l) y H2O (100 ml). La fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc, y Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4. Se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando éster metílico del ácido 3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metil-propiónico. RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz): δ ppm 3,9 (d, 2 H, J = 11,1 Hz), 3,76 (s, 3 H), 3,71 (d, 2 H, J = 11,1 Hz), 2,8 (s a, 2 H), 1,1 (s, 3 H). H2SO4 (4.5 g) was added to a suspension of 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropionic acid (100 g) in MeOH (1 L, HPLC quality solvent) and stirred at room temperature during the end weekdays (approx. 70 h). The solvent was removed and the residue was partitioned between EtOAc (1 L) and H2O (100 ml). The aqueous phase was reextracted with EtOAc, and the combined organic phases were dried over MgSO4. It was filtered and concentrated under reduced pressure to provide 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methyl-propionic acid methyl ester. 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz): δ ppm 3.9 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 3.76 (s, 3 H), 3.71 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.8 (sa, 2 H), 1.1 (s, 3 H).

Se añadió Tf2O (80 ml) gota a gota a una solución fría (-78ºC) de éster metílico del ácido 3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metil-propiónico (32,5 g) en CH2Cl2 (400 ml) y 2,6-lutidina (80 ml). Se permite que la reacción alcance temperatura ambiente y se agitó hasta que sólo se detectó la mancha de producto mediante el análisis de CCF (aprox. 2 h). Se diluyó con CH2Cl2 (400 ml) y se lavó con HCl (solución acuosa al 3%). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo al 5%, dando éster metílico del ácido 2-metil-2,3-bistrifluorometanosulfoniloxi-propiónico en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz): δ ppm 4,7 (d, 2 H, J = 10,3 Hz), 4,5 (d, 2 H, J = 10,3 Hz), 3,8 (s, 3 H), 1,4 (s, 3 H). Tf2O (80 ml) was added dropwise to a cold solution (-78 ° C) of 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methyl-propionic acid methyl ester (32.5 g) in CH2Cl2 (400 ml) and 2 , 6-lutidine (80 ml). The reaction is allowed to reach room temperature and stirred until only the product stain was detected by the CCF analysis (approx. 2 h). It was diluted with CH2Cl2 (400 ml) and washed with HCl (3% aqueous solution). The organic phase was dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 5% hexanes / ethyl acetate, giving 2-methyl-2,3-bistrifluoromethanesulfonyloxy-propionic acid methyl ester as a colorless oil. 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz): δ ppm 4.7 (d, 2 H, J = 10.3 Hz), 4.5 (d, 2 H, J = 10.3 Hz), 3.8 ( s, 3 H), 1.4 (s, 3 H).

Se añadió TBAF 1 M (132 mmol, 132 ml) sobre una solución de éster metílico del ácido 2-metil-2,3-bis-trifluorometanosulfoniloxi-propiónico (65,9 mmol, 26,3 g) en 500 ml de THF anhidro, enfriado a 0ºC. Se agitó durante una noche. Se concentró a presión reducida y se añadió CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico ac. saturado. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron a presión reducida dando éster metílico del ácido 3-fluoro-2-fluorometil-2-metil-propiónico RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz): δ ppm: 4,7-4,4 (m, 4 H), 3,5 (s, 3 H), 0,98 (t, 3 H, J = 1,7 Hz). 1M TBAF (132 mmol, 132 ml) was added on a solution of 2-methyl-2,3-bis-trifluoromethanesulfonyloxy-propionic acid methyl ester (65.9 mmol, 26.3 g) in 500 ml of anhydrous THF , cooled to 0 ° C. It stirred overnight. It was concentrated under reduced pressure and CH2Cl2 was added. The organic phase was washed with aq sodium chloride. saturated. The organic phases were combined and dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give 1 H-NMR 3-fluoro-2-fluoromethyl-2-methyl-propionic acid methyl ester (CDCl 3, 300 MHz): δ ppm: 4.7-4.4 (m, 4 H), 3.5 (s, 3 H), 0.98 (t, 3 H, J = 1.7 Hz).

Se añadió LDA 2,0 M (62,0 mmol, 31 ml) seguido de acetonitrilo anhidro (56,4 mmol, 2,9 ml) sobre una solución de éster metílico del ácido 3-fluoro-2-fluorometil-2-metil-propiónico (28,2 mmol, 4,3 g) en 100 ml de THF anhidro enfriado a -78ºC. Se agitó durante dos horas a 78ºC y se permitió que la solución se calentara a temperatura ambiente durante una noche. Se concentró a presión reducida y se añadió CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico ac. saturado y HCl ac. al 10%. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron a presión reducida dando un residuo. Se agitó clorhidrato de p-tolilhidrazina (15,5 mmol, 2,5 g) y el residuo obtenido (15,5 mmol, 2,5 g) en 31 ml de etanol a 90ºC durante una noche. Se concentró, y el residuo se disolvió en agua. Se añadió solución al 10% de hidróxido sódico, y se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas se 2.0 M LDA (62.0 mmol, 31 ml) was added followed by anhydrous acetonitrile (56.4 mmol, 2.9 ml) over a solution of 3-fluoro-2-fluoromethyl-2-methyl acid methyl ester -propionic (28.2 mmol, 4.3 g) in 100 ml of anhydrous THF cooled to -78 ° C. It was stirred for two hours at 78 ° C and the solution was allowed to warm to room temperature overnight. It was concentrated under reduced pressure and CH2Cl2 was added. The organic phase was washed with aq sodium chloride. saturated and HCl ac. at 10% The organic phases were combined and dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. P-Tolylhydrazine hydrochloride (15.5 mmol, 2.5 g) and the obtained residue (15.5 mmol, 2.5 g) in 31 ml of ethanol were stirred at 90 ° C overnight. It was concentrated, and the residue was dissolved in water. 10% solution of sodium hydroxide was added, and extracted into ethyl acetate. The organic phases are

5 combinaron y se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron a presión reducida dando una 5-(2-fluoro-1-fluorometil-1-metil-etil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ilamina. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos / acetato de etilo (del 15% al 50%). EM(EN+): m/z = 266 [M+H]. 5 combined and dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a 5- (2-fluoro-1-fluoromethyl-1-methyl-ethyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazole-3- ilamine The residue was chromatographed on silica gel eluting with hexanes / ethyl acetate (15% to 50%). MS (ES +): m / z = 266 [M + H].

Se añadió cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (8,1 mmol, 1,1 ml) y solución ac. de 2,2,2-Trichloroethyl chloroformate (8.1 mmol, 1.1 ml) and aq. Solution were added. from

10 carbonato sódico (4,8 ml) sobre una solución de 5-(2-fluoro-1-fluorometil-1-metil-etil)-2-p-tolil2H-pirazol-3-ilamina (7,3 mmol, 1,9 g) en 37 ml de THF. Se agitó durante 24 horas. La solución se vertió sobre agua y se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con solución ac. saturada de cloruro sódico. Se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró a presión reducida dando el compuesto del título. EM(EN+): m/z = 440 [M+H]. 10 sodium carbonate (4.8 ml) on a solution of 5- (2-fluoro-1-fluoromethyl-1-methyl-ethyl) -2-p-tolyl2H-pyrazol-3-ylamine (7.3 mmol, 1, 9 g) in 37 ml of THF. It was stirred for 24 hours. The solution was poured onto water and extracted into ethyl acetate. The organic phases were combined and washed with ac solution. saturated sodium chloride. It was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS (ES +): m / z = 440 [M + H].

15 El siguiente compuesto se preparó usando procedimientos sustancialmente análogos a los descritos anteriormente. Tabla The following compound was prepared using procedures substantially analogous to those described above. Table

Preparación Preparation

Compuesto EM(EN+): mlz [M+H]) Compound MS (ES +): mlz [M + H])

Preparación 44 Preparation 44

2,2,2-Tricloro-etil éster del ácido [5-(2-fluoro-1,1-dimetiletil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-carbámico 424 2,2,2-Trichloro-ethyl ester of [5- (2-fluoro-1,1-dimethylethyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -carbamic acid 424

Preparación 45 20 Éster terc-butílico del ácido 4-(5-{3-[5-(1-metil-ciclopropil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-ureido}Preparation 45 20 4- (5- {3- [5- (1-Methyl-cyclopropyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -ureido acid} tert-butyl ester}

imagen4image4

Se calentó una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(5-amino-piridin-2-il)-piperazinA solution of 4- (5-amino-pyridin-2-yl) -piperazin acid tert-butyl ester was heated

1-carboxílico (Preparación 4, 1,05 equiv, 0,5845 g), 2,2,2-tricloroetil éster del ácido [5-(1-metilciclopropil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-carbámico (Preparación 39, 1,0 equiv, 0,8054 g) y diisopropiletilamina (2 equiv, 0,7 ml) en DMSO (0,25 M, 8 ml) a 60ºC durante 6 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió agua (20 ml). Se extrajo con 1-carboxylic (Preparation 4, 1.05 equiv, 0.5845 g), 2,2,2-trichloroethyl ester of [5- (1-methylcyclopropyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl ] -carbamic (Preparation 39, 1.0 equiv, 0.8054 g) and diisopropylethylamine (2 equiv, 0.7 ml) in DMSO (0.25 M, 8 ml) at 60 ° C for 6 hours. The resulting mixture was cooled to room temperature, and water (20 ml) was added. It was extracted with

5 EtOAc (2 x 25 ml), después las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml) y solución ac. saturada de cloruro sódico (10 ml). Se secó sobre MgSO4, después el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente amoniaco 2 M-metanol en diclorometano. CLEM(EN+): mlz = 532,3 [M+H]. 5 EtOAc (2 x 25 ml), then the combined organic phases were washed with water (10 ml) and aq. saturated sodium chloride (10 ml). It was dried over MgSO4, then the residue was chromatographed on silica gel eluting with a gradient 2M ammonia-methanol in dichloromethane. LCMS (ES +): mlz = 532.3 [M + H].

Los siguientes compuestos se prepararon usando un procedimiento sustancialmente 10 análogo al descrito anteriormente. Tabla The following compounds were prepared using a procedure substantially analogous to that described above. Table

Preparación Preparation

Compuesto EM(EN+): m/z [M+H]) Compound MS (ES +): m / z [M + H])

Preparación 46 Preparation 46

Éster terc-butílico del ácido 4-(3-metil-5-{3-[5-(1-metilciclopropil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-ureido}-piridin-2-il)piperazin-1-carboxílico 546 4- (3-Methyl-5- {3- [5- (1-methylcyclopropyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -ureido} -pyridin-2-yl acid tert-butyl ester ) piperazin-1-carboxylic 546

Preparación 47 Preparation 47

Éster terc-butílico del ácido 4-(6-metil-5-{3-[5-(1-metilciclopropil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-ureido}-piridin-2-il)piperazin-1-carboxílico 546 4- (6-methyl-5- {3- [5- (1-methylcyclopropyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -ureido} -pyridin-2-yl acid tert-butyl ester ) piperazin-1-carboxylic 546

Preparación 48 Preparation 48

Éster terc-butílico del ácido 4-(3-metil-5-{3-[5-(1-metilciclohexil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-ureido}-piridin-2-il)piperazin-1-carboxílico 588,3 4- (3-Methyl-5- {3- [5- (1-methylcyclohexyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -ureido} -pyridin-2-yl acid tert-butyl ester ) piperazin-1-carboxylic 588.3

Preparación 49 Éster terc-butílico del ácido 4-{5-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-6-metil-piridin-2Preparation 49 4- {5- [3- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -ureido] -6-methyl-pyridin-2 acid tert-butyl ester

15 il}-piperazin-1-carboxílico Se calentó una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(5-amino-6-metil-piridin-2-il)piperazin-1-carboxílico (Preparación 3, 41,20 g, 140,9 mmol), 2,2,2-tricloro-etil éster del ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbámico (Preparación 38, 57,03 g, 140,9 mmol), y DIEA (36,8 ml, 211,4 mmol) en DMSO (500 ml) a 60-65ºC durante 2,5 horas. Se añadió DMSO 15-yl} -piperazin-1-carboxylic acid A solution of 4- (5-amino-6-methyl-pyridin-2-yl) piperazin-1-carboxylic acid tert-butyl ester was heated (Preparation 3, 41.20 g , 140.9 mmol), 2,2,2-trichloro-ethyl ester of (5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -carbamic acid (Preparation 38, 57.03 g , 140.9 mmol), and DIEA (36.8 ml, 211.4 mmol) in DMSO (500 ml) at 60-65 ° C for 2.5 hours. DMSO was added

20 adicional (100 ml) durante los últimos 30 min a la suspensión espesa. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se la dejó reposar durante una noche. Se añadió éter dietílico (600 ml) y la suspensión se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se filtró y se lavó con éter dietílico (5 x 300 ml), después se secó al aire dando un sólido blanco (68,70 g, rendimiento del 89% no corregido para DMSO -contiene aprox. 85% en moles de DMSO. CLEM(EN+): m/z = 548 [M+H]. Preparación 50 1-[5-(1-Metil-ciclopropil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-(2-metil-6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-urea 20 additional (100 ml) during the last 30 min to the thick suspension. The suspension was cooled to room temperature and allowed to stand overnight. Diethyl ether (600 ml) was added and the suspension was stirred for 1 hour at room temperature. It was filtered and washed with diethyl ether (5 x 300 ml), then air dried giving a white solid (68.70 g, 89% yield uncorrected for DMSO - contains about 85 mol% of DMSO. CLEM (EN +): m / z = 548 [M + H] Preparation 50 1- [5- (1-Methyl-cyclopropyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- (2- methyl-6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl) -urea

5 5

10 10

imagen1image 1

Se burbujeó ácido clorhídrico gaseoso a través de una solución de éster terc-butílico del Gaseous hydrochloric acid was bubbled through a solution of tert-butyl ester of

ácido 4-(6-metil-5-{3-[5-(1-metilciclopropil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-ureido}-piridin-2-il)-piperazin4- (6-methyl-5- {3- [5- (1-methylcyclopropyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -ureido} -pyridin-2-yl) -piperazin acid

1-carboxílico (suponiendo 2,74 mmol) en acetato de etilo:diclorometano 1:1 (200 ml) durante 3 1-carboxylic acid (assuming 2.74 mmol) in ethyl acetate: 1: 1 dichloromethane (200 ml) for 3

15 min para asegurar la saturación. Se permitió que la mezcla reposara durante 30 min y después se concentró a presión reducida hasta un sólido blanco. El sólido se disolvió en MeOH y se cargó en una columna Varian SCX de 20 g, aclarando con MeOH adicional. La base libre se eluyó con amoniaco 2 M en MeOH:diclorometano 1:1. La solución se concentró a presión reducida dando un sólido blanco (1,21 g, 99% en etapas). CLEM(EN+): mlz -446 [M+H]. 15 min to ensure saturation. The mixture was allowed to stand for 30 min and then concentrated under reduced pressure to a white solid. The solid was dissolved in MeOH and loaded onto a 20 g Varian SCX column, rinsing with additional MeOH. The free base was eluted with 2M ammonia in MeOH: dichloromethane 1: 1. The solution was concentrated under reduced pressure to give a white solid (1.21 g, 99% stepwise). LCMS (ES +): mlz -446 [M + H].

20 El siguiente compuesto se preparó usando procedimientos sustancialmente análogos a los descritos anteriormente. Tabla The following compound was prepared using procedures substantially analogous to those described above. Table

Preparación Preparation

Compuesto EM(EN+): mlz [M+H]) Compound MS (ES +): mlz [M + H])

Preparación 51 Preparation 51

1-[5-(1-Metil-ciclopropil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-(5-metil6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-urea 446 1- [5- (1-Methyl-cyclopropyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- (5-methyl6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl) -urea 446

Preparación 52 Preparation 52

25 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-urea Se puso éster terc-butílico del ácido 4-(5-amino-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico (200 mg, 0,718 mmol), diisopropil-etilamina (0,125 ml, 0,718 mmol), y 2,2,2-tricloro-etil éster del ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbámico (Preparación 38, 291 mg, 0,718 mmol) en DMSO (5 ml) y se calentó a 75ºC durante 17 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se 30 añadió EtOAc y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con cloruro sódico ac. saturado (2 x 20 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre Mg2SO4, se filtró, y se concentró a presión 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- (6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl) -urea Tert-butyl ester was put 4- (5-amino-pyridin-2-yl) -piperazin-1-carboxylic acid (200 mg, 0.718 mmol), diisopropyl-ethylamine (0.125 ml, 0.718 mmol), and 2,2,2-trichloro-ethyl (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -carbamic acid ester (Preparation 38, 291 mg, 0.718 mmol) in DMSO (5 ml) and heated at 75 ° C for 17 hours . It was cooled to room temperature and EtOAc and water were added. The organic phase was separated and washed with aq sodium chloride. saturated (2 x 20 ml). The organic phase was collected, dried over Mg2SO4, filtered, and concentrated under pressure.

reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 070%:hexano proporcionando 328 mg (85%) de éster terc-butílico del ácido 4-{5-[3-(5-terc-butil2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-piridin-2-il}-piperazin-1-carboxílico. EM(EN+): m/z = 534,4 [M+H]). reduced The residue was chromatographed on silica gel eluting with 070% EtOAc: hexane to provide 328 mg (85%) of 4- {5- [3- (5-tert-butyl2-p-tolyl) tert-butyl ester -2H-pyrazol-3-yl) -ureido] -pyridin-2-yl} -piperazin-1-carboxylic acid. MS (ES +): m / z = 534.4 [M + H]).

5 Se puso éster terc-butílico del ácido 4-{5-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]piridin-2-il}-piperazin-1-carboxílico (565 mg, 1,06 mmol) en THF (10 ml). Se añadió HCl 4 M en dioxano (2,65 ml, 10,6 mmol) y se calentó a 60ºC durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se cargó en una columna Variant™ SCX. La columna se lavó con MeOH y después el producto se descargó con NH3 2 M en MeOH. El filtrado se recogió y se 5 4- {5- [3- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -ureido] pyridin-2-yl} -piperazin- acid tert-butyl ester was placed 1-carboxylic acid (565 mg, 1.06 mmol) in THF (10 ml). 4M HCl in dioxane (2.65 ml, 10.6 mmol) was added and heated at 60 ° C for 3 hours. The reaction was cooled to room temperature and loaded on a Variant ™ SCX column. The column was washed with MeOH and then the product was discharged with 2M NH3 in MeOH. The filtrate was collected and

10 concentró a presión reducida proporcionando 411 mg (89%) del compuesto del título. EM(EN+): m/z = 434,2 [M+H]). Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos sustancialmente análogos a los descritos anteriormente. Tabla 10 concentrated under reduced pressure to provide 411 mg (89%) of the title compound. MS (ES +): m / z = 434.2 [M + H]). The following compounds were prepared using procedures substantially analogous to those described above. Table

Preparación Preparation

Compuesto EM(EN+): m/z [M+H]) Compound MS (ES +): m / z [M + H])

Preparación 53 Preparation 53

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(5-metil-6-piperazin1-il-piridin-3-il)-urea 448,5 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- (5-methyl-6-piperazin1-yl-pyridin-3-yl) -urea 448.5

Preparación 54 Preparation 54

Clorhidrato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(5cloro-6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-urea (sin purificación) 468,4 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- (5-chloro-6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl) -urea hydrochloride (without purification) ) 468.4

Preparación 55 Preparation 55

1-(6-Piperazin-1-il-piridin-3-il)-3-(2-p-tolil-5-trimetilsilanil-2Hpirazol-3-il)-urea 450,4 1- (6-Piperazin-1-yl-pyridin-3-yl) -3- (2-p-tolyl-5-trimethylsilanyl-2-pyrazol-3-yl) -urea 450.4

15 fifteen

Preparación 56 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2-metil-6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-urea Se trató una solución a 22ºC de éster terc-butílico del ácido 4-{5-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil2H-pirazol-3-il)-ureido]-6-metil-piridin-2-il}-piperazin-1-carboxílico (Preparación 49; 63,20 g, Preparation 56 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- (2-methyl-6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl) -urea Se treated a solution at 22 ° C of 4- {5- [3- (5-tert-butyl-2-p-tolyl2H-pyrazol-3-yl) -ureido] -6-methyl-pyridin-2 acid tert-butyl ester -yl} -piperazin-1-carboxylic (Preparation 49; 63.20 g,

20 115,4 mmol) en MeOH (600 ml) con HCl (solución 4 N en dioxano, 300 ml, 1200 mmol). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se concentró a presión reducida (temperatura ambiente, aprox. 10 torr, 3 días) dando di-clorhidrato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3-(2-metil-6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-urea en forma de un polvo blanquecino (62,2 g -contiene aprox. 45% en moles de dioxano. CLEM(EN+): mlz = 448 [M+H]. 20 115.4 mmol) in MeOH (600 ml) with HCl (4 N solution in dioxane, 300 ml, 1200 mmol). The mixture was stirred for 4 hours and then concentrated under reduced pressure (room temperature, approx. 10 torr, 3 days) giving 1- (5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazole) dihydrochloride. 3-yl) 3- (2-methyl-6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl) -urea in the form of an off-white powder (62.2 g - contains about 45 mol% dioxane). (EN +): mlz = 448 [M + H].

25 Se cargó una solución de di-clorhidrato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2metil-6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-urea (10 g, 19,2 mmol) en MeOH en una columna Varian SCX de 70 g, aclarando con MeOH (aprox. 300 ml). La base libre se eluyó con amoniaco 2 M en A solution of 1- (5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- (2-methyl-6-piperazin-1-yl-pyridin-3) hydrochloride was charged -il) -urea (10 g, 19.2 mmol) in MeOH on a 70 g Varian SCX column, rinsing with MeOH (approx. 300 ml). The free base was eluted with 2M ammonia in

MeOH:diclorometano 1:1 (150 ml). Se concentró a presión reducida dando un sólido blanco (6,24 g). CLEM(EN+): m/z = 448 [M+H]. Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos sustancialmente análogos a los descritos anteriormente. 5 Tabla MeOH: dichloromethane 1: 1 (150 ml). It was concentrated under reduced pressure to give a white solid (6.24 g). LCMS (EN +): m / z = 448 [M + H]. The following compounds were prepared using procedures substantially analogous to those described above. 5 Table

Preparación Preparation

Compuesto EM(EN+): m/z [M+H]) Compound MS (ES +): m / z [M + H])

Preparación 57 Preparation 57

1-[5-(1-Metil-ciclopropil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-(6piperazin-1-il-piridin-1-il)-urea 432,2 1- [5- (1-Methyl-cyclopropyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- (6piperazin-1-yl-pyridin-1-yl) -urea 432.2

Preparación 58 Preparation 58

1-[5-(1-Metil-ciclohexil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-(5-metil6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-urea 488,5 1- [5- (1-Methyl-cyclohexyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- (5-methyl6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl) -urea 488.5

Preparación 59 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-metil-6-(piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-urea Preparation 59 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- [2-methyl-6- (piperidin-4-yloxy) -pyridin-3-yl] - urea

10 10

15 fifteen

imagen1image 1

Se burbujeó nitrógeno gas a través de una solución de 2,2,2-tricloro-etil éster del ácido Nitrogen gas was bubbled through a solution of 2,2,2-trichloro-ethyl ester of the acid

1-5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbámico (Preparación 38, 608 mg, 1,5 mmol) y éster 1-5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -carbamic (Preparation 38, 608 mg, 1.5 mmol) and ester

terc-butílico del ácido 4-(5-amino-6-metil-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (453 mg, 1,5 4- (5-Amino-6-methyl-pyridin-2-yloxy) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl (453 mg, 1.5

20 mmol) en DMSO (3 ml) durante 5 min. Después se añadió N,N-diisopropiletilamina (500 µl, 3,0 mmol). Se agitó a 60ºC durante una noche, después la mezcla de reacción se distribuyó entre acetato de etilo (25 ml) y solución ac. saturada de bicarbonato sódico (50 ml). La fase acuosa se aisló y se extrajo dos veces con acetato de etilo (25 ml cada una). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se sometió a 20 mmol) in DMSO (3 ml) for 5 min. Then N, N-diisopropylethylamine (500 µl, 3.0 mmol) was added. It was stirred at 60 ° C overnight, then the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (25 ml) and aq. saturated sodium bicarbonate (50 ml). The aqueous phase was isolated and extracted twice with ethyl acetate (25 ml each). The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was subjected to

25 cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo dando éster tercbutílico del ácido 4-{5-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-6-metil-piridin-2-iloxi}piperidin-1-carboxílico en forma de un sólido castaño (746 mg, rendimiento del 88%). EM(EN+): m/z-563,3 [M+H]. Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a una solución fría de éster terc-butílico del 25 chromatography on silica gel eluting with hexanes and ethyl acetate giving 4- {5- [3- (5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -ureido] tert-butyl ester] -6-methyl-pyridin-2-yloxy} piperidin-1-carboxylic acid in the form of a brown solid (746 mg, 88% yield). MS (ES +): m / z-563.3 [M + H]. Trifluoroacetic acid (10 ml) was added to a cold solution of tert-butyl ester of

ácido 4-{5-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-6-metil-piridin-2-iloxi}-piperidin-1carboxílico (746 mg, 1,33 mmol) en diclorometano (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 22ºC durante 25 min. Después de retirar el disolvente, el residuo se trató con hidróxido sódico 1 N (20 ml) y se extrajo tres veces con diclorometano (20 ml cada). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La retirada del disolvente proporciona un sólido blanco (605 mg, rendimiento del 98%). EM(EN+): m/z = 463,2 [M+H]. 4- {5- [3- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -ureido] -6-methyl-pyridin-2-yloxy} -piperidine-1-carboxylic acid (746 mg, 1.33 mmol) in dichloromethane (20 ml). The reaction mixture was stirred at 22 ° C for 25 min. After removing the solvent, the residue was treated with 1 N sodium hydroxide (20 ml) and extracted three times with dichloromethane (20 ml each). The combined organic phases were dried over sodium sulfate. Solvent removal provides a white solid (605 mg, 98% yield). MS (ES +): m / z = 463.2 [M + H].

Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos sustancialmente análogos a los descritos anteriormente. Tabla The following compounds were prepared using procedures substantially analogous to those described above. Table

Preparación Preparation

Compuesto EM(EN+): mlz [M+H]) Compound MS (ES +): mlz [M + H])

Preparación 60 Preparation 60

1-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-[6-(piperidin-4iloxi)-piridin-3-il]-urea 373,3 1- (5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- [6- (piperidin-4-yloxy) -pyridin-3-yl] -urea 373.3

Preparación 61 Preparation 61

1-[5-terc-Butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3(2-metil-6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-urea 449,2 1- [5-tert-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3 (2-methyl-6-piperazin-1-yl-pyridin-3- il) -urea 449.2

Preparación 62 Preparation 62

1-(2-Metil-6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-3-[2-(6-metilpiridin-3-il)-5-(1-trifluorometil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]urea 501,3 1- (2-Methyl-6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl) -3- [2- (6-methylpyridin-3-yl) -5- (1-trifluoromethyl-cyclopropyl) -2H-pyrazole -3-il] urea 501.3

Preparación 63 Preparation 63

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[6-(piperidin-4iloxi)-piridin-3-il]-urea 449,2 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- [6- (piperidin-4-yloxy) -pyridin-3-yl] -urea 449.2

Preparación 64 Preparation 64

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[5-metil-6(piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-urea 463,2 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- [5-methyl-6 (piperidin-4-yloxy) -pyridin-3-yl] -urea 463.2

Preparación 65 Preparation 65

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[5-cloro-6(piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-urea 483,3 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- [5-chloro-6 (piperidin-4-yloxy) -pyridin-3-yl] -urea 483.3

Preparación 66 Preparation 66

1-(2-Metil-6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-3-(5pentafluoroetil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-urea 510,4 1- (2-Methyl-6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl) -3- (5pentafluoroethyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -urea 510.4

Preparación 67 Preparation 67

1-(2-Metil-6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-3-[2-p-tolil-5-(1trifluorometil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-urea 510,4 1- (2-Methyl-6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl) -3- [2-p-tolyl-5- (1trifluoromethyl-cyclopropyl) -2H-pyrazol-3-yl] -urea 510.4

10 10

Preparación 68 Clorhidrato de 1-[5-(2-fluoro-1-fluorometil-1-metil-etil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-(2-metil-6piperazin-1-il-piridin-3-il)-urea Preparation 68 1- [5- (2-Fluoro-1-fluoromethyl-1-methyl-ethyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- (2-methyl-6piperazin-1 hydrochloride -yl-pyridin-3-yl) -urea

Se añadió 2,2,2-tricloro-etil éster del ácido [5-(2-fluoro-1-fluorometil-1-metil-etil)-2-p-tolil15 2H-pirazol-3-il]-carbámico (2,7 mmol, 1,2 g) y DIEA (2,9 mmol, 0,5 ml) sobre una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(5-amino-6-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico (2,9 mmol, 2,2,2-Trichloro-ethyl ester of [5- (2-fluoro-1-fluoromethyl-1-methyl-ethyl) -2-p-tolyl15 2H-pyrazol-3-yl] -carbamic acid (2) , 7 mmol, 1.2 g) and DIEA (2.9 mmol, 0.5 ml) on a solution of 4- (5-amino-6-methyl-pyridin-2-yl) - tert-butyl ester - piperazin-1-carboxylic acid (2.9 mmol,

0,9 g) en 4 ml de DMSO y se agitó a 85ºC durante una noche. Se enfrió, se añadió agua y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con solución ac. saturada de cloruro sódico. Se secó sobre sulfato sódico; se filtró, y se concentró a presión reducida dando éster terc-butílico del ácido 4-(5-{3-[5-(2-fluoro-1-fluorometil-1-metil-etil)-2-p-tolil-2H0.9 g) in 4 ml of DMSO and stirred at 85 overnight. It was cooled, water was added and extracted with CH2Cl2. The organic phases were combined and washed with ac solution. saturated sodium chloride. It was dried over sodium sulfate; filtered, and concentrated under reduced pressure to give 4- (5- {3- [5- (2-fluoro-1-fluoromethyl-1-methyl-ethyl) -2-p-tolyl-2H acid tert-butyl ester

5 pirazol-3-il]-ureido}-6-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos / acetato de etilo en gradiente (del 10 al 50%). EM(EN+): m/z = 584 [M+H]). 5-pyrazol-3-yl] -ureido} -6-methyl-pyridin-2-yl) -piperazin-1-carboxylic acid. The residue was chromatographed on silica gel eluting with gradient hexanes / ethyl acetate (10 to 50%). MS (ES +): m / z = 584 [M + H]).

Se agitó éster terc-butílico del ácido 4-(5-{3-[5-(2-fluoro-1-fluorometil-1-metil-etil)-2-ptolil-2H-pirazol-3-il]-ureido}-6-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico (1,5 mmol, 0,9 g), se 4- (5- {3- [5- (2-Fluoro-1-fluoromethyl-1-methyl-ethyl) -2-ptolyl-2H-pyrazol-3-yl] -ureido} tert-butyl ester was stirred} -6-methyl-pyridin-2-yl) -piperazin-1-carboxylic acid (1.5 mmol, 0.9 g), is

10 disolvió en 5 ml de CH2Cl2 y cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (7,35 mmol, 1,8 ml) a temperatura ambiente durante una noche. Se concentró, después se trituró el sólido blanco formado con éter dietílico. EM(EN+): m/z = 484 [M+H]). 10 dissolved in 5 ml of CH2Cl2 and 4.0 M hydrogen chloride in dioxane (7.35 mmol, 1.8 ml) at room temperature overnight. It was concentrated, then the white solid formed with diethyl ether was triturated. MS (ES +): m / z = 484 [M + H]).

El siguiente compuesto se preparó usando procedimientos sustancialmente análogos a los descritos anteriormente. 15 Tabla The following compound was prepared using procedures substantially analogous to those described above. 15 Table

Preparación Preparation

Compuesto EM(EN+): mlz [M+H] Compound MS (ES +): mlz [M + H]

Preparación 69 Preparation 69

Clorhidrato de 1-[5-(2-fluoro-1,1-dimetil-etil)-2-p-tolil-2Hpirazol-3-il]-3-(2-metil-6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-urea 466 1- [5- (2-Fluoro-1,1-dimethyl-ethyl) -2-p-tolyl-2-pyrazol-3-yl] -3- (2-methyl-6-piperazin-1-yl-pyridin) hydrochloride -3-il) -urea 466

Preparación 70 Preparation 70

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[6-(piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-urea Se añadió 2,2,2-tricloro-etil éster del ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- [6- (piperidin-4-ylamino) -pyridin-3-yl] -urea 2.2 was added , 2-trichloro-ethyl ester of acid (5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)

20 carbámico (Preparación 38, 2,0 mmol, 0,8 g) sobre una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(5-amino-piridin-2-ilamino)-piperidin-1-carboxílico (2,0 mmol, 0,6 g) y carbonato potásico (2,20 mmol, 0,3 g) en acetonitrilo (25 ml). La solución se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con cloruro sódico ac. saturado, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se Carbamic acid (Preparation 38, 2.0 mmol, 0.8 g) on a solution of 4- (5-amino-pyridin-2-ylamino) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (2.0 mmol , 0.6 g) and potassium carbonate (2.20 mmol, 0.3 g) in acetonitrile (25 ml). The solution was stirred for 12 hours at room temperature. Water was added and extracted with CH2Cl2. The organic phases were combined and washed with aq sodium chloride. saturated, dried over sodium sulfate, filtered, and dried

25 concentraron a presión reducida dando un residuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2:MeOH en gradiente (del 0,5 al 20%) proporcionando éster terc-butílico del ácido 4-{5-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-piridin-2ilamino}-piperidin-1-carboxílico. EM(EN+): m/z = 548 [M+H]). 25 concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was chromatographed on silica gel eluting with CH2Cl2: gradient MeOH (0.5 to 20%) to provide 4- {5- [3- (5-tert-butyl-2- tert-butyl acid ester) p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -ureido] -pyridin-2-lamino} -piperidin-1-carboxylic acid. MS (ES +): m / z = 548 [M + H]).

Se trató una solución a 22ºC de éster terc-butílico del ácido 4-{5-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil30 2H-pirazol-3-il)-ureido]-piridin-2-ilamino}-piperidin-1-carboxílico (1,1 mmol, 0,6 g) en Et2O (5 ml) con HCl (solución 2,0 M en éter dietílico, 5 ml, 10 mmol). La solución se agitó durante una A solution at 22 ° C of 4- {5- [3- (5-tert-butyl-2-p-tolyl30 2H-pyrazol-3-yl) -ureido] -pyridin-2-ylamino acid tert-butyl ester was treated } -piperidin-1-carboxylic acid (1.1 mmol, 0.6 g) in Et2O (5 ml) with HCl (2.0 M solution in diethyl ether, 5 ml, 10 mmol). The solution was stirred for one

noche a temperatura ambiente. Se concentró a presión reducida dando un residuo, después el residuo se sometió a un cartucho SCX eluyendo con amoniaco 2,0 N en metanol. El compuesto del título se obtuvo como la base libre. EM(EN): mlz = 488 [M+H]. Preparación 71 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-(piperidin-4-iloxi)-piridin-4-il]-urea night at room temperature. It was concentrated under reduced pressure to give a residue, then the residue was subjected to an SCX cartridge eluting with 2.0 N ammonia in methanol. The title compound was obtained as the free base. MS (ES): mlz = 488 [M + H]. Preparation 71 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- [2- (piperidin-4-yloxy) -pyridin-4-yl] -urea

imagen1image 1

Se calentó una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-piridin-2-iloxi)piperidin-1-carboxílico (Preparación 20, 1 g, 3,41 mmol), 2,2,2-tricloro-etil éster del ácido (5terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbámico (Preparación 38,1,38 g, 3,41 mmol), y diisopropiletilamina (1,2 ml, 6,82 mmol) en DMSO (15 ml) a 60ºC durante 5 d. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo usando solución ac. saturada de cloruro sódico para ayudar en la separación de fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en diclorometano dando 877 mg (rendimiento del 43%) de éster terc-butílico del ácido 4-{4-[3-(5terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-piridin-2-iloxi}-piperidin-1-carboxílico. CLEM EN+ (m/z) 549 [M+H]. A solution of 4- (4-amino-pyridin-2-yloxy) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Preparation 20.1 g, 3.41 mmol), 2,2,2-trichloro- ethyl ester of (5terc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -carbamic acid (Preparation 38.1.38 g, 3.41 mmol), and diisopropylethylamine (1.2 ml, 6, 82 mmol) in DMSO (15 ml) at 60 ° C for 5 d. The resulting mixture was cooled to room temperature and partitioned between water and ethyl acetate using aq. saturated sodium chloride to aid in phase separation. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate, the combined organic phases were washed twice with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate in dichloromethane giving 877 mg (43% yield) of 4- {4- [3- (5terc-butyl-2) tert-butyl ester -p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -ureido] -pyridin-2-yloxy} -piperidine-1-carboxylic acid. CLEM IN + (m / z) 549 [M + H].

Se trató una solución de éster terc-butílico del ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2Hpirazol-3-il)-ureido]-piridin-2-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (877 mg, 1,6 mmol) en EtOAc:DCM A solution of 4- {4- [3- (5-tert-butyl-2-p-tolyl-2-pyrazol-3-yl) -ureido] -pyridin-2-yloxy} -piperidine acid tert-butyl ester was treated -1-carboxylic (877 mg, 1.6 mmol) in EtOAc: DCM

1:1 (100 ml) con una corriente burbujeante de HCl (g) durante 3 min. Se permitió que la mezcla resultante reposara durante 30 min, y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH y se cargó en una columna Varian SCX de 20 g, enjuagando bien con MeOH. La base libre se eluyó con DCM:amoniaco 2 M en MeOH 1:1. La solución se concentró a presión reducida dando el compuesto del título con rendimiento cuantitativo. CLEM EN+ (mlz) 449 [M+H]. 1: 1 (100 ml) with a bubbling stream of HCl (g) for 3 min. The resulting mixture was allowed to stand for 30 min, and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in MeOH and loaded onto a 20 g Varian SCX column, rinsing well with MeOH. The free base was eluted with DCM: 2M ammonia in 1: 1 MeOH. The solution was concentrated under reduced pressure to give the title compound in quantitative yield. CLEM IN + (mlz) 449 [M + H].

El siguiente compuesto se preparó usando un procedimiento sustancialmente análogo al descrito anteriormente. The following compound was prepared using a procedure substantially analogous to that described above.

Preparación Preparation

Compuesto EM(EN+): m/z [M+H] Compound MS (ES +): m / z [M + H]

Preparación 72 Preparation 72

1-[5-(1-Metil-ciclopropil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[2(piperidin-4-iloxi)-piridin-4-il]-urea 447 1- [5- (1-Methyl-cyclopropyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [2 (piperidin-4-yloxy) -pyridin-4-yl] -urea 447

EJEMPLO 1 1-{6-[4-(2,2-Dimetil-pentanoil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-3-[5-(1-metil-ciclopropil)-2-p-tolil-2Hpirazol-3-il]-urea EXAMPLE 1 1- {6- [4- (2,2-Dimethyl-pentanoyl) -piperazin-1-yl] -pyridin-3-yl} -3- [5- (1-methyl-cyclopropyl) -2-p -tolil-2Hpirazol-3-yl] -urea

imagen5image5

il]-3-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-urea (Preparación 5, 1 equiv., 0,1510 g), ácido 2,2-dimetil pentanoico (1,15 equiv., 0,0521 g) y DMAP catalítico (aprox. 0,1 equiv., 0,049 g) en diclorometano (aprox. 0,1 M, 5 ml) con clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida (EDC1,15 equiv., 0,0767 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas después se lavó con solución ac. saturada de bicarbonato sódico. 20 La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. Purificación il] -3- (6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl) -urea (Preparation 5, 1 equiv., 0.1510 g), 2,2-dimethyl pentanoic acid (1.15 equiv., 0.0521 g) and catalytic DMAP (approx. 0.1 equiv., 0.049 g) in dichloromethane (approx. 0.1 M, 5 ml) with N- (3-dimethylaminopropyl) -N'ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC1, 15 equiv., 0.0767 g). The resulting mixture was stirred at room temperature for 48 hours then washed with aq. saturated sodium bicarbonate. The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Purification

A: Se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de amoniaco 2 M-metanol en diclorometano, un gradiente de acetato de etilo en diclorometano o hexanos. Purificación B: Se purificó por fase inversa en una columna Xterra 30 x 75 mm, 5 micrómetros, EM C18, usando un gradiente de bicarbonato de amonio acuoso 10 mM en acetonitrilo da el compuesto del A: It was purified on silica gel using a gradient of 2M ammonia-methanol in dichloromethane, a gradient of ethyl acetate in dichloromethane or hexanes. Purification B: Purified by reverse phase on a Xterra 30 x 75 mm, 5 micrometer, EM C18 column, using a gradient of 10 mM aqueous ammonium bicarbonate in acetonitrile gives the compound of

25 título. CLEM (EN+): mlz = 544, [M+H]. Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos sustancialmente análogos a los descritos anteriormente. 25 title LCMS (ES +): mlz = 544, [M + H]. The following compounds were prepared using procedures substantially analogous to those described above.

30 30

EJEMPLO EXAMPLE

Compuesto EM(EN+): (m/z) [M+H] Compound MS (ES +): (m / z) [M + H]

2 2

1-{6-[4-(1-Metil-ciclohexanocarbonil)-piperazin-1-il]-piridin-3il}-3-[5-(1-metil-ciclopropil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-urea 556 1- {6- [4- (1-Methyl-cyclohexanecarbonyl) -piperazin-1-yl] -pyridin-3yl} -3- [5- (1-methyl-cyclopropyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazole -3-il] -urea 556

3 3

1-{6-[4-(2,6-Difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-3-[5(1-metil-ciclopropil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-urea 572 1- {6- [4- (2,6-Difluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -pyridin-3-yl} -3- [5 (1-methyl-cyclopropyl) -2-p-tolyl- 2H-pyrazol-3-yl] -urea 572

EJEMPLO 4 Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[4-(2,2-dimetil-propionil)piperazin-1-il]-2-metil-piridin-3-il}-urea EXAMPLE 4 Methanesulfonate of 1- (5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2,2-dimethyl-propionyl) piperazin-1-yl ] -2-methyl-pyridin-3-yl} -urea

imagen6image6

15 Se trató una mezcla de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2-metil-6-piperazin-1-ilpiridin-3-il)-urea (Preparación 56, 157 mg, 0,35 mmol), ácido trimetilacético (54 mg, 0,53 mmol) y DMAP catalítico (4 mg) en diclorometano (3,5 ml) con clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)N'-etilcarbodiimida (EDCl; 101 mg, 0,53 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se lavó con solución ac. saturada de bicarbonato A mixture of 1- (5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- (2-methyl-6-piperazin-1-ylpyridin-3-yl) - urea (Preparation 56, 157 mg, 0.35 mmol), trimethylacetic acid (54 mg, 0.53 mmol) and catalytic DMAP (4 mg) in dichloromethane (3.5 ml) with N- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride N'-ethylcarbodiimide (EDCl; 101 mg, 0.53 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight, then washed with aq. saturated bicarbonate

20 sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de amoniaco 2 M-metanol en diclorometano, dando el compuesto del título en forma de la base libre. CLEM (EN+): m/z =532 [M+H]. 20 sodium. The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with a gradient of 2M ammonia-methanol in dichloromethane, giving the title compound as the free base. LCMS (EN +): m / z = 532 [M + H].

Se trató una solución o suspensión de la amina libre en diclorometano (5 ml) con ácido 25 metano sulfónico 2 M en diclorometano (1 equiv.; 0,155 ml). La mezcla resultante se agitó, se concentró en una atmósfera de nitrógeno y se secó a presión reducida dando la sal. Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos sustancialmente análogos a los descritos anteriormente. A solution or suspension of the free amine in dichloromethane (5 ml) was treated with 2M methanesulfonic acid in dichloromethane (1 equiv .; 0.155 ml). The resulting mixture was stirred, concentrated under a nitrogen atmosphere and dried under reduced pressure to give the salt. The following compounds were prepared using procedures substantially analogous to those described above.

EJEMPLO EXAMPLE

Compuesto CLEM (EN+): m/z [M+H] Compound CLEM (EN +): m / z [M + H]

5 5

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3il)-3-{6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metilpiridin-3-il}-urea 588 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2,6-difluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2 methanesulfonate -methylpyridin-3-yl} -urea 588

6 6

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3il)-3-{2-metil-6-[4-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperazin1-il]-piridin-3-il}-urea 530 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {2-methyl-6- [4- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperazin1-yl] -pyridine methanesulfonate -3-il} -urea 530

7 7

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3il)-3-{6-[4-(2,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metilpiridin-3-il}-urea 588 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2,5-difluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2 methanesulfonate -methylpyridin-3-yl} -urea 588

8 8

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3il)-3-{6-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metilpiridin-3-il}-urea 588 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2,4-difluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2 methanesulfonate -methylpyridin-3-yl} -urea 588

9 9

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3-{6-[4-(2,3-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin3-il}-urea 588 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) 3- {6- [4- (2,3-difluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] methanesulfonate - 2-methyl-pyridin3-yl} -urea 588

10 10

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol3-il)-3-{6[4-(3,4-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metilpiridin-3-il}-urea 588 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6 [4- (3,4-difluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2- methanesulfonate methylpyridin-3-yl} -urea 588

11 eleven

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3il)-3-{6-[4-(3,5-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metilpiridin-3-il}-urea 588 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (3,5-difluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2 methanesulfonate -methylpyridin-3-yl} -urea 588

12 12

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3il)-3-{6-[4-(2,6-dimetil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin3-il}-urea 580 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2,6-dimethyl-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2 methanesulfonate -methyl-pyridin3-yl} -urea 580

13 13

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3-{6-[4-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metilpiridin-3-il}-urea 600 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) 3- {6- [4- (2-fluoro-6-methoxy-benzoyl) -piperazin-1-yl methanesulfonate ] -2-methylpyridin-3-yl} -urea 600

14 14

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3il)-3-{6-[4-(2-cloro-6-fluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metilpiridin-3-il}-urea 604 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2-chloro-6-fluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] methanesulfonate -2-methylpyridin-3-yl} -urea 604

EJEMPLO EXAMPLE

Compuesto CLEM (EN+): m/z [M+H] Compound CLEM (EN +): m / z [M + H]

15 fifteen

Metanosulfonato de 1-[6-(4-benzoil-piperazin-1-il)-2-metilpiridin-3-il]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-urea 552 1- [6- (4-Benzoyl-piperazin-1-yl) -2-methylpyridin-3-yl] -3- (5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl methanesulfonate) )-urea 552

16 16

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3-{6-[4-(2-fluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin-3-il}urea 570 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) 3- {6- [4- (2-fluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2- methanesulfonate methyl-pyridin-3-yl} urea 570

17 17

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3-{6-[4-(2-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin-3-il}urea 566 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) 3- {6- [4- (2-methyl-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2- methanesulfonate methyl-pyridin-3-yl} urea 566

18 18

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3-{6-[4-(2-ciano-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin-3-il}urea 577 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) 3- {6- [4- (2-cyano-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2- methanesulfonate methyl-pyridin-3-yl} urea 577

19 19

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H -pirazol3-il)-3-{6-[4-(2-metoxi-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin3-il}-urea 582 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2-methoxy-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2-methyl methanesulfonate -piridin3-il} -urea 582

20 twenty

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3-{6-[4-(2-cloro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin-3-il}urea 586 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) 3- {6- [4- (2-chloro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2- methanesulfonate methyl-pyridin-3-yl} urea 586

21 twenty-one

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3il)-3-{6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metilpiridin-3-il}-urea 620 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2-trifluoromethyl-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2-methylpyridine methanesulfonate -3-il} -urea 620

22 22

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3-{6-[4-(3-fluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin-3-il}urea 570 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) 3- {6- [4- (3-fluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2- methanesulfonate methyl-pyridin-3-yl} urea 570

23 2. 3

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3-{6-[4-(3-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin-3-il}urea 566 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) 3- {6- [4- (3-methyl-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2- methanesulfonate methyl-pyridin-3-yl} urea 566

24 24

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H -pirazol-3-il)3-{6-[4-(3-ciano-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin-3-il}urea 577 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) 3- {6- [4- (3-cyano-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2- methanesulfonate methyl-pyridin-3-yl} urea 577

25 25

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H -pirazol3-il)-3-{6-[4-(3-metoxi-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin3-il}-urea 582 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (3-methoxy-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2-methyl methanesulfonate -piridin3-il} -urea 582

EJEMPLO EXAMPLE

Compuesto CLEM (EN+): m/z [M+H] Compound CLEM (EN +): m / z [M + H]

26 26

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3-{6-[4-(3-cloro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin-3-il}urea 586 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) 3- {6- [4- (3-chloro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2- methanesulfonate methyl-pyridin-3-yl} urea 586

27 27

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3il)-3-{6-[4-(3-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metilpiridin-3-il}-urea 620 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (3-trifluoromethyl-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2-methylpyridine methanesulfonate -3-il} -urea 620

28 28

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3-{6-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin-3-il}urea 570 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) 3- {6- [4- (4-fluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2- methanesulfonate methyl-pyridin-3-yl} urea 570

29 29

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3-{6-[4-(4-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin-3-il}urea 566 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) 3- {6- [4- (4-methyl-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2- methanesulfonate methyl-pyridin-3-yl} urea 566

30 30

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3il)-3-{6-[4-(4-metoxi-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin-3il}-urea 582 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (4-methoxy-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2-methyl methanesulfonate -pyridin-3il} -urea 582

31 31

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3-{2-metil-6-[4-(tiofeno-3-carbonil)-piperazin-1-il]-piridin-3il}-urea 558 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) 3- {2-methyl-6- [4- (thiophene-3-carbonyl) -piperazin-1-yl methanesulfonate ] -pyridin-3il} -urea 558

32 32

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3-{2-metil-6-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-1-il]-piridin-3il}-urea 558 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) 3- {2-methyl-6- [4- (thiophene-2-carbonyl) -piperazin-1-yl methanesulfonate ] -pyridin-3il} -urea 558

33 33

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3-{2-metil-6-[4-(3-metil-tiofeno-2-carbonil)-piperazin-1-il]piridin-3-il}-urea 572 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) 3- {2-methyl-6- [4- (3-methyl-thiophene-2-carbonyl) -piperazin methanesulfonate -1-yl] pyridin-3-yl} -urea 572

34 3. 4

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3-{2-metil-6-[4-(piridina-2-carbonil)-piperazin-1-il]-piridin-3il}-urea 553 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) 3- {2-methyl-6- [4- (pyridine-2-carbonyl) -piperazin-1-yl methanesulfonate ] -pyridin-3il} -urea 553

35 35

Metanosulfonato de 1-{6-[4-(2-fluoro-benzoil)-piperazin-1il]-2-metil-piridin-3-il}-3-[5-(1-metil-ciclopropil)-2-p-tolil-2H pirazol-3-il]-urea 568 1- {6- [4- (2-Fluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-pyridin-3-yl} -3- [5- (1-methyl-cyclopropyl) -2-p methanesulfonate -tolil-2H pyrazol-3-yl] -urea 568

EJEMPLO EXAMPLE

Compuesto CLEM (EN+): m/z [M+H] Compound CLEM (EN +): m / z [M + H]

36 36

Metanosulfonato de 1-{6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin-3-il}-3-[5-(-metil-ciclopropil)-2-p-tolil-2Hpirazol-3-il]-urea 586 1- {6- [4- (2,6-Difluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-pyridin-3-yl} -3- [5 - (- methyl-cyclopropyl) methanesulfonate - 2-p-tolyl-2Hpirazol-3-yl] -urea 586

37 37

Metanosulfonato de 1-[5-(1-Metil-ciclopropil)-2-p-tolil-2H pirazol-3-il]-3-{2-metil-6-[4-(3-metil-tiofeno-2-carbonil)piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea 570 1- [5- (1-Methyl-cyclopropyl) -2-p-tolyl-2H pyrazol-3-yl] -3- {2-methyl-6- [4- (3-methyl-thiophene-2-) methanesulfonate carbonyl) piperazin-1-yl] -pyridin-3-yl} -urea 570

38 38

Metanosulfonato de 1-{6-[4-(2,2-dimetil-propionil)piperazin-1-il]-5-metil-piridin-3-il}-3-[5-(1-metil-ciclopropil)2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-urea 530 1- {6- [4- (2,2-Dimethyl-propionyl) piperazin-1-yl] -5-methyl-pyridin-3-yl} -3- [5- (1-methyl-cyclopropyl) 2 methanesulfonate -p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -urea 530

39 39

Metanosulfonato de 1-{6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)-piperazin1-il]-5-metil-piridin-3-il}-3-[5-(1-metil-ciclopropil)-2-p-tolil2H-pirazol-3-il]-urea 586 1- {6- [4- (2,6-Difluoro-benzoyl) -piperazin1-yl] -5-methyl-pyridin-3-yl} -3- [5- (1-methyl-cyclopropyl) -2 methanesulfonate -p-tolyl2H-pyrazol-3-yl] -urea 586

40 40

Metanosulfonato de 1-{6-[4-(2-fluoro-benzoil)-piperazin-1il]-5-metil-piridin-3-il}-3-[5-(1-metil-ciclopropil)-2-p-tolil-2Hpirazol-3-il]-urea 568 1- {6- [4- (2-Fluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -5-methyl-pyridin-3-yl} -3- [5- (1-methyl-cyclopropyl) -2-p methanesulfonate -tolil-2Hpirazol-3-yl] -urea 568

41 41

Metanosulfonato de 1-[5-(1-metil-ciclopropil)-2-p-tolil-2H pirazol-3-il]-3-{5-metil-6-[4-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea 528 1- [5- (1-Methyl-cyclopropyl) -2-p-tolyl-2H pyrazol-3-yl] -3- {5-methyl-6- [4- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) piperazine- methanesulfonate 1-yl] -pyridin-3-yl} -urea 528

42 42

Metanosulfonato de 1-[5-(1-metil-ciclopropil)-2-p-tolil-2H pirazol-3-il]-3-{5-metil-6-[4-(3-metil-tiofeno-2-carbonil)piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea 570 1- [5- (1-Methyl-cyclopropyl) -2-p-tolyl-2H pyrazol-3-yl] -3- {5-methyl-6- [4- (3-methyl-thiophene-2-) methanesulfonate carbonyl) piperazin-1-yl] -pyridin-3-yl} -urea 570

43 43

Metanosulfonato de 1-{6-[4-(2,2-dimetil-propionil)piperazin-1-il]-5-metil-piridin-3-il}-3-[5-(1-metil-ciclohexil)-2p-tolil-2H-pirazol-3-il]-urea 572 1- {6- [4- (2,2-Dimethyl-propionyl) piperazin-1-yl] -5-methyl-pyridin-3-yl} -3- [5- (1-methyl-cyclohexyl) methanesulfonate - 2p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -urea 572

44 44

Metanosulfonato de 1-{6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-5-metil-piridin-3-il}-3-[5-(1-metil-ciclohexil)-2-p-tolil-2Hpirazol-3-il]-urea 628 1- {6- [4- (2,6-Difluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -5-methyl-pyridin-3-yl} -3- [5- (1-methyl-cyclohexyl) methanesulfonate -2-p-tolyl-2Hpirazol-3-yl] -urea 628

45 Four. Five

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3-{6-[4-(2,6-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin-3il}-urea (tiempo rxn = 5 d, HOBt (0,59 mmol) en lugar de DMAP) 620 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) 3- {6- [4- (2,6-dichloro-benzoyl) -piperazin-1-yl] methanesulfonate - 2-methyl-pyridin-3-yl} -urea (rxn time = 5 d, HOBt (0.59 mmol) instead of DMAP) 620

EJEMPLO 46 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}urea EXAMPLE 46 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2,6-difluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -pyridin-3-yl} urea

Se puso 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-urea (48 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- (6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl) -urea (48)

5 mg, 0,111 mmol), ácido 2,6-difluorobenzoico (21 mg, 0,133 mmol), y 4-N,Ndimetilaminopiridina (3 mg, 0,022 mmol) en acetonitrilo (5 ml). Se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) (50 mg, 0,133 mmol) y se calentó a 70ºC durante 19 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se añadió CH7Cl2 y agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 25 ml). Las fases orgánicas se 5 mg, 0.111 mmol), 2,6-difluorobenzoic acid (21 mg, 0.133 mmol), and 4-N, N-dimethylaminopyridine (3 mg, 0.022 mmol) in acetonitrile (5 ml). O- (7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (50 mg, 0.133 mmol) was added and heated at 70 ° C for 19 hours. It was cooled to room temperature and CH7Cl2 and water were added. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with CH2Cl2 (2 x 25 ml). The organic phases are

10 combinaron, se secaron sobre Mg2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-60% EtOAc:hexano proporcionando el compuesto del título. CLEM(EN): mlz = 574,2 [M+H]. 10 combined, dried over Mg2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 0-60% EtOAc: hexane to give the title compound. LCMS (ES): mlz = 574.2 [M + H].

Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos sustancialmente análogos a los descritos anteriormente. 15 Tabla The following compounds were prepared using procedures substantially analogous to those described above. 15 Table

EJEMPLO EXAMPLE

Compuesto EM (EN+): mlz [M+H] Compound MS (ES +): mlz [M + H]

47 47

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[4-(2,6-diclorobenzoil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea 608 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2,6-dichlorobenzoyl) -piperazin-1-yl] -pyridin-3 -il} -urea 608

48 48

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[6-(4ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-urea 502,2 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- [6- (4-cyclopropanecarbonyl-piperazin-1-yl) -pyridin-3-yl] -urea 502.2

49 49

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[4-(3-metil-tiofeno-2carbonil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea 558,3 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (3-methyl-thiophene-2-carbonyl) -piperazin-1-yl] -pyridin -3-il} -urea 558.3

EJEMPLO 50 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[4-(2,2-dimetil-propionil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}urea EXAMPLE 50 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2,2-dimethyl-propionyl) -piperazin-1-yl] -pyridin-3-yl} urea

20 Se puso 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-urea (200 mg, 0,461 mmol), trietilamina (0,071 ml, 0,507 mmol), y 4-N,N-dimetilaminopiridina (6 mg, 0,051 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). Se añadió cloruro de 2,2-dimetil-propionilo (0,062 ml, 0,507 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100%:hexano proporcionando 175 mg (73%) del 20 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- (6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl) -urea (200 mg, 0.461 mmol), triethylamine (0.071 ml, 0.507 mmol), and 4-N, N-dimethylaminopyridine (6 mg, 0.051 mmol) in CH2Cl2 (10 ml). 2,2-Dimethyl-propionyl chloride (0.062 ml, 0.507 mmol) was added and stirred at room temperature for 17 h. The residue was subjected to silica gel chromatography eluting with 0-100% EtOAc: hexane to provide 175 mg (73%) of the

25 compuesto del título. EM(EN+): mlz = 518,2 [M+H]. Los siguientes compuestos se prepararon usando un procedimiento sustancialmente análogo al descrito anteriormente. 25 title compound. MS (ES +): mlz = 518.2 [M + H]. The following compounds were prepared using a procedure substantially analogous to that described above.

EJEMPLO EXAMPLE

Compuesto EM (EN+): m/z [M+H] Compound MS (ES +): m / z [M + H]

51 51

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[4-(2,2-dimetilpropionil)-piperazin-1-il]-5-metil-piridin-3-il}-urea 532,3 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2,2-dimethylpropionyl) -piperazin-1-yl] -5-methyl -pyridin-3-yl} -urea 532.3

52 52

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{5-cloro-6-[4-(2,2dimetil-propionil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea 552,2 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {5-chloro-6- [4- (2,2-dimethyl-propionyl) -piperazin-1-yl] -pyridin-3-yl} -urea 552.2

EJEMPLO 53 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[4-(3-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea EXAMPLE 53 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (3-methyl-pentanoyl) -piperazin-1-yl] -pyridin -3-il} -urea

5 Se hizo reaccionar 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)urea (0,20 g, 0,46 mmol) con ácido 3-metil-pentanoico (0,059 g, 0,51 mmol), 1hidroxibenzotriazol hidrato (0,06 g, 0,46 mmol) y carbodiimida soportada en polímero (0,83 g, 1,0 mmol), suspendida en una mezcla CH2Cl2/DMF (18/1, ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se filtró y se lavó la resina con CH2Cl2. Se 5 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- (6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl) urea (0.20) g, 0.46 mmol) with 3-methyl-pentanoic acid (0.059 g, 0.51 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.06 g, 0.46 mmol) and polymer-supported carbodiimide (0.83 g, 1, 0 mmol), suspended in a CH2Cl2 / DMF mixture (18/1, ml). The mixture was stirred at room temperature overnight and then filtered and the resin was washed with CH2Cl2. Be

10 concentró y el residuo se purificó con un cartucho SCX eluyendo con NH4OH/CH3OH 2 N proporcionando 135 mg (55%) del compuesto del título en forma de un sólido de color rosa pálido. EM(EN+): ml z = 532 [M+H]. 10 concentrated and the residue was purified with an SCX cartridge eluting with 2N NH4OH / CH3OH providing 135 mg (55%) of the title compound as a pale pink solid. MS (ES +): ml z = 532 [M + H].

Los siguientes compuestos se prepararon usando un procedimiento sustancialmente análogo al descrito anteriormente. 15 Tabla The following compounds were prepared using a procedure substantially analogous to that described above. 15 Table

EJEMPLO EXAMPLE

Compuesto EM(EN+): mlz [M+H] Compound MS (ES +): mlz [M + H]

54 54

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[4-(2-ciclopentilacetil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea 544 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2-cyclopentylacetyl) -piperazin-1-yl] -pyridin-3-yl }-urea 544

55 55

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[4-(3,2,3,3tetrametil-ciclopropanocarbonil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}urea 558 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (3,2,3,3-tetramethyl-cyclopropanecarbonyl) -piperazin-1-yl] -pyridin-3-yl} urea 558

56 56

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[4-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea 516 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (1-methylcyclopropanecarbonyl) -piperazin-1-yl] -pyridin-3-yl }-urea 516

57 57

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[6-(4ciclobutanocarbonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-urea 516 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- [6- (4-cyclobutanecarbonyl-piperazin-1-yl) -pyridin-3-yl] -urea 516

58 58

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[4-(1-metilciclohexanocarbonil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea 558 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (1-methylcyclohexanecarbonyl) -piperazin-1-yl] -pyridin-3-yl }-urea 558

EJEMPLO EXAMPLE

Compuesto EM(EN+): mlz [M+H] Compound MS (ES +): mlz [M + H]

59 59

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[4-(2,2-dimetilpentanoil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea 546 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2,2-dimethylpentanoyl) -piperazin-1-yl] -pyridin-3 -il} -urea 546

60 60

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[4-(2-metilciclopropanocarbonil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea 516 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2-methylcyclopropanecarbonyl) -piperazin-1-yl] -pyridin-3-yl }-urea 516

EJEMPLO 61 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-5-metil-piridin5 3-il}-urea EXAMPLE 61 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2,6-difluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -5-methyl-pyridin5 3-yl} -urea

Se puso 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(5-metil-6-piperazin-1-il-piridin-3-il)urea (300 mg, 0,670 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil-N-etilcarbodiimida (154 mg, 0,804 mmol), ácido 2,6-difluorobenzoico (127 mg, 0,804 mmol), y 4-N,N-dimetilaminopiridina (15 mg, 0,134 mmol) en acetonitrilo (10 ml). La reacción se calentó a 60ºC durante 18 horas. 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- (5-methyl-6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl) urea (300 mg, 0.670 mmol), N- (3-dimethylaminopropyl-N-ethylcarbodiimide hydrochloride (154 mg, 0.804 mmol), 2,6-difluorobenzoic acid (127 mg, 0.804 mmol), and 4-N, N-dimethylaminopyridine (15 mg, 0.134 mmol) in acetonitrile (10 ml) The reaction was heated at 60 ° C for 18 hours.

10 La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió CH2Cl2 y agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Mg2SO4, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10-70%:hexano proporcionando el compuesto del título. EM(EN+): m/z = 588,3 [M+H]. The reaction was cooled to room temperature and CH2Cl2 and water were added. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with CH2Cl2 (2 x 20 ml). The organic phases were combined, dried over Mg2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 10-70% EtOAc: hexane to give the title compound. MS (ES +): m / z = 588.3 [M + H].

15 Los siguientes compuestos se prepararon usando un procedimiento sustancialmente análogo al descrito anteriormente. Tabla The following compounds were prepared using a procedure substantially analogous to that described above. Table

EJEMPLO EXAMPLE

Nombre EM(EN+): mlz [M+H] Name MS (ES +): mlz [M + H]

62 62

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[6-(4ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-5-metil-piridin-3-il]-urea 516,3 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- [6- (4-cyclopropanecarbonyl-piperazin-1-yl) -5-methyl-pyridin-3-yl] - urea 516.3

63 63

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{5-metil-6-[4-(3-metiltiofeno-2-carbonil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea 572,3 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {5-methyl-6- [4- (3-methylthiophene-2-carbonyl) -piperazin-1- il] -pyridin-3-yl} -urea 572.3

64 64

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{5-cloro-6-[4-(2,6difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea 608,0 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {5-chloro-6- [4- (2,6-difluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -pyridin-3-yl} -urea 608.0

65 65

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[5-cloro-6-(4ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-urea 536,2 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- [5-chloro-6- (4-cyclopropanecarbonyl-piperazin-1-yl) -pyridin-3-yl] - urea 536.2

66 66

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{5-cloro-6-[4-(3-metiltiofeno-2-carbonil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea 592,0 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {5-chloro-6- [4- (3-methylthiophene-2-carbonyl) -piperazin-1- il] -pyridin-3-yl} -urea 592.0

EJEMPLO EXAMPLE

Nombre EM(EN+): mlz [M+H] Name MS (ES +): mlz [M + H]

67 67

1-{6-[4-(2,6-Difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-3-(2-ptolil-5-timetilsilanil-2H-pirazol-3-il)-urea 590,2 1- {6- [4- (2,6-Difluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -pyridin-3-yl} -3- (2-ptolyl-5-timeylsilanyl-2H-pyrazol-3-yl )-urea 590.2

EJEMPLO 68 Monometanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)piperazin-1-il]-2-metil-piridin-3-il}-urea EXAMPLE 68 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2,6-difluoro-benzoyl) piperazin-1-yl monomethanesulfonate ] -2-methyl-pyridin-3-yl} -urea

imagen1image 1

Se añadió [4-(5-amino-6-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2,6-difluoro-fenil)-metanona [4- (5-Amino-6-methyl-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] - (2,6-difluoro-phenyl) -methanone was added

15 (1,00 equiv, 601,77 mmol, 200,00 g), 2,2,2-tricloro-etil éster del ácido 5-terc-butil-2-p-tolil-2Hpirazol-3-il)-carbámico (1,00 equiv, 602,88 mmol, 244,00 g), N,N-dimetilaminopiridina (60,47 mmol, 7,50 g), diisopropiletilamina (229,36 mmol, 40,00 ml, 29,64 g), DMSO (1,00 l) a dos matraces de 5 l de tres bocas con agitador superior. Se calentó lentamente y se mantuvo a 6065ºC. Se añadió DMSO (250 ml) y se continuó agitando a -65ºC durante 1 hora. Se añadió 15 (1.00 equiv, 601.77 mmol, 200.00 g), 2,2,2-trichloro-ethyl ester of 5-tert-butyl-2-p-tolyl-2-pyrazol-3-yl) -carbamic acid (1.00 equiv, 602.88 mmol, 244.00 g), N, N-dimethylaminopyridine (60.47 mmol, 7.50 g), diisopropylethylamine (229.36 mmol, 40.00 ml, 29.64 g ), DMSO (1.00 l) to two 5 l flasks of three mouths with a top stirrer. It was slowly heated and maintained at 6065 ° C. DMSO (250 ml) was added and stirring was continued at -65 ° C for 1 hour. Was added

20 MTBE y después se mantuvo a -60ºC durante 0,5 hora. Se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron por filtración y se combinaron. La torta se enjuagó con MTBE y se dejó que se secara a presión reducida durante una noche. El material se disolvió en 9 l de metanol, después se trató con carbono activado (65 g) a reflujo durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró, después el disolvente se cambió por acetato de 20 MTBE and then kept at -60 ° C for 0.5 hour. It cooled to room temperature. The solids were collected by filtration and combined. The cake was rinsed with MTBE and allowed to dry under reduced pressure overnight. The material was dissolved in 9 L of methanol, then treated with activated carbon (65 g) at reflux for 1 hour. The mixture was filtered through Celite®. The filtrate was concentrated, then the solvent was changed to

25 etilo. Se filtró, se enjuagó con acetato de etilo, heptanos, y se secó a 40ºC a presión reducida dando 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metilpiridin-3-il}-urea (490 g). 25 ethyl. It was filtered, rinsed with ethyl acetate, heptanes, and dried at 40 ° C under reduced pressure to give 1- (5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2,6-Difluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2-methylpyridin-3-yl} -urea (490 g).

Se cargó 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)-piperazin1-il]-2-metil-piridin-3-il}-urea (1,00 equiv, 600,67 mmol, 353,00 g), y metanol (3,50 l) a un 30 matraz de 5 l. La mezcla se calentó a 50-60ºC. Se añadió ácido metanosulfónico (1,00 equiv, 603,49 mmol, 39,56 ml, 58,00 g) en 250 ml de acetato de etilo gota a gota. La solución se agitó 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2,6-difluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2 was charged -methyl-pyridin-3-yl} -urea (1.00 equiv, 600.67 mmol, 353.00 g), and methanol (3.50 l) at a 30 l flask. The mixture was heated at 50-60 ° C. Methanesulfonic acid (1.00 equiv, 603.49 mmol, 39.56 ml, 58.00 g) in 250 ml of ethyl acetate was added dropwise. The solution was stirred.

durante 0,5 horas a ~50ºC, después se retiró la fuente de calentamiento. Se agitó durante 5 horas, y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (300 ml) y se concentró a presión reducida. Se añadieron 300 ml adicionales de acetato de etilo y se concentró a presión reducida. Se añadieron 2 l de éter dietílico y después se agitaron durante 15 minutos. Se permitió que reposara durante una noche. Se agitó durante 3 horas y después se filtró. Se enjuagó con éter dietílico y heptano, después se secó a presión reducida a ~40ºC dando el compuesto del título (391,4 g). EJEMPLO 69 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[6-((trans)-4-ciclopropanocarbonil-2,5-dimetil-piperazin1-il)-5-metil-piridin-3-il]-urea for 0.5 hours at ~ 50 ° C, then the heating source was removed. It was stirred for 5 hours, and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (300 ml) was added and concentrated under reduced pressure. An additional 300 ml of ethyl acetate was added and concentrated under reduced pressure. 2 L of diethyl ether was added and then stirred for 15 minutes. He was allowed to rest for one night. It was stirred for 3 hours and then filtered. It was rinsed with diethyl ether and heptane, then dried under reduced pressure at ~ 40 ° C to give the title compound (391.4 g). EXAMPLE 69 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- [6 - ((trans) -4-cyclopropanecarbonyl-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl) -5-methyl-pyridin-3-yl] -urea

imagen1image 1

Se disolvió el compuesto de rac-[(trans)-4-(5-amino-3-metil-piridin-2-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-ciclopropil-metanona, (Preparación 9, 0,1 g, 0,35 mmol) y 2,2,2-tricloro-etil éster del ácido 5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbámico (0,283 g, 0,7 mmol) en DMSO (3 ml) y DIEA (0,12 ml, 0,7 mmol). Se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 80ºC durante 15 horas. Se permitió que se enfriara y se vertió en agua enfriada con hielo. Se extrajo con AcOEt varias veces. Las fases orgánicas se unieron y se lavaron con solución ac. saturada de cloruro sódico, se secaron sobre Na2SO4 dando un residuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt en hexano al 50-90% dando 0,09 g de rac-1-(5-tercbutil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[6-((trans)-4-ciclopropanocarbonil-2,5-dimetil-piperazin-1-il)-5metil-piridin-3-il]-urea (rendimiento del 47%) en forma de un sólido. EM(EN+): m/z = 544,5 [M+H]. The rac - [(trans) -4- (5-amino-3-methyl-pyridin-2-yl) -2,5-dimethylpiperazin-1-yl] -cyclopropyl-methanone compound was dissolved (Preparation 9, 0 , 1 g, 0.35 mmol) and 2,2-trichloro-ethyl ester of 5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -carbamic acid (0.283 g, 0, 7 mmol) in DMSO (3 ml) and DIEA (0.12 ml, 0.7 mmol). It was heated in a sealed tube at 80 ° C for 15 hours. It was allowed to cool and was poured into ice-cold water. It was extracted with AcOEt several times. The organic phases were joined and washed with ac solution. saturated with sodium chloride, dried over Na2SO4 to give a residue. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 50-90% EtOAc in hexane giving 0.09 g of rac-1- (5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) - 3- [6 - ((trans) -4-cyclopropanecarbonyl-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl) -5-methyl-pyridin-3-yl] -urea (47% yield) as a solid. MS (ES +): m / z = 544.5 [M + H].

Se sometió el producto en bruto a resolución por cromatografía quiral usando una columna Chirapack AS, eluyendo con hexano-DMEA 02%: EtOH 25%. 13,78 min. EM(EN+): m/z = 544,5 [M+H]. The crude product was subjected to resolution by chiral chromatography using a Chirapack AS column, eluting with hexane-DMEA 02%: 25% EtOH. 13.78 min. MS (ES +): m / z = 544.5 [M + H].

EJEMPLO 70 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[4-(2,2-dimetil-propionil)piperazin-1-il]-4-metil-piridin3-il}-urea EXAMPLE 70 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2,2-dimethyl-propionyl) piperazin-1-yl] - 4-methyl-pyridin3-yl} -urea

Se añadió 2,2,2-tricloro-etil éster del ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)2,2,2-Trichloro-ethyl ester of the acid (5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) was added

5 carbámico (Preparación 38, 0,32 mmol, 0,1 r) sobre una solución de 1-[4-(5-amino-4-metilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona (0,3 mmol, 0,08 g) y carbonato potásico (0,3 mmol, 0,05 g) en acetonitrilo (3 ml), y se agitó la solución durante 4 horas a 80ºC. Se añadió agua y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con cloruro sódico ac. saturado. Se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró a presión reducida Carbamic acid (Preparation 38, 0.32 mmol, 0.1 r) on a solution of 1- [4- (5-amino-4-methylpyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -2,2- dimethyl-propan-1-one (0.3 mmol, 0.08 g) and potassium carbonate (0.3 mmol, 0.05 g) in acetonitrile (3 ml), and the solution was stirred for 4 hours at 80 ° C. Water was added and extracted with CH2Cl2. The organic phases were combined and washed with aq sodium chloride. saturated. It was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.

10 dando un residuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo en gradiente (del 20% al 80%). EM(EN+): m/z = 532 [M+H]. Los siguientes compuestos se prepararon usando un procedimiento sustancialmente análogo al descrito anteriormente. Tabla 10 giving a residue. The residue was chromatographed on silica gel eluting with gradient hexanes / ethyl acetate (from 20% to 80%). MS (ES +): m / z = 532 [M + H]. The following compounds were prepared using a procedure substantially analogous to that described above. Table

EJEMPLO EXAMPLE

Compuesto EM(EN+): m/z [M+H] Compound MS (ES +): m / z [M + H]

71 71

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-metil-6-[4-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea 530 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {4-methyl-6- [4- (1-methylcyclopropanecarbonyl) -piperazin-1-yl] -pyridine -3-il} -urea 530

72 72

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-cloro-6-[4-(2,2dimetil-propionil)-piperazin-1-il] piridin-3-il}-urea 552 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {4-chloro-6- [4- (2,2-dimethyl-propionyl) -piperazin-1-yl] pyridin-3-yl} -urea 552

73 73

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[4-(2,2-dimetilpropionil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-piridin-3-il}-urea 586,4 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2,2-dimethylpropionyl) -piperazin-1-yl] -5-trifluoromethyl -pyridin-3-yl} -urea 586.4

15 EJEMPLO 74 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{5-cloro-6-[4-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperazin-1il]-piridin-3-il}-urea Sobre una solución de clorhidrato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(5-cloro-6EXAMPLE 74 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {5-chloro-6- [4- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperazin-1il ] -pyridin-3-yl} -urea On a hydrochloride solution of 1- (5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- (5-chloro-6

20 piperazin-1-il-piridin-3-il)-urea (1,6 mmol, 0,7 g), en 5 ml de CH2Cl2 se añadió ácido 1-metilciclopropanocarboxílico (1,6 mmol, 0,2 g), 1-hidroxi-1H-benzotriazol hidrato (1,8 mmol, 0,2 g), clorhidrato de N-etil-N'-(3-dometilaminopropil)carbodiimida (1,8 mmol, 0,3 g) y trietilamina (4,8 mmol, 0,7 ml). La solución se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con solución ac. Piperazin-1-yl-pyridin-3-yl) -urea (1.6 mmol, 0.7 g), 1-methylcyclopropanecarboxylic acid (1.6 mmol, 0.2 g) was added in 5 ml of CH2Cl2, 1-hydroxy-1H-benzotriazole hydrate (1.8 mmol, 0.2 g), N-ethyl-N '- (3-domethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.8 mmol, 0.3 g) and triethylamine (4 , 8 mmol, 0.7 ml). The solution was stirred for 24 hours at room temperature. Water was added and extracted with CH2Cl2. The organic phases were combined and washed with ac solution.

25 saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron a presión reducida dando un residuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos / acetato de etilo en gradiente (del 20% al 80%). EM(EN+): m/z = 550 Saturated with sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was chromatographed on silica gel eluting with gradient hexanes / ethyl acetate (from 20% to 80%). MS (ES +): m / z = 550

[M+H]. El siguiente compuesto se preparó usando un procedimiento sustancialmente análogo al descrito anteriormente. Tabla [M + H]. The following compound was prepared using a procedure substantially analogous to that described above. Table

EJEMPLO EXAMPLE

Nombre CLEM EN+ (m/z) [M+H] Name CLEM IN + (m / z) [M + H]

75 75

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{5-metil-6-[4-(1metil-ciclopropanocarbonil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea 530 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {5-methyl-6- [4- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperazin-1-yl] -pyridine -3-il} -urea 530

5 5

EJEMPLO 76 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)-piperidin-4-ilamino]-piridin-3il}-urea EXAMPLE 76 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2,6-difluoro-benzoyl) -piperidin-4-ylamino] -pyridin-3il} -urea

10 10

15 20 15 20

Se agitó 11-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[6-(piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]urea (0,22 mmol, 0,1 g), cloruro de 2,6-difluoro-benzoílo (0,2 mmol, 0,03 ml), y trietilamina (0,2 mmol, 0,03 ml) en 3 ml de acetonitrilo durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió CH2Cl2 y se lavó con cloruro sódico ac. saturado y agua. Se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2:MeOH en gradiente (del 0,5 al 10%). EM(EN+): mlz = 588 [M+H]. EJEMPLO 77 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-metil-6-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4iloxi]-piridin-3-il}-urea 11- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- [6- (piperidin-4-ylamino) -pyridin-3-yl] urea (0.22) was stirred mmol, 0.1 g), 2,6-difluoro-benzoyl chloride (0.2 mmol, 0.03 ml), and triethylamine (0.2 mmol, 0.03 ml) in 3 ml of acetonitrile overnight at room temperature. CH2Cl2 was added and washed with aq sodium chloride. saturated and water. It was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with CH2Cl2: gradient MeOH (0.5 to 10%). MS (ES +): mlz = 588 [M + H]. EXAMPLE 77 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {2-methyl-6- [1- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperidine-4-yloxy] -pyridin-3-yl} -urea

25 25

30 30

Se agitó una mezcla de reacción de 4-{5-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]6-metil-piridin-2-iloxi}-piperidina (93 mg, 0,2 mmol), ácido 1-metil ciclopropil-1-carboxílico (40 mg, 0,4 mmol), HOBt (30 mg, 0,25 mmol), y DCC (80 mg, 0,4 mmol) en diclorometano (2 ml) a 22ºC durante 18 horas. Se filtró, después se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo proporcionando un sólido blanco (111 mg, rendimiento del 100%). EM(EN+): m/z = 545,3[M+H]. A reaction mixture of 4- {5- [3- (5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -ureido] 6-methyl-pyridin-2-yloxy} - piperidine (93 mg, 0.2 mmol), 1-methyl cyclopropyl-1-carboxylic acid (40 mg, 0.4 mmol), HOBt (30 mg, 0.25 mmol), and DCC (80 mg, 0.4 mmol) in dichloromethane (2 ml) at 22 ° C for 18 hours. It was filtered, then chromatographed on silica gel eluting with hexanes and ethyl acetate to give a white solid (111 mg, 100% yield). MS (ES +): m / z = 545.3 [M + H].

Los siguientes compuestos se prepararon usando un procedimiento sustancialmente análogo al descrito anteriormente. Tabla The following compounds were prepared using a procedure substantially analogous to that described above. Table

EJEMPLO EXAMPLE

Compuesto EM(EN+): m/z [M+H] Compound MS (ES +): m / z [M + H]

78 78

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[1-(2-fluoro-benzoil)piperidin-4-iloxi]-3-metil-piridin-3-il}-urea 585,3 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [1- (2-fluoro-benzoyl) piperidin-4-yloxy] -3-methyl- pyridin-3-yl} -urea 585.3

79 79

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[1-(2,6-difluorobenzoil)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-piridin-3-il}-urea 603,3 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [1- (2,6-difluorobenzoyl) -piperidin-4-yloxy] -2-methyl -pyridin-3-yl} -urea 603.3

80 80

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[1-(2,4-difluorobenzoil)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-piridin-3-il}-urea 603,3 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [1- (2,4-difluorobenzoyl) -piperidin-4-yloxy] -2-methyl -pyridin-3-yl} -urea 603.3

81 81

1-[5-terc-Butil-2-(6-metil-piridin-3-y)-2H-pirazol-3-il]-3-{2-metil-6[4-(3-metil-tiofeno-2-carbonil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea 573,3 1- [5-tert-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-y) -2H-pyrazol-3-yl] -3- {2-methyl-6 [4- (3-methyl-thiophene- 2-carbonyl) -piperazin-1-yl] -pyridin-3-yl} -urea 573.3

82 82

1-[5-terc-Butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-{6-[4-(2cloro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin-3-il}-urea 587,3 1- [5-tert-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- {6- [4- (2-chloro-benzoyl) -piperazin-1- il] -2-methyl-pyridin-3-yl} -urea 587.3

83 83

1-[5-terc-Butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-{6-[4-(2fluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin-3-il}-urea 571,2 1- [5-tert-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- {6- [4- (2-fluoro-benzoyl) -piperazin-1- il] -2-methyl-pyridin-3-yl} -urea 571.2

84 84

1-{2-Metil-6-[4-(3-metil-tiofeno-2-carbonil)-piperazin-1-il]piridin-3-il}-3-[2-(6-metil-piridin-3-il)-5-(1-trifluorometilciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-urea 625,3 1- {2-Methyl-6- [4- (3-methyl-thiophene-2-carbonyl) -piperazin-1-yl] pyridin-3-yl} -3- [2- (6-methyl-pyridin-3 -yl) -5- (1-trifluoromethylcyclopropyl) -2H-pyrazol-3-yl] -urea 625.3

85 85

1-{6-[4-(2-Cloro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin-3-il}-3-[2(6-metil-piridin-3-il)-5-(1-trifluorometil-ciclopropil)-2H-pirazol-3il]-urea 639,3 1- {6- [4- (2-Chloro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-pyridin-3-yl} -3- [2 (6-methyl-pyridin-3-yl) - 5- (1-Trifluoromethyl-cyclopropyl) -2H-pyrazol-3-yl] -urea 639.3

86 86

1-{6-[4-(2-Fluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin-3-il}-3-[2(6-metil-piridin-3-il)-5-(1-trifluorometil-ciclopropil)-2H-pirazol-3il]-urea 623,3 1- {6- [4- (2-Fluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-pyridin-3-yl} -3- [2 (6-methyl-pyridin-3-yl) - 5- (1-Trifluoromethyl-cyclopropyl) -2H-pyrazol-3-yl] -urea 623.3

EJEMPLO EXAMPLE

Compuesto EM(EN+): m/z [M+H] Compound MS (ES +): m / z [M + H]

87 87

1-{6-[4-(2,6-Difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin-3-il}3-[2-(6-metil-piridin-3-il)-5-(1-trifluorometil-ciclopropil)-2Hpirazol-3-il]-urea 641,3 1- {6- [4- (2,6-Difluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-pyridin-3-yl} 3- [2- (6-methyl-pyridin-3-yl ) -5- (1-trifluoromethyl-cyclopropyl) -2Hpirazol-3-yl] -urea 641.3

88 88

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[1-(2-fluoro-benzoil)piperidin-4-iloxi]-piridin-3-il}-urea 571,3 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [1- (2-fluoro-benzoyl) piperidin-4-yloxy] -pyridin-3- il} -urea 571.3

89 89

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[1-(2,6-difluorobenzoil)-piperidin-4-iloxi]-piridin-3-il}-urea 589,3 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [1- (2,6-difluorobenzoyl) -piperidin-4-yloxy] -pyridin-3 -il} -urea 589.3

90 90

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[1-(2,4-difluorobenzoil)-piperidin-4-iloxi]-piridin-3-il}-urea 589,3 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [1- (2,4-difluorobenzoyl) -piperidin-4-yloxy] -pyridin-3 -il} -urea 589.3

91 91

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[1-(3-metil-tiofeno-2carbonil)-piperidin-4-iloxi]-piridin-3-il}-urea 573,3 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [1- (3-methyl-thiophene-2-carbonyl) -piperidin-4-yloxy] -pyridine -3-il} -urea 573.3

92 92

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[1-(5-cloro-tiofeno-2carbonil)-piperidin-4-iloxi]-piridin-3-il}-urea 593,0 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [1- (5-chloro-thiophene-2-carbonyl) -piperidin-4-yloxy] -pyridine -3-il} -urea 593.0

93 93

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[6-(1ciclopropanocarbonil-piperidin-4-iloxi)-5-metil-piridin-3-il]-urea 531,2 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- [6- (1-cyclopropanecarbonyl-piperidin-4-yloxy) -5-methyl-pyridin-3-yl] - urea 531.2

94 94

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[1-(2,4-difluorobenzoil)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-piridin-3-il}-urea 603,3 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [1- (2,4-difluorobenzoyl) -piperidin-4-yloxy] -5-methyl -pyridin-3-yl} -urea 603.3

95 95

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{5-metil-6-[1-(3-metiltiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-iloxi]-piridin-3-il}-urea 587,3 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {5-methyl-6- [1- (3-methylthiophene-2-carbonyl) -piperidin-4- yloxy] -pyridin-3-yl} -urea 587.3

96 96

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[1-(5-cloro-tiofeno-2carbonil)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-piridin-3-il}-urea 607,0 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [1- (5-chloro-thiophene-2-carbonyl) -piperidin-4-yloxy] -5 -methyl-pyridin-3-yl} -urea 607.0

97 97

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[1-(2,5-diclorotiofeno-3-carbonil)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-piridin-3-il}-urea 641,0 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [1- (2,5-dichlorothiophene-3-carbonyl) -piperidin-4-yloxy] -5-methyl-pyridin-3-yl} -urea 641.0

98 98

1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[4-(2,4-difluorobenzoil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea 574,0 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2,4-difluorobenzoyl) -piperazin-1-yl] -pyridin-3 -il} -urea 574.0

EJEMPLO 99 Mesilato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{5-cloro-6-[1-(2-fluoro-benzoil)-piperidin-4iloxi]-piridin-3-il}-urea EXAMPLE 99 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {5-chloro-6- [1- (2-fluoro-benzoyl) -piperidine- mesylate 4yloxy] -pyridin-3-yl} -urea

5 5

10 10

imagen1image 1

Se preparó la base libre usando un procedimiento sustancialmente análogo al procedimiento anterior. Se convirtió en la sal mesilato tratando una solución o suspensión de la amina libre en diclorometano (1 ml) y MeOH (5 ml) con ácido metanosulfónico (1 equiv., 17,66 mg 0,183 ml). La mezcla resultante se agitó, se concentró y se secó a presión reducida dando The free base was prepared using a procedure substantially analogous to the previous procedure. It was converted to the mesylate salt by treating a solution or suspension of the free amine in dichloromethane (1 ml) and MeOH (5 ml) with methanesulfonic acid (1 equiv., 17.66 mg 0.183 ml). The resulting mixture was stirred, concentrated and dried under reduced pressure to give

15 la sal. EM(EN+): mlz = 605,0 [M+H] (en forma de base libre). Las siguientes sales mesilato se prepararon usando un procedimiento sustancialmente análogo al descrito anteriormente. Tabla 15 salt MS (ES +): mlz = 605.0 [M + H] (as a free base). The following mesylate salts were prepared using a procedure substantially analogous to that described above. Table

EJEMPLO EXAMPLE

Nombre EM(EN+): m/z [M+H] Name MS (ES +): m / z [M + H]

100 100

Mesilato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{5-cloro6-[1-(3-metil-tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-iloxi]-piridin-3-il}urea 607,0 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {5-chloro-6- [1- (3-methyl-thiophene-2-carbonyl) -piperidine- mesylate 4-yloxy] -pyridin-3-yl} urea 607.0

101 101

Mesilato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[5-cloro6-(1-ciclopropanocarbonil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-urea 551,2 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- [5-chloro-6- (1-cyclopropanecarbonyl-piperidin-4-yloxy) -pyridin-3-yl mesylate ]-urea 551.2

102 102

Mesilato de 1-{6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-2metil-piridin-3-il}-3-(5-pentafluoroetil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)urea 650,0 1- {6- [4- (2,6-Difluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-pyridin-3-yl} -3- (5-pentafluoroethyl-2-p-tolyl-2H mesylate) -pyrazol-3-yl) urea 650.0

103 103

Mesilato de 1-{6-[4-(2-fluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metilpiridin-3-il}-3-[2-p-tolil-5-(1-trifluorometil-ciclopropil)-2Hpirazol-3-il]-urea 622,2 1- {6- [4- (2-Fluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2-methylpyridin-3-yl} -3- [2-p-tolyl-5- (1-trifluoromethyl-) mesylate cyclopropyl) -2Hpirazol-3-yl] -urea 622.2

104 104

Mesilato de 1-{6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-2metil-piridin-3-il}-3-[2-p-tolil-5-(1-trifluorometil-ciclopropil)-2Hpirazol-3-il]-urea 640,0 1- {6- [4- (2,6-Difluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-pyridin-3-yl} -3- [2-p-tolyl-5- (1- trifluoromethyl-cyclopropyl) -2Hpirazol-3-yl] -urea 640.0

EJEMPLO EXAMPLE

Nombre EM(EN+): m/z [M+H] Name MS (ES +): m / z [M + H]

105 105

Mesilato de 1-{6-[1-(2-fluoro-benzoil)-piperidin-4-iloxi]-5metil-piridin-3-il}-3-[2-p-tolil-5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-1trifluorometil-etil)-2H-pirazol-3-il]-urea 693,0 1- {6- [1- (2-Fluoro-benzoyl) -piperidin-4-yloxy] -5-methyl-pyridin-3-yl} -3- [2-p-tolyl-5- (2,2, 2-Trifluoro-1-methyl-1trifluoromethyl-ethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -urea 693.0

106 106

Mesilato de 1-[5-terc-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3il]-3-{6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin-3il}-urea 589,3 1- [5-tert-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- {6- [4- (2,6-difluoro-benzoyl) mesylate - piperazin-1-yl] -2-methyl-pyridin-3yl} -urea 589.3

107 107

Mesilato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[1-(2fluoro-benzoil)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-piridin-3-il}-urea 585,3 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [1- (2-fluoro-benzoyl) -piperidine-4-yloxy] -2-methyl mesylate -pyridin-3-yl} -urea 585.3

108 108

Mesilato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[1-(2,6difluoro-benzoil)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-piridin-3-il}-urea 603,3 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [1- (2,6-difluoro-benzoyl) -piperidine-4-yloxy] -2 mesylate -methyl-pyridin-3-yl} -urea 603.3

109 109

Mesilato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[1-(2,4difluoro-benzoil)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-piridin-3 -il}-urea 603,3 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [1- (2,4-difluoro-benzoyl) -piperidine-4-yloxy] -2 mesylate -methyl-pyridin-3-yl} -urea 603.3

110 110

Mesilato de 1-[5-terc-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H -pirazol-3il]-3-{2-metil-6-[4-(3-metil-tiofeno-2-carbonil)-piperazin-1-il]piridin-3-il}-urea 573,3 1- [5-tert-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2 H -pyrazol-3-yl] -3- {2-methyl-6- [4- (3-methyl-thiophene) mesylate -2-carbonyl) -piperazin-1-yl] pyridin-3-yl} -urea 573.3

111 111

Mesilato de 1-[5-terc-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3il]-3-{6-[4-(2-cloro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin-3-il}urea 587,3 1- [5-tert-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- {6- [4- (2-chloro-benzoyl) -piperazin- mesylate 1-yl] -2-methyl-pyridin-3-yl} urea 587.3

112 112

Mesilato de 1-[5-terc-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3il]-3-{6-[4-(2-fluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin-3-il}urea 571,2 1- [5-tert-Butyl-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -3- {6- [4- (2-fluoro-benzoyl) -piperazin- mesylate 1-yl] -2-methyl-pyridin-3-yl} urea 571.2

113 113

Mesilato de 1-{2-metil-6-[4-(3-metil-tiofeno-2-carbonil)piperazin-1-il]-piridin-3-il}-3-[2-(6-metil-piridin-3-il)-5-(1trifluorometil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-urea 625,3 1- {2-methyl-6- [4- (3-methyl-thiophene-2-carbonyl) piperazin-1-yl] -pyridin-3-yl} -3- [2- (6-methyl-pyridin) mesylate -3-yl) -5- (1trifluoromethyl-cyclopropyl) -2H-pyrazol-3-yl] -urea 625.3

114 114

Mesilato de 1-{6-[4-(2-cloro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metilpiridin-3-il}-3-[2-(6-metil-piridin-3-il)-5-(1-trifluorometilciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-urea 639,3 1- {6- [4- (2-Chloro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2-methylpyridin-3-yl} -3- [2- (6-methyl-pyridin-3-yl) mesylate -5- (1-trifluoromethylcyclopropyl) -2H-pyrazol-3-yl] -urea 639.3

115 115

Mesilato de 1-{6-[4-(2-fluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metilpiridin-3-il}-3-[2-(6-metil-piridin-3-il)-5-(1-trifluorometilciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-urea 623,3 1- {6- [4- (2-Fluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2-methylpyridin-3-yl} -3- [2- (6-methyl-pyridin-3-yl) mesylate -5- (1-trifluoromethylcyclopropyl) -2H-pyrazol-3-yl] -urea 623.3

EJEMPLO EXAMPLE

Nombre EM(EN+): m/z [M+H] Name MS (ES +): m / z [M + H]

116 116

Mesilato de 1-{6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-2metil-piridin-3-il}-3-[2-(6-metil-piridin-3-il)-5-(1-trifluorometilciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-urea 641,3 1- {6- [4- (2,6-Difluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-pyridin-3-yl} -3- [2- (6-methyl-pyridin-3-) mesylate il) -5- (1-trifluoromethylcyclopropyl) -2H-pyrazol-3-yl] -urea 641.3

EJEMPLO 117 1-{6-[1-(2-Fluoro-benzoil)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-piridin-3-il}-3-[2-p-tolil-5-(2,2,2-trifluoro-1metil-1-trifluorometil-etil)-2H-pirazol-3-il]-urea EXAMPLE 117 1- {6- [1- (2-Fluoro-benzoyl) -piperidin-4-yloxy] -5-methyl-pyridin-3-yl} -3- [2-p-tolyl-5- (2, 2,2-trifluoro-1methyl-1-trifluoromethyl-ethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -urea

imagen6image6

15 Se burbujeó nitrógeno gas a través de una solución de 2,2,2-tricloro-etil éster del ácido [2-p-tolil-5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-1-trifluorometil-etil)-2H-pirazol-3-il]-carbámico (Preparación 37, 95 mg, 0,185 mmol) y [4-(5-amino-3-metil-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-il]-(2-fluoro-fenil)metanona (Preparación 19, 61 mg, 0,185 mmol) en DMSO (3 ml) durante 5 min. Después, se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,08 ml, 0,463 mmol). Se agitó a 70ºC durante una noche, Gas nitrogen was bubbled through a solution of 2,2,2-trichloro-ethyl ester of [2-p-tolyl-5- (2,2,2-trifluoro-1-methyl-1-trifluoromethyl-ethyl acid) ) -2H-pyrazol-3-yl] -carbamic (Preparation 37, 95 mg, 0.185 mmol) and [4- (5-amino-3-methyl-pyridin-2-yloxy) -piperidin-1-yl] - ( 2-Fluoro-phenyl) methanone (Preparation 19, 61 mg, 0.185 mmol) in DMSO (3 ml) for 5 min. Then, N, N-diisopropylethylamine (0.08 ml, 0.463 mmol) was added. It was stirred at 70 ° C overnight,

20 después se vertió en CH2Cl2 (75 ml) y se lavó sobre una columna SCX MegaBond Elute de 10 20 it was then poured into CH2Cl2 (75 ml) and washed on a SCX MegaBond Elute 10 column

g. La columna se lavó con CH2Cl2 (3 x 35 ml), MeOH (2 x 50 ml) y NH3 2 M en MeOH (3 x 50 ml). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2 y una solución de 10% MeOH 90% CH2Cl2, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (69 mg, rendimiento del g. The column was washed with CH2Cl2 (3 x 35 mL), MeOH (2 x 50 mL) and 2M NH3 in MeOH (3 x 50 mL). The desired fractions were combined and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel eluting with CH2Cl2 and a solution of 10% MeOH 90% CH2Cl2, giving the title compound as a white solid (69 mg, yield of the

25 54%). EM(EN+): mlz = 693,5 [M+H]. EJEMPLO 118 1-{6-[4-(2,6-Difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin-3-il}-3-[5-(2-fluoro-1-fluorometil-1metil-etil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-urea 25 54%). MS (ES +): mlz = 693.5 [M + H]. EXAMPLE 118 1- {6- [4- (2,6-Difluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-pyridin-3-yl} -3- [5- (2-fluoro-1- fluoromethyl-1-methyl-ethyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -urea

Se agitó clorhidrato de 1-[5-(2-fluoro-1-fluorometil-1-metil-etil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-330 (2-metil-6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-urea (0,85 mmol, 0,5 g), cloruro de 2,6-difluorobenzoílo (0,85 mmol, 0,1 ml) y trietilamina (2,6 mmol, 0,4 ml) en 5 ml de CH2Cl2 a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua y se extrajo en CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con solución ac. saturada de cloruro sódico. Se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos / acetato de etilo (20%-70%). EM(EN): m/z = 624 [M+H]. 1- [5- (2-Fluoro-1-fluoromethyl-1-methyl-ethyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -330 (2-methyl-6-piperazin-) hydrochloride was stirred 1-yl-pyridin-3-yl) -urea (0.85 mmol, 0.5 g), 2,6-difluorobenzoyl chloride (0.85 mmol, 0.1 ml) and triethylamine (2.6 mmol, 0.4 ml) in 5 ml of CH2Cl2 at room temperature overnight. Water was added and extracted in CH2Cl2. The organic phase was washed with ac solution. saturated sodium chloride. It was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with hexanes / ethyl acetate (20% -70%). MS (ES): m / z = 624 [M + H].

Los siguientes compuestos se prepararon usando un procedimiento sustancialmente análogo al descrito anteriormente. Tabla The following compounds were prepared using a procedure substantially analogous to that described above. Table

EJEMPLO EXAMPLE

Compuesto EM(EN+): mlz [M+H] Compound MS (ES +): mlz [M + H]

119 119

1-[5-(2-Fluoro-1-fluorometil-1-metil-etil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3il]-3-{2-metil-6-[4-(2-metil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}urea 602 1- [5- (2-Fluoro-1-fluoromethyl-1-methyl-ethyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3yl] -3- {2-methyl-6- [4- (2-methyl -benzoyl) -piperazin-1-yl] -pyridin-3-yl} urea 602

120 120

1-{6-[4-(2,6-Difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin-3il}-3-[5-(2-fluoro-1,1-dimetil-etil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-urea 606 1- {6- [4- (2,6-Difluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-pyridin-3yl} -3- [5- (2-fluoro-1,1-dimethyl- ethyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -urea 606

10 EJEMPLO 121 Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[4-(2-ciclopentil-acetil)piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea EXAMPLE 121 Methanesulfonate of 1- (5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2-cyclopentyl-acetyl) piperazin-1-yl] -pyridin-3-yl} -urea

15 fifteen

20 twenty

imagen1image 1

Se añadieron 0,10 ml de 1 solución de ácido metanosulfónico en CH2Cl2/MeOH (95/5) a 0.10 ml of 1 solution of methanesulfonic acid in CH2Cl2 / MeOH (95/5) was added to

una solución agitada de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[4-(2-ciclopentil-acetil)a stirred solution of 1- (5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2-cyclopentyl-acetyl)

piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea en 2 ml de CH2Cl2/MeOH (95/5). La mezcla se agitó a piperazin-1-yl] -pyridin-3-yl} -urea in 2 ml of CH2Cl2 / MeOH (95/5). The mixture was stirred at

25 temperatura ambiente durante 20 minutos, y después los disolventes se evaporaron pasando una corriente de N2. La sal se trituró con Et2O, se filtró y se secó dando el compuesto del título. EM(EN+): mlz -544 [M+H]. Los siguientes compuestos se prepararon usando un procedimiento sustancialmente 25 room temperature for 20 minutes, and then the solvents evaporated by passing a stream of N2. The salt was triturated with Et2O, filtered and dried to give the title compound. MS (ES +): mlz -544 [M + H]. The following compounds were prepared using a substantially procedure

análogo al descrito anteriormente. analogous to that described above.

Tabla Table

EJEMPLO EXAMPLE

Compuesto EM(EN+): mlz [M+H] Compound MS (ES +): mlz [M + H]

122 122

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[6(4-ciclobutanocarbonil-piperazin-1-il)piridin-3-il]-urea 516 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- [6 (4-cyclobutanecarbonyl-piperazin-1-yl) pyridin-3-yl] -urea methanesulfonate 516

123 123

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6[4-(3-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea 532 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6 [4- (3-methyl-pentanoyl) -piperazin-1-yl] -pyridin- methanesulfonate 3-il} -urea 532

124 124

Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3il)-3-{6-[4-(1-metil-ciclohexanocarbonil)-piperazin-1-il]-piridin-3il}-urea 558 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (1-methyl-cyclohexanecarbonyl) -piperazin-1-yl] -pyridin-3il methanesulfonate }-urea 558

125 125

Mesilato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[4-(2,2dimetil-pentanoil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea 546 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2,2-dimethyl-pentanoyl) -piperazin-1-yl] -pyridine mesylate -3-il} -urea 546

126 126

Mesilato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[4-(2,2dimetil-propionil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-piridin-3-il}-urea 586 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2,2-dimethyl-propionyl) -piperazin-1-yl] -5 mesylate -trifluoromethyl-pyridin-3-yl} -urea 586

127 127

Mesilato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{6-[4-(2,2dimetil-propionil)piperazin-1-il]-4-metil-piridin-3-il}-urea 532 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {6- [4- (2,2-dimethyl-propionyl) piperazin-1-yl] -4- mesylate methyl-pyridin-3-yl} -urea 532

128 128

Mesilato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-metil-6[4-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea 530 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {4-methyl-6 [4- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperazin-1-yl mesylate ] -pyridin-3-yl} -urea 530

129 129

Sal mesilato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4cloro-6-[4-(2,2-dimetil-propionil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea 552 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {4-chloro-6- [4- (2,2-dimethyl-propionyl) -piperazin-1 mesylate salt -il] -pyridin-3-yl} -urea 552

130 130

Mesilato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{5-cloro-6[4-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea 550 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {5-chloro-6 [4- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperazin-1-yl mesylate ] -pyridin-3-yl} -urea 550

131 131

Mesilato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{5-metil-6[4-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea 530 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {5-methyl-6 [4- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperazin-1-yl mesylate ] -pyridin-3-yl} -urea 530

132 132

Mesilato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{5-metil-6[4-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-urea 624 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {5-methyl-6 [4- (1-methyl-cyclopropanecarbonyl) -piperazin-1-yl mesylate ] -pyridin-3-yl} -urea 624

133 133

1-{6-[4-(2,6-Difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-2-metil-piridin-3-il}3-[5-(2-fluoro-1,1-dimetil-etil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-urea 606 1- {6- [4- (2,6-Difluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-pyridin-3-yl} 3- [5- (2-fluoro-1,1-dimethyl -ethyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -urea 606

EJEMPLO 134 Metanosulfonato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1-(2,6-difluoro-benzoil)piperidin-4-iloxi]-piridin-4-il}-urea EXAMPLE 134 1- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- {2- [1- (2,6-difluoro-benzoyl) piperidine-4-yloxy methanesulfonate ] -pyridin-4-yl} -urea

imagen7image7

Se trató una solución de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-(piperidin-4-iloxi)piridin-4-il]-urea (Preparación 71; 179 mg, 400 mmol), ácido 2,6-difluorobenzoico (76 mg, 0,48 15 mmol) y DMAP catalítico (5 mg) en diclorometano (4 ml) con EDCl (92 mg, 0,48 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se valoró con unos pocos mililitros de DCM. Después de la sonicación, el sólido blanco se filtró y se secó a presión reducida A solution of 1- (5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- [2- (piperidin-4-yloxy) pyridin-4-yl] -urea ( Preparation 71; 179 mg, 400 mmol), 2,6-difluorobenzoic acid (76 mg, 0.48 15 mmol) and catalytic DMAP (5 mg) in dichloromethane (4 ml) with EDCl (92 mg, 0.48 mmol) . The resulting mixture was stirred overnight at room temperature, then washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated under a stream of nitrogen. The residue was titrated with a few milliliters of DCM. After sonication, the white solid was filtered and dried under reduced pressure

20 dando 162 mg del compuesto del título en forma de la base libre (rendimiento del 69%). Se trató una suspensión de la amina libre en DCM:MeOH 3:2 (5 ml) con ácido metano sulfónico 2 M en diclorometano (1 equiv.; 0,138 ml). La mezcla resultante se agitó hasta que la solución se aclara y después se concentró en una atmósfera de nitrógeno y se secó a presión reducida dando la sal del título. (CLEM EN+ (mlz) 589 [M+H]). 20 giving 162 mg of the title compound as the free base (69% yield). A suspension of the free amine in DCM: 3: 2 MeOH (5 ml) was treated with 2M methane sulfonic acid in dichloromethane (1 equiv .; 0.138 ml). The resulting mixture was stirred until the solution was clarified and then concentrated under a nitrogen atmosphere and dried under reduced pressure to give the title salt. (CLEM EN + (mlz) 589 [M + H]).

25 El siguiente compuesto se preparó usando procedimientos sustancialmente análogos a los descritos anteriormente. Tabla The following compound was prepared using procedures substantially analogous to those described above. Table

EJEMPLO EXAMPLE

Compuesto EM(EN+): mlz [M+H] Compound MS (ES +): mlz [M + H]

135 135

Metanosulfonato de 1-{2-[1-(2,6-difluoro-benzoil)-piperidin-4iloxi]-piridin-4-il}-3-[5-(1-metil-ciclopropil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3il]-urea 587 1- {2- [1- (2,6-Difluoro-benzoyl) -piperidin-4-yloxy] -pyridin-4-yl} -3- [5- (1-methyl-cyclopropyl) -2-p-tolyl methanesulfonate -2H-pyrazol-3il] -urea 587

EJEMPLO 136 1-{2-[1-(2,6-Difluoro-benzoil)-piperidin-4-iloxi]-piridin-4-il}-3-[5-(2-fluoro-1-fluorometil-1-metiletil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-urea EXAMPLE 136 1- {2- [1- (2,6-Difluoro-benzoyl) -piperidin-4-yloxy] -pyridin-4-yl} -3- [5- (2-fluoro-1-fluoromethyl-1- methylethyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -urea

Se calentó una solución de [4-(4-amino-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-il]-(2,6-difluoro-fenil)A solution of [4- (4-amino-pyridin-2-yloxy) -piperidin-1-yl] - (2,6-difluoro-phenyl) was heated

5 metanona (265 mg, 0,80 mmol), 2,2,2-tricloro-etil éster del ácido 5-(1-fluorometil-ciclopropil)-2p-tolil-2H-pirazol-3-il]-carbámico (350 mg, 0,80 mmol) y diisopropiletilamina (700 ml) en 4 ml de DMSO a 60ºC durante 16 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. El precipitado se filtró, se enjuagó con agua, después con pentano, y se secó en horno de vacío a 60ºC. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5-methanone (265 mg, 0.80 mmol), 5- (1-fluoromethyl-cyclopropyl) -2p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -carbamic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester (350 mg, 0.80 mmol) and diisopropylethylamine (700 ml) in 4 ml of DMSO at 60 ° C for 16 hours. The resulting mixture was cooled to room temperature and water was added. The precipitate was filtered, rinsed with water, then with pentane, and dried in a vacuum oven at 60 ° C. The residue was chromatographed on silica gel eluting with

10 un gradiente de amoniaco 2 M-metanol en diclorometano (del 0 al 2%) dando 85 mg de producto. Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos sustancialmente análogos a los descritos anteriormente. Tabla 10 a gradient of 2 M ammonia-methanol in dichloromethane (0 to 2%) giving 85 mg of product. The following compounds were prepared using procedures substantially analogous to those described above. Table

EJEMPLO EXAMPLE

Compuesto EM(EN+): mlz [M+H] Compound MS (ES +): mlz [M + H]

137 137

1-{2-[1-(2,6-Difluoro-benzoil)-piperidin-4-iloxi]-piridin-4-il}-3-[5(2-fluoro-1,1-dimetil-etil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-urea 607 1- {2- [1- (2,6-Difluoro-benzoyl) -piperidin-4-yloxy] -pyridin-4-yl} -3- [5 (2-fluoro-1,1-dimethyl-ethyl) - 2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -urea 607

138 138

1-{2-[1-(2,6-Difluoro-benzoil)-piperidin-4-iloxi]-piridin-4-il}-3-[5(1-fluorometil-ciclopropil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-urea 605 1- {2- [1- (2,6-Difluoro-benzoyl) -piperidin-4-yloxy] -pyridin-4-yl} -3- [5 (1-fluoromethyl-cyclopropyl) -2-p-tolyl- 2H-pyrazol-3-yl] -urea 605

15 EJEMPLO 139 Mesilato de 1-{2-[1-(2,6-difluoro-benzoil)-piperidin-4-iloxi]-piridin-4-il}-3-[5-(2-fluoro-1fluorometil-1-metiletil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-urea Se añadieron 0,114 ml (0,114 mmol) de una solución 1 M recién preparada de MeSO3H EXAMPLE 139 1- {2- [1- (2,6-Difluoro-benzoyl) -piperidin-4-yloxy] -pyridin-4-yl} -3- [5- (2-fluoro-1fluoromethyl-1) mesylate -methylethyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -urea 0.114 ml (0.114 mmol) of a freshly prepared 1 M solution of MeSO3H was added

20 en DCM/MeOH (95:5) a una solución de 71 mg (0,114 mmol) de 1-{2-[1-(2,6-Difluoro-benzoil)piperidin-4-iloxi]-piridin-4-il}-3-[5-(2-fluoro-1-fluorometil-1-metil-etil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-urea en 2 ml de una mezcla DCM/MeOH 95:5. La mezcla se agitó durante 20 min a temperatura ambiente, después, los disolventes se evaporaron bajo una corriente de N2. El residuo se trituró con Et2O, dando el compuesto del título (76 mg, rendimiento del 93%) (pureza del 20 in DCM / MeOH (95: 5) to a solution of 71 mg (0.114 mmol) of 1- {2- [1- (2,6-Difluoro-benzoyl) piperidin-4-yloxy] -pyridin-4-yl } -3- [5- (2-Fluoro-1-fluoromethyl-1-methyl-ethyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -urea in 2 ml of a DCM / MeOH 95 mixture: 5. The mixture was stirred for 20 min at room temperature, then the solvents were evaporated under a stream of N2. The residue was triturated with Et2O, giving the title compound (76 mg, 93% yield) (purity of

25 100%). EN+ (m/z) = 625 [M+H]. El siguiente compuesto se preparó usando procedimientos sustancialmente análogos a los descritos anteriormente. 25 100%). EN + (m / z) = 625 [M + H]. The following compound was prepared using procedures substantially analogous to those described above.

EJEMPLO EXAMPLE

Compuesto EM(EN+): mlz [M+H] Compound MS (ES +): mlz [M + H]

140 140

Mesilato de 1-{2-[1-(2,6-difluoro-benzoil)-piperidin-4-iloxi]piridin-4-il}-3-[5-(2-fluoro-1,1-dimetil-etil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3il]-urea 607 1- {2- [1- (2,6-Difluoro-benzoyl) -piperidin-4-yloxy] pyridin-4-yl} -3- [5- (2-fluoro-1,1-dimethyl-ethyl) mesylate ) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -urea 607

EJEMPLO 141 Metanosulfonato de 1-{6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-5-metil-piridin-3-il}-3-[5-(2fluoro-1,1-dimetil-etil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-urea EXAMPLE 141 Methanesulfonate of 1- {6- [4- (2,6-difluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -5-methyl-pyridin-3-yl} -3- [5- (2-fluoro-1, 1-dimethyl-ethyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -urea

imagen6image6

Se añadió DIEA (2 equiv.) a una solución de [4-(5-amino-3-metil-piridin-2-il)-piperazin-1DIEA (2 equiv.) Was added to a solution of [4- (5-amino-3-methyl-pyridin-2-yl) -piperazin-1

15 il]-(2,6-difluoro-fenil)-metanona (400 mg, 1,205 mmol) y 2,2,2-tricloro-etil éster del ácido [5-(2fluoro-1,1-dimetil-etil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-carbámico (1 equiv.) en acetonitrilo (12 ml). La mezcla se agitó a 80ºC en un tubo cerrado herméticamente. Después de 4 días, el disolvente se retiró. Se diluyó el producto en bruto con DCM, se extrajo con agua, y se secó sobre Na2SO4. Se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido se sometió a 15 yl] - (2,6-difluoro-phenyl) -methanone (400 mg, 1,205 mmol) and 2,2,2-trichloro-ethyl ester of [5- (2-fluoro-1,1-dimethyl-ethyl) - 2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -carbamic (1 equiv.) In acetonitrile (12 ml). The mixture was stirred at 80 ° C in a tightly sealed tube. After 4 days, the solvent was removed. The crude product was diluted with DCM, extracted with water, and dried over Na2SO4. It was filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The solid was subjected to

20 cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetona 3:1 obteniendo 352 mg de 1{6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-5-metil-piridin-3-il}-3-[5-(2-fluoro-1,1-dimetil-etil)-2-ptolil-2H-pirazol-3-il]-urea en forma de un sólido blanco (rendimiento del 48%). EN+ (m/z): 606 [M+1] Se disolvieron 50 mg (0,083 mmol) de la base libre 1-{6-[4-(2,6-difluoro-benzoil)20 silica gel chromatography, eluting with 3: 1 hexane / acetone to obtain 352 mg of 1 {6- [4- (2,6-difluoro-benzoyl) -piperazin-1-yl] -5-methyl-pyridin-3 -il} -3- [5- (2-fluoro-1,1-dimethyl-ethyl) -2-ptolyl-2H-pyrazol-3-yl] -urea in the form of a white solid (48% yield). EN + (m / z): 606 [M + 1] 50 mg (0.083 mmol) of the free base was dissolved 1- {6- [4- (2,6-difluoro-benzoyl)

25 piperazin-1-il]-5-metil-piridin-3-il}-3-[5-(2-fluoro-etil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-urea en DCM (0,5 ml). Se añadió 1 equiv de DCM trifluorometanosulfónico (1 N). Después de 30 min, el disolvente se retiró dando un sólido blanco. Después de varios lavados con éter/DCM, el sólido se secó a presión reducida obteniendo 55 mg del compuesto del título (rendimiento del 95%). EN+ (m/z): 606 [M+1]. Piperazin-1-yl] -5-methyl-pyridin-3-yl} -3- [5- (2-fluoro-ethyl) -2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -urea in DCM (0.5 ml). 1 equiv of trifluoromethanesulfonic DCM (1 N) was added. After 30 min, the solvent was removed giving a white solid. After several washes with ether / DCM, the solid was dried under reduced pressure to obtain 55 mg of the title compound (95% yield). EN + (m / z): 606 [M + 1].

30 30

Inhibición de Cinasa p38 Preparaciones de Soluciones Patrón P38 Kinase Inhibition Standard Solution Preparations

La solución tampón de cinasa se prepara combinando 2,5 ml de Tris-HCl 1 M (pH 7,5), 0,1 ml de ditiotreitol 1 M, 1,0 ml de cloruro de magnesio 1 M, y 300 µl de Triton X-100 al 1% y diluyendo a 100 ml con agua. 84 ml de esta solución tampón de cinasa se combinan con 16 ml de DMSO para preparar la solución de DMSO al 16%. The kinase buffer solution is prepared by combining 2.5 ml of 1 M Tris-HCl (pH 7.5), 0.1 ml of 1 M dithiothreitol, 1.0 ml of 1 M magnesium chloride, and 300 µl of Triton 1% X-100 and diluting to 100 ml with water. 84 ml of this kinase buffer solution are combined with 16 ml of DMSO to prepare the 16% DMSO solution.

La solución de ATP 200 µM se prepara añadiendo 102,6 µl de ATP acuoso 10 mM, 25 µl de 33P-ATP, y 163,5 µl de Péptido del Factor de Crecimiento Epidérmico acuoso 4 mM, 661681 (Biomol, Nº Catálogo P-121) en 5 ml de solución tampón de cinasa. The 200 µM ATP solution is prepared by adding 102.6 µl of 10 mM aqueous ATP, 25 µl of 33P-ATP, and 163.5 µl of 4 mM Aqueous Epidermal Growth Factor Peptide, 661681 (Biomol, Catalog No. P- 121) in 5 ml of kinase buffer solution.

La solución de enzima cinasa p38 se prepara disolviendo 9,5 µl de solución de enzima concentrada (250 ng de enzima p38/µl de cinasa, solución tampón) en 1536 µl de solución tampón de cinasa. Preparación de Muestras The p38 kinase enzyme solution is prepared by dissolving 9.5 µl of concentrated enzyme solution (250 ng of p38 / µl kinase enzyme, buffer solution) in 1536 µl of kinase buffer solution. Preparation of sample

Una solución 80 µM de cada compuesto de ensayo y compuesto de control se prepara disolviendo 2 µl de una solución madre 10 mM de los compuestos respectivos en dimetilsulfóxido, en 248 µl de la solución de DMSO al 16%, en una placa de microtitulación Costar de 96 pocillos. La placa se coloca en el manipulador de líquidos automatizado Tecan Genesis durante diluciones sucesivas 1:3. Ensayo An 80 µM solution of each test compound and control compound is prepared by dissolving 2 µl of a 10 mM stock solution of the respective compounds in dimethylsulfoxide, in 248 µl of the 16% DMSO solution, in a Costar microtiter plate of 96 wells The plate is placed in the Tecan Genesis automated liquid handler for successive dilutions 1: 3. Test

10 µl del compuesto diluido de forma sucesiva se ponen con un manipulador de líquidos automatizado Beclanan Multimekde de 96 pocillos en la placa de ensayo. Se añaden 20 µl de una solución 200 µM de ATP con un manipulador de líquidos de 8 canales Titertek Multidrop. Se transfieren 10 µl de la solución de enzima cinasa p38 a la placa de ensayo usando el Multimek. Se permite que la mezcla reaccione durante 40 minutos a 30ºC y después la reacción se detiene añadiendo 60 µl de AcOH glacial al 5% recién preparado con Multidrop. SE transfieren 80 µl de esta solución a una placa "MAPH" usando el Multimek. Se permite que las placas reposen durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se lavan/aspiran en el extractor Titertek MAP con AcOH glacial al 0,5% recién preparado (1 x 300 µl, 2 x 200 µl). Las placas se transfieren y se añaden 100 µl de fluido de centelleo MicroScint-20 (Packard Bioscience) con el Multidrop. Se permite que las placas se asienten durante 30 min y se cuentan en el contador de centelleo PE/Wallac Microbeta Trilux para el isótopo 33P. 10 µl of the successively diluted compound is placed with a 96-well Beclanan Multimekde automated liquid handler on the test plate. 20 µl of a 200 µM ATP solution with an 8-channel Titertek Multidrop liquid handler is added. 10 µl of the p38 kinase enzyme solution is transferred to the assay plate using Multimek. The mixture is allowed to react for 40 minutes at 30 ° C and then the reaction is stopped by adding 60 µl of freshly prepared 5% glacial AcOH with Multidrop. 80 µl of this solution is transferred to a "MAPH" plate using the Multimek. The plates are allowed to stand for 30 minutes at room temperature and then washed / aspirated in the Titertek MAP extractor with freshly prepared 0.5% glacial AcOH (1 x 300 µl, 2 x 200 µl). The plates are transferred and 100 µl of MicroScint-20 scintillation fluid (Packard Bioscience) is added with the Multidrop. The plates are allowed to sit for 30 min and are counted in the Trilux Microbeta / Bebela Scintillation Counter for the 33P isotope.

El compuesto ejemplificado en el Ejemplo 5 se ensaya inicialmente a 10 concentraciones (20 µM -1 nM usando diluciones sucesivas 1:3). Los compuestos con valores de CI50 menores de 25 nM se vuelven a ensayar a una concentración de partida de 2 µM a 0,1 nM (diluciones sucesivas 1:3). Los valores de CI50 se calculan (software IDBS Activity Base) para cada compuesto usando regresión no lineal. El Ejemplo 5 se ensaya básicamente como se ha descrito anteriormente, y se encuentra que inhibe la enzima cinasa p38 con una CI50 de 22 nM. Inhibición de p-MAPKAPK2 in vitro The compound exemplified in Example 5 is initially tested at 10 concentrations (20 µM -1 nM using successive dilutions 1: 3). Compounds with IC50 values less than 25 nM are retested at a starting concentration of 2 µM to 0.1 nM (successive dilutions 1: 3). IC50 values are calculated (IDBS Activity Base software) for each compound using nonlinear regression. Example 5 is basically tested as described above, and is found to inhibit the enzyme kinase p38 with an IC50 of 22 nM. Inhibition of p-MAPKAPK2 in vitro

5 Se siembran células RAW 264.7 (una línea ATCC murina monocítica/macrófago) a una densidad de 50.000 células/pocillo en placas de 96 pocillos con medio RPMI-1640 más suero bovino fetal al 10% (FBS) y se deja que sedimentaran y se adhirieran al fondo del pocillo durante 48 horas. Después de alcanzar confluencia, las células se tratan durante 2 horas con 10 diluciones sucesivas de diferentes compuestos. Siempre se incluye un compuesto de 5 RAW 264.7 cells (a monocytic / macrophage murine ATCC line) are seeded at a density of 50,000 cells / well in 96-well plates with RPMI-1640 medium plus 10% fetal bovine serum (FBS) and allowed to settle and settle adhere to the bottom of the well for 48 hours. After reaching confluence, the cells are treated for 2 hours with 10 successive dilutions of different compounds. A compound of always included

10 control. Después de 2 horas, se añade anisomicina (100 ug/ml) y las células se incuban durante 30 minutos a 37ºC en una atmósfera al 5% de CO2. Después, las células se fijan y se tratan con peróxido de hidrógeno para retirar la peroxidasa endógena. Finalmente, las placas se bloquean con FBS, se lavan, y se realiza un ensayo ELISA usando un anticuerpo antifosfoMAPKAPK2 (Thr334, Cell Signalling, Nº Cat. 3041) y Anticuerpo Secundario Conjugado con 10 control After 2 hours, anisomycin (100 ug / ml) is added and the cells are incubated for 30 minutes at 37 ° C in a 5% CO2 atmosphere. The cells are then fixed and treated with hydrogen peroxide to remove the endogenous peroxidase. Finally, the plates are blocked with FBS, washed, and an ELISA assay is performed using an anti-phosphoMAPKAPK2 antibody (Thr334, Cell Signaling, Cat. No. 3041) and Conjugated Secondary Antibody with

15 ahP. Esta reacción se detecta usando FEMTO (Pierce), que es un sustrato ahP quimioluminiscente potenciado que da como resultado una rápida cinética de producción luminosa y una alta intensidad de señal. Los compuestos ejemplificados se ensayaron básicamente como se ha descrito anteriormente y se encontró que tenían valores de CI50 menores de o iguales a 300 nM. Los 15 ahP This reaction is detected using FEMTO (Pierce), which is an enhanced chemiluminescent ahP substrate that results in rapid light production kinetics and high signal strength. The exemplified compounds were basically tested as described above and found to have IC50 values less than or equal to 300 nM. The

20 compuestos preparados en los Ejemplos 111, 113, 114, 115, 119 se ensayaron en presencia de suero al 100%, básicamente como se ha descrito anteriormente, y se encontró que tenían valores de CI50 menores de o iguales a 500 nM. Los siguientes compuestos se ensayaron básicamente como se ha descrito anteriormente, y se encontró que tenían la siguiente actividad: 20 compounds prepared in Examples 111, 113, 114, 115, 119 were tested in the presence of 100% serum, basically as described above, and found to have IC50 values less than or equal to 500 nM. The following compounds were basically tested as described above, and found to have the following activity:

EJEMPLO EXAMPLE

CI50 (nM) IC50 (nM)

45 Four. Five

6,7 6.7

5 5

4,5 4,5

92 92

16 16

77 77

176 176

128 128

286 286

Inhibición de TNFα in vitro Macrófagos Peritoneales de Ratón Se inyecta 1 ml de caldo de tioglicolato (5,0 g extracto de levadura, 15,0 g de casitona o tripticasa, 5,0 g de dextrosa, 2,5 g de cloruro sódico, 0,75 g de l-cistina, 0,5 g de tioglicolato Inhibition of TNFα in vitro Mouse Peritoneal Macrophages 1 ml of thioglycolate broth (5.0 g yeast extract, 15.0 g casitone or tripticase, 5.0 g dextrose, 2.5 g sodium chloride, are injected 0.75 g of l-cystine, 0.5 g of thioglycolate

sódico, 1,0 mg de resazurina, y 0,75 g de agar en 1,0 l de agua destilada) en la cavidad peritoneal de ratones hembra Balb/C. En el día 4 o 5 después de la inyección los ratones se sacrifican y después se inyectan i.p. con 4 ml de medio RPMI-1640 (BioWhittaker) y los macrófagos peritoneales se extraen mediante una jeringa. Producción de Citocinas sodium, 1.0 mg of resazurin, and 0.75 g of agar in 1.0 l of distilled water) in the peritoneal cavity of female Balb / C mice. On day 4 or 5 after injection the mice are sacrificed and then injected i.p. with 4 ml of RPMI-1640 medium (BioWhittaker) and the peritoneal macrophages are extracted by syringe. Cytokine Production

Los macrófagos peritoneales de ratón se cuentan con un hemocitómetro y se ajustan a 5 x 105 células/pocillo en placas de 96 pocillos en medio RPMI-1640 con suero bovino fetal al 10%. Se ponen 200 µl/pocillo en placas de 96 pocillos y se permite que las células sedimenten y se adhieran al fondo del pocillo durante al menos 3 horas. El compuesto de ensayo o inhibidor de cinasa p38 convencional se pre-trata usando una serie de 8 concentraciones durante 1 hora a 37ºC (20 µl/pocillo). Las células se tratan con una mezcla de 50 ng/ml de lipopolisacárido (LPS) y 10 U/ml de interferón-γ durante 18 horas a 37ºC (20 µl/pocillo). El medio acondicionado se recupera y se ensayo para la producción de TNFα usando el procedimiento de detección Luminex. Ensayo de Detección Luminex/TNFα (Kit Bio-Rad Bio-Plex -Nº Catálogo 171-G12221) Mouse peritoneal macrophages have a hemocytometer and fit 5 x 105 cells / well in 96-well plates in RPMI-1640 medium with 10% fetal bovine serum. 200 µl / well is placed in 96-well plates and the cells are allowed to settle and adhere to the bottom of the well for at least 3 hours. The conventional p38 kinase inhibitor or test compound is pretreated using a series of 8 concentrations for 1 hour at 37 ° C (20 µl / well). The cells are treated with a mixture of 50 ng / ml of lipopolysaccharide (LPS) and 10 U / ml of interferon-γ for 18 hours at 37 ° C (20 µl / well). The conditioned medium is recovered and tested for the production of TNFα using the Luminex detection procedure. Luminex / TNFα Detection Test (Bio-Rad Bio-Plex Kit-Catalog No. 171-G12221)

La premezcla de TNFα liofilizada convencional (1 tubo convencional/dos placas de 96 pocillos) se reconstituye con 50 µl de agua estéril (500.000 pg/ml). Las muestras se agitan en un vortex durante 5 segundos, se incuban en hielo durante 30 minutos, y se agitan en un vortex durante 5 segundos antes de su uso. Un conjunto de doce tubos de 1,5 ml se marcan con los números 1 a 12, y después las cantidades de medio celular mostradas más adelante se añaden a los tubos apropiados (las concentraciones patrón son las siguientes: 50.000; 25.000; 12.500; 6.250; 3.125; 1.562,5; 781,3; 390,6; 195,3; 97,7; 48,8; y 24,4 pg/ml). Las perlas conjugadas anti-citocina premezcladas se agitan en el vortex (25X) vigorosamente durante 30 segundos. Las perlas conjugadas anti-citocina se diluyen hasta una concentración 1X usando Tampón de Ensayo Bio-Plex 1X. Para cada placa, se añaden 240 µl de las perlas premezcladas a 5760 µl de Tampón de Ensayo Bio-Plex. Una placa de filtro de 96 pocillos Millipore se bloquea con 100 µl/pocillo de tampón de bloqueo. El tampón de bloqueo se filtra usando un sistema de filtración Millipore y después se seca con una toalla. Se realizan 2 lavados en la placa de filtro con 100 µl/pocillo de Tampón de Ensayo Bio-Plex y se seca con una toalla. Las perlas conjugadas anti-citocina 1X se agitan en el vortex durante 15 segundos y se añaden 50 µl a cada pocillo. Éste se filtra y se seca con una toalla. Se realizan 2 lavados en las placas con 100 µl/pocillo de Tampón de Lavado Bio-Plex. De nuevo, se filtra y se seca con una toalla. Se añaden 50 µl de muestra o patrón a cada pocillo de muestra. Esto se incuba durante 60 segundos a temperatura ambiente en un agitador protegido de la luz en el ajuste 6 y después durante 30 min en el ajuste 3 y después se pone en el frigorífico durante una noche. The conventional lyophilized TNFα premix (1 conventional tube / two 96-well plates) is reconstituted with 50 µl of sterile water (500,000 pg / ml). The samples are shaken in a vortex for 5 seconds, incubated on ice for 30 minutes, and shaken in a vortex for 5 seconds before use. A set of twelve 1.5 ml tubes are marked with numbers 1 to 12, and then the amounts of cell medium shown below are added to the appropriate tubes (the standard concentrations are as follows: 50,000; 25,000; 12,500; 6,250 ; 3,125; 1,562.5; 781.3; 390.6; 195.3; 97.7; 48.8; and 24.4 pg / ml). The premixed anti-cytokine conjugated beads are agitated in the vortex (25X) vigorously for 30 seconds. Conjugated anti-cytokine beads are diluted to a 1X concentration using 1X Bio-Plex Assay Buffer. For each plate, 240 µl of the premixed beads are added to 5760 µl of Bio-Plex Test Buffer. A Millipore 96-well filter plate is blocked with 100 µl / well of blocking buffer. The blocking buffer is filtered using a Millipore filtration system and then dried with a towel. 2 washes are performed on the filter plate with 100 µl / well of Bio-Plex Test Buffer and dried with a towel. The 1X anti-cytokine conjugated beads are stirred in the vortex for 15 seconds and 50 µl are added to each well. This is filtered and dried with a towel. 2 washes are performed on the plates with 100 µl / well of Bio-Plex Wash Buffer. Again, it is filtered and dried with a towel. 50 µl of sample or standard is added to each sample well. This is incubated for 60 seconds at room temperature on a shaker protected from light in setting 6 and then for 30 min in setting 3 and then placed in the refrigerator overnight.

Se realizan 3 lavados con Tampón de Lavado Bio-Plex. Se filtró y se secó con una toalla. Se prepara el anticuerpo de detección de citocina (~10 min antes de su uso) para cada placa y se añaden 60 µl de la solución madre de anticuerpo de detección de citocina premezclado a 5940 µl de Bio-Plex Diluyente de Anticuerpo de Detección. 3 washes are performed with Bio-Plex Wash Buffer. It was filtered and dried with a towel. The cytokine detection antibody (~ 10 min before use) is prepared for each plate and 60 µl of the stock solution of premixed cytokine detection antibody is added to 5940 µl of Bio-Plex Detection Antibody Diluent.

Se añaden 50 µl de anticuerpo de detección de citocina y se incuban durante 60 segundos a temperatura ambiente en un agitador protegido de la luz en el ajuste 6 y después durante 30 minutos en el ajuste 3. Se realizan 3 lavados con el Tampón de Lavado Bio-Plex. Éste se filtra y se seca con una toalla. Se prepara Strept-PE (~10 minutos antes de su uso) para cada placa y se añaden 60 µl a 5940 µl de Tampón de Ensayo Bio-Plex. Se añaden 50 µl de estreptavidina-PE a cada pocillo y se incuban durante 60 segundos a temperatura ambiente en un agitador protegido de la luz en el ajuste 6 y después durante 10 minutos en el ajuste 3. Se realizan 3 lavados con Tampón de Lavado Bio-Plex. Éste se filtra. Las perlas se re-suspenden en 100 µl/pocillo de Tampón de Ensayo Bio-Plex. Los patrones y las muestras se leen en una máquina Luminex. Estas lecturas de intensidad se convierten después en unidades de picogramos/mililitros, basándose en una curva patrón de 12 puntos creada por duplicado usando un procedimiento de regresión lógico de cuatro parámetros (Bio-Plex Manager 2.0, Bio-Rad), y se calculó la CI50. 50 µl of cytokine detection antibody is added and incubated for 60 seconds at room temperature on a shaker protected from light at setting 6 and then for 30 minutes at setting 3. 3 washes are performed with the Bio Wash Buffer -Plex. This is filtered and dried with a towel. Strept-PE (~ 10 minutes before use) is prepared for each plate and 60 µl is added to 5940 µl of Bio-Plex Assay Buffer. 50 µl of streptavidin-PE are added to each well and incubated for 60 seconds at room temperature on a shaker protected from light at setting 6 and then for 10 minutes at setting 3. 3 washes are performed with Bio Wash Buffer -Plex. This one is filtered. The beads are re-suspended in 100 µl / well of Bio-Plex Assay Buffer. Patterns and samples are read on a Luminex machine. These intensity readings are then converted into units of picograms / milliliters, based on a 12-point standard curve created in duplicate using a four-parameter logical regression procedure (Bio-Plex Manager 2.0, Bio-Rad), and the IC50

El compuesto ejemplificado en el Ejemplo 5 se ensaya básicamente como se ha descrito anteriormente y suprimía TNFα in vitro con una CI50 de 18 nM. Inhibición de TNFα in vivo The compound exemplified in Example 5 is basically tested as described above and suppressed TNFα in vitro with an IC50 of 18 nM. TNFα inhibition in vivo

Los compuestos se administran p.o. (30, 10, 3 y 1 mg/kg) a ratones Balb/c hembra (6 ratones/dosis). 1 hora después de la administración del compuesto a 4 dosis (P.O. a un volumen de 0,1 ml/ratón; vehículo: NaCMC al 1%/Tween-80 al 0,25% en agua); a los ratones se les da una inyección IP de LPS a 400 µg/kg. 1,5 horas después del estímulo con LPS, los ratones se anestesian con isoflurano y se extrae sangre mediante una punción cardiaca. Los niveles de TNFα en el plasma se determinan usando un kit ELISA de R&D Systems y se determina la respuesta a dosis DE50. The compounds are administered p.o. (30, 10, 3 and 1 mg / kg) to female Balb / c mice (6 mice / dose). 1 hour after administration of the compound at 4 doses (P.O. at a volume of 0.1 ml / mouse; vehicle: 1% NaCMC / 0.25% Tween-80 in water); Mice are given an IP injection of LPS at 400 µg / kg. 1.5 hours after stimulation with LPS, the mice are anesthetized with isoflurane and blood is drawn by cardiac puncture. Plasma TNFα levels are determined using an ELISA kit from R&D Systems and the dose response DE50 is determined.

El compuesto ejemplificado en el Ejemplo 5 se ensaya básicamente como se ha descrito anteriormente y suprimía TNFα in vivo con un UMDE50 de 2,24 mg/kg. El Umbral Mínimo de Dosis Eficaz (TMED)50 es la dosis a la que se consigue más de o igual al 50% de inhibición y es estadísticamente diferente del control/placebo. Exposición Oral The compound exemplified in Example 5 is basically tested as described above and suppressed TNFα in vivo with a UMDE50 of 2.24 mg / kg. The Minimum Effective Dose Threshold (TMED) 50 is the dose at which more than or equal to 50% inhibition is achieved and is statistically different from the control / placebo. Oral presentation

Los compuestos se seleccionan para exposición oral en ratas Fischer 344 macho. Los animales se dejan en ayunas durante una noche y se les administran compuestos de ensayo preparados en forma de suspensiones en carboximetilcelulosa sódica (1% p/v) que contienen Tween 80 (0,25% v/v) y antiespumante (0,1% p/v). Las suspensiones de dosis se preparan a 1 mg/ml y se administran a 1 ml/kg mediante sonda. Se toman muestras de sangre entre 0,5 h y 7 h después de la administración de la dosis y plasma se preparan por centrifugación. Las muestras de plasma se analizan usando extracción en fase sólida online y CL/EM/EM. Compounds are selected for oral exposure in male Fischer 344 rats. Animals are fasted overnight and given test compounds prepared as suspensions in sodium carboxymethylcellulose (1% w / v) containing Tween 80 (0.25% v / v) and antifoam (0.1 % p / v). The dose suspensions are prepared at 1 mg / ml and administered at 1 ml / kg by probe. Blood samples are taken between 0.5 h and 7 h after dose administration and plasma are prepared by centrifugation. Plasma samples are analyzed using solid phase extraction online and LC / MS / MS.

El compuesto ejemplificado en el Ejemplo 5 se ensaya básicamente como se ha descrito anteriormente y la Cmáx es 9390 ng/ml con una AUC (0-7 h) de 36800 ng.h/ml. Efecto sobre TNFα inducido por LPS intra-articular The compound exemplified in Example 5 is basically tested as described above and Cmax is 9390 ng / ml with an AUC (0-7 h) of 36800 ng.h / ml. Effect on TNFα induced by intra-articular LPS

La inyección intra-articular de LPS en tobillos de rata induce la síntesis de TNFα, que puede medirse en fluido de lavado sinovial. Son detectables altos niveles de TNFα en un periodo de 2 horas. Puesto que la articulación es el sitio donde se desarrolla la artritis, este modelo puede determinar rápidamente si un compuesto administrado por vía oral tiene un efecto sobre una respuesta inflamatoria en la sinovial. Intra-articular injection of LPS in rat ankles induces the synthesis of TNFα, which can be measured in synovial lavage fluid. High levels of TNFα are detectable over a period of 2 hours. Since the joint is the site where arthritis develops, this model can quickly determine whether an orally administered compound has an effect on an inflammatory response in the synovial.

Seis ratas Lewis hembra (150-200 g) se ponen en cada grupo de tratamiento. A los animales se les da el vehículo (Carboximetilcelulosa Na al 1%-Tween 80 al 0,25%) o compuesto de ensayo. (1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg, y 30 mg/kg) por vía oral. Una hora después, se administran 10 µl de LPS (10 µg) por vía intra-articular en el tobillo derecho de cada rata, mientras que el tobillo izquierdo recibe 10 µl de solución salina. Después de dos horas, cada tobillo se lava con 100 µl de solución salina. El lavado se recoge y se almacena a 80ºC. Six female Lewis rats (150-200 g) are placed in each treatment group. Animals are given the vehicle (1% Na carboxymethylcellulose -Tween 80 0.25%) or test compound. (1 mg / kg, 3 mg / kg, 10 mg / kg, and 30 mg / kg) orally. One hour later, 10 µl of LPS (10 µg) is administered intra-articularly in the right ankle of each rat, while the left ankle receives 10 µl of saline. After two hours, each ankle is washed with 100 µl of saline. The wash is collected and stored at 80 ° C.

Grupo Nº 1: Vehículo (NaCMC al 1%-Tween 80 al 0,25%, 1 ml, PO) Group No. 1: Vehicle (1% NaCMC -Tween 80 at 0.25%, 1 ml, PO)

Grupo Nº 2: Compuesto de ensayo (1 mg/kg, 1 ml, PO) Group No. 2: Test compound (1 mg / kg, 1 ml, PO)

Grupo Nº 3: Compuesto de ensayo (3 mg/kg, 1 ml, PO) Group No. 3: Test compound (3 mg / kg, 1 ml, PO)

Grupo Nº 4: Compuesto de ensayo (10 mg/kg, 1 ml, PO) Group No. 4: Test compound (10 mg / kg, 1 ml, PO)

Grupo Nº 5: Compuesto de ensayo (30 mg/kg, 1 ml, PO) Group No. 5: Test compound (30 mg / kg, 1 ml, PO)

El TNFα se mide con un kit ELISA disponible en el mercado (R&D, RTA00). El tratamiento con el compuesto ejemplificado en el Ejemplo 5 produce una inhibición de la respuesta a dosis de la síntesis de TNFα, medido en el líquido de lavado sinovial con un UMDE50 = 3,57 mg/kg. Ensayo de inhibición con fosfo-MAPKAPK2 en ratones estimulados con anisomicina ex-vivo por citometría de flujo TNFα is measured with a commercially available ELISA kit (R&D, RTA00). Treatment with the compound exemplified in Example 5 produces an inhibition of the dose response of TNFα synthesis, measured in synovial lavage fluid with a UMDE50 = 3.57 mg / kg. Phospho-MAPKAPK2 inhibition assay in mice stimulated with exis vivo anisomycin by flow cytometry

Se adquieren ratones Balb/c hembra con 8-10 semanas de edad en Taconic Inc. y se dosifican po con un volumen de 0,2 ml de compuestos a las concentraciones de 30, 10, 3, 1 mg/kg. La sangre se obtiene de punción cardiaca después de 2 horas u otros periodos de tiempo indicados y se recoge en tubos que contienen EDTA. Se incuban 100 µl de sangre a 37ºC durante 10 minutos. La sangre entera se mezcla después con anti-ratón Ly-6G mAb de rata conjugado con FITC (1:250) y anti-ratón CD11b mAb de rata conjugado con APC (1:100) y se estimula con 10 µg/ml de anisomicina. Tanto la tinción del antígeno de la superficie celular como la estimulación de la anisomicina se realizan a 37ºC durante 15 min y se siguen con tampón de Lisis/Fijación (BD Biosciences, Nº Cat. 558049) durante 10 min a temperatura ambiente. Las muestras de sangre lisada se centrifugan a 600 x g durante 8 minutos a temperatura ambiente con un lavado adicional una vez con 4 ml de PBS. Se añaden 200 µl de anticuerpo anti-fosfo-MAPKAPK-2 (Thr334) diluido (dilución 1:100) (Cell Signaling, Nº Cat. 3041) y Bloque BD Fc de ratón (dilución 1:100) (BD Biosciences, 553141) en medio de permeabilización B (Caltag, Nº Cat. GASO02S-5) en las células sanguíneas y se incuba a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la incubación, se añaden 3 ml del tampón de tinción/lavado y las células se centrifugan como se ha descrito anteriormente con un lavado adicional con 3 ml de tampón de tinción/lavado. Las células se someten después a un ensayo de citometría de flujo usando un Beckman Coulter F500. La fluorescencia media de tinción con fosfono-MapKap-K2 se mide en las células CD11 b+Ly6G cercadas. El análisis de los datos se realiza mediante el programa JMP. El tratamiento con el compuesto ejemplificado en el Ejemplo 5 produce una inhibición de la respuesta a dosis de la síntesis de p-MAPKAPK2 con UMDE50 = 2,28 mg/kg Modelo de Eficacia de Artritis Inducida por Colágeno en Ratas Female Balb / c mice with 8-10 weeks of age are acquired from Taconic Inc. and dosed with a volume of 0.2 ml of compounds at concentrations of 30, 10, 3, 1 mg / kg. Blood is obtained from cardiac puncture after 2 hours or other indicated periods of time and is collected in tubes containing EDTA. 100 µl of blood is incubated at 37 ° C for 10 minutes. Whole blood is then mixed with rat anti-mouse Ly-6G mAb conjugated to FITC (1: 250) and rat anti-mouse CD11b mAb conjugated to APC (1: 100) and stimulated with 10 µg / ml anisomycin . Both cell surface antigen staining and anisomycin stimulation are performed at 37 ° C for 15 min and followed with Lysis / Fixation buffer (BD Biosciences, Cat. No. 558049) for 10 min at room temperature. Lysed blood samples are centrifuged at 600 x g for 8 minutes at room temperature with an additional wash once with 4 ml of PBS. 200 µl of diluted anti-phospho-MAPKAPK-2 antibody (Thr334) (1: 100 dilution) (Cell Signaling, Cat. No. 3041) and Mouse BD Fc block (1: 100 dilution) (BD Biosciences, 553141) are added in permeabilization medium B (Caltag, Cat. No. GASO02S-5) in the blood cells and incubated at room temperature for 30 minutes. After incubation, 3 ml of the staining / washing buffer are added and the cells are centrifuged as described above with an additional wash with 3 ml of staining / washing buffer. The cells are then subjected to a flow cytometry assay using a Beckman Coulter F500. The average fluorescence staining with phosphono-MapKap-K2 is measured in the enclosed CD11 b + Ly6G cells. The data analysis is performed using the JMP program. Treatment with the compound exemplified in Example 5 produces an inhibition of the dose response of the synthesis of p-MAPKAPK2 with UMDE50 = 2.28 mg / kg Collagen Induced Arthritis Efficacy Model in Rats

Se usan ratas Lewis hembra (=190 g, Charles River Labs) inmunizadas con colágeno bovino tipo II (2 mg/ml) emulsionado con un volumen igual de adyuvante (hidróxido de aluminio). Las ratas se inmunizan con aproximadamente 0,3 mg de la emulsión por vía intradérmica en el lomo, cerca de la base de la cola. Todos los animales se vuelven a inmunizar 7 días después, de acuerdo con el mismo protocolo. Las ratas empiezan a desarrollar artritis (caracterizado por hinchamiento y enrojecimiento de uno o ambos tobillos) de 12 a 14 días después de la primera inmunización. Las ratas se distribuyen equitativamente en cinco grupos de tratamiento a las primeras señales de artritis y el tratamiento se inicia dosificando a cada rata bid durante 14 días. Grupos de tratamiento: Female Lewis rats (= 190 g, Charles River Labs) immunized with bovine collagen type II (2 mg / ml) emulsified with an equal volume of adjuvant (aluminum hydroxide) are used. Rats are immunized with approximately 0.3 mg of the emulsion intradermally in the loin, near the base of the tail. All animals are re-immunized 7 days later, according to the same protocol. Rats begin to develop arthritis (characterized by swelling and redness of one or both ankles) 12 to 14 days after the first immunization. The rats are distributed equally in five treatment groups at the first signs of arthritis and the treatment is started by dosing each bid rat for 14 days. Treatment groups:

Grupo 1 Vehículo (NaCarboximetilcelulosa al 1% + Tween 80 al 0,25%) 1 ml, PO, Bid x 14 Group 1 Vehicle (1% NaCarboxymethylcellulose + 0.25% Tween 80) 1 ml, PO, Bid x 14

días days

Grupo 2 Compuesto de ensayo, 5 mg/kg, 1 ml, PO, Bid x 14 Group 2 Test compound, 5 mg / kg, 1 ml, PO, Bid x 14

Grupo 3 Compuesto de ensayo, 15 mg/kg, 1 ml, PO, Bid x 14 Group 3 Test compound, 15 mg / kg, 1 ml, PO, Bid x 14

Grupo 4 Compuesto de ensayo, 30 mg/kg, 1 ml, PO, Bid x 14 Group 4 Test compound, 30 mg / kg, 1 ml, PO, Bid x 14

Grupo 5 Prednisolona, 10 mg/kg, 1 ml, PO, qd x 14 Group 5 Prednisolone, 10 mg / kg, 1 ml, PO, qd x 14

El diámetro del tobillo se mide con calibres 5 días a la semana y se registra. Los datos se expresan como el área bajo la curva (AUC) generada de las puntuaciones compuestas de inflamación y el análisis estadístico realizado. El compuesto ejemplificado en el Ejemplo 5 presentaba una histología UMED50 = 5 mg/kg bid. The ankle diameter is measured with calipers 5 days a week and recorded. The data are expressed as the area under the curve (AUC) generated from the composite inflammation scores and the statistical analysis performed. The compound exemplified in Example 5 had a histology UMED50 = 5 mg / kg bid.

Se prefiere la administración oral del compuesto de la presente invención. Sin embargo, la administración oral no es la única vía, ni siquiera la única vía preferida. Por ejemplo, la administración transdérmica puede ser muy deseable para los pacientes que son despistados Oral administration of the compound of the present invention is preferred. However, oral administration is not the only route, not even the only preferred route. For example, transdermal administration may be very desirable for patients who are clueless.

o irritables por tener que tomar una medicina oral, y la vía intravenosa puede preferirse por conveniencia o para evitar complicaciones potenciales relacionadas con la administración oral. Los compuestos de Fórmula I pueden administrarse también por vía percutánea, intramuscular, intranasal o intra-rectal en circunstancias particulares. La vía de administración puede variar en cualquier caso, limitada por las propiedades físicas de los fármacos, la comodidad del paciente y el cuidador, y otras circunstancias pertinentes (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, Mack Publishing Co. (1990)). or irritable for having to take an oral medicine, and the intravenous route may be preferred for convenience or to avoid potential complications related to oral administration. The compounds of Formula I can also be administered percutaneously, intramuscularly, intranasally or intra-rectally in particular circumstances. The route of administration may vary in any case, limited by the physical properties of the drugs, the comfort of the patient and the caregiver, and other relevant circumstances (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)).

Las composiciones farmacéuticas se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. El vehículo o excipiente puede ser un material sólido, semi-sólido, o líquido que puede servir como un vehículo o medio para el ingrediente activo. Los vehículos o excipientes adecuados se conocen bien en la técnica. La composición farmacéutica puede estar adaptada para uso oral, por inhalación, parenteral, o tópico, y puede administrarse al paciente en forma de comprimidos, cápsulas, aerosoles, inhaladores, supositorios, soluciones, suspensiones, o similares. Pharmaceutical compositions are prepared in a manner well known in the pharmaceutical art. The carrier or excipient can be a solid, semi-solid, or liquid material that can serve as a vehicle or medium for the active ingredient. Suitable vehicles or excipients are well known in the art. The pharmaceutical composition may be adapted for oral, inhalation, parenteral, or topical use, and may be administered to the patient in the form of tablets, capsules, aerosols, inhalers, suppositories, solutions, suspensions, or the like.

El compuesto de la presente invención puede administrarse por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o cápsulas o comprimirse en comprimidos. Para el fin de administración oral terapéutica, los compuestos pueden incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, chicles y similares. Estas preparaciones pueden contener, al menos, un 4% del compuesto de la presente invención, el ingrediente activo, aunque puede variar dependiendo de la forma particular y, convenientemente, puede ser entre el 4% y aproximadamente el 70% del peso de la unidad. La cantidad del compuesto presente en las composiciones es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Las composiciones y preparaciones preferidas de la presente invención pueden determinarse por procedimientos bien conocidos por los especialistas. The compound of the present invention can be administered orally, for example, with an inert diluent or capsules or compressed into tablets. For the purpose of therapeutic oral administration, the compounds may be incorporated with excipients and used in the form of tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers, chewing gum and the like. These preparations may contain at least 4% of the compound of the present invention, the active ingredient, although it may vary depending on the particular form and, conveniently, may be between 4% and about 70% of the weight of the unit. . The amount of the compound present in the compositions is such that a suitable dosage will be obtained. Preferred compositions and preparations of the present invention can be determined by procedures well known to specialists.

Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos, y similares pueden contener también uno o más de los siguientes adyuvantes: aglutinantes tales como povidona, hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina, o gelatina; excipientes o diluyentes tales como: almidón, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato dicálcico, agentes disgregantes tales como: croscarmelosa, crospovidona, almidón glicolato sódico, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como: estearato de magnesio, ácido esteárico, talco o aceite vegetal hidrogenado; emolientes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes humectantes tales como: lauril sulfato sódico y polisorbato 80; y agentes edulcorantes tales como: sacarosa, aspartamo o sacarina pueden añadirse, o un agente aromatizante tal como: menta, salicilato de metilo o aroma de naranja. Cuando la forma farmacéutica unitaria es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como polietilenglicol o un aceite graso. Otras formas farmacéuticas unitarias pueden contener otros diversos materiales que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, en forma de revestimientos. De esta manera, los comprimidos o píldoras pueden revestirse con azúcar, hidroxipropil metilcelulosa, polimetacrilatos, u otros agentes de revestimiento. Los jarabes pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, sacarosa como un agente edulcorante, y ciertos conservantes, tintes y colorantes y aromas. Los materiales usados en la preparación de estas diversas composiciones deberían ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades usadas. Una formulación preferida se prepara añadiendo NaCarboximetilcelulosa al 1%-Tween al 0,25% a la dosis deseada de un compuesto de Fórmula 1. The tablets, pills, capsules, troches, and the like may also contain one or more of the following adjuvants: binders such as povidone, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, or gelatin; excipients or diluents such as: starch, lactose, microcrystalline cellulose or dicalcium phosphate, disintegrating agents such as: croscarmellose, crospovidone, sodium starch glycolate, corn starch and the like; lubricants such as: magnesium stearate, stearic acid, talc or hydrogenated vegetable oil; emollients such as colloidal silicon dioxide; wetting agents such as: sodium lauryl sulfate and polysorbate 80; and sweetening agents such as: sucrose, aspartame or saccharin may be added, or a flavoring agent such as: mint, methyl salicylate or orange flavor. When the unit dosage form is a capsule, it may contain, in addition to materials of the above type, a liquid carrier, such as polyethylene glycol or a fatty oil. Other unit dosage forms may contain various other materials that modify the physical form of the dosage unit, for example, in the form of coatings. In this way, tablets or pills can be coated with sugar, hydroxypropyl methylcellulose, polymethacrylates, or other coating agents. Syrups may contain, in addition to the compounds of the present invention, sucrose as a sweetening agent, and certain preservatives, dyes and colorants and aromas. The materials used in the preparation of these various compositions should be pharmaceutically pure and non-toxic in the amounts used. A preferred formulation is prepared by adding 1% NaCarboxymethylcellulose -Tween 0.25% to the desired dose of a compound of Formula 1.

Los compuestos de Fórmula I son generalmente eficaces en un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, las dosificaciones por día normalmente están dentro del intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. En algunos casos los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente puede ser más que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin provocar ningún efecto secundario dañino, por lo tanto, el intervalo de dosificación anterior no pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera. Se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrada la determinará un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto o compuestos administrados realmente, la edad, el peso, y la respuesta del paciente individual, y la gravedad de los síntomas del paciente. The compounds of Formula I are generally effective in a wide dosage range. For example, dosages per day are usually in the range of about 0.0001 to about 30 mg / kg of body weight. In some cases the dosage levels below the lower limit of the aforementioned range may be more than adequate, while in other cases even higher doses may be used without causing any harmful side effects, therefore, the previous dosing interval is not intended limit the scope of the invention in any way. It will be understood that the amount of the compound actually administered will be determined by a doctor, in light of the relevant circumstances, including the condition to be treated, the route of administration chosen, the compound or compounds actually administered, age, weight, and response. of the individual patient, and the severity of the patient's symptoms.

Claims (9)

1. Un compuesto de Fórmula I: 1. A compound of Formula I: imagen1image 1 en la que: Z se selecciona entre el grupo constituido por in which: Z is selected from the group consisting of imagen1image 1 X se selecciona entre el grupo constituido por X is selected from the group consisting of imagen1image 1 R1 es alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo y alquil C1-C4 halo; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C1C4 y trifluorometilo; o trimetilsililo; R1 is C1-C7 alkyl optionally substituted with one to six substituents selected from the group consisting of halo and C1-C4 alkyl halo; C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of C1C4 alkyl and trifluoromethyl; or trimethylsilyl; R2 R2 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, o piridinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4; it is phenyl optionally substituted with C1-C4 alkyl, or pyridinyl optionally substituted with C1-C4 alkyl; Y es hidrógeno, alquilo C1-C4, halo, o alquil C1-C4 halo; Y is hydrogen, C1-C4 alkyl, halo, or C1-C4 alkyl halo; R3 es alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C4; alquil C1-C4 halo; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C4 y trifluorometilo; o piridilo, fenilo o tienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un primer sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por: halo, ciano, alquilo C1-C4, alquil C1-C4 halo y alcoxi C1-C4, y opcionalmente sustituido adicionalmente con un segundo sustituyente seleccionado entre el grupo de alquilo R3 is C1-C7 alkyl optionally substituted with C3-C6 cycloalkyl; C1-C4 alkoxy; C1-C4 alkyl halo; C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with one to four substituents selected from the C1-C4 alkyl group and trifluoromethyl; or pyridyl, phenyl or thienyl, each optionally substituted with a first substituent selected from the group consisting of: halo, cyano, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkyl halo and C1-C4 alkoxy, and optionally further substituted with a second substituent selected from the alkyl group imagen2image2 C1-C4 y halo; R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. C1-C4 and halo; R4 is hydrogen or C1-C4 alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. 2. 5 5 10 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

3. 3.

Un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que R4 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable. A compound of claim 1 or claim 2 wherein R4 is hydrogen; or a pharmaceutically acceptable salt.

4. Four.

Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que R2 es 4-tolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. A compound of any one of claims 1 to 3 wherein R2 is 4-tolyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

15 fifteen 5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R1 es alquilo C1-C7; 20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. A compound of any one of claims 1 to 4 wherein R1 is C1-C7 alkyl; 20 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. R1R1 6. Un compuesto de la reivindicación 5 en el que es terc-butilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. A compound of claim 5 wherein it is tert-butyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 25 7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R3 es 2,6difluorobencilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. A compound of any one of claims 1 to 4 wherein R3 is 2,6difluorobenzyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

8. 8.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula A compound according to claim 1 of Formula

9. 9.

Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las A pharmaceutical formulation comprising a compound of any of the

30 30 35 35 imagen3image3 reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un 15 excipiente, vehículo, o diluyente farmacéuticamente aceptable. claims 1-8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable carrier, or diluent. 10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer. 10. A compound of any of claims 1-8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of cancer. 20 11. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer. The use of a compound of any of claims 1-8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for the treatment of cancer.