ES2355439T3 - BIOEROSIONABLE PATCH. - Google Patents

Abstract

A bioerodible patch comprising at least one bioadhesive layer and at least one non-bioadhesive layer, wherein the bioadhesive layer comprises at least one polyaphron dispersion and at least one bioadhesive polymer, and wherein the polyaphron dispersion comprises at least one pharmaceutically active agent.

Description

La presente invención se refiere a un parche bioerosionable que comprende un agente farmacéuticamente activo. La composición está diseñada para adherirse a superficies de mamíferos y en particular a superficies dérmicas y/o mucosas de mamíferos y permite la administración localizada de un agente farmacéuticamente activo en un sitio 5 diana particular. The present invention relates to a bioerodible patch comprising a pharmaceutically active agent. The composition is designed to adhere to mammalian surfaces and in particular to dermal and / or mucosal surfaces of mammals and allows localized administration of a pharmaceutically active agent at a particular target site.

Los vehículos bioadhesivos se conocen en la técnica e incluyen geles, pastas, comprimidos y películas. Comúnmente, los dispositivos mucoadhesivos están en forma de una película o un parche diseñado para adherirse después de aplicar a una membrana mucosa. Bioadhesive vehicles are known in the art and include gels, pastes, tablets and films. Commonly, mucoadhesive devices are in the form of a film or patch designed to adhere after applying to a mucous membrane.

Recientemente, se han desarrollado dispositivos bioerosionables que tienen una capa bioadhesiva y una capa 10 no bioadhesiva. Por ejemplo el documento US 5.800.832 describe un dispositivo de administración farmacéutica hidrosoluble, bioerosionable para aplicar a superficies mucosas. El dispositivo comprende una capa adhesiva y una capa de refuerzo no adhesiva. Sin embargo, el dispositivo de administración del documento US 5.800.832 tienen la desventaja de que el agente farmacéuticamente activo puede ser incompatible con los ingredientes en las capas, lo que pueden dar como resultado la precipitación del agente activo. En este caso el agente activo no puede distribuirse 15 uniformemente dentro de las capas de la composición. Dichas incompatibilidades pueden impedir que dentro del dispositivo mucoadhesivo se incorporen clases enteras de agentes activos. Recently, bioerodible devices have been developed that have a bioadhesive layer and a non-bioadhesive layer 10. For example, US 5,800,832 describes a water-soluble, bio-erasable pharmaceutical delivery device for application to mucous surfaces. The device comprises an adhesive layer and a non-adhesive reinforcement layer. However, the administration device of US 5,800,832 has the disadvantage that the pharmaceutically active agent may be incompatible with the ingredients in the layers, which may result in precipitation of the active agent. In this case the active agent cannot be distributed uniformly within the layers of the composition. Such incompatibilities can prevent entire classes of active agents from being incorporated into the mucoadhesive device.

El documento US 2003/0194420 A1 describe un dispositivo vehículo bioerosionable, hidrosoluble que comprende una capa de refuerzo no bioadhesiva, una capa bioadhesiva y una composición que comprende un ingrediente activo, en el que la composición se deposita sobre una superficie de la capa de refuerzo no bioadhesiva o de 20 la capa bioadhesiva después de la formación del dispositivo vehículo bioerosionable, hidrosoluble. A diferencia del documento US 5.800.832, el documento US 2003/0194420 A1 describe un proceso de preparación de un dispositivo mucoadhesivo que se basa en la deposición del agente activo sobre la superficie del dispositivo. Una de las desventajas del documento US 2003/0194420 A1 es que el agente activo no se distribuirá uniformemente en la capa del dispositivo que contiene el agente activo y por tanto no permitirá la liberación controlada. 25 US 2003/0194420 A1 discloses a bioerodible, water soluble vehicle device comprising a non-bioadhesive reinforcing layer, a bioadhesive layer and a composition comprising an active ingredient, in which the composition is deposited on a surface of the reinforcing layer Non-bioadhesive or of the bioadhesive layer after the formation of the bio-erasable, water-soluble vehicle device. Unlike US 5,800,832, US 2003/0194420 A1 describes a process of preparing a mucoadhesive device that is based on the deposition of the active agent on the surface of the device. One of the disadvantages of US 2003/0194420 A1 is that the active agent will not be distributed uniformly in the layer of the device containing the active agent and therefore will not allow controlled release. 25

Existe una necesidad de tratar al menos algunos de los problemas de los agentes de administración farmacéutica de la técnica anterior. En particular existe una necesidad de desarrollar un parche bioerosionable que pueda administrar una amplia diversidad de fármacos, incluyendo los que son poco hidrosolubles. There is a need to treat at least some of the problems of prior art pharmaceutical administration agents. In particular, there is a need to develop a bioerodible patch that can administer a wide variety of drugs, including those that are poorly water soluble.

Por consiguiente, se proporciona un parche bioerosionable que comprende al menos una capa bioadhesiva y al menos una capa no bioadhesiva, en el que la capa bioadhesiva comprende al menos una dispersión de poliaphron y al 30 menos un polímero bioadhesivo, y en el que la dispersión de poliaphron comprende al menos un agente farmacéuticamente activo. Accordingly, a bioerodible patch is provided comprising at least one bioadhesive layer and at least one non-bioadhesive layer, in which the bioadhesive layer comprises at least one dispersion of poliaphron and at least one bioadhesive polymer, and in which the dispersion Poliaphron comprises at least one pharmaceutically active agent.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un parche para el tratamiento de dolencias, infecciones o enfermedades. En particular, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un parche, como se describe en este documento, para el tratamiento de depresión, diabetes, 35 drogodependencia, epilepsia, infección fúngica, gota, hipertensión, malaria, migrañas, enfermedad de Parkinson, cáncer, infecciones virales, infecciones bacterianas, eczema, dolor local o sistémico, colesterol elevado, inflamación, insomnio, infecciones protozoarias, infección por tenia, arritmia, trombosis, angina de pecho, reacción alérgica, desequilibrio tiroideo, psoriasis, retención hídrica o infección gastrointestinal. In accordance with another aspect of the present invention, the use of a patch for the treatment of ailments, infections or diseases is provided. In particular, according to another aspect of the present invention, the use of a patch is provided, as described herein, for the treatment of depression, diabetes, drug dependence, epilepsy, fungal infection, gout, hypertension, malaria, migraines. , Parkinson's disease, cancer, viral infections, bacterial infections, eczema, local or systemic pain, high cholesterol, inflammation, insomnia, protozoal infections, tapeworm infection, arrhythmia, thrombosis, angina pectoris, allergic reaction, thyroid imbalance, psoriasis, water retention or gastrointestinal infection.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso del parche, como se describe en 40 este documento, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, diabetes, drogodependencia, epilepsia, infección fúngica, gota, hipertensión, malaria, migrañas, enfermedad de Parkinson, cáncer, infecciones virales, infecciones bacterianas, eczema, dolor local o sistémico, colesterol elevado, inflamación, insomnio, infecciones protozoarias, infección por tenia, arritmia, trombosis, angina de pecho, reacción alérgica, desequilibrio tiroideo, psoriasis, retención hídrica o infección gastrointestinal. 45 In accordance with another aspect of the present invention, the use of the patch is provided, as described herein, for the preparation of a medicament for the treatment of depression, diabetes, drug dependence, epilepsy, fungal infection, gout, hypertension, malaria. , migraines, Parkinson's disease, cancer, viral infections, bacterial infections, eczema, local or systemic pain, high cholesterol, inflammation, insomnia, protozoan infections, tapeworm infection, arrhythmia, thrombosis, angina pectoris, allergic reaction, thyroid imbalance, psoriasis, water retention or gastrointestinal infection. Four. Five

De acuerdo con otro aspecto se proporciona un método para la fabricación del parche, como se describe en este documento, que comprende formar una dispersión de poliaphron que comprende un agente farmacéuticamente activo; mezclar dicha dispersión de poliaphron y un polímero bioadhesivo para formar la capa bioadhesiva y proporcionar sobre dicha capa bioadhesiva una capa no bioadhesiva. According to another aspect, a method for manufacturing the patch is provided, as described herein, comprising forming a poliaphron dispersion comprising a pharmaceutically active agent; mixing said dispersion of poliaphron and a bioadhesive polymer to form the bioadhesive layer and providing on said bioadhesive layer a non-bioadhesive layer.

De acuerdo con otro aspecto se proporciona un método para la fabricación del parche, como se escribe en este 50 documento, que comprende formar una capa no bioadhesiva; y proporcionar sobre dicha capa no bioadhesiva una capa adhesiva, en el que la capa bioadhesiva comprende una dispersión de poliaphron que comprende un agente farmacéuticamente activo y polímero bioadhesivo. According to another aspect, a method for manufacturing the patch is provided, as written herein, which comprises forming a non-bioadhesive layer; and providing on said non-bioadhesive layer an adhesive layer, wherein the bioadhesive layer comprises a poliaphron dispersion comprising a pharmaceutically active agent and bioadhesive polymer.

Como se usa en este documento, dispersión de poliaphron significa un tipo particular de dispersión líquida hidrófoba en líquido hidrófilo o líquida hidrófila en líquido hidrófobo que comprende (a) una fase miscible líquida hidrófila, 55 (b) siendo una segunda fase hidrófoba inmiscible o sustancialmente inmiscible con la primera fase y (c) uno o más As used herein, poliaphron dispersion means a particular type of hydrophobic liquid dispersion in hydrophilic liquid or hydrophilic liquid in hydrophobic liquid comprising (a) a hydrophilic liquid miscible phase, 55 (b) being a second hydrophobic phase immiscible or substantially immiscible with the first phase and (c) one or more

tensioactivos, en el que la fase dispersa o discontinua está en forma de pequeñas gotitas (por ejemplo de micrómetros a submicrómetros de diámetro, pero más normalmente al menos 1 micrómetro de diámetro), y que generalmente tiene las siguientes características, que diferencia a las dispersiones de poliaphron de las emulsiones convencionales o comunes o de otros tipos de dispersión: surfactants, in which the dispersed or discontinuous phase is in the form of small droplets (for example from micrometers to submicrometers in diameter, but more usually at least 1 micrometer in diameter), and which generally has the following characteristics, which differentiates dispersions of poliaphron of conventional or common emulsions or other types of dispersion:

1. Pueden existir en una forma estable en la que la fracción de volumen de la fase dispersada (ip) es 5 superior a 0,7 y puede ser tan alta como 0,97 (ip es la proporción de volumen de la fase discontinua con respecto a la continua expresada como una fracción). 1. They may exist in a stable form in which the volume fraction of the dispersed phase (ip) is greater than 0.7 and can be as high as 0.97 (ip is the volume ratio of the phase discontinuous with respect to the continuous expressed as a fraction).

2. El aspecto microscópico de las dispersiones de poliaphron en las que ip es superior a 0,7 es la de un agregado de gotitas individuales, estrechamente unidas entre sí en formas poliédricas, asemejando la apariencia de una espuma gaseosa. En esta forma, la dispersión tiene propiedades de tipo gel y se denomina Dispersión de 10 Poliaphron de tipo Gel (DPG). 2. The microscopic aspect of poliaphron dispersions in which ip is greater than 0.7 is that of an aggregate of individual droplets, closely joined together in polyhedral forms, resembling the appearance of a gaseous foam. In this form, the dispersion has gel-like properties and is called 10-type Gel-Poliaphron Dispersion (DPG).

3. Las dispersiones de poliaphron estables pueden formarse con una concentración de tensioactivo inferior al 3% y más típicamente inferior al 2% en peso de la composición total. 3. Stable poliaphron dispersions can be formed with a surfactant concentration of less than 3% and more typically less than 2% by weight of the total composition.

4. Las dispersiones de poliaphron de tipo gel (como se ha descrito en el punto 2 anterior) pueden diluirse a cualquier grado añadiendo más fases continuas sin añadir más tensioactivos, cuando las propiedades de tipo gel 15 desaparecen. Una vez que ip se ha reducido por debajo de 0,7, las gotitas individuales de la fase interna comienzan a separarse para adquirir la forma de gotitas esféricas, que permanecen estables e intactas pero que sin embargo pueden unirse entre sí en asociaciones sueltas y flotan a la superficie o se hunden hacia el fondo de la dispersión diluida (dependiendo de las densidades relativas de las dos fases). En esta forma diluida cada gotita se denomina Aphron Líquido Coloidal (ALC). La agitación simple de la dispersión diluida produce 20 instantáneamente una dispersión homogénea, estable de Aphrones Líquidos Coloidales para reformar. 4. The gel-type poliaphron dispersions (as described in point 2 above) can be diluted to any degree by adding more continuous phases without adding more surfactants, when the gel-type properties disappear. Once ip has been reduced below 0.7, the individual droplets of the internal phase begin to separate to take the form of spherical droplets, which remain stable and intact but can nevertheless join together in loose associations and they float to the surface or sink to the bottom of the diluted dispersion (depending on the relative densities of the two phases). In this diluted form each droplet is called Aphron Colloidal Liquid (ALC). Simple agitation of the diluted dispersion instantly produces a homogeneous, stable dispersion of Colloidal Liquid Aphrones to reform.

Cada una de las características anteriores y una combinación de las mismas diferencia claramente las dispersiones de poliaphron de la presente invención de las emulsiones convencionales y otros tipos de dispersiones que no presentan todas estas características. Las dispersiones de poliaphron se describen en las siguientes referencias bibliográficas de Sebba: “Biliquid Foams” J. Colloid and interface Science, 40 (1972) 468-474 and “The Behavior of 25 Minute Oil Droplets Encapsulated in a Water Film” Colloid Polymer Sciencie, 257 (1979) 392-396, Hicks ”Investigating the Generacion Characterisation, and Structure of Biliquid Foarms” PhD Thesis, University of Briston, 2005, Crutchley ”The Encapsulation of Oils and Oil Solubre Substances Within Polymer Films”, PhD Thesis, The University of Leeds, 2006 and Lye and Stuckey, Colloid and Surfaces, 131 (1998) 119-136. Los aprones también se describen en los documentos US-A-4.486.333 y WO 97/32559. 30 Each of the above characteristics and a combination thereof clearly differentiate the poliaphron dispersions of the present invention from conventional emulsions and other types of dispersions that do not have all these characteristics. Poliaphron dispersions are described in the following Sebba bibliographic references: “Biliquid Foams” J. Colloid and interface Science, 40 (1972) 468-474 and “The Behavior of 25 Minute Oil Droplets Encapsulated in a Water Film” Colloid Polymer Sciencie , 257 (1979) 392-396, Hicks ”Investigating the Generation Characterization, and Structure of Biliquid Foarms” PhD Thesis, University of Briston, 2005, Crutchley ”The Encapsulation of Oils and Oil Solubre Substances Within Polymer Films”, PhD Thesis, The University of Leeds, 2006 and Lye and Stuckey, Colloid and Surfaces, 131 (1998) 119-136. Aprons are also described in US-A-4,486,333 and WO 97/32559. 30

El documento US-A-4.999.198 describe poliaphrones como un sistema de administración farmacológico. US-A-4,999,198 describes poliaphrones as a pharmacological administration system.

Las dispersiones de poliaphron algunas veces se denominan „espumas bilíquidas‟, „emulsiones de alta fase interna (HIPE)‟, „emulsiones de alta proporción de fase interna (HIPRE)‟, y „Emulsiones en Gel‟. Todas estas descripciones que se refieren a dispersiones que tienen las características descritas anteriormente son dispersiones de poliaphron como se usa en la presente invención. 35 Poliaphron dispersions are sometimes referred to as "biliquid foams", "high internal phase emulsions (HIPE)", "high internal phase emulsions (HIPRE)", and "Gel emulsions". All these descriptions that refer to dispersions having the characteristics described above are poliaphron dispersions as used in the present invention. 35

El parche bioerosionable de la presente invención puede usarse en el tratamiento localizado de tejidos corporales, enfermedades o heridas. Este puede aplicarse en la piel para permitir la administración transdérmica del agente activo. The bioerodible patch of the present invention can be used in the localized treatment of body tissues, diseases or wounds. This can be applied to the skin to allow transdermal administration of the active agent.

El parche puede ser de uso particular cuando se aplica a superficies húmedas de mamíferos que son susceptibles a fluidos corporales, tales como la boca, u otro tipo de superficies mucosas. Las superficies mucosas 40 incluyen, pero sin limitación, superficies corneales, conjuntivales, nasales, bucales, sublinguales, pulmonares, estomacales, intestinales, uterinas, vejigales, rectales y vaginales. The patch may be of particular use when applied to wet surfaces of mammals that are susceptible to body fluids, such as the mouth, or other types of mucous surfaces. Mucosal surfaces 40 include, but are not limited to, corneal, conjunctival, nasal, buccal, sublingual, pulmonary, stomach, intestinal, uterine, bladder, rectal and vaginal surfaces.

Después de la aplicación y adherencia del parche de la presente invención, a una superficie, y preferiblemente a una superficie mucosa, el ingrediente farmacéuticamente activo se administra al sitio diana, a los tejidos circundantes y a otros fluidos corporales. Preferiblemente, el dispositivo proporciona un tiempo de residencia apropiado para la 45 administración eficaz del fármaco en el sitio de aplicación. After application and adhesion of the patch of the present invention, to a surface, and preferably to a mucous surface, the pharmaceutically active ingredient is administered to the target site, surrounding tissues and other body fluids. Preferably, the device provides an appropriate residence time for effective administration of the drug at the site of application.

De manera sorprendente, los presentes inventores han descubierto que pueden tratarse al menos algunos de los problemas de compatibilidad (y de distribución uniforme) observados en la técnica anterior entre polímeros particulares y agentes farmacéuticamente activos. En particular, estos problemas pueden tratarse formulando una capa bioadhesiva que comprenda un polímero bioadhesivo y una dispersión de poliaphron, en el que la dispersión de 50 poliaphron comprende al menos una agente farmacéuticamente activo. El polímero que comprende la dispersión de poliaphron puede formarse en una masa individual homogénea que puede moldearse en una forma deseada. Dichas capas bioadhesivas se proporcionan para la liberación controlada del agente (o agentes) farmacéuticamente activo durante un periodo de tiempo específico a medida que el polímero se disuelve y/o se disgrega. Como la dispersión de poliaphron puede distribuirse a lo largo, y preferiblemente distribuirse homogéneamente a lo largo de la capa 55 bioadhesiva, puede conseguirse un perfil de liberación sustancialmente constante del agente farmacéuticamente activo. Adicionalmente, el agente farmacéuticamente activo puede distribuirse uniformemente a lo largo de la capa bioadhesiva Surprisingly, the present inventors have discovered that at least some of the compatibility (and uniform distribution) problems observed in the prior art between particular polymers and pharmaceutically active agents can be addressed. In particular, these problems can be treated by formulating a bioadhesive layer comprising a bioadhesive polymer and a poliaphron dispersion, in which the dispersion of poliaphron comprises at least one pharmaceutically active agent. The polymer comprising the poliaphron dispersion can be formed in a homogeneous individual mass that can be molded into a desired shape. Such bioadhesive layers are provided for the controlled release of the pharmaceutically active agent (or agents) for a specific period of time as the polymer dissolves and / or disintegrates. Since the poliaphron dispersion can be distributed along, and preferably distributed homogeneously along the bioadhesive layer, a substantially constant release profile of the pharmaceutically active agent can be achieved. Additionally, the pharmaceutically active agent can be distributed evenly throughout the bioadhesive layer.

en una forma solvatada. Esto es particularmente ventajoso para agentes activos liposolubles, en cuyo caso el agente activo puede disolverse en la fase oleosa de la dispersión de poliaphron. in a solvated form. This is particularly advantageous for fat-soluble active agents, in which case the active agent can dissolve in the oil phase of the poliaphron dispersion.

Una ventaja del parche bioerosionable de la presente invención es que cuando el parche se coloca, por ejemplo, en la cavidad bucal, la presencia de la capa no bioadhesiva ayuda a dirigir la liberación del agente farmacéuticamente activo a través de la mucosa. Esto reduce la perdida ineficaz del agente activo en la boca, y por lo 5 tanto mejora la eficacia de la administración del fármaco. Adicionalmente, como el agente farmacéuticamente activo puede estar presente en una forma solvatada en la dispersión de poliaphron se consigue una buena difusión hacia el interior de la membrana mucosa o piel u otra superficie corporal. Por lo tanto, el parche bioerosionable de la presente invención permite la administración de un agente farmacéuticamente activo a una elevada concentración, en una localización especifica en una forma apropiada para permitir la absorción eficaz por parte del ser humano/animal. 10 Adicionalmente, como el agente farmacéuticamente activo puede disolverse en un disolvente adecuado es posible proporcionar un parche que comprenda el agente farmacéuticamente activo a una concentración apropiada (para el uso especifico para el que está diseñado el parche) para mejorar la administración, por ejemplo, en la membrana mucosa. An advantage of the bioerodible patch of the present invention is that when the patch is placed, for example, in the oral cavity, the presence of the non-bioadhesive layer helps direct the release of the pharmaceutically active agent through the mucosa. This reduces the inefficient loss of the active agent in the mouth, and therefore improves the effectiveness of drug administration. Additionally, as the pharmaceutically active agent may be present in a solvated form in the poliaphron dispersion, a good diffusion into the mucous membrane or skin or other body surface is achieved. Therefore, the bioerodible patch of the present invention allows the administration of a pharmaceutically active agent at a high concentration, at a specific location in an appropriate manner to allow effective absorption by the human / animal. Additionally, since the pharmaceutically active agent can be dissolved in a suitable solvent it is possible to provide a patch comprising the pharmaceutically active agent at an appropriate concentration (for the specific use for which the patch is designed) to improve administration, for example, in the mucous membrane.

Las propiedades de las dispersiones de poliaphron proporcionan una ventaja adicional de la presente invención. En la presente invención, la dispersión de poliaphron está comprendida dentro del parche bioerosionable. 15 Cuando el parche bioerosionable se disuelve y/o se dispersa las gotitas de dispersión de poliaphron se liberan y permanecen como gotitas individuales. Por lo tanto, las gotitas de poliaphron liberadas pueden existir como entidades diferenciadas y separadas con riesgos mínimos de coalescencia para producir gotitas más grandes. Por lo tanto las gotitas diferenciadas mantienen su área superficial elevada a través de la cual las moléculas del agente farmacéuticamente activo pueden difundirse hacia el interior o a través de la membrana de la mucosa para la absorción 20 sistémica o local. Esto se diferencia, por ejemplo, de las emulsiones en las que si una emulsión está atrapada dentro de una matriz polimérica, cuando la matriz polimérica se disuelve la emulsión tiende a coalescer. The properties of poliaphron dispersions provide an additional advantage of the present invention. In the present invention, the poliaphron dispersion is comprised within the bioerodible patch. When the bioerodible patch dissolves and / or disperses the dispersion droplets of poliaphron are released and remain as individual droplets. Therefore, released poliaphron droplets may exist as separate and distinct entities with minimal coalescence risks to produce larger droplets. Therefore, the differentiated droplets maintain their elevated surface area through which the pharmaceutically active agent molecules can diffuse inwards or through the mucosa membrane for systemic or local absorption. This differs, for example, from emulsions in that if an emulsion is trapped within a polymer matrix, when the polymer matrix dissolves, the emulsion tends to coalesce.

Una ventaja adicional de la presente invención es que en el parche puede haber más de una dispersión de poliaphron. Cada dispersión de poliaphron puede comprender uno o más agentes farmacéuticamente activos, que pueden estar presentes en la fase continua o discontinua. Esto permite que pueda proporcionarse un parche que pueda 25 incluir agentes farmacéuticamente activos que sean incompatibles con cualquier otro usando métodos de administración tradicionales para administrar a un sitio diana en el mismo parche sin cuestiones de estabilidad perjudiciales. An additional advantage of the present invention is that in the patch there may be more than one poliaphron dispersion. Each poliaphron dispersion may comprise one or more pharmaceutically active agents, which may be present in the continuous or discontinuous phase. This allows a patch to be provided that can include pharmaceutically active agents that are incompatible with any other using traditional administration methods to administer to a target site in the same patch without damaging stability issues.

La expresión “parche bioerosionable” como se usa este documento significa que, cuando el parche esta en uso colocado sobre una superficie de un ser humano/animal, los componentes del parche se dispersan y/o se disuelven en las condiciones reinantes de manera que la dispersión de poliaphron, y por lo tanto el agente farmacéuticamente activo, 30 se libera del parche. Esto permite que el parche se disuelva/disgregue durante un periodo de tiempo, con los fluidos corporales naturales disolviéndose y desgastándose lentamente lejos del parche. Adicionalmente, o de manera alternativa, la abrasión física del parche colocado en una superficie de un ser humano/animal puede ayudar a la dispersión y/o disolución del parche. A diferencia de los apósitos, los dispositivos transdérmicos y otros sistemas peliculares no hidrosolubles, el usuario no tiene que retirar el parche después del tratamiento. 35 The term "bioerodible patch" as used herein means that, when the patch is in use placed on a surface of a human / animal being, the components of the patch are dispersed and / or dissolved under the prevailing conditions so that the Poliaphron dispersion, and therefore the pharmaceutically active agent, is released from the patch. This allows the patch to dissolve / disintegrate over a period of time, with natural body fluids dissolving and slowly wearing away from the patch. Additionally, or alternatively, the physical abrasion of the patch placed on a surface of a human / animal can help the dispersion and / or dissolution of the patch. Unlike dressings, transdermal devices and other non-water soluble film systems, the user does not have to remove the patch after treatment. 35

Preferiblemente, el parche se diseña de tal manera que cuando se pone en contacto con el agua o con un medio acuoso (tal como saliva, jugos gástricos, o plasma procedente de heridas abiertas) el parche se disgrega y/o se disuelve, liberando la dispersión de poliaphron y el agente farmacéuticamente activo. Preferably, the patch is designed in such a way that when it comes in contact with water or an aqueous medium (such as saliva, gastric juices, or plasma from open wounds) the patch disintegrates and / or dissolves, releasing the dispersion of poliaphron and the pharmaceutically active agent.

Los polímeros adecuados para su uso en la presente invención pueden ser hidrodispersables y/o hidrosolubles. Como alternativa, o adicionalmente, el polímero podría someterse a disolución acida. La descomposición del parche 40 bioerosionable puede ser un resultado de la interacción de estados ácidos/básicos y/o acción enzimática con los polímeros que constituyen el parche. Mediante selección cuidadosa del polímero (o polímeros) en las capas bioadhesiva/no bioadhesiva la proporción de dispersión y/o disolución de las capas puede controlarse. Esto también permite variar la proporción de liberación del agente (o agentes) farmacéuticamente activo. Polymers suitable for use in the present invention may be water dispersible and / or water soluble. Alternatively, or additionally, the polymer could be subjected to acid solution. The decomposition of the bioerodible patch 40 may be a result of the interaction of acid / basic states and / or enzymatic action with the polymers constituting the patch. By careful selection of the polymer (or polymers) in the bioadhesive / non-bioadhesive layers the proportion of dispersion and / or dissolution of the layers can be controlled. This also allows varying the release rate of the pharmaceutically active agent (or agents).

Los periodos de tiempo adecuados para la disgregación/disolución dependerán del uso deseado del parche. 45 Cuando el parche se diseña para uso oral, típicamente al menos el 50%, más preferiblemente al menos el 60%, más preferiblemente aun al menos el 80% de la capa bioadhesiva se disgregará/disolverá a los 20 minutos, más preferiblemente a los 10 minutos, más preferiblemente aún a los 7 minutos de colocarse en la cavidad sublingual. Deberá entenderse que cuando el parche bioerosionable se diseña para la aplicación dérmica, ventajosamente la proporción de disgregación y/o disolución de la capa bioadhesiva será mucho más lenta. Para uso dérmico, la 50 disgregación/disolución de la capa bioadhesiva puede llevar desde minutos a horas o días, dependiendo de la elección de los componentes. The appropriate time periods for disintegration / dissolution will depend on the desired use of the patch. When the patch is designed for oral use, typically at least 50%, more preferably at least 60%, more preferably even at least 80% of the bioadhesive layer will disintegrate / dissolve at 20 minutes, more preferably at 10 minutes, more preferably even 7 minutes after being placed in the sublingual cavity. It should be understood that when the bioerodible patch is designed for dermal application, advantageously the proportion of disintegration and / or dissolution of the bioadhesive layer will be much slower. For dermal use, the disintegration / dissolution of the bioadhesive layer can take from minutes to hours or days, depending on the choice of components.

La capa bioadhesiva comprende un polímero bioadhesivo. Como se usa en este documento, la expresión “polímero bioadhesivo” se refiere a un polímero que se adhiere a una superficie biológica, tal como una membrana mucosa o tejido dérmico, preferiblemente durante un periodo de tiempo prolongado. 55 The bioadhesive layer comprises a bioadhesive polymer. As used herein, the term "bioadhesive polymer" refers to a polymer that adheres to a biological surface, such as a mucous membrane or dermal tissue, preferably for a prolonged period of time. 55

En la técnica se conocen polímeros bioadhesivos, por ejemplo en el documento US 5.474.768. El ejemplo 2 del documento US 5.474.768 describe un procedimiento para medir la fuerza necesaria para separar dos capas de tejido estomacal de conejo recién extirpado que esta adherido entre sí por un polímero bioadhesivo. Usando el procedimiento Bioadhesive polymers are known in the art, for example in US 5,474,768. Example 2 of US 5,474,768 describes a method for measuring the force necessary to separate two layers of freshly removed rabbit stomach tissue that is adhered together by a bioadhesive polymer. Using the procedure

definido en este ejemplo, puede definirse un polímero bioadhesivo como un material que necesita una fuerza de al menos 50 dinas/cm2 para separar dos trozos de tejido estomacal de conejo recién extirpado. defined in this example, a bioadhesive polymer can be defined as a material that needs a force of at least 50 dynes / cm2 to separate two pieces of newly removed rabbit stomach tissue.

Deberá entenderse que aunque la capa bioadhesiva este diseñada para adherirse a las superficies mucosas o al tejido dérmico, la capa no bioadhesiva está diseñada de manera que no se adhiera significativamente a dichas superficies. Por lo tanto, cuando el parche bioerosionable de la presente invención sea, por ejemplo, para uso 5 sublingual, la capa bioadhesiva se adherirá al tejido mucoso en el área sublingual y evitará el desprendimiento durante el uso normal hasta que se produzca la bioerosión (y administración del fármaco). En este ejemplo, la capa no bioadhesiva será suficientemente no bioadhesiva que no se pegará a la lengua y por lo tanto impedirá la adhesión competitiva que daría como resultado el desprendimiento del parche. It should be understood that although the bioadhesive layer is designed to adhere to mucous surfaces or dermal tissue, the non-bioadhesive layer is designed so as not to adhere significantly to said surfaces. Therefore, when the bioerodible patch of the present invention is, for example, for sublingual use, the bioadhesive layer will adhere to the mucous tissue in the sublingual area and prevent detachment during normal use until bioerosion occurs (and drug administration). In this example, the non-bioadhesive layer will be sufficiently non-bioadhesive that it will not stick to the tongue and therefore prevent competitive adhesion that would result in the detachment of the patch.

Los polímeros bioadhesivos adecuados incluyen acido poliacrílico, acido poliacrílico modificado, carboximetil 10 celulosa sódica, carboximetil celulosa, hidroxietil celulosa, polivinvilpirrolidona, cetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, alcohol de polivinilo, hidroxietil metil celulosa, metil celulosa, acido hialurónico, polisacáridos, pectina, quitosán, pululán, tragacanto, hialuronato de sodio, goma arábiga, almidones modificados y polímeros Gantrez (copolímeros de metil vinil éter y anhídrido maleico) y mezclas los mismos. Preferiblemente, la capa bioadhesiva comprende alcohol de polivinilo. Esos polímeros pueden reticularse. Se entenderá que, en la presente invención, 15 pueden usarse otros polímeros bioadhesivos siempre que tengan las propiedades mucoadhesivas y/o dermoadhesivas adecuadas. Suitable bioadhesive polymers include polyacrylic acid, modified polyacrylic acid, sodium carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, cetyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl alcohol, hydroxyethyl methyl cellulose, cellulose methyl cellulose , pectin, chitosan, pululán, tragacanth, sodium hyaluronate, gum arabic, modified starches and Gantrez polymers (copolymers of methyl vinyl ether and maleic anhydride) and mixtures thereof. Preferably, the bioadhesive layer comprises polyvinyl alcohol. Those polymers can be crosslinked. It will be understood that, in the present invention, other bioadhesive polymers may be used as long as they have suitable mucoadhesive and / or dermoadhesive properties.

El grado de bioadhesión mejorará con el peso molecular y con la funcionalidad (y en el caso del alcohol de polivinilo con el grado de hidrólisis). Un experto en la materia conocerá la calidad del polímero para usar con el propósito de bioadhesión. 20 The degree of bioadhesion will improve with molecular weight and functionality (and in the case of polyvinyl alcohol with the degree of hydrolysis). One skilled in the art will know the quality of the polymer for use for the purpose of bioadhesion. twenty

Se entenderá que la forma del polímero puede influenciar en la bioadhesión del parche. Si el polímero está parcialmente hidratado antes de la aplicación en el punto de uso, típicamente la bioadhesión será peor que si el polímero está deshidratado y posteriormente después, el medio lo hidrata en el punto del uso. La hidratación posterior del polímero puede producirse, por ejemplo, como resultado de la interacción con la membrana mucosa, la saliva y/o la sangre. 25 It will be understood that the shape of the polymer can influence the bioadhesion of the patch. If the polymer is partially hydrated before application at the point of use, typically the bioadhesion will be worse than if the polymer is dehydrated and subsequently thereafter, the medium hydrates it at the point of use. Subsequent hydration of the polymer can occur, for example, as a result of interaction with the mucous membrane, saliva and / or blood. 25

La capa bioadhesiva comprende preferiblemente del 1 al 99% en peso del polímero bioadhesivo, más preferiblemente del 10 al 70% en peso, más preferiblemente aún del 40 al 60% en peso del total de la capa bioadhesiva. The bioadhesive layer preferably comprises from 1 to 99% by weight of the bioadhesive polymer, more preferably from 10 to 70% by weight, more preferably from 40 to 60% by weight of the total bioadhesive layer.

La capa bioadhesiva y/o la capa no bioadhesiva de la presente invención puede comprender un polímero formador de película. En la técnica se conocen bien polímeros adecuados formadores de películas e incluyen, pero sin limitación, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, polivinilpirrolidona, alcohol de polivinilo, maltodextrina, 30 pullulán, almidones modificados, acido poliacrílico (de elevado peso molecular), acetato de almidón, copolímero de polivinilpirrolidona/polivinilacetato, goma de xantano, copolímeros de acido láctico, caprolactona y ácido glicólico y mezcla de los mismos. Pueden usarse polímeros formadores de películas, reticulados o plastificados, para cambiar la cinética de la disolución de las capas. The bioadhesive layer and / or the non-bioadhesive layer of the present invention may comprise a film-forming polymer. Suitable film-forming polymers are well known in the art and include, but are not limited to, cellulose acetate, cellulose acetate butyrate, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, maltodextrin, pullullan, modified starches, polyacrylic acid (high molecular weight) , starch acetate, polyvinylpyrrolidone / polyvinylacetate copolymer, xanthan gum, lactic acid copolymers, caprolactone and glycolic acid and mixture thereof. Film forming polymers, crosslinked or plasticized, can be used to change the kinetics of the solution of the layers.

La capa no bioadhesiva comprende preferiblemente del 0 al 99% en peso de polímero formador de película, 35 más preferiblemente del 0 al 30% en peso, más preferiblemente aún del 0 al 10% del peso total de la capa no bioadhesiva. The non-bioadhesive layer preferably comprises 0 to 99% by weight of film-forming polymer, more preferably 0 to 30% by weight, more preferably even 0 to 10% of the total weight of the non-bioadhesive layer.

Otros polímeros adecuados, para usar en las capas bioadhesivas y/o no bioadhesivas, pueden someterse a transición sol-gel debido a cambios de temperatura (por ejemplo gelatina), o debido a reticulación (por ejemplo la reticulación de sales de alginato por iones calcio) e incluyen, por ejemplo, gelatina, pectinas, agar agar, carrageninas, 40 alginatos, otros polímeros moldeables hidrodispersables o hidrosolubles conocidos en la técnica. En la presente invención también pueden usarse mezclas de los anteriores. Los polímeros preferidos incluyen gelatina y goma carragenina. Más preferiblemente, el polímero es gelatina. Other suitable polymers, for use in the bioadhesive and / or non-bioadhesive layers, may undergo sol-gel transition due to temperature changes (eg gelatin), or due to crosslinking (eg crosslinking of alginate salts by calcium ions ) and include, for example, gelatin, pectins, agar agar, carrageenans, alginates, other water-dispersible or water-soluble moldable polymers known in the art. Mixtures of the foregoing may also be used in the present invention. Preferred polymers include gelatin and carrageenan gum. More preferably, the polymer is gelatin.

Para formar el parche o una parte del parche, también puede usarse polvo polimérico seco. Los ejemplos de polímeros en forma de polvo adecuados incluyen, pero sin limitación, ácido poliacrílico modificado (por ejemplo, Noveon 45 AA-1, Carbopol 974), polímeros gantrez y carboximetil celulosa. To form the patch or a part of the patch, dry polymer powder can also be used. Examples of suitable powder polymers include, but are not limited to, modified polyacrylic acid (eg, Noveon 45 AA-1, Carbopol 974), gantrez polymers and carboxymethyl cellulose.

En la presente invención, para fabricar el parche bioerosionable más elástico y flexible, puede usarse un plastificante o una mezcla de los mismos. Los plastificantes pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo que consiste en ácidos orgánicos de polialcohol, ácidos hidróxilos, aminas, aminas ácidas, sulfóxidos y pirrolidonas. En una realización preferida de la presente invención el plastificante se selecciona del grupo de sorbitol, manitol, glicerol, xilitol, 50 maltitol (maltisorb®), propilenglicol, polietilenglicol, lactitol, trehalosa, esteres de sorbitán y anhídrido de sorbitol y mezclas de los mismos. In the present invention, a plasticizer or a mixture thereof can be used to make the most elastic and flexible bioerosionable patch. The plasticizers can be selected, for example, from the group consisting of organic polyalcohol acids, hydroxyl acids, amines, acid amines, sulfoxides and pyrrolidones. In a preferred embodiment of the present invention the plasticizer is selected from the group of sorbitol, mannitol, glycerol, xylitol, 50 maltitol (maltisorb®), propylene glycol, polyethylene glycol, lactitol, trehalose, sorbitan esters and sorbitol anhydride and mixtures thereof .

Preferiblemente, la capa bioadhesiva comprende del 0 al 30% en peso de un plastificante, más preferiblemente del 5 al 20% en peso, más preferiblemente aún del 10 al 15% en peso, basándose todos los porcentajes en el peso total de la capa bioadhesiva. 55 Preferably, the bioadhesive layer comprises 0 to 30% by weight of a plasticizer, more preferably 5 to 20% by weight, more preferably even 10 to 15% by weight, all percentages based on the total weight of the bioadhesive layer. . 55

Preferiblemente, la capa no-bioadhesiva comprende del 0 al 35% en peso de un plastificante, más Preferably, the non-bioadhesive layer comprises 0 to 35% by weight of a plasticizer, plus

preferiblemente del 5 al 20% en peso, más preferiblemente aún del 10 al 15% en peso, basándose todos los porcentajes en el peso total de la capa no-bioadhesiva. preferably 5 to 20% by weight, more preferably even 10 to 15% by weight, all percentages based on the total weight of the non-bioadhesive layer.

Deberá entenderse que la consistencia de las capas del parche puede variar desde una consistencia de tipo gel a una consistencia sólida por selección cuidadosa de los ingredientes. It should be understood that the consistency of the patch layers can vary from a gel-like consistency to a solid consistency by careful selection of the ingredients.

Deberá entenderse que la cantidad y elección del plastificante ayudará a determinar la dureza del producto 5 final. También puede efectuarse la disgregación y/o disolución del cuerpo moldeado, así como su estabilidad física y química. It should be understood that the quantity and choice of the plasticizer will help determine the hardness of the final product. Disintegration and / or dissolution of the molded body can also be carried out, as well as its physical and chemical stability.

Los polímeros usados en las capas de la presente invención pueden seleccionarse de manera que sean sensibles a la acidez o alcalinidad de manera que la liberación del agente (o agentes) farmacéuticamente activo atrapado pueda determinarse por un cambio de pH o por la presencia de otras especies químicas. 10 The polymers used in the layers of the present invention can be selected so that they are sensitive to acidity or alkalinity so that the release of the trapped pharmaceutically active agent (or agents) can be determined by a change in pH or by the presence of other species chemical 10

El parche bioerosionable de la presente invención comprende preferiblemente del 1 al 95% en peso de la capa bioadhesiva, mas preferiblemente del 10 al 40% en peso, más preferiblemente aún del 15 al 25% en peso del total del parche bioerosionable. The bioerodible patch of the present invention preferably comprises from 1 to 95% by weight of the bioadhesive layer, more preferably from 10 to 40% by weight, more preferably from 15 to 25% by weight of the total of the bioerodible patch.

El parche bioerosionable de la presente invención comprende preferiblemente del 5 al 99% en peso de la capa no bioadhesiva, más preferiblemente del 60 al 90% en peso, más preferiblemente aún del 75 al 85% en peso del total 15 del parche bioerosionable. The bioerodible patch of the present invention preferably comprises from 5 to 99% by weight of the non-bioadhesive layer, more preferably from 60 to 90% by weight, more preferably from 75 to 85% by weight of the total 15 of the bioerodible patch.

Se ha observado, sorprendentemente, que en la capa bioadhesiva, la cantidad de dispersión de poliaphron, puede llegar al 60% en peso del total de la capa bioadhesiva. Preferiblemente, la cantidad de dispersión de poliaphron en la capa bioadhesiva es al menos del 20%, más preferiblemente al menos del 30%, más preferiblemente aun al menos del 40% en peso del total de la capa bioadhesiva. 20 It has been surprisingly observed that in the bioadhesive layer, the amount of poliaphron dispersion can reach 60% by weight of the total bioadhesive layer. Preferably, the amount of poliaphron dispersion in the bioadhesive layer is at least 20%, more preferably at least 30%, more preferably even at least 40% by weight of the total bioadhesive layer. twenty

Preferiblemente, la fase discontinua de la dispersión de poliaphron comprende una fase oleosa farmacéuticamente aceptable. En la fase discontinua de los aphrones, pueden usarse, como ejemplo, los siguientes aceites que incluyen aceite de almendras, aceite de babassu, aceite de semilla de grosella negra, aceite de borraja, aceite de canola, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de hígado de bacalao, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de onagra, aceite de pescado, aceite de pepitas de uvas, aceite de mostaza, aceite de oliva, aceite de 25 grano de palma, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de colza, aceite de cártamo, aceite de sésamo, escualeno, escualano, aceite de semilla de soja, aceite de girasol, aceite de nuez, aceite de germen de trigo, aceite de ricino hidrogenado, aceite de coco hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de palma hidrogenado, aceite de semilla de soja hidrogenado, aceite de semilla de soja parcialmente hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, triglicéridos modificados, glicéridos caprílico/cáprico, triglicéridos fraccionados, gliceril tricaprato, gliceril 30 tricaproato, gliceril tricaprilato, gliceril tricaprilato/caprato, gliceril tricaprilato/caprato/laurato, gliceril tricaprilato/caprato/linoleato, gliceril tricapilato/caprato/estearato, gliceril trilaurato, gliceril trilinoleato, gliceril trilinolenato, gliceril trioleato, gliceril triundecanoato, glicéridos linoleicos, glicéridos poliglicolizados saturados, triglicérido sintético de cadena media que contiene principalmente cadenas de ácidos grasos C8-C12, triglicéridos de cadena media, triglicéridos de cadena larga, triglicéridos modificados, triglicéridos fraccionados y mezclas de los mismos. 35 Preferably, the discontinuous phase of the poliaphron dispersion comprises a pharmaceutically acceptable oil phase. In the discontinuous phase of aphrones, the following oils, including almond oil, babassu oil, blackcurrant seed oil, borage oil, canola oil, castor oil, coconut oil, can be used as an example. cod liver oil, corn oil, cottonseed oil, evening primrose oil, fish oil, grapeseed oil, mustard oil, olive oil, palm kernel oil, palm oil, oil peanut, rapeseed oil, safflower oil, sesame oil, squalene, squalane, soybean oil, sunflower oil, walnut oil, wheat germ oil, hydrogenated castor oil, hydrogenated coconut oil, oil of hydrogenated cottonseed, hydrogenated palm oil, hydrogenated soybean oil, partially hydrogenated soybean oil, hydrogenated vegetable oil, modified triglycerides, caprylic / capric glycerides, fractionated triglycerides os, glyceryl tricaprate, glyceryl 30 tricaproate, glyceryl tricaprilato, glyceryl tricaprilato / caprate, glyceryl tricaprilato / caprate / laurate, glyceryl tricaprilato / caprato / linoleate, glyceryl tricapilato / caprato / gililate trililate, trililate trililate, trililate trililate, glyceryl trilarylate, trilarylate trilarylate, trillaterate Triumphanocanoate glyceryl, linoleic glycerides, saturated polyglycolized glycerides, synthetic medium chain triglycerides containing mainly C8-C12 fatty acid chains, medium chain triglycerides, long chain triglycerides, modified triglycerides, fractionated triglycerides and mixtures thereof. 35

En la presente invención pueden usarse ejemplos de mono y diglicéridos que incluyen monopropilenglicol y diésteres que tienen de 15 a 40 átomos de carbono, incluyendo aceites de coco hidrolizados (por ejemplo Capmul MCM), aceite de maíz hidrolizado (por ejemplo Maisine 35-1). Examples of mono and diglycerides including monopropylene glycol and diesters having 15 to 40 carbon atoms, including hydrolyzed coconut oils (for example Capmul MCM), hydrolyzed corn oil (for example Maisine 35-1) can be used in the present invention. .

Los monoglicéridos y diglicéridos son mono- o di-ésteres de ácidos grasos saturados de glicerol que tienen una longitud de cadena de ocho a dieciséis átomos de carbono. 40 Monoglycerides and diglycerides are mono- or di-esters of saturated glycerol fatty acids having a chain length of eight to sixteen carbon atoms. 40

En la presente invención también pueden usarse aceites esenciales. Essential oils can also be used in the present invention.

Al aceite puede añadirse un antioxidante adecuado. A suitable antioxidant can be added to the oil.

Preferiblemente la capa bioadhesiva comprende del 1 al 60% en peso del aceite farmacéuticamente aceptable, más preferiblemente del 10 al 50% en peso, más preferiblemente aún del 20 al 40% en peso en base al peso total de la capa bioadhesiva. 45 Preferably the bioadhesive layer comprises from 1 to 60% by weight of the pharmaceutically acceptable oil, more preferably from 10 to 50% by weight, more preferably from 20 to 40% by weight based on the total weight of the bioadhesive layer. Four. Five

Preferiblemente, la fase hidrófila continua de la dispersión de poliaphron comprende agua. Adicionalmente, la fase hidrófila continua puede comprender un co-disolvente tal como un alcohol alifático, polietilenglicol, propilenglicol o glicerol, o mezclas de los mismos y/o un agente gelificante, agente espesante, un modificador de la reología y un estabilizador. Los agentes gelificantes adecuados incluyen gomas de alginato o sus sales, goma de guar, goma de algarrobo, goma de xantano, goma arábiga, gelatina, hidroximetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, 50 carboximetil celulosa o sus sales, bentonitas, silicatos de aluminio de magnesio, "Carbómeros" (sales de polímeros de ácido acrílico reticulados) o gliceril polimetacrilatos o sus dispersiones en glicoles, o un polímero de polivinilpirrolidona o un copolímero hidrodispersable de los mismos o cualquier mezcla apropiada de cualquiera de estos polímeros y gomas. Preferably, the continuous hydrophilic phase of the poliaphron dispersion comprises water. Additionally, the continuous hydrophilic phase may comprise a co-solvent such as an aliphatic alcohol, polyethylene glycol, propylene glycol or glycerol, or mixtures thereof and / or a gelling agent, thickening agent, a rheology modifier and a stabilizer. Suitable gelling agents include alginate gums or their salts, guar gum, locust bean gum, xanthan gum, arabic gum, gelatin, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose or its salts, bentonites, aluminum silicates of magnesium, "Carbomers" (salts of crosslinked acrylic acid polymers) or glyceryl polymethacrylates or their dispersions in glycols, or a polyvinylpyrrolidone polymer or a hydrodispersible copolymer thereof or any appropriate mixture of any of these polymers and gums.

Como alternativa, la fase hidrófila puede ser no acuosa o esencialmente no acuosa. La fase hidrófila puede ser, Alternatively, the hydrophilic phase may be non-aqueous or essentially non-aqueous. The hydrophilic phase can be,

por ejemplo, un alcohol alifático, polietilenglicol, propilenglicol o glicerol o mezclas de los mismos. for example, an aliphatic alcohol, polyethylene glycol, propylene glycol or glycerol or mixtures thereof.

Los tensioactivos usados en la presente invención pueden incorporarse en una o ambas fases de la dispersión (o dispersiones) de poliaphron. El tensioactivo usado en la presente invención es preferiblemente un alquil poliglicol éter, un alquil poliglicol éster, un alcohol etoxilado, un éster de ácidos grasos de polioxietileno de sorbitán, un éster de ácidos grasos de polioxietileno, un tensioactivo iónico o no iónico, un aducto de aceite de ricino /polioxietilenglicol hidrogenado 5 que contienen de 25 a 60 grupos etoxi, un aducto de aceite de ricino/polioxietilenglicol que contiene de 25 a 45 grupos etoxi, un éster de ácidos grasos de sorbitán (por ejemplo Span 20 o Span 80), un copolímero de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno (por ejemplo Pluronic L121 o Pluronic F68) o una mezcla de los mismos. The surfactants used in the present invention can be incorporated into one or both phases of the poliaphron dispersion (or dispersions). The surfactant used in the present invention is preferably an alkyl polyglycol ether, an alkyl polyglycol ester, an ethoxylated alcohol, an ester of polyoxyethylene sorbitan fatty acids, an ester of polyoxyethylene fatty acids, an ionic or non-ionic surfactant, an adduct of castor oil / hydrogenated polyoxyethylene glycol 5 containing from 25 to 60 ethoxy groups, a castor oil / polyoxyethylene glycol adduct containing from 25 to 45 ethoxy groups, an ester of sorbitan fatty acids (for example Span 20 or Span 80) , a block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide (for example Pluronic L121 or Pluronic F68) or a mixture thereof.

Se entenderá que pueden usarse otros tensioactivos adecuados. It will be understood that other suitable surfactants can be used.

Preferiblemente el parche bioerosionable de la presente invención comprende menos del 5% en peso de 10 tensioactivo, más preferiblemente menos del 2% en peso, más preferiblemente aún menos del 1% en peso del parche bioerosionable. Preferably the bioerodible patch of the present invention comprises less than 5% by weight of surfactant, more preferably less than 2% by weight, more preferably even less than 1% by weight of the bioerodible patch.

El agente farmacéuticamente activo puede estar sustancialmente presente bien sea en la fase continua o discontinua de la dispersión de poliaphron. Como alternativa, el agente farmacéuticamente activo puede estar sustancialmente presente tanto en la fase continua como en la discontinua. Esto se determinará, en parte, por la 15 solubilidad del agente farmacéuticamente activo en una fase específica. The pharmaceutically active agent may be substantially present in either the continuous or discontinuous phase of the poliaphron dispersion. Alternatively, the pharmaceutically active agent may be substantially present in both the continuous and the discontinuous phase. This will be determined, in part, by the solubility of the pharmaceutically active agent in a specific phase.

Preferiblemente la capa bioadhesiva comprende del 0,0001 al 60% en peso del agente farmacéuticamente activo, más preferiblemente del 0,1 al 50% en peso, más preferiblemente aún del 1 al 30% en peso en base al peso total del parche bioerosionable. Sin embargo, se entenderá que la cantidad preferida del agente farmacéuticamente activo dependerá de diversos factores. Por ejemplo, dependerá del método propuesto de aplicación del parche, es decir, 20 dermal o sublingual, del agente farmacéuticamente específico usado, de la solubilidad del agente activo y del propósito del tratamiento. Preferably the bioadhesive layer comprises from 0.0001 to 60% by weight of the pharmaceutically active agent, more preferably from 0.1 to 50% by weight, more preferably still from 1 to 30% by weight based on the total weight of the bioerodible patch. However, it will be understood that the preferred amount of the pharmaceutically active agent will depend on various factors. For example, it will depend on the proposed method of applying the patch, that is, dermal or sublingual, the pharmaceutically specific agent used, the solubility of the active agent and the purpose of the treatment.

Cuando el agente farmacéuticamente activo es un "fármaco poco hidrosoluble", éste se disuelve preferiblemente en la fase oleosa de la dispersión de poliaphron. Como se usa en este documento, la expresión poco hidrosoluble significa un fármaco que se disolverá el agua en una cantidad inferior al 1% en peso. En esta realización 25 puede ser ventajoso usar un co- emulsionante en la formación de la dispersión de poliaphron en una cantidad suficiente para completar la solubilización del fármaco poco hidrosoluble. Un co-emulsionante adecuado es un fosfoglicérido, un fosfolípido, por ejemplo lecitina, o un ácido graso libre que es líquido a temperatura ambiente, por ejemplo ácido isoesteárico, ácido oleico, ácido linoleico o ácido linolenico. When the pharmaceutically active agent is a "low water soluble drug", it is preferably dissolved in the oil phase of the poliaphron dispersion. As used herein, the term "low water soluble" means a drug that will dissolve water in an amount less than 1% by weight. In this embodiment, it may be advantageous to use a co-emulsifier in the formation of the poliaphron dispersion in an amount sufficient to complete the solubilization of the water-soluble drug. A suitable co-emulsifier is a phosphoglyceride, a phospholipid, for example lecithin, or a free fatty acid that is liquid at room temperature, for example isostearic acid, oleic acid, linoleic acid or linolenic acid.

El agente farmacéuticamente activo puede seleccionarse, por ejemplo, de un agente analgésico o 30 antiinflamatorio, un antihelmíntico, un agente antiarrítmico, un anticoagulante, un antidepresivo, un agente anti-diabético, un agente anti-epiléptico, un agente anti-fúngico, un agente anti gota, un agente anti-hipertensión, un agente anti-malaria, un agente anti-migraña, un agente anti-muscarínico, un agente anti-neoplásico, un agente anti-protozoario, un agente anti-tiroideo, un ansiolítico, sedante, agente hipnótico o neuroléptico, un corticosteroide, un diurético, un agente antiparkinsoniano, un agente gastrointestinal, un antagonista del receptor de histamina H1, un agente regulador lipídico, 35 un agente antianginal, un agente tiroideo, un agente nutricional, un agente antipirético, un agente antibacteriano, un inmunosupresor, un agente antiviral, hormonas hipotalámicas o pituitarias, hormonas sexuales, prostaglandinas, vacunas, antitusivos, anestésicos locales, inmunoglobulinas y antisueros, un analgésico opioide, un estimulante, un vector viral para terapia génica o una mezcla terapéutica de los mismos. The pharmaceutically active agent may be selected, for example, from an analgesic or anti-inflammatory agent, an anthelmintic, an antiarrhythmic agent, an anticoagulant, an antidepressant, an anti-diabetic agent, an anti-epileptic agent, an anti-fungal agent, a anti-gout agent, an anti-hypertension agent, an anti-malaria agent, an anti-migraine agent, an anti-muscarinic agent, an anti-neoplastic agent, an anti-protozoan agent, an anti-thyroid agent, an anxiolytic, sedative , hypnotic or neuroleptic agent, a corticosteroid, a diuretic, an antiparkinsonian agent, a gastrointestinal agent, a histamine H1 receptor antagonist, a lipid regulatory agent, an antianginal agent, a thyroid agent, a nutritional agent, an antipyretic agent, an antibacterial agent, an immunosuppressant, an antiviral agent, hypothalamic or pituitary hormones, sex hormones, prostaglandins, vaccines, cough suppressants, local anesthetics, and nmunoglobulins and antisera, an opioid analgesic, a stimulant, a viral vector for gene therapy or a therapeutic mixture thereof.

Preferiblemente el estimulante es nicotina. 40 Preferably the stimulant is nicotine. 40

En la presente invención, los ejemplos de agentes farmacéuticamente activos que pueden usarse incluyen los siguientes: In the present invention, examples of pharmaceutically active agents that can be used include the following:

Agentes analgésicos y antiinflamatorios: aceclofenaco, aloxiprina, auranofina, azapropazona, buprenorfina, benorilato, capsaicina, celecoxib, diflunisal, etodolac, fenbufeno, fenoprofeno de calcio, flurbiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, indometacina, quetoprofeno, lornoxicam, meclofamato, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, 45 naproxeno, nimesulida, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, refocoxib, sulindac, suxibuzona, tolmetin, zileuton. Analgesic and anti-inflammatory agents: aceclofenac, aloxiprine, auranofin, azapropazone, buprenorphine, benorylate, capsaicin, celecoxib, diflunisal, etodolac, fenbufen, calcium phenorofenme, mephoxammethane, metrophenamic acid, ibuproxamic acid, methophenamic acid, methophenamic acid, methophenamic acid, methophenamic acid, methophenamic acid, methophenamic acid, methophenamic acid, methophenamic acid, methophenamic acid, methophenamic acid, methophenamic acid, methophenamic acid, methophenamic acid, methophenamic acid, methophenamic acid, luproxamic acid, methophenamic acid, luproxamic acid, methophenamic acid, luproxamic acid, methophenamic acid, luproxamine nabumetone, naproxen, nimesulide, oxyphebutazone, phenylbutazone, piroxicam, refocoxib, sulindac, suxibuzone, tolmetin, zileuton.

Agentes antihelmínticos: albendazol, hidroxinaftoato de befenio, diclorofeno, ivermectina, mebendazol, oxfendazol, oxantel, prazicuantel, pirantel, triabendazol. Anthelmintic agents: albendazole, bephenium hydroxynaphthoate, dichlorophen, ivermectin, mebendazole, oxfendazole, oxantel, prazicuantel, pyrantel, triabendazole.

Agentes antiarrítmicos: amiodarona, disopiramida, sulfato de quinidina. Antiarrhythmic agents: amiodarone, disopyramide, quinidine sulfate.

Agentes antibacterianos: penicilina benetamina, cinoxacina, ciprofloxacina, claritromicina, clofazimina, 50 cloxacilina, doxiciclina, eritromicina, etionamida, imipenem, ácido nalidíxico, nitrofurantoína, rifampicina, espiramicina, sulfabenzamida, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfacetamida, sulfadiacina, sulfafurazol, sulfametoxazol, sulfapiridina, tetraciclina, trimetroprim, cefrozil, acido fusídico, muciprocina, nifuroxacida, oxacilina, esparfloxacina, sulfadoxina, telitromicina, trovafloxacina. antibacterial agents: penicillin benethamine, cinoxacin, ciprofloxacin, clarithromycin, clofazimine, 50 cloxacillin, doxycycline, erythromycin, ethionamide, imipenem, nalidixic acid, nitrofurantoin, rifampicin, spiramycin, sulphabenzamide, sulphadoxine, sulphamerazine, sulfacetamide, sulfadiazine, sulfisoxazole, sulfamethoxazole, sulfapyridine, tetracycline, trimetroprim, cefrozil, fusidic acid, muciprocin, nifuroxacide, oxacillin, sparfloxacin, sulfadoxine, telithromycin, trovafloxacin.

Anticoagulantes: dicoumarol, dipiridamol, nicoumalona, fenindiona, clopidogrel, tirofibran. Anticoagulants: dicoumarol, dipyridamole, nicoumalone, fenindione, clopidogrel, tirofibran.

Antidepresivos: amoxapina, maprotilina, trimipramina, paroxetina, sertralina. Antidepressants: amoxapine, maprotiline, trimipramine, paroxetine, sertraline.

Antidiabéticos: acetohexamina, clorpropamida, glibenclamida, glicazida, tolazamida, insulina, tolbutamida, rasiglitazons, pioglitazona y glimepirida. Antidiabetics: acetohexamine, chlorpropamide, glibenclamide, glycanzide, tolazamide, insulin, tolbutamide, rasiglitazone, pioglitazone and glimepiride.

Antiepilépticos: beclamida, carbamazepina, clonazepam, etotoína, metoína, metsuximida, metilfenobarbitona, 5 fenacemida, fenobarbitona, fenitoína, fensuximida, primidona, sultiam, ácido valproico y tiagabina. Antiepileptics: beclamide, carbamazepine, clonazepam, ethotoin, methine, metsuximide, methylphenobarbitone, 5 phenamide, phenobarbitone, phenytoin, fensuximide, primidone, sultiam, valproic acid and thiagabine.

Agentes antifúngicos: azitromicina, oxiconazol, tolnaftato, voriconazol, anfotericina, nitrato de butoconazol, clotrimazol, nitrato de econazo, fluconazol, griseofulvina, itraconazol, quetoconazol, miconazol, natamicina, nitrato de sulconazol, terbinafina, terconazol, tioconazol, ácido undecenoico. Antifungal agents: azithromycin, oxiconazole, tolnaphtate, voriconazole, amphotericin, butoconazole nitrate, clotrimazole, econazo nitrate, fluconazole, griseofulvin, itraconazole, ketoconazole, miconazole, natamycin, sulconazole nitrate, terconazole, terbinafine, undelaconazole, terbinafine, undelaconazole, terbinafine, undelaconazole, terbinafine, undelaconazole

Agentes antigota: alopurinol, probenecid, sulfinpirazona. 10 Anti-gout agents: allopurinol, probenecid, sulfinpyrazone. 10

Agentes antihipertensivos: amlodipina, benidipina, candesartan cilexitil, clonidina, darodipina, diazoxida, eprosartan, felodipina, irbesartan, irinotecan, isradipina, losartan, minoxidil, nicardipina, nifedipina, nimodipina, prazosin, raubasina, reserpina, tamsulosina, telmisartan, valsartan. Antihypertensive agents: amlodipine, benidipine, candesartan cilexitil, clonidine, darodipine, diazoxidase, eprosartan, felodipine, irbesartan, irinotecan, isradipine, losartan, minoxidil, nicardipine, nifedipine, nimodipin, telimastrine, nimodipin, teliminiphane, teliminiphanes

Agentes antimalaria: amodiaquina, cloroquina, halofrantina, mefloquina, proguanil, pirimetamina, sulfato de quinina. 15 Antimalarial agents: amodiaquine, chloroquine, halofrantin, mefloquine, proguanil, pyrimethamine, quinine sulfate. fifteen

Agentes antimigraña: dihidroergotamina mesilato, ergotamina, metisergida, pizotifen, alpiroprida, eletriptan, frovatriptan, lisurida, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan. Antimigraine agents: dihydroergotamine mesylate, ergotamine, methysergide, pizotifen, alpiroprida, eletriptan, frovatriptan, lisuride, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan.

Agentes antimuscarínicos: atropina, benzexol, biperiden, hiosciamina, bromuro de mepenzolato, tropicamida. Antimuscarinic agents: atropine, benzexol, biperiden, hiosciamine, mepenzolate bromide, tropicamide.

Agentes antineoplásicos e inmunosupresores: aminoglutetimida, amsacrina, anastrazol, azatioprina, bicalutamida, busulfan, clorambucil, clobetasol, ciclosporina, dacarbazina, estramustina, etopóxido, exemestano, 20 gefitinib, letrozol, lomustina, melfalan, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitozantrona, mofetil micofelonato, nilutanida, paclitaxel, procarbazina, sirolimus, tacrolimus, tamoxifen, testolactona, toremifina. antineoplastic agents and immunosuppressants: aminoglutethimide, amsacrine, anastrozole, azathioprine, bicalutamide, busulfan, chlorambucil, clobetasol, cyclosporin, dacarbazine, estramustine, etoposide, exemestane, 20 gefitinib, letrozole, lomustine, melphalan, mercaptopurine, methotrexate, mitomycin, mitotane, mitozantrone, mofetil mycopheonate, nilutanide, paclitaxel, procarbazine, sirolimus, tacrolimus, tamoxifen, testolactone, toremifin.

Agentes antiprotozoarios: clioquinol, diyodohidroxiquinolina, diloxanida, diniltomida, furzolidona, metronidazol, nitrofurazona, tinidazol, atovacuona, ornidazol. Antiprotozoal agents: clioquinol, diiodohydroxyquinoline, diloxanide, dinyltomide, furzolidone, metronidazole, nitrofurazone, tinidazole, atovaquone, ornidazole.

Agentes antitiroideos: carbimazol, propiltiouracilo. 25 Antithyroid agents: carbimazole, propylthiouracil. 25

Agentes antivirales: adefovir dipovoxil, amprenavir, efavirenz, lopinavir, nelfinavir, penciclovir, ritonavir, saquinavir, tipranavir. Antiviral agents: adefovir dipovoxil, amprenavir, efavirenz, lopinavir, nelfinavir, penciclovir, ritonavir, saquinavir, tipranavir.

Ansiolíticos, sedantes, hipnóticos y neurolépticos: aripiprazol, eszopaclona, paroxetina, sertindol, zaleplon, zolpidem, alprazolam, amilobarbitona, barbitona, bromazepam, bromperidol, brotizolam, butobarbitona, carbromal, clordiacepóxido, clormetiazol, clorpromazina, clobazam, clozapina, diazepam, droperidol, etinamato, fluanisona, 30 flunitrazepam, fluopromazina, flupentisol decanoato, flufezacina decanoato, flurazepam, haloperidol, lorazepam, lormetazepam, medazepam, meprobamato, metacualona, midazolam, nitrazepam, oxazepam, pentobarbitona, perfenacina pimozida, proclorperazina, sulpirida, temazepam, tioridazina, trialozam, zopiclona. Anxiolytics, sedatives, hypnotics and neuroleptics: aripiprazole, eszopaclona, paroxetine, sertindole, zaleplon, zolpidem, alprazolam, amylobarbitone, barbitone, bromazepam, bromperidol, brotizolam, butobarbitone, carbromal, chlordiazepoxide, chlormethiazole, chlorpromazine, clobazam, clozapine, diazepam, droperidol, ethinamate, fluanisone, 30 flunitrazepam, fluopromazine, flupentisol decanoate, flufezacin decanoate, flurazepam, haloperidol, lorazepam, lormetazepam, medazepam, meprobamate, metacualone, midazolam, nitrazepam, oxazepinazamothiazamothiazamine, proazophazamothiazoazamine, proxazoazamineamide Zopiclone

-bloqueantes: nadolol, pindolol. -blockers: nadolol, pindolol.

Agentes broncodilatadores y anti-asmáticos: zafirlukast, zileuton. 35 Bronchodilator and anti-asthmatic agents: zafirlukast, zileuton. 35

Agentes inotrópicos cardiacos: digitoxina, digoxina, lanatosida C, medigoxina. Cardiac inotropic agents: digitoxin, digoxin, lanatoside C, medigoxin.

Corticoesteroides: beclometasona, betametasona, budesonida, cortisona acetato, desoximetasona, dexametasona, fludrocortisona acetato, flunisolida, flucortolona, propionato de fluticasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona, clobetasol, clobetasona, desonida, mometasona, rimexocona. 40 Corticosteroids: beclomethasone, betamethasone, budesonide, cortisone acetate, desoxymethasone, dexamethasone, fludrocortisone acetate, flunisolide, flucortolone, fluticasone propionate, hydrocortisone, methylprednisolone, prednisolone, prednisone, triamcinolone, clobetasol, clobetasone, desonide, mometasone, rimexocona. 40

Diuréticos: acetazolamida, amilorida, bendrofluazida, bumetanida, clorotiazida, clortalidona, ácido etacrínico, frusemida, metolazona, espironolactona, triamterena. Diuretics: acetazolamide, amiloride, bendrofluazide, bumetanide, chlorothiazide, chlorthalidone, ethacrynic acid, frusemide, metolazone, spironolactone, triamterene.

Agentes antiparkinsonianos: bromocriptina, apomorfina, selegilina. Antiparkinsonian agents: bromocriptine, apomorphine, selegiline.

Agentes para la disfunción eréctil: sildenafil, vardenifil, tadalafil. Agents for erectile dysfunction: sildenafil, vardenifil, tadalafil.

Agentes gastrointestinales: bisacodil, cimetidina, difenoxilato, domperidona, famotidina, loperamida, droperidol, 45 dronabinol, nabilona, palonosetrona, granisetrona, ondansetrona, pizotifen, mesalazina, omeprazol, sulfasalazina. Gastrointestinal agents: bisacodyl, cimetidine, diphenoxylate, domperidone, famotidine, loperamide, droperidol, 45 dronabinol, nabilone, palonosetrone, granisetrone, ondansetrone, pizotifen, mesalazine, omeprazole, sulfasalazine.

Antihistaminas: cinnarizina, ciclizina, ciproheptadina, dimenhidrinato, meclozina, oxatomida, terfenadina, Antihistamines: cinnarizine, cyclizine, cyproheptadine, dimenhydrinate, meclozine, oxatomide, terfenadine,

acrivastina, antazolina, azatadina, azelastina, bramazina (bromodifenhidramina), bromfeniramina, buclizina, carbinoxamina, cabastina, carebastina, cetirizina, clorciclizina, clorfenamina (clorfeniramina), clorfenoxamina, cloropirileno, cinnarizina, clemastina, clocinizina, ciclizina, ciproheptadina, deptropina, desloratidina, difenilhidramina, dimenhidrinato, difenilpiralina, doxilamina, ebastina, embramina, emedastina, epinastina, fexofenadina, flunarizina, halopiramina, histapirrodina, homoclorciclizina, hidroxizina, isotipendilo, levocasbatina, loratadina, mebhidrolina, 5 meclozina, mefenidramium, mepiramina, mequitazina, metdilazina, mizolastina, oloptadina, oxatomida, oxomemazina, fenindamina, feniramina, feniltoloxamina, pimetixeno, prometazina, propiomazina, pirrobutamina, rupatadina, setastina, talastina, temelastina, terfenadina, tietilperazina, trimetobenzamida, tripelenamina, triprolidina, tritocualina. acrivastine, antazoline, azatadine, azelastine, bramazine (bromodiphenhydramine), brompheniramine, buclizine, carbinoxamine, cabastine, carebastine, cetirizine, chlorcycizine, chlorphenamine (chlorpheniramine), chlorphenoxamine, chloropyrine, cyprinothin, cyprintin, cyprintin, cyprintin diphenhydramine, dimenhydrinate, diphenylpyraline, doxylamine, ebastine, embramina, emedastine, epinastine, fexofenadine, flunarizine, halopiramina, histapirrodina, homoclorciclizina, hydroxyzine, isothipendyl, levocasbatina, loratadine, mebhidrolina, 5 meclizine, mefenidramium, mepyramine, mequitazine, methdilazine, mizolastine, oloptadina , oxatomide, oxomemazine, pheindamine, phenyramine, phenyltholoxamine, pimetixen, promethazine, propiomazine, pyrrobutamine, rupatadine, setastine, talastine, temelastine, terfenadine, thiethylperazine, trimethobenzamide, tripelenamine, triprolidine. triprolidine.

Agentes reguladores de lípidos: bezafibrato, clofibrato, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastina, fenofibrato, gemfibrozil, probucol. 10 Lipid regulating agents: bezafibrate, clofibrate, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastine, fenofibrate, gemfibrozil, probucol. 10

Nitratos y otros agentes anti-anginales: amil nitrato, gliceril trinitrato, dinitrato isosórbido, tetranitrato de pentaeritritol. Nitrates and other anti-anginal agents: amyl nitrate, glyceryl trinitrate, isosorbic dinitrate, pentaerythritol tetranitrate.

Agentes nutricionales: betacaroteno, vitamina A, vitamina B2, vitamina D, vitamina E, vitamina K, vitamina B12. Nutritional agents: beta-carotene, vitamin A, vitamin B2, vitamin D, vitamin E, vitamin K, vitamin B12.

Analgésicos opioides: codeína, dextropropoxifeno, diamorfina, dihidrocodeína, meptazinol, morfina, pentazocina, fentanilo. 15 Opioid analgesics: codeine, dextropropoxyphene, diamorphine, dihydrocodeine, meptazinol, morphine, pentazocine, fentanyl. fifteen

Hormonas sexuales: clomifeno, danazol, etinil estradiol medroxiprogesterona acetato, mestranol, metiltestosterona, noretisterona, norgestrel, estradiol, estrógenos conjugados, progesterona, estanozol, estibestrol, testosterona, tibolona. Sex hormones: clomiphene, danazol, ethinyl estradiol medroxyprogesterone acetate, mestranol, methyltestosterone, norethisterone, norgestrel, estradiol, conjugated estrogens, progesterone, stanozole, estibestrol, testosterone, tibolone.

Estimulantes: dexamfetamina, dexfenfluramina, mazindol, nicotina. Stimulants: dexamfetamine, dexfenfluramine, mazindole, nicotine.

El vector viral puede ser un retrovirus (tal como el virus de la leucemia murina de Moloney), un lentivirus, un 20 adenovirus, un virus adeno-asociado (AAV) o una sustancia nano-modificada por ingeniería genética tal como Ormosil. The viral vector may be a retrovirus (such as Moloney murine leukemia virus), a lentivirus, an adenovirus, an adeno-associated virus (AAV) or a genetically engineered nano-modified substance such as Ormosil.

El agente activo puede ser un anticuerpo monoclonal. The active agent can be a monoclonal antibody.

Las sales farmacéuticamente aceptables, isómeros y derivados de las mismas pueden sustituirse por estos fármacos. Las sales farmacéuticamente adecuadas incluyen, por ejemplo, hidrocloruro, maleato, tartrato, embonato. Pueden usarse mezclas de agentes farmacéuticamente activos que son terapéuticamente eficaces. 25 Pharmaceutically acceptable salts, isomers and derivatives thereof can be substituted for these drugs. Pharmaceutically suitable salts include, for example, hydrochloride, maleate, tartrate, embonate. Mixtures of pharmaceutically active agents that are therapeutically effective can be used. 25

El parche bioerosionable de la presente invención se presenta preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. Cada dosificación del parche puede comprender de 0,05 mg a 500 mg, y en particular de 0,1mg a 20 mg del agente farmacéuticamente activo. Se entenderá que la dosis unitaria preferida dependerá del agente particular farmacéuticamente activo usado y del método deseado de aplicación del parche. The bioerodible patch of the present invention is preferably presented in a unit dosage form. Each dosage of the patch may comprise 0.05 mg to 500 mg, and in particular 0.1 mg to 20 mg of the pharmaceutically active agent. It will be understood that the preferred unit dose will depend on the particular pharmaceutically active agent used and the desired method of patch application.

Cuando el parche es un parche bucal o sublingual, también pueden añadirse una diversidad de agentes 30 saporíferos. Puede usarse cualquier cantidad y tipo de agentes saporíferos artificiales y/o naturales adecuados de cualquier modo sensorialmente aceptables. Por ejemplo, el saporífero puede constituir del 0,1% al 20% en peso del peso total del parche, preferiblemente del 0,5% al 5% en peso. Los agentes saporíferos pueden incluir, por ejemplo, aceites esenciales, saporíferos sintéticos o mezclas, que incluyen, pero sin limitación, aceites derivados de plantas y frutas tales como aceites cítricos, esencias frutales, aceite de menta, aceite de hierbabuena, otros aceites mentolados, 35 aceites de clavo, aceite de gaulteria, anís y similares, componentes saporíferos con propiedades germicidas, tales como, mentol, eucaliptol, timol y combinaciones de los mismos. When the patch is a buccal or sublingual patch, a variety of flavoring agents can also be added. Any suitable amount and type of artificial and / or natural flavoring agents can be used in any sensory acceptable manner. For example, the saporiferous may constitute from 0.1% to 20% by weight of the total weight of the patch, preferably from 0.5% to 5% by weight. Saporiferous agents may include, for example, essential oils, synthetic saporifers or mixtures, which include, but are not limited to, oils derived from plants and fruits such as citrus oils, fruit essences, peppermint oil, peppermint oil, other menthol oils, 35 clove oils, gaulteria oil, anise and the like, saporiferous components with germicidal properties, such as menthol, eucalyptol, thymol and combinations thereof.

En el parche pueden incluirse agentes colorantes. Estos pueden incluir, por ejemplo, colorantes alimentarios y tintes naturales adecuados para aplicaciones farmacológicas y pueden estar presentes en cantidades del 0,01% al 1,5% en peso del total del parche. 40 Coloring agents may be included in the patch. These may include, for example, food dyes and natural dyes suitable for pharmacological applications and may be present in amounts of 0.01% to 1.5% by weight of the total patch. 40

En una realización preferida la capa no bioadhesiva comprende un agente saporífero y/o un agente colorante. In a preferred embodiment the non-bioadhesive layer comprises a saporiferous agent and / or a coloring agent.

En otra realización la capa no bioadhesiva comprende al menos una dispersión de poliaphron. La dispersión de poliaphron puede comprender un agente saporífero, un agente colorante, una composición enmascarante del sabor y/o una fragancia o un componente neutralizante/enmascarante odorífero. In another embodiment the non-bioadhesive layer comprises at least one dispersion of poliaphron. The poliaphron dispersion may comprise a flavoring agent, a coloring agent, a taste masking composition and / or a fragrance or an odor neutralizing / masking component.

El parche de la presente invención puede comprender un opacificante, o una mezcla de opacificantes. El 45 opacificante puede añadirse para obtener un parche opaco o para proteger a los agentes farmacéuticamente activos, sensibles a la luz, dispersos dentro de dicho parche. Los opacificantes pueden estar presentes en una cantidad del 0,01% al 5% en peso, preferiblemente del 0,1% al 3% en peso del peso total del parche y puede seleccionarse del grupo de dióxido de titanio, carbonato cálcico, óxido de hierro y arcilla de bentonita y talco. Preferiblemente el opacificante es dióxido de titanio. 50 The patch of the present invention may comprise an opacifier, or a mixture of opacifiers. The opacifier may be added to obtain an opaque patch or to protect pharmaceutically active, light sensitive agents dispersed within said patch. The opacifiers may be present in an amount of 0.01% to 5% by weight, preferably 0.1% to 3% by weight of the total weight of the patch and may be selected from the group of titanium dioxide, calcium carbonate, oxide iron and clay of bentonite and talc. Preferably the opacifier is titanium dioxide. fifty

El parche puede comprender disgregantes, cargas y materiales formadores de volumen. Para ayudar a la disolución también pueden incluirse sales y otros materiales muy solubles de bajo peso molecular. Adicionalmente y/o como alternativa, la presencia de sales puede influir en el proceso osmótico y en la estabilización del parche. La The patch may comprise disintegrants, fillers and volume forming materials. To aid dissolution, salts and other very soluble materials of low molecular weight can also be included. Additionally and / or as an alternative, the presence of salts can influence the osmotic process and the stabilization of the patch. The

presencia de materiales formadores de volumen y cargas en el parche puede ser útil ya que ayudan a procesar y fabricar el parche (por ejemplo acelerando el secado). Adicionalmente, estos pueden ayudar a la disolución final y al rendimiento del parche. El parche puede comprender del 0,1 al 40% en peso de los materiales formadores de volumen y/o cargas, en base al peso total en seco del parche, preferiblemente del 5% al 30% y más preferiblemente del 15 al 25% en peso. 5 The presence of volume-forming materials and loads in the patch can be useful since they help process and manufacture the patch (for example, accelerating drying). Additionally, these can help with final dissolution and patch performance. The patch may comprise from 0.1 to 40% by weight of the volume and / or filler materials, based on the total dry weight of the patch, preferably from 5% to 30% and more preferably from 15 to 25% in weight. 5

Son ejemplos de materiales formadores de volumen y cargas adecuados el carbonato cálcico, pigmentos, sílices ahumados, celulosa microcristalina, fosfato de calcio, silicato de magnesio de aluminio y arcillas de bentonita y caolín. Examples of suitable volume forming materials and fillers are calcium carbonate, pigments, smoked silicas, microcrystalline cellulose, calcium phosphate, aluminum magnesium silicate and bentonite and kaolin clays.

En una realización de la presente invención el agente farmacéuticamente activo es nicotina y la capa no bioadhesiva comprende un agente saporífero. 10 In one embodiment of the present invention the pharmaceutically active agent is nicotine and the non-bioadhesive layer comprises a saporiferous agent. 10

En una realización de la presente invención el parche bioerosionable es un parche sublingual, que comprende una capa bioadhesiva y una capa no bioadhesiva, en la que la capa bioadhesiva comprende una dispersión de poliaphron y un polímero bioadhesivo y en la que la dispersión de poliaphron comprende un agente farmacéuticamente activo. Preferiblemente el agente farmacéuticamente activo es nicotina. En esta realización, preferiblemente el polímero no bioadhesivo comprende gelatina y un agente saporífero. Preferiblemente la capa bioadhesiva comprende alcohol de 15 polivinilo y/o polivinilpirrolidona. Puesto en la boca, la capa bioadhesiva se adhiere a la base de la cavidad sublingual de manera que la capa no bioadhesiva pueda ponerse en contacto con la parte inferior de la lengua del usuario. Esta realización tiene diversas ventajas. En particular, la formulación de esta invención proporciona un parche fuerte flexible y cómodo. Adicionalmente, el agente saporífero presente en la capa no bioadhesiva proporciona una función enmascarante del sabor. Este puede ser de particular uso cuando el agente farmacéuticamente activo tiene un sabor 20 desagradable, por ejemplo, nicotina. In one embodiment of the present invention the bioerodible patch is a sublingual patch, which comprises a bioadhesive layer and a non-bioadhesive layer, in which the bioadhesive layer comprises a dispersion of poliaphron and a bioadhesive polymer and in which the poliaphron dispersion comprises a pharmaceutically active agent. Preferably the pharmaceutically active agent is nicotine. In this embodiment, preferably the non-bioadhesive polymer comprises gelatin and a flavoring agent. Preferably the bioadhesive layer comprises polyvinyl alcohol and / or polyvinylpyrrolidone. Put in the mouth, the bioadhesive layer adheres to the base of the sublingual cavity so that the non-bioadhesive layer can contact the lower part of the user's tongue. This embodiment has several advantages. In particular, the formulation of this invention provides a strong flexible and comfortable patch. Additionally, the flavoring agent present in the non-bioadhesive layer provides a masking function of flavor. This may be of particular use when the pharmaceutically active agent has an unpleasant taste, for example, nicotine.

Se entenderá que mediante una cuidadosa elección de los polímeros usados en las capas bioadhesiva y no bioadhesiva, el parche bioerosionable puede diseñarse de tal manera que la capa bioadhesiva o la capa no bioadhesiva se disuelva y/o disperse a una mayor velocidad que la otra capa. Por ejemplo, esto se prefiere cuando el parche es un parche sublingual, donde la capa no bioadhesiva comprende un agente enmascarante del sabor o saporífero, para que 25 la capa no bioadhesiva se disuelva y/ o se disperse a una menor velocidad que la capa bioadhesiva.  It will be understood that by careful choice of the polymers used in the bioadhesive and non-bioadhesive layers, the bioerodible patch can be designed such that the bioadhesive layer or the non-bioadhesive layer dissolves and / or disperses at a faster rate than the other layer . For example, this is preferred when the patch is a sublingual patch, where the non-bioadhesive layer comprises a flavor or flavor masking agent, so that the non-bioadhesive layer dissolves and / or disperses at a slower rate than the bioadhesive layer. .

El parche bioerosionable puede comprender más de una capa bioadhesiva y/o no bioadhesiva. The bioerodible patch may comprise more than one bioadhesive and / or non-bioadhesive layer.

El tamaño y forma del parche bioerosionable se determinara por el uso deseado de dicho parche, por ejemplo, para disolver en la boca o para aplicar en una herida abierta o insertar en el recto o en la vagina según se requiera. Las formas adecuadas incluyen discos, elipses, cuadrados, rectángulos y paralelepípedos. El área superficial de la capa no 30 bioadhesiva es preferiblemente mayor que el área superficial de la capa bioadhesiva. The size and shape of the bioerodible patch will be determined by the desired use of said patch, for example, to dissolve in the mouth or to apply on an open wound or insert into the rectum or vagina as required. Suitable shapes include discs, ellipses, squares, rectangles and parallelepipeds. The surface area of the bioadhesive layer is preferably greater than the surface area of the bioadhesive layer.

Cuando las capas bioadhesiva y no bioadhesiva son películas, el grosor del dispositivo puede variar, dependiendo del grosor de cada una de las capas. Preferiblemente el grosor de la doble capa varía de 0,05 a 3 mm y más preferiblemente de 0,2 a 2 mm e incluso más preferiblemente entre 0,3 y 1,5. El grosor de cada capa puede variar del 10 al 99% del grosor total del dispositivo y preferiblemente varía del 30 al 60%. 35 When the bioadhesive and non-bioadhesive layers are films, the thickness of the device may vary, depending on the thickness of each of the layers. Preferably the thickness of the double layer ranges from 0.05 to 3 mm and more preferably from 0.2 to 2 mm and even more preferably between 0.3 and 1.5. The thickness of each layer may vary from 10 to 99% of the total thickness of the device and preferably ranges from 30 to 60%. 35

El parche bioerosionable, como se describe en este documento, puede comprender adicionalmente al menos una lámina desplegable que puede proporcionarse en una o en ambas capas bioadhesiva y/o no bioadhesiva. Para facilitar la manipulación y por comodidad, se proporciona, preferiblemente una lámina desplegable al menos en la capa bioadhesiva. En la técnica se conocen bien materiales adecuados para dicha lámina desplegable e incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, polietileno, tereftalato de polietileno, polipropileno, poliestireno, cloruro de polivinilo, y acetato de 40 polivinilo. The bioerodible patch, as described herein, may additionally comprise at least one folding sheet that can be provided in one or both bioadhesive and / or non-bioadhesive layers. To facilitate handling and for convenience, preferably a folding sheet is provided at least in the bioadhesive layer. Suitable materials for said folding sheet are well known in the art and include, but are not limited to, for example, polyethylene, polyethylene terephthalate, polypropylene, polystyrene, polyvinyl chloride, and polyvinyl acetate.

El parche bioerosionable de la presente invención puede proporcionarse en un sistema de envasado hermético al aire con objeto de impedir el deterioro. En la técnica se conocen sistemas adecuados. The bioerodible patch of the present invention can be provided in an air-tight packaging system in order to prevent deterioration. Suitable systems are known in the art.

Una ventaja del parche bioerosionable para su uso en el administración bucal o sublingual es que, a diferencia de la absorción desde el intestino, el agente farmacéuticamente activo se introduce en la circulación sistémica desde la 45 cavidad bucal hasta un punto en el que la sangre no va inmediatamente hacia el hígado (donde la mayoría se metaboliza antes de que pueda realizar su efecto deseado). Al evitar el metabolismo hepático se mejora drásticamente la biodisponibilidad del agente farmacéuticamente activo. A diferencia de otras formas de dosificación de administración bucal, tales como películas secas, comprimidos de rápida disolución, pastillas para chupar y similares, el parche de la presente invención tiene la ventaja de que las capas bioadhesiva y no bioadhesiva pueden formularse para ser blandas, 50 flexibles y cómodas para usar a la vez que tienen una concentración relativamente alta del agente farmacéuticamente activo y en particular un agente farmacéuticamente activo liposoluble para liberar de una forma rápidamente absorbida. La mayoría de las formas de dosificación de administración bucal conocidas en la técnica no son adecuadas para administrar fármacos poco hidrosolubles. Dado que la capa bioadhesiva puede mantener en su sitio al parche de la presente invención, ventajosamente el agente farmacéuticamente activo generalmente no se perderá por deglución, por 55 lo que se proporciona una dosis más coherente. An advantage of the bioerodible patch for use in oral or sublingual administration is that, unlike absorption from the intestine, the pharmaceutically active agent is introduced into the systemic circulation from the oral cavity to a point where blood does not It goes immediately to the liver (where most is metabolized before it can perform its desired effect). Avoiding liver metabolism dramatically improves the bioavailability of the pharmaceutically active agent. Unlike other oral administration dosage forms, such as dry films, fast dissolving tablets, lozenges and the like, the patch of the present invention has the advantage that the bioadhesive and non-bioadhesive layers can be formulated to be soft, 50 flexible and comfortable to use while having a relatively high concentration of the pharmaceutically active agent and in particular a fat-soluble pharmaceutically active agent to release in a rapidly absorbed form. Most oral administration dosage forms known in the art are not suitable for administering low water soluble drugs. Since the bioadhesive layer can keep the patch of the present invention in place, advantageously the pharmaceutically active agent will generally not be lost by swallowing, so a more consistent dose is provided.

En una realización de la presente invención el parche bioerosionable comprende una capa bioadhesiva, en el In one embodiment of the present invention the bioerodible patch comprises a bioadhesive layer, in the

que la capa bioadhesiva comprende una primera dispersión de poliaphron que comprende un primer agente farmacéuticamente activo y una segunda dispersión de poliaphron adicional que comprende un segundo agente farmacéuticamente activo. El primer y segundo agente farmacéuticamente activo puede idéntico o diferente. En esta realización el agente farmacéuticamente activo puede ser, por ejemplo, nadolol y lorazepam (para la ansiedad), azelastina y quetoprofeno (como antihistamínico y para el dolor), simvastatina y ezetimiba (estatina en combinación con 5 un inhibidor de la absorción del colesterol). that the bioadhesive layer comprises a first poliaphron dispersion comprising a first pharmaceutically active agent and a second additional poliaphron dispersion comprising a second pharmaceutically active agent. The first and second pharmaceutically active agent may be identical or different. In this embodiment the pharmaceutically active agent may be, for example, nadolol and lorazepam (for anxiety), azelastine and ketoprofen (as antihistamine and for pain), simvastatin and ezetimibe (statin in combination with a cholesterol absorption inhibitor). ).

En una realización de la presente invención se proporciona un apósito que comprende el parche bioerosionable como se describe en este documento. In one embodiment of the present invention a dressing comprising the bioerodible patch is provided as described herein.

En otra realización de la presente invención se proporciona una cápsula bioerosionable que comprende el parche bioerosionable como se describe en este documento. En la técnica se conocen bien materiales adecuados para 10 fabricar cápsulas bioerosionables e incluyen, por ejemplo, HPMC (hidroxipropil metil celulosa) con un recubrimiento entérico tal como acetato ftalato de celulosa. Como la cápsula viaja a través del sistema intestinal de un paciente, la cápsula actuará como un recubrimiento protector para el parche, hasta que la cápsula se sitúe en la posición deseada. Después la cápsula se diseña para disolver, degradar o disgregar para permitir que el parche se adhiera a la membrana mucosa y administrar el agente farmacéuticamente activo a medida que se disuelve, se degrada o se disgrega. 15 In another embodiment of the present invention a bioerodible capsule is provided comprising the bioerodible patch as described herein. Suitable materials for making bioerodible capsules are well known in the art and include, for example, HPMC (hydroxypropyl methyl cellulose) with an enteric coating such as cellulose acetate phthalate. As the capsule travels through a patient's intestinal system, the capsule will act as a protective coating for the patch, until the capsule is in the desired position. The capsule is then designed to dissolve, degrade or disintegrate to allow the patch to adhere to the mucous membrane and administer the pharmaceutically active agent as it dissolves, degrades or disintegrates. fifteen

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para fabricar el parche, como se define en este documento, que comprende la formación de una dispersión de poliaphron que comprende un agente farmacéuticamente activo; mezclar dicha dispersión de poliaphron y un polímero bioadhesivo para formar una capa bioadhesiva y proporcionar sobre dicha capa bioadhesiva una capa no bioadhesiva. In accordance with the present invention, there is provided a method of manufacturing the patch, as defined herein, comprising the formation of a poliaphron dispersion comprising a pharmaceutically active agent; mixing said dispersion of poliaphron and a bioadhesive polymer to form a bioadhesive layer and providing on said bioadhesive layer a non-bioadhesive layer.

La capa bioadhesiva puede formarse imprimiendo el polímero bioadhesivo sobre una superficie temporal o 20 sobre una capa preexistente. The bioadhesive layer can be formed by printing the bioadhesive polymer on a temporary surface or on a preexisting layer.

En otro aspecto se proporciona un método para fabricar el parche bioerosionable, como se describe en este documento, que comprende formar una capa no bioadhesiva y proporcionar sobre dicha capa no bioadhesiva una capa bioadhesiva, en el que la capa bioadhesiva comprende una dispersión de poliaphron que comprende un agente farmacéuticamente activo y un polímero bioadhesivo. 25 In another aspect there is provided a method for manufacturing the bioerodible patch, as described herein, which comprises forming a non-bioadhesive layer and providing on said non-bioadhesive layer a bioadhesive layer, in which the bioadhesive layer comprises a poliaphron dispersion that It comprises a pharmaceutically active agent and a bioadhesive polymer. 25

La capa no bioadhesiva puede formarse imprimiendo el polímero no bioadhesivo sobre una superficie temporal o sobre una capa preexistente. The non-bioadhesive layer can be formed by printing the non-bioadhesive polymer on a temporary surface or on a pre-existing layer.

En una realización cuando la capa bioadhesiva comprende un polímero formador de película bioadhesiva que comprende una dispersión de poliaphron, la capa bioadhesiva puede formarse fundiendo el polímero formador de película y dejando que se seque. Cuando la película está seca la capa no bioadhesiva puede proporcionarse sobre la 30 capa bioadhesiva y dejar que se seque (si la capa no bioadhesiva comprende un polímero formador de película), o dejar que atraviese una transición sol gel (por ejemplo, si se usa gelatina). In one embodiment when the bioadhesive layer comprises a bioadhesive film-forming polymer comprising a poliaphron dispersion, the bioadhesive layer can be formed by melting the film-forming polymer and allowing it to dry. When the film is dry, the non-bioadhesive layer can be provided on the bioadhesive layer and allowed to dry (if the non-bioadhesive layer comprises a film-forming polymer), or let it undergo a sol gel transition (for example, if used jelly).

Antes de aplicar la segunda capa, las capas pueden estar secas, parcialmente secas o pueden estar húmedas. Before applying the second layer, the layers may be dry, partially dry or may be wet.

La capa bioadhesiva y/o no bioadhesiva puede formarse por técnicas bien conocidas en el campo técnico tales como por impresión, inmersión pelicular, recubrimiento pelicular, fundición pelicular, recubrimiento por centrifugado o por 35 pulverización seguido de secado. La solución de recubrimiento puede aplicarse usando una diversidad de métodos que incluyen cuchilla rascadora, extrusión, rodillo, pulverización, pintado o enjuagado con cepillo. La capa puede fabricarse sobre un soporte apropiado tal como una superficie temporal o sobre una capa preexistente. La solución puede aplicarse del grosor deseado y secarse (si se requiere) usando un horno o preferiblemente un flujo de gas calentado (tal como aire). La superficie temporal puede ser un papel recubierto con polímero, Mylar o cualquier otro sustrato apropiado 40 no deformable e impermeable. Preferiblemente, la superficie mantiene a la película estable dimensionalmente durante los procesos de recubrimiento y regulación/secado aunque permite que la capa/parche resultante se libere (por ejemplo desplegándose) cuando se necesite. Puede preferirse cortar la película sobre este sustrato con la geometría apropiada deseada y después despegar el producto resultante. El contenido en sólidos de la solución de recubrimiento, la viscosidad de la solución resultante y el grosor del recubrimiento aplicado determina la cantidad de película de 45 recubrimiento a depositar sobre la superficie de fundición. The bioadhesive and / or non-bioadhesive layer can be formed by techniques well known in the technical field such as printing, film immersion, film coating, film casting, centrifugal coating or by spraying followed by drying. The coating solution can be applied using a variety of methods including scraper blade, extrusion, roller, spraying, painting or brushing. The layer can be manufactured on an appropriate support such as a temporary surface or on a pre-existing layer. The solution can be applied of the desired thickness and dried (if required) using an oven or preferably a heated gas flow (such as air). The temporary surface may be a paper coated with polymer, Mylar or any other suitable non-deformable and impermeable substrate. Preferably, the surface keeps the film dimensionally stable during the coating and regulation / drying processes although it allows the resulting layer / patch to be released (eg unfolding) when needed. It may be preferred to cut the film on this substrate with the appropriate geometry desired and then peel off the resulting product. The solids content of the coating solution, the viscosity of the resulting solution and the thickness of the coating applied determines the amount of coating film to be deposited on the casting surface.

En el método de fabricación del parche bioerosionable, como se define en este documento, pueden realizarse etapas apropiadas para evitar o reducir cualquier degradación o pérdida del agente farmacéutico. Un experto en la materia sabrá que etapas pueden realizarse. Estas pueden incluir control de temperatura, atmósfera, contaminantes y luz. Por ejemplo el método para fabricar el parche puede requerir secado a baja temperatura en un gas fluido inerte con 50 filtración apropiada y en un medio oscuro para evitar la descomposición o contaminación del agente farmacéutico. También puede ser necesario considerar otros factores específicos que serían obvios para un experto en la materia. In the method of manufacturing the bioerodible patch, as defined herein, appropriate steps can be taken to prevent or reduce any degradation or loss of the pharmaceutical agent. A person skilled in the art will know what steps can be performed. These may include control of temperature, atmosphere, pollutants and light. For example, the method of manufacturing the patch may require drying at low temperature in an inert fluid gas with appropriate filtration and in a dark medium to avoid decomposition or contamination of the pharmaceutical agent. It may also be necessary to consider other specific factors that would be obvious to a person skilled in the art.

En el parche pueden incorporarse polímeros en polvo por adición sobre otra capa polimérica húmeda (o parcialmente húmeda) o sobre una capa adhesiva completamente seca. En el caso del formato "húmedo" el exceso de agua ayuda a hidratar el polímero haciendo que se fije sobre la capa polimérica existente. Habitualmente, el nivel de 55 agua presente no es suficiente para hidratar/disolver completamente el polímero en polvo, sólo es suficiente para hacerlo adherente. Después, el sistema se seca adicionalmente. En el caso del sistema "adhesivo" se funde una capa Powder polymers can be incorporated into the patch by addition on another wet (or partially wet) polymeric layer or on a completely dry adhesive layer. In the case of the "wet" format, excess water helps hydrate the polymer by fixing it on the existing polymeric layer. Usually, the level of water present is not sufficient to fully hydrate / dissolve the polymer powder, it is only sufficient to make it adherent. Then, the system is further dried. In the case of the "adhesive" system a layer melts

base muy plastificada y se seca completamente. Después se aplica el polvo sobrante sobre esta capa y se adhiere una determinada proporción sobre la capa base debido a esta adherencia inherente de las capas. Very plasticized base and dries completely. The excess powder is then applied on this layer and a certain proportion is adhered on the base layer due to this inherent adhesion of the layers.

Entre la capa bioadhesiva y la no bioadhesiva puede proporcionarse un polímero adicional compatibilizante (formador de puentes). El polímero adicional compatibilizante (formador de puentes) une la capa bioadhesiva y la no bioadhesiva entre sí para impedir o impedir sustancialmente la separación durante el uso. 5 An additional compatibilizing polymer (bridge former) can be provided between the bioadhesive and non-bioadhesive layer. The additional compatibilizing polymer (bridge former) bonds the bioadhesive and non-bioadhesive layers together to prevent or substantially prevent separation during use. 5

En una realización de la presente invención se proporciona un método para administrar el parche bioerosionable, como se describe en este documento, a un ser humano o a un animal, que comprende aplicar el parche bioerosionable, como se describe en este documento, a una superficie mucosa del ser humano o del animal. Las superficies mucosas incluyen, pero sin limitación, superficies corneales, conjuntivales, nasales, bucales, sublinguales, pulmonares, gástricas, intestinales, uterinas, en la vejiga, en el recto y vaginales. Este método puede usarse para el 10 tratamiento de depresión, drogodependencia, diabetes, epilepsia, infección fúngica, gota, hipertensión, malaria, migrañas, enfermedad de Parkinson, cáncer, infecciones virales, infecciones bacterianas, eczema, dolor local o sistémico, colesterol elevado, inflamación, insomnio, infecciones protozoarias, infección por tenia, arritmia, trombosis, angina de pecho, reacción alérgica, desequilibrio tiroideo, psoriasis, retención hídrica o infección gastrointestinal. El parche bioerosionable puede colocarse localmente sobre una superficie mucosa de un paciente/mamífero por ejemplo, 15 manualmente o durante cirugía. Como alternativa o adicionalmente, el parche bioerosionable puede colocarse sobre una superficie mucosa de un paciente/mamífero indirectamente, por ejemplo, incluyendo el parche de la presente invención, en una cápsula adecuada para la administración oral. In one embodiment of the present invention there is provided a method of administering the bioerodible patch, as described herein, to a human being or an animal, which comprises applying the bioerodible patch, as described herein, to a mucosal surface. of the human being or the animal. Mucosal surfaces include, but are not limited to, corneal, conjunctival, nasal, buccal, sublingual, pulmonary, gastric, intestinal, uterine, bladder, rectum and vaginal surfaces. This method can be used for the treatment of depression, drug dependence, diabetes, epilepsy, fungal infection, gout, hypertension, malaria, migraines, Parkinson's disease, cancer, viral infections, bacterial infections, eczema, local or systemic pain, high cholesterol, inflammation, insomnia, protozoan infections, tapeworm infection, arrhythmia, thrombosis, angina pectoris, allergic reaction, thyroid imbalance, psoriasis, water retention or gastrointestinal infection. The bioerodible patch can be placed locally on a mucosal surface of a patient / mammal for example, manually or during surgery. Alternatively or additionally, the bioerodible patch may be placed on a mucosal surface of a patient / mammal indirectly, for example, including the patch of the present invention, in a capsule suitable for oral administration.

En otra realización de la presente invención se proporciona un kit de partes que comprende: In another embodiment of the present invention a kit of parts is provided comprising:

(i) al menos una capa bioadhesiva que comprende al menos una dispersión de poliaphron que comprende un 20 agente farmacéuticamente activo y al menos un polímero bioadhesivo; y (i) at least one bioadhesive layer comprising at least one poliaphron dispersion comprising a pharmaceutically active agent and at least one bioadhesive polymer; Y

(ii) al menos una capa no bioadhesiva. (ii) at least one non-bioadhesive layer.

La presente invención se ilustra, adicionalmente, mediante los siguientes ejemplos. The present invention is further illustrated by the following examples.

Preparación de Poliaphron Poliaphron preparation

En un recipiente adecuado se introdujo la fase acuosa de la dispersión de poliaphron. La fase oleosa se añadió 25 a una velocidad constante con agitación, usando un agitador de barrido o un mezclador orbital. Después de finalizar la adición de aceite, la agitación continuó hasta que el tamaño de las gotas oleosas se estabilizó o alcanzaron un tamaño deseado. In a suitable vessel the aqueous phase of the poliaphron dispersion was introduced. The oil phase was added at a constant speed with stirring, using a sweeping stirrer or an orbital mixer. After finishing the oil addition, stirring continued until the size of the oil droplets stabilized or reached a desired size.

Dispersión de poliaphron 1  Poliaphron 1 dispersion

% (p/p) Peso (g.)  % (p / p) Weight (g.)

Fase Oleosa Aceite de semilla de soja  Oil phase Soybean oil

71,7 21,51  71.7 21.51

Cremophor RH 40 (BASF)  Cremophor RH 40 (BASF)

1,0 0,3  1.0 0.3

Nicotina  Nicotine

17,3 5,19  17.3 5.19

Fase acuosa  Aqueous phase

Poloxamer 188 (10% p/p) (BASF) en agua desmineralizada  Poloxamer 188 (10% w / w) (BASF) in demineralized water

8,2 2,46  8.2 2.46

1,8  1.8

0,54  0.54

Nicotina  Nicotine

100 30  100 30

Dispersión de poliaphron 2     Poliaphron 2 dispersion

% (p/p) Peso (g)  % (p / p) Weight (g)

Fase oleosa  Oil phase

Aceite de semilla de soja  Soybean oil

79,9 23,97  79.9 23.97

Cremophor RH 40 (BASF)  Cremophor RH 40 (BASF)

1,0 0,3  1.0 0.3

Nicotina  Nicotine

9,1 2,73  9.1 2.73

Fase acuosa  Aqueous phase

Poloxamer 188 (10% p/p) (BASF) en agua desmineralizada  Poloxamer 188 (10% w / w) (BASF) in demineralized water

9,1  9.1

2,73  2.73

Nicotina  Nicotine

100 30  100 30

100 30  100 30

Dispersión de poliaphron 3  Poliaphron 3 dispersion

% (p/p) Peso (g)  % (p / p) Weight (g)

Fase oleosa  Oil phase

Aceite de semilla de soja  Soybean oil

88,5 53,4  88.5 53.4

Vitamina E Acetato  Vitamin E Acetate

0,5 0,3  0.5 0.3

Span 80  Span 80

1,0 0,6  1.0 0.6

Fase acuosa  Aqueous phase

Poloxamer 188 (10% p/p) en agua desmineralizada  Poloxamer 188 (10% w / w) in demineralized water

10,0  10.0

6,0  6.0

100 60,0  100 60.0

Dispersión de poliaphron 4  Poliaphron 4 dispersion

% (p/p) Peso (g)  % (p / p) Weight (g)

Fase oleosa  Oil phase

Waglinol 3/9280  Waglinol 3/9280

78,5 23,55  78.5 23.55

Sabor Lima 051.182/T  Flavor Lima 051.182 / T

10,0 3,0  10.0 3.0

Oleth 10  Oleth 10

0,75 0,225  0.75 0.225

Etocas 29  Etoch 29

0,75 0,225  0.75 0.225

Fase acuosa  Aqueous phase

Poloxamer 188 (10% p/p) en agua desmineralizada  Poloxamer 188 (10% w / w) in demineralized water

10,0  10.0

3,0  3.0

100 30  100 30

Dispersión de poliaphron 5  Poliaphron 5 dispersion

% (p/p) Peso (g)  % (p / p) Weight (g)

Fase oleosa  Oil phase

Aceite de semilla de soja  Soybean oil

83,55 25,06  83.55 25.06

Nicotina  Nicotine

5,55 1,67  5.55 1.67

Monooleato de sorbitán  Sorbitan Monooleate

0,90 0,27  0.90 0.27

Fase acuosa  Aqueous phase

Poloxamer 188 (10% p/p) en agua desmineralizada  Poloxamer 188 (10% w / w) in demineralized water

10,0  10.0

3,0  3.0

100 30  100 30

Dispersión de poliaphron 6  Poliaphron 6 dispersion

% (p/p) Peso (g)  % (p / p) Weight (g)

Fase oleosa  Oil phase

Ibuprofeno  Ibuprofen

6,6 0,66  6.6 0.66

(-) Mentol  (-) Menthol

2,2 0,22  2.2 0.22

Sabor a menta 501500T  Mint Flavor 501500T

8,90 0,89  8.90 0.89

Cremophor RH 40  Cremophor RH 40

0,90 0,09  0.90 0.09

Span 80  Span 80

0,60 0,06  0.60 0.06

Aceite de oliva  Olive oil

80,80 8,08  80.80 8.08

Fase acuosa  Aqueous phase

Poloxamer 188 (10% p/p) en agua desmineralizada  Poloxamer 188 (10% w / w) in demineralized water

10,0  10.0

1,00  1.00

100 10,00  100 10.00

Preparación de la capa bioadhesiva Preparation of the bioadhesive layer

Usando un recipiente adecuado, los componentes de las capas bioadhesivas se mezclaron en condiciones de Using a suitable container, the components of the bioadhesive layers were mixed under conditions of

baja cizalla. Las soluciones bioadhesivas 4 y 5 se calentaron a 80 grados centígrados para facilitar la disolución del poli(alcohol vinílico). La capa bioadhesiva 4 se expuso a alta cizalla (2000 rpm) mezclando para asegurar la distribución adecuada de las partículas de pigmento. low shear. Bioadhesive solutions 4 and 5 were heated to 80 degrees Celsius to facilitate dissolution of the polyvinyl alcohol. The bioadhesive layer 4 was exposed to high shear (2000 rpm) mixing to ensure adequate distribution of the pigment particles.

La capa bioadhesiva 6 se fabricó calentando a 55 grados centígrados con agitación a baja cizalla. El sistema se mantuvo a esa temperatura hasta su uso. The bioadhesive layer 6 was manufactured by heating at 55 degrees Celsius with low shear agitation. The system was maintained at that temperature until use.

Capa bioadhesiva 1  Bioadhesive layer 1

% (p/p) Peso (g)  % (p / p) Weight (g)

Solución de alcohol polivinílico en agua desmineralizada (20% p/p)  Polyvinyl alcohol solution in demineralized water (20% w / w)

87,3 10     87.3 10

Dispersión de poliaphron 1  Poliaphron 1 dispersion

8,4 0,96  8.4 0.96

Glicerina  Glycerin

4,3 0,50  4.3 0.50

100 11,46  100 11.46

Capa bioadhesiva 2  Bioadhesive layer 2

% (p/p) Peso (g)  % (p / p) Weight (g)

Solución de alcohol polivinílico en agua desmineralizada (20% p/p)  Polyvinyl alcohol solution in demineralized water (20% w / w)

87,3 10     87.3 10

Dispersión de Poliaphron 2  Poliaphron 2 dispersion

8,4 0,96  8.4 0.96

Glicerina  Glycerin

4,3 0,50  4.3 0.50

100 11,46  100 11.46

Capa bioadhesiva 3  Bioadhesive layer 3

% (p/p) Peso (g)  % (p / p) Weight (g)

Solución de alcohol polivinílico en agua desmineralizada (20% p/p)  Polyvinyl alcohol solution in demineralized water (20% w / w)

91,30 91,30     91.30 91.30

Dispersión de poliaphron 3  Poliaphron 3 dispersion

8,70 8,70  8.70 8.70

100 100  100 100

Capa bioadhesiva 4  Bioadhesive layer 4

% (p/p) Peso (g)  % (p / p) Weight (g)

Agua  Water

50,83 15,25  50.83 15.25

Poli(alcohol vinílico)  Poly (vinyl alcohol)

(Gohsenol EG-05, Nippon Gohsei)  (Gohsenol EG-05, Nippon Gohsei)

15,73 4,72  15.73 4.72

Dióxido de titanio  Titanium dioxide

(C47-060, Suncroma)  (C47-060, Suncroma)

3,48 1,04  3.48 1.04

Sorbitol  Sorbitol

9,43 2,83  9.43 2.83

Cloruro de sodio  Sodium chloride

4,71 1,41  4.71 1.41

Dispersión de poliaphron 5  Poliaphron 5 dispersion

15,82 4,75  15.82 4.75

100,00 30,00  100.00 30.00

Capa bioadhesiva 5  Bioadhesive layer 5

% (p/p) Peso (g)  % (p / p) Weight (g)

Poli(vinilpirrolidona)  Poly (vinyl pyrrolidone)

(Polyplasdone K32, ISP)  (Polyplasdone K32, ISP)

32,35 9,71  32.35 9.71

Cloruro de sodio  Sodium chloride

1,80 0,54  1.80 0.54

Sorbitol  Sorbitol

13,88 4,16  13.88 4.16

Poli(alcohol vinílico) (Gohsenol EG-05)  Poly (vinyl alcohol) (Gohsenol EG-05)

5,32 1,60  5.32 1.60

Agua  Water

21,24 6,37  21.24 6.37

Dispersión de poliaphron 6  Poliaphron 6 dispersion

25,41 7,62  25.41 7.62

100,00 30,00  100.00 30.00

5 5

Capa bioadhesiva 6  Bioadhesive layer 6

Poli(vinilpirrolidona) K90  Poly (vinyl pyrrolidone) K90

10,0 5,0  10.0 5.0

Xilitol  Xylitol

5,0 2,5  5.0 2.5

Gelatina  Jelly

20,0 10,0  20.0 10.0

Agua  Water

56,00 28,00  56.00 28.00

Colorante alimentario  Food coloring

0,25 0,12  0.25 0.12

Dispersión de poliaphron 6  Poliaphron 6 dispersion

8,75 4,38  8.75 4.38

100 50,0  100 50.0

Preparación de soluciones poliméricas no bioadhesivas Preparation of non-bioadhesive polymer solutions

Las soluciones poliméricas no bioadhesivas 1 a 5 se disolvieron y se mezclaron con agitación a baja cizalla a 50 grados centígrados hasta producir una mezcla homogénea. 5 The non-bioadhesive polymer solutions 1 to 5 were dissolved and mixed with low shear stirring at 50 degrees Celsius until a homogeneous mixture was produced. 5

La solución polimérica 6 no bioadhesiva, se mezcló con agitación a baja cizalla a 85 grados centígrados hasta producir una mezcla homogénea. Todas las soluciones se mantuvieron a temperaturas elevadas hasta su uso. The non-bioadhesive polymer solution 6 was mixed with low shear agitation at 85 degrees Celsius until a homogeneous mixture was produced. All solutions were kept at elevated temperatures until use.

Solución polimérica no bioadhesiva 1  Non-bioadhesive polymer solution 1

% (p/p) Peso (g)  % (p / p) Weight (g)

Calidad de gelatina GP  GP jelly quality

30 30  30 30

Agua desmineralizada  Demineralized water

55 55  55 55

Glicerina  Glycerin

15 15  15 15

100 100  100 100

Solución polimérica no bioadhesiva 2  Non bioadhesive polymer solution 2

% (p/p) Peso (g)  % (p / p) Weight (g)

Dispersión de poliaphron 3  Poliaphron 3 dispersion

10 1  10 1

Solución polimérica no bioadhesiva 1  Non-bioadhesive polymer solution 1

90 9  90 9

100 100  100 100

Solución polimérica no bioadhesiva 3  Non-bioadhesive polymer solution 3

% (p/p) Peso (g)  % (p / p) Weight (g)

Dispersión de poliaphron 4  Poliaphron 4 dispersion

10 1  10 1

Solución polimérica no bioadhesiva 1  Non-bioadhesive polymer solution 1

90 9  90 9

100 100  100 100

Solución polimérica no bioadhesiva 4  Non-bioadhesive polymer solution 4

% (p/p) Peso (g)  % (p / p) Weight (g)

Gelatina  Jelly

28,24 3,53  28.24 3.53

Sorbitol  Sorbitol

20 2,5  20 2.5

Agua  Water

51,76 6,47  51.76 6.47

100 12,5  100 12.5

Solución polimérica no bioadhesiva 5  Non-bioadhesive polymer solution 5

% (p/p) Peso (g)  % (p / p) Weight (g)

Gelatina  Jelly

24,53 21,18  24.53 21.18

Sorbitol  Sorbitol

24,53 21,18  24.53 21.18

Celulosa microcristalina (Chemfields PH101)  Microcrystalline cellulose (Chemfields PH101)

5,79 5,00  5.79 5.00

Colorante alimentario azul  Blue food coloring

0,17 0,15  0.17 0.15

Metabisulfito de sodio  Sodium metabisulfite

0,03 0,03  0.03 0.03

Agua  Water

44,95 38, 82  44.95 38, 82

100 86,36  100 86.36

Solución polimérica no bioadhesiva 6  Non bioadhesive polymer solution 6

% (p/p) Peso (g)  % (p / p) Weight (g)

k-carragenina  k-carrageenan

2,0 0,8  2.0 0.8

Celulosa microcristalina  Microcrystalline cellulose

15,0 6,0  15.0 6.0

Xilitol  Xylitol

5,0 2,0  5.0 2.0

Agua  Water

78,0 31,2  78.0 31.2

100 40,0  100 40.0

Capas complementarias Complementary layers

Todas las capas complementarias se mezclaron manualmente. All complementary layers were mixed manually.

Capa complementaria 1  Complementary layer 1

% (p/p) Peso (g)  % (p / p) Weight (g)

Solución de poli(alcohol vinílico) (Gohsenol EG-05) en agua desmineralizada (25.5% p/p)  Polyvinyl alcohol solution (Gohsenol EG-05) in demineralized water (25.5% w / w)

87,76 8,78     87.76 8.78

Sorbitol  Sorbitol

1,73 0,17  1.73 0.17

Sacarosa  Saccharose

10,51 1.05  10.51 1.05

100.00 10,00  100.00 10.00

Capa complementaria 2 Complementary Layer 2

Polvo Noveon AA-1 (poli(acido acrílico) modificado, Noveon) Noveon AA-1 powder (modified poly (acrylic acid), Noveon)

Capa complementaria 3  Complementary layer 3

% (p/p) Peso (g)  % (p / p) Weight (g)

Sorbitol  Sorbitol

11,84 4,50  11.84 4.50

Xilitol  Xylitol

11,84 4,50  11.84 4.50

Solución de poli(vinilpirrolidona) (Polyplasdona K90) en agua desmineralizada al 13,8% p/p (ISP Corp)  Solution of poly (vinyl pyrrolidone) (Polyplasdone K90) in demineralized water at 13.8% w / w (ISP Corp)

76,32 29,0  76.32 29.0

100,00 38,0  100.00 38.0

Capa complementaria 4  Complementary layer 4

% (p/p) Peso (g)  % (p / p) Weight (g)

Pectina (Kelco)  Pectin (Kelco)

25,0 2,00  25.0 2.00

Gantrez MS-955  Gantrez MS-955

25,0 2,00  25.0 2.00

Alginato de sodio (Keltone LVCR)  Sodium Alginate (Keltone LVCR)

25,0 2,00  25.0 2.00

Almidón modificado (Cargill 03302)  Modified starch (Cargill 03302)

25,0 2,00  25.0 2.00

100,00 8,00  100.00 8.00

Preparación de los parches bioerosionables Preparation of bioerodible patches

Parche bioerosionable Ejemplo 1 Bioerodible patch Example 1

Se colocó una parte del bioadhesivo 1 en un vaso de precipitado de teflón para formar una película fina homogénea que se dejó secar en condiciones ambientales durante 2 días para formar una película seca (aprox. 0,3 g) 5 Se cortó un disco circular (aprox. 1,5 cm de diámetro) de la película seca generada a partir de la capa bioadhesiva 1 secada. Esta tenía un total de nicotina calculado de 2,69 mg. El disco se colocó sobre un bloque metálico acanalado y se recubrió con una pequeña cantidad de una solución de alcohol de polivinilo (20% p/p) como un aglutinante para la siguiente capa. La solución de gelatina (solución polimérica no bioadhesiva 1) a 50 grados centígrados se aplicó sobre este disco y se dejó enfriar. Cuando se enfrió la muestra se separó del bloque metálico y se colocó en un tarro para 10 impedir que la película se secase. La muestra era un parche bioerosionable con la capa bioadhesiva unida a la capa no bioadhesiva. A part of the bioadhesive 1 was placed in a Teflon beaker to form a homogeneous thin film that was allowed to dry under ambient conditions for 2 days to form a dry film (approx. 0.3 g) 5 A circular disk was cut ( approx. 1.5 cm in diameter) of the dried film generated from the dried bioadhesive layer 1. This had a calculated total nicotine of 2.69 mg. The disk was placed on a corrugated metal block and coated with a small amount of a solution of polyvinyl alcohol (20% w / w) as a binder for the next layer. The gelatin solution (non-bioadhesive polymer solution 1) at 50 degrees Celsius was applied to this disk and allowed to cool. When the sample was cooled, it was separated from the metal block and placed in a jar to prevent the film from drying out. The sample was a bioerodible patch with the bioadhesive layer attached to the non-bioadhesive layer.

Parche bioerosionable Ejemplo 2 Bioerodible patch Example 2

Usando el mismo método que el del Ejemplo 1, se obtuvo una película seca a partir del secado de una capa bioadhesiva 2. Se cortó un disco circular de la película seca. Esta tenía un total de nicotina calculado de 1,80 mg. El 15 disco se recubrió como se ha descrito en el Ejemplo 1. La muestra de gelatina usada era una solución polimérica no bioadhesiva 2. La muestra era un parche bioerosionable con la capa bioadhesiva unida a la capa no bioadhesiva. Using the same method as in Example 1, a dry film was obtained from the drying of a bioadhesive layer 2. A circular disc of the dried film was cut. This had a calculated total nicotine of 1.80 mg. The disc was coated as described in Example 1. The gelatin sample used was a non-bioadhesive polymer solution 2. The sample was a bioerodible patch with the bioadhesive layer bonded to the non-bioadhesive layer.

Parche bioerosionable Ejemplo 3 Bioerodible patch Example 3

Generación húmedo sobre húmedo del parche bioerosionable. Wet-to-wet generation of the bioerodible patch.

Una estrategia alternativa con respecto a la anterior usando una capa bioadhesiva húmeda y después antes de 20 secar aplicando una capa no bioadhesiva y dejando secar la película al aire. El procedimiento fue el siguiente: An alternative strategy with respect to the previous one using a wet bioadhesive layer and then before drying by applying a non-bioadhesive layer and allowing the film to air dry. The procedure was as follows:

1. Sobre un bloque metálico adecuado con una anchura de 25 mm, un surco de 2 mm de profundidad, se empujó la capa bioadhesiva 3 cargada con el fármaco de manera que la película tuviese aproximadamente 100 µm de espesor. Para conseguir esto se usó una cuchilla tangencial adecuada colocada por debajo del nivel superior del surco. La película bioadhesiva se colocó de manera que aproximadamente 300 mm del surco no 25 se cubriesen por la película completada. 1. On a suitable metal block with a width of 25 mm, a groove 2 mm deep, the bioadhesive layer 3 loaded with the drug was pushed so that the film was approximately 100 µm thick. To achieve this, a suitable tangential blade placed below the upper groove level was used. The bioadhesive film was placed so that approximately 300 mm of the groove was not covered by the completed film.

2. Se colocó la cantidad necesaria de solución no bioadhesiva 3 en la parte del surco descubierta. Usando una cuchilla tangencial, se empujó la película no bioadhesiva sobre la película bioadhesiva húmeda de manera que la cuchilla estuviese a ras de la parte superior del bloque metálico. 2. The necessary amount of non-bioadhesive solution 3 was placed in the part of the groove discovered. Using a tangential blade, the non-bioadhesive film was pushed over the wet bioadhesive film so that the blade was flush with the top of the metal block.

3. Se dejó secar al aire, se eliminó la película de doble capa y se cortó al tamaño necesario. 30 3. It was allowed to air dry, the double layer film was removed and cut to the necessary size. 30

Parche bioerosionable Ejemplo 4 Bioerodible patch Example 4

La capa no bioadhesiva 3 se fundió sobre una lámina de policarbonato usando un aplicador de película de 1 mm y se dejó endurecer y secar al aire. Una vez seca, se aplicó la capa complementaria 1 sobre la capa no bioadhesiva. Antes de que la capa estuviese completamente seca, la capa complementaria 2 se espolvoreó encima. La solvatación parcial del polvo ayuda a la compatibilidad entre las capas. 35 The non-bioadhesive layer 3 was cast on a polycarbonate sheet using a 1 mm film applicator and allowed to harden and air dry. Once dry, the complementary layer 1 was applied on the non-bioadhesive layer. Before the layer was completely dry, the complementary layer 2 was sprinkled on top. Partial solvation of the powder helps compatibility between the layers. 35

Por separado, la capa bioadhesiva 3 se aplicó a una base de policarbonato usando un aplicador de película de 300 µm y se secó. El aceite que se cargó en la película seca era del 29,9 % p/p. Una vez seca, se cortaron círculos de 1 cm de diámetro usando un taladrador. Separately, the bioadhesive layer 3 was applied to a polycarbonate base using a 300 µm film applicator and dried. The oil that was loaded on the dry film was 29.9% w / w. Once dry, 1 cm diameter circles were cut using a drill.

Los pequeños círculos de la capa bioadhesiva se aplicaron después a la capa de polvo con una gotita de agua para promover la adhesión. Después se cortó un círculo de 1,5 mm de diámetro usando un taladrador centrado sobre la 40 película bioadhesiva para formar discos concéntricos. The small circles of the bioadhesive layer were then applied to the powder layer with a water droplet to promote adhesion. A 1.5 mm diameter circle was then cut using a drill centered on the bioadhesive film to form concentric discs.

Parche bioerosionable Ejemplo 5 Bioerodible patch Example 5

El mismo procedimiento que en el Ejemplo 4 excepto que se usó la capa bioadhesiva 4 y la capa no bioadhesiva 4. The same procedure as in Example 4 except that the bioadhesive layer 4 and the non-bioadhesive layer 4 were used.

Parche bioerosionable Ejemplo 6 45 Bioerodible patch Example 6 45

Consistió en una capa de gelatina no bioadhesiva una capa complementaria hidratada que consistía en polvos bioadhesivos y un poliaphron que contenía una capa bioadhesiva. La capa bioadhesiva 3 se aplicó a una base de policarbonato usando un aplicador de película de 300 µm y se secó. It consisted of a non-bioadhesive gelatin layer, a supplementary hydrated layer consisting of bioadhesive powders and a poliaphron containing a bioadhesive layer. Bioadhesive layer 3 was applied to a polycarbonate base using a 300 µm film applicator and dried.

La paca no bioadhesiva 3 se fundió usando un aplicador de película de 700 µm sobre una lámina de policarbonato y se dejó endurecer pero no secar. Después, se aplicó una mezcla en polvo de Methocel 40-100 (Dow 50 The non-bioadhesive bale 3 was cast using a 700 µm film applicator on a polycarbonate sheet and allowed to harden but not dry. Then, a powder mixture of Methocel 40-100 was applied (Dow 50

Chemicals) y Gantrez MS-955 (ISP) en una combinación 80:20. El polvo se dejó hidratar de de la capa de gelatina y se secó. Se aplicó una gotita de solución de poli(alcohol vinílico) (Gohsenol EG-05) al 30% a la capa Methocel/Gantrez para actuar como una capa formadora de puentes y después se fijó la capa bioadhesiva preformada. Chemicals) and Gantrez MS-955 (ISP) in a combination 80:20. The powder was allowed to hydrate from the gelatin layer and dried. A droplet of 30% poly (vinyl alcohol) (Gohsenol EG-05) solution was applied to the Methocel / Gantrez layer to act as a bridge forming layer and then the preformed bioadhesive layer was fixed.

Parche bioerosionable Ejemplo 7 Bioerodible patch Example 7

La capa bioadhesiva 5 se aplicó a una base de policarbonato usando un aplicador de película de 600 µm y se 5 secó. Una vez seca, se cortaron círculos de 1 cm de diámetro usando un taladrador. The bioadhesive layer 5 was applied to a polycarbonate base using a 600 µm film applicator and dried. Once dry, 1 cm diameter circles were cut using a drill.

Por separado, la capa no bioadhesiva 5 se fundió sobre una lámina de policarbonato usando un aplicador de película de 0,8 mm y se dejó endurecer y secar al aire. Una vez seca se aplicó la capa complementaria 3 sobre la capa no bioadhesiva (<50 µm). Después, inmediatamente se aplicaron los pequeños círculos de la capa bioadhesiva seguido inmediatamente de la capa complementaria 4 espolvoreándose en exceso y se dejó secar al aire. 10 Separately, the non-bioadhesive layer 5 was cast on a polycarbonate sheet using a 0.8 mm film applicator and allowed to harden and air dry. Once dry, the complementary layer 3 was applied on the non-bioadhesive layer (<50 µm). Then, the small circles of the bioadhesive layer were immediately applied followed immediately by the complementary layer 4 sprinkled in excess and allowed to air dry. 10

Una vez seco el exceso de polvo se cepilló. Después se cortó un círculo de 1,5 cm de diámetro usando un taladrador centrado sobre la película bioadhesiva para formar discos concéntricos. Once the excess powder was dried, it was brushed. A 1.5 cm diameter circle was then cut using a drill centered on the bioadhesive film to form concentric discs.

Dos de los inventores ensayaron el sistema. Un parque que contenía aproximadamente 1,5 mg de nicotina se colocó con la capa activa/bioadhesiva bajo el área sublingual de la boca y se mantuvo colocado durante diez segundos para dejar que la capa bioadhesiva se pegase. Después de aproximadamente 4 minutos de control los dos 15 experimentaron un aumento en su frecuencia cardiaca en reposo y describieron un efecto sensorial similar al que se siente al fumar un cigarro. En ensayos posteriores con un sistema de placebo no se produjeron efectos fisiológicos significativos. Los dos describieron que el parche se disolvió completamente después de aproximadamente 7 minutos con tan solo un mínimo sabor a nicotina apreciable durante el experimento. Two of the inventors tested the system. A park containing approximately 1.5 mg of nicotine was placed with the active / bioadhesive layer under the sublingual area of the mouth and held for ten seconds to allow the bioadhesive layer to stick. After approximately 4 minutes of control the two 15 experienced an increase in their resting heart rate and described a sensory effect similar to that felt when smoking a cigar. In subsequent trials with a placebo system there were no significant physiological effects. The two described that the patch dissolved completely after approximately 7 minutes with only a minimum appreciable nicotine flavor during the experiment.

Parche bioerosionable Ejemplo 8 20 Bioerodible patch Example 8 20

La capa no bioadhesiva 6 se aplicó a una base de policarbonato usando un aplicador de película de 700 µm y se dejó enfriar durante 20 minutos. The non-bioadhesive layer 6 was applied to a polycarbonate base using a 700 µm film applicator and allowed to cool for 20 minutes.

Después una película de capa bioadhesiva de 700 µm se fundió sobre la parte superior de la capa no bioadhesiva y se dejó enfriar. Después se cortaron discos de 1,5 cm de diámetro a través de ambas capas usando un taladro. Después la capa bioadhesiva se aplicó a una lámina preformada de poli(vinil acetato) para facilitar el 25 almacenaje. Después, el parche podría desprenderse de la capa de refuerzo según se requiera para su uso. Then a 700 µm bioadhesive layer film was melted on top of the non-bioadhesive layer and allowed to cool. Then 1.5 cm diameter discs were cut through both layers using a drill. The bioadhesive layer was then applied to a preformed polyvinyl acetate sheet to facilitate storage. Then, the patch could peel off the reinforcing layer as required for use.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Un parche bioerosionable que comprende al menos una capa bioadhesiva y al menos una capa no bioadhesiva, en el que la capa bioadhesiva comprende al menos una dispersión de poliaphron y al menos un polímero bioadhesivo, y en el que la dispersión de poliaphron comprende al menos un agente farmacéuticamente activo. 1. A bioerodible patch comprising at least one bioadhesive layer and at least one non-bioadhesive layer, in which the bioadhesive layer comprises at least one dispersion of poliaphron and at least one bioadhesive polymer, and in which the dispersion of poliaphron comprises the less a pharmaceutically active agent.

2. El parche de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la capa bioadhesiva y/o no bioadhesiva comprende un 5 polímero formador de película. 2. The patch according to claim 1 wherein the bioadhesive and / or non-bioadhesive layer comprises a film-forming polymer.

3. El parche de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el polímero formador de película se selecciona de ácido poliacrílico, pululán, polivinipirrolidona, alcohol de polivinilo y mezclas de los mismos. 3. The patch according to claim 2 wherein the film-forming polymer is selected from polyacrylic acid, pulullan, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol and mixtures thereof.

4. El parche de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que polímero bioadhesivo se selecciona de un ácido poliacrílico, carboximetilcelulosa sódica, almidón modificado, carboximetilcelulosa, pectina, 10 pululán, tragacanto, y hialunorato de sodio, alcohol de polivinilo y mezclas de los mismos. 4. The patch according to any one of the preceding claims wherein bioadhesive polymer is selected from a polyacrylic acid, sodium carboxymethyl cellulose, modified starch, carboxymethyl cellulose, pectin, 10 pulullan, tragacanth, and sodium hyalunorate, polyvinyl alcohol and mixtures thereof.

5. El parche de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la capa no bioadhesiva comprende gelatina, acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa y/o goma de carragenina. 5. The patch according to any one of the preceding claims wherein the non-bioadhesive layer comprises gelatin, cellulose acetate, cellulose acetate butyrate and / or carrageenan gum.

6. El parche de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la capa bioadhesiva y/o no bioadhesiva comprende un polímero que puede someterse a transición sol-gel como un resultado del cambio de 15 temperatura o reticulación del polímero. 6. The patch according to any one of the preceding claims wherein the bioadhesive and / or non-bioadhesive layer comprises a polymer that can undergo sol-gel transition as a result of the change in temperature or crosslinking of the polymer.

7. El parche de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la capa no bioadhesiva comprende al menos una dispersión de poliaphron. 7. The patch according to any one of the preceding claims wherein the non-bioadhesive layer comprises at least one poliaphron dispersion.

8. El parche de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la capa no bioadhesiva comprende un agente saporífero y/o un agente colorante y/o un agente enmascarante del sabor y/o un disgregante y/o 20 un agente plastificante y/o un agente oclusivo. 8. The patch according to any one of the preceding claims wherein the non-bioadhesive layer comprises a flavoring agent and / or a coloring agent and / or a taste masking agent and / or a disintegrant and / or a plasticizing agent and / or an occlusive agent.

9. El parche de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la capa bioadhesiva comprende un agente saporífero y/o un agente colorante y/o un agente enmascarante del sabor y/o un disgregante y/o un agente plastificante y/o un agente oclusivo y/o un potenciador de penetración y/o un sialagogo. 9. The patch according to any one of the preceding claims wherein the bioadhesive layer comprises a flavoring agent and / or a coloring agent and / or a taste masking agent and / or a disintegrant and / or a plasticizing agent and / or an occlusive agent and / or a penetration enhancer and / or a sialagogue.

10. El parche de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el agente 25 farmacéuticamente activo se selecciona de un analgésico o un agente antiinflamatorio, un antihelmíntico, un agente antiarrítmico, un anticoagulante, un antidepresivo, un agente antidiabético, un agente antiepiléptico, un agente antifúngico, un agente antigota, un agente antihipertensión, un agente antimalaria, un agente antimigraña, un agente antimuscarínico, un agente antineoplásico, un agente antiprotozoario, un agente antitiroideo, un ansiolítico, un sedante, un agente hipnótico, un agente neuroléptico, un corticosteroide, un diurético, un antiparkinsoniano, un agente 30 gastrointestinal, un antagonista del receptor de histamina H1, un agente regulador lipídico, un agente antianginal, un agente tiroideo, un agente nutricional, un agente antipirético, un agente antibacteriano, un inmunosupresor, un agente antiviral, una hormona hipotalámica o pituitaria, una hormona sexual, una prostaglandina, una vacuna, un antitusivo, un anestésico local, una inmunoglobulina, un antisuero, un analgésico opioide, un estimulante, un vector viral para terapia génica, o una mezcla terapéutica de los mismos. 35 10. The patch according to any one of the preceding claims wherein the pharmaceutically active agent is selected from an analgesic or an anti-inflammatory agent, an anthelmintic, an antiarrhythmic agent, an anticoagulant, an antidepressant, an antidiabetic agent, an agent antiepileptic, an antifungal agent, an anti-drip agent, an antihypertension agent, an antimalarial agent, an antimigraine agent, an antimuscarinic agent, an antineoplastic agent, an antiprotozoal agent, an antithyroid agent, an anxiolytic agent, a sedative, a hypnotic agent, an agent neuroleptic, a corticosteroid, a diuretic, an antiparkinsonian, a gastrointestinal agent, a histamine H1 receptor antagonist, a lipid regulatory agent, an antianginal agent, a thyroid agent, a nutritional agent, an antipyretic agent, an antibacterial agent, a immunosuppressant, an antiviral agent, a hypothalamic or pituitary hormone, a hormone sexual, a prostaglandin, a vaccine, a cough suppressant, a local anesthetic, an immunoglobulin, an antiserum, an opioid analgesic, a stimulant, a viral vector for gene therapy, or a therapeutic mixture thereof. 35

11. El parche como se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en un método de tratamiento mediante terapia del cuerpo de un ser humano o de un animal. 11. The patch as defined in any one of the preceding claims for use in a method of treatment by therapy of the body of a human being or an animal. 12. El parche como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento de depresión, drogodependencia, diabetes, epilepsia, infección fúngica, gota, hipertensión, malaria, migrañas, enfermedad de Parkinson, cáncer, infecciones virales, infecciones bacterianas, eczema, dolor local o sistémico, colesterol elevado, 40 inflamación, insomnio, infecciones protozoarias, infección por tenia, arritmia, trombosis, angina de pecho, reacción alérgica, desequilibrio tiroideo, soriasis, retención hídrica o infección gastrointestinal. 12. The patch as defined in any one of claims 1 to 10 for use in the treatment of depression, drug dependence, diabetes, epilepsy, fungal infection, gout, hypertension, malaria, migraines, Parkinson's disease, cancer, viral infections , bacterial infections, eczema, local or systemic pain, high cholesterol, inflammation, insomnia, protozoal infections, tapeworm infection, arrhythmia, thrombosis, angina pectoris, allergic reaction, thyroid imbalance, psoriasis, water retention or gastrointestinal infection. 13. El uso del parche como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de depresión, diabetes, drogodependencia, epilepsia, infección fúngica, gota, hipertensión, malaria, migrañas, enfermedad de Parkinson, cáncer, infecciones virales, infecciones bacterianas, 45 eczema, dolor local o sistémico, colesterol elevado, inflamación, insomnio, infecciones protozoarias, infección por tenia, arritmia, trombosis, angina de pecho, reacción alérgica, desequilibrio tiroideo, soriasis, retención hídrica o infección gastrointestinal. 13. The use of the patch as defined in any one of claims 1 to 10 for the manufacture of a medicament for the treatment of depression, diabetes, drug dependence, epilepsy, fungal infection, gout, hypertension, malaria, migraines, Parkinson's disease , cancer, viral infections, bacterial infections, eczema, local or systemic pain, high cholesterol, inflammation, insomnia, protozoal infections, tapeworm infection, arrhythmia, thrombosis, angina pectoris, allergic reaction, thyroid imbalance, psoriasis, water retention or Gastrointestinal infection. 14. Un método para fabricar el parche como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que comprende formar una dispersión de poliaphron que comprende un agente farmacéuticamente activo, mezclar dicha 50 dispersión de poliaphron en un polímero bioadhesivo para formar la capa bioadhesiva y proporcionar sobre dicha capa bioadhesiva una capa no bioadhesiva. 14. A method of manufacturing the patch as defined in any one of claims 1 to 10 which comprises forming a poliaphron dispersion comprising a pharmaceutically active agent, mixing said poliaphron dispersion in a bioadhesive polymer to form the bioadhesive layer and provide on said bioadhesive layer a non-bioadhesive layer. 15. Un método para fabricar el parche como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que comprende formar una capa no bioadhesiva; y proporcionar sobre dicha capa no bioadhesiva una capa bioadhesiva, en 15. A method of manufacturing the patch as defined in any one of claims 1 to 10 comprising forming a non-bioadhesive layer; and provide on said non-bioadhesive layer a bioadhesive layer, in el que la capa bioadhesiva comprende una dispersión de poliaphron que comprende un agente farmacéuticamente activo y un polímero bioadhesivo. wherein the bioadhesive layer comprises a poliaphron dispersion comprising a pharmaceutically active agent and a bioadhesive polymer. 16. El método de la reivindicación 14 o 15 en el que la capa bioadhesiva y/o la capa no bioadhesiva se forma por impresión, inmersión pelicular, recubrimiento pelicular, fundición pelicular, recubrimiento por centrifugado o por pulverización del polímero bioadhesivo y/o polímero no bioadhesivo respectivamente sobre una superficie temporal o 5 sobre una capa preexistente. 16. The method of claim 14 or 15 wherein the bioadhesive layer and / or the non-bioadhesive layer is formed by printing, film immersion, film coating, film smelting, centrifugal or spray coating of the bioadhesive polymer and / or polymer non-bioadhesive respectively on a temporary surface or 5 on a preexisting layer.