ES2355275T3 - Emplasto que contiene fentanilo. - Google Patents
Emplasto que contiene fentanilo. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2355275T3 ES2355275T3 ES07018343T ES07018343T ES2355275T3 ES 2355275 T3 ES2355275 T3 ES 2355275T3 ES 07018343 T ES07018343 T ES 07018343T ES 07018343 T ES07018343 T ES 07018343T ES 2355275 T3 ES2355275 T3 ES 2355275T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- therapeutic system
- transdermal therapeutic
- fentanyl
- acrylate
- adhesive
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Sistema terapéutico transdérmico, compuesto por una capa exterior impermeable para el principio activo, una capa adhesiva que comprende el principio activo, adherida a la capa exterior y que comprende fentanilo como principio activo, y una capa de protección desprendible, caracterizado por una capa adhesiva de copolímero de acrilato, que carece de aceleradores de la penetración, en donde la capa adhesiva es un copolímero de acrilato básico, en especial, copolímero de acrilato con unidades de acrilato de hidroxietilo, con titanato de polibutilo en un nivel de 0,1% hasta 1% calculado en base molar, como reticulante, y caracterizado por un grosor de la capa adhesiva dentro del intervalo de 20 hasta 500 μm.
Description
Emplasto que contiene fentanilo.
La invención se refiere a un sistema terapéutico
transdérmico que tiene una capa exterior, una matriz adhesiva que
contiene fentanilo como principio activo, y una capa de protección
desprendible.
Fentanilo (Fentanyl, Fentanylum) fue patentado
ya en 1984 para su uso a través de un parche transdérmico (documento
US 45 88 580). Desde entonces, se ha acreditado su eficacia
principalmente en la terapia de estados dolorosos intensos y/o
crónicos, en especial postoperatorios, así como en el paciente
oncológico. En esta clase de sustancias opioides y, por
consiguiente, también en el caso de fentanilo, los efectos
secundarios que se observan incluyen náuseas, problemas
circulatorios, estreñimiento o prurito, así como depresión
respiratoria que puede poner en peligro la vida, lo que requiere un
aporte lento y continuado al organismo. Debido a la mala
biodisponibilidad oral de <10%, no se pueden utilizar las formas
orales de liberación retardada (comprimidos de liberación
retardada). Administrado por vía transdérmica, se evita el efecto
del primer paso en el hígado, la absorción de la sustancia a través
de la piel es buena y de este modo, se pueden alcanzar niveles en
sangre prolongados y regulares si se logra desarrollar una
formulación transdérmica apropiada. Por estas razones, la
administración de fentanilo a partir de un parche transdérmico
muestra una cuota de mercado en constante crecimiento entre las
terapias del dolor intenso.
En el caso de un sistema transdérmico como
Durogesic®, el fentanilo liberado por la formulación penetra en la
barrera cutánea para alcanzar, a través de la irrigación sanguínea
de la hipodermis, la circulación sistémica y desarrollar desde allí
su efecto analgésico a nivel central por medio de la reacción con
los receptores de opiáceos en el cerebro. Sin embargo, por motivos
que incluyen la naturaleza altamente lipofílica de este análogo
opioide, se produce una acumulación en el tejido lipídico, desde el
cual, por su parte, se puede producir su liberación al torrente
circulatorio en periodos posteriores; este efecto se designa
depósito dérmico.
La penetración de productos farmacéuticos a
través de la piel está determinada en gran medida por las
propiedades físico-químicas de la sustancia. En
este sentido, el coeficiente de distribución en octanol/agua y el
tamaño de la molécula juegan un papel importante (Potts RO, Guy RH
en: Gurny R, Teubner A: Dermal and transdermal drug delivery, Wiss.
Verlagsges. Stuttgart (1993)). Puesto que el paciente prefiere
utilizar un parche eficaz del menor tamaño posible y que pase
inadvertido, en este caso existe también la aspiración de elevar la
velocidad de penetración, para lo que hay solamente dos
posibilidades si no se desea agravar el estado de la piel a través
de "micro-inyecciones",
micro-lesiones o la aplicación de fuentes de energía
exteriores (por ejemplo, iontoforesis u similares):
- 1.
- Facilitar la difusión mediante la adición de aceleradores de la penetración o aplicación de voltaje eléctrico (iontoforesis)
- 2.
- Elevar la concentración del producto farmacéutico en la base más allá de los límites de solubilidad (sobresaturación).
Los aceleradores de la penetración usados
incluyen alcoholes, ácidos grasos, alcoholes grasos, alcoholes
simples y polihídricos, laurocaprama y tensioactivos. Sin embargo,
muchas de estas sustancias actúan interfiriendo con la función de
barrera de la piel, por lo que deben clasificarse en mayor o menor
medida como irritantes para la piel. No obstante, se describen
numerosos sistemas en memorias de patentes (véanse los documentos
WO 89 10 108, WO 9956782, WO 9932153, etc.).
Resulta más compatible el uso de sistemas en los
que el principio activo está presente en forma sobresaturada.
Habitualmente, el flujo máximo de una sustancia a través de la piel
está limitado por su solubilidad en el estrato córneo (stratum
corneum) de la piel, que constituye la barrera más importante
contra la penetración. Esta concentración de saturación se
alcanzará, entonces, cuando el principio activo en el vehículo, por
ejemplo, en la matriz del sistema transdérmico, se encuentre
también en una concentración que se corresponda con la solubilidad
en el vehículo. Una posibilidad de aumentar adicionalmente esta
llamada actividad termodinámica máxima consiste en agregar la
sustancia medicamentosa en una concentración que supere la
solubilidad en el vehículo. Esto es posible, por ejemplo, mediante
la incorporación del fentanilo en copolímeros de acrilato
(documento WO 20024386). Sin embargo, el ajuste de la
sobresaturación se debe llevar a cabo de manera tan sensible que
las sobresaturaciones sean lo más altas posible, pero también tan
estables como sea necesario, porque es sabido que los sistemas
sobresaturados son meta-estables y tras el
almacenamiento experimentan una transición al estado de saturación
por recristalización. Esto tiene, entonces, el inconveniente de que
estos sistemas dan lugar, a causa de la cristalización, a
reclamaciones sobre el producto debidas a un aspecto deficiente así
como a una fuerza de adhesión insuficiente. Del mismo modo, es
necesario un contacto íntimo entre el sistema transdérmico y la
piel para que una proporción eficaz de fentanilo alcance la región
diana de la circulación sanguínea.
No obstante, tal como se ha mencionado
anteriormente, fentanilo está incluido entre las escasas sustancias
farmacéuticas que, a causa de sus propiedades
físico-químicas, atraviesan muy bien la barrera
cutánea y migran adecuadamente con los polímeros en los que se
acumulan. Dado que el índice terapéutico de fentanilo es bajo y
que, además, existe como en todos los opioides el potencial de
adicción, en el desarrollo de un parche transdérmico de fentanilo
se aspira, además, a incorporar la menor cantidad posible de
sustancia, pero tanta como sea necesaria, con el fin de mantener un
nivel terapéutico en sangre durante un periodo de varios días.
El documento US-A 5.474.783
describe una matriz polímera con una mezcla de dos polímeros
diferentes. Como polímeros se utilizan en este caso un poliacrilato
y un polietileno-acetato de vinilo.
El documento DE-C 101 41 650 o
WO-A-03/018075 describe un sistema
transdérmico que tiene una capa exterior y una matriz adhesiva que
contiene fentanilo, así como una capa de protección
desprendible.
El documento
WO-A-02/074286 describe igualmente
un sistema transdérmico terapéutico que posee una capa exterior,
una matriz adhesiva y una capa de protección.
Objeto de la presente invención es diseñar un
sistema terapéutico transdérmico mejorado del tipo mencionado en la
introducción.
De acuerdo con la invención, este objetivo se
resuelve utilizando una matriz adhesiva de copolímero de acrilato,
que está exenta de aceleradores de la penetración, en la que la
matriz adhesiva es un copolímero de acrilato básico, más
concretamente un copolímero de acrilato con unidades de acrilato de
hidroxietilo, y con un compuesto orgánico de titanio como
reticulante.
Se encontró que la incorporación de fentanilo
como base en un copolímero de acrilato reticulado de manera
altamente específica no sólo produce una solución tan estable que se
obtiene un producto eficaz sin la necesidad de agregar aceleradores
de la penetración, sino que produce también una adhesión óptima a la
piel que permite establecer un contacto íntimo entre el sistema
dérmico y la barrera cutánea exterior durante varios días y hasta
un periodo máximo de media semana, aunque conservando en todo
momento su facilidad de separación, sin que se generen sensación de
dolor ni irritaciones de la piel.
Se analizó una serie de copolímeros de acrilato
de la Compañía National Starch & Chemical, BV, Zutphen, Países
Bajos (nombre comercial Durotak). Se comprobó de esta forma que un
copolímero que contiene cantidades reducidas de ácido acrílico
(Durotak 387-4350), así como un polímero de injerto
(Durotak 87-9301 elite), que no contiene grupos
ácidos ni básicos, pero que sí contiene un injerto de octilamida
acrílica, son demasiado reactivos y dan lugar a una degradación
importante de fentanilo en un muy corto plazo de tiempo. Los
adhesivos libres de grupos funcionales (Durotak
87-4098) demostraron ser suficientemente estables,
si bien los adhesivos con una proporción reducida de acrilato de
hidroxietilo (Durotak 387-2510) son claramente
superiores en lo que respecta a la actividad termodinámica para una
concentración determinada, lo que se ha puesto de manifiesto por
mejores índices de permeación in vitro sobre la piel humana
escindida en celdas de Franz.
Sin embargo, el uso de un adhesivo con acrilato
de hidroxietilo (Durotak 387-2510), en presencia de
fentanilo, da lugar a un reblandecimiento del polímero lo que, a su
vez, conduce a una intensa fuerza de adhesión y a un "flujo
frío" de la matriz adhesiva. Estos dos fenómenos son
desventajosos y hacen que el parche no sea apropiado.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se analizó una serie de ajustes de la fuerza de
adhesión de este copolímero de acrilato altamente específico y
basado en disolventes, comercializado por la Compañía National
Starch & Chemical, BV, Zutphen, Países Bajos, bajo el nombre
comercial Durotak. La tabla siguiente muestra las fórmulas de las
composiciones:
Como se puede apreciar, la reticulación permite
incrementar las propiedades de aplicación del Durotak básico.
Existen otras muchas posibilidades de influir sobre la cohesión y
las propiedades de adhesión de estos adhesivos de la Compañía
National Starch & Chemical (Durotak 387-2510,
387-2516), por ejemplo a través de reticulantes de
titanio, o por la adición de sólidos tales como Aerosil o talco que,
en otros sistemas, han dado un resultado eficaz en otros sistemas
(documento JP 2000 04447), o por la adición de otros polímeros tales
como silicona, resinas, poli-isobutilenos
(documentos WO 9902141, WO 9300058); no obstante, cuando se utiliza
solamente el adhesivo Durotak 387-2510 citado
anteriormente, el uso de titanato de polibutilo ofrece los mejores
resultados, lo que fue sorprendente. Aparentemente, se consigue una
clase especial y desconocida de incorporación del principio activo
en las cavidades provocadas por la reticulación del copolímero de
acrilato, sin que produzca ningún tipo de fijación o inclusión
irreversible. Esto se pone también de manifiesto por el hecho de que
cuando se agrega titanato de polibutilo a una formulación con
fentanilo se obtiene, tal como se muestra en la tabla, una fuerza
de adhesión in vitro de aproximadamente 3 N/25 mm, mientras
que en el caso de placebo, es decir, la formulación sin fentanilo,
éste posee una fuerza de adhesión que es superior en un factor de 2
(6 N/25 mm).
La incorporación del reticulante de titanio
requiere una cierta habilidad por parte del experto. Dependiendo de
la fuente de origen del titanato de polibutilo, puede ser necesario
incorporarlo de formas diferentes. Por ejemplo, el reticulante de
Aldrich (Alemania) se puede agregar simplemente, después de
disolverlo en una cantidad determinada de etanol, a la masa
adhesiva que contiene el principio activo en un solo paso. Ahora
bien, si se procede de la misma forma con el reticulante de Synetix
(Vertec®, Reino Unido), en el laminado aparecen partículas de color
marrón al cabo de varias semanas. Por esta razón, este reticulante
se debe disolver previamente en heptano, agregar a continuación
etanol (en una proporción de mezcla de 60:40), para dar una
solución reticulante al 3%. Esta solución se añade lentamente, y
agitando vigorosamente, a la composición fuertemente tamizada que
contiene el principio activo. Sólo de este modo se obtiene tras el
almacenamiento una matriz impecable.
Se recomienda al experto que lleve a cabo
ensayos previos para garantizar que la adición del reticulante se
efectúe de forma cuidadosa, de manera que no se produzca una
degradación aumentada de fentanilo y, sobre todo, que no aparezca
la impureza D (Farmacopea Europea). Este producto aparece incluso
bajo condiciones de almacenamiento acelerado al cabo de tan sólo 1
mes a 40ºC/75% de humedad relativa, en una cantidad de
aproximadamente 1% referida a fentanilo. Si se homogeneiza primero
el reticulante en la composición adhesiva exenta de principio
activo y sólo entonces se agrega el principio activo disuelto, se
debería obtener un laminado libre de impurezas D.
Adicionalmente, el soporte de la matriz juega un
papel importante sobre las propiedades de aplicación. Dado que en
el caso de la máxima dosificación con un índice de liberación de 100
\mug de fentanilo por hora, el sistema transdérmico alcanza un
tamaño de al menos 40 cm^{2}, que es considerable, resulta
conveniente una cierta flexibilidad que facilite su
utilización.
Se analizaron diversos materiales de película
transparentes que, a partir de la química de los materiales, se
extendieron hasta el PET (poliéster), BOPP (polipropileno de
orientación biaxial), PE (polietileno, poliolefinas), PU
(poliuretano) y PS (copolímero de poliestireno). Igualmente
importante, en este sentido, fue determinar el grado de migración
que muestra fentanilo con respecto a estos materiales. Se demostró
que PU no alcanzó ninguna cohesión con la matriz adhesiva, siendo
por lo tanto inadecuado. El PE mostró propiedades de uso muy
apropiadas, pero en un plazo menor que 1 mes a 40ºC/75% de humedad
relativa se produjo una migración de aproximadamente 8 a 10% del
principio activo en esta película de soporte, que dejó de estar
disponible para la absorción transcutánea. Puesto que, como materia
prima, el fentanilo tiene un costo muy elevado, no se quiso tener
que recurrir a un aumento de la producción para compensar esta
pérdida. Otro motivo por el que dicho incremento resultaría
inapropiado es que la cantidad de fentanilo que migra en la película
se modifica con el tiempo. No se detectó migración en PET, seguido
de BOPP, que también es preferible gracias a una flexibilidad algo
mayor.
Como película de protección se utiliza una
película de poliéster siliconado ya conocida por el experto, por
ejemplo, Hostaphan RN 100, de Mitsubishi, Alemania, con
siliconización de tipo easy/easy. La película de protección no debe
ser excesivamente delgada (al menos 36 \mum de grosor,
preferentemente 100 \mum de grosor), de forma que el paciente
pueda manipular con facilidad incluso los sistemas de 30 cm^{2} o
mayores.
Los sistemas terapéuticos dérmicos según la
invención están formados, preferentemente, por una capa exterior
impermeable para el principio activo, una capa adhesiva que contiene
el principio activo, que está fijada a la capa exterior, y una capa
de protección desprendible.
Esta forma más simple de sistema terapéutico
dérmico se puede fabricar de manera conocida para el experto,
mezclando una solución del adhesivo o de una combinación de
adhesivos con el principio activo en un disolvente de bajo punto de
ebullición, aplicando esta mezcla de forma uniforme sobre una capa
de protección desprendible, eliminando cuantitativamente el
disolvente por calentamiento, y recubriendo el producto obtenido con
un soporte. La capa adhesiva aplicada, que contiene el principio
activo, tiene un grosor de 20 hasta 500 \mum.
Los siguientes ejemplos de realización sirven
para explicar más detalladamente la invención:
Ejemplo según la invención
1
A 23,44 g de una solución al 42% (m/m) de un
adhesivo de acrilato (Durotak 387-2510, National
Starch & Chemical B.V., Zutphen, Países Bajos) se agregan
lentamente, bajo agitación vigorosa, 0,056 g de titanato de
polibutilo en forma de una solución al 3% que comprende heptano y
alcohol etílico en proporción de 60:40, y se homogeneízan los
componentes. A esto se agregan 1,1 g de fentanilo, disuelto en 11,4
g de etanol. Después de agitar durante una hora, se homogeneiza la
composición adhesiva y, seguidamente, se extiende con un rascador
sobre una película de poliéster siliconado, de 100 \mum de grosor
(FL 2000 100 \mu, 1-S, Loparex B.V., Apeldoorn,
Países Bajos), con un grosor de capa húmeda de 310 \mum. Después
de secar (10 min a 70ºC y 5 min a 100ºC), se recubre el laminado
transparente y homogéneo con una película de poliéster (Hostaphan
RN15, Mitsubishi, Frankfurt, Alemania). Un parche de un tamaño de
10 cm^{2}, con un peso de matriz de 55,0 g/m^{2}, contiene 5,5
mg de fentanilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 6,29 g de una solución al 42%
(m/m) del adhesivo de acrilato Durotak 387-2510 y
0,86 g de una solución al 38,3% (m/m) del adhesivo de acrilato
Durotak 87-4089, se agrega una solución de 0,33 g de
fentanilo en 3,7 g de etanol. Después de agitar durante una hora,
se homogeneiza la solución y, a continuación, se aplica con un
rascador sobre una película de poliéster siliconado de 100 \mum de
grosor (FL 2000 100 \mu, 1-S, Loparex B.V.,
Apeldoorn, Países Bajos), con un grosor de capa húmeda de 400
\mum. Después de secar (15 min a 70ºC), el laminado ligeramente
turbio se recubre con una película de BOPP (Trespaphan NAA 40
\mum, Frankfurt, Alemania). Un parche de un tamaño de 10 cm^{2},
con un peso de matriz de 55,0 g/m^{2}, contiene 5,5 mg de
fentanilo.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 4,71 g de una solución al 42%
(m/m) del adhesivo de acrilato Durotak 387-2510 y
2,58 g de una solución al 38,3% (m/m) del adhesivo de acrilato
Durotak 87-4089, se agrega una solución de 0,33 g de
fentanilo en 3,7 g de etanol. La solución se homogeneiza mediante
agitación durante una hora y, a continuación, se extiende con un
rascador sobre una película de poliéster siliconado de 100 \mum de
grosor (FL 2000 100 \mu, 1-S, Loparex B.V.,
Apeldoorn, Países Bajos), con un grosor de capa húmeda de 400
\mum. Después de secar (15 min a 70ºC), el laminado ligeramente
turbio se recubre con una película de BOPP (Trespaphan NAA 40
\mum, Frankfurt, Alemania). Un parche de un tamaño de 10 cm^{2},
con un peso de matriz de 55,0 g/m^{2}, contiene 5,5 mg de
fentanilo.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 3,54 g de una solución al 42%
(m/m) del adhesivo de acrilato Durotak 387-2510 y
3,87 g de una solución al 38,3% (m/m) del adhesivo de acrilato
Durotak 87-4089, se agrega una solución de 0,33 g de
fentanilo en 3,7 g de etanol. La solución se homogeneiza mediante
agitación durante una hora y, a continuación, se extiende con un
rascador sobre una película de poliéster siliconado de 100 \mum de
grosor (FL 2000 100 \mu, 1-S, Loparex B.V.,
Apeldoorn, Países Bajos), con un grosor de capa húmeda de 400
\mum. Después de secar (15 min a 70ºC), el laminado ligeramente
turbio se recubre con una película de BOPP (Trespaphan NAA 20
\mum, Frankfurt, Alemania). Un parche de un tamaño de 10 cm^{2},
con un peso de matriz de 55,0 g/m^{2}, contiene 5,5 mg de
fentanilo.
El ejemplo de realización siguiente demuestra
que el parche fabricado según la invención es bioequivalente al
producto original Durogesic en un estudio comparativo y cruzado de
biodisponibilidad, llevado a cabo en 6 voluntarios sanos, después
de aplicar ambos parches durante sendos periodos de 3 días:
La formulación correspondió a la del ejemplo
según la invención 1, con la excepción de que en lugar de la
película de poliéster (Hostaphan RN15, Mitsubishi, Frankfurt,
Alemania), el recubrimiento se efectuó con una película de BOPP
(Trespaphan NAA 40 \mum, Trespaphan, Frankfurt, Alemania). Cada
parche fabricado, con un tamaño de 10 cm^{2} y un peso de matriz
de 55,0 g/m^{2}, contuvo 5,5 mg de fentanilo. El preparado de
comparación fue el parche de membrana de 25 \mug Durogesic®.
Los resultados cinéticos se reproducen en la
tabla siguiente:
La tolerancia cutánea y los efectos secundarios
fueron comparables para los dos productos.
El gráfico de la Figura 1 muestra la evolución
del nivel en sangre de ambos productos.
Las condiciones de secado indicadas en los
ejemplos fueron las mismas que se utilizan a escala de laboratorio
para la fabricación de los parches. En la producción a mayor escala,
las condiciones pueden variar. Por ejemplo, a escala de la planta
piloto, el producto se hizo pasar por un túnel de secado con 4 zonas
de secado a una velocidad de 2 m/min, en el que las distintas zonas
tienen temperaturas de 40ºC, 60ºC, 90ºC y 120ºC. Una vez más, en la
fabricación a escala industrial pueden predominar otras condiciones
que se deben determinar en el curso de ensayos de escalado.
Claims (10)
1. Sistema terapéutico transdérmico, compuesto
por una capa exterior impermeable para el principio activo, una
capa adhesiva que comprende el principio activo, adherida a la capa
exterior y que comprende fentanilo como principio activo, y una
capa de protección desprendible, caracterizado por una capa
adhesiva de copolímero de acrilato, que carece de aceleradores de
la penetración, en donde la capa adhesiva es un copolímero de
acrilato básico, en especial, copolímero de acrilato con unidades
de acrilato de hidroxietilo, con titanato de polibutilo en un nivel
de 0,1% hasta 1% calculado en base molar, como reticulante, y
caracterizado por un grosor de la capa adhesiva dentro del
intervalo de 20 hasta 500 \mum.
2. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 1, caracterizado por un contenido en fentanilo
en una concentración de 0,1 hasta 30% en peso, más especialmente 5
hasta 18% en peso, con respecto al peso de la matriz adhesiva con
principio activo.
3. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 1 y/o 2, caracterizado por un contenido
residual en disolvente de fentanilo, más en particular alcohol
etílico, menor que 0,25% en peso, con respecto al peso de la matriz
adhesiva con principio activo.
4. Sistema terapéutico transdérmico según al
menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado
por un copolímero de acrilato compuesto por unidades procedentes
exclusivamente de acrilato de 2-etilhexilo, acrilato
metílico y acrilato de 2-hidroxietilo.
5. Sistema terapéutico transdérmico según al
menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado
por un copolímero de acrilato como matriz adhesiva obtenible por
secado a una temperatura de aproximadamente 70ºC o a una
temperatura mayor que 70ºC.
6. Sistema terapéutico transdérmico según al
menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado
por un copolímero de acrilato como matriz adhesiva según la
reivindicación 1, obtenible por reticulación de los grupos
hidroxilo de los copolímeros de acrilato y la subsiguiente adición
del principio activo.
7. Sistema terapéutico transdérmico según al
menos una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por un
contenido en titanato de polibutilo del orden de 0,4% hasta 0,6%,
calculado en base molar.
8. Sistema terapéutico transdérmico según al
menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado
por una capa exterior a base de polipropileno, más especialmente
por una película de polipropileno de orientación biaxial en
direcciones longitudinal y transversal.
9. Sistema terapéutico transdérmico según al
menos una de las reivindicaciones 1 a 8 anteriores,
caracterizado por una capa exterior a base de poliéster, más
en particular por un tejido de poliéster.
10. Sistema terapéutico transdérmico según al
menos una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por
que la capa exterior está diseñada como soporte de la matriz.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10223835A DE10223835A1 (de) | 2002-05-28 | 2002-05-28 | Pflaster, enthaltend Fentanylum |
DE10223835 | 2002-05-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2355275T3 true ES2355275T3 (es) | 2011-03-24 |
ES2355275T5 ES2355275T5 (es) | 2022-09-21 |
Family
ID=29432406
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES10011331T Expired - Lifetime ES2726763T3 (es) | 2002-05-28 | 2003-05-20 | Parche que contiene fentanilo |
ES07018343T Expired - Lifetime ES2355275T5 (es) | 2002-05-28 | 2003-05-20 | Emplasto que contiene fenantilo |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES10011331T Expired - Lifetime ES2726763T3 (es) | 2002-05-28 | 2003-05-20 | Parche que contiene fentanilo |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2438912B1 (es) |
AT (1) | ATE485817T1 (es) |
DE (2) | DE10223835A1 (es) |
ES (2) | ES2726763T3 (es) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3067050A1 (en) * | 2015-03-13 | 2016-09-14 | Acino AG | Transdermal therapeutic system with an overtape comprising two adhesive layers |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2156215B (en) * | 1984-03-05 | 1988-03-02 | Nitto Electric Ind Co | Percutaneous absorption type adhesive pharmaceutical preparation |
US4588580B2 (en) | 1984-07-23 | 1999-02-16 | Alaz Corp | Transdermal administration of fentanyl and device therefor |
US4906463A (en) | 1986-12-22 | 1990-03-06 | Cygnus Research Corporation | Transdermal drug-delivery composition |
US5474783A (en) | 1988-03-04 | 1995-12-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
US5762952A (en) * | 1993-04-27 | 1998-06-09 | Hercon Laboratories Corporation | Transdermal delivery of active drugs |
DE19706824C1 (de) * | 1997-02-21 | 1998-03-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales oder topisches Plastersystem mit Polyacrylatmatrix mit verbesserten physikalischen Eigenschaften |
US7150881B2 (en) * | 1997-06-26 | 2006-12-19 | Mylan Technologies, Inc. | Adhesive mixture for transdermal delivery of highly plasticizing drugs |
GB9714650D0 (en) * | 1997-07-11 | 1997-09-17 | Strakan Ltd | Block copolymer |
WO1999032153A1 (en) | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Alza Corporation | Monoglyceride and ethyl palmitate permeation enhancer compositions |
US6312715B1 (en) | 1998-05-01 | 2001-11-06 | 3M Innovative Properties Company | Adhesive microsphere drug delivery composition |
JP2000004447A (ja) | 1998-06-16 | 2000-01-07 | Mitsubishi Electric Corp | 受像管装置 |
DE19912477A1 (de) * | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System und Verfahren zu seiner Herstellung |
KR20010036685A (ko) * | 1999-10-11 | 2001-05-07 | 김윤 | 펜타닐을 함유하는 매트릭스형 경피투여제 |
US20020147366A1 (en) | 2000-07-07 | 2002-10-10 | Wiggins Michael S. | Alkoxylated tertiary and quaternary amine surfactants |
US20020119187A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-08-29 | Cantor Adam S. | Composition for the transdermal delivery of fentanyl |
DE10060852A1 (de) * | 2000-12-06 | 2002-06-20 | Hexal Ag | Absorptionsmittel und Kanalbildner enthaltende wirkstoffundurchlässige Deckschicht oder abziehbare Schutzschicht eines transdermalen therapeutischen Systems |
RU2708563C2 (ru) * | 2001-03-16 | 2019-12-10 | Алза Корпорейшн | Трансдермальный пластырь для введения фентанила |
DE10141650C1 (de) * | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
-
2002
- 2002-05-28 DE DE10223835A patent/DE10223835A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-05-20 AT AT07018343T patent/ATE485817T1/de active
- 2003-05-20 ES ES10011331T patent/ES2726763T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-20 ES ES07018343T patent/ES2355275T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-20 EP EP10011331.5A patent/EP2438912B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-20 DE DE50313224T patent/DE50313224D1/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2438912B1 (de) | 2019-03-20 |
ATE485817T1 (de) | 2010-11-15 |
DE50313224D1 (de) | 2010-12-09 |
DE10223835A1 (de) | 2003-12-11 |
EP2438912A3 (de) | 2012-08-29 |
ES2355275T5 (es) | 2022-09-21 |
ES2726763T3 (es) | 2019-10-09 |
EP2438912A2 (de) | 2012-04-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2901481T3 (es) | Pulverización filmógena tópica | |
ES2219758T3 (es) | Sistema de administracion percutaneo. | |
ES2263999T3 (es) | Tts para fusion en caliente destinado a la administracion de rotigotina. | |
US20160158161A1 (en) | Plaster containing fentanyl | |
ES2199222T3 (es) | Sistema terapeutico dermico de una mezcla fundible de poli(met)acrilatos. | |
ES2549692T3 (es) | Sistema terapéutico transdermal con elevada tasa de aprovechamiento de la sustancia activa y precisión de dosificación | |
ES2786399T3 (es) | Preparación transdérmica que contiene donepezilo como principio activo | |
ES2613721T3 (es) | Composiciones y métodos para administración transdérmica de hormonas y otros agentes medicinales | |
BR9910404B1 (pt) | sistema terapêutico transdérmico (tts) para administração transcutánea de pergolida por vários dias com um meio de fixar o tts sobre a pele. | |
ES2608782T3 (es) | Composiciones transdérmicas de propinilaminoindano | |
ES2281641T3 (es) | Sistema de administracion transdermica con dos capas adhesivas superpuestas que tienen diferente afinidad por la sustancia activa. | |
EP3160461A1 (en) | Transdermal delivery system | |
ES2245648T3 (es) | Sistema de administracion transdermal que contiene clorhidrato de tulobuterol que permite la administracion del broncodilatador tulobuterol a traves de la piel. | |
KR20090082412A (ko) | 이온 쌍 마이크로저장기를 포함하는 경피 치료 시스템 | |
ES2328464T3 (es) | Emulsiones adhesivas aplicaciones medicas a base de copolimeros de etileno de acetato de vinilo y resinas adhesivas. | |
ES2755728T3 (es) | Parche con oclusión ajustable | |
ES2614466T3 (es) | Adhesivos acrílicos sensibles a la presión | |
ES2221153T3 (es) | Sistema de escayola transdermica o topica con una matriz de poliacrilato con propiedades fisicas mejoradas. | |
ES2373401T3 (es) | Parche transdérmico. | |
ES2745154T3 (es) | Sistema de tratamiento transdérmico que contiene buprenorfina y un alfa-hidroxiácido | |
WO2020092990A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods of making a patch formulation for transdermal delivery | |
ES2355275T3 (es) | Emplasto que contiene fentanilo. | |
ES2330653T3 (es) | Dispositivo de administracion transdermica para antagonistas de calcio de tipo dihidropiridina que contienen al menos un acido graso. | |
US20070065496A1 (en) | Dermal therapeutic system comprising 2-(3-benzophenyl)propionic acid | |
US20120089104A1 (en) | Antiviral transdermal patch and method for producing the same |