ES2355156T3 - Agente profiláctico/terapéutico para las anomalías del metabolismo lipídico. - Google Patents
Agente profiláctico/terapéutico para las anomalías del metabolismo lipídico. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2355156T3 ES2355156T3 ES06732351T ES06732351T ES2355156T3 ES 2355156 T3 ES2355156 T3 ES 2355156T3 ES 06732351 T ES06732351 T ES 06732351T ES 06732351 T ES06732351 T ES 06732351T ES 2355156 T3 ES2355156 T3 ES 2355156T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- treatment
- compound
- blood
- pharmaceutical agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 8
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 title 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 10
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 18
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N teneligliptin Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)N1CCN(CC1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=CC=1)C)N1CCSC1 WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 24
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 24
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract description 19
- 239000008103 glucose Substances 0.000 abstract description 19
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 14
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 abstract description 11
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 abstract description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 3
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 14
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 12
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 12
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 11
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 10
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 10
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 10
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 5
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 4
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 4
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 4
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 4
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 4
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 4
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 3
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- -1 3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl Chemical group 0.000 description 2
- 208000021959 Abnormal metabolism Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 101001039243 Cercopithecine herpesvirus 9 (strain DHV) Envelope glycoprotein I Proteins 0.000 description 1
- 206010070901 Diabetic dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- 229940123452 Rapid-acting insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010026951 Short-Acting Insulin Proteins 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023445 activated T cell autonomous cell death Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000011684 zucker rat (obese) Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Un agente farmacéutico que comprende una sal de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol- 5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina con 2,0 ácido bromhídrico, 2,5 ácido bromhídrico, 2 ácido maleico, 2 ácido tosílico, 2,5 ácido clorhídrico, 2 ácido naftalen-1-sulfónico, 2 ácido mesílico, 3 ácido mesílico o 2 ácido naftalen-2-sulfónico, o uno de sus solvatos, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de la hiperlipidemia postprandial
Description
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente farmacéutico para el tratamiento y/o profilaxis de la hiperlipidemia postprandial.
Antecedentes 5
Hiperlipidemia se refiere a un trastorno en el que el colesterol o grasa neutra en la sangre ha aumentado anormalmente, lo que es uno de los factores importantes de riesgo de la aparición de enfermedades arterioescleróticas tales como la cardiopatía isquémica y similares.
En los últimos años, se ha publicado que, en adición al aumento del nivel de lípidos en sangre, la diabetes y la hiperinsulinemia son importantes factores de riesgo de la aparición de enfermedades 10 arterioescleróticas (véase, la referencia de no patente 1). Particularmente, cuando se observan factores de riesgo plurales tales como metabolismo anormal de los lípidos, metabolismo anormal de la glucosa, obesidad, hipertensión y similares, se considera que el riesgo de enfermedad arterioesclerótica del sujeto aumenta notablemente. La patología asociada con factores de riesgo plurales se destaca como “síndrome metabólico” o “síndrome de factor de riesgo múltiple”. 15
Como criterios de diagnóstico de los síndromes metabólicos, varias organizaciones sanitarias han propuesto criterios de diagnóstico en los últimos años, tales como los de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la guía de tratamiento de Estados Unidos para la hiperlipidemia y similares.
Por ejemplo, según los criterios de diagnóstico de la OMS, cuando un sujeto presenta al menos una de estas situaciones, diabetes tipo 2, alteración de la tolerancia a la glucosa y resistencia a la 20 insulina, y tiene al menos dos de estos resultados, aumento de la presión sanguínea (>160/90 mm de Hg), aumento de grasa neutra en el plasma (no menos de 150 mg/dL y/o valor inferior de HDL colesterol de menos de 35 mg/dL para los varones y menos de 39 mg/dL para las mujeres), obesidad central (la relación de cintura a cadera es superior a 0,90 para los varones y superior a 0,85 para las mujeres y/o el BMI (índice de masa corporal) es superior a 30 kg/m2), y trazas de albúmina en orina (tasa de excreción 25 de la albúmina urinaria no inferior a 20 μg/min, o la relación de albúmina:creatinina no inferior a 30 mg/g), se diagnostica que el sujeto tiene un síndrome metabólico (véase, la referencia de no patente 2).
De acuerdo con la guía de tratamiento de Estados Unidos para la hiperlipidemia (NCEP-ATPIII: National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III), cuando un sujeto tiene al menos tres de estas situaciones, obesidad de tipo grasa visceral (la medida de la cintura es superior a 102 cm para 30 los varones, 88 cm para las mujeres), aumento de grasa neutra (concentración de triglicéridos (de aquí en adelante denominados TG) en sangre no inferior a 150 mg/dL), disminución de HDL-colesterol (menos de 40 mg/dL para los varones, menos de 50 mg/dL para las mujeres), aumento de la presión sanguínea (la presión sanguínea sistólica no es menor de 130 mm de Hg, o la presión sanguínea diastólica no es menor de 85 mm de Hg), y aumento de la glucosa en sangre (el nivel de azúcar en sangre en ayunas no es 35 menor de 110 mg/dL), el sujeto es diagnosticado de síndrome metabólico (véase, la referencia de no patente 3).
Aunque los criterios de diagnóstico del síndrome metabólico difieren parcialmente entre la OMS y la guía de Estados Unidos para la hiperlipidemia, tienen en común que la obesidad, la hipertensión, la pre-diabetes, la hipertrigliceridemia y el colesterol de lipoproteína de alta densidad bajo son factores 40 importantes de riesgo. Por tanto, para la profilaxis o tratamiento de enfermedades arterioescleróticas, es importante controlar el LDL-colesterol hasta un nivel adecuado así como controlar exhaustivamente los factores de riesgo porque en el síndrome metabólico, por ejemplo, se observan juntos el metabolismo anormal de los lípidos y el metabolismo anormal de la glucosa.
El objetivo de control del nivel de lípidos en sangre varía dependiendo de la presencia o ausencia 45 de una cardiopatía isquémica previa y la presencia o ausencia de factores de riesgo (complicaciones de hipertensión, diabetes etc.) aparte de los lípidos. Cuando se requiere un tratamiento más estricto, el colesterol total no es superior a 200 mg/dL, el LDL-colesterol no es superior a 100 mg/dL, el HDL-colesterol no es inferior a 40 mg/dL, y los triglicéridos no son superiores a 150 mg/dL (véase, la referencia de no patente 3). 50
Las principales características del metabolismo patológicamente anormal de la glucosa y de los lípidos representadas por un síndrome metabólico y similares son un aumento de los niveles de grasa neutra y de glucosa en sangre después de comer, lo que se llama hiperlipidemia postprandial e hiperglucemia postprandial, respectivamente. Los principales lípidos sanguíneos que aumentan después de comer son los triglicéridos (TG). En consecuencia, la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) rica en 55 TG aumenta en la sangre, disminuye la HDL y aumenta el riesgo de arterioesclerosis (véase, la referencia de no patente 4). Además, la hiperlipidemia postprandial y la hiperglucemia postprandial producen, de
forma independiente y aditiva, estrés oxidativo en el endotelio vascular, aumentando el riesgo de arterioesclerosis (véase, la referencia de no patente 5).
Aunque se use un fármaco reductor lípidos o un fármaco reductor de glucosa en sangre para el tratamiento del metabolismo anormal de la glucosa y de los lípidos, los efectos de estos agentes farmacéuticos no son enteramente satisfactorios. Por ejemplo, aunque un inhibidor de la HMG-CoA 5 reductasa produce un efecto superior de reducción del LDL-colesterol, hay pocas esperanzas de que produzca un efecto de mejora del nivel de glucosa en sangre. En adición, aunque un sensibilizador de insulina tiene una buena influencia sobre la glucosa y los triglicéridos en sangre, influye adversamente sobre la insuficiencia cardíaca porque produce ganancia de peso y edema. Tomando en consideración lo anterior, se necesita un cuidadoso control de la medicación (véase, la referencia de no patente 6). 10
Un informe ha documentado que un secretagogo de insulina de acción rápida, la nateglinida [(−)-N-(trans-4-isopropilciclohexilcarbonil)-D-fenilalanina], inhibe el aumento de los lípidos en sangre debido a la carga de grasas en ratas con diabetes tipo 2 (véase, la referencia de no patente 7). Sin embargo, puesto que un secretagogo de insulina tal como la nateglinida posiblemente produce hipoglucemia, requiere un control estricto de la medicación teniendo en cuenta la hora de comer. Por tanto, el fármaco 15 no es necesariamente un método de tratamiento satisfactorio de la hiperlipidemia postprandial ni de la hiperglucemia postprandial.
El péptido 1 tipo glucagón (de aquí en adelante denominado GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (de aquí en adelante denominado GIP), que son segregados en el tracto gastrointestinal después de comer, tienen una fuerte acción secretagoga de insulina. Sin 20 embargo, puesto que el GLP-1 y el GIP se degradan por la dipeptidil-peptidasa IV (de aquí en adelante denominada DPP-IV), pueden no ser capaces de actuar suficientemente en el cuerpo. El inhibidor de la DPP-IV estimula la secreción de insulina eliminando la degradación de GLP-1 y GIP y presenta una acción hipoglucémica. Por tanto, se está realizando el desarrollo del mismo como fármaco terapéutico para la diabetes tipo 2 (véase, la referencia de no patente 8). Sin embargo, no se ha desarrollado 25 activamente un efecto de mejora del metabolismo anormal de los lípidos basado en la acción inhibitoria de la DPP-IV.
Referencia de no patente 1: Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, Forsen B, Lahti K, Nissen M, Taskinen M. R., Groop L: Diabetes Care 2001; 24: 683-689.
Referencia de no patente 2: Alberti K. G., Zimmet P. Z.: Diabet Med 1998; 15: 539. 30
Referencia de no patente 3: National Institutes of Health: Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Executive Summary. Bethesda, Md., National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, 2001 (NIH publ. no. 01-3670)
Referencia de no patente 4: Carr, M. C., Brunzell, J. D.: J Clin Endoclinol Metab Circ 2004; 89: 35 2601-2607.
Referencia de no patente 5: Ceriello A., Taboga C., Tonutti L., Quagliaro L., Piconi L., Bais B., Ros R. D., Motz E.: Circulation 2002; 106: 1211-1218.
Referencia de no patente 6: Nesto R. W., Bell D., Bonow R. O., Fonseca V., Grundy S. M., Horton E. S., Winter M. L., Porte D., Semenkovich C. F., Smith S., Young L. H., Kahn R.: Circulation 2003; 40 108: 2941-2948.
Referencia de no patente 7: Mine T., Miura K., Kitahara Y., Okano A., Kawamori R.: Biol Pharm Bull. 2002; 25: 1412-1416.
Referencia de no patente 8: Weber A. E.: J. Med. Chem. 2004; 47: 4135-4141.
El documento EP-A-1308439, ejemplo 222 describe el uso de inhibidores de la DPP-IV, por 45 ejemplo, el trihidrocloruro de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina en el tratamiento de enfermedades tales como la diabetes y la obesidad.
FONG T. M: “Targeting metabolic syndrome” EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS 200409 GB, vol. 13, no. 8, September 2004 (2004-09), pages 1203-1206, XP002480452 ISSN: 1354-3784, describe que los inhibidores de la DPP-IV reducen los niveles de hemoglobina glucosilada 50 (HbAlc), de ácidos grasos libres y de LDL-colesterol en ratones db/db (= modelo para dislipidemia diabética).
GRIFMAN M: “Metabolic syndrome: „The whole is greater than the sum of its parts‟” DRUG DISCOVERY TODAY: TARGETS 200408 GB, vol. 3, no. 4, August 2004 (2004-2008), pages 134-135,
XP002480453 ISSN: 1741-8372, describe que la inhibición de la DPP-IV lleva a la saciedad y pérdida de peso.
CONARELLO S.L. ET AL: „Mice lacking dipeptidyl peptidase IV are protected against obesity and insulin resistance‟ PROC. NATL. ACAD. SCI., USA vol. 100, no. 11, 27 May 2003, pages 6825-6830, XP003003538, se refiere a la función de la dipeptidil-peptidasa IV en los ratones y propone el uso de 5 inhibidores de la DPP-IV en el tratamiento de trastornos metabólicos relacionados tanto con la diabetes como con la obesidad.
El documento WO-A-03/101958 se refiere al uso de inhibidores de la DPP-IV en el tratamiento del síndrome metabólico, diabetes, obesidad, hiperlipidemia, etc.
STEFANOVIC V ET AL: “PLASMA CELL MEMBRANE GLYCOPROTEIN 1 (PC-1): A MARKER 10 OF INSULIN RESISTANCE IN OBESITY, UREMIA AND DIABETES MELLITUS” CLINICAL LABORATORY, CLIN. LAB. PUBLICATIONS, HEIDELBERG, vol. 50, no. 5/06, 1 January 2004 (2004-01-01), pages 271-278, XP00957018 ISSN: 1433-6510, describe que los inhibidores de la DPP-IV mejoran la sensibilidad a la insulina y por tanto los trastornos metabólicos relacionados con la diabetes y con la obesidad. 15
El documento WO-A-03/055881 se refiere al uso de inhibidores de la DPP-IV en el tratamiento de la diabetes, síndrome metabólico etc.
El problema de la presente invención es proporcionar un agente farmacéutico para la profilaxis 20 y/o tratamiento del metabolismo anormal de los lípidos, para el que no se ha encontrado un método de tratamiento suficiente ni un fármaco terapéutico, particularmente, el metabolismo anormal de los lípidos asociado con la comida, y en particular, la hiperlipidemia postprandial.
En la presente invención, a la vista de los problemas mencionados antes, se ha estudiado el 25 hidrobromuro de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina (de aquí en adelante denominado también compuesto 1) y se ha encontrado que inhibe el aumento de la concentración de triglicéridos en plasma después de la carga de grasas en ratas Zucker obesas que tienen resistencia a la insulina (de aquí en adelante denominadas ratas ZF). Se ha estudiado el resultado anterior en más profundidad y se ha encontrado que, en adición a los triglicéridos, 30 el nivel de glucosa en sangre también aumenta cuando se da la carga de grasas, y que el compuesto 1 inhibe el aumento de glucosa en sangre después de la carga de grasas, y además, inhibe marcadamente el aumento de glucosa en sangre después de una carga de glucosa en un ensayo de carga de glucosa oral después de la carga de grasas. Además, se ha encontrado que, al contrario que el secretagogo de insulina, el compuesto 1 no induce la hipoglucemia, lo que dio como resultado la finalización de la 35 presente invención.
El agente farmacéutico de la presente invención puede inhibir simultáneamente el aumento postprandial de triglicéridos y de glucosa en sangre observado en el síndrome metabólico y similares con un único agente farmacéutico. Al contrario que los secretagogos de insulina (por ejemplo, nateglinida) y 40 similares, el agente farmacéutico de la presente invención se puede utilizar de forma segura sin causar hipoglucemia. Además, se puede usar fácilmente en combinación con otros agentes, y puede corregir el metabolismo anormal de los lípidos mediante el uso combinado del agente farmacéutico de la presente invención y un fármaco general de reducción de lípidos, incluso cuando no se pueda esperar una reducción de lípidos y de glucosa en sangre con un fármaco general de reducción de lípidos solo. 45
Esto es, el compuesto es eficaz como un agente farmacéutico para la profilaxis y/o tratamiento del metabolismo anormal de los lípidos asociado con la dieta, es decir, la hiperlipidemia postprandial.
La Fig. 1 muestra la acción inhibidora del compuesto 3 sobre el aumento de los triglicéridos en plasma después de una carga de grasas oral en ratas ZF, donde la representación en cada punto de 50 tiempo muestra la media ± el error estándar. *P<0,05, **P<0,01: en comparación con el grupo del vehículo (prueba de la t de Student)
La Fig. 2 muestra la acción inhibidora del compuesto 3 sobre el aumento de los ácidos grasos libres en plasma después de una carga de grasas oral en ratas ZF, donde la representación en cada punto de tiempo muestra el valor medio ± el error estándar. *P<0,05, **P<0,01: en comparación con el grupo del vehículo (prueba de la t de Student).
La Fig. 3 muestra la acción inhibidora del compuesto 3 sobre el aumento de la glucosa en plasma 5 después de una carga de grasas oral en ratas ZF, donde la representación en cada punto de tiempo muestra la media ± el error estándar. *P<0,05, **P<0,01: en comparación con el grupo del vehículo (prueba de la t de Student).
La Fig. 4 muestra la acción del compuesto 3 sobre la concentración de insulina en plasma después de una carga de grasas oral en ratas ZF, donde la representación en cada punto de tiempo 10 muestra la media ± el error estándar. **P<0,01: en comparación con el grupo del vehículo (prueba de la t de Student).
Esto es, la presente invención se refiere a
(1) un agente farmacéutico que comprende una sal de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-15 5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina con 2,0 ácido bromhídrico, 2,5 ácido bromhídrico, 2 ácido maleico, 2 ácido tosílico, 2,5 ácido clorhídrico, 2 ácido naftalen-1-sulfónico, 2 ácido mesílico, 3 ácido mesílico o 2 ácido naftalen-2-sulfónico, o uno de sus solvatos, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de la hiperlipidemia postprandial
(2) el agente farmacéutico del anterior punto (1) que comprende 2,5 hidrobromuro de 3-{(2S,4S)-20 4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina o uno de sus solvatos, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de la hiperlipidemia postprandial.
Aunque las definiciones de los términos usados en la presente memoria descriptiva se describen a continuación, las siguientes definiciones no limitan el alcance de la presente invención.
El “solvato” es un compuesto en el que está unido un disolvente. Cuando el disolvente es agua, 25 se puede denominar particularmente hidrato. La sal como ingrediente activo en el agente farmacéutico de la presente invención puede estar presente como cualquier solvato, y es más preferible un hidrato.
El “metabolismo anormal de los lípidos” significa un trastorno en el que se produce alguna anormalidad en la ruta metabólica de los carbohidratos o de los lípidos (incluyendo la absorción), y la concentración en sangre no se mantiene en un intervalo apropiado (generalmente está más allá del 30 intervalo normal de concentración en sangre). Es un estado patológico que requiere un tratamiento según los criterios de diagnóstico tales como la guía de Estados Unidos sobre la hiperlipidemia, la guía de la OMS y similares. Específicamente, se menciona la hiperlipidemia postprandial.
La “3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina (de aquí en adelante denominada compuesto 2)” es un compuesto representado por la siguiente fórmula 35 química (2).
El 3 hidrocloruro del compuesto 2 se puede producir según el método de síntesis descrito como Ejemplo 222 del documento WO-A-02/14271. En adición, éste se puede convertir en el compuesto 2 utilizando una base adecuada. 40
Una sal del compuesto 2 con el ácido orgánico o inorgánico mono- o di-básico, y uno de sus solvatos, que son ingredientes activos del agente farmacéutico usado según la presente invención, son
diferentes formas salinas del compuesto 2 descritas en la memoria descriptiva de la patente mencionada anteriormente, que se obtienen según un método convencional.
El agente farmacéutico de la presente invención se puede administrar oral o parenteralmente (intravenosamente, subcutáneamente etc.) en una forma de administración general (comprimidos, cápsulas, polvo etc.). El agente farmacéutico de la presente invención se administra de una manera 5 conveniente una vez al día o varias veces al día teniendo en cuenta la estabilidad in vivo y la biodisponibilidad. Dicho intervalo de dosis varía de 0,01 mg-100 mg por 1 kg de peso corporal.
La presente invención se explica con detalle a continuación por referencia a los Ejemplos experimentales, que no se interpretan como limitativos. El “compuesto 3” usado en los siguientes Ejemplos experimentales es un hidrato de 2,5 hidrobromuro del compuesto 2 mencionado antes. 10
Se llevó a cabo el ensayo utilizando ratas machos ZF. Se dividieron las ratas en dos grupos (10 15 ratas/grupo). Se administraron por sonda nasogástrica a cada una de las ratas el compuesto 3 (1 mg/kg) o una solución de hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5 %, que fue el vehículo utilizado para disolver el compuesto. El volumen administrado fue de 2 mL/kg para ambos. A los 15 min después de la administración, se suministró una carga de emulsión de grasas (el principal componente era aceite de soja, Intralipos; Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) oralmente a la tasa de 10 mL/kg. Se recogieron 20 secuencialmente muestras de sangre, y se midieron la concentración de triglicéridos, la concentración de ácidos grasos libres, la concentración de glucosa y la concentración de insulina en plasma. En las Fig. 1 a Fig. 4 se muestra el cambio de cada índice a partir del valor anterior a la carga de grasas.
En las ratas ZF, la concentración de triglicéridos en plasma aumentó continuamente hasta 6 h 25 después de la carga de grasas. El compuesto 3 inhibió un aumento de la concentración de triglicéridos en plasma y de la concentración de ácidos grasos en plasma después de la carga de grasas. Además, se observó un aumento de la concentración de glucosa en plasma debido a la carga de grasas en las ratas ZF. El compuesto 3 inhibió también el aumento de la concentración de glucosa en plasma después de la carga de grasas. Además, el compuesto 3 aumentó transitoriamente la concentración de insulina después 30 de la carga de grasas.
Una sal farmacéuticamente aceptable y similares de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina son eficaces como agentes para el tratamiento y/o profilaxis del metabolismo anormal de los lípidos asociado con la comida, en particular la hiperlipidemia 35 postprandial, y promueven el desarrollo de productos farmacéuticos.
Claims (2)
- REIVINDICACIONES1. Un agente farmacéutico que comprende una sal de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina con 2,0 ácido bromhídrico, 2,5 ácido bromhídrico, 2 ácido maleico, 2 ácido tosílico, 2,5 ácido clorhídrico, 2 ácido naftalen-1-sulfónico, 2 ácido mesílico, 3 ácido mesílico o 2 ácido naftalen-2-sulfónico, o uno de sus solvatos, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de 5 la hiperlipidemia postprandial
- 2. El agente farmacéutico según la reivindicación 1, que comprende 2,5 hidrobromuro de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina o uno de sus solvatos, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de la hiperlipidemia postprandial.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005-127523 | 2005-04-26 | ||
JP2005127523 | 2005-04-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2355156T3 true ES2355156T3 (es) | 2011-03-23 |
Family
ID=37307926
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES06732351T Active ES2355156T3 (es) | 2005-04-26 | 2006-04-26 | Agente profiláctico/terapéutico para las anomalías del metabolismo lipídico. |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20090088442A1 (es) |
EP (1) | EP1882474B1 (es) |
JP (1) | JP5100375B2 (es) |
KR (1) | KR101333876B1 (es) |
CN (1) | CN101175494B (es) |
AT (1) | ATE486604T1 (es) |
BR (1) | BRPI0607680A2 (es) |
CA (1) | CA2605847C (es) |
DE (1) | DE602006017997D1 (es) |
ES (1) | ES2355156T3 (es) |
MX (1) | MX2007013301A (es) |
WO (1) | WO2006118127A1 (es) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101119991B (zh) * | 2005-02-18 | 2012-01-25 | 田边三菱制药株式会社 | 脯氨酸衍生物的盐,其溶剂合物,及其生产方法 |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
EP3626238A1 (en) | 2008-08-15 | 2020-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Dpp-4 inhibitors for use for the treatment of wound healing in diabetic patients |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
AR075204A1 (es) | 2009-01-29 | 2011-03-16 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2 |
AU2010212823B2 (en) | 2009-02-13 | 2016-01-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics |
JP2013512229A (ja) | 2009-11-27 | 2013-04-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のddp−iv阻害薬による治療 |
JP5775463B2 (ja) * | 2009-12-18 | 2015-09-09 | 田辺三菱製薬株式会社 | 溶出安定性製剤 |
US20130109703A1 (en) | 2010-03-18 | 2013-05-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions |
KR101927068B1 (ko) | 2010-05-05 | 2018-12-10 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법 |
CN102971005A (zh) | 2010-06-24 | 2013-03-13 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 糖尿病治疗 |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE122010000020I1 (de) * | 1996-04-25 | 2010-07-08 | Prosidion Ltd | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
US20020006899A1 (en) * | 1998-10-06 | 2002-01-17 | Pospisilik Andrew J. | Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals |
ATE450504T1 (de) * | 2000-08-10 | 2009-12-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Prolinderivative und deren verwendung als medikamente |
JPWO2002051836A1 (ja) * | 2000-12-27 | 2004-04-22 | 協和醗酵工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤 |
MXPA03006918A (es) * | 2001-02-02 | 2004-05-24 | Takeda Chemical Industries Ltd | Compuestos heterociclicos fusionados. |
US6727261B2 (en) | 2001-12-27 | 2004-04-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives |
MXPA04011958A (es) * | 2002-06-04 | 2005-03-31 | Pfizer Prod Inc | Amidas ciclicas fluoradas como inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv. |
US6710040B1 (en) * | 2002-06-04 | 2004-03-23 | Pfizer Inc. | Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
US6995183B2 (en) * | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
CN101119991B (zh) * | 2005-02-18 | 2012-01-25 | 田边三菱制药株式会社 | 脯氨酸衍生物的盐,其溶剂合物,及其生产方法 |
-
2006
- 2006-04-26 CA CA2605847A patent/CA2605847C/en active Active
- 2006-04-26 WO PCT/JP2006/308695 patent/WO2006118127A1/ja active Application Filing
- 2006-04-26 JP JP2007514757A patent/JP5100375B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-26 KR KR1020077027391A patent/KR101333876B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-04-26 DE DE602006017997T patent/DE602006017997D1/de active Active
- 2006-04-26 ES ES06732351T patent/ES2355156T3/es active Active
- 2006-04-26 BR BRPI0607680-7A patent/BRPI0607680A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-04-26 US US11/912,717 patent/US20090088442A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-26 EP EP06732351A patent/EP1882474B1/en not_active Not-in-force
- 2006-04-26 AT AT06732351T patent/ATE486604T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-04-26 CN CN2006800142608A patent/CN101175494B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-26 MX MX2007013301A patent/MX2007013301A/es active IP Right Grant
-
2010
- 2010-08-11 US US12/854,538 patent/US20100305139A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE602006017997D1 (de) | 2010-12-16 |
CA2605847C (en) | 2014-02-04 |
KR101333876B1 (ko) | 2013-11-27 |
EP1882474A4 (en) | 2008-07-09 |
MX2007013301A (es) | 2008-03-07 |
CN101175494B (zh) | 2011-07-13 |
JP5100375B2 (ja) | 2012-12-19 |
WO2006118127A1 (ja) | 2006-11-09 |
ATE486604T1 (de) | 2010-11-15 |
JPWO2006118127A1 (ja) | 2008-12-18 |
CN101175494A (zh) | 2008-05-07 |
EP1882474A1 (en) | 2008-01-30 |
BRPI0607680A2 (pt) | 2009-09-22 |
US20100305139A1 (en) | 2010-12-02 |
US20090088442A1 (en) | 2009-04-02 |
KR20080010436A (ko) | 2008-01-30 |
CA2605847A1 (en) | 2006-11-09 |
EP1882474B1 (en) | 2010-11-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2355156T3 (es) | Agente profiláctico/terapéutico para las anomalías del metabolismo lipídico. | |
ES2431300T3 (es) | Composición farmacéutica que contiene (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(4-etoxibencil)-2-metoxi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol y metformina y utilizaciones de la misma en el tratamiento de la diabetes | |
ES2390231T3 (es) | Agentes farmacéuticos concomitantes y su uso | |
KR101607081B1 (ko) | 디피피-4 저해약과 다른 당뇨병 치료약과의 병용 또는 조합으로 이루어지는 의약 | |
US20170290797A1 (en) | Combination therapies for the treatment of alzheimer's disease and related disorders | |
WO2011002001A1 (ja) | ピラゾール誘導体とビグアナイド薬との組み合わせ医薬 | |
US20200276178A1 (en) | Combinations comprising fxr agonists | |
Goebel et al. | Effective treatment of hypertension by AT1 receptor antagonism: the past and future of telmisartan | |
JP2009501795A (ja) | 高尿酸血に関連する健康状態の治療及び予防のための組成物及び方法 | |
US20230277630A1 (en) | Methods and compositions for treating amyotrophic lateral sclerosis | |
KR20200062240A (ko) | 시포니모드의 투여 요법 | |
WO2011002011A1 (ja) | Sglt1阻害薬とdpp-iv阻害薬を組み合わせてなる医薬 | |
WO2005116012A1 (ja) | ピロリジン誘導体 | |
WO2011002012A1 (ja) | Sglt1阻害薬とインスリン抵抗性改善薬を組み合わせてなる医薬 | |
CN1976696B (zh) | 用于预防或治疗脂质代谢异常的医药组合物 | |
US20240139211A1 (en) | Methods and compositions for treating amyotrophic lateral sclerosis | |
JP2007504213A (ja) | 糖血症コントロールの処置のための併用療法 | |
US20240100069A1 (en) | Methods and Compositions for Treating Amyotrophic Lateral Sclerosis | |
US20210369680A1 (en) | Methods of treating diseases and disorders resulting from beta coronavirus infection | |
Yesilyurt et al. | The Effects of Low-Dose Empagliflozin on Cardiac Function and Β-Adrenoceptor Responses in a Rat Model of Streptozotocin-Induced Diabetes | |
KR20030087051A (ko) | 아릴에텐술폰아미드 유도체의 신규한 용도 | |
US20120302636A1 (en) | Method of treating a disorder associated with mtp | |
Rajaratnam et al. | New drugs in diabetes | |
Agent | KOMBOGLYZE® | |
ACTOS | 15, 30, 45 mg Tablets USP |