ES2355068T3 - Derivado del ácido triarilcarboxílico. - Google Patents

Derivado del ácido triarilcarboxílico. Download PDF

Info

Publication number
ES2355068T3
ES2355068T3 ES06811388T ES06811388T ES2355068T3 ES 2355068 T3 ES2355068 T3 ES 2355068T3 ES 06811388 T ES06811388 T ES 06811388T ES 06811388 T ES06811388 T ES 06811388T ES 2355068 T3 ES2355068 T3 ES 2355068T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
compound
methyl
acid
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06811388T
Other languages
English (en)
Inventor
Junji Sato
Kazuyuki Hattori
Hirokazu Kubota
Ryosuke Munakata
Toru Asano
Maeda (Watanabe), Junko
Masakatsu Kawakami
Akio Kamikawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2355068T3 publication Critical patent/ES2355068T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/76—Dibenzothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Un compuesto de ácido triarilcarboxílico representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo: en la que los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados: A: arilo o heteroarilo, donde el arilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo G siguiente; grupo G: halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6, -O-R 1 ; -O-halógeno-alquilo C1-6, -O-CO-R 1 , -O-bencilo, - O-fenilo, -NR 2 R 3 , -NH- CO-R 1 , -CO2-R 1 , -CO-R 1 , -CO-NR 2 R 3 , -CO-fenilo, -S-R 1 , -SO2-alquilo C1- 6-, -SO2-fenilo, -NH-SO2-naftaleno-NR 2 R 3 , fenilo, cicloalquilo y -alquileno C1-6-OR 1 ; R 1 : H o alquilo C1-6; R 2 y R 3 : iguales o diferentes, representando cada uno H o alquilo C1-6, donde R 2 y R 3 , tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo saturado monocíclico que contiene hidrógeno; y B: heteroarilo monocíclico, en el que el heteroarilo monocíclico puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, - OH y halógeno.

Description

CAMPO DE TÉCNICO
La presente invención se refiere a un derivado del ácido triarilcarboxílico 5 útil como medicina, especialmente como un agente para el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con la xantina oxidasa tales como hiperuricemia, gota, enfermedad intestinal inflamatoria, neuropatía diabética, retinopatía diabética, etc.
TÉCNICA ANTERIOR 10
El aumento anómalo de niveles de ácido úrico en sangre, es decir, hiperuricemia, es un trastorno estrechamente relacionado con la gota, disfunción renal, urolitiasis, etc. (Diagnosis and Treatment, 202, 90 (2), 244-248; Diagnosis and Treatment, 2002, 90 (2), 220-224). Se sabe que en trasplante de órganos (Ren. Fail. mayo 2002; 24(3):361-7) o en la quimioterapia 15 contra el cáncer (Am.J.Health Syst. Pharm. nov. 2003 1; 60(21):2213-22), el nivel de ácido úrico en suero aumenta extremadamente, causando por tanto disfunción renal (síndrome de lisis tumoral). En líneas generales, para el tratamiento de hiperuricemia, un agente puede clasificarse en un agente uricosúrico y en un inhibidor de la síntesis del ácido úrico. El agente uricosúrico 20 puede ser ineficaz para casos en los que la función renal ha disminuido, y por lo tanto el alopurinol (Nippon Rinsho, dic 1996; 54(12): 3364-8, y Nippon Rinsho, 2003; 61, Suplem. 1:197-20), un inhibidor de la síntesis del ácido úrico, se usa adecuadamente en pacientes que tienen una función renal disminuida (Guideline for Treatment for Hyperucemia, Gout; Treatment Guideline by the 25 Gout/Nucleic Acid Metabolism Society of Japan, 2002).
La xantina oxidasa es una enzima que controla la biosíntesis del ácido úrico, y un inhibidor de la xantina oxidasa que inhibe esta enzima es eficaz para el tratamiento de hiperuricemia y diversas enfermedades causadas de este modo, como un inhibidor de la síntesis del ácido úrico. Hasta ahora, el alopurinol es el 30 único inhibidor de la xantina oxidasa que se ha puesto en uso práctico para el tratamiento clínico.
Por otro lado, se sabe que la xantina oxidasa desempeña un papel como una enzima productora de oxígeno activo (Drug Metab. Rev. Mayo 2004; 36(2): 363-75). El oxígeno activo es un factor precipitante para patologías, ya que 35
lesiona el ADN y células e induce la producción de citocinas inflamatorias (Free Radic. Biol. Med. 2001 May 15; 30(10): 1055-66). Por ejemplo, se sabe que el oxígeno activo está muy relacionado con enfermedades inflamatorias autoinmunes tales como, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn (Scand. J. gastroenterol. 201 Dec.; 36(12): 1289-94) y trastornos por reperfusión 5 isquémica (Biochem. Biophys. Res. Commun. marzo 2004, 5; 315(2): 455-62). Además, recientemente, se ha sugerido que el oxígeno activo puede participar en la nefropatía diabética (Curr. Med. Res. Opin. Marzo 2004 20(3): 369-79), insuficiencia cardiaca (J.Physiol. mar 2004. 16; 555 (Pt.3): 589-606, Epub 23 dic 2003), trastornos cerebrovasculares (Stroke, abril 1989; 20(4): 488-94), etc., 10 como un factor precipitante para estas enfermedades. Se sabe que, en la retinopatía diabética, el aumento del nivel del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en un cuerpo vítreo está muy relacionado con el deterioro patológico y durante la enfermedad, se produce el aumento de la expresión del VEGF mediante estrés oxidativo (Curr. Drug Targets, jun 2005; 6(4): 511-24). 15 Un inhibidor de xantina oxidasa inhibe la producción de oxígeno activo y esto es por lo tanto eficaz para el tratamiento de estas enfermedades. De hecho, se ha descrito que el alopurinol es eficaz para la colitis ulcerosa humana (Aliment. Pharmacol. Ther. sep 2000; 14 (9): 1159-62), trastorno vascular acompañado por diabetes (Hypertension, 2000 Mar.; 35(3): 746-51) e insuficiencia cardiaca 20 crónica (Circulation, 9 jul 2002: 106(2): 221-6).
Por lo tanto, se describe la eficacia del alopurinol, un inhibidor de xantina oxidasa, para diversas enfermedades, pero por otro lado, también se han descrito sus graves efectos secundarios adversos tales como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, hepatopatía y disfunción renal 25 (Nippon Rinsho, 2003; 61, Sup. 1: 197-201). Se indica que una causa de esto se debe a que el alopurinol tiene una estructura análoga al ácido nucleico e inhibe una ruta metabólica de pirimidina (Life Sci. 14 abril 200; 66(21): 2051-70). Por consiguiente, se desea encarecidamente el desarrollo de un inhibidor de xantina oxidasa, con una estructura que no sea de ácido nucleico, que tenga 30 mayor seguridad y una potente eficacia medicinal.
Hasta ahora se conocen compuestos que tienen una actividad inhibidora de xantina oxidasa. Por ejemplo, se describen derivados de 2-fenil tiazol de la siguiente fórmula general (Referencia de Patente 1):
etc. (en la que cada uno de R1, R2 y R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo formilo, un grupo alquilo C1-4, un grupo haloalquilo C1-4, OR, S(O)nR, NRR' [donde cada uno de R y R' representa independientemente un átomo de 5 hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o similar; o R y R', tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son átomos que forman un heterociclilo de 5 a 7 miembros sin sustituir o sustituido] o similares; X representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo carboxilo o similar; Y representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o similar; 10 para sus detalles, se hace referencia a la publicación de patente).
Además, se indican otros compuestos que tienen actividad inhibidora de xantina oxidasa, por ejemplo, tales como derivados de ácido biarilcarboxílico que consisten en dos anillos aromáticos, tal como derivados de 2-feniltiazol (Referencia de Patente 2 y Referencia de Patente 3); derivados de 3-15 fenilisotiazol (Referencia de Patente 4 y Referencia de Patente 5); derivados de fenilpirazol (Referencia de Patente 6 a 8 y Referencia a Documento Distinto de Patente 1); derivados de 2-feniloxazol (Referencia de Patente 9); derivados de 2-fenilimidazol (Referencia de Patente 9); derivados de 2-fenilpiridina (Referencia de Patente 10); derivados de 2-feniltiofeno (Referencia de Patente 20 11).
Las publicaciones de patente anteriores no desvelan compuestos que tienen una estructura de tres anillos aromáticos unidos directamente entre sí.
Por otro lado, se describen compuestos de la siguiente fórmula general (III), que tienen un efecto uricosúrico y útil para el tratamiento de hiperuricemia 25 (Referencia de Patente 12):
(en la que A representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo vinileno; B representa un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, -(CH2)n- [en la que n indica 0 ó 1] o similares; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o similar; R2 representa un grupo alquilo inferior, un grupo 5 hidroxilo, un grupo alcoxi inferior o un grupo carboxilo o similar; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior o un grupo aminoalcoxi inferior; R4 representa un grupo nitro, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo tetrazol, un grupo oxadiazolona o similar; para más detalles, se hace referencia a la 10 publicación de patente).
La publicación de patente no describe concretamente derivados de ácido triarilcarboxílico.
Además, se indican compuestos que tienen un estructura de ácido triarilcarboxílico, tales como derivados de ácido bifenilpiridin-carboxílico que 15 tienen un efecto antimicrobiano (Referencia que no es de patente 2); derivados de ácido bifenililpirazol-carboxílico que tienen un efecto antimicrobiano (Referencia que no es de patente 3); derivados de ácido bifenililisotiazol-carboxílico que tienen un efecto nematicida (Referencia de Patente 13).
Sin embargo, ni la Referencia de Patente 13 ni las Referencias que no son 20 patentes 2 y 3 desvelan o sugieren una acción inhibidora de xantina oxidasa y una acción inhibidora de la síntesis de ácido úrico.
Referencia de Patente 1: WO 92/09279
Referencia de Patente 2: JP-A-2002-105067
Referencia de Patente 3: WO 96/31211 25
Referencia de Patente 4: JP-A-57-85379
Referencia de Patente 5: JP-A-6-211815
Referencia de Patente 6: JP-A-59-95272
Referencia de Patente 7: WO 98/18765
Referencia de Patente 8: JP-A-10-310578
Referencia de Patente 9: JP-A-6-65210
Referencia de Patente 10: WO 2006/022374
Referencia de Patente 11: WO 2006/022375
Referencia de Patente 12: JP-A-2000-1431 5
Referencia de Patente 13: Patente de Estados Unidos Nº 4.539.328
Referencia que no es de patente 1: Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2001, Vol. 11, págs. 879-882
Referencia que no es de patente 2: Pharmazie, 1999, Vol. 54, págs. 178-183 10
Referencia que no es de patente 3: Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2003, Vol. 13, págs. 2231-2234
DIVULGACIÓN DE LA INVENCIÓN
PROBLEMAS QUE DEBE RESOLVER LA INVENCIÓN
Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente nuevo y 15 altamente seguro para el tratamiento de hiperuricemia, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, nefropatía diabética, retinopatía diabética y similares, en base su excelente acción inhibidora de xantina oxidasa.
MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS
Los inventores de la presente invención han investigado diligentemente 20 compuestos que tienen una acción inhibidora de xantina oxidasa y, como resultado, han descubierto que un derivado de ácido triarilcarboxílico de la fórmula general siguiente, que se caracteriza por tener un grupo heteroarilo sustituido con un grupo carboxilo y un grupo aromático, tal como un grupo fenilo que está para-sustituido en el anillo benceno del mismo y que tiene un 25 grupo en el anillo benceno, por tener una potente acción inhibidora de xantina oxidasa y tener un efecto farmacológico excelente en base a esta y además se ha descubierto que el derivado puede ser un agente excelente para tratar o prevenir hiperuricemia, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, nefropatía diabética, retinopatía diabética y similares, y por lo tanto han realizado la 30 presente invención.
El compuesto de la presente invención se diferencia de los inhibidores de xantina oxidasa convencionales (Referencias de Patente 1 a 11, Referencia que no es de Patente 1) y agentes uricosúricos (Referencia de Patente 12) en cuanto a su estructura, en la que tiene una estructura básica de tres anillos 35
aromáticos unidos directamente entre sí. Además, el compuesto de la presente invención se diferencia de los compuestos descritos en la Referencia de Patente 13 y las Referencias que no son de patentes 2 y 3 en cuanto a sus características estructurales, en las que necesita un grupo ciano en el anillo de benceno del centro y que se diferencia por completo del último en cuanto a su 5 efecto farmacológico.
Específicamente, la presente invención se refiere a un nuevo derivado de ácido triarilcarboxílico representado por la siguiente fórmula general (I):
(en la que los símbolos de la fórmula tienen los siguientes significados: 10
A: arilo o heteroarilo,
en el que arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el siguiente grupo G;
grupo G: halógeno, -CN, -NO2, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -15 O-R1, -O-halógeno-alquilo inferior, -O-CO-R1, -O-bencilo, -O-fenilo, -NR2R3, -NH-CO-R1, -CO2-R1, -CO-R1, -CO-NR2R3, -CO-fenilo, -S-R1, -SO2-alquilo inferior, -SO2-fenilo, -NH-SO2-naftalen-NR2R3, fenilo, cicloalquilo y -alquileno inferior-O-R1;
R1: H o alquilo inferior; 20
R2 y R3: iguales o diferentes, representando cada uno H o alquilo inferior,
donde R2 y R3, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un heterociclo monocíclico saturado que contienen nitrógeno; y B: heteroarilo monocíclico, en el que el heteroarilo 25 monocíclico puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo inferior, -OH y halógeno, y se aplicarán de la misma forma más adelante en la presente memoria).
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un derivado de ácido triarilcarboxílico de la 30 fórmula general (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición farmacéutica es un inhibidor de xantina oxidasa y es un agente para la prevención o tratamiento de hiperuricemia, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, nefropatía diabética y retinopatía diabética.
Otras realizaciones de la presente invención incluyen el uso de un 5 derivado de ácido triarilcarboxílico de fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un inhibidor de xantina oxidasa, o un agente para la prevención o tratamiento de hiperuricemia, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, nefropatía diabética y retinopatía diabética; y un método para prevenir o tratar hiperuricemia, gota, enfermedad 10 inflamatoria del intestino, nefropatía diabética y retinopatía diabética, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de ácido triarilcarboxílico de fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente.
EFECTO DE LA INVENCIÓN 15
El compuesto de la presente invención tiene una potente acción inhibidora de xantina oxidasa. Además, el compuesto de la presente invención tiene una estructura de ácido no nucleico y tiene una estructura de triarilo que no tienen los inhibidores de la xantina oxidasa convencionales. El compuesto de la presente invención está libre de un efecto secundario en base a la 20 inhibición de la ruta metabólica de piridina y, por lo tanto, es ventajoso en que tiene un perfil más excelente en comparación con los inhibidores de xantina oxidasa existentes tales como alopurinol. En particular, es útil como un agente para el tratamiento o prevención de hiperleucemia, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, nefropatía diabética y retinopatía diabética. 25
MEJOR MODO PARA REALIZAR LA INVENCIÓN
La presente invención se describe en detalle a continuación en este documento.
A menos que se indique específicamente otra cosa, el término "inferior" en la definición de las fórmulas generales en esta descripción se refiere a una 30 cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (en lo sucesivo se abrevia como C1-6). Por consiguiente, "alquilo inferior" es alquilo C1-6, preferiblemente alquilo lineal, tal como grupos metilo, etilo, n-propilo y n-butilo; y alquilo ramificado, tal como grupos isopropilo, isobutilo, terc-butilo y neopentilo. Es más preferido alquilo C1-4; y son incluso más 35
preferidos los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y terc-butilo. "Alquileno inferior" es alquileno C1-6, preferiblemente alquileno lineal, tal como grupos metileno, etileno, trimetileno y tetrametileno, y alquileno ramificado tal como grupos propileno, etiletileno, 1,2-dimetiletileno y 1,1,2,2-tetrametiletileno. Es más preferido alquileno C1-4. "Halógeno" indica F, CI, Br e I. Preferiblemente, es 5 F. "Halógeno-alquilo inferior" se refiere a alquilo C1-6 sustituido con al menos un halógeno y es preferiblemente alquilo C1-6 sustituido con al menos un F, más preferiblemente grupo trifluorometilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo de anillo hidrocarburo saturado C3-10, y puede tener un puente. Preferiblemente, es cicloalquilo C3-8, más 10 preferiblemente grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y adamantilo, e incluso más preferiblemente grupos ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
"Arilo" se refiere a un grupo de anillo hidrocarburo aromático tricíclico C6-14, incluyendo un grupo bicíclico de un grupo fenilo condensado con un heterociclo 15 saturado monocíclico que contiene oxígeno o con un anillo cicloalquilo monocíclico. Preferiblemente, es fenilo, naftilo y fenilo condensado con un heterociclo monocíclico saturado que contiene oxígeno; más preferiblemente grupos fenilo, naftilo y 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo; e incluso más preferiblemente grupo fenilo. 20
"Heteroarilo" es un término genérico para un grupo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N (heteroarilo monocíclico), así como un heteroarilo bicíclico o tricíclico que se forma a través de condensación de heteroarilos monocíclicos o la condensación de un anillo benceno y un heteroarilo monocíclico. El heteroarilo 25 monocíclico es preferiblemente un grupo piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo; más preferiblemente un grupo tienilo, furilo, piridilo, pirrol-3-ilo, pirazol-4-ilo. El heteroarilo bicíclico es preferiblemente un grupo benzotienilo, benzofurilo, indazolilo, indolilo, benzoimidazolilo, quinazolilo, 30 quinoxalinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo o ftalazinilo; más preferiblemente un grupo benzotienilo, benzofurilo, indolilo o indazolilo. El heteroarilo tricíclico es preferiblemente un grupo carbazolilo, dibenzo[b,d]furanilo o dibenzo[b,d]tienilo.
En el "heteroarilo", el átomo S del anillo puede oxidarse para formar un 35
óxido o dióxido, o N puede oxidarse para formar un óxido.
El heteroarilo monocíclico para el grupo A del anillo es preferiblemente un grupo tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, piridilo, pirimidinilo, benzotienilo, benzofurilo, benzopirazolilo, 1,3-benzodioxolilo, indolilo, quinolilo, fluorenilo, naftalenilo, quinoxalinilo, 5 dibenzo[b,d]furanilo o dibenzo[b,d]tienilo, más preferiblemente tienilo, piridilo, furilo, benzotienilo o benzofurilo.
El heteroarilo monocíclico para el grupo B del anillo es preferiblemente un grupo piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo, más 10 preferiblemente un grupo piridilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo o pirazolilo. El "heteroarilo monocíclico para el grupo B del anillo" anterior se describe como una nomenclatura para un grupo monovalente por conveniencia; sin embargo, el grupo del anillo es un grupo divalente que une al anillo de benceno y al grupo carboxilo. 15
"Heterociclo monocíclico saturado que contiene oxígeno" es un heterociclo monocíclico saturado de 5 a 7 que contiene uno o dos átomos de O, preferiblemente anillos de tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano y 1,4-dioxepina.
"Heterociclo saturado monocíclico que contiene nitrógeno" indica un heterociclo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros, que 20 contiene un átomo de N y que además contiene opcionalmente un heteroátomo de N, S y O. Preferiblemente, es un anillo pirrolidina, piperidina, piperazina, azepan, diazepan, azocano, morfolina, tiomorfolina y tetrahidropiridina. Más preferiblemente, es un anillo pirrolidina, piperidina, azepan o morfolina.
En el "heterociclo saturado monocíclico que contiene nitrógeno" anterior, el 25 átomo S del anillo puede oxidarse para formar un óxido o un dióxido, o N puede oxidarse para formar un óxido.
Los siguientes compuestos y sus sales son las realizaciones preferidas del compuesto de fórmula (I) de la presente invención.
1) Compuestos en los que A es un grupo cíclico seleccionado entre 30 fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, furilo, benzotienilo, benzofurilo y 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del grupo G.
2) Más preferiblemente, compuestos en los que A es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del grupo G. 35
3) Más preferiblemente, compuestos en los que el anillo benceno y el grupo carboxilo en el grupo B del anillo están unidos en posiciones distintas a las posiciones adyacentes entre sí.
4) Más preferiblemente, compuestos del apartado 1) anterior en los que B es un grupo divalente representado por la siguiente fórmula: 5
(en la que los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados:
X: CH o N,
Y: O, S o NRd,
Ra, Rb y Rc: H o metilo, y 10
Rd: H o metilo, y se aplicarán los mismos en lo sucesivo en este documento).
5) Más preferiblemente, compuestos del apartado 4) anterior en los que B es un grupo de anillos seleccionado entre anillos piridina, tiofeno, tiazol, isotiazol y pirazol. 15
Los sustituyentes del grupo G son preferiblemente halógeno, -CN, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -O-R1, -O-halógeno-alquilo inferior, -S-R1, -NR2R3, -CO2-R1 y -alquileno inferior-O-R1.
Los sustituyentes de Ra a Rc son preferiblemente H y metilo.
Se prefiere especialmente al menos un compuesto seleccionado entre el 20 grupo que se menciona a continuación.
Ácido 2-(2-cianobifenil-4-il)isonicotínico, ácido 2-(2-ciano-4'-metoxibifenil-4-il)isonicotínico, ácido 2-(4'-cloro-2-cianobifenil-4-il)isonicotínico, ácido 5-(2-cianobifenil-4-il)tiofen-2-carboxílico, ácido 2-(2-ciano-4'-metilbifenil-4-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico, ácido 2-(2-cianobifenil-4-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-25 carboxílico, ácido 2-[2-ciano-4'-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico, ácido 2-(2-ciano-4'-metoxibifenil-4-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico, ácido 2-(2-ciano-3'-metoxibifenil-4-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico, ácido 2-(2-ciano-3'-metilbifenil-4-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico, ácido 1-(2-cianobifenil-4-il)-1H-pirazol-4-carboxílico, ácido 1-(2-ciano-4'-30 metilbifenil-4-il)-1H-pirazol-4-carboxílico, ácido 1-(2-ciano-4'-metoxibifenil-4-il)-1H-pirazol-4-carboxílico, ácido 2-(2-cianobifenil-4-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico,
ácido 3-(2-cianobifenil-4-il)isotiazol-5-carboxílico, ácido 3-(4'-terc-butil-2-cianobifenil-4-il)isotiazol-5-carboxílico y ácido 3-(2-cianobifenil-4-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico.
Despendiendo del tipo de sustituyente del mismo, el compuesto de la presente invención puede incluir isómeros tautoméricos e isómeros ópticos; y la 5 presente invención abarca mezclas de estos isómeros e isómeros aislados. Además, la presente invención incluye "profármacos farmacéuticamente aceptables" de compuestos de fórmula (I). El "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un compuesto que tiene un grupo capaz de convertirse en CO2H, NH2, OH o similar a través de solvólisis o bajo una condición fisiológica, dando 10 de esta manera un compuesto (I) de la presente invención. El grupo para formar los profármacos incluye los que se describen en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) y los que se describen en "Development of Medicines" (Hirokawa Publishing, 1990), Vol. 7, Molecular Design, págs. 163-198.
Las sales del compuesto (I) de la presente invención son sales 15 farmacéuticamente aceptables, que incluyen concretamente sales de adición de ácidos con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; o un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 20 láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico. Dependiendo del tipo de sustituyente en el mismo, el compuesto (I) puede formar sales con una base, incluyendo, por ejemplo, sales con una base inorgánica que contiene un metal, tal como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio o litio, o con una base 25 inorgánica tal como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina u ornitina; y sales de amonio.
Además, el compuesto (I) y sus sales de la presente invención incluyen varios hidratos, solvatos y sustancias cristalinas polimórficas.
(Métodos de Producción) 30
Aprovechándose de las características en base a la estructura básica de los mismos o al tipo de sustituyente en la misma, el compuesto de la presente invención puede producirse de acuerdo con diversos métodos de producción preferidos. Dependiendo del tipo de los mismos, el grupo funcional en los compuestos o intermedios de partida puede protegerse con un grupo protector 35
o puede modificarse en un grupo capaz de convertirse fácilmente en el grupo funcional, y éste puede ser técnicamente eficaz en la producción de compuestos. El grupo funcional incluye, por ejemplo, un grupo amino, un grupo hidroxilo y un grupo carboxilo. Sus grupos protectores se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis, (3ª Ed., 1999)" de Greene 5 (T. W. Greene) y Wuts (P. G. M. Wuts). Dependiendo de las condiciones de reacción, estos pueden usarse adecuadamente. De acuerdo con el método, después de la introducción del grupo protector, la reacción se realiza, después el grupo protector puede retirarse opcionalmente, o el grupo modificado puede convertirse en el grupo deseado para obtener el compuesto deseado. 10
Pueden producirse profármacos del compuesto (I) o sus sales introduciendo un grupo específico en los compuestos o intermedios de partida, como los grupos protectores de los mismos mencionados anteriormente, o procesando adicionalmente el compuesto (I) obtenido. La reacción puede realizarse por cualquier método conocido para un experto en la materia, 15 incluyendo esterificación habitual, amidación, acilación, etc.
Método de producción 1:
(en la fórmula, Q1 representa -B(OH)2 o -B(OR4)OR5, L1 representa un grupo saliente. En éste, R4 y R5 son iguales o diferentes, representando cada uno un 20 grupo alquilo inferior; o R4 y R5, tomados juntos, pueden formar un alquileno inferior. Se aplicará lo mismo en lo sucesivo en este documento). Este método de producción es un método para producir un compuesto (I) de la presente invención, mediante el acoplamiento de un compuesto (1) y un compuesto (2).
El grupo saliente representado por L1 incluye grupos halógeno, 25 metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi. La reacción puede realizarse haciendo reaccionar los compuestos (1) y (2) en una proporción equivalente, o de tal manera que uno cualquiera de los dos esté en exceso, en un disolvente para la reacción, en presencia de una base y un catalizador de paladio, a temperatura ambiente o por calentamiento hasta la 30
temperatura de reflujo, generalmente de 0,5 horas a 5 días. Preferiblemente, la reacción se efectúa en una atmósfera de gas inerte. Puede ser favorable usar irradiación por microondas en el calentamiento de la reacción. Algunos ejemplos no limitantes del disolvente que se usa aquí incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; éteres, tales como éter 5 dietílico, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y 1,2-dietoxietano; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo; alcoholes, tales como metanol, etanol, 2-propanol y butanol; N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), dimetilsulfóxido (DMSO), agua y sus disolventes mezclados. La base es 10 preferiblemente una base inorgánica, tal como carbonato sódico, carbonato potásico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, etóxido sódico y metóxido sódico. También son útiles otras bases, tales como fluoruro potásico y fluoruro de cesio en este documento. En este caso, la reacción se efectúa preferiblemente en un disolvente aprótico. El catalizador de paladio es 15 preferiblemente tetraquis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, cloruro de paladio-1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno.
Método de Producción 2:
(en la fórmula, Q2 es el mismo grupo que se ha descrito previamente como Q1; 20 L2 es el mismo grupo que se ha descrito previamente como L1. Lo mismo se aplicará en lo sucesivo en este documento).
Éste método de producción es un método para producir un compuesto (I) de la presente invención por acoplamiento de un compuesto (3) y un compuesto (4). Las condiciones para el método de producción 1 anterior pueden aplicarse a 25 esta reacción.
Método de producción 3:
(En la fórmula, A1 representa un grupo heteroarilo de monocíclico a tricíclico dentro del grupo A del anillo en la fórmula (I) que se ha descrito anteriormente, y este tiene un átomo de nitrógeno en forma de un átomo constituyente del 5 anillo y se une al anillo de benceno mediante el átomo de nitrógeno).
Este método de producción es un método para producir un compuesto (la) de la presente invención, sometiendo un compuesto (5) y un compuesto (2) a una reacción de sustitución.
Esta reacción puede efectuarse haciendo reaccionar un compuesto (5) y un 10 compuesto (2) en una proporción equivalente o de tal manera que el compuesto (5) esté en exceso, en un disolvente inerte para la reacción, a temperatura ambiente o por calentamiento hasta la temperatura de reflujo, generalmente de 0,1 horas a 5 días. Algunos ejemplos no limitantes de los disolventes utilizados aquí incluyen, por ejemplo, los hidrocarburos aromáticos, 15 éteres, halógeno hidrocarburos, DMF, NMP, DMSO y sus disolventes mezclados que se han mencionado anteriormente. Como puede ser el caso, la reacción la reacción puede realizarse de manera favorable en presencia de una base o de un catalizador de transferencia de fase. En este caso, la base incluye bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), 1,8-20 diazabiciclo [5.4.0]-7-undeceno (DBU); y bases orgánicas, tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico y terc-butóxido potásico. El catalizador de transferencia de fase incluye cloruro de tetra-n-butilamonio, bromuro de tetra-n-butilamonio y 18-corona-6.
En la reacción del método de producción 1, el método de producción 2 y 25 el método de producción 3, es deseable que el grupo CO2H se proteja previamente con un grupo protector y, después de la reacción deseada, se retire el grupo protector. Para la selección del grupo protector y para las condiciones de protección y retirada, se hace referencia a los métodos descritos en el documento "Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., 30
1999" que se ha mencionado anteriormente.
Otros Métodos de Producción:
Los compuestos de la presente invención que tienen diversos grupos funcionales, pueden producirse de acuerdo con un método evidente para los expertos en la materia, por métodos conocidos o de acuerdo con sus 5 modificaciones. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención obtenidos en los métodos de producción que se han mencionado anteriormente pueden someterse a modificación de sustituyentes, produciendo de este modo los compuestos deseados de la presente invención. A continuación, se mencionan las reacciones típicas. 10
(1) Amidación y Esterificación:
De los compuestos (I) de la presente invención, los que tienen un grupo amido o los que tienen un grupo éster, pueden producirse partiendo del compuesto correspondiente que tiene un grupo hidroxilo o un grupo amino y haciéndolo reaccionar con un ácido carboxílico o su derivado reactivo. Para la 15 reacción, por ejemplo, se hace referencia a los métodos descritos en "Courses in Experimental Chemistry" por la Chemical Society of Japan, 4ª Ed., Vol. 22, 1992 (Maruzen).
(2) Oxidación:
De los compuestos (I) de la presente invención, los que tienen un grupo 20 sulfonilo o un grupo sulfenilo pueden producirse, a través de oxidación del compuesto correspondiente que tiene un grupo sulfido. Por ello, por ejemplo, se hace referencia a los métodos descritos en "Courses in Experimental Chemistry" por la Chemical Society of Japan, 4ª Ed., Vol. 22, 1992 (Maruzen).
(3) Alquilación: 25
De los compuestos (I) de la presente invención, los que tienen un grupo alcoxi inferior o un grupo alquilamino inferior pueden producirse a través de alquilación del compuesto correspondiente que tiene un grupo hidroxilo o un grupo amino. Las condiciones para la reacción pueden ser iguales que para el método de producción 3. 30
Métodos de Producción para los Compuestos de Partida:
(En la fórmula, L3 representa un grupo sulfoniloxi, tal como un grupo metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi; Hal representa halógeno; y lo mismo se aplicará en lo sucesivo en este documento). El compuesto de partida (2a) puede producirse de acuerdo con el 5 esquema de reacción que se ha mencionado anteriormente. En el esquema de reacción anterior, la boración puede efectuarse de acuerdo con el método descrito en "Chem. Rev. 95, 2547-2483 (1995)", "J. Org. Chem. 67, 5394-5397 (2002)", "J. Org. Chem. 65, 164-168 (2000)" o "J. Org. Chem. 60,7508-7510 (1995)". La hidrólisis puede efectuarse de acuerdo con los métodos descritos 10 en "Chem. Rev. 95, 2547-2483 (1995)" o "J. Org. Chem. 67, 5394-5397 (2002)". La reacción de acoplamiento puede efectuarse en las mismas condiciones que para el método de producción que se ha mencionado anteriormente 1. La esterificación de sulfonilo puede efectuarse de acuerdo con métodos convencionales. En el esquema de reacción anterior, es deseable que 15 el grupo hidroxilo fenólico en el compuesto (6) y el grupo carboxilo en el compuesto (4) se protejan con un grupo protector. Para el grupo protector y las condiciones para la protección y desprotección, se hace referencia a los métodos descritos en el "Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., 1992" que se ha mencionado anteriormente. 20
(En la fórmula, L4 representa F o CI; Hal1 representa Br o I; y lo mismo se aplicará en lo sucesivo).
El compuesto de partida (2b) puede producirse de acuerdo con el esquema de reacción que se ha mencionado anteriormente. En éste, las 5 condiciones para la boración y la hidrólisis pueden ser las mismas que para el método de producción para los compuestos de partida (7) y (8); y las condiciones para el acoplamiento pueden ser las mismas que para el método de producción 1 que se han mencionado anteriormente.
10
(En la fórmula, L5 representa I o un grupo trifluorometanosulfoniloxi; Hal2 representa Br o CI; y lo mismo se aplicará en lo sucesivo en este documento).
Los compuestos de partida (3a) y (3b) pueden producirse de acuerdo con el esquema de reacción que se han mencionado anteriormente. En el 15
esquema de reacción, las condiciones para la reacción de acoplamiento puede ser las mismas que para el método de producción 1 que se han mencionado anteriormente; y las condiciones para la boración y la hidrólisis pueden ser las mismas que para el método de producción para los compuestos de partida (7) y (8). 5
El compuesto (I) producido de este modo puede aislarse y purificarse directamente tal cual en forma de un compuesto libre, o después de que se forme su sal de acuerdo con la formación de sales común. El aislamiento y la purificación pueden lograrse a través de un tratamiento químico común de extracción, concentración, destilación, cristalización, filtración, recristalización y 10 diversas cromatografías.
Pueden aislarse diversos isómeros, separándolos de acuerdo con métodos comunes en base a las diferencias entre los isómeros en las propiedades físicas o químicas de los mismos. Por ejemplo, pueden separarse y purificarse isómeros ópticos de acuerdo con un método para convertir un 15 compuesto racémico en una sal diastereomérica con un ácido orgánico ópticamente activo (por ejemplo, ácido tartárico) y sometiéndolo después a fraccionamiento por cristalización o un método de cromatografía en columna usando una carga quiral. Además, pueden producirse compuestos ópticamente activos, partiendo de un compuesto ópticamente activo adecuado. Las mezclas 20 diastereoméricas pueden separarse a través de fraccionamiento por cristalización o cromatografía.
(Métodos de Ensayo)
En efecto de los compuestos de la presente invención se confirmó de acuerdo con los ensayos farmacológicos mencionados a continuación. 25
1. Actividad Inhibidora de xantina oxidasa:
(1) Preparación del Compuesto del Ensayo:
Se disolvió un compuesto del ensayo en DMSO (por Nacalai) para tener una concentración de 10 mM y después, justo antes de su uso, su concentración se ajustó a una deseada. 30
(2) Método de Medición:
La actividad inhibidora de xantina oxidasa del compuesto de la presente invención se evaluó de acuerdo con un método parcialmente modificado de un método descrito en una referencia "Free Radic. Biol. Med. 6, 607-615, 1992". Concretamente, la xantina oxidasa (derivada de suero de la leche, por Sigma) 35
se mezcló con tampón fosfato 50 mM para conseguir 0,03 unidades/ml, y se aplicó a una placa de 96 pocillos en una cantidad de 50 µl/pocillo. El compuesto del ensayo diluido, para tener una concentración final, se añadió a la placa en una cantidad de 2 µl/pocillo, y se procesó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A esto se añadió pterina (de Sigma) para tener una concentración final 5 de 5 µM en una cantidad de 50 µl/pocillo y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 10 minutos. En un estado de excitación a 345 nm y emisión a 390 nm (la xantina oxidasa oxidó la pterina para proporcionar isoxantopterina y en ese estado esta emite luz), la muestra se analizó usando un lector de microplaca sapphire (de Tacan). 10
La emisión lumínica de la isoxantopterina, en presencia o en ausencia de xantina oxidasa, se definió como inhibición al 0% e inhibición al 100%, respectivamente, y se calculó la concentración (CI50) del compuesto del ensayo para una inhibición al 50%.
Los compuestos de la presente invención tienen buena actividad 15 inhibidora de xantina oxidasa. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 94 tiene una CI50 de 0,5 nM; el compuesto del Ejemplo 129 tienen una CI50 de 0,9 nM; el compuesto del Ejemplo 140 tiene una CI50 de 1,4 nM. Los compuestos de los Ejemplos 1 a 5, 7 a 9, 12 a 14, 17, 19, 21, 29, 35 a 41, 43, 46, 49, 58, 63, 68, 82, 84, 102, 105, 107, 123 a 128, 136 a 138, 146, 152 y 153 tienen todos una 20 CI50 de 10 nM o menor.
El ensayo anterior confirmó que los compuestos de la presente invención tienen una potente actividad inhibidora de xantina oxidasa.
2. Efecto hipouricémico (ratones normales):
Se proporcionó un compuesto de ensayo suspendido en metil celulosa 25 líquida al 0,5% a un ratón ICR mediante administración oral forzada usando una sonda oral. Transcurridas 2 o 6 horas después de la administración, o 24 horas más con algunos compuestos, la sangre se extrajo del ratón a través de la aorta abdominal y se separó el suero se separó de la misma. El nivel de ácido úrico en suero se midió de acuerdo con un método uricasa usando un 30 espectrómetro de absorción (SPECTRA MAX 190, de Molecular Device) y usando un kit de medición de ácido úrico (uric acid C-test Wako, de Wako Pure Chemicals) y el porcentaje del efecto hipouricémico se obtuvo de acuerdo con la siguiente fórmula:
Porcentaje del efecto hipouricémico (%)
= (nivel de ácido úrico del animal de control - nivel de ácido úrico del animal al que se le administró el compuesto) x 100/nivel de ácido úrico del animal de control
5
Este ensayo confirmó el excelente efecto hipouricémico de los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1 y 12 mostraron un porcentaje de depresión del ácido úrico del 70% o más 2 horas después de administrar 1 mg/kg por vía oral. Además, los compuestos tenían un efecto de acción prolongada, por ejemplo, los 10 compuestos de los Ejemplos 12 y 13 mantuvieron su porcentaje de disminución de ácido úrico del 50% o más incluso 24 horas después de su administración.
A partir del resultado anterior, es obvio que los compuestos de la presente invención tienen un potente efecto hipouricémico de acción prolongada. 15
3. Efecto hipouricémico (modelo de ácido úrico elevado, inducido por oxonato, en ratas):
(A) Para evaluar la capacidad de depresión del nivel de ácido úrico en suero de los compuestos de la presente invención, se realizó el siguiente ensayo usando un modelo de ácido úrico elevado inducido por oxonato. 20
Se administró un líquido de metil celulosa al 0,5% (grupo normal, grupo control) o un compuesto de ensayo suspendido en metil celulosa al 0,5% (grupo al que se administra el compuesto) por vía oral, a ratas Wistar macho de 5 o 6 semanas de edad. Una hora antes de extraer la sangre, se administró, por vía subcutánea, a las ratas, una solución salina (grupo normal) o 250 mg/kg 25 de oxonato de potasio suspendido en solución salina (grupo control, grupo al que se administra el compuesto). Después de 2 o 18 horas de administrar el compuesto o la metil celulosa líquida, se extrajo sangre de cada rata. El suero se preparó de la sangre extraída, y el nivel de ácido úrico en suero se midió de acuerdo con un método de tungstato de fósforo (Am. J. Clin. Pathol., 28, 152-, 30 1957).
Este ensayo confirmó el excelente efecto hipouricémico de los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, la DE50 del compuesto del Ejemplo 136 fue de 0,2 mg/kg 2 horas después de la administración oral (para
esto, el nivel de ácido úrico en suero del grupo normal se definió como inhibición al 100% y el nivel de ácido úrico en suero del grupo de control fue del 0% de inhibición). Además, la DE50 de los compuestos de los Ejemplos 1, 68, 123, 124, 127, 137, 140 y 146 fue menor de 1 mg/kg, según evaluación realizada 2 horas después de la administración. Adicionalmente, incluso en una 5 evaluación 18 horas después de la administración oral, los compuestos de la presente invención aún mostraban la potente actividad.
(B) Adicionalmente, el excelente efecto hipouricémico de los compuestos de la presente invención también puede confirmarse mediante el siguiente método de ensayo que es una modificación del método del ensayo anterior (A). 10
Se suministró alimento a ratas Wistar con alimento preparado añadiendo oxonato de potasio al 2,5% (de Tokio Kasei) a CE-2 (Nippon Clea) produciendo por lo tanto modelos crónicos de ácido úrico elevado (véase Metabolism, enero 1994; 43(1): 123-8). Se suspendió un compuesto del ensayo en metil celulosa al 0,5% o en metil celulosa líquida al 0,5% (grupo de control) y se administró a 15 las ratas, por vía oral, una vez al día; 3 días después de la administración, se les extrajo periódicamente sangre de las mismas. De acuerdo con el método del ácido fosfotúngstico, se calculó el nivel de ácido úrico en suero procedente de la sangre extraída. El ensayo confirmó el excelente efecto hipouricémico de los compuestos de la presente invención. 20
En el método del ensayo anterior (B), el nivel de sangre en suero en el momento de la extracción de la sangre, puede aumentarse sobre la concentración de ácido úrico saturado (7 mg/dl) por administración intraperitoneal de 1 mg/kg/10 ml de isoproterenol 1 hora antes de cada extracción de sangre. Estos modelos confirmaron el excelente efecto 25 hipouricémico de los compuestos de la presente invención.
Como se ha indicado anteriormente, los modelos de enfermedades mostraron el potente efecto hipouricémico y de larga actuación de los compuestos de la presente invención.
Adicionalmente, la eficacia de los compuestos de la presente invención 30 para la enfermedad intestinal inflamatoria puede evaluarse de acuerdo con los métodos de ensayo mencionados a continuación.
4. Acción Supresora de la Enteritis Inducida por Ácido Acético:
Se administró 1 ml de ácido acético al 4% por vía rectal a ratas Wistar sin alimentación durante dos días. En lugar de ácido acético, se administró 1 ml 35
de solución salina como un grupo normal. Después, se administró un compuesto del ensayo suspendido en metil celulosa líquida al 0,5% (grupo al que se administra el compuesto) o metil celulosa líquida al 0,5% (grupo de control) por vía oral, al grupo al que se había administrado el ácido acético al 4%, mientras que la metil celulosa líquida al 0,5% era el grupo normal, cada 5 uno, una vez al día, durante cuatro días. Se seccionó la parte desde 2 a 7 cm del lado del ano del intestino grueso, después, con unas pinzas se eliminaron las heces de esta sección, se lavó y se pesó el tejido. De acuerdo con el siguiente método, se calculó la inhibición de aumento de peso del tejido del compuesto del ensayo. 10
Inhibición del Aumento de Peso del Tejido (%)
= 100 – {(peso del tejido del grupo al que se administra el compuesto - peso del tejido del grupo normal)/(peso del tejido del grupo de control - peso del tejido del grupo normal) x 100}. 15
Los compuestos de la presente invención mostraron una inhibición significativa del peso del tejido. El resultado confirmó la eficacia de los compuestos de la presente invención para la enfermedad intestinal inflamatoria.
5. Modelo de Retinopatía Diabética: 20
La eficacia de los compuestos de la presente invención para la retinopatía diabética puede evaluarse de acuerdo con el método descrito en European Journal of Pharmacology 458 (2003) 283-289 (en el cual los animales del ensayo son ratas Wistar macho de 10 semanas de edad).
Como se ha descrito anteriormente, se ha confirmado que los 25 compuestos la presente invención tienen potente inhibición xantina oxidasa y muestran excelentes efectos modificadores de la enfermedad en ensayos con animales. Además, dado que los compuestos de la presente invención tienen estabilidad metabólica y tienen un efecto hipouricémico de acción prolongada, son mejores que los inhibidores convencionales de xantina oxidasa. Por 30 consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean un agente para el tratamiento o prevención de hiperuricemia, gota, urolitiasis úrica, nefropatía acompañada de hiperuricemia, enfermedad intestinal inflamatoria (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), nefropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción orgánica en trasplante de órganos o reperfusión 35
isquémica, síndrome de lisis tumoral, insuficiencia cardiaca, trastornos cardiovasculares, especialmente para hiperuricemia, gota, enfermedad intestinal inflamatoria, nefropatía diabética, retinopatía diabética.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención tienen una estructura que no es de ácido nucleico y carecen de efectos secundarios en 5 cuanto a trastornos en la ruta metabólica de la pirimidina y son, por lo tanto, prometedores como medicinas inocuas.
Una composición farmacéutica contiene, como el ingrediente activo de la misma, un compuesto (I) o sus sales de la presente invención pueden prepararse, usando un excipiente y un vehículo y cualquier otro aditivo 10 generalmente usado para la preparación de las composiciones farmacéuticas.
La administración puede realizarse por cualquier vía de administración oral con comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, líquidos; o administración no oral con inyecciones tales como inyecciones intravenosas o intramusculares, supositorios, agentes endérmicos, agentes nasales o 15 inhalantes. La dosis del compuesto de la presente invención puede determinarse adecuadamente para cada compuesto, dependiendo de la afección y de la edad y el sexo del paciente al cual se aplica el compuesto. En general, esta puede ser de 0,001 a 100 mg/kg-adulto/día y lo mismo para la administración oral y puede administrar a la vez o de 2 a 4 veces al día. En la 20 administración intravenosa tomada dependiendo de la afección patológica de un caso, la dosis puede estar generalmente dentro del intervalo de 0,0001 a 10 mg/kg-adulto/día, y esta puede administrarse a la vez o pocas veces al día. En la inhalación, en general, la dosis puede ser de 0,0001 a 1 mg/kg-adulto/día y esta puede administrarse a la vez o algunas veces al día. 25
La composición sólida, para administración oral, puede ser en comprimidos polvos o gránulos. En la composición sólida, uno o más sustancias activas pueden mezclarse con al menos vehículo inerte, tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropil, celulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, aluminato de metasilicato de magnesio. De 30 acuerdo con una manera usual, la composición puede contener cualquier otro aditivo, por ejemplo, un lubricante tal como silicato de magnesio, un disgregante tal como glicolato de celulosa cálcica, un promotor de la disolución. Los comprimidos y las píldoras pueden recubrirse con azúcar o con recubrimientos gástricos o películas de recubrimiento entérico. 35
La composición líquida, para la administración oral, incluye una emulsión, solución, suspensión, jarabe y elixir farmacéuticamente aceptable y contiene un disolvente inerte usual tal como agua pura, etanol. La composición puede contener cualquier otro aditivo tal como un disolvente inerte, por ejemplo, un agente auxiliar tal como un agente solubilizante, humectante, de 5 suspensión, así como un edulcorante, un saporífero, un aromatizante y un conservante.
La inyección para administración no oral incluye una solución, suspensión y emulsión sin agua o basadas en agua libre de gérmenes. El disolvente basado en agua incluye, por ejemplo, agua destilada para inyección 10 y solución salina fisiológica. El disolvente sin agua incluye, por ejemplo, propilen glicol, polietilen glicol, aceite vegetal, tal como, aceite de oliva, alcoholes, tal como alcoholes etílicos, Polisorbato 80 (nombre de la Farmacopea). La composición puede contener adicionalmente un isotonizador, un conservante, un agente humectante, un emulsificante, un dispersante, un 15 estabilizante, un promotor de la disolución. Éstos pueden esterilizarse por filtración a través un filtro atrapa-bacterias o por adicción de germicidas o por radiación lumínica. Como puede ser el caso, una composición sólida sin gérmenes puede prepararse y puede disolverse en agua sin gérmenes o en un disolvente sin gérmenes, para inyección, para proporcionar la composición 20 líquida deseada antes del uso.
La composición intramucosa tal como un agente inhalante y nasal puede ser sólida, líquido o semi-sólida y puede realizarse de acuerdo con un método conocido. Pueden añadirse, adecuadamente, por ejemplo, vehículos tales como lactosa y almidón y otros agentes controladores del pH, un conservante, 25 tensioactivo, lubricante, estabilizante y espesante. Para su administración, puede usarse cualquier dispositivo adecuado para la inhalación o la insuflación. Por ejemplo, usando un dispositivo o un pulverizador conocido, tal como un dispositivo para inhalación de dosis medida, el compuesto puede administrarse individualmente o como un polvo del mismo formulado mezclado o como una 30 solución o suspensión del mismo combinado con un vehículo farmacéutica mente aceptable. El inhalador de polvo seco puede ser para una sola administración o para una administración multidosis, para la cual puede usarse el polvo seco o las cápsulas que contienen el polvo. Como puede ser el caso, este puede estar en forma de un pulverizador de aerosol a presión usando un 35
propulsor adecuado, por ejemplo, un vapor favorable tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano o dióxido de carbono.
En la producción de los supositorios, se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y se añade, a la misma, un ingrediente activo, seguido de agitación para lograr 5 una dispersión uniforme. A continuación, esto se vierte en un molde adecuado, se enfría y solidifica. Las preparaciones líquidas incluyen una solución, suspensión, enema de retención y emulsión, por ejemplo, agua o una solución de propilen glicol acuosa.
EJEMPLOS 10
Los compuestos de la presente invención se describen más concretamente con referencia a los siguientes Ejemplos. Los métodos de producción para los compuesto de partida se describen como Ejemplos de Referencia. Los métodos de producción para los compuestos de la presente invención no se limitan únicamente a los métodos de producción de los 15 Ejemplos concretos mostrados a continuación, y los compuestos también pueden producirse de acuerdo con sus combinaciones o por métodos conocidos.
Las abreviaturas en los Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Tablas mostrados a continuación son las que siguen: 20
Ej: Número de Ejemplo
REj: Número del Ejemplo de Referencia
Dat: Datos fisicoquímicos (FA: FAB-MS (M+H)+, FN: FAB-MS (M-H)-, ES: ESI-MS (M+H)+, El: EI-MS (M+), AP: API-ES-MS (M+H)+, APN: API-ES-MS (M-H)-, 25
[el compuesto con (Na) después de sus datos de espectrometría de masas significa que su sal de Na o aducto de Na proporcionó los datos; y el compuesto con (G-2W) después de sus datos de espectrometría de masas significa que su aducto de glicerina dihidrato proporcionó los datos], RMN:  (ppm) de picos característicos en 1H RMN en DMSO-d6, 30 RMNC:  (ppm) de picos característicos en 1H RMN en CDCl3)
Anal.: Análisis elemental
Calc.: Datos calculados
Encontrado: Datos encontrados.
H: Tiempo de retención (min) en HPLC en las siguientes condiciones, 35
[condiciónes de HPLC: columna, Wakosil-ll 5C18AR 5 m, 2,0 x 30 mm; longitud de onda de detección, 254 nm; temperatura de medición, 35,0ºC; disolvente, iniciado en solución acuosa de ácido trifluoroacético 5 mM/MeOH = 9/1, y la proporción se cambió a 0/10 después de 4 minutos y después se eluyó la muestra a 0/10 durante 0,5 minutos, el 5 caudal fue de 1,2 ml/min]
Str.: Fórmula estructural
Syn: Método de producción (el número se refiere al número de Ejemplo al que se hace referencia en la producción del compuesto de la misma manera) 10
Sal: Sal (el compuesto sin marca es una base libre, designado por 0,3HCl se refiere a que es una mezcla de monoclorhidrato con la base libre en una proporción molar de 0,3/0,7]
Me: Metilo
Et: Etilo 15
iPro: 2-Propilo
nBu: N-butilo
iBu: Isobutilo
tBu: terc-butilo
cHex: Ciclohexilo 20
Bn: Bencilo
Ph: Fenilo
3Py: 3-Piridilo
4Py: 4-Piridilo
2Thie: 2-Tienilo 25
3Thie: 3-Tienilo
2Fur: 2-Furilo
3Fur: 3-Furilo
1Naph: 1-Naftilo
2Naph: 2-Naftilo 30
Ac: Acetilo
Tf: Trifluorometanosulfonilo
Un grupo fenilo sustituido se representa como "número que indica la abreviatura de la posición de sustituyente del sustituyente Ph" en las Tablas, "di" antes del sustituyente significa que el grupo tiene dos sustituyentes. Por 35
ejemplo, 4-MeO-3,5-diMe-Ph- significa 4-metoxi-3,5-grupo dimetilfenilo.
En la columna "Syn" en relación con el método de producción de las Tablas posteriores, se da el mismo Número de Referencia a los compuestos de los que las formas de sales se diferencian pero que se produjeron a través del mismo tipo de reacción. La interconversión entre una base libre y su sal es un 5 sentido técnico común de los expertos en la materia.
Ejemplo de Referencia 1:
Se hicieron reaccionar 5-bromo-2-hidroxibenzonitrilo, bromuro de bencilo y carbonato potásico en DMF a temperatura ambiente para obtener 2-(benciloxi)-5-bromobenzonitrilo. El: 287, 289. 10
Ejemplo de Referencia 2:
Se disolvieron 2-(benciloxi)-5-bromobenzonitrilo y borato de triisopropilo en un disolvente mezclado de THF y tolueno a -78ºC y se añadió gota a gota una solución de n-butil litio/hexano. Se calentó hasta temperatura ambiente y a la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M seguido de agitación, 15 para obtener ácido [4-(benciloxi)-3-cianofenil]bórico. ES: 254.
Ejemplo de Referencia 3:
Se disolvieron ácido [4-(benciloxi)-3-cianofenil]bórico y 2-cloroisonicotinato de metilo en una mezcla líquida de tolueno y una solución 2 M acuosa de carbonato sódico y, en presencia de 20 tetraquis(trifenilfosfina)paladio, la mezcla se agitó con calentamiento en una atmósfera de argón a 100ºC para obtener 2-[4-(benciloxi)-3-cianofenil]isonicotinato de metilo. F: 345.
Ejemplo de Referencia 4:
Se calentaron a reflujo 2-[4-(benciloxi)-3-cianofenil]isonicotinato de 25 metilo y pentametilbenceno en ácido trifluoroacético para obtener 2-(3-ciano-4-hidroxifenil)isonicotinato de metilo. F: 255.
Ejemplo de Referencia 5:
Se añadió una solución 4 M de HCI/1,4-dioxano a una solución de DMF, 4-(benciloxi)isoftalonitrilo y tioacetamida seguido de agitación a 60ºC para 30 obtener 4-(benciloxi)-3-cianobencenocarbotioamida. AP: 291 (Na).
Ejemplo de Referencia 6:
Se agitaron 4-(benciloxi)-3-cianobencenocarbotioamida y 2-cloroacetacetato de etilo en etanol a 75ºC para obtener 2-[4-(benciloxi)-3-cianofenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo. AP: 401 (Na). 35
Ejemplo de Referencia 7:
Se calentaron a reflujo 4-(benciloxi)-3-cianobencenocarbotioamida y 2-cloro-3-oxopropionato de metilo en 1-butanol en presencia de tamices moleculares 4 A para obtener 2-[4-(benciloxi)-3-cianofenil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo. AP: 373 (Na). 5
Ejemplo de Referencia 8:
Se suspendió 2-[4-(benciloxi)-3-cianofenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo en una mezcla de THF y etanol, después se añadió paladio-carbono a la misma y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente para obtener 2-(3-ciano-4-hidroxifenil)-4-metil-1,3-tiazol-10 5-carboxilato de etilo. APN: 287.
Ejemplo de Referencia 9:
Se hicieron reaccionar 2-(3-ciano-4-hidroxifenil)isonicotinato de metilo y anhídrido trifluorometanosulfónico en diclorometano a 0ºC en presencia de DIPEA para obtener 2-(3-ciano-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}fenil)isonicotinato 15 de metilo. F: 387.
Ejemplo de Referencia 10:
Se añadieron fluoruro de cesio y tetraquis(trifenilfosfina)paladio a una solución de 1,2-dimetoxietano, ácido (3-ciano-4-fluorofenil)bórico y 2-cloroisonicotinato de metilo y la mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera 20 de argón obtener 2-(3-ciano-4-fluorofenil)isonicotinato de metilo. F: 257.
Ejemplo de Referencia 11:
Se disolvieron 5-bromo-2-yodobenzonitrilo y ácido 3-piridilbórico en una solución de mezcla de una solución acuosa 2 M de carbonato sódico y tolueno, después se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio a la misma, y la mezcla se 25 calentó y se agitó con calentamiento en una atmósfera de argón a 100ºC durante 3 días para obtener 5-bromo-2-piridin-3-ilbenzonitrilo. El: 258, 260.
Ejemplo de Referencia 12:
Se disolvieron 2-(3-ciano-4-fluorofenil)isonicotinato de metilo y azida sódica en una solución de DMF seguido de de agitación a 50ºC durante 4 30 horas para obtener 2-(4-azido-3-cianofenil)isonicotinato de metilo . RMN C: 7,38 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 8,46 (1H, d).
Ejemplo de Referencia 13:
Se disolvieron 5-formil-2-metoxibenzonitrilo, acetato sódico e hidroxiamina en etanol seguido de de agitación a 80ºC durante 6 horas para 35
obtener 5-[(hidroxiimino)metil]-2-metoxibenzonitrilo. APN: 175.
Ejemplo de Referencia 14:
Se disolvieron 5-[(hidroxiimino)metil]-2-metoxibenzonitrilo, ácido clorhídrico 4 M y Oxon (nombre comercial registrado) en una solución de DMF seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas para obtener 5 cloruro de 3-ciano-N-hidroxi-4-metoxibencenocaboxiimidoílo. RMN C: 7,01 (1H, d), 8,03 (1H, dd), 8,07 (1H, d).
Ejemplo de Referencia 15:
Se disolvieron cloruro de 3-ciano-N-hidroxi-4-metoxibencenocaboxiimidoílo, propiolato de etilo y trietilamina en una solución 10 de THF seguido de agitación a 40ºC para obtener 3-(3-ciano-4-metoxifenil)-5-isoxazolcarboxilato etilo. AP: 295.
Ejemplo de Referencia 16:
Se disolvieron 3-(3-ciano-4-metoxifenil)-5-isoxazolcarboxilato de etilo y tribromoborano en una solución de diclorometano seguido de agitación durante 15 2 horas en refrigeración con hielo. Además, la mezcla se agitó a 40ºC durante 30 minutos para obtener 3-(3-ciano-4-hidroxifenil)-5-isoxazolcarboxilato de etilo. APN: 257.
Ejemplo de Referencia 17:
Se añadió paladio-carbono a una solución en metanol de 2-(4-azido-3-20 cianofenil)isonicotinato de metilo y la mezcla se agitó en presencia de gas hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 horas para obtener 2-(4-amino-3-cianofenil)isonicotinato de metilo. AP: 254.
Ejemplo de Referencia 18:
Se añadieron etóxido sódico al 20% e isoamil nitrito y se disolvieron en 25 una solución en etanol de 5-(cianometil)-2-metoxibenzonitrilo. Se añadió alcohol isopropílico y el precipitado formado se recogió por filtración. Se disolvieron el sólido resultante y cloruro de 4-metilbencenosulfonilo en etanol y la solución se calentó a reflujo durante 5 horas para obtener 5-[ciano({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}imino)metil]-2-metoxibenzonitrilo. AP: 378. 30
Ejemplo de Referencia 19:
Se disolvieron sulfanilacetato de etilo y trietilamina en una solución en etanol de 5-[ciano({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}imino)metil]-2-metoxibenzonitrilo seguido de agitación durante 5 horas en refrigeración con hielo para obtener 4-amino-3-(3-ciano-4-metoxifenil)isotiazol-5-carboxilato de etilo. AP: 378. 35
Ejemplo de Referencia 20:
Se disolvió nitrato de 3-metilbutilo en una solución en tetrahidrofurano de 4-amino-3-(3-ciano-4-metoxifenil)isotiazol-5-carboxilato etilo seguido de calentamiento a reflujo durante 5 horas para obtener 3-(3-ciano-4-metoxifenil)isotiazol-5-carboxilato de etilo. AP: 311. 5
Ejemplo de Referencia 21:
Se añadió tribromuro de boro, en refrigeración con hielo, a una solución en diclorometano de 3-(3-ciano-4-metoxi-fenil)isotiazol-5-carboxilato de etilo, seguido de agitación durante 1 hora y después agitación a 40ºC durante 3 horas para obtener 3-(3-ciano-4-hidroxifenil)isotiazol-5-carboxilato de etilo. AP: 10 297.
Ejemplos de referencia 22 a 35:
Partiendo de los compuestos de partida correspondientes, se produjo un compuesto del Ejemplo de Referencia 22 de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 2, se produjo un compuesto del Ejemplo de Referencia 15 23 de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 3, se produjo un compuesto del Ejemplo de Referencia 24 de la misma manera que el Ejemplo de Referencia 4, se produjo un compuesto del Ejemplo de Referencia 25 de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 6, se produjeron los compuesto de los Ejemplos de Referencia 26 a 27 de la misma manera que en 20 el Ejemplo de Referencia 8 y se produjeron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 28 a 35 de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 9. Como compuesto de partida usado en los Ejemplos de Referencia 32 y 34, se usó el compuesto de fenilo descrito en las Referencias de Patente 7 y 8. Las estructuras y los datos fisicoquímicos de los compuestos los Ejemplos de 25 Referencia 22 a 35 se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo 1:
(1) Se añadieron 87 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio a una suspensión en tolueno (25 ml) de 966 mg de 2-(3-ciano-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}fenil)isonicotinato de metilo, 610 mg de ácido 30 fenilborónico y 518 mg de carbonato potásico seguido de calentamiento a 100ºC en una atmósfera de argón durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna 35
sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 a 70:30) para obtener 758 mg de 2-(2-cianobifenil-4-il)isonicotinato de metilo.
(2) Se disolvieron 758 mg de este compuesto en una mezcla de 10 ml de metanol y 10 ml de THF y se añadieron 7,2 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico a la misma, seguido de calentamiento a 60ºC 5 durante 13 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en una mezcla de etanol y agua para obtener 472 mg de ácido 2-(2-cianobifenil-4-il)isonicotínico.
(3) Se disolvieron 414 mg de este compuesto en 15 ml de etanol, se 10 añadieron 1,5 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico al mismo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener 430 mg de 2-(2-cianobifenil-4-il)isonicotinato sódico.
Ejemplo 2: 15
(1) Se disolvieron 212 mg de 2-(3-ciano-4-fluorofenil)isonicotinato de metilo y 68 mg de pirazol en 4 ml de DMSO y se añadieron 102 mg de terc-butóxido potásico seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se 20 secó y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 67:33) para obtener 251 mg de 2-[3-ciano-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]isonicotinato de metilo.
(2) Se disolvieron 236 mg de este compuesto en una mezcla líquida de 25 10 ml de metanol y 5 ml de THF y se añadieron 1,16 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico seguido de calentamiento a 80ºC durante 40 minutos. El líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua y el disolvente orgánico se retiró por evaporación a presión reducida. El líquido de reacción se lavó con éter 30 dietílico para obtener una capa acuosa. La capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se recristalizó en una mezcla de etanol y agua para obtener 103 mg de ácido 2-[3-ciano-4-(1H-pirazol-1-35
il)fenil]isonicotínico.
(3) Se disolvieron 92 mg de este compuesto en etanol y se añadieron 0,317 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. El líquido de reacción se concentró, el residuo se suspendió en 2-propanol 5 y el precipitado se recogió por filtración para obtener 93 mg de 2-[3-ciano-4-(1 H-pirazol-1-il)fenil]isonicotinato sódico.
Ejemplo 3:
(1) Se disolvieron 1,32 g de 2-[4'-(benciloxi)-2,3'-dicianobifenil-4-il]isonicotinato de metilo, que se obtuvo de la misma manera que en el 10 Ejemplo 1 (1) usando ácido 4-(benciloxi)-3-cianofenil]bórico y 2-(3-ciano-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}fenil)isonicotinato de metilo, en una mezcla de 50 ml de THF y 50 ml de metanol y se añadieron 0,5 g de paladio-carbono seguido de agitación en una atmósfera a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se 15 concentró a presión reducida para obtener 0,5 g de 2-(2,3'-diciano-4'-hidroxibifenil-4-il)isonicotinato de metilo.
(2) Se disolvieron 230 mg de este compuesto en DMF y se añadieron 50 l de yodometano y 108 mg de carbonato potásico seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se 20 añadió agua seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió cloroformo y se recogió el cristal precipitado por filtración seguido de lavado con cloroformo para obtener 73 mg de 2-(2,3'-diciano-4'-metoxibifenil-4-il)isonicotinato de metilo. 25
(3) Se disolvieron 73 mg de este compuesto en 2 ml de metanol y 2 ml de THF y se añadieron 220 l de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico seguido de calentamiento a 60ºC durante 2 horas. Después de un periodo de refrigeración, el disolvente se retiró a presión reducida y después al residuo se le añadió agua, seguido de neutralización con 30 ácido clorhídrico 1 M. El cristal precipitado se recogió por filtración y se lavó con una mezcla de etanol y agua para obtener 64 mg de ácido 2-(2,3'-diciano-4'-metoxibifenil-4-il)isonicotínico.
Ejemplo 4:
Se añadieron 58 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio y 208 mg de 35
carbonato potásico a una solución en tolueno (10 ml) de 386 mg de 2-(3-ciano-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}fenil)isonicotinato de metilo y 534 mg de ácido 1-(triisopropilsilil)pirrol-3-borónico, después se irradió con microondas y se calentó a 130ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua seguido de la extracción con acetato de etilo. La 5 capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 a 70:30) para obtener 24 mg de 2-{3-ciano-4-[1-(triisopropilsilil)-1H-pirrol-3-il]fenil}isonicotinato de metilo.
(2) se disolvieron 24 mg de este compuesto en 1 ml de THF y se le 10 añadieron 63 l de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio/THF seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 a 70:30) para obtener 6 mg de 2-[3-15 ciano-4-(1H-pirrol-3-il)fenil]isonicotinato de metilo.
(3) se disolvieron 6 mg de este compuesto en una mezcla de 0,5 ml de metanol y 0,5 ml de THF y se añadieron 22 l de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico seguido de calentamiento a 60ºC durante 2 horas. El líquido de la reacción se enfrió y el disolvente se retiró a presión 20 reducida. Se añadió agua al residuo seguido de neutralización con ácido clorhídrico 1 M. El cristal precipitado se recogió por filtración y se lavó con una mezcla de etanol y agua para obtener 1,5 mg de ácido 2-[3-ciano-4-(1H-pirrol-3-il)fenil]isonicotínico.
Ejemplo 5: 25
(1) Se disolvieron 131 mg de 2-(4-amino-3-cianofenil)isonicotinato de metilo y 67 L de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano en 1,3 ml de una solución de ácido acético seguido de calentamiento y agitación a 100ºC durante 4 horas. La solución se vertió en agua seguido de la extracción con acetato de etilo. El disolvente de la capa orgánica se evaporó a presión 30 reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para obtener 100 mg de 2-[3-ciano-4-(1H-pirrol-1-il)fenil]isonicotinato de metilo.
(2) Se disolvieron 100 mg de 2-[3-ciano-4-(1H-pirrol-1-il)fenil]isonicotinato de metilo en una mezcla de 2 ml de metanol y 3 ml 35
de THF y se añadieron 66 l de una solución 1 M de hidróxido sódico seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió, después se neutralizó con 66 l de ácido clorhídrico 1 M seguido de la extracción con una mezcla de 2-propanol y cloroformo (1:4). La capa orgánica se lavó con salmuera. El disolvente de la capa 5 orgánica se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se recristalizó en una mezcla de 2-propanol y cloroformo (1:4) para obtener 95 mg de ácido 2-[3-ciano-4-(1H-pirrol-1-il)fenil]isonicotínico.
Ejemplo 6:
(1) Se añadieron 200 mg de 2-(4-azido-3-cianofenil)isonicotinato de 10 metilo, 54 l de etinilbenceno, 72 l de una solución acuosa 1 M de L(+)-ascorbato sódico y 2 mg sulfato de cobre a una mezcla de 1,4 ml de agua y 1,4 ml de 2-propanol seguido de agitación vigorosa durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 5 ml de agua, el precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con 15 agua enfriada con hielo y se secó a presión reducida para obtener 12 mg de 2-[3-ciano-4-(4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]isonicotinato de metilo.
(2) Se disolvieron 12 mg de 2-[3-ciano-4-(4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]isonicotinato de metilo en una mezcla de 234 l de metanol y 351 l de THF y después se añadieron 61 l de una solución acuosa 1 M de 20 hidróxido sódico seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se neutralizó con 61 l de ácido clorhídrico 1 M y después se extrajo con una mezcla de 2-propanol y cloroformo (1:4). La capa orgánica se lavó con salmuera. El disolvente de la capa orgánica se retiró a presión reducida y el residuo resultante 25 se recristalizó en una mezcla de 2-propanol y cloroformo (1:4) para obtener 4 mg de ácido 2-[3-ciano-4-(4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil]isonicotínico.
Ejemplo 7:
(1) Se añadió una suspensión en tolueno (0,5 ml) de 20 mg de 5-(3-30 ciano-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}fenil)tiofeno-2-carboxilato de metilo y 10 mg de carbonato potásico a 15 mg de ácido 3-aminobencenoborónico monohidrato y, en una atmósfera de argón, a la misma se le añadieron 8 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio. La mezcla se agitó durante una noche a 100ºC, después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a 35
través de Celite. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 5-(3'-amino-2-cianobifenil-4-il)tiofeno-2-carboxilato de metilo.
(2) Se añadieron 0,2 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico a una solución de metanol (0,25 ml)/tetrahidrofurano (0,25 ml) de 5-(3'-amino-2-cianobifenil-4-il)tiofeno-2-carboxilato de metilo seguido de 5 agitación durante una noche a 60ºC. Se añadió ácido clorhídrico 1 M al líquido de reacción para hacerlo ácido y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC [elución a través de columna: SunFire (marca registrada) C18 5 m, 19 mm x 100 mm, disolvente: solución acuosa al 0,1% de MeOH/ácido fórmico = 10/90 10 durante 1 minuto, cambio de proporción a 95/5, tomando 8 minutos, y posterior elución con 95/5 durante 3 minutos, caudal: 25 ml/min), obteniendo de esta forma 2,5 mg de ácido 5-(3'-amino-2-cianobifenil-4-il)tiofeno-2-carboxílico.
Ejemplo 8: 15
Se obtuvo ácido 5-{4'-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-ciano-3'-fluorobifenil-4-il}tiofeno-2-carboxílico de la misma manera que en el Ejemplo 7 pero usando 25 mg de ácido {4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-fluorofenil}borónico en lugar de ácido 3-aminobencenoborónico monohidrato. El compuesto se disolvió en un disolvente mezclado de 0,5 ml de diclorometano y 0,5 ml de ácido 20 trifluoroacético seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El líquido de reacción se evaporó a presión reducida y después se purificó de la misma manera que la purificación del Ejemplo 7 para obtener 9,2 mg de ácido 5-(4'-amino-2-ciano-3'-fluorobifenil-4-il)tiofeno-2-carboxílico.
Ejemplo 9: 25
(1) Se añadieron 6 ml de una solución acuosa de carbonato sódico 2 M y 70 mg de tetraquistrifenilfosfina paladio a una solución en tolueno (15 ml) de 450 mg de ácido (3-ciano-4-piridin-3-ilfenil)borónico y 412 mg de ácido 2-cloroisonicotínico y, en una atmósfera de argón, se calentó a 100ºC durante 2 horas. Se añadieron 3 ml de etanol seguido de más 30 calentamiento a 100ºC durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 99:1 a 93:7) para obtener 127 mg de 2-(3-ciano-4-35
piridin-3-ilfenil)isonicotinato de etilo. F: 330.
(2) Se disolvieron 100 mg de este compuesto en una mezcla de 10 ml de metanol y 3 ml de THF, se le añadieron 30 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M y se calentó a 60ºC durante 1,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se hizo que la mezcla de reacción 5 tuviera un pH de 3 a 4, añadiendo ácido clorhídrico 1 M a la misma y después se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con una mezcla de etanol y agua para obtener 54 mg de clorhidrato 0,3 del ácido 2-(3-ciano-4-piridin-3-ilfenil)isonicotínico.
Ejemplos 10 a 153: 10
Los compuestos los Ejemplos 10 a 153 que se muestran a continuación en las Tablas 2 a 11 se produjeron de la misma manera que en los Ejemplos 1 a 8, pero partiendo de los compuestos de partida correspondientes. Las estructuras y los datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos 1 a 153 se muestran en las Tablas 2 a 11. 15
Las estructuras de otros compuestos de la presente invención se muestran en las Tablas 12 y 13. Éstos pueden producirse fácilmente de acuerdo con los métodos de producción que se han mencionado anteriormente, de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos, de acuerdo con métodos evidentes por sí mismos para los expertos en la materia o de acuerdo 20 con sus modificaciones.
[Tabla 1]
[Tabla 2]
[Tabla 3]
[Tabla 4]
[Tabla 5]
[Tabla 6]
[Tabla 7]
[Tabla 8]
5
[Tabla 9]
[Tabla 10]
[Tabla 11]
[Tabla 12] 5
[Tabla 13]
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
Los compuestos de la presente invención tienen una potente acción inhibidora de xantina oxidasa y son especialmente útiles como agentes para el tratamiento o prevención de hiperuricemia, gota, enfermedad inflamatoria del 5 intestino, nefropatía diabética y retinopatía diabética.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de ácido triarilcarboxílico representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo:
    en la que los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados:
    A: arilo o heteroarilo, 5
    donde el arilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo G siguiente;
    grupo G: halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6, -O-R1; -O-halógeno-alquilo C1-6, -O-CO-R1, -O-bencilo, - O-fenilo, -NR2R3, -NH-10 CO-R1, -CO2-R1, -CO-R1, -CO-NR2R3, -CO-fenilo, -S-R1, -SO2-alquilo C1-6-, -SO2-fenilo, -NH-SO2-naftaleno-NR2R3, fenilo, cicloalquilo y -alquileno C1-6-OR1;
    R1: H o alquilo C1-6;
    R2 y R3: iguales o diferentes, representando cada uno H o alquilo C1-6, 15
    donde R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo saturado monocíclico que contiene hidrógeno; y
    B: heteroarilo monocíclico, en el que el heteroarilo monocíclico puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, - OH y 20 halógeno.
  2. 2. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es un grupo de anillo seleccionado entre fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, furilo, benzotienilo, benzofurilo y 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo y opcionalmente 25 sustituido con uno o más sustituyentes del grupo G.
  3. 3. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del grupo G. 30
  4. 4. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el anillo benceno y el grupo carboxilo en el grupo de anillo B se unen al grupo de anillo B en posiciones no adyacentes entre sí.
    5
  5. 5. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 4, en el que B es un grupo divalente de la siguiente fórmula:
    en el que los símbolos en las fórmulas tienen los siguientes significados:
    X: CH o N, 10
    Y: O, S o NRd,
    Ra, Rb y Rc: H o metilo, y
    Rd: H o metilo.
  6. 6. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 5, en 15 el que B es un grupo de anillo seleccionado entre anillos de piridina, tiofeno, tiazol, isotiazol y pirazol.
  7. 7. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 6, en el que los sustituyentes del grupo G son halógeno, -CN, alquilo C1-6, halógeno-20 alquilo C1-6, -O-R1, -O-halógeno-alquilo C1-6, -S-R1, -NR2R3, -CO2-R1 y -alquileno C1-6-O-R1.
  8. 8. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre un grupo de 25
    ácido 2-(2-cianobifenil-4-il)isonicotínico,
    ácido 2-(2-ciano-4'-metoxibifenil-4-il)isonicotínico,
    ácido 2-(4'-cloro-2-cianobifenil-4-il)isonicotínico,
    ácido 5-(2-cianobifenil-4-il)tiofeno-2-carboxílico,
    ácido 2-(2-ciano-4'-metilbifenil-4-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico, 30
    ácido 2-(2-cianobifenil-4-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico,
    ácido 2-[2-ciano-4'-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico,
    ácido 2-(2-ciano-4'-metoxibifenil-4-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico,
    ácido 2-(2-ciano-3'-metoxibifenil-4-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico,
    ácido 2-(2-ciano-3'-metilbifenil-4-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico,
    ácido 1-(2-cianobifenil-4-il)-1H-pirazol-4-carboxílico,
    ácido 1-(2-ciano-4'-metilbifenil-4-il)-1H-pirazol-4-carboxílico,
    ácido 1-(2-ciano-4'-metoxibifenil-4-il)-1H-pirazol-4-carboxílico, 5
    ácido 2-(2-cianobifenil-4-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico,
    ácido 3-(2-cianobifenil-4-il)isotiazol-5-carboxílico,
    ácido 3-(4'-terc-butil-2-cianobifenil-4-il)isotiazol-5-carboxílico, y
    ácido 3-(2-cianobifenil-4-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico.
    10
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que es 15 un inhibidor de xantina oxidasa.
  11. 11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que es un agente para prevenir o tratar hiperuricemia, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, nefropatía diabética y retinopatía diabética. 20
  12. 12. Uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la elaboración de un agente para prevenir o tratar hiperuricemia, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, nefropatía diabética y retinopatía diabética. 25
ES06811388T 2005-10-07 2006-10-06 Derivado del ácido triarilcarboxílico. Active ES2355068T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005295740 2005-10-07
JP2005-295740 2005-10-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2355068T3 true ES2355068T3 (es) 2011-03-22

Family

ID=37942700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06811388T Active ES2355068T3 (es) 2005-10-07 2006-10-06 Derivado del ácido triarilcarboxílico.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7816558B2 (es)
EP (1) EP1932832B1 (es)
JP (1) JP5040656B2 (es)
KR (1) KR20080051157A (es)
CN (1) CN101282934A (es)
AU (1) AU2006300422A1 (es)
BR (1) BRPI0616939A2 (es)
CA (1) CA2621038A1 (es)
DE (1) DE602006018635D1 (es)
ES (1) ES2355068T3 (es)
IL (1) IL189895A0 (es)
NO (1) NO20082106L (es)
RU (1) RU2008118156A (es)
WO (1) WO2007043457A1 (es)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008126772A1 (ja) * 2007-04-05 2008-10-23 Astellas Pharma Inc. 高血圧治療剤
WO2008126770A1 (ja) * 2007-04-05 2008-10-23 Astellas Pharma Inc. トリアリールカルボン酸誘導体の製造方法
JP5563985B2 (ja) * 2008-10-15 2014-07-30 キッセイ薬品工業株式会社 フェニルイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
WO2010044403A1 (ja) * 2008-10-15 2010-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 ５員環ヘテロアリール誘導体及びその医薬用途
US20110201815A1 (en) * 2008-10-15 2011-08-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocyclic derivative and use thereof for medical purposes
JP5580204B2 (ja) * 2008-10-15 2014-08-27 キッセイ薬品工業株式会社 ビアリールイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
AU2009304713B2 (en) * 2008-10-15 2013-10-31 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused-ring derivative and medical application of same
WO2010052448A2 (en) * 2008-11-05 2010-05-14 Ucb Pharma S.A. Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors
CN102333765B (zh) 2009-02-27 2015-01-14 帝人制药株式会社 基于使用过渡金属催化剂的偶联法的苯基取代杂环衍生物的制造方法
MX2011010395A (es) * 2009-03-31 2011-10-24 Kissei Pharmaceutical Derivado de indolizina y su uso para propositos medicos.
TWI423962B (zh) * 2009-10-07 2014-01-21 Lg Life Sciences Ltd 有效作為黃嘌呤氧化酶抑制劑之新穎化合物、其製備方法及含該化合物之醫藥組成物
WO2012091115A1 (ja) * 2010-12-29 2012-07-05 キッセイ薬品工業株式会社 アセチレン誘導体及びその医薬用途
US8946432B2 (en) 2011-07-05 2015-02-03 Lupin Limited Biaryl derivatives as nAChR modulators
CN104981242A (zh) 2012-10-23 2015-10-14 帝人制药株式会社 肿瘤溶解综合征的治疗药和预防药
CN103848798B (zh) * 2012-11-30 2016-01-06 镇江新元素医药科技有限公司 2-芳基硒唑化合物及其药物组合物
EP2980085B1 (en) * 2013-03-29 2018-03-14 Teijin Pharma Limited Pyrazole derivative
MX2015016494A (es) * 2013-05-31 2016-11-18 Takeda Pharmaceuticals Usa Inc Métodos de tratamiento y composiciones con inhibidores de xantina oxidasa.
WO2014192977A1 (ja) * 2013-05-31 2014-12-04 帝人ファーマ株式会社 チアゾール誘導体
CN104418822B (zh) * 2013-08-22 2016-12-28 南京华威医药科技开发有限公司 具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其用途
WO2015032328A1 (zh) * 2013-09-03 2015-03-12 四川海思科制药有限公司 茚满衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN103524456B (zh) * 2013-09-30 2016-06-01 南京华威医药科技开发有限公司 一种硒唑甲酸类化合物及其盐
CN104193644B (zh) * 2014-09-27 2015-12-02 张远强 甲氧萘环的丁二酸酰胺衍生物、其制备方法及用途
CN105294584A (zh) * 2015-11-30 2016-02-03 中国医科大学 1-取代苯基-1h-1,2,3-***类化合物、制备方法及其用途
WO2018097294A1 (ja) * 2016-11-28 2018-05-31 帝人ファーマ株式会社 糖尿病性腎症の治療薬または予防薬
JP7316632B2 (ja) 2019-03-08 2023-07-28 大同石油株式会社 安全長靴
CN110156698B (zh) * 2019-06-06 2020-10-13 沈阳海诺威医药科技有限公司 2-苯基-1，6-二氢嘧啶-5-甲酸衍生物的制备方法和用途
CN110204493B (zh) * 2019-07-01 2021-05-14 华南理工大学 三环类xor抑制剂及其制备方法和应用
CN112957360B (zh) * 2021-03-09 2022-06-03 中国医科大学附属第一医院 一种靶向hmmr磷酸化的小分子抑制剂及其应用
CN117242062A (zh) * 2021-04-27 2023-12-15 株式会社Lg化学 用于合成黄嘌呤氧化酶抑制剂的中间体的制备方法
KR20220147531A (ko) * 2021-04-27 2022-11-03 주식회사 엘지화학 잔틴 옥시다아제 저해제의 제조 방법
WO2023208103A1 (zh) * 2022-04-27 2023-11-02 江苏新元素医药科技有限公司 可用于痛风的化合物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4346094A (en) 1980-09-22 1982-08-24 Eli Lilly And Company 3-Aryl-5-isothiazolecarboxylic acids and related compounds used to lower uric acid levels
US4495195A (en) 1982-11-01 1985-01-22 Eli Lilly And Company Xanthine oxidase inhibiting 3(5)-phenyl-substituted-5(3)-pyrazole-carboxylic acid derivatives, compositions, and methods of use
US4539328A (en) 1983-03-25 1985-09-03 Fmc Corporation Nematicidal isothiazole derivatives
DE3633840A1 (de) 1986-10-04 1988-04-14 Hoechst Ag Phenylpyrazolcarbonsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung als pflanzenwachstumsregulatoren und safener
ATE142494T1 (de) 1990-11-30 1996-09-15 Teijin Ltd 2-arylthiazolderivat sowie dieses enthaltendes arzneimittel
JP3399559B2 (ja) 1992-08-12 2003-04-21 帝人株式会社 ２−フェニル複素環式化合物
JP3113110B2 (ja) 1993-01-19 2000-11-27 帝人株式会社 イソキサゾールおよびイソチアゾール誘導体
EP0779074B1 (en) 1995-04-07 2004-07-07 Teijin Limited Protective agent for organ or tissue
ID21775A (id) 1996-10-25 1999-07-22 Yoshitomi Pharmaceutical Senyawa-senyawa 1-fenilpirazol dan penggunaan farmasinya
JPH10310578A (ja) 1996-11-13 1998-11-24 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ３−フェニルピラゾール化合物
JP2000001431A (ja) 1998-06-15 2000-01-07 Kotobuki Seiyaku Kk 尿酸***剤
JP2002105067A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Teijin Ltd ２−フェニルチアゾール誘導体、およびそれを有効成分とする医薬組成物
EP1394147A4 (en) 2001-06-04 2007-10-24 Eisai R&D Man Co Ltd CARBOXYLENE DERIVATIVE AND A SALT OR AN ESTER CONTAINING MEDICINE
WO2006022375A1 (ja) * 2004-08-27 2006-03-02 Astellas Pharma Inc. ２－フェニルチオフェン誘導体
WO2006022374A1 (ja) * 2004-08-27 2006-03-02 Astellas Pharma Inc. ２－フェニルピリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
NO20082106L (no) 2008-05-06
IL189895A0 (en) 2008-08-07
KR20080051157A (ko) 2008-06-10
BRPI0616939A2 (pt) 2011-07-05
RU2008118156A (ru) 2009-11-20
CA2621038A1 (en) 2007-04-19
EP1932832A1 (en) 2008-06-18
US7816558B2 (en) 2010-10-19
DE602006018635D1 (de) 2011-01-13
AU2006300422A1 (en) 2007-04-19
EP1932832A4 (en) 2009-06-03
EP1932832B1 (en) 2010-12-01
JPWO2007043457A1 (ja) 2009-04-16
US20090018104A1 (en) 2009-01-15
JP5040656B2 (ja) 2012-10-03
WO2007043457A1 (ja) 2007-04-19
CN101282934A (zh) 2008-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2355068T3 (es) Derivado del ácido triarilcarboxílico.
ES2383766T3 (es) Remedio o preventivo para úlcera digestiva
ES2331579T3 (es) Derivado de 2-fenilpiridina.
JP6853619B2 (ja) シアノトリアゾール化合物の医薬用途
ES2285784T3 (es) Derivados de pirazol.
ES2532866T3 (es) Compuesto amida sustituida
US7612108B2 (en) 2-phenylthiophene derivative
WO2003095441A1 (en) Inhibitors of hepatitis c virus rna-dependent rna polymerase, and compositions and treatments using the same
ES2361783T3 (es) 3-ciano-5-tiazaheteroaril-dihidropiridinas y su uso para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
KR102047816B1 (ko) 염증 및 암 치료에 유용한 비스아릴술폰아미드
ES2666918T3 (es) Derivado de pirazol
WO2016017699A1 (ja) アゾールカルボン酸誘導体
WO2014192977A1 (ja) チアゾール誘導体