ES2345595B1 - Sistemas acrilicos hidrofilos de elevado indice de refraccion para preparacion de lentes intraoculares. - Google Patents
Sistemas acrilicos hidrofilos de elevado indice de refraccion para preparacion de lentes intraoculares. Download PDFInfo
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Abstract
Sistemas acrílicos hidrófilos de elevado índice
de refracción para preparación de lentes intraoculares.
La presente invención describe la preparación de
sistemas acrílicos hidrófilos de alto índice de refracción y
propiedades bactericidas para la fabricación de lentes intraoculares
(LIO) flexibles que se pueden insertar a través de pequeñas
incisiones. Las lentes intraoculares moldeadas a partir de estos
materiales se pueden hacer más delgadas o reducir su diámetro con
relación a las lentes intraoculares flexibles conocidas, permitiendo
disminuir la incisión necesaria para la implantación de las mismas.
Además, estos sistemas presentan propiedades antisépticas frente a
cepas específicas del ambiente ocular.
Description
Sistemas acrílicos hidrófilos de elevado índice
de refracción para preparación de lentes intraoculares.
Esta presente invención se refiere a la
preparación de sistemas acrílicos hidrófilos de alto índice de
refracción adecuados para la fabricación de lentes intraoculares
(LIO) flexibles que se utilizan en cirugía mínimamente invasiva para
el tratamiento de cataratas.
La cirugía de cataratas consiste en la
eliminación del cristalino cuando éste se vuelve parcialmente opaco
o pierde flexibilidad con la edad y es una de las operaciones más
comunes en los países desarrollados en personas mayores de 65 años,
operación que habitualmente se combina con la implantación de lentes
intraoculares (LIO). La implantación de la lente permite restablecer
las capacidades refractivas del ojo.
Actualmente el empleo de lentes blandas que
puedan doblarse e implantarse a través de incisiones de 3.5 mm se
puede decir que se encuentra generalizado debido a las ventajas que
supone. Se han fabricado lentes de este tipo a partir de diferentes
materiales entre los que cabe resaltar por su mayor repercusión, las
lentes de silicona y las lentes acrílicas, y de estos dos tipos, las
lentes acrílicas presentan algunas ventajas, ya que pueden doblarse
de una forma más controlable que las de silicona, y debido al alto
índice de refracción de los materiales acrílicos, las lentes pueden
llegar a fabricarse con espesores más delgados. Así, en el mercado
se pueden encontrar dos tipos de lentes acrílicas blandas. Aquellas
que están formadas por materiales flexibles pero que presentan
grados de hidratación inferiores al 1%, o bien aquellas que están
formadas de hidrogeles de poli(metacrilato de
2-hidroxietilo) (PHEMA) con grados de hidratación
alrededor del 20% en agua. Dentro del primer tipo, se han fabricado
lentes en base a copolímeros de acrilato de
2-fenetilo - metacrilato de
2-fenetilo (PEA/PEMA) comercializadas con el nombre
de Alcon Acrylsof®, o en base a copolímeros de acrilato de etilo -
metacrilato de etilo - metacrilato de
2,2,2-trifluoretilo (EA/EMA/TFEMA) comercializadas
con el nombre de Allergan Clariflex®, con índices de refracción de
1.55 y 1.47, respectivamente. Dentro del segundo tipo se encuentran
las lentes de PHEMA que presentan un grado de hidratación alrededor
del 38% y un índice de refracción de 1.41 (Alcon HydroSof®). Estas
lentes se han modificado mediante introducción de otros monómeros
acrílicos hidrófobos para aumentar el índice de refracción, y en
algunos casos la flexibilidad. Así se han fabricado lentes de
copolímeros de HEMA con metacrilato de metilo (HEMA/MMA) con un
índice de refracción de 1.47 y grado de hidratación del 20%
comercializadas con el nombre ORC MemoryLens®, y de copolímeros de
HEMA con metacrilato de 6-hidroxihexilo (HEMA/HEXMA)
con un índice de refracción de 1.47 y una hidratación del 18% (Storz
Hydroview®).
Diversos materiales para preparación de lentes
intraoculares que intentan llegar a un compromiso entre el grado de
hidratación y el índice de refracción se han desarrollado en los
últimos años bien mediante la introducción de monómeros hidrófobos o
bien mediante la introducción de monómeros hidrófilos, y algunos de
estos materiales se encuentran patentados. Comonómeros hidrófobos de
alto índice de refracción que se han utilizado en la preparación de
lentes intraoculares son metacrilatos con grupos aromáticos (Patente
estadounidense US5693095) que dan lugar a copolímeros con un índíce
de refracción de 1.53 en estado hidratado o metacrilatos con grupos
etenilaromáticos (Patente estadounidense US 2007010883) que dan
lugar a copolímeros con un índice de refracción de 1.52 a 1.55 una
vez hidratado. También se han empleado comonómeros hidrófobos
aromáticos derivados de anilina, bencilamina, fenol, fenilmetanol,
feniletanol, naftol, bencilmercaptano y feniletilmercaptano (Patente
estadounidense US2002037984) que dan lugar a copolímeros con un
índice de refracción de 1.46 a 1.52 en estado seco, así como
comonómeros hidrófobos derivados del fenol y del tiofenol
(WO2007062864) y los derivados del fenoxietanol y del
tiofenoxietanol (WO2007094664). Comonómeros hidrófilos de alto
índice de refracción que se han utilizado en la preparación de
lentes intraoculares blandas son los derivados del feniletanol
funcionalizado en la posición para del anillo aromático
(WO2006130402), los derivados de
N-bencil-N-metilacrilamida (Patente estadounidense US
5717049) que dan lugar a copolímeros que tienen un índice de
refracción de 1.42 a 1.49 en estado hidratado. En la patente
estadounidense US5480950 se describe la utilización de comonómeros
hidrófilos de N-vinilpirrolidona y 2, 3, o
4-vinilpiridina junto con ésteres diacrílicos, que
dan lugar a copolímeros que tienen un índice de refracción de 1.42 a
1.49 en estado hidratado, y en la patente estadounidense US5439950
se describe la utilización de comonómeros vinílicos hidrófilos de
heterociclos tales como 4,6-divinilpirimidina,
2,5-divinilpirazina, 1.4 y
1.5-divinilimidazol que dan copolímeros que tienen
un índice de refracción de 1.40 a 1.60 en estado hidratado.
Por otra parte, la endoftalmitis
post-quirúrgica sigue siendo una de las
complicaciones más importantes de la cirugía de cataratas. La
adhesión bacteriana que sigue a la implantación de la lente
intraocular es una de sus principales causas. A la adhesión le sigue
la proliferación bacteriana hasta ir formándose varias capas de
microcolonias que constituyen la estructura básica del posterior
biofilm. Una vez formado, el biofilm puede sobrevivir el
ataque de antibióticos en concentraciones de cien o mil veces
superiores a las que pueden soportar las bacterias aisladas de la
misma especie de forma que, llegado a este estadio, la única forma
de atacar la infección es extraer la lente infraocular infectada.
Por tanto, prevenir la adhesión bacteriana se ha considerado como el
primer paso que hay que dar para atacar las infecciones
post-quirúrgicas. De las composiciones poliméricas
descritas anteriormente para su uso como LIOs, ninguna de ellas
presenta actividad bactericida. Con la finalidad de obtener
composiciones con esta actividad se han llevado a cabo algunas
modificaciones superficiales en LIOs comerciales para dotar a la
superficie de la lente de propiedades bactericidas. Así se han
modificado superficialmente LIOs de PMMA con heparina,
comercializadas por Pharmacia Production B.V. que han demostrado
eficacia en la disminución de la adhesión bacteriana
post-implantación (cfr. A. M. A.
El-Asrar et al., Intern Ophthalmol
21, 71-74, 1997). También se han modificado
superficialmente materiales tipo hidrogel mediante unión
electrostática de porfirinas a copolímeros de HEMA con ácido
metacrílico o con metacrilato de 2-dietilamino
etilo, con grupos colgantes aniónicos o catiónicos respectivamente
(cfr. C. Brady, et al., J Phys Chem B 111,
527-534, 2007). Otros desarrollos han consistido en
el recubrimiento de LIOs acrílicas con copolímeros de
poli(2-metacriloiloxietil fosforil colina
-co- n-butil metacrilato) que ha resultado efectivo
en la inhibición de la adhesión tanto de bacterias como de
fibroblastos (cfr. M. Shigeta et al., J Cataract
Refract Surg 32, 859-866, 2006).
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona la preparación
de sistemas acrílicos hidrófilos de alto índice de refracción y
propiedades bactericidas para la fabricación de lentes infraoculares
flexibles que comprende principalmente un monómero o mezclas de
monómeros acrílicos hidrófilos de alto índice de refracción que
pertenecen a la familia de los haluros de metacrilatos de
n-alquilamonio y uno o varios monómeros acrílicos
hidrófilos de la familia de los acrilatos o metacrilatos de
n-hidroxialquilo. Además puede comprender otros
monómeros acrilatos o metacrilatos que modulen la flexibilidad y
otros monómeros de metacrilatos portadores de grupos azol. Estos
sistemas también pueden incluir una cierta cantidad de un agente de
absorción UV, polimerizable o no, como benzofenonas sustituidas y
benzotriazoles.
La presente invención está relacionada con la
preparación de sistemas acrílicos hidrófilos de alto índice de
refracción y propiedades bactericidas para la fabricación de lentes
infraoculares acrílicas flexibles.
Estos sistemas o composiciones poliméricas
presentan las siguientes características:
1.- Su elevado índice de refracción hace que
pueda disminuir el espesor o diámetro de las lentes intraoculares
con relación a las lentes infraoculares acrílicas flexibles
conocidas en el estado de la técnica, permitiendo, de esta manera,
disminuir la incisión necesaria para la implantación de la
misma.
2.- Los sistemas acrílicos derivados de haluros
de metacrilatos de n-alquilamonio presentan
propiedades bactericidas provenientes de la sal de amonio
cuaternario, con actividad frente a cepas frecuentemente encontradas
en la cavidad ocular.
3.- Los sistemas acrílicos derivados de haluros
de metacrilatos de n-alquilamonio actúan como
filtros de luz UV.
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Así, un primer aspecto de la presente invención
se refiere a una composición polimérica que consiste en un sistema
acrílico hidrófilo de alto índice de refracción y carácter
bactericida, en adelante composición de la invención, que comprende
al menos un monómero de fórmula general (I) y que pertenecen a la
familia de los haluros de acrilatos o metacrilatos de
n-alquilamonio y al menos un monómero acrílico
hidrófilo.
Los monómeros de acrilatos o metacrilatos de
n-alquilamonio utilizados en la presente invención
pertenecen a la fórmula general (I):
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\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- n es un valor de 1 a 12, preferiblemente n es un valor de 2, 3, 4, 5, ó 6, más preferiblemente n es 2;
- X es un anión que se selecciona del grupo que comprende un halógeno o un sulfonato,
- R_{1} es un hidrógeno o un grupo metilo;
- R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes entre sí, y representan un radical alquilo (C_{1}-C_{3}).
- R_{4} es un radical arilo, sustituido o no sustituido, o un radical acetilo, sustituido o no sustituido.
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El término "alquilo" se refiere, en la
presente invención, a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas,
que tienen de 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo.
Preferiblemente el grupo alquilo es un metilo.
El término "arilo" se refiere en la
presente invención a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de
6 a 18 átomos de carbono, pudiendo ser de anillo único ó múltiple,
en este último caso con anillos separados y/o condensados. Un
ejemplo, no limitante, de arilo es un grupo fenilo, naftilo,
antracenilo o pirenilo. Los radicales arilo pueden estar
opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como
halógeno, hidroxilo amino, amido, éster, acilo, éter, tiol, alcóxilo
o tiol.
El término "acilo" se refiere, en la
presente invención, a un derivado de ácido carboxílico por
eliminación de un grupo hidroxilo. Los derivados de ácido
carboxílico tienen como fórmula general R^{5}-CO-,
donde R^{5} es un grupo arilo con las acepciones anteriores, como
por ejemplo, pero sin limitarse a fenilo, naftilo, antracenilo o
pirenilo. Preferiblemente R^{5} es un grupo fenilo o naftilo.
Por "halógeno" se entiende en la presente
invención a un átomo de bromo, cloro, yodo o flúor. Preferiblemente
el halógeno es bromo.
Por "sulfonato" se entiende en la presente
invención a un ión que contiene el grupo funcional -SO_{3}^{-}.
Su fórmula general es R^{6}SO_{3}^{-}, donde R^{6} se
refiere a grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, arilo, sustituidos o no sustituidos. Ejemplos, no
limitantes, de sulfonato son el ión mesilato (metanosulfonato)
(MsO), el ión triflato (trifluorometanosulfonato)
(TfO), el ión tosilato (p-toluenosulfonato)
(TsO) o el ión nonafluorobutanosulfonato (ONf).
Una realización preferida de la composición de
la invención, comprende los monómeros de fórmula (I) seleccionados
de la lista que comprende bromuro de metacrilato de
2-(N-bencil,N,N-dimetilamonio)etilo,
metacrilato de
2-(N-metilennaftil,N,N-dimetilamonio)etilo,
metacrilato de
2-(N-metilenpirenil,N,N-dimetilamonio)etilo,
metacrilato de
2-(N-metilenacetofenil,N,N-dimetilamonio)
etilo, metacrilato de
2-(N-metilenacetonaftil,N,N-dimetilamonio)etilo
o cualquiera de sus combinaciones.
En otra realización preferida de la composición
de la invención, el monómero acrílico hidrófilo es un acrilato y/o
metacrilato de n-hidroxialquilo, o cualquiera de sus
combinaciones.
Los monómeros hidrófilos acrilatos y/o
metacrilatos de n-hidroxialquilo utilizados en la
presente invención pertenecen a la fórmula general (II):
donde:
- n es un valor de 0 a 4, preferiblemente n es 2
- m es un valor de 0 a 1, preferiblemente m es 0; y
- R_{1} es un hidrógeno o un grupo metilo.
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En una realización más preferida el monómero de
fórmula (II) es el metacrilato de 2-hidroxietilo
(HEMA).
En otra realización preferida de la composición
de la invención, además comprende al menos un monómero acrilato o
metacrilato de fórmula general (III) que puede modular la
flexibilidad de la composición final:
donde:
- n es 1 ó 2,
- R_{1} es un hidrógeno o un grupo metilo; y
- R_{2} se selecciona de la lista que comprende un hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo o un alcoxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "alcoxilo" se refiere, en la
presente invención, a un grupo de fórmula general
R^{7}-O-, donde R^{7} es un grupo alquilo con
las acepciones anteriores y preferiblemente se refiere a grupos
alquilo (C_{1}-C_{6}), lineal o ramificado, o un
grupo arilo con las acepciones anteriores. Como ejemplo de grupo
alcoxilo, pero sin limitarse, son metoxi, etoxi, propoxi, butoxi,
fenoxi o naftiloxi.
En una realización preferida, R_{2} de la
fórmula general (III) es un alquilo, seleccionado de la lista que
comprende metilo, etilo, propilo o butilo.
En otra realización preferida, R_{2} de la
fórmula general (III) es un fenilo o naftilo.
En otra realización preferida de la composición
de la invención, el monómero de fórmula (III) es el metacrilato de
2-etoxietilo, metacrilato de bencilo, metacrilato de
2-fenoxietilo o cualquiera de sus combinaciones.
En otra realización preferida de la composición
de la invención, además comprende al menos un monómero de
metacrilato portador de grupos azol, de fórmula general (IV),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
n es un valor de 1 a 6, preferiblemente n es un
valor de 1, 2, 3 o 4, más preferiblemente n es 2, es decir, el
monómero de de fórmula (IV) es el metacrilato de
(benzotiazoliltio)etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida de la composición
de la invención, además comprende un agente de absorción de UV, que
puede ser polimerizable o no, preferiblemente de la familia de
benzofenonas sustituidas y benzotriazoles. Estos agentes de
absorción UV son compuestos que absorben luz de una longitud de onda
inferior a 400 nm. Este compuesto se incorpora a la mezcla de
monómeros y queda atrapado en la matriz polimérica una vez que se ha
producido la polimerización. Es preferible utilizar un compuesto que
aparte de absorber la luz UV sea además polimerizable, de esta
manera se evitará el riesgo de lixiviación del agente UV en el medio
biológico a largo plazo.
Un segundo aspecto de la presente invención se
refiere a un procedimiento de obtención de la composición de la
invención que comprende los siguientes pasos (a partir de ahora
procedimiento de la invención):
- i)
- consiste en mezclar los monómeros de fórmula general (I) con los monómeros de fórmula general (II) y opcionalmente, monómeros de fórmula general (III) y/o (IV) y/o agentes de absorción UV, con un iniciador de polimerización radical,
- ii)
- la mezcla de reacción del paso (i) se desoxigena,
- iii)
- a continuación se somete a tratamiento térmico a una temperatura entre 45ºC y 70ºC, durante el tiempo necesario hasta alcanzar la conversión total, y
- iv)
- posteriormente el material se somete a un post-curado a una temperatura entre 60ºC y 80ºC durante un tiempo de entre 24 y 96 horas. El post curado es un tratamiento térmico a una temperatura superior a la de reacción con el fin de hacer reaccionar el monómero residual y eliminar algún resto de reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida del procedimiento
de la invención, los compuestos que se mezclan en i) son uno o
varios de los monómeros haluros de metacrilatos de
n-alquilamonio de Fórmula (I) en una cantidad
comprendida entre un 1-30%-p para maximizar el
índice de refracción y poder bactericida, uno o varios monómeros
hidrófilos acrílicos de fórmula (II) en una cantidad comprendida
entre un 40-60%-p, uno o varios monómeros acrílicos
de fórmula (III) en una cantidad comprendida entre un
5-20%-p, y opcionalmente, uno o varios monómeros
portadores de grupos azol de fórmula (IV) en una cantidad
comprendida entre un 1-30%-p y/o agentes de
absorción UV en una proporción preferiblemente entre
0.1-5%-p (en peso de la composición final).
En otra realización del procedimiento de la
invención, el iniciador de polimerización radical es el
azobisisobutironitrilo (AIBN) en una proporción entre 0.3 y 2% en
peso de la composición.
En otra realización del procedimiento de la
invención, la mezcla de reacción del paso (ii) se desoxigena con
corriente de nitrógeno.
En otra realización preferida del procedimiento
de la invención, la mezcla del paso (ii) se somete a tratamiento
térmico de 50-70ºC durante 16-24
horas y seguidamente a un post-curado a una
temperatura entre 60-80ºC durante
24 h.
24 h.
De esta forma, por adición de la mezcla de
reacción del paso (ii) sobre moldes cilíndricos con posterior
desmoldeo en el paso iv) del procedimiento de la invención, se
pueden obtener pequeños cilindros o varillas. A partir de las
varillas se pueden procesar numerosos discos que tienen cada uno un
grosor de aproximadamente 4 mm. Aunque se pueden obtener discos de
espesores comprendidos entre 0.5 y 4 mm dependiendo del volumen de
reacción utilizado. Estos discos son adecuados para la fabricación
de lentes intraoculares flexibles, para su implantación en el
tratamiento de cataratas con cirugía mínimamente invasiva.
Por tanto, un tercer aspecto de la presente
invención se refiere al uso de la composición de la invención como
sistemas acrílicos hidrófilos de elevado índice de refracción y
propiedades bactericidas, para la fabricación de lentes flexibles
intraoculares.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los
siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración,
y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Fig. 1. Muestra los espectros de absorción UV de
los bromuros de los metacrilatos de etilamonio derivados de
antracenilo, naftilo, acetonaftilo y pirenilo junto con el espectro
del metacrilato portador del grupo benzotiazol.
Fig. 2. Muestra los resultados del ensayo MTT.
*: Análisis estadístico respecto al TMX (p< 0.05). **: Análisis
estadístico respecto al material HEMA/EEMA 80:20 (p< 0.05).
\vskip1.000000\baselineskip
Los monómeros de fórmula general (I) se preparan
mediante un proceso de alquilación del monómero metacrilato de
2-(N,N-dimetilamino)etilo (DMAEMA) o el
monómero metacrilato de
2-(N,N-dietilamino)etilo (DEAEMA) con el
haluro del radical R_{2} correspondiente, en condiciones suaves.
La preparación del monómero cuando R_{1} es un radical metilo y
R_{2} es un radical arilo se describe en la publicación de Lu y
col. (cfr. G. Lu, D, Wu, R. Fu., Reactive & Functional
Polymers 67, 355-366, 2007). La preparación del
monómero cuando R_{1} es un radical metilo y R_{2} es un radical
naftilo o antracenilo se describe en la solicitud de patente europea
EP0500321A1. La preparación del monómero cuando R_{1} es un
radical metilo y R_{2} es un radical cetoarilo se prepara según se
describe en la publicación de Sarker y col. (cfr. A. M. Sarker,
et al., Macromolecules 32, 5203-5209,
1999). Este proceso es extensible al resto de monómeros recogidos en
la Fórmula (I).
\newpage
Síntesis del Bromuro de metacrilato de
2-(N-bencil,N,N-dimetil
amonio)etilo (en adelante MON.BENCILO):
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como sigue:
i) se puso a disolver metacrilato de
2-(N,N-dimetilamino)etilo (DMAEMA) en éter
dietílico y trietilamina a 0ºC de temperatura,
ii) en atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a
gota una cantidad estequiométrica de bromuro de bencilo, a la
disolución de (i) y se dejó reaccionar durante 16 horas a
temperatura ambiente en agitación, y
iii) se aisló por filtración obteniéndose un
polvo blanco que se lavó con éter dietílico, se secó a vacío hasta
pesada constate y se caracterizó por resonancia magnética nuclear de
protón (^{1}H-RMN) y carbono
(^{13}C-RMN). Rendimiento cuantitativo.
^{1}H-RMN (300 MHz, D_{2}O,
45ºC) \delta (ppm): 7.84 (s, 5H, Ar), 6.42 (s, 1H,
COCH_{3}=CHaH), 6.04 (s, 1H, OCOCH_{3}=
CHbH), 4.96 (t, 2H, J = 4.4 Hz, N^{+}CH_{2}), 4.87 (s, 2H, ArCH_{2}), 4.05 (t, 2H, J = 4.4 Hz, CO_{2}CH_{2}), 3.4 (s, 6H, NMe_{2}). 2.20 (s, 3H, OCOCH_{3}).
CHbH), 4.96 (t, 2H, J = 4.4 Hz, N^{+}CH_{2}), 4.87 (s, 2H, ArCH_{2}), 4.05 (t, 2H, J = 4.4 Hz, CO_{2}CH_{2}), 3.4 (s, 6H, NMe_{2}). 2.20 (s, 3H, OCOCH_{3}).
^{13}C-RMN (75 MHz, D_{2}O,
45ºC) \delta (ppm): 169.1, 135.9, 133.7, 131.6, 129.9, 128.4,
127.5, 70.0, 63.3, 59.0, 51.0, 17.9.
Índice de refracción teórico, n_{D}^{20} =
1.517.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis del bromuro de metacrilato de
2-(N-metilennaftil,N,N-dimetilamonio)
etilo (en adelante MON.NAFTILO):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis del monómero MON.NAFTILO comprende
las siguientes etapas:
i) se puso a disolver
2-bromometilnaftaleno en hexano a temperatura
ambiente y,
ii) en atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a
gota una disolución de una cantidad estequiométrica de metacrilato
de 2-(N,N-dimetilamino)etilo (DMAEMA) a la
disolución de (i) durante 10 min y se dejó reaccionar durante 16
horas a temperatura ambiente en agitación, y
iii) se aisló un polvo blanco por filtración que
se lavó con hexano, se secó a vacío hasta pesada constante y se
caracterizó por resonancia magnética nuclear de protón y carbono.
Rendimiento cuantitativo.
^{1}H-RMN (300 MHz, D_{2}O,
45ºC) \delta (ppm): 8.1-8.25 (m, 4H, Ar),
7.83 (t, 2H, J = 3.7 Hz, Ar), 7.72 (d, 1H, J =
8.4 Hz, Ar), 6.35 (s, 1H, COCH_{3}=CHaH), 5.98 (s, 1
H, OCOCH_{3}=CHbH), 4.84 (s, 2H, N^{+}CH_{2}),
4.80 (s, 2H, ArCH_{2}), 3.94 (t, 2H, J = 4.4 Hz,
CO_{2}CH_{2}), 3.32 (s, 6H, NMe_{2}), 2.13 (s,
3H, OCOCH_{3}).
^{13}C-RMN (75 MHz, D_{2}O,
45ºC) \delta (ppm): 168.9, 135.7, 134.2, 134.1, 133.2, 129.5,
129.0, 128.7, 128.3, 127.8, 124.8, 69.9, 63.2, 58.9, 51.1, 17.9.
Índice de refracción teórico, n_{D}^{20} =
1.577.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis del bromuro de metacrilato de
2-(N-metilenantracenil,N,N-dimetilamonio)etilo
(MON.ANTRAC):
comprende las siguientes
etapas:
i) se puso a disolver metacrilato de
2-(N,N-dimetilamino)etilo (DMAEMA) en
diclorometano a 0ºC de temperatura,
ii) en atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a
gota una disolución de una cantidad estequiométrica de
2-bromometilantraceno a la disolución de (i) durante
5 min y se dejó reaccionar durante 16 horas a temperatura ambiente
en agitación, y
iii) se aisló un polvo amarillento por
filtración que se lavó con éter dietílico, se secó a vacío hasta
pesada constante y se caracterizó por resonancia magnética nuclear
de protón y carbono. Rendimiento, 86%.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 8.82 (d, 2H, J = 9.0 Hz,
Ar), 8.43 (s, 1H, Ar), 7.89 (d, 2H, J = 8.3 Hz,
Ar), 7.62 (t, 2H, J = 7.2 Hz, Ar), 7.4 (dd, 2H,
J = 6.7, 8.3 Hz, Ar), 6.24 (s, 2H, ArCH_{2}),
6.05 (s, 1H, COCH_{3}=CHaH), 5.52 (t, J =1.27 Hz,
1H, OCOCH_{3}=CHbH), 4.67 (s, 4H, J = 2.3,
N^{+}CH_{2}, CO_{2}CH_{2}), 3.22 (s, 6H,
NMe_{2}), 1.81 (s, 3H, OCOCH_{3}).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 166.2, 134.9, 133.1, 132.2, 131.0,
129.2, 128.3, 127.3, 125.3, 124.7, 117.5, 63.8, 61.1, 58.3, 50.8,
18.2.
Índice de refracción teórico, n_{D}^{20} =
1.625.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis del monómero bromuro de metacrilato
de 2-(N-metilenpirenil,N,N-
dimetilamonio)etilo (MON.PIRENI-
LO):
LO):
comprende las siguientes
etapas:
i) se puso a disolver metacrilato de
2-(N,N-dimetilamino)etilo (DMAEMA) en
diclorometano a 0ºC de temperatura,
ii) en atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a
gota una disolución de una cantidad estequiométrica de
2-bromometilpireno a la disolución de (i) durante 10
min y se dejó reaccionar durante 16 horas a temperatura ambiente en
agitación, y
iii) se aisló un polvo amarillento por
filtración que se lavó con éter dietílico, se secó a vacío hasta
pesada constante y se caracterizó por resonancia magnética nuclear
de protón y carbono. Rendimiento, 89%.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 8.82 (d, 1H, J = 9.4 Hz,
Ar), 8.30 (d, 1H, J = 7.9 Hz, Ar),
7.97-8.11 (m, 2H, Ar),
7.83-7.93 (m, 3H, Ar), 7.71 (d, 1H, J
= 8.7 Hz, Ar), 7.60 (m, 1H, Ar), 6.05 (s, 2H,
ArCH_{2}), 6.03 (s, 1H, COCH_{3}=CHaH), 5.50 (s,
1H, OCOCH_{3}=CHbH), 4.65 (s, 2H, N^{+}CH_{2}),
4.42 (s, 2H, CO_{2}CH_{2}), 3.39 (s, 6H,
NMe_{2}), 1.80 (s, 3H, OCOCH_{3}).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 166.1, 135.4, 134.8, 134.2, 134.1,
132.6, 132.4, 131.8, 130.5, 130.3, 130.2, 129.9, 129.6, 128.8,
127.3, 126.6, 126.2, 126.0, 125.9, 124.2, 123.6, 123.3, 119.6, 66.0,
62.5, 58.1, 50.1, 18.1.
Índice de refracción teórico, n_{D}^{20} =
1.693.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis del monómero bromuro de metacrilato
de
2-(N-acetofenil,N,N-dimetilamonio)etilo
(MON.ACETOFENI-
LO):
LO):
comprende las siguientes
etapas:
i) se puso a disolver
2-bromoacetofenona en hexano a temperatura
ambiente,
ii) en atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a
gota una cantidad estequiométrica de metacrilato de
2-(N,N-dimetilamino)etilo (DMAEMA) a la
disolución de (i) y se dejó reaccionar durante 16 horas a
temperatura ambiente en agitación, y
iii) se aisló un polvo blanco por filtración que
se lavó con hexano, se secó a vacío hasta pesada constante y se
caracterizó por resonancia magnética nuclear de protón y carbono.
Rendimiento cuantitativo.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 8.01 (dd, 2H, J = 7.16, 1.32 Hz,
Ar), 7.56 (dt, 2H, J = 7.35, 1.18 Hz, Ar), 7.41
(dt, 1H, J = 8.1, 1.36 Hz, Ar), 5.87 (s, 2H,
ArCH_{2}CO), 5.83 (s, 1H, COCH_{3}=CHaH), 5.35 (s,
1H, OCOCH_{3}=CHbH), 4.60 (t, 2H, J = 2.3,
N^{+}CH_{2}), 4.41 (t, 2H, J = 2.3 Hz,
CO_{2}CH_{2}), 3.72 (s, 6H, NMe_{2}), 1.71 (s,
3H, OCOCH_{3}).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 190.9, 166.1, 134.8, 134.7, 133.9,
128.9, 128.4, 127.0, 66.8, 62.5, 58.1, 53.0, 17.9.
Índice de refracción teórico, n_{D}^{20} =
1.521.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis del monómero bromuro de metacrilato
de
2-(N-acetonaftil,N,N-dimetilamonio)etilo
(MON.ACETONAF-
TILO):
TILO):
comprende las siguientes
etapas:
i) se puso a disolver 2-(bromoacetil) naftaleno
en hexano a temperatura ambiente,
ii) en atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a
gota una cantidad estequiométrica de metacrilato de
2-(N,N-dimetilamino)etilo (DMAEMA) a la
disolución de (i) durante 10 min y se dejó reaccionar durante 16
horas a temperatura ambiente en agitación, y
iii) se aisló un polvo blanco por filtración que
se lavó con hexano, se secó a vacío hasta pesada constante y se
caracterizó por resonancia magnética nuclear de protón y carbono.
Rendimiento cuantitativo.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 8.84 (s, 1H, Ar), 7.93 (d, 1H,
J = 8.1 Hz, Ar), 7.85 (dd, 1H, J = 1.37, 8.6
Hz, Ar), 7.71 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar), 7.50
(dt, 1H, J = 1.1, 7.0 Hz, Ar), 7.39 (dt, 1H, J
= 1.1, 7.0 Hz, Ar), 6.0 (s, 2H, 2H, ArCH_{2}CO),
5.79 (s, 1H, COCH_{3}=CHaH), 5.25 (s, 1H,
OCOCH_{3}=CHbH), 4.60 (t, 2H, J = 2.3,
N^{+}CH_{2}), 4.39 (t, 2H, J = 2.3 Hz,
CO_{2}CH_{2}), 3.73 (s, 6H, NMe_{2}), 1.65 (s,
3H, OCOCH_{3}).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 190.9, 166.1, 135.8, 134.6, 132.1,
131.5, 131.1, 130.0, 129.3, 128.6, 127.5, 127.0, 122.7, 66.8, 62.6,
58.1, 53.1, 17.9.
Índice de refracción teórico, n_{D}^{20} =
1.577.
\vskip1.000000\baselineskip
Los monómeros de fórmula general (IV) se
preparan mediante reacción del cloruro de metacriloilo con el
alcohol del correspondiente benzotiazoliltio alquilo en presencia de
trietilamina, según se describe en la patente estadounidense
US7045558, para el monómero cuando n es igual a 2. Este
procedimiento de obtención es extensible al resto de los monómeros
que se recogen en la Fórmula (IV).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis del metacrilato de
2-(benzotiazoliltio)etilo (MON.BENZOT):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se sintetizó en dos etapas. La
primera etapa comprende los siguientes
pasos:
i) se puso a disolver
2-mercaptobenzotiazol (1 eq), KOH (1.5 eq) y Kl (0.5
eq) en una mezcla agua:etanol 1:1 a reflujo
ii) a esta mezcla se añadió cloroetanol (1.5 eq)
y se dejó reaccionar durante 16 horas manteniendo el reflujo,
iii) se aisló un polvo blanco por evaporación
del etanol, extracción con diclorometano y purificación por
cromatografía de gel de sílice con hexano:acetato de etilo (7:3) que
se identificó como 2-(benzotiazoliltio) etanol por resonancia
magnética nuclear de protón y carbono. Rendimiento, 90%.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 7.87 (dt, 1H, J = 0.47, 8.1 Hz,
Ar), 7.76 (dt, 1H, J = 0.56, 7.9 Hz, Ar), 7.44
(dt, 1H, J = 1.27, 7.35 Hz, Ar), 7.33 (dt, 1H,
J = 0.56, 7.35 Hz, Ar), 4.21 (s, 1H, OH), 4.09
(t, 2 H, J = 4.8 Hz, CH_{2}OH), 3.54 (t, 2H,
J = 5.27 Hz, CH_{2}S).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 167.8, 153, 135.8, 126.7, 125, 121.8,
121.5, 63, 37.
\vskip1.000000\baselineskip
La segunda etapa consistió en la obtención del
éster metacrílico y comprende los siguientes pasos:
i) se puso a disolver 2-(benzotiazoliltio)
etanol con Et_{3}N en diclorometano a 0ºC,
ii) en atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a
gota una cantidad estequiométrica de cloruro de metacriloilo a la
disolución de (i) durante 30 min y se dejó reaccionar durante 3
horas a 0ºC de temperatura en agitación, y
iii) se aisló un aceite transparente por
extracción con diclorometano y se identificó como el metacrilato de
2-(benzotiazoliltio)etilo por resonancia magnética nuclear de
protón y carbono. Rendimiento, 85%.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 7.85 (d, 1H, J = 8.1 Hz,
Ar), 7.73 (d, 1H, J = 7.9 Hz, Ar), 7.40 (dt,
1H, J = 1.17, 7.30 Hz, Ar), 7.28 (dt, 1H, J =
1.08, 7.44 Hz, Ar), 6.11 (s, 1H, COCH_{3}=CHaH),
5.54 (q, 1H, J = 1.51 Hz, OCOCH_{3}=CHbH), 4.53 (t,
2H, J = 6.40 Hz, CH_{2}CO_{2}), 3.66 (t, 2H,
J = 6.40 Hz, SCH_{2}), 1.92 (t, 3H, J = 1.04
Hz, OCOCH_{3}).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 166.9, 165.4, 152.9, 135.8, 135.2,
126.0, 129.5, 124.2, 121.5, 120.9, 62.7, 31.7, 18.1.
Índice de refracción teórico, n_{D}^{20} =
1.623.
\vskip1.000000\baselineskip
Se registran todos los espectros UV en
diclorometano (10^{-4} M) en un espectrómetro Perkin Elmer UV/VIS
Spectrometer Lambda 16. Se obtiene que los monómeros de antracenilo
y naftilo absorben luz UV en el intervalo entre 220 y 300 nm y los
monómeros de acetonaftilo y de benzotiazol en el intervalo entre 220
y 320 nm, lo que significa que estos cuatro monómeros pueden actuar
como filtros de luz UV-B. El monómero de pirenilo
presenta absorción en el intervalo entre 220 y 380 nm, cubriendo
todo el intervalo de luz UV-A considerado como
perjudicial para la retina, de manera que este monómero actúa como
filtro de luz UV. Si este monómero se incorpora a la formulación de
la LIO en la cantidad apropiada evitaría el tener que utilizar
agentes de absorción UV adicionales. Los espectros UV de los
monómeros citados se muestran en la figura 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon sistemas copoliméricos en base a
metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA), de
fórmula:
y bromuro del metacrilato de
2-(N-bencil,N,N-dimetilamonio)etilo
(MON.BENCILO) en presencia de uno o varios monómeros de voluminosote
fórmula (III) tales
como:
- el metacrilato de 2-etoxietilo
(EEMA), de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
- metacrilato de 2-fenoxietilo
(FEMA), de fórmula:
- y metacrilato de bencilo (BMA), de
fórmula:
a partir de las composiciones en la
alimentación que se indican en la Tabla I. Los discos se obtienen
por reacción de copolimerización de los monómeros en masa. Se
vertieron las correspondientes mezclas de monómeros en moldes
cilindricos de polipropileno y se añadió un 0.3%-p de
azobisisobutironitrilo (AIBN) como iniciador radical. Se saturó el
medio de reacción con nitrógeno y se cerró el molde con un tapón.
Seguidamente se calentó a 70ºC durante 16 h. Una vez finalizado este
tiempo se extrajeron las muestras que se sometieron a un
post-curado a 70ºC durante 24 h. Finalmente, los
discos se secaron a vacío hasta pesada constante. Con este
procedimiento se obtuvieron discos de copolímero de 14.5 mm de
diámetro y espesores comprendidos entre 0.5 y 4 mm dependiendo del
volumen de reacción
utilizado.
El grado de hidratación de estos sistemas se
determinó utilizando una disolución de tampón borato de pH = 7.3
cuya composición se muestra en la Tabla II.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sumergieron tres muestras de cada uno de los
distintos sistemas preparados en la disolución tampón y se incubaron
a 37ºC para simular las condiciones fisiológicas. Se extrajo la
muestra a distintos tiempos, se secó su superficie cuidadosamente
con papel de filtro y se pesó hasta alcanzar una pesada constante. A
ese tiempo se calcula el porcentaje del grado de hidratación (H)
mediante la ecuación siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde P_{H} es el peso de
la muestra hidratada una vez alcanzado el equilibrio; P_{S}
es el peso inicial de la muestra
seca.
El índice de refracción de estos materiales se
determinó con un refractómetro ABBE (ZEISS 133988) a una longitud de
onda de 589 nm utilizando una lámpara de sodio, tanto en las
muestras en estado seco como en las muestras hidratadas una vez
alcanzado el equilibrio. Las medidas se hicieron a 20ºC
(n_{D}^{20}).
La flexibilidad de los sistemas se estudió
mediante determinación de la medida de la temperatura de transición
vítrea (T_{g}) de los copolímeros en estado seco. Estas medidas se
realizaron en un calorímetro diferencial de barrido (Perkin Elmer
DSC7 conectado a un analizador TAC 7/DX). Para ello, se depositaron
15 mg de la muestra seca en el interior de una cápsula de aluminio
sellada y se caliento a velocidad constante de 10ºC/min con un flujo
de N_{2} de 50 ml/min en el intervalo de temperaturas de -10 a
200ºC. El calibrado de temperaturas del aparato se llevó a cabo con
patrones de indio y zinc. La temperatura de transición vítrea
(T_{g}) se tomó como el punto medio de la transición de la
capacidad calorífica observada en el termograma correspondiente al
segundo barrido. Se analizaron al menos dos muestras de cada
composición.
Los valores del porcentaje del grado de
hidratación se muestran en la Tabla III junto con los valores de los
índices de refracción tomados de la muestra seca e hidratada y de
las temperaturas de transición vítreas.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las características de humectabilidad
superficial de los materiales se evaluaron mediante medidas de
ángulo de contacto en un goniómetro G10 (KRÜS) y utilizando el
método de gota en reposo (Sessile Drop). Para ello se tomaron
medidas del ángulo de contacto de un líquido polar (agua destilada,
\gamma_{L} = 72.8 mJ/m^{2}) y de un líquido no polar
(diiodometano, \gamma_{L} = 51.8 mJ/m^{2}) aplicando entre
8-10 gotas de 5 \mul de cada líquido sobre la
superficie de cada muestra. La determinación de la tensión
superficial se realizó aplicando el método de Owens (cfr. D. K.
Owens, R. C. Wendt. J Appl Polym Sci 13,
1741-1747, 1969).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon sistemas copoliméricos en base a
metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA), bromuro del
metacrilato de
2-(N-metilennaftil,N,N-dimetilamonio)etilo
(MON.NAFTILO) y metacrilato de 2-(benzotiazoliltio)etilo
(MON.BEN-
ZOT), en presencia de uno o varios monómeros de fórmula (III) tales como el metacrilato de 2-etoxietilo (EEMA), metacrilato de 2-fenoxietilo (FEMA) o metacrilato de bencilo (BMA), a partir de las composiciones en la alimentación que se muestran en la Tabla V.
ZOT), en presencia de uno o varios monómeros de fórmula (III) tales como el metacrilato de 2-etoxietilo (EEMA), metacrilato de 2-fenoxietilo (FEMA) o metacrilato de bencilo (BMA), a partir de las composiciones en la alimentación que se muestran en la Tabla V.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de copolimerización y purificación
de los materiales obtenidos se realizaron según se describe en el
Ejemplo 3. Igualmente, las determinaciones del grado de hidratación,
índice de refracción de los materiales en estado seco e hidratado,
temperatura de transición vítrea así como sus propiedades
superficiales, se realizaron según los protocolos descritos en el
Ejemplo 3. Los resultados obtenidos se recogen en las Tablas VI y
VII.
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Se prepararon sistemas copoliméricos en base a
metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA) en presencia de
uno o varios de los monómeros, bromuro del metacrilato de
2-(N-acetofenil,N,N-dimetilamonio)etilo
(MON.ACETOFENILO), bromuro del metacrilato de
2-(N-acetonaftil,N,N-dimetilamonio)etilo
(MON.ACETONAFTILO) y metacrilato de 2-(benzotiazoliltio)etilo
(MON.BENZOT), y de uno o varios monómeros de fórmula (III) tales
como el metacrilato de 2-etoxietilo (EEMA) o el
metacrilato de 2-fenoxietilo (FEMA). Las
composiciones en la alimentación de los sistemas preparados se
indican en la Tabla VIII.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de copolimerización y purificación
de los materiales obtenidos se realizó según se describe en el
Ejemplo 3. Igualmente las determinaciones del grado de hidratación
así como el índice de refracción de los materiales en estado seco e
hidratado se llevaron a cabo según los protocolos descritos en el
Ejemplo 3. Los resultados obtenidos se recogen en la Tabla IX.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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La actividad bactericida de los monómeros se
determinó mediante el Método de Difusión sobre Agar descrito
por Brauer y col. (cfr. A. W. Bauer, W. M. Kirby, J. C. Sherris, M.
Turck. Am J Clin Pathol 45, 493-496, 1966)
usando dos ensayos diferentes. Como cultivo modelo se usaron las
cepas Staphylococcus epidermidis (RA 231) y Pseudomonas
aeruginosa (B6). El cultivo se preservó almacenándolo a -80ºC en
mezclas de glicerina/agua (20% v/v). Se prepararon disoluciones de
cada monómero en concentración 2 M en agua para los bromuros de
metacrilatos de n-alquilamonio y en DMSO para el
metacrilato de benzotiazol. Agua y DMSO se usaron como blancos de la
actividad bactericida. El medio de cultivo que fue caldo de corazón
y cerebro, BHI, (Laboratorios Difco, USA). Todos los experimentos se
realizaron por triplicado.
En primer lugar se procedió al cultivo en 5 ml
de medio BHI durante una noche entera a 37ºC, obteniéndose así un
cultivo estacionario. Tras ese tiempo, mediante un colorímetro
(Boecos-22 Spectrophotometer, Germany) se midió la
absorbancia del cultivo estacionario a 600 nm. Para ajustar el valor
del número de bacterias viables se determina el número de unidades
formadoras de colonias de suspensiones (UCF) con distintas
densidades ópticas, mediante técnicas estandarizadas de conteo sobre
placas de medio-agar. Para determinar el número de
UCF se prepararon diluciones 1/10, 1/100 y 1/1000 de los cultivos
estacionarios. Se tomaron aproximadamente 1.5 ml de ellas y se
añadieron sobre una mezcla en caliente de medio de
cultivo-agar (2%) previamente esterilizado en
autoclave. Antes de que la mezcla solidifique, cada mezcla de medio
de cultivo-agar se extendió sobre tres placas Petri
y se dejaron solidificar siempre en el interior de una cabina de
flujo laminar para evitar contaminaciones.
Para el ensayo
placa-pocillo se prepararon en primer lugar
placas de agar con medio de cultivo conteniendo una concentración de
la cepa bacteriana de 1.5 x 10^{8} unidades formadoras de colonias
de suspensiones (UCF). Alícuotas de 1.5 ml del cultivo celular se
mezclaron con 150 ml del correspondiente medio esterilizado y
fundido, distribuido en placas Petri y se dejaron solidificar a
temperatura ambiente. Se perforaron 6 pocillos en cada placa que se
rellenaron con 40 \mul de las disoluciones de los monómeros. Todas
las placas se incubaron a 37ºC durante 24 y 48 h. Para el ensayo
de antibiogramas se prepararon placas de agar con medio de
cultivo BHI según se describe arriba, pero sin la adición de la cepa
bacteriana. Cuando las placas estuviron frías y el agar endurecido
se extendió sobre la superficie de placas diferentes para cada
cultivo, con la ayuda de una espátula estéril, las diluciones 1/10
de los cultivos preparados previamente. A continuación se
depositaron sobre la superficie 6 discos especiales para
antibiogramas (Schleicher & Schüll), empapados de las
disoluciones a ensayar. Tras esto, las placas se cerraron y se
cultivaron durante 24 y 48 h a 37ºC. La actividad inhibitoria de
cada compuesto se determinó en función de la presencia de halo de
inhibición en los alrededores de los pocillos o los discos que
indican la ausencia de formación de colonias. Los resultados de este
experimento se expresan como diámetro medio del halo en milímetros.
El tamaño de los halos medidos a las 24 h para los diferentes
monómeros incluyendo los 4 mm del pocillo y los 9 mm de los discos,
se recogen en la Tabla X. A las 48 h de incubación se obtienen los
mismos resultados. Se puede observar que todos los monómeros
presentan actividad antimicrobiana frente al S. epidermidis y
a P. aeruginosa, sin embargo los monómeros de bromuros de
metacrilatos de n-alquilamonio presentan una
actividad notablemente superior a la del monómero portador del grupo
azol. Dentro de los bromuros de metacrilatos de
n-alquilamonio, los derivados de naftilo y
acetofenilo presentan una actividad ligeramente mayor frente a P.
aeruginosa en comparación con la del monómero de bencilo. Además
se observa una buena correlación en los resultados obtenidos en
ambos tipos de ensayos. En el ensayo placa-pocillo
los bromuros de metacrilato de n-alquilamonio
producen doble halo de inhibición.
\vskip1.000000\baselineskip
La citotoxicidad proveniente de cualquier
extracto de los materiales se analizó mediante cultivos celulares
utilizando el ensayo MTT. Para este ensayo se utilizaron
fibroblastos humanos (FBH) cultivados a 37ºC. El medio de cultivo
fue Dulbecco's Modified Eagle's Medium Eagle (MEM) modificado
con HEPES y enriquecido con 10% de suero fetal bovino (FBS), 200 mM
de L-glutamina, 100 unidades/ml de penicilina y 100
\mug/ml de estreptomicina. El medio de cultivo se cambió a
intervalos de tiempo seleccionados. Como control negativo del ensayo
se utiliza Thermanox® (TMX), como control positivo del ensayo se
utiliza una disolución al 1% v/v de Tritón X-100
(TRITÓN) y como control de los materiales desarrollados para LIOs se
ensayan discos de HEMA-EEMA 80:20, que es la
composición de la lente comercial de AJL Ophthalmics. La relación de
materiales ensayados se muestra en la Tabla XI.
Discos de 10 mm de diámetro y 1 mm de espesor de
los materiales a ensayar y de Thermanox® (TMX) se sumergieron en 5
ml de MEM. A continuación se introdujeron en una estufa a 37ºC, se
extrajo el medio a diferentes tiempos (6 h, 1, 2, 3 y 7 días) y se
reemplazó con otros 5 ml de medio fresco. Todos los extractos se
obtuvieron bajo condiciones estériles. Los fibroblastos se sembraron
a una densidad de 8 x 10^{4} células/ml en medio completo en una
placa de cultivos estéril de 96 pocillos y se incubaron a
confluencia. Entonces, el medio se reemplazó con los
correspondientes extractos eluídos de las muestras, con los exudados
del TMX y por una disolución al 1% v/v de tritón
X-100 en medio de cultivo. Las placas se incubaron a
37ºC en atmósfera de aire humidificada con 5% CO_{2} durante 24
horas. Se preparó una disolución de MTT, 5 mg/ml en una disolución
de tampón fosfato (PBS) templada y se filtró antes de usarse,
obteniendo la disolución madre. Ésta, a su vez, fue diluida al 10%
en medio fresco, obteniendo la disolución de trabajo. Se añadieron
100 \mul de esta disolución a cada uno de los pocillos para dar
una concentración final de 0.5 mg/ml, y las placas se incubaron a
37ºC durante 4 h. Se extrajo el contenido de los pocillos y se
añadieron 100 \mul de dimetilsulfóxido (DMSO) a todos los pocillos
con el fin de disolver el MTT tomado por las células. Después de una
agitación de 20s a elevada intensidad, se midió la absorbancia con
un lector de placas Biotek ELX808IU usando una longitud de onda del
ensayo 570 nm y una longitud de onda de referencia de 630 nm. Los
resultados se normalizaron con respecto al Thermanox® (TMX = 100%) y
se realizó el estudio estadístico del análisis de la varianza
(ANOVA) de los mismos con respecto al TMX y con respecto al material
HEMA-EEMA (p<0.05). Los resultados del ensayo se
muestran en la Figura 2. Se puede observar que los lixiviados de
todos los materiales para LIOs no producen efectos tóxicos en el
medio, permitiendo que la viabilidad celular de los cultivos
realizados en su presencia alcance valores cercanos al 100% en todos
los casos.
Claims (29)
1. Composición polimérica que comprende al menos
un monómero de fórmula general (I) y al menos un monómero acrllico
hidrófilo,
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- n es un valor de 1 a 12;
- X es un anión que se selecciona del grupo que comprende un halógeno o un sulfonato,
- R_{1} es un hidrógeno o un grupo metilo;
- R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes entre sí, y representan un radical alquilo (C_{1}-C_{3}).
- R_{4} es un radical arilo, sustituido o no sustituido, o un radical acetilo, sustituido o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Composición según la reivindicación 1, donde
n es un valor de 2 a 6.
3. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 o 2, donde R_{1} es un metilo.
4. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde R_{2} y/o R_{3} es un metilo o un
etilo.
5. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, donde R_{4} se selecciona de la lista que
comprende fenilo, naftilo, antracenilo, pirenilo, acetoarilo,
acetonaftilo, acetoantracenilo, acetopirenilo o acetocumarina.
6. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde los monómeros de fórmula (I) se
seleccionan de la lista que comprende bromuro de metacrilato de
2-(N-bencil,N,N-dimetilamonio)etilo,
metacrilato de
2-(N-metilennaftil,N,N-dimetilamonio)etilo,
metacrilato de
2-(N-metilenpirenil,N,N-dimetilamonio)etilo,
metacrilato de
2-(N-metilenacetofenil,N,N-dimetilamonio)etilo,
metacrilato de
2-(N-metilenacetonaftil,N,N-dimetilamonio)etilo
o cualquiera de sus combinaciones.
7. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, donde el monómero acrílico hidrófilo es de
fórmula general (II):
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- n es de 0 a 4,
- m es de 0 a 1; y
- R_{1} es un hidrógeno o un grupo metilo.
8. Composición según la reivindicación 7, donde
n es 2 y/o m es 0.
9. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 7 u 8, donde R_{1} es metilo.
10. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 9, donde el monómero de fórmula (II) es el
metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA).
11. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, que además comprende al menos un monómero
de fórmula general (III),
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- n es 1 ó 2,
- R_{1} es un hidrógeno o un grupo metilo; y
- R_{2} se selecciona de la lista que comprende un hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{6}) o un alcoxilo o un arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Composición según la reivindicación 11,
donde R_{1} es un metilo.
13. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 11 o 12, donde R_{2} es un grupo que se
selecciona de la lista que comprende metilo, metoxi, etilo, etoxi,
propilo, propoxi, butilo, butoxi, fenilo, fenoxi, naftilo o
naftiloxi.
14. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 13, donde el monómero de fórmula (III) es el
metacrilato de 2-etoxietilo, metacrilato de bencilo,
metacrilato de 2-fenoxietilo o cualquiera de sus
combinaciones.
15. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, que además comprende al menos un monómero
de fórmula general (IV),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- n es de 1 a 6.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Composición según la reivindicación 15,
donde el monómero de fórmula (II) es el metacrilato de
(benzotiazoliltio)etilo.
17. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, que además comprende un agente de absorción
de UV.
18. Composición según la reivindicación 17,
donde el agente de absorción de UV es un compuesto que contiene
benzofenonas o benzotriazoles.
19. Procedimiento de obtención de una
composición según reivindicaciones 1 a 18, que comprende las
siguientes etapas:
- i)
- se mezclan los monómeros de fórmula general (I) con los monómeros de fórmula general (II) en presencia de un iniciador de polimerización radical,
- ii)
- se desoxigena la mezcla de reacción del paso (i),
- iii)
- se somete, la mezcla obtenida en el paso (ii), a tratamiento térmico a una temperatura de entre 45ºC y 70ºC, durante el tiempo necesario hasta alcanzar la conversión total,
- iv)
- posteriormente el material del paso (iii) se somete a un post-curado a una temperatura de entre 60ºC y 80ºC durante un tiempo de entre 24 y 96 h.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Procedimiento según la reivindicación 19, en
el que en el paso (i) se añade monómeros de fórmula general (III)
y/o de fórmula general (IV).
21. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 19 o 20, en el que en el paso (i) se añade un
agente de absorción UV.
22. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 21, donde los componentes que se mezclan en
(i) son monómeros que pertenecen a la fórmula general (I) en una
cantidad comprendida entre un 1-30% en peso,
monómeros que pertenecen a la fórmula general (II) en una cantidad
comprendida entre un 40-60% en peso y/o monómeros
que pertenecen a la fórmula (III) en una cantidad comprendida entre
un 5-20% en peso de la composición final.
23. Procedimiento según la reivindicación 22,
donde los componentes que se mezclan en (i) además comprende
monómeros que pertenecen a la fórmula general (IV) en una cantidad
comprendida entre un 1-30% en peso de la composición
final.
24. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 22 o 23, donde los componentes que se mezclan en
(i) además comprende al menos un agente de absorción UV en una
proporción de entre 0.1-5% en peso con respecto a la
composición final.
25. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 24, donde el iniciador de polimerización
radical es el azobisisobutironitrilo, AIBN, en una proporción entre
0.3 y 2% en peso de la composición.
26. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 25, donde en el paso (ii) la mezcla de
reacción se desoxigena con corriente de nitrógeno.
27. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 26 donde en el paso (iii) el tratamiento
térmico es de 50-70ºC durante 16-24
horas.
28. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 27, donde el post-curado del
paso (iv) de las muestras se realiza a una temperatura entre
60-80ºC durante un tiempo de 24 h.
29. Uso de la composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 18, para la fabricación de lentes flexibles
intraoculares.
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