ES2344915T3 - Procedimiento de tratamiento preventivo de alergia por administracion mucosal de una vacuna de alergia. - Google Patents

Abstract

Un alérgeno para usar en tratamiento preventivo de alergia administrando una vacuna de alergia que comprende el alérgeno a una superficie mucosal de un sujeto, a) en el que el sujeto a tratar está sensibilizado tal como para presentar una respuesta de IgE específica para el alérgeno, b) en el que el sujeto a tratar está libre de síntomas clínicos de la alergia asociados con el alérgeno, y c) en el que el tratamiento preventivo se dirige a evitar o reducir síntomas clínicos subsiguientes de la alergia asociados con el alérgeno.

Description

Procedimiento de tratamiento preventivo de alergia por administración mucosal de una vacuna de alergia.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un procedimiento de tratamiento preventivo de alergia a un alérgeno en un sujeto que comprende administrar una vacuna de alergia a una superficie mucosal en el sujeto.

Antecedentes de la invención

La alergia es un problema de salud principal en países donde el estilo de vida occidental está adaptado. Además, la prevalencia de la enfermedad alérgica se está incrementando en estos países. Aunque la alergia en general no se puede considerar una enfermedad que ponga en peligro la vida, el asma causa anualmente un número significativo de muertes. Una prevalencia excepcional de aproximadamente el 30% en adolescentes transmite una pérdida sustancial en calidad de vida, días de trabajo y dinero, y justifica una clasificación entre los problemas de salud principales en el mundo occidental.

La alergia es una enfermedad compleja. Muchos factores contribuyen al evento de sensibilización. Entre éstos está la susceptibilidad del individuo definida por una aún insuficientemente entendida interacción entre varios genes. Otro factor importante es una exposición a alérgeno por encima de ciertos umbrales. Algunos factores ambientales pueden ser importantes en el proceso de sensibilización incluyendo polución, infecciones infantiles, infecciones por parásitos, microorganismos intestinales, etc. Una vez un individuo está sensibilizado y la respuesta inmune alérgica está establecida, la presencia de sólo cantidades diminutas de alérgeno se traduce eficazmente en síntomas.

El curso natural de la enfermedad alérgica está acompañado usualmente por agravamiento a dos niveles. Primeramente, una progresión de síntomas y gravedad de la enfermedad, así como progresión de la enfermedad, por ejemplo a partir de la rinitis polínica al asma.

En segundo lugar, la diseminación en alérgenos que causan las molestias lo más a menudo da por resultado multirreactividad alérgica. La inflamación crónica conduce a un debilitamiento general de los mecanismos de defensa mucosales dando como resultado irritación inespecífica y eventualmente destrucción del tejido mucosal. Los niños pequeños pueden llegar a sensibilizarse fundamentalmente contra alimentos, es decir leche, dando como resultado eczema o trastornos gastrointestinales; sin embargo, lo más a menudo ellos superan estos síntomas espontáneamente. Estos niños pequeños están en riesgo de desarrollar alergia de inhalación más tarde en sus vidas.

Las fuentes de alérgenos más importantes se encuentran entre las partículas más prevalentes de un cierto tamaño en el aire que respiramos. Estas fuentes son remarcablemente universales e incluyen pólenes de gramíneas y partículas fecales de ácaros del polvo doméstico, que son conjuntamente responsables de aproximadamente el 50% de todas las alergias. De importancia global es también la caspa de los animales, por ejemplo la caspa de perros y gatos, otros pólenes, tales como pólenes de Artemisa, y micro-hongos, tales como Alternaria. En una base regional aún otros pólenes pueden dominar, tales como polen de abedul en Europa septentrional y central, polen de ambrosía en los Estados Unidos del este y centrales y polen de cedro del Japón en Japón. Los insectos, es decir los venenos de abejas y avispas, y los alimentos dan cuenta de aproximadamente el 2% de todas las alergias.

La alergia, es decir la hipersensibilidad de tipo I, está causada por una reacción inmunológica inapropiada a sustancias no patógenas extrañas. Las manifestaciones clínicas importantes de alergia incluyen asma, rinitis polínica, eczema y trastornos gastrointestinales. La reacción alérgica es rápida y llega a su pico en los 20 minutos después del contacto con el alérgeno que provoca las molestias. Además, la reacción alérgica es específica en el sentido de que un individuo particular está sensibilizado frente a alérgeno(s) particular(es), mientras que el individuo no muestra necesariamente una reacción alérgica a otras sustancias conocidas por causar enfermedad alérgica. El fenotipo alérgico está caracterizado por una inflamación pronunciada de la mucosa del órgano diana y por la presencia de anticuerpo específico de alérgeno de la clase IgE en la circulación y sobre la superficie de células cebadas y basófilos.

Un ataque alérgico se inicia por la reacción del alérgeno extraño con anticuerpos IgE específicos de alérgeno, cuando los anticuerpos están unidos a receptores específicos de IgE de alta afinidad en la superficie de células cebadas y basófilos. Las células cebadas y los basófilos contienen mediadores preformados, es decir histamina, triptasa, y otras sustancias, que se liberan tras la reticulación de dos o más anticuerpos IgE. Los anticuerpos IgE se reticulan por la unión simultánea de una molécula de alérgeno. De ello por lo tanto se sigue que una sustancia extraña que tenga sólo un epítopo de unión a alérgenos no inicia una reacción alérgica. La reticulación de IgE unidos a receptor sobre la superficie de las células cebadas también conduce a liberación de moléculas de señalización responsables de la atracción de eosinófilos, linfocitos T específicas de alérgeno, y otros tipos de células al sitio de la respuesta alérgica. Estas células en interacción con alérgeno, IgE y genes efectores, conducen a un relámpago renovado de síntomas que ocurren 12-24 horas después de encuentro con alérgenos (reacción de fase tardía).

El manejo de la enfermedad alérgica comprende diagnosis y tratamiento incluyendo tratamientos profilácticos. La diagnosis de alergia está afectada por la manifestación de IgE específico de alérgeno y por la identificación de la fuente de alérgenos. En muchos casos una anamnesis cuidadosa puede ser suficiente para la diagnosis de alergia y para la identificación del material fuente de alérgeno que causa las molestias. Lo más frecuentemente, sin embargo, la diagnosis está respaldada por medidas objetivas, tales como prueba de punción simple cutánea, prueba de sangre, o prueba de provocación.

Las opciones terapéuticas se dan en tres categorías principales. La primera oportunidad es la evitación del alérgeno o la reducción de la exposición. Mientras que la evitación del alérgeno es obvia, por ejemplo en el caso de alérgenos alimentarios, puede ser difícil o cara, como para alérgenos de ácaros del polvo caseros, o puede ser imposible, como para alérgenos polínicos. La segunda y más ampliamente usada opción terapéutica es la prescripción de fármacos sintomáticos clásicos como antihistaminas y esteroides. Los fármacos sintomáticos son seguros y eficientes, sin embargo, no alteran la causa natural de la enfermedad, ni controlan la diseminación de la enfermedad. La tercera alternativa terapéutica es vacunación de alergia específica que en la mayoría de los casos reduce o alivia los síntomas alérgicos causados por el alérgeno en cuestión.

La vacunación de alergia específica convencional es un tratamiento causal para la enfermedad alérgica. Ella interfiere con mecanismos inmunológicos básicos dando como resultado mejora persistente del estado inmunitario de los pacientes. Así, el efecto protector de vacunación de alergia específica se extiende más allá del periodo de tratamiento en contraste con el tratamiento de fármaco sintomático. Algunos pacientes que reciben el tratamiento se curan, y además, la mayoría de los pacientes experimenta un alivio en la gravedad de la enfermedad y los síntomas experimentados, o al menos una detención en el agravamiento de la enfermedad. Así, la vacunación de alergia específica tiene efectos preventivos que reducen el riesgo de que la rinitis polínica evolucione a asma, y que reducen el riesgo de desarrollar sensibilidades nuevas.

El mecanismo inmunológico que subyace a la vacunación de alergia exitosa no se conoce en detalle. Una respuesta inmune específica, tal como la producción de anticuerpos contra un patógeno particular, se conoce como una respuesta inmune adaptativa. Esta respuesta se puede distinguir de la respuesta inmune innata, que es una reacción inespecífica a patógenos. Una vacuna de alergia está vinculada a dirigirse a la respuesta inmune adaptativa, que incluye células y moléculas con especificidad antigénica, tales como linfocitos T y los linfocitos B que producen anticuerpos. Los linfocitos B no pueden madurar en células que producen anticuerpos sin la ayuda de linfocitos T de la especificidad correspondiente. Los linfocitos T que participan en la estimulación de respuestas inmunes alérgicas son principalmente del tipo Th2. Se ha propuesto que el establecimiento de un nuevo equilibrio entre linfocitos Th1 y Th2 es beneficioso y fundamental para el mecanismo inmunológico de vacunación de alergia específica. Si éste se ocasiona por una reducción en linfocitos Th2, un cambio de linfocitos Th2 a Th1, o una regulación al alza de linfocitos Th1 es controvertido. Recientemente, se ha propuesto que los linfocitos T reguladores son importantes para el mecanismo de vacunación de alergia. De acuerdo con este modelo los linfocitos T reguladores, es decir los linfocitos Th3 o Tr1, regularía a la baja tanto los linfocitos Th1 como los Th2 de la especificidad antigénica correspondiente. A pesar de estas ambigüedades se cree generalmente que una vacuna activa debe tener la capacidad para estimular los linfocitos T específicas de alérgenos, preferentemente los linfocitos TH1.

La vacunación de alergia específica no es, a pesar de sus virtudes, de uso extendido, fundamentalmente por dos razones. Una razón son las inconveniencias asociadas con el programa de vacunación tradicional que comprende vacunaciones repetidas entre otras cosas inyecciones durante varios meses. La otra razón es, de forma más importante, el riesgo de reacciones secundarias alérgicas. Las vacunaciones ordinarias contra agentes infecciosos se llevan a cabo eficientemente usando una inmunización única de dosis alta o unas pocas inmunizaciones de dosis altas. Esta estrategia, sin embargo, no se puede usar para vacunación de alergia dado que ya está en curso una respuesta inmune.

La vacunación de alergia específica convencional se lleva a cabo por lo tanto usando múltiples inmunizaciones subcutáneas aplicadas durante un periodo de tiempo prolongado. El curso se divide en dos fases, la fase de aumento de la dosis y la fase de mantenimiento. En la fase de aumento de la dosis se aplican dosis crecientes, típicamente durante un periodo de 16 semanas, comenzando con dosis diminutas. Cuando se alcanza la dosis de mantenimiento recomendada, esta dosis se aplica durante la fase de mantenimiento, típicamente con inyecciones cada seis semanas. Tras cada inyección el paciente debe permanecer en atención médica durante 30 minutos debido al riesgo de reacciones secundarias anafilácticas, que en principio aunque extremadamente raras podrían ser amenazadoras para la vida. Además, la clínica debería estar equipada para mantener tratamiento de emergencia. No hay duda de que una vacuna basada en una vía de administración diferente eliminaría o reduciría el riesgo de reacciones secundarias alérgicas inherente en la vacuna basada en la vía subcutánea actual así como facilitaría un uso más extendido, permitiendo posiblemente incluso autovacunación en casa.

Los intentos de mejorar vacunas para vacunación de alergia específica se han llevado a cabo durante más de 30 años e incluyen enfoques variados. Varios enfoques han tratado el alérgeno en sí mismo a través de modificación de la reactividad de los IgE.

Fanta y col. (Int. Arch. Allergy Immunol., 1999, 120: 218-224) se refiere a un estudio de los cambios inmunológicos inducidos por SLIT en grupo de pacientes alérgicos al polen de gramíneas seleccionados de acuerdo con los criterios de tener síntomas clínicos (rinitis y/o asma bronquial estacional) durante la estación del polen de gramíneas, una prueba de punción simple cutánea positiva a extractos de polen de gramíneas, e IgE específicos para polen de gramíneas según se determina por RAST-CAP. La SLIT se llevó a cabo por administración sublingual de gotas de extracto de alérgeno.

Holt y col. ("Supresión of IgE responses following inhalation of antigen", Immunology Today, volumen 8, N.º 1, 1987) menciona el hecho de que como una respuesta a exposición a alérgeno inhalado o instilado oronasalmente, se induce tolerancia en el tracto respiratorio superior correspondiente a aquella inducida en el tracto gastrointestinal por antígenos alimentarios.

Holt y col. ("Sublingual allergen administration. I. Selective suppression of IgE production in rats by high allergen doses", Clinical Allergy, 1988, Volumen 18, páginas 229-234) se refiere a la administración sublingual de un alérgeno (ovoalbúmina) a ratas que no se han tratado previamente durante siete días consecutivos seguida por una prueba de provocación por ovoalbúmina cinco días después de la última dosis sublingual. Los resultados mostraron una supresión selectiva de IgE específico para ovoalbúmina. Se especula que el mecanismo del tratamiento implica estimulación de células supresoras específicas de alérgeno. Se menciona adicionalmente que el tratamiento propuesto implica animales que no se han tratado anteriormente y debería distinguirse de un procedimiento de desensibilización sublingual.

El documento WO 95/17208 revela un procedimiento de prevención de enfermedad alérgica que comprende administrar a un sujeto previamente no sensibilizado una dosis de alérgeno efectiva para inducir el establecimiento de una población estable de linfocitos de memoria similares a los linfocitos T cooperadores 1 específicos de alérgeno capaces de inhibir actividad de linfocitos de memoria similares a los linfocitos T cooperadores 2. El sujeto a tratar está preferentemente entre los 3 meses y los 7 años. Como alérgeno se mencionan por ejemplo ácaros del polvo caseros, polen de gramíneas y polen de árboles. La administración del alérgeno puede llevarse a cabo por la vía oral, intranasal, oronasal, rectal, intradérmica, intramuscular o subcutánea.

La página principal www.immunotolerance.org (11 de octubre de 2004) describe por ejemplo un estudio clínico planeado de tratamiento preventivo de niños sin sensibilización a inhalantes, en el que se administran las gotas sublinguales que contienen cualquier alérgeno (ácaros del polvo caseros, polen de fleo de los prados y gato) a los niños, y en el que los niños se someten a seguimiento para el desarrollo de la alergia durante tres años. Los niños reclutados para el estudio tienen un historial de dermatitis atópica o de alergia alimentaria y su madre biológica o su padre biológico o un hermano o hermana tienen un historial de atopía.

El documento US 6,333,038 revela regulación de desarrollo de inmunidad anti-alergénica normal administrando alérgeno a niños, que no se han sensibilizado.

El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento mejorado de tratamiento preventivo de individuos, en particular niños.

Sumario de la invención

Este objetivo se obtiene con la presente invención, que se refiere a un alérgeno para usar en tratamiento preventivo de alergia administrando una vacuna de alergia que contiene el alérgeno a una superficie mucosal del sujeto,

a)

en el que el sujeto a tratar está sensibilizado tal como para presentar una respuesta de IgE específica para el alérgeno,

b)

en el que el sujeto a tratar está libre de síntomas clínicos de la alergia asociados con el alérgeno, y

c)

en el que el tratamiento preventivo se dirige a evitar o reducir síntomas clínicos subsiguientes de la alergia asociados con el alérgeno.

La invención se basa en el hallazgo novedoso de que es posible evitar síntomas de alergia para un alérgeno a partir de desarrollo en un individuo, cuyo sistema inmune ha estado expuesto al alérgeno, pero en el que la respuesta inmune no ha progresado aún a un estado que implique síntomas clínicos, tales como rinitis, conjuntivitis, rinorrea, obstrucción nasal, sinusitis, estornudación, dermatitis atópica, picor, ojos llorosos, escurrimiento nasal, sibilancia e irritación cutánea. Se ha creído hasta la fecha que con el fin de lograr un tratamiento preventivo efectivo de una alergia el individuo a tratar debería estar no sensibilizado. Además, se ha creído hasta la fecha que el mecanismo implicado en la prevención de una alergia es inducción de tolerancia oral que corresponde a aquella inducida en el tracto gastrointestinal por agentes dietéticos. Sin embargo, de acuerdo con la presente invención se ha mostrado sorprendentemente que es posible lograr un efecto preventivo tratando individuos, que ya están sensibilizados y que no muestran aún síntoma clínico alguno. Se cree que el efecto preventivo obtenido tiene lugar a través de un mecanismo, que es parcialmente o totalmente similar al mecanismo de desensibilización que tiene lugar en vacunación de alergia específica (inmunoterapia).

Se cree adicionalmente que el tratamiento preventivo es más efectivo cuando se lleva a cabo tan pronto después de la sensibilización como sea posible antes de que la respuesta del sistema inmune empiece a cambiar adicionalmente a una respuesta de linfocitos Th2 alérgica. En otras palabras es en general ventajoso tratar niños tan jóvenes como sea posible una vez se hayan expuesto a un alérgeno. Además, se cree que debido a la efectividad de tal tratamiento preventivo temprano, el tratamiento se puede efectuar con dosis más pequeñas, menos administraciones y/o un periodo de tratamiento más corto comparado con vacunación de alergia específica de adultos con síntomas clínicos desarrollados. Debido a la suavidad del protocolo del tratamiento preventivo, es adecuado para usar en programas de vacunación general de todos los niños o de grupos grandes de niños seleccionados.

Una ventaja adicional de la invención es que las personas sensibilizadas son las personas que más probablemente desarrollan alergia, y así las personas sensibilizadas constituyen el grupo más relevante de personas para someter a tratamiento preventivo.

La invención se refiere también al uso de un alérgeno para la fabricación de una vacuna contra la alergia que comprende el alérgeno como una sustancia activa para el tratamiento preventivo de alergia administrando la vacuna contra la alergia a una superficie mucosal de un sujeto,

a)

en el que el sujeto a tratar está sensibilizado tal como para presentar una respuesta de IgE específica para el alérgeno,

b)

en el que el sujeto a tratar está libre de síntomas clínicos de la alergia asociados con el alérgeno, y

c)

en el que el tratamiento preventivo se dirige a evitar o reducir síntomas clínicos subsiguientes de la alergia asociados con el alérgeno.

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Descripción corta de las figuras

Fig. 1A muestra datos clínicos (número de estornudos) en ratones sensibilizados sometidos a prueba de provocación intranasalmente bien con Phl p de 5000 SQ o bien con Tampón.

Fig. 1B muestra el nivel de IgE sérico en ratones sensibilizados sometidos a prueba de provocación intranasalmente bien con Phl p de 5000 SQ o bien con Tampón.

Figura 1C muestra el nivel de IgE de BAL en ratones sensibilizados sometidos a prueba de provocación intranasalmente bien con Phl p de 5000 SQ o bien con Tampón.

Figura 1D muestra el nivel de IgE de NAL en ratones sensibilizados sometidos a prueba de provocación intranasalmente bien con Phl p de 5000 SQ o bien con Tampón.

Figura 1E muestra el nivel de eosinófilos de NAL en ratones sensibilizados sometidos a prueba de provocación intranasalmente bien con Phl p de 5000 SQ o bien con Tampón.

Figura 2A muestra datos clínicos (número de estornudos) en ratones sensibilizados sometidos bien a tratamiento de SLIT o bien a tratamiento de tampón y sometidos a prueba de provocación intranasalmente con Phl p.

Figura 2B muestra hipersensibilidad de las vías respiratorias en respuesta a prueba de provocación con metacolina (según se mide por valores de Penh) en ratones sensibilizados sometidos bien a tratamiento de SLIT o bien a tratamiento de tampón y sometidos a prueba de provocación intranasalmente con Phl p.

Figura 3A muestra el nivel de IgE sérico en ratones sensibilizados sometidos bien a tratamiento de SLIT o bien a tratamiento de tampón y sometidos a prueba de provocación intranasalmente con Phl p.

Figura 3B muestra el nivel de IgG_{1} sérico en ratones sensibilizados sometidos bien a tratamiento de SLIT o bien a tratamiento de tampón y sometidos a prueba de provocación intranasalmente con Phl p.

Figura 4A muestra el nivel de IgE de BAL en ratones sensibilizados sometidos bien a tratamiento de SLIT o bien a tratamiento de tampón y sometidos a prueba de provocación intranasalmente con Phl p.

Figura 4B muestra el nivel de IgE de NAL en ratones sensibilizados sometidos bien a tratamiento de SLIT o bien a tratamiento de tampón y sometidos a prueba de provocación intranasalmente con Phl p.

Figura 4C muestra el nivel de IgA de BAL en ratones sensibilizados sometidos bien a tratamiento de SLIT o bien a tratamiento de tampón y sometidos a prueba de provocación intranasalmente con Phl p.

Figura 4D muestra el nivel de IgE de NAL en ratones sensibilizados sometidos bien a tratamiento de SLIT o bien a tratamiento de tampón y sometidos a prueba de provocación intranasalmente con Phl p.

Figura 5A muestra el nivel de peroxidasa eosinofílica en BAL en ratones sensibilizados sometidos bien a tratamiento de SLIT o bien a tratamiento de tampón y sometidos a prueba de provocación intranasalmente con Phl p.

Figura 5B muestra el nivel de peroxidasa eosinofílica en NAL en ratones sensibilizados sometidos bien a tratamiento de SLIT o bien a tratamiento de tampón y sometidos a prueba de provocación intranasalmente con Phl p.

La Figura 6A muestra la proliferación de linfocitos T en el bazo en ratones sensibilizados sometidos bien a tratamiento de SLIT o bien a tratamiento de tampón y sometidos a prueba de provocación intranasalmente con Phl p.

La Figura 6B muestra la proliferación de linfocitos T en los nódulos linfáticos (LN) en ratones sensibilizados sometidos bien a tratamiento de SLIT o bien a tratamiento de tampón y sometidos a prueba de provocación intranasalmente con Phl p.

Descripción detallada de la invención Alérgeno

El alérgeno según la presente invención puede ser cualquier proteína que se dé en la naturaleza que se haya comunicado que induce reacciones alérgicas, por ejemplo mediadas por IgE tras su exposición repetida a un individuo.

Ejemplos de alérgenos que se dan en la naturaleza incluyen alérgenos polínicos (alérgenos de polen de árboles, de plantas herbáceas, de malezas y de gramíneas), alérgenos de insectos (alérgenos de inhalantes, de salivas y de venenos, por ejemplo alérgenos de ácaros, de cucarachas y de mosquitos pequeños, alérgenos de venenos de himenópteros), alérgenos de pelo de animales y de caspa de animales (de por ejemplo perro, gato, caballo, rata, ratón etc.), y alérgenos de comida. Alérgenos polínicos importantes de árboles, gramíneas y plantas herbáceas son tales que se originan a partir de los órdenes taxonómicos de Fagales, Oleales, Pinales y platanáceas incluyendo entre otros abedul (Betula), aliso (Agnus), avellano (Corylus), carpe (Carpinus) y olivo (Olea), cedro (Cryptomeria y Juniperus), plátano (Platanus), el orden de las Poales incluyendo entre otras gramíneas de los géneros Lolium, Phleum, Poa, Cynodon, Dactylis, Holcus, Phalaris, Secale y Sorghum, los órdenes de las Asterales y las Urticales incluyendo entre otras plantas herbáceas de los géneros Ambrosia, Artemisia y Parietaria. Otros alérgenos de inhalación importantes son aquellos de ácaros del polvo caseros del género Dermatophagoides y Euroglyphus, ácaro de almacén por ejemplo Lepidoglyphys, Glycyphagus y Tyrophagus; aquellos de cucarachas, mosquitos pequeños y pulgas por ejemplo Blatella, Periplaneta, Chironomus y Ctenoceppalides, y aquellos de mamíferos tales como gato, perro y caballo, alérgenos de venenos incluyendo aquellos que se originan a partir de insectos picadores o mordedores tales como aquellos del orden taxonómico de los Himenópteros, incluyendo abejas (superfamilia Apidae), avispas (superfamilia Vespidea) y hormigas (superfamilia Formicoidae). Los alérgenos de inhalación importantes de hongos son entre otros aquellos que se originan a partir de los géneros Alternaria y Cladosporium.

En una realización particular de la invención, el alérgeno es Bet v 1, Aln g 1, Cor a 1 y Carb b 1, Que a 1, Cry j 1,
Cry j 2, Cup a 1, Cup s 1, Jun a 1, Jun a 2, Jun a 3, Ole e 1, Lig v 1, Pla l 1, Pla a 2, Amb a 1, Amb a 2, Amb t 5,
Art v 1, Art v 2, Par j 1, Par j 2, Par j 3, Sal k 1, Ave e 1, Cyn d 1, Cyn d 7, Dac g 1, Fes p 1, Hol l 1, Lol p 1 y 5,
Pha a 1, Pas n 1, Phl p 1, Phl p 5, Phl p 6, Poa p 1, Poa p 5, Sec c 1, Sec c 5, Sor h 1, Der f 1, Der f 2, Der p 1, Der p 2,
Der p 7, Der m 1, Eur m 2, Gly d 1, Lep d 2, Blo t 1, Tyr p 2, Bla g 1, Bla g 2, Per a 1, Fel d 1, Can f 1, Can f 2, Bos d 2,
Equ c 1, Equ c 2, Equ c 3, Mus m 1, Rat n 1, Apis m 1, Api m 2, Ves v 1, Ves v 2, Ves v 5, Dol m 1, Dil m 2, Dol m 5,
Pol a 1, Pol a 2, Pol a 5, Sol i 1, Sol i 2, Sol i 3 y Sol i 4, Alt a 1, Cla h 1, Asp f 1, Bos d 4, Mal d 1, Gly m 1, Gly m 2,
Gly m 3, Ara h 1, Ara h 2, Ara h 3, Ara h 4, Ara h 5 o híbridos con sus fragmentos intercambiados de Molecular Breeding o cualquiera de éstos.

En una realización preferida de la invención el alérgeno se selecciona del grupo constituido por un alérgeno de polen de árboles, un alérgeno de polen de gramíneas, un alérgeno de ácaros del polvo, un alérgeno de plantas herbáceas y un alérgeno animal. Preferentemente, el alérgeno se selecciona del grupo constituido por un alérgeno de polen de gramíneas, un alérgeno de ácaros del polvo, un alérgeno de ambrosía, un polen de cedro, un alérgeno de gato y un alérgeno de abedul.

En aún otra realización de la invención la formulación comprende al menos dos tipos diferentes de alérgenos que bien se originan a partir de la misma fuente alergénica o bien se originan a partir de diferentes fuentes alergénicas por ejemplo alérgenos del grupo 1 de gramíneas y alérgenos del grupo 5 de gramíneas o alérgenos del grupo 1 de ácaros y alérgenos del grupo 2 de ácaros a partir de diferentes especies de ácaros y de gramíneas respectivamente, antígenos de malezas como alérgenos de ambrosía común y de ambrosía gigante, alérgenos de diferentes hongos como Alternaria y Cladosporium, alérgenos de árboles como alérgenos de abedul, avellano, carpe, roble y aliso, alérgenos de la comida como alérgenos de cacahuetes, de soja y de leche.

El alérgeno incorporado dentro de la formulación puede estar en forma de un extracto, un alérgeno purificado, un alérgeno modificado, un alérgeno recombinante o un mutante de un alérgeno recombinante. Un extracto alergénico puede contener de formar natural una o más isoformas del mismo alérgeno, mientras que un alérgeno recombinante típicamente representa sólo una isoforma de un alérgeno. En una realización preferida el alérgeno está en forma de un extracto. En una realización preferida el alérgeno es un mutante de unión a IgE baja o un mutante de unión a IgE baja recombinante.

Los alérgenos pueden estar presentes en cantidades equimolares o la proporción de los alérgenos presentes puede variar preferentemente hasta 1:20.

En una realización preferida de la invención el alérgeno de unión a IgE baja es un alérgeno según el documento WO 99/47680, el documento WO 02/40676 o el documento WO 03/096869 A2.

Tratamiento preventivo

La vacunación de alergia específica (SAV), anteriormente conocida como Inmunoterapia específica o Hiposensibilización, se ha usado para el tratamiento de enfermedad alérgica mediada por IgE de Tipo 1 desde el comienzo de este siglo.

Los beneficios generales obtenidos por SAV son: a) reducción de síntomas alérgicos y de consumo de medicinas, b) tolerancia incrementada a los alérgenos en los ojos, nariz y pulmones y c) reactividad cutánea reducida (reacciones de fase temprana y de fase tardía).

El mecanismo básico detrás de la mejora obtenida por SAV es desconocido, pero se puede sacar una serie de características comunes a partir de los numerosos estudios de SAV llevados a cabo en las últimas décadas: 1) la cantidad de IgE total está inalterada durante el periodo de tratamiento, 2) la cantidad de IgE específico de alérgeno se incrementa transitoriamente durante el aumento de la dosis, después vuelve a caer al nivel inicial (pretratamiento), 3) la especificidad de epítope y la afinidad de IgE permanecen inalteradas, 4) IgG específica de alérgenos, en particular IgG4, se eleva de forma aguda durante SAV, 5) se inicia aparentemente una nueva respuesta de Th0/1/Reg y 6) la respuesta de Th2 parece inalterada. No hay correlación entre el efecto inducido por SAV y la aparición de IgG específicas.

La SAV induce una nueva respuesta inmune que madura durante el periodo de tratamiento (se reclutan linfocitos T Th0/1, se inicia una IgX específica de alérgeno (X puede ser A1, A2, G1, G2, G3, G4, M o D)). Como la afinidad (o cantidad/afinidad) de la nueva respuesta de anticuerpos, IgX, ha madurado, IgX puede competir eficientemente con IgE por el/los alérgeno(s), inhibiendo la respuesta alérgica basada en Th2 "normal" caracterizada por la reticulación de la IgE unida a receptor en la superficie de las células cebadas y de los basófilos. Así, los síntomas clínicos se reducirán gradualmente.

Se cree que el tratamiento preventivo llevado a cabo en la presente invención funciona al menos parcialmente por medio de los mismos mecanismos como se revelan anteriormente para SAV.

La membrana mucosa a la que se administra la vacuna contra la alergia puede ser cualquier membrana mucosa adecuada, y la administración incluye administración oral (por medio de la membrana mucosa del aparato digestivo), nasal, vaginal, sublingual, ocular, rectal, urinaria, intramamaria, pulmonar, ótica (es decir por medio de la oreja) y bucal, preferentemente administración bucal o sublingual (administración oromucosal). La vacuna contra la alergia puede estar en forma de un pulverizador, un aerosol, una mezcla, una suspensión, una dispersión, una emulsión, un gel, una pasta, un jarabe, una crema, una pomada, implantes (de oreja, de ojo, cutáneo, de nariz, rectales y vaginales), preparaciones intramamarias, vagitorios, supositorios, o dispositivos intrauterinos.

Se ha especulado que es preferible llevar a cabo una administración mucosal de una vacuna por medio de la membrana mucosa, que se somete a la exposición natural al agente antigénico. De acuerdo con ello, para alergias para agentes antigénicos mucosales aereotransportados, se prefiere usar administración por medio del sistema respiratorio, preferentemente una administración oromucosal.

Correspondientemente, para alergias a agentes antigénicos mucosales, que entran en contacto con la membrana mucosa del aparato digestivo, se prefiere usar administración oral.

En una realización de la invención, el sujeto se somete a un protocolo de vacunación que comprende administración diaria de la vacuna. En otra realización de la invención el protocolo de vacunación comprende administración de la vacuna cada segundo día, cada tercer día o cada cuarto día. Por ejemplo, el protocolo de vacunación comprende administración de la vacuna durante un periodo de más de 4 semanas, preferentemente más de 8 semanas, más preferentemente más de 12 semanas, más preferentemente más de 16 semanas, más preferentemente más de 20 semanas, más preferentemente más de 24 semanas, más preferentemente más de 30 y lo más preferentemente más de 36 semanas.

El periodo de administración puede ser un periodo continuo. Alternativamente, el periodo de administración es un periodo discontinuo interrumpido por uno o más periodos de no administración. Preferentemente, el periodo (total) de no administración es más corto que el periodo (total) de administración.

En una realización adicional de la invención, la vacuna se administra al individuo de la prueba una vez al día. Alternativamente, la vacuna se administra al individuo de la prueba dos veces al día. La vacuna puede ser una vacuna de una sola dosis.

Preparación oromucosal

La administración oromucosal se puede llevar a cabo usando cualquier formulación de administración oromucosal disponible, incluyendo una solución, una suspensión, formas farmacéuticas de dispersión rápida, gotas y pastillas para chupar.

En una realización preferida de la invención, se usa la inmunoterapia sublingual (SLIT), caso en el que son formulaciones preferidas formas farmacéuticas de dispersión rápida, gotas y pastillas para chupar.

Ejemplos de formas de farmacéuticas de dispersión rápida son aquellas descritas en los documentos US-A-
5,648,093, WO 00/51568, WO 02/13858, WO99/21579, WO 00/44351, US-A-4,371,516 y EP-278 877, así como en los documentos en trámite junto con el presente documento DK PA 203 00279 y DK PA 2003 00318 presentados en el nombre del cesionario de ALK-Abelló A/S. Las formas farmacéuticas de dispersión rápida preferidas son aquellas producidas secando por congelación. Los agentes formadores de matriz preferidos son gelatina de pescado y almidón modificado.

Se puede usar en la presente invención la desensibilización de dosificación incremental clásica, en la que la dosis de alérgeno en forma de una forma farmacéutica sólida de dispersión rápida se incrementa a un cierto máximo. La potencia preferida de una dosis unitaria de la forma farmacéutica es desde 150-1000000 SQ-u/forma farmacéutica, más preferida la potencia es desde 500-500000 SQ-u/forma farmacéutica y más preferentemente la potencia es desde 1000-2500000 SQ-u/forma farmacéutica, incluso más preferida 1500-125000 SQ-u/forma farmacéutica lo más preferible 1500-75000 SQ-u/forma farmacéutica.

En otra realización de la invención la forma farmacéutica es una monodosis repetida, preferentemente dentro del intervalo de 1500-75000 SQ-u/forma farmacéutica.

Sensibilización

El sujeto a tratar se sensibiliza tal como para presentar una respuesta de IgE específica al alérgeno administrado. En conexión con la presente invención la expresión "presentar una respuesta de IgE específica al alérgeno" significa un nivel de anticuerpo IgE específico de alérgeno detectable en al menos un inmunoensayo. La detección del anticuerpo IgE específico de alérgeno se puede llevar a cabo usando cualquier inmunoensayo convencional, por ejemplo aquellos descritos en los documentos WO 94/11734 y WO 99/67642.

En una realización particular de la invención el sujeto se sensibiliza adicionalmente para presentar una respuesta de linfocitos Th2 específicas para el alérgeno.

En una realización particular de la invención el sujeto se sensibiliza adicionalmente para presentar una respuesta específica de alérgeno positiva en una Prueba de Punción Simple Cutánea (SPT).

En una realización particular adicional de la invención el sujeto es de menos de 40 años, preferentemente de menos de 30 años, más preferentemente de menos de 20 años y lo más preferentemente de entre 2 y 10 años de edad.

Síntomas clínicos

El sujeto a tratar está libre de síntomas clínicos de la alergia asociados con el alérgeno.

Los síntomas clínicos de la alergia asociados con el alérgeno pueden ser cualquier síntoma convencional, incluyendo rinitis, conjuntivitis, rinorrea, obstrucción nasal, sinusitis, estornudación, dermatitis atópica, picor, ojos llorosos, escurrimiento nasal, sibilancia e irritación cutánea.

Una serie de factores son indicativos para el desarrollo de alergia con síntomas clínicos manifestados más tarde en la vida. En adelante los sujetos que presentan uno o más de tales factores indicadores se refieren como sujetos de alto riesgo. Los factores indicadores de sujetos de alto riesgo son síntomas clínicos de alergias asociadas con uno o más alérgenos distintos del alérgeno de la vacuna. Factores indicadores adicionales de sujetos de alto riesgo son la presencia de una o más alergias en uno o ambos padres o abuelos o en uno o más hermanos o hermanas. El tratamiento preventivo de acuerdo con la invención es particularmente adecuado para sujetos de alto riesgo. Sin embargo, el sujeto a tratar puede ser también un sujeto que no presenta ningún factor indicador de sujetos de alto riesgo, por ejemplo libre de síntomas clínicos de alergia a otros alérgenos.

Formulación de la vacuna contra la alergia

La vacuna contra la alergia usada en la invención puede estar en forma de cualquier formulación adecuada para administración a una superficie mucosal, incluyendo un pulverizador, un aerosol, una mezcla, comprimidos (enterorrecubiertos y no enterorrecubiertos), cápsula (dura y blanda, enterorrecubierta y no enterorrecubierta), una suspensión, una dispersión, gránulos, un polvo, una solución, una emulsión, comprimidos masticables, gotas, un gel, una pasta, un jarabe, una crema, una pastilla para chupar (polvo, granulado, comprimidos), un comprimido de dispersión rápida, un fluido de instilación, un gas, un vapor, una pomada, una barra, implantes (de oreja, de ojo, cutáneos, de nariz, rectales y vaginales), preparaciones intramamarias, vagitorios, supositorios o dispositivos intrauterinos.

Se entiende también que la vacuna de la invención puede comprender adicionalmente coadyuvantes adicionales y otros excipientes adecuados para tal tipo de formulación. Tales coadyuvantes y excipientes adicionales se conocen bien por la persona experta en la técnica e incluyen entre otros disolventes, emulsionantes, agentes humectantes, plastificantes, sustancias colorantes, agentes que ajustan la viscosidad, agentes tamponantes, sustancias mucoadhesivas y similares. Se conocen bien ejemplos de estrategias de formulación por la persona experta en la técnica.

Coadyuvante

La vacuna de la alergia mucosal puede incluir un coadyuvante, que puede ser cualquier coadyuvante convencional, incluyendo sales de metal que contienen oxígeno, enterotoxina lábil al calor (LT), toxina colérica (CT), subunidad B de la toxina colérica (CTB), liposomas polimerizados, toxinas mutantes, por ejemplo LTK63 y LTR72, microcápsulas, interleucinas (por ejemplo IL-1\beta, IL-2, IL-7, IL-12, IFN\gamma), GM-CSF, derivados de MDF, oligonucleótidos CpG, LPS, MPL, fosfofacenos, Adju-Phos®, glucano, formulación de antígeno, liposomas, DDE, DHEA, DMPC, DMPG, DOC/Complejo de Alumbre, coadyuvante incompleto de Freund, ISCOM®, Coadyuvante Oral LT, muramil dipéptido, monofosforil Lípido A, muramil tripéptido y fosfatidiletanolamina.

La sal metálica que contiene oxígeno puede ser cualquier sal que contenga oxígeno que proporcione el efecto deseado. En una realización preferida, el catión de la sal metálica que contiene oxígeno se selecciona a partir de Al, K, Ca, Mg, Zn, Ba, Na, Li, B, Be, Fe, Si, Co, Cu, Ni, Ag, Au y Cr. En una realización preferida, el anión de la sal metálica que contiene oxígeno se selecciona a partir de sulfatos, hidróxidos, fosfatos, nitratos, yodatos, bromatos, carbonatos, hidratos, acetatos, citratos, oxalatos y tartratos y formas mixtas de los mismos.

Son ejemplos hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio, sulfato de aluminio, sulfato de potasio aluminio, fosfato de calcio, Maalox (mezcla de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio), hidróxido de berilio, hidróxido de cinc, carbonato de cinc, cloruro de cinc y sulfato de berilio.

Las vacunas de alergia en forma de una solución acuosa o de un comprimido de dispersión rápida, véase el documento WO 04/047794, son particularmente adecuadas para administración bucal y sublingual.

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Definiciones

En conexión con la presente invención se usan las siguientes definiciones:

El término "administración oromucosal" hace referencia a una vía de administración en la que la forma farmacéutica se sitúa bajo la lengua o en cualquier otra parte aparte de ahí en la cavidad oral (administración bucal) para permitir que el ingrediente activo entre en contacto con la membrana mucosa de la cavidad oral o la faringe del paciente con el fin de obtener un efecto local o sistémico del ingrediente activo. Un ejemplo de una vía de administración oromucosal es la administración sublingual.

El término "administración sublingual" hace referencia a una vía de administración, en la que se sitúa una forma farmacéutica debajo de la lengua con el fin de obtener un efecto local o sistémico del ingrediente activo.

El término "SQ-u" significa SQ-Unidad: la SQ-Unidad se determina de acuerdo con el procedimiento de estandarización de "biopotencia de SQ" de ALK-Abelló A/S, donde 100.000 unidades de SQ equivalen a la dosis de mantenimiento subcutánea estándar. Normalmente 1 mg de extracto contiene entre 100.000 y 1.000.000 SQ-Unidades, dependiendo de la fuente de alérgeno a partir de la que se origina y del procedimiento de elaboración usado. La cantidad precisa de alérgeno se puede determinar por medio de inmunoensayo es decir contenido de alérgeno principal total y actividad alergénica total.

La expresión "tratamiento inmunomodulador" quiere decir que el tratamiento modula la respuesta inmune del sujeto tratado.

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Ejemplos Ejemplo 1 El efecto de SLIT en un modelo de ratón de Rinitis Fundamento

El modelo de rinitis se proyectó con el fin de probar el efecto de la inmunoterapia sublingual (SLIT) en un modelo de ratón con manifestaciones clínicas.

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Procedimientos Animales

Se criaron ratones BALB/c de 6-10 semanas de edad hembras en el laboratorio de los autores de la presente invención y se mantuvieron en una dieta definida que no contenía componentes de reacción cruzada con antisueros frente a Phleum pratense (Phl p). Cada grupo experimental constaba de 8-10 animales.

Experimentos de animales

Los ratones se sensibilizaron con tres inyecciones intraperitoneales (ip) de extracto de Phl p adsorbido a alumbre, seguidas por tratamiento sublingual con extracto de Phl p o tampón durante 6-9 semanas. Los ratones se sometieron a prueba de provocación intranasalmente durante dos semanas con extracto de Phl p y se analizaron para síntomas clínicos como se describe anteriormente. Tras el sacrificio se recogieron para análisis sangre, fluido broncoalveolar (BAL), fluido nasofaríngeo (NAL), bazo y nódulos linfáticos cervicales.

Datos Clínicos

Estornudación y frotamiento nasal: los ratones se observaron en un periodo de 10 minutos después de administración intranasal de Phl y se contaron el número de estornudos y de frotamientos de nariz.

Hiperreactividad de las vías respiratorias: usando un pletismógrafo de cuerpo entero se indujo obstrucción de las vías respiratorias mediante concentraciones crecientes de metacolina aerosolizada. Se midió obstrucción de flujo respiratorio pulmonar por pausa potenciada (Penh) en un periodo de 6 minutos después de administración de metacolina.

Ensayo de IgA

Se incubaron perlas magnéticas de Estapore (Estapore IB-MR/0,86) acopladas a IgA antirratón de cabra con BAL o NAL. Después se llevaron a cabo lavado e incubación con alérgeno biotinilado. Después se llevaron a cabo lavado e incubación con reactivo de LITE marcado con estreptavidina, y después de lavar se midió luminiscencia de la luz en un luminómetro (Analizador de EQ Magic Lite).

Ensayo de IgE

Se incubaron perlas magnéticas de Estapore (Estapore IB-MR/0,86; A0201) acopladas a IgE antirratón con suero de ratón. Después se llevaron a cabo lavado e incubación con alérgeno biotinilado. Después se llevaron a cabo lavado e incubación con reactivo de LITE marcado con estreptavidina, y después de lavar se midió luminiscencia de la luz en un luminómetro (Analizador de EQ Magic Lite).

Ensayo de IgG, IgG_{1} e IgG_{2}

Se añadió extracto de Phl p (10 \mug/ml) a los pocillos de una placa de ELISA y las placas se dejaron permanecer hasta el día siguiente a 4-8ºC. Después las placas recubiertas se lavaron con un tampón y se bloquearon con un tampón de caseína al 2% durante una hora a temperatura ambiente en una tabla de agitación. Después de retirar el tampón de caseína, la muestra de suero diluido se añadió a la placa y se incubó a temperatura ambiente durante dos horas en una tabla de agitación. Las placas se lavaron y se añadió IgG/IgG_{1}/IgG_{2} antirratón de conejo biotinilado diluido en tampón de BSA al 0,5% a cada pocillo y se dejaron permanecer a temperatura ambiente durante una hora en una tabla de agitación. Después de lavar, se añadió a cada pocillo estreptavidina-HRP diluida en tampón de BSA al 0,5% a cada pocillo y se dejó permanecer a temperatura ambiente durante una hora en una tabla de agitación. Las placas se desarrollaron con sustrato de TMP (3,3',5,5'-tetrametilbencidina) durante 20 minutos y se detuvieron con H_{2}SO_{4} 0,5 M. Las mezclas de reacción resultantes se sometieron a una medida espectrofotométrica a punto final de
450 nm.

Ensayo de Proliferación de linfocitos T

Los bazos se hilacharon hasta extraer suspensión celular única y se lavaron tres veces en el medio. Los linfocitos se contaron y se ajustaron a 1,67 x 10^{6} células/ml. Se añadieron a cada pocillo 3 x 10^{5} linfocitos de una placa de cultivo de fondo plano de 96 pocillos y los linfocitos se estimularon por 0, 10 y 40 \mug/ml de extracto de Phl p. Los linfocitos se cultivaron durante 6 días a 37ºC y a CO_{2} al 5%. La proliferación se midió añadiendo 0,5 \muCi de ^{3}H-timidina a cada pocillo durante las últimas 18 horas del periodo de cultivo, seguido por la recolección de los linfocitos y el recuento del radiomarcador incorporado.

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Resultados Inducción de Rinitis

Como será patente a partir de la Fig. 1A-E, los ratones que se sometieron a prueba de provocación intranasalmente (IN) durante dos semanas con extracto de Phl p (5000 SQ/ratón por día) después de sensibilización intraperitoneal manifestaron claros signos de rinitis. Primeramente, estornudaron significativamente más que los ratones sensibilizados sometidos a prueba de provocación con tampón (Fig. 1A). En segundo lugar, tuvieron niveles elevados de IgE tanto en suero, como en BAL como en NAL (Fig. 1B-D). En tercer lugar, estos ratones tuvieron un flujo de entrada de granulocitos eosinófilos incrementado en NAL (Fig. 1E).

El efecto de SLIT en un modelo de ratón de rinitis

Con el fin de valorar el efecto de SLIT en el modelo murino anteriormente descrito de rinitis, los ratones sensibilizados se trataron sublingualmente durante 9 semanas bien con extracto de Phl p de 125.000 SQ o con tampón anterior a prueba de provocación intranasal con Phl p. Además un grupo de ratones sensibilizados no se sometieron a tratamiento sublingual, y se sometieron a prueba de provocación intranasalmente con tampón sirviendo así como un control negativo.

Como se muestra en la Figura 2, el tratamiento de SLIT fue capaz de reducir síntomas clínicos, ya que el número de estornudos se disminuyó significativamente comparado con los ratones tratados con tampón (Figura 2A). De forma similar, se redujo la hipersensibilidad de las vías respiratorias en respuesta a prueba de provocación con metacolina (según se mide por valores de Penh) especialmente cuando los ratones se probaron con dosis entre 5 y 15 mg/ml (Fig. 2B).

Además, los niveles de anticuerpos en suero se vieron afectados por el tratamiento de SLIT. Como se ve en la figura 3, los niveles en suero tanto de IgE específico de Phl p (Fig. 3A) como de IgG1 (Figura 3B) se redujeron significativamente en ratones tratados con SLIT comparados con ratones tratados con tampón.

Los niveles de IgE específico se disminuyeron también tanto en fluidos de BAL como en fluidos de NAL de ratones tratados con SLIT, mientras que los niveles de IgA específico se redujeron en fluidos de BAL pero no significativamente en fluidos de NAL (véase Fig. 4A-C).

Además, los resultados indican que los niveles de granulocitos eosinófilos tanto en BAL como en NAL se redujeron significativamente en ratones tratados con SLIT comparados con ratones tratados con tampón (véase Fig. 5A-B).

Finalmente, se examinó la reactividad ex vivo de los linfocitos del bazo y de los linfocitos del nódulo linfático cervical (LN) (drenando la lengua) después de la reestimulación con extracto de Phl p. Aunque había una tendencia a la regulación a la baja de la respuesta de linfocitos T específica de Phl p en el bazo, ésta no fue estadísticamente significativa (Figura 6A). En contraste con esto, la respuesta de linfocitos T a Phl p en LN de drenaje cervical (Fig. 6B) estaba significativamente disminuida en ratones tratados con SLIT comparados con ratones tratados con tampón.

Conclusión

Los resultados demuestran que el tratamiento con SLIT es capaz de reducir tanto las características clínicas como las serológicas y celulares de la enfermedad en un modelo murino de rinitis.

Claims (18)

1. Un alérgeno para usar en tratamiento preventivo de alergia administrando una vacuna de alergia que comprende el alérgeno a una superficie mucosal de un sujeto,

a)

en el que el sujeto a tratar está sensibilizado tal como para presentar una respuesta de IgE específica para el alérgeno,

b)

en el que el sujeto a tratar está libre de síntomas clínicos de la alergia asociados con el alérgeno, y

c)

en el que el tratamiento preventivo se dirige a evitar o reducir síntomas clínicos subsiguientes de la alergia asociados con el alérgeno.

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2. El alérgeno según la reivindicación 1, en la que el sujeto está sensibilizado para presentar una respuesta de linfocitos Th2 específica para el alérgeno.

3. El alérgeno según la reivindicación 1 ó 2, en la que el sujeto está libre de síntomas clínicos de rinitis, conjuntivitis, rinorrea, obstrucción nasal, sinusitis, estornudación, dermatitis atópica, picor, ojos llorosos, escurrimiento nasal, sibilancia e irritación cutánea.

4. El alérgeno según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en las que el sujeto es de menos de 40 años, preferentemente de menos de 30 años, más preferentemente de menos de 20 años y lo más preferentemente de entre 2 y 10 años de edad.

5. El alérgeno según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que está seleccionado del grupo constituido por un alérgeno de inhalación y un alérgeno de veneno.

6. El alérgeno según la reivindicación 5, que está seleccionado del grupo constituido por un alérgeno polínico de árboles, un alérgeno polínico de gramíneas, un alérgeno polínico de ácaros del polvo, un alérgeno de plantas herbáceas y un alérgeno animal.

7. El alérgeno según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en las que la administración es administración oral por la membrana mucosa del sistema digestivo, administración nasal, vaginal, sublingual, ocular, rectal, urinaria, intramamaria, pulmonar, ótica o bucal.

8. El alérgeno según la reivindicación 7, en la que la administración es bucal o sublingual.

9. El alérgeno según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en las que el sujeto a tratar tiene síntomas clínicos de alergias asociadas con uno o más alérgenos distintos del alérgeno de la vacuna.

10. Uso de un alérgeno en la preparación de una vacuna de alergia que comprende el alérgeno como una sustancia activa para el tratamiento preventivo de alergia administrando la vacuna contra la alergia a una superficie mucosal de un sujeto,

a)

en el que el sujeto a tratar está sensibilizado tal como para presentar una respuesta de IgE específica para el alérgeno,

b)

en el que el sujeto a tratar está libre de síntomas clínicos de la alergia asociados con el alérgeno, y

c)

en el que el tratamiento preventivo se dirige a evitar o reducir síntomas clínicos subsiguientes de la alergia asociados con el alérgeno.

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11. El uso según la reivindicación 10, en el que el sujeto está sensibilizado para presentar una respuesta de linfocitos Th2 específica para el alérgeno.

12. El uso según la reivindicación 10 u 11, en el que el sujeto está libre de síntomas clínicos de rinitis, conjuntivitis, rinorrea, obstrucción nasal, sinusitis, estornudación, dermatitis atópica, picor, ojos llorosos, escurrimiento nasal, sibilancia e irritación cutánea.

13. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 10-12, en el que el sujeto es de menos de 40 años, preferentemente de menos de 30 años, más preferentemente de menos de 20 años y lo más preferentemente de entre 2 y 10 años de edad.

14. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 10-13, en el que el alérgeno está seleccionado del grupo constituido por un alérgeno de inhalación y un alérgeno de veneno.

15. El uso según la reivindicación 14, en el que el alérgeno está seleccionado del grupo constituido por un alérgeno polínico de árboles, un alérgeno polínico de gramíneas, un alérgeno polínico de ácaros del polvo, un alérgeno de plantas herbáceas y un alérgeno animal.

16. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 10-15, en el que la administración es administración oral por medio de la membrana mucosa del sistema digestivo, administración nasal, vaginal, sublingual, ocular, rectal, urinaria, intramamaria, pulmonar, ótica o bucal.

17. El uso según la reivindicación 16, en el que la administración es administración bucal o administración sublingual.

18. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 10-17, en el que el sujeto a tratar tiene síntomas clínicos de alergias asociadas con uno o más alérgenos distintos del alérgeno de la vacuna.