ES2340363T3 - Metodo y composicion para el tratamiento de la neuropatia diabetica. - Google Patents
Metodo y composicion para el tratamiento de la neuropatia diabetica. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2340363T3 ES2340363T3 ES01991367T ES01991367T ES2340363T3 ES 2340363 T3 ES2340363 T3 ES 2340363T3 ES 01991367 T ES01991367 T ES 01991367T ES 01991367 T ES01991367 T ES 01991367T ES 2340363 T3 ES2340363 T3 ES 2340363T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- composition
- topical
- vitamin
- topical composition
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
- A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Una composición para utilizar en el tratamiento de la neuropatía diabética, que comprende una mezcla de una cantidad de uno o más compuestos seleccionados de la vitamina D3, la 1,25-dihidroxivitamina D3, 1(S), 3(R)-dihidroxi-20(R)-(1-etoxi-5-etil-5-hidroxi-2-heptin-1-il)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10 (19)-triene, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, que es efectiva para promover la síntesis del factor de crecimiento nervioso, cuando se administra por vía tópica; una cantidad de uno o más compuestos seleccionados de la quercetina y las sales farmacéuticamente aceptables de esta, que es efectiva cuando se administra por vía tópica en la composición para inhibir la aldosa reductasa; una cantidad efectiva vía tópica de uno o más antioxidantes; y un portador tópico, en donde dicha composición se debe administrar por vía tópica.
Description
Método y composición para el tratamiento de la
neuropatía diabética.
La presente invención se relaciona con una
composición para el tratamiento de la neuropatía diabética. Más
particularmente, la presente invención se relaciona con una
composición que incluye una combinación de ingredientes, que
proporcionan un grado sorprendente de alivio eficaz de los síntomas
de la neuropatía diabética y con los métodos para utilizar las
composiciones para tratar la neuropatía diabética, y en donde dicha
composición se debe administrar por vía tópica.
La diabetes mellitus es una enfermedad común,
que usualmente se clasifica en tipos dependiente de la insulina y
no dependiente de la insulina. Ambos tipos se pueden manejar por la
dieta, en combinación con la insulina en el primer tipo y una
variedad de fármacos en el segundo tipo. Sin embargo, mientras que
pacientes y médicos concienzudos usualmente pueden manejar los
cambios en glucosa sanguínea asociada con la diabetes razonablemente
de modo satisfactorio, esto no previene el daño a largo plazo para
muchos tejidos como un resultado de la enfermedad. Este daño puede
tomar muchas formas pero los tipos principales son, daño a los ojos
(retinopatía), nervios (neuropatía), riñones (nefropatía) y sistema
cardiovascular.
Existen muchos métodos para reducir o prevenir
estas formas de daño, que se conocen colectivamente como las
complicaciones a largo plazo de la diabetes. Un método se basa en el
daño que resulta de sobre-producción del metabolito
de la glucosa, sorbitol, en las células del cuerpo. La glucosa se
puede convertir a sorbitol mediante la enzima aldosa reductasa. Los
altos niveles de sorbitol pueden estar entre las causas de
complicaciones diabéticas tales como neuropatía diabética. Como
resultado, un número de compañías farmacéuticas han estado
desarrollando inhibidores de la aldosa reductasa con el fin de
reducir la neuropatía diabética.
Se ha establecido que una amplia variedad de
flavanoides son inhibidores eficaces de la aldosa reductasa,
incluyendo tales flavanoides como la quercetina, quercitrina y
mirecetrina.
Sin embargo, U.S. Patent No. 4,232,040 revela
que a pesar del hecho que estos flavanoides se ha demostrado en
estudios in vitro, están entre los más potentes flavanoides
para la inhibición de la aldosa reductasa, existe una necesidad de
que los inhibidores de la aldosa reductasa se puedan utilizar con
más eficacia y en dosis inferiores de estos flavanoides.
De hecho, numerosas patentes se dedican al
objetivo de desarrollar inhibidores de la aldosa reductasa
mejorados. Entre estas patentes están U.S. Patent Nos. 6,069,168;
5,011,840; 4,210,667; 4,147,795; 5,866,578; y 5,561,110. Existen
otras numerosas patentes que se relacionan con los inhibidores de la
aldosa reductasa.
Otro método para el tratamiento de la neuropatía
diabética se revela en U.S. Patent No. 5,840,736 (Zelle et
al.). En este método, las composiciones farmacéuticas se revelan
para estimular el crecimiento de neuritas en las células nerviosas.
Las composiciones incluyen una cantidad neurotrófica de un compuesto
y un factor de crecimiento nervioso. Estas composiciones se pueden
administrar en un número de formas incluyendo vía oral y vía
tópica.
Incluso otro método para el tratamiento de
neuropatía se revela en U.S. Patent No. 5,550,249 (Della Ville
et al.). En este método, las composiciones apropiadas para el
tratamiento de deficiencias de la vitamina H, se administran para
el tratamiento de la neuropatía. Esta patente se relaciona con sales
de biotina con alcanolaminas. Las composiciones se pueden
administrar por vía oral, parenteral o tópica.
U.S. Patent No. 5,665,360 (Mann) se relaciona
con el tratamiento de neuropatías periféricas asociadas con la
diabetes mellitus por aplicación tópica periódica de una composición
que contiene oleoresin capsicum como el ingrediente activo. Cuando
se aplica en la piel de la superficie afectada, se dice que el dolor
y la quemadura asociados con la neuropatía, se reducen. Sin
embargo; se ha demostrado que la oleoresin capsicum mata los
terminales nerviosos en algunos casos y de esta manera esta
composición padece de esta desventaja.
U.S. Patent No. 5,981,594 (Okamoto et
al.) se relaciona con un método de tratamiento de la neuropatía
diabética, que utiliza la administración combinada de una
formulación que incluye como un ingrediente activo, un derivado de
la prostaglandina I con un agente anti-diabético con
el fin de mejorar las velocidades de la conducción nerviosa. Los
agentes anti-diabéticos apropiados incluyen agentes
hipoglicémicos orales y la insulina.
La patente Okamoto también contiene una
discusión detallada de los diferentes tipos de neuropatía que se
pueden asociar con la diabetes. De acuerdo con esta patente, la
velocidad de conducción nerviosa (NCV) es el método más ampliamente
utilizado, para evaluar objetivamente la severidad de la neuropatía
diabética. Esta patente también menciona que los métodos actuales
para tratar la neuropatía diabética, tales como terapia dietética,
administración de insulina, inhibidores de la aldosa reductasa o
aminoguanidina para mejorar el metabolismo anormal de la glucosa, y
la administración de troglitazona o agentes para la mejora del flujo
sanguíneo han sido probados, pero resultaron ser insuficientes
cuando se utilizó un único fármaco. También, de acuerdo con esta
patente, los métodos de tratamiento, mediante el uso combinado de
diferentes agentes terapéuticos que tienen diferentes funciones,
aún tienen que ser establecidos. La patente concluye que las
terapias de fármacos combinados para la neuropatía diabética, que
tienen como meta la recuperación de la velocidad de conducción
nerviosa, una vez reducida, aún no se han confirmado.
U.S. Patent no. 6,103,756 (Gorsek) revela una
composición oral (col. 2,1.11) para el tratamiento de una enfermedad
ocular tal como retinopatía diabética (col. 1,11.
50-54) que comprende 400 IU de un compuesto de
vitamina D_{3}, 500 IU de vitamina E natural y 100 mg de
quercetina (Tabla 1).
Riaz, S. et al., "A vitamin D3
derivative (CB1093) induces nerve growth factor and prevents
neurotrophic deficits in streptozotocin-diabetic
rats," Diabetologia, 1999 Nov; 42(11): pp.
1308-1313, revela un tratamiento oral de ratas
diabéticas inducidas con estreptozotocina con 1(S),
3(R)-dihidroxi-20(R)-(1-etoxi-5-etil-5-hidroxi-2-heptin-1-il)-9,
10-seco-pregna-5(Z),
7(E), 10 (19)-triene ("CB1093") con el
fin de prevenir las depleciones del factor de crecimiento nervioso
en nervio ciático de ratas diabéticas. Riaz, S. et al.
concluyeron que, "El CB 1093 no afectó la expresión del factor de
crecimiento nervioso en ganglio de la raíz dorsal en ratas control o
diabéticas", y que el tratamiento no afectó la expresión de los
receptores del factor de crecimiento nervioso (trkA y P76NT) en el
ganglio de la raíz dorsal en ratas diabéticas incluso aunque la
expresión de P75NTR fue menor en ratas diabéticas.
U.S. Patent no. 4,250,097 (Pfister) explica que
ciertos compuestos son inhibidores eficaces de aldosa reductasa
lens, como se muestra en los estudios in vitro. Ver
col. 1, líneas 19-42 de Pfister. Aunque Pfister
indica que ciertos inhibidores de la aldosa reductasa se podrían
utilizar potencialmente para tratar la neuropatía diabética, ningún
método de tratamiento de la neuropatía diabética se revela, ni se
presenta ninguna evidencia que indicara la eficacia de estos
compuestos para el tratamiento de la neuropatía.
Van Dam, P.S., et al., "Oxidative
Stress and Antioxidant Treatment in Diabetic Neuropathy,"
Neuroscience Research Communications, Vol. 31, No. 1, pp.
41-47 (1997) prueban los efectos de ciertos
antioxidantes en el flujo sanguíneo del nervio (NBF) y la velocidad
de conducción nerviosa (NCV) en ratas diabéticas por
estreptozotocina. Van Dam concluye que, "El tratamiento
antioxidante es beneficioso en estudios de animales, lo que conduce
a la mejora de ambos NCV y NBF. Los resultados de ensayos de gran
alcance, se deben esperar para informarnos acerca de la utilidad
clínica del tratamiento antioxidante para la presente y el
tratamiento de neuropatía en pacientes diabéticos". Ver la
página 46, Observaciones Finales.
Sigue siendo necesario en el oficio para un
tratamiento efectivo de la neuropatía diabética que no sufre de la
desventaja que causa severos efectos secundarios, al igual que
muchos inhibidores de la aldosa reductasa, por ejemplo.
Por consiguiente, es el objeto principal de la
presente invención proporcionar una composición que sea efectiva
para el tratamiento de la neuropatía diabética.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar una composición para el tratamiento de la neuropatía
diabética que no cause efectos secundarios severos en el paciente
tratado con la composición.
Estos y otros objetos de la presente invención
se desprenden del resumen y de las descripciones detalladas de la
invención a continuación.
La presente invención se relaciona con una
composición tópica para utilizar en el tratamiento de la neuropatía
diabética. La composición tópica incluye una mezcla de una cantidad
de uno o más compuestos seleccionados de vitamina D_{3}, 1,
25-dihidroxivitamina D_{3}, 1(S),
3(R)-dihidroxi-20(R)-(1-etoxi-5-etil-5-hidroxi-2-heptin-1-il)-9,
10-seco-pregna-5(Z),
7(E), 10 (19)-triene, y las sales
farmacéuticamente aceptables de estos, que es efectiva para
promover la síntesis del factor de crecimiento nervioso cuando se
administra por vía tópica; una cantidad de uno o más compuestos
seleccionados de quercetina y las sales farmacéuticamente aceptables
de estos, que es efectiva cuando se administra por vía tópica en la
composición para inhibir la aldosa reductasa; una cantidad efectiva
vía tópica de uno o más antioxidantes; y un portador tópico.
En un primer aspecto, la presente invención se
relaciona con una composición tópica para utilizar en el tratamiento
de la neuropatía diabética. La composición incluye al menos un
compuesto que favorece la síntesis del factor de crecimiento
nervioso, un inhibidor de la aldosa reductasa y un antioxidante.
El compuesto que favorece la síntesis del factor
de crecimiento nervioso se puede seleccionar de compuestos
apropiados, que se ha demostrado que tienen esta actividad. Los
compuestos apropiados que favorecen la síntesis del factor de
crecimiento nervioso son aquellos que no inducen efectos secundarios
significantes, adversos cuando se administran a un paciente en
cantidades que favorecen la síntesis del factor de crecimiento
nervioso, y que no reaccionan con uno o más de los ingredientes de
las composiciones de la invención resultando así en una sustancial
pérdida de actividad de uno o más ingredientes activos. Los
compuestos preferidos para promover la síntesis del factor de
crecimiento nervioso son aquellos que ocurren naturalmente en el
cuerpo humano y/o materiales obtenidos de las plantas, animales o
derivados de estos, que se pueden administrar a humanos sin
significantes, efectos secundarios adversos en las cantidades
utilizadas.
Los compuestos que favorecen la síntesis del
factor de crecimiento nervioso útiles en la presente invención son
vitamina D_{3}, 1(S),
3(R)-dihidroxi-20(R)-(1-etoxi-5-etil-5-hidroxi-2-heptin-1-
il)-9,
10-seco-pregna-5(Z),
7(E), 10 (19)-trieno y 1,
25-dihidroxivitamina D_{3}. También se pueden
emplear, las sales farmacéuticamente aceptables de estos
compuestos, que favorecen la síntesis del factor de crecimiento
nervioso. El compuesto más preferido, que favorece la síntesis del
factor de crecimiento nervioso es la vitamina D_{3}.
Los compuestos preferidos que favorecen la
síntesis del factor de crecimiento nervioso, además a esta
actividad, también pueden funcionar para prevenir déficits de
factores neurotróficos. Este efecto adicional de los compuestos
preferidos también puede contribuir al efecto beneficioso global de
la composición de la presente invención.
Con el fin de formular el compuesto que favorece
la síntesis de factor de crecimiento nervioso en la composición de
la presente invención, puede ser necesario el uso de un dispersante.
Los dispersantes apropiados se conocen por aquellos de habilidad en
el oficio. Un dispersante particularmente apropiado para los
compuestos que favorecen, la síntesis de factor de crecimiento
nervioso es el aceite de maíz. El aceite de maíz también tiene, la
ventaja de que es un producto natural. La cantidad de aceite de
maíz utilizada es una cantidad suficiente para dispersar el
compuesto que favorece la síntesis del factor de crecimiento
nervioso.
El segundo ingrediente de la composición de la
presente invención es un inhibidor de la aldosa reductasa.
Numerosos apropiados inhibidores de la aldosa reductasa se conocen
por aquellos de habilidad en el oficio. Una vez más, apropiados
inhibidores de la aldosa reductasa son aquellos que no inducen
significantes, efectos secundarios adversos, cuando se administran
a un paciente en una cantidad efectiva para la inhibición de la
aldosa reductasa, y que no reaccionan con uno o más de los
ingredientes de la composición de la presente invención resultando
así en una sustancial pérdida de actividad de uno o más ingredientes
activos de la composición. Los inhibidores de la aldosa reductasa
preferidos son aquellos que ocurren naturalmente en el cuerpo humano
y/o materiales obtenidos a partir de plantas, animales, o derivados
de estos, que se pueden administrar a humanos sin significantes,
efectos secundarios adversos, en las cantidades utilizadas.
Como se menciona anteriormente, numerosos
inhibidores de la aldosa reductasa se conocen por aquellos de
habilidad en el oficio. Sin embargo, significantes efectos
secundarios adversos, se asocian con el uso de muchos inhibidores
de la aldosa reductasa en humanos. Por lo tanto, es importante
seleccionar uno o más inhibidores de la aldosa reductasa para su
uso, en las composiciones de la presente invención, sobre la base de
minimizar el riesgo asociado con el uso del inhibidor de la aldosa
reductasa, teniendo en cuenta la cantidad de dicho inhibidor
particular que debe ser empleado para lograr el deseado nivel de
inhibición de la aldosa reductasa. Los diferentes inhibidores de la
aldosa reductasa muestran diferentes niveles de inhibición. Con esto
en mente, el inhibidor de la aldosa reductasa para utilizar en las
composiciones de la presente invención es la quercetina, dado que
este compuesto presenta un alto nivel de inhibición de la aldosa
reductasa en combinación con una toxicidad relativamente baja.
También, se pueden emplear, las sales farmacéuticamente aceptables
de este inhibidor de la aldosa reductasa.
Otro ingrediente activo en la composición de la
presente invención es el antioxidante. El antioxidante puede ser un
compuesto único o una mezcla de dos o más compuestos. También, el
antioxidante puede incluir uno o más compuestos que proporcionan
adicionales efectos beneficiosos, más allá de la actividad
antioxidante, tales como la inhibición de la aldosa reductasa.
Los compuestos que pueden ser utilizados como
antioxidantes son aquellos que muestran actividad antioxidante
cuando se administran sin causar ningún adverso efecto secundario
severo, cuando se utiliza en una cantidad efectiva, para
proporcionar una suficiente actividad antioxidante, y que no
reaccionan con uno o más de los ingredientes de la composición de
la presente invención, resultando así en una sustancial pérdida de
actividad de uno o más ingrediente activos. Los antioxidantes
preferidos son aquellos que ocurren naturalmente en el cuerpo
humano y/o materiales obtenidos a partir de plantas o animales, que
se pueden administrar a humanos sin significantes, efectos
secundarios adversos en las cantidades utilizadas, o los derivados
de estos.
Los antioxidantes preferidos se seleccionan del
ascorbil palmitato, ácido ascórbico (vitamina C), vitamina A,
vitamina E acetato, ácido \alpha-lipoico,
especialmente el ácido DL- \alpha-lipoico,
coenzima Q10, glutation,
(-)-epigalocatequina-3-galato,
catequina, galangina, rutina, luteolina, morina, fisetina,
silimarina, apigenina, gingkolides, hesperitina, cianidina,
citrina, curcuminoide y los derivados de éstos, que muestran
actividad antioxidante.
Aún más preferiblemente, se emplean las mezclas
de dos o más antioxidantes en la composición de la presente
invención. Las mezclas de antioxidantes particularmente preferidas,
son las mezclas de ascorbil palmitato con uno o más de vitamina A,
vitamina E acetato y ácido \alpha-lipoico,
especialmente ácido
DL-\alpha-lipoico. También se
pueden emplear, los derivados de uno o más de estos compuestos, que
muestran actividad antioxidante, cuando se administran en las
composiciones de la presente invención. Los antioxidantes también se
pueden utilizar en la forma de sus sales farmacéuticamente
aceptables y se pueden preferir en algunos casos, para aumentar la
solubilidad o dispersibilidad, para reducir los efectos secundarios
adversos, etc.
Por "derivados" se entiende los compuestos
similares estructuralmente que muestran actividad antioxidante y
que contienen al menos un significante, elemento de estructura común
con el compuesto del cual se deriva, elemento de estructura común
que proporciona la actividad antioxidante.
En otra modalidad preferida, el antioxidante
utilizado en la composición de la presente invención se puede
reemplazar parcial o completamente con una cantidad de una o más
enzimas antioxidantes, que tienen un nivel de actividad comparable.
Las enzimas antioxidantes útiles en la presente invención son
aquellas capaces de eliminar los radicales, de promover los
eliminadores de radicales o de prevenir la formación de radicales.
En una modalidad más preferida, la enzima antioxidante utilizada en
la presente invención se absorbe por la piel. Las enzimas
antioxidantes preferidas para utilizar en la presente invención
incluyen superóxido dismutasa, catalasa, glutation peroxidasa,
metionina reductasa y los equivalentes de estas. Estas enzimas
antioxidantes pueden prevenir la formación de radicales libres o
eliminar los radicales libres formados para prevenir el daño
celular. Además, una o más de estas enzimas antioxidantes pueden
actuar sinérgicamente con uno o más de los antioxidantes en la
composición para eliminar los radicales libres más efectivamente y
contribuir así para prevenir el daño celular en la piel.
Los antioxidantes utilizados en la composición
de la presente invención, preferiblemente se seleccionan no solo
por su actividad antioxidante, sino también basándose en otros
efectos beneficiosos, que los compuestos particulares puedan
proporcionar. Por ejemplo, el ascorbil palmitato no solo tiene
actividad antioxidante, sino también puede actuar como un inhibidor
de la aldosa reductasa y puede ayudar a prevenir la degradación del
óxido nítrico (NO) y de esta manera es un antioxidante
particularmente preferido para la presente invención. Del mismo
modo, la vitamina E también puede ayudar a prevenir la degradación
del óxido nítrico y de esta manera es un antioxidante preferido.
Una mezcla racémica del ácido \alpha-lipoico no
solo tiene una fuerte actividad antioxidante sino también tiene un
efecto de reciclaje en las vitaminas C y E, y de esta manera es un
antioxidante particularmente preferido para la presente invención.
Además, el ácido \alpha-lipoico puede funcionar en
ambas condiciones lípidas y no-lípidas. Del mismo
modo, la vitamina E también puede contribuir a un efecto
anticancerígeno y proporcionar otro efecto beneficioso en la piel y
de esta manera es un antioxidante preferido en una modalidad de la
presente invención. Las vitaminas A (retinol o retinil éster)
también pueden tener efectos anticancerígenos. La vitamina A
también es un material soluble en la grasa y de esta manera se
prefiere su uso debido a esta propiedad beneficiosa adicional. Sin
embargo, debido a sus características de solubilidad, se puede
necesitar que la vitamina A sea formulada en un dispersante
apropiado, tal como aceite de maíz, en gran parte de la misma
manera que la vitamina D3 como se describe anteriormente.
Preferiblemente, el antioxidante utilizado en la
composición de la presente invención incluye una combinación de
cantidades efectivas de vitamina A, vitamina, C o su éster, vitamina
E y el ácido \alpha-lipoico para lograr, además
del efecto antioxidante, el efecto beneficioso de reciclaje de la
vitamina C o su éster y de la vitamina E por el ácido
\alpha-lipoico.
En otra modalidad preferida, las mezclas de
antioxidantes que incluyen el ascorbil palmitato con una o ambas de
vitamina A y vitamina E. como tocoferoles o vitamina E como
tocoferoles mezclados se emplean en la composición de la presente
invención. Más preferiblemente, se emplean todos los tocoferoles de
la vitamina E naturales. Los antioxidantes también se pueden
utilizar en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables y se
pueden preferir en algunos casos para aumentar la solubilidad o
dispersibilidad, para reducir los efectos secundarios adversos,
para aumentar la biodisponibilidad, etc.
En una modalidad más preferida, tanto la
quercetina como el ascorbil palmitato se incluyen en la composición
de la presente invención, porque parece que existe un efecto
antioxidante mejorado de la combinación de quercetina y ascorbil
palmitato.
El componente antioxidante de la composición se
utiliza en una cantidad efectiva para proporcionar una actividad
antioxidante significante, cuando se administra a un paciente en la
composición de la presente invención.
Preferiblemente, las vitaminas A y D3 se pueden
formular en una dispersión de aceite de maíz única. Por lo general,
cada centímetro cúbico (cc) de la dispersión de aceite de maíz de
las vitaminas A y D_{3} se utiliza en la presente invención puede
contener 500,000 a 2,000,000 IU de vitamina A y 50,000 a 200,000 IU
de vitamina D_{3}. Preferiblemente, cada cc de la dispersión de
aceite de maíz de las vitaminas A y D_{3} utilizada en la
presente invención puede contener 800,000 a 1,200,000 IU de vitamina
A y 80,000 IU a 120,000 IU de vitamina D_{3}. Las cantidades más
preferidas de las vitaminas A y D_{3} empleadas en la composición
de la invención son 1,000,000 IU y 100,000 IU, respectivamente.
El inhibidor de la aldosa reductasa se utiliza
en una cantidad de 0.04 a 40 gramos, por gramo del antioxidante en
la composición. Más preferiblemente, el inhibidor de la aldosa
reductasa se emplea en una cantidad de 0.17 a 15 gramos y, más
preferiblemente, 0.4 a 4 gramos del inhibidor de la aldosa
reductasa; por gramo del antioxidante total en la composición, se
emplean. La relación de la cantidad del compuesto que favorece la
síntesis del factor de crecimiento nervioso con la cantidad de
antioxidante empleado en las composiciones de la presente invención
es de 200 IU por gramo de antioxidante a 3 millones de IU, por gramo
de antioxidante. Más preferiblemente, 1800 IU a 1 millón de IU, por
gramo de antioxidante, y, más preferiblemente 5000 IU a 200,000 IU,
por gramo de antioxidante, del compuesto que favorece la síntesis
del factor de crecimiento nervioso se emplea.
Las composiciones de la presente invención,
pueden proporcionar uno o más de los siguientes efectos beneficiosos
a un paciente cuando se administran en cantidades efectivas: alivio
del dolor, de la quemadura, de hormigueo, sensaciones eléctricas
y/o hiperalgesia, microcirculación aumentada, estabilización del
óxido nítrico, promoción de cicatrización de úlceras y lesiones de
la piel, inhibición de la proteína quinasa C, disminución del estrés
oxidativo, anti-inflamación, bloqueo de la
formación de leucotrienos, estabilización de membranas celulares, y
promoción de la síntesis del factor de crecimiento nervioso.
Otros compuestos también se pueden incluir en la
composición de la presente invención, para proporcionar beneficios
adicionales. Las adicionales propiedades beneficiosas, deseables
para los otros compuestos útiles en la composición de la presente
invención incluyen, capacidad de absorción cuando se aplica vía
tópica, inhibición de la aldosa reductasa, propiedades
antioxidantes, eliminación de radicales libres, quelación de metales
de transición, estabilización del óxido nítrico, y actividad
anti-inflamatoria, que puede tener un efecto
beneficioso en el dolor de otros trastornos relacionados, tales
como fibromialgia.
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona una composición para utilizar en el tratamiento de la
neuropatía diabética, que involucra la administración de una
composición de la presente invención mediante la administración
tópica. La composición se debe administrar por vía tópica a un
paciente que sufre de neuropatía diabética. La composición de la
invención se debe administrar una a seis veces al día, según sea
necesario para aliviar el dolor y otros síntomas de la neuropatía
diabética.
La presente invención involucra una composición
que se administra por vía tópica a una zona de la piel en la
proximidad del tejido que sufre de neuropatía diabética. En
particular, la presente invención es útil en las extremidades de
los pacientes, tales como los dedos, dedos de los pies, manos y
pies, donde la neuropatía diabética suele ser la más
generalizada.
En la modalidad tópica, la composición tópica
preferiblemente incluye un portador tópico farmacéuticamente
aceptable. En el método, una cantidad apropiada de la composición
tópica de la invención se aplica una a seis veces al día según sea
necesario a una zona de la piel en la proximidad de tejido que sufre
de neuropatía diabética, con el fin de aliviar el dolor y otros
síntomas de la neuropatía diabética. Preferiblemente, la
composición tópica se aplica dos a cuatro veces al día, según sea
necesario para el dolor. En el método preferido, una cantidad
suficiente de la composición tópica se aplica para cubrir la zona
afectada con una fina capa de la composición y la composición se
frota en la piel, hasta que poco o ningún residuo permanezca en la
piel. El tratamiento inicialmente se dirige a los síntomas agudos,
pero se puede continuar, indefinidamente para aliviar el dolor,
prevenir los síntomas de la reaparición de la neuropatía diabética y
posiblemente, la recuperación de algunos nervios y/o función de la
piel.
La modalidad tópica del método de la presente
invención puede proporcionar uno o más de los efectos beneficiosos
descritos anteriormente, para la composición de la invención.
Además, el método de la presente invención empleando la composición
tópica puede proporcionar algunos efectos beneficiosos adicionales
debido a uno o más de los ingredientes contenidos en el portador
tópico farmacéuticamente aceptable como se describe con más detalle
a continuación.
El portador tópico farmacéuticamente aceptable
de la presente invención es apropiado para utilizar como un
portador para una composición tópica en donde los ingredientes
activos se disuelven, dispersan y/o suspenden en la composición. El
portador tópico de la presente invención contiene al menos una base
de ungüento hidrofílico, el pantenol o un derivado de pantenol y
uno o más dispersantes, si se necesita para dispersar uno o más
agentes activos insolubles o parcialmente insolubles en el
portador. Otro portador preferido de la presente invención utiliza
la hidroximetil celulosa como el material portador.
Incluso otro preferido portador
farmacéuticamente aceptable, puede incluir una solución de un
copolímero acrílico en un sistema de solvente
no-acuoso, que principalmente contiene polietileno
glicol, tal como metoxi polietileno glicol 550 (MPEG). Un MPEG
particular preferido es SENTRY CARBOWAX MPEG 550 vendido por Union
Carbide, el cual es un material grado
cosmético/farmacéutico/alimentario. Los polietileno glicoles por lo
general no son tóxicos, polímeros solubles en agua que son
completamente biodegradables. En la solución, el copolímero
acrílico preferiblemente debería estar presente en un rango de
concentración de 3-6% en peso. Preferiblemente, el
copolímero acrílico tiene un peso molecular de más de 20,000. Más
preferiblemente, el copolímero acrílico tiene un peso molecular de
más de 100,000, de tal manera que el copolímero acrílico no se
debería absorber sustancialmente por el cuerpo humano a través de la
piel.
Las bases de ungüento hidrofílico apropiadas, se
conocen por aquellos de habilidad en el oficio. Ejemplares bases de
ungüento hidrofílico apropiadas, para utilizar en la presente
invención son bases de ungüento hidrofílico
no-U.S.P., tales como aquellas fabricadas por
Fougera, Inc. Sufficient, la base de ungüento hidrofílico se emplea
para actuar como un portador para los ingredientes activos de la
composición. Por lo general, la base de ungüento hidrofílico
constituirá más del 80% de la composición total y más
preferiblemente el 80-90% de la composición es la
base de ungüento hidrofílico. La base de ungüento hidrofílico
funciona como un portador y preferiblemente mejora la penetración
de los agentes activos en la piel.
El pantenol o los derivados del pantenol útiles
en la presente invención incluyen al menos
D-pantenol, DL-pantenol y las
mezclas de estos. Este componente del portador tópico tiene
propiedades humectantes en la piel, actúa como un componente de
penetración rápida, profunda del portador que ayuda a la entrega de
los agentes activos a través de la piel a la zona que será tratada
y confiere un efecto de cicatrización al tejido dañado. La cantidad
de pantenol o derivado del pantenol que se emplea es de 0.25 a 10
por ciento en peso, más preferiblemente, de 0.5 a 5 por ciento en
peso, y, más preferiblemente, de 1 a 2 por ciento en peso se emplea,
basándose en el peso total de la composición tópica.
El portador tópico de la presente invención,
también puede incluir ingredientes adicionales conocidos por
aquellos de habilidad en el oficio tales como otros materiales
portadores, hidratantes, humectantes, emolientes, dispersantes,
compuestos bloqueadores de la radiación, particularmente
bloqueadores UV, así como otros materiales apropiados que no tienen
un efecto adverso significante en la actividad de la composición
tópica en la cantidad utilizada. Los ingredientes adicionales
preferidos para la inclusión en el portador son fosfato ácido de
sodio como un hidratante, extracto de hamamelis como un portador,
glicerina como un humectante, aceite de hueso de albaricoque como
un emoliente, y aceite de maíz como un dispersante.
Otros materiales, que opcionalmente pueden ser
incluidos en la composición tópica de la presente invención
incluyen inositol, otras vitaminas del complejo B, y agentes
anti-inflamatorios. La composición de la presente
invención también se puede emplear para facilitar la cicatrización
de una herida, para el tratamiento del cáncer de piel y/o uno o más
síntomas de estos, o como una composición de protección de la piel
de los efectos nocivos de la radiación tales como erosión por
radiación.
La composición tópica de la presente invención
preferiblemente se hace mediante mezcla en frío. Esta puede ser una
característica importante de la invención ya que se conoce que uno o
más de los compuestos empleados en la composición tópica son
sensibles al calor u otros tipos de energía y de esta manera la
actividad de la composición se puede ver perjudicada como
consecuencia de la formulación de la composición por otros métodos.
Por lo tanto, los ingredientes de la composición tópica de la
presente invención preferiblemente se mezclan juntos, sin
calentamiento, utilizando una cantidad suficiente del portador
tópico para proporcionar una crema o ungüento sustancialmente
homogéneo. Puede ser necesario disolver, dispersar o suspender uno o
más de los ingredientes antes de la mezcla en frío, con el fin de
asegurar la distribución sustancialmente homogénea de uno o más de
los ingredientes en la composición.
Cada kilogramo de una composición tópica
preferida de la presente invención puede incluir: 10,000 a 3
millones de IU del compuesto que favorece la síntesis del factor de
crecimiento nervioso, 2 a 40 gramos del inhibidor de la aldosa
reductasa, 1 a 50 gramos de antioxidantes, y otros ingredientes
apropiados, tales como portadores tópicos.
Una composición tópica más preferida de la
invención, se puede hacer utilizando los siguientes ingredientes,
todos basándose en el uso de una libra de base de ungüento
hidrofílico. 25-35 cc de un agente humectante,
solución acuosa al 50% de fosfato ácido de sodio,
5-10 cc de D-o
DL-pantenol, 5-10 cc de glicerina,
1-3 cc de aceite de hueso de albaricoque,
3-5 cc de una dispersión de vitaminas A y D_{3} en
una base de aceite de maíz, 10-20 cc de extracto de
hamamelis, 0.5-2 cc de vitamina E acetato,
2-4 gramos de ascorbil palmitato y
4-8 gramos de quercetina en polvo. Opcionalmente,
uno o más de la glicerina, extracto de hamamelis, vitaminas A y E
y/o el ascorbil palmitato se puede reducir o eliminar de una
composición particular, si se desea, o grandes cantidades de uno o
más componentes, i.e. antioxidante, se pueden emplear mientras que
se reduce la cantidad de otro componente del mismo tipo o que tiene
un tipo similar de actividad.
La invención ahora además será ilustrada
mediante el siguiente ejemplo.
Una composición tópica incluyendo una mezcla de
una base de ungüento hidrofílico, agente humectante fosfato ácido
de sodio, extracto de hamamelis, glicerina, aceite de hueso de
albaricoque y DL-pantenol, formulada junto como el
portador farmacéuticamente aceptable, y además incluyendo, como
agentes activos, las vitaminas A y D3, ascorbil palmitato,
quercetina y vitamina E acetato, se preparó mediante mezcla en frío.
La formulación de la composición se proporciona en la Tabla 1.
La composición se preparó colocando en primer
lugar la base de ungüento hidrofílico en un recipiente de acero
inoxidable y mezclando vigorosamente hasta que el ungüento se vuelva
cremoso. Luego, el fosfato ácido de sodio, el pantenol, el ascorbil
palmitato, la glicerina, el aceite de hueso de albaricoque, las
vitaminas A y D_{3}, el extracto de hamamelis, la vitamina E
acetato y la quercetina se adicionan en este orden. Después de que
cada ingrediente se adiciona, el mezclado se continúa hasta que
todas las trazas de los ingredientes secos han desaparecido y se
obtiene una mezcla sustancialmente homogénea. El color final debe
ser un color amarillo consistente y la crema debe tener la
consistencia de torta helada. La mezcla luego se coloca en un
contenedor estéril. Todos los contenedores, que entran en contacto
con la composición durante el mezclado también deben ser
esterilizados con, por ejemplo, zephiran cloruro o una solución de
clorox tal como betadine.
Esta composición se administró por vía tópica,
bajo la supervisión de un médico, a varios pacientes diagnosticados
con los casos más difíciles de neuropatía periférica diabética. La
composición tópica se aplicó dos veces al día en la mañana y en la
tarde, salvo que a los pacientes se les permitió que aplicaran la
composición hasta seis veces al día, según sea necesario para el
alivio del dolor durante un periodo de unos pocos días. Todos los
ocho pacientes tratados experimentaron resultados positivos
inmediatos, que duraron hasta un día o dos después de que el
tratamiento fue suspendido. Los efectos observados por los pacientes
incluyeron el alivio de dolor por quemadura, hormigueo,
cicatrización de piel dañada, e inversión de la decoloración de la
piel debido a la mala circulación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citada por el
aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte
del documento de la patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran
cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se
pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este
respecto.
\bullet US 4232040 A [0004]
\bullet US 6069168 A [0005]
\bullet US 5011840 A [0005]
\bullet US 4210667 A [0005]
\bullet US 4147795 A [0005]
\bullet US 5866578 A [0005]
\bullet US 5561110 A [0005]
\bullet US 5840736 A, Zelle [0006]
\bullet US 5550249 A, Della Ville [0007]
\bullet US 5665360 A, Mann [0008]
\bullet US 5981594 A, Okamoto [0009]
\bullet US 6103756 A, Gorsek [0011]
\bullet US 4250097 A, Pfister [0013]
\bulletRiaz, S. et al. A
vitamin D3 derivative (CB1093) induces nerve growth factor and
prevents neurotrophic deficits in
streptozotocin-diabetic rats. Diabetologia,
November 1999, vol. 42 (11), 1308-1313 [0012]
\bullet Van Dam, P.S. et al.
Oxidative Stress and Antioxidant Treatment in Diabetic Neuropathy.
Neuroscience Research Communications, 1997, vol. 31
(1), 41-47 [0014].
Claims (32)
1. Una composición para utilizar en el
tratamiento de la neuropatía diabética, que comprende una mezcla de
una cantidad de uno o más compuestos seleccionados de la vitamina
D_{3}, la 1,25-dihidroxivitamina D_{3},
1(S),
3(R)-dihidroxi-20(R)-(1-etoxi-5-etil-5-hidroxi-2-heptin-1-il)-9,
10-seco-pregna-5(Z),
7(E), 10 (19)-triene, y las sales
farmacéuticamente aceptables de estos, que es efectiva para promover
la síntesis del factor de crecimiento nervioso, cuando se
administra por vía tópica; una cantidad de uno o más compuestos
seleccionados de la quercetina y las sales farmacéuticamente
aceptables de esta, que es efectiva cuando se administra por vía
tópica en la composición para inhibir la aldosa reductasa; una
cantidad efectiva vía tópica de uno o más antioxidantes; y un
portador tópico, en donde dicha composición se debe administrar por
vía tópica.
2. La composición tópica para utilizar, como se
reivindica en la reivindicación 1, en donde uno o más compuestos
que favorecen la síntesis del factor de crecimiento nervioso incluye
un compuesto seleccionado de la vitamina D3 y la sales
farmacéuticamente aceptables de esta.
3. La composición tópica para utilizar, como se
reivindica en cualquiera de las reivindicaciones
1-2, en donde uno o más antioxidantes se
seleccionan de: el ascorbil palmitato, ácido ascórbico, vitamina A,
vitamina E acetato, ácido \alpha-lipoico,
coenzima Q10, glutation,
(-)-epigallocatequina-3-gallate,
catequina, galangina, rutina, luteolina, morina, fisetina,
silimarina, apigenina, ging-kolides, hesperitina,
cianidina, citrina, curcuminoide, y las sales farmacéuticamente
aceptables de estos.
4. La composición tópica para utilizar, como se
reivindica en cualquiera de las reivindicaciones
1-3, en donde uno o más antioxidantes incluyen una
o más enzimas antioxidantes.
5. La composición tópica para utilizar, como se
reivindica en cualquiera de las reivindicaciones
1-4, en donde el inhibidor de la aldosa reductasa
incluye la quercetina.
6. La composición tópica para utilizar, como se
reivindica en cualquiera de las reivindicaciones
1-5, en donde la composición tópica incluye 2 a 40
gramos del inhibidor de la aldosa reductasa por kilogramo de la
composición.
7. La composición tópica para utilizar, como se
reivindica en cualquiera de las reivindicaciones
1-6, en donde la composición tópica incluye 10,000
a 3 millones de Unidades Internacionales del compuesto que promueve
la síntesis del factor de crecimiento nervioso por kilogramo de la
composición tópica.
8. La composición tópica para utilizar, como se
reivindica en cualquiera de las reivindicaciones
1-7, en donde la composición tópica incluye 1 a 50
gramos de uno o más antioxidantes por kilogramo de la composición
tópica.
9. La composición tópica para utilizar, como se
reivindica en cualquiera de las reivindicaciones
1-8, en donde el portador tópico es una base de
ungüento hidrofílico y la base de ungüento hidrofílico comprende el
80-90% en peso de la composición tópica.
10. La composición tópica para utilizar, como se
reivindica en cualquiera de las reivindicaciones
1-9, en donde uno o más antioxidantes incluyen una
mezcla de al menos dos compuestos diferentes.
11. La composición tópica para utilizar, como se
reivindica en cualquiera de las reivindicaciones
1-10, en donde uno o más antioxidantes incluyen la
vitamina E acetato.
12. La composición tópica para utilizar, como se
reivindica en cualquiera de las reivindicaciones
1-11, en donde uno o más antioxidantes incluyen la
vitamina A.
13. La composición tópica para utilizar, como se
reivindica en cualquiera de las reivindicaciones
1-12, en donde uno o más antioxidantes incluyen el
ascorbil palmitato.
14. La composición tópica para utilizar, como se
reivindica en cualquiera de las reivindicaciones
1-13, en donde uno o más compuestos que favorecen
la síntesis del factor de crecimiento nervioso incluyen la vitamina
D3.
15. La composición tópica para utilizar, como se
reivindica en cualquiera de las reivindicaciones
1-14, en donde el portador tópico incluye una
cantidad suficiente de un pantenol seleccionado del
D-pantenol y DL-pantenol, para
promover la penetración de uno o más compuestos de la composición en
la piel.
16. La composición tópica para utilizar, como se
reivindica en cualquiera de las reivindicaciones
1-15, fabricada por mezcla en frío.
17. Uso de una composición tópica, que incluye
una mezcla de una cantidad efectiva de uno o más compuestos
seleccionados de la vitamina D_{3}, 1,
25-dihidroxivitamina D_{3}, 1(S),
3(R)-dihidroxi-20(R)-(1-etoxi-5-etil-5-hidroxi-2-heptin-1-il)-9,
10-seco-pregna-5(Z),
7(E), 10 (19)-triene, y las sales
farmacéuticamente aceptables de estos, para promover la síntesis
del factor de crecimiento nervioso cuando se administra por vía
tópica; una cantidad de uno o más compuestos seleccionados de la
quercetina y las sales farmacéuticamente aceptables de esta; que es
efectiva, cuando se administra por vía tópica, para inhibir la
aldosa reductasa; una cantidad efectiva vía tópica de uno o más
antioxidantes y un portador tópico, para la fabricación de un
medicamento tópico para el tratamiento tópico de la neuropatía
diabética.
18. El uso como se reivindica en la
reivindicación 17, en donde uno o más compuestos que favorecen la
síntesis del factor de crecimiento nervioso se seleccionan de: la
vitamina D3 y las sales farmacéuticamente aceptables de ésta.
19. Uso como se reivindica en cualquiera de las
reivindicaciones 17-18, en donde uno o más
antioxidantes se seleccionan de: el ascorbil palmitato, ácido
ascórbico, vitamina A, vitamina E acetato, ácido
\alpha-lipoico, coenzima Q10, glutation,
(-)-epigallocatequina-3-gallate,
catequina, galangina, rutina, luteolina, morina, fisetina,
silimarina, apigenina, gingkolides, hesperitina, cianidina, citrina,
curcuminoide, y los derivados estructuralmente similares de estos,
que muestran actividad antioxidante, y las sales farmacéuticamente
aceptables de éstos.
20. El uso como se reivindica en cualquiera de
las reivindicaciones 17-19, en donde uno o más
antioxidantes incluyen una o más enzimas antioxidantes.
21. El uso como se reivindica en cualquiera de
las reivindicaciones 17-20, en donde uno o más
inhibidores de la aldosa reductasa incluyen la quercetina.
22. El uso como se reivindica en cualquiera de
las reivindicaciones 17-21, en donde la composición
tópica incluye 2 a 40 gramos del inhibidor de la aldosa reductasa
por kilogramo de la composición.
23. El uso como se reivindica en cualquiera de
las reivindicaciones 17-22, en donde la composición
tópica incluye 10,000 a 3 millones de Unidades Internacionales del
compuesto que promueven la síntesis del factor de crecimiento
nervioso por kilogramo de la composición tópica.
24. El uso como se reivindica en cualquiera de
las reivindicaciones 17-23, en donde la composición
tópica incluye 1 a 50 gramos de uno o más antioxidantes por
kilogramo de la composición tópica.
25. El uso como se reivindica en cualquiera de
las reivindicaciones 17-24, en donde el portador
tópico es una base de ungüento hidrofílico y la base de ungüento
hidrofílico comprende 80-90% en peso de la
composición tópica.
26. El uso como se reivindica en cualquiera de
las reivindicaciones 17-25, en donde uno o más
antioxidantes incluyen una mezcla de al menos dos compuestos
diferentes.
27. El uso como se reivindica en cualquiera de
las reivindicaciones 17-26, en donde uno o más
antioxidantes incluyen la vitamina E acetato.
28. El uso como se reivindica en cualquiera de
las reivindicaciones 17-27, en donde uno o más
antioxidantes incluyen la vitamina A.
29. El uso como se reivindica en cualquiera de
las reivindicaciones 17-28, en donde uno o más
antioxidantes incluyen el ascorbil palmitato.
30. El uso como se reivindica en cualquiera de
las reivindicaciones 17-29, en donde uno o más
compuestos que favorecen la síntesis del factor de crecimiento
nervioso incluyen la vitamina D_{3}.
31. El uso como se reivindica en cualquiera de
las reivindicaciones 17-30, en donde el portador
tópico incluye una cantidad suficiente de un pantenol seleccionado
del D-pantenol y DL-pantenol para
promover la penetración de la composición en la piel.
32. El uso como se reivindica en cualquiera de
las reivindicaciones 17-31, en donde la composición
tópica se hace mediante mezcla en frío.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/740,811 US6555573B2 (en) | 2000-12-21 | 2000-12-21 | Method and composition for the topical treatment of diabetic neuropathy |
US740811 | 2000-12-21 | ||
US847121 | 2001-05-02 | ||
US09/847,121 US20020165207A1 (en) | 2001-05-02 | 2001-05-02 | Compositions and methods for the treatment of diabetic neuropathy |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2340363T3 true ES2340363T3 (es) | 2010-06-02 |
Family
ID=27113759
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES01991367T Expired - Lifetime ES2340363T3 (es) | 2000-12-21 | 2001-12-19 | Metodo y composicion para el tratamiento de la neuropatia diabetica. |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1351679B1 (es) |
JP (1) | JP4411414B2 (es) |
AT (1) | ATE456957T1 (es) |
AU (2) | AU3109502A (es) |
CA (1) | CA2431079C (es) |
DE (1) | DE60141253D1 (es) |
ES (1) | ES2340363T3 (es) |
IL (1) | IL156549A0 (es) |
MX (1) | MXPA03005672A (es) |
NZ (1) | NZ526041A (es) |
WO (1) | WO2002049575A2 (es) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030105027A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-06-05 | Rosenbloom Richard A. | Nutritional supplements and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury |
JP2005518381A (ja) * | 2001-12-19 | 2005-06-23 | ザ キグリー コーポレーション | 抹消神経・血管疾患の治療方法 |
FR2844716B1 (fr) * | 2002-09-23 | 2008-11-21 | Marcel Jacques Chicouri | Nouvelles compositions pharmaceutiques destinees notamment a l'hygiene des pieds des diabetiques |
DE10244282A1 (de) * | 2002-09-23 | 2004-04-01 | Merck Patent Gmbh | Zubereitung mit antioxidanten Eigenschaften |
JP2007527418A (ja) | 2003-12-29 | 2007-09-27 | プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ | 肥満及びインシュリン耐性障害を治療又は防止するための組成物 |
US8017634B2 (en) | 2003-12-29 | 2011-09-13 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions for treating obesity and insulin resistance disorders |
JP2006083138A (ja) * | 2004-09-17 | 2006-03-30 | Suntory Ltd | アルドース還元酵素阻害剤 |
JP2006089399A (ja) * | 2004-09-22 | 2006-04-06 | Hajime Fukuda | 2型糖尿病治療剤 |
JP2006298808A (ja) * | 2005-04-19 | 2006-11-02 | Hayashibara Biochem Lab Inc | 痛覚刺激緩和剤 |
JP2006335752A (ja) * | 2005-06-01 | 2006-12-14 | Oriza Yuka Kk | アルドース還元酵素阻害剤 |
WO2006138418A2 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-28 | President And Fellows Of Harvard College | Improvement of cognitive performance with sirtuin activators |
EP1939166A1 (en) * | 2006-12-19 | 2008-07-02 | InterMed Discovery GmbH | Plants extracts for use in brain modulation |
DE102007029042A1 (de) * | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Analyticon Discovery Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Trihydroxychromenone-Derivate |
JP4932776B2 (ja) * | 2008-04-16 | 2012-05-16 | 花王株式会社 | 油脂組成物 |
CN102481326B (zh) * | 2009-11-05 | 2014-10-08 | 韩国韩医学研究院 | 利用华西小石积治疗和预防糖尿病并发症的组合物 |
JP6151003B2 (ja) * | 2012-10-26 | 2017-06-21 | 学校法人近畿大学 | カンカニクジュヨウから得られる抗糖尿病剤、ヒト又は動物用医薬および機能性食品 |
KR101510257B1 (ko) | 2013-12-30 | 2015-04-09 | 한림대학교 산학협력단 | 크리신(chrysin)을 유효성분으로 하는 당뇨합병성 신세뇨관 섬유화로 인한 신장섬유증 억제용 조성물 |
CN117298133B (zh) * | 2023-11-30 | 2024-02-23 | 唐宁医药科技(济南)有限公司 | 归知糖疽有效成分配方在制备治疗糖尿病足药物中的应用 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4250097A (en) | 1978-03-08 | 1981-02-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Compositions for and a method of preventing diabetic complications |
FR2543550B1 (fr) * | 1983-04-01 | 1985-08-09 | Cortial | Nouveaux derives de la tetrahydroxy-3', 4',5,7 flavone, leur methode de preparation et leur emploi therapeutique |
US6103709A (en) * | 1993-12-23 | 2000-08-15 | The Regents Of The University Of California | Therapeutically effective 1α,25-dihydroxyvitamin D3 analogs and methods for treatment of vitamin D diseases |
US5948443A (en) * | 1996-02-23 | 1999-09-07 | Medical Doctor's Research Institute, Inc. | Acetylsalicylic acid and micronutrient supplementation for nutritional losses and coronary heart disease |
GB9827391D0 (en) * | 1998-12-11 | 1999-02-03 | Fundation O N C F | Aldose reductase inhibitors and pharmaceutical compositions |
WO2000059522A1 (en) * | 1999-04-05 | 2000-10-12 | Ziegler Randy H | Compositions and methods for treatment of diabetes |
US6103756A (en) | 1999-08-11 | 2000-08-15 | Vitacost Inc. | Ocular orally ingested composition for prevention and treatment of individuals |
-
2001
- 2001-12-19 JP JP2002550919A patent/JP4411414B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 EP EP01991367A patent/EP1351679B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 NZ NZ526041A patent/NZ526041A/en unknown
- 2001-12-19 AU AU3109502A patent/AU3109502A/xx active Pending
- 2001-12-19 AT AT01991367T patent/ATE456957T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 CA CA2431079A patent/CA2431079C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 WO PCT/US2001/049297 patent/WO2002049575A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-19 IL IL15654901A patent/IL156549A0/xx unknown
- 2001-12-19 AU AU2002231095A patent/AU2002231095B2/en not_active Ceased
- 2001-12-19 ES ES01991367T patent/ES2340363T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 MX MXPA03005672A patent/MXPA03005672A/es active IP Right Grant
- 2001-12-19 DE DE60141253T patent/DE60141253D1/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2431079A1 (en) | 2002-06-27 |
EP1351679A4 (en) | 2007-03-21 |
MXPA03005672A (es) | 2004-12-03 |
JP2004516257A (ja) | 2004-06-03 |
WO2002049575A2 (en) | 2002-06-27 |
EP1351679A2 (en) | 2003-10-15 |
NZ526041A (en) | 2005-01-28 |
EP1351679B1 (en) | 2010-02-03 |
AU3109502A (en) | 2002-07-01 |
ATE456957T1 (de) | 2010-02-15 |
JP4411414B2 (ja) | 2010-02-10 |
WO2002049575A3 (en) | 2003-07-24 |
AU2002231095B2 (en) | 2005-11-24 |
CA2431079C (en) | 2010-02-09 |
IL156549A0 (en) | 2004-01-04 |
DE60141253D1 (de) | 2010-03-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2340363T3 (es) | Metodo y composicion para el tratamiento de la neuropatia diabetica. | |
US6555573B2 (en) | Method and composition for the topical treatment of diabetic neuropathy | |
US6753325B2 (en) | Composition and method for prevention, reduction and treatment of radiation dermatitis | |
JP7322094B2 (ja) | 疼痛、掻痒症および炎症のためのストロンチウムをベースとする組成物および製剤 | |
KR20140138993A (ko) | 통증, 가려움증 및 염증을 치료하기 위한 국소 투여된 스트론튬-함유 복합체 | |
US11865092B2 (en) | Method to alleviate the symptoms of PMS | |
BRPI0111142B1 (pt) | Use of derivatives of biguanide or of its pharmaceutically acceptable salts thereof for manufacture of a medicinal product having a healing effect | |
WO2007014379A2 (en) | A lipidic extract from lepidium meynii and its effect on the libido | |
WO1994005272A1 (en) | Skin treatment compositions containing dimethylsulphone and dimethylsulphoxide | |
WO1994005293A1 (en) | Skin treatment compositions containing dimethylsulphone and allopurinol or oxypurinol | |
WO1994005279A1 (en) | Dermatological treatment compositions containing dimethylsulphone and a sulfur containing amino acid | |
RU2096034C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, индуцирующая биосинтез глутатиона, активность глутатионтрансферазы и оказывающая антитоксическое, радиопротекторное и антигипоксическое действие, и способы лечения, профилактики и защиты с ее использованием | |
Ma et al. | Ascorbate distribution during hibernation is independent of ascorbate redox state | |
EP3284462B1 (en) | Strontium based compositions and formulations for pain, pruritus, and inflammation | |
JP2010047535A (ja) | 皮膚外用剤 | |
US20040131702A1 (en) | Use of selenite or preparation containing selenite for treating wounds | |
BR112019020519A2 (pt) | uso de melatonina para o tratamento de tumores | |
KR102664264B1 (ko) | 페로스타틴-1을 유효성분으로 포함하는 구강건조증 예방 또는 치료용 조성물 | |
ES2370803T3 (es) | Formulaciones intrasinoviales de estanozolol. | |
WO1994005255A1 (en) | Skin moisturizer compositions containing dimethylsulphydryl group releasing agent | |
BR102017003561B1 (pt) | Composições a base de estrôncio e formulações para dor, prurido e inflamação | |
PL203478B1 (pl) | Zastosowanie pochodnych biguanidu i ich soli do wytwarzania leku do bliznowacenia |