ES2340251T3 - Nanocristales solubles en agua no isotopicos ultrasensibles. - Google Patents
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Abstract
Nanocristal semiconductor soluble en agua que comprende un núcleo y una envuelta semiconductores así como una cubierta de uno o más compuestos adicionales que comprenden agentes de solubilización en agua, caracterizado porque el agente de solubilización en agua se selecciona de entre el grupo constituido por hidroxamatos o derivados del ácido hidroxámico o una combinación de los mismos.
Description
Nanocristales solubles en agua no isotópicos
ultrasensibles.
La presente invención se refiere a nanocristales
solubles en agua no isotópicos ultrasensibles para su utilización
en sistemas de detección no isotópicos especialmente como sondas
para aplicaciones biológicas en las que las sondas pueden
proporcionar una señal de resonancia paramagnética electrónica (RPE)
o una señal de fluorescencia o combinación de las mismas en
respuesta a la exposición a radiación electromagnética.
Los sistemas de detección no isotópicos se han
convertido en un modo preferido en vez de la utilización de
marcadores radiactivos en la investigación científica y el
diagnóstico clínico para la detección de biomoléculas utilizando
diversos ensayos tales como secuenciación de ADN, amplificación de
ácido nucleico, inmunohistoquímica, etc.
Los nanocristales semiconductores (puntos
cuánticos) son útiles en aplicaciones biológicas puesto que pueden
resultar solubles en agua, es decir, suficientemente solubles o que
pueden suspenderse en una disolución de base acuosa tal como en
agua o disoluciones a base de agua o disoluciones tampón incluyendo
las utilizadas en sistemas de detección moleculares o
biológicos.
En este contexto, el documento
WO-A-0027365 propone una composición
de nanocristales funcionalizados que comprende puntos cuánticos
cubiertos con un compuesto de cobertura que comprende ácido
mercaptocarboxílico que forma una primera capa y una segunda capa
que comprende ácido diaminocarboxílico unido al compuesto de
cobertura y capas adicionales que incluyen aminoácidos, o un
ligando de afinidad unido al ácido diaminocarboxílico.
En el documento
WO-A-00/58731, las nanopartículas
resultan solubles en agua uniéndolas con un derivado de amino
soluble en agua de un polisacárido.
Los documentos
WO-A-00/28088 y
WO-A-00/28089 describen
nanocristales solubles en agua del tipo descrito en el documento
WO-A-0027365 que presentan hebras de
polinucleótidos para formar dendrímeros o nucleobases que pueden
detectarse mediante emisión de fluorescencia.
El documento
WO-A-00/17656 describe un
nanocristal semiconductor soluble en agua que comprende como agente
de solubilización SH(CH_{2})_{n}X en el que X es
carboxilato o sulfonato.
El documento
WO-A-00/17655 describe un
nanocristal semiconductor soluble en agua que comprende como agente
de solubilización una molécula que presenta una zona hidrófoba y un
grupo hidrófilo constituido por ácido carboxílico, carboxilato,
sulfonato, hidróxido, alcóxidos, sales de amonio, fosfato,
fosfonato, ácido metacrílico, ácido acrílico, estireno derivatizado
de manera hidrófila, o moléculas que presentan la fórmula
(R^{1})_{a}-R^{2}-(R^{3})_{b}(R^{4})_{c}]_{d}
en la que R^{1} se selecciona de entre el grupo constituido por
heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, -OR, -SR,
-NHR,
-NR'R'', -N(O)HR, -N(O) R'R'', -PHR, -PR'R'', -P(HR'R'')NR'R'', -P(O)(NR'R'')NR'R'', -P(O)(OR')OR'', -P(O)OR, -P(O)NR'R'', -P(S)(OR')OR'' y -P(S)OR en los que R, R' y R'' se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por H, un alquilo ramificado o no ramificado, un alquenilo ramificado o no ramificado, un heteroalquilo ramificado o no ramificado, un heteroalquenilo ramificado o no ramificado y un heteroalquinilo ramificado o no ramificado con la condición de que cuando a es mayor de 1, los grupos R' pueden ser iguales o diferentes o pueden unirse para formar un cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo heterocíclico, heteroarilo de seis, siete, ocho, nueve o diez miembros o un éter corona o éter heterocorona de seis a treinta miembros; R^{2} se selecciona de un enlace, un alquileno ramificado o no ramificado, un heteroalquileno ramificado o no ramificado, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo heterocíclico y heteroarilo, R^{3} se selecciona de un alquileno ramificado o no ramificado, un alquenileno ramificado o no ramificado, un heteroalquileno ramificado o no ramificado, un heteroalquenileno ramificado o no ramificado, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo heterocíclico y heteroarilo, R^{4} se selecciona de entre el grupo constituido por un hidrógeno, un carboxilato, un tiocarboxilato, una amina, una amida, una imina, una hidrazina, un sulfonato, un sulfóxido, un fosfato, un fosfonato, un fosfonio, un alcohol, un tiol, un amonio, un alquilamonio, un nitrato, un resto azúcar y un cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo heterocíclico o heteroarilo de cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez miembros, siendo a 1, 2, 3 ó 4, siendo b 0, 1, 2 ó 3, siendo c 0, 1, 2 ó 3, siendo d 0, 1, 2 ó 3. El documento WO-A-00/17642 describe una composición que comprende nanocristales semiconductores fluorescentes asociados a un compuesto, proporcionando la emisión espectral de los nanocristales información sobre un acontecimiento o estado biológico, siendo los nanocristales solubles en agua debido a un ligando que presenta por lo menos un grupo de unión unido al nanocristal y un grupo hidrófilo.
-NR'R'', -N(O)HR, -N(O) R'R'', -PHR, -PR'R'', -P(HR'R'')NR'R'', -P(O)(NR'R'')NR'R'', -P(O)(OR')OR'', -P(O)OR, -P(O)NR'R'', -P(S)(OR')OR'' y -P(S)OR en los que R, R' y R'' se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por H, un alquilo ramificado o no ramificado, un alquenilo ramificado o no ramificado, un heteroalquilo ramificado o no ramificado, un heteroalquenilo ramificado o no ramificado y un heteroalquinilo ramificado o no ramificado con la condición de que cuando a es mayor de 1, los grupos R' pueden ser iguales o diferentes o pueden unirse para formar un cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo heterocíclico, heteroarilo de seis, siete, ocho, nueve o diez miembros o un éter corona o éter heterocorona de seis a treinta miembros; R^{2} se selecciona de un enlace, un alquileno ramificado o no ramificado, un heteroalquileno ramificado o no ramificado, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo heterocíclico y heteroarilo, R^{3} se selecciona de un alquileno ramificado o no ramificado, un alquenileno ramificado o no ramificado, un heteroalquileno ramificado o no ramificado, un heteroalquenileno ramificado o no ramificado, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo heterocíclico y heteroarilo, R^{4} se selecciona de entre el grupo constituido por un hidrógeno, un carboxilato, un tiocarboxilato, una amina, una amida, una imina, una hidrazina, un sulfonato, un sulfóxido, un fosfato, un fosfonato, un fosfonio, un alcohol, un tiol, un amonio, un alquilamonio, un nitrato, un resto azúcar y un cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo heterocíclico o heteroarilo de cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez miembros, siendo a 1, 2, 3 ó 4, siendo b 0, 1, 2 ó 3, siendo c 0, 1, 2 ó 3, siendo d 0, 1, 2 ó 3. El documento WO-A-00/17642 describe una composición que comprende nanocristales semiconductores fluorescentes asociados a un compuesto, proporcionando la emisión espectral de los nanocristales información sobre un acontecimiento o estado biológico, siendo los nanocristales solubles en agua debido a un ligando que presenta por lo menos un grupo de unión unido al nanocristal y un grupo hidrófilo.
El documento
WO-A-00/29617 describe un punto
cuántico luminiscente soluble en agua y un conjugado biomolecular
del mismo para la detección no isotópica ultrasensible in
vitro e in vivo. El punto cuántico luminiscente soluble
en agua comprende un núcleo que consiste en un semiconductor de
tamaño de nanopartícula (CdS o CdSe), una cubierta que consiste en
un semiconductor que difiere del del núcleo (ZnS o CdS) y un grupo
de unión hidrófilo que consiste en cualquier grupo orgánico que
pueda unirse a la superficie de la cubierta y haga al punto cuántico
soluble en agua. La unión entre la cubierta y el grupo de unión
hidrófilo se realiza a través de un átomo de azufre.
El punto cuántico semiconductor luminiscente
soluble en agua puede unirse entonces directa o indirectamente con
una biomolécula como una proteína, un fragmento de proteína o un
ácido nucleico, a través del grupo de unión hidrófilo.
El objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar un nanocristal soluble en agua preparado con nuevos
agentes de solubilización y el procedimiento de solubilización en
agua de los nanocristales. Se proporcionan también sondas de
nanocristales semiconductores solubles en agua para aplicación
biológica, pudiendo proporcionar las sondas una señal de
fluorescencia o una señal de resonancia paramagnética electrónica
(RPE) detectable o una combinación de las mismas en respuesta a la
exposición a radiación electromagnética.
El nanocristal semiconductor soluble en agua
según la invención comprende un núcleo y una envuelta
semiconductores así como una cubierta de uno o más compuestos
adicionales que comprenden agentes de solubilización en agua, y se
caracteriza porque el agente de solubilización en agua se selecciona
de entre el grupo constituido por hidroxamatos o derivados de ácido
hidroxámico o una combinación de los mismos.
El núcleo es una nanopartícula semiconductora.
Aunque puede utilizarse cualquier núcleo de los semiconductores
IIA-VIB, IIIA-VB o
IVA-VIB, el núcleo debe ser tal que resulte un punto
cuántico luminiscente tras su combinación con una envuelta. El
núcleo es preferentemente CdSe o ZnSe.
La envuelta es un semiconductor que difiere del
del núcleo y se une al núcleo y es preferentemente un semiconductor
IIA-VIB de un hueco de banda superior al hueco de
banda del núcleo, preferentemente ZnS, CdS o ZnSe.
Según una forma de realización de la invención,
el agente de solubilización en agua es hidroxamato o un derivado de
ácido hidroxámico o una combinación de los mismos.
Por consiguiente, se disuelve polvo de
nanocristal en un disolvente alifático y entonces se mezcla con una
disolución en agua de derivado de ácido hidroxámico, se extrae la
capa alifática que contiene los nanocristales y se precipitan los
nanocristales mediante la adición de un disolvente alcohólico,
secándose entonces el precipitado para dar un polvo o disolviéndose
en agua.
Preferentemente, el nanocristal según la
invención está dopado con iones paramagnéticos, tales como Mn^{2}+
y otros iones de transición o tierras raras.
La invención también proporciona una sonda de
nanocristales solubles en agua que comprende un nanocristal
semiconductor, un agente de solubilización en agua, un agente de
unión y un resto de afinidad que puede unirse específicamente a
sustancias biológicas detectables, caracterizada porque el
nanocristal soluble en agua es según la reivindicación 1.
Según una forma de realización, el agente de
unión puede conectar el nanocristal soluble en agua o la perla
polimérica que comprende uno o más nanocristales incrustados en la
misma con las moléculas de afinidad incluyendo péptidos, proteínas,
anticuerpos monoclonales o policlonales y sus fragmentos
funcionales, oligonucleótidos, ARN, ADN mono y bicatenario,
moléculas himéricas ARN-ADN, tríplex y múltiplex de
ADN e hidratos de carbono que pueden unirse específicamente a
sustancias biológicas detectables, por ejemplo proteínas,
oligonucleótidos, ADN, ARN, virus, bacterias, células, incluyendo
tejidos y células vivos.
Preferentemente, el agente de solubilización en
agua es también el agente de unión.
Las sondas de nanocristales que consisten en
perlas poliméricas deben presentar el mismo campo de aplicación que
las nanofluoroesferas conocidas ampliamente utilizadas que
comprenden moléculas de colorantes orgánicos incrustadas en las
perlas poliméricas. Las ventajas de las perlas poliméricas con los
nanocristales incrustados dopados o no dopados con los iones
paramagnéticos, en comparación con las nanofluoroesferas son las
siguientes:
- -
- estabilidad de nanocristales frente al fotoblanqueamiento mejorada 100 veces en comparación con colorantes orgánicos;
- -
- posibilidad de marcaje multicolor utilizando los nanocristales de diferentes diámetros y de diferentes núcleo y envuelta;
- -
- posibilidad de utilizar sondas que comprenden nanocristales dopados con los iones paramagnéticos como sondas de resonancia magnética o fluorescencia o como una combinación de las mismas.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención comprende además el procedimiento
de detección de sustancias biológicas mediante el registro de la
señal de RPE a partir de iones paramagnéticos incorporados en los
nanocristales o de la señal de fluorescencia a partir de los
nanocristales o una combinación de las mismas o mediante la
construcción de las imágenes de sustancias biológicas mediante
microscopía de RPE o fluorescencia o mediante una combinación de las
mismas.
La construcción de imágenes biológicas se
proporciona explorando el objeto de los siguientes modos:
- -
- mediante detección de la distribución espacial de la fluorescencia de los nanocristales mediante microscopía de fluorescencia,
- -
- mediante detección de la señal de RPE con alta resolución espacial mediante una técnica análoga a la microscopía de efecto túnel con una aguja de cristal ferromagnético que produce el campo magnético local (Hochi A, Furusawa M, Ikeya M, Applications of microwave scanning ESR microscope: human tooth with metal. Appl Radiat Isot enero-febrero de 1993; 44(1-2):401-405) o mediante una técnica de cavidad con la utilización de una abertura estrecha para la entrada del campo electromagnético de microondas en el objeto;
- -
- mediante detección simultánea de la señal de RPE con alta resolución espacial y de la señal de fluorescencia con alta resolución espacial.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se describirá con mayor detalle
haciendo referencia a los ejemplos siguientes y a los dibujos
adjuntos en los que:
la figura 1 es una ilustración esquemática de
los nanocristales dopados de la invención;
la figura 2 es una ilustración esquemática de la
solubilización en agua de los nanocristales con hidroxamatos de
aminoácidos o con compuestos que poseen un grupo funcional de ácido
hidroxámico.
La figura 3 es una ilustración esquemática del
anclaje de las moléculas de afinidad al nanocristal soluble en agua
cubierto con el hidroxamato de aminoácido o con compuestos que
poseen un grupo funcional de ácido hidroxámico.
La figura 4 es una representación esquemática de
la utilización de la sonda de nanocristales solubles en agua de la
invención unida con la molécula de afinidad para la detección y el
análisis no isotópicos ultrasensibles de una sustancia detectable
en un material biológico mediante fluorescencia o mediante una
técnica de resonancia paramagnética electrónica (RPE) o mediante la
combinación de las mismas.
Las figuras 5a, 5b, 5c son ejemplos de
aplicaciones de sondas de nanocristales solubles en agua según la
invención para la detección de objetos biológicos.
Los ejemplos siguientes se proporcionan a título
ilustrativo de la presente invención y no limitativo del alcance de
la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven algunos miligramos de polvo de
nanocristales en heptano y se mezclan con una disolución en agua de
hidroxamato de glicina (0,1-0,001 M) con agitación
vigorosa. Aproximadamente en una hora, se extraen los nanocristales
de la capa alifática debido a la unión del hidroxamato a los átomos
de Zn en la superficie del nanocristal. Se elimina adicionalmente
la capa alifática y se precipitan los nanocristales añadiendo
metanol, etanol, propanol o acetona. Se seca el precipitado para
proporcionar un polvo, o se disuelve en una parte nueva de agua
para manipulaciones adicionales (figuras 1 y 2).
La unión de tales nanocristales solubles en agua
con biomoléculas de interés tales como aminoácidos, péptidos,
proteínas, anticuerpos monoclonales o policlonales y sus fragmentos
funcionales, oligonucleótidos, ARN, ADN mono y bicatenario,
moléculas himéricas ARN-ADN, tríplex y múltiplex de
ADN e hidratos de carbono, por ejemplo ácidos siálicos, etc. puede
realizarse adicionalmente tal como se describe en Bioconjugate
techniques, 1996, Ed. Hermanson, Academic Press, utilizando el
grupo NH_{2} libre del hidroxamato unido al nanocristal como
grupo ligador activo tal como se presenta en la figura 3 en la que
la sonda de nanocristales reacciona con aminoácidos, péptidos o
polipéptidos activados y R es aminoácidos, péptidos, proteínas,
anticuerpos monoclonales o policlonales y sus fragmentos
funcionales, oligonucleótidos, ARN, ADN mono y bicatenario,
moléculas himéricas ARN-ADN, tríplex y múltiplex de
ADN e hidratos de carbono, por ejemplo ácidos siálicos, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
Las figuras 5a, 5b y 5c representan ejemplos de
aplicación de los nanocristales solubles en agua de la invención
para la construcción de imágenes de fluorescencia
ex-vivo de un objeto biológico (monocitos
tratados con los nanocristales solubilizados en agua) y los
resultados de la aplicación de los conjugados de
anticuerpos-nanocristales en la inmunotransferencia
de tipo Western e inmunoensayos de transferencia puntual para la
detección ultrasensible de sustancias biológicas.
Se prepararon las muestras utilizando técnicas
convencionales y las condiciones experimentales se presentan en las
figuras.
El marcaje celular con la ayuda de los puntos
cuánticos según la invención se ilustra en la figura 5a.
Tal como se observa en la figura 5c, se utilizan
conjugados de anticuerpos-nanocristales en la
inmunotransferencia de tipo Western. Se trató la
inmunotransferencia de tipo Western con los anticuerpos primarios
específicos de topoisomerasa I y se trató adicionalmente con los
conjugados de los puntos cuánticos de 4 nm de diámetro con los
anticuerpos secundarios.
Tal como se observa en la figura 5b, se utilizan
conjugados de anticuerpos-nanocristales en
inmunoensayos de transferencia puntual para la detección
ultrasensible de sustancias biológicas.
Claims (10)
1. Nanocristal semiconductor soluble en agua que
comprende un núcleo y una envuelta semiconductores así como una
cubierta de uno o más compuestos adicionales que comprenden agentes
de solubilización en agua, caracterizado porque el agente de
solubilización en agua se selecciona de entre el grupo constituido
por hidroxamatos o derivados del ácido hidroxámico o una
combinación de los mismos.
2. Nanocristal semiconductor soluble en agua
según la reivindicación 1, caracterizado porque el
nanocristal está dopado con iones paramagnéticos.
3. Sonda de nanocristales solubles en agua que
comprende un nanocristal semiconductor soluble en agua según la
reivindicación 1, un agente de solubilización en agua, un agente de
unión y un resto de afinidad que puede unirse específicamente a las
sustancias biológicas detectables.
4. Sonda según la reivindicación 3,
caracterizada porque el agente de unión puede conectar el
nanocristal soluble en agua o la perla polimérica que comprende uno
o más nanocristales incrustados en la misma, con las moléculas de
afinidad incluyendo péptidos, proteínas, anticuerpos monoclonales o
policlonales y sus fragmentos funcionales, oligonucleótidos, ARN,
ADN mono- y bicatenario, moléculas himéricas
ARN-ADN, tríplex y múltiplex de ADN e hidratos de
carbono que pueden unirse específicamente a las sustancias
biológicas detectables.
5. Sonda según las reivindicaciones 3 y 4,
caracterizada porque el agente de solubilización en agua es
asimismo el agente de unión.
6. Procedimiento para la preparación de un
nanocristal semiconductor soluble en agua según la reivindicación
1, caracterizado porque se disuelve un polvo de nanocristal
en un disolvente alifático y se mezcla a continuación con una
disolución de agua de derivado de ácido hidroxámico, se extrae la
capa alifática que contiene los nanocristales, y se precipitan los
nanocristales mediante la adición de un disolvente alcohólico,
secándose a continuación el precipitado para proporcionar un polvo
o ser disuelto en agua.
7. Procedimiento de detección de sustancias
biológicas mediante el registro de la señal de RPE a partir de iones
paramagnéticos incorporados a los nanocristales según la
reivindicación 2.
8. Procedimiento de detección de sustancias
biológicas mediante el registro de la señal de fluorescencia a
partir del nanocristal según la reivindicación 1 ó 2.
9. Procedimiento de detección de sustancias
biológicas mediante el registro de una combinación de señal de
fluorescencia y señal de RPE a partir de iones paramagnéticos
incorporados a los nanocristales según la reivindicación 2.
10. Procedimiento de detección de sustancias
biológicas mediante la construcción de imágenes de sustancias
biológicas mediante microscopía de RPE o fluorescencia o una
combinación de las mismas a partir de los nanocristales según la
reivindicación 1 ó 2.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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