ES2338400B1 - Conjunto de moleculas antiangiogenicas y su uso. - Google Patents
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Abstract
Conjunto de moléculas antiangiogénicas y su
uso.
La presente invención se refiere a un conjunto
de moléculas antiangiogénicas que puede ser utilizado para el
tratamiento de procesos en los que tenga lugar la proliferación de
vasos sanguíneos.
Description
Conjunto de moléculas antiangiogénicas y su
uso.
La presente invención se refiere a un conjunto
de moléculas con actividad antiangiogénica que puede ser utilizado
para el tratamiento de enfermedades vasculares además de cáncer y
oculares.
La angiogénesis es el proceso fisiológico que
consiste en la formación de vasos sanguíneos nuevos a partir de los
vasos preexistentes. La angiogénesis es un fenómeno normal durante
el desarrollo embrionario, el crecimiento del organismo y en la
cicatrización de las heridas. Sin embargo también en un proceso
fundamental en la transformación maligna del crecimiento
tumoral.
Para que se produzca la angiogénesis, las
células endoteliales vasculares tienen que invadir el tejido que las
rodea y proliferar en el ápice del nuevo capilar. Ambos procesos,
invasión y proliferación, se repiten secuencialmente hasta que la
nueva red capilar queda completamente establecida. Inicialmente,
ciertas células endoteliales degradan su membrana basal y forman
diminutas yemas que penetran en el tejido conectivo perivascular.
Estas yemas se forman por migración de células endoteliales a su
extremo y por proliferación de otras células endoteliales por debajo
del extremo. Al mismo tiempo que las yemas se elongan, se va
formando gradualmente en su interior un lumen. De esta forma se van
generando tubos huecos que anastomosan unos con otros formando lazos
capilares a través de los cuales empieza a circular la sangre. De
los capilares recién formados pueden surgir nuevas yemas dando
lugar, eventualmente, a la formación de una red capilar
completa.
Los capilares sanguíneos constan de células
endoteliales y pericitos. Ambos tipos celulares bastan para
completar la formación de una red capilar. Moléculas angiogénicas
específicas pueden iniciar este proceso que moléculas inhibidoras
específicas pueden detener. Estas moléculas con funciones opuestas
actúan continuamente de forma concertada, en un sentido u otro,
dependiendo de las necesidades fisiológicas que primen en un momento
determinado. Así, al igual que pueden hacer que una red vascular se
mantenga en estado quiescente, también pueden provocar una rápida
proliferación de las células endoteliales vasculares, como por
ejemplo ocurre en la curación de las heridas. El que se produzca o
no el proceso de la angiogénesis depende de un fino equilibrio de
señales positivas y negativas.
Son muchos los procesos fisiológicos en los que
interviene la angiogénesis. Algunos de ellos son la cicatrización de
las heridas, la reparación de las fracturas óseas, el ciclo
menstrual, etc.
Por otra parte, existen muchas patologías
dependientes de angiogénesis. Tal es el caso de la artritis
reumática, psoriasis, bartonelosis, rechazo de órganos
trasplantados, hemorragias y neovascularización ocular (uno de los
casos más frecuentes de ceguera), como por ejemplo degeneración
macular asociada a la edad, retinopatía diabética, edema macular y
la uveítis. La angiogénesis, además, juega un importante papel en el
crecimiento progresivo y dispersión metastásica de los tumores. Un
tumor tiene que estimular continuamente el desarrollo de nuevos
capilares para poder crecer. Asimismo, los nuevos vasos insertos en
el tumor proporcionan a las células malignas una vía por donde
pueden entrar en la circulación y establecer metástasis en lugares
distantes.
Especialmente en el área de las patologías
oculares se han producido avances significativos en los últimos años
que han permitido el desarrollo de inhibidores específicos para los
factores angiogénicos presentes en el ojo tales como el VEGF 165,
que es el factor que está implicado en la neovascularización ocular
que ya fue descrito hace varios años. Este factor necesita de
cofactores para poder activarse de forma adecuada en la producción
de nuevos vasos, lo que requiere de pasos previos para su
elaboración y para la producción de dicho factor. Entre ellos se
encuentran las denominadas moléculas de adhesión que juegan un papel
importante en la traducción de señales para la proliferación y
diferenciación de nuevos vasos, y dentro de éstas están las
denominadas integrinas que son proteínas de membrana heterodinámicas
que pueden mediar la adhesión, migración y proliferación celular.
Evidencias indirectas ha sugerido que la inhibición de la integrina
alfa 3 betal inhibe el VEGF, así como también se ha descrito que las
integrinas alfa 5 beta 5, alfa 5 beta 1 y alfa 4 beta 1 están
implicadas en la angiogénesis.
Por su parte, la proteína de adhesión vascular 1
(vascular adhesión protein-1, VAP-1)
(también denominada human semicarbazide-sensitive
amine oxidase, SSAO) es una amino oxidasa que contiene cobre y que
presenta tanto función enzimática como adhesiva.
VAP-1 cataliza la desaminación oxidativa de las
aminas primarias, dando lugar a la formación del correspondiente
aldehido y la liberación de peróxido de hidrógeno y amoniaco. La
VAP-1 unida a membrana es una molécula de adhesión
celular endotelial inducible por inflamación que media la
interacción entre leucocitos y células endoteliales activadas en
vasos inflamados. Tanto la función adhesiva directa como la
enzimática parecen estar involucradas en la cascada de adhesión.
La idea de utilizar moléculas de ácido nucleico
como agentes terapéuticos fue concebida hace unos años con el
desarrollo de las estrategias antisentido. Los compuestos
antisentido son ácidos nucleicos de cadena única que, en principio,
bloquean la síntesis de la proteína diana hibridandose de forma
dependiente de la secuencia al mRNA que la codifica. El mecanismo de
acción mediante aptámeros de ácidos nucleicos es completamente
diferente. Los aptámeros son ácidos nucleicos de cadena única que
inhiben directamente la función de una proteína mediante el
plegamiento en una estructura tridimensional específica que
determina la unión de alta afinidad a la proteína diana.
La presente invención tiene por objeto un
conjunto de moléculas antiangiogénicas que comprende una o varias
moléculas de ácido nucleico antisentido de VEGF 165, una o varias
moléculas de ácido nucleico antisentido del dominio alfa 9 que
conforma la integrina alfa 9 beta 1, una o varias moléculas de ácido
nucleico antisentido de VAP-1, una o varias
moléculas de anticuerpo específicas para VEGF 165, una o varias
moléculas de anticuerpo específicas para el dominio alfa 9 que
conforma la integrina alfa 9 beta 1 y una o varias moléculas de
anticuerpo especificas para VAP-1, donde dicho
conjunto puede ser utilizado para el tratamiento de procesos en los
que tenga lugar la proliferación de vasos sanguíneos.
La presente invención también tiene por objeto
un método de tratamiento de un proceso patológico en el que tiene
lugar la proliferación de vasos sanguíneos con un conjunto de
moléculas de ácido nucleico antisentido o con un conjunto de
moléculas de anticuerpo especificas según se ha descrito
anteriormente.
En una realización de la invención, el proceso
patológico en el que tiene lugar la proliferación de vasos
sanguíneos es degeneración macular asociada a la edad, retinopatía
diabética, edema macular, uveítis o cáncer.
Otro objeto de la presente invención es una
composición farmacéutica que comprende un conjunto de moléculas de
ácido nucleico antisentido, un conjunto de moléculas de anticuerpo
especificas según se ha descrito anteriormente y excipientes
farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también tiene por objeto
el uso de un conjunto de moléculas de ácido nucleico antisentido y
un conjunto de moléculas de anticuerpo especificas según se ha
descrito anteriormente para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un proceso patológico en el que tiene lugar la
proliferación de vasos sanguíneos.
Las moléculas de la presente invención son
útiles como agentes moduladores de la regulación y producción de
nuevos vasos, los cuales se encuentran presentes en las enfermedades
anteriormente descritas. Así, con las moléculas de ácido nucleico
antisentido se bloquea la producción de nuevos vasos al bloquear el
RNA mensajero de los factores descritos anteriormente y con las
moléculas de anticuerpo monoclonal especificas se bloquean los
citados factores circulantes.
Las moléculas de ácido nucleico antisentido de
la presente invención se pueden obtener mediante técnicas clásicas
de ingeniería genética conocidas en el estado de la técnica.
Por su parte, las moléculas de anticuerpo
monoclonal especificas de la presente invención se pueden obtener a
partir de líneas celulares hibridomas, conjugando los péctidos de
las proteínas típicas, fusión y expansión de las líneas celulares y
posterior subclonación.
A continuación se describen algunos ejemplos no
limitativos de la invención.
Para llevar a cabo el bloqueo de la expresión de
los factores angiogénicos mediante el conjunto de moléculas de ácido
nucleico antisentido, se administra al sujeto una cantidad efectiva
de dicho conjunto y se evalúa el grado de inhibición de la expresión
mediante técnicas de determinación de ácidos nucleicos.
Para llevar a cabo el bloqueo de los factores
angiogénicos circulantes mediante el conjunto de moléculas de
anticuerpo monoclonal especificas, se administra al sujeto una
cantidad efectiva de dicho conjunto y se determinan los niveles
circulantes de dichos factores mediante técnicas de determinación de
proteínas.
El propósito de este estudio es evaluar el
posible efecto tóxico en la retina, causado por tres tratamientos
administrados de forma separada y de forma conjunta (tratamientos 1,
2 y 3 de la tabla 1) por vía intravítrea en conejos blancos de la
especie New Zealand (NZW).
Los tres tratamientos probados son combinaciones
de diferentes anticuerpos monoclonales con péptidos sintético y RNAs
de interferencia sintéticos (siRNA) incluyendo un transportador.
Para el presente ejemplo los nombres utilizados en las tablas son
los correspondientes a los antígenos, es decir:
Anti-VEGF-165,
Anti-VAP1 y Anti-Alpha9.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los ensayos se realizaron con una dosis de
0,75 \mug de anticuerpo por ojo y fueron administrados por vía
intravítrea en un volumen de 0,05 \muL por ojo.
A todos los animales se les realizó un estudio
oftalmoscópico inicial para confirmar la viabilidad del estudio.
Tras la administración de los diferentes
anticuerpos se realizaron diferentes estudios oftalmológicos a los
días 1, 5, 8, 12 y 33 postadministración.
Después de cada uno de los exámenes
oftalmológicos, un animal de cada grupo fue sacrificado, se le
extrajeron los dos ojos y se metieron en formalina al 10% y
frío.
El propósito del estudio fue evaluar el posible
efecto tóxico en la retina causado por las tres combinaciones
(tratamientos 1, 2 y 3 de la tabla 1) administradas de forma
separada y en combinación por vía intravítrea en conejos NZW.
El propósito de administrar la combinación de
sustancias, es el de obtener un tratamiento para la
neovascularización retinal con un efecto terapéutico más
prolongado.
Se ha elegido la vía intravítrea porque es la
que se pretende utilizar en humanos.
Los tratamientos se administraron por vía
intravítrea en una cantidad de 50 mL de solución en el ojo derecho
(esta vía se ha utilizado porque es la que se prevé que se va a
utilizar en humanos).
La dosis administrada de cada uno de los ensayos
fue de 0,75 \mug/ojo. El grupo control recibe por la misma vía, en
el ojo derecho 50 \muL del vehículo (PBS en agua para inyectables)
que es el mismo vehículo utilizado para preparas las distintas
muestras de tratamiento.
Las concentraciones del anticuerpo en cada una
de las composiciones es la siguiente (ver tabla 2):
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la concentración del anticuerpo,
se preparó una disolución de 15 \mug/mL en PBS y la cantidad de
cada una de las combinaciones finales se obtuvo mezclando ambas
sustancias (anticuerpo + siRNA). De este modo las soluciones finales
en un volumen de 10 mL es la siguiente (ver tabla 3):
A cada animal se le administró una dosis de 0,75
\mug de anticuerpo por ojo, resultando un volumen final de
0,05 \muL/ojo.
0,05 \muL/ojo.
Antes de la administración por vía intravítrea
de cada uno de los tratamientos a todos los animales se les realizó
un estudio oftalmoscópico inicial para confirmar la viabilidad del
estudio. Este estudio se realizó con un microscopio de alta
resolución después de provocar midriasis medicamentosa mediante
administración tópica ocular de fenilefrina al 2,5% con tropicamida
al 0,5%. Los animales fueron anestesiados con una combinación de
hidrocloruro de ketamina (50 mg/kg) y hidrocloruro de xilacina (5
mg/kg) junto con una combinación tópica anestésica que contiene
tetracaína (0,1%) y oxibuprocaína (0,4%).
Los tratamientos se administraron por vía
intravítrea en una cantidad de 50 mL de solución en el ojo derecho
(esta vía se ha utilizado porque es la que se prevé que se va a
utilizar en humanos).
La dosis administrada de cada uno de los ensayos
fue de 0,75 \mug/ojo. El grupo control recibe por la misma vía, en
el ojo derecho 50 \muL del vehículo (PBS en agua para inyectables)
que es el mismo vehículo utilizado para preparas las distintas
muestras de tratamiento.
Tras la administración de los diferentes
tratamientos se realizaron diferentes estudios oftalmológicos a los
días 1, 5, 8, 12 y 33 postadministración.
Después de cada uno de los exámenes
oftalmológicos, un animal de cada grupo fue sacrificado con
sobredosis de fenobarbital sódico, se le extrajeron los dos ojos y
se metieron en formalina al 10% y frío. Una vez están en la solución
de formalina se realiza una punción justo debajo del iris con una
aguja 30G para permitir la formolización del interior.
No se observaron valores anómalos respecto al
peso de los animales durante el estudio. Adicionalmente no se
observó ninguna alteración en el comportamiento o salud de los
animales durante el transcurso del estudio, aparte de las
alteraciones observadas en la evaluación oftalmológica.
El propósito de administrar la combinación de
sustancias, es el de obtener un tratamiento para la
neovascularización retinal con un efecto terapéutico más
prolongado.
Los resultados obtenidos muestran que ni las
administraciones de cada anticuerpo con su siRNA + Transportador ni
las combinaciones de los mismos, dan lugar a toxicidad retiniana,
por lo que pueden ser perfectamente utilizados solos o en
combinación para el tratamiento de afecciones.
Claims (3)
1. Conjunto de moléculas antiangiogénicas
caracterizado porque comprende una o varias moléculas de
ácido nucleico antisentido de VEGF 165, una o varias moléculas de
ácido nucleico antisentido del dominio alfa 9 que conforma la
integrina alfa 9 beta 1, una o varias moléculas de ácido nucleico
antisentido de VAP-1, una o varias moléculas de
anticuerpo específicas para VEGF 165, una o varias moléculas de
anticuerpo específicas para el dominio alfa 9 que conforma la
integrina alfa 9 beta 1 y una o varias moléculas de anticuerpo
especificas para VAP-1, donde dicho conjunto es
utilizado para el tratamiento de procesos en los que tenga lugar la
proliferación de vasos sanguíneos.
2. Composición farmacéutica que comprende un
conjunto de moléculas antiangiogénicas según la reivindicación 1 y
excipientes farmacéuticamente aceptables.
3. Uso de un conjunto de moléculas
antiangiogénicas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un proceso
patológico en el que tiene lugar la proliferación de vasos
sanguíneos.
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