ES2337264T3 - Moduladores de interleucina-1 y del factor-alfa de necrosis tumoral, sintesis de dichos moduladores y metodos de utilizacion de dichos moduladores. - Google Patents
Moduladores de interleucina-1 y del factor-alfa de necrosis tumoral, sintesis de dichos moduladores y metodos de utilizacion de dichos moduladores. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto que tiene la siguiente estructura química: **(Ver fórmula)** en la que: R3 a R5, R7, R8, R11 a R13 son, cada uno de ellos, hidrógeno, R2, R6 y R9 son, cada uno de ellos, metilo, R10 es CH2, R1 se selecciona de entre residuos de acilo C1-C12 no sustituido; -CO-NH(C2-C12), en la que (C2-C12) no está sustituido o se sustituye con -CO2R0, en la que R0 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-C20 no sustituido, cicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, bencilo no sustituido, y heteroarilo no sustituido; -CO-N(C1-C12)(C1-C12) en la que (C1-C12) no está sustituido; y alcoholes C2-C12 no sustituidos; y R14 y R15 se seleccionan por separado de entre hidrógeno, un halógeno, alquilo C1-C6 no sustituido, alquenilo C2-C6 no sustituido, alcohol C1-C6 no sustituido, y arilo C5-C6 no sustituido.
Description
Moduladores de interleucina-1 y
del Factor-\alpha de Necrosis Tumoral, síntesis de
dichos moduladores y métodos de utilización de dichos
moduladores.
La invención se refiere a compuestos químicos y
composiciones farmacéuticas, incluyendo nuevos compuestos químicos
y composiciones farmacéuticas de los mismos, útiles en el
tratamiento de varias enfermedades y estados patológicos. La
invención también se refiere a métodos para sintetizar productos
naturales y nuevos compuestos químicos estructuralmente
relacionados. Más particularmente, la presente invención se refiere
a nuevos análogos y a procesos para la preparación de compuestos y
composiciones farmacéuticas de los mismos útiles en el tratamiento
de, por ejemplo, inflamación, cáncer, caquexia, enfermedades
cardiovasculares, diabetes, otitis media, sinusitis y rechazo de
transplantes.
Acanthopanax koreanum Nakai
(Araliaceae), la cual se encuentra en forma nativa en la Isla
Cheju, República de Corea, se ha utilizado tradicionalmente como
remedio para, por ejemplo, neuralgia, parálisis y lumbago. Varios
componentes útiles, incluyendo el ácido acantoico, un compuesto que
tiene la estructura química de la Fórmula (I), se ha aislado de la
corteza de la raíz de este árbol. Además, ciertos análogos del
compuesto de Fórmula (I), por ejemplo, en donde el grupo COOH se
reemplaza por un grupo metanólico, por un éter
metil-acetílico, por un grupo metilo y por un éster
metílico también se han aislados cada uno de la corteza de la raíz
de Acanthopanax koreanum Nakai (Araliaceae).
Ver Kim, Y. H. y Chung, B. S. J. Nat. Prod., 51,
1080-83 (1988). (Los nombres químicos apropiados de
estos análogos se proporcionan en esta referencia).
El compuesto de Fórmula (I), también conocido
como ácido acantoico, se ha reportado que tiene ciertos efectos
farmacológicos, incluyendo, por ejemplo, actividad analgésica y
anti-inflamatoria. El compuesto de Fórmula (I)
también exhibe una toxicidad muy baja; 1000 mg/kg es la dosis letal
mínima (MLD) cuando se administra a una rata. Ver Lee, Y.
S., "Pharmacological Study for
(-)-Pimara-9(11),15-diene-19-oic
Acid, A component of Acanthopanax koreanum Nakai", Tesis
doctoral, Dept. de Famacia, Seoul National University, Korea (1990).
El compuesto de la Fórmula (I) y/o sus análogos que existen de
manera natural, pueden exhibir estos efectos farmacológicos
conocidos inhibiendo la migración de leucocitos y la síntesis de
prostaglandina E_{2} (PGE_{2}) y es un efector sospechoso de
producción tanto de interleucina-1
(IL-1) como del factor-\alpha de
necrosis tumoral (TNF-\alpha). Adicionalmente, un
proceso para la preparación del ácido acantoico y el uso del ácido
acantoico para el tratamiento de enfermedades inmunes se encuentran
descritos en la Publicación de Patente Internacional WO 95/34300
(21 de diciembre de 1995).
También, el compuesto de la Fórmula (IA), ácido
kauranoico y el análogo del éster metílico correspondiente del
compuesto de la Fórmula (IA), así como los análogos de reducción
metanólica del compuesto de la Fórmula (IA) se han aislado de la
corteza de la raíz de Acanthopanax koreanum Nakai
(Araliaceae). Ver Kim, Y. H. y Chung, B. S. J.
Nat. Prod., 51, 1080 (1988). (El nombre químico apropiado del
ácido kauranoico, ácido
(-)-kaur-16-en-19-oico
y de los análogos conocidos del ácido kauranoico se proporcionan en
esta referencia).
El Factor-\alpha de Necrosis
Tumoral (en la presente "TNF-\alpha" o
"TNF") y/o la interleucina-1 (en la presente
"IL-1") se encuentran involucrados en varias
vías bioquímicas y, así son moduladores altamente deseados de la
actividad o la producción de TNF-\alpha y/o
IL-1, especialmente moduladores nuevos de la
actividad de TNF-\alpha y/o IL-1
o compuestos nuevos que influencien la producción de cualquiera de
TNF-\alpha o IL-1 o ambos. Tales
compuestos y clases de compuestos serían valiosos para mantener el
sistema inmune humano y para tratar enfermedades tales como por
ejemplo, pleuresía tuberculosa, pleuresía reumatoide y enfermedades
que convencionalmente no se consideran que sean trastornos inmunes,
tales como cáncer, enfermedades cardiovasculares, enrojecimiento
cutáneo, infección viral, diabetes y rechazo de transplantes.
Aunque se conocen numerosas enfoques para
regular la producción del Factor-\alpha de
Necrosis Tumoral y de Interleucinas, son altamente deseables nuevos
enfoques, compuestos y formulaciones farmacéuticas para regular la
producción de Factor-\alpha de Necrosis Tumoral y
de Interleucinas y durante mucho tiempo se han buscados por
aquellos expertos en la técnica.
El documento WO 95/34300 describe un proceso
para la preparación de ácido acantoico y composiciones farmacéuticas
que comprenden este compuesto.
F. S. Knudsen et al., Phytochemistry
1986, Vol. 25, n.º 5, 1240 a 1242, describen diterpenos de
pimaradieno de Mikania triangulavis.
Y. H. Kim y B. S. Chung, Journal of Natural
Products, 1988, Vol. 51, n.º 6, 1080 a 1083, describen diterpenos
de pimaradieno de Acanthopanax koreanum.
El documento WO 99/37600 describe derivados de
diterpenos y agentes analgésicos antiinflamatorios que comprenden
los mismos.
Los compuestos de la presente invención incluyen
compuestos que tienen la estructura química de la Fórmula (II). Con
respecto a los compuestos que tienen la estructura química de la
Fórmula (II), la invención es:
en la que los grupos R se definen
en la reivindicación
1.
Los compuestos de la invención incluyen
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente efectiva de los compuestos descritos,
opcionalmente en conjunto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Tales composiciones son útiles como, por ejemplo,
analgésicos, anti-inflamatorios, en el tratamiento
de trastornos inmunes y auto-inmunes, como agentes
anti-cáncer o anti-tumor y son
útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares,
enrojecimiento cutáneo, infección viral, diabetes, otitis media,
sinusitis y/o rechazo de transplantes. Particularmente, una
composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de la Fórmulas (II) puede utilizarse como
un agente anti-cáncer, anti-tumor,
agente anti-viral y puede ser útil en el
tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enrojecimiento
cutáneo, infección viral, diabetes, otitis media, sinusitis y/o
rechazo de trasplante.
La invención también proporciona métodos nuevos
para sintetizar los compuestos descritos anteriormente y sus
análogos, que comprende la etapa de realizar una reacción de
Diels-Alder haciendo reaccionar un dieno que tiene
dos o más anillos con un compuesto dienófilo, para producir un
compuesto resultante que tiene tres o más anillos; y proporcionar
el compuesto sintético deseado. La reacción de
Diels-Alder, junto con la selección del dieno y el
dienófilo, proporciona flexibilidad en la síntesis de una variedad
de compuestos de la invención y permite el uso de archivos químicos
combinatoriales de compuestos de la invención, para usarse en
ensayos biológicos, incluyendo pruebas clínicas.
La Fig.1 representa la estructura del ácido
acantoico y el éster metílico del ácido acantoico, una vista
estereoquímica del ácido acantoico y una vista de tipo estructura
principal de ciertos compuestos.
La Fig.2 representa el análisis retrosintético y
asociaciones de enlaces estratégicas de ciertos compuestos.
La Fig.3 representa enfoques seleccionados para
la construcción del anillo AB de ciertos compuestos incluyendo: el
enfoque de Wenkert para la síntesis del ácido (\pm) podocárpico,
el enfoque de Welch a la síntesis del ácido (\pm) podocárpico y
el enfoque de DeGrot a la síntesis del ácido (\pm)
podocárpico.
La Fig.4 representa un esquema sintético
esquemático (Esquema 1) de la síntesis del sistema de anillo AB del
ácido acantoico y ciertos compuestos.
La Fig.5 representa un esquema sintético
(Esquema 2) por el cual puede completarse la síntesis del ácido
acantoico y de ciertos compuestos.
La Fig.6 representa el modelo minimizado,
tridimensional del dieno 42, como se describe en la descripción
detallada.
La Fig.7 representa un esquema sintético
(Esquema 3) para el desarrollo y aplicación del catalizador 49, como
se describe en la descripción detallada, una reacción asimétrica de
Diels-Alder.
La Fig.8 representa un esquema sintético
(Esquema 4) para la síntesis del compuesto de la Fórmula (I) y
ciertos compuestos basada en la metodología asimétrica de
Diels-Alder.
La Fig.9 representa la relación de estructura y
actividad y el enfoque de los estudios de la relación de estructura
y actividad del ácido oleanoico y sus derivados y ciertos
compuestos.
La Fig.10 representa sitios identificados para
la alteración estructural y estudios de la relación de estructura y
actividad del Compuesto 1.
La Fig.12 representa ciertos derivados
preferidos y representativos del Compuesto 1 para estudios de
etiquetado de foto afinidad.
La Fig.13 representa ciertos ejemplos preferidos
y representativos de dímeros y/o conjugados del Compuesto 1.
La Fig.14 representa una síntesis química
completa de ciertos compuestos, identificados en la presente como
TTL1 y TTL3 en la Figura 17.
La Fig.15 representa una síntesis química de un
compuesto preferido etiquetado ^{14}C, identificado como TTL3 en
la Figura 17.
La Fig.16 representa la síntesis química
completa del compuesto de la Fórmula (I).
La Fig.17 representa un resumen de la síntesis
de ciertos compuestos y las propiedades físicas de estos compuestos.
Los compuestos TTL1, TTL2, TTL3 y TTL4 se definen como se
representa en esta Figura.
La Fig.18 representa un resumen de la síntesis
del Ejemplo 1.
La Fig.19 representa las estructuras del ácido
(-) acantoico y el ácido (+) pimárico.
La Fig.20 representa el análisis retrosintético
del ácido (-) acantoico del Ejemplo 1.
La Fig.21 representa el esquema sintético
(Esquema 5) de compuestos como se describen en el Ejemplo 1. Los
reactivos, condiciones y porcentajes de rendimiento de cada etapa
fueron como sigue: (a) 0.1 equiv. PTSA (CH_{2}OH)_{2},
benceno, 80ºC, 4 hr, 90%; (b) 2.2 equiv. Li, NH_{3} líquido, 1.0
equiv. tBuOH, -78 a -30ºC, 30 minutos después isopreno (exceso),
-78 a 50ºC, 1.1 equiv. NC-CO_{2}Me, Et_{2}O, -78
a 0ºC, 2 hr, 55%; (c) 1.1 equiv. NaH, HMPA, 25ºC, 3 hr; 1.1 equiv.
MoMCl, 25ºC, 2 hr, 95%; (d) 7.0 equiv. Li, NH_{3} líquido, -78º a
-30ºC, 20 minutos; CH_{3}I (exceso), -78º a -30ºC, 1 hr, 61%; (e)
HCl 1 N, THF, 25ºC, 15 minutos, 95%; (f) 1.6 equiv. acetiluro de
Li, Et_{2}O, 25ºC, 1 hr, 91%; (g) catalizador de Lindlar (20% por
peso), H_{2}, dioxano/piridina 10/1, 25ºC, 10 minutos, 95%; (h)
4.4 equiv. BF_{3}\cdotEt_{2}O, benceno/THF 4/1, 80ºC, 5 hr,
95%; (i) 13 equiv. del compuesto 103, puro, 8 hr, 25ºC, 100%; (j)
1.4 equiv. NaBH_{4}, THF/MeOH: 10/1, 30 minutos, 25ºC, 94%; (k)
1.1 equiv. p-Br-C_{6}H_{4}COCl,
1.5 equiv. piridina, 0.1 equiv. DMAP, CH_{2}Cl_{2}, 25ºC, 2 hr,
95% para el compuesto 116, 97% para el compuesto 117.
La Fig.22 representa la representación Chem3D de
los dibujos ORTEP del compuesto 116 y el 117, mostrando solamente
átomos de hidrógeno seleccionados para claridad.
La Fig.23 representa el esquema sintético
(Esquema 6) del núcleo tricíclico del ácido (-) acantoico del
Ejemplo 1. Los reactivos, condiciones y porcentajes de rendimiento
de cada etapa fueron como sigue: (a) 3.0 equiv. PhSH, 0.05 equiv.
AIBN, xilenos, 120ºC, 18 hr, 86%, (b) 1.1 equiv. POCl_{3}, HMPA,
25ºC, 1 hr; 1.1 equiv. de piridina, 150ºC, 18 hr, 81%; (c) 3.0
equiv. del compuesto 103, 0.2 equiv. SnCl_{4} (1 M en
CH_{2}Cl_{2}), CH_{2}Cl_{2}, -20 a 0ºC, 20 hr, 84%; (d) 1.4
equiv. NaBH_{4}, EtOH, 25ºC, 30 minutos; (e) Ni Raney (exceso),
THF, 65ºC, 10 minutos, 91% (en dos etapas); (f) 1.3 equiv.
periodinano de Dess-Martin, CH_{2}Cl_{2}, 25ºC,
30 minutos; (g) 2.7 equiv. P_{3}PhCH_{3}Br, 2.2 equiv. NaHMDS
(1.0 en THF), THF. 25ºC, 18 hr, 86% (en dos etapas); (h) 3.0 LiBr,
DMF, 160ºC, 3 hr, 93%.
Compuestos de la invención tienen la estructura
química mostrada en la Fórmula (II).
Los grupos R del compuesto de la Fórmula (II) se
seleccionan de acuerdo con la reivindicación 1.
Como se utiliza en la presente, el término
"alquilo" significa cualquier hidrocarburo saturado no
ramificado o ramificado, siendo preferidos los hidrocarburos
C_{1}-C_{6} no ramificados, saturados y no
substituidos y siendo más preferidos el metilo, etilo, isobutilo y
ter-butilo. Entre los hidrocarburos saturados y
substituidos, se prefieren los hidrocarburos
C_{1}-C_{6} saturados y substituidos por mono-,
di- y per-halógeno y los hidrocarburos substituidos
por amino, siendo los más preferidos el perfluorometilo,
perclorometilo, perfluoro-ter-butilo
y percloro-ter-butilo. El término
"alquilo substituido" significa cualquier hidrocarburo no
ramificado o ramificado, substituido y saturado, las aminas
secundarias de alquilo C_{1}-C_{6} no
ramificado, alquil aminas secundarias de
C_{1}-C_{6} substituido y las aminas terciarias
de alquilo C_{1}-C_{6} no ramificado, se
encuentran dentro de la definición de "alquilo substituido",
pero no son preferidas. El término "alquilo substituido"
significa cualquier hidrocarburo no ramificado, substituido y
saturado. Los compuestos cíclicos, tanto hidrocarburos cíclicos
como compuestos cíclicos que tienen heteroátomos, se encuentran
dentro del significado de "alquilo".
Como se utiliza en la presente, el término
"substituido" significa cualquier substitución de un átomo de
hidrógeno con un grupo funcional.
Como se utiliza en la presente, el término
"grupo funcional" tiene su definición común y se refiere a
porciones químicas preferentemente seleccionadas del grupo que
consiste de un átomo de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{20}, alquilo
C_{1}-C_{20} substituido, alquilo perhalogenado,
cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido,
bencilo, heteroarilo, heteroarilo substituido, ciano y nitro. Los
grupos funcionales también pueden seleccionarse del grupo que
consiste de -SR_{S}, -OR_{O}, -NR_{n1}R_{n2},
-N^{+}R_{n1}R_{n2}R_{n3}, -N=N-R_{n1},
-P^{+}R_{n1}R_{n2}R_{n3}, -COR_{C},
-C(=NOR_{O})R_{C}, -CSR_{C}, -OCOR_{C},
-OCONR_{n1}R_{n2}, -OCO_{2}R_{C}, -CONR_{n1}R_{n2},
-C(=N)NR_{n1}R_{n2}, -CO_{2}R_{O},
-SO_{2}NR_{n1}R_{n2}, -SO_{3}R_{O}, -SO_{2}R_{O},
-PO(OR_{O})_{2}, -NR_{n1}CSNR_{n2}R_{n3}.
Los substituyentes de estos grupos funcionales R_{n1}, R_{n2},
R_{n3}, R_{O} y R_{S} preferentemente se selecciona cada uno
de manera separada del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{20}, alquilo substituido
C_{1}-C_{20}, cicloalquilo, cicloalquilo
substituido, arilo, arilo substituido, bencilo, heteroarilo,
heteroarilo substituido y puede constituir parte de un heterociclo
alifático o aromático. R_{C} preferentemente se selecciona del
grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{20}, alquilo substituido
C_{1}-C_{20}, alquilo perhalogenado,
cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido,
bencilo, heteroarilo, heteroarilo substituido y ciano.
Como se utiliza en la presente, los términos
"halógeno" y "átomo de halógeno" se refieren a cualquiera
de los átomos radio-estables de la columna 17 de la
Tabla Periódica de los Elementos, preferentemente fluor, cloro,
bromo o yodo, siendo particularmente preferidos el fluor y el
cloro.
Como se utiliza en la presente, el término
"alquenilo" significa cualquier hidrocarburo insaturado no
ramificado o ramificado, substituido o no substituido, siendo
preferidos los hidrocarburos no substituidos
C_{1}-C_{6} no ramificados,
mono-insaturados y di-insaturados y
siendo más preferidos los hidrocarburos
mono-insaturados di-substituidos
con halógeno. El término "alquenilo substituido" significa
cualquier hidrocarburo insaturado substituido, no ramificado o
ramificado, substituido con uno o más grupos funcionales, con las
aminas secundaria de alquenilo C_{2}-C_{6} no
ramificado, las aminas de alquenilo secundario
C_{2}-C_{6} substituido y las aminas terciarias
de alquenilo C_{2}-C_{6} no ramificado
encontrándose dentro de la definición de "alquenio
substituido". El término "alquenilo substituido" significa
cualquier hidrocarburo insaturado substituido no ramificado o
ramificado. Los compuestos cíclicos, tanto los hidrocarburos
cíclicos insaturados como los compuestos cíclcicos que tienen
heteroátomos, se encuentran dentro del significado de
"alquenilo".
Como se utiliza en la presente, el término
"alcohol" significa cualquier alcohol saturado o insaturado, no
ramificado o ramificado, siendo más preferidos los alcoholes
C_{1}-C_{6} no substituidos, saturados y no
ramificados y siendo más preferido el alcohol metílico, etílico,
isobutílico y ter-butílico. Entre los alcoholes
substituidos y saturados, se prefieren los alcoholes saturados
C_{1}-C_{6} mono- y
di-substituidos. El término "alcohol" incluye
alcoholes alquílicos substituidos y alcoholes alquenílicos
substituidos.
Como se utiliza en la presente, el término
"arilo" incluye los términos "arilo substituido",
"heteroarilo" y "heteroarilo substituido", que se
refieren a anillos de hidrocarburo aromáticos, que preferentemente
tienen cinco o seis átomos que constituyen el anillo. Los términos
"heteroarilo" y "heteroarilo substituido" se refieren a
anillos de hidrocarburo aromático en los cuales al menos un
heteroátomo, por ejemplo un átomo de oxígeno, azufre o
nitrógeno, se encuentra en el anillo, junto con al menos un átomo de
carbono. "Arilo", más generalmente y "arilo substituido",
"heteroarilo" y "heteroarilo substituido" más
particularmente, se refieren a anillos de hidrocarburo aromáticos,
que preferentemente tienen cinco o seis átomos y que más
preferentemente tienen seis átomos que constituyen el anillo. El
término "arilo substituido" incluye arilos mono- y
poli-substituidos, substituidos con, por ejemplo,
grupos alquilo, arilo, alcoxi, azida, amina y amino.
"Heteroarilo" y "heteroarilo substituido", si se utilizan
separadamente, se refieren específicamente a anillos de hidrocarburo
aromáticos en los cuales al menos un heteroátomo, por ejemplo, un
átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, está en el anillo junto con
al menos un átomo de carbono.
Los términos "éter" y "alcoxi" se
refieren a cualquier éter no ramificado o ramificado, substituido o
no substituido, saturado o insaturado, siendo preferidos los éteres
C_{1}-C_{6} no ramificados, saturados, no
substituidos, siendo más preferidos los éteres dimetílico,
dietílico, metil-isobutílico y
metil-ter-butílico. Los términos
"éter" y "alcoxi", más generalmente y "cicloalcoxi" y
"éter cíclico" más particularmente, se refieren a cualquier
anillo de hidrocarburo no aromático, que preferentemente tiene de
cinco a doce átomos que constituyen al anillo.
El término "éster" se refiere a cualquier
éster no ramificado o ramificado, substituido o no substituido,
saturado o insaturado, siendo preferidos los éstres
C_{1}-C_{6} no ramificados, satrados, no
substituidos, siendo más preferidos el éstere metílico y el éster
isobutílico.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable", especialmente cuando se refiere a una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (I), se
refiere a cualquier sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto
y preferentemente se refiere a una sal de adición ácida de un
compuesto. Los ejemplos preferidos de sal farmacéuticamente
aceptable son las sales de metales alcalinos (sodio o potasio), las
sales de metales alcalino térreos, (calcio o magnesio) o sales de
amonio derivadas de amoniaco o de aminas orgánicas farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo alquilamina
C_{1}-C_{7}, ciclohexilamina, trietanolamina,
etilendiamina o tris-(hidroximetil)-aminometano.
Con respecto a compuestos de la invención que son aminas básicas,
los ejemplos preferidos de sales farmacéuticamente aceptables son
sales de adición ácida de ácidos inorgánicos u orgánicos
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo ácido hidrohálico,
sulfúrico, fosfórico o ácido carboxílico o sulfónico alifático o
aromático, por ejemplo acético, succínico, láctico, málico,
tartárico, cítrico, ascórbico, nicotínico, metansulfónico,
p-toluensulfónico o naftalenosulfónico. Las
composiciones farmacéuticas preferidas de la presente invención
incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la
Fórmula (II).
Los términos "purificado",
"substancialmente purificado" y "aislado" como se utilizan
en la presente se refierean al compuesto de la invención que está
libre de otros compuestos diferentes con los cuales el compuesto de
la invención se encuentra normalmente asociado en su estado natural,
de modo que el compuesto de la invención comprende al menos 0.5%,
1%, 5%, 10% o 20% y más preferentemente al menos 50% o 75% de la
masa, por peso, de una muestra dada. En una modalidad preferida,
estos términos se refieren al compuesto de la invención que
comprende al menos 95% de la masa, por peso, de una muestra
dada.
Los términos "anti-cáncer",
"anti-tumor" y "que inhiben el crecimiento
tumoral", cuando modifican el término "compuesto" y los
términos "que inhiben" y "que reducen", cuando modifican
los términos "compuesto" y/o el término "tumor",
significa que la presencia del compuesto sujeto está correlacionada
con al menos la disminución de la velocidad de crecimiento del
tumor o masa cancerosa. Más preferentemente, los términos
"anti-cáncer",
"anti-tumor", "que inhiben el crecimiento
tumoral", "inhibición" y "reducción" se refieren a una
correlación entre la presencia del compuesto sujeto y al menos el
cese temporal del crecimiento del tumor o el crecimiento de la masa
cancerosa. Los términos "anti-cáncer",
"anti-tumor", "que inhiben el crecimiento
tumoral", "inhibición" y "reducción" también se
refieren, particularmente en la modalidad más preferida de la
invención, a una correlación entre la presencia del compuesto
sujeto y al menos la reducción temporal en la masa el tumor. Estos
términos se refieren al cáncer y a varios tumores malignos en
animales, específicamente en mamíferos y más específicamente en
humanos.
El término "enrojeciminto cutáneo"
significa cualqier enrojecimiento de la piel, especialmente un
enrojecimiento cutáneo crónico que tiene un origen neurogénico,
consistente con, pero no limitado por, su significado en EP
7744250.
El término "infección viral" significa
cualquier infección de origen viral, incluyendo rhinovirus y
preferentemente, pero no exclusivamente, se refiere al virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), citomegalovirus humano y virus de
la hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C.
El término "enfermedad cardiovascular" se
refiere a las diversas enfermedades del corazón y sistema vascular,
incluyendo pero no limitándose a insuficiencia cardiaca congestiva,
disfunción cardiaca, lesión por reperfusión y varias anormalidades
circulatorias periféricas conocidas. "Enfermedad
cardiovascular" se refiere a tales enfermedades en animales,
específicamente en mamíferos y más específicamente en humanos.
Como se utiliza en la presente, el término
"diabetes" se refiere a las diversas enfermedades relacionadas
a niveles elevados de insulina, resistencia a insulina o diabetes,
incluyendo la diabetes de tipo I, diabetes de tipo 2 y varias
condiciones relacionadas, incluyendo pero no limitándose a el
Síndrome de Stein-Leventhal o el Síndrome de Ovario
poliquístico (PCOS).
Como se utiliza en la presente, el término
"rechazo de transplante" se refiere a las condiciones y
síntomas relacionados conocidos como rechazo de aloinjertos,
rechazo de xenoinjerto y rechazo de autoinjerto y en modalidades
preferidas de la invención, se refiere a rechazo de aloinjertos
humano-humano.
Como se utilizan en la presente, los términos
"modulador" o "modulación" se refieren a la capacidad de
un compuesto o curso de tratamiento de alterar la presencia o
producción de un compuesto modulado, especialmente
TNF-\alpha o IL-1, en un
individuo. Más preferentemente, "modulador" o "modulación"
se refieren a la capacidad de un compuesto o curso de tratamiento
de reducir la presencia o producción de un compuesto modulado.
Como se utilizan en la presente, los términos
TTL1, TTL2, TTL3, TTL4 y TTL5 se refieren a las entidades químicas
específicas identificadas, entre otras figuras, en la Figura 17.
La interleucina-1
(IL-1) es un factor regulador que participa en un
amplio rango de mecanismos inmunes e inflamatorios de mamíferos y
otros mecanismos defensivos, especialmente mecanismos en el cuerpo
humano. Ver, por ejemplo, Dinarello, D. A. FASEB J.,
2, 108 (1988). IL-1, se descubrió primero como
producida por macrófagos activados, se secretó por varias células,
por ejemplo, fibroblastos, queratinocitos, células T, células B y
astrocitos del cerebro y se ha reportado que tiene varias funciones
que incluyen: estimular la proliferación de células CD4+T,
Ver Mizel, S. B., Immunol. Rev. 63, 51 (1982),
estimular el efecto de eliminación celular de células T_{C}
tímicas a través de su unión a un receptor de la célula T, TCR,
Ver McConkey, D. J., et al., J. Biol. Chem.,
265, 3009 (1990); inducir la produccion de varios materiales que
participan en los mecanismos inflamatorios por ejemplo, PGE_{2},
fosfolipasa A_{2} (PLA_{2}) y colagenasa, Ver Dejana, E.,
et al., Bolid. 69, 695-699 (1987));
inducir la producción de proteínas de fase aguda en hígado,
Ver Andus, T. et al., Eur. J. Immunol., 123, 2928
(1988)); elevar la presión sanguínea en el sistema vascular,
Ver Okusawa, S., et al., J. Clin. Invest., 81,
1162 (1988)); e inducir la producción de otras citocinas, por
ejemplo, IL-6 y TNF-\alpha,
Ver Dinarello, C. A. et al., J. Immunol. 139,
1902 (1987). También se sabe que la modulación de
IL-1 afecta la artritis reumatoide, Ver
Nouri, A. M., et al., Clin. Exp. Immunol., 58, 402
(1984); rechazo de transplantes, Ver Mauri y Teppo,
Transplantation, 45, 143 (1988); y septisemia, Ver
Cannon, J. G. et al., Lymphokine Res. 7, 457 (1988) e
IL-1 puede inducir fiebre y dolor cuando se
administra en grandes dosis. Ver Smith, J. et al.,
Am. Soc. Clin. Oncol., 9, 710 (1990)).
La existencia de septicemia, artritis,
inflamaciones y condiciones relacionadas en modelos animales puede
disminuirse inhibiendo la IL-1 que se une a sus
receptores empleando inhibidores receptores de IL-1
que existen naturalmente (IL-1 Ra), Ver
Dinarello, C. A. y Thompson, R. C., Immunol. Today, 12, 404
(1991) y se han propuestos ciertos métodos para inhibir la
actividad de IL-1 empleando anticuerpos
particulares, Ver Giovine, D. F. S. y Duff, G. W.,
Immunol. Today, 11, 13 (1990). En el caso de
IL-6, la proliferación de mielocitos en un paciente
que sufre de mieloma que es causada por una excesiva secreción de
IL-6 se ha suprimido al emplear anticuerpos contra
IL-6 o el receptor de IL-6,
Ver Suzuki, H., Eur. J. Immuno., 22, 1989 (1992)). La
afección patológica tratable según la invención, a través de la
modulación de TNF-\alpha e IL-1
inducida por los compuestos de la invención, incluye, aunque sin
limitarse necesariamente a las mismas, las afecciones patológicas
descritas en el presente documento.
El TNF-\alpha humano se
purificó primero en 1985. Ver Aggarwal, B. B.; Kohr, W. J.
"Human tumor necrosis factor. Production, purification and
characterization". J. Biol. Chem. 1985, 260,
2345-2354. Poco después, se realizaron la clonación
molecular del cADN del TNF y la clonación del locus del TNF humano.
Ver Penniaca, D.; Nedwin, G. E.; Hayflick, J. S. et
al., "Human necrosis factor: precursor structure, expression
and homology to lymphotoxin" Nature 1984, 312,
724-729. Wang, A. M.; Creasy, A. A.; Ladner, M. B.
"Molecular cloning of the complementary DNA for human Tumor
Necrosis Factor". Nature 1985, 313,
803-806. TNF-\alpha es un
polipéptido trimérico de 17 kDa producido principalmente por
macrófagos. Este péptido se expresa inicialmente como una proteáina
de transmembrana de 26 kDa, de la cual la subunidad de 17 kDa se
divide y libera siguiendo la división proteolítico por una enzima
conocida como TACE. Este trabajo clarificó las inmensas y
multifacéticas implicaciones biológicas del
TNF-\alpha y estimuló el desarrollo de enfoques
terapéuticos que buscaban su sobre-producción.
El factor-\alpha de necrosis
tumoral (TNF-\alpha) se produce típicamente por
varias células, por ejemplo, marófagos y fibroblastos activados. Se
ha reportado que el TNF-\alpha induce la
producción de IL-1, Ver Dinarello, D. A.,
FASEB J., 2, 108 (1988), destruye las células del
fibrosarcoma L929, Ver Espevik y
Nissen-Meyer, J. Immunol. Methods, 95, 99
(1986); estimula la proliferación de fibroblastos, Ver
Sugarman, B. J., et al., Science, 230, 943 (1985); induce la
producción de PGE_{2} y ácido araquidónico, los cuales pueden
estar involucrados en respuestas inflamatorias, Ver Suttys
et al., Eur. J. Biochem., 195, 465 (1991); e induce la
producción de IL-6 u otros factores de crecimiento,
Ver Van Hinsbergh et al., Blood, 72, 1467 (1988)).
También se ha reportado que el TNF-\alpha
participa, ya sea directa o indirectamente, en varias enfermedades
tales como enfermedades infecciosas portadas por cepas de
tripanosoma del género Plasmodium, Ver Cerami, A.,
et al., Immunol. Today, 9, 28 (1988)); enfermedades
autoinmunes tales como el lupus eritematoso sistémico (SLE) y la
artritis, Ver Fiers, W., FEBS, 285, 199 (1991);
Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida (SIDA), Ver Mintz,
M., et al., Am. J. Dis. Child., 143, 771 (1989);
septisemia, Ver Tracey, K. J., et al., Curr. Opin.
Immunol., 1, 454 (1989); y ciertos tipos de infecciones,
Ver Balkwill, F. R., Cytokines in Cancer Therapy,
Oxford University Press (1989).
La infección y la lesión del tejido inducen una
cascada de cambios bioquímicos que desencadenan el inicio de
reacciones inciertas del sistema inmune, referido colectivamente
como respuesta inflamatoria. La evolución de esta respuestaa está
basada, al menos en parte, en la vasodilatación local o incremento
de la permeabilidad vascular y activación del endotelio vascular,
lo que permite que las células blancas sanguíneas circulen
eficientemente y migren al sitio dañado, incrementando por medio de
esto sus posibilidades de unirse y destruir cualquier antígeno. Se
considera que el endotelio vascular se encuentra entonces activado o
inflamado. Por lo general, la inflamación es una respuesta inmune
bienvenida a una variedad de estímulos inesperados y como tal exhibe
un rápido inicio y una duración corta (inflamación aguda). Su
actividad persistente o no controlada (inflamación crónica) tiene,
sin embargo, efectos perjudiciales al cuerpo y resulta en la
patogénesis de varias enfermedades inmunes, tales como: choque
séptico, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del
intestino e insuficiencia congestiva cardiaca. Ver "Tumor
Necrosis Factors. The molecules and their emerging role in
medicine", B. Beutler, Ed., Raven Press, N. Y. 1992, páginas
1-590.
El desplegado de una respuesta inmune efectiva
típicamente requiere el reclutamiento de una variedad de células y
la orquestación de una serie de eventos biológicos. Esta compleja
coordinación e interacción intercelular se encuentra mediada por un
grupo de proteinas de peso molecular bajo secretadas localmente que
se denominan colectivamente citicinas. Estas proteínas se unen a
receptores específicos sobre la superficie celular y desencadenan
vías de transducción de señales que finalmente alteran la expresión
de genes en las células objetivo, regulando por medio de esto una
respuesta inflamatoria eficiente.
Las citocinas pueden exhibir propiedades de
pleiotropismo (una proteína dada ejerce diferentes efectos sobre
diferentes células), redundancia (dos o más citicinas median
funciones similares), sinergismo (el efecto combinado de dos
citocinas es más grande que el efecto aditivo de cada proteína
individual) y antagonismo (el efecto de una citocina que inhibe el
efecto de otra). Para este fin, algunas de las citocinas son
pro-inflamatorias (inducen inflamación) mientras
que algunas otras son anti-inflamatorias (inhiben la
inflamación). La clase de citocinas pro-inflamación
incluyen: interleucina-1 (IL-1),
interleucina-6 (IL-6) y el
factor-alfa de necrosis tumoral
(TNF-\alpha). Ver "Tumor Necrosis
Factors. The molecules and their emerging role in medicine", B.
Beutler, Ed., Raven Press, N. Y. 1992, páginas
1-590. Estas citocinas se secretan por macrófagos
poco después del inicio de la respuesta inflamatoria e inducen
coagulación, incrementan la permeabilidad vascular y activan la
expresión de moléculas de adhesión sobre células endoteliales
vasculares (por ejemplo, el TNF-\alpha estimula
la expresión de la selección E, que se une y recluta neutrófilos al
sitio del daño). Subsecuentemente y durante una respuesta inmune
más sistémica, estas citicinas actúan sobre varios órganos del
cuerpo, incluyendo médula ósea e hígado, para asegurar la
producción incrementada de células blancas sanguíneas y la síntesis
de hormonas y proteínas de fase aguda apropiadas. Además, actúan
sobre el hipotálamo e inducen fiebre, que ayuda a inhibir el
crecimiento de agentes patógenos e incrementan la reacción inmune
general.
Como con cualquier otra citocina, el
TNF-\alpha no es ni completamente benéfico ni
completamente destructivo al huésped. Más bien, se mantiene el
balance de su producción y regulación para asegurar que el huésped
pueda reaccionar efectivamente a microorganismos invasores sin
comprometer el bienestar del huésped en el proceso. Siendo un
mediador de la inflamación, el TNF-\alpha ayuda al
cuerpo en su lucha contra infecciones bacterianas y lesiones
tisulares fomentando una respuesta inmune apropiada. Sin embargo, su
sobreproducción da lugar a inflamación crónica, tiene efectos
perjudiciales al cuerpo y desempeña un papel principal en la
patogénesis de varias enfermedades, algunas de las cuales se
encuentran resumidas abajo.
Choque séptico bacteriano. Esta
enfermedad típicamente se desarrolla después de la infección por
ciertas bacterias gram negativas, tales como E. coli,
Enterobacter aerogenes y Neisseria meningitidis. Estas
bacterias llevan sobre sus paredes celulares ciertos
lipopolisacáridos (endotoxinas) que estimulan a los macrófagos a
sobreproducir IL-1 y TNF-\alpha,
los cuales a su vez causan el choque séptico. Los síntomas de esta
condición, los cuales son frecuentemente fatales, incluyen una
caída en la presión sanguínea, fiebre, diarrea y coagulación
sanguínea extendida. En los Estados Unidos de América solamente,
esta condición afecta a cerca de 500,000 personas por año y provoca
más de 70,000 muertes. El costo anual para tratar esta enfermedad es
un estimado de \textdollar 5-10 mil millones de
dólares.
Artritis reumatoide. Esta es la
enfermedad autoinmune humana más común, afectando a cerca de 1% de
la población del Oeste y es la fuente principal de incapacidad, la
cual en su forma severa da lugar a la muerte. Ver Szekanecz,
Z., Kosh, A. E.; Kunkel, S. L.; Strieter, R. M. "Cytokines in
rheumatoid arthritis. Potential targets for pharmacological
applications". Clinical Pharmacol. 1998, 12,
377-390. Camussi, G.; Lupin, E. "The future role
of anti-tumor necrosis factor products in the
treatment of rheumatoid arthritis". Drugs 1998, 55,
613-620. Esta condición se caracteriza por
inflamación y proliferación celular de la sinovia, lo que da como
resultado la invasión de la matriz de cartílago adyacente, su
erosión subsecuente y finalmente la destrucción del hueso. Aunque
los orígenes de esta respuesta inflamatoria se entienden pobremente,
se ha encontrado una expresión incrementada de
TNF-\alpha e IL-1 alrededor del
área de erosión del cartílago. Más recientemente, el papel
patogénico del TNF-\alpha en este trastorno se ha
estudiado extensivamente y verificado experimentalmente. Además, los
datos clínicos sugieren que la neutralización del
TNF-\alpha puede ser una aproximación terapéutica
para reducir el proceso erosivo. A la fecha, sin embargo, la
terapia actual, aunque proporciona alivio temporal no altera los
mecanismos fundamentales del progreso o proceso de la enfer-
medad.
medad.
Enfermedades inflamatorias del intestino y
condiciones relacionadas. Esta clase de enfermedades que
incluyen la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa son
trastornos debilitantes, caracterizados por inflamación crónica de
la mucosa intestinal y la lamina propia. Aunque los eventos que
desencadenan su inicio son desconocidos, se encuentran asociados
con infiltración significativa de leucocitos y producción local de
mediadores solubles. Por lo tanto se considera que el
TNF-\alpha es un mediador clave en la patogénesis
de estas condiciones, ya sea por una acción citotóxica directa o
como un orquestador de la cascada inflamatoria. Ver, por
ejemplo, Armstrong, A. M.; Gardiner, K. R.; Kirk, S. J.; Halliday,
M. J.; Rowlands, B. J. "Tumor necrosis factor and inflammatory
bowel disease". Brit. J. Surgery 1997, 84,
1051-1058. Los datos basados en modelos animales
aceptados también soportan la razón fundamental para un estudio
terapéutico en IBD humano, dirigido a reducir el efecto del TNF.
Ver Van Deventer, S. J. H. "Tumor necrosis factor and
Crohn's disease" Gut, 1997, 40, 443.
Insuficiencia cardiaca congestiva. La
activación de las citocinas y especialmente del
TNF-\alpha, ocurre en pacientes con insuficiencia
cardiaca crónica e infarto al miocardio agudo. Ver Ferrari,
R., "Tumor necrosis factor in CHF: a double facet cytokine",
Cardiovascular Res. 1998, 37, 554-559. Por otro
lado, se ha demostrado que el TNF-\alpha
desencadena el proceso apoptótico en miocitos cardiacos de tanto
directamente (uniéndose y reprogramando genéticamente estas
células)e indirectamente (a través de la producción local de
NO, lo cual también conduce a la muerte celular).
Replicación del VIH. La replicación del
VIH se activa por el factor de transcripción inducible
NF-\kappaB, lo cual a su vez se induce por el
TNF-\alpha. La expresión del VIH puede ser
inducida por TNF en líneas de macrófagos y clones de células T
infectadas crónicamente con el virus. La infusión de TNF
recombinante en un pequeño número de pacientes con sarcoma de
Kaposi relacionada al SIDA pareció provocar un incremento en el
nivel del antígeno p24 del VIH, un marcador de actividad
replicativa viral. Ver "Therapeutic modulation of
cytokines" CRC Press, Inc., N. Y., 1996, páginas
221-236. Estos resultados proporcionan una base
mecanística para considerar el uso de un bloqueador del TNF para
reducir la carga del VIH infeccioso.
Otras patologías mediadas por TNF. Existe
una lista siempre en incremento de condiciones en las cuales existe
alguna evidencia de que el TNF está involucrado. "Therapeutic
modulation of cytokines", CRC Press, Inc., N. Y., 1996, páginas
221-236. En algunos casos, tales como trasplantes,
enfermedad de injerto-contra-huésped
e isquemia/lesión por reperfusión el mecanismo potencial de
patogénesis implica la actividad pro-inflamatoria
del TNF-\alpha a una variedad de células de
tejido. Otros, tales como la supresión de la respuesta a insulina
en diabetes no dependiente de insulina, se relaciona a acciones más
selectivas del TNF-\alpha que parecen caer fuera
del modelo pro-inflamatorio estándar. El
TNF-\alpha se ha detectado localmente en pacientes
afectados con otitis media (infección del oído interno, con o sin
efusión), Ver por ejemplo, Willett, D. N., Rezaee, R. P.,
Billy, J. M., Tighe, M. A. y DeMaria, T. F., Ann. Rhinol.
Laryngol., 107 (1998); Maxwell, K., Leonard, G. y Kreutzer, D.
L., Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. Vol. 123, página 984
(Sept. 1997) y con sinusitis, Ver por ejemplo Nonoyana, T.,
Harada, T., Shinogi, J., Yoshimura, E., Sakakura, Y., Auris Nasus
Larynx, 27 (1), 51-58 (Enero 2000); Buehring,
I., Friedrich, B., Schaff, J., Schmidt, H., Ahrens, P., Zielen S.,
Clin. Exp. Immunol. 109 (3), 468-472, Sept.
1997).
Antes del aislamiento del
TNF-\alpha, los enfoques terapéuticas empleadas
para las enfermedades anteriores se dirigieron a la reducción de la
inflamación crónica y se basaban en el tratamiento
anti-inflamatorio esteroidal y no esteroidal. Sin
embargo, nuestro reciente entendimiento del
TNF-\alpha ha dado lugar al desarrollo de
estrategias alternativas basadas en su inhibición selectiva. Estas
estrategias generales se encuentran resumidas más adelante.
Tratamiento esteroidal. Este tratamiento,
que incluye el uso de corticoides, provoca la reducción en el número
y la actividad de las células del sistema inmune. El mecanismo de
acción de los corticoesteroides involucra el cruce de la membrana
plasmática y unión sobre receptores en el citosol. Los complejos
resultantes se transportan entonces al núcleo de la célula, en
donde se unen a secuencias de ADN reguladoras específicas,
sub-regulando por medio de esto la producción de
citocina. Aunque actualmente empleada, esta estrategia tiene varias
desventajas puesto que no es específica para
TNF-\alpha, sino también
sub-regula varias otras citocinas que pueden
desempeñar papeles importantes en una reacción inmune efectiva. Por
otro lado, el uso de esteroides también está implicado con el
desarrollo del cáncer (por ejemplo cáncer de próstata).
Tratamiento anti-inflamatorio
no esteroidal. Esta estrategia incluye el uso de compuestos
tales como aspirina, que indirectamente reducen la inflamación.
Esto se lleva a cabo usualmente inhibiendo la vía de la
ciclooxigenasa por la cual se producen las prostaglandinas y los
tromboxanos. Esta acción reduce la permeabilidad vascular y
proporciona alivio temporal. Para este fin, esta estrategia no
regula la producción de citocinas y tiene poco o ningún efecto en
enfermedades asociadas con la inflamación crónica.
Anticuerpos anti-TNF
monoclonales diseñados. Esta estrategia involucra una selección
de anticuerpos monoclonales que son capaces de unirse y neutralizar
el TNF-\alpha. Aunque los estudios clínicos
preliminares han mostrado algunos resultados positivos, este
enfoque está todavía en su infancia y no se acepta en general. Uno
de los problemas a abordarse es que los anticuerpos monoclonales
son de origen murino y en humanos producen respuestas inmunes
anti-inmunoglobulinas que limitan su uso clínico.
Las técnicas de ingeniería recombinante se encuentran siendo
seguidas para crear versiones "humanizadas" de los anticuerpos
de roedores que mantendrán su actividad contra el
TNF-\alpha y serán aceptados más fácilmente por el
sistema inmune humano.
Uso de receptores solubles de
TNF-\alpha. El uso de receptores solubles
contra TNF-\alpha es un nuevo enfoque
terapéutico. Aunque estos receptores se crean para unirse y
neutralizar el TNF-\alpha, también incrementan su
actividad prolongando su tiempo de vida en la circulación sanguínea.
Además, la respuesta inmunológica a largo plazo a este tipo de
tratamiento está siendo evaluada.
Terapia génica. El objetivo de este
enfoque es disminuir la inflamación no disminuyendo la expresión del
TNF-\alpha, sino incrementando la producción
local de citocinas anti-inflamatorias. El
tratamiento consiste de la inyección directa de vectores de
expresión de cADN que codifican citocinas
anti-inflamatorias al área inflamada, que podrían
antagonizar el efecto del TNF. La eficacia de este método está
actualmente bajo investigación en estudios preclínicos y sus
efectos a largo plazo sobre la respuesta inmune permanecen
desconocidos.
Otros estados y condiciones patológicas.
Adicionalmente, el TNF-\alpha y/o
IL-1 se han identificados más recientemente como
participantes en la modulación del factor de crecimiento endotelial
vascular angiogénico (VEGF), Ver E. M. Paleolog et
al., Arthritis & Rheumatism, 41, 1258 (1998) y puede
participar en pleuresía tuberculosa, pleuresía reumatoide y otros
trastornos inmunes, Ver T. Söderblom, Eur. Respir. J.,
9, 1652 (1996). También se ha reportado que el
TNF-\alpha afecta la expresión de ciertos genes de
células cancerosas para la proteína asociada a la resistencia a
drogas múltiples (MRP) y la proteína de resistencia de pulmón (LRP),
Ver V. Stein, J. Nat. Canc. Inst., 89, 807 (1997) y
participar en insuficiencia cardiaca crónica y congestiva y
enfermedades cardiovasculares relacionadas, Ver por ejemplo
R. Ferrari, Cardiovascular Res., 37, 554 (1998); C. Ceconi
et al., Prog. Cardiovascular Dis., 41, 25 (1998) y
mediar directamente o indirectamente la infección viral, Ver
D. K. Biswas et al., J. Acquired Immune Defic Syndr. Hum.
Retrovirol., 18, 426-34 (1998) (replicación de
VIH-1); R. LeNauor et al., Res. Virol.
145, 199-207 (1994) (igual); T. Harrer et
al., J. Acquir. Immune Defic. Syndr., 6,
865-71 (1993) (igual); E. Fietz et al.,
Transplantation 58 (6), 675-80 (1994) (regulación
de citomegalovirus humano (CMV)); D. F. Zhang et al.,
Chin. Med. J., 106, 335-38 (1993) (infección
con VCH y VBH). Además, también han mostrado ser útiles los
antagonistas del TNF-\alpha en el tratamiento del
enrojecimiento cutáneo de origen neurálgico. Ver Patente
Europea EPO-774250-B1 (para De
Lacharriere et al.,).
El TNF-\alpha también se ha
identificado como expresado en niveles elevados en humanos
diagnosticados como obesos o que exhiben resistencia a la insulina
y es así, un modulador de la diabetes. Ver Hotamisligil, G.,
Arner, P., Atkinson, R., Speigelman, B. (1995), "Increased adipose
tissue expression of tumor necrosis factor-\alpha
(TNF-\alpha) in human obesity and insuline
resistance". J. Clin. Invest. 95:
2409-2415. El TNF-\alpha también
se ha identificado como un modulador importante del rechazo de
transplantes. Ver Imagawa, D., Millis, J., Olthoff, K.,
Derus, L., Chia, D., Sugich, L., Ozawa, M., Dempsey, R., Iwaki, Y.,
Levy, P., Terasaki, P., Busuttil, R., (1990) "The role of tumor
necrosis factor in allograft rejection" Transplantation,
Vol. 50, No. 2, 219-225.
Estas observaciones subrayan la importancia y
deseabilidad de identificar nuevas estrategias y/o nuevos compuestos
y clases de compuestos que selectivamente influyan en la producción
de TNF-\alpha y/o IL-1. Moléculas
pequeñas que inhiben selectivamente estas citocinas son por lo
tanto particularmente importantes medicinalmente y biológicamente
en, por ejemplo, mantener un sistema inmune activo y para tratar las
enfermedades basadas en la inflamación.
Ciertas modalidades de la invención incluyen
métodos nuevos para hacer los compuestos que tienen la estructura
química de la Fórmula (II) así como métodos nuevos para hacer
análogos conocidos de los compuestos conocidos que tienen la
estructura química de la Fórmula (II) por ejemplo, los compuestos de
la Fórmulas (I) y (IA).
Los compuestos de la presente invención y
específicamente los compuestos que tienen la estructura química de
la Fórmula (II) pueden prepararse ya sea sintéticamente o
semi-sintéticamente. Si se preparan sintéticamente,
pueden utilizarse materiales de inicio comúnmente disponibles,
incluyendo, pero sin limitarse a compuestos bicíclicos que tienen
porciones de haluro reactivas. Los compuestos con al menos tres
anillos de la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo a
varias reacciones de cierre de anillo. Tales reacciones incluyen,
pero no se limitan a la reacción de Diels-Alder y la
reacción de condensación de Dieckmann. La reacción de
Diels-Alder preferentemente involucra la reacción de
un dieno y una porción de alquenilo substituida, de tal manera que
se forma el tercer anillo del compuesto deseado. La reacción de
condensación de Dieckmann puede ser preferentemente seguida por la
reducción de la porción de ciclocetona resultante. Los compuestos de
la presente invención pueden purificarse y aislarse, siguiendo
tales métodos sintéticos y otros métodos sintéticos muy conocidos,
mediante el uso de procedimientos, tales como cromatografía o HPLC,
también conocidas por aquellos de experiencia en la técnica.
Alternativamente los compuestos que tienen la
estructura química de las Fórmulas (I) y (IA) y ciertos análogos
específicos y derivado de las mismos, pueden extraerse y aislarse,
al menos en forma de un extracto crudo que comprende ácido
acantoico, de la corteza de la raíz de Acanthopanax koreanum
Nakai. Tal extracto preferentemente puede producirse de acuerdo al
siguiente método:
Se obtuvo aproximadamente un kilogramo de
corteza de raíz seca de A. koreanum Nakai, se trituró y se
cubrió con entre 1 l a 3 l y preferentemente 2 l de un disolvente
adecuado, más preferentemente metanol. Esta mezcla se mantuvo a una
temperatura que vario de 20º a 60º y puede mantenerse a temperatura
ambiente, por al menos 10 horas y preferentemente 12 horas. La
mezcla se filtró después para retirar y retener el filtrado. Este
procedimiento se repitió, preferentemente al menos dos veces
adicionales y los filtrados combinados se concentraron bajo presión
reducida para obtener un extracto.
Aproximadamente 100 gramos del extracto se
dividieron con 200 ml a 400 ml, preferentemente 300 ml, de una
solución acuosa, preferentemente agua y de 200 ml a 400 ml,
preferentemente 300 ml, de una solución orgánica, preferentemente
éter dietílico. La fracción orgánica se separó de la misma y después
se concentró bajo una presión reducida para obtener un extracto
adicional. Dicho extracto adicional se purificó, preferentemente
mediante cromatografía de columna y aun más preferentemente por el
uso de una columna de gel de sílice, usando una mezcla de
disolventes orgánicos adecuados, preferentemente hexano y acetato de
etilo como eluyente para obtener ácido acantoico aislado.
Este compuesto aislado de las Fórmulas (I) y
(IA) puede modificarse entonces sintéticamente para producir
ciertos compuestos específicamente los compuestos que tienen la
estructura química de la Fórmula (II). Por ejemplo, los análogos
del éster R_{1} del ácido acantoico pueden formarse de acuerdo a
la adición nucleofílica catalizada por ácido de un alcohol
alquílico a la porción de ácido carboxílico del ácido acantoico. Los
análogos de R_{1} de éter del ácido acantoico pueden formarse a
partir de cualquier haluros de alquilo primarios o alcohol, de
acuerdo a la síntesis de éter de Williamson o a través de la
reducción de una porción de alcohol primario. Los análogos de
R_{10} de alquilo, alquenilo y alcohólicos del ácido acantoico
pueden formarse a través de hidrogenación catalítica del grupo
alquenilo o a través de la adición electrofílica de,
preferentemente, HCl o HBr u otro haluro de alquilo adecuado. Los
análogos de substitución en las otras posiciones R del ácido
acantoico pueden formarse por reacciones de desplazamiento que
involucran haluros de alquilo, siempre y cuando se empleen grupos
reactivos adecuados y grupos protectores relacionados para fomentar
la reacción deseada. De acuerdo a esta reacción y otras reacciones
sintéticas muy conocidas, la producción del rango completo de los
compuestos de la presente invención, dada la descripción de estos
compuestos proporcionados en la presente, se encuentra dentro de la
experiencia de aquellos en la técnica.
Los enfoques totalmente sintéticos para la
preparación de los compuestos, incluyendo los compuestos de las
Fórmulas generales (I), (IA), (II), se describen en la presente.
Esta síntesis incluye uno o más análisis retrosintéticos del ácido
acantoico y sus análogos, síntesis de ácido acantoico y sus análogos
marcados radioactivamente, síntesis de dímeros y conjugados de los
compuestos de las Fórmulas generales (I), (IA), (II). Aquellos
expertos en la técnica también apreciarán que estos enfoques son
también totalmente aplicables a la preparación del ácido kauranoico
y sus análogos.
La corteza de la raíz de Acanthopanax
koreanum Nakai (Araliaceae), que se encuentra de forma
nativa en la Isla Cheju, República de Corea, se ha utilizado
tradicionalmente como un tónico y sedante, así como un remedio para
el tratamiento del reumatismo y la diabetes. Durante la
investigación de esta medicina tradicional, Chung y colaboradores
identificaron a partir de sus extractos farmacológicamente activos
dos nuevos diterpenos tricíclicos: ácido acantoico (Compuesto 1) y
su éster metílico (Compuesto 2), como se representa en la Figura 1.
Ver Kim, Y. H.; Chung, B. S.; Sankawa, U. "Pimaradiene
diterpenes from Acanthopanax koreanum". J. Nat.
Prod., 1988, 51, 1080-1083. El ácido acantoico
es un pimarano (3). Sin embargo, en agudo contraste a los otros
miembros de la familia de pimaranos, 1 se distingue por una
relación estereoquímica inusual entre los centros C8 y C10 que
proporciona un modo único de conectividad del sistema de anillos
BC.
Antes de esta invención, no existía una síntesis
química completa para la producción del compuesto químico que tiene
la estructura de la Fórmula (I) o sus análogos. De forma importante,
la estructura química de la Fórmula (I), 1, (Figura 1) posee un
perfil biológico como un agente anti-inflamatorio.
Más específicamente, estudios in vitro con
monocitos/macrófagos activados (inflamados) revelaron que el
tratamiento con 1 (aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1.0
microgramos/ml durante 48 horas) dio lugar a una inhibición de
aproximadamente 90% de la producción de
TNF-\alpha e IL-1. Esta inhibición
fue dependiente de la concentración y específica de la citocina,
puesto que bajo las mismas condiciones la producción de
IL-6 o IFN-\gamma (interferón
gamma) no se afectaron. Los efectos in vivo del ácido
acantoico se evaluaron en ratones que sufrían de silicosis
(inflamación crónica de los pulmones) y cirrosis (inflamación del
hígado y fibrosis hepática). El análisis histológico reveló que el
tratamiento con el compuesto 1 dio lugar a una reducción substancial
de los granulomas fibróticos y una recuperación notable de las
células del hígado cirrótico. Estos dramáticos resultados pueden
ser atribuidos, al menos parcialmente, a la inhibición de citocinas
pro-inflamatorias, tales como el
TNF-\alpha e IL-1, mediada por 1.
El compuesto 1 también muestra muy poca toxicidad en ratones y
solamente administrando oralmente una alta concentración (DL>300
mg/100 g de peso corporal). Ver Kang, H.-S.; Kim, Y.-H.; Lee,
C._S.; Lee, J.-J.; Choi, I.; Pyun, K.-H.; Cellular Immunol.
1996, 170, 212-221. Kang, H.-S.; Song, H. K.; Lee,
J.-J.; Pyun, K.-H.; Choi, I.; Mediators Inflamm. 1998, 7,
257-259.
La estructura química de la Fórmula (I) así
tiene potentes efectos anti-inflamatorios y
anti-fibróticos y reduce la expresión de
TNF-\alpha e IL-1. El ácido
acantoico se utiliza así como un prototipo químico para el
desarrollo de los nuevos compuestos de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de las Fórmulas (I), (II) y
preferentemente el compuesto de la Fórmula (I) y los compuestos
designados TTL1, TTL2, TTL3 y TTL4 en la presente pueden
sintetizarse. Las desconexiones de enlaces de los compuestos de las
Fórmulas (I) se muestran en la Figura 2. La disposición estructural
novedosa de los anillos BC y la presencia del centro C13
cuaternario constituyen un motivo inusual y dan lugar a una
estrategia nueva que es un aspecto de la invención. Este motivo se
fija, en una etapa, en la estereoquímica deseada empleando una
metodología de Diels-Alder. Un dieno, por ejemplo 14
y un dienófilo, tal como 15 (Y: auxiliar basado en oxazolidinona),
se identificaron como las materias primas adecuadas para una
reacción de Diels-Alder endo selectiva. Para
asegurar adicionalmente el resultado regioquímico deseado de esta
cicloadición, el dieno 14 se funcionalizó de forma transitoria con
un heteroátomo (por ejemplo X = OTBS o SPh), el cual se eliminaría
subsecuentemente del producto 13. La endo preferencia generalmente
observada de esta reacción se utilizó para predecir la relación
estereoquímica entre los centros C12 y C13 como se muestra en el
producto 13, mientras que la selectividad diastereofacial del
proceso se controlará ya sea por un auxiliar quiral en el centro del
carbonilo del dienófilo o usando un catalizador quiral. Ver
Xiang, A. X.; Watson, D. A.; Ling, T.; Theodorakis, E. A. "Total
Synthesis of Clerocidin via a Novel, Enantioselective
Homoallenylboration Methodology". J. Org. Chem. 1998, 63,
6774-6775.
El dieno 14 puede formarse por una construcción
catalizada por paladio (0) del enlace C8-C11,
revelándose la cetona 16 como su progenitor sintético. Esta cetona
se formó a partir de la conocida cetona de
Wieland-Miescher (17), la cual a su vez estuvo
fácilmente disponible por condensación de la metil vinil cetona (19)
con la
2-metil-1,3-ciclohexano
diona (18) (Figura 2).
En un aspecto de la invención, se reconoce que
las funcionalidades y estereoquímica relativa del sistema de
anillos AB del ácido acantoico (1) son semejantes a aquellas en la
estructura del ácido podocárpico (20). Ver "The total
synthesis of natural products". ApSimon, Ed.; John Wiley &
Sons, Inc., 1973, Volumen 8, páginas 1-243. Entre
las diversas estrategias sintéticas hacia 20, los puntos
sobresalientes de los que pueden ser relevantes para nuestra
síntesis propuesta de 1 se muestran en la Figura 5. Estos enfoques
permitieron la predicción del resultado estereoquímico de la
síntesis de los compuestos de las Fórmulas (I), (II) y el contrario
estereoquímico de los compuestos que se designan TTL1, TTL2, TTL3 y
TTL4 en la presente.
\vskip1.000000\baselineskip
La etapa inicial de la síntesis del ácido
acantoico (1) y de todos los compuestos de las Fórmulas (I) y (II)
involucra la reacción de una cetona de
Wieland-Miesher (17). Este compuesto se encontró
fácilmente disponible a partir de los compuestos 18 y 19 como un
solo enantiómero mediante una secuencia de adición de
Michael/anulación de Robinson usando cantidades catalíticas de
(R)-prolina. La protección selectiva del grupo
carbonilo C9 más básico de 17, seguido por una alquilación
reductiva de la enona 34 con cianoformato de metilo dio origen al
cetoéster 36. La transformación de 36 a 39 se basó en estudios
previos, Ver Welch, S. C.; Hagan, C. P. "A new
stereoselective method for developing ring A of podocarpic acid
compounds" Synthetic Commun. 1972, 2,
221-225, como se representa en la Figura 3. La
reducción de la funcionalidad de éster de 39, seguido por la
sililación del alcohol resultante y la desprotección catalizada por
ácido de la unidad cetal proporcionó entonces la cetona 40. La
conversión de 40 al dieno deseado 42 se realizó por una secuencia de
dos etapas que involucró la transformación de 40 a su derivado de
triflato de enol correspondiente, seguido por acoplamiento
catalizado por paladio con vinil estanano 41. Ver Farine,
V.; Hauck, S. I.; Firestone, R. A. "Synthesis of cephems bearing
olefinic sulfoxide side chains as potential
b-lactamase inhibitors", Bioorg. &
Medicinal Chem. Lett. 1996, 6, 1613-1618.
Las etapas que se utilizaron en la terminación
de la síntesis del ácido acantoico (1) y se utilizaron en la
terminación de la síntesis de los compuestos de las Fórmulas (I) y
(II) se encuentran representadas en la Figura 5, como esquema 2.
Una cicloadición de Diels-Alder entre el dieno 42 y
el dienófilo 43, seguida por desulfurización reductiva con Ni Raney
produce el sistema tricíclico 44 con la estereoquímica deseada. La
transformación de 44 a la amida de Weinreb, seguido por reducción
con DIBALH generó el aldehído 45, el cual con la reacción de Wittig
dio lugar a la olefina 46. La desililación inducida por fluoruro de
46, seguida por una oxidación en dos etapas del alcohol resultante
al ácido carboxílico produjo el ácido acantoico (1) y puede
utilizarse para producir los compuestos de las Fórmulas (I), (II)
por substitución apropiada de los intermediarios.
Una etapa importante para la síntesis de los
compuestos de las Fórmulas (I) y (IA) y los compuestos de las
Fórmulas (II), (IIA) es la reacción de Diels-Alder.
Esta reacción y el uso y selección de uno o más dienos y/o
dienófilos substituidos apropiadamente permite la síntesis selectiva
de compuestos de la Fórmula (II). Por ejemplo, los siguientes
dienófilos preferidos pueden utilizarse en lugar de los dienófilos,
por ejemplo, el compuesto 43 y el pimarano (103), como se
representa en la presente, por ejemplo en las Figuras 5, 7, 8, 21 y
23, como Esquemas de Reacción 2, 3, 4, 5 y 6, para proporcionar
selectivamente compuestos de la Fórmula (II).
Además, la conformación electrónica del dieno,
por ejemplo el compuesto (42) y el compuesto (112), como se
representan en la presente, por ejemplo en las Figuras 5, 7, 8, 21 y
23, como Esquemas de Reacción 2, 3, 4, 5 y 6, respectivamente,
pueden alterarse por el enlace covalente de grupos donadores de
electrones o atractores de electrones, por ejemplo pHS, para el
dieno. Como se ejemplificó en la presente, tal grupo donador de
electrones o atractor de electrones unido covalentemente afecta la
orientación del dienófilo entrante.
Así, de acuerdo a un aspecto de la invención, la
naturaleza quiral del dieno 42 permite que se utilice para inducir
asimetría durante la cicloadición. El examen de un modelo minimizado
de 42 indica que el metilo angular en C10 influencia la
selectividad facial de la reacción y permite una aproximación más
eficiente del dienófilo desde la cara superior del dieno. Este
enfoque también permite el desarrollo de una variante asimétrica
catalítica de la reacción de Diels-Alder. Los
beneficios de usar catalizadores quirales, opuesto a los auxiliares
quirales, son obvios y se encuentran bien documentados en la
literatura reciente.
Una modalidad preferida de la invención es el
uso del catalizador 49, que se desarrolló y aplicó por Corey hacia
una síntesis asimétrica mejorada del cassiol (Esquema 3). Ver
Corey, E. J.; Imai, N.; Zhang, H.-Y. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116,
3611. Se demostró que el compuesto 49 permite la cicloadición de
Diels-Alder de un dieno 47 electrónicamente rico
con metacroleína (48) y produce exclusivamente el aducto endo en un
rendimiento y excesos enantioméricos excelentes (83% de
rendimiento, 97% ee).
La aplicación de la metodología anterior a
nuestra síntesis se representa en la Figura 8, como esquema 4. El
uso del catalizador 49 proporciona versatilidad adicional y acorta
significativamente la cantidad total de etapas requeridas para la
terminación de la síntesis total de 1.
Una muestra radioetiquetada de un compuesto de
las Fórmulas (I), (II), puede sintetizarse y es útil en estudios
farmacológicos y farmacocinéticos. Por ejemplo, un carbono de
metileno etiquetado con C14 se incorpora en el compuesto de las
Fórmulas (I) utilizando el aldehído, 52 como material de inicio
(como se representa en la Figura 4, Esquema 4). El rendimiento del
C14 etiquetado requerido para la química de Wittig, se prepara en
dos etapas a partir de iodometano etiquetado C14 y trifenilfosfina,
seguido por tratamiento con una base, tal como NaHMDS. La
desprotección inducida por base del éster metílico produce un
compuesto radioetiquetado de las Fórmulas (I), (II).
Un aspecto de la invención es la identificación
de nuevas drogas anti-inflamatorias que tienen la
estructura de los compuestos de la Fórmula (II). La evaluación
biológica de los intermediarios sintéticos y compuestos diseñados
racionalmente de la Fórmula (II) proporciona información y guía los
requerimientos de diseño.
El diseño y síntesis de análogos de los
compuestos de la Fórmula (II) se basan en los siguientes objetivos:
(a) definir los requerimientos estructurales y funcionales mínimos
de los compuestos de la Fórmula (II) que son responsables de la
actividad moduladora de TNF-\alpha e
IL-1 (farmacóforo mínimo); (b) mejorar la actividad
moduladora de TNF-\alpha e IL-1 de
los compuestos de la Fórmula (II) alterando la estructura,
particularmente los grupos R del farmacóforo mínimo (por ejemplo,
estudios de SAR y experimentos de reconocimiento molecular); (c)
examinar el modo de acción de los compuestos de la Fórmula (II) por
estudios de etiquetado de fotoafinidad; (d) modificar y mejorar la
solubilidad y permeabilidad de membrana de los compuestos de la
Fórmula (II); (e) sintetizar y estudiar dímeros o conjugados de los
compuestos de la Fórmula (II); unidades de suministro selectivo y
(f) rediseñar y redefinir la estructura objetivo evaluando los datos
biológicos obtenidos.
De particular significado para el diseño
racional de nuevos compuestos de la Fórmula (II) son los recientes
reportes de que la modificación de los anillos A y C del ácido
oleanolico (53), como se representa en la Figura 9, da lugar a una
actividad incrementada antiproliferativa y antiinflamatoria.
Ver Honda, T.; Rounds, B. V.; Gribble, G. W.; Suh, N.; Wang,
Y.; Sporn, M. B.; "Design and synthesis of
2-cyano-3,12-dioxolean-1,9-dien-28-oic
acid, a novel and highly active inhibitor of nitric oxide
production in mouse macrophages" Biorg. & Medic. Chem. Lett.
1998, 8, 2711-2714. Suh, N. et al., "A
novel synthetic oleanane triterpenoid,
2-cyano-3,12-dioxoolean-1,9-dien-28-oic
acid, with potent differentiating, antiproliferative and
anti-inflamatory activity" Cancer Res.,
1999, 59, 336-341. Más específicamente,
estudios de SAR con 53 comercialmente disponible y derivados
semisintéticos del mismo han dado lugar al reconocimiento de que:
(a) la unión de grupos electro-atrayentes, tales
como nitrilo, en la posición C2 incrementa la potencia biológica de
53 (Figura 9); (b) una funcionalidad de cetona
\alpha,\beta-insaturada en el anillo C es un
fuerte mejorador de la potencia. La combinación de estas
observaciones dio lugar a la semisíntesis de un triterpenoide
diseñado 54 (Figura 9), que mostró ser 500 veces más activo que
cualquier otro triterpenoide conocido en la supresión de las
enzimas inflamatorias iNOS (óxido nítrico sintasa inducible) y
COX-2 (ciclooxigenasa-2) (Figura
9).
La síntesis de trece pasos de los compuestos de
la Fórmula (II)(como se muestra en las Figuras 4 y 8, Esquemas 1 y
4, respectivamente) es eficiente y como tal, permite la preparación
de una variedad de análogos útiles en estudios de SAR. El
significado biológico del andamiaje tricíclico inusual de los
compuestos de la Fórmula (II)(el epímero C8 se construye utilizando
el catalizador de Diles-Alder apropiado). Los sitios
que son fácilmente alterados vía el enfoque sintético de la
invención o por modificaciones estándar de nuestros intermediarios
sintéticos se muestran en la Figura 10 y ejemplos representativos de
los compuestos de la Fórmula (II) se muestran en la Figura 11.
El andamiaje químico deseado de los compuestos
de la Fórmula (II) también puede incorporarse en un soporte sólido
tal como, por ejemplo, una resina de Wang. Esto permite la fácil
construcción de archivos combinatoriales de los compuestos de la
Fórmula (II). Además, de acuerdo a la invención, los moduladores de
TNF-\alpha e IL-1 pueden
identificarse y evaluarse más rápidamente que lo actualmente
posible.
Estudios de etiquetado de fotoafinidad.
La estructura principal de los compuestos de la Fórmula (II) es
también preferentemente etiquetada con un reactivo reticulador, que
es útil en estudios de etiquetado de fotoafinidad. Estos estudios
ayudan en la identificación del objetivo in vivo de los
compuestos de la Fórmula (II) y proporcionan revelaciones
fundamentales sobre el modo de acción del ácido acantoico y sobre la
activación del TNF-\alpha. El ácido carboxílico
de C19 o el aldehído de C15 (precursor de 1) son útiles en
experimentos de reticulación con los reactivos fotosensibles
apropiados (ver 60 y 61, Figura 12).
Se han aislado formas diméricas de los
compuestos de la Fórmula (II), tales como por ejemplo 62 (n = 1), a
partir de fuentes naturales y, además, el conjugado 63 de
dexametasona-ácido acantoico proporciona resultados biológicamente
interesantes hacia una droga que busca un receptor de esteroide con
implicación potencial en investigación en cáncer. Ver Chamy,
M. C.; Piovano, M.; Garbarino, J. A.; Miranda, C.; Vicente, G.
Phytochemistry 1990, 9, 2943-2946. Aunque no
se han realizado estudios biológicos de esta clase de compuestos, de
acuerdo a la invención, se evalúan análogos diméricos de la Fórmula
(II), (IIA) y (IIB). El ácido acantoico sintético o análogos
bioactivos de 1 se usan como asociados monoméricos y su acoplamiento
se realiza utilizando técnicas estándar, incluyendo aquellas
descritas en la presente.
Todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una
atmósfera de argón en disolventes secos, destilados recientemente
bajo condiciones anhidras, a menos que se indique de otra manera. El
tetrahidrofurano (THF) y el éter dietílico (Et_{2}O) se
destilaron de sodio/benzofenona; el diclorometano
(CH_{2}Cl_{2}), la hexametil fosforamida (HMPA) y el tolueno de
hidruro de calcio y la dimetil formamida (DMF) de cloruro de calcio.
Los rendimientos se refieren a materiales homogéneos cromatográfica
y espectroscópicamente (RMN de ^{1}H), a menos que se indique de
otra manera. Los reactivos se adquirieron en su calidad comercial
más alta y se utilizaron sin purificación adicional, a menos que se
indique de otra manera. Las reacciones se monitorearon por
cromatografía de capa fina, llevada a cabo sobre placas de gel de
sílice de 0.25 mm de E. Merck (60F-254) utilizando
luz UV como agente de visualización y ácido fosfomolíbdico
etanólico al 7% o solución de p-anisaldehido y calor
como agentes de revelado. Se usó gel de sílice E. Merck (60, tamaño
de partícula 0.040-0.063 mm) para la cromatografía
instantánea. Las separaciones de la cromatografía en capa fina
preparativa se realizaron sobre placas de sílice de 0.25 o 0.50 mm
de E. Merck (60F-254). Los espectros de RMN se
registraron en instrumentos Varia de 400 y/o 500 MHz y se
calibraron usando un disolvente no deuterado residual como
referencia interna. Las siguientes abreviaturas se utilizaron para
explicar las multiplicidades: s = singulete; d = doblete, t =
triplete; q = cuarteto, m = multiplete, b = ancho. Los espectros de
IR se registraron en un espectrómetro Nicolet Avatar 320
FT-IR. Las rotaciones ópticas se registraron en un
polarímetro Perkin Elmer 241. Los espectros de masa de alta
resolución (HRMS) se registraron en un espectrómetro de masas VG
7070 HS bajo condiciones de ionización química (CI) o en un
espectrómetro de masas VG ZAB-ZSE bajo condiciones
de bombardeo con átomos rápidos (FAB).
\vskip1.000000\baselineskip
Tricetona 2. Una solución de la dicetona
1 (50 g, 0.40 moles) en acetato de etilo (500 ml) se trató con
trietilamina (72 ml, 0.52 moles) y metil vinil cetona (36 ml, 0.44
moles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 70ºC por 10
horas y después se enfrió a 25ºC. El disolvente de eliminó bajo
presión y el material crudo resultante se sometió a cromatografía
directamente (10-40% de éter en hexanos) para
producir la tricetona 2 (61 g, 0.31 moles, 78%). 2: aceite
incoloro; Rf = 0.25 (sílice, 50% éter en hexanos); RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2.75-2.59
(m, 4H), 2.34 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.10 (s, 3H),
2.07-2.05 (m, 3H), 1.98-1.94 (m,
1H), 1.24 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Cetona de Wieland-Miescher
(3). Una solución de tricetona 2 (61 g, 0.31 moles) en dimetil
sulfóxido (400 ml) se trató con D-prolina finamente
molida (1.7 g, 0.01 moles). La solución se agitó a 25ºC durante 4
días y después se agitó a 40ºC durante 1 día más. La solución
coloreada púrpura resultante se enfrió a 25ºC, se diluyó con agua
(300 ml) y salmuera (100 ml), se vertió en un embudo de separación.
La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 800 ml). Las capas
orgánicas se concentraron (sin secar) y se sometieron a
cromatografía (10-40% de éter en Hexanos) para dar
59 g de un aceite rojizo-violeta crudo. El material
se sometió de nuevo a cromatografía (10-40% de éter
en Hexanos) y se concentró para proporcionar 57 g de un aceite
amarillo. El aceite se disolvió en éter etílico (400 ml) y se
mantuvo a 4ºC durante 30 minutos, después de este tiempo una capa de
Hexano (100 ml) se agregó sobre la parte superior del éter. La
solución de dos capas se sembró con unos cuantos cristales y se
colocó en un refrigerador (-28ºC) toda la noche. Los cristales
resultantes se recolectaron por filtración, se enjuagaron con
Hexanos enfriados en Hielo (2 x 100 ml) y se secaron bajo presión.
La concentración del licor madre proporcionó otra cosecha y la
combinación de los cristales proporcionó la cetona de
Wieland-Miescher (3) (43 g, 0.24 moles, 78%). 3:
cristales color canela. Rf = 0.25 (sílice, 50% de éter en
Hexanos); [\alpha]^{25}D: -80.0 (c = 1, C_{6}H_{6});
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 5.85 (s, 1H),
2.72-2.66 (m, 2H), 2.51-2.42 (m,
4H), 2.14-2.10 (m, 3H), 1.71-1.68
(m, 1H), 1.44 (s, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3})
\delta: 210.7, 198.0, 165.6, 125.7, 50.6, 37.7, 33.7, 31.8, 29.7,
23.4, 23.0.
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Acetal 4. Una solución de la cetona 3 (43
g, 0.24 moles) en benceno (700 ml) se trató con ácido
p-toluenosulfónico (4.6 g, 0.024 moles) y etilen
glicol (15 ml, 0.27 moles). La reacción se calentó a reflujo con un
aparato de Dean-Stark y condensador a 120ºC. Una
vez que el agua dejó de colectarse en el aparato de
Dean-Stark, la reacción se completó
(aproximadamente 4 horas). Dejar la reacción por periodos de tiempo
más prolongados tiende a obscurecer la mezcla de reacción y baja el
rendimiento total. La reacción se enfrió a 25ºC, se enfrió con
trietilamina (5 ml, 0.036 moles) y se vertió en un embudo de
separación que contenía agua (300 ml) y bicarbonato de sodio
saturado (200 ml). La mezcla resultante se extrajo después con éter
(3 x 800 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre
MgSO_{4}, se concentraron y se sometieron a cromatografía
(10-40% de éter en Hexanos) para proporcionar el
acetal 4 (48 g, 0.22 moles, 90%). 4: aceite amarillo; Rf =
0.30 (sílice, 50% de éter en Hexanos); [\alpha]^{25}D:
-77 (c = 1, C_{6}H_{6}); IR (película) ^{\nu}max 2943, 2790,
1667, 1450, 1325, 1250; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 5.80 (s, 1H); 3.98-3.93 (m, 4H),
2.43-2.35 (m, 3H), 2.34-2.20 (m,
3H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.78-1.60
(m, 3H), 1.34 (s, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3})
\delta: 198.9, 167.5, 125.5, 112.2, 65.4, 65.1, 45.1, 34.0, 31.5,
30.1, 26.9, 21.8, 20.6.
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Cetoéster 5. Una solución de litio (0.72
g, 0.10 moles) en amoniaco líquido (400 ml) a -78ºC se trató gota a
gota con una solución de acetal 4 (10 g, 0.045 moles) y alcohol
tert-butílico (3.7 ml, 0.045 moles) en éter (40
ml). La mezcla azul resultante se dejó calentar y se agitó a reflujo
(-33ºC) durante 15 minutos y después se enfrió a -78ºC de nuevo. Se
agregó gota a gota suficiente isopreno (aproximadamente 8 ml) para
descargar el color azul residual de la mezcla de reacción. La
reacción se calentó después en un baño de agua (50ºC) y el amoniaco
se evaporó rápidamente bajo una corriente de nitrógeno seco. El éter
restante se eliminó bajo presión para dejar una espuma blanca.
Después de 5 minutos adicionales bajo alto vacío, la atmósfera de
nitrógeno se restauró y el enolato de litio de suspendió en éter
seco (150 ml) y se enfrió a -78ºC. Se agregó entonces cianoformato
de metilo (4.0 ml, 0.050 moles) y la reacción se agitó durante 40
minutos a -78ºC. La reacción se calentó a 0ºC y se agitó durante 1
Hora más. Se agregaron agua (300 ml) y éter (200 ml) y la mezcla se
vertió en un embudo de separación que contenía cloruro de sodio
saturado (100 ml). Después de separar la capa orgánica, la fase
acuosa se extrajo con éter (2 x 400 ml). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron y se
sometieron a cromatografía (10-40% de éter en
Hexanos) para proporcionar el cetoéster 5 (7.0 g, 0.025 moles,
55%). 5: precipitado pulverulento blanco; Rf = 0.40 (sílice,
50% de éter en Hexanos; [\alpha]^{25}D: -2.9 (c = 1,
C_{6}H_{6}); IR (película): ^{\nu}max 2943, 1746, 1700; RMN
de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4.00-3.96
(m, 2H), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.23 (d,
1H, J = 13.2Hz), 2.50-2.42 (m, 3H),
2.05-1.92 (m, 1H), 1.79-1.50 (m,
5H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.21 (s, 3H); RMN de
^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 205.4, 170.0, 111.9, 65.2,
65.1, 59.9, 52.0, 43.7, 41.6, 37.5, 30.3, 29.8, 26.2, 22.5, 14.0;
HRMS, calculado para C_{15}H_{22}O_{5} (M+Na^{+}) 305.1359,
encontrado 305.1354.
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Éster 6. Una solución del cetoéster 5
(7.0 g, 0.025 moles) en HMPA (50 ml) se trató con hidruro de sodio
(0.71 g, 0.030 moles). Después de agitar durante 3 horas a 25ºC, la
mezcla de reacción amarillo-café resultante se
enfrió con éter clorometil metílico (2.3 ml, 0.030 moles) y la
reacción se dejó agitar durante 2 horas adicionales a 25ºC. La
mezcla blanco-amarillenta resultante se vertió
después en un embudo de separación que contenía
hielo-agua (100 ml), bicarbonato de sodio saturado
(50 ml) y éter (200 ml). Después de que se separaron las capas, la
capa acuosa se extrajo con éter (3 x 200 ml). Los extractos etéreos
combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron y se
sometieron a cromatografía (sílice, 10-40% de éter
en hexanos) para producir éster 6 (7.7 g, 0.024 moles, 95%). 6:
aceite amarillo; Rf = 0.45 (sílice, 50% de éter en hexanos);
[\alpha]^{25}D: +26.3 (c = 1, C_{6}H_{6}); IR
(película): ^{\nu}max 2951, 1728, 1690, 1430, 1170; RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4.89 (dd, 2H, J = 22.8, 6.4 Hz);
3.93-3.91 (m, 2H), 3.90-3.84 (m,
2H), 3.69 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.72-2.68 (m, 1H),
2.24 (bs, 2H), 1.80-1.42 (m, 4H),
1.37-1.15 (m, 2H), 0.960 (s, 3H),
0.95-0.80 (m, 2H); RMN de ^{13}C (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 167.8, 150.5, 115.8, 112.1, 93.0, 65.2, 65.1,
56.3, 51.3, 40.7, 40.3, 30.3, 26.4, 23.6, 22.9, 22.3, 13.9; HMRS,
calculado para C_{17}H_{26}O_{6} (M+Na^{+}) 349.1622,
encontrado 349.1621.
Acetal 7. Una solución de litio (1.1 g,
0.17 moles) en amoniaco líquido (400 ml) a -78ºC se trató gota a
gota con una solución del éster 6 (7.7 g, 0.024 moles) en
1,2-DME (30 ml). La mezcla de reacción azul se dejó
calentar y se agitó a reflujo (-33ºC) durante 20 minutos. La mezcla
de reacción se enfrió después a -78ºC de nuevo y se enfrió
rápidamente con un exceso de iodometano (15 ml, 0.24 moles). La
pasta blanca resultante se dejó agitar a reflujo (-33ºC) durante 1
hora, después de este tiempo la reacción se calentó en un baño de
agua (50ºC) con agitación durante 1 hora, permitiendo que se
evaporara el amoniaco. La mezcla de reacción se enfrió con agua
(100 ml), bicarbonato de sodio (100 ml) y éter (200 ml) y se vertió
a un embudo de separación. Después de que separaron las capas, la
capa acuosa se extrajo con éter (3 x 200 ml). Los extractos etéreos
combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron y se
sometieron a cromatografía (sílice, 10-30% de éter
en hexanos) para proporcionar el acetal 7 (4.1 g, 0.014 moles,
61%). 7: aceite amarillo semi-cristalino; Rf
= 0.80 (sílice, 50% de éter en hexanos); [\alpha]^{25}D:
+16.9 (c = 10, C_{6}H_{6}); IR (película): ^{\nu}max 2934,
1728, 1466, 1379, 1283, 1125, 942; RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 3.95-3.80 (m, 4H), 3.64 (s,
3H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.84-1.37
(m, 11H), 1.16 (s, 3H), 1.05-1.00 (m, 1H), 0.87 (s,
3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 177.7, 112.9,
65.2, 64.9, 51.2, 44.0, 43.7, 38.1, 30.7, 30.3, 28.8, 23.4, 19.1,
14.7; HMRS, calculado para C_{16}H_{26}O_{4} (M+H^{+})
283.1904, encontrado 283.1904.
Cetona 8. Una solución del acetal 7 (4.1
g, 0.014 moles) en THF (50 ml) se trató con HCl 1 M gota a gota
(aproximadamente 15 ml) a 25ºC con agitación. La reacción se
monitoreó por cromatografía en capa fina y se neutralizó con
bicarbonato de sodio (30 ml) una vez que despareció el material de
inicio. La mezcla resultante se vertió en un embudo de separación
que contenía agua (100 ml) y éter (100 ml). Después de que se
separaron las capas, la capa acuosa se extrajo con éter (3 x 100
ml). Los extractos etéreos combinados se secaron sobre MgSO_{4},
se concentraron y se sometieron a cromatografía (sílice,
10-20% de éter en hexanos) para proporcionar cetona
8 (3.3 g, 0.014 moles, 95%). 8: cristales blancos; Rf = 0.70
(sílice, 50% de éter en hexanos); [\alpha]^{25}D: +3.5
(c = 1.0, C_{6}H_{6}); IR (película): ^{\nu}max 2943, 1728,
1449, 1239, 1143, 1095, 985; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 3.62 (s, 3H), 2.55-2.45 (m, 1H),
2.92-1.95 (m, 5H), 1.8-1.6 (m, 2H),
1.50-1.30 (m, 4H), 1.14 (s, 3H),
0.98-0.96 (m, 1H), 0.90 (s, 3H); RMN de ^{13}C
(100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 214.8, 177.0, 54.4, 51.3, 49.3,
44.2, 37.9, 37.7, 33.1, 28.6, 26.4, 22.8, 18.8, 17.0; HMRS,
calculado para C_{14}H_{22}O_{3} (M+Na^{+}) 261.1461,
encontrado 261.1482.
Alquino 9. Una solución de cetona 8 (2.0
g, 8.3 mmoles) en éter (50 ml) se trató con acetiluro de litio (0.40
g, 13 mmoles). La reacción se agitó a 25ºC durante 1 hora y después
se enfrió con bicarbonato de sodio (20 ml) y agua (30 ml). La
mezcla se vertió en un embudo de separación y las capas se
separaron. La capa acuosa se extrajo con éter (3 x 50 ml). Las
capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO_{4}, se
concentraron y se sometieron a cromatografía (sílice,
10-30% de éter en hexanos) para proporcionar el
alquino 9 (2.0 g, 7.6 mmoles, 90%). 9: sólido blanco; Rf =
0.65 (sílice, 50% de éter en hexanos); RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 3.64 (s, 3H), 2.56 (s, 1H),
2.18-2.10 (m, 1H), 1.92-1.40 (m,
12H), 1.18 (s, 3H), 1.17-1.01 (m, 1H), 0.81 (s,
3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) 177.6, 86.8, 76.5, 75.0,
51.2, 50.5, 43.9, 52.5, 37.9, 35.3, 33.4, 28.8, 23.5, 22.5, 19.1,
11.5; HMRS, calculado para C_{16}H_{24}O_{3}
(M+H^{+}-H_{2}O) 247.1693, encontrado
247.1697.
Alqueno 10. Una solución del alquino 9
(0.50 g, 1.9 mmoles) en 1,4-dioxano (20 ml) y
piridina (2 ml) se trató con catalizador de Lindlar (100 mg). La
mezcla se sometió a hidrogenación bajo presión [2.1 kg/cm^{2} (30
lbs/pulgada^{2})] durante 7 minutos. La mezcla de reacción se
diluyó después con éter (10 ml), se filtró a través de una cama de
Celita y se lavó con éter (2 x 50 ml). El disolvente se evaporó bajo
presión reducida para proporcionar el alqueno 10 (0.48 g, 1.8
mmoles, 95%). 10: aceite incoloro; RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 6.58 (dd, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.14 (d, 1H),
3.64 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 2H),
1.93-1.65 (m, 4H), 1.61 (s, 2H),
1.52-1.25 (m, 4H), 1.19 (s, 3H),
1.17-0.90 (m, 2H), 0.89 (s, 3H).
Dieno 11. Una solución del alqueno 10
(0.48 g, 1.8 mmoles) en benceno (80 ml) y THF (20 ml) se trató con
eterato de trifluoruro de boro (1 ml, 7.9 mmoles) y la mezcla de
reacción se calentó a reflujo a 100ºC durante 5 horas. Después de
enfriar, la reacción se enfrió con NaOH 1 N (1 ml, 26 mmoles) y la
mezcla se vertió en un embudo de separación que contenía agua (100
ml) y éter (100 ml). Después de separar las capas, la capa acuosa se
extrajo con éter (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron,
se secaron con MgSO_{4}, se concentraron y se sometieron a
cromatografía (sílice, 5% de éter en hexanos) para proporcionar el
dieno 11 (0.42 g, 1.7 mmoles, 95%). 11: aceite incoloro; Rf
= 0.95 (sílice, 50% de éter en hexanos); RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 6.26-6.23 (dd, 1H), 5.70 (s,
1H), 5.253 (d, 1H, J = 19.2 Hz), 4.91 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 3.64
(s, 3H), 2.22-2.12 (m, 2H),
2.10-1.94 (m, 2H), 1.92-1.67 (m,
3H), 1.60-1.44 (m, 3H), 1.378 (d, 1H, J = 13.6),
1.21 (s, 1H), 1.19-1.00 (m, 2H), 0.86 (s, 3H); RMN
de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 177.7, 146.7, 136.1,
121.9, 113.3, 53.0, 51.2, 43.9, 38.0, 37.9, 37.4, 28.5, 27.8, 20.5,
19.5, 18.3.
Aldehído 12. Una solución de metacroleína
(0.5 ml, 5.2 mmoles) y el dieno 11 (0.1 g, 0.40 mmoles) se agitó
durante 8 horas a 25ºC bajo condiciones sin disolvente. El exceso de
metacroleína se eliminó después bajo presión reducida. El producto
crudo se sometió a cromatografía (sílice, 10-20% de
éter en hexanos) para proporcionar los aldehídos 12 y 12* (0.13 g,
0.40 mmoles, 100%) como una mezcla de diastereoisómeros (relación de
3:1 - 4:1 en C13). 12 y 12*: aceite incoloro: Rf = 0.55
(sílice, 25% de éter en hexanos); 12: IR (película): ^{\nu}max
3441, 2936, 1726, 1451, 1233, 1152; RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 9.70 (s, 1H), 5.58 (m, 1H), 3.62 (s, 3H),
2.38-2.25 (m, 1H), 2.21-2.18 (m,
1H), 2.17-1.98 (m, 4H), 1.96-1.62
(m, 6H), 1.61-1.58 (m, 1H),
1.57-1.43 (m, 2H), 1.40-1.23 (m,
1H), 1.17 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.92 (s, 3H); RMN de ^{13}C (100
MHz, CDCl_{3}) \delta: 207.6, 177.7, 148.3, 188.6, 51.3, 47.8,
47.0, 44.2, 41.2, 39.3, 38.8, 38.1, 29.5, 28.4, 22.9, 22.5, 21.8,
20.6, 20.5, 19.7; 12*: [\alpha]^{25}D : +36.8 (c = 0.7,
C_{6}H_{6}); IR (película): ^{\nu}max 3441, 2936, 1726, 1451,
1233, 1152; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9.64 (s,
1H), 5.42 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.29-2.10 (m, 4H),
2.09-1.84 (m, 4H), 1.81-1.77 (m,
2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.62-1.58
(m, 2H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.43 (s, 1H), 1.13 (s,
3H), 1.03 (s, 3H), 0.87 (s, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 207.3, 177.5, 147.4, 114.6, 55.8, 51.3, 47.3,
44.5, 40.7, 40.4, 38.4, 37.5, 31.5, 28.6, 25.0, 24.2, 21.9, 19.9,
19.6, 18.7.
La manera preferida para purificar los aldehídos
diastereoméricos es reducirlos con borohidruro de sodio en MeOH y
separar los alcoholes. El compuesto principal (diastereómero
superior) puede entonces oxidarse al aldehído 12 deseado con el
tratamiento con periodinano de Dess-Martin.
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Alqueno 13: (TTL3). Una solución de
bromuro de (metil)-trifenil-fosfonio
(357 mg, 1.0 mmoles) en THF (40 ml) se trató con NaHMDS 1 M en THF
(0.86 ml, 0.86 mmoles). La mezcla amarilla resultante se dejó agitar
a 25ºC durante 30 minutos. Después de este tiempo, se agregó una
solución del aldehído 12 (91 mg, 0.29 mmoles) en THF (10 ml) a la
reacción vía cánula. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 8
horas y después se enfrió con bicarbonato de sodio (30 ml) y agua
(20 ml). La mezcla se vertió en un embudo de separación que contenía
éter (50 ml). Después de separar las capas, la capa acuosa se
extrajo con éter (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se
secaron con MgSO_{4}, se condensaron y se sometieron a
cromatografía (sílice, 10% de éter en hexanos) para proporcionar el
alqueno 13 (84 mg, 0.28 mmoles, 97%). 13: aceite incoloro; Rf
= 0.75 (sílice, 25% de éter en hexanos); 13: RMN de ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta: 5.96 (dd, 1H, J = 16.8Hz), 5.50 (m, 1H),
4.98 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 1H),
2.10-1.91 (m, 4H), 1.90-1.70 (m,
4H), 1.69-1.51 (m, 3H), 1.50-1.38
(m, 3H), 1.36-1.24 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.04 (s,
3H), 0.90 (s, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta:
177.9, 149.1, 143.8, 117.9, 111.7, 51.2, 47.7, 44.4, 41.4, 41.2,
38.9, 38.3, 37.7, 34.8, 30.4, 28.4, 24.8, 23.1, 22.3, 22.2, 20.6,
19.8.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 14 (TTL1). Una solución del alqueno
13 (84 mg, 0.28 mmoles) en dimetil sulfóxido (20 ml) se trató con
LiBr (121 mg, 1.4 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a
reflujo a 180ºC durante 2 días. Después de enfriar, la reacción se
diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con éter (3 x 50 ml). Las capas
orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO_{4}, se concentraron
y se sometieron a cromatografía (sílice, 30% de éter en hexanos)
para proporcionar el ácido carboxílico 14 (TTL1) (78 mg, 0.26
mmoles). 14: sólido blanco; Rf = 0.30 (sílice, 30% de éter
en hexanos); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 5.96
(dd, 1H, J = 14.4, 9.6Hz), 5.52 (m, 1H), 4.98-4.95
(m, 2H), 2.20-1.72 (m, 10H),
1.64-1.58 (m, 3H), 1.57-1.37 (m,
4H), 1.22 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.99 (s, 3H); RMN de ^{13}C (100
MHz, CDCl_{3}) \delta: 182.9, 149.3, 143.9, 118.1, 111.9, 47.5,
44.2, 41.3, 41.2, 38.9, 38.0, 37.6, 34.8, 28.4, 24.7, 23.0, 22.4,
21.9, 20.3, 19.5.
Se agregó trifenilfosfina (0.16 g, 0.61 mmoles)
en un matraz de reacción de 15 ml y se secó toda la noche bajo
vacío a 25ºC. A este matraz se agregaron 2 ml de THF (se secó y
desgasificó al vacío), seguidos por ^{14}CH_{3}I (50 mCi, 53
mCi/mmol, 0.9 mmoles) disuelto en 1 ml de THF y la mezcla se agitó
durante 24 horas bajo argón. Se agregó después
hexametildisililamina de potasio (2.5 ml, 1.25 mmoles, 0.5 M en
tolueno) y la mezcla rojiza-amarillenta se dejó
agitar durante 3 horas a 25ºC.
La mezcla anterior se enfrió a -78ºC y se trató
con el aldehído 12 (63 mg, 0.2 mmoles) en THF seco (1.5 ml). La
mezcla se dejó calentar lentamente a 25ºC, se agitó durante 8 horas
y se enfrió con bicarbonato de sodio (10 ml) y agua (10 ml). La
mezcla se extrajo con éter (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se
combinaron, se secaron con MgSO_{4}, se concentraron y se
sometieron a cromatografía sobre gel de sílice (sílice, 10% de éter
en hexanos) para proporcionar el alqueno 13.
Alcohol 15. Una solución del alquino 9
(1.10 g, 4.2 mmoles), tiofenol (1.37 g, 12.4 mmoles) y
2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN, 34.5 mg, 0.21
mmoles) en xileno (25 ml) se agitó a 110ºC (bajo argón) durante 18
horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y se enfrió con
bicarbonato de sodio saturado acuoso (50 ml). La capa orgánica se
extrajo con éter etílico (3 x 50 ml), se colectó, se secó
(MgSO_{4}), se concentró y el residuo se sometió a cromatografía
(sílice, 2-5% de etil éter en hexanos) para
proporcionar el alcohol 15 (1.35 g, 3.6 mmoles, 85.7%); 15: líquido
incoloro; Rf = 0.51 (sílice, 5% de éter etílico en hexanos);
[\alpha]^{25}D = +24.20 (c = 1.0, benceno); IR
(película): ^{\nu}max 2946.8, 1724.5, 1472.6, 1438.4, 1153.5,
740.0, 690.9; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7.20-7.60 (m, 5H), 5.23 (d, 1H, J = 10.5Hz), 5.12
(d, 1H, J = 10.0Hz), 3.62 (s, 3H), 2.08-2.24 (m,
2H), 1.16-1.92 (m, 9H), 1.09 (s, 3H),
0.86-1.02 (m, 2H), 0.68 (s, 3H); RMN de ^{13}C
(100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 177.8, 151.7, 133.9, 133.7, 128.8,
127.9, 118.2, 54.9, 53.5, 51.1, 44.3, 40.4, 38.1, 37.3, 28.7, 27.7,
25.5, 23.5, 19.5, 18.5.
Dieno 16. A una solución del alcohol 15
(1.10 g, 2.94 mmoles) en hexametil fosforamida (HMPA, 10 ml) se
agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (0.50 g, 3.3 mmoles) y la
mezcla se agitó a 25ºC hasta que fue clara. Después se agregó
piridina (0.26 ml, 3.23 mmoles) y la mezcla se agitó a 150ºC (bajo
argón) durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y
se enfrió con bicarbonato de sodio saturado acuoso (50 ml). La capa
orgánica se extrajo con éter etílico (3 x 60 ml), se colectó, se
secó (MgSO_{4}), se concentró y el residuo se sometió a
cromatografía (sílice, 2-5% de etil éter en hexanos)
para proporcionar el dieno 16 (0.85 g, 2.38 mmoles, 81%); 16:
líquido incoloro; Rf = 0.60 (sílice, 5% de éter etílico en
hexanos); [\alpha]^{25}D : -17.30 (c = 1.08, benceno);
IR (película): ^{\nu}max 2957.0, 1726.6, 1581.6, 1478.3, 1439.0,
1234.7, 1190.8, 1094.8, 1024.4, 739.1; RMN de ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 7.20-7.60 (m, 5H), 6.43 (d,
1H, J = 15.0Hz), 6.36 (d, 1H, J = 14.5Hz), 5.72 (m, 1H), 3.64 (s,
3H), 1.48-2.32 (m, 10H), 1.43 (s, 3H), 1.21 (s,
3H), 1.05 (m, 1H), 0.88 (s, 3H); RMN de ^{13}C (125 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 177.9, 133.7, 129.1, 128.9, 128.6, 127.5,
126.2, 123.4, 120.9, 52.8, 51.1, 43.7, 37.7, 37.3, 30.2, 28.3, 27.7,
20.1, 19.3, 18.3.
Aldehído 17. A una solución del dieno 16
(0.51 g, 1.43 mmoles) y metacroleína (0.30 g, 4.30 mmoles) en
diclorometano (5 ml) a -20ºC se agregó bajo argón gota a gota
cloruro de estaño (IV) (0.29 ml de solución 1 M en diclorometano,
0.29 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 0ºC en 1 hora y se
agitó a 0ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió con bicarbonato
de sodio acuoso saturado (15 ml) y la capa orgánica se extrajo con
éter etílico (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron y el residuo se sometió a
cromatografía (sílice, 10-15% de éter en hexanos)
para proporcionar el aldehído 17 (0.51 g, 1.19 mmoles, 83.7%); 4:
líquido incoloro; Rf = 0.48 (sílice, 10% de éter etílico en
hexanos); [\alpha]^{25}D : +30.0 (c = 1.13, benceno); IR
(película): ^{\nu}max 2930.8, 2871.4, 1724.9, 1458.4, 1226.4,
1149.8; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9.51 (s,
1H), 7.20-7.60 (m, 5H), 5.57 (m, 1H), 3.65 (s, 3H),
1.20-2.32 (m, 15H), 1.17 (s, 3H), 1.05 (s, 3H),
0.91 (s, 3H); RMN de ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}) \delta: 203.6,
177.9, 153.7, 133.6, 133.5, 128.9, 127.8, 117.1, 51.3, 49.1, 47.7,
44.2, 41.6, 38.7, 38.1, 31.2, 28.3, 27.8, 26.9, 21.7, 20.2, 19.3,
18.6.
Alcohol 18. A una solución del aldehído
17 (0.50 g, 1.17 mmoles) en etanol anhidro (5 ml) se agregó en
porciones borohidruro de sodio (50 mg, 1.32 mmoles) y la mezcla se
agitó durante 30 minutos. Después se agregó bicarbonato de sodio
acuoso saturado (10 ml) y la mezcla se extrajo con éter etílico (3 x
20 ml). La capa orgánica se recolectó, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se redisolvió en tetrahidrofurano (5 ml) y se
trató con un exceso de Níquel Raney bajo argón a 65ºC durante 10
minutos. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se secó
(MgSO_{4}) y se concentró y el residuo se sometió a cromatografía
(sílice, 2-5% de éter en hexanos) para proporcionar
el alcohol 18 como un compuesto principal (0.21 g, 0.65 mmoles,
rendimiento total 56.1%. Nota: el rendimiento total para las dos
reacciones anteriores es de 91%); 18: líquido incoloro; Rf =
0.39 (sílice, 30% de éter etílico en hexanos);
[\alpha]^{25}D : -6.70 (c = 1.0, benceno); IR (película):
^{\nu}max 3436.8, 2929.0, 2872.2, 1728.1, 1433.9, 1260.6, 1029.7,
801.6; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 5.37 (m, 1H),
3.62 (s, 3H), 2.28 (bs 1H), 2.06-2.20 (m, 2H),
1.20-2.00 (m, 12H), 1.16 (s, 3H), 0.99 (m, 1H),
0.86 (s, 3H), 0.84 (s, 3H); RMN de ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3})
\delta: 178.2, 150.4, 116.4, 73.6, 51.2, 47.9, 44.2, 41.9, 38.8,
38.2, 34.3, 33.9, 28.3, 28.2, 27.8, 22.1, 20.3, 20.1, 18.9.
Alqueno 19. A una solución del alcohol 18
(20.0 mg, 0.062 mmoles) en diclorometano (2 ml) se agregó
periodinano de Dess-Martin (35 mg, 0.08 mmoles) en
porciones y la mezcla se agitó a 25ºC durante 30 minutos. La
reacción se enfrió con bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 ml)
y se extrajo con éter etílico (3 x 10 ml). La capa orgánica se
recolectó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
redisolvió en tetrahidrofurano (0.5 ml) y se agregó bajo argón a
una suspensión amarilla de bromuro de (metil)
trifenil-fosfonio (60 mg, 0.17 mmoles) y
bis(trimetilsilil) amida de sodio (0.14 ml de 1.0 M en THF)
en THF (1.5 ml). Después de agitar a 25ºC durante 18 horas, la
mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 ml) y
se extrajo con éter etílico (3 x 10 ml). La capa orgánica se
recolectó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró, y el residuo se
sometió a cromatografía (sílice, 2-5% de éter
etílico en hexano) para proporcionar el alqueno 19 (16.8 mg, 0.05
mmoles, el rendimiento general para las reacciones de dos etapas es
de 86%); 19: líquido incoloro; Rf = 0.74 (sílice, 5% de éter
etílico en hexano); [\alpha]^{25}D : -14.40 (c = 0.50,
benceno); IR (película): ^{\nu}max 2929.5, 2873.4, 1726.8,
1637.7, 1460.7, 1376.8, 1225.1, 1150.4, 997.8, 908.7; RMN de
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 5.82 (dd, 1H), 5.39 (m, 1H),
4.85-4.94 (dd, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.30 (bs, 1H),
2.14 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.80-1.98 (m, 2H),
1.68-1.80 (m, 2H), 1.20-1.68 (m,
7H), 1.18 (s, 3H), 0.96-1.08 (m, 2H), 0.95 (s, 3H),
0.88 (s, 3H); RMN de ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}) \delta: 178.3,
150.4, 125.6, 116.6, 109.2, 51.2, 47.9, 44.3, 41.9, 41.8, 38.3,
38.2, 37.4, 34.8, 30.2, 29.6, 28.6, 28.4, 27.8, 22.1, 20.4,
19.0.
Compuesto de la Fórmula (I). A una
solución del alqueno 19 (16.8 mg, 0.05 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) se agregó bromuro de
litio (5.0 mg, 0.06 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo a 190ºC
durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió después a 25ºC, se
diluyó con H_{2}O (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x
10 ml). La capa orgánica se recolectó, se secó (MgSO_{4}), y se
concentró y el residuo se sometió a cromatografía (sílice,
15-20% de etil éter en hexanos) para proporcionar la
Fórmula (I) (14.9 mg, 0.05 mmoles, 92.6%);
Compuesto de la Fórmula (I) es un
líquido incoloro; Rf = 0.20 (sílice, 30% de éter etílico en
hexanos); [\alpha]^{25}D : -6.0 (c = 0.33, benceno); IR
(película): ^{\nu}max 3080.6, 2928.9, 2857.6, 1693.6, 1638.2,
1464.7, 1413.8, 1376.4, 1263.1, 1179.3, 1095.9, 1027.5, 999.2,
909.2, 801.7; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 5.82
(dd, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.85-4.95 (dd, 2H), 2.30
(bs, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.80-1.98 (m,
2H), 1.70-1.84 (m, 2H), 1.10-1.70
(m, 7H), 1.24 (s, 3H), 1.00-1.10 (m, 2H), 0.99 (s,
3H), 0.95 (s, 3H); RMN de ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}) \delta:
150.3, 149.9, 116.7, 109.2, 47.9, 41.8, 41.7, 38.3, 38.2, 37.4,
34.8, 31.8, 28.6, 28.5, 27.7, 22.6, 22.4, 22.1, 20.3, 18.9.
Los métodos in vitro e in vivo
descritos anteriormente como parte de la presente invención también
establecen la selectividad de un modulador de
TNF-\alpha o IL-1. Se reconoce que
los compuestos químicos pueden modular una amplia variedad de
procesos biológicos o ser selectivos, paneles de células basadas en
la presente invención pueden utilizarse para determinar la
especificidad del modulador candidato. La selectividad es evidente,
por ejemplo, en el campo de la quimioterapia, en donde la
selectividad de un compuesto químico va a ser tóxico hacia las
células cancerosas, pero no hacia las células no cancerosas, es
obviamente deseable. Los moduladores selectivos son preferibles
debido a que tienen menos efectos secundarios en el ambiente
clínico. La selectividad de un modulador candidato puede
establecerse in vitro probando la toxicidad y efecto de un
modulador candidato sobre una pluralidad de líneas celulares que
exhiben una variedad de vías y sensibilidades celulares. Los datos
obtenidos de estos estudios de toxicidad in vitro pueden
extenderse a modelos animales, incluyendo estudios en modelos
animales y pruebas clínicas humanas aceptados, para determinar la
toxicidad, eficacia y selectividad del modulador candidato.
La presente invención también incluye las
composiciones, producidas por los métodos de la invención, en
composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo
farmacéuticamente aceptable preparadas para almacenamiento y
subsecuente administración, que tienen una cantidad
farmacéuticamente efectiva de los productos descritos anteriormente
en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los
vehículos o diluyentes aceptables para uso terapéutico son muy
conocidos en la técnica farmacéutica y se encuentran descritos, por
ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing
Co. (A. R. Gennaro edit. 1985). Conservadores, estabilizadores,
colorantes y aun agentes saborizantes pueden ser provistos en la
composición farmacéutica. Por ejemplo, el benzoato de sodio, ácido
ascórbico y ésteres de ácido p-hidroxibenzoico
pueden agregarse como conservadores. Además pueden utilizarse
agentes antioxidantes y dispersantes.
Estas composiciones moduladoras de
TNF-\alpha o IL-1 pueden
formularse y utilizarse como tabletas, cápsulas o elíxires para
administración oral; supositorios para administración rectal;
soluciones estériles, suspensiones para administración inyectable;
parches para administración transdermal y depósitos
sub-dermales y lo similar. Las composiciones
inyectables pueden prepararse en formas convencionales, ya sea como
soluciones líquidas o suspensiones, formas sólidas adecuadas para
solución o suspensión en líquido antes de la inyección o como
emulsiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua,
salina, dextrosa, manitol, lactosa, lecitina, albúmina, glutamato
de sodio, hidrocloruro de cisteína. Además, es deseable que las
composiciones farmacéuticas inyectables puedan contener menores
cantidades de substancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes
humectantes, agentes amortiguadores de pH. Si se desea, pueden
utilizarse preparaciones que mejoren la absorción (por ejemplo,
liposomas).
La cantidad farmacéuticamente efectiva de la
composición moduladora TNF-\alpha o
IL-1 requerida como una dosis dependerá de la ruta
de administración, el tipo de animal a tratarse y las
características físicas del animal específico bajo consideración.
La dosis puede diseñarse para lograr un efecto deseado, pero
dependerá de tales factores como peso, dieta, medicaciones
concurrentes y otros factores que reconocerán aquellos de
experiencia en las técnicas médicas.
Al practicar los métodos de la invención, los
productos o composiciones pueden utilizarse solas o en combinación
con otras o en combinación con otros agentes terapéuticos o de
diagnóstico. Estos productos pueden utilizarse in vivo,
normalmente en un mamífero, preferentemente en un humano o in
vitro. Al emplearlos in vivo, los productos o
composiciones pueden administrarse al mamífero en una variedad de
formas, incluyendo parenteral, intravenosa, subcutánea,
intramuscuar, colónicamente, rectal, vaginal, nasal o
intraperitonealmente, empleando una variedad de formas de dosis.
Tales métodos también pueden aplicarse para probar la actividad
química in vivo.
Como será fácilmente aparente para alguien de
experiencia en la materia, la utilidad de la dosis a administrarse
in vivo y el modo particular de administración variará
dependiendo de la edad, peso y especie mamífera tratada, el
compuesto particular empleado y el uso específico para el cual se
emplean estos compuestos. La determinación del nivel de dosis
efectiva, que es el nivel de dosis necesario par lograr el resultado
deseado, puede realizarse por alguien de experiencia en la materia
utilizando métodos farmacológicos de rutina. Típicamente, las
aplicaciones clínicas humanas de los productos se inician en
niveles bajos de dosis, con niveles de dosis incrementados hasta
que se logra el efecto deseado. Alternativamente, pueden utilizarse
estudios in vitro aceptables para establecer las dosis y
rutas de administración útiles de las composiciones identificadas
por los presentes métodos utilizando los métodos farmacológicos
establecidos.
En estudios animales no humanos, las
aplicaciones de productos potenciales se inician a niveles de dosis
mayores, disminuyéndose las dosis hasta que se logra el efecto
deseado o desaparecen los efectos colaterales. La dosis para los
productos de la presente invención pueden variar ampliamente
dependiendo de los efectos deseados y la indicación terapéutica.
Típicamente, las dosis pueden estar entre aproximadamente 10
microgramos/kg y 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre
aproximadamente 100 microgramos/kg y 10 mg/kg de peso corporal. De
manera alternativa, las dosis pueden basarse y calcularse sobre el
área superficial del paciente, como se entiende por aquellos de
experiencia en la materia. La administración es preferentemente oral
de base diaria o dos veces al día.
La formulación, ruta de administración y dosis
exactas pueden seleccionarse por el médico individual en vista de
las condiciones del paciente. Ver por ejemplo, Fingl et al.,
en The Pharmacological Basis Therapeutics, 1975. Debe notarse que
el médico que atiende deberá saber como y cuando terminar,
interrumpir o ajustar la administración, debido a la toxicidad o a
disfunciones orgánicas. De manera inversa, el médico que atiende
también deberá saber ajustar el tratamiento a niveles mayores si la
respuesta clínica no fue adecuada (prevención de toxicidad). La
magnitud de la dosis administrada en el manejo del trastorno de
interés variará con la severidad de la condición a tratarse y a la
ruta de administración. La severidad de la condición puede, por
ejemplo, evaluarse en parte por métodos de evaluación pronósticos
estándar. Además, la dosis y quizá la frecuencia de la dosis,
también variará de acuerdo a la edad, peso corporal y respuesta
individual del paciente. Un programa comparable al anteriormente
tratado puede utilizarse en medicina veterinaria.
Dependiendo de la condición específica a
tratarse, tales agentes pueden formularse y administrarse sistémica
o localmente. Puede encontrarse una variedad de técnicas para la
formulación y administración en Remington's Pharmaceutical
Sciences, 18a. Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990). Las
rutas de administración adecuadas pueden incluir la administración
oral, rectal, transdermal, vaginal, transmucosal o intestinal;
suministro parenteral incluyendo inyecciones intramuscular,
subcutánea e intramedularmente, así como inyecciones intratecal,
intraventricular directa, intravenosa, intraperitoneal, intranasal o
intraocular.
Para inyecciones, los agentes de la invención
pueden formularse en soluciones acuosas, preferentemente en
amortiguadores fisiológicamente compatibles tales como solución de
Hanks, solución de Ringer o amortiguador salino fisiológico. Para
tal administración transmucosal, se utiliza en la formulación
penetrantes apropiados para la barrera a ser penetrada. Tales
penetrantes se conocen en general en la materia. Dentro del alcance
de la invención se encuentra el uso de vehículos farmacéuticamente
aceptables para formular los compuestos descritos en la presente
para la práctica de la invención en dosis adecuada para
administración sistémica. Con la selección apropiada del vehículo y
la práctica de elaboración adecuada, las composiciones de la
presente invención, en particular, aquellas formuladas como
soluciones, pueden administrarse parenteralmente, tal como por
inyección intravenosa. Los compuestos pueden formularse fácilmente
utilizando vehículos bien conocidos en la materia en dosis
adecuadas para la administración oral. Tales vehículos permiten a
los compuestos de la invención formularse como tabletas, píldoras,
cápsulas, líquidos, geles, jarabes, mezclas, suspensiones para
ingestión oral por un paciente a tratarse.
Los gentes propuestos para administrarse
intracelularmente pueden administrarse utilizando técnicas bien
conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en la materia. Por
ejemplo, tales agentes pueden encapsularse en liposomas,
administrándose después como se describió anteriormente. Todas las
moléculas presentes en una solución acuosa en el momento de la
formación del liposoma se incorporan en el interior acuoso. El
contenido liposomal tanto se protege del
micro-ambiente externo como, debido a que los
liposomas se funden con las membranas celular, se suministran
eficientemente en el citoplasma celular. Adicionalmente, debido a su
hidrofobicidad, pequeñas moléculas orgánicas pueden administrarse
directamente de manera intracelular.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
utilizarse como se describe en la presente incluyen las
composiciones en donde se encuentran contenidos los moduladores
TNF-\alpha o IL-1 en una cantidad
efectiva para lograr el propósito modulador de
TNF-\alpha o IL-1. La
determinación de las cantidades efectivas se encuentra dentro de la
capacidad de aquellos de experiencia en la materia, especialmente a
la luz de la descripción detallada proporcionada en la presente.
Además de los ingredientes activos, esas composiciones farmacéuticas
pueden contener vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados
que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el
procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden
utilizarse farmacéuticamente. Las preparaciones formuladas para
administración oral pueden estar en la forma de tabletas, grageas,
cápsulas o soluciones. Las composiciones farmacéuticas de la
presente invención pueden elaborarse de manera que se conoce por si
misma, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de
mezclado, disolución, granulación, elaboración de grageas,
levitación, emulsificación, encapsulación entrampado o
liofilización.
Las formulaciones farmacéuticas para
administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los
compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, las
suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como
suspensiones de inyección apropiadamente oleosas. Tales solventes o
vehículos lipofílicos incluyen aceites grasos tal como aceite de
ajonjolí u otros aceites orgánicos tales como aceites de soya,
toronja o almendra, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales
como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las soluciones
acuosas para inyección pueden contener substancias que incrementen
la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetil celulosa de
sodio, sorbitol o dextrán. Opcionalmente, la suspensión también
puede contener estabilizadores adecuados o agentes que incrementen
la solubilidad del compuesto para permitir la preparación de
soluciones altamente concentradas.
Las preparaciones farmacéuticas para uso oral
pueden obtenerse al combinar los compuestos activos con el
excipiente sólido, opcionalmente triturando una mezcla resultante y
procesando la mezcla de granulos, agregando después auxiliares
adecuados, si se desea, para obtener núcleos de tabletas o grageas.
Los excipientes adecuados son, en particular, rellenos tales como
azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; las
preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, fécula de maíz,
fécula de trigo, fécula de arroz, fécula de papa, gelatina, goma
tragacanto, metil celulosa,
hidroxipropilmetill-celulosa, carboximetilcelulosa
de sodio, y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden
agregarse agentes de desintegración tales como polivinil pirrolidona
degradada, agar, o ácido algínico o un sal de los mismos tal como
alginato de sodio. Los núcleos de grageas se proporcionan con
recubrimientos adecuados. Para este propósito, pueden utilizarse
soluciones concentradas de azúcar, que pueden contener
opcionalmente goma arábiga, talco, polvinil pirrolidona, gel
carbopol, polietilen glicol y/o dióxido de titanio, soluciones de
laca, y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Pueden
agregarse colorantes o pigmentos a las cubiertas de tabletas o
grageas para identificación o para diferentes combinaciones de
caracterización de la dosis del compuesto activo. Para este
propósito, pueden utilizarse soluciones concentradas de azúcar, que
pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polvinil
pirrolidona, gel carbopol, polietilen glicol y/o dióxido de
titanio, soluciones de laca, y solventes orgánicos adecuados o
mezclas de solventes. Pueden agregarse colorantes o pigmentos a los
recubrimientos de tabletas o grageas para identificación o para
diferentes combinaciones de caracterización de la dosis del
compuesto activo. Tales formulaciones pueden elaborarse utilizando
métodos conocidos en la materia (ver por ejemplo, las Patentes de
U.S. Nos. 5,733,888 (composiciones inyectables); 5,726,181
(compuestos pobremente solubles en agua); 5,707,641 (proteínas o
péptidos terapéuticamente activos); 5,667,809 (agentes
lipofílicos); 5,576,012 (agentes poliméricos de solubilización);
5,707,615 (formulaciones anti-virales); 5,683,676
(medicamentos particulados); 5,654,286 (formulaciones tópicas);
5,688,529 (suspensiones orales); 5,445,829 (formulaciones de
liberación extendida); 5,653,987 (formulaciones líquidas); 5,641,515
(formulaciones de liberación controlada) y 5,601,845 (formulaciones
esferoides).
Los compuestos de la presente invención pueden
evaluarse para la eficacia y toxicidad utilizando métodos conocidos.
Por ejemplo, la toxicidad de un compuesto particular de la presente
invención, o de un subconjunto de los compuestos de la presente
invención que comparten ciertos fragmentos químicos, pueden
establecerse mediante la determinación in vitro de la
toxicidad hacia una línea celular, tal como una línea celular de
mamífero y preferentemente humana. Los resultados de tales estudios
con frecuencia son predictivos de la toxicidad en animales, tales
como mamíferos o más específicamente humanos. De manera alternativa,
la toxicidad de los compuestos particulares de la presente
invención en un animal modelo, tal como ratones, ratas, conejos o
monos, puede determinarse utilizando métodos conocidos. La eficacia
del compuesto particular de la presente invención puede
establecerse utilizando varios métodos reconocidos en la materia,
tales como métodos in vitro, modelos animales o pruebas
clínicas en humanos. Existen modelos in vitro reconocidos en
la técnica para casi cada clase de condición, incluyendo las
condiciones abatidas por la presente invención, incluyendo cáncer,
enfermedad cardiovascular y varias disfunciones inmunes. De manera
similar los modelos animales aceptables pueden utilizarse para
establecer la eficacia de los compuestos químicos para tratar tales
condiciones. Cuando se selecciona un modelo para determinar la
eficacia, el técnico experto puede guiarse por el estado de la
técnica para seleccionar un modelo apropiado, dosis y ruta de
administración y el régimen. Por supuesto, las pruebas clínicas en
humanos también pueden utilizarse para determinar la eficacia del
compuesto de la presente invención en humanos.
Cuando se utiliza como un agente
anti-inflamatorio, un agente
anti-cáncer, un compuesto que inhibe el crecimiento
de tumor o como un medio para tratar enfermedades cardiovasculares,
los compuestos de la Fórmula (II) pueden administrarse ya sea
mediante trayectoria oral o no oral. Cuando se administra oralmente,
puede administrarse en cápsula, tableta, gránulo, rocío, jarabe u
otras formas semejantes. Cuando se administra de manera no oral,
puede administrarse como una suspensión acuosa, una preparación
oleosa o como una purga, supositorio, ungüento, pomada, cuando se
administra a través de inyección, subcutáneamente,
intraperitonealmente, intravenosamente, intramuscularmente,
intradérmicamente. De manera similar, puede administrarse
tópicamente, rectalmente o vaginalmente según se considere
apropiado por aquellos de experiencia en la técnica para poner el
compuesto de la inyección en contacto óptimo con el tumor,
inhibiendo así el crecimiento del tumor. También se contempla la
administración local en el sitio del tumor u otra condición de
enfermedad, ya sea antes o después de la resección del tumor o como
parte de un tratamiento de la condición de enfermedad reconocido en
la materia. Se contemplan de manera similar las formulaciones de
liberación controlada, las formulaciones de depósito y el suministro
por bomba de infusión.
Los compuestos de la fórmula (II) cuando se
utilizan como un agente anti-tumor o como un
tratamiento para cualquier otra condición de enfermedad
anteriormente identificada pueden administrarse oralmente o no
oralmente a un paciente humano en la cantidad de aproximadamente
0.07 mg/día a aproximadamente 7,000 mg/día del ingrediente activo,
y más preferentemente aproximadamente 0.07 mg/día a aproximadamente
70 mg/día del ingrediente activo a, preferentemente una vez por
día, o menos preferentemente, más de dos a aproximadamente diez
veces por día. De manera alternativa y también preferentemente, el
compuesto de la invención puede administrarse preferentemente en
cantidades establecidas continuamente por, por ejemplo, por goteo
intravenoso. Así, para pacientes que pesan 70 kilogramos, la dosis
diaria preferida del ingrediente activo anti-tumor
sería aproximadamente 0.0007 mg/kg/día a aproximadamente 35
mg/kg/día, y más preferentemente 0.007 mg/kg/día a aproximadamente
0.035 mg/kg/día. Sin embargo, se entenderá por aquellos de
experiencia en la materia, que en ciertas situaciones puede ser
necesario administrar el compuesto anti-tumor de la
invención en cantidades que excedan, o exceden por mucho, los
rangos de dosis preferi-
dos anteriormente establecidos para tratar efectiva y agresivamente los tumores particularmente avanzados o letales.
dos anteriormente establecidos para tratar efectiva y agresivamente los tumores particularmente avanzados o letales.
Para formular el compuesto de la Fórmula (II)
como un inhibidor del crecimiento del tumor o compuesto
anti-viral pueden utilizarse los agentes conocidos
activos de superficie, excipientes, agentes de regulación, agentes
de suspensión y substancias formadoras de película farmacéuticamente
aceptables y auxiliares de recubrimiento. Preferentemente pueden
utilizarse como agentes activos de superficie alcoholes, ésteres,
alcoholes sulfatados alifáticos; pueden utilizarse como excipientes
sacarosa, glucosa, lactosa, almidón, celulosa cristalizada,
manitol, silicato anhídrido ligero, aluminato de magnesio, aluminato
de metasilicato de magnesio, silicato de aluminio sintético,
carbonato de calcio, carbonato de ácido sódico, fosfato de hidrógeno
de calcio, carbometil celulosa de calcio; pueden utilizarse como
agentes reguladores estarato de magnesio, talco, aceite hidrogenado;
como agentes de suspensión o lubricación puede utilizarse aceite de
coco, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, aceite de cacahuate,
soya; como agentes de suspensión puede utilizarse pfalato de acetato
de celulosa como derivado de un carbohidrato tal como celulosa o
azúcar o copolímero de metiacetato metacrilato como un derivado de
polivinilo; y pueden utilizarse como agentes de suspensión los
plastificantes tales como éster pftalatos. Además de los
ingredientes preferidos anteriores, pueden agregarse endulzantes,
fragancias, colorantes, conservadores a la formulación administrada
del compuesto de la invención, particularmente cuando el compuesto
se administra oralmente.
En el caso de utilizar el compuesto de la
Fórmula (II) como un medio de tratar el enrojecimiento cutáneo,
alternativamente el compuesto puede administrarse tópicamente como
un ungüento o pomada, en conjunto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
En el caso de utilizar el compuesto de la
Fórmula (II) como un reactivo de prueba bioquímica, como se
describió anteriormente, el compuesto de la invención puede
disolverse en un solvente orgánico o solvente orgánico hidratado y
se aplica directamente a cualquiera de los diversos sistemas
celulares de cultivo. Los solventes orgánicos usables incluyen, por
ejemplo, metanol, metilsulfóxido. La formulación puede, por ejemplo,
ser un polvo, inhibidor sólido o granular, o un inhibidor líquido
preparado utilizando un solvente orgánico o un solvente orgánico
hidratado. Aunque una concentración preferida del compuesto de la
invención para uso como inhibidor del ciclo celular se encuentra en
el rango de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 \mum/ml, la
cantidad de uso más apropiado varía dependiendo del tipo de sistema
celular de cultivo y los propósitos de uso, como se apreciará por
las personas de experiencia ordinaria en la materia. También, en
ciertas aplicaciones puede ser necesario o preferido por las
personas de experiencia ordinaria en la materia utilizar un cantidad
fuera del rango anterior.
La presente invención también comprende las
composiciones de la Fórmula (II) en las composiciones farmacéuticas
que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tales
composiciones pueden prepararse para almacenaje y administración
subsecuente. Los vehículos o diluyentes aceptables para uso
terapéutico se conocen bien en la materia farmacéutica, y se
describe por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack
Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985). Por ejemplo, tales
composiciones pueden formularse y utilizarse como tabletas,
cápsulas o soluciones para administración oral; supositorios para
administración rectal o vaginal; soluciones estériles o
suspensiones para administración inyectable. Las composiciones
inyectables pueden preparase en formas convencionales, ya sea como
soluciones líquidas o suspensiones, formas sólidas adecuadas para la
solución o suspensión en líquido antes de la inyección, o como
emulsiones. Los excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan
a, salina, dextrosa, manitol, lactosa, lecitina. albúmina, glutamato
de sodio, hidrocloruro de cisteína. Además, si se desea, las
composiciones farmacéuticamente aceptables pueden contener
cantidades menores de substancias auxiliares no tóxicas, tales como
agentes humectantes, agentes amortiguadores de pH. Si se desea,
pueden utilizarse preparaciones mejoradoras de la absorción (por
ejemplo, liposomas).
La cantidad farmacéuticamente efectiva de la
composición requerida como dosis dependerá de la ruta de
administración, el tipo de animal a tratar y las características
físicas del animal especifico bajo consideración. La dosis puede
diseñarse para lograr un efecto deseado, pero dependerá de factores
tales como peso, dieta, medicaciones concurrentes y otros factores
que reconocerán aquellos de experiencia en las técnicas médicas.
Los productos o composiciones de la invención,
como se describió anteriormente, pueden utilizarse solos o en
combinación con otros, o en combinación con otros agentes
terapéuticos o de diagnóstico. Estos productos pueden utilizarse
in vivo o in vitro. La dosis útil y los modos más
útiles de administración variarán dependiendo de la edad, peso y
animal tratado, los compuestos particulares empleados, y el uso
específico par el cual se emplea esa composición o composiciones.
La magnitud de la dosis en la administración o tratamiento para un
trastorno particular variará con la severidad de la condición a
tratarse y la ruta de administración, y dependerá de la condición
de enfermedad y su severidad, las composiciones de la presente
invención pueden formularse y administrarse ya sea sistémica o
localmente. Una variedad de técnicas para formulación y
administración puede encontrarse en Remington's Pharmaceutical
Sciences, 18a. ed., Mack Publishing Co. Easton, PA (1990).
Los siguientes ejemplos, específicamente el
Ejemplo 1, demuestran que se han sintetizado los compuestos
representativos de las clases de los compuestos descritos en la
presente. Los Ejemplos 9-17 exhiben, en células de
mamífero que presentan un modelo preliminar aceptable para eficacia
y seguridad humana, tratados con dosis incrementadas del compuesto
de la Fórmula (I), como se sintetiza en el Ejemplo 1, y los
compuestos, como se designan en la presente TTL1 a TTL4, como se
sintetizan de acuerdo con los procesos del Ejemplo 1, a
concentraciones tan altas como 10 \mug/ml mostraron viabilidad
similar en comparación a los controles no tratados indicando que
los efectos inhibitorios de los compuestos evaluados en la síntesis
de TNF-\alpha no se mediaron por un efecto
citotóxico directo.
Estudios subsecuentes con ciertos compuestos
preferidos de la invención demuestran que TTL1 exhibe
aproximadamente diez (10) veces mayor actividad comparado al
COMPUESTO SINTÉTICO DE LA FÓRMULA (1) al inhibir la síntesis de
TNF-\alpha e IL-1. TT3 que
contiene una modificación química adicional exhibió apropiadamente
100 veces mayor actividad que TTL1. Es importante notar que similar
a los compuestos de la Fórmula (1), ni TTL1 ni TTL3 inhiben
significativamente la síntesis de IL-6.
Se ha realizado la primera síntesis
estereoselectiva del Compuesto de la Fórmula (I). Nuestro plan
sintético se aparta de la cetona (-)
Wieland-Miesher (107), ver la Figura 18, y convoca a
la reacción de cicloadición Diels-Alder para la
construcción del anillo C 101. La síntesis descrita confirma el
propósito estereoquímico de 101 y representa una entrada eficiente
en una clase no explorada de diterpenos biológicamente activos.
La corteza de la raíz de Acanthopanax
koreanum Nakai (Araliaceae), un arbusto caducifolio que
crece en la República de Corea, se ha utilizado tradicionalmente
como un tónico, sedativo y como un remedio para el reumatismo y
diabetes. (Medicinal Plants of East and Southeast Asia,
Perry, L. M.; Metzger, J. Eds.; MIT Press, Cambridge, MA y Londres
1980). En su estudio de los extractos farmacológicamente activos de
esta medicina tradicional, Chung y colaboradores han aislado y
caracterizado estructuralmente un nuevo diterpeno, que se llamó
subsecuentemente ácido acantoico (101). ((a) Kim, Y.-H.; Chung, B.
S.; Sankawa, U. J. Nat. Prod. 1988, 51,
1080-1083; (b) Kang, H.-S.; Kim, Y.-H.; Lee, C.-S.;
Lee J.-J.; Choi, I.; Pyun, K.-H. Cellular Immunol. 1996, 170,
212-221; (c) Kang, H.-S.; Song, H. K.; Lee J.-J.;
Pyun, K.-H.; Choi, I. Mediators Inflamm. 1998, 7,
257-259).
Desde el punto de vista de la biosíntesis, 101
pertenece a una familia más bien grande de diterpenos de
pimaradienos, que pueden representarse mejor por el ácido pimárico
(102). (Ruzicka, L.; Sternbach, L.; J. Am. Chem. Soc. 1948,
70, 2081-2085; Ireland R. E.; Schiess, P. W.
Tetrahedron Lett. 1960, 25, 37-43;
Wenkert, E.; Buckwalter, B. L. J. Am. Chem. Soc. 1972,
94, 4367-4372; Wenkert, E. Chamberlin, J. W.
J. Am Chem. Soc. 1959, 81, 688-693).
La estructura del compuesto de la Fórmula (I) se distingue por una
conectividad no común a través del núcleo tricíclico rígido, que
puede ser responsable de su perfil farmacológico. Verdaderamente, el
reciente aislamiento de este compuesto ha permitido los estudios en
su actividad biológica y verificado su potencial médico. (Kang,
H.-S.; Kim, Y.-H.; Lee, C.-S.; Lee J.-J.; Choi, I.; Pyun, K.-H.
Cellular Immunol. 1996, 170, 212-221;
Kang, H.-S.; Song, H. K.; Lee J.-J.; Pyun, K.-H.; Choi, I.
Mediators Inflamm. 1998, 7, 257-259).
Más específicamente, se encontró que el ácido acantónico exhibe
prometedoras actividades anti-inflamatorias y
antifibróticas que presumiblemente surgen al inhibir la producción
de citocinas pro-inflamatorias: factor \alpha de
necrosis tumoral (TNF-\alpha) e
interleucina-1 (IL-1). Ver Tumor
Necrosis Factors. The Molecules and their Emerging Rol in
Medicine, B. Beutler, Ed.; Raven Press N.Y. 1992; Aggarwal, B.;
Puri, R. Human Cytokines: Their Role in Disease and Therapy;
Blackwell Science, Inc.; E.U.A., 1995; Thorpe, R.;
Mire-Sluis, A. Cytokines; Academic Press: San
Diego, 1998; Kurzrock, R.; Talpaz, M. Cytokines: Interleukines
and Their Receptors; Kluwer Academic Publishers; E.U.A., 1995;
Szekanecz, Z.; Kosh, A. E.; Kunkel, S. L.; Strieter, R. M.
Clinical Pharmacol. 1998, 12,
377-390; Camussi, G.; Lupin, E. Drugs 1998,
55, 613-620; Newton, R. C.; Decicco, C. P.
J. Med Chem. 1999, 42, 2295-2314.
Esta inhibición dependió de la concentración y
citocina específica ya que bajo las mismas condiciones la producción
de IL-6 o IFN-\gamma
(gamma-interferón) no se afectó. Además se encontró
que el ácido acantoico fue activo después de la administración oral
y mostró mínima toxicidad en los experimentos realizados en ratones
y ratas.
La combinación de la estructura no común y la
prometedora actividad farmacológica mostrada por 101 nos impulsó a
extender nuestros estudios sintéticos ver Xiang, A. X.;
Watson, D. A.; Ling T.; Theodorakis, E. A. J. Org. Chem.
1998, 63, 6774-6775; Ling T.; Xiang, A. X.;
Theodorakis, E. A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999,
38 3089-3091, para esta familia de
metabolitos biológicamente importantes. Este ejemplo proporciona una
síntesis estereoselectiva total del ácido acantoico (-) y los
compuestos de la Fórmula (II) y, como se muestra en los Ejemplos
2-6 proporciona la base para la síntesis total, de
los compuestos de la Fórmula (IIB). Este Ejemplo también confirma
la estructura y estereoquímica absoluta de 101.
La estrategia retrosintética hacia el ácido
acantónico se ilustra en la Figura 20. El anillo C de 101 se prevee
que se construye por una reacción de cicloadición de
Diles-Alder, revelando mediante esto el dienófilo
103 y un dieno apropiadamente substituido, tal como 104, como el
compañero de acoplamiento ideal. Ver Oppolzer, W. en
Comprehensive Org. Synthesis, Trost, B. M. Ed.; Oxford, N.
Y.; Pergamon Press, 1991, 315-399. Esta reacción
introduce tanto la instauración en el enlace C9-C11
como la esteoquímica deseada en los carbonos C8 y C13, permitiendo
un punto de ramificación conveniente entre la síntesis de los
compuestos de la Fórmula (II) y los compuestos de la Fórmula (IIB).
El dieno 104 podría producirse mediante la funcionalización de la
cetona 105, cuyo centro cuaternario C4 se proyectó para formarse
por una alquilación estereocontrolada de
\beta-cetoéster 107. Este análisis sugiere el uso
de la cetona (-) de Wieland-Miesher 107 como un
material de inicio putativo. La aplicación de tal plan a la
síntesis del ácido acantónico se representa en las Figuras 21 y 23,
como los Esquemas 5 y 6. Todos los compuestos exhiben datos
analíticos y espectrales satisfactorios.
La síntesis inicia con enona 107 ópticamente
pura, que estuvo fácilmente disponible a través de una anulación
Robinson asimétrica mediada por Prolina D (produjo
75-80%, >95% ee). Ver Buchschacher, P.; Fuerst,
A.; Gutzwiller, J. Org. Synth. Coll. Vol VII 1990,
368-3372.). La cetalización selectiva del grupo
cetona C9 de 107, seguida por la alquilación reductiva a través de
la funcionalidad enona con cianoformato de metilo produjo el
cetoéster 106 en 50% de rendimiento total. Ver Crabtree, S.
R.; Mander, L. N.; Sethi, P. S. Org. Synth, 1992, 70
256-263. Para introducir la funcionalización deseada
en la posición C4, se implementó un segundo procedimiento de
alquilación reductiva, ver Coates, R. M.; Shaw, J. E. J. Org
Chem. 1970, 35, 2597-2601; Coates, R.
M.; Shaw, J. E. J. Org Chem. 1970, 35,
2601-2605. El compuesto 106 se transformó primero al
metoximetil éter correspondiente 108, que en el tratamiento con
litio en amoniaco líquido y iodometano produjo el éster 110 en 58%
de rendimiento total y como un diastereómero simple. Ver
Welch, S. C.; Hagan, C. P. Synthetic Comm. 1973, 3,
29-32; Welch, S.C.; Hagan, C.P. Kim, J. H.; Chu, P.
S. J. Org. Chem. 1977, 42, 2879-2887;
Welch, S. C.; Hagan, C.P.; White, D. H.; Fleming, W. P.; Trotter,
J. W. J. Amer. Chem Soc. 1977, 99,
549-556. La estereoselectividad de esta adición se
origina de la fuerte presencia del enolato intermediario 109 que
experimenta alquilación en el sitio ecuatorial menos
obstaculizado.
Con el núcleo bicíclico a mano, se construyó el
anillo C. El anillo C se formó a través de la reacción de
Diles-Alder entre la metacroleina 103, ver por
ejemplo, la Figura 21, y el dieno que contiene azufre 104. La
síntesis de 104 se inició con una desprotección del ácido catalizado
del cetal C9 de 110, seguida por la alquilación de la cetona
resultante 105 con el complejo diamino
acetilida-etileno. Ver Das, J.; Dickinson,
R. A.; Kakushima, M.; Kingston, G. M.; Reid, G. R.; Sato, Y.;
Valenta, Z. Can. J. Chem. 1984, 62,
1103-1111). Esta secuencia produjo el alquino 111
como una mezcla diastomérica 8:1 en C9 (a favor del isómero
mostrado) y en 86% de rendimiento total. En este punto, se evaluó
la selectividad diasterofacial de la reacción de
Diles-Alder, según fue la viabilidad total de
utilizar un dieno no funcionalizado tal como 112. Para este fin, la
mezcla diastereomérica de los alcoholes propargílicos 111 se redujo
parcialmente (H_{2}, catálisis de Lindlar) y se deshidrató
(BF3\cdotEt_{2}O) para producir el dieno 112 en 90% de
rendimiento. (Coisne, J.-M.; Pecher, J.; Declercq, J.-P.; Germain,
G.; van Meerssche, M. Bull. Soc. Chim. Belg. 1980, 89,
551-557). La cicloadición de
Diles-Alder entre 112 y la metacroleína (103) bajo
condiciones sin mezcla a 25ºC, produjo en rendimiento cuantitativo
una mezcla de dos aldehídos diastoméricos que se separaron después
de la reducción con borohidrato de sodio. Los alcoholes resultantes
114 y 115 se transformaron hacia los ésteres de
p-bromobenzoato correspondientes (compuestos 116 y
117 respectivamente), que en la recristalización con
diclorometano/etanol produjo cristales adecuados para el análisis
por rayos X (Figura 22).
Los resultados del análisis por rayos X
establecieron que el sistema tricíclico tuvo la estereoquímica
esperada en la posición C4 y confirmó que la reacción de
Diles-Alder procedió con orientación endo exclusiva.
La metacroleína mostró producir productos exo de Diles Alder cuando
reaccionó con ciclopentanodieno: Kobuke, Y.; Fueno, T.; Furukawa,
J. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92,
6548-6553. Esta sorprendente observación se razonó
en base al rechazo estérico exhibido por el grupo metilo: Ion, T.;
Danishefsky, S. J.; de Gala, S. Angew. Chem. Int. Ed. Engl.
1994, 33, 853-855). Segundo, después de la
reducción, el producto mayor de la cicloadición mostró ser el
alcohol 114, que tuvo la estereoquímica deseada en el centro del
C8, demostrando mediante esto una fuerte preferencia del dieno 112
para experimentar la reacción con 103, ver por ejemplo, la
Figura 21, a partir de la cara-\alpha (ataque del
lado inferior). Además estos datos indican que la síntesis del ácido
acantoico requeriría una inversión en la orientación del dienófilo
entrante.
La inversión del dienófilo requerido para la
síntesis del compuesto de la Fórmula (I), sus análogos que ocurren
de manera natural, y los compuestos de la Fórmula (II), se
realizaron al alterar los coeficientes orbitales atómicos en la
terminal del dieno, que soporta el uso de un dieno que contiene
heteroátomo, tal como 104, durante la cicloadición. Ver en
general Overman, L. E.; Petty, C. B.; Ban, T.; Huang, G. T.
J. Am Chem Soc. 1983, 105, 6335-6338;
Trost, B. M.; Ippen, J.; Vladuchick, W. C. J. Am. Chem. Soc.
1977, 99, 8116-8118: Cohen, T.; Kozarych, Z.
J. Org. Chem. 1982, 47, 4008-4010;
Hopkin, P. B.; Fuchs, P. L. J. Org. Chem. 1978, 43,
1208-1217; Petrzilka, M.; Grayson, J. I.
Synthesis; 1981, 753-786). La construcción
del dieno 104 y su utilización para la síntesis de 101 se muestra
en la Figura 23, Esquema 6.
El compuesto 104 producido por una adición
radical de tiofenol en el alquino 111 (Greengrass, C. W.; Hughman,
J. A.; Parsons P. J. J. Chem Soc. Chem Commun. 1985,
889-890), seguida por la deshidratación mediada por
POCl_{3} del alcohol alílico resultante (Trost, B. M.; Jungheim,
L. N. J. Am Chem. Soc. 1980, 102,
7910-7925; Mehta, G.; Murthy, A. N.; Reddy, D. S.;
Reddy, A. B.; J. Am Chem. Soc. 1986, 108,
3443-3452) (2 etapas, 70% de producción). De manera
interesante, esta deshidratación también se intentó con
BF3\cdotEt_{2}O, pero probó inefectividad es este caso. Con una
cantidad substancial de 104 en la mano, investigamos la reacción de
Diles-Alder, utilizando 103 como el dienófilo. Se
probaron varias condiciones de Diles-Alder, térmicas
(-78 a 80ºC) y catalizadas por el ácido de Lewis
(BF3\cdotEt_{2}O, TiCl_{4}, ACl_{3} y SnCl_{4}). Los
mejores resultados se obtuvieron con SnCl_{4} en cloruro de
metileno a -20ºC y produjo el aldehído 118 en 84% de producción
como una mezcla de diastereómeros de 4.2:1. Para simplificar la
caracterización del producto y permitir la adecuada separación,
esta mezcla se redujo con NaBH_{4} y se desulfurizó reductivamente
utilizando Raney Ni. Los alcoholes 119 y 120 se obtuvieron de este
modo en 91% de producción total. La estructura de estos compuestos
se asignó por comparación a los productos aislados de la reacción
entre 103 y 112. El tratamiento del mayor diasterómero 120 con
periodinano de Dess-Marti, seguido por metilenación
Witting instaló la funcionalidad alquena en el centro de C13 y
produjo el 121 en 86% de producción total. Se desprotegió entonces
el ácido carboxílico C-19. La exposición de 121 a
LiBr en reflujo DMF originó el ácido acantoico 101 en 93% de
producción a través de un desplazamiento tipo SN^{2} de la
funcionalidad aciloxylo. Ver Bennet, C. R.; Cambie, R. C.;
Tetrahedron 1967, 23, 927-941. El sintético
101 tuvo idénticos datos espectroscópicos y analíticos a los
reportados para el producto natural.
Este ejemplo proporciona una síntesis estero
selectiva concisa del Compuesto 101. La estrategia sintética se
destaca por la implementación de una reacción de
Diles-Alder entre el dieno 104 y la metacroleina
(103), que establecen la estereoquímica en los centros de carbono
C13 y C8. La síntesis descrita de 101 requiere catorce etapas
(iniciando con la enona 107) y procede en aproximadamente 9% de
producción total. La eficiencia y versatilidad total de nuestra
estrategia establece el fundamento para la preparación de análogos
diseñados con perfiles farmacológicos mejorados.
Ejemplos
9-17
Las células macrófagas murinas RAW 264.7 (1 x
10^{6}/ml) se pre-trataron durante
30-60 minutos con dosis variantes del compuesto
sintético de la Fórmula (I), el compuesto sintético de la fórmula
(I) y un panel de análogos (diluidos en 0.5% de DMSO) antes de la
estimulación con varios agentes tales como lipopolisacáridos (LPS)
o un agente gram positivo similar a Staph aureus destruido
por calor (SAC). Los sobrenadantes recolectados durante un periodo
de 72 horas se analizarán para los niveles de TNF-a,
IL-1, IL-6, IL-10,
IL-18 y otras citocinas ya sea por elisa o
bioensayo. También se realizaron estudios adicionales para evaluar
los efectos del compuesto sintético de las Fórmulas (I), (II), en
trayectorias de señalización específicas para citocinas tal como
actividad de Caspasa (Nr-1, Nr-3),
NF-kB, actividad de MAP-quinasa
(P38, ERK y JNK).
Estudios pre-clínicos
demostraron que las células murinas RAW 264.7 tratadas con dosis
incrementadas de los compuestos sintéticos de la Fórmula (I),
específicamente aquellos designados en la presente TTL1 y TTL3, a
concentraciones tan altas como 10 ug/ml mostraron vialidad similar
comparados a los controles no tratados indicando que los efectos
inhibidores de los compuestos sintéticos de las Fórmulas (I) y (IIB)
en la síntesis de TNF-\alpha no se mediaron por
un efecto citotóxico directo.
Estudios subsecuentes con el compuesto de la
Fórmula (I) según se sintetizó de acuerdo al Ejemplo 1, TTL1 y TTL3
demostraron que TTL1 exhibió aproximadamente 10 veces mayor
actividad comparada al compuesto de la Fórmula (I) como se
sintetizó de acuerdo al Ejemplo 1 al inhibir la síntesis de
TNF-\alpha e IL-1. TTL3 contiene
una modificación química adicional exhibiendo aproximadamente 100
veces mayor actividad que TTL1. Se observa que similar al compuesto
de la Fórmula (I) como se sintetizó de acuerdo al Ejemplo 1, ni el
análogo de TTL1 ni TTL3 inhiben significativamente la síntesis de
IL-6. TTL1 exhibe una actividad diez (10) veces
mayor comparado al compuesto de la Fórmula (I) como se sintetizó de
acuerdo al Ejemplo 1 al inhibir la síntesis de
TNF-\alpha e IL-1.
TTL3 que contiene una modificación química
adicional exhibió aproximadamente 100 veces mayor actividad que
TTL1. Es de nuevo importante notar que similar al compuesto de la
Fórmula (I) como se sintetizó de acuerdo al Ejemplo 1, ningún
análogo inhibió significativamente la síntesis de
IL-6.
Claims (4)
1. Compuesto que tiene la siguiente estructura
química:
en la
que:
R_{3} a R_{5}, R_{7}, R_{8}, R_{11} a
R_{13} son, cada uno de ellos, hidrógeno,
R_{2}, R_{6} y R_{9} son, cada uno de
ellos, metilo,
R_{10} es CH_{2},
R_{1} se selecciona de entre residuos de acilo
C_{1}-C_{12} no sustituido;
-CO-NH(C_{2}-C_{12}), en
la que (C_{2}-C_{12}) no está sustituido o se
sustituye con -CO_{2}R_{0}, en la que R_{0} se selecciona del
grupo consistente en hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{20} no sustituido, cicloalquilo no
sustituido, arilo no sustituido, bencilo no sustituido, y
heteroarilo no sustituido;
-CO-N(C_{1}-C_{12})(C_{1}-C_{12})
en la que (C_{1}-C_{12}) no está sustituido; y
alcoholes C_{2}-C_{12} no sustituidos; y
R_{14} y R_{15} se seleccionan por separado
de entre hidrógeno, un halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} no sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{6} no sustituido, alcohol
C_{1}-C_{6} no sustituido, y arilo
C_{5}-C_{6} no sustituido.
2. Compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{14} y R_{15} es, cada uno de ellos, hidrógeno.
3. Compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{15} es hidrógeno, y R_{14} se selecciona de entre hidrógeno,
un halógeno, alcoholes C_{2}-C_{6}, alquilos
C_{2}-C_{6}, alquenilos
C_{2}-C_{6} y arilos
C_{5}-C_{6}.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores 1 a 3 para ser usado como
medicamento.
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