ES2336091T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden un agonista del receptor de nmda para el tratamiento de trastornos del movimiento. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas que comprenden un agonista del receptor de nmda para el tratamiento de trastornos del movimiento. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de D-serina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del movimiento para aliviar síntomas de trastorno motor mediante administración a un paciente de una dosis de 250 mg - 20 g por día.
Description
Composiciones farmacéuticas que comprenden un
agonista del receptor de NMDA para el tratamiento de trastornos del
movimiento.
La presente invención se refiere al uso de
D-serina para el tratamiento de trastornos del
movimiento para aliviar síntomas de trastorno motor.
Los receptores tipo glutamato de
N-metil-D-aspartato
(NMDAR) son un tipo de receptor para el neurotransmisor excitatorio
glutamato. El NMDAR contiene sitios moduladores adicionales,
incluyendo los siguientes: sitio de unión de glicina, sitio de
unión de poliamina, sitio de Zinc (Zn), sitios de fosforilación,
sitios de contención de membrana post-sináptica y
sitios de interacción proteína-proteína (por
ejemplo, Lynch y Guttman, 2001). El sitio de unión de glicina es
sensible a aminoácidos monocarboxílicos incluyendo los aminoácidos
endógenos glicina, D-serina y
D-alanina. La glicina es sintetizada vía serina o
treonina por la serina hidroximetiltransferasa. Las concentraciones
de glicina sináptica están reguladas por los transportadores de
glicina tipo 1 (GLYT1) y tipo 2 (GLYT2), así como por otros
transportadores aminoácidos que pertenecen a los Sistemas A, L, ASC,
y N (Sershen y otros, 1979). Los inhibidores del transporte de
GLYT1, tal como
N-[3-(4'-fluorofenil)-3-(4'-fenilfenoxi)propil]sarcosina
(NFPS), potencian la actividad del NMDAR in vivo (Bergeron y
otros, 1989; Klitenick y otros, 2001), lo que sugiere un papel
crítico para los transportadores de glicina en la regulación de
NMDAR. Los derivados de glicina metilada (por ejemplo,
metilglicina, sarcosina) pueden servir como inhibidores del
transporte de glicina no específicos. La D-serina y
D-alanina son metabolizadas por la
D-aminoácido oxidasa (DAAO), la cual se localiza
particularmente en el metencéfalo. Además la DAAO está regulada por
una nueva proteína denominada G72, la cual puede afectar la
actividad metabólica de la enzima DAAO (Chumakov y otros, 2002). Los
niveles de glicina, D-serina y
D-alanina en el cerebro pueden ser modulados
mediante la administración de compuestos exógenos (es decir,
glicina, o-serina o D-alanina), o
precursores que se producen de manera natural de estos compuestos
que incluyen, pero sin limitarse a ellos, L-serina,
L-fosfoserina, D-fosfoserina y
treonina, o mediante la modulación de las enzimas sintéticas serina
hidroximetiltransferasa o serina racemasa. Los niveles de
D-serina o D-alanina pueden
igualmente incrementarse mediante la inhibición de la modulación de
la degradación de D-serina o
D-alanina, por ejemplo, mediante la antagonización
de la actividad de DAAO o bien directamente o bien indirectamente
(por ejemplo, mediante proteínas
moduladoras).
moduladoras).
La enfermedad de Parkinsons es un trastorno
neurológico caracterizado por alteraciones del movimiento
relacionadas con la disfunción del sistema extrapiramidal. Los
síntomas clave de la enfermedad de Parkinsons incluyen temblor,
rigidez, distonía, bradicinesia y acinesia. Los tratamientos
actuales primarios para la enfermedad de Parkinsons incluyen
anticolinérgicos, L-dopa e inhibidores MAO. La
discinesia es una consecuencia a largo plazo del tratamiento
anti-parkinsoniano. La enfermedad de Parkinsons
puede ocurrir bajo diversas condiciones, incluyendo 1)
idiopáticamente, 2) como un resultado de la exposición a toxinas
medioambientales, particularmente las que afectan al sistema
dopamina (por ejemplo, 6-OH dopamina, MPTP), o 3)
durante tratamiento con agentes antidopaminérgicos, particularmente
en conexión con esquizofrenia. Los efectos secundarios
parkinsonianos son particularmente comunes durante el tratamiento
usando agentes antipsicóticos típicos tales como, pero sin limitarse
a ellos, haloperidol, flupenazina o clorpromazina. Los
antipsicóticos atípicos más recientemente desarrollados tales como
olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol
están asociados con proporciones disminuidas de síntomas
parkinsonianos. Los síntomas parkinsonianos significativos ocurren
igualmente de manera espontánea en hasta un 20% de individuos con
esquizofrenia. En general, los agentes eficaces en el tratamiento de
síntomas parkinsonianos inducidos por fármacos, tales como
anticolinérgicos y amantadina, son igualmente eficaces en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinsons idiopática. Los síntomas
de la enfermedad de Parkinsons pueden evaluarse usando la Escala de
Simpson Angus (SAS, Simpson & Angus, 1970) u otro instrumento
similar.
Las discinesias son movimientos anormales
caracterizados por tener un carácter de tipo serpiente o
retorcimiento. Las discinesias pueden ocurrir como una consecuencia
de una enfermedad neurológica tal como corea de Huntington, como un
resultado de lesión a regiones específicas del cerebro tal como
cuerpo striatum o núcleo subtalámico, o como una consecuencia de
estados médicos (por ejemplo, corea de Syndenham), pero pueden
igualmente ocurrir como una consecuencia de exposición a largo
plazo a medicación antipsicótica. La discinesia tardiva (TD) es una
forma de discinesia que resulta de la exposición a largo plazo a
antipsicóticos tal como clorpromazina o haloperidol. La TD ocurre
menos frecuentemente después de tratamiento con anti- psicóticos más
nuevos, y los síntomas de la TD pueden suprimirse mediante
clozapina. Los síntomas de la TD se evalúan usando instrumentos
tales como la Escala de Movimiento Involuntario Anormal (AIMS, Guy,
1976).
Los tics son movimientos o vocalizaciones
estereotipados repentinos, rápidos, recurrentes, no rítmicos. Los
ejemplos de trastornos por tics incluyen la enfermedad de Tourette,
el Trastorno de Tic Motor o Vocal Crónico, el Trastorno de Tic
Transitorio y Trastorno de Tic No Especificado. La enfermedad de
Tourette es hereditaria en una forma dominante autosómica, con una
penetración de aproximadamente 70% en mujeres y 99% en hombres
(DSM-IV, pág. 100, 1994). El trastorno obsesivo
compulsivo es un trastorno caracterizado por obsesiones o
compulsiones recurrentes, que frecuentemente conducen a
comportamientos motores repetitivos (por ejemplo, lavado de manos,
ordenar, comprobar) o actos mentales (por ejemplo, rezar, contar,
repetición de palabras en silencio) (DSM-IV, pág.
418, 1994). El trastorno obsesivo-compulsivo es
común en pacientes con la enfermedad de Tourette. Inversamente, un
20-30% de individuos con trastorno
obsesivo-compulsivo han registrado tics actuales o
pasados. La etiología de los trastornos por tics y del trastorno
obsesivo-compulsivo son desconocidas, pero pueden
implicar factores autoinmunes (Hallet y otros, 2000), disfunción
serotonérgica (por ejemplo, Dursun y otros, 1996), o anormalidades
en la expresión de genes (Greer y otros, 2002). No obstante, el
NMDAR puede jugar un papel crítico en la regulación de circuitos
implicados en trastornos del movimiento, ya que los antagonistas de
NMDAR empeoran los síntomas del trastorno en modelos animales
(McGrath y otros, 2000).
Aunque la patología primaria en la enfermedad de
Parkinsons es una pérdida de neuronas dopaminérgicas en la
substancia nigra y en áreas tegmental ventral, la expresión de
síntomas es el resultado de interacciones entre múltiples
poblaciones de neuronas dopaminérgicas, glutamatérgicas y
GABAérgicas con el sistema extrapiramidal. Muchas neuronas
implicadas en la fisiopatología de la enfermedad de Parkinsons
expresan transmisores adicionales, incluyendo enkefalina (ENK),
substancia P (SP), somatostatina (SOM), opioides, adenosina, y
acetilcolina (ACh). Las estructuras clave que pueden estar
implicadas en la enfermedad de Parkinsons incluyen los sistemas
dopaminérgicos nigroestriado, mesolímbico y mesocortical, los
ganglios basales incluyendo cuerpo striatum, caudado, putamen y
globus pallidus, los núcleos subtalámicos, cortex cerebral,
cerebelo y porciones del tálamo.
El NMDAR juega un papel clave en la regulación
del movimiento y la función estriada. Se han encontrado NMDARs
sobre múltiples clases de neuronas dentro de striatum incluyendo
neuronas de proyección y interneuronas. Los NMDARs están compuestos
de múltiples subunidades incluyendo una subunidad NR1, la cual está
presente virtualmente en todos los NMDARs funcionales, y
subunidades NR2 que están presentes en proporciones variables. Se
han descrito cuanto subunidades NR2 (NR2A-D). La
expresión de NR2A es alta en neuronas GABAérgicas que expresan el
marcador GAD67, intermedia sobre neuronas SP, baja en neuronas ENK,
no encontrada en neuronas SOM y colinérgicos. Por el contrario, la
expresión NR2B es intensa en todas las poblaciones de neuronas, en
tanto que la expresión de NR2C,D es débil (Kuppenbender y otros,
2000). La existencia de múltiples subformas de NMDAR en el striatum
está basada por la observación de que los NMDARs que controlan la
liberación de GABA y DA son menos sensibles a NMDA que los
receptores que controlan la liberación de espermidina o ACh (Nankai
y otros,
1995).
1995).
Las teorías actuales de la enfermedad de
Parkinsons postulan un papel importante del NMDAR en las redes que
sirven al desarrollo de síntomas de Parkinsons. Sin embargo, en base
a la observación clínica de que la amantadina, un agente
antiparkinsoniano ampliamente usado, tiene propiedades
antagonistas de NMDAR (opuestas a los agonistas), se ha
sugerido que los antagonistas de NMDAR pueden ser beneficiosos en el
tratamiento de trastornos del movimiento. Otros hallazgos, tales
como la capacidad de antagonistas de glicina para incrementar la
locomoción en ratones desprovistos de monoamina (Slusher y otros,
1994) se han usado igualmente para exponer el uso de antagonistas
de NMDAR en el tratamiento de la enfermedad de Parkinsons. Así, por
ejemplo, la literatura está repleta de referencias tales como la
Patente de EE.UU. 6.284.774, la cual expone el uso de antagonistas
del receptor de NMDA para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinsons.
En contradicción con las exposiciones de la
técnica anterior, se ha descubierto ahora de manera sorprendente
que el agonista total del receptor de NMDA,
D-serina, que identifica el sitio de unión de
glicina asociado a NMDAR, es eficaz para el tratamiento de
trastornos del movimiento tal como la enfermedad de Parkinsons,
para aliviar los síntomas de trastorno motor.
De acuerdo con ello, la presente invención
proporciona el uso de D-serina de acuerdo con la
reivindicación 1. Los agonistas totales de NMDAR descritos en la
presente solicitud, que incluyen glicina y D-serina,
son compuestos que se producen de manera natural que pueden ser
comercializados como productos farmacéuticos, alimentos médicos o
suplementos dietéticos. Las solicitudes previas (por ejemplo,
Patente de EE.UU. 6.228.875) han descrito y reivindicado el uso de
agonistas de NMDAR únicamente como productos farmacéuticos. Por el
contrario, la presente solicitud expone el uso como alimentos
médicos o suplementos dietéticos, así como productos
farmacéuti-
cos.
cos.
La literatura anterior referente al uso de
agonistas de NMDAR (opuestos a los antagonistas) en el tratamiento
de la enfermedad de Parkinsons es mínima. Casey y Shiigi (1999)
mostraron que la administración de ketamina induce bradicinesia,
distonía y salivación en monos sensibilizados neurolépticos (Shiigi
y Casey, 1999), lo que sugiere que la disfunción de NMDAR podría
contribuir a ciertos síntomas: Schneider y otros (Brain Res.,
vol. 860, págs. 190-4, (1991)) demostraron que una
baja dosis (320 ó 1000 mg/kg) de D-cicloserina
mejoró de manera significativa el comportamiento de la tarea de
respuesta retardada variable (VDR) en monos tratados con MPTP pero
no mostraron mejora en la bradicinesia, temblor u otros síntomas
parkinsonianos fundamentales (Schneider y otros, Brain Res.,
vol. 860, págs. 190-4, (1991).
La Patente WO 01/12190 divulga el uso de
agonistas de glicina parciales con el fin de potenciar el
funcionamiento cognitivo en mamíferos con la enfermedad de
Parkinsons. De acuerdo con la Patente WO 01/12190, los agonistas de
glicina parciales pueden usarse igualmente en combinación con
tratamientos anti-parkinsonianos existentes que
potencian el funcionamiento motor en pacientes de Parkinsons, tal
como agonistas de dopamina y levadopa/carbidopa, mediante los
cuales pueden potenciarse tanto la función cognitiva como la función
motor en la enfermedad de Parkinsons. La Patente WO 01/12190
caracteriza a la D-serina como un agonista del sitio
de glicina parcial, aunque no se proporcionan datos para apoyar
esta conclusión. La D-serina es conocida
convencionalmente como un agonista total del sitio de glicina
(véase McBain y otros, Mol Pharmacol., vol. 36, págs.
556-565,
(1989)).
(1989)).
En la Patente de EE.UU. 6.228.875 se describen y
reivindican procedimientos y composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos tales como
esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, autismo, depresión, olvidos
benignos, trastornos de aprendizaje en la infancia, lesión de cabeza
cerrada, y trastorno de déficit de atención, usando al menos un
agonista del sitio de glicina de un receptor de NMDA. Sin embargo,
dicha patente ni expone ni sugiere que dichos agonistas son eficaces
para el tratamiento de trastornos del movimiento tal como la
enfermedad de Parkinsons.
Los presentes hallazgos no han sido igualmente
anticipados por artículos subsiguientes relativos a los ejemplos en
la Patente de EE.UU. 6.228.875 de Tsai y Coyle. Tal como se muestra
en la Tabla 2 de Tsay y otros, 1998, en un artículo relativo a la
Patente de EE.UU. 6.228.875, los pacientes que participan en
estudios divulgados en la Patente de EE.UU. 6.228.875 tenían
niveles mínimos de pretratamiento de síntomas parkinsonianos, tal
como se midió mediante SAS (1,4\pm1,4 puntos) y síntomas
discinéticos tal como se medió mediante AIMS (0,3\pm0,7 puntos).
Sin embargo, puesto que los pacientes se reclutaron para dicho
estudio, Tsai y Coyle fueron incapaces de evaluar los efectos de
los antagonistas de NMDA sobre los trastornos de movimiento en
general o sobre síntomas parkinsionanos y discinéticos en
particular. En un estudio subsiguiente (Tsai y otros, 1999) tampoco
encontraron un cambio significativo en las puntuaciones de SAS o
AIMS durante el tratamiento con D-serina combinado
con clozapina. En la Patente de EE.UU. 6.228.875 de Tsai y Coyle, se
presentan datos igualmente con D-alanina y
N-metilglicina. Igualmente, en estos casos
igualmente no se observaron cambios significativos en las
puntuaciones de SAS ni de AIMS, debido en parte a bajos niveles de
la línea basal. En consecuencia, ni la Patente de EE.UU. 6.228.875
de Tsai y Coyle ni las referencias relacionadas exponen el uso de
agonistas de NMDA en el tratamiento de trastornos del movimiento ni
efectos secundarios relacionados con el movimiento de la medicación
antipsicótica. En un estudio anterior de glicina (HerescoLevy y
otros, 1999, Tabla 3), las puntuaciones de SAS disminuyeron desde
1,3 hasta 0,6 puntos durante el tratamiento con glicina frente a
ningún cambio durante el placebo. Las puntuaciones de AIMS
disminuyeron desde 1,9 hasta 1,4 durante la glicina pero aumentaron
durante el placebo. En cualquier caso, en dicho estudio, los cambios
de puntuaciones para SAS y AIMS no fueron significativos para
glicina frente al placebo (p>0,02 para ambos). En consecuencia,
los presentes resultados no han sido previstos por la Patente de
EE.UU. 6.228.875 ni en continuaciones de la misma.
En estudios anteriores de la esquizofrenia, los
presentes autores así como otros, han demostrado mejora en síntomas
negativos durante el tratamiento con los agonistas de NMDAR de
glicina (Heresco-Levy y otros, 1999a; Javitt y
otros, 2000; Heresco-Levi, ver referencia),
D-serina (Tsai y otros, 1999) y
D-cicloserina (Heresco-Levy y
otros, 1998; Goff y otros, 1999; Heresco-Levy y
otros, 1999b). Los síntomas Negativos Diversos, que incluyen
retardos motores y brusquedad se asemejan a los síntomas de la
enfermedad de Parkinsons. No obstante, estos estudios no mostraron
mejoras significativas de síntomas motores durante el tratamiento
con agonistas de NMDAR y no preceptúan el uso de agonistas de NMDAR
en el tratamiento de trastornos del movimiento.
El mecanismo mediante el cual los agonistas
totales de NMDAR mejoran los síntomas del trastorno del movimiento
está aún por determinar. Sin embargo, una explicación potencial es
que las subpoblaciones de NMDAR pueden contribuir de manera
diferencia tanto a la patogénesis como la terapéutica. De acuerdo
con ello, en términos de patogénesis, los receptores de NR2B en
striatum han sido específicamente implicados (Nash & Brotchie,
2002). Además, los agentes que han mostrado eficacia preliminar la
más alta en la enfermedad de Parkinsons son todos ellos
antagonistas de NR2B (Nikam & Meltzer, 2002). En monos, se
observó que los antagonistas selectivos de NR2A y NR2B tenían
efectos diferenciales, mostrando los antagonistas de NR2A, MDL
100.453, síntomas de empeoramiento de discinesia (Woodward y otros,
1999). Los receptores de NR2B tienen afinidad numéricamente menor
por la glicina que los receptores de NR2A y, por tanto, pueden
saturarse bajo condiciones fisiológicas. En consecuencia, la
administración de agonistas de NMDAR tal como glicina y
D-serina pueden activar de manera selectiva los
receptores de NR2A. Por ello, la activación de receptores de NR2A
frente a NR2B por agonistas de NMDAR puede restaurar el equilibrio
entre receptores de que contienen NR2A y NR2B de manera similar y
de forma aditiva a los efectos de los antagonistas de NR2B.
El hallazgo de que los agonistas totales de NR2B
mejorar los trastornos de movimiento inducidos por antipsicóticos
incluyendo el parkinsonismo y la TD no ha sido anticipado por la
literatura anterior. Más aún, estos hallazgos indican que los
agonistas totales de NMDAR pueden ser eficaces en el tratamiento de
otros trastornos del movimiento, incluyendo la enfermedad de
Parkinsons, trastornos discinéticos, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastornos de tics, etc.
Aunque la invención se describirá a continuación
en relación con ciertas realizaciones preferidas en los ejemplos
siguientes, de manera tal que los aspectos de la misma puedan ser
más completamente entendidos y apreciados, no están destinados a
limitar la invención a estas realizaciones particulares. Por el
contrario, están destinados a cubrir todas las alternativas,
modificaciones y equivalentes que puedan ser incluidas dentro del
ámbito de la invención tal como se define en las reivindicaciones
adjuntas. De acuerdo con ello, los ejemplos siguientes, los cuales
incluyen las realizaciones preferidas, servirán para ilustrar la
práctica de esta invención, dándose por entendido que los aspectos
particulares mostrados lo son a modo de ejemplo y únicamente para
fines de exposición ilustrativa de realizaciones preferidas de la
presente invención y se presentan con el motivo de proporcionar lo
que se estima que es la descripción para un conocimiento el más útil
y fácil de los procedimientos de formulación, así como de los
principios y aspectos conceptuales de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
(Referencia)
El estudio fue aprobado por las juntas de
revisión institucionales apropiadas. En el estudio, se enrolaron
diecisiete pacientes hospitalizados estables que cumplían los
criterios de DSM-IV para esquizofrenia y libres de
otras diagnosis de eje I o enfermedad médica significativa. La
diagnosis se estableció en base a entrevistas psiquiátricas
semiestructuradas, revisión de todos los registros médicos
disponibles, y confirmación por psiquiatras certificados de dos
juntas. Los pacientes cumplían los criterios para resistencia al
tratamiento usados en ensayos previos de glicina y habían recibido
dosis estables de olanzapina o risperidona durante al menos 3 meses
antes del comienzo del estudio. Las dosis de medicación
permanecieron fijas a lo largo del estudio.
Después de la descripción completa del estudio,
se obtuvo el consentimiento por escrito de todos los pacientes
participantes. El estudio cruzado, controlado con placebo, doble
ciego, estaba constituido por dos ramas de tratamiento de 6 semanas
de tipo aleatorio (glicina 0,8 g/kg/día, o placebo), separado por un
tratamiento de lavado de adyuvante de 2 semanas. Los pacientes se
evaluaron bisemanalmente con la Escala de Síndrome Positivo y
Negativo (PANSS), Escala de Puntuación Psiquiátrica Breve (BPRS),
Escala de Puntuación de Simpson-Angus (SAS), y la
Escala de Movimiento Involuntario Anormal (AIMS) llevadas a cabo por
un psiquiatra investigador entrenado, tal como previamente se ha
descrito (3). Las mediciones de CBC y SMA-20 se
evaluaron bisemanalmente a lo largo del estudio. Los niveles
mínimos en suero de glicina y serina se evaluaron en la línea basal
y al final de las dos fases de tratamiento. Los datos se analizaron
mediante mediciones repetidas ANOVA dentro del factor de grupo de
la fase de estudio (glicina/placebo) y de tiempo dentro de la fase
de estudio (pre/post), y entre factor de grupo de la orden
de
tratamiento.
tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Tres pacientes fueron eliminados del estudio
durante la administración de glicina debido a la no adaptabilidad y
incomodidad suave del tracto gastrointestinal superior, que cesó
después de la interrupción del tratamiento con glicina (2
pacientes). Tres de los 14 pacientes que completaron el estudio
fueron mujeres y 11 fueron hombres. Sus edades medias fueron de
46,5 años (SD = 9,6), la duración media de su enfermedad fue de 25,8
años (SD = 11,0) y la duración media de su hospitalización actual
fue de 3,0 años (SD = 3,7). Diez pacientes recibieron olanzapina
(dosis diaria media: 14,3 mg (SD = 3)), cuatro pacientes recibieron
risperidona (dosis diaria media: 6,2 mg (SD = 3,1)). Siete
pacientes fueron elegidos al azar para recibir placebo durante la
primera fase del tratamiento, ocho recibieron glicina. Las
mediciones repetidas de análisis multivariantes de varianza se
llevaron a cabo con factores dentro del sujeto de la fase de
tratamiento (placebo frente a glicina) y de tiempo dentro de la
fase (línea basal frente a semana 6) y un factor entre sujetos de la
orden de tratamiento.
Los análisis demostraron reducciones de tamaño
de gran efecto, altamente significativas, en síntomas cognitivos y
negativos de PANSS y para puntuaciones totales de BPRS (Tabla 1), lo
que indica la eficacia terapéutica significativa de la glicina. Se
observaron mejoras menores pero aún significativas para síntomas
positivos. Los efectos del tratamiento para síntomas negativos se
mantuvieron altamente significativos (F = 22,2, df = 1,8,
p<0,002) incluso después de covariación por cambios en todos los
otros factores de síntomas de PANSS.
Se anotaron efectos del tamaño del tratamiento
de efecto moderado significativos tanto para las puntuaciones de
SAS como de AIMS, las cuales disminuyeron después del tratamiento
con glicina (Tabla 1). Las puntuaciones de SAS disminuyeron en 1,3
puntos (18%) durante el tratamiento con glicina frente a un
incremento de 0,5 puntos durante el tratamiento con placebo, siendo
el resultado estadísticamente significativo (p<0,05). Las
puntuaciones de SAS disminuyeron en 1,0 puntos (32,2%) durante el
tratamiento con glicina frente a un incremento de 0,3 puntos
durante el tratamiento con placebo, siendo los resultados
estadísticamente significativos (p<0,02). Esto representa el
primer estudio para mostrar cambios en la puntuación de SAS o AIMS
durante el tratamiento con agonistas de
NMDAR.
NMDAR.
\newpage
Ejemplo
2
Los procedimientos para este estudio fueron los
mismos que para el Ejemplo 1, excepto que se usó
D-serina (0,3 g/d = aprox. 2,1 g/día) para el
tratamiento. Al igual que anteriormente, los resultados se evaluaron
usando la PANSS, SAS y AIMS. Además, se usó el Esquema para la
Evaluación de Síntomas Negativos (SANS) con el fin de proporcionar
una evaluación adicional de síntomas negativos. Esto representa un
análisis intermedio de un estudio en marcha. Los datos se
analizaron mediante el ensayo t entre-tratamiento de
cambio de puntuaciones durante el tratamiento con
D-serina o placebo. Únicamente se analizaron los
datos procedentes de sujetos (n=23) que habían completado ambas
fases del estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
Al igual que con la glicina, la
D-serina condujo a mejoras altamente significativas
en los síntomas negativos, positivos y cognitivos de esquizofrenia,
similares a los informados previamente por Tsai y otros, (1998).
Tal como se valoró mediante la SAS, se observó una disminución
altamente significativa del 42% en síntomas de Parkinsons durante
el tratamiento con D-serina, pero no con placebo,
dando lugar a una diferencia de respuesta entre el grupo altamente
significativa (véase Tabla 2). Tal como se valoró mediante la AIMS,
se observó una disminución altamente significativa del 50% en
síntomas discinéticos durante el tratamiento con
D-serina, pero no con placebo, dando lugar a una
diferencia de respuesta entre el grupo altamente significativa
(véase Tabla 2). Estos hallazgos son similares a los observados
previamente con glicina, tal como se detalló en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 2 anterior demuestra la eficacia del
agonista de NMDAR total D-serina en el tratamiento
del trastorno de movimiento inducido por antipsicóticos, incluyendo
síntomas parkinsonianos y discinéticos.
Las composiciones farmacéuticas pueden
administrarse al paciente por cualquiera, o una combinación, de
diversas vías, tales como oral, intravenosa,
trans-mucosal (por ejemplo, nasal, vaginal, etc.),
pulmonar, transdérmica, bucal, sublingual, intraperitoneal,
intratecal, intramuscular, o preparación de depósito a largo plazo.
Las composiciones sólidas para administración oral pueden contener
vehículos o excipientes adecuados, tales como almidón de maíz,
gelatina, lactosa, goma arábiga, sacarosa, celulosa microcristalina,
caolín, manitol, fosfato dicálcico, carbonato cálcico, cloruro
sódico, lípidos, ácido algínico, o ingredientes para liberación
lenta controlada. Los desintegrantes que pueden usarse incluyen, sin
limitación, celulosa microcristalina, almidón de maíz, glicolato de
almidón sódico, y ácido algínico. Los aglomerantes para comprimidos
que pueden usarse incluyen, sin limitación, goma arábiga,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona
(Povidona), hidroxipropil metilcelulosa, sacarosa, almidón, y
etilcelulosa.
Las composiciones líquidas para administración
oral preparadas en agua u otros vehículos acuosos pueden incluir
soluciones, emulsiones, jarabes, y elixires conteniendo,
conjuntamente con el compuesto(s) activo, agentes
humectantes, edulcorantes, agentes colorantes, y agentes
aromatizantes. Pueden prepararse diversas composiciones líquidas y
en polvo mediante procedimientos convencionales para inhalación
dentro de los pulmones del paciente a tratar.
Las composiciones inyectables pueden contener
diversos vehículos tales como aceites vegetales, dimetilacetamida,
dimetilformamida, lactato de etilo, carbonato de etilo, miristato de
isopropilo, etanol, polioles (glicerol, propileno glicol,
polietileno glicol líquido, y similares). Para inyecciones
intravenosas, los compuestos pueden administrarse mediante el
procedimiento de goteo, mediante el cual se infunde una composición
farmacéutica que contiene el compuesto(s) activo y un
excipiente aceptable fisiológicamente. Los excipientes aceptables
fisiológicamente pueden incluir, por ejemplo, dextrosa al 5%,
solución salina al 0,9%, solución de Ringer u otros excipientes
adecuados. Para preparaciones intramusculares, puede disolverse y
administrarse una composición estéril de una forma de sal soluble
adecuada del compuesto en un excipiente farmacéutico tal como agua
para inyección, solución salina al 0,9%, o solución de glucosa al
5%, o pueden disolverse en aceite de sésamo formas de depósito de
los compuestos (por ejemplo, decanoato, palmitato, undecilénico,
enantato). Como alternativa, la composición farmacéutica puede
formularse en forma de un chicle de mascar,
chupa-chup, o similar.
Resultará evidente para los expertos en la
técnica que la invención no está limitada a los detalles de los
ejemplos ilustrativos anteriores y que la presente invención puede
realizarse en otras formas específicas sin apartarse de los
atributos esenciales de la misma.
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Claims (6)
1. Uso de D-serina para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
del movimiento para aliviar síntomas de trastorno motor mediante
administración a un paciente de una dosis de 250 mg - 20 g por
día.
2. El uso de la reivindicación 1, en la cual la
D-serina se agrega a otras medicaciones conocidas
por ser eficaces en el tratamiento de trastornos del movimiento,
seleccionadas entre el grupo constituido por L-dopa
y otros agentes dopaminérgicos, anticolinérgicos, moduladores de
adenosina, antagonistas de NMDA y combinaciones de los mismos.
3. El uso de la reivindicación 1, en la cual el
trastorno del movimiento es el resultado del tratamiento con
medicación antipsicótica.
4. El uso de la reivindicación 3, en la cual el
trastorno del movimiento es parkinsonismo inducido por fármaco,
acatasia, o discinesia tardiva.
5. El uso de la reivindicación 1, en la cual el
trastorno del movimiento es el resultado de enfermedad
neurológica.
6. El uso de la reivindicación 5, en la cual el
trastorno del movimiento es enfermedad de Parkinsons, corea de
Huntington, enfermedad de Wilson, enfermedad de Tourette, trastornos
de tics, o trastorno obsesivo-compulsivo.
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