ES2333399T3 - Metodos para tratar una leucemia. - Google Patents

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Abstract

Uso de un compuesto de la fórmula I para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de una leucemia mielógena crónica o de una leucemia mielógena aguda: en la que B es citosina o 5-fluoro-citosina, R se selecciona entre H, monofosfato, difosfato, trifosfato, carbonilo sustituido con un alquilo de C1-6, alquenilo de C 2-6, alquinilo de C 2-6 o arilo de C 6-10, y Rc es en cada caso independientemente, H, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, o un grupo protector de hidroxi; en que dicho compuesto está sustancialmente en la forma del enantiómero (-). y en que dicho medicamento está destinado a la administración después de un tratamiento con Ara-C.

Description

Métodos para tratar una leucemia.
Campo del invento
El presente invento se refiere a métodos para tratar una leucemia y, más particularmente, al uso de compuestos análogos a nucleósidos como un tratamiento eficaz para una leucemia mielógena aguda o crónica.
Antecedentes del invento
Una leucemia es un cáncer maligno de la médula ósea y de la sangre. Ella se caracteriza por el crecimiento incontrolado de células sanguíneas. Los tipos corrientes de leucemia se dividen en cuatro categorías, las leucemias mielógenas aguda o crónica, que implican a los elementos mieloides de la médula ósea (células blancas (= leucocitos o glóbulos blancos), células rojas (= eritrocitos o glóbulos rojos), megacariocitos), y las leucemias linfocíticas aguda o crónica, que implican a las células del linaje linfoide.
Una leucemia aguda es una enfermedad que avanza (progresa) rápidamente, que da como resultado la acumulación masiva de células inmaduras carentes de función (blastos) en la médula y en la sangre. La médula, con frecuencia, ya no puede producir suficientes células sanguíneas rojas y blancas normales y plaquetas. La anemia, que es una deficiencia de glóbulos rojos se desarrolla virtualmente en la totalidad de los pacientes de leucemia. La carencia de glóbulos blancos normales perjudica a la capacidad del cuerpo para combatir infecciones. Una escasez de plaquetas da como resultado un amoratamiento y una fácil hemorragia. En contraste, la leucemia crónica avanza más lentamente y conduce a una proliferación no regulada y por consiguiente a una notable (marcada) expansión excesiva de un espectro de células maduras (diferenciadas). En general, la leucemia aguda, a diferencia de la forma crónica, es potencialmente curable por eliminación del clon neoplásico.
Se estima que habrá este año 28.700 nuevos casos de leucemia en los Estados Unidos de América; unas proporciones aproximadamente iguales de ellos son la leucemia aguda y tipos crónicos de ésta. La mayor parte de los casos se presentan en los adultos más ancianos. Se espera que la leucemia ataque a 10 veces más adultos que niños en 1998. (Aproximadamente 26.500 casos, en comparación con 2.200 en niños). Más de la mitad de todos los casos de leucemia se presentan en personas con más de 60 años de edad. Los tipos más comunes de leucemia en adultos son una leucemia mielógena aguda (AML, de acute myelogenous leukemia) con unos 9.400 nuevos casos estimados por año, una leucemia linfocítica crónica (CLL, de chronic lymphocytic leukemia) con aproximadamente 7.300 nuevos casos en este año y una leucemia mieloide crónica (CML, de chronic myeloid leukemia). El tipo más común de leucemia en niños es una leucemia linfocítica aguda (ALL, de acute lymphocytic leukemia).
Un tratamiento clásico para una leucemia implica usualmente una quimioterapia y/o un trasplante de médula ósea y/o una terapia por radiaciones.
Los dos tipos principales de trasplantes de médula ósea son los autólogos (que usan la médula del propio paciente) y los alogeneicos (que usan la médula procedente de un donante compatible). Una terapia por radiaciones, que implica el uso de rayos de alta energía, se administra usualmente antes de un trasplante de médula ósea para aniquilar a todas las células leucémicas.
Una quimioterapia en el caso de una leucemia implica usualmente a una combinación de dos o más fármacos contra el cáncer (anticancerosos). Aproximadamente 40 diferentes fármacos se están utilizando hoy en día en el tratamiento de una leucemia. Algunas combinaciones corrientes incluyen citarabina o bien con doxorrubicina o con daunorrubicina o mitoxantrona o tioguanina, mercaptopurina con metotrexato, mitoxantrona con etoposido, asparaginasa con vincristina, daunorrubicina y prednisona, ciclofosfamida con vincristina, citarabina y prednisona, ciclofosfamida con vincristina y prednisona, daunorrubicina con citarabina y tioguanina, y daunorrubicina con vincristina y
prednisona.
Unos nuevos tratamientos de una leucemia incluyen la inversión de la resistencia a múltiples fármacos, que implica el uso de unos agentes que disminuyen los mecanismos que permiten que las células malignas se escapen de los efectos dañinos del agente quimioterapéutico (y que conducen a una refractariedad o a relapsos (recaídas)); y una terapia biológica, que implica el uso de sustancias conocidas como agentes modificadores de la respuesta biológica (BRMs, de biological response modifiers). Estas sustancias son producidas normalmente en pequeñas cantidades como una parte de la respuesta natural del cuerpo a un cáncer o a otras enfermedades. Los tipos de BRMs incluyen anticuerpos monoclonales, en los cuales unas toxinas son fijadas a unos anticuerpos que reaccionan con el antígeno complementario soportado por las células malignas; y citocinas (p.ej. interferones, interleucinas, factores estimuladores de colonias CSFs, de colony-stimulating factors) que son unos agentes químicos presentes en la naturaleza, que estimulan la producción de células sanguíneas y ayudan a restaurar los cómputos de células sanguíneas con mayor rapidez después de un tratamiento. Ejemplos de estos fármacos incluyen el agente inversor de la resistencia a múltiples fármacos PSC 833, el anticuerpo monoclonal Rituxan y las siguientes citocinas: eritropoyetina y epoetina, que estimulan la producción de glóbulos rojos; G-CSF, GM-CSF, filgrastim y sargramostim, que estimulan la producción de glóbulos blancos; y trombopoyetina. que estimula la producción de plaquetas.
Se ha encontrado que muchos compuestos análogos a nucleósidos poseen una actividad contra el cáncer. La citarabina, la fludarabina, la gemcitabina y la cladribina son algunos ejemplos de compuestos análogos a nucleósidos que actualmente son importantes fármacos en el tratamiento de una leucemia.
La (-)-\beta-L-dioxolano-citidina (\beta-L-OddC) es también un compuesto análogo a nucleósido, que fue descrito por primera vez como un agente antivírico por Belleau y colaboradores (documento de patente europea EP 337713) y se ha mostrado que tiene una potente actividad antitumoral (K.L. Grove y colaboradores, Cancer Res., 55 (14), 3008-11, 1995; K.L. Grove y colaboradores, Cancer Res., 56(18), 4187-4191, 1996, K.L. Grove y colaboradores, Nucleosides Nucleotides [nucleósidos nucleótidos], 16:1229-33, 1997; S.A Kadhim y colaboradores, Can. Cancer Res., 57(21), 4803-10, 1997).
El tratamiento de una leucemia es muy complejo y depende del tipo de leucemia. Se observa también una tremenda variabilidad clínica entre remisiones en pacientes leucémicos, incluso entre las que aparecen después de un curso de terapia. Los pacientes que son resistentes a una terapia tienen muy cortos períodos de tiempo de supervivencia, independientemente de cuándo aparezca una resistencia. A pesar de las mejorías en el resultado con los actuales programas de tratamiento, continúa la necesidad de descubrir nuevos agentes para el tratamiento de todos los tipos de leucemias.
Sumario del invento
El presente invento proporciona un nuevo método para tratar una leucemia en un anfitrión, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula I:
1
en la que B es citosina o 5-fluoro-citosina y R se selecciona entre el conjunto que comprende H, monofosfato, difosfato, trifosfato, carbonilo sustituido con un alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, alquinilo de C_{2-6}, arilo de C_{6-10}, y
2
en que cada Rc se selecciona independientemente entre el conjunto que comprende H, alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, alquinilo de C_{2-6}, y un grupo protector de hidroxi; y en que dicho compuesto está sustancialmente en la forma del enantiómero (-).
En otra forma de realización, se proporciona un método para tratar una leucemia en un anfitrión, que comprende administrar al anfitrión una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I y de por lo menos otro agente terapéutico adicional, que se selecciona entre el conjunto que comprende agentes quimioterapéuticos; agentes inversores de la resistencia a múltiples fármacos; y agentes modificadores de la respuesta biológica.
En todavía otra forma de realización, se proporciona una composición farmacéutica destinada a tratar una leucemia, que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I en común con por lo menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de realización, se proporciona una composición farmacéutica destinada a tratar una leucemia, que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I y por lo menos otro agente terapéutico adicional, que se selecciona entre el conjunto que comprende agentes quimioterapéuticos; agentes inversores de la resistencia a múltiples fármacos; y agentes modificadores de la respuesta biológica.
En otra forma de la realización del invento, se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I para la producción de un medicamento destinado a tratar una leucemia.
Descripción detallada del invento
El presente invento proporciona un nuevo método para tratar una leucemia en un anfitrión, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula I:
3
en la que B es citosina o 5-fluoro-citosina y R se selecciona entre el conjunto que comprende H, monofosfato, difosfato, trifosfato, carbonilo sustituido con un alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, alquinilo de C_{2-6}, arilo de C_{6-10}, y
4
en que cada Rc se selecciona independientemente entre el conjunto que comprende H, alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, alquinilo de C_{2-6}, y un grupo protector de hidroxi; y en que dicho compuesto está sustancialmente en la forma del enantiómero (-).
En otra forma de realización del invento, R es H.
En otra forma de realización, B es citosina.
Alternativamente, en otra forma de realización, B es 5-fluoro-citosina.
En una forma de realización, un compuesto de la fórmula I es (-)-\beta-L-dioxolano-citidina (\beta-L-oddC).
En otra forma de realización, un compuesto de la fórmula I es (-)-\beta-L-dioxolano-5-fluoro-citidina (5-FddC).
Se apreciará por parte de los expertos en la especialidad que los compuestos de la fórmula (I) contienen por lo menos dos centros quirales que son marcados por un asterisco (*) sobre la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (I) existen por lo tanto en la forma de dos diferentes isómeros ópticos, es decir enantiómeros (+) o (-) o \beta-L y \beta-D). Todos tales enantiómeros y unas mezclas de los mismos incluyendo a mezclas racémicas se incluyen dentro del alcance del invento. El isómero óptico o enantiómero individual se puede obtener por un método bien conocido en la especialidad, tal como una HPLC (cromatografía de fase líquida de alto rendimiento) quiral, una resolución enzimática y el uso de un agente auxiliar quiral.
De acuerdo con una forma de realización, los compuestos de la fórmula I del presente invento se proporcionan sustancialmente en la forma del enantiómero (-).
Por el término de "sustancialmente" se entiende que hay más cantidad del enantiómero (-) que del enantiómero (+).
En otra forma de realización, los compuestos de la fórmula I están libres en por lo menos un 95% del correspondiente enantiómero (+).
En otra forma de realización, los compuestos de la fórmula I están libres en por lo menos un 97% del correspondiente enantiómero (+).
Todavía en otra forma de realización, los compuestos de la fórmula I están libres en por lo menos un 99% del correspondiente enantiómero (+).
Se proporcionan también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I del presente invento. Por el término de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I se entienden los que se derivan de ácidos y bases de carácter inorgánico y orgánico, farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos apropiados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico y bencenosulfónico.
Las sales que se derivan de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (p.ej. de sodio), de metales alcalino-térreos (p.ej. de magnesio), de amonio y de NR_{4+} (en que R es alquilo de C_{1-4}).
Tal como se usa en esta solicitud, el término "alquilo" representa a un resto hidrocarbilo de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico, sin sustituir o sustituido (con un halógeno, nitro, CONH_{2}, COOH, O-alquilo de C_{1-6}, O-alquenilo de C_{2-6}, O- alquinilo de C_{2-6}, hidroxilo, amino, o COOQ, en que Q es alquilo de C_{1-6}; alquenilo de C_{2-6}; alquinilo de C_{2-6}) (p.ej. isopropilo, etilo, fluoro-hexilo o ciclopropilo). Se entiende que el término alquilo incluye también unos alquilos en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un halógeno, más preferiblemente, el halógeno es fluoro (p.ej. CF_{3}- o CF_{3}CH_{2}-).
Los términos "alquenilo" y "alquinilo" representan un alquilo que contiene por lo menos un grupo insaturado (p.ej. alilo).
El término "grupo protector de hidroxi" es bien conocido en el sector de la química orgánica. Tales grupos protectores se pueden encontrar en la obra de T. Greene, Protective Groups In Organic Synthesis [grupos protectores en síntesis orgánicas], (John Wiley & Sons, 1981). Ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen, pero no se limitan a, el éster acetil-2-tioetílico, el éster pivaloiloximetílico y el éster isopropiloxicarboniloximetílico.
El término "arilo" representa un resto carbocíclico insaturado, que opcionalmente está mono- o di-sustituido con OH, SH, amino, halógeno o alquilo de C_{1-6}, y opcionalmente está sustituido con al menos un heteroátomo (p.ej. N, O ó S).
En una forma de realización, el presente invento proporciona un método para tratar una leucemia mielógena.
En otra forma de realización, el presente invento proporciona un nuevo método para tratar la leucemia mielógena aguda.
En otra forma de realización, el presente invento proporciona un nuevo método para tratar la leucemia mielógena crónica.
Todavía en otra forma de realización, el presente invento proporciona un nuevo método para tratar una leucemia resistente a múltiples fármacos.
El término "leucemia", representa a la leucemia mielógena aguda (AML), la leucemia mielógena crónica (CML), la leucemia linfocítica aguda (ALL), la leucemia linfocítica crónica (CLL), la leucemia de células pilosas (HCL, de hairy cell leucemia) y todos los subtipos de estas leucemias, que son definidos por técnicas morfológicas, histoquímicas e inmunológicas, que son bien conocidas por los expertos en la especialidad.
El termino "leucemia mielógena" representa a las leucemias mielógenas tanto agudas como crónicas (AML, CML), que implican a los elementos mieloides de la médula ósea (p.ej. glóbulos blancos, glóbulos rojos y megacariocitos) e incluye a todos los subtipos que son definidos por técnicas morfológicas, histoquímicas e inmunológicas, que son bien conocidas por los expertos en la especialidad.
El término "leucemia resistente a múltiples fármacos" representa a una leucemia que no es capaz de responder a un tratamiento con agentes quimioterapéuticos.
El término "anfitrión" representa a cualesquiera mamíferos incluyendo a los seres humanos.
En una forma de realización, el anfitrión es un ser humano.
De acuerdo con una forma de realización, el paciente tratado ha sido previamente tratado con la citarabina (Ara-C). El paciente es tratado con uno cualquiera de los métodos que aquí se exponen.
De acuerdo con una forma de realización, el paciente que ha sido tratado previamente es resistente a la citarabina (Ara-C). El paciente es tratado de acuerdo con uno cualquiera de los métodos que aquí se exponen.
De acuerdo con otra forma de realización, el paciente es refractario a la Ara-C.
De acuerdo con una forma de realización, se apreciará que la cantidad de un compuesto de la fórmula I del presente invento, que se requiere para usarse en el tratamiento, variará no solamente con el compuesto particular seleccionado, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la condición para la que se requiere el tratamiento, y la edad y la condición del paciente, y a fin de cuentas estará a la discreción del médico o veterinario que atienda el caso. En general, sin embargo, una dosis apropiada estará en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 750 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente en el intervalo de 0,5 a 60 mg/kg/día, lo más preferiblemente en el intervalo de 1 a 20 mg/kg/día.
La deseada dosis de acuerdo con una forma de realización es presentada convenientemente en una única dosis o en forma de una dosis dividida, administrada a intervalos apropiados, por ejemplo dos, tres, cuatro o más dosis por día.
En otra forma de realización, el compuesto se administra convenientemente en una forma de dosificación unitaria; que por ejemplo contiene de 10 a 1.500 mg, convenientemente de 20 a 1.000 mg, lo convenientemente de 50 a 700 mg del ingrediente activo por cada forma de dosificación unitaria.
De acuerdo con otra forma de realización del presente invento, el ingrediente activo es administrado para conseguir unas concentraciones de pico en plasma del compuesto activo de desde aproximadamente 1 a aproximadamente 75 \muM, de manera preferible de aproximadamente 2 a 50 \muM, de manera sumamente preferible de aproximadamente 3 a aproximadamente 30 \muM. Esto se puede conseguir, por ejemplo, mediante la inyección por vía intravenosa de una solución al 0,1 hasta 5% del ingrediente activo, opcionalmente en una solución salina, o mediante la administración por vía oral como un bolo que contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Unos deseables niveles en sangre pueden ser mantenidos mediante una infusión continua para proporcionar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5,0 mg/kg/hora o mediante infusiones intermitentes, que contienen de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 15 mg/kg del ingrediente activo.
Aunque es posible que, para su uso en una terapia, un compuesto de la fórmula del presente invento pueda ser administrado en forma del producto químico en bruto, es preferible, de acuerdo con una forma de realización del invento, presentar el ingrediente activo como una formulación farmacéutica. La realización del invento proporciona por lo tanto además una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El o los vehículo(s) debe(n) de ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de la misma.
De acuerdo con una forma de realización del presente invento, las formulaciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, las que son apropiadas para una administración por vía oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo las vías bucal y sublingual), transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo las vías intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma apropiada para la administración por inhalación o insuflación. Las formulaciones, cuando sea apropiado, pueden ser presentadas convenientemente en unidades de dosificación discretas, y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la especialidad de farmacia. Todos los métodos de acuerdo con esta forma de realización incluyen la operación de poner en asociación el compuesto activo con vehículos líquidos o con vehículos sólidos finamente divididos, o con ambos a la vez, y luego, si es necesario, conformar el producto para dar la formulación deseada.
De acuerdo con otra forma de realización, las formulaciones farmacéuticas apropiadas para una formulación por vía oral se presentan convenientemente como unidades discretas, tales como cápsulas, sellos (cachets) o tabletas, cada una de las cuales comprende una cantidad previamente determinada del ingrediente activo; como un polvo o como gránulos. En otra forma de realización, la formulación se presenta como una solución, una suspensión o una emulsión. Todavía en otra forma de realización, el ingrediente activo se presenta como un bolo, un electuario o una pasta. Las tabletas y las cápsulas destinadas a la administración por vía oral pueden contener convencionales excipientes tales como agentes aglutinantes, materiales de carga y relleno, lubricantes, agentes desintegrantes (disgregantes) o agentes humectantes. Las tabletas pueden ser revestidas de acuerdo con métodos bien conocidos en la especialidad. Las formulaciones líquidas destinadas a la vía oral pueden estar, por ejemplo, en la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones acuosas u oleosas, jarabes o elixires, o pueden ser presentadas como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo apropiado antes del uso. Dichas formulaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes suspendedores, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), o conservantes.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una forma de realización del presente invento, se formulan para una administración por vía parenteral (p.ej. por inyección, por ejemplo por inyección de un bolo o por infusión continua) o se pueden presentar en una forma de dosificación unitaria en ampollas, jeringas previamente llenadas, una infusión de pequeño volumen o recipientes para dosis múltiples con un agente conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como las de suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes suspendedores, estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de un polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un material sólido estéril o por liofilización a partir de una solución, para su constitución con un vehículo apropiado, p.ej. agua estéril, exenta de pirógenos, antes del uso.
Para la administración por vía tópica a la epidermis, los compuestos de la fórmula I, de acuerdo con una forma de realización del presente invento, se formulan como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Tales parches transdérmicos pueden contener agentes intensificadores de la penetración, tales como linalool, carvacrol, timol, citral, mentol y t-anetol. Los ungüentos y las cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de apropiados agentes espesantes y/o gelificantes. Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa y en general contendrán también uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes suspendedores, agentes espesantes o agentes colorantes.
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Las formulaciones que son apropiadas para la administración por vía tópica en la boca incluyen pastillas rómbicas (losanges), que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada, usualmente sacarosa y goma acacia o tragacanto; pastillas, que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma acacia; y enjuagues bucales, que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido apropiado.
Formulaciones farmacéuticas apropiadas para la administración por vía rectal son aquellas en las que el vehículo es un material sólido. En otra forma de realización, ellas se presentan como supositorios de dosis unitarias. Vehículos apropiados incluyen manteca de cacao y otros materiales corrientemente usados en la especialidad, y los supositorios se pueden formar convenientemente por mezcladura del compuesto activo con el o los vehículo(s) reblandecido(s) o fundido(s), seguida por congelación y conformación en moldes.
De acuerdo con una forma de realización, las formulaciones apropiadas para la administración por vía vaginal se presentan como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones para proyección (sprays), que contienen, además del ingrediente activo, los vehículos que son conocidos en la especialidad como apropiados.
Para la administración por vía intranasal, los compuestos, en una forma de realización del invento, se usan como una formulación líquida para proyección o un polvo dispersable o en la forma de gotas. Las gotas se pueden formular con una base acuosa o no acuosa, que comprende también uno o más agentes dispersantes, agentes solubilizantes o agentes suspendedores. Las formulaciones líquidas de proyección se suministran convenientemente a partir de envases puestos a presión (presurizados).
Para la administración por inhalación, los compuestos, de acuerdo con una forma de realización del invento, se suministran convenientemente a partir de un insuflador, nebulizador o de un envase puesto a presión, u otros medios convenientes de suministrar una formulación de proyección como aerosol. En otra forma de realización, los envases puestos a presión comprenden un agente propulsor apropiado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apropiado. En otra forma de realización, la unidad de dosificación en el aerosol puesto a presión se determina proporcionando una válvula para suministrar una cantidad
medida.
Alternativamente, en otra forma de realización, para la administración por inhalación o insuflación, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con el presente invento están en la forma de una composición de polvos secos, por ejemplo una mezcla de polvos del compuesto y una base apropiada para polvos, tal como lactosa o un almidón. En otra forma de realización, la composición de polvos se presenta en una forma de dosificación unitaria en, por ejemplo, cápsulas o cartuchos o p.ej. en envases de gelatina o del tipo blister, a partir de los cuales el polvo puede ser administrado con la ayuda de un inhalador o insuflador.
En una forma de realización, las formulaciones antes descritas están adaptadas para ofrecer una liberación prolongada del ingrediente activo.
En otra forma de realización, se crea un método para tratar la leucemia en un anfitrión, que comprende administrar al anfitrión una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I y por lo menos un agente terapéutico adicional, seleccionado entre el conjunto que comprende agentes quimioterapéuticos, agentes inversores de la resistencia a múltiples fármacos; y agentes modificadores de la respuesta biológica.
En otra forma de realización, los agentes quimioterapéuticos se seleccionan entre el conjunto que consiste en asparaginasa, bleomicina, busulfano, carmustina, clorambucil, cladribina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, daunorrubicina, doxorrubicina, etoposido, fludarabina, gemcitabina, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, lomustina, mecloretamina, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitoxantrona, pentostatina, procarbazina, 6-tioguanina, topotecán, vinblastina, vincristina, dexametasona, ácido retinoico y prednisona.
En otra forma de realización, los agentes quimioterapéuticos se seleccionan entre el conjunto que se compone de citarabina, etoposido, mitoxantrona, ciclofosfamida, ácido retinoico, daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina.
Todavía en otra forma de realización, el agente quimioterapéutico es doxorrubicina.
En una forma de realización, el agente inversor de la resistencia a múltiples fármacos es PSC 833.
En otra forma de realización, los agentes modificadores de la respuesta biológica se seleccionan entre el conjunto que se compone de anticuerpos monoclonales y citocinas.
En otra forma de realización, las citocinas se seleccionan entre el conjunto que se compone de interferones, interleucinas y factores estimulantes de colonias.
En otra forma de realización, los agentes modificadores de la respuesta biológica se seleccionan entre el conjunto que consiste en Rituxan, CMA-676, alfa interferón recombinante, interleucina-2, interleucina-3, eritropoyetina, epoetina, G-CSF, GM-CSF, filgrastim, sargramostim y trombopoyetina.
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En una forma de realización del presente invento, las combinaciones antes citadas son presentadas para su uso convenientemente en la forma de una composición farmacéutica que comprende una combinación, como arriba se ha definido, conjuntamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de realización, los componentes individuales de dichas combinaciones se administran o bien secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
En una forma de realización del presente invento, cuando el compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en combinación con un segundo agente terapéutico, la dosis de cada uno de los compuestos o bien es la misma que, o difiere de, aquella en la que el compuesto se usa a solas. Las apropiadas dosis serán apreciadas con facilidad por los expertos en la especialidad.
Los compuestos de la fórmula I del presente invento se pueden preparar de la siguiente manera.
Los siguientes Ejemplos se proporcionan para ilustrar diversas formas de realización del presente invento y no habrán de considerarse como limitadores de su alcance.
Ejemplo 1 Preparación de \beta- L-oddC
Esquema 1
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5
Compuesto nº 1
2S-benciloximetil-4R-yodo-1,3 dioxolano y 2S-benciloximetil-4S-yodo-1,3 dioxolano
Una mezcla que se compone de 2S-benciloximetil-4S-acetoxi-1,3 dioxolano y de 2S-benciloximetil-4R-acetoxi-1,3 dioxolano en la relación de 1:2 (6 g; 23,8 mmol) se secó por destilación azeótropa con tolueno en vacío. Después de haber eliminado el tolueno, el aceite residual se disolvió en diclorometano seco (60 ml) y se añadió yodotrimetilsilano (3,55 ml; 1,05 eq.) a -78ºC, mediando agitación enérgica. El baño de hielo seco y de acetona se retiró después de la adición y se permitió que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente (durante 15 min.). La ^{1}H RMN (resonancia magnética nuclear de protones hidrógeno) indicó la formación de 2S-benciloximetil-4R-yodo-1,3 dioxolano y de 2S-benciloximetil-4S-yodo-1,3 dioxolano.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,65-4,25 (2H, m); 4,50-4,75 (4H, m) 5,40-5,55 (1H, tripletes superpuestos); 6,60-6,85 (1H, d de d); 7,20-7,32 (5H, m).
Compuesto nº 2
\beta-L-5'-bencil-2'-desoxi-3'-oxa-N-4-acetil-citidina
El compuesto intermedio yodado, que se había preparado previamente (compuesto nº 1), en diclorometano, se enfrió hasta -78º C. La N-acetil citosina persililada (1,1 eq.) que se había formado poniendo a reflujo en 1,1,1,3,3,3-hexametil disilazano (HMDS) y sulfato de amonio seguido por evaporación del HMDS, se disolvió en 30 ml de diclorometano y se añadió al compuesto intermedio yodado. La mezcla de reacción se mantuvo a -78ºC durante 1,5 horas, se vertió sobre una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml).
La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el material sólido se separó por filtración y el disolvente se evaporó en vacío para producir 8,1 g de una mezcla bruta. Basándose en un análisis por ^{1}H RMN, la \beta-L-5'-bencil-2'-desoxi-3'-oxa-citidina y su isómero \alpha-L- se formaron en una relación de 5:1 respectivamente. Esta mezcla en bruto fue separada por cromatografía sobre gel de sílice (5% de MeOH en EtOAc) para generar el isómero \beta-L (cis) puro (4,48 g). Alternativamente, una recristalización de la mezcla a partir de etanol produce 4,92 g de un isómero \beta puro y 3,18 g de una mezcla de isómeros \beta y \alpha en una relación de 1:1.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,20 (3H,S, Ac); 3,87 (2H, m, H-5'), 4,25 (2H, m, H-2'); 4,65 (2H, dd, OCH_{2}Ph); 5,18 (1H, t, H-4'); 6,23 (1H, m, H-1'); 7,12 (1H, d, H-5); 7,30-7,50 (5H, m, Ph); 8,45 (2H, m, NH+H-6).
Compuesto nº 3
\beta-L-5'-benciloxi-2'-desoxi-3'-oxa-citidina
El isómero \beta-L protegido (4,4 g) (compuesto nº 2I) se suspendió en amoníaco metanólico saturado (250 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas dentro de un recipiente cerrado. Luego los disolventes se eliminaron en vacío para proporcionar el nucleósido desacetilado en forma pura.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,85 (2H, m, H-5'); 4,20 (2H, m, H-2'); 4,65 (2H, dd, OCH_{2}Ph); 5,18 (1H, t, H-4'); 5,43 (1H, d, H-5); 5,50-5,90 (2H, ancho, S, NH_{2}); 6,28 (1H, m, H-1'); 7,35-7,45 (5H, m, Ph); 7,95 (1H, d, H-6).
Compuesto nº 4
\beta-L-OddC
La \beta-L-5'-bencil-2'-desoxi-3'-oxa-citidina (compuesto nº 3) se disolvió en EtOH (200 ml) seguido por una adición de ciclohexano (6 ml) y de óxido de paladio (0,8 g). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 7 horas y luego se enfrió y filtró para eliminar los materiales sólidos. Los disolventes se eliminaron a partir del material filtrado por destilación. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (5% de MeOH en EtOAc) para proporcionar un material sólido de color blanco (b-L-OddC) (2,33 g; rendimiento global 86%, a_{D}^{22} = -46,7º (c = 0,285; MeOH) p.f. = 192 - 194ºC), ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,63 (2H, dd, H-5'); 4,06 (2H, m, H-2'); 4,92 (1H, t, H-4'); 5,14 (1H, t, OH); 5,70 (1H, d, H-5); 6,16 (2H, dd, H-1'); 7,11 - 7,20 (2H, s ancho, NH_{2}); 7,80 (1H, d, H-6), ^{13}C RMN (75 MHz, DMSO- d_{6}) \delta 59,5 (C-2'); 70,72 (C-5'); 81,34 (C-4'); 93,49 (C-1'); 104,49 (C-5); 140,35 (C-4); 156,12 (C-6); 165,43 (C-2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Evaluación de \beta-L-oddC en pacientes con una leucemia avanzada
El estudio implicaba el tratamiento de pacientes con una leucemia avanzada, que habían sido tratados previamente con citarabina (Ara-C). El tratamiento previo con Ara-C había fallado en detener el avance de la enfermedad. Doce pacientes fueron tratados con un curso inicial en unas dosis diarias de 0,72 mg/m^{2} (4 pacientes), 1,08 mg/m^{2} (5 pacientes), 1,62 mg/m^{2} (3 pacientes) administradas como una infusión diaria durante 30 minutos durante 5 días consecutivos. Cinco pacientes fueron tratados con unos segundos cursos en unas dosis diarias de 1,08 mg/m^{2} (3 pacientes), 1,62 mg/m^{2} (2 pacientes) administradas durante 5 días consecutivos igual que anteriormente. 1 paciente fue tratado con un 3º curso de 5 días en el nivel de dosis diarias de 2,43 mg/m^{2}. 4 pacientes (2 cada vez en los niveles de 1,08 mg/m^{2} y 1,62 mg/m^{2}) han mostrado una disminución transitoria en los blastos en sangre periférica y en médula ósea. De estos cuatro pacientes, tres tenían una leucemia mielógena aguda y uno tenía una leucemia mielógena
crónica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Estudio combinado de \beta-L-OddC/doxorrubicina en un modelo de xenoinjerto de leucemia humana (HL60)
Se realizó un estudio para evaluar el efecto terapéutico sinérgico o aditivo de la \beta-L-OddC en combinación con el agente anticanceroso doxorrubicina, que actualmente es conocido. El modelo que se utilizó es un modelo de supervivencia, que consiste en unos ratones SCID hembras que se inoculan en la región abdominal (i.p. = intraperitoneal) con 15 X 10^{6} células HL60 en un crecimiento en fase logarítmica. Esto corresponde al día 0 del experimento. La administración de un fármaco anticanceroso se comienza 10 días después de la inoculación de células
tumorales.
Se usaron 10 animales por grupo para la \beta-L-oddC a solas, la doxorrubicina a solas y la combinación de \beta-L-oddC con doxorrubicina. Cada uno de los grupos recibió los fármacos a solas o en combinación por vía intravenosa, una vez por día durante 5 días consecutivos.
El aumento del período de tiempo de supervivencia se calculó restando del tiempo de supervivencia mediano de los grupos dos a seis, que corresponde al día en que muere el quinto ratón, el tiempo de supervivencia mediano del grupo testigo 1, y multiplicando por 100.
\newpage
En la Tabla 1 siguiente, nosotros observamos que el mejor tratamiento corresponde a la combinación de \beta-L-oddC con doxorrubicina en una dosis de 2 mg/kg. Esta combinación prolonga el período de tiempo de supervivencia de los ratones de una manera sustancial en comparación con cualquiera de los agentes individuales \beta-L-oddC y doxorrubicina.
TABLA 1 Estudio combinado de \beta-L-oddC/doxorrubicina en una leucemia humana (HL60)
6

Claims (32)

1. Uso de un compuesto de la fórmula I para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de una leucemia mielógena crónica o de una leucemia mielógena aguda:
7
en la que
B es citosina o 5-fluoro-citosina,
R se selecciona entre H, monofosfato, difosfato, trifosfato, carbonilo sustituido con un alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, alquinilo de C_{2-6} o arilo de C_{6-10}, y
8
Rc es en cada caso independientemente, H, alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, alquinilo de C_{2-6}, o un grupo protector de hidroxi;
en que dicho compuesto está sustancialmente en la forma del enantiómero (-).
y en que dicho medicamento está destinado a la administración después de un tratamiento con Ara-C.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es H.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que B es citosina.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es H y B es citosina.
5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho compuesto de la fórmula I está libre en por lo menos un 95% de la forma (+).
6. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho compuesto de la fórmula I está libre en por lo menos un 97% de la forma (+).
7. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho compuesto de la fórmula I está libre en por lo menos un 99% de la forma (+).
8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la leucemia es una leucemia mielógena crónica.
9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la leucemia es una leucemia mielógena aguda.
10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el medicamento comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 y doxorrubicina.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho compuesto de la fórmula I y la doxorrubicina se presentan en cantidades sinérgicas.
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12. El uso de acuerdo con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en el que la leucemia es una leucemia mielógena crónica.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en el que la leucemia es una leucemia mielógena aguda.
14. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el medicamento comprende además un agente inversor de la resistencia a múltiples fármacos o un agente modificador de la respuesta biológica.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho medicamento comprende un agente inversor de la resistencia a múltiples fármacos y el agente inversor de la resistencia a múltiples fármacos es PSC 833.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho medicamento comprende un agente modificador de la respuesta biológica y el agente modificador de la respuesta biológica se selecciona entre el conjunto que se compone de anticuerpos monoclonales y citocinas.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho agente modificador de la respuesta biológica es una citocina seleccionada entre el conjunto que se compone de interferones, interleucinas y factores estimulantes de colonias.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el agente modificador de la respuesta biológica se selecciona entre el conjunto que se compone de Rituxano, CMA-676, alfa interferón recombinante, interleucina-2, interleucina-3, eritropoyetina, epoetina, G-CSF, GM-CSF, filgrastim, sargramostim y trombopoyetina.
19. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 18, en el que el compuesto de la fórmula I y la doxorrubicina se administran consecutivamente.
20. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 18, en el que el compuesto de la fórmula I y la doxorrubicina se administran simultáneamente.
21. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el que el medicamento comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de por lo menos un compuesto de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, y de daunorrubicina.
22. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el medicamento comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de por lo menos un compuesto de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, y de idarrubicina.
23. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el medicamento comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de por lo menos un compuesto de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, y de mitoxantrona.
24. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que dicho compuesto es (-)-\beta-L-dioxolano-citidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
25. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que dicho compuesto es (-)-\beta-dioxolano-5-fluoro-citidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
26. El uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicho compuesto es (-)-\beta-L-dioxolano-citidina.
27. El uso de acuerdo con la reivindicación 25, en el que dicho compuesto es (-)-\beta-dioxolano-5-fluoro-citidina.
28. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que dicho compuesto está libre en por lo menos un 95% del correspondiente enantiómero (+).
29. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que dicho compuesto está libre en por lo menos un 97% del correspondiente enantiómero (+).
30. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que dicho compuesto está libre en por lo menos un 99% del correspondiente enantiómero (+).
31. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada Rc se selecciona independientemente entre H, alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, alquinilo de C_{2-6}, y un grupo protector de hidroxi, seleccionado entre el éster acetil-2-tioetílico, el éster pivaloiloximetílico y el éster isopropiloxicarboniloximetílico.
32. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que cada Rc se selecciona independientemente entre H, alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, alquinilo de C_{2-6}, y un grupo protector de hidroxi, seleccionado entre el éster acetil-2-tioetílico, el éster pivaloiloximetílico y el éster isopropiloxicarboniloximetílico.
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