ES2332462T3 - Composicion farmaceutica de derivados de piperazina. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica líquida que comprende una sustancia activa seleccionada entre cetirizina, levocetirizina y efletirizina, y al menos un conservante, en la que la cantidad de conservante es, en el caso de ésteres de parahidroxibenzoato más de 0 y menos de 1,5 mg/ml de la composición, siendo seleccionado el conservante del grupo de metil parahidroxibenzoato, etil parahidroxibenzoato, propil parahidroxibenzoato, una mezcla de metil parahidroxibenzoato y etil parahidroxibenzoato o propil parahidroxibenzoato, y una mezcla de metil parahidroxibenzoato y propil parahidroxibenzoato.
Description
Composición farmacéutica de derivados de
piperazina.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica líquida que contiene una sustancia activa
tal como cetirizina, levocetirizina y efletirizina.
Se conocen un número de sustancias que
pertenecen a la familia de las piperazinas bencidril sustituidas,
que tienen propiedades farmacológicas útiles.
La Patente Europea EP 58146, presentada en
nombre de UCB, SA, describe piperazinas bencidril sustituidas que
tienen la fórmula general:
en la que L es un grupo -OH o
-NH_{2}, X y X', tomados separadamente son un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno, un radical alcoxi lineal o ramificado en
C_{1} o C_{6} o un radical trifluorometilo, m es igual a 1 ó 2,
n es igual a 1 ó 2, así como sus sales farmacéuticamente
aceptables.
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De estos compuestos, el ácido
2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi]acético,
también conocido bajo el nombre de cetirizina, y su diclorohidrato,
son bien conocidos por sus propiedades antihistamínicas.
Las sustancias activas que pertenecen a la
familia de las piperazinas bencidril sustituidas, incluyen
específicamente el ácido
2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi]-acético
(cetirizina), el ácido
2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]etoxi]acético
(efleterizina), sus isómeros óptimamente activos cuando esté
indicado, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
En el campo farmacéutico, las soluciones y gotas
se producen generalmente como composiciones libres de gérmenes
durante su proceso de producción. Sin embargo, una vez que el
sellado del contenedor se rompe, y las composiciones farmacéuticas
se utilizan completamente durante un periodo de tiempo, estas
composiciones farmacéuticas están continuamente expuestas al riesgo
de contaminarse por los microorganismos que existen en el ambiente
del cuerpo humano, cada vez que los contenedores se utilizan y sus
cubiertas se abren o se cierran.
Se ha observado, sorprendentemente, que las
sustancias activas que forman parte de la familia de las piperazinas
bencidril sustituidas, poseen un efecto conservante en soluciones
acuosas.
El propósito de la invención concierne a una
composición farmacéutica líquida que contiene una sustancia activa
que pertenece a la familia de las piperazinas bencidril sustituidas,
seleccionada entre cetirizina, levocetirizina y efletirizina, y una
cantidad reducida de conservantes.
La presente invención está basada en el
reconocimiento inesperado de que una composición farmacéutica que
comprende una sustancia activa que pertenece a la familia de las
piperazinas bencidril sustituidas, y una cantidad reducida de
conservantes, es estable durante un largo periodo de tiempo.
Estabilidad significa la capacidad de resistir a la contaminación
microbiana.
La presente invención abarca una composición
farmacéutica que comprende una sustancia activa que pertenece a la
familia de las piperazinas bencidril sustituidas y una cantidad de
ésteres de parahidroxibenzoato utilizados como conservantes a menos
de 3 mg/ml de la composición, una concentración normal para
conservar las soluciones acuosas.
La presente invención abarca una composición
farmacéutica que comprende una sustancia activa seleccionada entre
cetirizina, levocetirizina y efleterizina, y al menos un
conservante, en la que la cantidad de conservante es, en el caso de
los ésteres de parahidroxibenzoato, más de 0 y menos de 1,5 mg/ml de
la composición, y en el caso de otros conservantes corresponde al
efecto bactericida de un éster de parahidroxibenzoato a
concentración de más de 0 y menos de 1,5 mg/ml.
Generalmente, la composición farmacéutica de la
invención es líquida y preferentemente acuosa.
En la composición farmacéutica de la invención,
la sustancia activa se selecciona generalmente del grupo de
cetirizina, levocetirizina, efletirizina y sus sales
farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, la sustancia activa
se selecciona del grupo de cetirizina, levocetirizina y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
El término "cetirizina" se refiere al
racemato del ácido [2-[4-[(4
clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi]-acético
y su sal dihidrocloruro, que es bien conocida como dihidorcloruro
de cetirizina; sus enantiómeros levorrotatorio y dextrorrotatorio
son conocidos como levocetirizina y dextrocetirizina. Los procesos
para preparar cetirizina, uno de sus isómeros ópticos, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, han sido descritos en la Patente
Europea 0 058 146, la Patente de Gran Bretaña 2.225.320, la Patente
de Gran Bretaña 2.225.321, la Patente de Estados Unidos 5.478.941,
la Solicitud de Patente Europea 0 601 028, la Solicitud de Patente
Europea 0 801 064 y la Solicitud de Patente Internacional WO
97/37982. Las composiciones oftálmicas con cetirizina como
principio activo y parabenes como conservantes, se describen en la
EP 605 203 A.
El término "levocetirizina", se utiliza
aquí como el enantiómero levorrotatorio de la cetirizina. Más
precisamente, significa que la sustancia activa contiene al menos
el 90% del peso, preferiblemente al menos el 95% del peso, de un
isómero óptico de cetirizina individual, y como mucho el 10% del
peso, preferiblemente como mucho el 5% del peso, de los otros
isómeros ópticos de cetirizina individuales. Cada isómero óptico
individual puede obtenerse mediante métodos convencionales, es
decir, resolución de la correspondiente mezcla racémica, o mediante
síntesis asimétrica. Cada isómero óptico individual puede obtenerse
mediante medios convencionales, como los descritos en la Solicitud
de Patente Británica Nº 2.225.321. Adicionalmente, cada isómero
óptico individual puede prepararse a partir de una mezcla racémica
mediante resolución biocatalítica enzimática, tal como se describe
en las Patentes de EE UU N^{os} 4.800.162 y 5.057.427.
El término "efleterizina" como aquí se
utiliza se refiere al ácido
2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]etoxi]acético.
La efleterizina está incluida dentro de la fórmula general I de la
Patente Europea Nº 58146, que se refiere a los derivados
bencidrilpiperazina sustituidos. Se ha observado que la efletirizina
posee propiedades antihistamínicas excelentes. Pertenece a la clase
farmacológica de los antagonistas del receptor H_{1} de la
histamina, y muestra in vitro una elevada afinidad y
selectividad para los receptores H_{1}. Es útil como un agente
antialérgico y antihistamínico. En la Patente Europea Nº 1 034 171
se describen dos formas cristalinas pseudopolimórficas de
dihidorcloruro de efletirizina, denominadas dihidrocloruro de
efletirizina anhidra y dihidorcloruro monohidratado de
efletirizina, y en la Solicitud de Patente Internacional WO
03/009849, se describe otra forma pseuodpolimórfica de
dihidrocloruro de efletirizina. Los procesos para preparar la
efletirizina o sus sales farmacéuticamente aceptables, se han
descrito en la Patente Europea 1 034 171, y en las Solicitudes de
Patente Internacional WO 97/37982 y WO 03/009849.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" que aquí se utiliza, se refiere no solo a la adición
de sales con ácidos orgánicos e inorgánicos no tóxicos,
farmacéuticamente aceptables, tales como los ácidos acético,
cítrico, maleico, succínico, ascórbico, clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico y fosfórico, sino también a sus sales de metal (por
ejemplo sales de sodio o potasio), o sales de amonio, sales de amina
y sales de aminoácido. Los mejores resultados se han obtenido con
sales de dihidrocloruro.
Mediante conservante, entendemos una sustancia
química que inhibe el desarrollo de microorganismos o, en el caso
ideal, los mata; así un agente antimicrobiano capaz de limitar o
evitar el crecimiento de microorganismos tales como bacterias,
levaduras y mohos en una solución. Los conservantes estarán de
acuerdo con los requerimientos Eur P y USP: para un producto
incubado con un gran número de bacterias y hongos, los conservantes
deben matar y reducir una cantidad requerida de bacterias y hongos
dentro de periodo de tiempo prescrito.
Ejemplos de conservantes son los ésteres de
p-hidroxibenzoato (metil parahidroxibenzoato, etil
parahidroxibenzoato, propil parahidroxibenzoato, butil
parahidroxibenzoato, C1-C20 alquil
parahidroxibenzoato y sus sales de sodio), acrinol, cloruro de
metil rosanilina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio,
cloruro de cetilpiridinio, bromuro de cetilpirodio, clorohexidina,
acetato de clorohexidina, bencilalcohol, alcohol, clorobutanol,
isopropanol, etanol, timerosal, fenol, ácido sórbico, sorbato de
potasio y de calcio, ácido benzoico, benzoato de potasio y de
calcio, benzoato sódico, acetato de calcio,
etilenediaminotetraacetato disódico de potasio, propionato de
calcio, sorbato de calcio, dietil pirocarbonato, dióxido sulfúrico,
sulfito sódico, bisulfito sódico, ácido bórico, tetraborato sódico,
ácido propiónico, propionato de sodio y de calcio, tiosulfato sódico
o una de sus mezclas. Preferiblemente, el conservante se selecciona
del grupo de metil parahidroxibenzoato, etil parahidroxibenzoato,
propil parahidroxibenzoato, una mezcla de metil parahidroxibenzoato
y etil parahidroxibenzoato o propil parahidroxibenzoato, y una
mezcla de metil parahidroxibenzoato y propil parahidroxibenzoato.
Los mejores resultados se han obtenido con una mezcla de metil
parahidroxibenzoato y propil parahidroxibenzoato en una relación de
9/1 expresado en peso.
En una realización particular de la invención,
la composición farmacéutica contiene una cantidad de ésteres de
p-hidroxi-benzoato (metil
p-hidroxibenzoato/propil
p-hidroxibenzoato en una relación de 9/1 expresado
en peso), seleccionado en el intervalo de 0,0001 y 1,5 mg/ml de la
composición. Preferiblemente, contiene una cantidad seleccionada en
el intervalo de 0,01 y 1,125 mg/ml. Más preferiblemente, contiene
una cantidad de conservantes seleccionado en el intervalo de 0,1 y
1 mg/ml.
Por paciente, entendemos niños, adolescentes y
adultos, preferiblemente de 2 años de edad. Los pacientes diana son
generalmente mayores de 2 años.
Una dosis diaria preferida proporciona desde
alrededor de 0,0005 mg hasta alrededor de 2 mg de levocetirizina o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, por kg de peso
corporal del paciente. Una dosis diaria particularmente preferida
está desde alrededor de 0,001 hasta alrededor de 2 mg por kg de peso
corporal del paciente. Los mejores resultados se han obtenido con
una dosis diaria de alrededor de 0,005 a 1 mg por kg de peso
corporal del paciente. La dosis puede administrarse una vez por día
de tratamiento, o dividirse en dosis menores, por ejemplo 1 a 4
veces al día, y preferiblemente 1 a 3 veces al día, y administrarse
durante alrededor de un periodo de tiempo de 24 horas para alcanzar
una dosis dada total. Los mejores resultados se han obtenido con la
administración de una composición de la invención dos veces al día
para lactantes; y 5 mg una vez al día para niños y adultos. Las
dosis exactas en los que las composiciones que se administran,
pueden variar según el tipo de utilización, la forma de
utilización, los requerimientos del paciente, como se determinará
por un médico experto. La dosis exacta para un paciente puede
adaptarse específicamente por una persona experta, a la vista de la
gravedad de la enfermedad, la formulación específica utilizada y los
otros fármacos con los que va a estar implicada.
Las formas farmacéuticas según la presente
invención pueden prepararse según los métodos convencionales
utilizados por los farmacéuticos. Las formas pueden administrarse
junto con otros componentes o agentes biológicamente activos,
surfactantes, excipientes, transportadores, diluyentes y vehículos
farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
incluyen cualquier vehículo inerte terapéutico convencional. Las
composiciones farmacéuticas pueden contener aditivos inertes así
como farmacodinámicamente activos. Las composiciones líquidas
pueden por ejemplo tomar la forma de una solución estéril que es
miscible con agua. Además, también pueden estar presentes
sustancias convencionalmente utilizadas como agentes conservantes,
estabilizantes, retenedores de humedad, y emulsificantes, así como
sustancias tales como sales para variar la presión osmótica,
sustancias para variar el pH tales como soluciones de tampón, y
otros aditivos. Si se desea, puede incluirse un antioxidante en las
composiciones farmacéuticas. Excipientes o vehículos
farmacéuticamente aceptables para las composiciones incluyen
solución salina, solución salina tamponada, dextrosa o agua. Las
composiciones también pueden contener agentes estabilizantes
específicos tales como azúcares, incluyendo manosa y manitol. Los
excipientes y diluyentes pueden ser sustancias orgánicas o
inorgánicas, por ejemplo agua, gelatina, lactosa, almidón, goma
arábiga, polialquilén glicol, compuestos de celulosa y similares. Un
prerrequisito es que todos los adyuvantes y sustancias utilizadas
en la fabricación de las composiciones farmacéuticas son no
tóxicas.
Las composiciones farmacéuticas pueden
administrarse mediante inhalación en spray. Puede utilizarse
cualquier composición farmacéutica convencional para administración
en inhalación en spray. Otra forma preferida de administración es
mediante aerosol.
Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención también pueden administrarse oralmente. También
pueden administrarse mediante instilación nasal, aerosoles. Las
composiciones farmacéuticas que pueden utilizarse para
administración oral son líquidas, por ejemplo, en forma de
soluciones, jarabes, gotas y similares.
Las formas farmacéuticas, tales como gotas,
gotas nasales, gotas oculares y gotas para los oídos, se preparan
mediante métodos farmacéuticos convencionales. Los compuestos de la
presente invención se mezclan con un excipiente sólido o líquido,
no tóxico y farmacéuticamente aceptable, y posiblemente también
mezclado con un agente dispersante, un agente estabilizante y
similares. Si es apropiado, también pueden añadirse edulcorantes,
colorantes y similares.
Preferiblemente, la composición farmacéutica de
la invención se administra de forma tradicional para administración
oral, tal como una preparación líquida oral, tal como un jarabe.
Los mejores resultados se han obtenido con una
forma de dosis oral, en particular formulaciones líquidas tales
como un jarabe para niños.
Una ventaja de la invención es que reduciendo la
concentración de conservantes se consigue una reducción del riesgo
de reacción alérgica en pacientes sensibles.
Otra ventaja de la invención es la capacidad de
hacer más fácil el proceso de fabricación, evitando la disolución
de cantidades importantes de conservantes no solubles libremente en
agua.
La invención se define mejor mediante referencia
a los siguientes ejemplos.
Se preparan una solución oral y gotas que
contienen cetirizina. Las composiciones se muestran en la Tabla
1
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Los ensayos de efectividad conservante
antimicrobiana se realizan de acuerdo a la European Pharmacopeia
(Capítulo 5.1.3): Las muestras de la solución oral y de las gotas
se inoculan con suspensiones de bacterias y levaduras de
Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, Escherichia coli
ATCC 8739, Staphylococcus aureus ATCC 6538, Candida
albicans ATCC 10231 y Aspergillus niger ATCC 16404. Se
determina el número de microorganismos viables por ml de
preparación de ensayo. Los resultados se presentan en las tablas 2 y
3.
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En ambos casos, se observa una rápida
desaparición de Pseudomonas aeruginosa, Escherichia
coli, Staphylococcus aureus y Candida albicans en
las muestras inoculadas.
Para el Aspergillus niger, el número de
esporas viables se reduce significativamente en la solución oral,
mientras que se observa una rápida desaparición en las gotas.
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Se preparan una solución oral y gotas. Las
composiciones se muestran en la tabla 4.
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Los ensayos de efectividad conservante
antimicrobiana se realizan de acuerdo a la European Pharmacopeia
(Capítulo 5.1.3). Las muestras de la solución oral y de las gotas
se inoculan con suspensiones de bacterias y levaduras de
Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, Escherichia coli
ATCC 8739, Staphylococcus aureus ATCC 6538, Candida
albicans ATCC 10231 y Aspergillus niger ATCC 16404. Se
determina el número de microorganismos viables por ml de
preparación de ensayo. Los resultados se presentan en las tablas 5 y
6.
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En ambos casos se observa una rápida
desaparición de Pseudomonas aeruginosa, Escherichia
Coli, Staphylococcus aureus en las muestras inoculadas.
También se observa una desaparición de Candida albicans y
Aspergillus niger en las gotas.
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Se preparan soluciones orales y gotas que
contienen cetirizina, de acuerdo al ejemplo 1, pero que también
contienen mezclas de ésteres de p-hidroxibenzoato
(metil p-hidroxibenzoato/propil
p-hidroxibenzoato en una relación de 9/1 expresado
en peso). Las cantidades totales de ésteres de
p-hidroxibenzoato son 0,15 mg/ml, 0,45 mg/ml, 0,75
mg/ml y 1,05 mg/ml. La eficacia de la conservación antimicrobiana de
estas soluciones y gotas se determina de acuerdo a la European
Pharmacopeia (Capítulo 5.1.3). Los resultados de los ensayos se
presentan en las tablas 7 a 14.
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En todos los casos, se observa la desaparición
de Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli,
Staphylococcus aureus y Candida albicans. Para el
Aspergillus niger, el número de esporas viables se reduce
significativamente en la solución oral, mientras que se observa una
rápida desaparición en las gotas.
En todos los casos se alcanzan los criterios de
eficacia recomendados.
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Se preparan soluciones orales y gotas que
contienen levocetirizina, de acuerdo al ejemplo 2, pero que también
contienen mezclas de ésteres de p-hidroxibenzoato
(metil p-hidroxibenzoato/propil
p-hidroxibenzoato en una relación de 9/1 expresado
en peso). Las cantidades totales de ésteres de
p-hidroxibenzoato son 0,375 mg/ml, 0,75 mg/ml y
1,125 mg/ml. La eficacia de la conservación antimicrobiana de estas
soluciones y gotas se determina de acuerdo a la European
Pharmacopeia (Capítulo 5.1.3). Los resultados de los ensayos se
presentan en las tablas 15 a 20.
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En todos los casos, se observa la desaparición
de Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli,
Staphylococcus aureus y Candida albicans en las
muestras inoculadas.
Para el Aspergillus niger, el número de
esporas viables se reduce significativamente en la solución oral,
mientras que se observa una rápida desaparición en las gotas. En
todos los casos se alcanzan los criterios de eficacia
recomendados.
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Se prepara una solución de cetirizina. La
composición se muestra en la tabla 21.
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La eficacia de conservación antimicrobiana de
esta solución se determina de acuerdo a la European Pharmacopeia
(Capítulo 5.1.3). Se alcanzan los criterios de eficacia
recomendados.
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Se prepara una solución que contiene
efletirizina. La composición se muestra en la tabla 22
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La eficacia de conservación antimicrobiana de
esta solución se determina de acuerdo a la European Pharmacopeia
(Capítulo 5.1.3). Se alcanzan los criterios de eficacia
recomendados.
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Se preparan soluciones y gotas que contienen
levocetirizina. Las composiciones se muestran en la tabla 23.
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Los ensayos de eficacia de conservación
antimicrobiana se realizan de acuerdo a la European Pharmacopeia
(Capítulo 5.1.3). En todos los casos se alcanzan los criterios de
eficacia recomendados.
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Se preparan una solución oral y gotas que
contienen efletirizina. Las composiciones se muestran en la tabla
24.
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Los ensayos de eficacia de conservación
antimicrobiana se realizan de acuerdo a la European Pharmacopeia
(Capítulo 5.1.3). En todos los casos se alcanzan los criterios de
eficacia recomendados.
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Se preparan tres formulaciones de gotas oculares
que contienen efletirizina. Las composiciones se muestran en la
tabla 25
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Los ensayos de eficacia de conservación
antimicrobiana se realizan de acuerdo a la European Pharmacopeia
(Capítulo 5.1.3). En todos los casos se alcanzan los criterios de
eficacia recomendados.
Claims (7)
1. Una composición farmacéutica líquida que
comprende una sustancia activa seleccionada entre cetirizina,
levocetirizina y efletirizina, y al menos un conservante, en la que
la cantidad de conservante es, en el caso de ésteres de
parahidroxibenzoato más de 0 y menos de 1,5 mg/ml de la composición,
siendo seleccionado el conservante del grupo de metil
parahidroxibenzoato, etil parahidroxibenzoato, propil
parahidroxibenzoato, una mezcla de metil parahidroxibenzoato y etil
parahidroxibenzoato o propil parahidroxibenzoato, y una mezcla de
metil parahidroxibenzoato y propil parahidroxibenzoato.
2. Una composición farmacéutica líquida según la
reivindicación 1, caracterizada porque es una composición
acuosa.
3. Una composición farmacéutica líquida según
las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque los
conservantes son una mezcla de metil parahidroxibenzoato y propil
parahidroxibenzoato en una relación de 9/1 expresado en peso.
4. Una composición farmacéutica líquida según
las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque la
composición farmacéutica contiene una cantidad de ésteres de
p-hidroxibenzoato (metil
p-hidroxibenzoato/propil
p-hidroxibenzoato en una relación de 9/1 expresado
en peso), seleccionado en el intervalo de 0,0001 y 1,4 mg/ml de la
composición.
5. Una composición farmacéutica líquida según
una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
caracterizada porque la sustancia activa es cetirizina.
6. Una composición farmacéutica líquida según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada
porque la sustancia activa es levocetirizina.
7. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada
porque la composición está en forma de soluciones orales, gotas
nasales, gotas oculares o gotas para los oídos.
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