ES2330863T3 - 4-arilpiramidinas 2-(amino-sustituidas) y compuestos relacionados de utilidad para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I: **(Ver fórmula)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R1 y R2 son cada uno, de modo independiente, H, alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-5; R3 es H o F; R4 es H, F, -ORA, -C(O)RA, -C(O)ORA ó -N(RA)2 ó R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo; en el que cada aparición de RA es, de modo independiente, H, alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-5; el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 apariciones independientes de R5, en donde cada R5 está seleccionado, de modo independiente, de halo, alifático C1-4, -CN, -ORB, -SRC, -N(RB)2, -NRBC(O)RB, -NRBC(O)N(RB)2, -NRBCO2RC, -CO2RB, -C(O)RB, -C(O)N(RB)2, -OC(O)N(RB)2, -S(O)RC, -SO2N(RB)2, -S(O)RC, -NRBSO2N(RB)2, -NRBSO2RC o alifático C1-4 opcionalmente sustituido con halo, -CN, -ORB, -SRC, -N(RB)2, -NRBC(O)B, -NRBC(O) N(RB)2, -NRBCO2RC, -CO2RB, -C(O)RB, -C(O)N(RB)2, -OC(O)N(RB)2, -S(O)2RC, -SO2N(RB)2, -S(O)RC, NRBSO2N (RB)2 o -NRBSO2RC, en donde cada aparición de RB es, de modo independiente, H o alifático C1-4; o dos RB en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S; y cada aparición de RC es, de modo independiente, alifático C1-4; Cy1 está seleccionado de: a) un anillo fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo sustituido con una aparición de W en la posición meta o para del anillo; o b) un anillo triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, furanilo u oxadiazolilo sustituido con una aparición de W; en el que Cy1 está también opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R6, en donde cada aparición de R6 está seleccionada, de modo independiente, de -halo, alifático C1-8, -CN, -ORB, -SRD, -N(RE)2, -NREC(O)RB, -NREC(O)N(RE)2, -NRECO2RD, -CO2RB, -C(O)RB, -C(O)N(RE)2, -OC(O)N(RE)2 -S(O)2RD, -SO2N (RE)2, -S(O)RD, -NRESO2N(RE)2, -NRESO2RD, -C(=NH)-N(RE)2 o alifático C1-8 opcionalmente sustituido con halo, -CN, ORB, -SRD, -N(RE)2, -NREC(O)RB, -NREC(O)N(RE)2, -NRECO2RD, -CO2RB, -C(O)RB, -C(O)N(RE)2, -OC (O)N(RE)2, -S(O)2RD, -SO2N(RE)2, -S(O)RD,-NRESO2N(RE)2, -NRESO2RD o -C(=NH)-N(RE)2, en donde cada aparición de RD es alifático C1-6 y cada aparición de RE es, de modo independiente, H, alifático C1-6, -C(=O)RB, -C(O)ORB o -SO2RB; o dos RE en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S; W está seleccionado de uno de: i) -L1-V-L2-R7, en donde L1 es -CHR13-, donde R13 es alquilo C1-3, OH u OMe, V es NRE, L2 es -(CH2)n-, donde n es 1-3 y R7 es -N(RF)2, NRECOORG, NRECORG, NRESO2RG, un grupo arilo o heteroarilo de 5- 6 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, en el que RF es, de modo independiente, H, alifático C1-6, arilo C6-10, heterociclilo de 3-14 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros, -C(=O)RB, -C(O)ORB o -SO2RB; o dos RF en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S; y cada aparición de RG es alifático C1-6, arilo C6-10, heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5- 14 miembros y en donde R7 está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 1, 2 ó 3 apariciones independientes de R11 y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con R12, en el que cada aparición de R11 está seleccionada, de modo independiente, de alifático C1-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -N(RB)2, =O, halo, NO2, CN, -ORB, -C(O)RA, -CO2RA, -SRC, -S(O)RC, -S (O)2RC, -OS(O)2RC-, N(RB)C(O)RA, -N(RB)CO2RA, -N(RB)SO2RA, -C(O)N(RB)2, -SON(RB)2, -N(RB)C(O) N(RB)2 u -OC(O)RA y cada aparición de R12 está seleccionada, de modo independiente, de H, alifático C1-6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -C(=O)RB o -SO2RB; ii) -V-R8, en donde V es NH- y R8 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de piperidinilo, azetidinilo o pirrolidinilo; V es -O- o -COO- y R8 es alquilo C1-6; o V es -CH2 o SO2 y R8 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de: **(Ver fórmula)** en los que R8 está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C1-4, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COOH, -COO(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH (alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH2, -OH, -O(alquilo C1-4), -NH(alquilo C1-4), -N (alquilo C1-4)2, =O o alquilo C1-4 sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH (alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH2, -OH, -O(alquilo C1-4), -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo C1-4)2 y R8 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo C1-4, -COO(alquilo C1-4) o -SO2(alquilo C1-4); o iii) -L1-V-R8, en el que L1 es -CH2-, V es -NRC- o NRECO- y R8 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-6 o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterociclilo de 3-7 miembros, en donde R8 no está sustituido o R8 está sustituido en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C1-4, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH (alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH2, -OH, -O(alquilo C1-4), -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, =O o alquilo C1-4 sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH (alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH2, -OH, -O(alquilo C1-4), -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo C1-4)2 y R8 está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo C1-4 o -COO(alquilo C1-4), -SO2(alquilo C1-4), bencilo o CH2(heteroarilo de 5-14 miembros); Q es un enlace, CH2 o C(=O); Cy2 es un arilo C6-10, un anillo heteroarilo de 5-10 miembros o un anillo heterociclilo de 5-10 miembros, en los que cada anillo está opcionalmente sustituido con una a tres apariciones independientes de R9 y una aparición de R10, en donde cada aparición de R9 está seleccionada, de modo independiente, de alifático C1-4, -N(RB)2, halo, NO2, -CN, -ORB, C(O)RA, -CO2RA, -SRC, -S(O)RC, -S(O)2RC, -OS(O)2RC-, N(RB)C(O)RA, -N(RB)CO2RA, -N(RB)SO2RA, -C(O) N(RB)2, -SO2N(RB)2, -N(RB)C(O)N(RB)2, -OC(O)RA o alifático C1-4 opcionalmente sustituido con -N(RB)2, halo, NO2, -CN, -ORB, -C(O)RA, -CO2RA, -SRC, -S(O)RC, -OS(O)2RC, -S(O)2RC, -N(RB)C(O)RA, -N(RB)CO2RA, -N(RB)SO2RA, -C(O)N(RB)2, -SO2N(RB)2, -N(RB)C(O)N(RB)2 u -OC(O)RA y R10 está seleccionado de fenilo o un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros, con la condición de que: 1) cuando Cy1 es fenilo sustituido en la posición meta con W, entonces: a) cuando W es -OMe, R1, R2, R3 y R4 son cada uno hidrógeno y Q es un enlace, entonces cuando el anillo A está adicionalmente sustituido con R5, R5 es un grupo distinto de -CF3; y b) cuando W es -OMe, R1, R2, R3 y R4 son cada uno hidrógeno y Q es -CH2-, entonces Cy2 es distinto de 1Hbencimidazol- 1-ilo; 2) cuando Cy1 es fenilo sustituido en la posición para con W y R1, R2, R3 y R4 son cada uno hidrógeno, entonces a) cuando Q es un enlace, W es distinto de -OMe; b) cuando Q es -CH2-, W es distinto de -OMe.
Description
4-Arilpiramidinas-2-(amino-sustituidas)
y compuestos relacionados de utilidad para el tratamiento de
enfermedades inflamatorias.
La familia de las proteína quinasas C es un
grupo de serina/treonina quinasas que está compuesto por doce
isoenzimas relacionadas. Estas quinasas es expresan en un amplio
rango de tejidos y tipos celulares. La isoforma
PKC-theta de la proteína quinasa C se expresa
selectivamente en linfocitos T y desempeña un papel importante en
la activación disparada por el receptor del antígeno de células T
(TCR) de células T maduras y la posterior liberación de citoquinas
tales como IL-2 y proliferación de células T (Isakov
y Altman, Annu. Rev. Immunol., 2002, 20,
761-94).
Se estableció que las células T desempeñan un
papel importante en la regulación de la respuesta inmune (Powrie y
Coffman, Immunology Today, 1993, 14, 270). La activación de las
células T a menudo es el evento inicial de diversos trastornos
inmunológicos. Se cree que, después de la activación de TCR, hay un
influjo de calcio que se requiere para la activación de células T.
Después de la activación, las células T producen citoquinas,
incluso IL-2, lo que lleva a la proliferación,
diferenciación y función efectora de las células. Estudios clínicos
con inhibidores de IL-2 mostraron que la
interferencia con la activación y la proliferación de las células T
suprime efectivamente la respuesta inmune in vivo (Waldmann,
Immunology Today, 1993, 14, 264). Conforme a ello, los agentes que
inhiben la activación de los linfocitos T y la posterior producción
de citoquinas son terapéuticamente útiles para la supresión
selectiva de la respuesta inmune en un paciente que necesita de tal
inmunosupresión, y, en consecuencia, son de utilidad en el
tratamiento de trastornos inmunológicos tales como enfermedades
autoinmunes e inflamatorias.
Adicionalmente, se mostró que la activación de
PKC-theta desempeña un papel en la
insulinorresistencia en el músculo esquelético y, por ello, los
inhibidores de PKC-theta también pueden ser de
utilidad para el tratamiento de diabetes de tipo II (M. E. Griffen
et al., Diabetes, 1999, 48, 1270). La activación de
PKC-theta también fue implicada en leucemia y, así,
los inhibidores de PKC-theta pueden ser de utilidad
para el tratamiento de leucemia (Villalba y Altman, Current Cancer
Targets, 2002, 2, 125). Los documentos US 2002/0156087, US
2003/0130289 y US 6.417.185 se refieren a compuestos a base de
pirimidina y piridina y a su uso como inhibidores de la glucógeno
sintasa quinasa 3 y para el tratamiento de condiciones mediadas por
la glucógeno sintasa quinasa 3.
Aún existe una necesidad de desarrollar agentes
terapéuticos efectivos para la mayoría de las enfermedades y
trastornos asociados con la activación de PKC-theta.
Conforme a ello, será beneficioso proporcionar compuestos seguros y
efectivos que sean útiles como inhibidores de
PKC-theta y, así, en el tratamiento de trastornos y
enfermedades asociadas con la activación de
PKC-theta.
La presente invención proporciona compuestos que
inhiben PKC-theta. También se proporcionan
procedimientos para el tratamiento de trastornos asociados con
PKC-theta, incluyendo enfermedades inflamatorias,
tal como artritis reumatoide. Los compuestos de esta invención
están representados por la fórmula I:
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o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, Q, Cy^{1} y Cy^{2} se describen en general y en
subgrupos en el presente
documento.
En otra realización de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo
o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto como se
describe en el presente documento. Las composiciones farmacéuticas
se pueden usar en terapia, por ejemplo, para tratar a un sujeto con
trastornos y enfermedades inflamatorias y alérgicas que incluyen,
pero sin limitación, asma, dermatitis atópica, rinitis alérgica,
anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a
fármacos (por ejemplo, a penicilina, cefalosporinas), alergias a
picaduras de insectos y dermatosis tales como dermatitis, eczema,
dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria,
artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad de intestino
inflamatorio, por ejemplo, colitis ulcerante, enfermedad de Crohn,
ileítis, enfermedad celíaca, esprue no trópico, enteritis,
enteropatía asociada con artropatías seronegativas, colitis
microscópica o colagenosa, gastroenteritis eosinofílica o pouchitis
resultante después de una proctocolectomía y anastomosis ileoanal,
trastornos de la piel [por ejemplo, psoriasis, eritema, pruritis y
acné], esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, miastenia
grave, diabetes de aparición juvenil, glomerulonefritis y otras
nefritis, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Behcet y rechazo a
trasplante (incluyendo rechazo a aloinjerto o enfermedad de
injerto-versus-huésped), ataque
apopléjico, isquemia cardíaca, mastitis (glándula mamaria),
vaginitis, colecistitis, colangitis o pericolangitis (conducto
biliar y tejido circundante del hígado), bronquitis crónica,
sinusitis crónica, enfermedades inflamatorias crónicas del pulmón
que dan como resultado fibrosis intersticial, tales como
enfermedades pulmonares intersticiales (ILD) (por ejemplo, fibrosis
pulmonar idiopática o ILD asociada con artritis reumatoide u otras
afecciones autoinmunes), neumonitis por hipersensibilidad,
enfermedades del colágeno, sarcoidosis, vasculitis (por ejemplo,
vasculitis necrotizante, cutánea y por hipersensibilidad),
espondiloartropatías, esclerodermia, aterosclerosis, restenosis y
miositis (incluyendo polimiositis, dermatomiositis), pancreatitis y
diabetes mellitus insulinodependiente.
En otra realización, la presente invención
provee un procedimiento de inhibición de la actividad de
PKC-theta en (a) un sujeto; o (b) una muestra
biológica; procedimiento que comprende la administración a dicho
sujeto o la puesta en contacto de dicha muestra biológica con
compuestos tales como se describen en el presente documento o una
sal farmacéuticamente aceptable o una de sus composiciones.
Otra realización de la presente invención es un
procedimiento de tratamiento de un sujeto con una condición o
enfermedad mediada por PKC-theta, por ejemplo, un
sujeto con asma. El procedimiento comprende la etapa de
administración al sujeto de una cantidad efectiva de un inhibidor de
PKC-theta revelado en el presente documento.
Otra forma más de realización de la presente
invención es el uso de uno de los inhibidores descritos de
PKC-theta para la fabricación de un medicamento
para tratar a un sujeto con una condición o enfermedad mediada por
PKC-theta. El medicamento comprende una cantidad
efectiva del inhibidor de PKC-theta.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula I:
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o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R^{1} y R^{2} son cada uno, de modo
independiente, H, alquilo C_{1-3} o cicloalquilo
C_{3-5};
R^{3} es H o F;
R^{4} es H, F, -OR^{A},
-C(O)R^{A}, -C(O)OR^{A} ó
-N(R^{A})_{2} ó R^{3} y R^{4} junto con el
átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo; en
el que cada aparición de R^{A} es, de modo independiente, H,
alquilo C_{1-3} o cicloalquilo
C_{3-5};
el anillo A está opcionalmente sustituido con 1
ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en donde cada R^{5}
está seleccionado, de modo independiente, de halo, alifático
C_{1-4}, -CN, -OR^{B}, -SR^{C},
-N(R^{B})_{2},
-NR^{B}C(O)R^{B},
-NR^{B}C(O)N(R^{B})_{2},
-NR^{B}CO_{2}R^{C}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -OC(O)N(R^{B})_{2}, -S(O)R^{C}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -S(O)R^{C}, -NR^{B}SO_{2}N(R^{B})_{2},
-NR^{B}SO_{2}R^{C} o alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo, -CN, -OR^{B}, -SR^{C}, -N(R^{B})_{2}, -NR^{B}C(O)^{B}, -NR^{B}C(O)N(R^{B})_{2}, -NR^{B}CO_{2}R^{C}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -OC(O)N(R^{B})_{2}, -S(O)_{2}R^{C}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -S(O)R^{C}, NR ^{B}SO_{2}N(R^{B})_{2} o -NR^{B}SO_{2}R^{C}, en donde cada aparición de R^{B} es, de modo independiente, H o alifático C_{1-4}; o dos R^{B} en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S; y cada aparición de R^{C} es, de modo independiente, alifático C_{1-4};
-NR^{B}CO_{2}R^{C}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -OC(O)N(R^{B})_{2}, -S(O)R^{C}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -S(O)R^{C}, -NR^{B}SO_{2}N(R^{B})_{2},
-NR^{B}SO_{2}R^{C} o alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo, -CN, -OR^{B}, -SR^{C}, -N(R^{B})_{2}, -NR^{B}C(O)^{B}, -NR^{B}C(O)N(R^{B})_{2}, -NR^{B}CO_{2}R^{C}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -OC(O)N(R^{B})_{2}, -S(O)_{2}R^{C}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -S(O)R^{C}, NR ^{B}SO_{2}N(R^{B})_{2} o -NR^{B}SO_{2}R^{C}, en donde cada aparición de R^{B} es, de modo independiente, H o alifático C_{1-4}; o dos R^{B} en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S; y cada aparición de R^{C} es, de modo independiente, alifático C_{1-4};
\newpage
Cy^{1} está seleccionado de:
- a)
- un anillo fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo sustituido con una aparición de W en la posición meta o para del anillo; o
- b)
- un anillo triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, furanilo u oxadiazolilo sustituido con una aparición de W;
en el que Cy^{1} está también opcionalmente
sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en
donde cada aparición de R^{6} está seleccionada, de modo
independiente, de -halo, alifático C_{1-8}, -CN,
-OR^{B}, -SR^{D}, -N(R^{E})_{2},
-NR^{E}C(O)R^{B}, -NR^{E}C(O)N(R^{E})_{2}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{E})_{2}, -OC(O)N(R^{E})_{2}, -S(O)_{2}R^{D}, -SO_{2}N
(R^{E})_{2}, -S(O)R^{D}, -NR^{E}SO_{2}N(R^{E})_{2}, -NR^{E}SO_{2}R^{D}, -C(=NH)-N(R^{E})_{2} o alifático C_{1-8} opcionalmente sustituido con halo, -CN, OR^{B}, -SR^{D}, -N(R^{E})_{2}, -NR^{E}C(O)R^{B}, -NR^{E}C(O)N(R^{E})_{2}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{E})_{2}, -OC(O)N(R^{E})_{2}, -S(O)_{2}R^{D}, -SO_{2}N(R^{E})_{2}, -S(O)R^{D},-NR^{E}SO_{2}N(R^{E})_{2}, -NR^{E}SO_{2}R^{D} o -C(=NH)-N(R^{E})_{2}, en donde cada aparición de R^{D} es alifático C_{1-6} y cada aparición de R^{E} es, de modo independiente, H, alifático C_{1-6}, -C(=O)R^{B}, -C(O)OR^{B} o -SO_{2}R^{B}; o dos R^{E} en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S;
-NR^{E}C(O)R^{B}, -NR^{E}C(O)N(R^{E})_{2}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{E})_{2}, -OC(O)N(R^{E})_{2}, -S(O)_{2}R^{D}, -SO_{2}N
(R^{E})_{2}, -S(O)R^{D}, -NR^{E}SO_{2}N(R^{E})_{2}, -NR^{E}SO_{2}R^{D}, -C(=NH)-N(R^{E})_{2} o alifático C_{1-8} opcionalmente sustituido con halo, -CN, OR^{B}, -SR^{D}, -N(R^{E})_{2}, -NR^{E}C(O)R^{B}, -NR^{E}C(O)N(R^{E})_{2}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{E})_{2}, -OC(O)N(R^{E})_{2}, -S(O)_{2}R^{D}, -SO_{2}N(R^{E})_{2}, -S(O)R^{D},-NR^{E}SO_{2}N(R^{E})_{2}, -NR^{E}SO_{2}R^{D} o -C(=NH)-N(R^{E})_{2}, en donde cada aparición de R^{D} es alifático C_{1-6} y cada aparición de R^{E} es, de modo independiente, H, alifático C_{1-6}, -C(=O)R^{B}, -C(O)OR^{B} o -SO_{2}R^{B}; o dos R^{E} en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S;
W está seleccionado de uno de:
- i)
- -L_{1}-V-L_{2}-R^{7}, en donde L_{1} es -CHR^{13}-, donde R^{13} es alquilo C_{1-3}, OH u OMe, V es NR^{E}, L_{2} es -(CH_{2})_{n}-, donde n es 1-3 y R^{7} es -N(R^{F})_{2}, NR^{E}COOR^{G}, NR^{E}COR^{G}, NR^{E}SO_{2}R^{G}, un grupo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, en el que R^{F} es, de modo independiente, H, alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, heterociclilo de 3-14 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros, -C(=O)R^{B}, -C(O)OR^{B} o -SO_{2}R^{B}; o dos R^{F} en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S; y cada aparición de R^{G} es alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros y en donde R^{7} está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 1, 2 ó 3 apariciones independientes de R^{11} y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con R^{12}, en el que cada aparición de R^{11} está seleccionada, de modo independiente, de alifático C_{1-6}, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -N(R^{B})_{2}, =O, halo, NO_{2}, CN, -OR^{B}, -C(O)R^{A}, -CO_{2}R^{A}, -SR^{C}, -S(O)R^{C}, -S(O)_{2}R^{C}, -OS(O)_{2}R^{C}-, N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})CO_{2}R^{A}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -SON(R^{B})_{2}, -N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2} u -OC(O)R^{A} y cada aparición de R^{12} está seleccionada, de modo independiente, de H, alifático C_{1-6}, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -C(=O)R^{B} o -SO_{2}R^{B};
- ii)
- -V-R^{8}, en donde V es NH- y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de piperidinilo, azetidinilo o pirrolidinilo; V es -O- o -COO- y R^{8} es alquilo C_{1-6}; o V es -CH_{2} o SO_{2} y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
- en los que R^{8} está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COOH, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N (alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y R^{8} está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4}, -COO(alquilo C_{1-4}) o -SO_{2}(alquilo C_{1-4}); o
- iii)
- -L_{1}-V-R^{8}, en el que L_{1} es -CH_{2}-, V es -NR^{C}- o NR^{E}CO- y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-6} o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterociclilo de 3-7 miembros, en donde R^{8} no está sustituido o R^{8} está sustituido en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y R^{8} está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros);
Q es un enlace, CH_{2} o C(=O);
Cy^{2} es un arilo C_{6-10},
un anillo heteroarilo de 5-10 miembros o un anillo
heterociclilo de 5-10 miembros, en los que cada
anillo está opcionalmente sustituido con una a tres apariciones
independientes de R^{9} y una aparición de R^{10}, en donde
cada aparición de R^{9} está seleccionada, de modo independiente,
de alifático C_{1-4},
-N(R^{B})_{2}, halo, NO_{2}, -CN,
-OR^{B}, C(O)R^{A}, -CO_{2}R^{A}, -SR^{C}, -S(O)R^{C}, -S(O)_{2}R^{C}, -OS(O)_{2}R^{C}-, N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})CO_{2}R^{A}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2}, -OC(O)R^{A} o alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con -N(R^{B})_{2}, halo, NO_{2}, -CN, -OR^{B}, -C(O)R^{A}, -CO_{2}R^{A}, -SR^{C}, -S(O)R^{C}, -OS(O)_{2}R^{C}, -S(O)_{2}R^{C}, -N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})CO_{2}R^{A}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2} u -OC(O)R^{A} y R^{10} está seleccionado de fenilo o un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros, con la condición de que:
-OR^{B}, C(O)R^{A}, -CO_{2}R^{A}, -SR^{C}, -S(O)R^{C}, -S(O)_{2}R^{C}, -OS(O)_{2}R^{C}-, N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})CO_{2}R^{A}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2}, -OC(O)R^{A} o alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con -N(R^{B})_{2}, halo, NO_{2}, -CN, -OR^{B}, -C(O)R^{A}, -CO_{2}R^{A}, -SR^{C}, -S(O)R^{C}, -OS(O)_{2}R^{C}, -S(O)_{2}R^{C}, -N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})CO_{2}R^{A}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2} u -OC(O)R^{A} y R^{10} está seleccionado de fenilo o un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros, con la condición de que:
1) cuando Cy^{1} es fenilo sustituido en la
posición meta con W, entonces:
- a)
- cuando W es -OMe, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno hidrógeno y Q es un enlace, entonces cuando el anillo A está adicionalmente sustituido con R^{5}, R^{5} es un grupo distinto de -CF_{3}; y
- b)
- cuando W es -OMe, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno hidrógeno y Q es -CH_{2}-, entonces Cy^{2} es distinto de 1H-bencimidazol-1-ilo;
2) cuando Cy^{1} es fenilo sustituido en la
posición para con W y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada
uno hidrógeno, entonces
- a)
- cuando Q es un enlace, W es distinto de -OMe;
- b)
- cuando Q es -CH_{2}-, W es distinto de -OMe.
Los compuestos de la presente invención incluyen
aquellos descritos en general con anterioridad y también se
ilustran por medio de las clases, subclases y especies reveladas en
el presente documento. Tal como se usa aquí, se aplicarán las
siguientes definiciones, a menos que se indique otra cosa. A los
fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de
acuerdo con la tabla periódica de los elementos, versión CAS,
Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Adicionalmente, los
principios generales de la química orgánica se describen en
"Organic Chemistry". Thomas Sorrell, University Science Books,
Sausalito: 1999 y "March's Advanced Organic Chemistry", 5th
Ed., Ed.: Smith, M. B. y March, J., John Wiley & Sons, New York:
2001. Cuando los grupos químicos definidos más abajo son
sustituibles, se proporciona un tratamiento de sustitución con
fines ilustrativos. Cuando la sustitución entra dentro del alcance
de la invención, se define en las reivindicaciones.
El término "alifático" o "grupo
alifático", tal como se usa en el presente documento, significa
una cadena hidrocarbonada sustituida o no sustituida lineal (es
decir, no ramificada) o ramificada que está completamente saturada
y que contiene una o varias unidades de insaturación o un
hidrocarburo monocíclico o un hidrocarburo bicíclico que está
completamente saturado o que contiene una o varias unidades de
insaturación, pero que no es aromático (también mencionado en el
presente documento como "carbociclo" "cicloalifático",
"cicloalquilo" o "cicloalquenilo"). Por ejemplo, los
grupos alifáticos apropiados incluyen grupos alquilo, alquenilo,
alquinilo sustituidos o no sustituidos, lineales, ramificados o
cíclicos y sus híbridos, tales como (cicloalquil)alquilo,
(cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo. Salvo
que se especifique otra cosa, en diversas realizaciones, los grupos
alifáticos tienen 1-20, 1-15,
1-12, 1-10, 1-8,
1-6, 1-4 o 1-3
átomos de carbono. Los términos "cicloalifático",
"carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo" o
"carbocíclico", usados solos o como parte de un resto más
grande, se refieren a un sistema de anillos alifáticos cíclicos
saturados o parcialmente insaturados que tienen de 3 a
aproximadamente 14 miembros, en donde el sistema de anillos
alifáticos está opcionalmente sustituido. Los grupos
cicloalifáticos incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo,
cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, ciclooctenilo y
ciclooctadienilo. En algunas realizaciones, el cicloalquilo tiene
3-6 carbonos. Los términos "cicloalifático",
"carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo" o
"carbocíclico" también incluyen anillos alifáticos que están
fusionados con uno o varios anillos aromáticos o no aromáticos
tales como decahidronaftilo o tetrahidronaftilo, donde el radical o
punto de unión está en el anillo alifático.
El término "alcoxi" o "tioalquilo",
tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo
alquilo, tal como se definió previamente, unido con la cadena de
carbonos principal a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi")
o azufre ("tioalquilo").
Los términos "haloalifático",
"haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" se
refieren a un grupo alifático, alquilo, alquenilo o alcoxi,
cualquiera sea el caso, sustituido con uno o varios átomos de
halógeno. Tal como se usa en el presente documento, el término
"halógeno" o "halo" significa F, Cl, Br o I. Salvo que se
indique otra cosa, los términos "alquilo", "alquenilo" y
"alcoxi" incluyen grupos haloalquilo, haloalquenilo y
haloalcoxi, incluyendo, en particular, aquellos con
1-5 átomos de flúor. A modo de ejemplo, los términos
"alifático C1-3" y "alquilo
C_{1-3}" incluyen dentro de su alcance grupos
trifluorometilo y pentafluoroetilo.
El término "heteroátomo" significa uno o
varios de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo
cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la
forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno
sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo, N (como en
3,4-dihidro-2H-pirrolilo),
NH (como en pirrolidinilo) o NR^{+} (como en pirrolidinilo
N-sustituido)).
Los términos "arilo" y "ar-", usados
solos o como parte de un resto más grande, por ejemplo,
"aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se
refiere a un resto aromático C6 a C14 que comprende uno a tres
anillos aromáticos que están opcionalmente sustituidos. Con
preferencia, el grupo arilo es un grupo arilo
C_{6-10}. Los grupos arilo incluyen, sin
limitación, fenilo, naftilo y antracenilo. El término "arilo",
tal como se usa en el presente documento, también incluye grupos en
los que un anillo aromático está fusionado con uno o varios anillos
heteroarilo, cicloalifático o heterociclilo, donde el radical o
punto de unión está en el anillo aromático. Los ejemplos no
limitativos de tales sistemas de anillos fusionados incluyen
indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo,
dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo,
fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
fluorenilo, indanilo, fenantridinilo, tetrahidronaftilo, indolinilo,
fenoxazinilo, benzodioxanilo y benzodioxolilo. Un grupo arilo puede
ser mono-, bi-, tri- o policíclico, con preferencia mono-, bi-, o
tricíclico, con mayor preferencia, mono- o bicíclico. El término
"arilo" se puede usar indistintamente con los términos
"grupo arilo", "anillo arilo" y "anillo
aromático".
Un grupo "aralquilo" o "arilalquilo"
comprende un grupo arilo unido covalentemente con un grupo alquilo,
cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido, de modo
independiente. Con preferencia, el grupo aralquilo es aril
C_{6-10}-alquilo
(C_{1-6}), incluyendo, sin limitación, bencilo,
fenetilo y naftilmetilo.
Los términos "heteroarilo" y
"heteroar-", usados solos o como partes de un resto más grande,
por ejemplo, heteroaralquilo o "heteroaralcoxi", se refieren a
grupos que tienen 5 a 14 átomos del anillo, con preferencia, 5, 6,
9 ó 10 átomos del anillo; con 6, 10 ó 14 electrones \pi
compartidos en una disposición cíclica; y, además de átomos de
carbono, con uno a cuatro heteroátomos. El término
"heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre e
incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre y cualquier
forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Los grupos heteroarilo
incluyen, sin limitación, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo,
pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo,
naftiridinilo y pteridinilo. Los términos "heteroarilo" y
"heteroar-", tal como se usan en el presente documento, también
incluyen grupos en los que un anillo heteroaromático está fusionado
con uno o varios anillos arilo, cicloalifático o heterociclilo,
donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático.
Los ejemplos no limitativos incluyen indolilo, isoindolilo,
benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo,
bencimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo,
cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo,
4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo,
fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo,
tetrahidroisoquinolinilo y
pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona.
Un grupo heteroarilo puede ser mono-, bi-, tri- o policíclico, con
preferencia mono-, bi- o tricíclico, con mayor preferencia, mono- o
bicíclico. Los términos "heteroarilo" se pueden usar
indistintamente con los términos "anillo heteroarilo",
"grupo heteroarilo" o "heteroaromático", cualquiera de
cuyos términos incluyen anillos que están opcionalmente
sustituidos. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo
alquilo sustituido con un heteroarilo, en donde las porciones de
alquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidas, de modo
independiente.
Tal como se usan en el presente documento, los
términos "heterociclo", "heterociclilo", "radical
heterocíclico" y "anillo heterocíclico" se usan
indistintamente y se refieren a un resto heterocíclico monocíclico
bicíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros estable
que está saturado o parcialmente insaturado y que tiene, además de
átomos de carbono, uno o varios, con preferencia uno a cuatro
heteroátomos, tal como se definió con anterioridad. Cuando se usa
en referencia a un átomo del anillo de un heterociclo, el término
"nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. Como un ejemplo,
en un anillo saturado o parcialmente insaturado con
0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o
nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en
3,4-dihidro-2H-pirrolilo),
NH (como en pirrolidinilo) o NR (como en pirrolidinilo
N-sustituido).
Un anillo heterocíclico se puede unir con su
grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que
resulte en una estructura estable y cualquiera de los átomos del
anillo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de tales
radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados
incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo,
pirrolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo,
tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo,
dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y
quinuclidinilo. Los términos "heterociclo",
"heterociclilo", "anillo heterociclilo", "grupo
heterocíclico", "resto heterocíclico" y "radical
heterocíclico", se usan indistintamente en el presente documento
y también incluyen grupo en los que un anillo heterociclilo está
fusionado con uno o varios anillos arilo, heteroarilo o
cicloalifático, tales como indolinilo, 3H-indolilo,
cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo, donde el radical
o punto de unión está en el anillo heterociclilo. Un grupo
heterociclilo puede ser mono-, bi-, tri- o policíclico, con
preferencia mono-, bi- o tricíclico, con mayor preferencia, mono- o
bicíclico. El término "heterociclilalquilo" se refiere a un
grupo alquilo sustituido con un heterociclilo, en donde las
porciones de alquilo y heterociclilo están opcionalmente
sustituidas, de modo independiente.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "parcialmente insaturado" se refiere a un resto del
anillo que incluye al menos un enlace doble o triple entre átomos
del anillo. El término "parcialmente insaturado" comprende
anillos que tienen múltiples sitios de insaturación, pero no
pretenden incluir restos de arilo o de heteroarilo, tal como se
definen en el presente documento.
El término "alquileno" se refiere a un
grupo alquilo bivalente. Una "cadena de alquileno" es un grupo
polimetileno, es decir, -(CH_{2})_{n}-, en donde n es un
número entero positivo, con preferencia de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a
3, de 1 a 2 o de 2 a 3. Una cadena de alquileno sustituida es un
grupo polimetileno en el que uno o varios átomos de hidrógeno de
metileno están reemplazados con un sustituyente. Los sustituyentes
apropiados incluyen aquellos descritos más abajo para un grupo
alifático sustituido.
Una cadena de alquileno también puede estar
opcionalmente reemplaza por un grupo funcional. Una cadena de
alquileno está "reemplazada" por un grupo funcional cuando una
unidad de metileno interna está reemplazada con el grupo funcional.
Los ejemplos de "grupos funcionales de reemplazo" apropiados se
describen en la memoria descriptiva y las reivindicaciones
presentes.
El término "sustituido", tal como se usa en
el presente documento, significa que uno o varios hidrógenos del
resto designado están reemplazados, con la condición de que la
sustitución dé como resultado un compuesto estable o químicamente
viable. Un compuesto estable o químicamente viable es uno en el que
la estructura química no está sustancialmente alterada cuando se
mantiene a una temperatura de aproximadamente -80ºC a
aproximadamente +40º, en ausencia de humedad u otras condiciones
químicamente reactivas, durante al menos una semana o un compuesto
que mantiene su integridad durante un período suficiente para ser de
utilidad en la administración terapéutica o preventiva a un
paciente. La expresión "uno o más sustituyentes", tal como se
usa en el presente documento, se refiere a una cantidad de
sustituyentes que es igual a uno al máximo de sustituyentes posibles
en base a la cantidad de sitios de unión disponibles, con la
condición de que se cumplan las condiciones anteriores de
estabilidad y viabilidad química.
Un grupo arilo (inclusive aralquilo, aralcoxi,
ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (inclusive heteroaralquilo
y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o varios
sustituyentes y, así, puede estar "opcionalmente sustituido".
Además de los sustituyentes definidos con anterioridad y en el
presente documento, los sustituyentes apropiados en el átomo de
carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo también incluyen
y están seleccionados en general de halógeno; -Rº; -ORº; -SRº;
fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -O(Ph)
opcionalmente sustituido con Rº;
-(CH_{2})_{1-2}(Ph), opcionalmente
sustituido con Rº; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con
Rº; -NO_{2}; -CN; -N(Rº)_{2}; -NRºC(O)Rº;
-NRºC(S)Rº; -NRºC(O)N(Rº)_{2};
-NRºC(S)N(Rº)_{2}; -NRºCO_{2}Rº;
-NRºNRºC(O)Rº;
-NRºNRºC(O)N(Rº)_{2}; -NRºNRºCO_{2}Rº;
-C(O)C(O)Rº;
-C(O)CH_{2}C(O)Rº; -CO_{2}Rº;
-C(O)Rº; -C(S)Rº;
-C(O)N(Rº)_{2};
-C(S)N(Rº)_{2};
-OC(O)N(Rº)_{2}; -OC(O)Rº; -C(O)N(ORº)Rº; -C(NORº)Rº; -S(O)_{2}Rº; -S(O)_{3}Rº; -SO_{2}N(Rº)_{2}; -S(O)Rº; -NRºSO_{2}N(Rº)_{2}; -NRºSO_{2}Rº; -N(ORº)Rº; -C(=NM-N(Rº)_{2}; -P(O)_{2}Rº; -PO(Rº)_{2},-OPO(Rº)_{2}; -(CH_{2})_{0-2}NHC(O)Rº; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -O(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -(CH2)_{1-2}(Ph), opcionalmente sustituido con Rº; o -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con Rº; en donde cada aparición independiente de Rº está seleccionada de hidrógeno, alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, un anillo no sustituido heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros, fenilo, -O(Ph) o -CH_{2}(Ph), o, sin tener en cuenta la definición anterior, dos apariciones independientes de Rº, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, junto con sus átomos intervinientes, forman un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado opcionalmente sustituido de 3-12 miembros con 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre.
-OC(O)N(Rº)_{2}; -OC(O)Rº; -C(O)N(ORº)Rº; -C(NORº)Rº; -S(O)_{2}Rº; -S(O)_{3}Rº; -SO_{2}N(Rº)_{2}; -S(O)Rº; -NRºSO_{2}N(Rº)_{2}; -NRºSO_{2}Rº; -N(ORº)Rº; -C(=NM-N(Rº)_{2}; -P(O)_{2}Rº; -PO(Rº)_{2},-OPO(Rº)_{2}; -(CH_{2})_{0-2}NHC(O)Rº; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -O(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -(CH2)_{1-2}(Ph), opcionalmente sustituido con Rº; o -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con Rº; en donde cada aparición independiente de Rº está seleccionada de hidrógeno, alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, un anillo no sustituido heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros, fenilo, -O(Ph) o -CH_{2}(Ph), o, sin tener en cuenta la definición anterior, dos apariciones independientes de Rº, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, junto con sus átomos intervinientes, forman un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado opcionalmente sustituido de 3-12 miembros con 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre.
\newpage
Además de los sustituyentes definidos con
anterioridad y en el presente documento, los sustituyentes
apropiados en el grupo alifático de Rº también incluyen y se
seleccionan en general de NH_{2}, NH(alifático
C_{1-4}), N(alifático
C_{1-4})_{2}, halógeno, alifático
C_{1-4}, OH, O (alifático
C_{1-4}), NO_{2}, CN, CO_{2}H,
CO_{2}(alifático C_{1-4}),
O(haloalifático C_{1-4}) o haloalifático
C_{1-4}, en donde cada uno de los anteriores
grupos alifáticos C_{1-4} de Rº no está
sustituido.
Un grupo alifático o heteroalifático o un anillo
heterocíclico no aromático puede contener uno o varios sustituyentes
y, así, puede estar "opcionalmente sustituido". A menos que se
define de otra manera con anterioridad y en el presente documento,
los sustituyentes apropiados en el carbono saturado de un grupo
alifático o heteroalifático o de un anillo heterocíclico no
aromático están seleccionados de los enumerados con anterioridad
para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo e
incluyen adicionalmente los siguientes: =O, =S, =NNHR*,
=NN(R*)_{2}, =NNHC(O)R*,
=NNHCO_{2}(alquilo), =NNHSO_{2}(alquilo) o =NR*,
donde cada R* está seleccionado, de modo independiente, de
hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6}
opcionalmente sustituido.
Además de los sustituyentes definidos con
anterioridad y en el presente documento, los sustituyentes
opcionalmente en le nitrógeno de un anillo heterocíclico no
aromático también incluyen y se seleccionan en general de -R+,
-N(R+)_{2}, -C(O)R+, -CO_{2}R+,
-C(O)C(O)R+,
-C(O)CH_{2}C(O)R+, -SO_{2}R+,
-SO_{2}N(R+)_{2},
-C(=S)N(R^{+1})_{2},
-C(=NH)-N(R+)_{2} o -NR+SO_{2}R+; en
donde R+ es hidrógeno, un alifático C_{1-6}
opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido,
-O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH_{2}(Ph)
opcionalmente sustituido,
-(CH_{2})_{1-2}(Ph) opcionalmente
sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo
heteroarilo o heterocíclico no sustituido de 5-6
miembros que tiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados, de modo
independiente, de oxígeno, nitrógeno o azufre o, sin tener en
cuenta la definición anterior, dos apariciones independientes de
R+, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, junto
con sus átomos intervinientes, forman un anillo monocíclico o
bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente
insaturado opcionalmente sustituido de 3-12
miembros con 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo
independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Además de los sustituyentes definidos con
anterioridad y en el presente documento, los sustituyentes
opcionales en el grupo alifático o el anillo fenilo de R+ también
incluyen y se seleccionan en general de -NH_{2},
-NH(alifático C_{1-4}), -N(alifático
C_{1-4})_{2}, halógeno, alifático
C_{1-4}, -OH, -O(alifático
C_{1-4}), -NO_{2}, -CN, -CO_{2}H,
-CO_{2}(alifático C_{1-4}),
-O(haloalifático C_{1-4}) o
halo(alifático C_{1-4}), en donde cada uno
de los anteriores grupos alifáticos C_{1-4} de R+
no está sustituido.
Tal como se detalló con anterioridad, en algunas
realizaciones, dos apariciones independientes de Rº (o R+ o
cualquier otra variable definida de modo similar en la memoria
descriptiva y las reivindicaciones), se toman junto con sus átomos
intervinientes para formar un anillo monocíclico o bicíclico
saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado
opcionalmente sustituido de 3-12 miembros con
0-4 heteroátomos seleccionados, de modo
independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los anillos ejemplares que se forman cuando dos
apariciones independientes de Rº (o R+ o cualquier otra variable
definida de modo similar en la memoria descriptiva y las
reivindicaciones) se toman junto con sus átomos intervinientes
incluyen, pero sin limitación, las siguientes: a) dos apariciones
independientes de Rº (o R+ o cualquier otra variable definida de
modo similar en la memoria descriptiva o las reivindicaciones) que
están unidas al mismo átomo y se toman junto con ese átomo para
formar un anillo, por ejemplo, N(R)_{2}, donde ambas
apariciones de Rº se toman junto con el átomo de nitrógeno para
formar un grupo piperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo o
morfolin-4-ilp; y b) dos
apariciones independientes de Rº (o R+ o cualquier otra variable
definida de modo similar en la memoria descriptiva o las
reivindicaciones) que están unidas a diferentes átomos y se toman
junto con aquellos átomos para formar un anillo, por ejemplo, donde
un grupo fenilo está sustituido con dos apariciones de ORº
estas dos apariciones de Rº se
toman junto con los átomos de oxígeno a los que están unidas para
formar un anillo que contiene oxígeno fusionado de
6:
Se apreciará que se pueda formar una variedad de
otros anillos (por ejemplo, también anillos espiro y en puente)
cuando dos apariciones independientes de Rº (o R+ o cualquier otra
variable definida de modo similar en la memoria descriptiva o las
reivindicaciones) se toman junto con sus átomos intervinientes y que
los ejemplos detallados con anterioridad no pretendan ser
limitativos.
Salvo que se establezca otra cosa, las
estructuras representadas en el presente documento también incluyen
todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas,
diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la
estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro
asimétrico, isómeros de enlace doble (Z) y (E) e isómeros
conformacionales (Z) y (E). En consecuencia, los isómeros
estereoquímicos individuales y las mezclas enantioméricas,
diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes
compuestos están dentro del alcance de la invención. Salvo que se
establezca otra cosa, todas las formas tautoméricas de los
compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención.
Además, a menos que se establezca otra cosa, las estructuras
representadas en el presente documento también incluyen compuestos
que difieren sólo en la presencia de uno o varios átomos
isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen
las presentes estructuras excepto por el reemplazo de hidrógeno por
deuterio o tritio o el reemplazo de un carbono por carbono ^{13}C
o ^{14}C-enriquecido están dentro del alcance de
esta invención.
Tal como se describe en general con anterioridad
para los compuestos de la fórmula I, R^{1} y R^{2} son cada
uno, de modo independiente, H, alquilo C_{1-3} o
cicloalquilo C_{3-5}, R^{3} es H o F y R^{4}
es H, F, -OR^{A}, -C(O)R^{A},
-C(O)OR^{A} o R^{3} y R^{4} junto con el átomo
de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo; en donde
cada aparición de R^{A} es, de modo independiente, H, alquilo
C_{1-3} o cicloalquilo C3-5. En
ciertas realizaciones de ejemplo, R^{1} es H, -CH_{3} o
ciclopropilo. En otras realizaciones, R^{1} es H. En otras
realizaciones más, R^{2} es H o alquilo C_{1-3}.
En otras realizaciones, R^{2} es H, metilo, etilo, propilo o
ciclopropilo. En otras realizaciones más, R^{3} es H y R^{4} es
H, metilo u OH. En otras realizaciones más, tanto R^{3} como
R^{4} son H. En otras realizaciones, R^{3} y R^{4} junto con
su átomo de carbono interviniente forman un grupo carbonilo. En
otras realizaciones más, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
todos hidrógeno.
Tal como se describió con anterioridad en
general, Q es un enlace, CH_{2} o C(=O). En ciertas realizaciones,
Q es un enlace.
Tal como se describió con anterioridad en
general, Cy_{2} es un arilo C_{6-10}, un anillo
heteroarilo de 5-10 miembros o un anillo
heterociclilo de 5-10 miembros, en donde cada anillo
está opcionalmente sustituido con una a tres apariciones
independientes de R^{9} y una aparición de R^{10}. En algunas
realizaciones, Cy^{2} es un arilo C_{6-10} o un
anillo heteroarilo de 5-10 miembros. En otras
realizaciones, el anillo Cy^{2} está seleccionado de fenilo,
piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo,
1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, tienilo, 1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo,
furanilo, 1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3-dihidroimidazol-2-onilo,
benzo[1,3]dioxolilo,
benzo[1,3]dioxinilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, [1,8]naftiridinilo, naftilo,
1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-1-ilo,
2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazolilo,
indolilo, benzo[c]isoxazolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, benzo[c]isotiazolilo,
benzooxazol-2-ilo,
5H-pirrolo[3,2-d]pirimidinilo,
furo[3,2-d]pirimidinilo,
tieno[3,2-d]pirimidinilo,
benzo[d]isotiazolilo,
benzo[d]isoxazolilo,
benzo[1,3]dioxoiilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo,
indazolilo,
3-1H-bencimidazol-2-ona,
tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo,
piperazinilo o piperidinilo. En otras realizaciones, Cy^{2} es
fenilo, piridilo, naftilo, tienilo,
2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazolilo,
benzo[1,3]dioxolilo,
benzo[1,3]dioxinilo, indolilo, tetrazol, piperidinilo,
piperazinilo o morfolinilo. En otras realizaciones más, Cy^{2} es
fenilo o piridilo. En otras realizaciones, Cy^{2} es fenilo.
Tal como se describió con anterioridad en
general, Cy^{2} está opcionalmente sustituido con una a tres
apariciones independientes de R^{9} y una aparición de R^{10},
en donde cada aparición de R^{9} está seleccionada, de modo
independiente, de alifático C1-4,
-N(R^{B})_{2}, halo, NO_{2}, -CN, -OR^{B},
-C(O)R^{A}, -CO_{2}R^{A}, -SR^{C},
-S(O)R^{C}, -S(O)_{2}R^{C},
-OS(O)_{2}R^{C}-,
N(R^{B})C(O)R^{A},
-N(R^{B})CO_{2}R^{A},
-N(R^{B})SO_{2}R^{A},
C(O)N(R^{B})_{2},
-SO2N(R^{B})_{2},
-N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2},
-OC(O)R^{A} o alifático C_{1-4}
opcionalmente sustituido con -N(R^{B})_{2}, halo,
NO_{2}, -CN, -OR^{B}, -C(O)R^{A},
-CO_{2}R^{A}, -SR^{C}, -S(O)R^{C},
-OS(O)_{2}R^{C},
-S(O)_{2}R^{C}, -N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})CO_{2}R^{A}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2} u -OC(O)R^{A} y R^{10} está seleccionado de fenilo o un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros.
-S(O)_{2}R^{C}, -N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})CO_{2}R^{A}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2} u -OC(O)R^{A} y R^{10} está seleccionado de fenilo o un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros.
En ciertas realizaciones de ejemplo, Cy^{2} no
está sustituido o está sustituido con una, dos o tres apariciones
de Rº, en donde cada aparición de Rº está seleccionada, de modo
independiente, de -OR^{B},
-N(R^{B})C(O)R^{A},
-N(R^{B})_{2}, halo, alifático
C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo,
NO_{2}, -OS(O)_{2}R^{C},
-S(O)R^{C}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}
o -S(O)_{2}N(R^{B})_{2}. En otras
realizaciones más, Cy^{2} no está sustituido o está sustituido
con una, dos o tres apariciones de Rº, en donde cada aparición de Rº
está seleccionada, de modo independiente, de de -OR^{B},
-N(R^{B})C(O)R^{A},
-N(R^{B})_{2}, halo,
-N(R^{B})SO_{2}R^{A},
-S(O)_{2}N(R^{B})_{2} o alifático
C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo. En
otras realizaciones, Cy^{2} no está sustituido o está sustituido
con una, dos o tres apariciones de R^{9}, en donde cada aparición
de R^{9} está seleccionada, de modo independiente, de F, Cl, Br,
-OR^{B}, -NR^{B}C(O)R^{A},
-N(R^{B})SO_{2}R^{A},
-S(O)_{2}N(R^{B})_{2} o alifático
C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo. En
otras realizaciones más, Cy^{2} no está sustituido o está
sustituido con una, dos o tres apariciones de R^{9}, en donde
cada aparición de R^{9} está seleccionada, de modo independiente,
de F, Cl, Br, -OH, -NHC(O)CH_{3},
-NHSO_{2}CH_{3}, -OMe, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, t-butilo, CF_{3} o
-S(O)_{2}NH_{2}. En otras realizaciones más,
Cy^{2} no está sustituido o está sustituido con una, dos o tres
apariciones de Rº, en donde cada aparición de Rº está seleccionada,
de modo independiente,
de F, Cl, Br, -OH, -OMe o metilo. En otras realizaciones, cada aparición de Rº es, de modo independiente, halo u -OH.
de F, Cl, Br, -OH, -OMe o metilo. En otras realizaciones, cada aparición de Rº es, de modo independiente, halo u -OH.
En general, el anillo A está opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en
donde cada R^{5} está seleccionado, de modo independiente, de
halo, alifático C_{1-4}, -CN, -OR^{B}, -SR',
-N(R^{B})_{2}, -NR^{B}C(O)R^{B},
-NR^{B}C(O)N(R^{B})_{2},
NR^{B}CO_{2}R^{C}, -CO_{2}R^{B},
-C(O)R^{B},
-C(O)N(R^{B})_{2},
-OC(O)N(R^{B})_{2},
-S(O)_{2}R^{C},
-SO_{2}N(R^{B})_{2},
-S(O)R^{C},
-NR^{B}SO_{2}N(R^{B})_{2},
NR^{B}SO_{2}R^{C} o alifático C_{1-4}
opcionalmente sustituido con halo, -CN, -OR^{B}, -SR^{C},
-N(R^{B})_{2},
-NR^{B}C(O)R^{B},
-NR^{B}C(O)N(R^{B})_{2}, NR^{B}CO_{2}R^{C}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -OC(O)N(R^{B})_{2}, -S(O)_{2}R^{C}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -S(O)R^{C}, -NR^{B}SO_{2}N(R^{B})_{2} o -NR^{B}SO_{2}R^{C}, en donde cada aparición de R^{B} es, de modo independiente, H o alifático C_{1-4}; o dos R^{B} en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros con, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S; y cada aparición de R^{C} es, de modo independiente, alifático C_{1-4}. En ciertas realizaciones, R^{5} en el anillo A, cuando está presente, está seleccionado de halo o alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R^{5} en el anillo A, cuan-
do está presente, está seleccionado de F, Cl, Br o metilo. En otras realizaciones, el anillo A no está sustituido con R^{5}.
-NR^{B}C(O)N(R^{B})_{2}, NR^{B}CO_{2}R^{C}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -OC(O)N(R^{B})_{2}, -S(O)_{2}R^{C}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -S(O)R^{C}, -NR^{B}SO_{2}N(R^{B})_{2} o -NR^{B}SO_{2}R^{C}, en donde cada aparición de R^{B} es, de modo independiente, H o alifático C_{1-4}; o dos R^{B} en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros con, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S; y cada aparición de R^{C} es, de modo independiente, alifático C_{1-4}. En ciertas realizaciones, R^{5} en el anillo A, cuando está presente, está seleccionado de halo o alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R^{5} en el anillo A, cuan-
do está presente, está seleccionado de F, Cl, Br o metilo. En otras realizaciones, el anillo A no está sustituido con R^{5}.
Tal como se describió con anterioridad en
general, Cy^{1} está seleccionado de un anillo fenilo, piridilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo sustituido con
una aparición de W en la posición meta o para del anillo o un
anillo triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo,
furanilo u oxadiazolilo sustituido con una aparición de W, en donde
Cy^{1} está también opcionalmente sustituido con una a tres
apariciones independientes de R^{6}.
En otras realizaciones, Cy^{1} es fenilo,
piridilo, pirimidinilo o tienilo. En otras realizaciones, Cy^{1}
es fenilo, pirid-3-ilo o
tien-2-ilo. En otras realizaciones
más, Cy^{1} es fenilo. Tal como se describió con anterioridad,
Cy^{1} está sustituido con una aparición de W, en donde W está
seleccionado de uno de:
- i)
- -L_{1}-V-L_{2}-R^{7}, en donde L_{1} es -CHR^{13}-, donde R^{13} es alquilo C_{1-3}, OH u OMe, V es NR^{E}, L_{2} es -(CH_{2})-, donde n es 1-3 y R^{7} es -N(R^{F})_{2}, NR^{E}COOR^{G}, NR^{E}COR^{G}, NR^{E}SO_{2}R^{G}, un grupo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido;
- ii)
- -V-R^{8}, en donde V es -NH- y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de piperidinilo, azetidinilo o pirrolidinilo; V es -O- o -COO- y R^{8} es alquilo C_{1-6}; o V es -CH_{2}- o SO_{2} y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de:
- en donde R^{8} está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH (heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y R^{8} está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4}, -COO(alquilo C_{1-4}) o -SO_{2}(alquilo C_{1-4}); o
- iii)
- -L_{1}-V-R^{8}, en donde L_{1} es -CH_{2}-, V es -NR^{E}- o -NR^{E}CO- y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-6} o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterociclilo de 3-7 miembros, en donde R^{8} no está sustituido o R^{8} está sustituido en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2} -CONH (alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C1-4)_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y R^{8} está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros).
En otras realizaciones, W es
-L_{1}-V-L_{2}-R^{7},
en donde L_{1} es -CHR^{13}-, donde R^{13} es alquilo
C_{1-3}, OH u OMe, V es NR^{E}, L_{2} es
-(CH_{2})_{n}-, donde n es 1-3 y R^{7}
es -N(R^{F})_{2}, NR^{E}COOR^{G},
NR^{E}COR^{G}, NR^{E}SO_{2}R^{G}, un grupo arilo o
heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente
sustituido o un grupo heterociclilo de 3-8 miembros
opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más, R^{7} es
-N(R^{F})_{2}, NR^{E}COOR^{G},
NR^{E}COR^{G}, NR^{E}SO_{2}R^{G} o un grupo opcionalmente
sustituido seleccionado de fenilo, piridilo, piperidinilo,
piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o azetidinilo. En otras
realizaciones, R^{7} es -N(R^{F})_{2},
NHCOOR^{G}, NHCOR^{G}, NHSO_{2}R^{G} o un grupo
opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, piridilo,
piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo. En otras realizaciones
para los compuestos descritos directamente con anterioridad, R^{F}
es H o alquilo C_{1-3}. R^{G} es alquilo
C_{1-6} o un grupo arilo o heteroarilo de
5-6 miembros y R^{E} es H, alquilo
C_{1-3} o SO_{2}CH_{3}.
En otras realizaciones W está seleccionado
de:
en los que m es 1, 2 ó 3, R^{F}
es H o alquilo C_{1-3} y R^{E} es H, alquilo
C_{1-3} o SO_{2}CH_{3} y en donde cada uno de
los anteriores grupos piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo y
piperazinilo está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos
de carbono con 1, 2 ó 3 apariciones independientes de R^{11} y en
uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con R^{12}. En
ciertas realizaciones, cada uno de los anteriores grupos piridilo,
pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo no está
sustituido.
En otras realizaciones más, W es
-V-R^{8}. En una realización, V es -NH- y R^{8}
es piperidinilo, azetidinilo o pirrolidinilo opcionalmente
sustituido. En otras realizaciones, V es -O- o -COO- y R^{8} es
alquilo C_{1-6}. En otras realizaciones más, V es
-CH_{2}- o SO_{2} y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido
seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde cada uno de los anteriores
grupos R^{8} está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos
de carbono con 1, 2 ó 3 apariciones independientes de R^{11} y en
uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con R^{10}, en
donde cada aparición de R^{11} está seleccionada, de modo
independiente, de opcionalmente sustituido alifático
C_{1-6}, arilo de 6-10 miembros
opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10
miembros opcionalmente sustituido, -N(R^{8})_{2},
=O, halo, NO_{2}, -CN, -OR^{B}, -C(O)R^{A},
-CO_{2}R^{A}, -SR^{C}, -S(O)R^{C},
-S(O)_{2}R^{C},
-C)S(O)_{2}R^{C}-,
N(R^{B})C(O)R^{A},
-N(R^{B})CO_{2}R^{A},
-N(R^{B})SO_{2}R^{A},
-C(O)N(R^{B})_{2},
-SO_{2}N(R^{B})_{2},
-N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2}
y -OC(O)R^{A} y cada aparición de R^{12} está
seleccionada, de modo independiente, de H, alifático
C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo de
6-10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo
de 5-10 miembros opcionalmente sustituido,
-C(=O)R^{B}, -C(O)OR^{B} o
-SO_{2}R^{B}. En ciertas realizaciones, R^{B} no está
sustituido. En otras realizaciones, R^{8} está sustituido en uno
o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo
C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de
5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo
C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo
C_{1-4}), -CON(alquilo
C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de
5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH,
-O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo
C_{1-4}), -N(alquilo
C_{1-4})_{2}, =O o alquilo
C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones
independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14
miembros, halo, -COON, -COO(alquilo
C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo
C_{1-4}), -CON(alquilo
C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de
5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH,
-O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo
C_{1-4}) o -N(alquilo
C_{1-4})_{2}. En otras realizaciones
más, R^{8} está sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo
C_{1-4} o -COO(alquilo
C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo
C_{1-4}). En ciertas realizaciones para los
compuestos descritos directamente con anterioridad, cuando V es
-SO_{2}-, R^{8} no es anillo g. En otras realizaciones para los
compuestos descritos directamente con anterioridad, V es
-CH_{2}-.
En otras realizaciones, V es -CH_{2}- y
R^{8} es un grupo seleccionado de:
En otras realizaciones, W es
-L_{1}-V-R^{8}, en donde L_{1}
es -CH_{2}-, V es -NR^{E}- o -NR^{E}CO- y R^{8} es un grupo
opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo
C_{1-6} o un grupo heteroarilo de
5-6 miembros o un grupo heterociclilo de
3-7 miembros. En ciertas realizaciones, R^{8} es
un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo
C_{1-4}, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo,
pirazinilo, piridilo o pirimidinilo. En otras realizaciones más,
R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de:
En otras realizaciones W es un grupo
opcionalmente sustituido seleccionado de:
Se apreciará que, para los compuestos descritos
directamente con anterioridad, donde W es
-L_{1}-V-R^{8}, cada uno de los
grupos R^{8} descritos directamente está opcionalmente sustituido
en uno o varios átomos de carbono con 1, 2 ó 3 apariciones
independientes de R^{11}, y en uno o varios átomos de nitrógeno
sustituibles con R^{12}, en donde cada aparición de R^{11} está
seleccionada, de modo independiente, de alifático
C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo de
6-10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo
de 5-10 miembros opcionalmente sustituido,
-N(R^{B})_{2}, =O, halo, NO_{2}, -CN, -OR^{B},
-C(O)R^{A}, -CO_{2}R^{A}, -SR^{C},
-S(O)R^{C}, -S(O)_{2}R^{C},
-OS(O)_{2}R^{C}-, N(R^{B})
C(O)R^{A}, -N(R^{B})CO_{2}R^{A},
-N(R^{B})SO_{2}R^{A},
-C(O)N(R^{B})_{2},
-SO_{2}N(R^{B})_{2},
-N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2}
y -OC(O)R^{A} y cada aparición de R^{12} está
seleccionada, de modo independiente, de H, alifático
C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo de
6-10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo
de 5-10 miembros opcionalmente sustituido,
C(=O)R^{B}, -C(O)OR^{B} o -SO_{2}R^{B}.
En ciertas realizaciones, R^{6} no está sustituido. En otras
realizaciones, R^{6} está sustituido en uno o dos átomos de
carbono con una o dos apariciones de alquilo
C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de
5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo
C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo
C_{1-4}), -CON (alquilo
C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de
5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH,
-O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo
C_{1-4}), -N(alquilo
C_{1-4})_{2}, =O o alquilo
C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones
independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14
miembros, halo, -COON, -COO(alquilo
C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONN(alquilo
C_{1-4}), -CON(alquilo
C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de
5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH,
-O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo
C_{1-4}) o -N(alquilo
C_{1-4})_{2}, En otras realizaciones
más, R_{a} está sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo
C_{1-4} o -COO(alquilo
C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo
C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de
5-14 miembros), En otras realizaciones más, R^{8}
es sustituido con una o dos apariciones de -CF_{3}, halo, alquilo
C_{1-3} o COO(alquilo
C_{1-3}) y está sustituido en un átomo de
nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o
-COO(alquilo C_{1-4}),
-SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o
CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros).
También como se describió con anterioridad,
Cy^{1} está también opcionalmente sustituido con una a tres
apariciones independientes de R^{6}, en donde cada aparición de
R^{6} está seleccionada, de modo independiente, de -halo,
alifático C_{1-8}, -CN, -OR^{B}, -SR^{D},
-N(R^{E})_{2}, -NR^{E}C (O)R^{B},
-NR^{E}C(O)N(R^{E})_{2},
-NR^{E}CO_{2}R^{D}, -CO_{2}R^{B},
-C(O)R^{B},
-C(O)N(R^{E})_{2},
-OC(O)N(R^{E})_{2},
-S(O)_{2}R^{D},
-SO_{2}N(R^{E})_{2}, -S(O)R^{D},
-NR^{E}SO_{2}N(R^{E})_{2},
-NR^{E}SO_{2}R^{D},
-C(=NH)-N(R^{E})_{2} o alifático
C_{1-6} opcionalmente sustituido con halo, -CN,
-OR^{B}, -SR^{D}, N(R^{E})_{2}
-NR^{E}C(O)R^{B},
-NR^{E}C(O)N(R^{E})_{2},
-NR^{E}CO_{2}R^{D}, -CO_{2}R^{B},
-C(O)R^{B},
-C(O)N(R^{E})_{2},
-OC(O)N(R^{E})_{2},
-S(O)_{2}R^{D},
-SO_{2}N(R^{E})_{2},-S(O)R^{D},-NR^{E}SO_{2}N(R^{E})_{2},-NR^{E}SO_{2}R^{D}
o -C(=NH)-N(R^{E})_{2}, en donde
cada aparición de R^{D} es alifático C_{1-6} y
cada aparición de R^{E} es, de modo independiente, H, alifático
C_{1-6}, -C(=O)R^{B},
-C(O)OR^{B} o -SO_{2}R^{B}; o dos R^{E} en el
mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un
anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros que
tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2
heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S. En ciertas
realizaciones, Cy^{1} está también opcionalmente sustituido con
una aparición de R^{6}, en donde R^{6} está seleccionado de
-OR^{B}, alifático C_{1-3} o halo. En otras
realizaciones, R^{6} está seleccionado de -OMe, metilo, etilo, F
o Cl.
En ciertas otras realizaciones de ejemplo para
los compuestos de la fórmula general I, Cy^{1} es fenilo
opcionalmente sustituido y, así, se proporcionan los compuestos de
la fórmula I-A:
en donde W, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, Q y Cy^{2} se definen en general y en subgrupos
anteriores.
En otras realizaciones más para los compuestos
de la fórmula I-A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son todos hidrógeno y Q es un enlace y se proporcionan los
compuestos de la fórmula I-A-i:
en donde W y Cy^{2} se definen en
general y en subgrupos
anteriores.
En ciertas realizaciones para los compuestos
descritos directamente con anterioridad, las variables del compuesto
se seleccionan de uno o varios o todos de:
a. Cy^{2} es un arilo
C_{6-10} o un anillo heteroarilo de
5-10 miembros opcionalmente sustituido con una a
tres apariciones independientes de R^{9} y una aparición de
R^{10}, en donde cada aparición de R^{9} está seleccionada, de
modo independiente, de -OR^{B}, -N
(R^{B})C(O)R^{A},
-N(R^{B})_{2}, halo, alifático
C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo,
NO_{2}, -OS(O)_{2}R^{C},
-S(O)R^{C}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}
o -S(O)_{2}N(R^{B})_{2};
b. el anillo A está opcionalmente sustituido con
1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en donde R^{5} en el
anillo A, cuando está presente, está seleccionado de halo o
alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido;
c. W está seleccionado de uno de:
- i)
- -L_{1}-V-L_{2}-R^{7}, en donde L_{1} es -CHR^{13}-, donde R^{10} es alquilo C_{1-3}, OH u OMe, V es NR^{E}, L_{2} es -(CH_{2})_{n}-, donde n es 1-3 y R^{7} es -N(R^{F})_{2}, NR^{E}COOR^{G}, NR^{E}COR^{G}, NR^{E}SO_{2}R^{G}, un grupo arilo o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido;
- ii)
- -V-R^{8}, en donde V es -NH- y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de piperidinilo, azetidinilo o pirrolidinilo; V es -O- o -COO- y R^{8} es alquilo C_{1-6}; o V es -CH_{2}- o SO_{2} y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de:
- en donde R^{8} está sustituido en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH (heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2}; o
- iii)
- -L_{1}-V-R^{8}, en donde L_{1} es -CH_{2}-, V es NR^{C}- o NR^{C}CO- y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-6} o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterociclilo de 3-7 miembros, en donde R^{8} no está sustituido o R^{8} está sustituido en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O (alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y R^{8} está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros); y
d. Cy^{1} está también opcionalmente
sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en
donde cada aparición de R^{6} está seleccionada, de modo
independiente, de -OR^{B}, alifático C_{1-3} o
halo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones para los compuestos
descritos directamente con anterioridad, las variables del compuesto
se seleccionan de uno o varios o todos de:
a. Cy^{2} es fenilo, piridilo, naftilo,
tienilo,
2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazolilo,
benzo[1,3]dioxolilo,
benzo[1,3]dioxinilo, indolilo, tetrazol,
piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido
con una a tres apariciones independientes de R^{9} y una
aparición de R^{10}, en donde cada aparición de R^{9} está
seleccionada, de modo independiente, de -OR^{B}, -N
(R^{B})C(O)R^{A},
N(R^{B})_{2}, halo, alifático
C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo,
NO_{2}, -OS(O)_{2}R^{C},
-S(O)R^{C},
-N(R^{B})SO_{2}R^{A}, o
-S(O)_{2}N(R^{B})_{2}.
b. el anillo A está opcionalmente sustituido con
1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en donde R^{5} en el
anillo A, cuando está presente, está seleccionado de F, Cl, Br o
metilo;
c. W está seleccionado de:
\hskip0.55cmi)
- en donde m es 1, 2 ó 3, R^{F} es H o alquilo C_{1-3} y R^{E} es H, alquilo C_{1-3} o SO_{2}CH_{3} y en donde cada uno de los anteriores grupos piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 1, 2 ó 3 apariciones independientes de R^{11} y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con R^{12};
- ii)
- -V-RS, en donde V es -CH_{2}- y R^{8} es un grupo seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0.55cmiii)
- en donde los grupos pirrolidinilo, piperidinilo y piridilo no están sustituidos o están sustituidos en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), CON (alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y están opcionalmente sustituidos en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros); y
d. Cy^{1} está también opcionalmente
sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en
donde cada aparición de R^{6} es -OMe, metilo, etilo, F o Cl.
En otras realizaciones de ejemplo para los
compuestos de la fórmula general I, Cy^{1} es tienilo
opcionalmente sustituido y, así, se proporcionan los compuestos de
la fórmula I-B:
en donde W, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, Q y Cy^{2} se definen en general y en subgrupos
anteriores.
En otras realizaciones más para los compuestos
de la fórmula I-B, R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son todos hidrógeno y Q es un enlace y se proporcionan los
compuestos de la fórmula I-B-i:
en donde W y Cy^{2} se definen en
general y en subgrupos
anteriores.
En ciertas realizaciones para los compuestos
descritos directamente con anterioridad, las variables del compuesto
se seleccionan de uno o varios o todos de:
a. Cy^{2} es un arilo
C_{6-10} o un anillo heteroarilo de
5-10 miembros opcionalmente sustituido con una a
tres apariciones independientes de R^{9} y una aparición de
R^{10}, en donde cada aparición de R^{9} está seleccionada, de
modo independiente, de -OR^{B},
N(R^{B})C(O)R^{A},
N(R^{B})_{2}, halo, alifático
C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo,
NO_{2}, -OS(O)_{2}R^{C},
-S(O)R^{C}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}
o -S(O)_{2}N(R^{B})_{2};
b. el anillo A está opcionalmente sustituido con
1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en donde R^{5} en el
anillo A, cuando está presente, está seleccionado de halo o
alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido;
c. W es
-L_{1}-v-R^{8}, en donde L_{1}
es -CH_{2}-, V es NR^{E}- o -NR^{E}CO- y R^{8} es un grupo
opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo
C_{1-6} o un grupo heteroarilo de
5-6 miembros o un grupo heterociclilo de
3-7 miembros, en donde R^{8} no está sustituido o
R^{8} está sustituido en uno o dos átomos de carbono con una o
dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo,
heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON,
-COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2},
-CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo
C_{1-4})_{2}, CONH(heteroarilo de
5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH,
-O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo
C_{1-4}), -N(alquilo
C_{1-4})_{2}, =O o alquilo
C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones
independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14
miembros, halo, -COON, -COO(alquilo
C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH (alquilo
C_{1-4}), -CON(alquilo
C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de
5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH,
-O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo
C_{1-4}) o -N(alquilo
C_{1-4})_{2} y R^{8} está opcionalmente
sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo
C_{1-4} o -COO(alquilo
C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo
C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo
de 5-14 miembros); y
d) Cy^{1} está también opcionalmente
sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en
donde cada aparición de R^{6} está seleccionada, de modo
independiente, de -OR^{B}, alifático C_{1-3} o
halo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones para los compuestos
descritos directamente con anterioridad, las variables del compuesto
se seleccionan de uno o varios o todos de:
a. Cy^{2} es fenilo, piridilo, naftilo,
tienilo,
2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazolilo,
benzo[1,3]dioxolilo,
benzo[1,3]dioxinilo, indolilo, tetrazol,
piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido
con una a tres apariciones independientes de R^{9} y una
aparición de R^{10}, en donde cada aparición de R^{9} está
seleccionada, de modo independiente, de -OR^{B}, -N
(R^{B})C(O)R^{A},
-N(R^{B})_{2}, halo, alifático
C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo,
NO_{2}, -OS(O)_{2}R^{C},
-S(O)R^{C}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}
o -S(O)_{2}N(R^{B})_{2};
b. el anillo A está opcionalmente sustituido con
1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en donde, R^{5} en
el anillo A, cuando está presente, está seleccionado de F, Cl, Br o
metilo;
c. W es:
en donde los grupos pirrolidinilo,
piperidinilo y piridilo no están sustituidos o están sustituidos en
uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo
C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de
5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo
C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo
C_{1-4}), -CON(alquilo
C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo
de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH,
-O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo
C_{1-4}), -N(alquilo
C_{1-4})_{2}, =O o alquilo
C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones
independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14
miembros, halo, -COON, -COO(alquilo
C_{1-4}), -CONH_{2},
-CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y están opcionalmente sustituidos en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4}, o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros); y
-CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y están opcionalmente sustituidos en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4}, o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros); y
d) Cy^{1} está también opcionalmente
sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en
donde cada aparición de R^{6} es -OMe, metilo, etilo, F o Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones más, se proporcionan los
compuestos de la fórmula I-A-i:
en
donde
a. Cy^{2} es fenilo opcionalmente sustituido
con una a tres apariciones independientes de R^{9} y una
aparición de R^{10}, en donde cada aparición de R^{9} está
seleccionada, de modo independiente, de -OR^{B},
-N(R^{B})C(O)R^{A},
-N(R^{B})_{2}, halo, alifático
C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo,
NO_{2}, -OS(O)_{2}R^{C},
-S(O)R^{C},
-N(R^{B})SO_{2}R^{A}, o
-S(O)_{2}N(R^{B})_{2};
b. el anillo A está opcionalmente sustituido con
1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en donde R^{5} en el
anillo A, cuando está presente, está seleccionado de F, Cl, Br o
metilo;
c. W está seleccionado de:
\hskip0.55cmi)
- en donde m es 1, 2 ó 3, R^{F} es H o alquilo C_{1-3} y R^{E} es H, alquilo C_{1-3} o SO_{2}CH_{3} y en donde cada uno de los anteriores grupos piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 1, 2 ó 3 apariciones independientes de R^{11} y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con R^{12};
- ii)
- -V-R^{8}, en donde V es -CH_{2}- y R^{8} es un grupo seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\hskip0.55cmiii)
- en donde los grupos pirrolidinilo, piperidinilo y piridilo no están sustituidos o están sustituidos en una o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}. -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N (alquilo C_{1-4})_{2} y están opcionalmente sustituidos en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros); y
d. Cy^{1} está también opcionalmente
sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en
donde cada aparición de R^{6} es -OMe, metilo, etilo, F o Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones para los compuestos
descritos directamente con anterioridad, Cy^{2} está también
opcionalmente sustituido con una o dos apariciones de R^{9}, en
donde R^{9} es halo. En otras realizaciones, el anillo A no está
luego sustituido con R^{5}. En otras realizaciones más, Cy^{1}
está también opcionalmente sustituido con una aparición de F o
metilo.
\newpage
Las siguientes estructuras químicas son ejemplos
de compuestos específicos de la invención:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se analizó con anterioridad, la
presente invención provee compuestos que son útiles como inhibidores
de PKC-theta y en consecuencia los presentes
compuestos son de utilidad para tratar o reducir la severidad de
diversas enfermedades, condiciones patológicas o trastornos
inflamatorios o autoinmunes agudos o crónicos, incluso sin
limitaciones, artritis reumatoide (RA), osteoartritis, esclerosis
múltiple (MS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), psoriasis,
trasplante de órganos, enfermedad de injerto vs. huésped, asma y
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
En consecuencia, en otro aspecto de la presente
invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente
aceptables, en donde estas composiciones comprenden cualquiera de
los compuestos descritos en el presente documento y opcionalmente
comprenden un vehículo, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente
aceptable. En ciertas realizaciones, estas composiciones
opcionalmente también comprenden uno o más agentes terapéuticos
adicionales.
También se apreciará que ciertos de los
compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre
para el tratamiento o donde corresponda, como sus derivados
farmacéuticamente aceptables correspondientes. De acuerdo con la
presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye,
sin limitaciones, profármacos, sales, ésteres, sales de dichos
ésteres o cualquier otro aducto o derivado farmacéuticamente
aceptable, el cual luego de la administración a un paciente que lo
necesite es capaz de proveer, en forma directa o indirecta, un
compuesto tal como se describe de otro modo en el presente documento
o uno de sus metabolitos o residuos.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las
sales que, dentro del atinado criterio médico, son adecuadas para
usar en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores
sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares y
están en relación con una razonable proporción riesgo/beneficio.
Una "sal aceptable" significa cualquier sal no tóxica o sal de
un éster de un compuesto de la presente invención que, luego de la
administración a un receptor, es capaz de proveer, en forma directa
o indirecta, un compuesto de la presente invención o uno de sus
metabolitos o residuos con actividad inhibidora. Tal como se usa en
el presente documento, el término "sus metabolitos o residuos con
actividad inhibidora" significa que uno de sus metabolitos o
residuos también es un inhibidor de PKC-theta.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien
conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al.,
describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J.
Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado
en el presente documento por referencia. Las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente
invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicas y
orgánicas adecuadas. Los ejemplos de sales no tóxicas
farmacéuticamente aceptables por adición de ácido son sales de un
grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y
ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético,
ácido oxálico, ácido maléfico, ácido tartárico, ácido cítrico,
ácido succínico o ácido masónico, o al usar otros procedimientos
utilizados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales
farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato,
ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato,
borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato,
ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato,
etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato,
gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato,
2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato,
laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato,
oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato,
3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato,
propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato,
p-toluenosulfonato, undecanoato, valeriato y
similares. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de
metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo
C_{1-4})_{4}. La presente invención
también considera la cuaternización de cualquier grupo básico que
contiene nitrógeno de los compuestos descritos en el presente
documento. Se pueden obtener productos solubles o dispersables en
agua o en aceite mediante dicha cuaternización. Las sales
representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen
sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras
sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando corresponde,
amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes amina formados
usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato,
sulfato, fosfato, nitrato, alquilsulfonato inferior y
arilsulfonato.
arilsulfonato.
Tal como se describió con anterioridad, las
composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención
también comprenden un vehículo, coadyuvante o vehículo
farmacéuticamente aceptable, el cual, tal como se usa en el
presente documento, incluye cualquier y todo disolvente, diluyente u
otro vehículo líquido, auxiliares de dispersión o suspensión,
agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o
emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y
similares, según corresponda a la forma particular de dosificación
deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16º Edición, E. W.
Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) describe diversos
vehículos usados en la formulación de composiciones
farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para su
preparación. Salvo en cuanto cualquier medio vehículo convencional
sea incompatible con los compuestos de la invención, por ejemplo
por producir cualquier efecto biológico indeseable o de otro modo
interactuar en forma deletérea con cualquier otro componente de la
composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla dentro
del alcance de la presente invención. Algunos ejemplos de materiales
que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables
incluyen, sin limitaciones, intercambiadores de iones, alúmina,
estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas tales como
albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos,
glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas parciales de
glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o
electrólitos tales como sulfato de protamina, fosfato de disodio e
hidrógeno, fosfato de potasio e hidrógeno, cloruro de sodio, sales
de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio,
polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, copolímeros de bloque de
polietileno-polioxipropileno, grasa de lana,
azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales
como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados
tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de
celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes
tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites
tales como aceite de maní, aceite de semilla de algodón; aceite de
sasafrás; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y
aceite de poroto de soja; glicoles tales como propilenglicol o
polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laureato de
etilo; agar; agentes tampón tales como hidróxido de magnesio e
hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos;
solución fisiológica isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico
y soluciones tampón de fosfato, así como otros lubricantes no
tóxicos compatibles tales como laurilsulfato de sodio y estearato
de magnesio, así como agentes colorantes, agentes liberadores,
agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y
aromatizantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar
presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del
formulador.
En aún otro aspecto, se proporciona un compuesto
de la invención o una composición farmacéuticamente aceptable que
comprende un compuesto de te invención para el tratamiento o la
disminución de la severidad de una enfermedad o trastorno
inflamatorio o autoinmune agudo o crónico.
En ciertas realizaciones de la presente
invención, una "cantidad efectiva" del compuesto o la
composición farmacéuticamente aceptable es la cantidad efectiva
para tratar o la disminución de la severidad de una enfermedad o
trastorno inflamatorio o autoinmune agudo o crónico. En otras
realizaciones, una "cantidad efectiva" de un compuesto o una
composición de la invención incluye las cantidades que antagonizan o
inhiben PKC-theta. Una cantidad que antagoniza o
inhibe PKC-teta es detectable, por ejemplo, por
cualquier ensayo capaz de determinar la actividad de
PKC-theta, incluso la descrita más adelante como
procedimiento de prueba ilustrativo.
En otras realizaciones, una "cantidad
efectiva" de un compuesto puede alcanzar un efecto terapéutico
y/o preventivo deseado, por ejemplo una cantidad que da por
resultado la prevención o una disminución de los síntomas asociados
con una enfermedad mediada por la activación inadecuada de
PKC-theta y, en consecuencia, la activación
inadecuada de las células T.
Los compuestos y las composiciones de acuerdo
con la presente invención se pueden administrar usando cualquier
cantidad y cualquier vía de administración efectiva para tratar o
disminuir la severidad de una enfermedad o trastorno inflamatorio o
autoinmune agudo o crónico. La cantidad exacta requerida varía de un
sujeto a otro, según la especie, la edad y la condición general del
sujeto, la severidad de la infección, el agente particular, su modo
de administración y similares. Los compuestos de la invención se
formulan con preferencia en una forma de dosificación unitaria para
facilitar la administración y la uniformidad de la dosis. La
expresión "forma de dosificación unitaria" tal como se usa en
el presente documento se refiere a una unidad físicamente
diferenciada del agente, apropiada para tratar al paciente. Sin
embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y
las composiciones de la presente invención será decidido por el
médico a cargo dentro del alcance del correspondiente criterio
médico. El nivel de dosis efectiva específico para cualquier
paciente u organismo particular dependerá de diversos factores que
incluyen el trastorno tratado y la severidad del trastorno, la
actividad del compuesto específico empleado; la composición
específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el
sexo y la dieta del paciente; el momento de la administración, la
vía de administración y la tasa de excreción del compuesto
específica empleado, la duración del tratamiento; los fármacos
usados en combinación o simultáneamente con el compuesto específico
empleado y los factores bien conocidos en la técnica médica. El
término "paciente", tal como se usa en el presente documento,
significa un animal, con preferencia un mamífero y con máxima
preferencia un humano.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables
de la presente invención se pueden administrar a humanos y otros
animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal,
intravaginal, intraperitoneal, tópica (por ejemplo como polvos,
ungüentos o gotas), bucal, como en rocío oral o nasal o similares,
según la severidad de la infección tratada. En ciertas
realizaciones, los compuestos de te invención se pueden administrar
por vía oral o parenteral en niveles de dosis de aproximadamente
0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y con preferencia desde
aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 25 mg/kg de peso
corporal del sujeto por día, una o más veces por día, para obtener
el efecto terapéutico deseado.
Las formas de dosificación líquidas para la
administración oral incluyen, sin limitaciones, emulsiones,
microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires
farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las
formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes
comúnmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u
otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales
como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo,
acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo,
propilenglicol, 1,3-butilenglicol,
dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de
algodón, de maní, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de
sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles
y ésteres de ácidos grasos de sorbitano y sus mezclas
correspondientes. Además de los diluyentes inertes, las
composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como
agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes
edulcorantes, saborizantes y aromatizantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo,
suspensiones inyectables acuosas u oleaginosas estériles, se pueden
formular de acuerdo con la técnica conocida usando agentes
dispersantes o humectantes y de suspensión adecuados. La
preparación inyectable estéril también puede ser una solución,
suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o
disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como
solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y
disolventes aceptables que se pueden emplear se cuentan agua,
solución de Ringer, solución de cloruro de sodio U.S.P. e
isotónica. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos
estériles como disolvente o medio de suspensión. Con este fin, se
puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluso mono o
diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como
ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden
esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de
retención de bacterias o al incorporar agentes esterilizantes en la
forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o
dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del
uso.
A fin de prolongar el efecto de un compuesto de
la presente invención, a menudo es conveniente frenar la absorción
del compuesto desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se
puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material
cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La tasa de
absorción del compuesto depende entonces de su tasa de disolución,
la cual a su vez puede depender del tamaño del cristal y la forma
cristalina. Alternativamente, se logra un retraso de la absorción de
un compuesto de administración parenteral al disolver o suspender
el compuesto en un vehículo oleoso. Se crean formas inyectables de
depósito al generar matrices microencapsuladas del compuesto en
polímeros biodegradables tales como
poliláctico-poliglucólido. Según la proporción de
compuesto respecto del polímero y la naturaleza del polímero
particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación
del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables
incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos).
También se preparan formulaciones inyectables de depósito por
atrapamiento del compuesto en liposomas o microemulsiones
compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para la administración rectal
o vaginal con preferencia son supositorios que se pueden preparar
al mezclar los compuestos de la presente invención con excipientes o
vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao,
polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a
temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal y en
consecuencia se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan
el compuesto
activo.
activo.
Las formas de dosificación sólidas para la
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos
y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto
activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte
farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato de
dicalcio y/o a) rellenos o extendedores tales como almidones,
lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b)
aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa,
alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c)
humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales
como agar--agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca,
ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes
retrasantes de la solución tales como parafina, f) aceleradores de
la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g)
agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y
monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y
arcilla de bentonita y i) lubricantes tales como talco, estearato de
calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos,
laurilsulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de cápsulas,
comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede
comprender agentes tampón.
Las composiciones sólidas de tipo similar
también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina
dura y blanda rellenas usando excipientes tales como lactosa o
azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular,
y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos,
grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con
cubiertas y vainas tales como cubiertas entéricas y otras cubiertas
bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica.
Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también
pueden ser una composición que libere el ingrediente active
solamente o preferentemente, en cierta parte del tracto intestinal,
opcionalmente, en forma retardada. Los ejemplos de composiciones de
inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y
ceras. Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden
emplear como rellenos en cápsulas de gelatina blanda y dura usando
excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como
polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en
forma microencapsulada con uno o más excipientes tal como se
observó con anterioridad. Las formas sólidas de dosificación de
comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden
preparar con cubiertas y vainas tales como cubiertas entéricas,
cubiertas de liberación controlada y otras cubiertas bien conocidas
en la técnica de la formulación farmacéutica. En dichas formas de
dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al
menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón.
Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como es
práctica normal, otras sustancias distintas de diluyentes inertes,
por ejemplo, lubricantes de compresión y otros auxiliares de
compresión tales como estearato de magnesio y celulosa
microcristalina. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las
píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender
agentes tampón. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes
y también pueden ser una composición que libere el(os)
ingrediente(s) activo(s) solos o preferentemente en
cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en forma
retardada. Los ejemplos de composiciones incluyentes que se pueden
usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para la
administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente
invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles,
polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. El componente
activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo
farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador o tampón
necesario, según se requiera. La formulación oftálmica, las gotas
óticas y las gotas oculares también están contempladas dentro del
alcance de la presente invención. Además, la presente invención
contempla el uso de parches transdérmicos, los cuales tienen la
ventaja adicional de proveer el suministro controlado de un
compuesto al organismo. Dichas formas de dosificación se pueden
preparar al disolver o dispensar el compuesto en el medio adecuado.
También se pueden usar mejoradores de la absorción para incrementar
el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede
controlar ya sea por provisión de una membrana de control de
velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz de polímero o
gel.
Tal como se describió en general con
anterioridad, los compuestos de la invención son de utilidad como
inhibidores de PKC-theta y en consecuencia la
invención también se refiere a un procedimiento para tratar (por
ejemplo, paliativo, curativo, preventivo) una enfermedad o
trastorno asociado con la activación de PKC-theta
que incluye sin limitaciones enfermedades inflamatorias,
enfermedades autoinmunes, rechazo de trasplante de órganos y de
médula ósea y otros trastornos asociados con la respuesta inmune
mediada por células T, incluso la inflamación aguda y crónica,
alergias, dermatitis de contacto, psoriasis, artritis reumatoide,
esclerosis múltiple, diabetes tipo 1, enfermedad inflamatoria
intestinal, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad
de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad de injerto vs. huésped (y
otras formas de rechazo de trasplante de órganos o de médula ósea) y
lupus eritematoso.
Cuando la activación de
PKC-theta está implicada en una enfermedad,
condición patológica o trastorno particular, la enfermedad,
condición patológica o trastorno también se puede referir como
"enfermedad mediada por PKC-theta" o síntoma
de la enfermedad. En consecuencia, en otro aspecto, la presente
invención provee un procedimiento para tratar o reducir la
severidad de una enfermedad, condición patológica o trastorno en
donde esté implicada la activación de PKC-theta en
el estado de enfermedad.
En una realización, se proporciona un compuesto
de la invención para tratar artritis reumatoide. Una cantidad
efectiva de un compuesto de la fórmula general 1 (y los subtipos tal
como se describió con anterioridad y en el presente documento) se
puede administrar a un sujeto que lo necesite.
En otras realizaciones, la invención provee un
compuesto para tratar esclerosis múltiple. Una cantidad efectiva de
compuestos de fórmula general 1 (y los subtipos descritos en el
presente documento) se puede administrar a un sujeto que lo
necesite. La manifestación de MS es variable y el curso clínico de
MS se puede agrupar en cuatro categorías:
recidiva-remisión, progresiva primaria, progresiva
secundaria y progresiva-recidiva. Un compuesto de
la invención se puede usar para tratar MS que se presenta con cada
uno de los cursos clínicos reconocidos. En consecuencia, un
compuesto de la invención se puede administrar a un paciente con un
curso progresivo de MS para retardar o prevenir la progresión del
deterioro neurológico. Un compuesto de la invención también se
puede administrar a un sujeto con MS
recidiva-remisión, progresiva primaria, progresiva
secundaria y progresiva-recidiva a fin de inhibir
las recidivas (por ejemplo, un ataque agudo). Por ejemplo, un
compuesto de la invención se puede administrar a un sujeto con MS
recidiva-remisión durante la fase de remisión de la
enfermedad a fin de prevenir o retrasar la remisión.
También se apreciará que los compuestos y las
composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención
se pueden emplear en terapias de combinación, es decir, los
compuestos y las composiciones farmacéuticamente aceptables se
pueden administrar concurrentemente con, antes o después de una o
más de otras terapéuticas deseadas o procedimientos médicos. La
combinación particular de terapias (terapéuticas o procedimientos) a
emplear en un régimen de combinación tendrá en cuenta la
compatibilidad de las terapias y/o los procedimientos deseados y el
efecto terapéutico que se desea lograr. También se apreciará que las
terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo
trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención se puede
administrar concurrentemente con otro agente usado para tratar el
mismo trastorno) o se pueden lograr diferentes efectos (por
ejemplo, el control de cualquier efecto adverso). Tal como se usa en
el presente documento, los agentes terapéuticos adicionales que
normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad o
condición patológica particular, se denominan "apropiados para la
enfermedad o condición patológica tratada".
En algunas realizaciones, los compuestos de la
invención se pueden emplear solos o en combinación con otros
agentes terapéuticos, particularmente otros inhibidores de la
isoforma de PKC-theta. Los ejemplos de estos
agentes de combinación incluyen agentes antiproliferativos (por
ejemplo, metotrexato) y los agentes descritos en la publicación de
solicitud de patente de los Estados Unidos N.º US2003/0022898, p 14,
par. [0173-0174], la cual se incorpora en el
presente documento en su totalidad. Por ejemplo, se espera que una
terapia de combinación para artritis reumatoide incluya uno o más
compuestos de la invención con metotrexato. Se entiende que se
pueden producir otras combinaciones siempre que se mantengan dentro
del alcance de la invención.
La cantidad de agente terapéutico adicional
presente en las composiciones de la presente invención no excederá
la cantidad que normalmente se administraría en una composición que
comprenda dicho agente terapéutico como único agente activo. Con
preferencia, la cantidad de agente terapéutico adicional en las
composiciones descritas en el presente documento variará entre
aproximadamente 50% y 100% de la cantidad normalmente presente en
una composición que comprende dicho agente como el único agente
terapéuticamente activo.
Los compuestos de la presente invención o sus
composiciones farmacéuticamente aceptables correspondientes también
se pueden incorporar a las composiciones para recubrir dispositivos
médicos implantables, tales como prótesis, válvulas artificiales,
injertos vasculares, dispositivos desplegables y catéteres. En
consecuencia, la presente invención, en otro aspecto, incluye una
composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende
un compuesto de la presente invención tal como se describió en
general con anterioridad y en clases y subclases en el presente
documento, y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo
implantable. En aún otro aspecto, la presente invención incluye un
dispositivo implantable recubierto con una composición que
comprende un compuesto de la presente invención tal como se
describió en general con anterioridad y en clases y subclases en el
presente documento y un vehículo adecuado para recubrir dicho
dispositivo implantable.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
compuesto de fórmula 1 o una composición que comprende dicho
compuesto para inhibir la actividad de PKC-theta en
una muestra biológica o un paciente. El término "muestra
biológica", tal como se usa en el presente documento, incluye,
sin limitación, cultivos celulares o sus extractos, material de
biopsia obtenido de un mamífero o sus extractos; y sangre, saliva,
orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos o extractos
corporales.
La inhibición de la actividad de
PKC-theta en una muestra biológica es de utilidad
para diversos fines conocidos por los expertos en la técnica. Los
ejemplos de dichos fines incluyen, sin limitaciones, transfusiones
de sangre, trasplantes de órganos, almacenamiento de muestras
biológicas y ensayos biológicos.
Aún otro aspecto de la presente invención
consiste en proporcionar un kit que comprende contenedores separados
en un único paquete, en donde los compuestos farmacéuticos de la
invención, sus composiciones y/o sus sales correspondientes se usan
en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables para
tratar estados, trastornos, síntomas y enfermedades en las cuales
la isoforma de PKC-theta juega un papel.
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Se usan las siguientes abreviaturas en los
ejemplos:
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Esquema
1
Síntesis de
aminopirimidinas
R^{1} = H, alquilo, R^{2} =
alquilo, alquilo sustituido R^{3} = alquilo, alquilo sustituido,
acilo, sulfonamida, ureído (R^{2}-R^{3} y
R^{3}-R^{6} puede ser una amina cíclica),
R^{4} = H, alquilo, alquilo sustituido, R^{5} = H, alquilo,
alquilo sustituido, R^{6} = alquilamino, alquilamino
sustituido.
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Procedimiento
A
Disolver 2,57 g (17,3 mmol) de
2,4-dicloropirimidina y 1,2 eq de un ácido
fenilbórico 3-sustituido en 300 ml de THF. Añadir
2,4 eq. de K_{2}CO_{3} y 30 ml de agua e inundar el recipiente
con nitrógeno. Añadir 1 g de Pd(Pf_{3})_{4} y
calentar la mezcla hasta 65ºC durante 4 horas. Eliminar el THF por
evaporación rotativa y dividir el residuo entre acetato de etilo y
agua. Lavar la capa orgánica con una solución saturada de cloruro
de sodio y eliminar el disolvente. Cromatografiar el residuo en gel
de sílice, usando típicamente 30% de acetato de etilo en hexanos
como eluyente. Los rendimientos son típicamente del
30-70%.
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Procedimiento
B
Disolver 10 mmol del aldehído apropiado en 100
ml de CH_{2}Cl_{2}. Añadir 1,1 eq. de una amina apropiadamente
sustituida, seguido de 1,5 eq. de NaBH(OAc)_{3}.
Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante dos horas y
elaborar dividiendo la mezcla de reacción entre CH_{2}Cl_{2} y
agua. Lavar la capa orgánica con agua seguido de una solución
saturada de NaCl. Eliminar el disolvente dando el producto, que es
típicamente > 90% puro y se usa sin purificación.
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Procedimiento
C
Disolver 10 mmol de la cetona apropiada en 100
ml de tolueno. Añadir 1,3 eq de una amina apropiadamente sustituida
y calentar a reflujo durante cuatro horas, usando una trampa de Dean
Stark eliminando agua formada en la reacción. Eliminar el tolueno
por evaporación rotativa y extraer el residuo en THF. Añadir
NaBH_{4} (1,4 eq) en porciones y agitar a temperatura ambiente
durante 1 hora. Eliminar el THF por evaporación rotativa y dividir
el residuo entre acetato de etilo/agua. Lavar la capa orgánica con
una solución saturada de NaCl y eliminar el disolvente.
Cromatografiar el residuo en gel de sílice (15% de metanol en
acetato de etilo) dando el producto. Los rendimientos típicos son
del 20-30%.
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Procedimiento
D
Disolver la amina en cloruro de metileno. Añadir
1,2 eq. de trietilamina seguido de 1,2 eq. de cloruro de sulfonilo
o cloruro de ácido. Agitar a temperatura ambiente durante 4 horas.
Verter la mezcla en un embudo de separación y lavar con HCl 1 N,
NaHCO_{3} saturado y NaCl sat. Eliminar el disolvente y
cromatografiar el residuo en gel de sílice (acetato de etilo como
eluyente). Los rendimientos típicos son > 90%.
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Procedimiento
D2
Disolver la amina en cloruro de metileno. Añadir
4 eq. de diisopropiletilamina seguido de 1,1 eq. de ácido
carboxílico y EDCl. Agitar a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla se lavó con agua, salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se sometió a cromatografía en gel de sílice o
purificación por HPLC obteniendo el producto.
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Procedimiento
E
Disolver el producto del procedimiento B o C en
cloruro de metileno y añadir 1,4 equivalentes del aldehído
apropiado o cetona. Añadir 1,5 equivalentes de
NaBH(OAc)_{3} y agitar a temperatura ambiente
durante dos horas. Dividir la mezcla de reacción entre acetato de
etilo y agua. Lavar la capa orgánica con NaHCO_{3} sat., seguido
de NaCl sat. Eliminar el disolvente y purificar el producto por
cromatografía en gel de sílice. Los rendimientos típicos son
70-90%.
70-90%.
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Procedimiento
F
Disolver la 2-cloropirimidina
apropiada en butanol junto con 1,2 equivalentes de una amina
apropiada. Añadir 1,5 equivalentes de diisopropiletilamina y
calentar la mezcla hasta 130ºC durante la noche. Eliminar el
disolvente y cromatografiar el residuo en sílice dando el producto.
Los rendimientos típicos son 70-90%.
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Procedimiento
G
Disolver la amina BOC protegida apropiada (1
mmol) en 20 ml de cloruro de metileno. Añadir 10 ml de ácido
trifluoroacético y agitar a temperatura ambiente durante 2 horas.
Eliminar el cloruro de metileno/ácido trifluoroacético por
evaporación rotativa, añadir 5 ml de tolueno y eliminar nuevamente
el disolvente eliminando el ácido trifluoroacético residual. Secar
la muestra al vacío durante la noche.
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Procedimiento
G2
Disolver la amina BOC protegida apropiada (1
mmol) en 10 ml de acetonitrilo. Añadir 5 ml de solución de HCl 4
N-dioxano y agitar a temperatura ambiente durante 3
horas. Eliminar el disolvente por evaporación rotativa. Secar la
muestra al vacío durante la noche.
\newpage
Procedimiento
G3
Disolver la amina Cbz protegida apropiada (0,5
mmol) en 3 ml de metanol. Añadir 3 ml de solución 6 N de HCl (ac) y
agitar a temperatura ambiente durante 30 min. Eliminar el disolvente
por evaporación rotativa. Secar la muestra al vacío durante la
noche.
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Esquema
2
Síntesis de
anilino-aminopirimidinas
m, n =
1-3
donde las variables se definen como
para el esquema
1.
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Procedimiento
H
Disolver 5,1 g (35 mmol) de
2,4-dicloropirimidina y 1,2 eq de un ácido
3-nitrofenilbórico en 600 ml de THF. Añadir 2,4 eq.
de K_{2}CO_{3} y 60 ml de agua e inundar el recipiente con
nitrógeno. Añadir 2 g de Pd(Pf_{3})_{4} y
calentar la mezcla hasta 70ºC durante 4 horas. Eliminar el THF por
evaporación rotativa y dividir el residuo entre acetato de etilo y
agua. Lavar la capa orgánica con una solución saturada de cloruro de
sodio y evaporar el disolvente hasta aproximadamente 100 ml. En
este punto, el producto precipitará y se puede aislar por
filtración. El sólido se lava con 100 ml de éter dietílico y se
seca al vacío dando 6 g (83%) del producto deseado.
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Procedimiento
I
El producto anterior se suspende en 300 ml de
etanol junto con 0,7 g de Pt/C al 10%. El recipiente se evacúa
eliminando el oxígeno y se introduce hidrógeno (atmósfera de H_{2}
mantenida usando un balón). La mezcla se agita durante la noche, en
cuyo momento el compuesto nitro inicial se disolvió y se redujo en
la anilina. La mezcla se filtra a través de Celite y el disolvente
se evapora dando un rendimiento cuantitativo de producto.
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Procedimiento
J
Una amina apropiada se disuelve en metanol y se
añade un aldehído o cetona apropiados (1,2 equivalentes) seguido de
cianoborhidruro de sodio (1,2 equivalentes). El pH se ajusta a 6,0
con ácido acético y la mezcla se agita durante la noche. El metanol
se elimina por evaporación rotativa y el residuo se divide entre
acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con agua seguido
de NaCl saturado y el disolvente se elimina. El residuo se
cromatografía en sílice dando el producto. Los rendimientos típicos
son de aproximadamente el 60%.
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Procedimiento
K
La amina se disuelve en piridina (10 ml/mmol)
junto con 1,2 equivalentes del ácido carboxílico apropiado y 1,2
equivalentes de etil-dimetilaminopropilcarbodiimida
(EDC). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y
la piridina se elimina por evaporación rotativa. El residuo se
divide entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lava con
NaCl sat. La eliminación del disolvente seguido de cromatografía en
gel de sílice (eluyente 1:1 de acetato de etilo: hexano) da el
producto, típicamente con un rendimiento del
60-90%.
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Procedimiento
L
Disolver el aminoalcohol en tetrahidrofurano
(THF). Se añaden trifenilfosfina (1,3 eq.) y
N,N-diisopropiletilamina (1,2 eq.), seguido de
diisopropilazodicarboxilato (1,3 eq.). La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante la noche. La eliminación del
disolvente seguido de cromatografía en gel de sílice (eluyente 2:98
de metanol:cloruro de metileno) da el producto.
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Esquema
3
Síntesis de
fluoro-aminopirimidinas
donde las variables se definen como
para el esquema
1.
\newpage
Procedimiento
M
Disolver 10 g (60 mmol) de
2,4-dicloro-5-fluoropirimidina
y 1,0 eq. de ácido 3-formilbencenbórico en 250 ml
de THF. Añadir 2,0 eq. de K_{2}CO_{3} y 250 ml de agua e inundar
el recipiente con argón. Añadir 3,5 g (3,0 mmol) de
Pd(Pf_{3})_{4} y calentar la mezcla hasta 75ºC
durante 16 horas. Verter la mezcla de reacción en un embudo de
separación y eliminar la capa acuosa. Eliminar el THF por
evaporación rotativa y añadir acetato de etilo (aproximadamente 100
ml) al material crudo. La suspensión resultante se aísla por
filtración al vacío y se lava con acetato de etilo (2 x 50 ml)
proporcionando un sólido blanquecino. Los rendimientos son
típicamente del 50-60%.
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Procedimiento
N
Disolver 1,8 g (7,7 mmol) del aldehído de arilo
en 25 ml de THF. Añadir 1,2 eq. de
4-amino-1-N-boc-piperidina
o éster ter-butílico del ácido
N-(3'-aminopropil)carbámico y 4 eq. de ácido
acético y agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 2,5 h. Enfriar hasta 0ºC y añadir 3 eq. de
NaBH(OAc)_{3}. Calentar la mezcla de reacción hasta
temperatura ambiente y agitar durante dos horas. Elaborar dividiendo
la mezcla de reacción entre EtOAc y agua. Lavar la capa orgánica
con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. Eliminar el
disolvente y cromatografiar el residuo en gel de sílice
(1-5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) obteniendo un
aceite amarillo oscuro. Los rendimientos son del
55-75% para el producto de piperidina y del 66% para
el compuesto de propilamina.
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Procedimiento
O
Disolver 0,6 g (1,4 mmol) de la amina en 6 ml de
cloruro de metileno. Añadir 2,0 eq. de diisopropiletilamina.
Enfriar hasta 0ºC y añadir 1,2 eq. de cloruro de metansulfonilo gota
a gota (aproximadamente 1 min) y agitar durante 5 min. Calentar
hasta temperatura ambiente y agitar durante 1,5 h más. Elaborar
añadiendo una solución saturada de NaHCO_{3} y extraer con EtOAc.
Lavar la capa orgánica con HCl (1 N) seguido de NaHCO_{3} y
salmuera. Eliminar el disolvente obteniendo un aceite crudo amarillo
oscuro. La recristalización del derivado de piperidina en butanol
provee el producto deseado en forma de un sólido amarillo (0,34 g,
50% de rendimiento). La purificación del derivado de propilamina
por cromatografía en gel de sílice (100% de EtOAc) da como resultado
el producto deseado en forma de un aceite amarillo oscuro (0,97 g,
66%).
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Procedimiento
P
Disolver el producto del procedimiento B en
CH_{2}Cl_{2}. Añadir 1,2 eq. de acetaldehído y 4,0 eq. de ácido
acético y agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 2,5 h. Enfriar hasta 0ºC y añadir 3 eq. de
NaBH(OAc)_{3}. Calentar la mezcla de reacción hasta
temperatura ambiente y agitar durante dos horas. Elaborar
dividiendo la mezcla de reacción entre EtOAc y agua. Lavar la capa
orgánica con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera.
Eliminar el disolvente y cromatografiar el residuo en gel de sílice
(1-5% de MeOH, CH_{2}Cl_{2}), los rendimientos
son del 48% para el aducto de piperidina y 40% para el compuesto de
propilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver la 2-cloropirimidina
apropiada en butanol junto con 3 equivalentes de una amina
apropiada. Añadir 6 equivalentes de diisopropiletilamina y calentar
la mezcla hasta 130ºC durante la noche. Eliminar el disolvente y
cromatografiar el residuo en sílice dando el producto. Los
rendimientos típicos son 40-80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver la amina BOC protegida apropiada (0,4
mmol) en 3 ml de cloruro de metileno. Añadir 1 ml de ácido
trifluoroacético y agitar a temperatura ambiente durante 2 horas.
Eliminar el cloruro de metileno/ácido trifluoroacético por
evaporación rotativa. Añadir 5 ml de tolueno y eliminar nuevamente
el disolvente eliminando el ácido trifluoroacético residual
(repetir 2 veces más). Secar la muestra al vacío durante la
noche.
Esquema
4
Síntesis de
fluoroaminopirimidinas sustituidas con
alquilfenilo
donde las variables se definen como
para el esquema
1.
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Procedimiento
S
Etapa
1
Disolver 28,3 g (112 mmol) de yodo y 30,5 g (116
mmol) de trifenilfosfina en 450 ml de benceno y agitar a
temperatura ambiente durante 5 min. Añadir 18,1 ml (223 mmol) de
piridina y 20 g (93 mmol) de
N-Boc-4-piperidina
metanol y calentar a reflujo la mezcla de reacción durante 2 h.
Enfriar hasta temperatura ambiente y filtrar el precipitado sólido.
Eliminar el disolvente por evaporación rotativa y añadir hexanos
precipitando el óxido de trifenilfosfina. Filtrar el óxido y
eliminar el disolvente obteniendo el yoduro deseado en forma de un
aceite amarillo pálido (rendimiento del 100%) y usar en la siguiente
etapa sin ulterior purificación.
Etapa
2
Disolver el yoduro (22,5 g, 69,2 mmol) en
acetonitrilo (275 ml) y añadir 2,1 eq. de trifenilfosfina. Calentar
a reflujo la mezcla durante 18-24 h. Enfriar hasta
temperatura ambiente y eliminar el disolvente por evaporación
rotativa. Recristalizar el residuo en etanol/hexanos. Los
rendimientos son típicamente del 70-80%.
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A una suspensión de la sal de Wittig (18,9 g,
32,2 mmol) en THF (125 ml) enfriado hasta 0ºC, añadir 34,2 ml (34,2
mmol) de terc-butóxido de potasio (1 M en
2-metil-2-propanol)
gota a gota (aproximadamente 1 min) y agitar la solución amarilla
resultante durante 15 min. Añadir una solución del aldehído de arilo
(2,53 g, 10,7 mmol) en THF (30 ml) por medio de una jeringa y
calentar la mezcla de reacción púrpura resultante hasta temperatura
ambiente. Después de 30 min, neutralizar la reacción con una
solución saturada de cloruro de amonio y extraer con EtOAc.
Eliminar el disolvente y cromatografiar el residuo en gel de sílice
(25% de EtOAc/hexanos) obteniendo un aceite incoloro claro. Los
rendimientos son típicamente del 55-75%.
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver 1,3 g (3,1 mmol) de la olefina del
Procedimiento G en metanol y añadir 5% en moles (0,31 g) de Pt/C al
10%. Purgar la mezcla de reacción con argón y fijar un balón de
hidrógeno. Agitar a temperatura ambiente durante 2 h. Filtrar la
mezcla de reacción a través de celite y lavar con cloruro de
metileno. Eliminar el disolvente y cromatografiar
(10-25% de EtOAc/hexanos) el residuo negro
resultante en gel de sílice obteniendo un aceite claro incoloro.
Los rendimientos son típicamente del 85%-95%.
Procedimiento
V
Disolver 0,43 g (2,9 mmol) de
2,4-dicloropirimidina y 1,1 eq de ácido
5-formil-2-tiofenbórico
en 10 ml de THF. Añadir 2,0 eq. de K_{2}CO_{3} y 10 ml de agua
e inundar el recipiente con nitrógeno. Añadir 0,17 g de
Pd(Pf_{3})_{4} y calentar la mezcla hasta 75ºC
durante 12 horas. Eliminar la capa acuosa y concentrar la capa de
THF por evaporación rotativa. Cromatografiar el residuo rápidamente
en gel de sílice, usando típicamente 75% de acetato de etilo en
hexanos como eluyente. Rendimiento: 23%.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1
3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-benzaldehído:
2,4-dicloropirimidina y ácido
3-formilfenilbórico se acoplaron de acuerdo con el
procedimiento A. El rendimiento era del 60%. CL-EM
mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+}
esperado de 219. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24
ppm) \delta 10,1 (s, 1H) 8,7 (d, 1H) 8,6 (m, 1H) 8,4 (m, 1H) 8,1
(m, 1H) 7,7 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
2
Éster terc-butílico del ácido
{3-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-propil}-carbámico:
El producto de la reacción anterior y
N-(3-aminopropil)carbamato) de
terc-butilo se acoplaron por medio del
procedimiento B. El rendimiento era del 85%. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 377.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3
Éster terc-butílico del ácido
(3-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-etil-amino}-propil)-carbámico:
El producto de la reacción anterior se acopló con acetaldehído por
medio del procedimiento B. El rendimiento era del 80%. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 405.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1
(4-{2-[4-(3-{[(3-amino-propil)-etil-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol):
El Intermedio 3 de antes se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del
procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 406. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos
respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,5 (s, 1H)
8,4 (d, 1H) 8,2 (s, 1H) 8,1 (m, 3H), 7,9 (d, 1H) 7,6 (m, 1H) 7,4 (s,
1H) 7,0 (d, 2H) 6,6 (d, 2H) 4,4 (s, 2H) 3,6 (m, 2H) 3,5 (s, 1H) 3,1
(m, 4H) 2,8 (m, 4H) 2,1 (m, 2H) 1,3 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
4
Éster terc-butílico del ácido
(3-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-metansulfonil-amino}-propil)-carbámico:
El Intermedio 2 de antes se trató con cloruro de metansulfonilo de
acuerdo con el procedimiento D. La CL-EM mostró que
el producto tenía el M+H^{+} esperado de 456.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
2
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida:
El Intermedio 4 de antes se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 456.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,5 (d, 1H) 8,1 (m, 2H) 8,0 (s, 2H)
7,6 (m, 2H) 7,4 s, 1H) 7,0 (d, 2H) 6,7 (d, 2H) 4,5 (s, 2H) 3,6 (m,
2H) 3,2 (m, 2H) 3,0 (s, 3H) 2,8 (m, 2H) 2,7 (m, 2H) 1,8 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
3
N-(4-{2-[4-(3-{[(3-amino-propil)-metansulfonil-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenil)-acetamida:
El Intermedio 4 de antes se acopló con
N-[4-(2-amino-etil)-fenil]-acetamida
por medio del procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió por medio del procedimiento G dando 3. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 497. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del
pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,1 (m, 2H) 8,0 (m, 1H) 7,6
(m, 1H) 7,5 (m, 1H) 7,4 (m, 2H) 7,3 (m, 1H) 7,2 (d, 2H) 4,4 (s, 2H)
3,9 (m, 2H) 3,3 (m, 2H) 2,9 (m, 2H) 2,8 (s, 3H) 2,7 (m, 2H) 2,1 (s,
3H) 1,8 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
4
N-(4-{2-[4-(3-{[(3-amino-propil)-metansulfonil-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenil)-metansulfonamida:
El Intermedio 4 de antes se acopló con
N-[4-(2-amino-etil)-fenil]-metansulfonamida
de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G dando 4. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 533. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del
pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,0 (m, 2H) 7,9 (d, 1H) 7,6
(d, 1H) 7,4 (m, 1H) 7,3 (m, 1H) 7,1 (d, 2H) 7,0 (d, 2H) 4,4 (s, 2H)
3,9 (m, 2H), 3,2 (m, 5H) 2,9 (m, 2H) 2,8 (s, 3H) 2,7 (m, 4H) 1,7
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
5
N-(3-{2-[2-(4-amino-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-(3-amino-propil)-metansulfonamida:
El Intermedio 4 de antes se acopló con
4-(2-amino-etil)-fenilamina
de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 455. CDCl_{3}-CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm)
\delta 8,1 (m, 2H) 7,9 (d, 1H) 7,5 (d, 1H) 7,4 (m, 1H) 7,2 (m, 3H)
7,1 (d, 2H) 4,4 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,2 (m, 4H) 2,9 (m, 2H) 2,8 (s,
3H) 2,6 (m, 2H) 1,6 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
6
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3,4-dihidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida:
El Intermedio 4 de antes se acopló con
4-(2-amino-etil)-bencen-1,2-diol
de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 472. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del
pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,1 (m, 2H) \delta 8,0
(d, 1H) 7,7 (d, 1H) 7,5 (m, 1H) 7,2 (m, 1H) 6,7 (d, 1H) 6,6 (m, 2H)
4,7 (s, 2H) 3,8 (m, 2H) 3,6 (m, 2H) 2,9 (s, 3H) 2,8 (m, 4H) 1,8 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
7
N-(3-amino-propil)-N-[3-(2-{[2-(3,4-dihidroxi-fenil)-etil]-metil-amino}-pirimidin-4-il)bencil]-metansulfonamida:
El Intermedio 4 de antes se acopló con
4-(2-metilamino-etil)-bencen-1,2-diol
de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 486. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del
pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,2 (m, 2H) 8,0 (m, 2H) 7,6
(d, 1H) 7,5 (m, 1H) 6,6 (m, 1H) 6,4 (m, 2H) 4,4 (s, 2H) 4,0 (m, 2H)
3,2 (m, 5H) 2,9 (s, 3H) 2,8 (m, 4H) 1,7 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
8
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida:
El Intermedio 4 de antes se acopló con 5-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 486. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,1 (m, 2H) 8,0 (d, 1H) 7,6 (m, 1H) 7,5 (m, 1H) 7,2 (m, 1 H) 6,8 (s, 1H) 6,6 (s, 2H) 4,5 (s, 2H) 3,8 (m, 2H) 3,7 (s, 3H) 3,3 (m, 2H) 2,9 (m, 7H) 1,8 (m, 2H).
El Intermedio 4 de antes se acopló con 5-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 486. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,1 (m, 2H) 8,0 (d, 1H) 7,6 (m, 1H) 7,5 (m, 1H) 7,2 (m, 1 H) 6,8 (s, 1H) 6,6 (s, 2H) 4,5 (s, 2H) 3,8 (m, 2H) 3,7 (s, 3H) 3,3 (m, 2H) 2,9 (m, 7H) 1,8 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
9
N-(3-amino-propil)-N-{3-[2-(4-hidroxi-bencilamino)-pirimidin-4-il]-bencil}-metansulfonamida:
El Intermedio 4 de antes se acopló con
4-aminometil-fenol de acuerdo con el
procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 442.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
10
4-{2-[4-(3-{[(3-amino-propil)-metansulfonil-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-bencensulfonamida:
El Intermedio 4 se acopló con 4-(2-aminoetil)-bencensulfonamida de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 519. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,0 (m, 2H) 7,8 (m, 1H) 7,6 (m, 4H) 7,4 (m, 1H) 7,2 (m, 2H) 4,3 (s, 2H) 3,8 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 2,9 (m, 2H) 2,8 (s, 3H) 2,6 (m, 2H) 1,6 (m, 2H).
El Intermedio 4 se acopló con 4-(2-aminoetil)-bencensulfonamida de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 519. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,0 (m, 2H) 7,8 (m, 1H) 7,6 (m, 4H) 7,4 (m, 1H) 7,2 (m, 2H) 4,3 (s, 2H) 3,8 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 2,9 (m, 2H) 2,8 (s, 3H) 2,6 (m, 2H) 1,6 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
11
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-hidroxi-2-(3-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}bencil)-metansulfonamida:
El Intermedio 4 se acopló con 3-(2-amino-1 -hidroxi-etil)-fenol de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 472. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,1 (m, 2H) 7,9 (m, 1H) 7,6 (m, 1H) 7,5 (m, 1H) 7,3 (m, 1H) 7,0 (m, 1 H) 6,8 (m, 2H) 6,6 (m, 1H) 4,8 (m, 1H) 4,4 (s, 2H) 3,8 (m, 2H) 3,3 (m, 2H) 2,9 (s, 3H) 2,7 (m, 2H) 1,7 (m, 2H).
El Intermedio 4 se acopló con 3-(2-amino-1 -hidroxi-etil)-fenol de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 472. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,1 (m, 2H) 7,9 (m, 1H) 7,6 (m, 1H) 7,5 (m, 1H) 7,3 (m, 1H) 7,0 (m, 1 H) 6,8 (m, 2H) 6,6 (m, 1H) 4,8 (m, 1H) 4,4 (s, 2H) 3,8 (m, 2H) 3,3 (m, 2H) 2,9 (s, 3H) 2,7 (m, 2H) 1,7 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
12
N-(3-amino-propil)-N-{3-[2-(2-piridin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-bencil}-metansulfonamida:
El Intermedio 4 se acopló con
2-piridin-4-il-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 441. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del
pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,6 (m, 2H) 8,3 (m, 1H)
8,1 (m, 3H) 7,9 (m, 1H) 7,6 (m, 1H) 7,5 (m, 1H) 7,3 (m, 1 H) 4,4
(m, 2H) 4,0 (m, 2H) 3,3 (m, 2H) 2,9 (m, 4H) 1,8 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
13
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4il}-bencil)-metansulfona-
mida: El Intermedio 4 se acopló con
4-(2-amino-etil)-2,6-dimetoxi-fenol
de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 516. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,26 (d, 1H) 8,21 (s, 1H) 8,12 (d, 1H) 7,68 (d, 1H)
7,58 (d, 1H) 7,33 (d, 1H) 6,53 (s, 2H) 4,50 (s, 2H) 3,76 (s, 6H)
3,37 (m, 2H) 2,97 (s, 3H) 2,9 (m, 2H) 2,81 (m, 2H) 1,70 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
14
N-(3-amino-propil)-N-[3-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-bencil]-metansulfonamida:
El Intermedio 4 se acopló a fenetilamina de acuerdo con el
procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 440.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del
pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,1 (m, 3H) 7,7 (m, 1H)
7,5 (m, 2H) 7,2 (m, 5H) 4,5 (d, 2H) 3,8 (m, 2H) 3,6 (m, 1H) 3,3 (m,
3H) 3,0 (m, 2H) 2,9 (s, 3H) 1,8 (m, 2H).
\newpage
Compuesto
15
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida:
El Intermedio 4 se acopló con
2-(4-fluoro-fenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 458. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del
pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,1 (m, 3H) 7,7 (m, 1H)
7,5 (m, 2H) 7,2 (m, 2H) 6,9 (m, 2H) 4,5 (s, 2H) 3,8 (m, 2H) 3,7 (m,
1H) 3,4 (m, 2H) 2,9 (m, 7H) 1,9 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
16
N-(3-amino-propil)-N-{3-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-bencilamino)-pirimidin-4-il]-bencil}-metansulfonamida:
El Intermedio 4 se acopló con
4-aminometil-2-metoxi-fenol
de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 472. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del
pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,2 (m, 3H) 7,6 (m, 2H)
7,3 (m, 2H) 6,8 (m, 2H) 4,4 (s, 2H) 3,8 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,4 (s,
3H) 2,9 (s, 3H) 2,8 (m, 2H) 1,7 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
17
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(1H-indol-3-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida:
El Intermedio 4 se acopló con
2-(1H-indol-3-il)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 479. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del
pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,1 (m, 2H) 7,9 (m, 1H)
7,7 (d, 1H) 7,6 (m, 4H) 7,2 (m, 1H) 7,0 (m, 2H) 4,4 (d, 2H) 3,9 (m,
1H) 3,6 (m, 1H) 3,3 (m, 2H) 3,1 (m, 2H) 2,9 (m, 5H) 1,7 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
18
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida:
El Intermedio 4 se acopló con
2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 497. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CDCl_{3}-CD_{3}OD, desplazamientos respecto del
pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,1 (m, 2H) 7,8 (d, 1H) 7,5
(m, 4H) 7,3 (m, 1H) 6,8 (m, 2H) 4,4 (d, 2H) 3,9 (m, 1H) 3,6 (m, 2H)
3,3 (m, 2H) 3,1 (m, 1H) 2,8 (m, 5H) 1,7 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
19
Éster terc-butílico del ácido
{3-[(3-{2-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-propil}-carbámico:
El Intermedio 4 se acopló a
4-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol
de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 586.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3},
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm)
\delta 8,28 (s, 1H) 8,05 (s, 1H) 7,96 (s, 1H) 7,50 (m, 2H) 7,0
(m, 1H) 6,83 (m, 1H) 6,77 (m, 2H) 5,64 (s, 1H) 4,84 (s, 1H) 4,44 (s,
3H) 4,09 (s, 2H) 3,86 (s, 2H) 3,77 (m, 1H) 3,25 (m, 3H) 3,07 (s a,
2H) 2,90 (m, 2H) 2,85 (s, 3H) 1,60 (m, 2H) 1,39 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
20
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4il}-bencil)-metansulfonamida:
El compuesto 19 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 486.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
21
N-(3-amino-propil)-N-{3-[2-(2-p-tolil-etilamino)-pirimidin-4-il]-bencil}-metansulfonamida:
El Intermedio 4 se acopló a
2-p-tolil-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 454. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24
ppm) \delta 9,55 (a 5, 1H) 8,1 (m, 2H) 7,6 (m, 4H) 7,2 (m, 4H)
4,4 (s, 2H) 3,81 (s, 2H) 3,37 (m, 2H) 2,97 (m, 4H) 2,94 (s, 3H)
2,25 (s, 3H) 1,75 (s, 2H) 1,69 (m, 2H).
\newpage
Compuesto
22
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida:
El Intermedio 4 se acopló a
4-(2-amino-etil)-2-nitro-fenol
por medio del procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió por medio del procedimiento G2. La CL-EM
mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 501.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm)
\delta 8,4 (s, 1H) 8,3 (d, 1H) 8,2 (d, 1H) 8,0 (s, 1H) 7,8 (d, 1H)
7,6 (m, 3H) 7,0 (m, 1H) 4,5 (s, 2H) 4,0 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 3,0 (m,
5H) 2,8 (m, 2H) 1,8 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
23
Éster terc-butílico del ácido
{3-[(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-propil}-carbámico:
El Intermedio 4 se acopló al Intermedio 71 de acuerdo con el
procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 590. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (m, 1H) 8,1 (d, 1H) 8,0 (d, 1H)
7,5 (m, 4H) 7,1 (m, 2H) 6,9 (m, 1H) 4,9 (m, 1H) 4,5 (s, 2H) 3,8 (m,
2H) 3,5 (s, 1H) 3,3 (m, 2H) 3,1 (m, 2H) 2,9 (m, 5H) 1,6 (m, 2H) 1,4
(s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
24
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida:
El compuesto 23 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 490. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30
ppm) \delta 8,3 (m, 2H) 8,2 (d, 1H) 7,8 (d, 1H) 7,6 (m, 1H) 7,5
(d, 1H) 7,3 (s, 1 H) 7,1 (d, 1H) 6,8 (d, 1H) 4,6 (s, 2H) 3,9 (m,
2H) 3,4 (m, 2H) 3,0 (s, 3H) 2,9 (m, 4H) 1,8 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
25
Éster terc-butílico del ácido
{3-[(3-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-propil}-carbámico:
El Intermedio 4 se acopló con
3-(2-amino-etil)-fenol
de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 556.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3},
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm)
\delta 8,3 (m, 2H) 7,9 (d, 1H) 7,5 (m, 2H) 7,2 (m, 1H) 7,0 (d, 1H)
6,8 (m, 3H) 4,9 (s, a, 1H) 4,5 (s, 2H) 3,8 (m, 2H) 3,3 (m, 2H) 3,1
(m, 2H) 2,9 (m, 5H) 1,7 (m, 2H) 1,4 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
26
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida:
El com-
puesto 25 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 456. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,3 (m, 2H) 8,2 (d, 1H) 7,8 (d, 1H) 7,6 (m, 1H) 7,5 (d, 1H) 7,1 (m, 1 H) 6,8 (m, 2H) 6,6 (d, 1H) 4,6 (s, 2H) 3,9 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 3,0 (m, 5H) 2,8 (m, 2H) 1,8 (m, 2H).
puesto 25 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 456. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,3 (m, 2H) 8,2 (d, 1H) 7,8 (d, 1H) 7,6 (m, 1H) 7,5 (d, 1H) 7,1 (m, 1 H) 6,8 (m, 2H) 6,6 (d, 1H) 4,6 (s, 2H) 3,9 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 3,0 (m, 5H) 2,8 (m, 2H) 1,8 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
27
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(2-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida:
El Intermedio 4 se acopló con
2-(2-amino-etil)-fenol
de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 456. H RMN (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos
respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,3 (m, 3H)
7,8 (d, 1H) 7,6 (m, 1H) 7,5 (d, 1H) 7,1 (d, 1H) 7,0 (m, 1H) 6,7 (d,
2H) 4,5 (s, 2H) 3,9 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 3,0 (m, 5H) 2,8 (m, 2H) 1,8
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
28
Éster terc-butílico del ácido
{3-[metansulfonil-(3-{2-[2-(3,4,5-trihidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-amino]-propil}-carbámico:
El Intermedio 4 se acopló con
5-(2-amino-etil)-bencen-1,2,3-triol
de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 588.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3},
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm)
\delta 8,2 (m, 2H) 8,0 (m, 1H) 7,6 (m, 2H) 7,3 (m, 3H) 4,8 (m,
1H) 4,5 (s, 2H) 3,9 (m, 2H) 3,3 (m, 2H) 3,0 (m, 2H) 2,9 (m, 5H) 1,6
(m, 2H) 1,4 (s, 9H).
\newpage
Compuesto
29
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4il}-bencil)-metansulfonamida:
El Intermedio 4 se acopló a
4-(2-amino-etil)-2,6-dicloro-fenol
por medio del procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió por medio del procedimiento G. La CL-EM
mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 524.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm)
\delta 8,4 (m, 2H) 8,2 (d, 1H) 7,8 (d, 1H) 7,2 (s, 2H) 4,6 (s, 2H)
3,9 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 3,0 (s, 3H) 2,9 (m, 2H) 2,8 (m, 2H) 1,8 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
30
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3-cloro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida:
El Intermedio 4 se acopló a
2-(3-cloro-fenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 474. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30
ppm) \delta 8,85 (m, 1H) 8,15 (m, 4H) 7,6 (m, 6H) 4,45 (s, 2H)
3,95 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 3,18 (m, 4H) 3,0 (m, 2H) 2,9 (s, 3H) 1,75
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
31
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(2-cloro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida:
El Intermedio 4 se acopló a
2-(2-cloro-fenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió por medio del procedimiento G. La CL-EM
mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 474.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm)
\delta 8,8 (m, 1H) 8,18 (m, 4H) 7,6 (m, 6H) 4,45 (s, 2H) 3,95 (m,
2H) 3,4 (m, 2H) 3,18 (m, 4H) 3,0 (m, 2H) 2,9 (s, 3H) 1,75 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
32
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(4-cloro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida:
El Intermedio 4 se acopló a
2-(4-cloro-fenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 474. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30
ppm) \delta 8,7 (m, 1H) 8,16 (m, 4H) 7,65 (m, 6H) 4,45 (s, 2H)
3,95 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 3,1 S (m, 4H) 3,0 (m, 2H) 2,9 (s, 3H) 1,75
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
33
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3-hidroxi-4-nitro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida:
El Intermedio 4 se acopló con
5-(2-amino-etil)-2-nitro-fenol
y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el
procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 501. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos
respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,4 (d, 1H)
8,1 (m, 2H) 7,8 (m, 4H) 7,6 (s, 1H) 7,3 (m, 1H) 7,1 (s, 1H) 6,9 (d,
1H) 4,4 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,6 (s, 1 H) 3,2 (m, 2H) 3,0 (s, 3H)
2,9 (m, 2H) 2,7 (m, 2H) 1,7 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
34
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-il)-etilamino]-pirimidin4-il}-bencil)-metansul-
fonamida: El Intermedio 4 se acopló a
5-(2-amino-etil)-3H-benzooxazol-2-ona
de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 497. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,49 ppm) \delta 11,6 (s, 1H) 8,5 (d, 1H) 8,11 (m,
2H) 7,9 (m, 2H) 7,6 (m, 1H) 7,4 (m, 1H) 7,0 (m, 3H) 4,4 (s, 2H) 3,7
(m, 2H) 3,2 (m, 2H) 3,0 (s, 3H) 2,9 (m, 2H) 2,7 (m, 2H) 1,7 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
35
Éster terc-butílico del ácido
{3-[(3-{2-[2-(3-bromo-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-propil}-carbámico:
El Intermedio 4 se acopló a
4-(2-amino-etil)-2-bromo-fenol
de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 634.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3},
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm)
\delta 8,3 (m, 1H) 8,1 (m, 1H) 8,0 (d, 1H) 7,5 (m, 3H) 7,4 (s,
1H) 7,1 (m, 2H) 6,9 (d, 1H) 4,9 (m, 1H) 4,5 (s, 2H) 3,8 (m, 2H) 2,9
(m, 5H) 1,6 (m, 2H) 1,4 (s, 9H).
\newpage
Compuesto
36
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3-bromo-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida:
El compuesto 35 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 534. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,4 (d, 1H) 8,1 (m, 2H) 7,8 (m, 2H) 7,6 (m, 2H) 7,4 (s, 1H) 7,3 (m, 1H) 7,1 (d, 1H) 6,9 (d, 1H) 4,4 (s, 2H) 3,4 (m, 2H) 3,2 (m, 2H) 3,0 (s, 3H) 2,8 (m, 2H) 2,7 (m, 2H) 1,7 (m, 2H).
El compuesto 35 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 534. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,4 (d, 1H) 8,1 (m, 2H) 7,8 (m, 2H) 7,6 (m, 2H) 7,4 (s, 1H) 7,3 (m, 1H) 7,1 (d, 1H) 6,9 (d, 1H) 4,4 (s, 2H) 3,4 (m, 2H) 3,2 (m, 2H) 3,0 (s, 3H) 2,8 (m, 2H) 2,7 (m, 2H) 1,7 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
5
2-cloro-4-(3-nitro-fenil)-pirimidina:
La 2,4-dicloropirimidina se acopló a
3-nitrofenilborico de acuerdo con el procedimiento
A. El protocolo de elaboración y purificación se modificó de la
siguiente manera: El THF se eliminó de la mezcla de reacción por
evaporación rotativa y el residuo se extrajo en acetato de etilo.
La solución se lavó con agua seguido de NaCl sat. y la capa orgánica
se concentró por evaporación rotativa hasta que el producto comenzó
a precipitar, en cuyo momento el recipiente se colocó en un baño de
hielo durante dos horas. El producto se recogió por filtración en un
embudo de Buchner. El rendimiento era del 60%. El producto era >
95% puro por CL-EM y mostró el esperado M+H^{+} de
236.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
6
3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-fenilamina:
El Intermedio 5 se disolvió en etanol junto con 5% en moles de Pt/C
al 5%. La mezcla se agitó en una atmósfera de H_{2} durante 24
horas y luego se filtró a través de un taco de Celite eliminando el
catalizador. La eliminación del disolvente dio el producto con un
rendimiento del 90%. La CL-EM mostró una pureza
> 95% y el M+H^{+} esperado de 206.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
7
Éster terc-butílico del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-fenilamino]-piperidin-1-carboxílico:
El Intermedio 6 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
4-oxo-piperidin-1-carboxílico
por medio del procedimiento J. El producto se purificó en sílice
(1:1 acetato de etilo:hexanos). Rendimiento: 80%. La
CL-EM mostró una pureza > 95% y el M+H^{+}
esperado de 389.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
37
Éster terc-butílico del ácido
4-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico:
El Intermedio 7 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 490. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,28 (d, 1H) 7,25 (m, 3H) 7,05 (m,
2H) 6,92 (d, 1H) 6,7 (m, 3H) 5,45 (m, 1H) 4,0 (m, 2H) 3,7 (m, 4H)
3,49 (m, 1H) 2,85 (m, 4H) 2,45 (t, 2H) 1,5 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
38
4-(2-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El compuesto 37 se desprotegió por medio del procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 390. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,2 (d, 1H) 7,3-7,5
(m, 3H) 6,95-7,25 (m, 4H) 6,7 (m, 2H) 5,45 (m, 1H)
3,6-3,9 (m, 3H) 3,45 (m, 2H)
3,0-3,25 (m, 4H) 2,9 (m, 2H) 2,4 (m, 2H) 1,95 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
39
Éster terc-butílico del
ácido4-(3-{2-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico:
El Intermedio 7 se acopló con
4-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol
de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 520.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3},
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm)
\delta 8,30 (d, 1H) 7,25-7,4 (m, 3H)
6,8-7,0 (m, 2H) 6,65-6,78 (m, 3H)
5,45 (m, 1H) 4,0 (m, 2H) 3,82 (s, 3H) 3,7 (m, 4H) 3,49 (m, 1H) 2,85
(m, 4H) 2,0 (m, 2H) 1,5 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
40
2-metoxi-4-(2-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El compuesto 39 se desprotegió por medio del procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 420. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,2 (d, 1H) 7,3-7,5
(m, 3H) 7,1-7,25 (m, 3H) 7,0 (m, 1H) 6,7 (s, 1H)
4,85 (m, 1H) 3,8 (s, 3H) 3,6-3,9 (m, 3H) 3,45 (m,
2H) 3,3 (m, 2H) 3,15-3,25 (m, 2H) 2,9 (m, 2H) 228
(m, 2H) 1,7 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
41
{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-il}-(2-tiofen-2-il-etil)-amina:
El Intermedio 7 se acopló con
2-tiofen-2-il-etilamina
por medio del procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió por medio del procedimiento G. La CL-EM
mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 380.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta
8,28 (d, 1H) 6,8-7,5 (m, 8H) 4,85 (m, 1H) 3,9 (m,
2H) 3,7 (m, 2H) 3,1-3,5 (m, 4H)
2,2-2,3 (m, 2H) 2,28 (m, 2H) 1,6-1,8
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
42
Naftalen-1-ilmetil-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina:
El Intermedio 7 se acopló con
naftalen-1-il-metilamina
de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió por medio del procedimiento G. La CL-EM
mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 410.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta
8,3 (d, 1H) 8,18 (d, 1H) 7,8-8,0 (m, 2H)
7,4-7,7 (m, 7H) 7,32 (m, 1H) 7,0 (m, 1H) 5,32 (s,
2H) 4,95 (m, 1H) 3,58 (m, 1H) 3,2-3,4 (m, 3H)
2,8-3,1 (m, 2H) 2,1 (m, 2H) 1,65 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
43
2-metoxi-5-(2-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 7 se acopló con
5-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol
de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 420. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 7,0-7,6 (m, 8H) 4,95 (m,
1H) 3,89 (m, 1H) 3,7 (m, 1H) 3,4 (m, 2H) 2,9-3,3 (m,
5H) 2,2-2,3 (m, 2H) 1,95 (m, 2H)
1,6-1,8 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
44
Éster terc-butílico del ácido
4-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico:
El Intermedio 7 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el
procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 523. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) 6,6-7,4 (m, 9H) 5,5 (m, 1H)
4,05 (m, 2H) 3,7 (m, 4H) 3,5 (m, 1H) 2,8-3,0 (m,
5H) 1,5 (s, 9H) 1,4 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
45
2-cloro-4-(2-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El compuesto 44 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 424. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,2 (d, 1H) 6,95-7,5 (m, 9H), 6,8 (m,
1H) 4,9 (m, 1H) 3,85 (m, 1H) 3,72 (m, 1H) 3,4-3,5
(m, 2H) 3,05-3,2 (m, 3H) 2,9 (m, 2H) 2,25 (m, 2H)
1,6-1,8 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
46
(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina:
El Intermedio se acopló con
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 418. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,2 (d, 1H) (6,95-7,5 (m, 7H) 6,68 (m,
2H) 5,8 (s, 2H) 4,95 (m, 1H) 3,6-3,9 (m, 4H) 3,4
(m, 2H) 3,15 (m, 2H) 2,25 (m, 3H) 1,7 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
47
[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina:
El Intermedio 7 se acopló con
2-(3-fluoro-fenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 393. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,2 (d, 1H) 6,95-7,6 (m, 8H) 6,9 (m,
1H) 4,95 (m, 1H) 3,6-4,0 (m, 3H) 3,4 (m, 3H) 3,15
(m, 2H) 3,0 (m, 2H) 2,25 (m, 2H) 1,7 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
48
2,6-dicloro-4-(2-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 7 se acopló con
4-(2-amino-etil)-2,6-dicloro-fenol
de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 458. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,2 (d, 1H) 7,05-7,6 (m, 6H) 7,0 (m,
1H) 4,95 (m, 1H) 3,6-4,0 (m, 3H) 3,4 (m, 2H)
3,1-3,2 (m, 2H) 2,8-2,95 (m, 2H)
2,25 (m, 3H) 1,7 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
49
3-(2-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 7 se acopló con
3-(2-amino-etil)-fenol
de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 390. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,8 (m, 5H) 8,4 (d, 1H) 7,4 (m, 2H)
7,3 (m, 1H) 7,0 (d, 1H) 6,9 (m, 1H) 3,7 5 (m, 2H) 3,4 (m, 1H) 3,1
(m, 2H) 2,9 (m, 3H) 2,1 (m, 1H) 1,8 (m, 2H) 1,5 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
50
2-bromo-4-(2-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 7 se acopló con
4-(2-amino-etil)-2-bromo-fenol
de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 468. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,8 (m, 5H) 8,4 (d, 1H) 7,4 (m, 2H)
7,3 (m, 1H) 7,0 (d, 1H) 6,9 (m, 1H) 3,7 (m, 2H) 3,4 (m, 1H) 3,1 (m,
2H) 2,9 (m, 3H) 2,1 (m, 1H) 1,8 (m, 2H) 1,5 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
51
(6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-ilmetil)-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina:
El Intermedio 7 se acopló con
C-(6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-il)-metilamina
de acuerdo con el procedimiento F y el Intermedio resultante 4 se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 436. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,6 (s, 1H) 8,4 (d, 1H) 8,3 (d, 1H)
7,8 (t, 1H) 7,4 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (d, 2H), 3,4
(d, 2H), 2,8 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
52
4-{2-[4-(3-Nitro-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol:
El Intermedio 5 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 337. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos
respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) (d, 1H)
7,6-6,6 (m, 7H) 6,0 (d, 2H) 4,85 (s, 2H) 4,40 (d,
2H) 3,0 (m, 1H), 2,0 (m, 4H), 1,6 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
8
Éster terc-butílico del ácido
3-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-fenilamino]-piperidin-1-carboxílico:
El Intermedio 6 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
3-oxo-piperidin-1-carboxílico
por medio del procedimiento J. El producto se purificó en sílice
(1:1 acetato de etilo:hexano). Rendimiento: 65%. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 389.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
53
4-(2-{4-[3-(piperidin-3-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 8 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F y el producto resultante se desprotegió por medio
del procedimiento G. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 390.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta
8,2 (d, 1H) 6,95-7,6 (m, 5H) 6,7 (m, 2H) 4,95 (m,
1H) 3,7-3,9 (m, 2H) 3,5 (m, 1H)
2,8-3,2 (m, 5H) 1,6-2,4 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
54
2-cloro-4-(2-{4-[3-(piperidin-3-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 8 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el
procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 424.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta
8,2 (d, 1H) 6,95-7,6 (m, 8H) 6,8 (d, 1H) 4,95 (m,
1H) 3,7-3,9 (m, 2H) 3,5 (m, 1H)
2,8-3,2 (m, 5H) 1,6-2,3 (m,
5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
8b
Éster terc-butílico del ácido
3-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-fenilamino]-pirrolidin-1-carboxílico:
El Intermedio 6 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
3-oxo-pirrolidin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento J. El producto se purificó en gel
de sílice usando 1:1 acetato de etilo:hexanos como eluyente.
Rendimiento: 70%. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 375.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
55
4-(2-{4-[3-(pirrolidin-3-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 8b se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 376.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta
8,2 (d, 1H) 7,0-7,5 (m, 4H) 6,9 (d, 1H) 6,68 (d,
2H) 5,05 (m, 1H) 4,28 (m, 1H) 3,8 (m, 2H) 3,2-3,6
(m, 4H) 2,9 (m, 2H) 2,0-2,6 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
56
N-{3-[(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-propil}-benzamida:
El
compuesto 2 se acopló con ácido benzoico por medio del procedimiento K. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 560. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,35 ppm) \delta 8,5 (d, 1H) 8,2 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 8,0 (d, 2H) 7,6 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,1 (m, 2H), 6,7 (d, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,23 (d; 2H), 2,9 (s, 3H), 2,8 (t, 2H), 1,8 (m, 2H).
compuesto 2 se acopló con ácido benzoico por medio del procedimiento K. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 560. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,35 ppm) \delta 8,5 (d, 1H) 8,2 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 8,0 (d, 2H) 7,6 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,1 (m, 2H), 6,7 (d, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,23 (d; 2H), 2,9 (s, 3H), 2,8 (t, 2H), 1,8 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
57
N-{3-[(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonilamino]-propil}-2-metil-benzamida:
El compuesto 2 se acopló con ácido 2-metilbenzoico
por medio del procedimiento K. La CL-EM mostró que
el producto tenía el M+H^{+} esperado de 574.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm)
\delta 8,3 (d, 1H) 8,2 (s, 1H) 8,0 (d, 1H) 7,6 (m, 2H) 7,3 (m,
7H), 6,8 (d, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,3 (d, 2H), 3,2 (d,
2H) 2,84 (5, 3H), 2,3 (s, 3H), 1,8 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
58
4-cloro-N-{3-[(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-propil}-benza-
mida: El compuesto 2 se acopló con ácido
4-clorobenzoico de acuerdo con el procedimiento K.
La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 594. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,23 (d, 1H) 8,1 (d, 1H) 7,6 (d, 2H) 7,5 (d, 2H) 7,4
(m, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 4,5
(s, 2H) 3,6 (t, 2H), 3,1 (d, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,8 (t, 2H),
\delta 1,8 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
59
N-{3-[(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-propil}-4-metil-benza-
mida: El compuesto 2 se acopló con ácido
4-metilbenzoico de acuerdo con el procedimiento K.
La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 574. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,0 (d, 2H) 7,65 (d, 2H) 7,50 (d,
2H) 7,2 (m, 3H) 7,0 (m, 3H), 6,7 (d, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,45 (t,
2H), 3,2 (d, 4H), 3,0 (s, 3H) 2,7 (t, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,8 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
60
{3-[(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-propil}-amida
del ácido piridin-2-carboxílico:
El compuesto 2 se acopló con ácido
piridin-2-carboxílico de acuerdo con
el procedimiento K. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 561. H RMN (Varian 300 MHz,
DMSO-D_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,7 (d, 1H) 8,6 (t, 1H) 8,3 (d, 1H)
8,0 (s, 1H) 7,9 (t, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,2 (t, 1H), 7,0 (m, 3H), 6,6
(d, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,2 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 2,7
(t, 2H), s 1,7 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
61
3-cloro-N-{3-[(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-propil}-benza-
mida: El compuesto 2 se acopló con ácido
3-clorobenzoico de acuerdo con el procedimiento K.
La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 594. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24
ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 7,82 (s, 1H) 7,7 (d, 1H) 7,55 (d, 2H) 7,2
(m, 2H), 7,3 (m, 2H), 6,9 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,5
(d, 2H), \delta 4,2 (s, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,5 (t,
2H), 2,6 (s, 3H), \delta 1,4 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
62
3-cloro-N-{3-[(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-propil}-benza-
mida: El compuesto 2 se acopló con ácido
2-metilnicotínico de acuerdo con el procedimiento K.
La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 575. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,4 (d, 1H) 8,3 (d, 1H) 8,0 (d, 1H) 7,62 (m, 2H) 7,5
(t, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,0 (m, 4H), 6,7 (d, 2H), 4,5 (s, 2H), 3,6 (t,
2H), \delta 3,3 (d, 4H), 3,0 (s, 3H), 2,8 (t, 2H), 2,4 (s, 3H),
\delta 2,8 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
63
N-{3-[(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonilamino]-propil}-2-metoxi-benza-
mida: El compuesto 2 se acopló con ácido
2-metoxibenzoico de acuerdo con el procedimiento K.
La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 590. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24
ppm) \delta 8,2 (d, 1H) 8,0 (s, 1H) 7,9 (s, 1H) 7,7 (t, 1H) 7,5
(m, 5H), 7,1 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), \delta 4,5 (s,
2H), 3,8 (s, 3H), \delta 3,7 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,3 (t, 2H),
2,9 (t, 2H), 2,8 (s, 3H), \delta 1,8 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
64
N-{3-[(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonilamino]-propil}-C-fenil-metan-sulfonamida:
El compuesto 2 se acopló con cloruro de
fenil-metansulfonilo de acuerdo con el procedimiento
D. La CL-EM mostró que el producto tenía el
M+H^{+} esperado de 610. RMN-^{1}H (Varian 300
MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a
3,3 ppm) \delta 8,3 (d, 1H), 8,0 (d, 1H) 7,5 (m, 3H) 7,3 (d, 2H),
7,2 (m, 4H), 6,7 (d, 4H), 4,4 (s, 2H), 4,2 (s, 2H), 3,6 (t, 2H),
3,2 (t, 2H), \delta 2,9 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), 2,7 (t, 2H),
\delta 1,6 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
65
N-{3-[(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-propil}-bencensulfona-
mida: El compuesto 2 se acopló con cloruro de bencensulfonilo de
acuerdo con el procedimiento D. La CL-EM mostró que
el producto tenía el M+H^{+} esperado de 596.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm)
\delta 8,3 (d, 1H), 8,0 (d, 1H) 7,5 (m, 3H) 7,3 (d, 2H), 7,2 (m,
4H), 6,7 (d, 4H), 4,4 (s, 2H), 4,2 (s, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,2 (t,
2H), \delta 2,9 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), \delta 1,6
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
8c
Éster etílico del ácido
3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-benzoico:
2,4-dicloropirimidina se acopló al ácido
3-carboetoxifenilbórico de acuerdo con el
procedimiento A. La CL-EM mostró que el producto era
> 95% puro y que tenía el M+H^{+} esperado de 195.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
66
Éster etílico del ácido
3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico:
El Intermedio 8c se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 364. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos
respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 9,15 (s, 1H)
8,72 (s a, 1H) 8,35 (m, 2H) 8,07 (d, 1H) 7,65 (m, 1H) 7,18 (m, 1H)
7,05 (m, 2H) 6,68 (d, 2H) 4,35 (q, 2H) 3,5 (m, 2H) 2,78 (m, 2H) 1,35
(t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
9
Ácido
3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico:
El compuesto 66 (2,4 g) se trató con 20 equivalentes de hidróxido de
sodio en metanol. La mezcla se calentó a 50ºC durante 2 horas y el
disolvente se eliminó por evaporación rotativa. El residuo se
extrajo en agua y se llevó a pH 7 por adición de HCl 1N. El
disolvente se eliminó nuevamente por evaporación rotativa. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 336. El producto crudo que contenía NaCl se usó sin
purificación en la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
67
3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-pirrolidin-3-ilmetil-benzamida:
El Intermedio 9 (2,2 mmol) se acopló con éster
terc-butílico del ácido
3-aminometil-pirrolidin-1-carboxílico
(5 mmol) usando EDC (3 mmol) en DMF (20 ml). La DMF se eliminó por
evaporación rotativa y el residuo se purificó por cromatografía
flash en gel de sílice (acetato de etilo como eluyente). El producto
resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 418. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,9 (s, 1H)
8,5-8,75 (m, 2H) 8,3 (m, 1H) 8,0 (d, 1H) 7,65 (m,
1H) 7,3 (m, 1H) 7,05 (m, 2H) 6,68 (d, 2H) 3,6 (m, 2H) 3,4 (m, 2H)
3,2-3,4 (m, 2H) 2,48 (m, 3H) 2,0 (m, 2H) 1,7 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
68
N-(3-amino-propil)-3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzamida:
El Intermedio 9 (1 mmol) se acopló con éster
terc-butílico del ácido
(3-amino-propil)-carbámico
(3 mmol) usando EDC (2 mmol) en DMF (10 ml). La DMF se eliminó por
evaporación rotativa y el residuo se purificó por cromatografía
flash en gel de sílice (acetato de etilo como eluyente). El
producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento
G. La CL-EM mostró que el producto tenía el
M+H^{+} esperado de 392. RMN-^{1}H (Varian 300
MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a
3,3 ppm) \delta 8,68 (s, 1H) 8,35-8,5 (m, 3H) 8,1
(d, 1H) 7,7 (m, 1H) 7,48 (d, 1H) 7,2 (d, 2H) 6,68 (d, 2H) 3,8 (m,
2H) 3,55 (m, 2H) 3,05 (m, 2H) 2,9 (m, 4H) 2,0 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
69
3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-piperidin-2-ilmetil-benzamida:
El Intermedio 9 (1 mmol) se acopló con éster
terc-butílico del ácido
2-aminometil-piperidin-1-carboxílico
(3 mmol) usando EDC (2 mmol) en DMF (10 ml). La DMF se eliminó por
evaporación rotativa y el residuo se purificó por cromatografía
flash en gel de sílice (acetato de etilo como eluyente). El producto
resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 432. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,5-8,65 (m, 2H)
8,38 (m, 1H) 8,22 (m, 1H) 7,95 (m, 1H) 7,55 (m, 1H) 7,28 (m, 1H)
7,20 (d, 1H) 7,05 (d, 2H) 6,68 (d, 2H) 3,5 (m, 2H) 3,3 (m, 2H) 2,95
(m, 1H) 2,6-2,85 (m, 3H) 2,48 (m, 1H)
1,0-1,7 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
10
[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-piridin-2-ilmetil-amina:
El Intermedio 1 se acopló con
piridin-2-il-metilamina
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 311.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
11
N-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-N-piridin-2-ilmetil-metansulfonamida:
El Intermedio 10 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo
con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 389.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
70
N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piridin-2-ilmetilmetansulfonamida:
El Intermedio 11 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 490. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,6 (d, 1H) 8,3 (d, 1H) 7,9 (s, 2H)
7,6 (m, 1H) 7,4 (m, 2H) 7,3 (m, 2H) 7,2 (m, 1H) 7,0 (d, 2H) 6,9 (d,
1H) 6,7 (d, 2H) 5,5 (m, 1H) 4,5 (d, 4H) 3,7 (m, 2H) 3,0 (s, 3H) 2,9
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12
[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-piridin-3-ilmetil-amina:
El Intermedio 1 se acopló con
piridin-3-il-metilamina
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 311.
\newpage
Intermedio
13
N-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-N-piridin-3-ilmetil-metansulfonamida:
El Intermedio 12 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo
con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 389.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
71
N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piridin-3-ilmetilmetansulfonamida:
El Intermedio 13 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 490. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,5 (d, 2H) 8,4 (s, 1H) 8,3 (d, 1H)
7,9 (m, 4H) 7,4 (d, 2H) 7,3 (m, 1H) 7,1 (d, 2H) 6,9 (d, 1H) 6,7 (d,
1H) 5,6 (m, 1H) 4,4 (d, 4H) 3,7 (m, 2H) 2,9 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
14
[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-piridin-4-ilmetil-amina:
El Intermedio 1 se acopló con
piridin-4-il-metilamina
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 311.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
15
N-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-N-piridin-4-ilmetil-metansulfonamida:
El Intermedio 14 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo
con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 389.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
72
N-(3-(2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirirrolidin-4-il)-bencil)-N-piridin-4-ilmetil-metansulfonamida:
El Intermedio 15 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 490. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,4 (d, 2H) 8,2 (d, 1H) 7,9 (m, 2H)
7,4 (m, 2H) 7,2 (d, 2H) 7,0 (d, 2H) 6,9 (d, 1H) 6,7 (d, 2H) 4,4 (s,
2H) 4,3 (s, 2H) 3,6 (m, 2H) 2,9 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
16
[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-(2-piridin-2-il-etil)-amina:
El Intermedio 1 se acopló con
2-piridin-2-il-etilamina
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 325.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
17
N-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-N-(2-piridin-2-il-etil)-metansulfonamida:
El Intermedio 16 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo
con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
73
N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-(2-piridin-2-il-etil)metansulfonamida:
El Intermedio 17 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 504. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,5 (d, 1H) 8,3 (d, 1H) 7,9 (m, 2H)
7,6 (m, 1H) 7,4 (m, 2H) 7,2 (m, 2H) 7,0 (d, 2H) 6,9 (d, 1H) 6,7 (d,
2H) 5,4 (s, a, 1H) 4,4 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,6 (m, 2H) 3,0 (m, 2H)
2,8 (m, 2H) 2,8 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
18
[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-(2-piridin-3-il-etil)-amina:
El Intermedio 1 se acopló con
2-piridin-3-il-etilamina
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 325.
\newpage
Intermedio
19
N-[3-(2-cloropirimidin-4-il)-bencil]-N-(2-piridin-3-il-etil)-metansulfonamida:
El Intermedio 18 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo
con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
74
N-(3-(2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il)-bencil)-N-(2-piridin-3-il-etil)metansulfonamida:
El Intermedio 19 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 504. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,4 (d, 1H) 8,3 (s, 2H) 8,0 (s, 1H)
7,9 (d, 1H) 7,5 (m, 3H) 7,2 (m, 1H) 7,0 (d, 2H) 6,9 (d, 1H) 6,7 (d,
2H) 5,5 (m, 1H) 4,4 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 2,8 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
20
[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-(2-piridin-4-il-etil)-amina:
El Intermedio 1 se acopló con
2-piridin-4-il-etilamina
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 325.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
21
N-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-N-(2-piridin-4-il-etil)-metansulfonamida:
El Intermedio 20 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo
con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
75
N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-(2-piridin-4-il-etil)metansulfonamida:
El Intermedio 21 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 504. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,4 (d, 2H) 8,3 (d, 1H) 8,0 (s, 1H)
7,9 (m, 1H) 7,5 (m, 2H) 7,0 (m, 4H) 6,9 (d, 1H) 6,7 (d, 2H) 5,5 (m,
1H) 4,4 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,5 (m, 2H) 2,8 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
22
[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-etil-amina:
El Intermedio 1 se acopló con etilamina de acuerdo con el
procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 248.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
23
[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-etil-piridin-3-ilmetil-amina:
El Intermedio 22 se acopló con
piridin-3-carboxaldehído de acuerdo
con el procedimiento E. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 339.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
76
4-[2-(4-{3-[(etil-piridin-3-ilmetil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol:
El Intermedio 23 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 440. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,63 (s, 1H) 8,49 (m, 1H) 8,26 (m,
1H) 8,15 (s, 1H) 8,05 (s, 1H) 7,45 (m, 2H) 7,25 (m, 1H) 7,05 (m,
3H) 6,99 (d, 1H) 6,75 (m, 4H) 3,4-3,8 (m, 4H) 2,88
(t, 2H) 2,75 (t, 2H) 2,55 (m, 2H) 1,05 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
24
4-{2-[4-(3-amino-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol:
El compuesto 52 se redujo por medio del procedimiento I. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 307. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,49 ppm) \delta 9,2 (d, 1H) 8,8 (t, 1H) 8,3 (d, 1H)
7,9 (d, 1H) 7,4-6,9 (m, 4H), 6,7 (d, 1H), 3,4 (t,
2H), 2,8 (t, 2H).
\newpage
Compuesto
77
3-amino-N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-propionamida:
El Intermedio 24 se acopló a ácido
3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico
por medio del procedimiento K. El producto resultante se
desprotegió por medio del procedimiento G. La CL-EM
mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 377.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm)
\delta 8,6 (d, 1H) 8,4 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 7,8 (d, 1H) 7,5 (t 3H),
7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,7 (d 2H), 3,6 (d, 2H), 3,1 (d, 2H), 2,8
(d, 2H), 2,5 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
78
N-(3-(2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il)-fenil)-3-piridin-3-il-propionamida:
El Intermedio 24 se acopló a ácido
3-piridin-3-il-propiónico
de acuerdo con el procedimiento K. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 440.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,49 ppm) \delta 9,1 (s, 1H), 8,5 (d, 1H) 8,3 (d, 1H)
7,7 (m, 3H), 7,4 (t, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 1H),
7,0 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), \delta 3,5 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 2,8
(t, 2H), \delta 2,7 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
79
N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-C-fenil-metansulfonamida:
El Intermedio 24 se acopló con cloruro de
fenil-metilsulfonilo de acuerdo con el procedimiento
D. La CL-EM mostró que el producto tenía el
M+H^{+} esperado de 461. RMN-^{1}H (Varian 300
MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del
pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,4 (d, 1H), 8,0 (d, 1H)
7,8 (d, 1H) 7,5 (t, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,9
(d, 2H), 4,5 (s, 2H), 3,5 (t, 2H), \delta 2,8 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
25
4-[2-(4-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol:
El Intermedio 24 se acopló con piridina
3-carboxaldehído de acuerdo con el procedimiento E.
La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 398. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,6 (s, 1H), 8,4 (d, 1H) 8,2 (d, 1H) 7,8 (d, 1H),
7,4-7,3 (m, 3H), 7,2 (t, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,9 (d,
2H), 6,8 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), \delta 4,4 (s, 2H), 3,6 (t, 2H),
2,8 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
80
4-(2-{4-[3-(etil-piridin-3-ilmetil-amino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 25 se acopló con acetaldehído de acuerdo con el
procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 426. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,4 (s, 1H) 8,39 (d, 1H) 8,2 (d, 1H)
7,6 (d, 1H) 7,5 (s, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,0 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,8
(d, 2H), 6,5 (d, 2H), 4,6 (s, 2H), 3,6 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 1,2 (d,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
26
2-cloro-4-(3-dimetoximetil-fenil)-pirimidina:
El Intermedio 1 (3,69 g) se calentó a reflujo durante dos horas en
trimetilortoformiato con 10 ml de HCl 4 N/dioxano. El disolvente se
eliminó por evaporación rotativa dando el producto, que mostró el
esperado M+H^{+} de 265 por LC-MS.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
27
4-{2-[4-(3-dimetoximetil-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol:
El Intermedio 26 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto se purificó por cromatografía flash
usando 99:1 CH_{2}Cl_{2}: MeOH como eluyente. Rendimiento: 35%.
La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 366.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
28
3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzaldehído:
El Intermedio 27 (2,2 g) se trató con 30 ml de HCl 3 N en 60 ml de
CH_{3}CN a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente
se eliminó por evaporación rotativa y el residuo se dividió entre
acetato de etilo/NaHCO_{3} sat. Rendimiento: 1,9 g, 99%. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 320.
\newpage
Compuesto
81
4-(2-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 28 se acopló con N-metilpiperazina de
acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró que
el producto tenía el M+H^{+} esperado de 404.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3},
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm)
\delta 8,3 (d, 1H) 7,9 (m, 2H) 7,4 (m, 2H) 7,1 (d, 2H) 7,0 (d, 1H)
6,7 (d, 2H) 5,2 (m, 1H) 3,7 (m, 2H) 3,6 (s, 2H) 2,9 (m, 2H) 2,7 (s,
8H) 2,4 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
82
Éster terc-butílico del ácido
4-(3-(2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il)-bencil)-3-(S)metil-piperazin-1-carboxílico:
El Intermedio 28 se acopló con éster terc-butílico
del ácido 3-(S)
metil-piperazin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 504.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3},
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm)
\delta 8,3 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 7,9 (d, 1H) 7,5 (m, 2H) 7,1 (d,
2H) 7,0 (d, 1H) 6,7 (d, 2H) 5,5 (s, a, 1H) 4,1 (m, 1H) 3,7 (m, 6H)
3,1-3,5 (m, 2H) 2,9 (m, 2H) 2,6-2,8
(m, 2H) 1,5 (s, 9H) 1,3 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
83
Éster terc-butílico del ácido
4-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-3-(R)metil-piperazin-1-carboxílico:
El Intermedio 28 se acopló con éster terc-butílico
del ácido 3-(R)
metil-piperazin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 504.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3},
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm)
\delta 8,3 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 7,9 (d, 1H) 7,5 (m, 2H) 7,1 (d,
2H) 7,0 (d, 1H) 6,7 (d, 2H) 5,5 (s, a, 1H) 4,1 (m, 1H) 3,7 (m, 6H)
3,1-3,5 (m, 2H) 2,9 (m, 2H) 2,6-2,8
(m, 2H) 1,5 (s, 9H) 1,3 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
84
4-(2-{4-[3-(2(S)-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El compuesto 83 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2.
La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 404. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,49 ppm) \delta 9,2 (s, 1H) 8,9 (s, a, 1H) 8,3 (d,
1H) 8,0 (d, 2H) 7,5 (s, 2H) 7,3 (m, 1H) 7,1 (d, 1H) 7,0 (d, 2H) 6,7
(d, 2H) 4,1 (d, 1H) 3,5 (d, 2H) 3,3 (m, 3H) 3,1 (m, 2H) 2,7 (m, 4H)
2,3 (m, 1H) 1,2 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
85
4-(2-{4-[3-(2(R)-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El compuesto 83 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2.
La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 404. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,49 ppm) \delta 9,2 (s, 1H) 8,9 (s, a, 1H) 8,3 (d,
1H) 8,0 (d, 2H) 7,5 (s, 2H) 7,3 (m, 1H) 7,1 (d, 1H) 7,0 (d, 2H) 6,7
(d, 2H) 4,1 (d, 1H) 3,5 (d, 2H) 3,3 (m, 3H) 3,1 (m, 2H) 2,7 (m, 4H)
2,3 (m, 1H) 1,2 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
29
Éster terc-butílico del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-piperidin-1-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
4-amino-piperidin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
30
Éster terc-butílico del ácido
4-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-metansulfonil-amino}-piperidin-1-carboxílico:
El Intermedio 29 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo
con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 481.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm)
\delta 8,4 (s, 1H) 8,39 (d, 1H) 8,2 (d, 1H) 7,6 (d, 1H) 7,5 (s,
1H), 7,3 (m, 3H), 7,0 (d, 1H), 6,9 (d 1H), 6,8 (d, 2H), 6,5 (d, 2H),
4,6 (s, 2H), 3,6 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 1,2 (d, 3H).
\newpage
Compuesto
86
N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamida:
El Intermedio 30 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 482.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta
8,4 (d, 1H), 8,2 (s, 1H) 8,0 (d, 1H) 7,6 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,1
(m, 3H), 6,8 (d, 2H), 4,5 (s, 2H), 3,6 (t, 2H), \delta 3,0 (s,
3H), 2,9 (m, 5H), 2,8 (t, 2H), 2,0 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
87
N-(3-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamida:
El Intermedio
30 se acopló con 2-(3-fluoro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 484. H RMN (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,4 (s, 1H), 8,3 (d, 1H) 8,1 (d, 1H) 7,7 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 6,9 (t, 1H), 4,6 (s, 2H), \delta 3,4 (t, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,05 (m, 5H), 3,04 (t, 2H), 2,08 (m, 4H).
30 se acopló con 2-(3-fluoro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 484. H RMN (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,4 (s, 1H), 8,3 (d, 1H) 8,1 (d, 1H) 7,7 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 6,9 (t, 1H), 4,6 (s, 2H), \delta 3,4 (t, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,05 (m, 5H), 3,04 (t, 2H), 2,08 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
88
N-[3-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-bencil]-N-piperidin-4-il-metansulfonamida:
El Intermedio 30 se acopló con fenetilamina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 466.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta
8,3 (d, 1H), 8,1 (d, 2H) 7,7 (d, 2H) 7,5 (t, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,1
(d, 1H), 4,6 (s, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,09 (s, 3H), \delta 3,05 (m,
7H), 2,0 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
89
N-(3-{2-[2-(3-cloro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamida:
El Intermedio 30 se acopló con
2-(3-cloro-fenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 500. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,3 (d, 1H), 8,1 (d, 1H) 7,7 (d, 1H) 7,5 (t, 1H), 7,3
(m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 4,6 (s, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,09
(s, 3H), \delta 3,04 (m, 7H),
2,0 (m, 4H).
2,0 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
90
N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4il-metansulfonamida:
El Intermedio 30 se acopló con
4-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 512. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,3 (d, 1H), 8,0 (d, 2H) 7,6 (m, 2H), 7,5 (t, 1H), 7,2
(d, 1H), 6,8 (d, 1H), \delta 6,7 (s, 1H), 4,5 (d, 2H), 3,8 (s,
3H), 3,3 (t, 2H), \delta 3,0 (s, 3H), 2,9 (m, 5H), 2,8 (t, 2H),
\delta 2,0 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
31
Éster terc-butílico del ácido
3-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-piperidin-1-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
3-amino-piperidin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
32
Éster terc-butílico del ácido
3-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-metansulfonil-amino}-piperidin-1-carboxílico:
El Intermedio 30 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo
con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 481.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
91
N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamida:
El Intermedio 31 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 482.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta
8,32 (d, 1H), 8,31 (s, 1H) 7,7 (d, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,3 (d, 2H),
7,1 (d, 1H), \delta 6,7 (d, 2H), 4,6 (d, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,1
(s, 3H), 2,9 (m, 5H), 2,7 (t, 2H), \delta 2,1-1,7
(m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
92
N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-3il-metansulfonamida:
El Intermedio 31 se acopló con
4-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 512. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,2 (d, 1H), 8,1 (d, 2H) 7,6 (d, 1H) 7,5 (t, 1H), 7,3
(d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), \delta 4,6 (s, 2H), 3,8 (s,
3H), \delta 3,2 (t, 2H), 3,1 (s, 3H), \delta
2,9-2,7 (m, 7H), 2,1-1,7 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
33
Éster terc-butílico del ácido
4-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-metil}-piperidin-1-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
4-aminometil-piperidin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
34
Éster terc-butílico del ácido
4-({[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-metansulfonil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico:
El Intermedio 33 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo
con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 495.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
93
N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-ilmetilmetansulfonamida:
El Inter-
medio 34 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 496. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (d, 2H), 8,1 (d, 1H) 7,6 (d, 1H) 7,5 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 4,5 (s, 2H), 3,3-3,2 (m, 6H), 3,0 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 1,6 (m, 1H), \delta 1,2 (m, 4H).
medio 34 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 496. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (d, 2H), 8,1 (d, 1H) 7,6 (d, 1H) 7,5 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 4,5 (s, 2H), 3,3-3,2 (m, 6H), 3,0 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 1,6 (m, 1H), \delta 1,2 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
35
Éster terc-butílico del ácido
3-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-pirrolidin-1-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
3-amino-pirrolidin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 389.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
36
Éster terc-butílico del ácido
3-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-metansulfonil-amino}-pirrolidin-1-carboxílico:
El Intermedio 35 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo
con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 467.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
94
Éster terc-butílico del ácido
3-[(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-pirrolidin-1-carboxílico:
El Intermedio 36 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 468. 1H, RMN (Varian 300
MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a
3,3 ppm) \delta 8,2 (d, 2H), 8,0 (d, 1H) 7,6 (d, 1H) 7,5 (t, 1H),
7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 4,6 (s, 2H),
3,5-3,4 (m, 6H), \delta 3,2-3,1
(m, 1H), 3,0 (s, 3H), \delta 2,9 (t, 2H), \delta
2,2-2,0 (m, 2H).
\newpage
Intermedio
37
Éster terc-butílico del ácido
[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-etil-carbámico:
El Intermedio 22 (2,46 g) se trató con bicarbonato de
di-terc-butilo (2,62 g) y
diisopropiletilamina (2,6 ml) en cloruro de metileno (100 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se lavó con
agua (3 X 100 ml), se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se
eliminó dando 2,15 g de producto. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 348.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
95
2-cloro-4-{2-[4-(3-etilaminometil-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol:
El Intermedio 37 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el
procedimiento F y el producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 383.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,49 ppm) \delta 9,5 (s, 2H) 8,5 (m, 3H) 8,2 (d, 1H)
7,8 (d, 1H) 7,6 (m, 1H) 7,5 (m, 1H) 7,3 (s, 1H) 7,0 (d, 1H) 6,9 (d,
1H) 4,2 (s, 2H) 4,0 (m, 2H) 3,0 (m, 2H) 2,8 (m, 2H) 1,3 (m,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
96
[4-(3-etilaminometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-amina:
El Intermedio 37 se acopló con
2-(3-fluoro-fenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F y el producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 351. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,49 ppm) \delta 9,5 (s, 2H) 8,5 (m, 2H) 8,2 (d, 1H)
7,8 (d, 1H) 7,6 (m, 1H) 7,5 (ms, 1H) 7,3 (m, 1H) 7,1 (m, 2H) 7,0 (m,
1H) 4,2 (s, 2H) 3,8 (m, 2H) 2,9 (m, 4H) 1,2
(m, 3H).
(m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
97
N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-etil-metansulfonamida:
El compuesto 94 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo
con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 461.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 8,0 (s, 1H)
7,5 (d, 2H) 7,3 (m, 1H) 7,2 (s, 1H) 7,1 (d, 1H) 7,0 (d, 1H) 6,9 (d,
1H) 4,4 (s, 2H) 3,5 (m, 2H) 3,2 (m, 2H) 3,0 (s, 3H) 2,8 (m, 2H) 1,0
(m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
98
2-cloro-4-[2-(4-{3-[(etil-isopropil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol:
El compuesto 94 se acopló con acetona de acuerdo con el
procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 425. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 8,2 (s, 1H) 8,1 (m, 1H)
7,5 (m, 2H) 7,2 (d, 1H) 7,1 (d, 1H) 7,0 (m, 1H) 6,8 (d, 1H) 4,1 (s,
2H) 3,6 (m, 2H) 3,4 (m, 1H) 2,9 (m, 4H) 1,3 (d, 6H) 1,2 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
99
2-cloro-4-{2-[4-(3-{[etil-(3-metil-butil)-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]etil}-fenol:
El compuesto 94 se acopló con
3-metil-butiraldehído de acuerdo con
el procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 453. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 8,2 (s, 1H) 8,1 (m, 1H)
7,5 (m, 2H) 7,2 (d, 1H) 7,1 (d, 1H) 7,0 (m, 1H) 6,8 (d, 1H) 4,0 (s,
2H) 3,6 (m, 2H) 2,8 (m, 6H) 1,5 (m, 3H) 1,2 (m, 3H) 0,9 (d,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
100
2-cloro-4-[2-(4-{3-[(etil-isobutil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol:
El compuesto 94 se acopló con
2-metil-propionaldehído de acuerdo
con el procedimiento E. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 439.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm)
\delta 8,3 (d, 1H) 8,2 (s, 1H) 8,0 (m, 1H) 7,5 (m, 2H) 7,2 (d, 1H)
7,1 (d, 1H) 7,0 (m, 1H) 6,8 (d, 1H) 3,8 (s, 2H) 3,6 (m, 2H) 2,8 (m,
2H) 2,7 (m, 2H) 2,4 (d, 2H) 1,9 (m, 1H) 1,1 (m, 3H) 0,9 (m,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
101
2-cloro-4-{2-[4-(3-dietilaminometil-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol:
El compuesto 94 se acopló con acetaldehído de acuerdo con el
procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 425. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 8,2 (s, 1H) 8,0 (m, 1H)
7,5 (m, 2H) 7,2 (d, 1H) 7,1 (d, 1H) 7,0 (m, 1 H) 6,8 (d, 1H) 3,9
(s, 2H) 3,7 (m, 2H) 2,8 (m, 4H) 2,7 (m, 2H) 1,6 (m, 2H) 1,2 (m, 3H)
0,9 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
38
1-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-fenil]-etanona:
2,4-dicloropirimidina se acopló con ácido
3-acetilfenilbórico de
acuerdo con el procedimiento A. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 234.
acuerdo con el procedimiento A. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 234.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
39
1-(3-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-etanona:
El Intermedio 38 se acopló con
2-(4-metoxi-fenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 348.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
40
N1-[1-(3-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-etil]-propan-1,3-diamina:
El Intermedio 39 se
acopló con éster terc-butílico del ácido (3-amino-propil)-carbámico de acuerdo con el procedimiento C. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 506.
acopló con éster terc-butílico del ácido (3-amino-propil)-carbámico de acuerdo con el procedimiento C. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 506.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
102
El Intermedio 40 se desprotegió de acuerdo con
el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 406. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,4 (m, 3H) 7,6-7,9
(m, 2H) 7,48 (d, 1H) 7,2 (m, 3H) 6,8 (d, 2H) 4,55 (q, 1H) 3,85 (m,
1H) 3,68 (s, 3H) 3,15 (m, 1H) 2,95 (m, 6H) 2,08 (m, 2H) 1,78 (d,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
103
El Intermedio 40 se acopló con cloruro de
metansulfonilo de acuerdo con el procedimiento D. El producto
resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 484. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,3 (s a, 1H) 8,2 (d, 1H) 7,78 (d, 1H) 7,6 (m, 1H)
7,38 (m, 1H) 7,2 (d, 2H) 6,8 (d, 2H) 5,3 (q, 1H) 3,8 (s a, 2H) 3,75
(s, 3H) 3,2-3,4 (m, 2H) 3,05-3,1 (m,
2H) 2,95 (s, 3H) 2,78 (m, 2H) 1,77 (d, 3H) 1,6 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
104
El compuesto 103 (0,1 g) se trató con BBr_{3}
(0,1 ml) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC durante 1/2 hora. El
disolvente se evaporó y la mezcla cruda se sometió a purificación
por HPLC. La CL-EM mostró que el producto tenía el
M+H^{+} esperado de 470. RMN-^{1}H (Varian 300
MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a
3,3 ppm) \delta 8,5 (s a, 1H) 8,2-8,35 (m, 3H)
8,05 (d, 1H) 7,65 (d, 1H) 7,52 (m, 1H) 7,1 (d, 2H) 6,7 (d, 2H) 5,25
(q, 1H) 3,63 (t, 2H) 3,2-3,4 (m, 2H) 2,96 (s, 3H)
2,85 (m, 2H) 2,7 (m, 2H) 1,72 (d, 3H) 1,6 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
41
Éster terc-butílico del ácido
(3-benzoilamino-propil)-carbámico:
Éster terc-butílico del ácido
(3-aminopropil)-carbámico (1,6 g) se
trató con cloruro de benzoílo (1,1 eq.) y trietilamina (1,5 eq) en
cloruro de metileno (50 ml). La mezcla de reacción se lavó con HCl
1 N, NaHCO_{3} sat. y NaCl sat. y el disolvente se eliminó dando
el producto. La CL-EM mostró que el producto tenía
el M+H^{+} esperado de 279.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
42
N-(3-amino-propil)-benzamida:
El Intermedio 41 se desprotegió por medio del procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 179.
\newpage
Intermedio
43
N-{3-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-propil}-benzamida:
El Intermedio 42 se acopló con el Intermedio 1 de acuerdo con el
procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 381.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
44
N-(3-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-etil-amino}-propil)-benzamida:
El Intermedio 43 se acopló con acetaldehído de acuerdo con el
procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 409.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
105
N-{3-[etil-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-amino]-propil}-benzamida:
El Intermedio 44 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 510.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
45
2-cloro-4-(3-isopropoxi-fenil)-pirimidina:
2,4-dicloropirimidina se acopló con ácido
3-isopropoxifenilbórico de acuerdo con el
procedimiento A. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 249.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
106
4-{2-[4-(3-isopropoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol:
El Intermedio 45 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 350. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,28 (m, 1H) 7,6 (m, 2H) 7,35 (m,
1H) 7,0 (m, 4H) 6,68 (m, 2H) 5,5 (m, 1H) 4,62 (m, 1H) 3,71 (m, 2H)
2,85 (m, 2H) 1,32 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
107
4-{2-[4-(3-isopropoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-2-metoxifenol:
El Intermedio 45 se acopló con
4-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol
de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 380.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3},
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm)
\delta 8,3 (m, 1H) 7,6 (m, 2H) 7,36 (m, 1H) 6,9 (m, 2H) 6,83 (m,
1H) 6,72 (m, 2H) 5,5 (m, 1H) 4,62 (m, 1H) 3,75 (s, 3H) 3,7 (m, 2H)
2,88 (m, 2H) 1,32 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
46
4-(3-butoxi-fenil)-2-cloro-pirimidina:
2,4-dicloropirimidina se acopló con
3-butoxifenilbórico de acuerdo con el procedimiento
A. La CL-EM mostró que el producto tenía el
M+H^{+} esperado de 263.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
108
4-{2-[4-(3-butoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol:
El Intermedio 46 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 364. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) 8,28 (m, 1H) 7,6 (m, 2H) 7,35 (m, 1H) 7,0
(m, 4H) 6,7 (d, 2H) 5,49 (s a, 1H) 4,0 (t, 2H) 3,7 (d, 2H) 2,85 (t,
2H) 1,78 (d, 2H) 1,5 (d, 2H) (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
109
4-{2-[4-(3-butoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-2-metoxifenol:
El Intermedio 46 se acopló con
4-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol
de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 394.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3},
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm)
\delta 8,3 (m, 1H) 7,6 (m, 2H) 7,35 (m, 1H) 7,0 (m, 2H) 6,85 (m,
1H) 672 (m, 2H) 5,51 (s a, 1H) 4,0 (t, 2H) 3,75 (s, 3H) 3,7 (m, 2H)
2,89 (t, 2H) 1,78 (d, 2H) 1,5 (d, 2H) (t, 3H).
\newpage
Intermedio
47
4-(4-etoxi-fenil)-2-cloro-pirimidina:
2,4-dicloropirimidina se acopló con ácido
3-etoxifenilbórico de acuerdo con el procedimiento
A. La CL-EM mostró que el producto tenía el
M+H^{+} esperado de 235.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
110
4-{2-[4-(4-etoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol:
El Intermedio 47 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 336. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos
respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,2 (d, 1H),
8,0 (d, 2H) 7,0 (m, 4H) 6,6 (d, 3H), 4,0 (q, 2H), 3,4 (t, 2H),
\delta 2,7 (t, 2H), 1,3 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
111
4-{2-[4-(4-etoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-2-metoxi-fenol:
El Intermedio 47 se acopló con
4-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol
de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 366.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,0 (d, 1H), 7,1-7,0
(m, 4H) 6,8 (s, 1H), 6,7-6,6 (m, 3H), \delta 4,0
(q, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), \delta 2,7 (t, 2H), 1,3 (t,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
48
Éster bencílico del ácido
[4-(2-cloro-pirimidin-4-il)-fenil]-carbámico:
2,4-dicloropirimidina se acopló con ácido
4-carbobenciloxifenilbórico de acuerdo con el
procedimiento A. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 340.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
112
Éster bencílico del ácido
(4-{2-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-carbámico:
El Intermedio 48 se acopló con
4-(2-amino-etil)-2-metoxifenol
de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 471.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3},
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm)
\delta 8,28 (m, 1H) 8,0 (d, 2H) 7,5 (d, 2H) 7,4 (m, 4H) 7,05 (s,
1H) 6,9 (d, 1H) 6,83 (m, 1H) 6,7 (m, 2H) 5,55 (s a, 1H) 5,21 (s, 2H)
3,81 (s, 3H) 3,7 (t, 2H) 2,9 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
49
2-cloro-4-(4-isobutil-fenil)-pirimidina:
2,4-dicloropirimidina se acopló con ácido
4-isobutilfenilbórico de acuerdo con el
procedimiento A. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 247.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
113
4-{2-[4-(4-isobutil-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-2-metoxi-fenol:
El Intermedio 49 se acopló con
4-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol
de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 378.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3},
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm)
\delta 8,3 (m, 1H) 7,99 (d, 2H) 7,25 (d, 2H) 6,95 (d, 1H) 6,85 (m,
1H) 6,74 (m, 2H) 5,5 (s a, 1H) 3,8 (s, 3H) 3,75 (m, 2H) 2,87 (t,
2H) 2,52 (t, 2H) 1,88 (m, 1H) 0,9 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
50
2-cloro-4-(4-propoxi-fenil)-pirimidina:
2,4-dicloropirimidina se acopló con ácido
4-propoxifenilbórico de acuerdo con el procedimiento
A. La CL-EM mostró que el producto tenía el
M+H^{+} esperado de 249.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
114
2-metoxi-4-{2-[4-(4-propoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol:
El Intermedio 50 se acopló con
4-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol
de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 380.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,0 (d, 1H), 7,1-7,0
(m, 4H) 6,8 (5, 1H), 6,7-6,6 (m, 3H); \delta 4,0
(t, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), \delta
1,8-1,7 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
51
Éster terc-butílico del ácido
3-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-piperidin-1-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
3-amino-piperidin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
52
Éster terc-butílico del ácido
3-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-metansulfonil-amino}-piperidin-1-carboxílico:
El Intermedio 51 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo
con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 481.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
115
N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-3-ilmetansulfonamida:
El Intermedio 52 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 516.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm)
\delta 8,3 (d, 1H), \delta 8,1 (d, 1H), \delta 7,6 (d, 1H),
7,5 (t, 1H), 7,3 (d, 1H) 7,2 (d, 1H), \delta 7,1 (d, 1H),
\delta 7,0 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), \delta 4,6 (s, 2H), 3,7 (t,
2H), 3,2 (t, 2H), 3,1 (s, 3H), \delta 2,9-2,8 (m,
4H), 2,8-2,7 (m, 1H), 2,1-1,7 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
53
Éster terc-butílico del ácido
3-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-pirrolidin-1-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
3-amino-piperidin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 389.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
54
Éster terc-butílico del ácido
3-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-metansulfonil-amino}-pirrolidin-1-carboxílico:
El Intermedio 53 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo
con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 467.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
116
N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-pirrolidin-3il-metansulfonamida:
El Intermedio 54 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 502.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm)
\delta 8,3 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,0 (d, 1H) 7,6 (d, 1H) 7,5 (t,
1H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), \delta 7,0 (d, 1H), 6,8 d, 1H),
\delta 4,6 (s, 2H), 3,5-3,4 (m, 6H), \delta
3,2-3,1 (m, 1H), 3,1 (s, 3H), \delta 2,9 (t, 2H),
\delta 2,3-2,1 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
55
Éster terc-butílico del ácido
4-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-metil}-piperidin-1-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
4-aminometil-piperidin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
56
Éster terc-butílico del ácido
4-({[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-metansulfonil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico:
El Intermedio 55 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo
con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 495.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
117
N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-ilmetil-metansulfonamida:
El Intermedio 56 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 530. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (d, 1H), 8,1 (d, 1H) 7,6 (d, 1H) 7,5 (t, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), \delta 7,0 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,5 (s, 2H), 3,3-3,2 (m, 6H), \delta 3,0 (s, 3H), \delta 2,9 (t, 2H), \delta 2,7 (t, 2H), \delta 1,7-1,6 (m, 1H), \delta 1,3-1,2 (m, 4H).
El Intermedio 56 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 530. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,3 (d, 1H), 8,1 (d, 1H) 7,6 (d, 1H) 7,5 (t, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), \delta 7,0 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,5 (s, 2H), 3,3-3,2 (m, 6H), \delta 3,0 (s, 3H), \delta 2,9 (t, 2H), \delta 2,7 (t, 2H), \delta 1,7-1,6 (m, 1H), \delta 1,3-1,2 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
57
Éster terc-butílico del ácido
2-{2-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-etil}-piperidin-1-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
2-(2-amino-etil)-piperidin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H de 431.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
58
Éster terc-butílico del ácido
2-(2-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-metansulfonil-amino}-etil)-piperidin-1-carboxílico:
El Intermedio 57 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo
con el procedimiento D. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 509.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
118
N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-(2-piperidin2-il-etil)-metansulfonamida:
El Intermedio 58 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 544.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm)
\delta 8,3 (d, 1H), 8,1 (d, 1H) 7,7 (d, 1H) 7,6 (t, 1H), 7,3 (d,
1H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), \delta 7,0 (d, 1H), \delta 6,8
(d, 1H), \delta 4,5 (s, 2H), 3,5-3,4 (m, 5H),
\delta 3,2 (t, 2H), 3,0 (s, 3H), \delta 2,9 (t, 2H), \delta
1,8-1,7 (m, 4H), \delta 1,6-1,5
(m, 2H), \delta 1,4-1,2 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
119
N1-etil-N1-(3-{2-[2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-propan-1,
3-diamina: El Intermedio 3 se acopló con
2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió por medio del procedimiento G. La CL-EM
mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 434.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm)
\delta 8,4 (m, 2H) 8,0 (s, 1H) 7,6-7,8 (m, 2H)
7,47 (d, 1H) 6,82 (d, 1H) 6,67 (m, 2H) 4,5 (s, 2H) 3,81 (s, 3H) 3,4
(m, 4H) 3,28 (m, 4H) 3,03 (t, 2H) 2,68 (t, 2H) 2,16 (m, 2H) 1,4 (t,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
59
Éster terc-butílico del ácido
3-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-metil}-pirrolidin-1-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
3-aminometil-pirrolidin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
60
Éster terc-butílico del ácido
3-({acetil-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico:
El Intermedio 59 se acopló con cloruro de acetilo de acuerdo con el
procedimiento D. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
120
N-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-pirrolidin-3-ilmetilacetamida:
El Intermedio 60 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 446.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
61
4-[2-(4-cloro-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol:
2,4-dicloropirimidina (1,49 g) se disolvió en DM F
junto con diisopropiletilmina (1,29 g) y tiramina (1,37 g). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla
se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lavó
con HCl 1 N seguido de NaHCO_{3} saturado y salmuera. El
disolvente se eliminó y el residuo se sometió a cromatografía flash
(acetato de etilo como eluyente). Primero se eluyó
4-[2-(4-cloro-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol
y se aisló como un producto menor (15% de rendimiento). La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 250.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
62
1-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-etanona:
El Intermedio 61 se acopló con ácido
3-acetilfenilbórico de acuerdo con el procedimiento
A. La CL-EM mostró que el producto tenía el
M+H^{+} esperado de 334.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
121
4-(2-{4-[3-(1-hidroxi-etil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 62 (0,96 g) se disolvió en metanol (30 ml) y se trató
con 0,5 g de borhidruro de sodio. El disolvente se eliminó y el
residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. El residuo se
purificó por HPLC. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 336. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,31 (m, 1H) 8,05 (s, 1H)
7,4-7,6 (m, 3H) 7,09 (d, 2H) 6,99 (d, 1H) 6,72 (d,
2H) 5,29 (t, 1H) 5,0 (q, 1H) 3,73 (q, 2H) 2,9 (t, 2H) 1,52 (d,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
122
4-(2-{4-[3-(pirazin-2-ilaminometil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 28 se acopló con 2-aminopirazina de
acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que
el producto tenía el M+H^{+} esperado de 399.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3},
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm)
\delta 8,3 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,0 (m, 3H), 7,7 (m, 2H), 7,5 (m,
3H), 7,1 (m, 2H), 6,7 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 2,8 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
63
[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-piridin-3-il-amina:
El Intermedio 1 se acopló con 3-aminopiridina de
acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que
el producto tenía el M+H^{+} esperado de 297.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
123
4-(2-{4-[3-(piridin-3-ilaminometil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 63 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 398. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) \delta 9,2 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,2 (m,
2H), 8,1 (m, 2H), 8,0 (m, 3H), 7,7 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,1 (m,
4H), 6,6 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 2,7 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
124
(2-morfolin-4-il-etil)-{4-[3-(piridin-3-ilaminometil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina:
El Intermedio 63 se acopló con
(2-morfolin-4-il-etil)-{4-[3-(piridin-3-ilaminometil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina
de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 398.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3},
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm)
\delta 8,3 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,1
(m, 5H), 6,2 (d, 2H), 6,5 (m, 1H), 6,3 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,5
(m, 4H), 3,4 (m, 2H), 2,4 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
64
N1-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-N,N-dietil-propan-1,3-diamina:
El Intermedio 1 se acopló con
N,N-dietilpropandiamina de acuerdo con el
procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 333.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
125
4-[2-(4-{3-[(3-dietilamino-propilamino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol:
El Intermedio 64 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 434. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,4 (d, 1H), 8,2 (m, 2H), 8,1 (m,
1H), 8,0 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,2 (m, 1H), 7,1 (m, 4H), 6,6 (m,
2H), 4,2 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 2,7 (m, 3H), 2,6 (m, 6H), 1,7 (m,
2H), 1,0 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
126
4-{2-[4-(3-{[(3-dietilamino-propil)-etil-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol:
El compuesto 125 se acopló con acetaldehído de acuerdo con el
procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 462. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (m, 1), 8,1 (m, 1), 8,0 (m, 2H),
7,5 (m, 2H), 7,1 (m, 3H), 6,7 (m, 2H), 4,9 (s, 1H), 3,8 (s, 1H),
3,6 (m, 3H), 3,0 (m, 6H), 2,8 (m, 3H), 2,6 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 1,2
(m, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
65
[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-isopropil-amina:
El Intermedio 2 se acopló con isopropilamina de acuerdo con el
procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 262.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
127
4-(2-{4-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 65 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto se purificó por HPLC. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 363. RMN-^{1}H (Variant 300 MHz,
CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24
ppm) \delta 8,3 (m, 1H), 8,2 (m, 2H), 8,1 (m, 2H), 7,5 (d, 2H),
7,2 (m, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,3
(m, 4H), 2,7 (m, 1H), 1,1 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
66
Éster terc-butílico del ácido
3-(R)-[etil-(3-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-carbamoil]-piperidin-1-carboxílico:
El compuesto 96 se acopló con ácido
(R)-(-)-N-boc-nipecótico
de acuerdo con el procedimiento K y se purificó por cromatografía
en gel de sílice usando MeOH:cloruro de metileno (2:98) como
eluyente. La CL-EM mostró que el producto tenía el
M+H^{+} esperado de 562. RMN-^{1}H (Varian 300
MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a
7,24 ppm) \delta 8,3 (m, 1H), 7,9.(m, 2H) 7,4 (m, 2H) 7,3 (m, 1H)
7,0 (m, 4H) 4,7 (m, 1H) 4,2 (m, 2H) 3,8 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 3,0 (m,
4H) 2,7 (m, 2H) 1,8 (m, 4H) 1,5 (s, 6H) 1,4 (s, 3H) 1,2 (m,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
128
Etil-(3-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4il}-bencil)-amida
del ácido
piperidin-3-(R)-carboxílico: el
Intermedio 66 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 462. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,3 (m, 1H), 8,2 (s, 2H) 7,6 (m, 3H) 7,3 (m, 1H) 7,1
(m, 2H) 6,9 (m, 1H) 4,7 (m, 1H) 4,0 (m, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,2 (m, 4H)
3,1 (m, 4H) 1,9 (m, 4H) 1,3 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
67
Éster terc-butílico del ácido
3-(S)-[etil-(3-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-carbamoil]-piperidin-1-carboxílico:
el compuesto 96 se acopló con ácido
(S)-(+)-N-boc-nipecótico
de acuerdo con el procedimiento K y se purificó por cromatografía
en gel de sílice usando MeOH:cloruro de metileno (2:98) como
eluyente. La CL-EM mostró que el producto tenía el
M+H^{+} esperado de 562. RMN-^{1}H (Varian 300
MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a
7,24 ppm) \delta 8,3 (m, 1H), 7,9 (m, 2H) 7,4 (m, 2H) 7,3 (m, 1H)
7,0 (m, 4H) 4,7 (m, 1H) 4,2 (m, 2H) 3,8 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 3,0 5
(m, 4H) 2,7 (m, 2H) 1,8 (m, 4H) 1,5 (s, 6H) 1,4 (s, 3H) 1,2 (m,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
129
Etil-(3-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4il}-bencil)-amida
del ácido
piperidin-3-(S)-carboxílico: El
Intermedio 67 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el esperado
M+H^{+} de 462. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,3 (m, 1H), 8,2 (s, 2H) 7,6 (m, 3H) 7,3 (m, 1H) 7,1
(m, 2H) 6,9 (m, 1H) 4,7 (m, 1H) 4,0 (m, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,2 (m, 4H)
3,1 (m, 4H) 1,9 (m, 4H) 1,3 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
68
Éster terc-butílico del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-3-(S)-metil-piperazin-1-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con
4-boc-2-(S)-metil-piperazina
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 403.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3},
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm)
\delta 8,6 (d, 1H) 8,0 (m, 2H) 7,6 (d, 1H) 7,5 (m, 2H) 4,8 (d,
1H) 4,1 (m, 1H) 3,6 (m, 2H) 3,3 (m, 1H) 3,0 (m, 2H) 2,5 (m, 2H) 1,4
(s, 9H) 1,1 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
69
Éster terc-butílico del ácido
4-(3-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-3-(S)-metil-piperazin-1-carboxílico:
El Intermedio 68 se acopló con 3-flourofenetilamina
de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 506.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3},
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm)
\delta 8,4 (m, 2H) 8,0 (m, 1H) 7,7 (m, 1H) 7,5 (m, 2H) 7,0 (m, 4H)
5,3 (m, 1H) 3,9 (m, 4H) 3,7 (m, 4H) 3,0 2,0 (m, 4H) 1,6 (m, 3H) 1,4
(s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
130
[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(2-(S)-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina:
El Intermedio 69 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2.
La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 406. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,7 (s, 1H) 8,4 (m, 2H) 7,9 (d, 1H) 7,7 (m, 2H) 7,3
(m, 1H) 7,1 (d, 2H) 6,9 (m, 1H) 5,1 (m, 1H) 4,4 (m, 1H) 4,0 (m, 2H)
3,7 (m, 5H) 3,5 (m, 2H) 3,1 (m, 2H) 1,7 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
131
4-{2-[4-(3-etilaminometil-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol;
el Intermedio 28 se acopló con etilamina de
acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 349. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 7,9 (m, 2H) 7,4 (m, 2H) 7,0 (d, 2H) 6,9 (d, 1H) 6,7 (d, 2H) 5,2 (m, 1H) 3,9 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 2,8 (m, 2H) 2,7 (m, 2H) 1,2 (m, 3H).
acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 349. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 7,9 (m, 2H) 7,4 (m, 2H) 7,0 (d, 2H) 6,9 (d, 1H) 6,7 (d, 2H) 5,2 (m, 1H) 3,9 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 2,8 (m, 2H) 2,7 (m, 2H) 1,2 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
70
Éster terc-butílico del ácido
[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-isopropil-carbámico:
El Intermedio 63 se trató con 1,3 eq. de
di-terc-butildicarbonato y 1,5 eq.
de N,N-diisopropiletilamina en cloruro de metileno
durante 5 horas. La mezcla se lavó con agua, salmuera, se secó con
Na_{2}SO_{4} anhidro y se purificó por cromatografía
(EtOAc:Hexano = 10:90). La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 362.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3},
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm)
\delta 8,6 (d, 1H) 8,0 (s, 1H) 7,9 (d, 1H) 7,6 (d, 1H) 7,4 (m, 2H)
4,4 (s, 2H) 1,4 (s, a, 10H) 1,1 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
71
4-(2-amino-etil)-2-cloro-fenol:
0,1 mol de
2-(4-metoxi-fenil)-etilamina
se disolvió en 200 ml de ácido acético, seguido de la adición de 1,5
eq. de cloruro de sulfurilo a 0º a 5ºC. La solución se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron 250 ml de éter y
el sólido resultante se recogió por filtración. El sólido se
calentó en HBr acuoso al 48% a 135ºC durante 4 horas, se enfrió
hasta 0ºC y el cristal se recogió por filtración y se lavó con una
pequeña cantidad de metanol, luego con acetato de etilo. La
CL-EM mostró que el producto en forma de sal HBr
tenía el M+H^{+} esperado de 186. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CD_{3}OD desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 3,3 ppm) 7,2 (d, 1H) 7,0 (m, 1H) 6,9 (d, 1H) 3,1 (m,
2H) 2,9 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
72
Éster terc-butílico del ácido
(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-isopropil-carbámico:
El Intermedio 70 se acopló con Intermedio 71 de acuerdo con el
procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 497. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 7,9 (m, 2H) 7,4 (m, 2H)
7,2 (m, 2H) 7,0 (m, 3H) 4,4 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 2,8 (m, 2H) 1,4 (s,
a, 10H) 1,0 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
132
2-cloro-4-(2-{4-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 72 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2.
La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 397. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,4 (s, 1H) 8,3 (m, 2H) 7,8 (d, 1H) 7,7 (m, 1H) 7,6
(d, 1H) 7,3 (d, 1H) 7,1 (d, 1H) 6,8 (d, 1H) 4,4 (s, 2H) 3,8 (m, 2H)
3,6 (m, 1H) 3,0 (m, 2H) 1,4 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
73
2-(S)-[3-(2-cloro-pirimidin-4-i1)-bencilamino]-propan-1-ol:
El Intermedio 1 se acopló con
2-(S)-amino-propan-1-ol
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 278.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, 00013, desplazamientos
respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,4 (m, 1H)
7,8 (s, 1H) 7,7 (m, 1H) 7,5 (m, 1H) 7,3 (m, 1H) 7,0 (m, 1H) 3,8 (m,
1H) 3,6 (m, 1H) 3,4 (m, 1H) 3,1 (m, 1H) 2,6 (m, 1H) 0,9 (m,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
74
Éster terc-butílico del ácido
{[[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-(2-hidroxi-1-metil-etil)-carbamoil]-metil}-metil-carbámico:
El Intermedio 73 se acopló con ácido
(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acético
de acuerdo con el procedimiento K. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 449.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3},
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm)
\delta 8,6 (m, 1H) 8,1 (m, 1H) 8,0 (m, 1H) 7,7 (m, 1H) 7,5 (m,
2H) 4,6 (m, 2H) 4,3 (m, 2H) 4,0 (m, 1H) 3,7 (s, 1H) 3,5 (s, 1H) 3,0
(m, 4H) 1,4 (m, 9H) 1,2 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
75
N-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-2-metilamino-acetamida:
El Intermedio 73 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2.
La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 349. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,7 (m, 1H) 8,1 (m, 3H) 7,6 (m, 2H) 4,7 (m, 2H) 4,4
(m, 1H) 3,8 (m, 1H) 3,7 (m, 3H) 2,8 (m, 2H) 2,1 (m, 1H) 1,6 (m, 1H)
1,3 (m, 1H) 1,2 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
76
1-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-4,6-dimetil-piperazin-2-ona:
El Intermedio 75 se cicló de acuerdo con el procedimiento L. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 331. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24
ppm) \delta 8,6 (m, 1H) 8,0 (m, 2H) 7,5 (m, 3H) 5,3 (m, 1H) 4,3
(m, 1H) 3,4 (m, 2H) 3,1 (m, 1H) 2,5 (m, 2H) 2,3 (s, 3H) 1,2 (d,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
133
1-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-4,6-dimetilpiperazin-2-ona:
El Intermedio 76 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el
procedimiento F. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 466. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,3 (m, 1H) 7,9 (m, 2H) 7,4 (m, 2H)
7,2 (m, 1H) 7,0 (m, 3H) 5,6 (m, 1H) 5,3 (d, 1H) 4,1 (d, 1H) 3,7 (m,
2H) 3,5 (m, 1H) 3,3 (d, 1H) 3,1 (d, 1H) 2,8 (m, 2H) 2,5 (m, 2H) 2,3
(s, 3H) 1,3 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
77
Éster terc-butílico del ácido
4-{[3-(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-bencil]-metansulfonil-amino}-piperidin-1-carboxílico:
se preparó por medio del procedimiento O. La CL-EM
mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 499.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
134
N-(3-{5-fluoro-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-ilmetansulfonamida:
El Intermedio 77 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento Q. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento R. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 500.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta
8,23 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,05 (d,
2H), 6,69 (d, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,56 (t, 2H), 3,34
(m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 1,84 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
135
Éster terc-butílico del ácido
4-[(3-{5-fluoro-2-[2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-piperidin-1-carboxílico:
El Intermedio 77 se acopló con el Intermedio 83 de acuerdo con el
procedimiento Q. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 618. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,19 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (d,
1H), 7,43 (m, 2H), 6,84 (m, 3H), 5,77 (s, 1H), 5,07 (t, 1H), 4,44
(s, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,63 (q, 2H), 2,87 (m, 2H),
2,83 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
136
N-(3-{5-fluoro-2-[2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamida:
El compuesto 135 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento R.
La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 518. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,26 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,48 (m,
2H), 7,08 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,60
(t, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,80 (t, 2H),
1,88 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
137
N-(3-{5-fluoro-2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-ilmetansulfonamida:
El Inter-
medio 77 se acopló con 2-(3-fluorofenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento Q. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento R. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 502. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,26 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,87 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 1,91 (m, 4H).
medio 77 se acopló con 2-(3-fluorofenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento Q. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento R. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 502. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,26 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,87 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 1,91 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
138
N-(3-{5-fluoro-2-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-il-metansulfona-
mida: El Intermedio 77 se acopló con
4-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol
de acuerdo con el procedimiento Q. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento R. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 530. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,25 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,48 (m,
2H), 6,82 (s, 1H), 6,69 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,80
(s, 3H) 3,60 (t, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 2,81
(t, 2H), 1,87 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
139
N-(3-{2-[2-(3-cloro-fenil)-etilamino]-5-fluoro-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-ilmetansulfonamida:
El Intermedio 77 se acopló con
2-(3-clorofenil)-etilamina de
acuerdo con el procedimiento Q. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento R. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 518. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,25 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,49 (m,
2H), 7,15 (m, 4H), 4,56 (s, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,33
(m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 1,91 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
140
N-[3-(5-fluoro-2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-bencil]-N-piperidin-4-il-metansulfonamida:
El Intermedio 77 se acopló con fenetilamina de acuerdo con el
procedimiento Q. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento R. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 484.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta
825 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,26 (m,
5H), 4,55 (s, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,62 (t, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,03
(s, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,90 (t, 2H), 1,89 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
141
Éster terc-butílico del ácido
4-[(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-5-fluoro-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonil-amino]-piperidin-1-carboxílico:
El Intermedio 77 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el
procedimiento Q. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 634. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,20 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (d,
1H), 7,43 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,89 (m, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,08
(t, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,63 (q, 2H),
2,83 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,39 (s,
9H).
\newpage
Compuesto
142
N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-5-fluoro-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamida:
El compuesto 141 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento R.
La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 534. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,25 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,49 (m,
2H), 7,18 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,91
(m, 1H), 3,58 (t, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,95 (m, 2H),
2,80 (t, 2H), 1,87 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
78
Éster terc-butílico del ácido
(3-{[3-(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-bencil]-etil-amino}-propil)-carbámico:
preparado por medio del procedimiento P. La CL-EM
mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 423.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
143
4-{2-[4-(3-{[(3-amino-propil)-etil-amino]-metil}-fenil)-5-fluoro-pirimidin-2-ilamino]etil}-2-fluoro-fenol:
El Intermedio 78 se acopló con el Intermedio 83 de acuerdo con el
procedimiento Q. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento R. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 442.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm)
\delta 8,29 (d, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,66 (m, 2H), 6,77 (m, 3H),
4,49 (s, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,98 (t, 2H), 2,80 (t,
2H), 2,07 (m, 2H), 1,36 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
144
N1-etil-N1-(3-{5-fluoro-2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-propan-1,3-diamina:
El Intermedio 78 se acopló con
2-(3-fluoro-fenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento Q. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento R. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 426. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 829 (d, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,66 (m, 2H), 6,97 (m, 4H),
4,49 (s, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,92 (t,
2H), 2,07 (m, 2H), 1,36 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
145
N1-(3-{2-[2-(3-cloro-fenil)-etilamino]-5-fluoro-pirimidin-4-il}-bencil)-N1-etil-propan-1,3-diamina:
El Intermedio 78 se acopló con
2-(3-cloro-fenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento Q. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento R. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 442. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,30 (d, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,12 (m,
4H), 4,49 (s, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,98 (t, 2H), 2,90
(t, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,36 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
146
4-{2-[4-(3-{[(3-amino-propil)-etil-amino]-metil}-fenil)-5-fluoro-pirimidin-2-ilamino]etil}-fenol:
El Intermedio 78 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento Q. El producto resultante se desprotegió 30 de
acuerdo con el procedimiento R. La CL-EM mostró que
el producto tenía el M+H^{+} esperado de 424.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta
8,29 (d, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (d,
2H), 4,49 (s, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,98 (t, 2H), 2,80
(t, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,36 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
147
4-{2-[4-(3-{[(3-amino-propil)-etil-amino]-metil}-fenil)-5-fluoro-pirimidin-2-ilamino]etil}-2-cloro-fenol:
El Intermedio 78 se acopló con
4-(2-amino-etil)-2-cloro-fenol
de acuerdo con el procedimiento Q. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento R. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 458. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) 8,28 (d, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 6,97
(d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,24 (m, 4H),
2,98 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,36 (t, 3H).
\newpage
Intermedio
79
Éster terc-butílico del ácido
4-[2-(3-{5-fluoro-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-etil]-piperidin-1-carboxílico:
preparado por medio del procedimiento U. La CL-EM
mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 521.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
148
4-(2-{5-fluoro-4-[3-(2-piperidin-4-il-etil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 79 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento I. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento J. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 421.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta
8,23 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,06 (d,
2H), 6,68 (d, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,73
(m, 4H), 1,97 (d, 2H), 1,61 (m, 3H), 1,32 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
149
2-cloro-4-(2-{5-fluoro-4-[3-(2-piperidin-4-il-etil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 79 se acopló con
4-(2-amino-etil)-2-cloro-fenol
de acuerdo con el procedimiento I. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento J. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 455. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,23 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,35 (m,
2H), 7,20 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 3,56 (t, 2H), 3,34
(m, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,72 (m, 4H), 1,97 (d, 2H), 1,60 (m, 3H),
1,32 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
80
2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina:
3,5-difluorofenilacetonitrilo (5 g) se disolvió en
THF (100 ml) y se añadió una solución de BH_{3} en THF (200 ml de
1 M) gota a gota. La mezcla se calentó a reflujo durante la noche,
se enfrió en un baño de hielo y la reacción se neutralizó con
metanol (20 ml). El disolvente se eliminó por evaporación rotativa
y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa
orgánica se lavó con NaCl sat. y el disolvente se eliminó
nuevamente dando el producto, que se usó en la siguiente etapa sin
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
150
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina:
El Intermedio 7 se acopló con el Intermedio 80 de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 408.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm)
\delta 8,5 (m, 1H) 7,3-7,6 (m, 6H) 7,05 (m, 1H)
6,92 (m, 1H) 6,75 (m, 1H) 3,9 (s a, 2H) 3,75 (m, 1H) 3,45 (m, 3H)
3,18 (m, 2H) 3,05 (m, 2H) 2,27 (m, 3H) 1,77 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
81
2-fluoro-1-metoxi-4-(2-nitro-vinil)-bencen:
3-fluoro-4-metoxibenzaldehído
(10 g) se disolvió en 100 ml de nitrometano junto con 5 g de acetato
de amonio. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. El
nitrometano se eliminó por evaporación rotativa y el residuo se
recristalizó en etanol dando 7,6 g del producto esperado. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 198.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
82
2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etilamina:
Se colocó hidruro de litio y aluminio (200 ml de 1 M en éter
dietílico) en un recipiente de base redonda de 1 L junto con 300 ml
de éter dietílico. El Intermedio 81 se colocó en el dedal de un
extractor soxhlet sobre este recipiente y la mezcla se calentó a
reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se
añadieron 50 ml de acetato de etilo gota a gota. Después de agitar
durante 1 hora, la mezcla se neutralizó con 100 ml de KHSO_{4} 1
N. La capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO_{3} sat., NaCl
sat. y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del disolvente dio
el producto. La CL-EM mostró que el producto tenía
el M+H^{+} esperado de 170. Se usó en la siguiente etapa sin
purificación.
\newpage
Intermedio
83
4-(2-amino-etil)-2-fluoro-fenol:
El Intermedio 82 se disolvió en 200 ml de HBr acuoso al 48% y la
mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se
eliminó por evaporación rotativa. El residuo se extrajo en 100 ml
de etanol y el disolvente se volvió a eliminar. Esto se repitió dos
veces más eliminando el agua residual. CL-EM mostró
que el producto era > 90% puro tenía el M+H^{+} esperado de
156.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
151
2-fluoro-4-(2-{4-[3-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 7 se acopló con el Intermedio 83 de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 408.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
84
Éster terc-butílico del ácido
4-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-etil-amino}-piperidin-1-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
4-amino-piperidin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. Una vez consumido el aldehído de
partida, se añadieron 2 equivalentes de acetaldehído y de
triacetoxiborhidruro de sodio y la mezcla se agitó durante otras dos
horas. La capa orgánica se extrajo con agua seguido de NaCl sat. El
disolvente se eliminó dando el producto CL-EM mostró
que el producto era > 90% puro y tenía el M+H^{+} esperado de
403 y se usó en las siguientes reacciones sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
152
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-(4-{3-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin2-il)-amina:
El Intermedio 84 se acopló con el Intermedio 80 de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 452.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm)
\delta 8,3-8,4 (m, 3H), 7,6-7,9
(m, 2H) 7,45 (d, 1H) 7,2 (m, 1H) 6,92 (m, 2H) 6,75 (m, 1H) 4,56
(brs, 2H) 3,88 (m, 3H) 3,62 (m, 2H) 3,15 (m, 1H) 3,05 (m, 2H) 2,47
(m, 2H) 2,2 (m, 2H) 1,33 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
153
2-cloro-4-(2-{4-[3-(2-(S)
metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)fenol:
El Intermedio 68 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 438.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm)
\delta 8,55 (s, 1H) 8,28 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 7,99 (d, 1H) 7,5 (m,
2H) 7,2 (d, 1H) 7,1 (d, 1H) 7,0 (m, 1H) 6,82 (m, 1H) 4,2 (d, 1H)
3,62 (t, 1H) 3,38 (m, 4H) 3,2 (m, 1H) 3,0 (m, 1H) 2,85 (m, 3H) 2,7
(m, 1H) 2,35 (m, 1H) 1,28 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
154
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-14-[3-(2-(S)
metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina:
El Intermedio 68 se acopló con el Intermedio 80 de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 424.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm)
\delta 8,38 (m, 2H) 8,36 (d, 2H) 7,8 (m, 1H) 7,68 (m, 1H) 7,5 (d,
1H) 6,95 (m, 2) 6,75 (m, 1H) 4,75 (d, 1H) 4,02 (d, 1H) 3,9 (brs,
2H) 3,4-3,65 (m, 3H) 3,2-3,4 (m, 4H)
3,05 (m, 3H) 1,55 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
155
(4-{3-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-[2-(3-fluoro-fenil)etil]-amina:
El Intermedio 84 se acopló con 3-fluoro fenetilamina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. El producto se
purificó por HPLC. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 434. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, DMSO, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,50 ppm) \delta 8,3 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,9 (d,
1H), 7,4 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 1H), 3,6 (s,
2H), 3,2 (m, 2H), 2,9 (m, 6H), 2,7 (q, 2H), 1,8-1,7
(m, 5H), 0,96 (t, 3H).
\newpage
Compuesto
156
(N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-(1-etil-piperidin-4-il)metansulfona-
mida: El compuesto 169 se acopló con acetaldehído de acuerdo con
el procedimiento E. El producto se purificó por HPLC. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 544. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm)
\delta 8,3 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,5-7,4 (m, 3H),
7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,6
(d, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,8 (q, 2H), 2,2 (m, 1H), 1,8
(m, 4H), 1,6 (m, 4H), 0,96 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
157
(N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-(1-propilpiperidin-4-il)metansulfona-
mida: El compuesto 169 se acopló con propionaldehído de acuerdo
con el procedimiento E. El producto se purificó por HPLC. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 558. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm)
\delta 8,3 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,5-7,4 (m, 3H),
7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,6
(d, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 2,1 (t, 2H), 1,8
(m, 4H), 1,6 (m, 4H), 1,3 (q, 2H), 0,76 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
85
2-cloro-4-[2-(4-{3-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)etil]-fenol:
El Intermedio 84 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió por medio
del procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 466.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
158
2-cloro-4-{2-[4-(3-{[etil-(-etil-piperidin-4-il)-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol:
El Intermedio 85 se acopló con acetaldehído de acuerdo con el
procedimiento E. El producto se purificó por HPLC. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 494. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm)
\delta 8,3 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,5-7,4 (m, 3H),
7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 3,6 (s, 2H), 3,5
(d, 2H), 3,1 (d, 2H), 2,7 (q, 2H), 2,6 (m, 3H), 2,3 (m, 4H),
1,7-1,6 (m, 4H), 1,0 (t, 3H), 0,94 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
159
2-cloro-4-{2-[4-(3-{[etil-(1-propil-piperidin-4-il)-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol:
El Intermedio 85 se acopló con propionaldehído de acuerdo con el
procedimiento E. El producto se purificó por HPLC. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 508. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm)
\delta 8,3 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,5-7,4 (m, 3H),
7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 3,6 (s, 2H), 3,5
(d, 2H), 3,1 (d, 2H), 2,7 (q, 2H), 2,6 (m, 3H), 2,3 (m, 4H),
1,7-1,6 (m, 4H), 1,5-1,4 (m, 2H),
0,94 (t, 3H), 0,80 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
160
2-cloro-4-{2-[4-(3-{[etil-(1-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il}-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol:
El Intermedio 85 se acopló con piridina
4-carboxaldehído de acuerdo con el procedimiento E.
El producto se purificó por HPLC. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 557.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO, desplazamientos
respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm) \delta 8,4 (d, 2H),
8,2 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,4-7,3 (m,
2H), 7,2-7,1 (m, 3H), 7,0 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,8
(d, 1H), 3,6 (s, 4H), 3,4 (d, 2H), 3,1 (d, 2H), 2,7 (m, 3H),
1,9-1,8 (m, 4H), 1,6-1,4 (m, 4H),
0,94 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
86
5-(2-cloro-pirimidin-4-il)-2-metoxi-benzaldehído:
2,4-dicloropirimidina y ácido
3-formal-4-metoxifenilbórico
se acoplaron de acuerdo con el procedimiento A.
CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y
tenía el M+H^{+} esperado de 249.
\newpage
Intermedio
87
Éster terc-butílico del ácido
4-[5-(2-cloro-pirimidin-4-il)-2-metoxi-bencilamino]-piperidin-1-carboxílico:
El Intermedio 86 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
4-amino-piperidin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. CL-EM mostró que
el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de
433.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
88
Éster terc-butílico del ácido
4-{[5-(2-cloro-pirimidin-4-il)-2-metoxi-bencil]-metansulfonilamino}-piperidin-1-carboxílico:
El Intermedio 88 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo
con el procedimiento D. CL-EM mostró que el
producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 511.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
161
N-(5-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamina]-pirimidin-4-il}-2-metoxibencil)-N-piperidin-4-ilmetansulfonamida:
El Intermedio 88 se acopló con 3-fluorofenetilamina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. El producto se
purificó por HPLC. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 514. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, DMSO, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,50 ppm) 7,9 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,0
(m, 3H), 6,8 (d, 2H), 4,3 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,5 (d, 2H), 3,0
(s, 3H), 2,9 (m, 6H), 2,6 (m, 1H), 1,8-1,6 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
162
(N-[2-metoxi-5-(2-feniletilamino-pirimidin-4-il)-bencil]-N-piperidin-4-il-metansulfonamida:
El Intermedio 88 se acopló con fenetilamina. El producto se purificó
por HPLC. La CL-EM mostró que el producto tenía el
M+H^{+} esperado de 496. RMN-^{1}H (Varian 300
MHz, DMSO, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50
ppm) \delta 7,9 (d, 1H), 7,3-7,2 (m, 4H),
7,2-7,0 (m, 3H), 6,9 (d, 2H), 4,3 (s, 2H), 3,9 (s,
3H), 3,5 (d, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,8 (m, 6H), 2,6 (m, 1H),
1,7-1,5 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
163
(N-(5-{2-[2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-etilamina]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-bencil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamida:
El Intermedio 88 se acopló con el Intermedio 83 de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. El producto se purificó por HPLC. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 530. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm)
\delta 7,9 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,0 (m, 3H), 6,8 (m, 2H), 4,3 (s,
2H), 3,9 (s, 3H), 3,5 (d, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,7 (m, 6H), 2,6 (m,
1H), 1,7-1,5 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
89
5-(2-cloro-pirimidin-4-il)-2-fluoro-benzaldehído:
2,4-dicloropirimidina y ácido
3-formal-4-fluorofenilbórico
se acoplaron de acuerdo con el procedimiento A.
CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y
tenía el M+H^{+} esperado de 237.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
90
Éster terc-butílico del ácido
4-[5-(2-cloro-pirimidin-4-il)-2-fluoro-bencilamino]-piperidin-1-carboxílico:
El Intermedio 89 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
4-amino-piperidin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. CLEM mostró que el producto era
> 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 421.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
91
Éster terc-butílico del ácido
4-{[5-(2-cloro-pirimidin-4-il)-2-fluoro-bencil]-metansulfonilamino}-piperidin-1-carboxílico:
El Intermedio 90 se acopló con cloruro de metansulfonilo de acuerdo
con el procedimiento D CL-EM mostró que el producto
era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 499.
\newpage
Compuesto
164
N-(2-fluoro-5-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamina]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamida:
El Intermedio 91 se acopló con 3-fluorofenetilamina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. El producto se
purificó por HPLC. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 502. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, DMSO, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,50 ppm) \delta 8,0 (d, 1H), 7,3-7,2
(m, 3H), 7,1-6,9 (m, 5H), 4,4 (s, 2H), 3,6 (d, 2H),
3,0 (s, 3H), 2,9 (m, 6H), 2,7 (m, 1H), 1,7 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
165
(N-(2-fluoro-5-{2-[2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoxibencil)-N-piperidin-4-il-metansulfonamida:
El Intermedio 91 se acopló con el Intermedio 83 de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. El producto se purificó por HPLC. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 518. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm)
\delta 8,0 (d, 1H), 7,3-7,2 (m, 2H), 7,0 (m, 2H),
6,8 (m, 3H), 4,4 (s, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,0 (s, 3H),
2,8-2,6 (m, 7H), 1,7 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
92
4-[2-(4-{3-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-2-fluorofenol:
El Intermedio 84 se acopló con el Intermedio 83 de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 450.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
166
4-{2-[4-(3-{[etil-(1-propil-piperidin-4-il)-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]etil}-2-fluoro-fenol:
El Intermedio 92 se acopló con pripionaldehído de acuerdo con el
procedimiento E. El producto se purificó por HPLC. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 492. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm) 7,9 (d,
1H), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,2 (t, 1H),
7,0-6,9 (m, 2H), 6,8 (m, 3H), 3,6 (s, 2H), 3,5 (d,
2H), 3,1 (m, 3H), 2,7 (q, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,2 (t, 2H),
1,7-1,6 (m, 4H), 1,5-1,4 (m, 2H),
0,94 (t, 3H), 0,80 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
167
4-{2-[4-(3-{[etil-(1-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-amino]-metil)-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-2-fluoro-fenol:
El Intermedio 92 se acopló con
piridin-4-carboxaldehído de acuerdo
con el procedimiento E. El producto se purificó por HPLC. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 541. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm)
\delta 8,4 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,2
(m, 3H), 7,0 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 3,6 (s, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,4 (s,
2H), 2,7 (m, 4H), 2,5 (q, 2H), 1,9 (m, 1H), 1,7-1,4
(m, 4H), 0,9 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
168
(N-(3-{2-[2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4il-metansulfonamida:
El Intermedio 30 se acopló con el Intermedio 83 de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. El producto se purificó por HPLC. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 500. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm)
\delta 8,1 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,0 (m,
2H), 6,8 (d, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,8 (d, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,0 (s,
3H), 2,7 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 1,7 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
169
(N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-piperidin-4-il)metansulfonamida:
El Intermedio 30 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. El producto se purificó por HPLC. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 516. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm)
\delta 8,3 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,0 (d,
1H), 6,9 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,8 (d, 2H), 3,5 (d,
2H), 3,0 (s, 3H), 2,7 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 1,6 (m, 4H).
\newpage
Intermedio
93
Éster terc-butílico del ácido
4-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-propil-amino}-piperidin-1-carboxílico:
El Intermedio 29 se acopló con propionaldehído de acuerdo con el
procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
170
2-fluoro-4-[2-(4-{3-[(piperidin-4-il-propil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)etil]-fenol:
El Intermedio 93 se acopló con el Intermedio 83 de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. El producto se purificó por HPLC. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 464. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm)
\delta 8,3 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,0 (d,
2H), 6,9 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 3,6 (s, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,2 (d,
2H), 2,7 (m, 5H), 2,4 (t, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,3 (q, 2H), 0,96 (t,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
171
2-cloro-4-[2-[4-{3-[(piperidin-4-il)-propil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino]etil]-fenol:
El Intermedio 93 se acopló con el Intermedio 71 de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. El producto se purificó por HPLC. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 480. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,50 ppm)
\delta 8,3 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,0 (d,
1H), 6,9 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 3,6 (s, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,2 (d,
2H), 2,7 (m, 5H), 2,4 (t, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 0,7 (t,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
172
[2-(3-fluoro-fenil)-etil-(4-{3-[(piperidin-4-il-propil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-amina:
El Intermedio 93 se acopló con 3-fluorofenetilamina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. El producto se
purificó por HPLC. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 448. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, DMSO, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,50 ppm) \delta 8,3 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,9 (d,
1H), 7,4 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 1H), 3,6 (s,
2H), 3,5 (d, 2H), 3,2 (d, 2H), 2,9 (m, 4H), 2,8 (m, 1H), 2,5 (d,
2H), 1,8 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 0,96 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
94
Éster terc-butílico del ácido
4-{2-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-carboxílico:
Preparado por medio del procedimiento U. La CL-EM
mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 402.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
173
2-cloro-4-(2-{4-[3-(2-piperidin-4-il-etil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 94 se acopló con
4-(2-amino-etil)-2-cloro-fenol
de acuerdo con el procedimiento Q. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 437. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,27 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,46 (d,
2H), 7,35 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 3,70
(m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,78 (m, 6H), 1,99 (d, 2H), 1,66 (m, 3H),
1,37 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
174
2-cloro-4-[2-(4-(3-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)etil]-fenol:
El Intermedio 84 se acopló con
4-(2-amino-etil)-2-clorofenol
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 467. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,27 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,19 (m,
1H), 7,04 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,53
(m, 4H), 3,09 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,39 (d, 2H), 2,03 (m, 3H),
1,32 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
95
Éster terc-butílico del ácido
3-({[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-etil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
3-amino-metilpiperidin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. El producto crudo se acopló con
acetaldehído de acuerdo con el procedimiento E. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 444.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Compuesto
175
4-[2-(4-{3-[(etil-piperidin-3(S)-ilmetil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)etil]-fenol:
El Intermedio 95 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 447.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta
8,66 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,75 (t,
1H), 7,67 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,68 (d, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,94
(s, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,82 (m, 6H), 2,65 (t, 1H), 2,34 (m, 2H),
1,74 (m, 4H), 1,24 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
96
5-(2-cloro-pirimidin-4-il)-tiofen-2-carboxaldehído:
se preparó por medio del procedimiento V. La CL-EM
mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 225.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
97
Éster terc-butílico del ácido
4-{[5-(2-cloro-pirimidin-4-il)-tiofen-2-ilmetil]-amino}-piperidin-1-carboxílico
se preparó a partir del Intermedio 96 por medio del procedimiento B.
La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 409.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
98
Éster terc-butílico del ácido
4-{[5-(2-cloro-pirimidin-4-il)-tiofen-2-ilmetil]-propil-amino}-piperidin-1-carboxílico
se preparó a partir del Intermedio 97 por medio del procedimiento E.
La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 451.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
176
2-cloro-4-[2-(4-{5-[(piperidin-4-il-propil-amino)-metil]-tiofen-2-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol:
El Intermedio 98 se acopló con
4-(2-amino-etil)-2-cloro-fenol
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 487. H RMN (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos
respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,18 (d, 1H),
7,98 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,01 (d,
1H), 6,80 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,44 (m, 3H), 2,97
(m, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,27 (d, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,66 (m, 2H),
0,94 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
99
Éster terc-butílico del ácido
4-[5-(2-cloro-pirimidin-4-il)-tiofen-2-ilmetil]-piperazin-1-carboxílico
se preparó a partir de 97 por medio del procedimiento B. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 395.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
177
(S)-2-cloro-4-(2-{4-[5-(2(S)-metil-piperazin-1-ilmetil)-tiofen-2-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 99 se acopló con
4-(2-amino-etil)-2-cloro-fenol
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 445. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,12 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,26 (d,
1H), 7,18 (d, 1H), 7,02 (d, 1 H), 6,80 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 3,78
(d, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,29 (m, 3H), 3,16 (m, 2H), 2,84 (m, 3H),
2,50 (m, 1H), 1,28 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
178
4-[2-(4-{3-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-2-metil-fenol:
El Intermedio 84 se acopló con
4-(2-amino-etil)-2-metilfenol
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 446. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,30 (s, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,19 (m,
1H), 6,98 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,78
(m, 2H), 3,60 (m, 3H), 3,08 (m, 4H), 2,84 (t, 2H), 2,41 (d, 2H),
2,17 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,32 (t, 3H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermedio
100
Éster terc-butílico del ácido
4-{[5-(2-cloro-pirimidin-4-il)-tiofen-2-ilmetil]-etil-amino}-piperidin-1-carboxílico
se preparó a partir de 97 por medio del procedimiento E. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 437.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
179
2-cloro-4-[2-(4-{5-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-tiofen-2-il}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol:
El Intermedio 100 se acopló con
4-(2-amino-etil)-2-cloro-fenol
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 473. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,19 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,21 (d,
2H), 7,02 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,54
(m, 3H), 3,06 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,34 (d, 2H), 1,98 (m, 2H),
1,30 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
101
Éster terc-butílico del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-3-isopropil-piperazin-1-carboxílico
se preparó por medio del procedimiento B a partir del Intermedio 1
y éster terc-butílico del ácido
3-isopropil-piperazin-1-carboxílico.
La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 431.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
180
2-cloro-4-(2-{4-[3-(2-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 101 se acopló con
4-(2-amino-etil)-2-clorofenol
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 467. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,28 (d, 2H), 8,19 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,61 (t,
1H), 7,47 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,55
(d, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,70 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 3,38 (m, 1H),
3,14 (m, 3H), 2,89 (m, 3H), 2,74 (t, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,05 (t,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
102
3-(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-benzaldehído
se preparó por medio del procedimiento A. La CL-EM
mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 237.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
103
Éster terc-butílico del ácido
(3-{[3-(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-bencil]-metansulfonil-amino}-propil)-carbámico
se preparó a partir del Intermedio 102 por medio del procedimiento
B seguido del procedimiento D usando cloruro de metansulfonilo. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 473.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
181
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-5-fluoro-pirimidin4-il}-bencil)-metansulfonamida:
El Intermedio 103 se acopló con
4-(2-amino-etil)-2-cloro-fenol
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 509. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,26 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,53 (m,
2H), 7,19 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,59
(t, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,97 (s, 20 3H), 2,81 (t, 4H), 1,68 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
182
2-metil-4-(2-{4-[3-(2(S)-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}etil)-fenol:
El Intermedio 68 se acopló con
4-(2-amino-etil)-2-metilfenol
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 418. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, 00300,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm)
\delta 8,32 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,64 (t, 1H),
7,45 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,60 (d,
1H), 4,71 (d, 1H), 3,99 (d, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,45 (m, 3H), 3,23
(m, 3H), 3,02 (t, 1H), 2,86 (t, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,54 (d,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
104
Éster terc-butílico del ácido
3-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-azetidin-1-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
3-amino-azetidin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 375.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
105
Éster terc-butílico del ácido
3-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-etil-amino}-azetidin-1-carboxílico:
el Intermedio 104 se acopló con acetaldehído de acuerdo con el
procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
183
4-[2-(4-{3-[(azetidin-3-il-etil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-etil]-fenol:
El Intermedio 105 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 405.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta
8,69 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,72 (t,
1H), 7,68 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,67 (d, 2H), 4,56 (m, 5H), 3,78
(m, 4H), 321 (q, 2H), 2,93 (t, 2H), 1,39 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
184
4-(2-{4-[3-(2-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 101 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 432.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta
8,30 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,60 (t,
1H), 7,47 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,66 (d, 2H), 4,54 (d, 1H), 3,82
(m, 2H), 3,71 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,14 (m, 3H),
2,98 (m, 1H), 2,89 (t, 2H), 2,76 (t, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,05 (t,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
185
4-(2-{4-[3-(2-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
el Intermedio 84 se acopló con
4-(2-amino-etil)-naftalen-1-ol
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 483. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,22 (d, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,57 (t,
1H), 7,46 (t, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,10 (m, 3H), 6,63 (d, 1H), 4,47
(s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,75 (t, 1H), 3,58 (d, 2H), 3,46 (t, 2H),
3,24 (m, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,38 (d, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,27 (t,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
106
Éster terc-butílico del ácido
2-{2-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-etil}-pirrolidin-1-carboxílico:
éster
terc-butílico del ácido 2-etil-pirrolidin-1-carboxílico se acopló con el Intermedio 1 de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 417.
terc-butílico del ácido 2-etil-pirrolidin-1-carboxílico se acopló con el Intermedio 1 de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
107
Éster terc-butílico del ácido
2-(2-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-etil-amino}-etil)-pirrolidin-1-carboxílico:
El Intermedio 106 se acopló con acetaldehído de acuerdo con el
procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto 55
tenía el M+H^{+} esperado de 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
186
4-{2-[4-(3-{[etil-(2(S)-pirrolidin-2-il-etil)-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol:
El Intermedio
107 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento 32. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 447. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,62 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,34 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,67 (d, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 2,93 (t, 2H), 2,24 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,40 (t, 3H).
107 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento 32. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 447. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,62 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,34 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,67 (d, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 2,93 (t, 2H), 2,24 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,40 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
108
2-cloro-4-[3-(2-metil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidina
2-metilpiperidina se acopló con el Intermedio 1
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 302.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
187
2-cloro-4-(2-{4-[3-(2(S)-metil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)fenol:
El Intermedio 108 se
acopló con 4-(2-amino-etil)-2-clorofenolde acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 438. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,29 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 5,37 (t, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,66 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,42 (s, 1H), 1,75 (m, 5H), 1,38 (m, 4H).
acopló con 4-(2-amino-etil)-2-clorofenolde acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 438. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,29 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 5,37 (t, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,66 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,42 (s, 1H), 1,75 (m, 5H), 1,38 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
109
Éster terc-butílico del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-2-(1H-indol-3-ilmetil)-piperazin-1-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
2-(1H-indol-3-ilmetil)-piperazin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 518.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
188
4-[2-(4-{3-[3(S)-(1H-indol-3-ilmetil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)etil]-fenol:
El Intermedio
109 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 520. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,51 (s, 1H), 8,29 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,02 (m, 4H), 6,69 (s, 2H), 4,54 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,92 (t, 2H).
109 se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 520. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,51 (s, 1H), 8,29 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,02 (m, 4H), 6,69 (s, 2H), 4,54 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,92 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
110
Éster terc-butílico del ácido
2-bencil-4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-piperazin-1-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
2-bencil-piperazin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 479.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
189
4-(2-{4-[3-(3(R)-bencil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 110 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 481.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta
8,59 (s, 1H), 8,33 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,61 (d,
1H), 7,28 (m, 5H), 7,11 (d, 2H), 6,68 (s, 2H), 4,64 (d, 2H), 4,16
(m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,56 (m, 6H), 3,30 (m, 2H), 2,92 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
190
3-{2-[4-(3-{[etil-(2(S)-pirrolidin-2-il-etil)-amino]-metil}-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenol:
El Intermedio 107 se acopló con
3-(2-amino-etil)-fenol
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 447. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,62 (s, 1H), 8,36 (d, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,72 (t,
1H), 7,66 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 4,53
(m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,32 (m, 5H), 3,00 (t, 2H),
2,22 (m, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,40 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
111
Éster terc-butílico del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-3-metil-piperazin-1-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
3-(R)metil-piperazin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
191
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(2(R)-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2
il}-amina: El Intermedio 111 se acopló con
2-(3,5-difluorofenil)-etilamina de
acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 425. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,72 (s, 1H), 8,36 (t, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,73 (d,
1H), 7,69 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,72 (s, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,05
(m, 3H), 3,55 (m, 6H), 3,39 (m, 1H), 3,06 (t, 2H), 1,77 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
192
N-(3-amino-propil)-N-(3-{5-fluoro-2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida:
El Intermedio 103 se acopló con
2-(3-fluorofenil)-etilamina de
acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 477. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,27 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,53 (m,
2H), 7,24 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 4,50
(s, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,36 (t, 2H), 2,93 (m, 5H), 2,81 (1, 2H),
1,66 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
112
Éster terc-butílico del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-3-etil-piperazin-1-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
3-etil-piperazin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
193
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(2(S)-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2
il}-amina: El Intermedio 112 se acopló con
2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F. Los enantiómeros de este
producto se separaron por HPLC quiral, donde el compuesto 195
provenía del primer pico por eluir. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 439. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,74 (s, 1H), 8,38 (d, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,71 (m,
2H), 7,00 (d, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,58 (m, 6H), 4,07 (m, 4H), 3,25
(m, 3H), 3,07 (t, 2H), 1,39 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
194
N-(3-amino-propil)-N-(3-{5-fluoro-2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida:
El Intermedio 113 se acopló con fenetilamina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 477.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm)
\delta 8,27 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,55 (m, 2H),
7,26 (m, 4H), 7,17 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,34 (m,
2H), 3,08 (m, 1H), 2,91 (m, 4H), 2,79 (t, 2H), 5 1,65 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
195
El segundo pico por eluir en la síntesis del
compuesto 193 anterior se aisló y se desprotegió de acuerdo con el
procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 439. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,74 (s, 1H), 8,38 (d, 2H), 7,97 (d,
1H), 7,71 (m, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,74 (s, 1H) 4,58 (m, 6H), 4,07 (m,
4H), 3,25 (m, 3H), 3,07 (t, 2H), 1,39 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
113
Éster terc-butílico del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-2-isobutil-piperazin-1-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
2-isobutil-piperazin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
196
4-(2-{4-[3-(3(S)-isobutil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 113 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 447.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta
8,65 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,71 (t,
1H), 7,65 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,68 (s, 1 H), 4,70 (d, 1H), 4,57
(d, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,40 (t, 1H),
2,92 (t, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,62 (t, 2H), 1,00 (d, 3H), 0,98 (d,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
197
[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-(4-[3-(2-piperidin-4-il-etil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina:
el Intermedio 92 se acopló con
2-(3-fluoro-fenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 406. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,27 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,47 (d,
2H), 7,25 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 3,80
(m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 2,77 (t, 2H), 2,00 (d, 2H),
1,67 (m, 3H), 1,36 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
114
Éster terc-butílico del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-3,5-dimetil-piperazin-1-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
3,5-dimetil-piperazin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
198
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(2(S),6(R)-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina:
El Intermedio 114 se acopló con
2-(3,5-difluorofenil)-etilamina de
acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 439. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,57 (s, 1H), 8,36 (t, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,74 (m,
2H), 6,99 (d, 2H), 6,75 (t, 1H), 3,77 (m, 5H), 3,64 (m, 5H), 3,07
(t, 2H), 1,69 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
199
N-(3-amino-propil)-N-(3-{2-[2-(3-cloro-fenil)-etilamino]-5-fluoro-pirimidin-4-il}-bencil)-metansulfonamida:
El
Intermedio 113 se acopló con 2-(3-clorofenil)-etilamina de acuerdo con el procedimient F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 493. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,27 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,17 (m, 4H), 4,51 (s, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 2,97 (m, 5H), 2,81 (t, 2H), 1,66 (m, 2H).
Intermedio 113 se acopló con 2-(3-clorofenil)-etilamina de acuerdo con el procedimient F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 493. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,27 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,17 (m, 4H), 4,51 (s, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 2,97 (m, 5H), 2,81 (t, 2H), 1,66 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
115
2-(3,5-difluoro-fenil)-2,2-dideutero-etilamina:
(3,5-difluorofenil)-acetonitrilo (10
g) se calentó a reflujo en THF (200 ml) con 20% de D_{2}O y 10 g
de K_{2}CO_{3} durante 30 minutos. El disolvente se eliminó y
el proceso se repitió. La RMN mostró un intercambio completo de
hidrógeno por deuterio en la posición bencílica. El nitrilo
deuterado resultante se redujo a la fenetilamina de la siguiente
manera: El nitrilo se disolvió en THF (200 ml) y borhidruro de
sodio (5 eq) y ácido trifluoroacético (15 eq.). La mezcla se
calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar, la reacción
se neutralizó con metanol. El disolvente se eliminó por evaporación
rotativa y el residuo se dividió entre acetato de etilo y
bicarbonato de sodio saturado. La eliminación del disolvente dio el
producto esperado. La CL-EM mostró un pico único con
el M+H^{+} esperado de 160.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
200
[2-(3,5-difluoro-fenil)-2,2
dideuteroetil]-{4-[3-(2(S)-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina:
El Intermedio 66 se acopló con
2-(3,5-difluoro-fenil)-2,2-dideutero-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el esperado
M+H^{+} de 427. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,68 (s, 1H), 8,35 (d, 2H), 7,91 (d, 1H), 7,71 (t,
1H), 7,67 (d, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,74 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,85
(m, 3H), 3,57 (m, 5H), 3,40 (m, 2H), 1,72 (d, 3H).
\newpage
Compuesto
201
(4-{3-[(azetidin-3-il-etil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-[2-(3,5-difluoro-fenil)etil]-amina:
El Intermedio 114 se acopló con
2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 425. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,74 (s, 1H), 8,38 (d, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,71 (m,
2H), 7,90 (d, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,58 (m, 5H), 4,07 (m, 4H), 3,25
(q, 2H), 3,07 (t, 2H), 1,39 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
202
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(2-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina:
El Intermedio 101 se acopló con
2-(3,5-difluorofenil)-etilamina de
acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 452. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,31 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,72 (d,
1H), 7,59 (t, 1H), 7,48 (d, 1 H), 6,92 (d, 2H), 6,72 (t, 1H), 4,47
(d, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,59 (d, 1H), 3,44 (d, 1H), 3,33 (m, 1H),
3,02 (m, 5H), 2,81 (m, 1H), 2,63 (t, 1H), 2,51 (m, 1H), 1,06 (t,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
203
4-(2-{4-[3-(2(S)-metil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 108 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 404.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta
8,26 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 6,99 (d,
2H), 6,92 (d, 1H), 6,63 (d, 2H), 5,26 (t, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,70
(d, 2H), 3,28 (d, 1H), 2,75 (m, 4H), 2,37 (s, 1H), 1,63 (m, 2H),
1,39 (m, 3H), 1,20 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
204
(4-{3-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amina:
El Intermedio 84 se acopló con
2-(3-trifluorometilfenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 485. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,24 (m, 3H), 7,77 (t, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,55 (m,
2H), 7,35 (m, 3H), 4,54 (s, 2H), 3,79 (m, 4H), 3,60 (d, 2H), 3,08
(m, 5H), 2,42 (d, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,30 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
205
(4-{3-[(etil-piperidin-3(S)-ilmetil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-(2-tiofen-2-il-etil)-amina:
El Intermedio 105 se acopló con
2-tiofen-2-il-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 437. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,71 (s, 1H), 8,40 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,75 (s,
2H), 7,21 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,13
(m, 6H), 2,85 (t, 2H), 2,67 (t, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,81 (m, 4H),
1,29 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
206
[2-(3-cloro-fenil)-etil]-{5-fluoro-4-[3-(2-piperidin-4-il-etil)-fenil]-pirimidin-2-il}amina:
El Intermedio 79 se acopló con
2-(3-cloro-fenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 440. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,24 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,18 (m,
4H), 3,63 (t, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,91 (m, 4H), 2,76 (t, 2H), 1,99
(d, 2H), 1,67 (m, 3H), 1,36 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
207
[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-{5-fluoro-4-[3-(2-piperidin-4-il-etil)-fenil]-pirimidin-2-il}amina:
El Intermedio 79 se acopló con
2-(3-fluoro-fenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 424. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) 825 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,25 (q, 1H), 7,00 (m,
2H), 6,88 (t, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,35 (d, 2H), 2,91 (m, 4H), 2,76
(t, 2H), 1,99 (d, 2H), 1,63 (m, 3H), 1,35 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
208
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-(4-{3-[3(S)-(1H-indol-3-ilmetil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-pirimidin-2-il)-amina:
El
Intermedio 109 se acopló con 2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 540. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,59 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,98 (m, 4H), 6,72 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 3,05 (t, 2H).
Intermedio 109 se acopló con 2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 540. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,59 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,98 (m, 4H), 6,72 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 3,05 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
209
{5-fluoro-4-[3-(2-piperidin-4-il-etil)-fenil]-pirimidin-2-il}-fenetil-amina:
El Intermedio 79 se acopló con fenetilamina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 406.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta
8,25 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,27 (m,
4H), 7,15 (m, 1H), 3,62 (t, 2H), 3,34 (d, 2H), 2,91 (m, 4H), 2,76
(t, 2H), 1,99 (d, 2H), 1,62 (m, 3H), 1,34 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
210
(4-{3-[(azetidin-3-il-etil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-[2-(3-fluoro-fenil)etil]-amina:
El Intermedio 104 se acopló con
2-(3-fluoro-fenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 407. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, 00300,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm)
\delta 8,72 (s, 1H), 8,36 (m, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,70 (m, 2H).
7,27 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,58 (m, 5H), 3,96 (m,
4H), 3,22 (q, 2H), 3,06 (t, 2H), 1,38 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
211
[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(2-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina:
El Intermedio 101 se acopló con
2-(3-fluoro-fenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 435. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,30 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,73 (d,
1H), 7,60 (t, 1H), 7,49 (d, 1 H), 7,24 (q, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,87
(t, 1H), 4,51 (d, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,65 (d, 1H), 3,47 (d, 1H),
3,35 (m, 1H), 3,11 (m, 3H), 3,02 (t, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,71 (t,
1H), 2,52 (m, 1H), 1,05 (t, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
212
(4-{3-[(etil-piperidin-3(S)-ilmetil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-[2-(3-fluorofenil)-etil]-amina:
El Intermedio 95 se acopló con
2-(3-fluorofenil)-etilamina de
acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 449. H RMN (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos
respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,71 (s, 1H),
8,36 (t, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,12 (d,
2H), 6,91 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,06 (m, 6H), 2,84
(m, 2H), 2,65 (t, 1H), 2,34 (m, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,45 (t,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
213
{4-[3-(2-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-(2-piridin-4-il-etil)-amina:
El Intermedio 101 se acopló con
2-piridin-4-il-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento 32. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 417. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,70 (d, 2H), 8,34 (d, 1H), 820 (s, 1H), 8,15 (d,
1H), 8,02 (d, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,56 (t, 1 H), 7,40 (d, 1H), 4,47
(d, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,59 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,34 (t, 2H),
3,09 (m, 4H), 2,85 (m, 1H), 2,65 (t, 1H), 2,52 (m, 1H), 1,07 (d,
3H), 1,05 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
214
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(2-etil-4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina:
El compuesto
193 se acopló con formaldehído de acuerdo con el procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 452. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,68 (s, 1H), 8,36 (d, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 6,99 (d, 2H), 6,72 (s, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,43 (m, 7H), 3,04 (m, 4H), 2,36 (s, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,15 (t, 3H).
193 se acopló con formaldehído de acuerdo con el procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 452. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,68 (s, 1H), 8,36 (d, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 6,99 (d, 2H), 6,72 (s, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,43 (m, 7H), 3,04 (m, 4H), 2,36 (s, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,15 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
116
4-(3-(2-cloropirimidin-4-il)bencil)-2-fenilpiperazin-1-carboxilato
de (2R)-terc-butilo: El
Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico del
ácido
2-fenil-piperazin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 465.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
215
4-(2-{4-[3-(3(R)-fenil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 116 se acopló con
2-(3-fluoro-fenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 467. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,66 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,96 (d,
1H), 7,62 (m, 4H), 7,53 (m, 3H), 7,10 (d, 2H), 6,67 (s, 2H), 5,04
(d, 1H), 4,66 (m, 2H), 3,71 (m, 8H), 2,91 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
216
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(+etil-2(S)-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il)-amina:
El compuesto 154 se acopló con formaldehído de acuerdo con el
procedimiento E. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 453. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,33 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,93 (s,
2H), 7,41 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,62 (m, 1H), 5,44
(s, 1H), 4,20 (d, 1H), 3,72 (q, 2H), 3,19 (m, 3H), 2,81 (m, 6H),
2,41 (m, 4H), 1,28 (t, 3H), 1,24 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
117
terc-butil-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-amina:
3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-benzaldehído
(Intermedio 1) y terc-butilamina se acoplaron por
medio del procedimiento B. El rendimiento era del 97%. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 276. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24
ppm) \delta 8,6 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 7,9 (d, 1 H) 7,6 (d, 1H) 7,5
(m, 2H) 1,2 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 118 (protección de
Alloc)
Éster alílico del ácido
terc-butil-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-carbámico:
terc-butil-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-amina
de la reacción anterior (1,33 g, 4,84 mmol) se trató con
cloroformiato de alilo (0,77 ml) en cloruro de metileno (15 ml) con
diisopropiletilamina (1,7 ml) a temperatura ambiente durante 3
horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (50 ml), se lavó
con agua (2X), salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró.
La eliminación del disolvente seguido de cromatografía en gel de
sílice (eluyente 1:4 de acetato de etilo:hexano) dio el producto con
un rendimiento del 61%. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 360.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3},
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm)
\delta 8,6 (d, 1H) 7,9 (d, 2H) 7,6 (d, 1H) 7,4 (m, 2H) 5,9 (m,
1H) 5,2 (m, 2H) 4,7 (s, 2H) 4,6 (d, 2H) 1,4 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
119
Éster alílico del ácido
terc-butil-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}bencil)-carbámico:
éster alílico del ácido
terc-butil-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-carbámico
de la reacción anterior se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F dando el producto del título con un rendimiento del
91%. La CL-EM mostró que el producto tenía el
M+H^{+} esperado de 461. RMN-^{1}H (Varian 300
MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a
7,24 ppm) \delta 8,3 (d, 1H)) 7,9 (m, 2H) 7,4 (m, 1H) 7,3 (m, 1H)
7,0 (d, 2H) 6,9 (d, 1H) 6,7 (d, 2H) 5,9 (m, 1H) 5,3 (m, 2H) 5,1 (m,
2H) 4,7 (s, 2H) 4,6 (d, 2H) 3,7 (m, 2H) 2,9 (m, 2H) 1,41 (s,
9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
120
Éster alílico del ácido
terc-butil-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]pirimidin-4-il}-bencil)-carbámico:
éster alílico del ácido
terc-butil-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-carbámico
se acopló con sal bromhidrato de
4-(2-aminoetil)-2-cloro-fenol
(Intermedio 71) de acuerdo con el procedimiento F dando el producto
del título con un rendimiento del 79%. La CL-EM
mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 495.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3},
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm)
\delta 8,3 (d, 1H)) 7,9 (m, 2H) 7,4 (m, 1H) 7,3 (m, 1H) 7,2 (s,
1H) 7,0 (d, 1H) 6,9 (m, 2H) 5,9 (m, 1H) 5,2 (m, 2H) 5,1 (m, 2H) 4,7
(s, 2H) 4,6 (d, 2H) 3,7 (m, 2H) 2,9 (m, 2H) 1,41 (s, 9H).
\newpage
Compuesto
217
4-(2-{4-[3-(terc-butilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
éster alílico del ácido
terc-butil-(3{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il)bencil)-carbámico
(Intermedio 118, 176 mg) se disolvió en cloruro de metileno (5 ml),
seguido de la adición de diisopropiletilamina (0,11 ml), ácido
1,3-dimetilbarbitúrico (78 mg), luego
Pd(PPh_{3})_{4} (50 mg). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con
NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y
se cromatografió en gel de sílice con cloruro de metileno:metanol
(95:5) obteniendo 112 mg de producto con un rendimiento del 78%. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 377. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31
ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 8,0 (d, 1H) 7,5 (m, 2H) 7,1
(m, 3H) 6,7 (m, 2H) 3,8 (s, 2H) 3,6 (m, 2H) 2,8 (m, 2H) 1,2 (s,
9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
218
4-(2-{4-[3-(terc-butilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-2-cloro-fenol:
éster alílico del ácido
terc-butil-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]pirimidin-4-il}-bencil)-carbámico
(Intermedio 120, 168 mg) se disolvió en cloruro de metileno (5 ml),
seguido de la adición de diisopropiletilamina (0,11 ml), ácido
1,3-dimetilbarbitúrico (78 mg), luego
Pd(PPh_{3})_{4} (50 mg). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con
NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y
se cromatografió en gel de sílice con cloruro de metilo:metanol
(95:5) obteniendo 120 mg de producto con un rendimiento del 86%. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 411. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31
ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 8,0 (d, 1H) 7,5 (m, 2H) 7,2
(d, 1H) 7,1 (d, 1H) 7,0 (m, 1H) 6,8 (d, 1H) 3,9 (s, 2H) 3,7 (m, 2H)
2,8 (m, 2H) 1,3 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
121
Sal bromhidrato de
4-aminometil-2-cloro-fenol:
A una solución de 4-metoxibencilamina (13,7 g) en
ácido acético (150 ml) a 0ºC se añadió gota a gota cloruro de
sulfurilo (18,9 g). La suspensión se agitó a 10º-20ºC durante 4
horas. Se añadió éter (300 ml) y el sólido se recogió por filtración
y se lavó con éter obteniendo 16,9 g de Intermedio sólido blanco
después de secar al vacío durante la noche. El Intermedio (11,43 g)
se calentó a 133ºC en HBr acuoso al 48% (80 ml) durante 4 horas,
luego se enfrió con baño de hielo. El sólido resultante se recogió
por filtración, se lavó con metanol (8 ml), luego acetato de etilo
(20 ml) dando 12,16 g del producto del título. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 158. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,2 (s, a, 2H) 7,5 (s, 1H) 7,52 (m,
1H) 7,0 (d, 1H) 3,9 (s, 2H) 3,3 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
219
2-cloro-4-({4-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-metil)-fenol:
éster terc-butílico del ácido
[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-isopropil-carbámico
(Intermedio 70) se acopló con sal bromhidrato de
4-aminometil-2-cloro-fenol
(Intermedio 121) de acuerdo con el procedimiento F, luego se
desprotegió por medio del procedimiento G. La CL-EM
mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 383.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm)
\delta 8,5 (s, 1H) 8,4 (d, 1H) 8,3 (d, 1H) 7,8 (d, 1H) 7,7 (m,
1H) 7,6 (d, 1H) 7,4 (s, 1H) 7,2 (d, 1H) 6,9 (d, 1 H) 4,3 (s, 1H)
3,6 (m, 2H) 3,5 (m, 1H) 1,4 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
122
Sal HCl de
2-(2H-tetrazol-5-il)-etilamina:
3-amino-propionitrilo (14,0 g) se
trató con (Boc) (45,7 g) y NaHCO_{3} (42,4 g) en
tetrahidrofurano-agua (120 ml / 200 ml) a
temperatura ambiente durante 3 dais. La capa orgánica se separó y
la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se concentró a presión reducida. El residuo se
lavó con acetato de etilo al 5% en hexano dando 18,65 g de
Intermedio sólido con un rendimiento del 55%. Este Intermedio (8,5
g) se trató con azida sódica (3,74 g) y NH_{4}Cl (3,1 g) en DMF
(180 ml) a 90ºC durante 4 días. El disolvente se eliminó a presión
reducida y el residuo se alcalinizó con NaOH 1 N, se lavó con éter
(3 X). La solución acuosa se acidificó luego con ácido cítrico 1 N a
pH 3-4, se extrajo con acetato de etilo (3 X) y
cloruro de metileno (3 X). La capa orgánica combinada se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida dando
un producto oleoso éster terc-butílico del ácido
[2-(2H-tetrazol5-il)-etil]-carbámico
(4,96 g) con un rendimiento del 35%. La desprotección del material
(2,72 g) con HCl acuoso 6 N (50 ml) a temperatura ambiente durante
5 horas, seguido de concentración y azeotropación con metanol en
evaporador rotativo dio el producto del título en forma de un
sólido (1,80 g, mezcla 1:1 con DMF). La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 114.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm)
\delta 8,1 (s, 1H) 3,4 (d, 2H) 3,3 (m, 2H) 3,0 (s, 3H) 2,9 (s,
3H).
\newpage
Compuesto
220
{4-[3-(2-S-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]pirimidin-2-il}-[2-(2H-tetrazol-5-il)-etil]amina:
éster terc-butílico del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-3-(S)-metil-piperazin-1-carboxílico
(Intermedio 68) se acopló con sal HCl de
2-(2H-tetrazol-5-il)-etilamina
(Intermedio 122) de acuerdo con el procedimiento F, luego se
desprotegió por medio del procedimiento G2. La CL-EM
mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 380.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm)
\delta 8,7 (s, 1H) 8,4 (s, 1H) 8,3 (d, 1H) 7,9 (d, 1H) 7,7 (d, 2H)
5,1 (s, a, 1H) 4,4 (s, a, 1H) 4,2 (s, a, 2H) 3,9 (s, a, 1H) 3,6 (m,
5H) 3,4 (m, 3H) 1,8 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
221
[2-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-etil]-{4-[3-(2-S-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina:
Según el procedimiento F, éster terc-butílico del
ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-3-(S)-metil-piperazin-1-carboxílico
(Intermedio 68) se acopló con sal HCl de
2-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-etilamina
preparado en un procedimiento descrito en la preparación del
Intermedio 121. La desprotección por medio del procedimiento 32 dio
el producto del título. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 452.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm)
\delta 8,6 (s, 1H) 8,3 (d, 2H) 7,9 (d, 1H) 7,7 (m, 1H) 7,6 (m,
1H) 7,4 (s, 1H) 7,2 (d, 1H) 6,9 (s, 1H) 5,0 (s, a, 1H) 4,3 (s, a,
1H) 4,0 (s, a, 1H) 3,7 (m, 6H) 3,6 (m, 3H) 3,4 (s, a, 2H) 3,0 (m,
2H) 1,7 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
123
Sal 2HCl de
4-(2-amino-etil)-2-cloro-fenilamina:
A una solución de 2-(4-aminofenil)etilamina
(6,81 g) en cloruro de metileno (160 ml) con diisopropiletilamina
(10,4 ml) a 0ºC se añadió (Boc)_{2}O (8,72 g) durante 10
min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La
reacción se elaboró por lavado con agua, NaHCO_{3} saturado,
salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del
disolvente dio un sólido (9,54 g). La amina Boc protegida (2,35 g)
se calentó con anhídrido acético (10 ml) a 100ºC durante 30 min, se
enfrió hasta 0ºC. Se añadió ácido acético (8 ml), seguido de
solución de NaOCl (4% de Cl_{2}, 9 ml) gota a gota y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se
eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de
etilo (250 ml), se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua, salmuera,
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se cromatografió en
gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9 a 3:7) obteniendo
éster terc-butílico del ácido
[2-(4-acetilamino-3-cloro-fenil)-etil]-carbámico
en forma de un sólido (0,82 g), que se desprotegió con HCl 4
N-dioxano (10 ml) en metanol (10 ml) a temperatura
ambiente durante 5 horas dando un producto del título sólido (0,64
g) después de la eliminación del disolvente. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 171. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31
ppm) 7,5 (d, 1H) 7,4 (m, 2H) 3,2 (m, 2H), 3,0 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
222
[2-(4-amino-3-cloro-fenil)-etil]-{4-[3-(2-S-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il-amina:
éster terc-butílico del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-3-(S)-metil-piperazin-1-carboxílico
(Intermedio 68) se acopló con sal de 2HCl de
4-(2-amino-etil)-2-cloro-fenilamina
(Intermedio 123) de acuerdo con el procedimiento F, luego
desprotección por medio del procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 437. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31
ppm) \delta 8,7 (s, 1H) 8,4 (m, 2H) 7,9 (d, 1H) 7,7 (m, 3H) 7,4
(m, 2H) 5,0 (s, a, 1H) 4,4 (s, a, 1H) 4,0 (m, 2H) 3,7 (m, 5H) 3,4
(m, 2H) 3,1 (s, a, 2H) 1,7 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
223
N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-isopropil-2-metil-nicotinamida:
2-cloro-4-(2-{4-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol
(el compuesto 132) se acopló con ácido
2-metil-nicotínico de acuerdo con el
procedimiento D2. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 516. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,7 (d, 1H)) 8,5 (m, 2H) 8,3 (d, 1H)
8,1 (s, 1H) 7,9 (m, 1H) 7,4 (m, 3H) 7,3 (m, 1H) 7,2 (m, 1H) 6,9 (d,
1H) 5,5 (s, a, 1H) 3,9 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 2,9 (m, 6H) 1,2 (d,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
224
N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-isopropil-4-metil-nicotinamida:
2-cloro-4-(2-{4-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol
(el compuesto 132) se acopló con ácido
4-metil-nicotínico de acuerdo con el
procedimiento D2. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 516. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) \delta 9,3 (s, 1H)) 8,6 (s, 1H) 8,5 (s, 1H)
8,3 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 7,9 (d, 1H) 7,5 (m, 1H) 7,4 (m, 2H) 7,2 (m,
3H) 6,9 (d, 1H) 5,6 (s, a, 1H) 3,9 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,0 (d, 1H)
2,9 (m, 2H) 2,7 (s, 3H) 1,2 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Compuesto
225
N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-isopropil-5-metil-nicotinamida:
2-cloro-4-(2-{4-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol
(el compuesto 132) se acopló con ácido
5-metil-nicotínico de acuerdo con el
procedimiento D2. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 516. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) \delta 9,2 (s, 1H)) 8,7 (s, 1H) 8,4 (s, 1H)
8,3 (m, 2H) 8,1 (s, 1H) 7,9 (d, 1 H) 7,5 (m, 1H) 7,4 (m, 2H) 7,2
(s, 1H) 7,0 (d, 1H) 5,6 (s, a, 1H) 3,9 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,1 (m,
1H) 2,9 (m, 2H) 2,4 (s, 3H) 1,2 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
226
N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-isopropil-6-metil-nicotinamida:
2-cloro-4-(2-{4-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol
(el compuesto 132) se acopló con ácido
6-metil-nicotínico de acuerdo con el
procedimiento D2. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 516. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) \delta 9,3 (s, 1H) 8,3 (m, 2H) 8,2 (s, 1H)
8,0 (d, 2H) 7,6 (d, 1H) 7,4 (m, 2H) 7,3 (d, 1H) 7,2 (s, 1H) 7,0 (d,
1H) 5,4 (s, a, 1H) 3,9 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) ,3,1 (m, 1H) 2,9 (m, 2H)
2,7 (s, 3H) 1,3 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
227
N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-isopropilisonicotinamida:
2-cloro-4-(2-{4-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol
(el compuesto 132) se acopló con ácido isonicotínico de acuerdo con
el procedimiento D2. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 502. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) \delta 8,9 (d, 2H)) 8,5 (s, 1H) 8,3 (d,
1H) 8,1 (s, 1H) 8,0 (d, 2H) 7,9 (m, 1H) 7,5 (d, 1H) 7,4 (m, 2H) 7,2
(s, 1H) 6,9 (d, 1H) 5,5 (s, a, 1H) 3,9 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,1 (m,
1H) 2,9 (m, 2H) 1,2 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
228
N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]pirimidin-4-il}-bencil)-N-isopropil-6-trifluorometil-nicotinamida:
2-cloro-4-(2-{4-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol (el compuesto 132) se acopló con ácido 6-trifluorometil-nicotínico de acuerdo con el procedimiento D2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 570. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 9,5 (s, 1H)) 8,6 (d, 1H) 8,5 (s, 1H) 8,2 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 7,9 (m, 2H) 7,5 (m, 1H) 7,4 (m, 2H) 7,2 (s, 1H) 6,9 (d, 1H) 5,7 (s, a, 1H) 3,9 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,1 (m, 1H) 3,0 (m, 2H) 1,2 (d, 6H).
2-cloro-4-(2-{4-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol (el compuesto 132) se acopló con ácido 6-trifluorometil-nicotínico de acuerdo con el procedimiento D2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 570. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 9,5 (s, 1H)) 8,6 (d, 1H) 8,5 (s, 1H) 8,2 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 7,9 (m, 2H) 7,5 (m, 1H) 7,4 (m, 2H) 7,2 (s, 1H) 6,9 (d, 1H) 5,7 (s, a, 1H) 3,9 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,1 (m, 1H) 3,0 (m, 2H) 1,2 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
229
N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]pirimidin-4-il}-bencil)-N-isopropil-4-trifluorometil-nicotinamida:
2-cloro-4-(2-{4-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol (el compuesto 132) se acopló con ácido 4-trifluorometil-nicotínico de acuerdo con el procedimiento D2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 570. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 9,4 (s, 1H) 9,0 (d, 1H) 8,4 (s, 1H) 8,3 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 7,9 (d, 1H) 7,7 (d, 1H) 7,5 (m, 1H) 7,4 (m, 2H) 7,2 (s, 1H) 6,9 (d, 1H) 5,7 (s, a, 1H) 3,9 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,1 (m, 1H) 2,9 (m, 2H) 1,2 (d, 6H).
2-cloro-4-(2-{4-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol (el compuesto 132) se acopló con ácido 4-trifluorometil-nicotínico de acuerdo con el procedimiento D2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 570. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 9,4 (s, 1H) 9,0 (d, 1H) 8,4 (s, 1H) 8,3 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 7,9 (d, 1H) 7,7 (d, 1H) 7,5 (m, 1H) 7,4 (m, 2H) 7,2 (s, 1H) 6,9 (d, 1H) 5,7 (s, a, 1H) 3,9 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,1 (m, 1H) 2,9 (m, 2H) 1,2 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
230
5-bromo-N-(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-N-isopropil-nicotinamida:
2-cloro-4-(2-{4-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol
(el compuesto 132) se acopló con ácido
5-bromo-nicotínico de acuerdo con el
procedimiento D2. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 581. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) \delta 9,3 (s, 1H), 8,9 (s, 1H) 8,6 (s, 1H)
8,4 (s, 1H) 8,2 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 7,9 (d, 1H) 7,5 (m, 1H) 7,4 (m,
2H) 7,2 (s, 1H) 6,9 (d, 1H) 5,8 (s, 1H) 3,9 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 3,1
(m, 1H) 2,9 (m, 2H) 1,2 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
231
(3-{2-[2-(3-cloro-4-hidroxifenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-isopropil-amida
del ácido
1-metil-piperidin-4-carboxílico:
2-cloro-4-(2-{4-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)fenol
(el compuesto 132) se acopló con ácido
1-metil-piperidin-4-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento D2. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 522.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3},
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm)
\delta 8,6 (s, 1H) 8,3 (m, 1H) 7,8 (m, 2H) 7,4 (m, 1H) 7,2 (s,
1H) 6,9 (m, 3H) 5,0 (s, a, 1H) 4,8 (m, 1H) 4,5 (d, 2H) 4,2 (m, 1H)
3,7 (m, 2H) 3,4 (s, 1H) 3,2 (m, 2H) 2,8 (m, 2H 2,5 (m, 5H) 2,0 (s,
a, 2H) 1,9 (s, a, 1H) 1,2 (d, 3H) 1,0 (d, 3H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermedio
124
2-(1H-indol-5-il)-etilamina:
5-Formilindol (14,5 g) se calentó a reflujo con
NH_{4}OAc (10,0 g) en nitrometano ((100 ml) durante 3 horas. La
mezcla se enfrió y se evaporó a presión reducida. El residuo se
recristalizó en isopropanol dando la primera porción del Intermedio
y el agua madre se purificó por cromatografía (EtOAc:hexano = 1:4 a
2:3) en el Intermedio de segunda porción de
5-(2-nitro-vinil)-1H-indol
(2,09 g combinado, con un rendimiento del 11%), que se trató con
NaBH_{4} (1,85 g) en metanol (150 ml) a temperatura ambiente
durante 35 min, luego se neutralizó con ácido acético (4 ml), se
concentró y seguido de purificación por cromatografía (EtOAc:hexano
= 1:9) obteniéndose
5-(2-nitro-etil)-1H-indol
(1,37 g) con un rendimiento del 65%. Este compuesto nitro se
hidrogenó con Pd-C (10%) en una atmósfera de
hidrógeno en metanol durante la noche obteniéndose
2-(1H-indol-5-il)-etilamina
con un rendimiento del 99%. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 161.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
232
[2-(1H-indol-5-il)-etil]-{4-[3-(2-S-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina:
éster terc-butílico del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-3-(S)-metil-piperazin-1-carboxílico
(Intermedio 68) se acopló con
2-(1H-indol-5-il)-etilamina
(Intermedio 124) de acuerdo con el procedimiento F, luego se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 427. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31
ppm) \delta 8,6 (m, 1H), 8,3 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 7,6 (m, 5H)
7,2 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 3,7 (m, 10H), 3,2 (m, 2H) 1,7 (d,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
233
(4-{3-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-[2-(1H-indol-5-il)etil]-amina:
éster terc-butílico del ácido
4-{[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-etil-amino}-piperidin-1-carboxílico
(Intermedio 84) se acopló con
2-(1H-indol-5-il)-etilamina
(Intermedio 124) de acuerdo con el procedimiento F, luego se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 455. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,31
ppm) \delta 8,7 (m, 1H) 8,4 (m, 3H) 7,9 (m, 1H) 7,6 (m, 4H) 7,4
(m, 1H) 7,2 (m, 1H) 4,4 (m, 1H) 3,9 (m, 2H) 3,7 (m, 7H) 3,2 (m, 3H)
2,5 (m, 2H) 2,3 (m, 2H) 1,3 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
125
Éster
3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencílico
de ácido metansulfónico: A una suspensión de
3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-benzaldehído
(Intermedio 1, 4,36 g) y NaBH_{4} (0,3 g) en THF (70 ml) a
temperatura ambiente se añadió gota a gota metanol (5 ml). La
mezcla se agitó durante 20 min y se neutralizó con HCl concentrado
(1 ml) con enfriamiento en baño de agua. El disolvente se eliminó
por evaporación rotativa. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó
con NaHCO_{3} saturado, salmuera y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente dio 4,15 g del
Intermedio de alcohol sólido con un rendimiento del 91%. El
Intermedio de alcohol (3,2 g) se trató con anhídrido metansulfónico
(3,05 g), diisopropiletilamina (3,8 ml) y DMAP (0,18 g) en cloruro
de metileno (50 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La
mezcla se diluyó con cloruro de metileno (150 ml), se lavó con agua,
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se purificó por
cromatografía (EtOAc:hexano = 1:4 a 2:3) dando un producto sólido
(3,5 g) con un rendimiento del 81%. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 299.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3},
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm)
\delta 8,6 (d, 1H) 8,1 (m, 2H) 7,7 (d, 1H) 7,6 (m, 2H) 5,3 (s,
1H) 3,0 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
126
Éster terc-butílico del ácido
2-(S)-metil-piperazin-1-carboxílico:
A la solución de
(S)-(+)-2-metil-piperazina
(2,0 g) en cloruro de metileno (15 ml) a 0ºC se añadió
cloroformiato de bencilo (3,0 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a
0ºC durante una hora, luego a temperatura ambiente durante 2 horas,
se enfrió hasta 0ºC. Se añadió diisopropiletilamina (4,5 ml)
seguido de (Boc)_{2}O (4,8 g). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche, luego el disolvente se
eliminó por evaporación rotativa. El residuo se disolvió en EtOAc,
se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
cromatografió en gel de sílice (EtOAc:hexano = 1:9) dando un
Intermedio oleoso (4,2 g) con un rendimiento del 62%. La
hidrogenación con Pd-C (10%) en metanol dio el
producto del título (2,17 g) con un rendimiento del 87%. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 201. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24
ppm) 4,2 (s, a, 1H) 3,8 (m, 1H) 3,0 (m, 4H) 2,7 (m, 2H) 1,4 (s, 9H)
1,2 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
127
Éster terc-butílico del ácido
2-(R)-metil-piperazin-1-carboxílico:
A la solución de
(R)-(-)-2-metilpiperazina (1,68 g)
en cloruro de metileno (15 ml) a 0ºC se añadió cloroformiato de
bencilo (2,5 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a 0ºC durante una
hora, luego a temperatura ambiente durante 2 horas, se enfrió hasta
0ºC. Se añadió diisopropiletilamina (3,8 ml) seguido de
(Boc)_{2}O (4,0 g). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante la noche ten el disolvente se eliminó por
evaporación rotativa. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con
agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se cromatografió en gel de
sílice (EtOAc:hexano = 1:9) dando un Intermedio oleoso. La
hidrogenación con Pd-C (10%) en metanol dio el
producto del título (3,03 g) con un rendimiento del 85% en dos
etapas. La CL-EM mostró que el producto tenía el
M+H^{+} esperado de 201. RMN-^{1}H (Varian 300
MHz, EDCI3, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24
ppm) 4,2 (m, 1H) 3,8 (m, 1H) 3,0 (m, 4H) 2,7 (m, 2H) 1,4 (s, 9H)
1,2 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
128
Éster terc-butílico del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-2-(S)-metil-piperazin-1-carboxílico:
El Intermedio 125 éster
3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencílico
del ácido metansulfónico (0,70 g) y el Intermedio 126 éster
terc-butílico del ácido
2-(S)-metil-piperazin-1-carboxílico
(0,61 g) con diisopropiletilamina (0,70 ml) en
etilenglicoldimetiléter (20 ml) se calentó a reflujo durante 3
horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó a presión
reducida y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua
(3X), salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se cromatografió en
gel de sílice (diclorometano:metanol = 98:2) dando 0,60 g de
producto oleoso con un rendimiento del 64%. La CL-EM
mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 403.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3},
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm)
\delta 8,6 (s, 1H) 8,0 (s, 1H) 7,9 (d, 1H) 7,6 (d, 1H) 7,5 (m, 2H)
4,2 (S, 1H) 3,8 (d, 1H) 3,4 (m, 2H) 3,0 (m, 1H) 2,7 (d, 1H), 2,6
(d, 1H) 2,1 (m, 2H) 1,5 (s, 9H) 1,2 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
129
Éster terc-butílico del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-2-(R)-metil-piperazin-1-carboxílico:
El Intermedio 125 éster
3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencílico
del ácido metansulfónico (0,70 g) y el Intermedio 127 éster
terc-butílico del ácido
2-(R)-metil-piperazin-1-carboxílico
(0,61 g) con diisopropiletilamina (0,70 ml) en
etilenglicoldimetiléter (20 ml) se calentó a reflujo durante 3
horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó a presión
reducida y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua
(3X), salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se cromatografió en
gel de sílice (diclorometano:metanol = 98:2) dando 0,50 g de
producto oleoso con un rendimiento del 53%. La CL-EM
mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 403.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3},
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm)
\delta 8,6 (s, 1H) 8,0 (s, 1H) 7,9 (d, 1H) 7,6 (d, 1H) 7,5 (m, 2H)
4,2 (s, 1H) 3,8 (d, 1H) 3,4 (m, 2H) 3,0 (m, 1H) 2,7 (d, 1H), 2,6
(d, 1H) 2,1 (m, 2H) 1,4 (s, 9H) 1,2 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
234
4-(2-{4-[3-(3-S-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 128 éster terc-butílico del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-2-(S)-metil-piperazin-1-carboxílico
se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F, luego se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 404. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30
ppm) \delta 8,6 (s, 1H) 8,4 (m, 2H) 7,9 (s, 1H) 7,6 (d, 2H) 7,1
(s, 2H) 6,7 (s, 2H) 4,6 (S, 2H) 3,9 (s, 2H) 3,6 (m, 7H) 2,9 (s, 2H)
1,4 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
235
4-(2-{4-[3-(3-R-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 129 éster terc-butílico del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-2-(R)-metil-piperazin-1-carboxílico
se acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F, luego se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 404. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30
ppm) \delta 8,6 (s, 1H) 8,4 (m, 2H) 7,9 (s, 1H) 7,6 (d, 2H) 7,1
(s, 2H) 6,7 (s, 2H) 4,6 (S, 2H) 3,9 (s, 2H) 3,6 (m, 7H) 2,9 (s, 2H)
1,4 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
236
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(3-S-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina:
El Intermedio 130 éster terc-butílico del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-2-(S)-metil-piperazin-1-carboxílico
se acopló con 2-(3,5-difluorofenil)etanamina
de acuerdo con el procedimiento F, luego se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 424.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm)
\delta 8,7 (s, 1H) 8,4 (d, 2H) 7,9 (d, 1H) 7,7 (m, 2H) 7,0 (d,
2H) 6,7 (m, 1H) 4,6 (s, 2H) 4,0 (m, 2H) 3,7 (m, 7H) 3,1 (m, 2H) 1,4
(d, 3H).
\newpage
Compuesto
237
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(3-R-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina:
El Intermedio 131 éster terc-butílico del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-2-(R)-metil-piperazin-1-carboxílico
se acopló con 2-(3,5-difluorofenil)etanamina
de acuerdo con el procedimiento F, luego se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 424.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm)
\delta 8,6 (s, 1H) 8,4 (m, 2H) 7,9 (s, 1H) 7,6 (d, 2H) 7,1 (s,
2H) 6,7 (s, 2H) 4,6 (S, 2H) 3,9 (s, 2H) 3,6 (m, 7H) 2,9 (s, 2H) 1,4
(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
130
Éster terc-butílico del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-3-etil-piperazin-1-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
3-etil-piperazin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
238
4-(2-{4-[3-(2-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 130 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto se desprotegió de acuerdo con el
procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 418. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,35 (s, 1H) 8,29 (d, 2H) 8. 7,81
(d, 1H) 7,68 (t, 1H) 7,49 (d, 1H) 7,2-7,2 (m, 3H)
6,68 (d, 2H) 4,8 (d, 1H) 4,17 (d, 1 H) 3,85 (s a, 2H) 3,68 (d, 1H)
3,1-3,6 (m, 6H) 2,9 (t, 2H) 2,2 (m, 1H) 1,9 (m, 1H)
1,1 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
131
Éster terc-butílico del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-3-propil-piperazin-1-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
3-propil-piperazin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 431.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
239
4-(2-{4-[3-(2-propil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 131 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto se desprotegió de acuerdo con el
procedimiento G. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 432. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,35 (s, 1H) 8,29 (d, 2H) 8. 7,81
(d, 1H) 7,68 (t, 1H) 7,49 (d, 1H) 7,2-7,2 (m, 3H)
6,68 (d, 2H) 4,8 (d, 1H) 4,17 (d, 1H) 3,85 (s a, 2H) 3,68 (d, 1H)
3,1-3,6 (m, 6H) 2,9 (t, 2H) 2,2 (m, 1H) 1,9 (m, 1H)
1,38-1,65 (m, 1H) 1,05 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
240
(4-{3-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-(2-tiofen-2-il-etil)amina:
El Intermedio 84 se acopló con
2-tiofen-2-il-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió de
acuerdo con el procedimiento 32. La CL-EM mostró que
el producto tenía el M+H^{+} esperado de 422.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
132
1-terc-butil
éster 2-metil éster del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-piperazin-1,2-dicarboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con
1-terc-butil éster
2-metil éster del ácido
piperazin-1,2-dicarboxílico de
acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró que
el producto tenía el M+H^{+} esperado de 447.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
241
Éster metílico del ácido
4-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-piperazin-2-carboxílico:
El Intermedio 132 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto se desprotegió de acuerdo con el
procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 448.
\newpage
Compuesto
242
[2-(3-cloro-fenil)-etil]-(4-{3-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-amina:
El Intermedio 84 se acopló con
2-(3-cloro-fenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 450. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,7 (s, 1H) 8,36 (d, 2H) 7,95 (d, 1H)
7,68-7,8 (m, 2H) 7,4 (s, 1H) 7,25 (s a, 2H) 7,1 6
(s, 1H) 4,56 (s a, 2H) 3,88 (m, 3H) 3,62 (m, 2H) 3,15 (m, 1H) 3,05
(m, 2H) 2,47 (m, 2H) 2,2 (m, 2H) 1,33 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
243
El Intermedio 68 se acopló con
2-tiofen-2-il-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} de
394. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm)
\delta 8,7 (s, 1H) 8,4 (d, 2H) 7,85 (s, 1H) 7,72 (m, 2H) 7,22 (s,
1H) 6,95 (m, 2H) 4,75 (d, 1H) 4,02 (d, 1H) 3,9 (s a, 2H)
3,4-3,65 (m, 3H) 3,2-3,4 (m, 4H)
3,05 (m, 3H) 1,45 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
244
El Intermedio 68 se acopló con
2,5-difluorofenetilamina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 424.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30 ppm)
\delta 8,7 (s, 1H) 8,5 (d, 2H) 8,0 (d, 1H) 7,72 (m, 2H) 7,22 (s,
1H) 6,9-7,05 (m, 2H) 4,75 (d, 1H) 4,02 (d, 1H) 3,9
(s a, 2H) 3,45-3,8 (m, 3H) 3,2-3,4
(m, 4H) 3,05 (m, 3H) 1,8 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
133
3-(2-fluoro-piridin-4-il)-benzaldehído:
se suspendieron
2-fluoro-4-yodopiridina
(5 g), ácido 3-formilfenilbórico (4 g) y tetrakis
trifenilfosfina de paladio en 500 ml de THF. Se añadió carbonato de
potasio (7,42 g) junto con 50 ml de agua. El recipiente se purgó
con nitrógeno y la mezcla se calentó hasta 65ºC durante 4 horas. El
disolvente se eliminó por evaporación rotativa y el residuo se
dividió entre acetato de etilo y agua. La eliminación del acetato
de etilo dio un residuo que se cromatografió en gel de sílice (1:1
acetato de etilo hexanos) dando el producto deseado. Rendimiento:
1,42 g. La CL-EM mostró que el producto tenía el
M+H^{+} esperado de 202.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
134
(1,4 g) se disolvió en cloruro de metileno (30
ml) junto con 0,78 g de éster terc-butílico del
ácido 3-(S)
metilpiperazin-1-carboxílico. Se
añadió triacetoxiborhidruro de sodio (1,4 g) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se dividió entre
acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución
saturada de cloruro de sodio y el disolvente se eliminó. El residuo
se cromatografió en gel de sílice dando 1,14 g del producto
deseado. La CL-EM mostró que el producto tenía el
M+H^{+} esperado de 386.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
245
4-(2-{4-[3-(2-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamino}-etil)-fenol:
134 (0,3 g) se disolvió en 4 ml de etanol junto con 300 mg de
tiramina y 250 \muL de diisopropiletilamina. La mezcla se colocó
en un tubo sellado y se calentó en irradiación de microondas hasta
170ºC durante 12 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se
cromatografió en gel de sílice (1:1 acetato de etilo hexanos como
eluyente). El material resultante luego se purificó por HPLC en
fase inversa dando 23 mg de producto. Se desprotegió de acuerdo con
el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 403. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,27 (m, 1H)
7,8-7,9 (m, 2H) 7,58-7,8 (m, 4H)
7,28-7,38 (m, 2H) 7,25-7,35 (m, 2H)
7,15 (d, 2H) 6,7 (d, 1H) 4,75 (d, 1H) 4,02 (d, 1H) 3,9 (s a, 2H)
3,45-3,8 (m, 3H) 3,2-3,4 (m, 4H)
3,05 (m, 3H) 1,8 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
246
{4-[3-(2-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]amina:
El Intermedio 130 se acopló con
3-fluorofenetilamina de acuerdo con el procedimiento
F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el
procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 420. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,25-8,4 (m, 2H)
7,8 (d, 1H) 7,7 (t, 1H) 7,5 (d, 1H) 7,18-7,35 (m,
2H) 7,05-7,15 (m, 2H) 6,9 (m, 1H) 4,72 (d, 1H) 4,1
(d, 1H) 3,92 (s a, 2H) 3,65 (m, 1H) 3,3-3,5 (m, 6H)
3,12 (m, 1H) 3,05 (m, 2H) 2,18 (m, 1H) 1,92 (m, 1H) 1,1 (t,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
247
(4-{3-[(etil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-(2-piridin-4-il-etil)-amina:
El Intermedio 84 se acopló con
2-piridin-4-il-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 417. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,30
ppm) \delta 8,72 (d, 2H) 88,3-8,5 (m, 2H) 8,06
(d, 2H) 7,88 (d, 1H) 7,72 (m, 1H) 7,58 (d, 1H) 4,59 (d, 2H) 4,12 (s
a, 2H) 3,85 (m, 1H) 3,62 (m, 2H) 3,1-3,45 (m, 6H)
2,48 (m, 2H) 2,18-2,24 (m, 2H) 1,35 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
135
Éster terc-butílico del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-[1,4]diazepan-1-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
[1,4]diazepan-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
248
[4-(3-[1,4]diazepan-1-ilmetil-fenil)-pirimidin-2-il]-(2-tiofen-2-il-etil)-amina:
El Intermedio 135 se acopló con
2-tiofen-2-il-etil)-amina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento 32. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} de
394. tH RMN (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto
del pico del disolvente a 3,30 ppm) \delta 8,38 (m, 3H) 7,85 (m,
1H) 7,71 (m, 1H) 7,53 (m, 1H) 7,1-7,3 (m, 2H)
6,85-7,0 (m, 2H) 4,59 (s a, 2H) 3,95 (s a, 2H)
3,68-3,83 (m, 3H) 3,55 (m, 2H) 3,45 (m, 2H)
3,2-3,45 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
136
Éster bencílico del ácido
4(R)-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencilamino]-3(S)-metilpiperidin-1-carboxílico:
el Intermedio 1 se acopló con éster bencílico del ácido
4(R)-amino-3(S)-metilpiperidin-1-carboxílico
(preparado de acuerdo con el procedimiento de la literatura (ref
1)) de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM
mostró que el producto tenía el esperado M+H^{+} de 451.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
249
4-[2-(4-{3-[(3(S)-metil-piperidin-4(R)-ilamino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)etil]-fenol:
El Intermedio 136 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento 33. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 418.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta
8,63 (s, 1H) 8,36 (d, 2H) 7,95 (d, 1H) 7,75 (t, 1H) 7,67 (d, 1H)
7,15 (d, 2H) 6,71 (d, 2H) 4,50 (s, 2H) 3,96 (m, 1H) 3,80 (m, 1H)
3,72 (m, 1H) 3,56 (d, 1H) 3,34 (d, 1H) 3,20 (t, 2H) 2,96 (t, 2H)
2,80 (m, 1H) 2,38 (dd, 2H) 1,36 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
250
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-(4-{3-[(3(S)-metil-piperidin-4(R)-ilamino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-amina:
El Intermedio 136 se acopló con
2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G3. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 418 La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 438. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,70 (s, 1H) 8,39 (d, 2H) 7,97 (d,
1H)) 7,74 (d, 2H) 7,00 (d, 2H) 6,86 (d, 1H) 4,57 (s, 2H) 4,06 (m,
1H) 3,88 (m, 1H) 3,72 (m, 1H) 3,57 (m, 1H) 3,42 (d, 2H) 3,10 (t,
2H) 2,92 (m, 2H) 2,38 (m, 2H) 1,38 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
251
[2-(4-bromo-fenil)-etil]-(4-{3-[(3(S)-metil-piperidin-4(R)-ilamino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-amina:
El Inter-
medio 136 se acopló con 2-(4-bromofenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G3. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 481. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,67 (s, 1H) 8,39 (d, 2H) 7,95 (d, 1H) 7,69 (t, 1H) 7,40 (d, 2H) 728 (d, 2H) 4,50 (s, 2H) 4,00 (m, 1H) 3,84 (m, 1H) 3,72 (m, 1H) 3,57 (m, 1H) 3,42 (d, 1H) 3,36 (d, 1H) 3,20 (t, 2H) 3,04 (t, 2H) 2,30 (m, 2H) 1,30 (d, 3H).
medio 136 se acopló con 2-(4-bromofenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G3. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 481. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,67 (s, 1H) 8,39 (d, 2H) 7,95 (d, 1H) 7,69 (t, 1H) 7,40 (d, 2H) 728 (d, 2H) 4,50 (s, 2H) 4,00 (m, 1H) 3,84 (m, 1H) 3,72 (m, 1H) 3,57 (m, 1H) 3,42 (d, 1H) 3,36 (d, 1H) 3,20 (t, 2H) 3,04 (t, 2H) 2,30 (m, 2H) 1,30 (d, 3H).
\newpage
Intermedio
137
Ácido
1-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-piperazin-2-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster
1-terc-butílico del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-piperazin-1,3-dicarboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 433.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
252
Ácido
1-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-piperazin-2-carboxílico:
El Intermedio 137 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 434.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta
8,47 (s, 1H) 8,36 (d, 2H) 7,88 (d, 1H) 7,74 (t, 1H) 7,61 (d, 1H)
7,15 (d, 2H) 6,68 (d, 2H) 4,68 (dd, 1H) 4,39 (s, 2H) 3,96 (t, 2H)
3,84 (dd, 2H) 3,52 (t, 2H) 3,44 (t, 2H) 2,95 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
253
Ácido
1-(3-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamino]-piirimidin-4-il}-bencil)-piperazin-2-carboxílico:
El Intermedio
137 se acopló con 2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 454. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,47 (s, 1H) 8,36 (d, 1H) 8,33 (d, 1H) 7,87 (d, 1H) 7,71 (t, 1H) 7,65 (d, 1H) 7,00 (d, 2H) 6,77 (s, 1H) 4,63 (dd, 1H) 4,36 (s, 2H) 4,08 (t, 2H) 3,84 (dd, 2H) 3,65 (t, 2H) 3,47 (t, 2H) 3,09 (t, 2H).
137 se acopló con 2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 454. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,47 (s, 1H) 8,36 (d, 1H) 8,33 (d, 1H) 7,87 (d, 1H) 7,71 (t, 1H) 7,65 (d, 1H) 7,00 (d, 2H) 6,77 (s, 1H) 4,63 (dd, 1H) 4,36 (s, 2H) 4,08 (t, 2H) 3,84 (dd, 2H) 3,65 (t, 2H) 3,47 (t, 2H) 3,09 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
158
Éster terc-butílico del ácido
3-carbamoil-4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-piperazin-1-carboxílico:
El Intermedio 137 se convirtió en el Intermedio 138 de acuerdo con
el procedimiento de la literatura (ref 2). La CL-EM
mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 432.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
254
Amida de ácido
1-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-piperazin-2-carboxílico:
El Intermedio 138 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 433.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta
8,15 (s, 1H) 8,11 (d, 1H) 8,07 (d, 1H) 7,77 (d, 1H) 7,58 (t, 1H)
7,50 (d, 1H) 7,15 (d, 2H) 6,70 (d, 2H) 4,00 (dd, 2H) 3,78 (dd, 1H)
3,65 (t, 2H) 3,35 (dd, 2H) 3,07 (t, 2H) 2,96 (t, 2H) 2,87 (t,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
255
Amida del ácido
1-(3-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-piperazin-2-carboxílico:
El Intermedio 138 se acopló con
2-(3-fluoro-fenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 435. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,33 (d, 1H) 8,27 (s, 1H) 8,19 (d, 1H) 7,75 (d, 1H)
7,58 (t, 1H) 7,54 (d, 1H) 7,30 (m, 1H) 7,13 (t, 2H) 6,92 (m, 1H)
3,98 (dd, 2H) 3,78 (dd, 1H) 3,40-3,60 (m, 6H) 324
(d, 2H) 3,08 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
256
Amida del ácido
1-(3-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-piperazin-2-carboxílico:
El Intermedio 138 se acopló con
2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 453. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, 00300,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm)
\delta 8,44 (s, 1H) 8,38 (d, 1H) 8,33 (d, 1H) 7,86 (d, 1H) 7,68
(t, 1H) 7,63 (d, 1H) 6,99 (d, 2H) 6,75 (m, 1H) 4,47 (d, 2H) 4,26
(dd, 1H) 4,22 (t, 2H) 3,80 (dd, 2H) 3,53 (t, 2H) 3,47 (t, 2H) 3,10
(t, 2H).
\newpage
Intermedio
139
Éster terc-butílico del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-3-ciano-piperazin-1-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
3-ciano-piperazin-1-carboxílico
(generado de acuerdo con el procedimiento de la literatura (ref 3))
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 414.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
257
1-(3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-piperazin-2-carbonitrilo:
El Intermedio 139 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+}-CN de 388.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta
8,32 (d, 1H) 8,27 (s, 1H) 8,23 (d, 1H) 7,75 (d, 1H) 7,62 (t, 1H)
7,55 (d, 1H) 7,14 (d, 2H) 6,71 (d, 2H) 4,38 (s, 2H) 3,92 (dd, 1H)
3,80 (d, 2H) 3,40 (t, 2H) 3,24 (t, 2H) 2,95 (t, 2H) 2,84 (t,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
140
Éster bencílico del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-2-ciano-piperazin-1-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster bencílico del ácido
2-ciano-piperazin-1-carboxílico
(generado de acuerdo con el procedimiento de la literatura (ref 4))
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
258
4-(3-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-piperazin-2-carbonitrilo:
El Intermedio 140 se acopló con
2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G3. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M^{+}
H_{3}O^{+} de 453. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,37 (d, 1H) 8,19 (s, 1H) 8,15 (d, 1H) 7,68 (d, 1H)
7,60 (t, 1H) 7,37 (d, 1H) 6,94 (d, 2H) 6,85 (m, 1H) 4,60 (s, 2H)
4,05 (dd, 1H) 3,94 (t, 2H) 3,52 (dd, 2H) 324 (t, 2H) 3,03 (t, 2H)
2,58 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
141
Éster terc-butílico del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-3,3-dimetil-piperazin-1-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
3,3-dimetil-piperazin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
259
{4-[3-(2,2-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]amina:
El Intermedio 141 se acopló con
2-(3-fluoro-fenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M^{+}
H_{3}O^{+} esperado de 438. RMN-^{1}H (Varian
300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,75 (s, 1H) 8,36 (d, 2H) 7,96 (d,
1H) 7,65 (m, 2H) 7,27 (m, 1H) 7,18 (m, 2H) 6,92 (m, 1H) 4,54 (s,
2H) 3,96 (t, 2H) 3,72 (s, 2H) 3,59 (t, 2H) 3,35 (t, 2H) 3,08 (t, 2H)
1,74 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
260
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-{4-[3-(2,2-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina:
El Intermedio 141 se acopló con
2-(3,5-difluorofenil)-etilamina de
acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M^{+}
H_{3}O^{+} de 456. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,76 (s, 1H) 8,36 (d, 1H) 8,33 (d, 1H) 7,97 (d, 1H)
7,70 (t, 2H) 7,03 (d, 2H) 6,76 (m, 1H) 4,54 (s, 2H) 3,98 (t, 2H)
3,72 (s, 2H) 3,35 (m, 4H) 3,10 (t, 2H) 1,74 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
261
4-(2-{4-[3-(2,2-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 141 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M^{+} H_{3}O^{+} esperado de 436.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta
8,72 (s, 1H) 8,34 (d, 2H) 7,95 (d, 1H) 7,68 (m, 2H) 7,17 (d, 2H)
6,72 (d, 2H) 4,54 (s, 2H) 3,96 (t, 2H) 3,71 (s, 2H) 3,35 (m, 4H)
2,96 (t, 2H) 1,76 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
142
Éster terc-butílico del ácido
4-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-2,6-dimetil-piperazin-1-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
2,6-dimetil-piperazin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
262
4-(2-{4-[3-(3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 142 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+ H^{+} de 418. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,67 (s, 1H) 8,56 (d, 1H) 8,52 (d,
1H) 8,00 (d, 1H) 7,75 (t, 1H) 7,65 (d, 1H) 7,15 (d, 2H) 6,67 (d, 2H)
4,70 (s, 2H) 3,75 (d, 2H) 3,70 (d, 2H) 3,60-3,66
(m, 2H) 3,40 (t, 2H) 2,96 (t, 2H) 1,44 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
263
2-cloro-4-(2-{4-[3-(3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)fenol:
El Intermedio 142 se acopló con
4-(2-amino-etil)-2-clorofenol
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M^{+}
H^{+} de 452. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,63 (s, 1H) 8,35 (d, 2H) 7,93 (d, 1H) 7,74 (d, 1H)
7,62 (d, 1H) 7,17 (s, 1H) 7,07 (d, 1H) 6,74 (d, 1H) 4,60 (s, 2H)
3,60-3,70 (m, 6H) 3,35 (t, 2H) 2,92 (t, 2H) 1,44 (d,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
264
[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-{-[3-(3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-amina:
El Intermedio 142 se acopló con
2-(3,5-difluorofenil)-etilamina de
acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+ H^{+} de
438. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm)
\delta 8,32 (s, 1H) 8,12 (d, 1H) 7,98 (d, 1H) 7,47 (m, 2H) 7,12
(d, 1H) 6,90 (d, 2H) 6,75 (d, 1H) 3,75 (t, 2H), 3,60 (m, 4H) 3,47
(t, 2H) 2,98 (t, 2H) 2,90 (t, 2H) 1,04 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
143
Éster terc-butílico del ácido
5-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptan-2-carboxílico:
El Intermedio 1 se acopló con éster terc-butílico
del ácido
2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptan-2-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento B. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 401.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
265
2-cloro-4-(2-{4-[3-(2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-fenol:
El Intermedio 143 se acopló con
4-(2-amino-etil)-2-cloro-fenol
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 436. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,38 (s, 1H) 8,26 (d, 2H) 7,87 (d, 1H) 7,72 (m, 1H)
7,48 (d, 1H) 7,20 (s, 1H) 7,00 (d, 1H) 6,79 (d, 1H) 4,62 (s, 2H)
3,92 (d, 2H) 3,74 (d, 2H) 3,61 (t, 2H) 324 (t, 2H) 2,88 (t, 2H) 2,76
(d, 1H) 2,37 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
266
4-(2-{4-[3-(2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-etil)fenol:
El Intermedio 142 se
acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 402. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,43 (s, 1H) 8,37 (d, 1H) 8,34 (d, 1H) 8,04 (d, 1H) 7,73 (t, 1H) 7,65 (d, 1H) 7,17 (d, 2H) 6,69 (d, 2H) 4,62 (s, 2H) 4,19 (d, 2H) 3,92 (d, 2H) 3,63 (t, 2H) 3,23 (d, 2H) 2,94 (t, 2H) 2,61 (d, 1H) 2,37 (d, 1H).
acopló con tiramina de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 402. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,43 (s, 1H) 8,37 (d, 1H) 8,34 (d, 1H) 8,04 (d, 1H) 7,73 (t, 1H) 7,65 (d, 1H) 7,17 (d, 2H) 6,69 (d, 2H) 4,62 (s, 2H) 4,19 (d, 2H) 3,92 (d, 2H) 3,63 (t, 2H) 3,23 (d, 2H) 2,94 (t, 2H) 2,61 (d, 1H) 2,37 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
267
{4-[3-(2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-amina:
El Intermedio 142 se acopló con
2-(3-fluoro-fenil)-etilamina
de acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 404. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,45 (s, 1H) 8,36 (d, 2H) 7,89 (d, 1H) 7,73 (t, 1H)
7,54 (d, 1H) 7,27 (q, 1H) 7,10 (m, 2H) 6,91 (t, 1H) 4,63 (q, 2H)
4,61 (d, 2H) 3,92 (m, 3H) 3,78 (d, 1H) 3,59 (t, 2H) 3,07 (t, 2H)
2,76 (d, 1H) 2,33 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
268
{4-[3-(2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-amina:
El Intermedio 142 se acopló con
2-(3,5-difluorofenil)-etilamina de
acuerdo con el procedimiento F. El producto resultante se
desprotegió de acuerdo con el procedimiento G2. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 422. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3
ppm) \delta 8,78 (s, 1H) 8,38 (d, 2H) 8,00 (d, 1H) 7,77 (t, 1H)
7,68 (d, 1H) 7,00 (d, 2H) 6,75 (t, 1H) 4,84 (d, 1H) 4,65 (s, 2H)
4,60 (d, 1H) 4,24 (d, 1H) 4,10 (d, 1H) 3,89 (d, 1H) 3,68 (d, 1H)
3,63 (t, 2H) 3,07 (t, 2H) 2,86 (d, 1H) 2,37 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
269
{4-[3-(2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-ilmetil)-fenil]-pirimidin-2-il}-[2,2,2-(dideutero-3,5difluoro-fenil)-etil]-amina:
El Intermedio 142 se acopló 115 de acuerdo con el procedimiento F.
El producto resultante se desprotegió de acuerdo con el
procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 424. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CD_{3}OD, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 3,3 ppm) \delta 8,60 (s, 1H) 8,37 (d, 2H) 7,93 (d,
1H) 7,71 (t, 1H) 7,59 (d, 1H) 7,00 (d, 2H) 6,75 (t, 1H) 4,74 (d, 1H)
4,65 (s, 2H) 4,60 (d, 1H) 4,06 (d, 2H) 3,85 (d, 1H) 3,65 (d, 2H)
3,63 (d, 1H) 2,78 (d, 1H) 2,37 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
144
Éster terc-butílico del ácido
2-[3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-bencil]-1,1-dioxo-1,6-[1,2,5]tiadiazepan-5-carboxílico:
A una suspensión del Intermedio 1 (10 g, 42 mmol) en metanol (150
ml) se enfrió hasta 0ºC (baño de hielo), se añadió borhidruro de
sodio (1,9 g, 1,2 equiv). Eliminar el baño de hielo y agitar durante
2-3 h. Neutralizar la mezcla de reacción con
bicarbonato de sodio (solución saturada, 50 ml) y concentrar en el
rotavap eliminando la mayor parte del metanol. Diluir con acetato
de etilo (400 ml) y lavar con salmuera. Secar la capa de acetato de
etilo con (MgSO_{4}), filtrar y concentrar en el rotavap.
Purificar el material crudo en gel de sílice
(30-60% acetato de etilo/hexanos) obteniéndose el
alcohol en forma de un sólido blanco. Los rendimientos son
típicamente del 60-80%.
A una suspensión del alcohol preparado a partir
de la reducción del Intermedio 1 (10 g, 42 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(300 ml), añadir base de Hunig (11,2 ml, 1,5 equiv) y anhídrido
metansulfónico (8,8 g, 50 mmol, 1,2 equiv). Agitar la solución
durante 2-3 h y verter sobre agua (100 ml). Extraer
la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}, secar (MgSO_{4}), filtrar y
concentrar. Purificar el material crudo en gel de sílice
(30-60% de acetato de etilo/hexanos) obteniéndose
el mesilato en forma de un sólido blanco. Los rendimientos son
típicamente del 50-70%.
A una solución de 1,2 g (3,4 mmol) del mesilato
y 1,0 g (4,0 mmol) de éster terc-butílico del ácido
1,1-dioxo-1,6-[1,2,5]tiadiazepan-5-carboxílico
(preparado de acuerdo con el procedimiento de la literatura 4) en
40 ml de THF, añadir 0,23 g (10 mmol) de hidruro de sodio y agitar
a temperatura ambiente durante la noche. Neutralizar con 50 ml de
agua y extraer la mezcla de reacción 3x con acetato de etilo. Secar
las capas orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}), filtrar y
concentrar en el rotavap. Purificar el material crudo en gel de
sílice (70% de acetato de etilo/hexanos) obteniéndose el Intermedio
en forma de un sólido blanco (rendimiento del 62%). La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 453.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
270
4-(2-{4-[3-(1,1-dioxo-1,6-[1,2,5]tiadiazepan-2-ilmetil)-fenil}-pirimidin-2-ilamino}etil)-fenol:
El Intermedio 144 se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto resultante se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento G2. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 454.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CD_{3}OD,
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 3,3 ppm) \delta
8,36 (s, 1H) 8,30 (d, 1H) 8,20 (d, 1H) 7,73 (d, 1H) 7,64 (t, 1H)
7,53 (d, 1H) 7,14 (d, 2H) 6,68 (d, 2H) 4,70 (s, 2H) 3,80 (t, 2H)
3,67 (m, 4H) 3,56 (t, 2H) 3,36 (t, 2H) 2,95 (t, 2H).
\newpage
Intermedio
145
3-(2-cloropirimidin-4-il)-4-metoxibenzaldehído:
2,4-dicloropirimidina y ácido
5-formil-2metoxifenilbórico se
acopló de acuerdo con el procedimiento A. El rendimiento era del
70%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro
y tenía el M+H^{+} esperado de 249. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, MeOD-d_{6}, desplazamientos
respecto del pico del disolvente a 3,33 ppm) \delta 9,9 (s, 1H)
8,7 (d, 1H) 8,4 (s, 1H) 8,0 (d, 2H) 7,4 (d, 1H) 3,9 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
146
4-(3-(2-cloropirimidin-4-il)-4-metoxibencil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato
de (3S)-terc-butilo: El
producto de la reacción anterior y
3-metilpiperazin-1-carboxilato
de (S)-terc-butilo se acopló por
medio del procedimiento B. El rendimiento era del 84%. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 433.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
271
4-(2-(4-(2-metoxi-5(((S)-2-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol:
El Intermedio 146 de antes se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del
procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 434. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos
respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,4 (d, 1H)
7,8 (s, 1H) 7,3 (d, 1H) 7,1 (m, 3H), 6,6 (m, 3H), 3,9 (s, 3H) 3,6
(m, 4H) 3,5 (d, 2H) 3,43-3,37 (m, 2H) 3,2 (m, 2H)
2,8 (t, 2H), 1,5 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
272
2-cloro-4-(2-(4-(2-metoxi-5(((S)-2-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol:
El Intermedio
146 de antes se acopló con 4-(2-aminoetil)-2-clorofenol de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del procedimiento 32. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 468. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,4 (d, 1H) 7,8 (d, 1H) 7,4-7,2 (m, 3H) 7,1 (m, 2H), 6,1 (d, 1H), 3,9 (s, 3H) 3,7-3,6 (m, 4H) 3,5 (d, 2H) 3,4-3,3 (m, 4H), 3,2 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 1,6 (d, 3H).
146 de antes se acopló con 4-(2-aminoetil)-2-clorofenol de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del procedimiento 32. La CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 468. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,4 (d, 1H) 7,8 (d, 1H) 7,4-7,2 (m, 3H) 7,1 (m, 2H), 6,1 (d, 1H), 3,9 (s, 3H) 3,7-3,6 (m, 4H) 3,5 (d, 2H) 3,4-3,3 (m, 4H), 3,2 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 1,6 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
147
5-(2-cloropirimidin-4-il)nicotinaldehído:
2,4-dicloropirimidina y
5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinaldehído
se acopló de acuerdo con el procedimiento A. El rendimiento era del
34%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro
y tenía el M+H^{+} esperado de 220.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
148
4-((5-(2-cloropirimidin-4-il)piridin-3-i))metil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato
de (3S)-terc-butilo: El
Intermedio 147 de la reacción anterior y
3-metilpiperazin-1-carboxilato
de (S)-terc-butilo se acopló por
medio del procedimiento B. El rendimiento era del 60%. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 404.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
273
2-cloro-4-(2-(4-(5-(((S)-2-metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol:
El Intermedio 148 de antes se acopló con
4-(2-aminoetil)-2-clorofenol
de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió por
medio del procedimiento G2. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 439.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,49 ppm) \delta 9,4 (s, 1H) 9,1 (m, 2H) 8,5 (d, 1H)
7,5 (s, 1H), 7,2 (d, 1H) 7,0 (d, 1H) 6,8 (d, 1H),
3,7-3,5 (m, 5H) 3,4-3,2 (m, 6H), 2,8
(t, 2H), 1,5 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
274
4-(2-(4-(5-(((S)-2-metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)etilfenol:
El Intermedio 148 de antes se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del
procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 405. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos
respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 9,4 (s, 1H)
9,0 (m, 2H) 8,5 (d, 1H) 7,5 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (d, 2H),
3,7-3,5 (m, 5H) 3,4-3,3 (m, 6H), 2,8
(t, 2H), 1,6 (d, 3H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Compuesto
275
N-(3-fluorofenetil)-4-(5-(((S)-2-metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-il)pirimidin-2-amina:
El Intermedio 148 de antes se acopló con
2-(3-fluorofenil)etanamina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del
procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 407. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos
respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 9,4 (s, 1H)
9,0 (m, 2H) 8,5 (d, 1H) 7,4 (s, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,9
(d, 1H), 3,71 -3,65 (m, 4H) 3,57 (d, 2H), 3,47-3,44
(m, 1H), 3,39-3,31 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 1,6 (d,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
149
3-(2-cloro-6-metilpirimidin-4-il)benzaldehído:
2,4-dicloro-6-metilpirimidina
y ácido 3-formilfenilbórico se acopló de acuerdo
con el procedimiento A. El rendimiento era del 69%.
CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y
tenía el M+H^{+} esperado de 233. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) 10,1 (s, 1H) 8,6 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,1
(d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,5 (s, 1H) 2,6 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
150
4-(3-(2-cloro-6-metilpirimdin-4-il)bencil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato
de (3S)-terc-butilo: El
Intermedio 149 de la reacción anterior y
3-metilpiperazin-1-carboxilato
de (S)-terc-butilo se acopló por
medio del procedimiento B. El rendimiento era del 77%. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
276
2-cloro-4-(2-(4-metil-6-(3-(((S)-2-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol:
El Intermedio 150 de antes se acopló con
4-(2-aminoetil)-2-clorofenol
de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió por
medio del procedimiento G2. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 452.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,6 (d, 1H) 8,3 (d, 1H) 7,9 (d, 1H)
7,7 (t, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,8 (d, 1H),
4,12-3,9 (m, 5H) 3,8-3,47 (m, 6H),
2,9 (t, 2H), 2,6 (s, 3H), 1,6 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
151
4-(3-bromofcnilsulfonil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato
de (S)-terc-butilo: cloruro de
3-bromobencen-1-sulfonilo
y
3-metilpiperazin-1-carboxilato
de (S)-terc-butilo se acopló de la
siguiente manera: Disolver 1 g (5 mmol) de la amina en 10 ml de
cloruro de metileno. Añadir 2,0 eq. de diisopropiletilamina. Enfriar
hasta 0ºC y añadir 1,5 equivalentes de cloruro de
bromobencensulfonilo gota a gota (aproximadamente 1 min) y agitar
durante 5 min. Calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante
16 h más. Elaborar por adición de una solución saturada de
NaHCO_{3} y extraer con EtOAc. Lavar la capa orgánica con HCl (1
N) seguido de NaHCO_{3} y salmuera. Eliminar el disolvente
obteniéndose un aceite amarillo crudo. La purificación del derivado
de sulfonamida por Biotage en gel de sílice (99% de MeOH/DCM) da
como resultado el producto deseado en forma de un aceite amarillo.
El rendimiento era del 55%. CL-EM mostró que el
producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 420.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3},
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm)
\delta 7,9 (d, 1H) 7,72-7,65 (m, 2H) 7,4 (t, 1H),
3,7 (m, 2H) 3,6 (m, 1H), 3,13-3,0 (m, 2H)
2,92-2,77 (m, 2H), 1,4 (s, 12H) 1,0 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
152
3-metil-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilsulfonil)piperazin-1-carboxilato
de (S)-terc-butilo:
4-(3-bromofenilsulfonil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato
de (S)-terc-butilo se acopló de
forma cruzada con
4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano
de la siguiente manera: cargar un recipiente de base redonda con
1,1 equivalentes de
4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano,
3% en moles de PdCl_{2}(dppf) y 3 equivalentes de acetato
de potasio. Purgar con argón y añadir DMSO (2-ml)
seguido de 1,0 equivalente de bromobencensulfonamida. Calentar la
mezcla hasta 80ºC, durante la noche, en argón. Añadir H_{2}O (2
ml) y extraer con acetato de etilo (20 ml). Lavar la capa orgánica
con H_{2}O y salmuera. Eliminar el disolvente y purificar el
producto en gel de sílice (acetato de etilo como eluyente). El
rendimiento era del 93%. La CL-EM mostró que el
producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de
467.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
153
4-(3-(2-cloropirimidin-4-il)fenilsulfonil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato
de (3S)-terc-butilo:
2,4-dicloropirimidina y
3-metil-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilsulfonil)piperazin-1-carboxilato
de (S)-terc-butilo se acopló de
acuerdo con el procedimiento A. El rendimiento era del 90%.
CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y
tenía el M+H^{+} esperado de 453.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Compuesto
277
N-(3,5-difluorofenetil)-4-(3-((S)-2-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)pirimidin-2-amina:
El Intermedio 153 de antes se acopló con
2-(3,5-difluorofenil)etanamina de acuerdo con
el procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del
procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 474. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, MeOD-d_{6}, desplazamientos
respecto del pico del disolvente a 3,33 ppm) \delta 8,7 (d, 1H)
8,5 (d, 1H) 8,4 (d, 1H) 8,1 (d, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 6,9
(d, 2H), 6,7 (s, 1H), 3,52-3,34 (m, 4H)
3,26-3,15 (m, 2H), 3,11-3,01 (m,
5H), 1,2 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
278
2-cloro-4-(2-(4-(3-((S)-2-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etilfenol:
El Intermedio 153 de antes se acopló con
4-(2-aminoetil)-2-clorofenol
de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió por
medio del procedimiento 32. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 489. H RMN (Varian 300 MHz,
DMSO-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,6 (d, 1H) 8,4 (m, 2H) 8,0 (d,
1H), 7,8 (t, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,8 (d,
1H) 3,5 (m, 3H), 3,3 (m, 3H), 3,1 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,7 (t, 2H),
1,1 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
279
N-(3-fluorofenetil)-4-(3-((S)-2-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)pirimidin-2-amina:
el Intermedio 153 de antes se acopló con
2-(3-fluorofenil)etanamina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del
procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 456. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, 20 MeOD-d6, desplazamientos
respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,6 (d, 1H)
8,5 (d, 1H) 8,4 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,2
(t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,0 (d, 1 H), 6,8 (d, 1H), 3,9 (m, 3H), 3,4
(m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,0 (t, 2H), 1,2 (d,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
280
4-(2-(4-(3-((S)-2-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol:
El Intermedio 153 de antes se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del
procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 454. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, MeOD-d_{6}, desplazamientos
respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,6 (d, 1H)
8,5 (d, 1H) 8,3 (d, 1H). 8,1 (d, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,1
(d, 2H), 6,6 (d, 2H), 3,9-3,8 (m, 3H),
3,4-3,3 (m, 2H), 3,2-3,1 (m, 3H),
3,0-2,9 (m, 3H), 1,2 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
154
(3-bromo-4-metilfenil)metanol:
el
3-bromo-4-metilbenzoato
de etilo se redujo de la siguiente manera: 2 equivalentes de
hidruro de litio y aluminio (LAH) en THF se enfrió hasta 0ºC. Se
añadió lentamente
3-bromo-4-metilbenzoato
de etilo en THF anhidro (10 ml) a la solución enfriada de LAH
durante 10 minutos, mientras se agitaba. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta
0ºC y se vertió en éter (100 ml). La mezcla se acidificó por adición
de HCl 1 N (acuoso) gota a gota durante 10 minutos. Se separaron
las fracciones y se lavó la fase acuosa con éter (50 ml). Las
fracciones se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. La
eliminación del disolvente dejó un aceite claro. El rendimiento era
del 90%, RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3},
desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) 7,5
(s, 1H) 7,2 (d, 1H) 7,1 (d, 1H), 4,6 (s, 2H) 2,3 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
155
3-bromo-4-metilbenzaldehído:
(3-bromo-4-metilfenil)metanol
se oxidó de la siguiente manera: Al alcohol primario (15 mmol) en
cloruro de metileno (30 ml) se añadieron 10 equivalentes de óxido de
manganeso activado (IV). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas, se filtró a través de un lecho de celite. La
eliminación del disolvente dejó un sólido amarillo. El producto se
usó crudo en la siguiente etapa sin ulterior purificación. El
rendimiento era del 89%. RMN-^{1}H (Varian 300
MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a
7,24 ppm) \delta 9,8 (s, 1H) 8,0 (s, 1H) 7,7 (d, 1H), 7,2 (d, 1H),
2,3 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
156
4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído:
3-bromo-4-metilbenzaldehído
se acopló de
forma cruzada con 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano de la siguiente manera: cargar un recipiente de base redonda con 1,1 equivalentes de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano, 3% en moles de PdCl_{2}(dppf) y 3 equivalentes de acetato de potasio. Purgar con argón y añadir DMSO (2 ml) seguido de 1,0 equivalente de bromobencensulfonamida. Calentar la mezcla hasta 80ºC, durante la noche, en argón. Añadir H_{2}O (2 ml) y extraer con acetato de etilo (20 ml). Lavar la capa orgánica con H_{2}O y salmuera. Eliminar el disolvente y purificar el producto por ISCO en gel de sílice (acetato de etilo como eluyente). El rendimiento era del 60%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 246. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 9,9 (s, 1H), 8,2 (s, 1H) 7,7 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 2,5 (s, 3H), 1,3 (s, 12H).
forma cruzada con 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano de la siguiente manera: cargar un recipiente de base redonda con 1,1 equivalentes de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano, 3% en moles de PdCl_{2}(dppf) y 3 equivalentes de acetato de potasio. Purgar con argón y añadir DMSO (2 ml) seguido de 1,0 equivalente de bromobencensulfonamida. Calentar la mezcla hasta 80ºC, durante la noche, en argón. Añadir H_{2}O (2 ml) y extraer con acetato de etilo (20 ml). Lavar la capa orgánica con H_{2}O y salmuera. Eliminar el disolvente y purificar el producto por ISCO en gel de sílice (acetato de etilo como eluyente). El rendimiento era del 60%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 246. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 9,9 (s, 1H), 8,2 (s, 1H) 7,7 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 2,5 (s, 3H), 1,3 (s, 12H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
157
3-(2-cloropirimidin-4-il)-4-metilbenzaldehído:
2,4-dicloropirimidina y
4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído
se acopló de acuerdo con el procedimiento A. El rendimiento era del
80%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro
y tenía el M+H^{+} esperado de 233. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) 10,0 (s, 1H) 8,7 (s, 1H) 7,9 (d, 2H) 7,5 (d,
2H), 2,5 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
158
4-(3-(2-cloropirimidin-4-il)-4-metilbencil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato
de (3S)-terc-butilo: El
producto de la reacción anterior y
3-metilpiperazin-1-carboxilato
de (S)-terc-butilo se acopló por
medio del procedimiento B. El rendimiento era del 60%. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
281
4-(2-(4-(2-metil-S-(((S)-2-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol:
El Intermedio 158 de antes se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del
procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 418. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, MeOD-d_{6}, desplazamientos
respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,3 (d, 1H)
8,0 (d, 1H) 7,7 (d, 1H) 7,5 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,0 (d, 2H) 6,7
(d, 2H) 4,0 (t, 2H) 3,7 (m, 3H) 3,6-3,4 (m, 6H) 2,8
(t, 2H), 2,5 (s, 3H), 1,7 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
283
N-(3,5-difluorofenetil)-4-(2-metil-5-(((S)-2-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirimidin-2-amina:
El Intermedio 158 de antes se acopló con
2'-(3,5-difluorofenil)etanamina de acuerdo
con el procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del
procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 438. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, MeOD-d_{6}, desplazamientos
respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,4 (d, 1H)
8,0 (d, 1H) 7,7 (d, 1H) 7,5 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 6,9 (d, 2H) 6,7
(t, 1H), 3,9-3,8 (m, 3H) 3,7-3,6
(m, 6H) 3,5-3,4 (m, 2H) 3,0 (t, 2H), 2,5 (s, 3H),
1,7 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
159
2-cloro-4-(3-nitro-fenil)-pirimidina:
2,4-dicloropirimidina se acopló a
3-nitrofenil bórico de acuerdo con el procedimiento
A. El protocolo de elaboración y purificación se modificó de la
siguiente manera: El THF se eliminó de la mezcla de reacción por
evaporación rotativa y el residuo se extrajo en acetato de etilo.
La solución se lavó con agua seguido de NaCl sat. y la capa orgánica
se concentró por evaporación rotativa hasta que el producto comenzó
a precipitar, en cuyo momento el recipiente se colocó en un baño de
hielo durante dos horas. El producto se recogió por filtración en un
embudo de Buchner. El rendimiento era del 60%. El producto era >
95% puro por CL-EM y mostró el esperado M+H^{+} de
236.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
160
(3-bromo-2-metilfenil)metanol:
ácido etil
3-bromo-2-metilbenzoico
se redujo de la siguiente manera: Añadir 5 equivalentes de complejo
de borano-tetrahidrofurano, por medio de una
jeringa, a 10 mmol de ácido etil
3-bromo-2-metilbenzoico
en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante
dos horas, luego se enfrió en un baño de hielo. Se añadió metanol
(10 ml) gota a gota, seguido de HCl 1 N (50 ml). El disolvente se
eliminó y la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. El
rendimiento era del 90%. RMN-^{1}H (Varian 300
MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a
7,24 ppm) \delta 7,5 (d, 1H) 7,2 (d, 1H) 7,1 (t, 1H), 4,6 (s, 2H)
2,3 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
161
3-bromo-2-metilbenzaldehído
(3-bromo-2-metilfenil)metanol
se oxidó de la siguiente manera: El alcohol (15
mmol) se disolvió en cloruro de metileno (30 ml). Se añadieron 10 equivalentes de óxido de manganeso activado (IV) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el disolvente se eliminó al vacío dando un sólido amarillo. El producto se usó crudo en la siguiente etapa sin ulterior purificación. El rendimiento era del 93%. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 9,8 (s, 1H) 8,1 (d, 1H) 7,7 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 2,4 (s, 3H).
mmol) se disolvió en cloruro de metileno (30 ml). Se añadieron 10 equivalentes de óxido de manganeso activado (IV) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el disolvente se eliminó al vacío dando un sólido amarillo. El producto se usó crudo en la siguiente etapa sin ulterior purificación. El rendimiento era del 93%. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24 ppm) \delta 9,8 (s, 1H) 8,1 (d, 1H) 7,7 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 2,4 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
162
2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído:
3-bromo-2-metilbenzaldehído
se acopló de
forma cruzada con 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano de la siguiente manera: un recipiente de base redonda se cargó con 1,1 equivalentes de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano, 3% en moles de PdCl_{2}(dppf) y 3 equivalentes de acetato de potasio. El recipiente se purgó con argón y se añadió DMSO (2 ml) seguido de 1,0 equivalente de bromobencensulfonamida. La mezcla se calentó hasta 80ºC, durante la noche, en argón. Se añadió H_{2}O (2 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera. Siguió la eliminación del disolvente y se purificó el producto por ISCO en gel de sílice (acetato de etilo como eluyente). El rendimiento era del 65%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 246.
forma cruzada con 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano de la siguiente manera: un recipiente de base redonda se cargó con 1,1 equivalentes de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano, 3% en moles de PdCl_{2}(dppf) y 3 equivalentes de acetato de potasio. El recipiente se purgó con argón y se añadió DMSO (2 ml) seguido de 1,0 equivalente de bromobencensulfonamida. La mezcla se calentó hasta 80ºC, durante la noche, en argón. Se añadió H_{2}O (2 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera. Siguió la eliminación del disolvente y se purificó el producto por ISCO en gel de sílice (acetato de etilo como eluyente). El rendimiento era del 65%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+} esperado de 246.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
163
3-(2-cloropirimidin-4-il)-2-metilbenzaldehído:
2,4-dicloropirimidina y
2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído
se acopló de acuerdo con el procedimiento A. El rendimiento era del
50%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro
y tenía el M+H^{+} esperado de 233. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 7,24 ppm) \delta 9,9 (s, 1H) 8,6 (s, 1H) 7,5 (d, 2H)
7,4 (t, 1H), 7,2 (d, 1H), 2,5 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
164
4-(3-(2-cloropirimidin-4-il)-2-metilbencil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato
de (3S)-terc-butilo: El
producto de la reacción anterior y
3-metilpiperazin-1-carboxilato
de (S)-terc-butilo se acopló por
medio del procedimiento B. El rendimiento era del 60%. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
284
4-(2-(4-(2-metil-3-(((S)-2-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol:
El Intermedio 164 de antes se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del
procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 415. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, MeOD-d_{6}, desplazamientos
respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,3 (d, 1H)
8,0 (d, 1H) 7,7 (d, 1H) 7,5 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,0 (d, 2H) 6,6
(d, 2H), 3,9 (t, 2H) 3,8-3,7 (m, 3H)
3,6-3,4 (m, 6H) 2,8 (t, 2H), 2,5 (s, 3H), 1,7 (d,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
165
5-(2-cloropirimidin-4-il)-2-fluorobenzaldehído:
2,4-dicloropirimidina y ácido
4-fluoro-3-formilfenilbórico
se acopló de acuerdo con el procedimiento A. El rendimiento era del
40%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro
y tenía el M+H^{+} esperado de 237.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
166
4-(5-(2-cloropirimidin-4-il)-2-fluorobencil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato
de (3S)-terc-butilo: El
producto de la reacción anterior y
3-metilpiperazin-1-carboxilato
de (S)-terc-butilo se acopló por
medio del procedimiento B. El rendimiento era del 50%. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 421.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
285
N-(3,5-difluorofenetil)-4-(4-fluoro-3-(((S)-2-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirimidin-2-amina:
El Intermedio 166 de antes se acopló con
2-(3,5-difluorofenil)etanamina de acuerdo con
el procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del
procedimiento 32. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 442. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, MeOD-d_{6}, desplazamientos
respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,8 (d, 1H)
8,4 (d, 1H) 8,3 (d, 1H) 7,7 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,0 (d, 2H) 6,7
(d, 1H), 3,8-3,7 (m, 3H) 3,6-3,5
(m, 8H), 3,0 (t, 2H), 1,7 (d, 3H).
\newpage
Compuesto
286
4-(2-(4-(4-fluoro-3-(((S)-2-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol:
El Intermedio 166 de antes se acopló con tiramina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del
procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 422. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, MeOD-d_{6}, desplazamientos
respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,7 (d, 1H)
8,4 (d, 1H) 8,3 (d, 1H) 7,6 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,1 (d, 2H) 6,6
(d, 1H), 3,9-3,7 (m, 3H) 3,69-3,57
(m, 8H), 2,9 (t, 2H), 1,7 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
287
N-(3-fluorofenetil)-4-(4-fluoro-3-(((S)-2-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirimidin-2-amina:
El Intermedio 166 de antes se acopló con
2-(3-fluorofenil)etanamina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto se desprotegió por medio del
procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 424. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, MeOD-d_{6}, desplazamientos
respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,8 (d, 1H)
8,4 (d, 1H) 8,3 (d, 1H) 7,6 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,2 (d, 1H) 7,1
(d, 2H), 6,8 (d, 1H), 3,8-3,7 (m, 3H)
3,69-3,62 (m, 8H), 3,0 (t, 2H), 1,7 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
167
5-(2-cloropirimidin-4-il-1H-indol:
2,4-dicloropirimidina y ácido
1H-indol-5-ilbórico
se acopló de acuerdo con el procedimiento A. El rendimiento era del
78%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro
y tenía el M+H^{+} esperado de 230. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, DMSO-d_{6}, desplazamientos
respecto del pico del disolvente a 2,49 ppm) \delta 8,6 (d, 1H)
8,4 (s, 1H) 8,0 (d, 1H) 7,9 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 6,5 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
288
(2-(4-(1H-indol-5-il)pirimidin-2-ilamino)etil)-2-clorofenol:
El Intermedio 167 de antes se acopló con
4-(2-aminoetil)-2-clorofenol
de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 365.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
MeOD-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,3 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 7,9 (d, 1H)
7,4 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,2 (s, 1H) 7,1 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,8
(d, 1H) 6,5 (d, 1H), 3,6 (t, 2H), 2,8 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
168
3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-benzaldehído:
2,4-dicloropirimidina y ácido
3-formilfenilbórico se acoplaron de acuerdo con el
procedimiento A. El rendimiento era del 60%. CL-EM
mostró que el producto era > 95% puro y tenía el M+H^{+}
esperado de 219. RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
CDCl_{3}, desplazamientos respecto del pico del disolvente a 7,24
ppm) 10,1 (s, 1H) 8,7 (d, 1H) 8,6 (m, 1H) 8,4 (m, 1H) 8,1 (m, 1H)
7,7 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
169
2-(2-(3-(2-cloropirimidin-4-il)bencilamino)etil)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo: El producto de la reacción
anterior y
2-(2-aminoetil)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo se acoplaron por medio del
procedimiento B. El rendimiento era del 40%. La
CL-EM mostró que el producto tenía el M+H^{+}
esperado de 431.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
170
2-(2-((3-(2-cloropirimidin-4-il)bencil)(etil)amino)etilpiperidin-1-carboxilato
de terc-butilo: El producto de la reacción
anterior se acopló con acetaldehído por medio del procedimiento C.
El rendimiento era del 90%. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 460.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
289
2-cloro-4-(2-(4-(3-((etil(2-(piperidin-2-il)etil)amino)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol:
El Intermedio 170 de antes se acopló con
4-(2-aminoetil)-2-clorofenol
de acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió por
medio del procedimiento G2. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 495.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
MeOD-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,4 (d, 1H) 8,2 (d, 1H) 8,1 (s,
1H), 7,5 (d, 2H), 7,2 (t, 1H) 7,1 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,8 (d, 1H)
3,7 (d, 2H), 3,6 (t, 2H), 2,98-2,92 (m, 1H),
2,90-2,68 (m, 8H), 1,98-1,87 (m,
1H), 1,79-1,64 (m, 4H), 1,61-1,51
(m, 1H), 1,45-1,29 (m, 2H), 1,2 (t, 3H).
\newpage
Compuesto
290
4-(3-((etil(2-(piperidin-2-il)etil)amino)metil)fenil)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)pirimidin-2-amina:
El Intermedio 170 de antes se acopló con
2-(tiofen-2-il)etanamina de
acuerdo con el procedimiento F. El producto se desprotegió por
medio del procedimiento G2. La CL-EM mostró que el
producto tenía el M+H^{+} esperado de 450
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
MeOD-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,4 (d, 1H) 8,3 (d, 1H) 8,1 (s,
1H), 7,5 (d, 2H), 7,19 (t, 1H) 7,13 (d, 1H), 6,9 (m, 2H), 3,9 (d,
2H) 3,75-3,61 (m, 3H), 3,1 (t, 2H), 2,9 (m, bajo,
2,84-2,62 (m, 5H), 1,92-1,85 (m,
1H), 1,78-1,51 (m, 5H), 1,44-1,26
(m, 2H), 1,1 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
291
N-(3-fluorofenetil)-4-(3-((etil(2-(piperidin-2-il)etil)amino)metil)fenil)pirimidin-2-amina:
El Intermedio 170 de antes se acopló con
2-(3-fluorofenil)etanamina de acuerdo con el
procedimiento F. El producto 45 se desprotegió por medio del
procedimiento G2. La CL-EM mostró que el producto
tenía el M+H^{+} esperado de 462. RMN-^{1}H
(Varian 300 MHz, MeOD-d_{6}, desplazamientos
respecto del pico del disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,4 (d, 1H)
8,2 (d, 1H) 8,1 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,32-7,24 (m,
1H) 7,13-7,01 (m, 3H), 6,9 (t, 1H), 3,9 (d, 2H)
3,70 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 2,86-2,63 (m, 8H),
1,97-1,85 (m, 1H), 1,79-1,51 (m,
4H), 1,41-1,28 (m, 2H), 1,2 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
171
N-(3-(2-cloropirimidin-4-il)bencil)-2-(piridin-2-il)etanamina:
El Intermedio anterior y
2-(piridin-2-il)etanamina se
acopló de acuerdo con el procedimiento A. El rendimiento era del
60%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro
y tenía el M+H^{+} esperado de 325.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
292
2-cloro-4-(2-(4-(3-((2-(piridinil-2-il)etilamino)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol:
El Intermedio 171 de antes se acopló con
4-(2-aminoetil)-2-clorofenol
de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 460.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
MeOD-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,8 (d, 1H) 8,5 (t, 2H) 8,3 (d, 2H),
8,1 (d, 1H), 8,0 (t, 1H) 7,9 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,6 (d, 1H) 7,2
(d, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,7 (d, 1 H), 4,4 (s, 2H), 3,6 (m, 4H), 2,9
(t, 2H), 1,9 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
172
N-(3-(2-cloropirimidin-4-il)bencil)-2-(piridin-3-il)etanamina:
El Intermedio de antes y
2-(piridin-3-il)etanamina se
acopló de acuerdo con el procedimiento A. El rendimiento era del
55%. La CL-EM mostró que el producto era > 95%
puro y tenía el M+H^{+} esperado de 325.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
293
2-cloro-4-(2-(4-(3-((2-(piridin-3-il)etilamino)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol:
El Intermedio 172 de antes se acopló con
4-(2-aminoetil)-2-clorofenol
de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 460
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
MeOD-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,50-8,43 (m, 2H)
8,29 (d, 1H) 8,21 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,7 (d, 1H)
7,63-7,55 (m, 2H), 7,42-7,38 (m,
1H), 7,19 (d, 1H) 7,09 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,2 (s,
2H), 3,6 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 2,8 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
173
N-(3-(2-cloropirimidin-4-il)bencil)-2-(piridin-4-il)etanamina:
El Intermedio de antes y
2-(piridin-3-il)etanamina se
acopló de acuerdo con el procedimiento A. El rendimiento era del
60%. CL-EM mostró que el producto era > 95% puro
y tenía el M+H^{+} esperado de 325.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
294
2-cloro-4-(2-(4-(3-((2-(piridin-4-il)etilamino)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)etil)fenol:
El Intermedio 173 de antes se acopló con
4-(2-aminoetil)-2-clorofenol
de acuerdo con el procedimiento F. La CL-EM mostró
que el producto tenía el M+H^{+} esperado de 460.
RMN-^{1}H (Varian 300 MHz,
MeOD-d_{6}, desplazamientos respecto del pico del
disolvente a 3,31 ppm) \delta 8,4 (d, 2H) 8,4 (s, 1H) 8,29 (d,
1H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (d, 1H) 7,66-7,56 (m, 2H),
7,36 (d, 1H), 7,20 (d, 1H) 7,10 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,8 (d, 1H),
4,3 (s, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 2,8 (t, 2H).
\newpage
Las siguientes referencias se citan en la parte
experimental:
1. WO 2004058736 página 73
2. Synlett 2001, 11,
1811-1812
3. EP0754686 página 9
4. WO 2002030931 página
62-63
Un ensayo in vitro para detectar y medir
la inhibición contra la isoforma PKC-theta por medio
de agentes farmacológicos candidatos es de utilidad para evaluar y
seleccionar un compuesto que modula la isoforma
PKC-theta. Se puede calcular un valor de IC_{50}
después de realizar el ensayo. El siguiente es un protocolo de
ensayo para medir la isoforma PKC-theta.
Por cavidad de una placa de 384 cavidades, se
preincubaron compuestos en diversas concentraciones en 5 \muL de
20% de DMSO durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente
25ºC con 15 \muL de PKC \Theta de longitud total (Panvera
Corporation) a 27 \muM en un tampón de ensayo (25 mM de Hepes, pH
7,5, 5 mM de DTT, 10 mM de MgCl_{2}, 10 mM de
2-glicerofosfato, 12,5 g/ml de
1,2-dioleoil-rac-glicerol,
10 \mug/ml de
L-\alpha-fosfatidil-L-serina,
0,1% de albúmina de suero bovino). Se añadieron a cada cavidad 10
\muL de sustrato peptídico
(biotina-(CH_{2})6R^{F}ARKGSLRQKNV -CONH_{2}) a 300 nM
+ 3 \muM de ATP y se incubaron durante aproximadamente 1 hora
antes de neutralizar con 10 \muL de 250 mM de EDTA. Se añadieron
40 \muL de tampón de detección (25 mM de Hepes, pH 7,5, 100 mM de
KF, 0,1% de albúmina de suero bovino, 0,01% de Tween 20) con 2 nM de
anti-fosfoanticuerpo 2B9 (MBL International)
rotulado con criptato de europio (Cis-Bio
International) y 0,0064 \mug/ml de
estreptavidina-aloficocianina (Prozyme) a cada
cavidad y se incubaron durante dos horas. Luego se leyó la señal en
un Discovery HTR^{F} (Packard). La relación de emisión del
criptato de europio a 615 nM y la
estreptavidina-aloficocianina a 665 nM mostró con
anterioridad ser lineal con la concentración de enzima y el tiempo y
se usó determinando la actividad de inhibición de los agentes
farmacológicos candidatos.
Un compuesto se puede correr a través de este
ensayo y su correspondiente valor de inhibición de IC_{50} se
puede calcular a partir de los datos del ensayo. Los compuestos que
tienen la fórmula I pueden exhibir actividades inhibidoras de la
isoforma PKC-theta de diversos grados. Los valores
de IC_{50} promedio de inhibición de la isoforma
PKC-theta para los compuestos de la fórmula I varían
en general de > 0 nM a aproximadamente 1 000 nM, con preferencia
de aproximadamente 0,01 nM a aproximadamente 500 nM, con mayor
preferencia de aproximadamente 0,01 nM a aproximadamente 100 nM,
con mayor preferencia aún, de > 0 nM a aproximadamente 25 nM y
aún con mayor preferencia, de > 0 nM a aproximadamente 10 nM. En
realizaciones preferidas, los compuestos de la invención son
inhibidores tanto potentes como selectivos (por ejemplo, 50%, 2X,
5X, etc., más selectivos respecto de otras isoformas de PKC) de la
isoforma PKC-theta. En algunas realizaciones, los
siguientes compuestos tienen valores de IC_{50} inferiores a 100
nM: 1, 2, 5, 6, 8, 22, 24, 26, 29, 36, 38, 40, 45, 48, 49, 50, 53,
54, 55, 60, 62, 64, 65, 67, 68, 70-75, 77, 80, 81,
84-95, 97-101, 104, 107,
115-118, 120, 121, 125, 126, 130, 131, 132, 134,
136-138, 142, 143, 146-149,
151-161, 163-196, 200, 218,
223-231, 233-235,
238-244, 249, 254, 258-259,
261-263, 265, 266, 268-274, 278,
280-282, 284, 286, 289, 292 y
295-372.
Mientras que hemos descrito un número de
realizaciones de la presente invención, resulta obvio que nuestros
ejemplos básicos se pueden alterar para proporcionar otras
realizaciones, que utilicen los compuestos y los procedimientos de
la presente invención. En consecuencia, se apreciará que el alcance
de la presente invención se ha de definir por las reivindicaciones
anejas, en vez de por las realizaciones específicas que se han
representado a modo de ejemplo.
Claims (26)
1. Un compuesto de la fórmula I:
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R^{1} y R^{2} son cada uno, de modo
independiente, H, alquilo C_{1-3} o cicloalquilo
C_{3-5};
R^{3} es H o F;
R^{4} es H, F, -OR^{A},
-C(O)R^{A}, -C(O)OR^{A} ó
-N(R^{A})_{2} ó R^{3} y R^{4} junto con el
átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo; en
el que cada aparición de R^{A} es, de modo independiente, H,
alquilo C_{1-3} o cicloalquilo
C_{3-5};
el anillo A está opcionalmente sustituido con 1
ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en donde cada R^{5}
está seleccionado, de modo independiente, de halo, alifático
C_{1-4}, -CN, -OR^{B}, -SR^{C},
-N(R^{B})_{2},
-NR^{B}C(O)R^{B},
-NR^{B}C(O)N(R^{B})_{2},
-NR^{B}CO_{2}R^{C}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -OC(O)N(R^{B})_{2}, -S(O)R^{C}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -S(O)R^{C}, -NR^{B}SO_{2}N(R^{B})_{2},
-NR^{B}SO_{2}R^{C} o alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo, -CN, -OR^{B}, -SR^{C}, -N(R^{B})_{2}, -NR^{B}C(O)^{B}, -NR^{B}C(O)N(R^{B})_{2}, -NR^{B}CO_{2}R^{C}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -OC(O)N(R^{B})_{2}, -S(O)_{2}R^{C}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -S(O)R^{C}, NR^{B}SO_{2}N(R^{B})_{2} o -NR^{B}SO_{2}R^{C}, en donde cada aparición de R^{B} es, de modo independiente, H o alifático C_{1-4}; o dos R^{B} en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S; y cada aparición de R^{C} es, de modo independiente, alifático C_{1-4};
-NR^{B}CO_{2}R^{C}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -OC(O)N(R^{B})_{2}, -S(O)R^{C}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -S(O)R^{C}, -NR^{B}SO_{2}N(R^{B})_{2},
-NR^{B}SO_{2}R^{C} o alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo, -CN, -OR^{B}, -SR^{C}, -N(R^{B})_{2}, -NR^{B}C(O)^{B}, -NR^{B}C(O)N(R^{B})_{2}, -NR^{B}CO_{2}R^{C}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -OC(O)N(R^{B})_{2}, -S(O)_{2}R^{C}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -S(O)R^{C}, NR^{B}SO_{2}N(R^{B})_{2} o -NR^{B}SO_{2}R^{C}, en donde cada aparición de R^{B} es, de modo independiente, H o alifático C_{1-4}; o dos R^{B} en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S; y cada aparición de R^{C} es, de modo independiente, alifático C_{1-4};
Cy^{1} está seleccionado de:
- a)
- un anillo fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo sustituido con una aparición de W en la posición meta o para del anillo; o
- b)
- un anillo triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, furanilo u oxadiazolilo sustituido con una aparición de W;
en el que Cy^{1} está también opcionalmente
sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en
donde cada aparición de R^{6} está seleccionada, de modo
independiente, de -halo, alifático C_{1-8}, -CN,
-OR^{B}, -SR^{D}, -N(R^{E})_{2},
-NR^{E}C(O)R^{B}, -NR^{E}C(O)N(R^{E})_{2}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{E})_{2}, -OC(O)N(R^{E})_{2} -S(O)_{2}R^{D}, -SO_{2}N
(R^{E})_{2}, -S(O)R^{D}, -NR^{E}SO_{2}N(R^{E})_{2}, -NR^{E}SO_{2}R^{D}, -C(=NH)-N(R^{E})_{2} o alifático C_{1-8} opcionalmente sustituido con halo, -CN, OR^{B}, -SR^{D}, -N(R^{E})_{2}, -NR^{E}C(O)R^{B}, -NR^{E}C(O)N(R^{E})_{2}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{E})_{2}, -OC(O)N(R^{E})_{2}, -S(O)_{2}R^{D}, -SO_{2}N(R^{E})_{2}, -S(O)R^{D},-NR^{E}SO_{2}N(R^{E})_{2}, -NR^{E}SO_{2}R^{D} o -C(=NH)-N(R^{E})_{2}, en donde cada aparición de R^{D} es alifático C_{1-6} y cada aparición de R^{E} es, de modo independiente, H, alifático C_{1-6}, -C(=O)R^{B}, -C(O)OR^{B} o -SO_{2}R^{B}; o dos R^{E} en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S;
-NR^{E}C(O)R^{B}, -NR^{E}C(O)N(R^{E})_{2}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{E})_{2}, -OC(O)N(R^{E})_{2} -S(O)_{2}R^{D}, -SO_{2}N
(R^{E})_{2}, -S(O)R^{D}, -NR^{E}SO_{2}N(R^{E})_{2}, -NR^{E}SO_{2}R^{D}, -C(=NH)-N(R^{E})_{2} o alifático C_{1-8} opcionalmente sustituido con halo, -CN, OR^{B}, -SR^{D}, -N(R^{E})_{2}, -NR^{E}C(O)R^{B}, -NR^{E}C(O)N(R^{E})_{2}, -NR^{E}CO_{2}R^{D}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -C(O)N(R^{E})_{2}, -OC(O)N(R^{E})_{2}, -S(O)_{2}R^{D}, -SO_{2}N(R^{E})_{2}, -S(O)R^{D},-NR^{E}SO_{2}N(R^{E})_{2}, -NR^{E}SO_{2}R^{D} o -C(=NH)-N(R^{E})_{2}, en donde cada aparición de R^{D} es alifático C_{1-6} y cada aparición de R^{E} es, de modo independiente, H, alifático C_{1-6}, -C(=O)R^{B}, -C(O)OR^{B} o -SO_{2}R^{B}; o dos R^{E} en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S;
W está seleccionado de uno de:
- i)
- -L_{1}-V-L_{2}-R^{7}, en donde L_{1} es -CHR^{13}-, donde R^{13} es alquilo C_{1-3}, OH u OMe, V es NR^{E}, L_{2} es -(CH_{2})_{n}-, donde n es 1-3 y R^{7} es -N(R^{F})_{2}, NR^{E}COOR^{G}, NR^{E}COR^{G}, NR^{E}SO_{2}R^{G}, un grupo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, en el que R^{F} es, de modo independiente, H, alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, heterociclilo de 3-14 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros, -C(=O)R^{B}, -C(O)OR^{B} o -SO_{2}R^{B}; o dos R^{F} en el mismo átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S; y cada aparición de R^{G} es alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros y en donde R^{7} está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 1, 2 ó 3 apariciones independientes de R^{11} y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con R^{12}, en el que cada aparición de R^{11} está seleccionada, de modo independiente, de alifático C_{1-6}, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -N(R^{B})_{2}, =O, halo, NO_{2}, CN, -OR^{B}, -C(O)R^{A}, -CO_{2}R^{A}, -SR^{C}, -S(O)R^{C}, -S(O)_{2}R^{C}, -OS(O)_{2}R^{C}-, N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})CO_{2}R^{A}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -SON(R^{B})_{2}, -N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2} u -OC(O)R^{A} y cada aparición de R^{12} está seleccionada, de modo independiente, de H, alifático C_{1-6}, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -C(=O)R^{B} o -SO_{2}R^{B};
- ii)
- -V-R^{8}, en donde V es NH- y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de piperidinilo, azetidinilo o pirrolidinilo; V es -O- o -COO- y R^{8} es alquilo C_{1-6}; o V es -CH_{2} o SO_{2} y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de:
- en los que R^{8} está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COOH, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N (alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y R^{8} está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4}, -COO(alquilo C_{1-4}) o -SO_{2}(alquilo C_{1-4}); o
- iii)
- -L_{1}-V-R^{8}, en el que L_{1} es -CH_{2}-, V es -NR^{C}- o NR^{E}CO- y R^{8} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-6} o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterociclilo de 3-7 miembros, en donde R^{8} no está sustituido o R^{8} está sustituido en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y R^{8} está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros);
Q es un enlace, CH_{2} o C(=O);
Cy^{2} es un arilo C_{6-10},
un anillo heteroarilo de 5-10 miembros o un anillo
heterociclilo de 5-10 miembros, en los que cada
anillo está opcionalmente sustituido con una a tres apariciones
independientes de R^{9} y una aparición de R^{10}, en donde
cada aparición de R^{9} está seleccionada, de modo independiente,
de alifático C_{1-4},
-N(R^{B})_{2}, halo, NO_{2}, -CN,
-OR^{B}, C(O)R^{A}, -CO_{2}R^{A}, -SR^{C}, -S(O)R^{C}, -S(O)_{2}R^{C}, -OS(O)_{2}R^{C}-, N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})CO_{2}R^{A}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2}, -OC(O)R^{A} o alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con -N(R^{B})_{2}, halo, NO_{2}, -CN, -OR^{B}, -C(O)R^{A}, -CO_{2}R^{A}, -SR^{C}, -S(O)R^{C}, -OS(O)_{2}R^{C}, -S(O)_{2}R^{C}, -N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})CO_{2}R^{A}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2} u -OC(O)R^{A} y R^{10} está seleccionado de fenilo o un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros, con la condición de que:
-OR^{B}, C(O)R^{A}, -CO_{2}R^{A}, -SR^{C}, -S(O)R^{C}, -S(O)_{2}R^{C}, -OS(O)_{2}R^{C}-, N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})CO_{2}R^{A}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2}, -OC(O)R^{A} o alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con -N(R^{B})_{2}, halo, NO_{2}, -CN, -OR^{B}, -C(O)R^{A}, -CO_{2}R^{A}, -SR^{C}, -S(O)R^{C}, -OS(O)_{2}R^{C}, -S(O)_{2}R^{C}, -N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})CO_{2}R^{A}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -SO_{2}N(R^{B})_{2}, -N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2} u -OC(O)R^{A} y R^{10} está seleccionado de fenilo o un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros, con la condición de que:
1) cuando Cy^{1} es fenilo sustituido en la
posición meta con W, entonces:
- a)
- cuando W es -OMe, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno hidrógeno y Q es un enlace, entonces cuando el anillo A está adicionalmente sustituido con R^{5}, R^{5} es un grupo distinto de -CF_{3}; y
- b)
- cuando W es -OMe, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno hidrógeno y Q es -CH_{2}-, entonces Cy^{2} es distinto de 1H-bencimidazol-1-ilo;
2) cuando Cy^{1} es fenilo sustituido en la
posición para con W y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada
uno hidrógeno, entonces
- a)
- cuando Q es un enlace, W es distinto de -OMe;
- b)
- cuando Q es -CH_{2}-, W es distinto de -OMe.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Q es un enlace.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno
hidrógeno.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que W es
-L_{1}-V-L_{2}-R^{7},
L_{1} es -CHR^{13}-, R^{13} es alquilo
C_{1-3}, OH u OMe, V es NR^{C}, L_{2} es
-(CH_{2})_{n}-, n es 1-3, R^{7} es
-N(R^{F})_{2}, NHCOOR^{G}, NHCOR^{G},
NHSO_{2}R^{G} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado
de fenilo, piridilo, piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo,
R^{F} es H o alquilo C_{1-3}, R^{G} es
alquilo C_{1-6} o un grupo arilo o heteroarilo de
5-6 miembros y R^{E} es H, alquilo
C_{1-3} o SO_{2}CH_{3}.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que las variables del compuesto se seleccionan de uno o
varios, o todos de:
a. Cy^{2} es un arilo
C_{6-10} o un anillo heteroarilo de
5-10 miembros opcionalmente sustituido con una a
tres apariciones independientes de R^{9} y una aparición de
R^{10}, en el que cada aparición de R^{9} está seleccionada, de
modo independiente, de OR^{B},
-N(R^{B})C(O)R^{A},
-N(R^{B})_{2}, halo, alifático
C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo,
NO_{2}, -OS(O)_{2}R^{C},
-S(O)R^{C}, -N (R^{B})SO_{2}R^{A}, o
-S(O)_{2}N(R^{B})_{2};
b. el anillo A está opcionalmente sustituido con
1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en donde R^{5} en el
anillo A, cuando está presente, está seleccionado de halo o
alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido;
c. Cy^{1} está seleccionado de fenilo,
piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo,
triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo,
furanilo u oxadiazolilo;
d. Cy^{1} está también opcionalmente
sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en
donde cada aparición de R^{6} está seleccionada, de modo
independiente, de -OR^{B}, alifático C_{1-3} o
halo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que las variables del compuesto se seleccionan de uno o
varios o todos de:
a. Cy^{2} es fenilo, piridilo, naftilo,
tienilo,
2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazolilo,
benzo[1,3]dioxolilo,
benzo[1,3]dioxinilo, indolilo, tetrazol,
piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo opcionalmente sustituido
con una a tres apariciones independientes de R^{9} y una
aparición de R^{10}, en el que cada aparición de R^{9} está
seleccionada, de modo independiente, de OR^{B},
-N(R^{B})C(O)R^{A},
-N(R^{B})_{2}, halo, alifático
C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo,
NO_{2}, -OS(O)_{2}R^{C},
-S(O)R^{C}, -N (R^{B})SO_{2}R^{A} o
-S(O)_{2}N(R^{B})_{2};
b. el anillo A está opcionalmente sustituido con
1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en las que R^{5} en
el anillo A, cuando está presente, está seleccionado de F, Cl, Br o
metilo;
c. Cy^{1} está seleccionado de fenilo,
piridilo, pirimidinilo o tienilo;
d. W está seleccionado de:
\hskip0.55cmi)
- en los que m es 1, 2 ó 3, R^{F} es H o alquilo C_{1-3} y R^{E} es H, alquilo C_{1-3} o SO_{2}CH_{3} y en donde cada uno de los anteriores grupos piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 1, 2 ó 3 apariciones independientes de R^{11} y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con R^{12};
- ii)
- -V-R^{8}, en donde V es -CH_{2}- y R^{8} es un grupo seleccionado de:
\hskip0.55cmiii)
\vskip1.000000\baselineskip
- en los que los grupos pirrolidinilo, piperidinilo y piridilo no están sustituidos o están sustituidos en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO (alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y están opcionalmente sustituidos en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros); y
e. Cy^{1} está también opcionalmente
sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en
donde cada aparición de R^{6} es -OMe, metilo, etilo, F o Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Cy^{1} es fenilo y los compuestos tienen la
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son todos
hidrógeno y Q es un enlace y los compuestos tienen la
estructura:
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que las variables del compuesto se seleccionan de uno o
varios o todos de:
a. Cy^{2} es un arilo
C_{6-10} o un anillo heteroarilo de
5-10 miembros opcionalmente sustituido con una a
tres apariciones independientes de R^{9} y una aparición de
R^{10}, en la que cada aparición de R^{9} está seleccionada, de
modo independiente, de OR^{B},
-N(R^{B})C(O)R^{A},
-N(R^{B})_{2}, halo, alifático
C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo,
NO_{2}, -OS(O)_{2}R^{C},
-S(O)R^{C}, -N (R^{B})SO_{2}R^{A}, o
-S(O)_{2}N(R^{B})_{2};
b. el anillo A está opcionalmente sustituido con
1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en las que R^{5} en
el anillo A, cuando está presente, está seleccionado de halo o
alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido; y
c. Cy^{1} está también opcionalmente
sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en
las que cada aparición de R^{6} está seleccionada, de modo
independiente, de -OR^{B}, alifático C_{1-3} o
halo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que las variables del compuesto se
seleccionan de uno o varios o todos de:
a. Cy^{2} es fenilo, piridilo, naftilo,
tienilo,
2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazolilo,
benzo[1,3]dioxolilo,
benzo[1,3]dioxinilo, indolilo, tetrazol,
piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido
con una a tres apariciones independientes de R^{9} y una
aparición de R^{10}, en las que cada aparición de R^{9} está
seleccionada, de modo independiente, de OR^{B},
-N(R^{B})C(O)R^{A},
-N(R^{B})_{2}, halo, alifático
C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo,
NO_{2}, -OS(O)_{2}R^{C},
-S(O)R^{C}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}
o -S(O)_{2}N(R^{B})_{2};
b. el anillo A está opcionalmente sustituido con
1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en donde R^{5} en el
anillo A, cuando está presente, está seleccionado de F, Cl, Br o
metilo;
c. W está seleccionado de:
\hskip0.55cmi)
- en los que m es 1, 2 ó 3, R^{F} es H o alquilo C_{1-3} y R^{E} es H, alquilo C_{1-3} o SO_{2}CH_{3} y en los que cada uno de los anteriores grupos piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 1, 2 ó 3 apariciones independientes de R^{11} y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con R^{12};
- ii)
- -V-R^{8}, en el que V es -CH_{2}- y R^{8} es un grupo seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0.55cmiii)
- en los que los grupos pirrolidinilo, piperidinilo y piridilo no están sustituidos, o están sustituidos en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y están opcionalmente sustituidos en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO2(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros); y
d. Cy^{1} está también opcionalmente
sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en
las que cada aparición de R^{6} es -OMe, metilo, etilo, F o
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que Cy^{1} es tienilo opcionalmente
sustituido y los compuestos tienen la estructura:
12. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
todos hidrógeno y Q es un enlace y los compuestos tienen la
estructura:
13. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 12, en el que las variables del compuesto se
seleccionan de uno o varios o todos de:
a. Cy^{2} es un arilo
C_{6-10} o un anillo heteroarilo de
5-10 miembros opcionalmente sustituido con una a
tres apariciones independientes de R^{9} y una aparición de
R^{10}, en las que cada aparición de R^{9} está seleccionada,
de modo independiente, de -OR^{B},
-N(R^{B})C(O)R^{A},
-N(R^{B})_{2}, halo, alifático
C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo,
NO_{2}, -OS(O)_{2}R^{C},
-S(O)R^{C},
-N(R^{B})SO_{2}R^{A}, o
-S(O)_{2}N(R^{B})_{2};
b. el anillo A está opcionalmente sustituido con
1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en donde R^{5} en el
anillo A, cuando está presente, está seleccionado de halo o
alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido;
c. W es
-L_{1}-V-R^{8}, en donde L_{1}
es -CH_{2}-, V es -NR^{C}- o NR^{E}CO- y R^{8} es un grupo
opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo
C_{1-6} o un grupo heteroarilo de
5-6 miembros o un grupo heterociclilo de
3-7 miembros, en donde R^{8} no está sustituido, o
R^{8} está sustituido en uno o dos átomos de carbono con una o
dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo,
heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON,
-COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2},
-CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo
C_{1-4})_{2}, -CONH (heteroarilo de
5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH,
-O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo
C_{1-4}), -N(alquilo
C_{1-4})_{2}, =O o alquilo
C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones
independientes de fenilo, heteroarilo, halo, -COON,
-COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros),
-CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y R^{8} está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros); y
-COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros),
-CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y R^{8} está opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros); y
d. Cy^{1} está también opcionalmente
sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en
donde cada aparición de R^{6} está seleccionada, de modo
independiente, de -OR^{B}, alifático C_{1-3} o
halo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 12, en el que las variables del compuesto se
seleccionan de uno o varios o todos de:
a. Cy^{2} es fenilo, piridilo, naftilo,
tienilo,
2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazolilo,
benzo[1,3]dioxolilo,
benzo[1,3]dioxinilo, indolilo, tetrazol,
piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido
con una a tres apariciones independientes de R^{9} y una
aparición de R^{10}, en las que cada aparición de R^{9} está
seleccionada, de modo independiente, de -OR^{B},
-N(R^{B})C(O)R^{A},
-N(R^{B})_{2}, halo, alifático
C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo,
NO_{2}, -OS(O)_{2}R^{C},
-S(O)R^{C}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}
o -S(O)_{2}N(R^{B})_{2};
b. el anillo A está opcionalmente sustituido con
1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en donde R^{5} en el
anillo A, cuando está presente, está seleccionado de F, Cl, Br o
metilo;
c. W es:
\vskip1.000000\baselineskip
en los que los grupos
pirrolidinilo, piperidinilo y piridilo no están sustituidos o están
sustituidos en uno o dos átomos de carbono con una o dos
apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo,
heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO
(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2},
-CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo
C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo
de 5-14 miembros),
-CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O, o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}),
-CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH,
-O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y están opcionalmente sustituidos en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros); y
-CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O, o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}),
-CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH,
-O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y están opcionalmente sustituidos en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros); y
d. Cy^{1} está también opcionalmente
sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en
las que cada aparición de R^{6} es -OMe, metilo, etilo, F o
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto de la fórmula
I-A-i:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
a. Cy^{2} es fenilo opcionalmente sustituido
con una a tres apariciones independientes de R^{9} y una
aparición de R^{10}, en las que cada aparición de R^{9} está
seleccionada, de modo independiente, de -OR^{B},
-N(R^{B})C(O)R^{A},
-N(R^{B})_{2}, halo, alifático
C_{1-4} opcionalmente sustituido con halo,
NO_{2}, -OS(O)_{2}R^{C},
-S(O)R^{C}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}
o -S(O)_{2}N(R^{B})_{2}, cada
aparición de R^{10} es fenilo o anillo heterociclilo o
heteroarilo de 5-6 miembros, cada aparición de
R^{A} es, de modo independiente, H, alquilo
C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-5},
cada aparición de R^{B} es, de modo independiente, H o alifático
C_{1-4}; o dos R^{B} en el mismo átomo de
nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo
aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene,
además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del
anillo seleccionados de N, O o S; y cada aparición de R^{C} es, de
modo independiente, alifático C_{1-4};
b. el anillo A está opcionalmente sustituido con
1 ó 2 apariciones independientes de R^{5}, en donde R^{5} en el
anillo A, cuando está presente, está seleccionado de F, Cl, Br o
metilo;
c. W está seleccionado de:
\hskip0.55cmi)
- en los que m es 1, 2 ó 3, R^{E} es H o alquilo C_{1-3} y R^{E} es H, alquilo C_{1-3} o SO_{2}CH_{3} y en los que cada uno de los anteriores grupos piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 1, 2 ó 3 apariciones independientes de R^{11} y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con R^{12}, en los que cada aparición de R^{11} está seleccionada, de modo independiente, de alifático C_{1-6}, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -N(R^{B})_{2}, =O, halo, NO_{2}, -CN, -OR^{B}, -C(O)R^{A}, -CO_{2}R^{A}, -SR^{C}, -S (O)R^{C}, -S(O)_{2}R^{C}, -OS(O)_{2}R'-, N(R^{B})C(O)R^{A}, -N(R^{B})CO_{2}R^{A}, -N(R^{B})SO_{2}R^{A}, -C(O)N(R^{B})_{2}, -SO2N(R^{B})_{2}, N(R^{B})C(O)N(R^{B})_{2} o -OC(O)R^{A} y cada aparición de R^{12} está seleccionada, de modo independiente, de H, alifático C_{1-6}, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -C(=O)R^{B} o -SO_{2}R^{B};
- ii)
- -V-R^{8}, en el que V es -CH_{2}- y R^{8} es un grupo seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0.55cmiii)
- en los que los grupos pirrolidinilo, piperidinilo y piridilo no están sustituidos, o están sustituidos en uno o dos átomos de carbono con una o dos apariciones de alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, =O o alquilo C_{1-4} sustituido con una o dos apariciones independientes de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros, halo, -COON, -COO(alquilo C_{1-4}), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1-4}), -CON(alquilo C_{1-4})_{2}, -CONH(heteroarilo de 5-14 miembros), -CN, -NH_{2}, -OH, -O(alquilo C_{1-4}), -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2} y están opcionalmente sustituidos en un átomo de nitrógeno con -alquilo C_{1-4} o -COO(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), bencilo o CH_{2}(heteroarilo de 5-14 miembros); y
d. Cy^{1} está también opcionalmente
sustituido con una a tres apariciones independientes de R^{6}, en
las que cada aparición de R^{6} es -OMe, metilo, etilo, F o
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
16. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que Cy^{2} está también opcionalmente
sustituido con una o dos apariciones de R^{9}, en las que R^{9}
es halo.
17. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que el anillo A no está sustituido
adicionalmente con R^{5}.
18. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que Cy^{1} está también opcionalmente
sustituido con una aparición de F o metilo.
19. Una composición farmacéutica que comprende
el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un excipiente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
20. Una composición farmacéutica que
comprende:
a) el compuesto o la sal farmacéuticamente
aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
18,
b) metotrexato o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables y
c) un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto o una sal farmacéuticamente
aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18
o una de sus composiciones farmacéuticas para usar en el tratamiento
de un trastorno fisiológico, síntoma o enfermedad fisiológica
inflamatoria o relacionada con el sistema inmune, en un paciente que
necesita de dicho tratamiento.
22. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 21, en el que la enfermedad inflamatoria es artritis
reumatoide, asma, psoriasis, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, enfermedad del intestino inflamatorio o esclerosis
múltiple.
23. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 22, en el que la enfermedad inflamatoria es artritis
reumatoide.
24. Un compuesto o una sal farmacéuticamente
aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18
o una de sus composiciones farmacéuticas, para usar en la inhibición
de la actividad de PKC-theta en una muestra
biológica o un paciente.
25. Un procedimiento in vitro de
inhibición de la actividad de PKC-theta en una
muestra biológica que comprende poner en contacto dicha muestra
biológica con un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una de sus
composiciones farmacéuticas.
26. Uso de un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18 o una de sus composiciones farmacéuticas en
la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno, síntoma
o enfermedad fisiológica inflamatoria o relacionada con el sistema
inmune.
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