ES2328814T3 - Mezclas eutecticas ternarias de anestesicos locales. - Google Patents

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Abstract

Una mezcla eutéctica ternaria que comprende las bases libres de anestésicos locales seleccionados del grupo constituido por prilocaína, lidocaína y bupivacaína, empleados en una proporción en peso de 40-60%/25-45%/10- 25%, siendo la mezcla resultante un líquido homogéneo que tiene un punto de fusión inferior a 20ºC.

Description

Mezclas eutécticas ternarias de anestésicos locales.
La presente invención se refiere a mezclas eutécticas ternarias estables que comprenden sustancias anestésicas locales activas. Estas mezclas eutécticas presentan un punto de fusión inferior a 20ºC y consisten en líquidos homogéneos útiles para preparar una composición farmacéutica que se empleará para proporcionar anestesia o analgesia tópica de tejidos tales como piel y mucosas.
Las mezclas eutécticas son combinaciones de dos o más sustancias que presentan puntos de fusión diferentes y definidos y cuando se combinan en el estado líquido en proporciones apropiadas forman una mezcla homogénea con un punto de fusión definido e inferior al de sus constituyentes.
Debido a esta peculiaridad, las mezclas eutécticas son opciones muy prometedoras en el campo farmacéutico, especialmente considerando fármacos que tienen aplicación tópica en tejidos tales como piel y mucosas que constituyen una verdadera barrera para la penetración de varias sustancias.
La piel es un tejido protector que actúa como barrera frente al acceso de materiales tóxicos y patógenos y el egreso (salida) de fluidos fisiológicos y, de esta forma también actúa como barrera frente a la absorción de fármacos administrados por vía tópica, como por ejemplo, el anestésico.
Este tejido constituye el órgano más extenso que existe en el cuerpo humano. Entre las estructuras funcionalizadas presentes en el mismo se destacan el sistema vascular, el sistema linfático, glándulas y nervios. Los nervios permiten la identificación de diversos estímulos externos como frío, calor, dolor y presión.
La piel está estructuralmente compuesta por dos capas tisulares completamente diferentes entre sí y unidas entre sí en toda su extensión. La epidermis es la capa más externa, también denominada estrato córneo. Está constituida por una serie de capas de células estratificadas de epitelio cuya cantidad de proteína queratina aumenta proporcionalmente en las capas más externas. Esta organización especial hace que las capas más externas sean más compactas, ofreciendo una mayor protección en relación con una pérdida de agua excesiva, acción de sustancias y organismos extraños, aparte de ofrecer una mayor resistencia a la abrasión y lesiones. Esta capa no contiene ningún vaso sanguíneo y se mantiene por fluidos de la capa inmediatamente por debajo, la dermis, presentando ésta organizaciones de conexiones irregulares, tejidos más complejos y conteniendo vasos sanguíneos además de una serie de estructuras especializadas.
La epidermis representa la mayor barrera frente a la absorción tópica de varios fármacos. Esta capa está compuesta por aproximadamente el 40% de lípidos, el 40% de proteínas y el 20% de agua. La naturaleza lipídica y el bajo contenido de agua obstaculizan el transporte de moléculas hidrófilas o cargadas y propician el transporte de moléculas lipófilas. La absorción de moléculas hidrófilas puede producirse a través de poros y glándulas sebáceas pero el área superficial de estas estructuras es de aproximadamente el 1% de la superficie total de la piel, limitando considerablemente la absorción de estas moléculas.
El desarrollo de anestésicos locales tópicos que se emplearán en tejidos como piel depende de que la sustancia anestésica atraviese la epidermis de modo que actúe en los nervios periféricos, deprimiendo la excitación de los nervios o inhibiendo el procedimiento de conducción iónica en estos nervios periféricos.
La estructura química de la mayor parte de los anestésicos locales está compuesta básicamente por tres grupos, un grupo lipófilo, una cadena intermedia y un grupo ionizable (grupo hidrófilo). La cadena intermedia contiene generalmente un enlace amida o éster.
En el caso de la aplicación tópica de anestésicos locales, se observa que son necesarios dos factores para permitir la penetración a través de la piel: alto contenido de agua y alta concentración de anestésico en su forma de base libre. Otro factor de una importancia esencial es el estado físico del agente anestésico que debe administrarse en forma líquida o disuelto en una solución.
La forma de base libre (lipófila) de anestésicos locales, las bases orgánicas débiles, no está ionizada, presentando un grado de lipofilia variable y dependiente de la estructura. Esta forma también presenta una solubilidad pequeña o muy pequeña en agua, de modo que es poco probable su uso en agua. Además de estos factores, estos anestésicos son sólidos, siendo improbable su empleo sin artificios para disolución.
Debido al alto grado de lipofilia de la piel, el desarrollo de anestésicos locales tópicos se basa principalmente en la selección de estructuras químicas lipófilas, dando como resultado la administración de estas sustancias en forma no ionizada (como bases libres) que presenta una penetración preferente a través de ese tejido.
La preparación de anestésicos locales para anestesia tópica de tejidos como piel es un campo en el que las mezclas eutécticas presentan un potencial importante. La obtención de mezclas eutécticas con bajo punto de fusión, preferiblemente inferior a la temperatura ambiente, hace posible preparar una composición farmacéutica en forma de emulsiones de aceite en agua, permitiendo una actividad maximizada de estas composiciones por empleo de la forma lipófila del anestésico y agua que es necesaria para ayudar a la penetración de la sustancia activa a través de la piel.
Entre los productos actualmente empleados en anestesia tópica disponibles en el mercado está el producto conocido como EMLA®, que es una crema en la que se emplean las sustancias anestésicas lidocaína y prilocaína en la composición como una mezcla eutéctica de los componentes con bajo punto de fusión.
El uso de mezclas eutécticas es de un interés particular en composiciones líquidas, especialmente cuando estas mezclas tienen un bajo punto de fusión de modo que presentan un aspecto físico líquido a temperatura ambiente.
Existen algunas referencias que describen la preparación de mezclas eutécticas binarias de sustancias anestésicas locales que se emplean en la anestesia tópica de la piel y mucosas. Sin embargo, hasta ahora, no existía una descripción de mezclas eutécticas más complejas constituidas por tres o más sustancias anestésicas locales, que se denominan mezclas eutécticas ternarias o cuaternarias.
Debido a diferentes características inherentes a cada anestésico local, existe interés por preparar combinaciones más complejas de estas sustancias de modo que proporcionen una modulación del efecto anestésico y/o analgésico.
Cada anestésico local disponible actualmente presenta una particularidad que lo hace más apropiado para procedimientos específicos. Dichas diferencias se refieren al momento de comienzo del efecto anestésico, al tiempo de duración y a la intensidad de la anestesia.
Entre las referencias en la bibliografía que describen mezclas eutécticas empleadas en anestesia tópica, están las Patentes de Estados Unidos 4.562.060 y 4.529.601 (ambas de Broberg y col) que describen mezclas eutécticas de anestésicos locales que tienen un bajo punto de fusión. Los eutécticos propuestos en esta invención son eutécticos binarios, es decir, constituidos por combinaciones de dos sustancias anestésicas locales. Las mezclas eutécticas descritas presentan un punto de fusión que varía de 17ºC a 34ºC y están constituidas básicamente por la combinación de prilocaína con otras sustancias anestésicas en una proporción de 42:58 a 80:20, respectivamente, enfatizando particularmente la mezcla eutéctica de prilocaína y lidocaína que es la base de la composición comercializada conocida como EMLA®. Éstas patentes no mencionan nada acerca de la preparación de mezclas eutécticas más complejas.
La Patente de Estados Unidos 5.993.836 (Castilho) describe la preparación de un eutéctico binario de lidocaína y prilocaína en una proporción de 3:1, respectivamente. Como en el caso anterior, no se hace mención acerca de eutécticos más complejos.
La Patente de Estados Unidos 5.635.540 (Edlich y col) describe un eutéctico binario constituido por lidocaína y prilocaína o prilocaína y tetracaína también empleado en la forma lipófila (base libre) como en las referencias anteriores. En ese documento, no se hace mención acerca de la preparación de eutécticos más complejos.
La Patente de Estados Unidos 6.031.007 (Brodin y col) describe el uso de un eutéctico prilocaína y lidocaína en la proporción de 1:1, respectivamente. Para diferenciar esta sustancia de la invención de las Patentes de Estados Unidos 4.562,060 y 4.529.601, los autores usan agentes tensioactivos para obtener un mejor rendimiento de composición y agentes que confieren a la composición propiedades gelificantes termorreversibles. Tampoco se hace mención en este documento acerca de la preparación de eutécticos más complejos.
La Solicitud de Estados Unidos 20020006435 describe el uso de un eutéctico binario de lidocaína y prilocaína en la proporción que varía de 1:4 a 4:1, respectivamente. En esta patente, el autor cita la posibilidad de asociar los anestésicos en una mezcla eutéctica constituida por prilocaína, lidocaína y dibucaína. Sin embargo, no se hacen menciones acerca de la cantidad de cada sustancia para formar dicha mezcla eutéctica ternaria ni de la temperatura a la que dicho eutéctico está presente en forma líquida.
A pesar de que las mezclas eutécticas constituyen un campo prometedor para el uso tópico de varios fármacos, pocas se han explorado con este fin en el desarrollo farmacéutico.
El objetivo de la presente invención es la preparación de mezclas eutécticas ternarias constituidas por sustancias anestésicas locales. Éstas mezclas eutécticas se caracterizan por tener un punto de fusión inferior a 20ºC, ser líquidas a temperatura ambiente y estables cuando se almacenan a temperatura ambiente o en refrigeración.
Las ventajas de asociar tres sustancias anestésicas locales para mejorar la anestesia tópica surgen de la posibilidad de usar las diferencias de actividad inherentes a cada anestésico local.
De acuerdo con la bibliografía, las sustancias anestésicas se diferencian por medio de la estructura química del anestésico y el efecto terapéutico proporcionado. Por lo tanto, existen sustancias anestésicas que presentan una instalación rápida (baja latencia), un efecto intenso y corto, estableciendo una anestesia rápida de corta duración. También existen sustancias que presentan un tiempo intermedio de acción y una latencia superior. También hay sustancias anestésicas que presentan un tiempo prolongado de actividad anestésica y latencia.
La combinación de diferentes sustancias anestésicas ofrece la posibilidad de obtener un efecto modulado durante el periodo total de anestesia por combinación de anestésicos que presentan una baja latencia y corta duración, anestésicos de duración intermedia y anestésicos de larga duración, de modo que se module y prolongue la anestesia.
De acuerdo con la presente invención, es posible preparar mezclas eutécticas ternarias cuando se combinan sus constituyentes en proporciones apropiadas. En la presente invención, los componentes de la mezcla son todos sólidos a temperatura ambiente previamente a la formación de la mezcla, pero después de la mezcla y disolución de los componentes, al volver a temperatura ambiente, se mantienen en estado líquido sin aparición de cristalización de ningún componente.
La formación de la mezcla eutéctica depende de la concentración apropiada de sus constituyentes, que deben promover la formación de fuerzas intermoleculares probablemente originadas por interacciones conocidas como enlaces de hidrógeno o fuerzas de Van der Waals, neutralizando o compensando éstas las fuerzas habituales de cada componente en la formación de formas cristalinas. La formación de estas fuerzas se proporciona por combinación de las sustancias a nivel molecular a través de la fusión de los constituyentes o del uso de un disolvente orgánico, comprendiendo esto último la disolución de las sustancias seguida de la eliminación de dicho disolvente y posterior formación de eutéctico.
De acuerdo con la presente invención, las mezclas eutécticas de anestésicos locales están constituidas por anestésicos de tipo éster y/o amida, que se emplean en sus formas lipófilas, es decir, en sus formas de base libre.
Entre las sustancias apropiadas para la preparación de mezclas eutécticas de la presente invención, se destacan las sustancias conocidas por sus nombres genéricos como prilocaína, lidocaína y bupivacaína.
Las mezclas eutécticas de la presente invención se preparan por combinación de prilocaína, lidocaína y bupivacaína, cuyos nombres genéricos y químicos, número CAS y punto de fusión se presentan en la tabla 1 a continuación:
TABLA 1 Anestésicos Locales - nombres genéricos y químicos, número CAS y punto de fusión
1
Por combinación de las sustancias que se presentan en la tabla 1 en proporciones apropiadas, es posible obtener una mezcla eutéctica ternaria estable que tenga un punto de fusión inferior a la temperatura ambiente, que se presente como un líquido lipófilo apropiado para la preparación de una composición farmacéutica líquida.
De acuerdo con la presente invención, las mezclas eutécticas ternarias presentan como constituyentes los ingredientes activos conocidos por los nombres genéricos de prilocaína, lidocaína y bupivacaína. Preferiblemente, la mezcla eutéctica ternaria se constituye por la combinación de estas sustancias en las siguientes proporciones:
Prilocaína/lidocaína/bupivacaína en una proporción en peso de 40-60%/25-45%/10-25%, respectivamente.
Las mezclas eutécticas descritas en la presente invención se preparan por combinación de los agentes anestésicos en su forma de base libre y en estado sólido. Esta mezcla se calienta hasta que alcanza la fusión del agente que tiene el menor punto de fusión. Dicho agente, una vez fundido, proporciona un medio en el que las otras sustancias son solubles, siendo posible la disolución de los otros agentes anestésicos con formación de un aceite homogéneo. Opcionalmente, el agente que tiene el menor punto de fusión se funde en solitario y los otros agentes se añaden de forma secuencial al aceite resultante para promover la formación de la solución homogénea. En este caso, el orden de adición de otros agentes no es específico, pero es conveniente seguir la secuencia establecida por el punto de fusión de cada sustancia, añadiendo en la secuencia los agentes de menor punto de fusión al agente de mayor punto de fusión.
Como alternativa, las mezclas eutécticas de la presente invención se preparan por empleo de un disolvente orgánico apropiado en el que se disuelven las sustancias anestésicas produciendo una solución diluida de las mismas. El disolvente orgánico se elimina completamente por destilación a presión reducida y baja temperatura, dando como resultado la mezcla eutéctica en forma de un aceite homogéneo. Entre los disolventes orgánicos apropiados usados para preparar las mezclas eutécticas de la presente invención, se destacan éter etílico, éter metil-t-butílico, etanol, propanol, isopropanol, acetona, diclorometano y cloroformo. Todos estos disolventes presentan un punto de fusión considerablemente reducido y se eliminan fácilmente por destilación a presión reducida (al vacío) y temperatura.
La temperatura empleada para promover el calor y la preparación de las mezclas eutécticas descritas es de aproximadamente 40ºC. Cualquier equipo o procedimiento de calor es adecuado para preparar estas mezclas eutécticas, empleándose preferiblemente un equipo y procedimientos que puedan promover el control y el seguimiento la temperatura de calentamiento. Por ejemplo, para preparar las mezclas eutécticas descritas en la parte experimental, se emplea un baño de agua termostatizado para controlar la temperatura y un agitador mecánico para homogeneizar la mezcla.
Los anestésicos locales en sus formas de base libre (no ionizados), en general, son sustancias que presentan una pequeña o muy pequeña solubilidad en agua o disolventes considerados apropiados y seguros para administración tópica. Debido a este factor, las composiciones farmacéuticas elaboradas con estas sustancias son difíciles de formular, puesto que la forma no ionizada no tiene una solubilidad total en la composición, existe de hecho como micropartículas sólidas que en este estado físico no son capaces de penetrar apropiadamente a través de la piel.
La forma ideal para preparar composiciones para administración tópica es emplear sustancias que estén en forma líquida, preferiblemente a temperaturas próximas a la de la piel, favoreciendo considerablemente su penetración a través de ese tejido. Sin embargo, los anestésicos locales en su forma no ionizada (bases libres) son sólidos con un punto de fusión mucho mayor cuando se comparan con la temperatura corporal normal. Debido a este factor se desarrollarán varias composiciones anestésicas para administración tópica por microdispersión del anestésico en una serie de excipientes. Sin embargo, la eficacia de dichas composiciones se considera habitualmente poco satisfactoria como consecuencia de un transporte reducido a través de la epidermis de sustancias anestésicas en estado sólido.
El uso de las mezclas eutécticas descritas en la presente invención proporciona un avance consecuente para obtener composiciones farmacéuticas más apropiadas para anestesia tópica, eliminar la incomodidad de trabajar con las sustancias anestésicas en su forma ionizada (hidrófila, salina) o de microdispersión cristalina de sus formas de base libre (lipófila, no ionizada) puesto que ambas son inadecuadas para anestesia tópica. Puesto que estas mezclas eutécticas son líquidas a temperatura ambiente y se preparan empleando las sustancias anestésicas en forma de base libre, son más adecuadas para usarse en anestesia tópica debido a su mayor penetración a través de tejidos como piel y mucosas.
Las mezclas eutécticas ternarias de sustancias anestésicas locales descritas en la presente invención son útiles en la anestesia y la analgesia de tejidos como piel y mucosas. La anestesia y la analgesia proporcionadas por estas mezclas anestésicas locales incluyen tejidos tanto no lesionados como lesionados, siendo estos últimos los que han sufrido laceraciones, perforaciones, quemaduras, incisiones u otras lesiones que hayan alterado la integridad tisular.
Las mezclas eutécticas de la presente invención pueden emplearse en varias áreas de la medicina tales como dermatología, urología, ginecología, gastroenterología, odontología, otorrinolaringología, coloproctología, proctología.
La administración de mezclas eutécticas de la presente invención puede efectuarse en su forma pura, es decir, sin adición de excipientes. Otra realización de administración de las mezclas eutécticas de la presente invención consiste en la preparación de emulsiones o soluciones en las que se diluyen y/o que se agregan a excipientes que pueden proporcionar la dilución necesaria y la característica física más apropiada para la clase de procedimiento o administración local. En estos casos, las mezclas eutécticas de anestésicos locales pueden formularse en forma de soluciones apropiadas para el rociado de tejidos, lociones, geles y cremas de consistencia variable para administración localizada (en caso de que se desee una permanencia más prolongada en contacto con el tejido), recogerse en un dispositivo de aplicación transdérmica (parches transdérmicos) en forma de emulsiones variadas, etc.
Cuando se juntan con excipientes farmacéuticos para proporcionar la dilución necesaria para la administración de una dosis terapéutica al tejido, las mezclas eutécticas ternarias pueden emplearse en concentraciones que varían del 0,01% al 80% en relación con el peso total de la composición. Preferiblemente, los intervalos de concentración del 0,01% al 40% en peso de la composición. Más preferiblemente, la concentración de las mezclas eutécticas ternarias o cuaternarias varían del 0,1 al 20% en peso de la composición farmacéutica final.
Las mezclas eutécticas de la presente invención pueden emplearse para la preparación de una composición farmacéutica basada en agua o composiciones en las que el disolvente es un disolvente orgánico seleccionado de los disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables y mezclas entre agua y estos disolventes.
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Pueden emplearse varios excipientes con las composiciones farmacéuticas preparadas con las mezclas eutécticas de la presente invención, seleccionándose estos excipientes de los que tienen una compatibilidad físico-química con los ingredientes de mezclas eutécticas. Estos excipientes se seleccionan en función de la forma necesaria de la composición farmacéutica final que incluye soluciones, lociones, cremas, geles, pastas, pomadas y pulverizaciones.
Los excipientes incluidos pueden ser emolientes, emulsionantes, humectantes, tensioactivos, espesantes, saporíferos, colorantes, sustancias para ajustar el pH como alcalinizantes y acidificantes, tampones, otros disolventes como alcoholes inferiores, glicoles y polioles, además de aceites y grasa.
Los agentes emolientes tienden a lubricar y proteger la piel. Entre ellos, las composiciones farmacéuticas preparadas con las mezclas eutécticas de la presente invención pueden comprender aceites de silicona tales como dimeticona, ciclometicona y dimeticonol, hidrocarburos altamente ramificados, cera Uniox C y/o combinaciones entre los mismos.
Los humectantes se emplean para evitar la desecación o deshidratación de la piel. Entre ellos, las composiciones farmacéuticas preparadas con las mezclas eutécticas de la presente invención pueden comprender polihidroxialcoholes, tales como sorbitol, propilenglicoles de glicerina, hexanetriol y propilenglicol.
Los agentes tensioactivos, también conocidos como agentes activos de superficie, son sustancias que tienen la propiedad de reducir la tensión superficial de una composición farmacéutica cuando entran en contacto con la piel, favoreciendo la absorción. Las composiciones farmacéuticas preparadas con las mezclas eutécticas de la presente invención pueden comprender los tensioactivos aniónicos, catiónicos y no aniónicos tales como derivados de polioxietileno de alquiléteres (por ejemplo Steareth, Ceteth), derivados de polioxietileno de aceite de ricino (por ejemplo, familia Cremophor), estearato de polioxietileno (por ejemplo, Myrj, Crodet), derivados de polioxietileno de ésteres grasos de sorbitol y anhídridos de los mismos (por ejemplo, Tween, Spam, Octoxynol), derivados grasos de glicéridos (por ejemplo, Arlacel), copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno (por ejemplo, Poloxamer) y/o mezclas entre estas sustancias.
Se emplean agentes espesantes para dar una consistencia apropiada a la administración en varias regiones. Las composiciones farmacéuticas preparadas con las mezclas eutécticas de la presente invención pueden comprender como espesante metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboxi-metilcelulosa, goma xantana, carbomer y/o mezclas entre estos agentes.
Las composiciones farmacéuticas preparadas con las mezclas eutécticas de la presente invención también pueden comprender agentes conservantes o estabilizantes farmacéuticamente aceptables para aumentar su estabilidad física-química y microbiológica. Los estabilizantes empleados pueden ser parabenos, alcohol bencílico, clorobutanol, clorocresol, cresol, cloruro de bencetonio, cloruro de benzalconio y/o combinaciones entre estos agentes.
Las composiciones farmacéuticas preparadas con las mezclas eutécticas de la presente invención pueden comprender agentes saporíferos y de olor dulce que proporcionen un sabor o aroma agradables a administraciones variadas (por ejemplo, en el caso del uso en la cavidad bucal).
Pueden emplearse agentes alcalinizantes o acidificantes y tampones para ajustar el pH de la composición que depende de la región en la que se administrará el producto.
Además de estos excipientes, pueden emplearse agentes colorantes farmacéuticamente aceptables en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, estando su uso especialmente indicado para destacar una región de administración de estas composiciones.
La presente invención se describe a continuación más particularmente en forma de ejemplos ilustrativos de mezclas eutécticas ternarias de anestésicos tópicos locales de la presente invención. Todos los porcentajes se proporcionan en peso.
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Preparación de las mezclas eutécticas ternarias de los ejemplos 1-4
Las sustancias anestésicas enumeradas en los ejemplos 1-4 se prepararon de acuerdo con uno de los siguientes procedimientos generales:
Procedimiento general I
Las bases libres de sustancias anestésicas se pesaron en las proporciones indicadas en porcentaje en peso en un recipiente de vidrio que se llevó a un baño de agua termostatizado. La homogeneización de sustancias se efectuó por medio de agitación mecánica, mientras que el medio se calentaba a una temperatura de aproximadamente 40ºC. El líquido cristalino y homogéneo resultante se dividió y se almacenó en dos recipientes de vidrio con tapa. El recipiente 1 se mantuvo en observación y estabilidad a temperatura ambiente (temperatura de entre 20 y 30ºC) y el recipiente 2 se mantuvo en observación y estabilidad en refrigeración (temperatura de entre 4 y 8ºC).
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Procedimiento general II
Las bases libres de sustancias anestésicas de menor punto de fusión se pesaron en el porcentaje en peso indicado en el ejemplo respectivo y se colocaron en un recipiente de vidrio que se llevó a un baño de agua termostatizado. El recipiente se calentó a una temperatura aproximada de aproximadamente 40ºC y se mantuvo en agitación. Después de la fusión, se añadieron las otras sustancias de forma secuencial en un orden creciente de punto de fusión, mientras que el medio se mantuvo a una temperatura de aproximadamente 40ºC y en agitación. El calentamiento y la agitación se mantuvieron hasta la formación de un líquido cristalino y homogéneo. Estos líquidos se fraccionaron en dos recipientes de vidrio. El recipiente 1 se mantuvo en observación y estabilidad a temperatura ambiente (temperatura de entre 20 y 30ºC) y el recipiente 2 se mantuvo en observación y estabilidad en refrigeración (temperatura de entre 4 y 8ºC).
La Tabla 2 a continuación enumera las sustancias anestésicas y el porcentaje en peso empleado respectivamente para la preparación de las mezclas eutécticas ternarias de los ejemplos 1 a 4:
TABLA 2 Ejemplos 1 a 4
2
Todas las mezclas eutécticas preparadas en los ejemplos 1 a 4 que se mantuvieron a temperatura ambiente presentaban una estabilidad físico-química después de 180 días de observación sin ninguna formación cristalina visible.

Claims (9)

1. Una mezcla eutéctica ternaria que comprende las bases libres de anestésicos locales seleccionados del grupo constituido por prilocaína, lidocaína y bupivacaína, empleados en una proporción en peso de 40-60%/25-45%/10-25%, siendo la mezcla resultante un líquido homogéneo que tiene un punto de fusión inferior a 20ºC.
2. La mezcla eutéctica ternaria de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de prepararse por mezcla de las sustancias anestésicas locales en sus formas de base libre en estado sólido, transformándolas entonces en un líquido homogéneo por calentamiento a una temperatura de 40ºC.
3. La mezcla eutéctica ternaria de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de prepararse por mezcla de las sustancias anestésicas locales en sus formas de base libre en estado sólido, que se disuelven en disolventes orgánicos que se eliminan a una temperatura inferior a 40ºC al vacío.
4. Una composición farmacéutica caracterizada por comprender la mezcla eutéctica ternaria de la reivindicación 1.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada por el hecho de que la mezcla eutéctica ternaria de la reivindicación 1 se diluye o junta con excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada por el hecho de que la mezcla eutéctica ternaria de la reivindicación 1 se usa en una cantidad del 0,01 al 80% en peso de la composición farmacéutica final.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada por el hecho de que la mezcla eutéctica ternaria de la reivindicación 1 se usa en una cantidad del 0,01 al 40% en peso de la composición farmacéutica final.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada por el hecho de que la mezcla eutéctica ternaria de la reivindicación 1 se usa en una cantidad del 0,1 al 20% en peso de la composición farmacéutica final.
9. Uso de la mezcla eutéctica ternaria de la reivindicación 1 para preparar una composición farmacéutica para anestesia y analgesia tópica de tejidos como piel y mucosas.
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