ES2327248T3 - Nuevos diaminotiazoles sustituidos con pieidina. - Google Patents

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ES2327248T3 ES05730856T ES05730856T ES2327248T3 ES 2327248 T3 ES2327248 T3 ES 2327248T3 ES 05730856 T ES05730856 T ES 05730856T ES 05730856 T ES05730856 T ES 05730856T ES 2327248 T3 ES2327248 T3 ES 2327248T3
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Nan Jiang
Kyungjin Kim
Allen John Lovey
Warren Williams Mccomas
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): ** ver fórmula** donde n es = o 1; R1 y R2 están individual e independientemente elegidos del grupo formado por H, alquilo inferior, CO2R5, SO2R6 y COR6; o bien R1 y R2 pueden formar un anillo de 5-7 átomos en total, que lleva átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o dos heteroátomos, y dichos átomos del anillo pueden estar sustituidos con OR6; R3 está elegido del grupo formado por H, alquilo inferior, O-alquilo inferior, halógeno, OH, CN, NO2 y COOH; R4 está elegido del grupo formado por H, alquilo inferior, cicloalquilo, O-alquilo inferior, halógeno, NO2, Salquilo inferior, CF3, NR5R6, CONR7R8, CO2R6, OH y CN; o bien R3 y R4 - junto con los dos átomos de carbono y el enlace entre ellos en el anillo bencénico al que R3 y R4 van unidos - pueden formar un anillo de 5-7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o dos hetero-átomos, y dichos átomos del anillo pueden estar sustituidos con alquilo C1-C4 y CO2R6; R40 es H o halógeno; R5 y R6 están individual e independientemente elegidos del grupo formado por H, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, arilo y arilo sustituido con alcoxi inferior, halógeno o CN; R7 y R8 están individual e independientemente elegidos del grupo formado por H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con OR5, y NR5R6; o bien el grupo NR7R8 puede formar un anillo de 5-7 átomos en total, que, además del nitrógeno al que R7 y R8 van unidos, comprende átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o dos heteroátomos, y dichos átomos del anillo pueden estar sustituidos con alquilo C1-C4, COR6, CONR5R6 o CO2R6; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Nuevos diaminotiazoles sustituidos con pieidina.
La presente invención ofrece nuevos diaminotiazoles de la fórmula (I):
1
Los nuevos diaminotiazoles son capaces inhibir la actividad de Cdk4 selectivamente. Estos compuestos sirven para el tratamiento o control del cáncer, especialmente para el tratamiento de tumores sólidos. Esta invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, y métodos para tratar o controlar el cáncer, sobre todo los tumores de mama, pulmón y próstata.
La proliferación celular incontrolada es la característica distintiva del cáncer. Las células de los tumores cancerosos suelen tener algún tipo de daño en los genes que regulan directa o indirectamente el ciclo de división celular.
La progresión de las células a través de las diversas fases del ciclo celular es regulada por una serie de complejos multienzimáticos formados por una proteína reguladora, una ciclina y una cinasa. Estas cinasas se denominan cinasas dependientes de ciclinas (Cdks). Las Cdks se expresan a lo largo de todo el ciclo celular, mientras que los niveles de las ciclinas varían según la fase del ciclo celular.
La transición de la fase G_{1} a la fase S está regulada por el complejo de Cdk4 con la ciclina D. Este complejo fosforila la proteína Retinoblastoma (pRb) supresora de tumores, liberando el factor de transcripción E2F y permitiendo que se expresen genes requeridos en la fase S (Nevins, J. R. Science 1992, 258, 424-429). El bloqueo de la actividad del complejo Cdk4/ciclina D detiene el ciclo celular en la fase G_{1}. Así, por ejemplo, las proteínas de la familia INK4, incluyendo la p16^{INK4a}, que bloquean la actividad de la cinasa del complejo Cdk4/ciclina D, provocan la interrupción en G_{1} (Sherr, C. J. Science 1996, 274, 1672-1677).
Hay experimentos recientes que demuestran que el complejo de la Cdk4 con ciclina D3 también juega un papel en la progresión del ciclo celular a través de fase G_{2}. La inhibición de este complejo, bien sea por p16 o mediante una Cdk4 dominante negativa, produce la interrupción en la fase G_{2} de las células que no expresan la pRb (Gabrielli B. G. y otros, J. Biol. Chem. 1999, 274, 13961-13969).
Se ha demostrado que hay numerosos defectos de la vía pRb implicados en varios cánceres. Por ejemplo, en casos de melanoma hereditario se ha observado sobreexpresión de Cdk4 (Webster, K. R. Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 865-887); la ciclina D está sobreexpresada en muchos cánceres humanos (Sherr, C. J. Science 1996, 274, 1672-1677); la p16 está mutada o eliminada en muchos tumores (Webster, K. R. Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 865-887); y la función de la pRb se pierde por mutación o supresión en muchos cánceres humanos (Weinberg, R. A. Cell 1995, 81, 323-330). También se ha demostrado que los defectos en esta vía tienen relación con el pronóstico. Por ejemplo, la pérdida de p16 está relacionada con un mal pronóstico en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y en el melanoma maligno (Tsihlias, J. y otros, Annu. Rev. Med. 1999, 50,401-423).
Debido a la implicación de la vía Cdk4/ciclina D/pRb en el cáncer humano mediante su función reguladora de la progresión del ciclo celular desde la fase G_{1} hasta la fase S, y al potencial beneficio terapéutico de la modulación de esta vía, ha habido un interés considerable por agentes que inhiban o promuevan elementos de esta vía. Por ejemplo, se han demostrado efectos en las células cancerosas al usar anticuerpos, oligonucleótidos antisentido y la sobreexpresión o adición de proteínas involucradas en la vía. Véase p. ej., Lukas, J. y otros, Nature 1995, 79, 573-582; Nevins, J. R. Science 1992, 258, 424-429; Lim, I. K. y otros, Molecular Carcinogenesis 1998, 23, 25-35; Tam, S. W. y otros, Oncogene 1994, 9, 2663-2674; Driscoll, B. y otros, Am. J. Physiol. 1997, 273 (Lung Cell. Mol. Physiol.), L941-L949; y Sang, J. y otros, Chin. Sci. Bull. 1999, 44, 541-544). Existe pues un amplio corpus de literatura que confirma el uso de compuestos inhibidores de dianas en la vía Cdk4 como agentes terapéuticos antiproliferativos.
Varias moléculas pequeñas han sido identificadas como inhibidores de Cdk y han sido objeto de recientes análisis (Webster, Exp. Opin. Invest Drugs, vol. 7, p. 865-887 (1988), Stover y otros, Curr. Opin. in Drug Discov. y Devel., vol. 2, p. 274-285 (1999) y Toogood, Med. Res. Rev., vol. 6, p 487-498 (2001).
Por tanto es deseable la identificación de inhibidores químicos de la actividad de la cinasa Cdk4. Sobre todo, se desea identificar compuestos de molécula pequeña, que puedan sintetizarse fácilmente y que sean inhibidores eficaces de la Cdk4 o de los complejos Cdk4/ciclina, para tratar uno o más tipos de tumores.
Hay varios ejemplos de moléculas pequeñas que inhiben las cinasas dependientes de ciclina, incluyendo Cdk4 (Rosania, G. R. y otros, Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 215-230). Varios de estos compuestos inhiben múltiples dianas.
Por ejemplo, el Flavopiridol (Aventis)
2
está en fase II de ensayos clínicos para linfoma y mieloma múltiple y también para el tratamiento de tumores sólidos. Se dice que inhibe Cdk1, Cdk2 y Cdk4 y células bloque en ambas fases G1 y G2. También es un inhibidor débil de PKC y EGFR (Senderowicz, A. M. y otros, J. Natl. Cancer Inst. 2000, 92, 376-387).
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La patente WO9716447 (Mitotix) revela los siguientes compuestos relacionados con flavopiridol
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Se dice que algunos de estos compuestos inhiben Cdk4.
Las patentes W09943675 y WO9943676 (Hoechst) revelan los siguientes derivados de purina
4
de los cuales se dice que inhiben Cdk2 y Cdk4.
\vskip1.000000\baselineskip
La patente W09833798 (Warner-Lambert) revela las piridopirimidinas siguientes
5 
\newpage
Se dice que estos compuestos inhiben las cinasas dependientes de ciclina Cdk1, Cdk2 y Cdk4. Algunos de estos compuestos también inhiben los receptores tirosina-cinasas PDGFR y EGFR, y la proteína cinasa celular Src, c-Src.
La patente W09909030 (Warner-Lambert) revela naftiridinonas
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6 
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que inhiben PDGFR, FGFR, c-Src y las cinasas dependientes de ciclinas Cdk1, Cdk2 y Cdk4.
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La patente WO0039101 (AstraZeneca) revela diaminopirimidinas
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7 
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que inhiben Cdk4 y FAK3.
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La patente W00012485 (Zeneca) revela diaminopirimidinas
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8 
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que inhiben Cdk4 y FAK3.
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La patente WO9924416 (Bristol-Myers Squibb) revela inhibidores basados en aminotiazol, de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
9 
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que inhiben Cdk1, Cdk2 y Cdk4.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos inhiben Cdk1, Cdk2 y Cdk4.
\newpage
La patente WO9921845 (Agouron) revela inhibidores basados en diaminotiazol, que tienen la siguiente estructura
10
en que R1 y R2 son sistemas cíclicos. En esta solicitud de patente se afirma que, cuando el sistema cíclico R^{2} no lleva un sustituyente en posición orto, los compuestos carecen de potencia y selectividad como inhibidores de Cdk4.
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La patente WO0075120 (Agouron) revela inhibidores de proteína-cinasas, incluyendo VEGF-R, FGF-R, complejos de CDK, TEK, CHK1, LCK y FAK, basados en diaminotiazol, que tienen la siguiente estructura
11
La patente WO0026202 (Pharmacia & Upjohn S.p.A., Italia) revela derivados de 2-aminotiazol de la fórmula
12
Se afirma que estos compuestos son agentes antitumorales que funcionan mediante un mecanismo dependiente de cinasas.
La patente WO01056567 (Novo Nordisk) revela diaminotiazoles de fórmula
13
como inhibidores de GSK-3. Se dice que estos compuestos son útiles para tratar la diabetes tipo II.
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La patente WO0160816 (Amgen) revela pirimidinas de fórmula
14 
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Se afirma que estos compuestos modulan la actividad de las cinasas.
La patente WO0179198 (Agouron) revela amino-pirazoles de fórmula
15 
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Se dice que estos compuestos median/inhiben Cdks, VEGF y CHK1, y que sirven para tratar el cáncer.
La patente WO 02/12250 A2 (Agouron) revela compuestos de pirazol-tiazol de fórmula
16
Se afirma que estos compuestos inhiben Cdk4/Cdk2.
La patente WO 2004/014904 (Agouron) revela compuestos de fórmula
17
Se dice que estos compuestos son inhibidores de proteína-cinasas, especialmente de Cdk2 y Cdk4.
La patente WO 03/097048 (F. Hoffmann-LaRoche AG) revela compuestos de fórmula:
18
Se dice que estos compuestos inhiben la cinasa 4 dependiente de ciclina (Cdk4) y que son selectivos contra Cdk2 y Cdk1.
Por tanto interesa disponer de inhibidores de molécula pequeña para Cdk4, que sean preferiblemente selectivos contra otras Cdks. Es decir, que la pequeña molécula sea preferentemente un inhibidor más selectivo de Cdk4 que de Cdk1 o Cdk2, con mayor preferencia un inhibidor más selectivo de Cdk4 que de Cdk1 y Cdk2. En una forma de ejecución preferida, los compuestos de la presente invención son al menos cinco veces más inhibitorios de Cdk4 que de Cdk1 o Cdk2, con mayor preferencia cinco veces más inhibitorios de Cdk4 que de Cdk1 y Cdk2. La selectividad es deseable debido a la potencial toxicidad concomitante y a otras complicaciones no deseadas que pueden surgir como consecuencia de inhibir múltiples dianas. Por lo tanto, de un compuesto que muestre selectividad contra Cdk1 y Cdk2 cabe esperar un mejor perfil de seguridad, comparado con un compuesto que no sea selectivo entre Cdk4, Cdk2 y Cdk1. La presente invención ofrece estos compuestos, composiciones que contienen dichos compuestos, y métodos para emplearlos en el tratamiento o el control de tumores de mama, colon, pulmón y próstata.
La presente invención proporciona nuevos diaminotiazoles capaces de inhibir selectivamente la actividad de la Cdk4. Estos compuestos sirven para tratar o controlar el cáncer, en particular para tratar o controlar tumores sólidos. Concretamente la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I):
19
donde
\quad
n es = o 1;
\quad
R^{1} y R^{2} están individual e independientemente elegidos del grupo formado por H, alquilo inferior, CO_{2}R^{5}, SO_{2}R^{6} y COR^{6}; o bien R^{1} y R^{2} pueden formar un anillo de 5-7 átomos en total, que lleva átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o dos heteroátomos, y dichos átomos del anillo pueden estar sustituidos con OR^{6};
\quad
R^{3} está elegido del grupo formado por H, alquilo inferior, O-alquilo inferior, halógeno, OH, CN, NO_{2} y COOH;
\quad
R^{4} está elegido del grupo formado por H, alquilo inferior, cicloalquilo, O-alquilo inferior, halógeno, NO_{2}, S-alquilo inferior, CF_{3}, NR^{5}R^{6}, CONR^{7}R^{8}, CO_{2}R^{6}, OH y CN;
\quad
o bien R^{3} y R^{4} - junto con los dos átomos de carbono y el enlace entre ellos en el anillo bencénico al que R^{3} y R^{4} van unidos - pueden formar un anillo de 5-7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o dos hetero-átomos, y dichos átomos del anillo pueden estar sustituidos con alquilo C_{1}-C_{4} y CO_{2}R^{6};
\quad
R^{4'} es H o halógeno;
\quad
R^{5} y R^{6} están individual e independientemente elegidos del grupo formado por H, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, arilo y arilo sustituido con alcoxi inferior, halógeno o CN;
\quad
R^{7} y R^{8} están individual e independientemente elegidos del grupo formado por H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con OR^{5}, y NR^{5}R^{6};
\quad
o bien el grupo NR^{7}R^{8} puede formar un anillo de 5-7 átomos en total, que, además del nitrógeno al que R^{7} y R^{8} van unidos, comprende átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o dos heteroátomos, y dichos átomos del anillo pueden estar sustituidos con alquilo C_{1}-C_{4}, COR^{6}, CONR^{5}R^{6} o CO_{2}R^{6}; o
una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de fórmula (I) y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable. De modo específico, la presente invención facilita una composición farmacéutica que es adecuada para la administración parenteral.
Además la presente invención ofrece un método para tratar un tumor sólido de mama o de colon, que consiste en administrar a un sujeto necesitado de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), su sal y/o éster.
Asimismo la presente invención proporciona nuevos compuestos intermedios, que sirven para preparar los compuestos de la fórmula (I).
Tal como se usan aquí, los términos siguientes tienen las definiciones siguientes.
"Arilo" significa un grupo hidrocarbonado carbocíclico aromático, monocíclico o bicíclico, monovalente; con preferencia un sistema aromático de 6-10 miembros. Como grupos arilo preferidos cabe citar, sin exclusión, fenilo, naftilo y tolilo.
"Cicloalquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático cíclico, no aromático, parcial o totalmente saturado, que contiene 3 hasta 8 átomos, preferiblemente 3 a 6 átomos. Como ejemplos de grupos cicloalquilo cabe citar ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"Cantidad efectiva" significa una cantidad que resulta eficaz para prevenir, aliviar o mejorar síntomas patológicos o para prolongar la supervivencia del sujeto tratado.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. El halógeno es preferiblemente flúor.
"Heteroátomo" significa un átomo seleccionado entre N, O y S. Los heteroátomos preferidos son N y O.
"Heterociclo" significa un radical cíclico no aromático, parcial o totalmente saturado, que tiene un total de 3-8 átomos en el anillo, de los cuales 1-3 pueden ser heteroátomos elegidos independientemente entre N, O y S, y los restantes átomos del anillo son C. Como ejemplos de heterociclos preferidos cabe citar piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, indolina, tetrahidropiranilo, tiomorfolina, sulfuro de pentametileno y pentametilensulfona.
"IC_{50}" se refiere a la concentración de un compuesto concreto de la presente invención necesaria para inhibir el 50% de una actividad medida específicamente. La IC_{50} se puede medir, entre otras formas, del modo descrito en los ejemplos.
"Alquilo inferior" significa un hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o ramificada que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 hasta 4 átomos de carbono. Como típicos grupos alquilo inferiores cabe mencionar metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 2-butilo, pentilo, hexilo y similares.
"Éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a un compuesto de la fórmula (I) esterificado convencionalmente, con un grupo carboxilo cuyo éster conserva la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de fórmula (I) y se disocia in vivo (en el organismo) dando el correspondiente ácido carboxílico activo.
Como ejemplos de ésteres de alquilo inferior cabe mencionar los ésteres de metilo, etilo y n-propilo, y análogos. Como ejemplos de ésteres de alquilo inferior sustituidos cabe mencionar los ésteres de dietilaminoetilo, 2-(4-morfolinil)-etilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo y análogos. Como ejemplos de ésteres de aciloxialquilo cabe mencionar los ésteres de pivaloximetilo, 1-acetoxietilo y acetoximetilo. Como ejemplos de ésteres de carbonato cabe mencionar los ésteres de 1-(etoxicarboniloxi)etilo y 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo. Como ejemplos de ésteres de aminocarbonilmetilo cabe citar los ésteres de N,N-dimetilcarbamoílmetilo y carbamoílmetilo.
Más información sobre ejemplos y el uso de ésteres para la administración de compuestos farmacéuticos puede obtenerse en Design of Prodrugs [Diseño de profármacos], Bundgaard H. ed. (Elsevier, 1985). Véase también, H. Ansel y otros, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems [Formas de dosificación farmacéutica y sistemas de administración de fármacos] (6ª ed. 1995) en p. 108-109; Krogsgaard-Larsen, y otros, Textbook of Drug Design and Development [Manual de diseño y desarrollo de fármacos] (2ª ed. 1996) en p. 152-191.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de ácido o sales de adición de base convencionales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de fórmula (I), y están formados a partir de ácidos o álcalis atóxicos idóneos, orgánicos o inorgánicos. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico, y las derivadas de ácidos orgánicos como p-toluensulfónico, salicílico, metanosulfónico, oxálico, succínico, cítrico, málico, láctico, fumárico y similares. Los ejemplos de sales de adición de base incluyen las derivadas de los hidróxidos amónico, potásico, sódico y de amonio cuaternario, tales como el hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico (o sea de un fármaco) con el objeto obtener una sal es una técnica bien conocida de los químicos farmacéuticos para mejorar la estabilidad física y química, la higroscopicidad, la fluencia y la solubilidad de los compuestos. Véase p. ej. H. Ansel y otros, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems [Formas de dosificación farmacéutica y sistemas de administración de fármacos] (6ª ed. 1995) en p. 196 y 1456-1457.
"Farmacéuticamente aceptable", como soporte, excipiente farmacéuticamente aceptable, etc., significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto al que se administra el compuesto concreto.
"Anillo", cuando se describe un anillo químico, a no ser que se indique otra cosa, puede ser saturado o insaturado.
"Sustituido", como en "alquilo inferior sustituido por", significa que la sustitución puede tener lugar en una o más posiciones y, a no ser que se indique otra cosa, que en cada punto de sustitución los sustituyentes están seleccionados de manera independiente entre las opciones especificadas.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de al menos un compuesto de la fórmula I o de una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, que inhibe significativamente la proliferación y/o previene la diferenciación de una célula tumoral humana, incluyendo las líneas de células tumorales humanas.
Conforme a la presente invención se ofrece un compuesto de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
20
donde
\quad
n es = o 1;
\quad
R^{1} y R^{2} están individual e independientemente elegidos del grupo formado por H, alquilo inferior, CO_{2}R^{5}, SO_{2}R^{6} y COR^{6}; o bien R^{1} y R^{2} pueden formar un anillo de 5-7 átomos en total, que lleva átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o dos heteroátomos, y dichos átomos del anillo pueden estar sustituidos con OR^{6};
\quad
R^{3} está elegido del grupo formado por H, alquilo inferior, O-alquilo inferior, halógeno, OH, CN, NO_{2} y COOH;
\quad
R^{4} está elegido del grupo formado por H, alquilo inferior, cicloalquilo, O-alquilo inferior, halógeno, NO_{2}, S-alquilo inferior, CF_{3}, NR^{5}R^{6}, CONR^{7}R^{8}, CO_{2}R^{6}, OH y CN;
\quad
o bien R^{3} y R^{4} - junto con los dos átomos de carbono y el enlace entre ellos en el anillo bencénico al que R^{3} y R^{4} van unidos - pueden formar un anillo de 5-7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o dos hetero-átomos, y dichos átomos del anillo pueden estar sustituidos con alquilo C_{1}-C_{4} y CO_{2}R^{6};
\quad
R^{4'} es H o halógeno;
\quad
R^{5} y R^{6} están individual e independientemente elegidos del grupo formado por H, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, arilo y arilo sustituido con alcoxi inferior, halógeno o CN;
\quad
R^{7} y R^{8} están individual e independientemente elegidos del grupo formado por H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con OR^{5}, y NR^{5}R^{6};
\quad
o bien el grupo NR^{7}R^{8} puede formar un anillo de 5-7 átomos en total, que, además del nitrógeno al que R^{7} y R^{8} van unidos, comprende átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o dos heteroátomos, y dichos átomos del anillo pueden estar sustituidos con alquilo C_{1}-C_{4}, COR^{6}, CONR^{5}R^{6} o CO_{2}R^{6}; o
una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula (I) n es 0 o 1, preferiblemente n es 1.
R^{1} y R^{2} están individual e independientemente elegidos del grupo formado por H, alquilo inferior, CO_{2}R^{5}, SO_{2}R^{6} y COR^{6}. Con preferencia R^{1} y R^{2} están individual e independientemente elegidos del grupo formado por H, alquilo inferior y CO_{2}R^{5}. Alternativamente R^{1} y R^{2} pueden formar un anillo de 5-7 átomos en total, que comprende átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o dos heteroátomos, y dichos átomos del anillo pueden ir sustituidos con OR^{6}. Preferiblemente R^{1} y R^{2} forman un anillo de 5-6 átomos.
R^{3} está elegido del grupo formado por H, alquilo inferior, O-alquilo inferior, halógeno, OH, CN, NO_{2} y COOH. Preferiblemente R^{3} está elegido del grupo formado por H, alquilo inferior y O-alquilo inferior.
R^{4} está elegido del grupo formado por H, alquilo inferior, cicloalquilo, O-alquilo inferior, halógeno, NO_{2}, S-alquilo inferior, CF_{3}, NR^{5}R^{6}, CONR^{7}R^{8}, CO_{2}R^{6}, OH y CN. Preferiblemente R^{4} está elegido del grupo constituido por H, alquilo inferior, halógeno y O-alquilo inferior.
Alternativamente R^{3} y R^{4} - junto con los dos átomos de carbono y el enlace entre ellos en el anillo bencénico al que R^{3} y R^{4} van unidos - pueden formar un anillo de 5-7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o dos heteroátomos, y dichos átomos del anillo pueden ir sustituidos con alquilo C_{1}-C_{4} y CO_{2}R^{6}. Preferiblemente R^{3} y R^{4} forman un anillo de 5-6 átomos.
R^{4'} es H o halógeno. Preferiblemente R^{4'} es H.
R^{5} y R^{6} están individual e independientemente elegidos del grupo constituido por H, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, arilo y arilo sustituido con alcoxi inferior, halógeno o CN. Con preferencia R^{5} y R^{6} están independientemente elegidos del grupo constituido por H, alquilo inferior y cicloalquilo.
R^{7} y R^{8} están individual e independientemente elegidos del grupo formado por H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con OR^{5}, y NR^{5}R^{6}.
Alternativamente el grupo NR^{7}R^{8} puede formar un anillo de 5-7 átomos en total, que, además del nitrógeno al que R^{7} y R^{8} van unidos, lleva átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o dos heteroátomos, y dichos átomos del anillo pueden estar sustituidos con alquilo C_{1}-C_{4}, COR^{6}, CONR^{5}R^{6} o CO_{2}R^{6}. Preferiblemente el grupo NR^{7}R^{8} puede formar un anillo de 5-6 átomos en total.
Como ejemplos de compuestos de fórmula (I) cabe citar:
{2-Amino-5-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-4H-pirrol-3-il}-(3-fluoro-4-metoxifenil)-metanona
(Ejemplo 23)
{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-fluorofenil)-metanona (Ejemplo 24)
{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona (Ejemplo 25)
{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona (Ejemplo 26)
{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-metoxifenil)-metanona (Ejemplo 27)
{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-hidroxifenil)-metanona (Ejemplo 28)
[4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-hidroxifenil)-metanona (Ejemplo 29)
[4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-fluorofenil)-metanona (Ejemplo 30)
[4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-fluoro-4-metoxifenil)-metanona (Ejemplo 31)
[4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona (Ejemplo 32)
[4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona
(Ejemplo 33)
[4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-metoxifenil)-metanona (Ejemplo 34)
{4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluorofenil)-metanona (Ejemplo
35)
{4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-metoxifenil)-metanona
(Ejemplo 36)
{4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona
(Ejemplo 37)
{4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-
metanona (Ejemplo 38)
{4-Amino-2-[4-(3-hidroxi,[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-
metanona (Ejemplo 39)
{4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-hidroxifenil)-metanona (Ejemplo
40)
{4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-fluorofenil)-metanona (Ejemplo 41)
{4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-metoxifenil)-metanona
(Ejemplo 42)
{4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona (Ejemplo 43)
{4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona (Ejemplo 44)
{4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-metoxifenil)-metanona (Ejemplo 45)
{4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-hidroxifenil)-metanona (Ejemplo 46)
4-{4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo (Ejemplo 47)
{4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-nitrofenil)-metanona (Ejemplo 48)
{4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-hidroxifenil)-metanona (Ejemplo 50)
4-{4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo (Ejemplo 51)
{4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-nitrofenil)-metanona (Ejemplo
52)
{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-nitrofenil)-metanona (Ejemplo 53)
4-{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo (Ejemplo 54)
4-[4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-carbonil]-benzonitrilo (Ejemplo 55)
[4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-nitrofenil)-metanona (Ejemplo 56)
[4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3,5-difluorofenil)-metanona (Ejemplo 57)
[4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-clorofenil)-metanona (Ejemplo 58)
[4-Amino-2-(4-[1,4]bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3,4-difluorofenil)-metanona (Ejemplo 59)
[4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil)-1'-il-fenilamino)-tiazo)-5-il]-(3,4-diclorofenil)-metanona (Ejemplo 60)
[4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-fluorofenil)-metanona (Ejemplo 61)
[4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-cloro-3-nitrofenil)-metanona (Ejemplo 62)
Ácido 4-[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenil-amino)-tiazol-5-carbonil]-benzoico (Ejemplo 63)
3-[4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-carbonil]-benzonitrilo (Ejemplo 64)
[4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-hidroxifenil)-metanona (Ejemplo 65)
{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3,5-difluorofenil)-metanona (Ejemplo
66)
{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-clorofenil)-metanona (Ejemplo 67)
{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3,4-difluorofenil)-metanona (Ejemplo
68)
[{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3,4-diclorofenil)-metanona (Ejemplo
69)
{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-fluorofenil)-metanona (Ejemplo 70)
{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-cloro-3-nitrofenil)-metanona
(Ejemplo 71)
3-{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo (Ejemplo 72)
{4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4'] bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,5-difluorofenil)-metanona
(Ejemplo 73)
{4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-clorofenil)-metanona (Ejemplo
74)
{4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,4-difluorofenil)-metanona (Ejem-
plo 75)
{4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']biperidinil-1'-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3,4-diclorofenil)-metanona (Ejem-
plo 76)
{4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-fluorofenil)-metanona (Ejemplo
77)
{4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-cloro-3-nitrofenil)-metanona
(Ejemplo 78)
Ácido 4-{4-amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-carbonil}-benzoico (Ejemplo 79)
3-{4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo (Ejemplo 80)
{4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-hidroxifenil)-metanona (Ejemplo
81)
{4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3,5-difluorofenil)-metanona (Ejemplo
82)
{4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-clorofenil)-metanona (Ejemplo 83)
4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,4-difluorofenil)-metanona (Ejemplo 84)
{4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3,4-diclorofenil)-metanona (Ejemplo
85)
{4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-fluorofenil)-metanona (Ejemplo 86)
{4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-cloro-3-nitrofenil)-metanona (Ejemplo 87)
3-{4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo (Ejemplo 88)
[4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-nitrofenil)-metanona (Ejemplo 89)
{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-nitrofenil)-metanona (Ejemplo 90)
{4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il}-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-nitrofenil)-metanona (Ejemplo 91)
{4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenilmino]-tiazol-5-il}-(3-nitrofenil)-metanona (Ejemplo 92)
5-{4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-carbonil}-2-hidroxibenzamida (Ejemplo
93)
5-{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-carbonil}-2-hidroxibenzamida (Ejemplo 94)
{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-hidroxifenil)-metanona (Ejemplo 96)
{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-hidroxifenil)-metanona (Ejemplo 97)
{4-Amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona (Ejemplo 98)
(4-Amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluorofenil)-metanona (Ejemplo 99)
{4-Amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-metoxifenil)-metanona
(Ejemplo 100)
{4-Amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona (Ejemplo 101)
{4-Amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-metoxifenil)-metanona (Ejemplo 102)
{4-Amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-hidroxifenil)-metanona (Ejemplo 103)
3-{4-Amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo (Ejemplo 104)
{4-Amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-nitrofenil)-metanona (Ejemplo 105)
{4-Amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-metoxi-3-nitrofenil)-metanona
(Ejemplo 106)
{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-metoxi-3-nitrofenil)-metanona
(Ejemplo 107)
[4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-metoxi-3-nitrofenil)-metanona (Ejemplo 108)
{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-tolilmetanona (Ejemplo 109)
{4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-tolilmetanona (Ejemplo 110)
[4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-tolilmetanona (Ejemplo 111)
{4-Amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-tolilmetanona, compuesto con hidro-
bromuro (Ejemplo 112)
{4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-metoxi-3-nitrofenil)-metanona
(Ejemplo 113)
4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-etilfenil)-metanona (Ejemplo 114)
4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-etilfenil)-metanona (Ejemplo 115)
{4-Amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-etilfenil)-metanona (Ejemplo 116)
[4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-etilfenil)-metanona (Ejemplo 117)
{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-etoxifenil)-metanona (Ejemplo
118)
{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-ciclopropilfenil)-metanona (Ejem-
plo 119)
{4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-ciclopropilfenil)-metanona (Ejem-
plo 120)
{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-metilfenil)-metanona
(Ejemplo 121)
{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-etil-4-fluorofenil)-metanona
(Ejemplo 122)
{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-hidroxi-3-propilfenil)-metanona
(Ejemplo 123)
6-(4-Amino-2-{4-[etil-(3-pirrolidin-1-il-propil)-amino]-fenilamino}-tiazol-5-carbonil)-1-H-indol-2-carboxilato de etilo (Ejemplo 124)
{4-Amino-2-[4-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluorofenil)-metanona (Ejemplo 132)
{4-Amino-2-[4-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-metoxifenil)-metanona (Ejemplo 133)
{4-Amino-2-[4-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-metoxifenil)-metanona (Ejemplo 134)
{4-Amino-2-[4-(4-etilamino-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-metoxifenil)-metanona (Ejemplo 135)
{4-Amino-2-[4-(4-etilamino-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-metoxifenil)-metanona (Ejemplo 136)
{4-Amino-2-[4-(4-etilamino-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluorofenil)-metanona (Ejemplo 137)
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) incluyen:
{2-Amino-5-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-4H-pirrol-3-il-}-(3-fluoro-4-metoxifenil)-metanona (Ejemplo 23)
{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona (Ejemplo 26)
[4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-fluorofenil-metanona (Ejemplo 30)
[4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona
(Ejemplo 33)
[4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-metoxifenil)-metanona (Ejemplo 34)
{4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-metoxifenil)-metanona
(Ejemplo 36)
{4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona (Ejemplo 43)
{4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-metoxifenil)-metanona (Ejemplo 45)
{4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-hidroxifenil)-metanona (Ejemplo 50)
{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-nitrofenil)-metanona (Ejemplo 90)
{4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-nitrofenil)-metanona (Ejemplo 91)
[4-Amino-2-(4-[1,4']1bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-etilfenil)-metanona (Ejemplo 117)
{4-Amino-2-[4-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluorofenil)-metanona (Ejemplo 132)
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Los compuestos revelados aquí y cubiertos por la fórmula (I) pueden presentar tautomería o isomería estructural. El propósito de la presente invención es abarcar cualquier forma tautómera o isómero-estructural de estos compuestos o mezclas de dichas formas, y no limitarse a cualquier forma tautómera o isómero-estructural representada en la fórmula anterior.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por cualquier método convencional. En los ejemplos se ofrecen procesos adecuados para sintetizar estos compuestos. En general los compuestos de la fórmula I se pueden preparar según una de las vías de síntesis abajo descritas. En dichas vías de síntesis, a no ser que se indique explícitamente otra cosa, todos los sustituyentes tienen el significado señalado anteriormente. De no indicarse otra cosa, "Ar" significa el anillo de fenilo que lleva los grupos R3, R4 y R4', tal como se han definido arriba; y "X" es un grupo saliente adecuado, que suele ser conocido del especialista en la materia y también está descrito en la literatura abajo citada.
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A. Formación del anillo
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante la alquilación y la ciclación de diversos derivados de tiourea, tal como se representa en el esquema I, usando reacciones conocidas. Entre los derivados de tiourea que pueden emplearse están las nitroamidinotioureas (Binu, R. y otros, Org. Prep. Proced. Int. 1998, 30, 93-96); los 1-[(ariltiocarbamoíl)amino]-3,5-dimetilpirazoles (Jenardanan, G. C. y otros, Synth. Commun. 1997, 27, 3457-3462); y las N-(aminoiminometil)-N'-feniltioureas (Rajasekharan, K. N. y otros, Synthesis 1986, 353-355).
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Esquema I
21
Otro derivado de tiourea que puede utilizarse para preparar compuestos de la presente invención por alquilación y ciclación es la N-cianotiourea (Gewald, K. y otros, J. Prakt. Chem. 1967, 97-104). Por ejemplo, según el siguiente esquema IA, una N-cianotiourea de la fórmula 4A se puede hacer reaccionar con una halometilcetona, tal como la bromometilcetona de la fórmula 5, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y unos 65ºC, para dar un compuesto de la fórmula 6.
Esquema IA
22
Alternativamente los compuestos de la presente invención también se preparan de manera conveniente por reacción de un éster metílico de ácido carbamimidotioico sustituido (aminotioxometil) unido a una resina, de fórmula 8, con una bromometil-arilcetona de fórmula 5, tal como se representa en el siguiente esquema II.
Esquema II
23
24
El derivado de tiourea unido a resina de fórmula 8 se puede preparar por cualquier procedimiento convencional conocido de un especialista en síntesis orgánica. Por ejemplo, puede prepararse convenientemente por reacción de una sal de tiouronio unida a resina de fórmula 7 con un isotiocianato de fórmula 2 en presencia de una base, tal como una amina terciaria (p. ej. trietilamina o diisopropiletilamina), en un disolvente inerte, tal como un disolvente aprótico polar (p. ej. N,N-dimetilformamida). La reacción se lleva a cabo de manera conveniente a temperatura ambiente, aproximadamente. Luego el derivado de tiourea unido a resina de fórmula 8 se convierte en el producto de fórmula 6 por tratamiento con una halometilcetona (por ejemplo una bromometilcetona de fórmula 5) en un disolvente inerte, tal como un disolvente aprótico polar (p. ej. N,N-dimetilformamida), a temperatura ambiente, aproximadamente.
B. Separación de una mezcla de estereoisómeros en los estereoisómeros ópticamente puros (cuando el compuesto de la fórmula I es quiral)
La separación opcional de las estructuras isómeras de fórmula I puede realizarse siguiendo métodos conocidos, como por ejemplo resolución o cromatografía quiral líquida de alta presión (también conocida como HPLC quiral). Los métodos de resolución son bien conocidos y están resumidos en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" [Enantiómeros, racematos y resoluciones] (Jacques, J. y otros, John Wiley and Sons, NY, 1981). Los métodos de HPLC quiral también son bien conocidos y están resumidos en "Separation of Enantiomers by Liquid Chromatographic Methods" [Separación de enantiómeros por métodos de cromatografía líquida] (Pirkle, W. H. y Finn, J. en "Asymmetric Synthesis", vol. 1, Morrison, J. D., Ed., Academic Press, Inc., NY 1983, p. 87-124).
C. Conversión de un compuesto de fórmula I que lleva un nitrógeno básico en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable
La conversión opcional de un compuesto de la fórmula I que lleva un nitrógeno básico en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable puede realizarse por cualquier medio convencional. Por ejemplo, el compuesto puede tratarse con un ácido inorgánico, como por ejemplo el clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, o con un ácido orgánico apropiado, tal como el acético, cítrico, tartárico, metanosulfónico, p-toluensulfónico o análogos.
D. Conversión de un compuesto de fórmula I que lleva un grupo ácido carboxilo en una sal de metal alcalino farmacéuticamente aceptable
La conversión opcional de un compuesto de la fórmula I que lleva un grupo ácido carboxilo en una sal de metal alcalino farmacéuticamente aceptable puede realizarse por medios convencionales. Por ejemplo, el compuesto puede tratarse con una base inorgánica tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico o análogos.
E. Conversión de un compuesto de fórmula I que lleva un grupo ácido carboxilo en un éster farmacéuticamente aceptable
La conversión opcional de un compuesto de la fórmula I que lleva un grupo ácido carboxilo en un éster farmacéuticamente aceptable puede realizarse por medios convencionales. Las condiciones para la formación del éster dependerán de la estabilidad de los demás grupos funcionales de la molécula en las condiciones de reacción. Si las otras partes de la molécula son estables en condiciones ácidas, el éster puede prepararse adecuadamente calentando el compuesto en una solución de un ácido mineral (p. ej. ácido sulfúrico) en un alcohol. Otros métodos de preparar el éster, que pueden ser adecuados si la molécula no es estable en condiciones ácidas, incluyen el tratamiento del compuesto con un alcohol en presencia de un agente de acoplamiento y en presencia opcional de agentes capaces de acelerar la reacción. Muchos de dichos agentes de acoplamiento son conocidos del especialista en química orgánica. Dos ejemplos de ello son la diciclohexilcarbodiimida y la trifenilfosfina/azodicarboxilato de dietilo. En caso de usar diciclohexilcarbodiimida como agente de acoplamiento, la reacción se realiza apropiadamente tratando el ácido con el alcohol, la diciclohexilcarbodiimida, y en presencia opcional de una cantidad catalítica (0-10% molar) de N,N-dimetilamino-piridina, en un disolvente inerte tal como un hidrocarburo halogenado (p. ej. diclorometano) a una temperatura entre unos 0ºC y temperatura ambiente, aproximadamente, con preferencia cerca de la temperatura ambiente. En caso de usar trifenilfosfina/azodicarboxilato de dietilo como agente de acoplamiento, la reacción se efectúa debidamente tratando el ácido con el alcohol, trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo en un disolvente inerte tal como un éter (p. ej. tetrahidrofurano) o un hidrocarburo aromático (p. ej. benceno) a una temperatura entre unos 0ºC y temperatura ambiente, aproximadamente, con preferencia a unos 0ºC.
Los intermedios de isotiocianato de la fórmula 2 usados para preparar los compuestos de la presente invención pueden obtenerse por cualquier medio usual. Por ejemplo, se pueden preparar según la vía mostrada en el siguiente esquema V.
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Esquema V
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El grupo nitro de un compuesto de fórmula 12 se puede reducir para dar una anilina de fórmula 13, empleando varios métodos conocidos del especialista. Estos métodos incluyen (1) el tratamiento del nitrocompuesto de la fórmula 12 con hierro/ácido acético, con cloruro de estaño(II)/ácido clorhídrico o con cinc y cloruro amónico, y (2) la hidrogenación en presencia de un catalizador de metal noble, tal como paladio sobre carbón.
Los isotiocianatos de fórmula 2 se pueden preparar partiendo de anilinas de fórmula 13, empleando cualquiera de los varios reactivos conocidos de los especialistas en síntesis orgánica que sirven para transformar una anilina de fórmula 13 en un isotiocianato de fórmula 2. Entre estos reactivos cabe mencionar disulfuro de carbono, tiofosgeno, 1,1'-tiocar-bonilbis(2-piridona) y tiocarbonildiimidazol. La reacción se puede realizar tratando una anilina de fórmula 13 con tiocarbonildiimidazol en un disolvente inerte adecuado, tal como un disolvente aprótico polar (p. ej. N,N-dimetilformamida), a una temperatura entre -20ºC y 0ºC aproximadamente, con preferencia a unos -15ºC.
Los nitrocompuestos de fórmula 12 pueden prepararse por varios métodos conocidos en el campo de la síntesis orgánica. Por ejemplo, se pueden obtener por sustitución nucleófila de un derivado de nitrobenceno que lleve un grupo saliente en posición para respecto al grupo nitro, conforme al siguiente esquema VI:
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Esquema VI
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La reacción de sustitución nucleófila entre una amina de fórmula 15 y un nitrobenceno de fórmula 14 (en que X es un grupo saliente) para dar el producto sustituido de fórmula 12 puede efectuarse de modo adecuado, calentando conjuntamente estos materiales a una temperatura entre unos 50 y 100ºC, con preferencia a unos 80ºC, en presencia opcional de un disolvente inerte como el acetonitrilo (esquema VI). Los grupos salientes de fórmula X incluyen cloruro y fluoruro.
Los intermedios de bromometilcetona 5 utilizados para preparar los compuestos de la presente invención se pueden adquirir en el comercio o se pueden obtener mediante uno de los diversos métodos conocidos de los especialistas en síntesis orgánica, por ejemplo: reacciones Friedel-Crafts de un areno con bromuro o cloruro de bromoacetilo; oxidación de un 2-bromo-1-fenetil alcohol; reacción de una diazometilcetona con HBr; reducción de una dibromometilcetona (véase esquema VIII abajo); o reacción de una metilcetona con un agente de bromación (ver esquema IX) tal como bromo, bromuro de cobre (II), tribromuro de tetrabutilamonio o ácido 5,5-dibromobar-bitúrico.
Según el método de Diwu y otros (Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4987-4990) las metilcetonas de fórmula 19 pueden convertirse en sus correspondientes dibromometilcetonas de fórmula 20 por tratamiento con bromo en ácido sulfúrico puro. Las dibromometilcetonas de fórmula 20 pueden transformarse luego en las deseadas bromometilcetonas de fórmula 5 por reducción con dietilfosfito.
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Esquema VIII
27
Las bromometilcetonas de fórmula 5 también pueden prepararse directamente a partir de metilcetonas de fórmula 19, empleando diversos reactivos bien conocidos de los especialistas en síntesis orgánica, como los arriba mencionados. Por ejemplo, la reacción se puede efectuar convenientemente tratando la metilcetona de fórmula 19 con bromo en un disolvente inerte adecuado, tal como un hidrocarburo halogenado (p. ej. tetracloruro de carbono), en presencia opcional de otros agentes que favorecen la reacción, tales como un catalizador ácido de Bronsted o Lewis (p. ej. cloruro de aluminio o ácido acético). La temperatura óptima de reacción depende de si se usa o no catalizador. En caso de usar cloruro de aluminio la reacción se realiza por conveniencia a unos 0ºC. Cuando se usa ácido acético o no se emplea catalizador, la reacción se realiza por conveniencia a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y unos 80ºC, preferiblemente a temperatura ambiente. Como alternativa, una metilcetona de fórmula 19 se puede convertir en una bromometilcetona de fórmula 5 por tratamiento con bromuro de cobre(II) en un disolvente no reactivo adecuado, tal como acetato de etilo, preferiblemente a la temperatura de reflujo.
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Esquema IX
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En una forma de ejecución alternativa, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que llevan al menos un compuesto de la fórmula I, o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptables.
Estas composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. También pueden administrarse por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones inyectables.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que contienen compuestos de la fórmula I y/o sus sales o ésteres se pueden fabricar del modo conocido en el estado técnico, p. ej. mediante procesos convencionales de mezclado, encapsulación, disolución, granulación, emulsión, atrapamiento, fabricación de grageas o liofilización. Estos preparados farmacéuticos se pueden formular con soportes inorgánicos u orgánicos terapéuticamente inertes. Como soportes para tabletas, tabletas lacadas, grageas y cápsulas de gelatina dura se puede usar lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales. Los soportes para cápsulas de gelatina blanda incluyen aceites vegetales, ceras y grasas. En general, según la naturaleza de la sustancia activa, no se necesitan soportes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Como soportes adecuados para la elaboración de soluciones y jarabes cabe citar agua, polioles, sacarosa, invertosa y glucosa. Como soportes adecuados para inyectables cabe mencionar agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales, fosfolípidos y tensioactivos. Como soportes adecuados para supositorios cabe citar aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semilíquidos.
Los preparados farmacéuticos también pueden contener agentes conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Asimismo pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas, incluyendo ingredientes activos distintos de los de la fórmula I.
Tal como se menciona arriba, los compuestos de la presente invención sirven para el tratamiento o control de los trastornos de proliferación celular, en particular los trastornos oncológicos. Estos compuestos y las formulaciones que los contienen son especialmente útiles para el tratamiento o control de tumores sólidos como, por ejemplo, los de mama, colon, pulmón y próstata.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto conforme a la presente invención significa una cantidad de compuesto que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas patológicos o para prolongar la supervivencia del sujeto tratado. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva forma parte de la experiencia técnica.
La cantidad terapéuticamente efectiva o la dosificación de un compuesto conforme a la presente invención puede variar dentro de amplios límites y puede ser determinada de manera conocida en el estado técnico. Esta dosificación se ajustará a las necesidades particulares de cada caso, incluyendo el o los compuestos específicos que deben administrarse, la vía de administración, el estado sometido a tratamiento, así como el paciente tratado. Generalmente, en el caso de administración oral o parenteral a adultos humanos con un peso aproximado de 70 kg debería ser apropiada una dosis diaria de unos 10 mg a 10.000 mg, preferiblemente de unos 200 mg a 1.000 mg, aunque el límite superior puede excederse cuando se indica. La dosis diaria puede administrarse en una toma única o en tomas divididas, o, en caso de administración parenteral, se puede dar por infusión continua.
Los siguientes ejemplos ilustran métodos preferidos de sintetizar los compuestos y las formulaciones de la presente invención.
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Ejemplo 1 Dimetil-[1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-amina 
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29 
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Se añadió dimetil-piperidin-4-il-amina dihidrocloruro (de Aldrich, 2,0 g, 9,95 mmoles) y 4-fluoro-nitrobenceno (de Aldrich, 2,5 g, 17,7 mmoles) a metanol (30 ml). La mezcla se calentó luego a 90ºC y se agitó durante 3,5 horas. Se trató con HCl 1 N hasta pH = 1 y después se extrajo con dietiléter (2 x 10 ml). La capa acuosa se trató con carbonato sódico saturado hasta pH = 10 y luego se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml). La capa orgánica se secó con sulfato sódico y se eliminó el disolvente, para dar el producto deseado. 1,25 g, 50%. MS (m+H)^{+}: 250.
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Ejemplo 2 Dimetil-[1-(4-amino-fenil)-piperidin-4-il]-amina 
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30 
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Se disolvió dimetil-[1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-amina (ejemplo 1, 1,25 g, 5,02 mmoles) en metanol. Se añadió Pd/C (10%, Aldrich, 250 mg) y la mezcla se hidrogenó a 30 psi durante 2 horas, y se filtró a través de un tampón de celite para dar una solución transparente. Al eliminar el disolvente se obtuvo un sólido marrón. 1,18 g, 97%. MS (m+H)^{+}: 220.
Ejemplo 3 [1-(4-Isotiocianato-fenil)-piperidin-4-il]-dimetil-amina
31
Se disolvió dimetil-[1-(4-amino-fenil)-piperidin-4-il]-amina (ejemplo 2, 1,1 g, 5,0 mmoles) en DMF (5 ml). A la disolución agitada se le añadió tiocarbonildiimidazol (Aldrich, 1,18 g, 90%, 6 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 80 minutos. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con dietiléter. El extracto se secó con sulfato sódico y se concentró, dando un sólido de color amarillo pálido. 1,12 g, 85%. MS (m+H)^{+}: 262.
Ejemplo 4 4-Piperidin-4-il-morfolina
32
A una solución agitada de 4-oxo-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Aldrich, 3,0 g, 15 mmoles) en THF (25 ml) se añadieron sucesivamente morfolina (Aldrich, 1,56 g, 18 mmoles) y Ti(OiPr)_{4} (Aldrich, 5,58 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se agregaron 15 ml de etanol y después cianoborohidruro sódico (0,63 g, 10,05 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por la noche y la reacción se enfrió añadiendo agua (4 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos y el sólido blanco se separó por filtración, evaporando el filtrado. El residuo se repartió entre éter y agua, y la capa orgánica se separó y se secó con sulfato sódico. La eliminación del disolvente dio un sólido blanco que se trató con 40 ml de TFA al 50% en cloruro de metileno. La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y se eliminó el disolvente. El residuo se liofilizó, dando un sólido blanco. 5,48 g, 98%. MS (m+H)^{+}: 171.
Ejemplo 5 4-[1-(4-Nitro-fenil)-piperidin-4-il]-morfolina
33
El compuesto se preparó partiendo de 4-piperidin-4-il-morfolina (ejemplo 4) y 4-fluoro-nitrobenceno (Aldrich) según el procedimiento usado en el ejemplo 1. MS (m+H)^{+}: 292.
Ejemplo 6 4-(4-Morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenilamina
34
El compuesto se preparó a partir de 4-[1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-morfolina (ejemplo 5), siguiendo el procedimiento utilizado en el ejemplo 2. MS (m+H)^{+}: 262.
Ejemplo 7 4-[1-(4-Isotiocianato-fenil)-piperidin-4-il]-morfolina
35
El compuesto se preparó a partir de 4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenilamina (ejemplo 6), siguiendo el procedimiento utilizado en el ejemplo 3. MS (m+H)^{+}: 304.
Ejemplo 8 1'-(4-Nitro-fenil)-[1,4']bipiperidinilo
36
El compuesto se preparó a partir de 4-piperidin-4-il-piperidina (Aldrich) y 4-fluoro-nitrobenceno (Aldrich), según el procedimiento utilizado en el ejemplo 1. MS (m+H)^{+}: 290.
Ejemplo 9 4-[1,4']Bipiperidinil-1'-il-fenilamina
37
El compuesto se preparó a partir de 1'-(4-nitro-fenil)-[1,4']bipiperidinilo (ejemplo 8), siguiendo el procedimiento utilizado en el ejemplo 2. MS (m+H)^{+}: 260.
Ejemplo 10 1'-(4-Isotiocianato-fenil)-[1,4']bipiperidinilo
38
El compuesto se preparó a partir de 4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamina (ejemplo 9), siguiendo el procedimiento utilizado en el ejemplo 3. MS (m+H)^{+}: 302.
Ejemplo 11 1-(4-Nitro-fenil)-4-pirrolidin-1-il-piperidina
39
El compuesto se preparó a partir de 4-pirrolidin-1-il-piperidina (Aldrich) y 4-fluoro-nitrobenceno (Aldrich), según el procedimiento utilizado en el ejemplo 1. MS (m+H)^{+}: 276.
Ejemplo 12 4-(4-Pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamina
40
El compuesto se preparó a partir de 1-(4-nitro-fenil)-4-pirrolidin-1-il-piperidina (ejemplo 11), según el procedimiento utilizado en el ejemplo 2. MS (m+H)^{+}: 246.
Ejemplo 13 1'-(4-Isotiocianato-fenil)-[1,4']bipiperidinilo
41
El compuesto se preparó a partir de 4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamina (ejemplo 12), siguiendo el procedimiento utilizado en el ejemplo 3. MS (m+H)^{+}: 288.
Ejemplo 14 1'-(4-Nitro-fenil)-[1,4']bipiperidinil-3-ol
42
El compuesto se preparó a partir de [1,4']bipiperidinil-3-ol (ChemBridge) y 4-fluoro-nitrobenceno (Aldrich), según el procedimiento utilizado en el ejemplo 1. MS (m+H)+: 306.
Ejemplo 15 1'-(4-Amino-fenil)-[1,4']bipiperidinil-3-ol
43
El compuesto se preparó a partir de 1'-(4-nitro-fenil)-[1,4']bipiperidinil-3-ol (ejemplo 14), siguiendo el procedimiento utilizado en el ejemplo 2. MS (m+H)^{+}: 276.
Ejemplo 16 1'-(4-Isotiocianato-fenil)-[1,4']bipiperidinil-3-ol
44
El compuesto se preparó a partir de 1'-(4-amino-fenil)-[1,4']bipiperidinil-3-ol (ejemplo 15), siguiendo el procedimiento utilizado en el ejemplo 3. MS (m+H)^{+}: 318.
Ejemplo 17 Tiourea unida a resina: procedimiento general
45
La tiourea unida a resina se preparó según el procedimiento de Chu y otros (patente WO 2003097048).
Las siguientes tioureas unidas a resina se prepararon a partir de los isotiocianatos indicados, empleando el procedimiento general descrito en el ejemplo 17.
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46 
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(Continuación)
47
Ejemplo 23 {2-Amino-5-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-4H-pirrol-3-il}-(3-fluoro-4-metoxifenil)-metanona
48
La tiourea unida a resina del ejemplo 20 (65 mg, 0,1 mmoles, 1,6 mmol/g) se suspendió en DMF (5 ml). A la suspensión agitada se añadió 1'-bromo-3-fluoro-4-metoxiacetofenona (Chu y otros, WO2003097048; 49 mg, 0,2 mmoles) y la mezcla se mantuvo en agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó trisamina unida a polímero (Argonaut Technologies) y la mezcla se agitó durante 3,5 horas y luego se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purificó por HPLC de fase inversa, dando un sólido amarillo pálido. 20,4 mg, 43%. MS (m+H)^{+}: 496.
Ejemplo 24 {4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-mino]-tiazol-5-il}-(3-fluorofenil)-metanona
49
El compuesto se preparó partiendo de bromuro de 3-fluoro-fenilacilo (Maybridge International) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 20, siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 466.
Ejemplo 25 {4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona
50
El compuesto se preparó a partir de 1-benzo-[1,3]dioxol-5-il-2-bromoetanona (Maybridge International) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 20, según el procedimiento usado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 492.
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Ejemplo 26 {4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona
51
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-1-(2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)etanona (Maybridge International) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 20, siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}:
506.
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Ejemplo 27 {4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-metoxifenil)-metanona
52
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-1-(3-metoxi-fenil)etanona (Maybridge International) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 20, siguiendo el procedimiento utilizado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 478.
Ejemplo 28 {4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-hidroxifenil)-metanona
53
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-1-(4-hidroxi-fenil)-etanona (ChonTech) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 20, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 464.
Ejemplo 29 [4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-hidroxifenil)-metanona
54
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-1-(4-hidroxi-fenil)-etanona (ChonTech) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 19, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 478.
Ejemplo 30 [4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-fluorofenil)-metanona
55
El compuesto se preparó a partir de bromuro de 3-fluoro-fenilacilo (Maybridge International) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 19, siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 480.
Ejemplo 31 [4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-fluoro-4-metoxifenil)-metanona
56
El compuesto se preparó a partir de 1'-bromo-3-fluoro-4-metoxiacetofenona (Chu y otros, WO2003097048) y de la tio-urea unida a resina del ejemplo 19, conforme al procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 510.
Ejemplo 32 [4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona
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El compuesto se preparó a partir de 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-bromoetanona (Maybridge International) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 19, según el procedimiento usado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 506.
Ejemplo 33 [4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona
58
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-1-(2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-etanona (Maybridge International) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 19, siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 520.
Ejemplo 34 [4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-metoxifenil)-metanona
59
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-1-(3-metoxi-fenil)etanona (Maybridge International) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 19, siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 492.
Ejemplo 35 {4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluorofenil)-metanona
60
El compuesto se preparó a partir de bromuro de 3-fluoro-fenilacilo (Maybridge International) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 21, siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 496.
Ejemplo 36 {4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-metoxifenil)-metanona
61
El compuesto se preparó a partir de 1'-bromo-3-fluoro-4-metoxiacetofenona (Chu y otros, WO2003097048) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 21, siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 526.
Ejemplo 37 (4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona
62
El compuesto se preparó a partir de 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-bromoetanona (Maybridge International) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 21, según el procedimiento usado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 522.
Ejemplo 38 {4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona
63
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-1-(2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-etanona (Maybridge International) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 21, según el procedimiento utilizado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 522.
Ejemplo 39 {4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona
64
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-1-(3-metoxi-fenil)etanona (Maybridge International) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 21, siguiendo el procedimiento utilizado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 508.
Ejemplo 40 {4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4]bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-hidroxifenil)-metanona
65
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-1-(4-hidroxi-fenil)-etanona (ChonTech) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 21, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 494.
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Ejemplo 41 {4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-fluorofenil)-metanona
66
El compuesto se preparó a partir de bromuro de 3-fluoro-fenilacilo (Maybridge International) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 18, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 440.
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Ejemplo 42 {4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-metoxifenil)-metanona
67
El compuesto se preparó a partir de 1'-bromo-3-fluoro-4-metoxiacetofenona (Chu y otros, WO2003097048) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 18, siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 470.
Ejemplo 43 {4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona
68
El compuesto se preparó a partir de 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-bromoetanona (Maybridge International) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 18, según el procedimiento usado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 466.
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Ejemplo 44 {4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona
69
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-1-(2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-etanona (Maybridge International) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 18, siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 480.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 {4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-metoxifenil)-metanona
70
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-1-(3-metoxi-fenil)etanona (Maybridge International) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 18, siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 452.
Ejemplo 46 {4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-hidroxifenil)-metanona
71
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-1-(4-hidroxi-fenil)-etanona (ChonTech) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 18, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 438.
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Ejemplo 47 4-{4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo
72
El compuesto se preparó a partir de 4-(2-bromoacetil)-benzonitrilo (Aldrich) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 18, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 447.
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Ejemplo 48 {4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-nitrofenil)-metanona
73
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-1-(4-nitro-fenil)-etanona (Aldrich) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 18, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 467.
Ejemplo 49 {4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-metoxi-2-nitrofenil)-metanona
74
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-1-(3-metoxi-2-nitrofenil))etanona (Aldrich) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 18, siguiendo el procedimiento utilizado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 497.
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Ejemplo 50 {4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-hidroxifenil)-metanona
75
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-1-(3-hidroxi-fenil)etanona (ejemplo 95, ver también el método de Pasaribu, S.J. y otros, Australian Journal of Chemistry. 1973, 26(6), 1327-31) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 18, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 438.
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Ejemplo 51 4-{4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo
76
El compuesto se preparó a partir de 4-(2-bromoacetil)-benzonitrilo (Aldrich) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 21, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 503.
Ejemplo 52 {4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-nitrofenil)-metanona
77
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-1-(4-nitro-fenil)-etanona (Aldrich) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 21, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 523.
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Ejemplo 53 {4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-nitrofenil)-metanona
78
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-1-(4-nitro-fenil)-etanona (Aldrich) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 20, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 493.
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Ejemplo 54 4-{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo
79
El compuesto se preparó a partir de 4-(2-bromoacetil)-benzonitrilo (Aldrich) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 20, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 473.
Ejemplo 55 4-[4-Amino-2-(4-[1,4]bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-carbonil]-benzonitrilo
80
El compuesto se preparó a partir de 4-(2-bromoacetil)-benzonitrilo (Aldrich) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 19, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 487.
Ejemplo 56 [4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-nitrofenil)-metanona
81
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-1-(4-nitro-fenil)-etanona (Aldrich) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 19, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 507.
Ejemplo 57 [4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3,5-difluorofenil)-metanona
82
El compuesto se preparó partiendo de 2-bromo-3',4'-di-fluoroacetofenona (obtenida según el procedimiento descrito por Chu, Xin-Jie y otros, WO2003097048) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 19, siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 498.
Ejemplo 58 [4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-clorofenil)-metanona
83
El compuesto se preparó partiendo de 2-bromo-4'-cloro-acetofenona (ABCR) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 19, siguiendo el procedimiento utilizado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 497.
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Ejemplo 59 [4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3,4-difluorofenil)-metanona
84
El compuesto se preparó partiendo de 2-bromo-3',4'-di-fluoroacetofenona (ABCR) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 19, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 498.
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Ejemplo 60 [4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3,4-diclorofenil)-metanona
85
El compuesto se preparó partiendo de 2-bromo-3',4'-di-cloroacetofenona (ABCR) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 19, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 529.
Ejemplo 61 [4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-fluorofenil)-metanona
86
El compuesto se preparó partiendo de 2-bromo-4'-fluoro-acetofenona (ABCR) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 19, siguiendo el procedimiento utilizado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 480.
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Ejemplo 62 [4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-cloro-3-nitrofenil)-metanona
87
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-nitro-4'-cloroacetofenona (ABCR) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 19, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 541.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 Ácido 4-[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenil-aminotiazol-5-carbonil]-benzoico
88
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-4'-hidroxi-carbonil-acetofenona (Oakwood) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 19, siguiendo el procedimiento utilizado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 506.
Ejemplo 64 3-[4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-carbonil]-benzonitrilo
89
El compuesto se preparó partiendo de 2-bromo-4'-ciano-acetofenona (Oakwood) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 19, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 487.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 [4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-hidroxifenil)-metanona
90
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-4'-hidroxi-acetofenona (Oakwood) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 19, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 478.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 {4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3,5-difluorofenil)-metanona
91
El compuesto se preparó partiendo de 2-bromo-3',4'-di-fluoroacetofenona (obtenida según el procedimiento descrito por Chu, Xin-Jie y otros, WO2003097048) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 20, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 484.
Ejemplo 67 {4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-clorofenil)-metanona
92
El compuesto se preparó partiendo de 2-bromo-4'-cloro-acetofenona (ABCR) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 20, siguiendo el procedimiento utilizado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 483.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 {4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3,4-difluorofenil)-metanona
93
El compuesto se preparó partiendo de 2-bromo-3',4'-di-fluoroacetofenona (ABCR) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 20, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 484.
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Ejemplo 69 [{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,4-diclorofenil)-metanona
94
El compuesto se preparó partiendo de 2-bromo-3',4'-di-cloroacetofenona (ABCR) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 20, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 516.
Ejemplo 70 {4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-fluorofenil)-metanona
95
El compuesto se preparó partiendo de 2-bromo-4'-fluro-acetofenona (ABCR) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 20, siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 466.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 {4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-cloro-3-nitrofenil)-metanona
96
El compuesto se preparó partiendo de 2-bromo-3'-nitro-4'-cloroacetofenona (ABCR) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 20, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 527.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 3-{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo
97
El compuesto se preparó partiendo de 2-bromo-4'-ciano-acetofenona (Oakwood) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 20, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 473.
Ejemplo 73 {4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,5-difluorofenil)-metanona
98
El compuesto se preparó partiendo de 2-bromo-3',4'-di-fluoroacetofenona (obtenida según el procedimiento descrito por Chu, Xin-Jie y otros, WO2003097048) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 21, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 514.
Ejemplo 74 {4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-clorofenil)-metanona
99
El compuesto se preparó partiendo de 2-bromo-4'-cloro-acetofenona (ABCR) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 21, siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 512.
Ejemplo 75 {4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,4-difluorofenil)-metanona
100
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3',4'-di-fluoroacetofenona (ABCR) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 21, siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 514.
Ejemplo 76 {4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,4-diclorofenil)-metanona
101
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3',4'-di-cloroacetofenona (ABCR) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 21, siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 546.
Ejemplo 77 {4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-fluorofenil)-metanona
102
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-4'-fluoro-acetofenona (ABCR) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 21, siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 496.
Ejemplo 78 {4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-cloro-3-nitrofenil)-metanona
103
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-nitro-4'-cloroacetofenona (ABCR) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 21, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 557.
Ejemplo 79 Ácido 4-{4-amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-carbonil}-benzoico
104
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-4'-hidroxi-carbonil-acetofenona (Oakwood) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 21, siguiendo el procedimiento utilizado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 522.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 3-{4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo
105
El compuesto se preparó partiendo de 2-bromo-4'-ciano-acetofenona (Oakwood) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 21, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 503.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 {4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-hidroxifenil)-metanona
106
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-4'-hidroxi-acetofenona (Oakwood) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 21, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 494.
Ejemplo 82 {4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3,5-difluorofenil)-metanona
107
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3',4'-di-fluoroacetofenona (obtenida según el procedimiento descrito por Chu, Xin-Jie y otros, WO2003097048) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 18, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 458.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 {4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-clorofenil)-metanona
108
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-4'-cloro-acetofenona (ABCR) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 18, siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 456.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 {4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3,4-difluorofenil)-metanona
109
El compuesto se preparó partiendo de 2-bromo-3',4'-di-fluoroacetofenona (ABCR) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 18, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 458.
Ejemplo 85 {4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3,4-diclorofenil)-metanona
110
El compuesto se preparó partiendo de 2-bromo-3',4'-di-cloroacetofenona (ABCR) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 18, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 490.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 {4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-fluorofenil)-metanona
111
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-4'-fluoro-acetofenona (ABCR) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 18, siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 440.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 {4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-cloro-3-nitrofenil)-metanona
112
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-nitro-4'-cloroacetofenona (ABCR) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 18, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 501.
Ejemplo 88 3-{4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo
113
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-4'-ciano-acetofenona (Oakwood) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 18, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 447.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 [4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-nitrofenil)-metanona
114
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-nitro-acetofenona (Oakwood) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 19, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 507.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 {4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-nitrofenil)-metanona
115
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-nitro-acetofenona (Oakwood) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 20, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 493.
Ejemplo 91 {4-Amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-nitrofenil)-metanona
116
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-nitro-acetofenona (Oakwood) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 21, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 523.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 {4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-nitrofenil)-metanona
117
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-nitro-acetofenona (Oakwood) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 18, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 467.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 5-{4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-carbonil}-2-hidroxibenzamida
118
El compuesto se preparó a partir de 5-(2-bromoacetil)-2-hidroxibenzamida (ABCR) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 18, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 481.
Ejemplo 94 5-{4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-carbonil}-2-hidroxibenzamida
119
El compuesto se preparó a partir de 5-(2-bromoacetil)-2-hidroxibenzamida (ABCR) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 20, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 507.
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Ejemplo 95 2-Bromo-1-(3-hidroxifenil)-etanona
120
A una disolución agitada de 2-bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona (Aldrich, 3,44g, 15 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) a -10ºC se le añadió lentamente tribromuro de boro (Aldrich, 16,5 mmoles, solución 1 M en CH_{2}Cl_{2}, 16,5 ml) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. La reacción se enfrió con agua helada y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos se combinaron y secaron con sulfato sódico. Al eliminar el disolvente se obtuvo un sólido verdoso, que se purificó mediante cromatografía (EtOAc/25% de hexano), dando un sólido blanquecino. 770 mg, 24%. El compuesto se usó directamente en la siguiente etapa.
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Ejemplo 96 {4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-hidroxifenil)-metanona
121
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-hidroxi-acetofenona (ejemplo 95) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 20, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 464.
Ejemplo 97 {4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-hidroxifenil)-metanona
122
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-amino-acetofenona (obtenida por el método de Zhang, M. Q., Journal of Heterocycle Chemistry, 1991, 28(3), 673-683) y de la tio-urea unida a resina del ejemplo 19, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 477.
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Ejemplo 98 {4-Amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona
123
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-1-(2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-etanona (Maybridge International) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 22, siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 522.
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Ejemplo 99 {4-Amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-fluorofenil)-metanona
124
El compuesto se preparó a partir de bromuro de 3-fluoro-fenilacilo (Maybridge International) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 22, siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 482.
Ejemplo 100 {4-Amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-metoxifenil)-metanona
125
El compuesto se preparó a partir de 1'-bromo 3-fluoro-4-metoxiacetofenona (Chu y otros, WO2003097048) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 22, según el procedimiento usado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 512.
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Ejemplo 101 {4-Amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona
126
El compuesto se preparó a partir de 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-bromoetanona (Maybridge International) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 22, según el procedimiento usado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 508.
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Ejemplo 102 {4-Amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-metoxifenil)-metanona
127
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-metoxi-acetofenona (Aldrich) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 22, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 494.
Ejemplo 103 {4-Amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-hidroxifenil)-metanona
128
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-hidroxi-acetofenona (ejemplo 95) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 22, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 480.
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Ejemplo 104 3-{4-Amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo
129
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-ciano-acetofenona (Oakwood) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 22, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 489.
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Ejemplo 105 {4-Amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-nitrofenil)-metanona
130
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-nitro-acetofenona (Oakwood) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 22, según el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 509.
Ejemplo 106 {4-Amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-metoxi-3-nitrofenil)-metanona
131
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-nitro-4'-metoxiacetofenona (obtenida según Nam, Nguyen-Hai y otros, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11(23), 3073-3076) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 22, conforme al procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 539.
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Ejemplo 107 {4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-metoxi-3-nitrofenil)-metanona
132
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-nitro-4'-metoxiacetofenona (obtenida según Nam, Nguyen-Hai y otros, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11(23), 3073-3076) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 20, conforme al procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 523.
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Ejemplo 108 [4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-metoxi-3-nitrofenil)-metanona
133
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-nitro-4'-metoxiacetofenona (obtenida según Nam, Nguyen-Hai y otros, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11(23), 3073-3076) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 19, conforme al procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 537.
Ejemplo 109 {4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-tolilmetanona
134
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-metil-acetofenona (obtenida de acuerdo con Chu, Xin-Jie y otros, WO2003097048) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 20, siguiendo el procedimiento utilizado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 462.
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Ejemplo 110 {4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-tolilmetanona
135
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-metil-acetofenona (obtenida de acuerdo con Chu, Xin-Jie y otros, WO2003097048) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 18, siguiendo el procedimiento utilizado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 436.
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Ejemplo 111 [4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-tolilmetanona
136
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-metil-acetofenona (obtenida de acuerdo con Chu, Xin-Jie y otros, WO2003097048) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 19, siguiendo el procedimiento utilizado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 476.
Ejemplo 112 {4-Amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-tolilmetanona hidrobromuro
137
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-metil-acetofenona (obtenida de acuerdo con Chu, Xin-Jie y otros, WO2003097048) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 22, siguiendo el procedimiento utilizado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 478.
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Ejemplo 113 {4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-metoxi-3-nitrofenil)-metanona
138
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-nitro-4'-metoxiacetofenona (obtenida según Nam, Nguyen-Hai y otros, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11(23), 3073-3076) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 18, conforme al procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 497.
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Ejemplo 114 {4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-etilfenil)-metanona
139
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-etil-acetofenona (obtenida de acuerdo con Chu, Xin-Jie y otros, WO2003097048) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 20, siguiendo el procedimiento utilizado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 476.
Ejemplo 115 {4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-etilfenil)-metanona
140
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-etil-acetofenona (obtenida de acuerdo con Chu, Xin-Jie y otros, WO2003097048) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 18, siguiendo el procedimiento utilizado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 450.
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Ejemplo 116 {4-Amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-etilfenil)-metanona
141
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-etil-acetofenona (obtenida de acuerdo con Chu, Xin-Jie y otros, WO2003097048) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 22, siguiendo el procedimiento utilizado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 492.
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Ejemplo 117 [4-Amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-etilfenil)-metanona
142
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-etil-acetofenona (obtenida de acuerdo con Chu, Xin-Jie y otros, WO2003097048) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 19, siguiendo el procedimiento utilizado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 490.
Ejemplo 118 {4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-etoxifenil)-metanona
143
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-etoxi-acetofenona (obtenida de acuerdo con Azuma, Hiroshi y otros, WO9902519) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 20, según el procedimiento usado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 492.
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Ejemplo 119 {4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-ciclopropilfenil)-metanona
144
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-ciclo-propilacetofenona (obtenida de acuerdo con Chu, Xin-Jie y otros, WO2003097048) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 20, siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 488.
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Ejemplo 120 {4-Amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-ciclopropilfenil)-metanona
145
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-ciclo-propilacetofenona (obtenida de acuerdo con Chu, Xin-Jie y otros, WO2003097048) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 18, siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 462.
Ejemplo 121 {4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-metilfenil)-metanona
146
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-fluoro-metilacetofenona (obtenida de acuerdo con Chu, Xin-Jie y otros, WO2003097048) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 20, siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 480.
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Ejemplo 122 {4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-etil-4-fluorofenil)-metanona
147
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-etil-4'-fluoroacetofenona (obtenida de acuerdo con Chu, Xin-Jie y otros, WO2003097048) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 20, siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 494.
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Ejemplo 123 {4-Amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-metanona
148
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-propil-4'-hidroxiacetofenona (obtenida de acuerdo con Chu, Xin-Jie y otros, WO2003097048) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 20, siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 506.
Ejemplo 124 6-(4-Amino-2-{4-[etil-(3-pirrolidin-1-il-propil)-amino]-fenilamino}-tiazol-5-carbonil)-1-H-indol-2-carboxilato de etilo
149
El compuesto se preparó a partir de 2-bromo-3'-propil-4'-hidroxiacetofenona (obtenida de acuerdo con Chu, Xin-Jie y otros, WO2003097048) y de la tiourea unida a resina del ejemplo 20, siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 23. MS (m+H)^{+}: 559.
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Ejemplo 125 Etil-[1-(4-nitrofenil)-piperidin-4-il]-carbamato de terc-butilo
150
A una solución agitada de etil-[1-(4-nitrofenil)-piperidin-4-il]-amina {570 mg, 2,28 moles, preparada mediante un método similar descrito por Lubisch, Wilfried y otros, EP 19920422, con etilamina y 1-[4-nitrofenil]-piperidin-4-ona (preparada por el método de Taylor, E. C. y otros, Synthesis, 1981, (8), 606-608} en 1,4-dioxano (30 ml) se le añadió Dipea (Aldrich, 327 mg, 2,53 mmoles) y anhídrido BOC (Aldrich, 503 mg, 2,28 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en 600 ml de agua helada y la nueva mezcla se agitó durante 1 hora. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó, para dar un producto sólido. 540 mg, 68%. MS (m+H)^{+}: 350.
Ejemplo 126 [1-(4-Aminofenil)-piperidin-4-il]-etil-carbamato de terc-butilo 
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151
El compuesto se preparó a partir de etil-[1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-carbamato de terc-butilo (ejemplo 125) según el procedimiento usado en el ejemplo 2. MS (m+H)^{+}: 320.
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Ejemplo 127 Etil-[1-(4-isotiocianato-fenil)-piperidin-4-il]-carbamato de terc-butilo
152
El compuesto se preparó a partir de [1-(4-aminofenil)-piperidin-4-il]-etil-carbamato de terc-butilo (ejemplo 126) según el procedimiento usado en el ejemplo 3. MS (m+H)^{+}: 362.
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Ejemplo 128 Etil-[1-(4-nitrofenil)-pirrolidin-3-il]-amina 
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153
El compuesto se preparó a partir de 3-etilamino-pirrolidina (TCI-US) y 4-fluoro-nitrobenceno (Aldrich), siguiendo el procedimiento empleado en el ejemplo 1. MS (m+H)^{+}: 236.
Ejemplo 129 Etil-[1-(4-nitrofenil)-pirrolidin-3-il]-carbamato de terc-butilo
154
El compuesto se preparó a partir de etil-{1-[1-(4-nitro-fenil)-piperidin-3-il]-pirrolidin-3-il}-amina (ejemplo 128), según el procedimiento usado en el ejemplo 2. MS (m+H)^{+}: 336.
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Ejemplo 130 [1-(4-Aminofenil)-pirrolidin-3-il]-etil-carbamato de terc-butilo
155
El compuesto se preparó a partir de etil-[1-(4-nitro-fenil)pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo (ejemplo 129), según el procedimiento usado en el ejemplo 2. MS (m+H)^{+}: 306.
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Ejemplo 131 Etil-[1-(4-isotiocianatofenil)-pirrolidin-3-il]-carbamato de terc-butilo
156
El compuesto se preparó a partir de [1-(4-aminofenil)-pirrolidin-3-il]-etil-carbamato de terc-butilo (ejemplo 130), según el procedimiento usado en el ejemplo 3. MS (m+H)^{+}: 348.
Ejemplo 132 {4-Amino-2-[4-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-fluorofenil)-metanona
157
El compuesto se preparó a partir de bromuro de 3-fluoro-fenilacilo (Maybridge International) y compuesto del ejemplo 131, siguiendo el procedimiento descrito por Chu, Xin-jie y otros, WO 2003097048. MS (m+H)^{+}: 426.
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Ejemplo 133 {4-Amino-2-[4-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-metoxifenil)-metanona
158
El compuesto se preparó a partir de bromuro de 3-fluoro-4-metoxifenilacilo (Maybridge International) y compuesto del ejemplo 131, siguiendo el procedimiento descrito por Chu, Xin-jie y otros, WO 2003097048. MS (m+H)^{+}: 456.
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Ejemplo 134 {4-Amino-2-[4-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-metoxifenil)-metanona
159
El compuesto se preparó a partir de bromuro de 3-metoxi-fenilacilo (Maybridge International) y compuesto del ejemplo 131, siguiendo el procedimiento descrito por Chu, Xin-jie y otros, WO 2003097048. MS (m+H)^{+}: 438.
Ejemplo 135 {4-Amino-2-[4-(4-etilamino-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-metoxifenil)-metanona
160
El compuesto se preparó a partir de bromuro de 3-metoxi-fenilacilo (Maybridge International) y compuesto del ejemplo 127, siguiendo el procedimiento descrito por Chu, Xin-jie y otros, WO 2003097048. MS (m+H)^{+}: 452.
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Ejemplo 136 {4-Amino-2-[4-(4-etilamino-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-metoxifenil)-metanona
161
El compuesto se preparó a partir de bromuro de 3-fluoro-4-metoxifenilacilo (Maybridge International) y compuesto del ejemplo 127, siguiendo el procedimiento descrito por Chu, Xin-jie y otros, WO 2003097048. MS (m+H)^{+}: 470.
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Ejemplo 137 {4-Amino-2-[4-(4-etilamino-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluorofenil)-metanona
162
El compuesto se preparó a partir de bromuro de 3-fluoro-fenilacilo (Maybridge International) y compuesto del ejemplo 127, siguiendo el procedimiento descrito por Chu, Xin-jie y otros, WO 2003097048. MS (m+H)^{+}: 440.
Ejemplo 138 Actividad antiproliferativa
A continuación se demuestra la actividad antiproliferativa de los compuestos de la presente invención. Estas actividades indican que los compuestos de la presente invención sirven para tratar el cáncer, en particular tumores sólidos como los de mama y colon.
Ensayos de cinasa
Para determinar la acción inhibidora sobre Cdk4, Cdk2 y Cdk1 se llevaron a cabo ensayos de cinasa, utilizando placas instantáneas FlashPlate® (NEN®-Life Science Products). Los ensayos FlashPlate se realizaron con complejos de ciclina B humana recombinante-CDK1, ciclina E humana-CDK2 o ciclina D1 humana-CDK4. El Dr. W. Harper del Baylor College of Medicine, Houston, TX, facilitó clones ADNc de GST-ciclina E (GSTcycE), CDK2, GST-ciclina B (GSTcycB), CDK1, GST-CDK4 y ciclina D1 (cycD1) en vectores de báculovirus. Las proteínas se coexpresaron en células de insecto High Five® y el complejo se purificó con resina de sefarosa-glutatión (Pharmacia, Piscataway, NJ) como ya se ha descrito (Harper, J. W. y otros, Cell 1993, 75, 805-816). Como substrato para los ensayos con cycD1-CDK4, cycB-CDK1 y cycE-CDK2 se utilizó una forma truncada de la proteína retinoblastoma (Rb) (aminoácido 386-928) marcada con 6x-histidina (el plásmido de expresión lo proporcionó la Dra. Veronica Sullivan, del Departamento de virología molecular del Roche Research Centre, Welwyn Garden City, Reino Unido). La proteína Rb es un substrato natural para la fosforilación por CDK4, CDK2 y CDK1 (ver Herwig y Strauss, Eur. J. Biochem. vol. 246 (1997) p. 581-601 y las referencias ahí citadas).
La expresión de la proteína 62Kd estuvo bajo el control de un promotor inducible por IPTG en una cepa de E. coli M15. Las células se lisaron por sonicación y la purificación se efectuó fijando lisados a pH 8,0 en una columna de complejo Ni-agarosa tratada con imidazol 1 mM. Luego la resina se lavó varias veces con tampones de pH progresivamente decreciente hasta pH 6,0 y se eluyó con imidazol 500 mM.
Ensayos de base celular (ensayo de proliferación con colorante de tetrazolio)
La proliferación se evaluó mediante el ensayo con colorante de tetrazolio según el procedimiento de Denizot y Lang (Denizot, F. y Lang, R. J Immunol Methods 1986, 89, 271-277). La línea celular usada fue HCT116, una línea celular de carcinoma colorrectal obtenida de la American Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD) [Banco americano de cultivos tipo]. Las células se cultivaron en medio McCoy 5A suplementado con FCS al 10% y L-glutamina.
Una placa de cultivo hístico de 96 pocillos se cubrió con una siembra celular de densidad apropiada para el crecimiento logarítmico durante el curso del ensayo. Las placas se incubaron por la noche a 37ºC, en un incubador humidificado con 5% de CO_{2}. Al día siguiente, los compuestos de ensayo se diluyeron en serie cuatro veces hasta la concentración final en el medio adecuado que contenía 1,2% de DMSO. Se añadió por duplicado un cuarto del volumen final de cada dilución a las placas que contenían las células. Se agregó igual volumen de medio con 1,2% de DMSO a una fila de "pocillos de control", de manera que la concentración final de DMSO en cada pocillo fue del 0,3%. Los pocillos a los que no se añadieron células sirvieron de "blanco". Los pocillos a los que no se incorporó inhibidor sirvieron de "control sin inhibidor". Las placas se devolvieron al incubador y se analizaron a intervalos concretos (determinados por sus curvas de crecimiento) tal como se describe a continuación.
Se añadió a cada pocillo bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-2H-tetrazolio (azul de tiazolilo; MTT; de Sigma) hasta una concentración final de 1 mg/ml. Las placas se incubaron de nuevo durante 2,5-3 horas a 37ºC. Se retiró el medio que contenía MTT y el metabolito de formazano resultante se disolvió en etanol 100%, agitando durante 15 minutos a la temperatura ambiente. Las absorbancias se leyeron en un lector de placas de microtitulación (se emplearon indistintamente lectores de placas Dynatech y Molecular Dynamics) a una longitud de onda de 570 nm con una referencia de 650 nm. El porcentaje de inhibición (% INH) se calcula restando de todos los pocillos la absorbancia del blanco y después restando de 1,00 el cociente entre la absorbancia media de cada duplicado de ensayo (S_{AVE}) y la media de los controles (C_{AVE}). El número final se multiplica por 100 (%INH = (1,00 - (S_{AVE}/C_{AVE}) x 100). La proteína eluida se dializó contra HEPES 20 mM pH 7,5, glicerina al 30%, NaCl 200 mM, y DTT 1 mM. Los cultivos de proteína de fusión Rb purificada se analizaron para determinar su contendido de proteína, se repartieron en partes alícuotas y se conservaron a -70ºC.
Para los tres ensayos de cinasa aquí descritos se recubrieron placas FlashPlate de 96 pocillos con 10 \mug/ml de proteína Rb, usando 100 \mul por pocillo. Las placas se incubaron por la noche a 4ºC, o durante 3 horas a temperatura ambiente en un agitador. Para controlar la fosforilación no específica se revistió una fila de pocillos con 100 \mul/pocillo de tampón de recubrimiento (HEPES 20 mM, NaCl 0,2 M). Luego las placas se lavaron dos veces con tampón de lavado (Tween 20 al 0,01 % en suero fisiológico tamponado con fosfato). Los compuestos a ensayar ("compuestos de ensayo") se agregaron a los pocillos, a 5x la concentración final. Las reacciones se iniciaron añadiendo inmediatamente 40 \mul de mezcla reactiva (HEPES 25 mM, MgCl_{2} 20 mM, Tween 20 al 0,002%, DTT 2 mM, ATP 1 \muM, y ^{33}P-ATP 4 nM) y una cantidad suficiente de enzima para dar lugar a un recuento de al menos 10 veces superior al fondo. Las placas se incubaron a la temperatura ambiente en un agitador durante 39 minutos, se lavaron cuatro veces con tampón de lavado, se sellaron y se computaron en el contador de centelleo TopCount (Packard Instrument Co., Downers Grove, IL). El porcentaje de inhibición de la fosforilación de Rb, que es una medida de la inhibición de la actividad de CDK, se calculó por la fórmula siguiente:
100 x 1 - (compuesto de ensayo - inespecífico)/(total - inespecífico)
donde "compuesto de ensayo" se refiere al recuento medio por minuto de los duplicados de ensayo, "inespecífico" se refiere al recuento medio por minuto sin la adición de CyclinD/Cdk4, etc., y "total" se refiere al recuento medio por minuto sin la adición de compuesto. El valor IC_{50} es la concentración de compuesto de ensayo que disminuye un 50% la incorporación del radiomarcador inducida por proteína-cinasa en las condiciones de ensayo descritas.
Los resultados de los anteriores ensayos in vitro están expuestos abajo en la tabla 1. La concentración a la cual se consigue un 50% de inhibición de la proliferación celular (el valor IC_{50}) se determina por regresión lineal de una representación gráfica del logaritmo de la concentración frente al porcentaje de inhibición. Los valores IC_{50} también se indican abajo en la tabla 1.
TABLA 1
163 
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(Continuación)
164 
\newpage
(Continuación)
165 
\newpage
(Continuación)
166 
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(Continuación)
167
168
169
170
171 
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Aunque la presente invención se ha ilustrado haciendo referencia a formas de ejecución específicas y preferidas, los especialistas en la materia comprenderán que se pueden hacer variaciones y modificaciones mediante la experimentación y la práctica rutinaria de la presente invención. Por tanto la presente invención no pretende quedar limitada por la descripción precedente, pero sí definida por las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.

Claims (37)

1. Un compuesto de la fórmula (I):
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172
donde
\quad
n es = o 1;
\quad
R^{1} y R^{2} están individual e independientemente elegidos del grupo formado por H, alquilo inferior, CO_{2}R^{5}, SO_{2}R^{6} y COR^{6}; o bien R^{1} y R^{2} pueden formar un anillo de 5-7 átomos en total, que lleva átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o dos heteroátomos, y dichos átomos del anillo pueden estar sustituidos con OR^{6};
\quad
R^{3} está elegido del grupo formado por H, alquilo inferior, O-alquilo inferior, halógeno, OH, CN, NO_{2} y COOH;
\quad
R^{4} está elegido del grupo formado por H, alquilo inferior, cicloalquilo, O-alquilo inferior, halógeno, NO_{2}, S-alquilo inferior, CF_{3}, NR^{5}R^{6}, CONR^{7}R^{8}, CO_{2}R^{6}, OH y CN;
\quad
o bien R^{3} y R^{4} - junto con los dos átomos de carbono y el enlace entre ellos en el anillo bencénico al que R^{3} y R^{4} van unidos - pueden formar un anillo de 5-7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o dos hetero-átomos, y dichos átomos del anillo pueden estar sustituidos con alquilo C_{1}-C_{4} y CO_{2}R^{6};
\quad
R^{4'} es H o halógeno;
\quad
R^{5} y R^{6} están individual e independientemente elegidos del grupo formado por H, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, arilo y arilo sustituido con alcoxi inferior, halógeno o CN;
\quad
R^{7} y R^{8} están individual e independientemente elegidos del grupo formado por H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con OR^{5}, y NR^{5}R^{6};
\quad
o bien el grupo NR^{7}R^{8} puede formar un anillo de 5-7 átomos en total, que, además del nitrógeno al que R^{7} y R^{8} van unidos, comprende átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o dos heteroátomos, y dichos átomos del anillo pueden estar sustituidos con alquilo C_{1}-C_{4}, COR^{6}, CONR^{5}R^{6} o CO_{2}R^{6}; o
una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
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2. El compuesto de la reivindicación 1, en que n es 1.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en que R^{1} está elegido del grupo formado por H, alquilo inferior y CO_{2}R^{5}.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en que R^{2} está elegido del grupo formado por H, alquilo inferior y CO_{2}R^{5}.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en que R^{1} y R^{2} forman un anillo constituido por un total de 5-6 átomos.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en que R^{3} está elegido del grupo integrado por H, alquilo inferior y O-alquilo inferior.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en que R^{4} está elegido del grupo integrado por H, alquilo inferior, halógeno y O-alquilo inferior.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en que R^{3} y R^{4} forman un anillo constituido por un total de 5-6 átomos.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en que R^{5} está elegido del grupo constituido por H, alquilo inferior y ciclo-alquilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en que R^{6} está elegido del grupo constituido por H, alquilo inferior y ciclo-alquilo.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en que R^{7} es H o alquilo inferior.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en que R^{8} es H o alquilo inferior.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en que R^{7} y R^{8} forman un anillo constituido por un total de 5-6 átomos.
14. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo formado por:
{2-amino-5-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-4H-pirrol-3-il}-(3-fluoro-4-metoxifenil)-metanona
(ejemplo 23)
{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-fluorofenil)-metanona (ejemplo 24)
{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona (ejem-
plo 25)
{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona (ejemplo 26)
{{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-metoxifenil)-metanona (ejemplo 27)
{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-hidroxifenil)-metanona (ejemplo 28)
[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-hidroxifenil)-metanona (ejemplo 29)
[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-fluorofenil)-metanona (ejemplo 30)
[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-fluoro-4-metoxifenil)-metanona (ejemplo 31)
[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino-tiazol-5-il]-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona (ejemplo 32)
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15. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo formado por:
[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona
(ejemplo 33)
[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-metoxifenil)-metanona (ejemplo 34)
{4-amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluorofenil)-metanona (ejemplo 35)
{4-amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-metoxifenil)-metanona
(ejemplo 36)
{4-amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona
(ejemplo 37)
{4-amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-
metanona (ejemplo 38)
{4-amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-
metanona (ejemplo 39)
{4-amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-hidroxifenil)-metanona (ejemplo
40)
{4-amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-fluorofenil)-metanona (ejemplo 41)
{4-amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-metoxifenil)-metanona
(ejemplo 42)
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16. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo formado por:
{4-amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona (ejemplo 43)
{4-amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona (ejemplo 44)
{4-amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-metoxifenil)-metanona (ejemplo 45)
{4-amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-hidroxifenil)-metanona (ejemplo 46)
4-{4-amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo (ejemplo 47)
{4-amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-nitrofenil)-metanona (ejemplo 48)
{4-amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-hidroxifenil)-metanona (ejemplo 50)
4-{4-amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo (ejemplo 51)
{4-amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-nitrofenil)-metanona (ejemplo 52)
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17. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo formado por:
{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-nitrofenil)-metanona (ejemplo 53)
4-{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo (ejemplo 54)
4-[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-carbonil]-benzonitrilo (ejemplo 55)
[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-nitrofenil)-metanona (ejemplo 56)
[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3,5-difluorofenil)-metanona (ejemplo 57)
[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-clorofenil)-metanona (ejemplo 58)
[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3,4-difluorofenil)-metanona (ejemplo 59)
[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3,4-diclorofenil}-metanona (ejemplo 60)
[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-fluorofenil)-metanona (ejemplo 61)
[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-cloro-3-nitrofenil)-metanona (ejemplo 62)
\vskip1.000000\baselineskip
18. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo formado por:
ácido 4-[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenil-amino)-tiazol-5-carbonil]-benzoico (ejemplo 63)
3-[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-carbonil]-benzonitrilo (ejemplo 64)
[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-hidroxifenil)-metanona (ejemplo 65)
{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3,5-difluorofenil)- metanona (ejemplo
66)
{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-clorofenil)-metanona (ejemplo 67)
{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3,4-difluorofenil)-metanona (ejemplo
68)
[{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,4-diclorofenil)-metanona (ejemplo 69)
{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-fluorofenil)-metanona (ejemplo 70)
{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-cloro-3-nitrofenil)-metanona (ejemplo 71)
3-{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo (ejemplo 72)
\global\parskip1.000000\baselineskip
19. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo formado por:
{4-amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,5-difluorofenil)-metanona (ejemplo 73)
{4-amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-clorofenil)-metanona (ejemplo 74)
{4-amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,4-difluorofenil)-metanona (ejemplo 75)
{4-amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,4-diclorofenil)-metanona (ejemplo 76)
{4-amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-fluorofenil)-metanona (ejemplo 77)
{4-amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(4-cloro-3-nitrofenil)-metanona
(ejemplo 78)
ácido 4-{4-amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-carbonil}-benzoico (ejemplo 79)
3-{4-amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo (ejemplo 80)
{4-amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-hidroxifenil)-metanona (ejemplo
81)
{4-amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3,5-difluorofenil)-metanona (ejemplo
82)
\vskip1.000000\baselineskip
20. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo formado por:
{4-amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-clorofenil)-metanona (ejemplo 83)
{4-amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3,4-difluorofenil)-metanona (ejemplo
84)
{4-amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3,4-diclorofenil)-metanona (ejemplo 85)
{4-amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-fluorofenil)-metanona (ejemplo 86)
{4-amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-cloro-3-nitrofenil)-metanona (ejemplo 87)
3-{4-amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo (ejemplo 88)
[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-nitrofenil)-metanona (ejemplo 89)
{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-nitrofenil)-metanona (ejemplo 90)
{4-amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-nitrofenil)-metanona (ejemplo 91)
{4-amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-nitrofenil)-metanona (ejemplo 92)
\vskip1.000000\baselineskip
21. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo formado por:
5-{4-amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-carbonil}-2-hidroxibenzamida (ejemplo
93)
5-{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-carbonil}-2-hidroxibenzamida (ejemplo
94)
{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-hidroxifenil)-metanona (ejemplo 96)
{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-hidroxifenil)-metanona (ejemplo 97)
{4-amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona (ejemplo 98)
{4-amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-fluorofenil)-metanona (ejemplo 99)
{4-amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-metoxifenil)-metanona (ejemplo 100)
{4-amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona (ejemplo 101)
{4-amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-metoxifenil)-metanona (ejemplo 102)
{4-amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-hidroxifenil)-metanona (ejemplo 103)
\vskip1.000000\baselineskip
22. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo formado por:
3-{4-amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-carbonil}-benzonitrilo (ejemplo 104)
{4-amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-nitrofenil)metanona (ejemplo 105)
{4-amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-metoxi-3-nitrofenil)-metanona (ejemplo 106)
{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-metoxi-3-nitrofenil)-metanona (ejemplo 107)
[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-metoxi-3-nitrofenil)-metanona (ejemplo 108)
{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-tolilmetanona (ejemplo 109)
{4-amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-tolilmetanona (ejemplo 110)
[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-tolilmetanona (ejemplo 111)
{4-amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-tolilmetanona hidrobromuro (ejemplo
112)
{4-amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-metoxi-3-nitrofenil)-metanona (ejemplo 113)
\vskip1.000000\baselineskip
23. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo formado por:
{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-etilfenil)-metanona (ejemplo 114)
{4-amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-etilfenil)-metanona (ejemplo 115)
{4-amino-2-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-etilfenil)-metanona (ejemplo 116)
[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-etilfenil)-metanona (ejemplo 117)
{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-etoxifenil)-metanona (ejemplo 118)
{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-ciclopropilfenil)-metanona (Ejemplo 119)
{4-amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-ciclopropil)-fenilimetanona (ejemplo 120)
{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-metilfenil)-metanona (ejemplo 121)
{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-etil-4-fluorofenil)-metanona (ejemplo 122)
{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(4-hidroxi-3-propilfenil)-metanona
(ejemplo 123)
\vskip1.000000\baselineskip
24. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo formado por:
6-(4-amino-2-{4-[etil-(3-pirrolidin-1-il-propil)-amino]-fenilamino}-tiazol-5-carbonil)-1-H-indol-2-carboxilato de etilo (ejemplo 124)
{4-amino-2-[4-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-fluorofenil)-metanona (ejemplo 132)
{4-amino-2-[4-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-metoxifenil)-metanona (ejemplo 133)
{4-amino-2-[4-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-metoxifenil)-metanona (ejemplo 134)
{4-amino-2-[4-(4-etilamino-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-metoxifenil)-metanona (ejemplo 135)
{4-amino-2-[4-(4-etilamino-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-metoxifenil)-metanona (ejemplo
136)
{4-amino-2-[4-(4-etilamino-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluorofenil)-metanona (ejemplo 137)
\vskip1.000000\baselineskip
25. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo formado por:
{2-amino-5-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-4H-pirrol-3-il}-(3-fluoro-4-metoxifenil)-metanona
(ejemplo 23)
{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona (ejemplo 26)
[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-fluorofenil)-metanona (ejemplo 30)
[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona
(ejemplo 33)
[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-metoxifenil)-metanona (ejemplo 34)
{4-amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-fluoro-4-metoxifenil)-metanona
(ejemplo 36)
{4-amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona (ejemplo 43)
{4-amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-metoxifenil)-metanona (ejemplo 45)
{4-amino-2-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-hidroxifenil)-metanona (ejemplo 50)
{4-amino-2-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-nitrofenil)-metanona (ejemplo 90)
{4-amino-2-[4-(3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-nitrofenil)-metanona (ejemplo 91)
[4-amino-2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-etilfenil)-metanona(Ejemplo117)
{4-amino-2-[4-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-fenil-amino]-tiazol-5-il}-(3-fluorofenil)-metanona (ejemplo 132)
\vskip1.000000\baselineskip
26. Una composición farmacéutica que lleva como ingrediente activo una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable.
27. La composición farmacéutica de la reivindicación 26, que es adecuada para la administración parenteral.
28. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 para el tratamiento del cáncer.
29. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 para el tratamiento de tumores sólidos.
30. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 para el tratamiento de tumores de mama, colon, pulmón y próstata.
\newpage
31. Compuesto según la reivindicación 1 para el tratamiento de un tumor sólido de mama o de colon, incluyendo la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto a un sujeto necesitado de tratamiento.
32. El uso de un compuesto de la fórmula (I), según la reivindicación 1, para la elaboración de medicamentos.
33. El uso de un compuesto de la fórmula (I), según la reivindicación 1, para la elaboración de medicamentos destinados al tratamiento del cáncer.
34. El uso de un compuesto de la fórmula (I), según la reivindicación 1, para la elaboración de medicamentos destinados al tratamiento de tumores sólidos.
35. El uso de un compuesto de la fórmula (I), según la reivindicación 1, para la elaboración de medicamentos destinados al tratamiento de tumores de mama, colon, pulmón y próstata.
36. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I), que consiste en
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (A)
\vskip1.000000\baselineskip
173 
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de un compuesto de fórmula (B)
\vskip1.000000\baselineskip
174
y
b) separar el compuesto de fórmula (I) de la mezcla de reacción; donde R1, R2, R3, R4 y R4' tienen los significados indicados en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
37. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I), que consiste en
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (C)
\vskip1.000000\baselineskip
175 
\newpage
en presencia de un compuesto de fórmula (B)
176
y
b) separar el compuesto de fórmula (I) de la mezcla de reacción; donde R1, R2, R3, R4 y R4' tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y 177 representa una resina a la cual va unido el compuesto de la fórmula (C).
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