ES2326963T3 - Nuevo derivado del acido mandelico y su uso como inhibidor de la trombina. - Google Patents
Nuevo derivado del acido mandelico y su uso como inhibidor de la trombina. Download PDFInfo
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Abstract
El compuesto Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OH) de fórmula o su sal farmacéuticamente aceptable.
Description
Nuevo derivado del ácido mandélico y su uso como
inhibidor de la trombina.
Esta invención se refiere a un nuevo compuesto
farmacéuticamente útil, en particular a un compuesto que se
metaboliza en un compuesto que es un inhibidor competitivo de serina
proteasas del tipo tripsina, especialmente trombina, su uso como
medicamento, composiciones farmacéuticas que lo contienen y rutas
sintéticas para su producción.
La coagulación de la sangre es el procedimiento
clave implicado tanto en la hemostasis (es decir, la prevención de
la pérdida de sangre por un vaso dañado) como en la trombosis (es
decir, la formación de un coágulo de sangre en un vaso sanguíneo,
que algunas veces conduce a la obstrucción).
La coagulación es la consecuencia de una
compleja serie de reacciones enzimáticas. Una de las últimas etapas
en esta serie de reacciones es la conversión de la proenzima
protrombina a la enzima activa trombina.
Se sabe que la trombina juega un papel central
en la coagulación. Activa a las plaquetas, lo que conduce a la
agregación de las plaquetas, convierte el fibrinógeno en monómeros
de fibrina, los cuales polimerizan espontáneamente para dar
polímeros de fibrina, y activa el factor XIII, el cual a su vez
reticula los polímeros para formar fibrina insoluble. Además, la
trombina activa el factor V y el factor VIII lo que conduce a una
generación de trombina a partir de protrombina por
"retroalimentación positiva".
Inhibiendo la agregación de las plaquetas y la
formación y reticulación de la fibrina, sería de esperar que los
agentes inhibidores efectivos de la trombina exhibieran actividad
antitrombótica. Además, sería de esperar que la actividad
antitrombótica aumentara mediante la inhibición efectiva del
mecanismo de retroalimentación positiva.
Se ha descrito anteriormente el desarrollo de
inhibidores de bajo peso molecular de trombina por Claesson en
Blood Coagul. Fibrinol. (1994) 5, 411.
Blombäck et al (en J. Clin. Lab.
Invest. 24, supl. 107, 59, (1969)) han descrito agentes
inhibidores de la trombina basados en la secuencia de aminoácidos
situada alrededor del sitio de escisión de la cadena A\alpha del
fibrinógeno. De las secuencias de aminoácidos discutidas, estos
autores sugirieron que la secuencia tripéptida
Phe-Val-Arg
(P9-P2-P1, de aquí en adelante
denominada la secuencia P3-P2-P1)
sería el agente inhibidor más efectivo.
Los agentes inhibidores de la trombina basados
en derivados dipeptidílicos con una
\alpha,\omega-aminoalquil guanidina en la
posición P1 son conocidos por la patente de EE.UU. Nº 4.346.078 y la
solicitud de patente internacional WO 93/11152. También se ha
informado de derivados dipeptidílicos similares, estructuralmente
relacionados. Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO
94/29336 describe compuestos con, por ejemplo, aminometil
benzamidinas, aminoalquil amidinas cíclicas y aminoalquil guanidinas
cíclicas en la posición P1 (la solicitud de patente internacional
WO 97/23499 describe profármacos de algunos de estos compuestos);
la solicitud de patente europea 0 648 780 describe compuestos, por
ejemplo, con aminoalquil guanidinas cíclicas en la posición P1.
Los agentes inhibidores de la trombina basados
en derivados peptidílicos, que también tienen aminoalquil guanidinas
cíclicas (por ejemplo, 3- ó
4-aminometil-1-amidino-piperidina)
en la posición P1 son conocidos por las solicitudes de patente
europea 0 468 231, 0 559 046 y 0 641 779.
Los agentes inhibidores de la trombina basados
en derivados tripeptidílicos con arginina aldehído en la posición P1
fueron descritos en primer lugar en la solicitud de patente europea
0 185 390.
Más recientemente, se han descrito derivados
peptidílicos basados en arginina aldehído, modificados en la
posición P3. Por ejemplo, la solicitud de patente international WO
93/18060 describe hidroxi ácidos, la solicitud de patente europea 0
526 877 des-amino ácidos y la solicitud de patente
europea 0 542 525 ácidos O-metil mandélicos en la
posición P3.
También se conocen agentes inhibidores de serina
proteasas (por ejemplo, la trombina) basados en cetonas electrófílas
en la posición P1. Por ejemplo, la solicitud de patente europea 0
195 212 describe peptidil \alpha-ceto ésteres y
amidas, la solicitud de patente europea 0 362 002 fluoroalquilamida
cetonas, la solicitud de patente europea 0 364 344
\alpha,\beta,\delta-tricetocompuestos y la
solicitud de patente europea 0 530 167 derivados de
\alpha-alcoxi cetona de arginina en la posición
P1.
Otros agentes inhibidores de serina proteasas
estructuralmente diferentes, semejantes a la tripsina basados en
derivados de arginina con ácido borónico en el extremo
C-terminal y sus análogos de isotiouronio son
conocidos por la solicitud de patente europea 0 293 881.
Más recientemente, se han descrito agentes
inhibidores de la trombina basados en derivados de peptidilo en la
solicitud de patente europea 0 669 317 y las solicitudes de patentes
internacionales WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/25426, WO 97/02284,
solicitudes WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/25426, WO 97/02284, WO
97/46577, WO 96/32110, WO 96/31504, WO 96/03374, WO 98/06740, WO
97/49404, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 00/35869 y WO 00/42059.
En particular, el documento WO 97/02284 y el
documento WO 00/42059 describe agentes inhibidores de trombina con
ácidos mandélicos sustituidos en la posición P3.
Sin embargo, permanece una necesidad de agentes
inhibidores efectivos de serina proteasas semejantes a la tripsina,
tales como la trombina. También hay una necesidad de compuestos que
tengan un perfil farmacocinético favorable y sean selectivos para
inhibir la trombina con respecto a otras serina proteasas, en
particular las implicadas en la hemostasis. Sería de esperar que
los compuestos que exhiben actividad inhibidora competitiva hacia
la trombina fueran especialmente útiles como anticoagulantes y por
lo tanto en el tratamiento terapéutico de la trombosis y trastornos
relacionados.
De acuerdo con invención se proporciona el
compuesto
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OH)
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Se proporciona un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(es decir,
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF)),
su derivado farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "derivado farmacéuticamente
aceptable" incluye sales farmacéuticamente aceptables (por
ejemplo, sales de adición de ácido).
Las abreviaturas se explican al final de esta
memoria descriptiva.
El compuesto de fórmula I puede prepararse de
acuerdo con técnicas muy conocidas para los expertos en la técnica,
por ejemplo, como se describe de aquí en adelante.
\newpage
Según otro aspecto de la invención se
proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto de
fórmula I, que comprende:
- 1.
\;
(i) - el acoplamiento de un compuesto de fórmula II,
- con un compuesto de fórmula III,
- por ejemplo, en presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo, cloruro de oxalilo en DMF, EDC, DCC, HBTU, HATU, PyBOP o TBTU), una base apropiada (por ejemplo, piridina, DMAP, TEA, 2,4,6-colidina o DIPEA) y un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, diclorometano, acetonitrilo, EtOAc o DMF);
- 2.
\;
(ii) - el acoplamiento de un compuesto de fórmula IV,
- con el compuesto de fórmula V,
- por ejemplo, bajo condiciones como se describe en el procedimiento (i) anterior; o
- 3.
\;
(iii) - reacción de un compuesto de fórmula XVI correspondiente, como se describe de aquí en adelante, con una fuente adecuada de amonio (por ejemplo, acetato de amonio o gas amoniaco) bajo condiciones conocidas por los expertos en la técnica, tal como por reacción de un intermedio de etilimidoato (formado por la reacción de un compuesto de fórmula XVI con HCl(g) en etanol) con gas amoniaco en etanol, o bajo las condiciones descritas en Tetrahedron Lett. 40, 7067 (1999).
Los compuestos de fórmula II están disponibles
usando técnicas conocidas y/o convencionales.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula II pueden
prepararse por la reacción del aldehído de fórmula VI,
con:
- (a)
- un compuesto de fórmula VII,
VIIR''CN
- en la que R'' representa H o (CH_{3})_{3}Si, por ejemplo, a temperatura ambiente o elevada (p. ej. inferior a 100ºC) en presencia de un disolvente orgánico adecuado (p. ej., cloroformo o cloruro de metileno) y, si es necesario, en presencia de una base adecuada (p. ej., TEA) y/o un sistema catalítico adecuado (p. ej., cloruro de bencilamonio o yoduro de cinc, o usando un catalizador quiral, por ejemplo, como se describe en Chem. Rev., (1999) 99, 3649), seguido de hidrólisis en condiciones que son muy conocidas para los expertos en la técnica (por ejemplo, como se describe de aquí en adelante);
- (b)
- NaCN o KCN, por ejemplo, en presencia de NaHSO_{3} y agua, seguido de hidrólisis;
- (c)
- cloroformo, por ejemplo, a temperatura elevada (p. ej., por encima de la temperatura ambiente pero por debajo de 100ºC) en presencia de un disolvente orgánico adecuado (p. ej., cloroformo) y, si es necesario, en presencia de un sistema catalítico adecuado (p. ej., cloruro de bencilamonio), seguido de hidrólisis;
- (d)
- un compuesto de fórmula VIII,
- en la que M representa Mg o Li, seguido de escisión oxidante (por ejemplo, ozonolisis o catalizada por osmio o rutenio) en condiciones que son muy conocidas para los expertos en la técnica; o
- (e)
- tris(metiltio)metano en condiciones que son bien conocidas por los expertos en la técnica, seguido de hidrólisis en presencia de, por ejemplo, HgO y HBF_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse
de forma alternativa mediante la oxidación de un compuesto de
fórmula IX,
o un derivado del mismo, que está
opcionalmente protegido en el grupo hidroxilo secundario, en
presencia de un agente oxidante adecuado (por ejemplo, una
combinación de un oxidante por radicales libres adecuado (tal como
TEMPO) y una sal de hipoclorito adecuada (tal como hipoclorito
sódico)) en condiciones conocidas para el experto en la técnica,
por ejemplo a entre -10ºC y temperatura ambiente, en presencia de un
disolvente adecuado (p. ej., agua, acetona o una mezcla de los
mismos), una sal adecuada (p. ej., haluro de metal alcalino tal
como bromuro potásico) y una base adecuada (p. ej., un carbonato o
hidrogenocarbonato de metal alcalino, tal como hidrogenocarbonato de
sodio).
Las formas enantioméricamente puras de los
compuestos de fórmula II (es decir, aquellos compuestos que tienen
diferentes configuraciones de sustituyentes sobre el átomo de C
\alpha- respecto al grupo CO_{2}H) pueden separarse mediante
una etapa de derivatización enantioespecífica. Esto puede lograrse,
por ejemplo, mediante un procedimiento enzimático. Tales
procedimientos enzimáticos incluyen, por ejemplo,
transesterificación del grupo \alpha-OH entre la
temperatura ambiente y la de reflujo (por ejemplo, entre 45 y 65ºC)
en presencia de una enzima adecuada (por ejemplo, Lipasa PS Amano),
un éster apropiado (por ejemplo, acetato de vinilo) y un disolvente
adecuado (por ejemplo,
metil-terc-butil-éter). El isómero
derivatizado puede entonces separarse del isómero sin reaccionar
por técnicas de separación convencionales (por ejemplo,
cromatografía).
Los grupos añadidos a los compuestos de fórmula
II en tal etapa de derivatización pueden separarse antes de
cualquier reacción posterior o en cualquier etapa posterior en la
síntesis de compuestos de fórmula I. Los grupos adicionales pueden
separarse usando técnicas convencionales (por ejemplo, para ésteres
del grupo \alpha-OH, hidrólisis en condiciones
conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, entre
temperatura ambiente y de reflujo en presencia de una base adecuada
(por ejemplo, NaOH) y un disolvente apropiado (por ejemplo, MeOH,
agua o sus mezclas))).
Los compuestos de fórmula III se pueden preparar
por acoplamiento del ácido
azetidina-2-carboxílico a un
compuesto de fórmula V, como se ha definido en lo que antecede, por
ejemplo, en condiciones similares a las descritas en la presente
memoria para preparar los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula IV pueden prepararse
por acoplamiento de un compuesto de fórmula II, como se ha definido
en lo que antecede, al ácido
azetidina-2-carboxílico, por
ejemplo, en condiciones similares a las descritas en la presente
memoria para preparar los compuestos de fórmula I.
El compuesto de fórmula VI está disponible
usando técnicas conocidas y/o convencionales. por ejemplo, puede
prepararse por:
- (i)
- metalación (en la que el metal puede ser, por ejemplo, un metal alcalino tal como Li o, preferiblemente, un metal divalente tal como Mg) de un compuesto de fórmula X,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que Hal representa un átomo de halógeno seleccionado entre Cl, Br y I, seguido por la reacción con una fuente adecuada del grupo formilo (tal como N,N-dimetilformamida), por ejemplo, en las condiciones descritas de aquí en adelante;
\vskip1.000000\baselineskip
- (ii)
- reducción de un compuesto de fórmula XI,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en presencia de un agente reductor adecuado (por ejemplo, DIBAL-H); o
\newpage
- (iii)
- oxidación de un compuesto de fórmula XII,
- en presencia de un agente oxidante adecuado (p. ej., MnO_{2}, clorocromato de piridinio, una combinación de DMSO y cloruro de oxalilo, o complejo de SO_{3} y piridina en DMSO).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula IX pueden prepararse
por la dihidroxilación de un compuesto correspondiente de fórmula
XIII
en presencia de un agente
dihidroxilante adecuado (por ejemplo, un reactivo o mezcla de
reactivos que proporcione OsO_{4}, tal como
AD-mezcla-\alpha o,
particularmente, AD-mezcla-\beta),
por ejemplo, bajo condiciones conocidas por los expertos en la
técnica, tal como entre -10ºC y temperatura ambiente en presencia de
un disolvente apropiado (por ejemplo, agua, terc-butanol o
sus mezclas). Cuando se emplean oxidantes asimétricos tales como
AD-mezcla-\alpha o
AD-mezcla-\beta, este método puede
usarse para preparar compuestos de fórmula IX que tengan
configuraciones específicas de los grupos (es decir, R o
S) sobre ambos de los átomos C a los que se unen los grupos
hidroxilo primario y
secundario.
El compuesto de fórmula XIII puede prepararse
por la reacción de un compuesto de fórmula X correspondiente, como
se define en lo anterior en este documento, con una fuente adecuada
del anión vinilo (por ejemplo, tributil(vinil)estaño)
bajo condiciones conocidas por los expertos en la técnica, por
ejemplo, a temperaturas entre ambiente y reflujo (por ejemplo,
50ºC) en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo,
tolueno), un agente de acoplamiento adecuado (por ejemplo, un
complejo de coordinación de paladio(0) tal como
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)) y
opcionalmente en presencia de un catalizador apropiado (por ejemplo,
2,6-di-terc-butil-4-metilfenol).
Los compuestos de fórmula V, VII, VIII, X, XI,
XII y el ácido
azetidina-2-carboxílico están
disponibles en el comercio, son conocidos en la bibliografía, o se
pueden obtener de forma análoga a los procedimientos descritos en
la presente memoria, o por procedimientos sintéticos convencionales,
de acuerdo con técnicas estándar, a partir de materiales de partida
fácilmente disponibles, usando reactivos y condiciones de reacción
adecuadas. Los compuestos de fórmula XVI pueden obtenerse mediante
los procedimientos descritos de aquí en adelante.
Los sustituyentes sobre el anillo fenilo en los
compuestos de fórmula I, II, III, IV, V, VI, IX, X, XI, XII y XIII
pueden introducirse usando técnicas muy conocidas para los expertos
en la técnica por medio de interconversiones de grupos funcionales
estándar, de acuerdo con técnicas estándar, a partir de materiales
de partida fácilmente disponibles usando los reactivos y las
condiciones de reacción apropiados.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula I, II,
IV, VI, X, XI y XII pueden prepararse a partir de los compuestos
correspondientes a aquellos compuestos, en los que, en lugar del
grupo -OCHF_{2}, están presentes grupos -OH (en lo sucesivo en
este documento denominados "los compuestos precursores de fenol
relevantes"), por ejemplo, por reacción de tal compuesto
precursor de fenol relevante con un haloalcano fluorado apropiado
(tal como ClCHF_{2}), por ejemplo, a temperatura ambiente o
superior (por ejemplo, a reflujo) en presencia de una base adecuada
(por ejemplo, terc-butóxido de potasio, KOH o NaOH, por
ejemplo, en solución acuosa) y un disolvente orgánico apropiado
(por ejemplo, THF, cloroformo o i-propanol), por ejemplo,
como se describe de aquí en adelante.
El experto en la técnica apreciará que tales
transformaciones del grupo funcional pueden llevarse a cabo en una
etapa anterior en la síntesis global de los compuestos de formula
II, IV, VI, X, XI y XII (es decir, sobre precursores apropiados de
los compuestos precursores de fenol relevantes). Los compuestos
precursores de fenol relevantes están tanto comercialmente
disponibles, son conocidos en la bibliografía, o pueden obtenerse
por analogía con los procedimientos descritos en la presente
memoria, o por procedimientos sintéticos convencionales, según
técnicas estándares, a partir de materiales de partida fácilmente
disponibles usando reactivos y condiciones de reacción apropiadas.
Por ejemplo, los compuestos precursores de fenol relevantes pueden
obtenerse por la desprotección de los fenoles protegidos
correspondientes (en los que el grupo protector puede ser, por
ejemplo, metilo, alilo, bencilo o terc-butilo) bajo
condiciones estándar.
Los compuestos de fórmula I pueden aislarse de
sus mezclas de reacción usando técnicas convencionales.
Los derivados farmacéuticamente aceptables de
los compuestos de fórmula I también incluyen derivados
"protegidos", y/o compuestos que actúan como profármacos, de
compuestos de fórmula I.
Los compuestos que pueden actuar como
profármacos de los compuestos de fórmula I que pueden mencionarse
incluyen compuestos de fórmula Ia,
en la
que
R^{1} representa OR^{2} o
C(O)OR^{3};
R^{2} representa un átomo de H, un grupo
alquilo de C_{1-10}, alquil
C_{1-3}-arilo o alquil
C_{1-3}-oxiarilo (las partes
alquilo de los dos últimos grupos están opcionalmente interrumpidas
por uno o más átomos de oxígeno, y las partes arilo de los dos
últimos grupos están opcionalmente sustituidas por uno o más
sustituyentes seleccionados de un resto halo, un grupo fenilo, un
grupo metilo o un grupo metoxi, cuyos tres últimos grupos también
están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes halo);
y
R^{3} representa un grupo alquilo
C_{1-10} (cuyo último grupo está opcionalmente
interrumpido por uno o más átomos de oxígeno), o un grupo alquil
C_{1-3}-arilo o alquil
C_{1-3}-oxiarilo (las partes
alquilo de los dos últimos grupos están opcionalmente interrumpidas
por uno o más átomos de oxígeno, y las partes arilo de los dos
últimos grupos están opcionalmente sustituidas por uno o más
sustituyentes seleccionados de un resto halo, un grupo fenilo, un
grupo metilo o un grupo metoxi, cuyos tres últimos grupos también
están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes
halo),
y sus derivados farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "derivados farmacéuticamente
aceptables" de los compuestos de fórmula Ia incluyen las sales
farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales de adición de
ácido).
Los grupos alquiloxiarilo que R^{2} y R^{3}
pueden representar comprenden un grupo alquilo y un arilo unidos
por medio de un átomo de oxígeno. Los grupos alquilarilo y
alquiloxiarilo están unidos al resto de la molécula vía la parte
alquilo de esos grupos, parte alquilo que puede (si hay un número
suficiente (es decir, tres) de átomos de carbono) ser de cadena
ramificada. Las partes arilo de los grupos alquilarilo y
alquiloxiarilo que R^{2} y R^{3} pueden representar, o con los
que puede estar sustituido, incluyen grupos carbocíclicos y
heterocíclicos aromáticos, tales como fenilo, naftilo, piridinilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, indolilo y benzofuranilo y
similares.
Los grupos alquilo que R^{2} y R^{3} pueden
representar pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un número
suficiente (es decir, un mínimo de tres) de átomos de carbono, de
cadena ramificada y/o cíclicos. Además, cuando hay un número
suficiente de átomos de carbono (esto es, un mínimo de cuatro),
tales grupos alquilo también pueden ser parte cíclicos/acíclicos.
Tales grupos alquilo también pueden ser saturados o, cuando hay un
número suficiente de átomos de carbono (esto es, un mínimo de dos),
pueden ser insaturados.
Los grupos halo con los que R^{2} y R^{3}
pueden estar sustituidos incluyen fluoro, cloro, bromo y yodo.
\newpage
Cuando R^{1} representa
C(O)OR^{3}, los grupos R^{3} preferidos
incluyen:
- (a)
- grupos alquilo de C_{3-6} lineales, ramificados o cíclico, por ejemplo, un grupo cicloalquilo de C_{4-6};
- (b)
- grupos alquilo de C_{1-2}-arilo, tales como el grupo bencilo, opcionalmente sustituidos como se indicó antes en la presente memoria.
Los compuestos preferidos de fórmula Ia incluyen
aquellos en los que R^{1} representa OR^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando R^{1} representa OR^{2}, los grupos
R^{2} preferidos incluyen:
- (a)
- un átomo de H;
- (b)
- alquilo C_{1-8} no sustituido, lineal, ramificado o cíclico (por ejemplo, C_{1-6}), tal como alquilo C_{1-3} lineal (por ejemplo, etilo o, particularmente, metilo), alquilo C_{3-8} ramificado (por ejemplo, i-propilo, i-butilo o 4-heptilo) o alquilo C_{4-7} cíclico (es decir, cicloalquilo C_{4-7}, por ejemplo, ciclobutilo o ciclohexilo);
- (c)
- un grupo alquil C_{1-3}-oxifenilo (por ejemplo, alquil C_{2}-oxifenilo), cuyo grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se indica en lo anterior en este documento (por ejemplo, trifluorometilo);
- (d)
- un grupo alquil C_{1-2}-arilo (por ejemplo, metilarilo), en el que el grupo arilo es un grupo fenilo, piridinilo o isoxazolilo, cuyos tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes como se indica en lo anterior en este documento (por ejemplo, metoxi, metilo, bromo y/o cloro).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de fórmula Ia incluyen
aquellos en los que R^{1} representa OR^{2} y R^{2} representa
alquilo C_{1-6} (por ejemplo,
C_{1-4}) lineal, ramificado (cuando sea
apropiado), o cíclico (cuando sea apropiado), tal como metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo o ciclobutilo.
Los compuestos de fórmula Ia pueden prepararse
por uno o más de los siguientes métodos:
- (a)
- la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula II como se define en lo anterior en este documento con un compuesto de fórmula XIV,
- en el que R^{1} es como se define en lo anterior en este documento, por ejemplo, bajo condiciones similares a las descritas en lo anterior en este documento para la síntesis de compuestos de fórmula I;
\vskip1.000000\baselineskip
- (b)
- la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula IV como se define en lo anterior en este documento con un compuesto de fórmula XV,
- en el que R^{1} es como se define en lo anterior en este documento, por ejemplo, bajo condiciones similares a las descritas en lo anterior en este documento para la síntesis de compuestos de fórmula I;
\newpage
- (c)
- para compuestos de fórmula Ia en los que R^{1} representa OH, la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula XVI,
\vskip1.000000\baselineskip
- con hidroxilamina, por ejemplo, bajo condiciones conocidas por los expertos en la técnica;
\vskip1.000000\baselineskip
- (d)
- para compuestos de fórmula Ia en los que R^{1} representa OR^{2}, reacción de un derivado protegido de un compuesto correspondiente de fórmula I que es, por ejemplo, un compuesto de fórmula XVII,
\vskip1.000000\baselineskip
- en el que R^{a} representa, por ejemplo, -CH_{2}CH_{2}-Si(CH_{3})_{3} o bencilo, o su tautómero, con un compuesto de fórmula XVIII,
XVIIIR^{2}ONH_{2}
- en el que R^{2} es como se define en lo anterior en este documento, o su sal de adición de ácido, por ejemplo, a temperaturas entre ambiente y reflujo en presencia de un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, THF, CH_{3}CN, DMF o DMSO), seguido de la eliminación del grupo -C(O)OR^{a} bajo condiciones conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, haciéndolo reaccionar con QF o TFA (por ejemplo, como se describe de aquí en adelante));
- (e)
- para compuestos de fórmula Ia en los que R^{1} representa OH, la reacción de un compuesto de fórmula XVII, como se define en lo anterior en este documento, en el que R^{a} representa bencilo con hidroxilamina, o su sal de adición de ácido, por ejemplo, bajo condiciones que serán muy conocidas por los expertos en la técnica;
- (f)
- para compuestos de fórmula Ia en los que R^{1} representa COOR^{3}, la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I como se define en lo anterior en este documento con un compuesto de fórmula XIX,
XIXL^{1}COOR^{3}
- en el que L' representa un grupo saliente adecuado, tal como halo o nitrofenilo (por ejemplo, 4-nitrofenilo), y R^{3} es como se define en lo anterior en este documento, por ejemplo, a temperatura ambiente o aprox. temperatura ambiente en presencia de una base adecuada (por ejemplo, NaOH, por ejemplo, en solución acuosa) y un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, cloruro de metileno); o
\vskip1.000000\baselineskip
- (g)
- para compuestos de fórmula Ia en los que R^{1} representa OCH_{3} o OCH_{2}CH_{3}, la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula Ia en el que R^{1} representa OH con sulfato de dimetilo o sulfato de dietilo, respectivamente, por ejemplo, en presencia de una base adecuada (por ejemplo, un hidróxido de un metal alcalino tal como KOH (por ejemplo, en disolución acuosa a, por ejemplo, 50% en peso)) y un catalizador apropiado (por ejemplo, un haluro de amonio cuaternario como cloruro de benciltrimetilamonio (por ejemplo, en disolución de CH_{2}Cl_{2} o THF a, por ejemplo, 10% en peso)).
\newpage
Los compuestos de fórmula XVI pueden prepararse
por la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula II, como
se define en lo anterior en este documento, con un compuesto de
fórmula XX,
por ejemplo bajo condiciones
similares a las descritas en lo anterior en este documento para la
síntesis de compuestos de fórmula
I.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula XVI pueden prepararse
de forma alternativa por la reacción de un compuesto correspondiente
de fórmula IV, como se define en lo anterior en este documento, con
un compuesto de fórmula XXI,
por ejemplo bajo condiciones
similares a las descritas en lo anterior en este documento para la
síntesis de compuestos de fórmula
I.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula XVII pueden prepararse
por la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula II, como
se define en lo anterior en este documento, con un compuesto de
fórmula XXII,
en el que R^{a} es como se define
en lo anterior en este documento, por ejemplo, bajo condiciones
similares a las descritas en lo anterior en este documento para la
síntesis de compuestos de fórmula
I.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma alternativa, los compuestos de fórmula
XVII pueden prepararse por la reacción de un compuesto
correspondiente de fórmula I con un compuesto correspondiente a un
compuesto de fórmula XIX en el que, en lugar de R^{3}, el grupo
R^{a} está presente, en el que R^{a} es como se define en lo
anterior en este documento, por ejemplo, bajo las condiciones
descritas antes con respecto a la preparación de compuestos de
fórmula Ia.
Los compuestos de fórmula XIV y XXII pueden
prepararse por la reacción del ácido
azetidina-2-carboxílico,
respectivamente, con un compuesto de fórmula XV como se define en lo
anterior en este documento, o un compuesto de fórmula XXIII,
en el que R^{a} es como se define
en lo anterior en este documento, por ejemplo, bajo condiciones
similares a las descritas en lo anterior en este documento para la
síntesis de compuestos de fórmula
I.
\newpage
Los compuestos de fórmula XV, XVIII, XIX, XX,
XXI y XXIII están disponibles en el comercio, son conocidos en la
bibliografía, o se pueden obtener de forma análoga a los
procedimientos descritos en la presente memoria, o por
procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con técnicas
estándar, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles,
usando reactivos y condiciones de reacción adecuadas. Por ejemplo,
los compuestos de fórmula XX pueden prepararse por la reacción de
un compuesto correspondiente de fórmula XXI con ácido
azetidina-2-carboxílico, por
ejemplo, bajo condiciones similares a las descritas en lo anterior
en este documento.
Los compuestos de fórmulas I y Ia, según se
definen antes, y sus derivados, se denominarán en lo sucesivo en
este documento "los compuestos".
El compuesto de la invención puede exhibir
tautomerismo. Todas las formas tautómeras y sus mezclas están
incluidas dentro del alcance de la invención. Las formas tautómeras
particulares que pueden mencionarse incluyen las conectadas con la
posición del doble enlace en la funcionalidad amidina en un
compuesto de fórmula Ia, y la posición del sustituyente R^{1}.
El compuesto de la invención también contiene
dos átomos de carbono asimétricos y puede exhibir, por lo tanto,
isomerismo óptico y/o diastereoisomerismo. Los diastereoisómeros
pueden separarse usando técnicas convencionales, por ejemplo,
cromatografía. Los diversos estereoisómeros pueden aislarse por
separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los compuestos
usando técnicas convencionales, por ejemplo, técnicas HPLC.
Alternativamente, los isómeros ópticos deseados pueden fabricarse
por reacción de los materiales de partida apropiados ópticamente
activos en condiciones que no provoquen racemización o
epimerización, o por derivatización, por ejemplo, con un ácido
homoquiral seguido por separación de los derivados diastereómeros
por medios convencionales (por ejemplo, HPLC, cromatografía sobre
sílice).
Los compuestos en los que
\vskip1.000000\baselineskip
el fragmento está en configuración
S son
preferidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en
los que el fragmento estructural
está en configuración
R.
\vskip1.000000\baselineskip
Las líneas onduladas en los enlaces en los dos
fragmentos anteriores significan las posiciones de enlace de los
fragmentos.
Así, los compuestos preferidos incluyen:
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF);
Ph(3-Cl)(6-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe);
y
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OH).
\newpage
Los expertos en la técnica apreciarán que en los
procedimientos anteriormente descritos y de aquí en adelante los
grupos funcionales de los compuestos intermedios pueden necesitar
ser protegidos mediante grupos protectores.
Los grupos funcionales que son deseables de
proteger incluyen los grupos hidroxi, amino y ácido carboxílico.
Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen opcionalmente
grupos alquilo sustituidos y/o insaturados (por ejemplo, metilo,
alilo, bencilo o terc-butilo), grupos trialquilsililo o
diarilalquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo,
t-butildifenilsililo o trimetilsililo) y tetrahidropiranilo.
Los grupos protectores adecuados del grupo ácido carboxílico
incluyen ésteres de alquilo de C_{1-6} o de
bencilo.
Los grupos protectores adecuados para amino y
amidino incluyen t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o
2-trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc). Los átomos de
nitrógeno del grupo amidino también pueden estar protegidos con
grupos hidroxi o alcoxi, y pueden estar mono o diprotegidos.
La protección y desprotección de grupos
funcionales puede ocurrir antes o después de la condensación, o
antes o después de cualquier otra reacción en los esquemas
anteriormente mencionados.
Los grupos protectores pueden separarse según
técnicas que son bien conocidas por los expertos en la técnica y
como se describe de aquí en adelante.
Los expertos en la técnica apreciarán que, con
el fin de obtener compuestos de la invención de una manera
alternativa, y, en algunas ocasiones, más conveniente, las etapas
individuales del procedimiento mencionadas antes en la presente
memoria pueden realizarse en un orden diferente, y/o las reacciones
individuales pueden realizarse en una etapa diferente en la ruta
global (es decir, pueden añadirse sustituyentes y/o ser realizadas
transformaciones químicas sobre compuestos intermedios diferentes a
los mencionados antes en la presente memoria junto con una reacción
particular. Esto puede negar, o hacer necesaria, la necesidad de
grupos protectores.
El tipo de química implicada dictará la
necesidad, y el tipo, de grupos protectores así como la secuencia
para conseguir la síntesis.
El uso de grupos protectores se describe
completamente en "Protective Groups in Organic Chemistry",
editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective
Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, T.W. Greene &
P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).
Los derivados protegidos del compuesto de la
invención pueden convertirse químicamente en el compuesto de la
invención usando técnicas de desprotección estándar (por ejemplo,
hidrogenación). El experto en la técnica también apreciará que
ciertos compuestos de fórmula Ia también pueden denominarse
"derivados protegidos" de compuestos de fórmula I.
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Los compuestos pueden poseer actividad
farmacológica por sí mismos.
Sin embargo, el compuesto de la invención puede
no poseer tal actividad, aunque se puede administrar parenteralmente
u oralmente, y puede ser metabolizado a partir de ahí en el cuerpo
para formar compuestos que sean farmacológicamente activos. Tales
compuestos (que también incluyen compuestos que pueden poseer alguna
actividad farmacológica, pero que esa actividad es apreciablemente
menor que la de los compuestos "activos" a los que se
metabolizan), pueden por lo tanto ser descritos como
"profármacos" de los compuestos activos.
Así, el compuesto de la invención es útil porque
posee actividad farmacológica, y/o se metaboliza en el cuerpo
después de una administración oral o parenteral para formar
compuestos que poseen actividad farmacológica. El compuesto de la
invención se indica por lo tanto como agente farmacéutico.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona así el compuesto de la invención para uso como agente
farmacéutico.
En particular, el compuesto de la invención se
metaboliza después de su administración para formar potentes
inhibidores de trombina, por ejemplo, como puede demostrarse en las
pruebas descritas más abajo.
Mediante "profármaco de un agente inhibidor de
la trombina", se incluyen compuestos que forman un agente
inhibidor de la trombina, en una cantidad experimentalmente
detectable, y dentro de un tiempo predeterminado (por ejemplo,
aproximadamente 1 hora), tras la administración oral o parenteral
(véase, por ejemplo, el ensayo E más adelante) o, alternativamente,
tras la incubación en presencia de microsomas de hígado (véase, por
ejemplo, el ensayo G más adelante).
Así, se espera que el compuesto de la invención
sea útil en enfermedades en las que se requiera la inhibición de la
trombina y/o en enfermedades en las que se indique una terapia
anticoagulante, incluyendo las siguientes:
El tratamiento y/o profilaxis de la trombosis y
la hipercoagulabilidad en la sangre y/o los tejidos de animales
incluyendo el hombre. Se sabe que la hipercoagulabilidad puede
conducir a enfermedades tromboembólicas. Las afecciones asociadas
con la hipercoagulabilidad y las enfermedades tromboembólicas que
pueden mencionarse incluyen la resistencia heredada o adquirida a
la proteína C activada, tal como la mutación del factor V (factor V
de Leiden), y deficiencias heredadas o adquiridas en antitrombina
III, proteína C, proteína S, cofactor II de la heparina. Otras
afecciones que se sabe que están asociadas con la
hipercoagulabilidad y la enfermedad tromboembólica incluyen
anticuerpos antifosfolípidos circulantes (Lupus anticoagulante),
homocisteinemia, trombocitopenia inducida por la heparina y
defectos en la fibrinolisis, así como los síndromes de coagulación
(por ejemplo, coagulación intravascular diseminada (CID)) y lesión
vascular en general (por ejemplo, debido a la cirugía).
El tratamiento de afecciones en las que hay un
exceso indeseable de trombina sin signos de hipercoagulabilidad,
por ejemplo, en enfermedades neurodegenerativas tales como la
enfermedad de Alzheimer.
Los estados patológicos particulares que pueden
mencionarse incluyen el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de
la trombosis venosa (por ejemplo, VTP) y la embolia pulmonar,
trombosis arterial (por ejemplo, en el infarto de miocardio, angina
inestable, la apoplejía basada en la trombosis y la trombosis
arterial periférica), y embolia sistémica normalmente desde la
aurícula durante la fibrilación auricular (p. ej., fibrilación
auricular no valvular) o desde el ventrículo izquierdo después del
infarto de miocardio transmural, o provocada por insuficiencia
cardiaca congestiva; la profilaxis de reoclusión (es decir,
trombosis) después de la trombolisis, la angioplastia transluminal
percutánea (ATP) y las operaciones de derivación coronaria; la
prevención de la retrombosis después de microcirugía y cirugía
vascular en general.
Indicaciones adicionales incluyen el tratamiento
terapéutico y/o profiláctico de la coagulación intravascular
diseminada provocada por bacterias, el trauma múltiple, la
intoxicación o cualquier otro mecanismo; el tratamiento
anticoagulante cuando la sangre está en contacto con superficies
extrañas en el cuerpo tales como los injertos vasculares, stents
vasculares, catéteres vasculares, válvulas prostéticas mecánicas y
biológicas, o cualquier otro dispositivo médico; y el tratamiento
anticoagulante cuando la sangre está en contacto con dispositivos
médicos fuera del cuerpo tal como durante la cirugía cardiovascular
usando una máquina corazón-pulmón o en
hemodiálisis; el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del
síndrome idiopático y de dificultad respiratoria en adultos,
fibrosis pulmonar tras el tratamiento con radiación o quimioterapia,
choque séptico, septicemia, respuestas inflamatorias, las cuales
incluyen, pero no se limitan edema, aterosclerosis aguda o crónica
tal como enfermedad arterial coronaria y la formación de placas
ateroscleróticas, enfermedad cerebral arterial, infarto cerebral,
trombosis cerebral, embolia cerebral, enfermedad arterial
periférica, isquemia, angina (incluyendo la angina inestable), daño
por reperfusión, reestenosis después de la angioplastia transluminal
percutánea (PTA) y cirugía coronaria de derivación de las
arterias.
El compuesto de la invención que inhibe a la
tripsina y/o a la trombina también puede ser útil en el tratamiento
de la pancreatitis.
Los compuestos de la invención están así
indicados tanto en los tratamientos terapéuticos como profilácticos
de estas enfermedades.
El compuesto de la invención normalmente se
administrará por vía oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal,
dérmica, nasal, traqueal, bronquial, y por cualquier otra vía
parenteral o vía de inhalación, en forma de preparaciones
farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención en una
forma de dosificación farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo del trastorno y el paciente que se
tenga que tratar y la vía de administración, las composiciones se
pueden administrar en dosis variables.
El compuesto de la invención también se pueden
combinar y/o coadministrar con cualquier agente o agentes
antitrombóticos con un mecanismo de acción diferente, tal como uno
o más de los siguientes: los agentes antiplaquetarios ácido
acetilsalicílico, ticlopidina y clopidogrel; receptor de tromboxano
y/o inhibidores de sintetasa; antagonistas del receptor de
fibrinógeno; miméticos de prostaciclina; inhibidores de
fosfodiesterasa; antagonistas del receptor de ADP (P_{2}T); e
inhibidores de carboxipeptidasa U (CPU).
El compuesto de la invención puede además
combinarse y/o coadministrarse con agentes trombolíticos tales como
uno o más de, el activador de plasminógeno tisular (natural,
recombinante o modificado), la estreptoquinasa, la uroquinasa, la
prouroquinasa, el complejo activador de
plasminógeno-estreptoquinasa anisoilado (APSAC),
activadores de las glándulas salivales en animales, y similares, en
el tratamiento de enfermedades trombóticas, en particular el infarto
de miocardio.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona una formulación farmacéutica que incluye el compuesto
de la invención, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Las dosis diarias adecuadas del compuesto de la
invención en el tratamiento terapéutico de seres humanos es de
aproximadamente 0,001-100 mg/kg de peso corporal con
administración peroral y 0,001-50 mg/kg de peso
corporal con administración parenteral, excluyendo el peso de
cualquier contraión ácido.
Para evitar dudas, según se emplea en esta
memoria, el término "tratamiento" incluye tratamiento
terapéutico y/o profiláctico.
El compuesto de la invención tiene la ventaja de
que puede ser más eficaz, menos tóxico, de mayor período de
actuación, tener un espectro de actividad más amplio, ser más
potente, producir menos efectos secundarios, ser más fácilmente
adsorbido y/o tener un perfil farmacocinético mejor (por ejemplo,
mayor biodisponibilidad oral y/o menor aclaramiento) y/o tener
otras propiedades farmacológicas, físicas o químicas útiles que los
compuestos conocidos en la técnica anterior. El compuesto de la
invención puede tener la ventaja adicional de que se puede
administrar con menos frecuencia que los compuestos conocidos en la
técnica anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden emplearse los siguientes procedimientos
de ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
A
La solución de inhibidor (25 TL) se incuba con
plasma (25 TL) durante tres minutos. A continuación, se añade
entonces trombina humana (T 6769; Sigma Chem. Co o Hematologic
Technologies) en una disolución tampón, pH 7,4 (25 TL, 4,0 NIH
unidades/mL) y se mide el tiempo de coagulación en un dispositivo
automático (KC 10; Amelung).
El tiempo de coagulación de la trombina (TT) se
expresa como valores absolutos (segundos) así como la relación de
TT sin agente inhibidor (TT_{0}) respecto a TT con agente
inhibidor (TT_{i}). Las últimas relaciones (amplitud
1-0) se representan frente a la concentración de
agente inhibidor (transformada en log) y se ajustan a curvas
sigmoidales dosis-respuesta según la ecuación
y =
a/[1+(x/IC_{50})^{s}]
donde: a = amplitud máxima, es
decir, 1; s = pendiente de la curva dosis-respuesta;
e IC_{50} = la concentración de agente inhibidor que dobla el
tiempo de coagulación. Los cálculos se procesan en un PC usando el
programa informático GraFit versión 3, regulando la ecuación igual
a: Inicio a 0, final definido = 1 (Erithacus Software, Robin
Leatherbarrow, Imperial College de Science, London,
UK).
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
B
Hombrechtikon, Suiza), usando placas de
microtítulo de 96 pocillos de medio volumen (Costar, Cambridge, MA,
EE.UU.; Nº. Cat. 3690). Disoluciones madre de la sustancia a ensayar
en DMSO (72 \muL), 0,1 - 1 mmol/L, se diluyen en serie 1:3 (24 +
48 \muL) con DMSO para obtener diez concentraciones diferentes,
las cuales se analizan como muestras en el ensayo. Se añaden 2
\muL, de la muestra de ensayo se diluye con 124 \muL de tampón
de ensayo, 12 \muL de solución de sustrato cromogénico
(S-2366, Chromogenix, Mölndal, Suecia) en tampón de
ensayo y finalmente 12 \muL de solución de
\alpha-trombina (\alpha-trombina
humana, Sigma Chemical Co. o Hematologic Technologies) en tampón de
ensayo y las muestras se mezclan. Las concentraciones finales de
ensayo son: sustancia a ensayar 0,00068 - 13,3 \mumol/L,
S-2366 0,30 mmol/L,
\alpha-trombina 0,020 unidades NIH/mL. El
incremento de absorbancia lineal durante 40 minutos de incubación a
37ºC se usa para el cálculo del porcentaje de inhibición para las
muestras de ensayo, según se compara con los controles sin
inhibidor. El valor IC_{50}-robótico, que
corresponde a la concentración de agente inhibidor que provoca
un
50% inhibición de la actividad de la trombina, se calcula a partir de la curva log concentración vs. % de inhibición.
50% inhibición de la actividad de la trombina, se calcula a partir de la curva log concentración vs. % de inhibición.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
C
Las determinaciones de K_{i} se hacen usando
un método con sustrato cromogénico, realizado a 37ºC en un
analizador centrífugo Cobas Bio (Roche, Basilea, Suiza). La
actividad enzimática residual después de la incubación de
\alpha-trombina de ser humano con varias
concentraciones de compuesto a ensayar se determina a tres
concentraciones diferentes de sustrato, y se mide como el cambio en
la absorbancia óptica a 405 nm.
Las soluciones del compuesto de ensayo (100
\muL; normalmente en disolución amortiguadora del pH o salina que
contiene BSA 10 g/L) se mezclan con 200 \muL de
\alpha-trombina de ser humano (Sigma Chemical Co)
en disolución amortiguadora del pH de ensayo (0,05 mol/L
Tris-HCl pH 7,4, fuerza iónica 0,15 ajustada con
NaCl) que contiene BSA (10 g/L), y se analizan como muestras en el
equipo Cobas Bio. Se añade una muestra de 60 \muL, junto con 20
\muL de agua, a 320 \muL del sustrato S-2238
(Chromogenix AB, Mölndal, Suecia) en disolución amortiguadora del
pH de ensayo, y se monitoriza el cambio de la absorbancia
(\DeltaA/min). Las concentraciones finales de
S-2238 son 16, 24 y 50 \mumol/L y de la trombina
0,125 unidades NIH/mL.
La velocidad de reacción en estado estacionario
se usa para construir representaciones de Dixon, es decir,
diagramas de la concentración de inhibidor vs. 1/(\DeltaA/min).
Para agentes inhibidores competitivos reversibles, los puntos de
los datos para las diferentes concentraciones de sustrato forman
típicamente líneas rectas que interceptan en x = -K_{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
D
El APTT se determina en plasma citrado agrupado
de seres humanos normales con el reactivo PTT Automated 5 fabricado
por Stago. Los agentes inhibidores se añaden al plasma (10 \muL de
disolución del agente inhibidor a 90 \muL plasma) y se incuban
con el reactivo APTT durante 3 minutos seguido por la adición de 100
\muL de disolución de cloruro de calcio (0,025 M) y el APTT se
determina mediante el uso del analizador de coagulación KC10
(Amelung) según las instrucciones del productor del reactivo.
El tiempo de coagulación se expresa en valores
absolutos (segundos) así como la relación de APTT sin agente
inhibidor (APTT_{0}) a APTT con agente inhibidor (APTT_{i}). Las
últimas relaciones (amplitud 1-0) se representan
frente a la concentración de agente inhibidor (transformada en log)
y se ajustan a curvas sigmoidales dosis-respuesta
según la ecuación
y =
a/[1+(x/IC_{50})^{s}]
donde: a = amplitud máxima, es
decir, 1; s = pendiente de la curva dosis-respuesta;
e IC_{50} = la concentración de agente inhibidor que dobla el
tiempo de coagulación. Las curvas (transformadas en logarítmicas) y
ajustadas a dosis-respuesta sigmoidal según la
ecuación
y =
a/[1+(x/IC_{50})^{s}]
donde: a = amplitud máxima, es
decir, 1; s = pendiente de la curva dosis-respuesta;
e IC_{50} = la concentración de agente inhibidor que dobla el
tiempo de coagulación. Los cálculos se procesan en un PC usando el
programa informático GraFit versión 3, regulando la ecuación igual
a: Inicio a 0, final definido = 1 (Erithacus Software, Robin
Leatherbarrow, Imperial College de Science, London, UK). La
IC_{50} del APTT se define como la concentración de agente
inhibidor en plasma de ser humano que dobla el tiempo parcial
activado de
tromboplastina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
E
La inhibición de trombina después de la
administración oral o parenteral del compuesto de la invención,
disuelto en etanol:Soluto13:agua (5:5:90), se examina en ratas
conscientes a las que, uno o dos días antes del experimento, se les
incorpora un equipo con un catéter para el muestreo de la sangre
desde la arteria carótida. El día del experimento se extraen
muestras de sangre a tiempos fijos después de la administración del
compuesto en tubos de plástico que contiene 1 parte de disolución
de citrato de sodio (0,13 mol por L) y 9 partes de sangre. Los tubos
se centrifugan para obtener plasma pobre en plaquetas.
Se precipitan 50 \muL de muestras de plasma
con 100 \muL de acetonitrilo frío. Las muestras se centrifugan
durante 10 minutos a 4000 rpm. Se diluyen 75 \muL del sobrenadante
con 75 \muL de ácido fórmico al 0,2%. Se analizan por
LC-MS/MS volúmenes de 10 \muL de las disoluciones
resultantes y las concentraciones de agente inhibidor de la trombina
se determinan usando curvas estándares.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
F
(concentration final 10%). Se precipitan 50
\muL de muestras de plasma con 100 \muL de acetonitrilo frío.
Las muestras se centrifugan durante 10 minutos a 4000 rpm. Se
diluyen 75 \muL del sobrenadante con 75 \muL de ácido fórmico
al 0,2%. Se analizan por LC-MS/MS volúmenes de 10
\muL de las disoluciones resultantes y las concentraciones de
agente inhibidor de trombina se determinan usando curvas estándares.
Se estimó el área bajo el perfil de la concentración en
plasma-tiempo usando la regla trapezoidal log/lineal
y se extrapoló a tiempo infinito. El aclaramiento en plasma (CL)
del compuesto se determina entonces como
CL =
Dosis/AUC
Los valores se dan en mL/min/kg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
G
Se preparan microsomas de hígado de ratas
Sprague-Dawley y muestras de hígado humano según los
SOP internos. Los compuestos se incubaron a 37ºC a una
concentración total de proteínas de microsomas de 3 mg/mL en una
disolución amortiguadora del pH TRIS 0,05 mol/L a pH 7,4, en
presencia de los cofactores NADH (2,5 mmol/L) y NADPH (0,8 mmol/L).
La concentración inicial de compuesto fue 5 ó 10 \mumol/L. Se
tomaron muestras para análisis hasta 60 minutos después del
comienzo de la incubación. La actividad enzimática en la muestra
recogida se paró inmediatamente añadiendo ácido mirístico al 20% a
un volumen correspondiente al 3,3% del volumen total de la muestra.
La concentración de compuesto que permaneció (CONC FINAL) en la
muestra a 60 min se determinó por medio de LCMS usando una muestra
recogida a tiempo cero como referencia (CONC INICIAL). El % de
inhibidor de trombina degradado se calcula como sigue:
100% x
\frac{[CONC. \ INICIAL] - [CONC. \ FINAL]}{[CONC. \
INICIAL]}
Ensayo
H
El daño a los vasos se induce aplicando cloruro
férrico (FeCl_{3}) tópicamente a la arteria carótida. Las ratas
se anestesiaron con una inyección intraperitoneal de pentobarbital
sódico (80 mg/kg; Apoteksbolaget; Ume\ring{a}, Suecia), seguido
por infusión continua (12 mg/kg/h) a lo largo de todo el
experimento. La temperatura corporal de las ratas se mantuvo a 38ºC
a lo largo de todo el experimento por calentamiento externo. El
experimento comenzó con un período de control de 5 minutos. Cinco
minutos después, se dio intravenosamente
^{125}I-fibrinógeno de ser humano (80 kBq; IM53;
Amersham International, Buckinghamshire, UK) y se usó como un
marcador para la incorporación subsiguiente de fibrinógeno en el
trombo. El extremo proximal del segmento de la arteria carótida se
colocó en un tubo de plástico (6 mm; Silastic®; Dow Corning, MI,
EE.UU.) abierto longitudinalmente, que contenía papel de filtro
empapado en FeCl_{3} (2 \muL; 55% p/p; Merck, Darmstadt,
Alemania) (diámetro 3 mm; IF; Munktell, Grycksbo, Suecia). La
arteria carótida izquierda se expuso a FeCl_{3} durante 10 minutos
y a continuación se separó del tubo de plástico y se empapó en una
disolución salina. Cincuenta minutos después, la arteria carótida
se separó y se enjuagó en una disolución salina. También se tomaron
muestras de sangre de referencia para la determinación de la
actividad de ^{125}I en sangre, 10 minutos después de la inyección
de ^{125}I-fibrinógeno, y al final del
experimento. La actividad de ^{125}I en las muestras de sangre de
referencia y en el segmento del vaso sanguíneo se midieron en un
contador gamma (1282 Compugamma; LKB Wallac Oy, Turku, Finlandia)
el mismo día en el que se realizó el experimento. El tamaño del
trombo se determinó como la cantidad de actividad de ^{125}I
incorporada en el segmento del vaso sanguíneo en relación ala
actividad de ^{125}I en la sangre (cpm/mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la TLC en gel de sílice. El análisis
por HPLC quiral se realizó usando una columna de 46 mm X 250 mm
Chiralcel OD con una precolumna de 5 cm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la TLC en gel de sílice. El análisis
por HPLC quiral se realizó usando una columna de 46 mm X 250 mm
Chiralcel OD con una precolumna de 5 cm. La temperatura de la
columna se mantuvo a 35ºC. Se usó un caudal de 1,0 ml/min. Se usó
un detector Gilson 115 UV a 228 nm. La fase móvil consistía en
hexanos, etanol y ácido trifluroacético y se listan las
proporciones apropiadas para cada compuesto. Normalmente, el
producto se disolvió en una cantidad mínima de etanol y ésta se
diluyó con la fase móvil.
La LC-MS/MS se realizó usando un
instrumento HP-1100 equipado con un inyector
CTC-PAL y una columna ThermoQuest, Hypersil
BDS-C18 de 4x100 mm y 5 \mum. Se usó un detector
de EM API-3000 (Sciex). El caudal fue 1,2 ml/min y
la fase móvil (gradiente) consistió en acetonitrilo al
10-90% con 90-10% de disolución
acuosa de acetato de amonio 4 mM, conteniendo ambas ácido fórmico al
0,2%.
\newpage
Los espectros de RMN de ^{1}H se registraron
usando tetrametilsilano como patrón interno. Los espectros de RMN de
^{13}C se registraron usando los disolventes deuterados listados
como patrón interno. Se proporcionan otros ejemplos distintos al
ejemplo 3 como los Ejemplos de Referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se añadió gota a gota
3,5-dicloroanisol (74,0 g, 419 mmol) en THF (200 mL)
a magnesio metal (14,2 g, 585 mmol, prelavado con HCl 0,5 N) en THF
(100 ml) a 25ºC. Después de la adición, se añadió
1,2-dibromoetano (3,9 g, 20,8 mmol) gota a gota. La
mezcla marrón oscuro resultante se calentó a reflujo durante 3 h. La
mezcla se enfrió a 0ºC, y se añadió N,N-dimetilformamida (60
ml) en una porción. La mezcla se repartió entre éter dietílico (3 x
400 ml) y HCl 6 N (500 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera (300 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron a vacío para dar un aceite. La
cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con
Hex:EtOAc (4:1) dio el compuesto del sub-título
(38,9 g, 54%) como un aceite amarillo.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,90
(s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,15 (s, 1 H), 3,87 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
3-cloro-5-metoxibenzaldehído
(22,8 g, 134 mmol; véase la etapa (i) anterior) en CH_{2}Cl_{2}
(250 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota tribromuro de boro
(15,8 ml, 167 mmol) a lo largo de 15 min. Después de agitar la
mezcla de reacción durante 2 h, se añadió H_{2}O (50 ml)
lentamente. Después, la disolución se extrajo con Et_{2}O (2 x
100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. La
cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con Hex:EtOAc
(4:1) proporcionó el compuesto del subtítulo (5,2 g, 25%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,85
(s, 1H), 7,35 (s,1H), 7,20 (s,1H), 7,10 (s,1H), 3,68 (s,1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
3-cloro-5-hidroxibenzaldehído
(7,5g, 48 mmol; véase la etapa (ii) anterior) en
2-propanol (250 ml) y KOH al 30% (100 ml) se
calentó a reflujo. Mientras se agitaba, se burbujeó CHClF_{2} en
la mezcla de reacción durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió,
se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los
productos orgánicos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. La
cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con Hex:EtOAc
(4:1) proporcionó el compuesto del subtítulo (4,6 g, 46%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,95
(s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,60 (t,
J_{H-F} = 71,1 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
3-cloro-5-difluorometoxibenzaldehído
(4,6 g, 22,3 mmol; véase la etapa (iii) anterior) en
CH_{2}Cl_{2} (200 mL) se enfrió a 0ºC. Se añadieron ZnI_{2}
(1,8 g, 5,6 mmol) y cianuro de trimetilsililo (2,8 g, 27,9 mmol) y
la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se
agitó durante 15 h. La mezcla se concentró parcialmente a vacío
dando el compuesto del subtítulo en forma de un líquido, que se usó
directamente en la siguiente etapa (v) sin más purificación o
caracterización.
\vskip1.000000\baselineskip
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R,S)CH(OTMS)CN
(6,82 g, implica 22,3 mmol; véase la etapa (iv) antes) se añadió
gota a gota a HCl/EtOH (500 ml). La mezcla de reacción se agitó 15
h, después se concentró parcialmente a vacío dando el compuesto del
subtítulo en forma de un líquido, que se usó en la etapa (vi) sin
más purificación o caracterización.
\vskip1.000000\baselineskip
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R,S)CH(OH)C(NH)OEt
(6,24 g, implica 22,3 mmol; véase la etapa (v) above) se disolvió
en THF (250 mL), se añadió H_{2}SO_{4} 0,5 M (400 ml) y la
reacción se agitó a 40ºC durante 65 h, se enfrió y después se
concentró parcialmente a vacío para separar la mayor parte del THF.
Después, la mezcla de reacción se extrajo con Et_{2}O (3 x 100
ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vació
para dar el compuesto del subtítulo en forma de un sólido, que se
usó en la etapa (vii) sin más purificación o caracterización.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R,S)CH(OH)C(O)OEt
(6,25 g, implica 22,3 mmol; véase la etapa (vi) anterior) en
2-propanol (175 ml) y KOH al 20% (350 ml) se agitó a
temperatura ambiente 15 h. Después la reacción se concentró
parcialmente a vacío para separar la mayor parte del
2-propanol. El resto de la mezcla se acidificó con
H_{2}SO_{4} 1 M, se extrajo con Et_{2}O (3 x 100 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar un sólido. La
cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con
CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH concentrado (6:3:1) proporcionó la sal
de amonio del compuesto del subtítulo. Después la sal de amonio se
disolvió en una mezcla de EtOAc (75 ml) y H_{2}O (75 ml) y se
acidificó con HCl 2 N. La capa orgánica se separó y se lavó con
salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío
para proporcionar el compuesto del subtítulo (3,2 g, 57% a partir de
las etapas (iv) a (vii)).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,38
(s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,89 (t,
J_{H-F} = 71,1 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R,S)CH(OH)C(O)OH
(3,2 g, 12,7 mmol; véase la etapa (vii) anterior) y Lipasa PS
"Amano" (-2,0 g) en acetato de vinilo (125 ml) y MTBE (125 ml)
se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió,
se filtró a través de Celite® y la torta de filtración se lavó con
EtOAc. El filtrado se concentró a vacío y se sometió a
cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con
CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH concentrado (6:3:1) dando las sales de
amonio de los compuestos (a) y (b) del subtítulo. El compuesto (a)
en forma de sal se disolvió en H_{2}O, se acidificó con HCl 2 N y
se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para
proporcionar el compuesto (a) del subtítulo (1,2 g, 37%).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,38
(s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,89 (t,
J_{H-F} = 71,1 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(metilsulfinil)(metiltio)metano (7,26g, 0,0584 mol) en 100 ml
de THF seco en argón y se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota
butil-litio en hexano (16 ml 1,6 M, 0,0256 mol) con
agitación. La mezcla se agitó durante 15 min. Mientras tanto, una
disolución de 3,4,5-trifluorobenzonitrilo (4,0 g,
0,025 mmol) en 100 ml de THF seco se enfrió a -78ºC en argón y la
primera disolución se añadió mediante una cánula a esta última
disolución a lo largo de un periodo de 35 min. Después de 30 min, se
quitó el baño de enfriamiento y cuando la reacción alcanzó la
temperatura ambiente se vertió en 400 ml de agua. El THF se evaporó
y la capa acuosa restante se extrajo tres veces con éter
dietílico.
Las fases de éter combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron. Rendimiento: 2,0 g (30%).
Las fases de éter combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron. Rendimiento: 2,0 g (30%).
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,4-7,25 (m, 2H), 5,01 (s, 1H, diastereoisómero),
4,91 (s, 1H, diastereoisómero), 2,88 (s, 3H, diastereoisómero), 2,52
(s, 3H, diastereoisómero), 2,49 (s, 3H, diastereoisómero), 2,34 (s,
3H, diastereoisómero), 1,72 (ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El
2,6-difluoro-4[(metilsulfinil)(metiltio)metil]benzonitrilo
(2,17 g, 8,32 mmol; véase la etapa (ix) anterior) se disolvió en 90
mL de THF y se añadieron 3,5 ml de ácido sulfúrico concentrado. La
mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 3 días y
posteriormente se vertió en 450 ml de agua. Le siguió la extracción
tres veces con EtOAc y las fases de éter combinadas se lavaron dos
veces con disolución acuosa de bicarbonato de sodio y con salmuera,
se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron. Rendimiento: 1,36 g
(98%). La posición del grupo formilo se estableció por RMN de
^{13}C. La señal de los carbonos fluorados a 162,7 ppm presentaba
el patrón de acoplamiento esperado con dos constantes de
acoplamiento del orden de 260 Hz y 6,3 Hz respectivamente,
correspondientes a un acoplamiento ipso y uno meta de
los átomos de flúor.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,35
(s, 1H), 7,33 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
El
2,6-difluoro-4-formilbenzonitrilo
(1,36 g, 8,13 mmol; véase la etapa (x) anterior) se disolvió en 25
mL de metanol y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió
borohidruro sódico (0,307 g, 8,12 mmol) en porciones con agitación
y la mezcla de reacción se dejó durante 65 min. El disolvente se
evaporó y el residuo se repartió entre éter dietílico y disolución
acuosa de bicarbonato de sodio. La capa de éter se lavó con más
disolución acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y evaporó. El producto bruto cristalizó pronto y
se pudo usar sin más purificación. Rendimiento: 1,24 g (90%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24
(m, 2H), 4,81 (s, 2H), 2,10 (ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
A una disolución enfriada con hielo de
2,6-difluoro-4-hidroximetilbenzonitrilo
(1,24 g, 7,32 mmol; véase la etapa (xi) anterior) y cloruro de
metanosulfonilo (0,93 g, 8,1 mmol) en 60 ml de cloruro de metileno
se añadió trietilamina (0,81 g, 8,1 mmol) con agitación. Después de
3 h a 0ºC, la mezcla se lavó dos veces con HCl 1 M y una vez con
agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y evaporó. El producto se pudo usar
sin más purificación. Rendimiento: 1,61 g (89%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29
(m, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,07 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de metanosulfonato de
4-ciano-2,6-difluorobencilo
(1,61 g, 6,51 mmol; véase la etapa (xii) anterior) y azida sódica
(0,72 g, 0,0111 mol) en 10 ml de agua y 20 ml de DMF se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. El resultado posteriormente
se vertió en 200 ml de agua y se extrajo tres veces con éter
dietílico. Las fases de éter combinadas se lavaron cinco veces con
agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron. Una pequeña
muestra se evaporó con el propósito del análisis por RMN y el
producto se cristalizó. El resto se evaporó con precaución, pero no
hasta sequedad completa. El rendimiento (teóricamente 1,26 g) se
asumió que era casi cuantitativo basándose en el análisis por RMN y
HPLC analítico.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29
(m, 2H), 4,46 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Esta reacción se llevó a cabo según el
procedimiento descrito en J. Chem. Res. (M) (1992) 3128. A
una suspensión de 520 mg de Pd/C al 10% (50% de humedad) en 20 ml
de agua se añadió una disolución de borohidruro sódico (0,834 g,
0,0221 mol) en 20 ml de agua. Se produjo algo de evolución de gas.
El
4-azidometil-2,6-difluorobenzonitrilo
(1,26 g, 6,49 mmol; véase la etapa (xiii) anterior) se disolvió en
50 mL de THF y se añadió a la mezcla acuosa en un baño de hielo a
lo largo de 15 min. La mezcla se agitó durante 4 h, después de los
cual se añadieron 20 ml de HCl 2 M y la mezcla se filtró a través
de Celite. La Celite se aclaró con más agua y las fases acuosas
combinadas se lavaron con EtOAc y posteriormente se hicieron
alcalinas con NaOH 2 M. Le siguió la extracción tres veces con
cloruro de metileno y las
fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron. Rendimiento: 0,87 g (80%).
fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron. Rendimiento: 0,87 g (80%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,20
(m, 2H), 3,96 (s, 2H), 1,51 (ancho, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
4-aminometil-2,6-difluorobenzonitrilo
(0,876 g, 5,21 mmol; véase la etapa (xiv) anterior) se disolvió en
50 mL de THF y se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,14
g , 5,22 mmol) en 10 mL de THF. La mezcla se agitó durante 3,5 h. El
THF se evaporó y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa
orgánica se lavó tres veces con HCl 0,5 M y agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y evaporó. El producto se pudo usar sin más
purificación. Rendimiento: 1,38 g (99%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,21
(m,2H), 4,95 (ancho, 1H), 4,43 (ancho, 2H), 1,52 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2,6-difluoro-4-terc-butoxicarbonilaminometilbenzonitrilo
(1,38 g, 5,16 mmol; véase la etapa (xv) anterior), hidrocloruro de
hidroxilamina (1,08 g, 0,0155 mol) y trietilamina (1,57 g, 0,0155
mol) en 20 ml de etanol se agitó a temperatura ambiente durante 36
h. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre agua y
cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y evaporó. El producto se pudo usar sin más
purificación. Rendimiento: 1,43 g (92%).
^{1}H NMR (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,14
(m, 2H), 4,97 (ancho, 1H), 4,84 (ancho, 2H), 4,40 (ancho, 2H), 1,43
(s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Esta reacción se llevó a cabo de acuerdo con el
procedimiento descrito por Judkins et al, Synth. Comm.
(1998) 4351. El
Boc-Pab(2,6-diF)(OH) (1,32 g,
4,37 mmol; véase la etapa (xvi) anterior), anhídrido acético (0,477
g, 4,68 mmol) y 442 mg de Pd/C al 10% (50% de humedad) en 100 ml de
ácido acético se hidrogenó a 5 atm de presión durante 3,5 h. La
mezcla se filtró a través de Celite, se aclaró con etanol y se
evaporó. El residuo se liofilizó en acetonitrilo y agua y unas
gotas de etanol. El producto del subtítulo se pudo usar sin más
purificación. Rendimiento: 0,1,49 g (99%).
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,45
(m, 2H), 4,34 (s, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
Boc-Pab(2,6-diF) x HOAc (1,56
g, 5,49 mmol; véase la etapa (xvii) anterior) en 100 mL de THF y 1
ml de agua, se añadió carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo y
p-nitrofenilo (1,67 g, 5,89 mmol). Se añadió gota a
gota una disolución de carbonato de potasio (1,57 g, 0,0114 mol) en
20 ml de agua a lo largo de 5 min. La mezcla se agitó durante una
noche. El THF se evaporó y el residuo se repartió entre agua y
cloruro de metileno. La capa acuosa se extrajo con cloruro de
metileno y las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con
disolución acuosa de bicarbonato de sodio, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y evaporaron. La cromatografía instantánea en
gel de sílice con heptano/EtOAc = 2/1 dio 1,71 g (73%) de compuesto
puro.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,43
(m, 2H), 4,97 (ancho, 1H), 4,41 (ancho, 2H), 4,24 (m, 2H), 1,41 (s,
9H), 1,11 (m, 2H), 0,06 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Boc-Pab(2,6-diF)(Teoc)
(1,009 g, 2,35 mmol; véase la etapa (xviii) anterior) se disolvió en
50 mL de EtOAc saturado con HCl(g). La mezcla se dejó
durante 10 min, se evaporó y se disolvió en 18 ml de DMF, y después
se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron
Boc-(S)Aze-OH (0,450 g, 2,24 mmol), PyBOP
(1,24 g, 2,35 mmol) y finalmente diisopropiletilamina (1,158 g,
8,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y después se
vertió en 350 ml de agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y evaporaron. La cromatografía instantánea en gel
de sílice con heptano:EtOAc (1:3) dio 1,097 g (96%) del compuesto
deseado.
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46
(m, 2H), 4,65-4,5 (m, 3H), 4,23 (m, 2H), 3,87 (m,
1H), 3,74 (m, 1H), 2,45-2,3 (m, 2H), 1,40 (s, 9H),
1,10 (m, 2H), 0,05 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Boc-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc)
(0,256 g, 0,500 mmol; véase la etapa (xix) anterior) se disolvió en
20 mL de EtOAc saturado con HCl(g). La mezcla se dejó
durante 10 min y se evaporó y disolvió en 5 ml de DMF. Se añadieron
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)OH
(0,120 g, 0,475 mmol; véase la etapa (viii) anterior), PyBOP (0,263
g, 0,498 mmol) y finalmente diisopropiletilamina (0,245 g, 1,89
mmol. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y después se
vertió en 350 ml de agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y evaporaron. La cromatografía instantánea en gel
de sílice con EtOAc dio 0,184 g (60%) del compuesto del subtítulo
deseado.
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD, mezcla de
rotámeros) \delta 7,55-7,45 (m, 2H), 7,32 (m, 1H,
rotámero mayoritario), 7,27 (m, 1H, rotámero minoritario),
7,2-7,1 (m, 2H), 6,90 (t, 1H, rotámero mayoritario),
6,86 (t, 1H, rotámero minoritario), 5,15 (s, 1H,rotámero
mayoritario), 5,12 (m, 1H, rotámero minoritario), 5,06 (s, 1H,
rotámero minoritario), 4,72 (m, 1H, rotámero mayoritario),
4,6-4,45 (m, 2H), 4,30 (m, 1H, rotámero
mayoritario), 4,24 (m, 2H), 4,13 (m, 1H, rotámero mayoritario),
4,04 (m, 1H, rotámero minoritario), 3,95 (m, 1H, rotámero
minoritario), 2,62 (m, 1H, rotámero minoritario), 2,48 (m, 1H,
rotámero mayoritario), 2,22 (m, 1H, rotámero mayoritario), 2,10 (m,
1H, rotámero minoritario), 1,07 (m, 2H), 0,07 (m, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc)
(81 mg, 0,127 mmol; véase la etapa (xx) anterior) se disolvió en
0,5 mL de cloruro de metileno y se enfrió en un baño de hielo. Se
añadió TFA (3 mL) y la reacción se dejó proseguir durante 75 min.
El TFA se evaporó y el residuo se liofilizó a partir de agua y
acetonitrilo. El producto sin purificar se purificó mediante RPLC
preparativa con CH_{3}CN:NH_{4}OAc 0,1M (35:65) para producir
39 mg (55%) del compuesto del título como su sal de HOAc, pureza:
99%.
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD mezcla de
rotámeros) \delta 7,5-7,4 (m, 2H), 7,32 (m, 1H,
rotámero mayoritario), 7,28 (m, 1H, rotámero minoritario),
7,2-7,1 (m, 3H) 6,90 (t, 1H, rotámero mayoritario),
6,86 (t, rotámero minoritario), 5,15 (s, 1H, rotámero mayoritario),
5,14 (m, 1H, rotámero minoritario), 5,07 (s, 1H, rotámero
minoritario), 4,72 (m, 1H, rotámero mayoritario),
4,65-4,45 (m, 2H), 4,30 (m, 1H, rotámero
mayoritario), 4,16 (m, 1H, rotámero mayoritario), 4,03 (m, 1H,
rotámero minoritario), 3,95 (m, 1H, rotámero minoritario), 2,63 (m,
1H, rotámero minoritario), 2,48 (m, 1H, rotámero mayoritario), 2,21
(m, 1H, rotámero mayoritario), 2,07 (m, 1H, rotámero minoritario),
1,89 (s, 3H).
^{13}C-NMR (75 MHz;
CD_{3}OD): (carbonos de carbonilo y/o amidina, mezcla de
rotámeros) \delta 171,9, 171,2, 165,0, 162,8, 160,4.
APCI-MS: (M + 1) = 503/505
m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc)
(64 mg, 0,099 mmol; véase el ejemplo 1(xx) anterior) e
hidrocloruro de
O-metil-hidroxilamina (50 mg, 0,60
mmol) en 4 ml de acetonitrilo se calentó a 70ºC durante 3 h. El
disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre agua y EtOAc.
La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las fases orgánicas
combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
evaporaron. El producto se pudo usar sin más purificación.
Rendimiento: 58 mg (87%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,90
(bt, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,25-6,95 (m, 5H), 6,51, t,
1H), 4,88 (s, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,6-4,5 (m, 2H),
4,4-3,9 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 2,67
(m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,87 (ancho, 1H), 0,98 (m, 2H), 0,01, s,
9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe,Teoc)
(58 mg, 0,086 mmol; véase la etapa (i) anterior) se disolvió en 3
mL de TFA, se enfrió en un baño de hielo y se dejó reaccionar
durante 2 h. El TFA se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc.
La capa orgánica se lavó dos veces con disolución acuosa de
carbonato de sodio y agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y evaporó. El
residuo se liofilizó en agua y acetonitrilo para dar 42 mg (92%) del
compuesto del título. Pureza: 94%.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,95
(t ancho, 1H), 7,2-7,1 (m, 4H), 6,99 (m, 1H), 6,52
(t, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,85-4,75 (m, 3H),
4,6-4,45 (m, 2H), 4,29 (ancho, 1H), 4,09 (m, 1H),
3,89 (s, 3H), 3,69 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,85 (ancho,
1H).
^{13}C-NMR (100 MHz;
CDCl_{3}): (carbonos de carbonilo y/o amidina) \delta 172,1,
169,8, 151,9.
APCI-MS: (M + 1) = 533/535
m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió Boc-(S)Aze-OH
(1,14 g, 5,6 mmol) en 45 mL de DMF. Se añadieron
4-aminometil-2,6-difluorobenzonitrilo
(1,00 g, 5,95 mol, véase el ejemplo 1(xiv) anterior), PyBOP
(3,10 g, 5,95 mmol) y DIPEA (3,95 mL, 22,7 mmol) y la solución se
agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó y
el residuo se dividió entre H_{2}O y EtOAc (75 mL cada uno). La
fase acuosa se extrajo con 2 x 50 mL de EtOAc y el extracto orgánico
reunido se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La
cromatografía instantánea (SiO_{2}, EtOAc/heptano (3/1))
proporcionó el compuesto del sub-título (1,52 g,
77%) como un aceite que cristalizó en el frigorífico.
^{1}H-NMR (400 MHz;
CD_{3}OD): \delta 7,19 (m, 2H), 4,65-4,5 (m,
3H), 3,86 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 2,45-2,3 (m, 2H),
1,39 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
El
Boc-(S)Aze-NHCH_{2}-Ph(2,6-diF,
4-CN) (0,707 g, 2,01 mmol, véase la etapa (i)
anterior) se disolvió en 60 mL de EtOAc saturado con HCl(g).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, el
disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en
CH_{3}CN/H_{2}O (1/1) y se liofilizó para dar el compuesto del
sub-título (0,567 g, 98%) como un polvo amorfo
amarillento.
^{1}H-NMR (400 MHz;
CD_{3}OD): \delta 7,49 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,12
(m, 1H), 3,94 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,47 (m, 1H).
MS (m/z) 252,0 (M + 1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)OH
(0,40 g, 1,42 mmol, véase el ejemplo l(viii) anterior) en 10
mL de DMF y se añadieron
H-(S)Aze-NHCH_{2}-Ph(2,6-diF,
4-CN) x HCl (0,43 g, 1,50 mmol, véase la etapa (ii)
anterior) y PyBOP (0,779 g, 1,50 mmol), seguido de DIPEA (1,0 mL,
5,7 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, el
disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre H_{2}O (200
mL) y EtOAc (75 mL). La fase acuosa se extrajo con 2 x 75 mL de
EtOAc y el extracto orgánico reunido se lavó con salmuera, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía instantánea (SiO_{2},
EtOAc/heptano (4/1)) proporcionó el compuesto del
sub-título (0,56 g, 81%) como un aceite.
^{1}H-NMR (400 MHz;
CD_{3}OD) rotámeros: \delta 7,43 (m, 2H), 7,31 (m, 1H, rotámero
mayoritario), 7,26 (m, 1H, rotámero minoritario),
7,2-7,1 (m, 2H), 6,90 (t, 1H, rotámero mayoritario),
6,86 (t, 1H, rotámero minoritario), 5,14 (s, 1H, rotámero
mayoritario), 5,11 (m, 1H, rotámero minoritario), 5,04 (s, 1H,
rotámero minoritario), 4,71 (m, 1H, rotámero mayoritario),
4,6-4,45 (m, 2H), 4,30 (m, 1H, rotámero
mayoritario), 4,2-3,9 (m, 1H; y 1H, rotámero
minoritario), 2,62 (m, 1H, rotámero minoritario), 2,48 (m, 1H,
rotámero mayoritario), 2,21 (m, 1H, rotámero mayoritario), 2,09 (m,
1H, rotámero minoritario).
^{13}C-NMR (100 MHz;
CD_{3}OD): (carbonos de carbonilo) \delta 171,9, 171,8.
MS (m/z) 484,0, 485,9 (M - 1)^{-},
486,0, 487,9 (M + 1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-NHCH_{2}-Ph(2,6-diF,
4-CN) (0,555 g, 1,14 mmol, de la etapa (iii)
anterior) se disolvió en 10 mL de EtOH (95%). A esta disolución se
añadió hidrocloruro de hidroxilamina (0,238 g, 3,42 mmol) y
Et_{3}N (0,48 mL, 3,44 mmol). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 14 h, el disolvente se retiró y el residuo se
disolvió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y H_{2}O
y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto sin purificar se
purificó por RPLC preparativa con CH_{3}CN:0,1 M NH_{4}OAc como
eluyente, proporcionando el compuesto del título como un polvo
amorfo (0,429 g, 72%) después de liofilizar.
^{1}H-NMR (400 MHz;
CD_{3}OD) rotámeros: \delta 7,35-7,1 (m, 5H),
6,90 (t, 1H, rotámero mayoritario), 6,85 (t, 1H, rotámero
minoritario), 5,15 (s, 1H, rotámero mayoritario), 5,12 (m, 1H,
rotámero minoritario), 5,08 (s, 1H, rotámero minoritario), 4,72 (m,
1H, rotámero mayoritario), 4,6-4,4 (m, 2H), 4,30 (m,
1H, rotámero mayoritario), 4,12 (m, 1H, rotámero mayoritario), 4,04
(m, 1H, rotámero minoritario), 3,94 (m, 1H, rotámero minoritario),
2,62 (m, 1H, rotámero minoritario), 2,48 (m, 1H, rotámero
mayoritario), 2,22 (m, 1H, rotámero mayoritario), 2,10 (m, 1H,
rotámero minoritario).
^{13}C-NMR (100 MHz;
CD_{3}OD): (carbonos de carbonilo y amidina, rotámeros) \delta
172,4, 171,9, 171,0, 152,3, 151,5.
MS (m/z) 517,1, 519,0 (M - -1)^{-},
519,1, 521,0 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título del Ejemplo 1 se analizó
en el Ensayo A anterior y se encontró que exhibía un valor
IC_{50}TT de menos de 0,02 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título del Ejemplo 1 se analizó
en el Ensayo D anterior y se encontró que exhibía un valor IC_{50}
APTT de menos de 1 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título del Ejemplo 2 se analizó
en el Ensayo E anterior y se encontró que exhibía una
biodisponibilidad oral y/o parenteral en rata como el inhibidor
activo correspondiente (amidina libre).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título del Ejemplo 2 se analizó
en el Ensayo G anterior y se encontró que se convertía en el
inhibidor activo correspondiente (sin amidina) en microsomas de
hígado de humanos y de ratas.
\vskip1.000000\baselineskip
- Ac =
- acetilo
- APCI =
- ionización química a presión atmosférica (en relación a EM)
- API =
- ionización química a presión atmosférica (en relación a EM)
- ac. =
- Acuoso
- AUC =
- área bajo la curva
- Aze =
- azetidina-2-carboxilato
- AzeOH =
- ácido azetidina-2-carboxílico
- Boc =
- terc-butiloxicarbonilo
- BSA =
- albúmina de suero bovino
- CI =
- ionización química (en relación a MS)
- d =
- día(s)
- DCC =
- diciclohexil-carbodiimida
- DIBAL-H =
- hidruro de di-isobutilaluminio
- DIPEA =
- Diisopropiletilamina
- MAP =
- 4-(N,N-dimetil-amino) piridina
- DMF =
- dimetilformamida
- DMSO =
- Dimetilsulfóxido
- DVT =
- trombosis de vena profunda
- EDC =
- hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- Et =
- etilo
- éter =
- éter dietílico
- EtOAc =
- acetato de etilo;
- EtOH =
- etanol
- Et_{2}O =
- éter dietílico
- h =
- hora(s)
- HATU =
- hexafluorofosfato de O-(azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- HBTU =
- [Hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio]
- HCl =
- ácido clorhídrico, cloruro de hidrógeno gaseoso o sal de hidrocloruro (dependiendo del contexto)
- Hex =
- hexanos
- HOAc =
- ácido acético o sal de ácido acético
- HPLC =
- cromatografía líquida de alta resolución
- LC =
- cromatografía líquida
- Me =
- metilo
- MeOH =
- Metanol
- min =
- minuto(s)
- MS =
- espectroscopía de masas
- MTBE =
- Metil terc-butil éter
- NADH =
- nicotinamida adenina dinucleótido, forma reducida
- NADPH =
- fosfato de nicotinamida adenina dinucleótido, forma reducida
- NIH =
- National Institute of Health (EE.UU.)
- NIHU =
- Unidades del National Institute of Health
- RMN =
- resonancia magnética nuclear
- OAc =
- Acetato
- Pab =
- para-amidinobencilamino
- H-Pab =
- para-amidinobencilamina
- Ph =
- fenilo
- PyBOP =
- hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinfosfonio
- QF =
- fluoruro de tetrabutilamonio
- RPLC =
- cromatografía de líquidos de alta resolución en fase inversa
- ta/TA =
- temperatura ambiente
- SOP =
- procedimientos de operación estándar
- TBTU =
- [tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio]
- TEA =
- trietilamina
- Teoc =
- 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo
- TEMPO =
- radical libre de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi
- TFA =
- ácido trifluoroacético
- THF =
- tetrahidrofurano
- TLC =
- cromatografía de capa fina
- UV =
- ultravioleta
\vskip1.000000\baselineskip
Los prefijos n, s, i y t tienen
sus significados usuales: normal, secundario, iso y terciario. El
prefijo c significa ciclo.
Claims (5)
1. El compuesto
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OH)
de fórmula
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Una formulación farmacéutica que comprende el
compuesto definido en la reivindicación 1, o su sal
farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un adyuvante, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. El compuesto según se define en la
reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso
como agente farmacéutico.
4. El compuesto según se define en la
reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso en
el tratamiento de la trombosis.
5. El compuesto según se define en la
reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso
como anticoagulante.
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