ES2324376T3 - Formulaciones farmaceuticas para administracion parenteral que comprenden epotilona. - Google Patents
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Abstract
Uso de una formulación farmacéutica para la fabricación de un medicamento adecuado para la administración parenteral para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, en el que dicha formulación farmacéutica está en la forma de un concentrado para infusión que comprende una epotilona y un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable.
Description
Formulaciones farmacéuticas para administración
parenteral que comprenden epotilona.
Esta invención trata de formulaciones
farmacéuticas de epotilonas, y en particular formulaciones
farmacéuticas que pueden administrarse parenteralmente, por ejemplo
intravenosamente.
Las epotilonas representan una clase de agentes
citotóxicos estabilizantes de microtúbulos (véanse Gerth, K. et
al., J. Antibiot. 49, 560-3 (1966); o Hoefle
et al., DE 41 38 042) de la fórmula I. Representantes típicos
incluyen epotilona A, en la que R es un hidrógeno, y epotilona B,
en la que R es un grupo metilo.
Existen macrólidos de 16 miembros que contienen
siete centros quirales y también pueden estar caracterizados por
diversas funcionalidades. Por ejemplo, pueden incluir otros sistemas
anulares, tales como un epóxido y/o un anillo de triazol. Pueden
tener dos grupos hidroxilo derivables libres y el propio macrólido
puede comprender un enlace éster. Las epotilonas y sus síntesis se
describen, por ejemplo, en las solicitudes PCT publicadas número WO
93/10121 y DE 41 38 042 A2. Derivados de epotilona típicos y sus
síntesis se describen en las solicitudes PCT publicadas número WO
97/19086 y WO 98/25929. La referencia a las epotilonas pretende
indicar epotilona A o epotilona B o sus sales y derivados o mezclas
de los mismos según sea apropiado. La epotilona A o B puede usarse
sola o pueden usarse como mezclas de A y B, sin embargo,
preferiblemente, se usan como solamente A o solamente B, lo más
preferiblemente solamente B.
Los agentes citotóxicos son bien conocidos para
el tratamiento de tumores. La actividad antitumoral de muchos de
estos compuestos se basa en la inhibición de la proliferación
celular y la inducción consiguiente de la apoptosis y la muerte
celular. La mayoría de los agentes citotóxicos ejerce sus efectos a
través de la interferencia de la síntesis de DNA y/o RNA. Sin
embargo, para ciertos agentes citotóxicos, por ejemplo miembros de
la familia del taxano, por ejemplo paclitaxel, y las epotilonas, su
actividad se basa en su interferencia con la dinámica microtubular.
Los microtúbulos son un objetivo importante y atractivo para el
desarrollo de nuevas formulaciones anticancerosas.
Sin embargo, poco se ha publicado sobre
formulaciones adecuadas para epotilonas. Los presentes inventores
han encontrado que el sistema macrólido de 16 miembros es
particularmente lábil a la degradación. Por otra parte, la escasa
solubilidad de estos compuestos hace muy difícil formar
formulaciones farmacéuticas para administración parenteral. Los
compuestos escasamente solubles convencionalmente pueden ponerse en
solución calentando el disolvente durante el proceso de disolución.
Sin embargo, dada la alta reactividad de estos compuestos, pueden
ser propensos a la degradación a temperaturas elevadas. Además,
estos compuestos altamente reactivos pueden degradarse durante
períodos prolongados de almacenamiento como soluciones acuosas. Se
han descrito soluciones concentradas del agente para los
microtúbulos Taxol® que pueden diluirse en un medio acuoso antes de
la administración intravenosa. Sin embargo, tales soluciones emplean
convencionalmente un tensioactivo tal como Cremophor® (aceite de
ricino polietoxilado). Se sabe bien que los tensioactivos tales como
Cremophor® pueden provocar reacciones alérgicas en los
pacientes.
Así, existe una necesidad de formulaciones
farmacéuticas comercialmente aceptables adecuadas para epotilonas,
por ejemplo formulaciones farmacéuticas que permitan el
almacenamiento, por ejemplo en un refrigerador, por ejemplo a
2-8ºC.
Los presentes inventores han encontrado ahora
sorprendentemente medios para mejorar la solubilidad de una
epotilona, por ejemplo epotilona A o epotilona B, y/o hacerlas más
rápidamente solubles sin el uso de un tensioactivo, por ejemplo un
tensioactivo que tenga un valor del HLB de 10 o más, por ejemplo
Cremophor®, y sin afectar adversamente a su potencia.
De acuerdo con esto, la invención proporciona en
uno de sus aspectos una formulación farmacéutica que comprende una
epotilona, por ejemplo epotilona A o epotilona B, que en lo sucesivo
puede denominarse en la presente memoria una formulación de la
presente invención.
En una realización preferida la invención
proporciona una formulación farmacéutica en la forma de un
concentrado para infusión que comprende una epotilona y un
disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo en
ausencia de un tensioactivo que tenga un valor del HLB de 10 o más,
por ejemplo Cremophor®. El concentrado para infusión no requiere el
uso de un tensioactivo para mejorar la solubilidad de una epotilona,
por ejemplo epotilona A y B, y/o para hacerla más rápidamente
soluble. Como se indica anteriormente, los tensioactivos tales como
un aceite de ricino natural polihidrogenado, o hidrogenado, por
ejemplo de un valor del HLB mayor de 10, por ejemplo Cremophor®,
pueden provocar reacciones alérgicas y también pueden percolar los
plastificantes desde los recipientes, tubos y similares de PVC
estándar. Por consiguiente, cuando se emplean, puede requerirse
usar un aparato de infusión especial, por ejemplo tubos para
nitroglicerina y recipientes no plastificados, tales como tubos de
vidrio y
similares.
similares.
El disolvente orgánico farmacéuticamente
aceptable mencionado anteriormente puede elegirse de cualquiera de
tales disolventes orgánicos conocidos en la especialidad. Dicho
disolvente puede usarse individualmente o como combinaciones con
otros disolventes. Preferiblemente, dicho disolvente es líquido a
temperatura ambiente. Preferiblemente, el disolvente se selecciona
(i) de un alcohol con una longitud de la cadena carbonada de al
menos 2, por ejemplo C_{2}-C_{5}, por ejemplo
C_{2} o C_{3} o C_{4}, o (ii) de una
N-alquilpirrolidona, por ejemplo
C_{1}-C_{4}, por ejemplo
N-metilpirrolidona. Ejemplos típicos de alcoholes
son, por ejemplo, un alcohol miscible con agua, por ejemplo etanol
absoluto o glicerol. Otros alcoholes incluyen glicoles, por ejemplo
cualquier glicol obtenible a partir de un óxido tal como óxido de
etileno, por ejemplo propilenglicol. Otros ejemplos son polioles,
por ejemplo un polialquilenglicol, por ejemplo
poli-alquilen(C_{2-3})-glicol.
Un ejemplo típico es un polietilenglicol, por ejemplo de un peso
molecular preferido de 200-600 daltons, más
preferiblemente 200-400 daltons, especialmente 300
daltons. Los polietilenglicoles pueden usarse en forma destilada y
pueden caracterizarse, por ejemplo, por una o más de las siguientes
características: (i) un contenido de óxido de etileno de como
máximo 20 ppm, típicamente menos de 1 ppm, por ejemplo de 0,1 a 0.5
ppm, (ii) un valor del pH entre 4,0 y 7,0, y (iii) la ausencia de
sustancias reductoras y aldehídos (según se determina mediante el
examen del grado de coloración del líquido que ha de examinarse en
comparación con una solución de referencia que comprende sales de
cloruro férrico (solución amarilla) o sales de cloruro de cobalto
(soluciones rojas), de acuerdo con procedimientos experimentales
descritos en European Pharmacopoeia, Tercera Edición, 1997, Council
of Europe, Estrasburgo, Capítulo 2.2.2. Degree of coloration of
liquids, p. 15-17). Un experto en la especialidad
apreciará que pueden usarse polietilenglicoles de diversos pesos
moleculares con tal de que sean fisiológicamente aceptables. Por
supuesto, los disolventes mencionados anteriormente pueden contener
agua residual resultante de su producción o que se recoge de la
atmósfera, por ejemplo hasta la saturación, por ejemplo hasta 2%,
por ejemplo hasta 0,5%, por ejemplo típicamente menos de 0,1%, por
ejemplo de 0,01 a 0,05%. Si se desea, el disolvente
farmacéuticamente aceptable puede mezclarse con agua ("agua
añadida"), por ejemplo aproximadamente hasta 45% de agua, por
ejemplo hasta 30%, por ejemplo 20%, por ejemplo 5%. Ejemplos
típicos incluyen mezclas de etanol/agua, por ejemplo etanol al 70%
peso/volumen (p/v), o mezclas de polietilenglicol/agua, por ejemplo
polietilenglicol al 90% p/v.
Las epotilonas, por ejemplo epotilona A o
epotilona B, pueden estar presentes en un concentrado para infusión
en una concentración de 0,1 a 100 mg/ml, por ejemplo de 1 a 100
mg/ml, más preferiblemente de 0,5 a 50 mg/ml, más preferiblemente
de 0,5 a 10 mg/ml, lo más preferiblemente 1 mg/ml.
Una epotilona, por ejemplo epotilona A o
epotilona B, puede usarse individualmente o como una mezcla de
epotilonas, por ejemplo una mezcla de epotilona A y B. Dada la
actividad antitumoral más fuerte de la epotilona B, puede emplearse
en una concentración inferior que la epotilona A en la formulación.
Cuando se usa sola, es preferible emplear una concentración de
epotilona A de 0,1 a 100 mg/ml, por ejemplo 10 a 100 mg/ml,
preferiblemente de 0,1 a 50 mg/ml, por ejemplo de 20 a 50 mg/ml, y
especialmente 1 mg/ml. La epotilona B, si se usa sola, se emplea
preferiblemente en una concentración de 0,1 a 50 mg/ml, por ejemplo
de 10 a 50 mg/ml, por ejemplo de 1 a 50 mg/ml, y especialmente 1
mg/ml.
Una formulación farmacéutica de la presente
invención en forma de un concentrado para infusión puede producirse
tratando, por ejemplo disolviendo, una epotilona en un disolvente
farmacéuticamente aceptable de la invención, opcionalmente con
otros excipientes. Preferiblemente, no están presentes otros
excipientes. Si están presentes, están presentes preferiblemente en
una cantidad de menos de 5%, por ejemplo menos de 2%, por ejemplo
entre 0,1 y 1,5%.
Los concentrados para infusión de la presente
invención se almacenan convenientemente en recipientes adecuados,
por ejemplo viales, sistemas de vial de doble cámara o ampollas.
Típicamente, los viales o las ampollas están hechos de vidrio, por
ejemplo vidrio de borosilicato o sosa y cal. Los viales o las
ampollas pueden ser de cualquier volumen convencional en la
especialidad, preferiblemente son de un tamaño suficiente para
alojar de 1 a 5 ml, más preferiblemente 2 ml, de un concentrado
para infusión. Preferiblemente, los recipientes pueden alojar un
tapón que puede estar perforado, por ejemplo un tapón de caucho
estéril, que puede proporcionar una junta hermética apropiada con
el recipiente para permitir la transferencia de un líquido desde o
hacia el recipiente.
Los concentrados para infusión de la presente
invención pueden ser estables durante un período de tiempo
prolongado, por ejemplo hasta de 12 a 36, por ejemplo 24 meses a
temperaturas de al menos 2 a 8ºC, según se indica en pruebas de
estabilidad estándar, por ejemplo según se describe en los
ejemplos.
Por otra parte, los concentrados para infusión
exhiben poca evaporación, pueden producirse usando un equipo
convencional, por ejemplo no es necesario equipo a prueba de
explosiones, y pueden tolerar tapones de caucho cuando se almacenan
en recipientes, por ejemplo sin hacer que los tapones se
degraden.
Los concentrados para infusión pueden diluirse
en un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo
un medio acuoso, adecuado para la administración intravenosa para
formar una solución para infusión, antes de que la epotilona se
administre parenteralmente, por ejemplo intravenosamente, a un
paciente. Se entiende que administración parenteral incluye
administración mediante infusión o inyección.
De acuerdo con esto, la invención proporciona en
otro de sus aspectos una solución para infusión que comprende
mezclados un concentrado para infusión como el definido
anteriormente en la presente memoria y un diluyente seleccionado de
un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable, que es
preferiblemente un medio acuoso.
El disolvente orgánico farmacéuticamente
aceptable usado como un diluyente puede ser cualquiera de aquellos
disolventes o combinaciones de disolventes usados en el concentrado
para infusión. Preferiblemente, sin embargo, consiste en agua, es
decir agua para inyección. La solución para infusión tiene
preferiblemente la misma o esencialmente la misma presión osmótica
que el fluido corporal. De acuerdo con esto, el diluyente contiene
preferiblemente un agente o agentes isotónicos que tienen el efecto
de hacer que la presión osmótica de la solución para infusión sea
la misma o esencialmente la misma que la del fluido corporal.
El agente o los agentes isotónicos pueden
seleccionarse de cualquiera de los conocidos en la especialidad,
por ejemplo manitol, dextrosa, glucosa y cloruro sódico.
Preferiblemente, el agente isotónico es glucosa o cloruro sódico.
El agente o los agentes isotónicos pueden usarse en cantidades que
imparten a la solución para infusión la misma o esencialmente la
misma presión osmótica que el fluido corporal. Las cantidades
precisas necesarias pueden determinarse mediante experimentación
habitual y pueden depender de la composición de la solución para
infusión y la naturaleza del agente o los agentes isotónicos. La
selección de un agente o agentes isotónicos particulares puede
hacerse teniendo en cuenta las propiedades de la epotilona, por
ejemplo epotilona A o epotilona B. Por ejemplo, cuando se emplea
epotilona B sola o en combinación con epotilona A, el uso de
ciertos agente o agentes isotónicos puede hacer que la solución para
infusión se vuelva turbia. La turbidez puede atribuirse a la
disolución de la epotilona, por ejemplo epotilona B.
Sorprendentemente, los presentes inventores han
encontrado que si se emplea glucosa como el agente isotónico,
entonces la turbidez no aparece durante períodos prolongados, por
ejemplo que superan 24 horas, si es que lo hace.
La concentración de agente o agentes isotónicos
en el medio acuoso dependerá de la naturaleza del agente o agentes
isotónicos particulares usados, preferiblemente la concentración es
5% o menos. Cuando se usa glucosa, se usa preferiblemente en una
concentración de 1 a 5% p/v, más particularmente 5% p/v. Cuando el
agente isotónico es cloruro sódico, se emplea preferiblemente en
cantidades de hasta 1% p/v, en particular 0,9% p/v.
Las soluciones para infusión de acuerdo con la
invención pueden comprender otros excipientes empleados comúnmente
en formulaciones que han de administrarse intravenosamente. Los
excipientes incluyen antioxidantes. Los antioxidantes pueden
emplearse para proteger la epotilona, por ejemplo epotilona B,
contra la degradación oxidativa. Los antioxidantes pueden elegirse
de cualesquiera de los antioxidantes conocidos en la especialidad y
adecuados para formulaciones intravenosas. La cantidad de
antioxidante puede determinarse mediante experimentación habitual.
Como una alternativa a la adición de un antioxidante, o además de
esto, el efecto antioxidante puede alcanzarse desplazando el
oxígeno (aire) del contacto con la solución para infusión. Esto
puede llevarse a cabo convenientemente purgando el recipiente que
contiene dicha solución para infusión con un gas inerte, por ejemplo
nitrógeno.
La cantidad de diluyente usada mezclada con el
concentrado para infusión para formar una solución para infusión
puede elegirse de acuerdo con la concentración deseada de epotilona,
por ejemplo epotilona B, en la solución para infusión.
Preferiblemente, la solución para infusión se prepara mezclando un
vial o una ampolla de concentrado para infusión mencionado
anteriormente con un diluyente, por ejemplo una solución de glucosa
al 5% p/v en agua para inyección en un recipiente adecuado, por
ejemplo una bolsa o botella para infusión, rellenando el volumen
hasta entre 50 ml y 1000 ml, por ejemplo 200 ml y 1000 ml o
preferiblemente 50 y 100 ml, con el diluyente. La solución para
infusión así formada puede usarse preferiblemente inmediatamente o
en un tiempo corto desde que se forma, por ejemplo en 6 horas.
Alternativamente, el concentrado para infusión y una cantidad
predeterminada de diluyente pueden rellenarse cada uno en cámaras
separadas de un sistema de vial de doble cámara y solamente
mezclarse inmediatamente antes de la administración intravenosa a un
paciente.
En una realización alternativa, una formulación
farmacéutica de la presente invención puede estar en la forma de
una composición liofilizada que comprende una epotilona, por ejemplo
epotilona A o epotilona B. Dada la escasa solubilidad de la
epotilona A y B, una masa de liofilizado que consiste solo en una
epotilona, por ejemplo epotilona A o epotilona B, puede ser muy
pequeña, de modo que no proporcione una composición liofilizada de
volumen adecuado para ser manejada cómodamente, que dé, por ejemplo,
una uniformidad de contenido aceptable, o incluso hasta el punto de
que incluso sea difícil de detectar visualmente. De acuerdo con
esto, en una composición liofilizada de acuerdo con la invención
pueden usarse excipientes que actúan para incrementar el contenido
de sólidos y por lo tanto el volumen de la composición liofilizada.
Excipientes adecuados pueden ser cualesquiera de los excipientes
que usados solos o en combinación incrementarán el volumen de la
composición liofilizada sin interactuar adversamente con la
epotilona de modo que desestabilicen la epotilona o reduzcan de otro
modo su potencia. Adicionalmente, los excipientes necesitan ser
adecuados para el uso en formulaciones farmacéuticas, por ejemplo
formulaciones farmacéuticas parenterales, por ejemplo intravenosas.
Por lo tanto, cuando se seleccionan un excipiente o excipientes,
debe considerarse no solo la naturaleza de la composición
liofilizada sino también la naturaleza de la forma farmacéutica
final. Ejemplos de excipientes adecuados incluyen fosfatos sódico o
potásico, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina, lactosa y otros
carbohidratos tales como dextrosa, manitol y dextrano y
cualesquiera de las ciclodextrinas que son adecuadas para usar
intravenosamente, por ejemplo una
beta-ciclodextrina.
Beta-ciclodextrinas típicas incluyen también
derivados de beta-ciclodextrinas, por ejemplo
derivados alquílicos o alílicos, o derivados hidroxialquílicos, que
se forman, por ejemplo, mediante una reacción de condensación de
beta-ciclodextrina con un óxido, por ejemplo óxido
de propileno. En una realización más preferida, el derivado de
beta-ciclodextrina puede ser
hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
Preferiblemente, la
hidroxipropil-beta-ciclodextrina
puede ser cualquiera de las mencionadas por Roger A. Rajewski et
al. en the Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 85, Nº 11,
noviembre de 1996, páginas 1142 a 1169.
A través de la selección juiciosa de
excipientes, el solicitante ha encontrado que puede formarse una
composición liofilizada adecuadamente voluminosa que comprende una
epotilona, por ejemplo epotilona A o epotilona B, que exhibe
características de solubilidad mejoradas de una epotilona, por
ejemplo epotilona A o epotilona B, o hace a la epotilona más
rápidamente soluble, pero que no afecta adversamente a la potencia
de la epotilona.
Los excipientes o las mezclas de los mismos
pueden contribuir a de 50 a 99,9% del contenido de sólidos total de
la composición liofilizada, más preferiblemente de 90 a 99%, por
ejemplo 95% de los sólidos totales de dicha composición.
La epotilona puede contribuir al 100% del
contenido de sólidos totales de la composición liofilizada, aunque
preferiblemente puede contribuir a de 0,1 a 10%, más preferiblemente
de 0,1 a 1,5%, por ejemplo 1,2% de sólidos totales.
En tanto que la epotilona y la ciclodextrina o
el manitol no proporcionen 100% del contenido de sólidos totales de
la composición liofilizada, el resto de sólidos puede ser
proporcionado por cualesquiera excipientes comúnmente usados en el
campo de los liofilizados que han de reconstituirse para uso
farmacéutico, por ejemplo cualquiera de los otros excipientes
mencionados anteriormente en la presente memoria.
Las composiciones liofilizadas de acuerdo con la
invención pueden formarse a partir de soluciones (denominadas
posteriormente en la presente memoria "soluciones originales")
que contienen una epotilona, por ejemplo epotilona A o epotilona B,
y excipientes adecuados como los definidos anteriormente en la
presente memoria. Disolventes adecuados para tales soluciones
originales son bien agua sola o bien disolventes basados en agua que
contienen disolventes orgánicos miscibles con agua
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo alcoholes, más
particularmente etanol o polietilenglicol.
Las soluciones originales pueden contener de
0,01% a 0,5% (p/v) de epotilona, por ejemplo epotilona A o epotilona
B.
Las soluciones originales pueden prepararse
disolviendo la epotilona, por ejemplo epotilona A o epotilona B, y
los excipientes en un disolvente adecuado y posteriormente filtrando
la solución a través de un filtro, por ejemplo un filtro estéril de
0,22 micras. La solución original así formada puede rellenarse en
viales de volumen adecuado, que tienen preferiblemente un volumen
de 30 ml y un volumen de relleno de 4,2 ml.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un método para producir una composición liofilizada que
comprende las etapas de (i) mezclar una epotilona, por ejemplo
epotilona A o epotilona B, con un excipiente farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo manitol o una ciclodextrina, por ejemplo una
hidroxipropil-beta-ciclodextrina en
un disolvente adecuado para formar una solución original, y (ii)
deshidratar la solución original.
La liofilización puede llevarse a cabo de
acuerdo con técnicas conocidas. En un procedimiento preferido, los
viales rellenos mencionados anteriormente pueden congelarse en una
cámara de liofilización durante aproximadamente 3 horas a una
temperatura por debajo del punto eutéctico, preferiblemente
aproximadamente -40ºC. Posteriormente, la cámara de
liofilización puede evacuarse hasta aproximadamente 0,1 a 0,2
militorr. La temperatura de la cámara puede incrementarse a
continuación para efectuar la sublimación de los líquidos
congelados. Preferiblemente, la temperatura se incrementa hasta
aproximadamente 0ºC y esta temperatura puede mantenerse durante un
período de 8 a 15 horas para efectuar la liofilización.
La composición liofilizada puede usarse en la
producción de formulaciones parenterales y así el procedimiento de
liofilización se lleva a cabo preferiblemente bajo condiciones
estériles, por ejemplo usando procedimientos de producción
asépticos o mediante irradiación. La formación aséptica de
soluciones que contienen compuestos farmacéuticamente activos, el
relleno aséptico de viales y los procedimientos de liofilización
bajo condiciones asépticas son bien conocidos para el destinatario
experto.
El contenido de humedad de la composición
liofilizada así formada puede ser 3% o menos del peso total de la
composición liofilizada. Opcionalmente, sin embargo, puede emplearse
una etapa de humidificación subsiguiente a la liofilización, en la
que vapor de agua estéril puede introducirse en la cámara de
liofilización a presión atmosférica o a presión reducida según se
menciona anteriormente. Por supuesto, si la etapa de humidificación
se lleva a cabo bajo presión reducida, la presión puede variar con
la introducción de vapor de agua, y los cambios de presión pueden
verificarse y la presión ajustarse si es necesario usando técnicas
bien conocidas en la especialidad. La etapa de humidificación puede
completarse con un período de tiempo de 4 a 8 horas dependiendo de
si se lleva a cabo a presión atmosférica o presión reducida.
Las composiciones liofilizadas obtenidas usando
una etapa de humidificación se denominan en lo sucesivo en la
presente memoria liofilizados hidratados. Dichos liofilizados
hidratados pueden contener de 0,1 a 5% en peso de agua.
Las composiciones liofilizadas de acuerdo con la
presente invención pueden proporcionarse en formas de recipientes
de tipo monodosis. Las formas de recipientes de tipo monodosis
pueden ser de cualquier tamaño adecuado. Por "tamaño adecuado"
se entiende un tamaño apropiado teniendo en cuenta el volumen de la
solución que será necesario para reconstituir la composición
liofilizada. Pueden usarse cualesquiera recipientes adecuados para
proporcionar estas formas de dosificación. Por "adecuado" se
entiende cualquier recipiente que pueda usarse en procedimientos de
relleno aséptico y que sea capaz de mantener un ambiente estéril y
que no sea reactivo con la composición liofilizada. Recipientes
preferidos pueden estar formados de vidrio, por ejemplo vidrio Tipo
I, y pueden tener medios para recibir un tapón que puede cooperar
con las paredes del recipiente para proporcionar una junta
hermética.
Los tapones preferidos también pueden permitir
la entrada al contenido del recipiente con el propósito de
introducir un disolvente, por ejemplo agua para inyección, para la
composición liofilizada.
La composición liofilizada de acuerdo con la
invención puede ser estable al almacenamiento durante hasta de 24 a
36 meses a una temperatura de 2 a 30ºC. Las composiciones
liofilizadas almacenadas durante estos períodos no presentan signos
de degradación y las características de solubilidad permanecen
inalteradas.
Cuando se desea proporcionar una forma
parenteral, por ejemplo intravenosa, de una epotilona, la
composición liofilizada puede reconstituirse, preferiblemente justo
antes de la administración.
La reconstitución puede implicar disolver la
composición liofilizada en agua o algún otro disolvente
farmacéuticamente aceptable según se describe anteriormente en la
presente memoria, por ejemplo solución salina fisiológica, una
solución acuosa de un alcohol farmacéuticamente aceptable, por
ejemplo etanol, propilenglicol, un polietilenglicol, por ejemplo
polietilenglicol 300, y similares, o algún otro agente inyectable
bajo condiciones asépticas. La forma de recipiente de tipo
monodosis puede rellenarse con una cantidad apropiada de disolvente
teniendo en cuenta la concentración deseada de epotilona, por
ejemplo epotilona A o epotilona B, requerida para la administración
parenteral. Tal composición liofilizada reconstituida puede usarse
preferiblemente inmediatamente o en un tiempo corto después de ser
formada, por ejemplo en 6 horas.
Una formulación farmacéutica de la presente
invención en forma adecuada para administración parenteral, por
ejemplo intravenosa, por ejemplo una solución para infusión
preparada diluyendo un concentrado para infusión o una composición
liofilizada reconstituida (en lo sucesivo denominadas en la presente
memoria formulaciones diluida de la presente invención), puede
rellenarse en recipientes elegidos de cualquier recipiente
convencional que no sea reactivo con dichas formulaciones
farmacéuticas. Son adecuados recipientes de vidrio hechos de los
tipos de vidrio mencionados anteriormente, aunque se prefiere usar
recipientes de plástico, por ejemplo bolsas de plástico para
infusión.
Los recipientes de plástico pueden ser
principalmente los compuestos por polímeros termoplásticos. Los
materiales plásticos pueden comprender adicionalmente aditivos, por
ejemplo plastificantes, cargas, antioxidantes, antiestáticos y
otros aditivos convencionales en la especialidad.
Los plásticos adecuados para las formulaciones
diluidas de la presente invención deben ser resistentes a las
temperaturas elevadas requeridas para la esterilización térmica.
Bolsas de plástico para infusión preferidas son las hechas de
materiales plásticos de PVC conocidos en la especialidad.
Puede emplearse una amplia gama de tamaños del
recipiente. Cuando se selecciona un tamaño del recipiente, debe
tenerse en cuenta la solubilidad de la epotilona en el disolvente
particular y la facilidad de manejo y, si es apropiado, el
almacenamiento del recipiente. Se prefiere usar recipientes que
puedan alojar entre aproximadamente 200 y 1000 ml, por ejemplo 250
y 1000 ml, de una formulación diluida de la presente invención.
Una formulación diluida de la presente invención
puede ser preferiblemente estéril. Esto puede conseguirse
fácilmente, por ejemplo, mediante irradiación o mediante filtración
de dicha formulación diluida a través de membranas de filtración
estériles. La formación aséptica de cualquier composición en forma
líquida, el relleno aséptico de viales y/o la combinación de
líquidos para uso parenteral con un diluyente adecuado bajo
condiciones asépticas son bien conocidos para el destinatario
experto.
Una formulación diluida de la presente invención
es útil para el tratamiento y la prevención de trastornos malignos
proliferativos, por ejemplo las indicaciones y estados descritos en
WO 93/10121 y DE 41 38 042 A2. Más específicamente, pueden ser
útiles para el tratamiento de una enfermedad tumoral, por ejemplo un
melanoma, cáncer ovárico, cáncer pancreático, neuroblastoma, cáncer
de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer renal, cerebral,
gástrico o preferiblemente colorrectal, prostático, mamario,
pulmonar (especialmente pulmonar de células no pequeñas) o
epitelial, especialmente epidermoide, por ejemplo cervical. Por otra
parte, una formulación diluida de la presente invención es
beneficiosa para tratar estados para los que se usa y de la misma
manera que el Paclitaxel®. Para ciertos tumores, las epotilonas
ofrecen efectos beneficiosos mejorados en comparación con el
Paclitaxel®. Para ciertos tumores, por ejemplo ciertos tipos de
tumores pulmonares, por ejemplo el pulmonar A549, la epotilona B
ofrece efectos beneficiosos mejorados en comparación con el
Paclitaxel®.
Generalmente, una formulación diluida de la
presente invención puede administrarse en una cantidad que es
terapéuticamente eficaz contra una enfermedad proliferativa que
puede tratarse mediante la administración de una epotilona, por
ejemplo epotilona A y/o epotilona B, especialmente epotilona B. Tal
enfermedad proliferativa incluye cualquier enfermedad proliferativa
como las mencionadas anteriormente, especialmente una enfermedad
tumoral, manifestándose preferiblemente la respuesta a una cantidad
terapéuticamente eficaz en una proliferación disminuida, por
ejemplo crecimiento tumoral disminuido o incluso (más
preferiblemente) regresión tumoral o (lo más preferiblemente)
desaparición del tumor. La cantidad exacta y la duración de la
administración pueden depender de la naturaleza de la epotilona,
por ejemplo epotilona A, epotilona B o una mezcla de ambas, el tipo
particular de células que proliferan malignamente característico del
tumor particular, la gravedad del estado, la velocidad de
administración, así como la salud del paciente y la respuesta al
tratamiento.
Además, una formulación farmacéutica de la
presente invención en forma adecuada para la administración
parenteral, por ejemplo una solución para infusión preparada
diluyendo un concentrado para infusión o una composición
liofilizada reconstituida, puede combinarse con otros tratamientos
para tumores conocidos por un experto, por ejemplo radiación, o
administrarse como parte de una terapia de combinación que comprende
al menos otro agente quimioterapéutico. La administración de una
combinación de agentes activos puede ser simultánea o consecutiva,
administrándose en primer lugar uno cualquiera de las agentes
activos. La dosificación de los agentes activos de un tratamiento
de combinación puede depender de la eficacia y la zona de acción de
cada agente activo, así como de efectos sinérgicos entre los
agentes usados para la terapia de combinación.
Otros agentes quimioterapéuticos pueden incluir
especialmente cualquier agente quimioterapéutico que se use o pueda
usarse en el tratamiento de enfermedades tumorales, tales como
agentes quimioterapéuticos derivados de las siguientes clases:
- (A)
- agentes alquilantes, preferiblemente agentes quimioterapéuticos reticuladores, preferiblemente agentes bisalquilantes,
- (B)
- antibióticos antitumorales, preferiblemente doxorrubicina (Adriamycin®, Rubex®);
- (C)
- antimetabolitos;
- (D)
- alcaloides vegetales;
- (E)
- agentes hormonales y antagonistas;
- (F)
- modificadores de la respuesta biológica, preferiblemente linfoquinas o interferones;
- (G)
- inhibidores de proteína tirosina quinasas y/o serina/treonina quinasas;
- (H)
- oligonucleótidos antisentido o derivados de oligonucleótidos; o
- (I)
- agentes heterogéneos o agentes con otro mecanismo de acción desconocido, preferiblemente de la clase del taxano, especialmente Taxotere® o lo más especially paclitaxel (Taxol®).
Por lo tanto, una formulación diluida de la
presente invención puede ser útil como una formulación anticancerosa
individual o como parte de un régimen de combinación para el
tratamiento de diversos tumores.
La utilidad de todas las formulaciones diluidas
de la presente invención puede observarse en ensayos clínicos
estándar en, por ejemplo, indicaciones conocidas de dosificaciones
de epotilona que dan niveles en sangre equivalentes de epotilona;
por ejemplo usando dosificaciones en el intervalo de aproximadamente
0,1 a 6 mg/m^{2} de epotilona para un tratamiento semanal y de
aproximadamente 0,3 a 18 mg/m^{2} de epotilona para un tratamiento
de tres semanas para un mamífero de 75 kilogramos, por ejemplo un
ser humano adulto de 1,73 m^{2}, y en modelos animales estándar.
Por ejemplo, el efecto antitumoral de regímenes de tipo monodosis se
investiga en un modelo de cáncer ovárico humano SKOV3 así como un
modelo de glioma U373.
La biodisponibilidad incrementada de una
epotilona administrada en la forma de una formulación diluida de la
presente invención puede observarse en pruebas animales estándar y
en ensayos clínicos, por ejemplo según se describe anteriormente.
Naturalmente, las cantidades exactas de epotilona y de la
formulación farmacéutica que han de administrarse pueden depender
de un número de factores, por ejemplo el estado que ha de tratarse,
la epotilona exacta, la duración deseada del tratamiento y la
velocidad de administración de la epotilona. Por ejemplo, la
cantidad de epotilona requerida y la velocidad de administración de
la misma pueden determinarse sobre la base de técnicas in
vivo e in vitro conocidas, por ejemplo según se describe
anteriormente, determinando cuánto tiempo permanece una
concentración de epotilona particular en el plasma sanguíneo a un
nivel aceptable para un efecto terapéutico.
Las formulaciones diluidas de la presente
invención pueden administrarse convenientemente intravenosamente en
una dosificación de aproximadamente 0,1 a 100 mg/m^{2}, por
ejemplo de 0,2 a 100 mg/m^{2} de epotilona A y de aproximadamente
0,1 a 50 mg/m^{2}, por ejemplo de 0,2 a 50 mg/m^{2} de epotilona
B. Preferiblemente, para un tratamiento semanal, la dosis está
entre 0,1 y 6 mg/m^{2}, preferiblemente 0,1 y 5, más
preferiblemente 0,1 y 3, aún más preferiblemente 0,1 y 1,7
mg/m^{2}, lo más preferiblemente 0,1 y 1 mg/m^{2}; para un
tratamiento de tres semanas la dosis está entre 0,3 y 18 mg/m^{2},
preferiblemente 0,3 y 15, más preferiblemente 0,3 y 12, aún más
preferiblemente 0,3 y 7,5 mg/m^{2}, lo más preferiblemente 1,0 y
3,0 mg/m^{2}. Esta dosis se administra preferiblemente a un ser
humano mediante administración intravenosa durante de 2 a 180 min,
preferiblemente de 2 a 120 min, más preferiblemente durante de 5 a
30 min, lo más preferiblemente durante de 10 a 30 min, por ejemplo
durante 30 min.
Preferiblemente, la concentración y la potencia
de dosificación pueden ser tales que se alcance un nivel de dosis
eficaz de aproximadamente 0,5 a 15 mg/día, más preferiblemente de 1
a 10 mg/día, más preferiblemente de 2 a 8 mg/día. La dosis recibida
mediante administración intravenosa y la concentración en sangre
pueden determinarse exactamente sobre la base de técnicas in
vivo e in vitro conocidas.
En otro aspecto más, la invención proporciona un
método para administrar una epotilona a un sujeto que necesite un
tratamiento con epotilona que comprende administrar parenteralmente
una formulación diluida de la presente invención a un sujeto que
necesite tal tratamiento. Más específicamente, tal método para
administrar una epotilona comprende (a) diluir una formulación
farmacéutica de acuerdo con la invención, por ejemplo en la forma de
un concentrado para infusión o una composición liofilizada, con un
medio acuoso, para formar una solución adecuada para administración
parenteral, por ejemplo intravenosa, y (b) administrar tal solución
al sujeto.
En otro aspecto más, la invención proporciona el
uso de una epotilona en la fabricación de un medicamento adecuado
para la administración parenteral.
La invención se ilustra por medio de los
siguiente ejemplos que no pretenden limitar el alcance de la
presente invención. Todos los porcentajes son en peso/peso a no ser
que se especifique otra cosa. Cualesquiera componentes de las
formulaciones farmacéuticas pueden estar descritos además en
Fiedler, H. P. "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik
und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960
Aulendorf, 4º edición corregida y aumentada (1996).
Se disuelve epotilona (15 mg de B o 50 mg de A)
en propilenglicol al 98-100% (1,0 ml). La solución
se filtra estérilmente a través de un filtro de un tamaño de poro
de 0,22 micras y se carga en ampollas de 1 ml. Las ampollas
rellenas se usan para almacenamiento y transporte. Las ampollas
rellenas son estables durante un período de al menos 12 meses a una
temperatura de 2 a 8ºC. Antes de la administración intravenosa, el
contenido de una ampolla se añade a de 250 a 1000 ml de una
solución de glucosa al 5% en agua para inyección. La solución
intravenosa así formada es estable durante un período de 8 horas a
temperatura ambiente.
Ejemplos 2 a
7
El experimento del Ejemplo 1 se repite usando
los sistemas disolventes de etanol absoluto y acuoso y diversos
sistemas disolventes de polietilenglicol (Tabla 1).
Las soluciones para infusión obtenidas de los
Ejemplos 2 a 7 son todas estables durante un período de 8 horas a
temperatura ambiente.
Las solubilidades en diversos sistemas
disolventes se resumen en la Tabla 2. Si no se indica otra cosa,
todos los datos de solubilidad se refieren a T = 22ºC.
La solubilidad de la epotilona B en agua a pH
neutro es aproximadamente 160 mg/l, y se alcanza una solubilidad
significativamente superior en mezclas de PEG/agua,
propilenglicol/agua o EtOH/agua. En comparación, la solubilidad
acuosa previamente presentada de la epotilona A es 940 mg/l y 700
mg/l para mezclas de epotilonas A y B.
Se determina la estabilidad de los concentrados
para infusión de polietilenglicol acuoso frente a no acuoso que
comprenden epotilona B a diferente concentración y diversas
temperaturas. Típicamente, una cantidad conocida de epotilona B se
disuelve en 1,0 ml de cada uno de los diversos sistemas disolventes
y cada solución se filtra estérilmente y se carga a viales de
vidrio blanco de 1 ml con tapones de caucho gris y cápsulas grises
retirables. La Tabla 3 describe la cantidad de producto de
degradación formada durante un período de hasta siete meses. La
estabilidad se analiza determinando la formación de productos de
degradación en cada uno de los concentrados para infusión como una
función del tiempo y la temperatura. Cada muestra se analiza
mediante HPLC, la muestra se prepara diluyendo el concentrado con
un medio acuoso. La estabilidad de todos los concentrados para
infusión después de 3 meses a de 2 a 8ºC es comparable. A
temperaturas superiores, por ejemplo 25ºC, los sistemas disolventes
no acuoso que comprenden PEG exhiben generalmente una estabilidad
superior que los sistemas disolventes acuosos que comprenden
PEG.
Se prepara una solución acuosa disolviendo
epotilona B (5,0 mg) y manitol (1500 mg) en agua para inyección
para llegar a una solución de 30 ml. La solución se hace pasar a
través de un filtro de membrana estéril de 0,22 micras de tamaño de
poro antes de rellenar asépticamente la solución en un vial de
vidrio y posteriormente acoplar asépticamente un tapón estéril al
vial listo para el procedimiento de secado. El vial relleno se
coloca a continuación en una cámara de liofilización y se enfría
hasta una temperatura de aproximadamente -40ºC. El condensador del
liofilizador se enfría hasta aproximadamente -60ºC y la cámara se
evacua hasta aproximadamente 0,1 militorr. La temperatura de la
cámara se fija hasta aproximadamente 20ºC para comenzar el
procedimiento de secado. Después de aproximadamente 20 horas de
secado, la presión de la cámara se ha incrementado hasta
aproximadamente 0,2 militorr y el procedimiento de secado se
considera completo. La presión de la cámara se incrementa hasta
presión atmosférica introduciendo asépticamente aire o nitrógeno
estériles en la cámara. Posteriormente, el tapón se pone
asépticamente en el vial para proporcionar una junta estéril
hermética. El vial sellado proporciona un recipiente de tipo
monodosis de epotilona B que se reconstituye poco antes de la
administración con 25 ml de agua para inyección. La dosificación se
administra intravenosamente. El producto liofilizado posee las
características deseadas requeridas de las composiciones
liofilizadas de acuerdo con la invención.
Ejemplos 11 a
14
La metodología del Ejemplo 10 se lleva a cabo
con respecto a los componentes tabulados indicados posteriormente
en la presente memoria para formar productos liofilizados (Tabla
4).
Los productos liofilizados formados de acuerdo
con los Ejemplos 11 a 14 poseen las características deseadas
requeridas de las composiciones liofilizadas de acuerdo con la
invención.
Claims (14)
1. Uso de una formulación farmacéutica para la
fabricación de un medicamento adecuado para la administración
parenteral para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, en
el que dicha formulación farmacéutica está en la forma de un
concentrado para infusión que comprende una epotilona y un
disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable.
2. Uso de una formulación farmacéutica para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
proliferativa de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha
formulación farmacéutica está en la forma de un concentrado para
infusión que comprende una epotilona y un disolvente orgánico
farmacéuticamente aceptable, y en el que dicho medicamento ha de
administrarse a un sujeto que tenga dicha enfermedad, que
comprende:
- (a)
- diluir la formulación farmacéutica con un medio acuoso para formar una solución para infusión, y
- (b)
- administrar la solución para infusión parenteralmente al sujeto.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó
2, en el que dicha formulación farmacéutica no contiene un
tensioactivo que tenga un valor del HLB de 10 o más.
4. Uso de una formulación farmacéutica para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
proliferativa de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha
formulación farmacéutica comprende una epotilona y un disolvente
orgánico farmacéuticamente aceptable en ausencia de Cremophor, y en
el que dicho medicamento ha de administrarse a un sujeto que tenga
dicha enfermedad, que comprende:
- (a)
- diluir la formulación farmacéutica con un medio acuoso para formar una solución para infusión, y
- (b)
- administrar la solución para infusión parenteralmente al sujeto.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Uso de una formulación farmacéutica para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
proliferativa de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha
formulación farmacéutica comprende una epotilona y un disolvente
orgánico farmacéuticamente aceptable en ausencia de un tensioactivo
que tenga un valor del HLB de 10 o más, en el que dicho medicamento
ha de administrarse a un sujeto que tiene dicha enfermedad, que
comprende:
- (a)
- diluir la formulación farmacéutica con un medio acuoso para formar una solución para infusión, y
- (b)
- administrar la solución para infusión parenteralmente al sujeto.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Uso de una formulación farmacéutica para la
fabricación de un medicamento adecuado para la administración
parenteral para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de
acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha formulación
farmacéutica comprende una epotilona y un disolvente orgánico
farmacéuticamente aceptable seleccionado de (i) un alcohol o (ii)
una N-alquilpirrolidona.
7. Uso de una formulación farmacéutica para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
proliferativa de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha
formulación farmacéutica comprende una epotilona y un disolvente
orgánico farmacéuticamente aceptable seleccionado de (i) un alcohol
o (ii) una N-alquilpirrolidona, y en el que dicho
medicamento ha de administrarse a dicho sujeto que tiene dicha
enfermedad, que comprende:
- (a)
- diluir la formulación farmacéutica con un medio acuoso para formar una solución para infusión, y
- (b)
- administrar la solución para infusión parenteralmente al sujeto.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Uso de una formulación farmacéutica para la
fabricación de un medicamento adecuado para la administración
parenteral en un sujeto que necesite tratamiento con epotilona de
acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha formulación
farmacéutica está en la forma de un concentrado para infusión que
comprende una epotilona y un disolvente orgánico farmacéuticamente
aceptable.
9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 y la reivindicación 8, en el
que el disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable es un
polietilenglicol.
10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que dicho parenteralmente es
intravenosamente.
11. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que comprende adicionalmente agua
añadida.
12. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el agua está presente en
una cantidad de hasta 45% p/v.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12,
en el que el agua está presente en una cantidad de hasta 5%
p/v.
14. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la epotilona está en una
concentración de 1 a 5 mg/ml.
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