ES2323366T3 - Procedimiento novedoso para la reduccion estereoselectiva de beta-cetoesteres. - Google Patents
Procedimiento novedoso para la reduccion estereoselectiva de beta-cetoesteres. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento para preparar compuestos de fórmula I **(Ver fórmula)** haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II **(Ver fórmula)** con borohidruro de sodio en presencia de CeCl3 o Ti(OiPr)4.
Description
Procedimiento novedoso para la reducción
estereoselectiva de \beta-cetoésteres.
La presente invención se refiere a un
procedimiento estereoselectivo novedoso para la preparación de
derivados de dihidroxiéster ópticamente activos de fórmula (I) que
son intermedios útiles para la síntesis de inhibidores de la enzima
HMG-CoA como atorvastatina, cerivastatina,
rosuvastatina, itavastatina, fluvastatina.
Los derivados de ésteres de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
son sintones quirales valiosos para
sintetizar compuestos que son conocidos agentes
antihipercolesterolemicos que tienen un efecto inhibidor en la
HMG-CoA reductasa (documentos de referencia: US
5003080, WO 01 85702,
US 5354772, EP 0304063).
US 5354772, EP 0304063).
El enfoque más habitual para lograr la síntesis
estereoselectiva de compuestos de fórmula I es la reducción de la
fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
mediante el uso de reactivos de
borano especiales (documentos de referencia: US 5273995, US 5470981,
US 5489691). Reactivos tales como el metoxidietilborano son
peligrosos y
caros.
El documento US 6001615 describe una ruta
enzimática de síntesis. Este procedimiento, no obstante, sufre del
hecho de que el proceso no es factible a escala industrial y también
que implica grandes dimensiones.
El documento US 5399722 describe un
procedimiento que parte de
etil-\omega-cloroacetoacetato,
disponible en el mercado, o su derivado benciloxi. Las desventajas
de este procedimiento son que se emplea la reducción
estereoselectiva usando un catalizador de
rutenio-BINAP y que el compuesto deseado de fórmula
I se obtiene en seis etapas.
El documento US 5481009 describe un
procedimiento que parte del ácido
4-fenil-3-butenoico
en aproximadamente 5 etapas. El procedimiento usa etapas peligrosas
(ozonólisis) para obtener el producto deseado. Otros procedimientos
de reducción de \beta-cetoésteres son conocidos,
entre otros, de los documentos
US-A-5 347 039 y J. Org. Chem, por
Bonini y col., 1991, 56, 4050-52.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar un procedimiento sencillo, factible a escala industrial
para la reducción estereoselectiva de compuestos de fórmula II, que
conduzca a la preparación de compuestos de fórmula I empleando
reactivos económicos y carentes de peligro.
El uso de compuestos de la fórmula I en la
síntesis de estatinas se ilustra en los esquemas 1 a 6.
\newpage
La presente invención tiene las siguientes
ventajas sobre procedimientos conocidos:
- 1.
- Segura y no peligrosa
- 2.
- Económica
- 3.
- Factible a escala industrial
- 4.
- Menor número de etapas
- 5.
- Comercialmente viable
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención detalla un procedimiento
novedoso para la preparación de compuestos de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{1} = CN, OP (P=cualquier grupo protector
adecuado), alquilo, arilo o heteroarilo
R_{2} = alquilo o arilo
Fórmula
II
con borohidruro de sodio en presencia de
CeCl_{3} o Ti(OiPr)_{4} (Esquema 1). Los reactivos
usados son baratos, de fácil disponibilidad y no son
peligrosos.
El compuesto de fórmula II es un intermedio
importante en la preparación de muchas moléculas farmacológicas,
especialmente inhibidores de la HMG Co-A reductasa.
Los inhibidores de la HMG Co-A reductasa son útiles
como inhibidores de la enzima
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A reductasa (HMG CoA reductasa) y, por ello, son útiles como
agentes hipolipidémicos o hipocolesterolémicos.
El procedimiento de la presente invención es, en
un primer aspecto, un procedimiento nuevo, mejorado, no peligroso,
factible a escala industrial, económico y comercialmente plausible
para preparar intermedios usados para la preparación de inhibidores
de la HMG CoA reductasa. El procedimiento de la presente invención
se esboza en un primer aspecto en el Esquema 1.
\newpage
La presente invención detalla un procedimiento
novedoso para la preparación de compuestos de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
con
1) borohidruro de sodio en presencia de
CeCl_{3} anhidro o
2) CeCl_{3} hidratado o
3) Ti(OiPr)_{4}
Los reactivos usados son económicos, de fácil
disponibilidad y no son peligrosos.
Los compuestos de fórmula I son importantes
intermedios para la preparación de inhibidores de la HMG CoA
reductasa como se muestra en el Esquema 2 (atorvastatina), el
Esquema 3 (cerivastatina), el Esquema 4 (itavastatina), el Esquema
5 (rosuvastatina) y el Esquema 6 (fluvastatina).
Los ejemplos siguientes ilustran los
procedimientos preferidos por los inventores para la preparación de
compuestos de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó bajo nitrógeno una solución de
terc-butil
(5R)-6-ciano-5-hidroxi-3-oxohexanoato
(10 g, 0,044 mol) en THF (60 ml) y se añadió metanol (20 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 15 min y se enfrió a -50ºC a
-55ºC. Se añadió CeCl_{3} anhidro (10,8 g, 0,044 mol) y se agitó
durante 30 min, manteniendo la temperatura entre -50 y -55ºC. Se
añadió borohidruro de sodio (2,5 g, 0,066 mol) en seis porciones
manteniendo la temperatura (-70 a -90ºC) y se agitó durante 1 h a
la misma temperatura. Después de calentar la mezcla de reacción a
temperatura ambiente (TA) se concentró a residuo en vacío a
aproximadamente 45ºC. Se añadió metanol (60 ml) y se concentró
completamente. El residuo se enfrió a TA, se añadió agua (50 ml) y
se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica
combinada se lavó con solución de salmuera (50 ml), se concentró
obteniendo el compuesto del epígrafe.
Rendimiento: 9 g.
Se agitó una solución de terc-butil
(5R)-6-ciano-5-hidroxi-3-oxohexanoato
(10 g, 0,044 mol) en THF (60 ml) bajo nitrógeno y se añadió metanol
(20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min y se enfrió
a -50ºC a -55ºC. Se añadió CeCl_{3}.7H_{2}O (16,4 g, 0,044 mol)
y se agitó durante 30 min, manteniendo la temperatura entre -50 y
-55ºC. Se añadió borohidruro de sodio (2,5 g, 0,066 mol) en 6
porciones manteniendo la temperatura (-70 a -90ºC) y se agitó
durante 1 h a la misma temperatura. Después de calentar la mezcla
de reacción a TA, se concentró a residuo en vacío a aproximadamente
45ºC. Se añadió metanol (60 ml) y se concentró completamente. El
residuo se enfrió a TA, se añadió agua (50 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó
con solución de salmuera, se concentró obteniendo el compuesto del
epígrafe.
Rendimiento: 5 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución de terc-butil
(5R)-6-ciano-5-oxohexanoato
(10 g, 0,044 mol) en THF (60 ml) bajo nitrógeno y se añadió metanol
(20 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 15 min. Se añadió
isopropóxido de Ti(IV) (12,5 g, 0,044 mol) y se agitó
durante 30 min a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla
de reacción a -50ºC a -55ºC se añadió borohidruro de sodio (1,67 g,
0,044 mol) en 4 porciones manteniendo la temperatura (-50ºC a
-55ºC) y se agitó durante 1 h a la misma temperatura. Después de
calentar la mezcla de reacción a TA, se concentró a residuo en
vacío a aproximadamente 45ºC. Se añadió metanol (60 ml) y se
concentró completamente. El residuo se enfrió a TA, se añadió agua
(50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa
orgánica combinada se lavó con solución saturada de cloruro de
amonio (2 x 50 ml), agua (50 ml) y solución de salmuera (50 ml), se
concentró obteniendo el compuesto del epígrafe.
Rendimiento: 7,5 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución del éster
terc-butílico del ácido
(5S)-6-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-5-dihidroxi-3-oxo-hexanoico
(20 g, 0,044 mol) en THF (60 ml) bajo nitrógeno y se añadió metanol
(20 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 15 min y se enfrió
a -50ºC a -55ºC. Se añadió CeCl_{3} anhidro (10,8 g, 0,044 mol) y
se agitó durante 30 min, manteniendo la temperatura entre -50ºC y
-55ºC. Se añadió borohidruro de sodio (2,5 g, 0,066 mol) en 6
porciones manteniendo la temperatura (-70 a -90ºC) y se agitó
durante 6 h a la misma temperatura. Después de calentar la mezcla
de reacción a TA, se concentró a residuo en vacío a aproximadamente
45ºC. Se añadió metanol (60 ml) y se concentró completamente. El
residuo se enfrió a TA, se añadió agua (50 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó
con solución de salmuera (50 ml), se concentró obteniendo el
compuesto del epígrafe.
Rendimiento: 17 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución del éster
terc-butílico del ácido
(5S)-5-dihidroxi-3-oxo-6-tritiloxi-hexanoico
(20 g, 0,044 mol) en THF (75 ml) bajo nitrógeno y se añadió metanol
(20 ml). Se añadió isopropóxido de Ti(IV) (12,5 g, 0,044
mol) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después de
enfriar la mezcla de reacción a -50ºC a -55ºC se añadió borohidruro
de sodio 81,67 g, 0,044 mol) en 4 porciones manteniendo la
temperatura (-50ºC a -55ºC) y se agitó durante 5 h a la misma
temperatura. Después de calentar la mezcla de reacción a TA se
concentró a residuo en vacío a aproximadamente 45ºC. Se añadió
metanol (60 ml) y se concentró completamente. El residuo se enfrió
a TA, se añadió agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10
ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con solución saturada
de cloruro de amonio (2 x 50 ml), agua (50 ml) y solución de
salmuera (50 ml), se concentró obteniendo el compuesto del
epígrafe.
Rendimiento: 14,5 g
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Esquema-1
Preparación de compuestos de
fórmula
I
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema-2
Síntesis de atorvastatina calcio
de fórmula
I
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema-3
Síntesis de
cerivastatina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema-4
Síntesis de
itavastatina
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
5
Síntesis de
rosuvastatina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema-6
Síntesis de
fluvastatina
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (3)
1. Un procedimiento para preparar compuestos de
fórmula I
haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula
II
con borohidruro de sodio en
presencia de CeCl_{3} o
Ti(OiPr)_{4}.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el compuesto de fórmula I se usa además para la producción
de inhibidores de la HMG CoA reductasa.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2,
en el que el inhibidor de la HMG CoA reductasa se selecciona del
grupo de estatinas que comprende atorvastatina, rosuvastatina,
cerivastatina, fluvastatina e itavastatina.
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