ES2323366T3 - Procedimiento novedoso para la reduccion estereoselectiva de beta-cetoesteres. - Google Patents

Procedimiento novedoso para la reduccion estereoselectiva de beta-cetoesteres. Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para preparar compuestos de fórmula I **(Ver fórmula)** haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II **(Ver fórmula)** con borohidruro de sodio en presencia de CeCl3 o Ti(OiPr)4.

Description

Procedimiento novedoso para la reducción estereoselectiva de \beta-cetoésteres.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un procedimiento estereoselectivo novedoso para la preparación de derivados de dihidroxiéster ópticamente activos de fórmula (I) que son intermedios útiles para la síntesis de inhibidores de la enzima HMG-CoA como atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, itavastatina, fluvastatina.
Antecedentes
Los derivados de ésteres de la fórmula (I)
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1
son sintones quirales valiosos para sintetizar compuestos que son conocidos agentes antihipercolesterolemicos que tienen un efecto inhibidor en la HMG-CoA reductasa (documentos de referencia: US 5003080, WO 01 85702,
US 5354772, EP 0304063).
El enfoque más habitual para lograr la síntesis estereoselectiva de compuestos de fórmula I es la reducción de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
2
mediante el uso de reactivos de borano especiales (documentos de referencia: US 5273995, US 5470981, US 5489691). Reactivos tales como el metoxidietilborano son peligrosos y caros.
El documento US 6001615 describe una ruta enzimática de síntesis. Este procedimiento, no obstante, sufre del hecho de que el proceso no es factible a escala industrial y también que implica grandes dimensiones.
El documento US 5399722 describe un procedimiento que parte de etil-\omega-cloroacetoacetato, disponible en el mercado, o su derivado benciloxi. Las desventajas de este procedimiento son que se emplea la reducción estereoselectiva usando un catalizador de rutenio-BINAP y que el compuesto deseado de fórmula I se obtiene en seis etapas.
El documento US 5481009 describe un procedimiento que parte del ácido 4-fenil-3-butenoico en aproximadamente 5 etapas. El procedimiento usa etapas peligrosas (ozonólisis) para obtener el producto deseado. Otros procedimientos de reducción de \beta-cetoésteres son conocidos, entre otros, de los documentos US-A-5 347 039 y J. Org. Chem, por Bonini y col., 1991, 56, 4050-52.
El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento sencillo, factible a escala industrial para la reducción estereoselectiva de compuestos de fórmula II, que conduzca a la preparación de compuestos de fórmula I empleando reactivos económicos y carentes de peligro.
El uso de compuestos de la fórmula I en la síntesis de estatinas se ilustra en los esquemas 1 a 6.
\newpage
La presente invención tiene las siguientes ventajas sobre procedimientos conocidos:
1.
Segura y no peligrosa
2.
Económica
3.
Factible a escala industrial
4.
Menor número de etapas
5.
Comercialmente viable
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Resumen de la invención
La presente invención detalla un procedimiento novedoso para la preparación de compuestos de fórmula I
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3 
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haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II
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4 
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R_{1} = CN, OP (P=cualquier grupo protector adecuado), alquilo, arilo o heteroarilo
R_{2} = alquilo o arilo
Fórmula II
con borohidruro de sodio en presencia de CeCl_{3} o Ti(OiPr)_{4} (Esquema 1). Los reactivos usados son baratos, de fácil disponibilidad y no son peligrosos.
Descripción detallada de la invención
El compuesto de fórmula II es un intermedio importante en la preparación de muchas moléculas farmacológicas, especialmente inhibidores de la HMG Co-A reductasa. Los inhibidores de la HMG Co-A reductasa son útiles como inhibidores de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG CoA reductasa) y, por ello, son útiles como agentes hipolipidémicos o hipocolesterolémicos.
El procedimiento de la presente invención es, en un primer aspecto, un procedimiento nuevo, mejorado, no peligroso, factible a escala industrial, económico y comercialmente plausible para preparar intermedios usados para la preparación de inhibidores de la HMG CoA reductasa. El procedimiento de la presente invención se esboza en un primer aspecto en el Esquema 1.
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La presente invención detalla un procedimiento novedoso para la preparación de compuestos de fórmula I
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5
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II
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6
con
1) borohidruro de sodio en presencia de CeCl_{3} anhidro o
2) CeCl_{3} hidratado o
3) Ti(OiPr)_{4}
Los reactivos usados son económicos, de fácil disponibilidad y no son peligrosos.
Los compuestos de fórmula I son importantes intermedios para la preparación de inhibidores de la HMG CoA reductasa como se muestra en el Esquema 2 (atorvastatina), el Esquema 3 (cerivastatina), el Esquema 4 (itavastatina), el Esquema 5 (rosuvastatina) y el Esquema 6 (fluvastatina).
Los ejemplos siguientes ilustran los procedimientos preferidos por los inventores para la preparación de compuestos de la invención.
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Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de terc-butil (3R,5R)-6-ciano-3,5-dihidroxihexanoato
Se agitó bajo nitrógeno una solución de terc-butil (5R)-6-ciano-5-hidroxi-3-oxohexanoato (10 g, 0,044 mol) en THF (60 ml) y se añadió metanol (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min y se enfrió a -50ºC a -55ºC. Se añadió CeCl_{3} anhidro (10,8 g, 0,044 mol) y se agitó durante 30 min, manteniendo la temperatura entre -50 y -55ºC. Se añadió borohidruro de sodio (2,5 g, 0,066 mol) en seis porciones manteniendo la temperatura (-70 a -90ºC) y se agitó durante 1 h a la misma temperatura. Después de calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente (TA) se concentró a residuo en vacío a aproximadamente 45ºC. Se añadió metanol (60 ml) y se concentró completamente. El residuo se enfrió a TA, se añadió agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (50 ml), se concentró obteniendo el compuesto del epígrafe.
Rendimiento: 9 g.
Ejemplo 2 Preparación de terc-butil (3R,5R)-6-ciano-3,5-dihidroxihexanoato
Se agitó una solución de terc-butil (5R)-6-ciano-5-hidroxi-3-oxohexanoato (10 g, 0,044 mol) en THF (60 ml) bajo nitrógeno y se añadió metanol (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min y se enfrió a -50ºC a -55ºC. Se añadió CeCl_{3}.7H_{2}O (16,4 g, 0,044 mol) y se agitó durante 30 min, manteniendo la temperatura entre -50 y -55ºC. Se añadió borohidruro de sodio (2,5 g, 0,066 mol) en 6 porciones manteniendo la temperatura (-70 a -90ºC) y se agitó durante 1 h a la misma temperatura. Después de calentar la mezcla de reacción a TA, se concentró a residuo en vacío a aproximadamente 45ºC. Se añadió metanol (60 ml) y se concentró completamente. El residuo se enfrió a TA, se añadió agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera, se concentró obteniendo el compuesto del epígrafe.
Rendimiento: 5 g.
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Ejemplo 3 Preparación de terc-butil (3R,5R)-6-ciano-3,5-dihidroxihexanoato
Se agitó una solución de terc-butil (5R)-6-ciano-5-oxohexanoato (10 g, 0,044 mol) en THF (60 ml) bajo nitrógeno y se añadió metanol (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 15 min. Se añadió isopropóxido de Ti(IV) (12,5 g, 0,044 mol) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla de reacción a -50ºC a -55ºC se añadió borohidruro de sodio (1,67 g, 0,044 mol) en 4 porciones manteniendo la temperatura (-50ºC a -55ºC) y se agitó durante 1 h a la misma temperatura. Después de calentar la mezcla de reacción a TA, se concentró a residuo en vacío a aproximadamente 45ºC. Se añadió metanol (60 ml) y se concentró completamente. El residuo se enfrió a TA, se añadió agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con solución saturada de cloruro de amonio (2 x 50 ml), agua (50 ml) y solución de salmuera (50 ml), se concentró obteniendo el compuesto del epígrafe.
Rendimiento: 7,5 g.
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Ejemplo 4 Preparación del éster terc-butílico del ácido (3R, 5S)-6-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-3,5-dihidroxihexanoico
Se agitó una solución del éster terc-butílico del ácido (5S)-6-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-5-dihidroxi-3-oxo-hexanoico (20 g, 0,044 mol) en THF (60 ml) bajo nitrógeno y se añadió metanol (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 15 min y se enfrió a -50ºC a -55ºC. Se añadió CeCl_{3} anhidro (10,8 g, 0,044 mol) y se agitó durante 30 min, manteniendo la temperatura entre -50ºC y -55ºC. Se añadió borohidruro de sodio (2,5 g, 0,066 mol) en 6 porciones manteniendo la temperatura (-70 a -90ºC) y se agitó durante 6 h a la misma temperatura. Después de calentar la mezcla de reacción a TA, se concentró a residuo en vacío a aproximadamente 45ºC. Se añadió metanol (60 ml) y se concentró completamente. El residuo se enfrió a TA, se añadió agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (50 ml), se concentró obteniendo el compuesto del epígrafe.
Rendimiento: 17 g.
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Ejemplo 5 Preparación del éster terc-butílico del ácido (3R, 5S)-3,5-dihidroxi-6-tritiloxi-hexanoico
Se agitó una solución del éster terc-butílico del ácido (5S)-5-dihidroxi-3-oxo-6-tritiloxi-hexanoico (20 g, 0,044 mol) en THF (75 ml) bajo nitrógeno y se añadió metanol (20 ml). Se añadió isopropóxido de Ti(IV) (12,5 g, 0,044 mol) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla de reacción a -50ºC a -55ºC se añadió borohidruro de sodio 81,67 g, 0,044 mol) en 4 porciones manteniendo la temperatura (-50ºC a -55ºC) y se agitó durante 5 h a la misma temperatura. Después de calentar la mezcla de reacción a TA se concentró a residuo en vacío a aproximadamente 45ºC. Se añadió metanol (60 ml) y se concentró completamente. El residuo se enfrió a TA, se añadió agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con solución saturada de cloruro de amonio (2 x 50 ml), agua (50 ml) y solución de salmuera (50 ml), se concentró obteniendo el compuesto del epígrafe.
Rendimiento: 14,5 g
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7 
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Esquema-1
Preparación de compuestos de fórmula I 
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8 
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Esquema-2
Síntesis de atorvastatina calcio de fórmula I 
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9 
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Esquema-3
Síntesis de cerivastatina 
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10 
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Esquema-4
Síntesis de itavastatina 
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11 
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Esquema 5
Síntesis de rosuvastatina 
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12 
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Esquema-6
Síntesis de fluvastatina 
\vskip1.000000\baselineskip
13

Claims (3)

1. Un procedimiento para preparar compuestos de fórmula I
14
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II
15
con borohidruro de sodio en presencia de CeCl_{3} o Ti(OiPr)_{4}.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I se usa además para la producción de inhibidores de la HMG CoA reductasa.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que el inhibidor de la HMG CoA reductasa se selecciona del grupo de estatinas que comprende atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina, fluvastatina e itavastatina.
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