ES2317076T3 - Derivados bifenilicos utiles como ligandos que activan receptores rar, procedimiento para prepararlos y su utilizacion en medicina humana y en cosmeticos. - Google Patents
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Abstract
Compuestos caracterizados por corresponder a la fórmula (I) siguiente: ** ver fórmula** donde - Ar representa un radical seleccionado entre los radicales de las fórmulas (a) a (c) siguientes: - R 1 representa un radical -OR 3 o -NR 4R 5, teniendo R 3, R 4 y R 5 los significados que se dan a continuación; - R2 representa un átomo de hidrógeno, de flúor o de cloro, un radical metilo o un radical OR6, teniendo R6 los significados que se dan a continuación; - R 3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de hasta 20 átomos de carbono, un radical mono- o polihidroxialquilo de hasta 20 átomos de carbono, un radical monoaminoalquilo de hasta 20 átomos de carbono o un residuo de azúcar seleccionado entre el grupo consistente en el residuo derivado de glucosa, galactosa o manosa, o alternativamente de ácido glucurónico; - R 4 y R 5, que pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical hidroxilo, un radical alquilo lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono o un radical mono- o polihidroxialquilo de hasta 20 átomos de carbono, o R4 y R5 forman, con el nitrógeno de la estructura general, un residuo de aminoácido seleccionado entre el grupo consistente en un residuo derivado de lisina, de glicina o de ácido aspártico o un residuo peptídico seleccionado entre el grupo consistente en un residuo de dipéptido o tripéptido resultante de la combinación de aminoácidos, o alternativamente R 4 y R 5, tomados conjuntamente, forman un heterociclo; - R6 representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo o un radical acetilo; - R 7 representa un radical CF 3 o metilo; - r'' y r'''' , que pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal, ramificado o cíclico de hasta 4 átomos de carbono, o un radical (C=O)R7, o alternativamente r'' y r'''', tomados conjuntamente, forman un heterociclo de pirrolidina o piperidina; teniendo R7 los significados anteriores; - A representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; - n es un número entero de entre 1 y 4; - Y representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y las sales de los compuestos de fórmula (I) cuando R1 representa una función OH, y también los isómeros ópticos y geométricos de dichos compuestos de fórmula (I).
Description
Derivados bifenílicos útiles como ligandos que
activan receptores RAR, procedimiento para prepararlos y su
utilización en medicina humana y en cosméticos.
La invención se relaciona con nuevos compuestos
como nuevos y útiles productos industriales, los cuales son
ligandos que activan los receptores RAR. La invención se relaciona
también con un procedimiento para prepararlos y con su utilización
en composiciones farmacéuticas para uso en medicina humana o
veterinaria, o alternativamente en composiciones cosméticas, y con
el uso no terapéutico de estas composiciones.
Los compuestos con actividad de tipo retinoide
(vitamina A y sus derivados) están ampliamente descritos en la
literatura como poseedores de actividad en los procesos de
proliferación y diferenciación celular. Estas propiedades dan a
esta clase de compuestos un alto potencial en el tratamiento o la
prevención de numerosas patologías, y más particularmente en
dermatología y cáncer. Muchos efectos biológicos de los retinoides
están mediados por la modulación de los receptores de ácido
retinoico (RAR) nucleares.
Los receptores RAR activan la transcripción por
unión a elementos de secuencia de ADN, conocidos como elementos de
respuesta RAR (RARE), en forma de un heterodímero con los receptores
de retinoide X (conocidos como RXR).
Se han identificado y descrito tres subtipos de
RAR humanos: los RAR\alpha, RAR\beta y RAR\gamma.
Se conocen por la técnica anterior compuestos
químicos con actividad activante sobre los receptores de tipo RAR.
Se pueden mencionar especialmente los compuestos biarílicos
heterocíclicos aromáticos descritos en la patente EP 0.816.352 B1,
que encuentran aplicaciones en el tratamiento de afecciones
dermatológicas, reumáticas, respiratorias y oftalmológicas y también
en el campo de la cosmética.
La propia patente EP 0.952.974 B1 describe
derivados bifenílicos substituidos con un radical aromático o
heteroaromático. Cuando estas moléculas contienen un aminoalquilo
en el anillo de fenilo, son más difíciles de metabolizar en este
enlace.
Parece, por lo tanto, ser ventajoso, más
particularmente para uso tópico en el hombre, disponer de compuestos
que se metabolicen más rápidamente para limitar el tiempo de
permanencia del producto en el organismo.
Sucede así que el Solicitante ha descubierto
ahora, de manera sorprendente e inesperada, nuevos compuestos que
son ligandos que activan los receptores del ácido retinoico que
contienen un enlace que es metabólicamente escindible en el fenilo,
haciendo posible satisfacer este importante criterio en el caso de
uso humano. Estos compuestos hallan aplicaciones en medicina
humana, especialmente en dermatología, y en el campo de la
cosmética.
Así, la presente invención se relaciona con
compuestos correspondientes a la siguiente fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde:
- Ar representa un radical seleccionado entre
los radicales de las fórmulas (a) a (c) siguientes:
- R_{1} representa un radical -OR_{3} o
-NR_{4}R_{5}, teniendo R_{3}, R_{4} y R_{5} los
significados que se dan a continuación;
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno, de
flúor o de cloro, un radical metilo o un radical OR_{6}, teniendo
R_{6} los significados que se dan a continuación;
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo lineal o ramificado de hasta 20 átomos de carbono,
un radical mono- o polihidroxialquilo de hasta 20 átomos de carbono,
un radical monoaminoalquilo de hasta 20 átomos de carbono o un
residuo de azúcar seleccionado entre el grupo consistente en el
residuo derivado de glucosa, galactosa o manosa, o alternativamente
de ácido glucurónico;
- R_{4} y R_{5}, que pueden ser idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical
hidroxilo, un radical alquilo lineal o ramificado de hasta 6 átomos
de carbono o un radical mono- o polihidroxialquilo de hasta 20
átomos de carbono, o R_{4} y R_{5} forman, con el nitrógeno de
la estructura general, un residuo de aminoácido seleccionado entre
el grupo consistente en un residuo derivado de lisina, de glicina o
de ácido aspártico o un residuo peptídico seleccionado entre el
grupo consistente en un residuo de dipéptido o tripéptido
resultante de la combinación de aminoácidos, o alternativamente
R_{4} y R_{5}, tomados conjuntamente, forman un heterociclo;
- R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un
radical metilo o un radical acetilo;
- R_{7} representa un radical CF_{3} o
metilo;
- r' y r'' , que pueden ser idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo
lineal, ramificado o cíclico de hasta 4 átomos de carbono, o un
radical (C=O)R_{7}, o alternativamente r' y r'', tomados
conjuntamente, forman un heterociclo de pirrolidina o
piperidina;
teniendo R_{7} los significados
anteriores;
- A representa un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre;
- n es un número entero de entre 1 y 4;
- Y representa un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre;
y las sales de los compuestos de fórmula (I)
cuando R_{1} = OH, y también los isómeros ópticos y geométricos de
los compuestos de fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando los compuestos según la invención están
en forma de sal, es preferiblemente una sal de un metal alcalino o
de un metal alcalinotérreo, o alternativamente una sal de zinc o una
sal de una amina orgánica.
Según la presente invención, el
término"alquilo de hasta 4 átomos de carbono" preferiblemente
significa radicales metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, c-propilo, isopropilo,
n-butilo, i-butilo o
t-butilo.
Según la presente invención, el
término"alquilo de hasta 6 átomos de carbono" preferiblemente
significa radicales metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, c-propilo, isopropilo,
n-butilo, i-butilo,
t-butilo, n-pentilo o
n-hexilo.
El término"alquilo lineal o ramificado de
hasta 20 átomos de carbono" significa especialmente radicales
metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo,
n-butilo, i-butilo,
t-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, 2-etilhexilo, octilo,
dodecilo, hexadecilo u octadecilo.
El término "monohidroxialquilo" significa
un radical preferiblemente de hasta 20 átomos de carbono,
especialmente un radical hidroximetilo,
2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo o
3-hidroxipropilo.
El término"polihidroxialquilo" significa un
radical preferiblemente de 3 a 20 átomos de carbono y con 2 a 5
grupos hidroxilo, tal como radicales
2,3-dihidroxi-propilo,
2,3,4-trihidroxibutilo o
2,3,4,5-tetrahidroxi-pentilo o un
residuo de pentaeritritol.
El término"monoaminoalquilo" significa un
radical preferiblemente de hasta 20 átomos de carbono y con un grupo
amino, especialmente un radical 2-aminoetilo,
3-aminopropilo o 4-aminobutilo.
Según la presente invención, considerando que W
represente un radical -CH_{2}-, la fórmula general (I) puede ser
simplificada como sigue:
donde:
- Ar, A, r' y r'' tienen los significados
anteriores;
- n' es un número entero de entre 2 y 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Según la presente invención, los compuestos de
fórmula (I) más particularmente preferidos son aquéllos para los
cuales se satisfacen al menos una y preferiblemente todas de las
condiciones siguientes:
A representa un átomo de oxígeno,
Ar representa un radical (a),
R_{1} representa un radical -OR_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) que entran
en el contexto de la presente invención, se pueden mencionar
especialmente los siguientes:
1. Ácido
4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
2. Ácido
4'-(4-etilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
3. Ácido
4'-(4-propilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
4. Ácido
4'-[4-(isopropilmetilamino)butoxi]-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
5. Ácido
4'-(4-dietilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
6. Ácido
4'-(4-acetilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
7. Ácido
4'-[4-(acetiletilamino)butoxi]-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
8. Ácido
4'-[4-(acetilisopropilamino)butoxi]-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
9. Ácido
4'-(4-acetilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
10. Ácido
4'-(4-pirrolidin-1-ilbutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
\newpage
11. Ácido
4'-(4-isopropilaminobutilsulfanil)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
12. Ácido
4'-(2-isopropilaminoetoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
13. Ácido
4'-(3-isopropilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
14. Ácido
4'-(5-isopropilaminopentiloxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
15. Ácido
4'-(5-etilaminopentiloxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
16.
4'-(4-Isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
17.
4'-(4-Isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de propilo
18.
4'-(4-Isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de isopropilo
19.
4'-(4-Isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de 2,3-dihidroxipropilo
20.
4'-(4-Isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de 3-aminopropilo
21.
4'-(4-Isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de 6-glucosilo
22.
4'-(4-Isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de 6-manosilo
23.
Etil-4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxamida
24.
Dietil-4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxamida
25.
[4'-(4-Isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-il]-pirrolidin-1-ilmetanona
26. Ácido
{[4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carbonil]-amino}acético
27. Ácido
3-hidroxi-2-{[4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-
carbonil]amino}propiónico
carbonil]amino}propiónico
28. Ácido
3-fluoro-4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
29. Ácido
3-cloro-4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
30. Ácido
3-cloro-4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
31. Ácido
3-hidroxi-4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
32. Ácido
4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3-metoxi-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
33. Ácido
3-acetoxi-4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
34. Ácido
2-fluoro-4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
35. Ácido
2-cloro-4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
36. Ácido
2-hidroxi-4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
37. Ácido
6-[4-(4-isopropilaminobutoxi)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)fenil]nicotínico
38. Ácido
5-[4-(4-isopropilaminobutoxi)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)fenil]piridina-2-carboxílico
39. Ácido
5-[4-(4-isopropilaminobutoxi)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)fenil]tiofeno-2-carboxílico
40. Ácido
5-[4-(4-isopropilaminobutoxi)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)fenil]furan-2-carboxílico
41. Ácido
4-[4-(4-isopropilaminobutoxi)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)fenil]furan-2-carboxílico
42. Ácido
4-[4-(4-isopropilaminobutoxi)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)fenil]tiofeno-2-carboxílico
43. Ácido
5-[4-(4-isopropilaminobutoxi)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)fenil]tiofeno-3-carboxílico
44. Ácido
5-[4-(4-isopropilaminobutoxi)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)fenil]furan-3-carboxílico
45. Ácido
4'-(4-etilaminobutoxi)-3-hidroxi-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
46. Ácido
3-hidroxi-4'-(4-propilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
47. Ácido
3-hidroxi-4'-(3-propilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
48. Ácido
4'-(4-piperidin-1-ilbutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
49.
4'-(3-Isopropilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
50.
4'-(3-Ciclopropilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
51. Ácido
4'-(3-ciclopropilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
52.
4'-(3-Butilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
53. Ácido
4'-(3-butilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
54.
4'-(3-Dimetilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
55. Ácido
4'-(3-dimetilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
56.
4'-(3-Propilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
57. Ácido
4'-(3-propilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
58.
4'-(4-Ciclopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
59. Ácido
4'-(4-ciclopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
60.
4'-(3-Metilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
61. Ácido
4'-(3-metilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
62.
4'-(3-Etilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
63. Ácido
4'-(3-etilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
64.
4'-(3-Aminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
65. Ácido
4'-(3-aminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
66.
4'-(2-Ciclopropilaminoetoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
67. Ácido
4'-(2-ciclopropilaminoetoxi)-3'-(5,5,8,8-tetra-metil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
68.
4'-(5-Ciclopropilaminopentiloxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
69. Ácido
4'-(5-ciclopropilaminopentiloxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
70.
4'-(2-Isopropilaminoetoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
71.
4'-(5-Etilaminopentiloxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
72.
4'-(5-Aminopentiloxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
73. Ácido
4'-(5-aminopentiloxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
74.
4'-(4-Aminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
75. Ácido
4'-(4-aminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también un objeto de la presente invención
los procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (I), en
particular según los esquemas de reacción dados en la Figura 1.
Los compuestos reivindicados pueden ser
obtenidos a partir de materiales de partida de fórmula 1. Estos
derivados de ácido borónico pueden copularse a correspondientes
derivados haluro de arilo para obtener los intermediarios de
fórmula 2 en condiciones de copulación de Suzuki. Se pueden obtener
entonces los compuestos de fórmula 3 por bromación, por ejemplo en
presencia de dibromo, y se pueden obtener entonces los precursores 5
tras una reacción de copulación, por ejemplo en las condiciones
descritas por Suzuki, de 3 con el ácido borónico 4.
La substitución nucleofílica del fenóxido o
tiolato derivado de 5 sobre un compuesto de tipo 6, donde X es un
grupo saliente del tipo tosilato, mesilato, triflato o haluro, hace
posible obtener los compuestos de fórmula (I). Ciertos productos
requieren una etapa de desprotección en esta fase, por ejemplo en el
caso de que r' o r'' sea igual a H (P convertido en r' o r''). Se
puede someter un producto de fórmula (I) en donde r' o r'' es igual
a H a una etapa de substitución nucleofílica o, si es aplicable, a
una etapa de aminación reductora para obtener otro compuesto en
donde r' y r'' son distintos de H.
Los compuestos según la invención tienen
propiedades activantes sobre los receptores de tipo RAR. Se mide
esta actividad activadora de los receptores RAR en una prueba de
transactivación por medio de la constante de disociación Kdapp
(aparente).
Según la invención, la expresión "activador de
los receptores de tipo RAR" significa cualquier compuesto que,
para al menos uno de los subtipos RAR, tenga una constante de
disociación Kdapp inferior o igual a 1 \muM, en una prueba de
transactivación según se describe en el Ejemplo 32.
Los compuestos preferidos de la presente
invención tienen, para al menos uno de los subtipos RAR, una
constante de disociación Kdapp inferior o igual a 500 nM y
ventajosamente inferior o igual a 100 nM.
Son también un objeto de la presente invención
los compuestos de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente como
productos medicinales.
Los compuestos según la invención son
particularmente adecuados en los siguientes campos de
tratamiento:
1) para tratar afecciones dermatológicas
asociadas a un trastorno de la queratinización relacionado con la
diferenciación y la proliferación celular, especialmente para tratar
el acné común, los comedones, los polimorfos, el acné rosácea, el
acné noduloquístico, el acné conglobata, el acné senil y los acnés
secundarios, tales como el acné solar, el acné relacionado con la
medicación o el acné ocupacional;
2) para tratar otros tipos de trastornos de la
queratinización, especialmente la ictiosis, las condiciones
ictiosiformes, la enfermedad de Darier, la queratodermia
palmoplantar, la leucoplaquia y las condiciones leucoplaquiformes y
el liquen cutáneo o mucoso (bucal);
3) para tratar otras afecciones dermatológicas
con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin trastorno
de la proliferación celular, y especialmente todas las formas de
psoriasis, ya sea cutánea, mucosa o ungueal, e incluso el
reumatismo psoriásico, o la atopia cutánea, tal como el eczema, o la
atopia respiratoria, o alternativamente la hipertrofia gingival;
4) para tratar todas las proliferaciones
dérmicas o epidérmicas, ya sean benignas o malignas y ya sean de
origen vírico u otro, tales como las verrugas comunes, las verrugas
planas y la epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis
orales o floridas, el linfoma T y proliferaciones que puedan estar
inducidas por radiación ultravioleta, especialmente en el caso del
epitelioma basocelular y espinocelular, y también cualquier lesión
cutánea precancerosa, tal como los queratoacantomas;
5) para tratar otros trastornos dermatológicos,
tales como las dermatosis inmunes, como el lupus eritematoso, las
enfermedades bullosas inmunes y las enfermedades del colágeno, tales
como la esclerodermia;
6) en el tratamiento de afecciones
dermatológicas o generales con un componente inmunológico;
7) para tratar ciertos trastornos
oftalmológicos, especialmente las corneopatías;
8) para prevenir o curar los estigmas de la
atrofia epidérmica y/o dérmica inducida por corticosteroides locales
o sistémicos, o cualquier otra forma de atrofia cutánea;
9) en el tratamiento de cualquier afección
cutánea o general de origen vírico;
10) en el tratamiento de trastornos cutáneos
causados por exposición a la radiación UV, y también para reparar o
combatir el envejecimiento de la piel, ya sea envejecimiento
fotoinducido o cronológico, o para reducir las pigmentaciones y
queratosis actínicas, o cualquier patología asociada al
envejecimiento cronológico o actínico, tal como la xerosis;
11) para combatir los trastornos de la función
sebácea, tales como la hiperseborrea del acné o la seborrea
simple;
12) para prevenir o tratar los trastornos de la
cicatrización, o para prevenir o reparar las marcas de estiramiento,
o alternativamente para promover la cicatrización;
13) en el tratamiento de trastornos de la
pigmentación, tales como la hiperpigmentación, el melasma, la
hipopigmentación o el vitíligo;
14) en el tratamiento de afecciones del
metabolismo de los lípidos, tales como la obesidad, la hiperlipemia
o la diabetes no insulino-dependiente;
15) en el tratamiento de afecciones
inflamatorias, tales como la artritis;
16) en el tratamiento o la prevención de
condiciones cancerosas o precancerosas;
17) en la prevención o el tratamiento de la
alopecia de diversos orígenes, especialmente de la alopecia causada
por quimioterapia o radiación;
18) en el tratamiento de trastornos del sistema
inmune, tales como el asma, la diabetes mellitus de tipo I, la
esclerosis múltiple u otras disfunciones selectivas del sistema
inmune; y
19) en el tratamiento de afecciones del sistema
cardiovascular, tales como la arteriosclerosis o la
hipertensión.
\vskip1.000000\baselineskip
Un objeto de la presente invención es también
una composición farmacéutica que contiene, en un medio
fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I)
como se ha definido anteriormente.
Es también un objeto de la presente invención
una nueva composición medicinal destinada especialmente al
tratamiento de las afecciones antes mencionadas, que se caracteriza
por contener, en un soporte farmacéuticamente aceptable compatible
con el modo de administración seleccionado para esta composición, al
menos un compuesto de fórmula I), un isómero óptico del mismo o una
sal del mismo.
La composición según la invención puede ser
administrada oral, enteral, parenteral, tópica u ocularmente. La
composición farmacéutica es preferiblemente empaquetada en una forma
adecuada para aplicación tópica.
\newpage
Por vía oral, la composición puede estar en
forma de tabletas, de cápsulas de gel, de grageas, de jarabes, de
suspensiones, de soluciones, de polvos, de gránulos, de emulsiones o
de suspensiones de microesferas o de nanoesferas o de vesículas
lipídicas o poliméricas que permiten una liberación controlada. Por
vía parenteral, la composición puede estar en forma de soluciones o
suspensiones para infusión o para inyección.
Los compuestos según la invención son
generalmente administrados a una dosis diaria de aproximadamente
0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, en 1 a 3 tomas de
dosificación.
Los compuestos son usados sistémicamente, a una
concentración generalmente de entre el 0,001% y el 10% en peso y
preferiblemente de entre el 0,01% y el 1% en peso, en relación al
peso de la composición.
Por vía tópica, la composición farmacéutica
según la invención está más particularmente destinada al tratamiento
de la piel y de las membranas mucosas y puede estar en forma
líquida, pastosa o sólida, y más particularmente en forma de
ungüentos, cremas, leches, pomadas, polvos, almohadillas
impregnadas, syndets, soluciones, geles, sprays, espumas,
suspensiones, barras, champúes o bases de lavado. También puede
estar en forma de suspensiones de microesferas o nanoesferas o de
vesículas lipídicas o poliméricas, o de parches gelificados o
poliméricos, que permiten una liberación controlada.
Los compuestos son usados tópicamente a una
concentración generalmente de entre el 0,001% y el 10% en peso y
preferiblemente de entre el 0,01% y el 1% en peso, en relación al
peso total de la composición.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
hallan también una aplicación en cosmética, en particular en la
higiene corporal y capilar y especialmente para tratar la piel de
tendencia acneica, para promover el rebrote del cabello o para
limitar la pérdida del cabello, para combatir el aspecto grasiento
de la piel o del cabello, en la protección frente a los aspectos
perjudiciales de la luz del sol o en el tratamiento de la piel
fisiológicamente seca, y para prevenir y/o combatir el
envejecimiento fotoinducido o cronológico.
Es también un objeto de la invención, por lo
tanto, una composición que contiene, en un soporte cosméticamente
aceptable, al menos uno de los compuestos de fórmula (I).
Es también un objeto de la invención el uso
cosmético de una composición que contiene al menos un compuesto de
fórmula (I) para prevenir y/o tratar los signos del envejecimiento
y/o de la piel seca.
También es un objeto de la invención el uso
cosmético de una composición que contiene al menos un compuesto de
fórmula (I) para la higiene corporal o capilar.
La composición cosmética según la invención que
contiene, en un soporte cosméticamente aceptable, al menos un
compuesto de fórmula (I) o un isómero óptico o geométrico del mismo
o una sal del mismo puede estar especialmente en forma de una
crema, de una leche, de un gel, de suspensiones de microesferas o de
nanoesferas o de vesículas lipídicas o poliméricas, de almohadillas
impregnadas, de soluciones, de sprays, de espumas, de barras, de
jabones, de bases de lavado o de champúes.
La concentración de compuesto de fórmula (I) en
la composición cosmética es preferiblemente de entre un 0,001% y un
3% en peso en relación al peso total de la composición.
El término "medio fisiológicamente
aceptable" significa un medio compatible con la piel y
eventualmente con sus integumentos (pestañas, uñas o pelo) y/o las
membranas mucosas.
Las composiciones farmacéuticas y cosméticas
descritas anteriormente pueden contener también aditivos inertes, o
incluso aditivos farmacodinámicamente activos en cuanto a las
composiciones farmacéuticas, o combinaciones de estos aditivos, y
especialmente:
- agentes humectantes;
- potenciadores del sabor;
- agentes conservantes, tales como ésteres del
ácido parahidroxibenzoico:
- estabilizadores;
- reguladores de la humedad;
- reguladores del pH;
- modificadores de la presión osmótica;
- emulsores;
- agentes filtrantes del UV-A y
del UV-B;
- antioxidantes, tales como
\alpha-tocoferol, butilhidroxianisol,
butilhidroxitolueno, superóxido dismutasa, ubiquinol o ciertos
agentes quelantes de metales;
- agentes despigmentantes, tales como
hidroquinona, ácido azelaico, ácido cafeico o ácido cójico;
- emolientes;
- humectantes, por ejemplo glicerol, PEG 400,
tiamorfolinona y sus derivados o urea;
- agentes antiseborreicos o antiacné, tales como
S-carboximetilcisteína,
S-bencilcisteamina, sus sales o sus derivados, o
peróxido de benzoílo;
- antibióticos, por ejemplo eritromicina y sus
ésteres, neomicina, clindamicina y sus ésteres y tetraciclinas;
- agentes antifúngicos, tales como ketoconazol o
poli-4,5-metilen-3-isotiazolidonas;
- agentes para promover el rebrote del cabello,
por ejemplo Minoxidil (3-óxido de
2,4-diamino-6-piperidinopirimi-dina)
y sus derivados, Diazóxido (1,1-dióxido de
7-cloro-3-metil-1,2,4-benzotiadiazina)
y Fenitoína
(5,4-difenil-imidazolidina-2,4-diona);
- agentes antiinflamatorios no esteroideos;
- carotenoides y especialmente
\beta-caroteno;
- agentes antipsoriásicos, tales como antralina
y sus derivados;
- ácido
eicosa-5,8,11,14-tetrainoico y ácido
eicosa-5,8,11-triinoico, y sus
ésteres y amidas;
- retinoides, es decir, ligandos de receptores
RXR naturales o sintéticos;
- corticosteroides o estrógenos;
- \alpha-hidroxiácidos y
\alpha-cetoácidos o sus derivados, tales como
ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido
mandélico, ácido tartárico, ácido glicérico o ácido ascórbico, y
también sus sales, amidas o ésteres, o
\beta-hidroxiácidos o sus derivados, tales como
ácido salicílico y sus sales, amidas o ésteres;
- bloqueadores de canales iónicos, tales como
bloqueadores de los canales de potasio;
- o alternativamente, más en particular para
composiciones farmacéuticas, en combinación con productos
medicinales que se sabe interfieren con el sistema inmune (por
ejemplo, ciclosporina, FK 506, glucocorticoides, anticuerpos
monoclonales, citokinas o factores de crecimiento, etc.).
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Ni qué decir tiene que un experto en la técnica
velará por seleccionar el/los eventual(es)
compuesto(s) que se
ha(n) de añadir a estas composiciones de tal forma que las propiedades ventajosas intrínsecamente ligadas a la presente invención no resulten afectadas de manera adversa, o no lo sean substancialmente, por la adición contemplada.
ha(n) de añadir a estas composiciones de tal forma que las propiedades ventajosas intrínsecamente ligadas a la presente invención no resulten afectadas de manera adversa, o no lo sean substancialmente, por la adición contemplada.
Otro objeto de la invención se relaciona con un
procedimiento cosmético para aumentar el aspecto de la piel,
caracterizado por aplicar una composición que contiene al menos un
compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente a la
piel.
La activación de los receptores del ácido
retinoico con los compuestos de fórmula (I) según la invención hace
posible obtener piel de mayor aspecto superficial.
Se darán ahora varios ejemplos de la producción
de compuestos activos de fórmula (I) según la invención, resultados
de actividad biológica y también diversas formulaciones concretas
basadas en dichos compuestos, con fines ilustrativos y sin
naturaleza limitante.
Se disuelven 15 g (260 mmol) de isopropilamina
en 450 ml de THF anhidro bajo una atmósfera inerte. Se añaden 21 ml
(260 mmol) de piridina y 50 mg (cat.) de dimetilaminopiridina. Se
añaden entonces lentamente 40 ml (280 mmol) de anhídrido
trifluoroacético gota a gota al medio de reacción. Se agita la
solución durante 15 horas a temperatura ambiente y se vierte
después en 500 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava
la fase orgánica con agua, se seca y se concentra a presión
reducida. Se obtiene un aceite espeso, que cristaliza en forma de
cristales rosas (m = 40,5 g, rendimiento = 100%).
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Se suspenden 21 g (520 mmol) de hidruro de sodio
al 60% en 700 ml de DMF anhidra bajo una atmósfera inerte y se
enfría la mezcla hasta 0ºC. Se añaden lentamente 40,5 g (260 mmol)
de
2,2,2-trifluoro-N-isopropil-acetamida
por porciones. Después de 15 minutos, se añaden 62 ml (520 mmol) de
1,4-dibromobutano. Se calienta entonces el medio de
reacción a 60ºC durante 3 horas y se enfría luego hasta la
temperatura ambiente, se vierte en 1 L de agua y se extrae con
acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua y se seca y se
purifica el residuo obtenido por destilación. Se obtiene un aceite
incoloro (m = 18 g, rendimiento = 24%).
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Se suspenden 1,6 g (39 mmol) de hidruro de sodio
al 60% en 200 ml de DMF anhidra bajo una atmósfera inerte y se
enfría la mezcla a 0ºC. Se añaden lentamente 13,9 g (32 mmol) de
4'-hidroxi-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo disueltos en 20 ml de DMF. Al cabo de 20 minutos, se
añaden 11,3 g (39 mmol) de
N-(4-bromobutil)-2,2,2-trifluoro-N-isopropilacetamida.
Se calienta entonces el medio de reacción a 60ºC durante 3 horas y
se enfría luego hasta la temperatura ambiente y se vierte en 500 ml
de una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con
acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua y se seca y se
purifica el residuo obtenido por cromatografía en columna de sílice
(eluyente: heptano/acetato de etilo 9/1). Se obtiene un aceite
blanco pastoso (m = 21,2 g, rendimiento = 100%).
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Se disuelve 1 g (1,5 mmol) de
4'-{4-[isopropil-(2,2,2-trifluoroacetil)amino]butoxi}-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo en 20 ml de THF. Se añaden 5 ml de una solución 1N de
hidróxido de sodio y se somete el medio de reacción a reflujo
durante 5 horas y se trata luego con una solución de cloruro de
amonio y se extrae con acetato de etilo. Se tritura el residuo
obtenido con una mezcla de heptano/éter isopropílico. Se obtiene un
sólido blanco, p.f. = 235ºC (m = 520 mg, rendimiento = 60%).
^{1}H RMN/DMSO D6: 1,16 (d, J = 6,5 Hz, 6H);
1,29 (m, 12H); 1,68 (m, 4H); 1,72 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 2,87 (m,
2H); 3,19 (m, 1H); 4,11 (m, 2H); 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,35 (m,
2H); 7,57 (d, J = 1,25, 1H); 7,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,69 (dd, J1
= 2,4 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1H); 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,98 (d, J =
8,4 Hz, 2H); 8,25 (s amplio, 1H); 12,8 (s amplio, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo 2ª, por
reacción de 200 mg (5 mmol) de hidróxido de sodio con 250 mg (0,48
mmol) de
4'-(3-isopropilaminoetoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo (Ejemplo 23a) en 30 ml de tetrahidrofurano, se obtienen
180 g de ácido
4'-(3-isopropilaminoetoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
en forma de un sólido blanco (p.f. = 255ºC, rendimiento = 76%).
Se añaden 150 mg (3,6 mmol) de hidróxido de
sodio a una solución de 190 mg (0,36 mmol) de
4'-(3-isopropilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo (obtenido en el Ejemplo 1c) en 20 ml de tetrahidrofurano.
Se agita la mezcla de reacción durante un día a temperatura
ambiente y luego durante la noche a reflujo. Se detiene la reacción
añadiendo agua y ácido clorhídrico 1N hasta pH 5 y se extrae
después con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas y se
secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y se
purifica entonces el residuo por cromatografía en gel de sílice
(eluyente: acetato de etilo/metanol 80/20). Se obtienen 60 mg de
ácido
4'-(3-isopropilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4,4,4,4-carboxílico
en forma de un sólido blanco (p.f. = 233ºC, rendimiento = 33%).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo 2a, por
reacción de 250 mg (6,25 mmol) de hidróxido de sodio con 340 mg
(0,63 mmol) de
4'-(3-etilaminopentiloxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-bifenil-4-carboxilato
de etilo (Ejemplo 21b) en 30 ml de tetrahidrofurano, se obtienen
290 mg de ácido
4'-(3-etilaminopentiloxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
en forma de un sólido blanco (p.f. = 195ºC, rendimiento = 90%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 320 \mul (3,14 mmol) de
1,3-dibromo-propano y 440 mg (3,18
mmol) de carbonato de potasio a una solución de 900 mg (2,1 mmol, 1
eq.) de
4'-hidroxi-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo en 30 ml de metiletilcetona. Se agita la mezcla de
reacción durante la noche a temperatura ambiente y luego durante 1
día a reflujo. Se enfría el medio a temperatura ambiente y se filtra
después. Se evapora el filtrado y se purifica el residuo por
cromatografía en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo
90/10). Se obtienen 640 mg de
4'-(3-bromopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco (rendimiento = 55%).
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Se añaden 260 mg (1,73 mmol) de yoduro de sodio
a una solución de 640 mg (1,16 mmol) de
4'-(3-bromopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo en 40 ml de acetona. Se agita la mezcla de reacción
durante la noche a temperatura ambiente. Se filtra el precipitado
formado y se evapora el filtrado. Se obtienen 608 mg de
4'-(3-yodopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco (p.f. = 118ºC, rendimiento =
71%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 430 \mul (5 mmol) de isopropilamina
y 420 mg (3 mmol) de carbonato de potasio a una solución de 600 mg
(1 mmol) de
4'-(3-yodopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-bifenil-4-carboxilato
de etilo en 50 ml de acetonitrilo. Se agita la mezcla de reacción a
reflujo durante la noche. Se detiene la reacción añadiendo agua y
se extrae después con acetato de etilo. Se combinan las fases
orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los
solventes y se purifica entonces el residuo por cromatografía en gel
de sílice (heptano/acetato de etilo 50/50). Se obtienen 160 mg de
4'-(3-isopropilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-bifenil-4-carboxilato
de etilo en forma de un sólido amarillento (p.f. = 171ºC,
rendimiento = 30%).
De un modo similar al del Ejemplo 1c, mediante
reacción de 1,7 ml (24,5 mmol) de ciclopropilamina con 670 mg (1,12
mmol) de
4'-(3-yodopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-bifenil-4-carboxilato
de etilo (obtenido en el Ejemplo 1b) en 50 ml de etanol, se
obtienen 350 mg de
4'-(3-ciclopropilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco (p.f. = 141ºC, rendimiento =
59%).
De un modo similar al del Ejemplo 2a, mediante
reacción de 260 mg (6,5 mmol) de hidróxido de sodio con 340 mg
(0,65 mmol) de
4'-(3-ciclopropilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo (Ejemplo 3a) en 30 ml de tetrahidrofurano, se obtienen 160
mg de ácido
4'-(3-ciclo-propilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
en forma de un sólido blanco (p.f. = 192ºC, rendimiento = 50%).
De un modo similar al del Ejemplo 1c, mediante
reacción de 1,9 ml (19,3 mmol) de n-butilamina y 750
mg (1,29 mmol) de
4'-(3-yodopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-bifenil-4-carboxilato
de etilo (obtenido en el Ejemplo 1b) en 50 ml de etanol, se
obtienen 380 mg de
4'-(3-butilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco (p.f. = 175ºC, rendimiento =
59%).
De un modo similar al del Ejemplo 2a, mediante
reacción de 410 mg (10 mmol) de hidróxido de sodio con 360 mg (0,7
mmol) de
4'-(3-butilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,'7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo (Ejemplo 5a) en 30 ml de tetrahidrofurano, se obtienen 70
mg de ácido
4'-(3-butilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-bifenil-4-carboxílico
en forma de un sólido blanco (p.f. = 238ºC, rendimiento = 20%).
Se añaden 440 mg (2,78 mmol) de clorhidrato de
cloruro de 3-dimetilaminopropilo y 970 mg (7 mmol)
de carbonato de potasio a una solución de 1 g (2,33 mmol) de
4'-hidroxi-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo en 50 ml de acetona. Se agita la mezcla de reacción
durante 48 horas a reflujo. Se detiene la reacción añadiendo agua y
se extrae después con acetato de etilo. Se combinan las fases
orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los
solventes y se purifica luego el residuo por cromatografía en gel de
sílice (eluyente: acetato de etilo/metanol 90/10). Se obtienen 980
mg de
4'-(3-dimetilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 82%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 1,30 (s, 12H)
; 1,44 (t, J = 7,1, 3H); 1,75 (s, 4H); 1,96 (m, 2H); 2,22 (s, 6H);
2,40 (t, J = 7 Hz, 2H); 4,10 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 4,42 (c, J = 7,2
Hz, 2H); 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,36-7,38 (m,
2H); 7,55-7,58 (m, 2H); 7,63-7,69
(m, 2H); 8,10-8,12 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo 2a, mediante
reacción de 1,12 g (28 mmol) de hidróxido de sodio con 960 mg (1,87
mmol) de
4'-(3-dimetilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo (Ejemplo 7a) en 30 ml de tetrahidrofurano, se obtienen 820
mg de ácido
4'-(3-dimetilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
en forma de un sólido blanco (p.f. = 199ºC, rendimiento = 90%).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo 1c, mediante
reacción de 1,3 ml (15,8 mmol) de n-propilamina y
960 mg (1,6 mmol) de
4'-(3-yodopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-bifenil-4-carboxilato
de etilo (obtenido en el Ejemplo 1b) en 50 ml de etanol, se
obtienen 790 mg de
4'-(3-propilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco (p.f. = 120ºC, rendimiento =
56%).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo 2a, mediante
reacción de 584 mg (14,6 mmol) de hidróxido de sodio con 770 mg
(1,46 mmol) de
4'-(3-propilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-bifenil-4-carboxilato
de etilo (Ejemplo 9a) en 30 ml de tetrahidrofurano, se obtienen 470
mg de ácido
4'-(3-propilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
en forma de un sólido blanco (p.f. = 226ºC, rendimiento = 64%).
Se disuelven 10 g (23 mmol) de
4'-hidroxi-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo en 400 ml de tetrahidrofurano. Se añaden 9,2 g (35 mmol)
de trifenilfosfina y 6,9 ml (35 mmol) de azodicarboxilato de
diisopropilo y se agita el medio de reacción a temperatura ambiente
durante 30 minutos. Se añaden entonces 2,8 ml (28 mmol) de
4-clorobutanol y se mantiene el medio en agitación
durante 12 horas y se vierte después en 500 ml de agua y se extrae
con acetato de etilo. Se purifica el residuo obtenido por
cromatografía en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo
80/20). Se obtienen 8,9 g de
4'-(4-clorobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 73%).
De un modo similar al del Ejemplo 1c, mediante
reacción de 700 mg (1,3 mmol) de
4'-(4-clorobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo con 800 \mul (11,5 mmol) de ciclopropilamina en 100 ml
de etanol, se obtienen 180 mg de
4'-(2-ciclopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-bifenil-4-carboxilato
de etilo en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 26%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz):
0,31-0,33 (m, 2H); 0,41-0,44 (m,
2H); 1,42 (s, 12H); 1,43 (t, J = 7,4 Hz, 3H);
1,60-1,64 (m, 2H); 1,75 (s, 4H);
1,82-1,86 (m, 2H); 2,07-2,10 (m,
1H); 2,72 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 4,06 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 4,42 (c, J
= 7,5 Hz, 2H); 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,28-7,39
(m, 2H); 7,55-7,60 (m, 2H);
7,64-7,69 (m, 3H); 8,10-8,12 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo 2a, mediante
reacción de 130 mg (3 mmol) de hidróxido de sodio con 180 mg (0,3
mmol) de
4'-(4-ciclopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo (Ejemplo 11) en 30 ml de tetrahidrofurano, se obtienen 95
mg de ácido
4'-(4-ciclopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
en forma de un sólido blanco (p.f. = 160ºC, rendimiento = 62%).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo 1c, mediante
reacción de 905 mg (13,4 mmol) de clorhidrato de metilamina, 1,85 g
(13,4 mmol) de carbonato de potasio y 800 mg (1,34 mmol) de
4'-(3-yodopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-bifenil-4-carboxilato
de etilo (obtenido en el Ejemplo 1b) en 50 ml de etanol, se obtienen
511 mg de
4'-(3-metilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco (p.f. = 141ºC, rendimiento =
76%).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo 2a, mediante
reacción de 400 mg (10 mmol) de hidróxido de sodio con 500 mg (1
mmol) de
4'-(3-metilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-bifenil-4-carboxilato
de etilo (Ejemplo 13a) en 30 ml de tetrahidrofurano, se obtienen
310 mg de ácido
4'-(3-metilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
en forma de un sólido blanco (p.f. = 242ºC, rendimiento = 66%).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo 1c, mediante
reacción de 1,1 g (13,4 mmol) de clorhidrato de etilamina, 1,85 g
(13,4 mmol) de carbonato de potasio y 800 mg (1,34 mmol) de
4'-(3-yodopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-bifenil-4-carboxilato
de etilo (obtenido en el Ejemplo 1b) en 50 ml de etanol, se
obtienen 511 mg de
4'-(3-etilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco (p.f. = 148ºC, rendimiento =
74%).
De un modo similar al del Ejemplo 2a, mediante
reacción de 380 mg (9,5 mmol) de hidróxido de sodio con 490 mg
(0,95 mmol) de
4'-(3-etilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-bifenil-4-carboxilato
de etilo (Ejemplo 15a) en 30 ml de tetrahidrofurano, se obtienen
395 mg de ácido
4'-(3-etilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-bifenil-4-carboxílico
en forma de un sólido blanco (p.f. = 233ºC, rendimiento = 85%).
Se añaden 600 mg (2,24 mmol) de
N-(3-bromopropil)ftalimida y 310 mg (2,24
mmol) de carbonato de potasio a una solución de 800 mg (1,86 mmol)
de
4'-hidroxi-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo en 50 ml de acetona. Se agita la mezcla de reacción
durante la noche a reflujo. Se detiene la reacción añadiendo agua y
se extrae después con acetato de etilo. Se combinan las fases
orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los
solventes. Se precipita el residuo con una pequeña cantidad de
acetato de etilo. Se filtra y se obtienen 700 mg de
4'-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)propoxi]-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco (rendimiento = 61%).
Se añaden 100 \mul de hidrazina monohidrato
(2,05 mmol) a una solución de 650 mg (1 mmol) de
4'-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)propoxi]-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-bifenil-4-carboxilato
de etilo en 50 ml de etanol. Se agita la mezcla de reacción durante
la noche a reflujo. Se detiene la reacción añadiendo agua y ácido
clorhídrico hasta pH 4 y se extrae después con acetato de etilo. Se
combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se
evaporan los solventes. Se purifica el residuo por cromatografía en
gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/metanol 70/30). Se
obtienen 180 mg de
4'-(3-aminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanquecino (p.f. = 155ºC,
rendimiento = 35%).
De un modo similar al del Ejemplo 2a, mediante
reacción de 140 mg (3,5 mmol) de hidróxido de sodio con 170 mg
(0,35 mmol) de
4'-(3-aminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-bifenil-4-carboxilato
de etilo (Ejemplo 17b) en 30 ml de tetrahidrofurano, se obtienen 95
mg de ácido
4'-(3-aminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-bifenil-4-carboxílico
en forma de un sólido blanco (p.f. = 243ºC, rendimiento = 49%).
De un modo similar al del Ejemplo 1a, mediante
reacción de 6 g (14 mmol) de
4'-hidroxi-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-bifenil-4-carboxilato
de etilo con 4 ml (46,2 mmol) de 1,2-dibromoetano,
se obtienen 2,12 g de
4'-(2-bromoetoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco (rendimiento = 28%).
De un modo similar al del Ejemplo 1c, mediante
reacción de 600 mg (1,15 mmol) de
4'-(2-bromoetoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo con 800 \mul (11,5 mmol) de ciclopropilamina en 100 ml
de etanol, se obtienen 360 mg de
4'-(2-ciclopropilaminoetoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-bifenil-4-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco (p.f. = 141ºC, rendimiento =
63%).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo 2a, mediante
reacción de 270 mg (6,75 mmol) de hidróxido de sodio con 340 mg
(0,66 mmol) de
4'-(3-ciclopropilaminoetoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo (Ejemplo 19b) en 30 ml de tetrahidrofurano, se obtienen
240 mg de ácido
4'-(3-ciclopropilaminoetoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
en forma de un sólido blanco (p.f. = 233ºC, rendimiento = 75%).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo 1a, mediante
reacción de 5 g (11,6 mmol) de
4'-hidroxi-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo con 5,2 ml (38,5 mmol) de
1,5-dibromopentano, se obtienen 4,7 g de
4'-(5-bromopentiloxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco (rendimiento = 70%).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo 1b, mediante
reacción de 600 mg (1 mmol) de
4'-(5-bromopentiloxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo con 720 \mul (11,5 mmol) de ciclopropilamina en 50 ml de
etanol, se obtienen 420 mg de
4'-(5-ciclopropilaminopentiloxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo en forma de una pasta blanca (rendimiento = 73%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz):
0,72-0,75 (m, 2H) ; 1,02-1,04 (m,
2H); 1,35 (s, 12H); 1,43 (t, J = 7,6 Hz, 3H);
1,50-1,54 (m, 2H); 1,75 (s, 4H);
1,80-1,87 (m, 4H); 2,41-2,45 (m,
1H); 2,93 (t, J = 7,8 Hz, 2H); 4,15 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 4,41 (c, J
= 7,6 Hz, 2H); 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,31-7,39
(m, 2H); 7,51-7,58 (m, 2H);
7,62-7,67 (m, 3H); 8,09-8,11 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo 2a, mediante
reacción de 300 mg (7,5 mmol) de hidróxido de sodio con 410 mg
(0,74 mmol) de
4'-(3-ciclopropilaminopentiloxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-bifenil-4-carboxilato
de etilo (Ejemplo 21b) en 30 ml de tetrahidrofurano, se obtienen
290 mg de ácido
4'-(3-ciclopropilaminopentiloxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
en forma de un sólido blanco (p.f. = 161ºC, rendimiento = 75%).
De un modo similar al del Ejemplo 1b, mediante
reacción de 420 mg (0,78 mmol) de
4'-(5-bromoetoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo (Ejemplo 19ª) con 670 \mul (7,86 mmol) de isopropilamina
en 50 ml de etanol, se obtienen 250 mg de
4'-(5-isopropilaminoetoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco (p.f. = 104ºC, rendimiento =
62%).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo 1b, mediante
reacción de 600 mg (1 mmol) de
4'-(5-bromopentiloxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo con 850 mg (10,4 mmol) de clorhidrato de etilamina y 1,44
g (10,4 mmol) de carbonato de potasio en 50 ml de etanol, se
obtienen 350 mg de
4'-(5-etilaminopentiloxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 62%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 1,14 (t, J =
7,3 Hz, 3H); 1,35 (s, 12H); 1,43 (t, J = 7,6 Hz, 3H);
1,50-1,56 (m, 4H); 1,75 (s, 4H);
1,79-1,85 (m, 2H); 2,61-2,71 (m,
4H); 4,05 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 4,42 (c, J = 7,6 Hz, 2H); 7,06 (d, J
= 8,2 Hz, 1H); 7,33-7,39 (m, 2H);
7,54-7,68 (m, 5H); 8,09-8,12 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo 17a, mediante
reacción de 600 mg (1,4 mmol) de
4'-hidroxi-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-bifenil-4-carboxilato
de etilo con 500 mg (1,7 mmol) de
N-(5-bromopentil)ftalimida y 230 mg (1,66
mmol) de carbonato de potasio en 50 ml de acetona, se obtienen 770
mg de
4'-[5-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)pentiloxi]-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo en forma de un sólido de color beis (rendimiento =
85%).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo 17b, mediante
reacción de 760 mg (1,18 mmol) de
4'-[5-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)pentiloxi]-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo con 230 \mul (4,72 mmol) de hidrazina monohidrato en 50
ml de etanol, se obtienen 280 mg de
4'-(5-aminopentiloxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanquecino (rendimiento = 46%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 1,32 (s, 6H);
1,33 (s, 6H); 1,43 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,53-1,58
(m, 2H); 1,73 (s, 4H); 1,77-1,81 (m, 4H); 2,97 (t, J
= 7,8 Hz, 2H); 4,00 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 4,41 (c, J = 7,6 Hz, 2H);
7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,31-7,38 (m, 2H);
7,51-7,55 (m, 2H); 7,61-7,65 (m,
3H); 8,08-8,11 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo 2a, mediante
reacción de 210 mg (5,2 mmol) de hidróxido de sodio con 270 mg (0,52
mmol) de
4'-(5-aminopentiloxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo (Ejemplo 27b) en 30 ml de tetrahidrofurano, se obtienen 165
mg de ácido
4'-(3-etilamino-pentiloxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
en forma de un sólido blanco (p.f. = 252ºC, rendimiento = 65%).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo 17a, mediante
reacción de 600 mg (1,4 mmol) de
4'-hidroxi-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo con 475 mg (1,68 mmol) de
N-(4-bromobutoxi)ftalimida y 230 mg (1,66
mmol) de carbonato de potasio en 50 ml de acetona, se obtienen 790
mg de
4'-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)butoxi]-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco (rendimiento = 90%).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo 17b, mediante
reacción de 750 mg (1,19 mmol) de
4'-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)butoxi]-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo con 230 \mul (4,72 mmol) de hidrazina monohidrato en 50
ml de etanol, se obtienen 300 mg de
4'-(4-aminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
en forma de un sólido amarillo-marrón (rendimiento
= 50%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 1,33 (s, 6H)
; 1,34 (s, 6H); 1,43 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,73 (s, 4H);
1,73-1,75 (m, 2H); 1,85-1,89 (m,
2H); 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 3,30 (s amplio, 2H); 4,04 (t, J = 7,4
Hz, 2H); 4,41 (c, J = 7,6 Hz, 2H); 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H);
7,31-7,40 (m, 2H); 7,52-7,55 (m,
2H); 7,61-7,66 (m, 3H); 8,09-8,11
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo 2a, mediante
reacción de 300 mg (0,6 mmol) de
4'-(4-aminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo con 240 mg (6 mmol) de hidróxido de sodio, se obtienen 245
mg de ácido
4'-(4-aminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
en forma de un sólido blanco (p.f. = 250ºC, rendimiento = 86%).
\vskip1.000000\baselineskip
La activación de receptores con agonista
(activador) en células HeLa conduce a la expresión de un gen
informador, la luciferasa, que, en presencia de un substrato,
genera luz. La activación de los receptores puede ser, por lo
tanto, medida cuantificando la luminiscencia producida tras incubar
las células en presencia de un agonista de referencia. Los
productos activantes desplazan el agonista de su sitio, evitando así
la activación del receptor. Se mide la actividad cuantificando la
disminución en la luz producida. Esta medición hace posible
determinar la actividad activante de los compuestos según la
invención.
En este estudio, se determina una constante que
representa la afinidad de la molécula por el receptor. Como este
valor puede fluctuar dependiendo de la actividad basal y la
expresión del receptor, se hace referencia al mismo como la Kd
aparente (KdApp).
Para determinar esta constante, se pone a las
células en contacto con una concentración del producto de ensayo y
una concentración del antagonista de referencia, el ácido
4-(5,5-dimetil-8-p-tolil-5,6-dihidro-2-naftalen-2-iletinil)benzoico.
También se realizan mediciones para los controles del agonista
total (ácido
4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)propenil]benzoico)
y del agonista inverso, el ácido
4-{(E)-3-[4-(4-terc-butilfenil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil]-3-oxopropenil}benzoico.
Estas curvas cruzadas hacen posible determinar
los valores de CA_{50} (concentración a la cual se observa un 50%
de activación) para el ligando de referencia a varias
concentraciones del producto de ensayo. Estos valores de CA_{50}
son usados para calcular la regresión de Schild representando una
línea recta correspondiente a la ecuación de Schild
("Quantitation in Receptor Pharmacology" Terry P. Kenakin,
Receptors and Channels, 2001, 7, 371-385).
En el caso de un agonista, se calcula un valor
de CA_{50} (concentración que da un 50% de la actividad)
representando la curva del producto a la concentración del ligando
de referencia que da un 80% de activación.
Las líneas celulares HeLa usadas son
transfectantes estables que contienen los plásmidos
ERE-\betaGlob-Luc-SV-Neo
(gen informador) y RAR (\alpha, \beta, \gamma)
ER-DBD-puro. Se inoculan estas
células en placas de 96 pocillos a razón de 10.000 células por
pocillo en 100 \mul de medio DMEM sin rojo de fenol y suplementado
con un 10% de suero de ternera desgrasado. Se incuban entonces las
placas a 37ºC y con un 7% de CO_{2} durante 4 horas.
Se añaden las diferentes diluciones de los
productos de ensayo, del ligando de referencia (ácido
4-(5,5-dimetil-8-p-tolil-5,6-dihidro-2-naftalen-2-iletinil)benzoico),
del control del 100% (ácido
4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)propenil]benzoico
100 nM) y del control del 0% (ácido
4-{(E)-3-[4-(4-terc-butilfenil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil]-3-oxopropenil}benzoico
500 nM) a razón de 5 \mul por pocillo. Se incuban entonces las
placas durante 18 horas a 37ºC y con un 7% CO_{2}.
Se elimina el medio de cultivo volcando y se
añaden 100 \mul de una mezcla 1:1 de PBS/Luciferina a cada
pocillo. Después de 5 minutos, se leen las placas usando el lector
de luminiscencia.
\hskip0.5cmNd: no determinado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados obtenidos con los compuestos
según la invención muestran claramente valores de Kd app \leq 100
nM para al menos uno de los subtipos de receptores, lo cual
demuestra claramente un aumento en la señal y en la luminiscencia en
presencia del antagonista de referencia. Los compuestos según la
invención son, por lo tanto, claramente activadores de los
receptores del ácido retinoico (RAR).
Este ejemplo ilustra diversas formulaciones
concretas basadas en los compuestos según la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Claims (93)
1. Compuestos caracterizados por
corresponder a la fórmula (I) siguiente:
donde:
- Ar representa un radical seleccionado entre
los radicales de las fórmulas (a) a (c) siguientes:
- R_{1} representa un radical -OR_{3} o
-NR_{4}R_{5}, teniendo R_{3}, R_{4} y R_{5} los
significados que se dan a continuación;
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno, de
flúor o de cloro, un radical metilo o un radical OR_{6}, teniendo
R_{6} los significados que se dan a continuación;
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo lineal o ramificado de hasta 20 átomos de carbono,
un radical mono- o polihidroxialquilo de hasta 20 átomos de carbono,
un radical monoaminoalquilo de hasta 20 átomos de carbono o un
residuo de azúcar seleccionado entre el grupo consistente en el
residuo derivado de glucosa, galactosa o manosa, o alternativamente
de ácido glucurónico;
- R_{4} y R_{5}, que pueden ser idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical hidroxilo,
un radical alquilo lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono
o un radical mono- o polihidroxialquilo de hasta 20 átomos de
carbono, o R_{4} y R_{5} forman, con el nitrógeno de la
estructura general, un residuo de aminoácido seleccionado entre el
grupo consistente en un residuo derivado de lisina, de glicina o de
ácido aspártico o un residuo peptídico seleccionado entre el grupo
consistente en un residuo de dipéptido o tripéptido resultante de la
combinación de aminoácidos, o alternativamente R_{4} y R_{5},
tomados conjuntamente, forman un heterociclo;
- R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un
radical metilo o un radical acetilo;
- R_{7} representa un radical CF_{3} o
metilo;
- r' y r'' , que pueden ser idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo
lineal, ramificado o cíclico de hasta 4 átomos de carbono, o un
radical (C=O)R_{7}, o alternativamente r' y r'', tomados
conjuntamente, forman un heterociclo de pirrolidina o
piperidina;
teniendo R_{7} los significados
anteriores;
- A representa un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre;
- n es un número entero de entre 1 y 4;
- Y representa un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre;
y las sales de los compuestos de fórmula (I)
cuando R_{1} representa una función OH, y también los isómeros
ópticos y geométricos de dichos compuestos de fórmula (I).
2. Compuestos según la Reivindicación 1,
caracterizados por estar en forma de sales de un metal
alcalino o de un metal alcalinotérreo, de sales de zinc o de sales
de una amina orgánica.
3. Compuestos según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 y 2, caracterizados por seleccionar los
radicales alquilo de hasta 4 átomos de carbono entre radicales
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo,
c-propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo y t-butilo.
4. Compuestos según una de las Reivindicaciones
1 a 3, caracterizados por seleccionar los radicales alquilo
de hasta 6 átomos de carbono entre radicales metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
c-propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo, t-butilo,
n-pentilo y n-hexilo.
5. Compuestos según una de las Reivindicaciones
1 a 4, caracterizados por seleccionar los radicales alquilo
de hasta 20 átomos de carbono entre radicales metilo, etilo,
propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo,
i-butilo, t-butilo,
n-pentilo, n-hexilo,
2-etilhexilo, octilo, dodecilo, hexadecilo y
octadecilo.
6. Compuestos según una de las Reivindicaciones
1 a 5, caracterizados por seleccionar los radicales
monohidroxialquilo entre radicales hidroximetilo,
2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo y
3-hidroxipropilo.
7. Compuestos según una de las Reivindicaciones
1 a 6, caracterizados por seleccionar los radicales
polihidroxialquilo entre radicales
2,3-dihidroxipropilo,
2,3,4-trihidroxibutilo y
2,3,4,5-tetrahidroxipentilo o un residuo de
pentaeritritol.
8. Compuestos según una de las Reivindicaciones
1 a 7, caracterizados por seleccionar los radicales
monoaminoalquilo entre radicales 2-aminoetilo,
3-aminopropilo y 4-aminobutilo.
9. Compuestos según la Reivindicación 1,
caracterizados por ser tomados, solos o como mezcla, entre el
grupo consistente en:
1. Ácido
4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
2. Ácido
4'-(4-etilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
3. Ácido
4'-(4-propilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
4. Ácido
4'-[4-(isopropilmetilamino)butoxi]-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
5. Ácido
4'-(4-dietilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
6. Ácido
4'-(4-acetilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
7. Ácido
4'-[4-(acetiletilamino)butoxi]-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
8. Ácido
4'-[4-(acetilisopropilamino)butoxi]-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
9. Ácido
4'-(4-acetilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
10. Ácido
4'-(4-pirrolidin-1-ilbutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
11. Ácido
4'-(4-isopropilaminobutilsulfanil)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
12. Ácido
4'-(2-isopropilaminoetoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
13. Ácido
4'-(3-isopropilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
14. Ácido
4'-(5-isopropilaminopentiloxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
15. Ácido
4'-(5-etilaminopentiloxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
16.
4'-(4-Isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
17.
4'-(4-Isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de propilo
18.
4'-(4-Isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de isopropilo
19.
4'-(4-Isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de 2,3-dihidroxipropilo
20.
4'-(4-Isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de 3-aminopropilo
21.
4'-(4-Isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de 6-glucosilo
22.
4'-(4-Isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de 6-manosilo
23.
Etil-4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxamida
24.
Dietil-4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxamida
25.
[4'-(4-Isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-il]-pirrolidin-1-ilmetanona
26. Ácido
{[4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carbonil]-amino}acético
27. Ácido
3-hidroxi-2-{[4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-
carbonil]amino}propiónico
carbonil]amino}propiónico
28. Ácido
3-fluoro-4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
29. Ácido
3-cloro-4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
30. Ácido
3-cloro-4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
31. Ácido
3-hidroxi-4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
32. Ácido
4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3-metoxi-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
33. Ácido
3-acetoxi-4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
34. Ácido
2-fluoro-4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
35. Ácido
2-cloro-4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
36. Ácido
2-hidroxi-4'-(4-isopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
37. Ácido
6-[4-(4-isopropilaminobutoxi)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)fenil]nicotínico
38. Ácido
5-[4-(4-isopropilaminobutoxi)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)fenil]piridina-2-carboxílico
39. Ácido
5-[4-(4-isopropilaminobutoxi)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)fenil]tiofeno-2-carboxílico
40. Ácido
5-[4-(4-isopropilaminobutoxi)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)fenil]furan-2-carboxílico
41. Ácido
4-[4-(4-isopropilaminobutoxi)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)fenil]furan-2-carboxílico
42. Ácido
4-[4-(4-isopropilaminobutoxi)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)fenil]tiofeno-2-carboxílico
43. Ácido
5-[4-(4-isopropilaminobutoxi)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)fenil]tiofeno-3-carboxílico
44. Ácido
5-[4-(4-isopropilaminobutoxi)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)fenil]furan-3-carboxílico
45. Ácido
4'-(4-etilaminobutoxi)-3-hidroxi-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
46. Ácido
3-hidroxi-4'-(4-propilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
47. Ácido
3-hidroxi-4'-(3-propilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
48. Ácido
4'-(4-piperidin-1-ilbutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
49.
4'-(3-Isopropilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
50.
4'-(3-Ciclopropilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
51. Ácido
4'-(3-ciclopropilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
52.
4'-(3-Butilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
53. Ácido
4'-(3-butilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
54.
4'-(3-Dimetilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
55. Ácido
4'-(3-dimetilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
56.
4'-(3-Propilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
57. Ácido
4'-(3-propilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
58.
4'-(4-Ciclopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
59. Ácido
4'-(4-ciclopropilaminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
60.
4'-(3-Metilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
61. Ácido
4'-(3-metilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
62.
4'-(3-Etilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
63. Ácido
4'-(3-etilaminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
64.
4'-(3-Aminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
65. Ácido
4'-(3-aminopropoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
66.
4'-(2-Ciclopropilaminoetoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
67. Ácido
4'-(2-ciclopropilaminoetoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
68.
4'-(5-Ciclopropilaminopentiloxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
69. Ácido
4'-(5-ciclopropilaminopentiloxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
70.
4'-(2-Isopropilaminoetoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
71.
4'-(5-Etilaminopentiloxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
72.
4'-(5-Aminopentiloxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
73. Ácido
4'-(5-aminopentiloxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico
74.
4'-(4-Aminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxilato
de etilo
75. Ácido
4'-(4-aminobutoxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)bifenil-4-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos según la Reivindicación 1 o 2,
caracterizados por tener una de las siguientes
características:
A representa un átomo de oxígeno,
Ar representa un radical (a),
R_{1} representa un radical -OR_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuestos según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 10 como productos medicinales.
12. Uso de un compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de una composición para el
tratamiento de:
- afecciones dermatológicas asociadas a un
trastorno de la queratinización relacionado con la diferenciación y
la proliferación celular;
- la ictiosis, las condiciones ictiosiformes, la
enfermedad de Darier, la queratodermia palmoplantar, la leucoplaquia
y las condiciones leucoplaquiformes y el liquen cutáneo o mucoso
(bucal);
- afecciones dermatológicas con un componente
inmunoalérgico inflamatorio, con o sin un trastorno de la
proliferación celular;
- proliferaciones dérmicas o epidérmicas
benignas o malignas, de origen vírico o no vírico;
- proliferaciones que pueden estar inducidas por
la radiación ultravioleta;
- lesiones cutáneas precancerosas;
- dermatosis inmunes;
- enfermedades bullosas inmunes;
- enfermedades del colágeno;
- afecciones dermatológicas con un componente
inmunológico;
- trastornos oftalmológicos;
- estigmas de la atrofia epidérmica y/o dérmica
inducida por corticosteroides locales o sistémicos, o cualquier otra
forma de atrofia cutánea;
- afecciones cutáneas de origen vírico;
- trastornos cutáneos causados por exposición a
la radiación UV, envejecimiento fotoinducido o cronológico de la
piel o pigmentaciones actínicas y queratosis;
- patologías asociadas al envejecimiento
cronológico o actínico de la piel;
- trastornos de la función sebácea;
- trastornos de la cicatrización o marcas de
estiramiento; o
- trastornos de la pigmentación.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Composición farmacéutica,
caracterizada por contener, en un soporte fisiológicamente
aceptable, al menos uno de los compuestos según se ha definido en
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10.
14. Composición según la Reivindicación 13,
caracterizada por ser la concentración de compuesto(s)
según una de las Reivindicaciones 1 a 10 de entre un 0,001% y un 10%
en peso en relación al peso total de la composición.
15. Composición según la Reivindicación 14,
caracterizada por ser la concentración de compuesto(s)
según una de las Reivindicaciones 1 a 10 de entre un 0,01% y un 1%
en peso en relación al peso total de la composición.
16. Composición cosmética, caracterizada
por contener, en un soporte cosméticamente aceptable, al menos uno
de los compuestos según se ha definido en cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 10.
17. Composición según la Reivindicación 16,
caracterizada por ser la concentración de compuesto(s)
según una de las Reivindicaciones 1 a 10 de entre un 0,001% y un 3%
en peso en relación al peso total de la composición.
18. Uso cosmético de una composición según se ha
definido en cualquiera de las Reivindicaciones 16 y 17 para prevenir
y/o tratar los signos del envejecimiento y/o la piel seca.
19. Uso cosmético de una composición según se ha
definido en cualquiera de las Reivindicaciones 16 y 17 para la
higiene corporal o capilar.
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