ES2315325T3 - (met)acrilatos de polialcoxialquilo y su preparacion. - Google Patents
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Abstract
Un material biocompatible que comprende un polímero sintetizado a partir de monómeros mediante una polimerización aniónica, en el que: el polímero tiene una relación (Mw/Mn) de un peso molecular medio ponderal (Mw) a un peso molecular medio numérico (Mn) en el intervalo de 1,0 a 1,5, en el que el peso molecular medio ponderal es 40.000 o más; y cada uno de los monómeros se representa mediante la siguiente fórmula general (1): en la que R 1 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R 2 es un grupo alquileno de C1-C4; y R 3 es un grupo alquilo de C 1-C 4.
Description
(Met)acrilatos de polialcoxialquilo y su
preparación.
La presente invención se refiere a un material
biocompatible y a un método para fabricar el mismo. Más
específicamente, la presente invención se refiere a un material
biocompatible que es utilizable en un aparato médico para ponerlo
en contacto con la sangre o cualquier tejido en un organismo vivo, y
a un método para fabricar tal material biocompatible.
En estos años se han desarrollado y usado
prácticamente en muchos campos diversos tipos de aparatos médicos
que comprenden materiales poliméricos. Por ejemplo, los aparatos
médicos incluyen riñones artificiales, oxigenadores, películas
separadoras del plasma, catéteres, vasos sanguíneos artificiales,
articulaciones artificiales, pieles artificiales, y similares. Un
polímero artificial sería reconocido como una sustancia extraña en
el cuerpo, provocando diversos tipos de mecanismos de defensa
biológica, que son indeseables para organismos vivos. Por lo tanto,
se esperaba desarrollar un material nuevo que no tuviera una
reacción de defensa biológica. En otras palabras, se esperaba hasta
ahora tener una excelente biocompatibilidad o una excelente
compatibilidad con la sangre. En la presente situación, se sabe que
un material que tiene una estructura de separación de microfases,
en la que se separa una fase hidrófila y una fase hidrófoba una de
otra, muestra una excelente compatibilidad con la sangre,
especialmente una excelente compatibilidad con las plaquetas
sanguíneas. Sin embargo, la aplicación de tal material está
restringida debido a que se debería de generar tal separación de
fases con ciertas dimensiones, y las condiciones para ajustar tal
estructura están restringidas dentro de sus respectivos intervalos
estrechos. Además, existe otro hallazgo en el que la compatibilidad
de las plaquetas sanguíneas se puede expresar aplicando un
hidrogel, tal como polietilenglicol, sobre la superficie del
material. Sin embargo, tal compatibilidad dura sólo un tiempo
corto, de forma que puede ser difícil mantener la compatibilidad a
largo plazo. Además, también se sabe que las plaquetas sanguíneas
se adhieren notablemente a las superficies de un material hidrófobo
hecho de polipropileno, tereftalato de polietileno, o similar, dando
como resultado la activación de cada plaqueta sanguínea.
En la compatibilidad sanguínea, con respecto a
la compatibilidad con un sistema del complemento, se pueden
encontrar capacidades activadoras del complemento significativas en
la celulosa, copolímero de etileno/alcohol vinílico, y similares.
Se sabe que los grupos hidroxilo en estos materiales poliméricos
provocan tal activación. A la inversa, se sabe también que un
material hidrófobo, tal como polipropileno, tiene una menor
capacidad activadora del complemento (The Journal of Artificial
Organs, 16(2), 1045-1050, 1987).
En el documento JP 04-152952A,
se describe el (met)acrilato de polialcoxialquilo como un
material que mantiene su compatibilidad con las plaquetas
sanguíneas, una actividad anti-complemento, y a su
vez una facilidad para modificar la superficie.
Desde el punto de vista del mantenimiento de la
seguridad, para adecuar este material para uso práctico, se debería
de eliminar completamente de todo el material un polímero en la
región de bajo peso molecular del polímero, por medio de
precipitaciones fraccionadas repetidas, para evitar que cualquier
sustancia indeseada de este material se eluya en la sangre. Por lo
tanto, en las presentes circunstancias, el producto resultante es
muy caro.
Esto se puede explicar de la siguiente manera.
Esto es, un (met)acrilato de alcoxialquilo y su copolímero
tienen uno o más grupos alcoxilo, de forma que tiene una hidrofilia
comparativamente elevada. Por lo tanto, se hace soluble en agua a
medida que su peso molecular se hace más pequeño. Si el polímero se
sintetiza por medio de polimerización radicálica, su mecanismo de
polimerización estaría destinado a dar como resultado una
distribución comparativamente amplia de pesos moleculares. En otras
palabras, es inevitable que se obtendrá una relación (Mw/Mn) de
dividir el peso molecular medio ponderal (Mw) entre el peso
molecular medio numérico (Mn) con un valor de 2 a 3 en general.
Esto significa que hay una gran cantidad de componentes poliméricos
de bajo peso molecular incluida en el material polimérico
resultante, y proporciona una ligera solubilidad en agua al
material polimérico. Por lo tanto, si tal material polimérico se usa
directamente como un material compatible, existe el temor de hacer
que los componentes poliméricos de bajo peso molecular se eluyan en
la sangre.
Hasta ahora, para resolver este problema, los
polímeros sintetizados se pusieron en uso práctico tras eliminar
los componentes poliméricos de bajo peso molecular de ellos,
sometiéndolos a ciclos repetidos de lavado y reprecipitación. En
este caso, cada una de las etapas de lavado y reprecipitación
requiere una gran cantidad de un disolvente orgánico, tal como
hexano o éter, que es caro y también excesivamente volátil e
inflamable. Por lo tanto, es inevitable que el polímero resultante
será un producto con un coste extremadamente elevado. Además, el
uso de estos disolventes orgánicos conduce a propiedades de trabajo
extremadamente bajas. Además, existe otro problema por cuanto el
disolvente evaporado tiene un efecto perjudicial sobre el
medioambiente.
La presente invención se ha obtenido a la vista
del problema mencionado anteriormente, y es un objeto de la
presente invención proporcionar a bajo coste un material médico
biocompatible, mucho más seguro. Específicamente, un objeto de la
presente invención es proporcionar un material biocompatible, a base
de (met)acrilato de polialcoxialquilo, a un precio bajo.
Los presentes inventores han centrado su
atención sobre la polimerización aniónica, y han encontrado que un
polímero con un bloque de homopolímero compuesto de
(met)acrilatos de alcoxialquilo, o un copolímero compuesto
de (met)acrilatos de alcoxialquilo y otros monómeros, que
tiene una relación (Mw/Mn) de un peso molecular medio ponderal (Mw)
a un peso molecular medio numérico (Mn) en el intervalo de 1 a 1,5,
y también un peso molecular medio ponderal (Mw) de 40.000 o más,
daría como resultado un polímero sustancialmente insoluble en agua.
Como resultado, se ha completado la presente invención. En otras
palabras, la presente invención se puede lograr mediante lo
siguiente.
Un primer aspecto de la presente invención se
refiere a un material biocompatible que comprende un polímero
sintetizado a partir de monómeros mediante una polimerización
aniónica, en el que el polímero tiene una relación (Mw/Mn) de un
peso molecular medio ponderal (Mw) a un peso molecular medio
numérico (Mn) en el intervalo de 1,0 a 1,5, en el que el peso
molecular medio ponderal es 40.000 o más, y cada uno de los
monómeros se representa mediante la siguiente fórmula general
(1):
en la que R^{1} es un átomo de
hidrógeno o un grupo metilo; R^{2} es un grupo alquileno de
C_{1}-C_{4}; y R^{3} es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4}.
En el material biocompatible según la presente
invención, es preferible que, en el sistema de polimerización, la
polimerización aniónica transcurra en presencia de un compuesto de
aluminio orgánico terciario, que tenga el resto estructural
representado mediante la siguiente fórmula general (2):
(2)Al-O-Ar
en la que Ar es un anillo
aromático.
En el material biocompatible de la presente
invención, es preferible que R^{1} sea un átomo de hidrógeno,
R^{2} sea un grupo etileno, y R^{3} sea un grupo metilo, en la
fórmula general (1) mencionada anteriormente.
Un segundo aspecto de la presente invención se
refiere a un método para obtener un polímero, que incluye llevar a
cabo una polimerización aniónica de monómeros para obtener un
polímero que tiene una relación (Mw/Mn) de un peso molecular medio
ponderal (Mw) a un peso molecular medio numérico (Mn) en el
intervalo de 1,0 a 1,5, en el que el peso molecular medio ponderal
es 40.000 o más, representándose cada uno de los monómeros mediante
la siguiente fórmula general (1):
en la que R^{1} es un átomo de
hidrógeno o un grupo metilo; R^{2} es un grupo alquileno de
C_{1}-C_{4}; y R^{3} es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4}.
Un tercer aspecto de la presente invención se
refiere a un (met)acrilato de polialcoxialquilo, que se
polimeriza mediante una polimerización aniónica y está
sustancialmente libre de un componente soluble de agua.
\vskip1.000000\baselineskip
En lo sucesivo, se describirá en detalle un
material biocompatible de la presente invención.
\newpage
El material biocompatible de la presente
invención es un polímero sintético obtenido de (met)acrilato
de alcoxialquilo usando una polimerización aniónica, que se
representa mediante la fórmula general (1):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{3}O- es un grupo alcoxi que tiene 1 a 4
números de carbonos, tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un
grupo propoxi, un grupo butoxi; -R^{2}- es un grupo alquileno que
tiene 1 a 4 números de carbonos, tal como un grupo metileno, un
grupo etileno, un grupo propileno, un grupo butileno; y R^{1} es
un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. Entre sus combinaciones,
específicamente es preferible, en términos de biocompatibilidad y
eficacia económica, un acrilato de metoxietilo que tiene la
combinación de un grupo metoxi como R^{3}O-, un grupo etileno
como -R^{2}-, y un átomo de hidrógeno como R^{1}.
En el caso de un denominado polímero insoluble
en agua que tiene una hidrofilia relativamente elevada, tal como
poliamida, poliimida o poliuretano, la solubilidad de tal polímero
en sangre depende esencialmente de su peso molecular solo. Se puede
disolver en sangre cuando es un polímero de un peso molecular más
bajo. Sin embargo, es más difícil de disolver a medida que aumenta
su peso molecular. Si su peso molecular es mayor que una cantidad
predeterminada, no se puede disolver en sangre. No obstante, el
denominado polímero sintético no es un material único que tiene un
peso molecular uniforme, sino un agregado molecular con una
distribución amplia de pesos moleculares, oscilando desde pesos
moleculares más bajos hasta más altos. Por lo tanto, en general, la
expresión "un peso molecular medio" se usa conceptualmente para
el polímero sintético. Como medida de la distribución de pesos
moleculares, se usa una relación (Mw/Mn) dividiendo un peso
molecular medio ponderal (Mw) entre el peso molecular medio
numérico (Mn). Indica que la relación (Mw/Mn) se hace más pequeña a
medida que el valor se acerca a 1. Por lo tanto, como se puede
observar a partir de la descripción anterior, la presencia de un
componente polimérico de bajo peso molecular (es decir, distribución
de pesos moleculares) en el polímero desempeña un papel importante
además del peso molecular
medio.
medio.
Los (met)acrilatos de polialcoxialquilo
proporcionados como materiales biocompatibles, puestos en uso
práctico hasta ahora, se han sintetizado por medio de
polimerización radicálica. La relación (Mw/Mn) es relativamente
grande, debido a que tiene un valor de 2 a 3. De este modo, un
componente polimérico de bajo peso molecular soluble en agua se
elimina repitiendo la reprecipitación para convertirlo en un
polímero esencialmente insoluble en agua, para evitar la elución en
la sangre. Sin embargo, tal proceso de purificación eleva
extremadamente el coste del material biocompatible resultante.
En base a los problemas anteriores, los
presentes inventores han estudiado y finalmente encontrado el
siguiente hecho para completar la presente invención. Esto es, en
el proceso de preparación de un material biocompatible a base de
(met)acrilato de alcoxialquilo, se puede usar una
polimerización aniónica, adoptada para llevar a cabo la síntesis,
como medio para simultáneamente evitar la dilución de componentes en
la sangre y lograr la simplificación del procedimiento de
purificación. Usando tal polimerización aniónica, se puede obtener
un polímero que tiene una cierta distribución molecular y un cierto
peso molecular medio ponderal como un (met)acrilato de
polialcoxialquilo con una biocompatible elevada.
Según la presente invención, la relación (Mw/Mn)
de un peso molecular medio ponderal (Mw) a un peso molecular medio
numérico (Mn) del material biocompatible preparado polimerizando
monómeros representados mediante la fórmula general (1) están en el
intervalo de 1,0 a 1,5. Preferiblemente, la relación (Mw/Mn) está en
el intervalo de 1,0 a 1,3. Si la relación (Mw/Mn) es mayor que 1,5,
el porcentaje de componentes poliméricos de bajo peso molecular en
la cantidad total del polímero aumenta. En consecuencia, la
creciente solubilidad en agua del polímero da lugar a la
posibilidad de elución en la sangre.
El grado de la distribución de pesos moleculares
aumenta a medida que aumenta el valor de la relación (Mw/Mn). En
otras palabras, indica que hay una gran cantidad de polímeros que
tienen sus pesos moleculares respectivos más bajos y más altos que
el peso molecular representado como el peso molecular medio. De este
modo, incluso si el peso molecular medio ponderal es extremadamente
grande, significa que hay una cantidad suficiente de los
componentes poliméricos de menor peso molecular cuando la relación
(Mw/Mn) es grande, de forma que tal fracción se puede eluir en la
sangre.
Para hallar la relación (Mw/Mn) de un peso
molecular medio ponderal (Mw) a un peso molecular medio numérico
(Mn), los métodos para calcular el peso molecular medio ponderal
(Mw) y el peso molecular medio numérico (Mn) pueden ser aquellos
usados generalmente en la medida del peso molecular (M) de un
material macromolecular. Tales métodos incluyen un método de
dispersión de la luz, un método de presión osmótica mediante
película, un método de presión osmótica mediante vapor, un método
de viscometría, un método de cromatografía de permeación en gel
(GPC), etc. Entre ellos, es preferible el método de GPC. El método
de GPC emplea un tipo de efectos de filtración. Esto es, un soporte
tal como un gel de poliestireno, que tiene poros estrechos, se pega
en una columna, haciendo pasar después una disolución polimérica a
través de la columna. En este caso, la dificultad de paso a través
del poro estrecho aumenta a medida que el tamaño de la molécula
aumenta. De este modo, el tiempo requerido para que el polímero
pase a través de la columna disminuye a medida que aumenta el tamaño
de la molécula. Esto es, existe una correspondencia entre el tiempo
requerido para que el polímero pase a través de la columna y el
peso molecular del polímero. En general, el volumen de elución
"V_{e}" de la molécula se detecta sucesivamente mediante un
refractómetro diferencial. En el método de GPC, por lo tanto, se
puede estimar el peso molecular de una muestra desconocida con
referencia a una curva de calibración de log M - V_{e} preparada
usando una muestra estándar con una distribución pequeña de pesos
moleculares. En la presente invención, como tal muestra estándar,
se usa preferiblemente poliestireno. Por lo tanto, en esta
invención, la relación (Mw/Mn) de un peso molecular medio ponderal
(Mw) a un peso molecular medio numérico (Mn) se refiere
generalmente a un valor en términos de poliestireno (es decir, un
valor convertido a poliestireno) en el método de GPC.
En la presente invención, con respecto al peso
molecular del polímero a obtener mediante polimerización, el peso
molecular medio ponderal (Mw) es 40.000 o más. Si es menos de
40.000, el peso molecular es demasiado pequeño, de forma que una
parte del polímero se puede eluir en la sangre. Por otro lado, en el
caso de un peso molecular elevado, aunque no hay ninguna limitación
teórica desde el punto de vista de la compatibilidad con la sangre
y elución en la sangre, el límite superior del peso molecular puede
ser aproximadamente 200.000 como una estimación aproximada. Si es
más de 20.000, puede surgir un problema con respecto al coste o
dificultad en la síntesis. Esto es, la necesidad de purificar y
deshidratar apropiadamente el monómero y el disolvente, además de
la necesidad de ajustar críticamente la condición de polimerización,
hace a un mayor peso molecular desfavorable con respecto al
coste.
En la presente invención, por lo tanto, es
preferible que el peso molecular medio ponderal (Mw) se represente
con un valor en términos de poliestireno (es decir, un valor
convertido a poliestireno) en el método de GPC, tal como en el caso
con la relación (Mw/Mn) del peso molecular medio ponderal (Mw) al
peso molecular medio numérico (Mn) descrita anteriormente.
El material biocompatible de la presente
invención se usa generalmente en forma de un homopolímero compuesto
de una serie de monómeros idénticos representados mediante la
fórmula general (1), esto es, un polímero representado mediante la
fórmula general (3):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{3}O- es un grupo alcoxi que tiene 1 a 4
átomos de carbono, tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un
grupo propoxi, un grupo butoxi; -R^{2}- es un grupo alquileno que
tiene 1 a 4 átomos de carbono, tal como un grupo metileno, un grupo
etileno, un grupo propileno, un grupo butileno; y R^{1} es un
átomo de hidrógeno o un grupo metilo; y n es generalmente
170-1600, más generalmente 300-1600.
Para mejorar las propiedades físicas del polímero a obtener, el
material biocompatible se puede proporcionar como un copolímero con
otros monómeros. Los monómeros copolimerizables incluyen, por
ejemplo, hidrocarburos insaturados capaces de una polimerización
aniónica, tales como estireno, butadieno, e isopreno; y monómeros a
base de (met)acrilato, capaces de una polimerización
aniónica, incluyendo ésteres (met)acrílicos tales como
acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, acrilato
de hexilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de
metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, metacrilato de
hexilo, y metacrilato de 2-etilhexilo.
Se puede usar cualquier patrón de
copolimerización, por ejemplo una polimerización al azar, una
copolimerización en bloques, o una copolimerización de injertos.
Los comonómeros en estos patrones de copolimerización se pueden
usar en tanto que no alteren la biocompatibilidad del polímero a
obtener. Específicamente, dichos comonómeros se pueden usar en la
relación de 40% en moles o menos del polímero en conjunto,
preferiblemente 10% en moles o menos, más preferiblemente 5% en
moles o menos.
En la presente invención, el material
biocompatible se obtiene sometiendo a los monómeros representados
mediante la fórmula general (1) a una polimerización aniónica. La
polimerización aniónica es capaz de ajustar el peso molecular del
polímero a obtener más fácilmente que la polimerización radicálica.
Por lo tanto, es adecuada para obtener el material biocompatible de
la presente invención en la que la relación (Mw/Mn) y el peso
molecular medio ponderal en términos de poliestireno (es decir,
valores convertidos a poliestireno) en el método de GPC se deberían
de ajustar de forma exacta. También, comparada con la polimerización
radicálica, en la polimerización aniónica es difícil que tenga
lugar alguna reacción lateral además de la reacción de propagación
de la polimerización, tal como una reacción de transferencia de
cadena o una dismutación, con lo que la cantidad de fracción de
bajo peso molecular que se genera principalmente mediante tal
reacción lateral es pequeña, de forma que es favorable obtener el
polímero deseado en el que la relación (Mw/Mn) de peso molecular
medio ponderal (Mw) a peso molecular medio numérico (Mn) es próxima
a 1.
En la presente invención, es preferible ejecutar
la polimerización aniónica para sintetizar el material biocompatible
en las condiciones que permitan una ejecución rápida de una
reacción de iniciación de la polimerización para obtener el
polímero deseado con un grado pequeño de distribución de pesos
moleculares.
En la presente invención, las condiciones que
permiten una ejecución rápida de una reacción de iniciación de la
polimerización, e inhiben cualquier reacción lateral además de la
reacción de propagación de la polimerización, se describen a
continuación en detalle. Entre las condiciones descritas a
continuación, es preferible que la polimerización aniónica
transcurra en un sistema de polimerización en presencia de un
compuesto de aluminio orgánico terciario que tiene un resto
estructural representado mediante la siguiente fórmula general
(2):
(2)Al-O-Ar
en la que Ar es un anillo
aromático.
Si una reacción de iniciación de polimerización
aniónica se ejecuta rápidamente, la dispersión en las iniciaciones
en el sistema se realiza de forma uniforme. Es más, si se inhibe
cualquier reacción lateral distinta de la reacción de propagación
de la polimerización, se disminuye la contaminación con fracciones
de bajo peso molecular generadas mediante la desactivación de la
reacción de polimerización. Estableciendo las condiciones descritas
anteriormente, una distribución de pesos moleculares del polímero
obtenido, esto es, la relación (Mw/Mn) de un peso molecular medio
ponderal (Mw) a peso molecular medio numérico (Mn) es próxima a
1.
En la presente invención, el iniciador de la
polimerización a usar en la polimerización aniónica puede ser
cualquier iniciador de la polimerización aniónica conocido en la
técnica, tal como uno de los compuestos organometálicos que
incluyen, por ejemplo, compuestos de organolitio primarios tales
como metil-litio, etil-litio, y
n-butil-litio; compuestos de
organolitio secundarios, tales como
sec-butil-litio,
difenilmetil-litio, y
fluorenil-litio; compuestos de organolitio
terciarios, tales como
terc-butil-litio,
1,1-difenilhexil-litio,
1,1-difenil-3-metil-litio,
y trifenilmetil-litio; compuestos organopotásicos
tales como difenilmetil-potasio, y
trifenilmetil-potasio; compuestos de enolatos de
litio tales como isobutilato de
\alpha-litio-etilo. Además, los
candidatos pueden incluir también compuestos de dilitio orgánicos,
tales como
tetra-\alpha-metilestireno-litio,
1,3-bis(1-litio-1,3-dimetilpentil)benceno,
y
1,3-bis(1-litio-1-fenil-3-metilpentil)benceno.
Se incluyen además compuestos organometálicos de pesos moleculares
elevados, cada uno de los cuales se obtiene combinando un metal
alcalino en el extremo de propagación de la polimerización del
polímero obtenido mediante polimerización aniónica de monómeros de
polimerización aniónica, tales como
poliestiril-litio,
poli-\alpha-metilestiril-litio,
polibutadienil-litio,
poliisoprenil-litio, o similares. Se incluyen aún
adicionalmente sodio metálico, alcóxido sódico, alcóxido potásico,
un compuesto de alquilaluminio, alcoxialquilaluminio, un reactivo
de Grignard alquílico,
etc.
etc.
Entre los iniciadores de la polimerización
aniónica, en la presente invención se usa preferiblemente
sec-butil-litio, debido a que
muestra una elevada eficacia para iniciar la polimerización,
disponibilidad, excelente propiedad viviente, facilidad de
obtención y manipulación, etc.
En la presente invención, el peso molecular del
polímero se puede controlar en base a la cantidad de uso del
iniciador para la polimerización aniónica. En este caso, la cantidad
de uso del iniciador para la polimerización aniónica se puede
determinar en consideración al peso molecular del polímero obtenido,
la cantidad de monómeros a usar para la polimerización, y la
eficacia del iniciador.
La polimerización aniónica de la presente
invención se diseña para obtener un polímero con un grado pequeño
de distribución de pesos moleculares, de forma que es preferible que
las condiciones de polimerización apenas provoquen ninguna reacción
lateral, además de la reacción de propagación de la polimerización,
durante la reacción de polimerización.
Por lo tanto, es preferible que la
polimerización aniónica transcurra en un sistema de polimerización
en presencia de un compuesto de aluminio orgánico terciario que
tiene un resto estructural representado mediante la siguiente
fórmula general (2):
(2)Al-O-Ar
en la que Ar es un anillo
aromático.
\newpage
El compuesto de aluminio orgánico terciario que
tiene un resto estructural representado mediante la fórmula general
(2) se puede seleccionar apropiadamente dependiendo del tipo de
monómeros a usar en la polimerización aniónica, etc.
Preferiblemente, el compuesto de aluminio orgánico terciario usado
puede ser un compuesto de aluminio orgánico representado mediante
la siguiente fórmula general (4) desde el punto de vista de una tasa
elevada de la polimerización, una eficacia elevada iniciando la
polimerización, un amplio intervalo de iniciadores útiles de la
polimerización, inhibición de cualquier reacción lateral durante la
reacción de polimerización, alivio de la condición de enfriamiento
en el momento de la polimerización, etc.
(4)AlR^{4}R^{5}R^{6}
en la que R^{4} es un grupo
hidrocarbonado saturado monovalente que puede tener un sustituyente,
un grupo hidrocarbonato aromático monovalente que puede tener un
sustituyente, un grupo alcoxi que puede tener un sustituyente, un
grupo ariloxi que puede tener un sustituyente, o un grupo amino
N,N-disustituido; y R^{5} y R^{6} son
independientemente grupos ariloxi que pueden tener un sustituyente,
o se combinan para formar un grupo arilendioxi que puede tener un
sustituyente.
En la fórmula general (4) anterior, cada uno de
R^{4}, R^{5}, y R^{6} puede representar un grupo ariloxi que
puede tener un sustituyente, ejemplos de los cuales incluyen un
grupo fenoxi, un grupo 2-metilfenoxi, un grupo
4-metilfenoxi, un grupo
2,6-dimetilfenoxi, un grupo
2,4-di-t-butilfenoxi,
un grupo
2,6-di-t-butilfenoxi,
un grupo
2,6-di-t-butil-4-metilfenoxi,
un grupo
2,6-di-t-butil-4-etilfenoxi,
un grupo 2,6-difenilfenoxi, un grupo
1-naftoxi, un grupo 2-naftoxi, un
grupo 9-fenantriloxi, un grupo
1-pireniloxi, y un grupo
7-metoxi-2-naftoxi.
Los ejemplos de un grupo arilendioxi que puede
tener un sustituyente, representado mediante la combinación de
R^{5} y R^{6} incluyen cualquier grupo en el que los átomos de
hidrógeno en dos grupos hidroxi fenólicos se eliminan de
2,2'-bifenol,
2,2'-metilen-bisfenol,
2,2'-metilen-bis(4-metil-6-t-butilfenol),
(R)-(+)-1,1'-bi-2-naftol,
(S)-(-)-1,1'-bi-2-naftol,
o similar.
Para el grupo ariloxi que puede tener un
sustituyente, y el grupo arilendioxi que puede tener un
sustituyente, cada uno de ellos puede tener uno o más
sustituyentes, los cuales pueden ser un grupo alcoxi tal como un
grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo isopropoxi, o un grupo
t-butoxi, o un átomo de halógeno tal como cloro o
bromo.
Si R^{4} es un grupo hidrocarbonado saturado
monovalente que puede tener un sustituyente, como ejemplo puede ser
un grupo alquilo, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo
n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo
sec-butilo, un grupo t-butilo, un
grupo 2-metilbutilo, un grupo
3-metilbutilo, un grupo n-octilo, o
un grupo 2-etilhexilo; un grupo cicloalquilo tal
como un grupo ciclohexilo; o similar.
Si R^{4} es un grupo hidrocarbonado aromático
monovalente que puede tener un sustituyente, como ejemplo puede ser
un grupo arilo tal como un grupo fenilo; un grupo aralquilo tal como
un grupo bencilo; o similar. Si R^{4} es un grupo alcoxi que
puede tener un sustituyente, como ejemplo puede ser un grupo metoxi,
un grupo etoxi, un grupo isopropoxi, un grupo
t-butoxi, o similar. Si R^{4} es un grupo amino
N,N-disustituido, como ejemplo puede ser un grupo
dialquilamino tal como un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino,
o un grupo diisopropilamino; un grupo
bis(trimetilsilil)amino, o similar. Los sustituyentes
que se pueden incluir en cada uno de esos grupos hidrocarbonados
saturados monovalentes, grupos hidrocarbonados aromáticos
monovalentes, grupos alcoxi, y grupos amino
N,N-disustituidos, pueden ser, por ejemplo, un grupo
alcoxi; átomos de halógeno tales como cloro y bromo; etc.
Además, R^{4}, R^{5}, y R^{6} en la
fórmula general (4) anterior, respectivamente, pueden tener la misma
estructura química o diferente estructura química, si están dentro
del intervalo de las definiciones anteriores.
Los compuestos organoalumínicos ejemplificados,
representados mediante la fórmula general (4) anterior, incluyen:
metil-bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenoxi)aluminio,
metil-bis(2,6-di-t-butilfenoxi)aluminio,
metil[2,2'-metilen-bis(4-metil-6-t-butilfenoxi)]aluminio,
etil-bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenoxi)aluminio,
etil-bis(2,6-di-t-butilfenoxi)aluminio,
etil-[2,2'-metilen-bis(4-metil-6-t-butilfenoxi)]aluminio,
isobutil-bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenoxi)aluminio,
isobutil-bis(2,6-di-t-butilfenoxi)aluminio,
isobutil-[2,2'-metilen-bis(4-metil-6-t-butilfenoxi)]aluminio,
n-octil-bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenoxi)aluminio,
n-octil-bis(2,6-di-t-butilfenoxi)aluminio,
n-octil[2,2'-metilen-bis(4-metil-6-t-butilfenoxi)]aluminio,
metoxi-bis-(2,6-di-t-butil-4-metilfenoxi)aluminio,
metoxi-bis(2,6-di-t-butilfenoxi)aluminio,
metoxi-bis[2,2'-metilen-bis-(4-metil-6-t-butilfenoxi)]aluminio,
etoxi-bis-(2,6-di-t-butil-4-metilfenoxi)aluminio,
etoxi-bis(2,6-di-t-butilfenoxi)aluminio,
etoxi-bis[2,2'-metilen-bis-(4-metil-6-t-butilfenoxi)]aluminio,
isopropoxi-bis-(2,6-di-t-butil-4-metilfenoxi)aluminio,
isopropoxi-bis(2,6-di-t-butilfenoxi)aluminio,
isopropoxi-bis[2,2'-metilen-bis-(4-metil-6-t-butilfenoxi)]aluminio,
t-butoxi-bis-(2,6-di-t-butil-4-metilfenoxi)aluminio,
t-butoxi-bis(2,6-di-t-butilfenoxi)aluminio,
t-butoxi-bis[2,2'-metilen-bis-(4-metil-6-t-butilfenoxi)]aluminio,
tris-(2,6-di-t-butil-4-metilfenoxi)aluminio,
tris(2,6-difenilfenoxi)aluminio,
etc.
Entre estos compuestos de organoaluminio, se
prefieren más específicamente
isobutil-bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenoxi)aluminio,
isobutil-bis(2,6-di-t-butilfenoxi)aluminio,
isobutil-[2,2'-metilen-bis(4-metil-6-t-butilfenoxi)]aluminio,
etc., por cuanto cada uno de ellos muestra una eficacia elevada
iniciando la polimerización, una elevada propiedad viviente,
facilidad de obtención y manipulación, etc.
El método para fabricar el compuesto
organoalumínico anterior no está limitado específicamente. Por
ejemplo, se puede fabricar según cualquier procedimiento conocido
en la técnica.
En la presente invención, se puede usar un único
compuesto organoalumínico, o, como alternativa, se pueden usar
juntos dos o más compuestos organoalumínicos diferentes.
La cantidad de uso del compuesto organoalumínico
en la presente invención se puede seleccionar apropiadamente,
dependiendo del tipo de operación de polimerización, del tipo de
disolvente en el sistema de polimerización si se lleva a cabo la
polimerización en disolución, de otras condiciones diversas de
polimerización, etc. En general, la cantidad del compuesto
organoalumínico usado en la presente invención puede estar
preferiblemente en el intervalo de 0,3 a 300 moles, más
preferiblemente en el intervalo de 1 a 100 moles, por un mol del
iniciador de la polimerización aniónica usado.
En la presente invención, con el fin de inhibir
la reacción lateral provocada en la polimerización aniónica, o
aumentar la tasa de polimerización, puede haber un compuesto polar
en el sistema de polimerización. Por ejemplo, el compuesto polar
puede ser un compuesto de amina terciaria, tal como trimetilamina,
trietilamina, N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina,
N,N,N',N'-tetraetiletilendiamina,
N,N,N'N'',N''-pentametildietilentetraamina,
N,N,N',N'',N''',N''''-hexametiltrietilentetraamina,
tris[2-(dimetilamino)etil]amina,
1,3,5-trimetilhexahidro-1,3,5-triazina,
o
1,4,7-trimetil-1,4,7-triazaciclononano;
un compuesto aromático heterocíclico con nitrógeno, tal como
2,2'-dipiridilo, o
2,2':6',2''-terpiridina; un compuesto de éter tal
como éter dimetílico, éter dietílico, éter diisopropílico, éter
dibutílico, anisol, éter difenílico,
1,2-difenoxietano,
1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano,
1-etoxi-2-metoxietano,
1,2-diisopropoxietano,
1,2-dibutoxietano,
1,2-dimetoxipropano,
1,2-dietoxipropano,
1,2-diisopropoxipropano,
1,2-dibutoxipropano,
1,2-difenoxipropano,
1,3-dimetoxipropano,
1,3-dietoxipropano,
1,3-diisopropoxipropano,
1,3-dibutoxipropano,
1,3-difenoxipropano,
1,4-dimetoxibutano,
1,4-dietoxibutano,
1,4-diisopropoxibutano,
1,4-dibutoxibutano,
1,4-difenoxibutano, dietilenglicoldimetiléter,
dipropilenglicoldimetiléter, dibutilenglicoldimetiléter,
dietilenglicoldietiléter, éter dipropilenglicólico,
dibutilenglicoldietiléter,
12-corona-4,
15-corona-5, ó
18-corona-6; un compuesto de éster
tal como pivalato de metilo, ftalato de dimetilo, o similar; un
compuesto de sal de amonio cuaternario, tal como cloruro de
tetrametilamonio, bromuro de tetrametilamonio, cloruro de
tetrabutilamonio, cloruro de tetraoctilamonio, o bromuro de
tetrabutilfosfonilo. Entre ellos, pueden ser preferibles el éter
dietílico, 1,2-dimetoxietano,
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina,
N,N,N'N'',N''-pentametildietilentetraamina,
N,N,N',N'',N''',N''''-hexametiltrietilentetraamina.
La cantidad de uso de cada uno de estos
compuestos polares se puede definir en base a la tasa deseada de
polimerización, el grado de reacción lateral en el momento de
polimerización, facilidad de eliminación del compuesto polar a
partir del producto polimérico, etc. El límite inferior de la
cantidad de uso del compuesto polar puede ser 0,1 veces o más de
moles con respecto a la cantidad del iniciador para la
polimerización aniónica. El límite superior de la cantidad de uso
del compuesto polar no está limitada específicamente. Sin embargo,
la cantidad del compuesto polar anterior a usar puede ser
aproximadamente 90% en peso con respecto al sistema de
polimerización.
Un disolvente a usar en la polimerización
aniónica de la presente invención puede ser uno de los disolventes
apróticos normales, por ejemplo, incluyendo disolventes aromáticos
tales como tolueno y xileno; éteres tales como éter dimetílico, y
1,2-dimetoxietano, dioxano; etc. Entre ellos, se usa
preferiblemente tolueno debido a la facilidad de manipulación.
La temperatura de polimerización puede estar en
el intervalo de -100ºC hasta +70ºC. Sin embargo, es preferible usar
una temperatura baja a fin de obtener un polímero que tenga un grado
más pequeño de distribución de pesos moleculares. En la práctica,
por lo tanto, la polimerización se realiza a una temperatura de
-70ºC hasta +40ºC. Una temperatura extremadamente baja es
económicamente desfavorable.
Tras la polimerización, queda en el sistema un
compuesto metálico derivado del iniciador de la polimerización. Un
método para eliminar tal compuesto metálico no está limitado a uno
específicamente, sino que se puede usar uno cualquiera de los
métodos normales. Por ejemplo, existe un método en el que una
disolución de polimerización se lava con agua, un ácido inorgánico,
tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, o ácido nítrico, o una
disolución acuosa del mismo, un ácido orgánico, tal como ácido
cítrico o ácido acético, o una disolución acuosa del mismo, o una
disolución acuosa alcalina, tal como hidróxido de potasio, u otro
método que usa un adsorbente, tal como arcilla activada o una
resina de intercambio iónico, para eliminar del sistema el compuesto
metálico que queda.
Además, el procedimiento para purificar el
polímero que elimina el disolvente no está limitado a uno
específicamente. Para la purificación, se puede usar cualquier
método normal. Por ejemplo, existe un método en el que la disolución
del polímero se condensa directamente y se seca para eliminar la
fracción del disolvente; o existe otro método en el que la
disolución polimérica se mezcla con un disolvente en el que el
polímero tiene una baja solubilidad, tal como
n-hexano o n-octano, seguido de la
recuperación del polímero como material insoluble.
En la presente invención, una relación (Mw/Mn)
de un peso molecular medio ponderal (Mw) a un peso molecular medio
numérico (Mn) de 1,0 a 1,5, y un peso molecular medio ponderal (Mw)
de 40.000 o más, se pueden obtener llevando a cabo solamente la
polimerización aniónica. Según la presente invención, por lo tanto,
no es necesario realizar la purificación para eliminar un
componente polimérico de bajo peso molecular, lo que es
absolutamente imprescindible para el convencional.
El material biocompatible de la presente
invención es un material amorfo que tiene una temperatura de
transición vítrea baja, de forma que no se puede lograr una
suficiente resistencia mecánica cuando se usa solo. Por lo tanto,
cuando el material biocompatible de la presente invención se usa
para proporcionar un dispositivo médico con compatibilidad con la
sangre, es preferible aplicar los procedimientos de revestimiento
sobre la superficie de tal dispositivo o mezcla polimérica.
El material biocompatible de la presente
invención se puede aplicar en un uso muy amplio. Por ejemplo, se
puede usar para un oxigenador, una película de separación de plasma,
un catéter, una película de riñón artificial, un vaso sanguíneo
artificial, una película para prevenir la adhesión, una piel
artificial, un material para cubrir heridas, un material de
implante, un sustrato para un sistema de suministro de fármacos
(DDS), o similar. De estos, el material biológico de la presente
invención se puede usar preferiblemente para la película de pulmón
artificial que está en contacto con una gran cantidad de sangre, o
un material para cubrir heridas o el material de implante que está
en contacto con un tejido durante un tiempo prolongado.
El material biocompatible de la presente
invención se aplica sobre la superficie del oxigenador o similar
debido a que sólo su superficie está estrechamente relacionada con
la biocompatibilidad. Por lo tanto, el conjunto de la película del
pulmón artificial o similar se puede producir usando el material
médico biocompatible de la presente invención. Como alternativa, el
sustrato del oxigenador o similar se puede fabricar usando otro
material, proporcionando después el material biocompatible de la
presente invención sólo sobre la superficie del sustrato. Este
último caso es más preferible debido a que el material a usar para
el sustrato se puede seleccionar apropiadamente satisfaciendo las
características requeridas del oxigenador o similar, tal como
resistencia física.
En cuanto al método para proporcionar el
material médico biocompatible de la presente invención sobre la
superficie del sustrato, el método más general es un método de
revestimiento. El revestimiento se puede llevar a cabo, por
ejemplo, mediante un método bien conocido en la técnica, tal como un
método de inmersión, un método de pulverización, un método de
revestimiento por flujo, o similar, usando una disolución del
polímero, seguido del secado del polímero. El grosor de la película
del polímero no está limitado específicamente. Sin embargo, es
preferiblemente 10 \mum o menos. El material sustrato puede ser,
por ejemplo, un material plástico tal como polietileno,
polipropileno, cloruro de polivinilo, cloruro de polivinilideno,
fluoruro de polivinilideno, politetrafluoroetileno, haluro de
poliolefina, tereftalato de polietileno, y tereftalato de
polibutileno, policarbonato, un material metálico tal como acero
inoxidable, titanio, y aleación de titanio, o un material cerámico
tal como hidroxiapatita, grafito, y nitruro de titanio.
Una segunda realización de la presente invención
es un método para obtener un polímero que tiene una relación
(Mw/Mn) de peso molecular medio ponderal (Mw) a peso molecular medio
numérico (Mn) de 1,0 a 1,5, y un peso molecular medio ponderal (Mw)
de 40.000 o más, por medio de una polimerización aniónica de
monómeros representados mediante la siguiente fórmula general
(1):
en la que R^{1} es un átomo de
hidrógeno o un grupo metilo; R^{2} es un grupo alquileno que tiene
1 a 4 átomos de carbono; y R^{3} es un grupo alquilo que tiene 1
a 4 átomos de
carbono.
Para el monómero representado mediante la
fórmula general (1) anterior, los pormenores del monómero, tales
como los intervalos preferibles de R^{1}, R^{2}, y R^{3}, son
justo como se describen en el caso de la primera realización de la
presente invención. También, el tipo del iniciador de la
polimerización para la polimerización aniónica, su cantidad, otro
aditivo, etc., también son justo como se describen en el caso de la
primera realización de la presente invención. Preferiblemente, la
polimerización aniónica se puede llevar a cabo en presencia de un
compuesto de aluminio terciario como se describe anteriormente.
Además, la relación (Mw/Mn) de un peso molecular medio ponderal
(Mw) a un peso molecular medio numérico (Mn), y el peso molecular
medio ponderal (Mw), son los mismos que los descritos en la primera
realización de la presente invención.
Un polímero obtenido mediante la presente
invención puede ser un homopolímero. Para mejorar las propiedades
físicas del polímero a obtener, el polímero se puede proporcionar
como un copolímero con otros monómeros. Si el polímero es un
copolímero, el comonómero usado y su relación en el polímero en
conjunto son justo como se describen en el caso de la primera
realización de la presente invención.
Una tercera realización de la presente invención
es un (met)acrilato de polialcoxialquilo sustancialmente
libre de un componente soluble en agua, que se polimeriza por medio
de una polimerización aniónica. Como se describe anteriormente, el
componente soluble en agua en el (met)acrilato de
polialcoxialquilo es una fracción de bajo peso molecular contenida
en el polímero. Por lo tanto, el (met)acrilato de
polialcoxialquilo de la tercera realización de la presente
invención se puede lograr cuando el polímero obtenido mediante la
polimerización aniónica esté sustancialmente libre de la fracción
de bajo peso molecular. Este tipo de (met)acrilato de
polialcoxialquilo) es aquel que tiene una relación (Mw/Mn) de un
peso molecular medio ponderal (Mw) a un peso molecular medio
numérico (Mn) de 1,0 a 1,5, y un peso molecular medio ponderal (Mw)
de 40.000 o más, preparado mediante polimerización aniónica de una
serie de monómeros idénticos representados mediante la siguiente
fórmula general (1):
en la que R^{1} es un átomo de
hidrógeno o un grupo metilo; R^{2} es un grupo alquileno que tiene
1 a 4 átomos de carbono; y R^{3} es un grupo alquilo que tiene 1
a 4 átomos de
carbono.
Con la polimerización aniónica del monómero
descrito mediante la fórmula general (1), un (met)acrilato de
polialcoxialquilo puede ser un homopolímero. Para mejorar las
propiedades físicas del polímero a obtener, el (met)acrilato
de polialcoxialquilo se puede proporcionar como un copolímero con
otros monómeros.
Para el monómero representado mediante la
fórmula general (1) anterior, los pormenores sobre los intervalos
preferibles o similar de R^{1}, R^{2}, y R^{3} son justo como
se describen en el caso de la realización de la presente invención.
También, el tipo del iniciador de la polimerización para la
polimerización aniónica, su cantidad, otro aditivo, etc., son justo
como se describen en el caso de la primera realización de la
presente invención. Preferiblemente, la polimerización aniónica se
puede llevar a cabo en presencia del compuesto de aluminio
terciario descrito anteriormente. Además, la relación (Mw/Mn) de un
peso molecular medio ponderal (Mw) a un peso molecular medio
numérico (Mn), y el peso molecular medio ponderal (Mw), son los
mismos que los descritos en la primera realización de la presente
invención. Y también, el comonómero usado y su relación en el
polímero en conjunto son justo como se describen en el caso de la
primera realización de la presente invención.
El hecho de que el (met)acrilato de
polialcoxialquilo de la tercera realización de la presente invención
esté sustancialmente libre de un componente soluble en agua se
puede confirmar con una tasa de elución. Específicamente, la tasa
de elución es menor que 0,01%, preferiblemente menor que 0,001%, la
cual se obtiene sumergiendo en un tampón de fosfato o similar el
(met)acrilato de polialcoxialquilo que se ha revestido sobre
la superficie de una vajilla de vidrio, y dividiendo después la
diferencia másica medida en una condición de secado a vacío de toda
la vajilla antes y después de la inmersión en el tampón entre la
masa antes de la inmersión en el tampón.
El (met)acrilato de polialcoxialquilo de
la tercera realización de la presente invención está sustancialmente
libre de un componente soluble en agua, de forma que se puede usar
ventajosamente como un material biocompatible, con lo cual se evita
el problema de eluir en la sangre el componente soluble en agua.
Los usos específicos de (met)acrilato de
polialcoxialquilo, cuando se proporciona como el material
biocompatible, incluyen aquellos para el material biocompatible de
la primera realización de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los detalles de la presente invención se
describirán adicionalmente con la ayuda de los siguientes ejemplos.
Sin embargo, la presente invención no está limitada a tales
ejemplos.
Los reactivos usados en los ejemplos se
purificaron según lo siguiente.
Se pusieron a reflujo tolueno, éter dietílico y
1,2-dimetoxietano mediante la aplicación de calor
toda la noche en presencia de sodio, respectivamente. Después, cada
uno de ellos se destiló y se secó entonces sobre un tamiz
molecular.
Por otro lado, el acrilato de
2-metoxietilo y la
N,N,N',N'',N'''-pentametildietilentriamina se
pusieron a reflujo mediante la aplicación de calor toda la noche en
presencia de hidruro de calcio, respectivamente. Después, cada uno
de ellos se destiló y se secó entonces sobre un tamiz molecular.
El
isobutil-bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenoxi)aluminio
se purificó haciendo reaccionar tanto con triisobutilaluminio como
con
2,6-di-t-butil-4-metilfenol,
que están comercialmente disponibles, y repitiendo varias veces la
recristalización del producto resultante de la reacción.
Cada uno del
sec-butil-litio y metanol usados en
la presente invención fue un reactivo comercialmente disponible.
Además, todos los procedimientos se llevaron a
cabo en una atmósfera de nitrógeno. El peso molecular del polímero
resultante se midió usando el dispositivo de GPC, y entonces se
evaluó como un peso molecular medio en términos de poliestireno (es
decir, un valor convertido a poliestireno).
\newpage
Ejemplo
1
Se vertieron 100 ml de tolueno en un reactor
formado por un matraz de tres bocas de 1 l con una cuchilla
agitadora. Después, se añadieron al reactor 2,5 ml de una
disolución 0,6 M de
isobutil-bis-(2,6-di-t-butil-4-metilfenoxi)aluminio/tolueno
y 0,16 ml de una disolución 0,6 M de
sec-butil-litio/ciclohexano, seguido
del enfriamiento hasta una temperatura de -40ºC. Después, se
añadieron 20 g de acrilato de 2-metoxietilo al
reactor, para permitir la polimerización durante dos días. Un
extremo activo del polímero polimerizado se desactivó mediante
adición de 0,05 ml de metanol. Después de eso, la disolución
toluénica se lavó con ácido sulfúrico diluido, para eliminar
cualquier compuesto metálico derivado del catalizador, y entonces
se lavó con agua destilada, seguido del goteo en hexano para
obtener acrilato de polimetoxietilo polimerizado aniónicamente.
El polímero resultante tuvo un peso molecular
medio ponderal (Mw) de 124.000 y una relación (Mw/Mn) de un peso
molecular medio ponderal (Mw) a un peso molecular medio numérico
(Mn) de 1,11.
Se revistieron 60 mg del presente polímero sobre
la superficie de una vajilla de vidrio con un diámetro de 8 cm.
Tras evaporar el disolvente, la vajilla se sometió a secado a vacío,
seguido de la medición del peso de la vajilla. Después, se
vertieron en la vajilla 100 ml de un tampón de fosfato a pH 7,4.
Subsiguientemente, la vajilla se agitó suavemente para agitar el
tampón durante 24 horas a temperatura ambiente. Tras eliminar el
tampón de la vajilla, la vajilla se aclaró con agua destilada y
entonces se secó a vacío, seguido de la medición del peso de la
vajilla. Se calculó la diferencia entre los pesos de la vajilla
antes y después de añadir el tampón de fosfato, y entonces se
dividió entre el peso de la vajilla antes de añadir el tampón, para
obtener una tasa de elución del componente polimérico en el tampón.
En consecuencia, el componente eluido no se pudo detectar. En la
Tabla 1 se enumera el peso molecular medio ponderal (Mw), la
relación (Mw/Mn) de un peso molecular medio ponderal (Mw) a un peso
molecular medio numérico (Mn), y la cantidad que eluye del polímero
resultante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se preparó un polímero como en el caso del
Ejemplo 1, excepto por lo siguiente. En el presente ejemplo, esto
es, se añadieron 10 ml de éter dietílico antes de la adición de una
disolución 0,6 M de
isobutil-bis-(2,6-di-t-butil-4-etilfenoxi)aluminio/tolueno,
y la cantidad de uso de una disolución 1,3 M de
sec-butil-litio/ciclohexano se
cambió de 0,16 ml a 0,22 ml, además de cambiar el tiempo de
polimerización de dos días a ocho horas. El polímero se preparó en
tales condiciones.
El polímero resultante tuvo un peso molecular
medio ponderal (Mw) de 86.000, y una relación (Mw/Mn) de un peso
molecular medio ponderal (Mw) a un peso molecular medio numérico
(Mn) de 1,09.
Se llevó a cabo un ensayo de elución mediante el
mismo procedimiento que el del Ejemplo 1 usando el polímero. Sin
embargo, no se pudo encontrar ningún componente eluido. En la Tabla
1 se enumeran el peso molecular medio ponderal, la relación (Mw/Mn)
de un peso molecular medio ponderal (Mw) a un peso molecular medio
numérico (Mn), y la cantidad que eluye del polímero resultante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se preparó un polímero como en el caso del
Ejemplo 1, excepto por lo siguiente. En el presente ejemplo, esto
es, se añadieron 0,35 g de
N,N,N',N'',N''-pentametiletilentriamina antes de la
adición de una disolución 0,6 M de
isobutil-bis-(2,6-di-t-butil-4-etilfenoxi)aluminio/tolueno,
y la cantidad de uso de una disolución 1,3 M de
sec-butil-litio/ciclohexano se
cambió de 0,16 ml a 0,31 ml, además de cambiar la temperatura y
tiempo de polimerización de -40ºC y dos días a 0ºC y ocho horas. El
polímero se preparó en tales condiciones.
El polímero resultante tuvo un peso molecular
medio ponderal (Mw) de 69.000, y una relación (Mw/Mn) de un peso
molecular medio ponderal (Mw) a un peso molecular medio numérico
(Mn) de 1,17.
Se llevó a cabo un ensayo de elución mediante el
mismo procedimiento que el del Ejemplo 1 usando el polímero. Sin
embargo, no se pudo encontrar ningún componente eluido. En la Tabla
1 se enumeran el peso molecular medio ponderal, la relación (Mw/Mn)
de un peso molecular medio ponderal (Mw) a un peso molecular medio
numérico (Mn), y la cantidad que eluye del polímero resultante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se preparó un polímero como en el caso del
Ejemplo 2, excepto por lo siguiente. En el presente ejemplo, la
cantidad de uso de una disolución 1,3 M de
sec-butil-litio/ciclohexano se
cambió de 0,22 ml a 0,45 ml. El polímero se preparó en tales
condiciones.
El polímero resultante tuvo un peso molecular
medio ponderal (Mw) de 49.000, y una relación (Mw/Mn) de un peso
molecular medio ponderal (Mw) a un peso molecular medio numérico
(Mn) de 1,12.
Se llevó a cabo un ensayo de elución mediante el
mismo procedimiento que el del Ejemplo 1 usando el polímero. Sin
embargo, no se pudo encontrar ningún componente eluido. En la Tabla
1 se enumeran el peso molecular medio ponderal, la relación (Mw/Mn)
de un peso molecular medio ponderal (Mw) a un peso molecular medio
numérico (Mn), y la cantidad que eluye del polímero resultante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
1
Se preparó un polímero como en el caso del
Ejemplo 2, excepto por lo siguiente. En el presente ejemplo
comparativo, la cantidad de uso de una disolución 1,3 M de
sec-butil-litio/ciclohexano se
cambió de 0,22 ml a 0,64 ml. El polímero se preparó en tales
condiciones.
El polímero resultante tuvo un peso molecular
medio ponderal (Mw) de 35.000, y una relación (Mw/Mn) de un peso
molecular medio ponderal (Mw) a un peso molecular medio numérico
(Mn) de 1,21.
Se llevó a cabo un ensayo de elución mediante el
mismo procedimiento que el del Ejemplo 1 usando el polímero. Sin
embargo, la pérdida de peso debido a la elución fue 24% en peso. En
la Tabla 1 se enumeran el peso molecular medio ponderal, la
relación (Mw/Mn) de un peso molecular medio ponderal (Mw) a un peso
molecular medio numérico (Mn), y la cantidad que eluye del polímero
resultante.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El peso molecular medio ponderal y la
distribución de pesos moleculares son valores convertidos a
poliestireno, medidos mediante GPC usando THF como eluyente.
ND: no más del valor limitante de la
medición.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
2
Se disolvieron 10 g de acrilato de metoximetilo
y 70 mg de azoisobutironitrilo (AIBN) en 90 ml de tolueno. Después
de la sustitución suficiente con nitrógeno, la temperatura de la
mezcla de reacción se elevó hasta 80ºC, y la mezcla se dejó
entonces reposar durante una noche para llevar a cabo una
polimerización radicálica. La disolución de la polimerización
resultante se vertió en una gran cantidad de hexano para obtener
acrilato de polimetoxietilo (PMEA). Después, se midieron mediante
GPC el peso molecular y su distribución de pesos moleculares. El
polímero resultante tuvo un peso molecular medio ponderal (Mw) de
96.000, y una relación (Mw/Mn) de un peso molecular medio ponderal
(Mw) a un peso molecular medio numérico (Mn) de 2,21. Se realizó un
ensayo de elución mediante el mismo procedimiento que el del
Ejemplo 1, usando el polímero. Sin embargo, la pérdida de peso
debido a la elución fue 15% en peso.
Si un (met)acrilato de polialcoxialquilo
con una excelente compatibilidad con la sangre se prepara por medio
de la polimerización radicálica, una parte de componente polimérico
de bajo peso molecular en el polímero se eluye en el agua. Por lo
tanto, cuando se usa como material biocompatible, existe la
necesidad de un procedimiento de purificación para eliminar tal
componente polimérico de bajo peso molecular mediante una
reprecipitación que implica un coste elevado en consideración a la
seguridad. Por otro lado, según la presente invención, el material
biocompatible se prepara por medio de polimerización aniónica. El
material resultante es un (met)acrilato de polialcoxialquilo
que tiene un peso molecular medio ponderal (Mw) de 40.000 o más, y
una relación (Mw/Mn) de un peso molecular medio ponderal (Mw) a un
peso molecular medio numérico (Mn) de 1,0 a 1,5 como valores
convertidos a poliestireno obtenidos mediante el método de GPC, de
forma que no incluye ningún componente polimérico de bajo peso
molecular que pueda ser soluble en agua. Por lo tanto, es posible
eliminar el procedimiento de purificación, y obtener un polímero
resultante sustancialmente insoluble en agua, el cual se puede
proporcionar a un coste extremadamente bajo.
Claims (6)
1. Un material biocompatible que comprende un
polímero sintetizado a partir de monómeros mediante una
polimerización aniónica, en el que:
- el polímero tiene una relación (Mw/Mn) de un peso molecular medio ponderal (Mw) a un peso molecular medio numérico (Mn) en el intervalo de 1,0 a 1,5, en el que el peso molecular medio ponderal es 40.000 o más; y cada uno de los monómeros se representa mediante la siguiente fórmula general (1):
- en la que
- R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
- R^{2} es un grupo alquileno de C_{1}-C_{4}; y
- R^{3} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}.
2. Un material biocompatible según la
reivindicación 1, en el que la polimerización aniónica transcurre en
presencia de un compuesto de aluminio terciario, que tiene un resto
estructural representado mediante la siguiente fórmula general
(2):
(2)Al-O-Ar
en la
que
Ar es un anillo aromático.
3. Un material biocompatible según la
reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que R^{1} es un átomo
de hidrógeno, R^{2} es un grupo etileno, y R^{3} es un grupo
metilo en la fórmula general (1).
4. Un método para obtener un polímero, que
comprende llevar a cabo una polimerización aniónica de monómeros
para obtener un polímero que tiene una relación (Mw/Mn) de un peso
molecular medio ponderal (Mw) a un peso molecular medio numérico
(Mn) en el intervalo de 1,0 a 1,5, en el que el peso molecular medio
ponderal es 40.000 o más, representándose cada uno de los monómeros
mediante la siguiente fórmula general (1):
- en la que
- R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R^{2} es un grupo alquileno de C_{1}-C_{4}; y R^{3} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}.
5. Un método para obtener un polímero según la
reivindicación 4, en el que la polimerización aniónica transcurre
en presencia de un compuesto de aluminio terciario, que tiene un
resto estructural representado mediante la siguiente fórmula
general (2):
(2)Al-O-Ar
en la
que
Ar es un anillo aromático.
6. Un (met)acrilato de polialcoxialquilo,
que se polimeriza mediante una polimerización aniónica, y tiene un
peso molecular medio ponderal es 40.000 o más.
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