ES2314630T3 - Derivados de pirazolil-indolilo en calidad de actividades. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula (Ver fórmula) en la que R 1 es hidrógeno o alquilo C1 - 7; R 2 y R 3 , con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo C1 - 7 o alcoxi C1 - 7; R 4 y R 5 , con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo C1 - 7, cicloalquilo C3 - 7, halógeno, (alcoxi C1 - 7)-alquilo C1 - 7, alquenilo C2 - 7, alquinilo C2 - 7, fluoralquilo C1 - 7, ciano-alquilo C1 - 7 o ciano; R 6 , R 7 , R 8 y R 9 , con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo C1 - 7, cicloalquilo C3 - 7, halógeno, (alcoxi C1 - 7)-alquilo C1 - 7, alquenilo C2 - 7, alquinilo C2 - 7, fluoralquilo C1 - 7, ciano-alquilo C1 - 7 o ciano; y uno de R 6 , R 7 y R 8 es (Ver fórmula) en la que R 10 es hidrógeno, alquilo C1 - 7, cicloalquilo C3 - 7, o fluoralquilo C1 - 7; R 11 es hidrógeno, alquilo C1 - 7, o (alcoxi C1 - 7)-alquilo C1 - 7; uno de R 12 o R 13 es hidrógeno, alquilo C1 - 7, cicloalquilo C3 - 7, (alcoxi C2 - 7)-alquilo C1 - 7, alquenilo C2 - 7, alquinilo C2 - 7 o fluoralquilo C1 - 7; y el otro es un par solitario; R 14 es hidrógeno, alquilo C1 - 7, cicloalquilo C3 - 7, halógeno, (alcoxi C1 - 7)-alquilo C1 - 7, alquenilo C2 - 7, alquinilo C2 - 7 o fluoralquilo C1 - 7; R 15 es arilo o heteroarilo; y n es 1, 2 ó 3; y todos los enantiómeros y sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de pirazolil-indolilo
en calidad de activadores PPAR.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de indolilo de la fórmula
y enantiómeros y sales
farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos, en la
que
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
R^{2} y R^{3}, con independencia entre sí,
son hidrógeno, alquilo C_{1-7} o alcoxi
C_{1-7};
R^{4} y R^{5}, con independencia entre sí,
son hidrógeno, alquilo C_{1-7}, cicloalquilo
C_{3-7}, halógeno, (alcoxi
C_{1-7})-alquilo
C_{1-7}, alquenilo C_{2-7},
alquinilo C_{2-7}, fluoralquilo
C_{1-7}, ciano-alquilo
C_{1-7} o ciano;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}, con
independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7},
halógeno, (alcoxi C_{1-7})-alquilo
C_{1-7}, alquenilo C_{2-7},
alquinilo C_{2-7}, fluoralquilo
C_{1-7}, ciano-alquilo
C_{1-7} o ciano;
y uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es
en la
que
R^{10} es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, o
fluoralquilo C_{1-7};
R^{11} es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, o (alcoxi
C_{1-7})-alquilo
C_{1-7};
uno de R^{12} o R^{13} es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7},
(alcoxi C_{2-7})-alquilo
C_{1-7}, alquenilo C_{2-7},
alquinilo C_{2-7} o fluoralquilo
C_{1-7}; y el otro es un par solitario;
R^{14} es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7},
halógeno, (alcoxi C_{1-7})-alquilo
C_{1-7}, alquenilo C_{2-7},
alquinilo C_{2-7} o fluoralquilo
C_{1-7};
R^{15} es arilo o heteroarilo; y
n es 1, 2 ó 3.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de la
fórmula I son útiles como moduladores de lípidos y sensibilizadores
de insulina. En particular, los compuestos de la fórmula I son
activadores de PPAR.
Los receptores activados de proliferadores de
peroxisoma (= Peroxisome Proliferator Activated Receptors, PPAR)
pertenecen a la superfamilia de los receptores de hormonas
nucleadas. Los PPAR son factores de transcripción activada por
ligandos que regulan la expresión genética y las múltiples vías
metabólicas de control. Se han descrito tres subtipos, que son el
PPAR\alpha, el PPAR\delta (también conocido como PPAR\beta) y
el PPAR\gamma. El PPAR\delta se expresa de modo omnipresente.
El PPAR\alpha se expresa de forma predominante en el hígado,
riñón y corazón. Existen por lo menos dos isómeros principales del
PPAR\gamma. El PPAR\gamma1 se expresa en la mayor parte de
tejidos y la isoforma más abundante, el PPAR\gamma2, se expresa de
modo casi exclusivo en el tejido adiposo. Los PPAR modulan una gran
variedad de respuestas fisiológicas incluida la regulación la
homeostasis y el metabolismo de la glucosa y de los lípidos, el
equilibrio energético, la diferenciación celular, la inflamación y
los acontecimientos cardiovasculares.
Aproximadamente la mitad de los pacientes con
enfermedades arteriales coronarias tienen concentraciones bajas de
colesterol HDL en plasma. La función ateroprotectora del HDL se
destacó por primera vez hace casi 25 años y estimuló la exploración
de los factores genéticos y ambientales que influyen en los niveles
del HDL. La función protectora del HDL deriva del papel que
desempeña en un proceso denominado transporte inverso del
colesterol. El HDL interviene en la eliminación del colesterol de
las células de los tejidos periféricos, incluidos los de las
lesiones ateroscleróticas de la pared arterial. Entonces el HDL
entrega su colesterol al hígado y órganos metabolizadores de
esteroles para convertirlo en bilis y eliminarlo. Los datos del
estudio realizado por Framingham indican que los niveles de
HDL-C permiten predecir si existe riesgo de una
enfermedad arterial con independencia de los niveles de
LDL-C. El predominio ajustado a la edad que se
estima en los americanos de 20 años o más, que tienen un
HDL-C inferior a 35 mg/dlm es del 16% (hombres) y
del 5,7% (mujeres). Normalmente se logra un aumento sustancial del
HDL-C mediante un tratamiento con niacina en
diversas formulaciones. Sin embargo, los efectos secundarios son
importantes y limitan el potencial terapéutico de esta
estrategia.
Hasta el 90% de los 14 millones de pacientes de
Estados Unidos a los que se ha diagnosticado diabetes de tipo 2
tienen sobrepeso o son obesos y una proporción elevada de pacientes
de diabetes de tipos 2 tienen concentraciones de lipoproteínas
superiores a las normales. El predominio de un colesterol total >
240 mg/dl es del 37% varones diabéticos y un 44% en las mujeres.
Las cotas respectivas de LDL-C > 160 mg/dl son
del 31% y del 44%, respectivamente y del HDL-C <
35 mg/dl son del 28% y del 11%, respectivamente. La diabetes es una
enfermedad en la que el paciente tiene menor capacidad de controlar
los niveles de glucosa en sangre debido a un trastorno parcial en
la respuesta a la acción de la insulina. La diabetes de tipo II
(T2D) se denomina también diabetes mellitus no dependiente de la
insulina (NIDDM) y afecta al 80-90% de los pacientes
diabéticos de los países desarrollados. En la T2D, los islotes de
Langerhans del páncreas continúan produciendo insulina. Pero, los
órganos diana a los que va dirigida la acción de la insulina, en
especial los músculos, el hígado y el tejido adiposo, desarrollan
una resistencia tenaz a la estimulación insulínica. El cuerpo
continúa compensando produciendo niveles altos de insulina de un
modo no fisiológico, estos niveles terminan decreciendo en los
estadios posteriores de la enfermedad, debido al agotamiento y a la
insuficiencia de la capacidad pancreática de producir insulina. La
T2D es, pues, un síndrome cardiovascular-metabólico
que lleva asociado un abanico de múltiples enfermedades
concomitantes, incluida la resistencia ala insulina, la
dislipidemia, la hipertensión, la disfunción endotelial y la
aterosclerosis inflamatoria.
El tratamiento contra la dislipidemia y la
diabetes en general consiste en primer lugar en un régimen de pocas
grasas y poca glucosa, el ejercicio físico y la pérdida de peso. Sin
embargo, si el régimen se sigue a medias y la enfermedad progresa,
puede resultar necesario efectuar el tratamiento de las diversas
deficiencias metabólicas p.ej. con agentes moduladores de lípidos
como son la estatinas y los fibratos para la dislipidemia y con
fármacos hipoglucémicos, p.ej. sulfonilureas o metformina para la
resistencia a la insulina. Recientemente se ha introducido un nuevo
grupo prometedor de fármacos que resensibilizan a los pacientes con
respecto a su propia insulina (sensibilizadores de insulina),
restableciendo los niveles normales de glucosa y triglicéridos en
sangre y obviando o reduciendo en muchos la necesidad de recurrir a
la insulina exógena. La pioglitazona (Actos^{TM}) y la
rosiglitazona (Avandia^{TM}) pertenecen al grupo de la
tiazolidinadiona (TZD) de antagonistas PPAR\gamma y son las
primeras de su grupo que se han aprobado en diversos países para el
tratamiento de la NIDDM. Sin embargo, estos compuestos provocan
efectos secundarios, incluida la toxicidad hepática infrecuente pero
grave (que se ha observado en la troglitazona). Aumentan también el
peso corporal de los pacientes. Por consiguiente existe una demanda
urgente de nuevos fármacos, más eficaces, más seguros y con menos
efectos secundarios. Los resultados recientes apuntan a que el
agonismo del PPAR\delta podría traducirse en compuestos de mayor
potencial terapéutico, es decir, tales compuestos mejorarían el
perfil de lípidos, con un efecto mayor en la elevación del nivel
HDL-C que los tratamientos convencionales y con
efectos adicionales positivos en la normalización de los niveles de
insulina (Oliver y col.; Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2001; 98:
5306-11). Las observaciones recientes apuntan
además a que existe un efecto independiente, mediado por el
PPAR\alpha, en la sensibilización de la insulina aparte del papel
bien conocido que desempeña en reducir los triglicéridos
(Guerre-Millo y col.; J. Biol. Chem. 2000; 275:
16638-16642). Por lo tanto, los agonistas selectivos
del PPAR\delta o los agonistas del PPAR\delta con una actividad
adicional en el PPAR\alpha pueden desplegar una eficacia
terapéutica superior, sin efectos secundarios, como son el aumento
de peso que se ha observado en los agonistas del PPAR\gamma.
En la WO 03/074051 se describen tiazoles
sustituidos, por ejemplo ácido
{5-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
que son aptos para modular la actividad PPAR.
Los nuevos compuestos de la presente invención
superan a los compuestos ya conocidos de la técnica por cuando se
fijan y activan selectivamente al PPAR\alpha o coactivan
simultáneamente y con gran eficacia al PPAR\delta y al
PPAR\alpha y poseen propiedades farmacocinéticas muy mejoradas.
Por lo tanto, estos compuestos combinan los efectos
anti-dislipidémicos y
anti-glucémicos de la activación del PPAR\delta y
PPAR\alpha sin tener efecto sobre el PPAR\gamma. Por
consiguiente resulta aumentado el nivel de colesterol HDL, se reduce
el nivel de los triglicéridos (= mejora el perfil de lípidos) y se
reducen el nivel de glucosa y de insulina en el plasma (=
sensibilización de la insulina). Además, estos compuestos pueden
disminuir también el nivel del colesterol LDL, reducir la presión
sanguínea y contrarrestar la aterosclerosis inflamatoria. Además,
estos compuestos pueden ser útiles para tratar enfermedades
inflamatorias, por ejemplo la artritis reumatoide, la osteoartritis
y la psoriasis. Dado que múltiples facetas de la dislipidemia
combinada y del síndrome de la enfermedad T2D son atacados por los
agonistas selectivos del PPAR\delta y por los coagonistas de
PPAR\delta y \alpha, se espera que tengan un potencial
terapéutico más amplio que el de los compuestos ya conocidos de
la
técnica.
técnica.
Los compuestos de la presente invención poseen
además propiedades farmacológicas mejoradas con respecto a los
compuestos conocidos.
A menos que se indique lo contrario se
establecen las definiciones siguientes para ilustrar y definir el
significado y el alcance de varios términos empleados en la
describir la presente invención.
El término "alquilo", solo o en combinación
con otros grupos, significa un resto hidrocarburo alifático saturado
monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a
veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos
de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de
carbono.
El término "alquilo inferior" o "alquilo
C_{1-7}", solo o en combinación con otros
grupos, significa un resto alquilo monovalente, de cadena lineal o
ramificada, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este
término puede ejemplificarse además con restos del tipo siguiente:
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, s-butilo,
t-butilo y los grupos especialmente mencionados en
los ejemplos.
El término "halógeno" significa flúor,
cloro, bromo o yodo.
El término "fluoralquilo inferior" o
"fluoralquilo C_{1-7}" significa grupos
alquilo inferior grupos que están mono- o polisustituidos por
flúor. Son ejemplos de grupos fluor-alquilo el
-CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH(CF_{3})_{2} y
los grupos que se mencionan en los ejemplos específicos.
El término "alcoxi" significa el grupo
R'-O-, en el que R' es alquilo. El término "alcoxi
inferior" o "alcoxi C_{1-7}" significa el
grupo R'-O-, en el que R' es alquilo inferior. Son
ejemplos grupos alcoxi inferior el metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi. Son preferidos los grupos
alcoxi inferior citados en los ejemplos específicos.
El término "fluoralcoxi inferior" significa
grupos alcoxi inferior recién definidos, que están mono- o
multisustituidos por flúor. Son ejemplos de grupos fluoralcoxi
inferior el -OCF_{3} y el -OCHCF_{3}.
El término "alquenilo inferior" o
"alquenilo C_{2-7}", solo o en combinación
significa un resto hidrocarburo, lineal o ramificado, que tiene un
enlace olefínico y hasta 7, con preferencia hasta 6, con preferencia
especial hasta 4 átomos de carbono. Son ejemplos grupos alquenilo
el etenilo, 1-propenilo,
2-propenilo, isopropenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo o isobutenilo. Un ejemplo preferido es el
2-propenilo.
El término "alquinilo inferior" o
"alquinilo C_{2-7}", solo o en combinación,
significa un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que
tiene un triple enlace y hasta 7, con preferencia hasta 6, con
preferencia especial hasta 4 átomos de carbono. Son ejemplos de
grupos alquinilo el etinilo, 1-propinilo o
2-propinilo.
El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo
C_{3-7}" significa un grupo carbocílico
saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo.
El término "arilo" significa el grupo
fenilo o naftilo, con preferencia el grupo fenilo, que estar
opcionalmente mono- o poli-sustituido, en especial
mono- o di-sustituido por halógeno, hidroxi, CN,
CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, N(H, alquilo inferior),
N(alquilo inferior)_{2}, carboxi, aminocarbonilo,
alquilo inferior, fluoralquilo inferior, alcoxi inferior,
fluoralcoxi inferior, arilo y/o ariloxi. Los sustituyentes
preferidos son halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo inferior y/o
alcoxi inferior. Son preferidos los grupos arilo mencionados
específicamente en los ejemplos.
El término "heteroarilo" significa un
anillo aromático de 5 ó 6 eslabones, que puede contener 1, 2 ó 3
átomos elegidos nitrógeno, oxígeno y/o azufre, por ejemplo el
furilo, piridilo, 1,2-, 1,3- y 1,4-diazinilo,
tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo o pirrolilo. El
término "heteroarilo" se refiere además a grupos aromáticos
bicíclicos que contienen dos anillos, cada uno con 5 ó 6 eslabones,
dichos anillos pueden contener 1, 2 ó 3 átomos elegidos entre
nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo el indol o la quinolina,
los grupos aromáticos bicíclicos hidrogenados p.ej. el indolinilo.
Un grupo heteroarilo puede tener un modelo de sustitución ya
descrito anteriormente con ocasión del término "arilo". Los
grupos heteroarilo preferidos son p.ej. el tienilo y el furilo, que
pueden estar opcionalmente sustituidos del modo descrito
anteriormente, con preferencia por halógeno, CF_{3}, alquilo
inferior y/o alcoxi inferior.
Un "par solitario" es un par de electrones
de la órbita más externa de un átomo, en especial de un átomo de
nitrógeno, que no se utilizan para un enlace.
El término "grupo protector" significa
grupos p.ej. acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, sililo o
derivados de imina, que se utilizan para bloquear temporalmente la
reactividad de los grupos funcionales. Son grupos protectores muy
conocidos p.ej. el t-butiloxicarbonilo, el
benciloxicarbonilo, el fluorenilmetiloxicarbonilo y el
difenilmetileno que pueden utilizarse para proteger los grupos
funcionales amino, o los ésteres de alquilo inferior,
\beta-trimetilsililetilo y de
\beta-tricloroetilo, que pueden utilizarse para
proteger los grupos funcionales carboxi.
Los "isómeros" son compuestos que tienen
fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en la naturaleza
y en la secuencia de los enlaces entre sus átomos o en la
disposición espacial de dichos átomos. Los isómeros que difieren en
la disposición espacial de sus átomos se denominan
"estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes en
el espejo uno de otro se denominan "diastereoisómeros" y los
estereoisómeros que son imágenes en el espejo que pueden
sobreponerse se denominan "enantiómeros" y en ocasiones
isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes
no idénticos se denomina "centro quiral".
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca las sales de los compuestos de la fórmula (I)
con bases farmacéuticamente aceptables como son las sales
alcalinas, p. ej. las sales de Na y K, las sales alcalinotérreas,
p.ej. las sales de Ca y Mg y las sales de amonio o de amonio
sustituido, p.ej. las sales de trimetilamonio. El término "sales
farmacéuticamente aceptables" se refiere también a estas
sales.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden estar
también solvatados, p.ej. hidratados. La solvatación puede
efectuarse en el curso del proceso de fabricación o puede tener
lugar p.ej. como consecuencia de las propiedades higroscópicas de
un compuesto inicialmente anhidro de la fórmula (I) (hidratación).
El término sales farmacéuticamente aceptables abarca también a los
solvatos farmacéuticamente aceptables.
En detalle, la presente invención se refiere a
compuestos de la fórmula (I)
en la
que
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
R^{2} y R^{3}, con independencia entre sí,
son hidrógeno, alquilo C_{1-7} o alcoxi
C_{1-7};
R^{4} y R^{5}, con independencia entre sí,
son hidrógeno, alquilo C_{1-7}, cicloalquilo
C_{3-7}, halógeno, (alcoxi
C_{1-7})-alquilo
C_{1-7}, alquenilo C_{2-7},
alquinilo C_{2-7}, fluoralquilo
C_{1-7}, ciano-alquilo
C_{1-7} o ciano;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}, con
independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7},
halógeno, (alcoxi C_{1-7})-alquilo
C_{1-7}, alquenilo C_{2-7},
alquinilo C_{2-7}-, fluoralquilo
C_{1-7}, ciano-alquilo
C_{1-7} o ciano;
y uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es
en la
que
R^{10} es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7} o
fluoralquilo C_{1-7};
R^{11} es hidrógeno, alquilo
C_{1-7} o (alcoxi
C_{1-7})-alquilo
C_{1-7};
uno de R^{12} o R^{13} es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7},
(alcoxi C_{2-7})-alquilo
C_{1-7}, alquenilo C_{2-7},
alquinilo C_{2-7} o fluoralquilo
C_{1-7}; y el otro es un par solitario;
R^{14} es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7},
halógeno, (alcoxi C_{1-7})-alquilo
C_{1-7}, alquenilo C_{2-7},
alquinilo C_{2-7} o fluoralquilo
C_{1-7};
R^{15} es arilo o heteroarilo;
n es 1, 2 ó 3; y
todos los enantiómeros y sales farmacéuticamente
aceptables y/o ésteres de los mismos.
Los compuestos preferidos de la fórmula I de la
presente invención son compuestos de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
de R^{1} a R^{5}, de R^{10} a R^{15} y n
tienen los significados definidos anteriormente;
R^{6}, R^{7} y R^{9}, con independencia
entre sí, son hidrógeno, alquilo C_{1-7},
cicloalquilo C_{3-7}, halógeno, (alcoxi
C_{1-7})-alquilo
C_{1-7}, alquenilo C_{2-7},
alquinilo C_{2-7}, fluoralquilo
C_{1-7}, ciano-alquilo
C_{1-7} o ciano; y
todos los enantiómeros y sales farmacéuticamente
aceptables y/o ésteres de los mismos.
Son preferidos en especial aquellos compuestos
de la fórmula I-A según la presente invención, en la
que R^{6}, R^{7} y R^{9} son hidrógeno.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I que tienen la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
de R^{1} a R^{5}, de R^{10} a R^{15} y n
tienen los significados definidos anteriormente;
R^{6}, R^{8} y R^{9}, con independencia
entre sí, son hidrógeno, alquilo C_{1-7},
cicloalquilo C_{3-7}, halógeno, (alcoxi
C_{1-7})-alquilo
C_{1-7}, alquenilo C_{2-7},
alquinilo C_{2-7}, fluoralquilo
C_{1-7}, ciano-alquilo
C_{1-7} o ciano; y
todos los enantiómeros y sales farmacéuticamente
aceptables y/o ésteres de los mismos.
Son especialmente preferidos los compuestos de
la fórmula I-B, en la que R^{6}, R^{8} y R^{9}
son hidrógeno.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I que tienen la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
de R^{1} a R^{5}, de R^{10} a R^{15} y n
tienen los significados definidos anteriormente;
R^{7}, R^{8} y R^{9}, con independencia
entre sí, son hidrógeno, alquilo C_{1-7},
cicloalquilo C_{3-7}, halógeno, (alcoxi
C_{1-7})-alquilo
C_{1-7}, alquenilo C_{2-7},
alquinilo C_{2-7}, fluoralquilo
C_{1-7}, ciano-alquilo
C_{1-7} o ciano; y
todos los enantiómeros y sales farmacéuticamente
aceptables y/o ésteres de los mismos.
Son más preferidos los compuestos de la fórmula
I-C, en la que R^{7}, R^{8} y R^{9} son
hidrógeno.
Además son también preferidos los compuestos de
la fórmula I, en la que R^{1} es hidrógeno.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I, en la que R^{2} y R^{3}, con independencia entre sí,
son hidrógeno o metilo.
Son preferidos también los compuestos de la
fórmula I, en la que por lo menos uno de R^{2} y R^{3} es
metilo.
Son preferidos además los compuestos de la
fórmula I, en la que R^{4} es hidrógeno.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I, en la que R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-7} o halógeno.
n es un número entero 1, 2 ó 3. Son preferidos
los compuestos de la fórmula I, en la que n es 1. Son también
preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que n es 2.
Son preferidos además los compuestos de la
fórmula I, en la que n es 3.
Son preferidos también aquellos compuestos de la
fórmula I, en la que uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y de R^{10} a R^{12}, R^{14},
R^{15} y n tienen los significados definidos
anteriormente.
Son especialmente preferidos aquellos
compuestos, en los que R^{12} es alquilo C_{1-7}
o fluoralquilo C_{1-7}.
\newpage
Son también preferidos aquellos compuestos de la
fórmula I, en la que uno R^{6}, R^{7} y R^{8} es
y R^{10}, R^{11}, de R^{13} a
R^{15} y n tienen los significados definidos
anteriormente.
Son preferidos los compuestos de la fórmula I,
en la que R^{15} es arilo. Son más preferidos aquellos compuestos
de la fórmula I, en la que R^{15} es fenilo sin sustituir o fenilo
sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre alquilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7},
halógeno, fluoralquilo C_{1-7}, fluoralcoxi
C_{1-7} y ciano, siendo especialmente preferidos
aquellos compuestos, en los que R^{15} es fenilo sustituido por
halógeno, fluoralquilo C_{1-7} o fluoralcoxi
C_{1-7}.
Son ejemplos de compuestos preferidos de la
fórmula I los siguientes:
ácido
{6-[5-(4-trifluormetil-fenil)-1H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
{6-[5-(4-cloro-fenil)-2,4-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
{6-[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
{6-[5-(4-cloro-fenil)-4-etil-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
{6-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
{5-[5-(4-cloro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
{6-[2-etil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
{6-[4-bromo-2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
(5-{2-[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
{6-[2,4-dimetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
{6-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
{5-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
{6-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
{4-metil-6-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de tert-butilo,
ácido
{6-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
{6-[1-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
{6-[5-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
{6-[5-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
(6-{2-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(6-{3-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(6-{2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
[rac]-2-{6-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-propiónico,
ácido
{6-[2-difluormetil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
[rac]-2-{6-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-propiónico,
ácido
(6-{3-[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos especialmente preferidos de la
fórmula I de la presente invención son los siguientes:
ácido
{6-[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
(5-{2-[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
{6-[2,4-dimetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
{6-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
{6-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
(6-{2-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(6-{3-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
{6-[2-difluormetil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
(6-{3-[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también especialmente preferidos los
siguientes compuestos de la fórmula I de la presente invención:
ácido
{6-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
{6-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
(6-{3-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(6-{3-[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, las sales farmacéuticamente aceptables
de los compuestos de la fórmula I y los ésteres farmacéuticamente
aceptable de los compuestos de la fórmula I constituyen a título
individual formas preferidas de ejecución de la presente
invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno
o varios átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de
enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como son,
por ejemplo, los racematos, los diastereoisómeros ópticamente
puros, las mezclas de diastereoisómeros, los racematos
diastereoisoméricos o las mezclas de racematos diastereoisoméricos.
Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo por
resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o por
cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente o un
eluyente quiral). La invención comprende todas las formas
mencionadas.
Otro aspecto de la presente invención es el
proceso de obtención de los compuestos de la fórmula (I) ya
definidos antes, dicho proceso consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
a) la reacción de un compuesto de la fórmula
en la que R^{1} es alquilo
C_{1-7}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y R^{6},
R^{7}, R^{8} y R^{9} se eligen entre hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7},
halógeno, (alcoxi C_{1-7})-alquilo
C_{1-7}, alquenilo C_{2-7},
alquinilo C_{2-7}, fluoralquilo
C_{1-7}, ciano-alquilo
C_{1-7} y ciano con la condición de que uno de
R^{6}, R^{7} o R^{8} sea
-OH,
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, Y, R^{10}, R^{11},
R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15} y n tienen los significados
definidos en la reivindicación 1 y R^{16} es -OH, -Cl, -Br, -I u
otro grupo saliente, para obtener un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es alquilo
C_{1-7} y de R^{2} a R^{9} tienen los
significados definidos en la reivindicación
1,
y opcionalmente la hidrólisis del grupo éster
para obtener un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} es
hidrógeno;
o, como alternativa,
\vskip1.000000\baselineskip
b) la reacción de un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que de R^{4} a R^{9}
tienen los significados definidos en la reivindicación
1,
\newpage
con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es alquilo
C_{1-7}, R^{2} y R^{3} tienen los significados
definidos en la reivindicación 1 y R^{17} es halógeno, triflato u
otro grupo
saliente,
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es alquilo
C_{1-7} y de R^{2} a R^{9} tienen los
significados definidos en la reivindicación
1,
y opcionalmente la hidrólisis del grupo éster
para obtener un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} es
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se ha descrito antes, los compuestos de
la fórmula (I) de la presente invención puede utilizarse como
medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades
moduladas por agonistas PPAR\delta y/o PPAR\alpha. Son ejemplos
de tales enfermedades la diabetes, en especial la diabetes mellitus
no dependiente de la insulina, niveles más altos de lípidos y
colesterol, en particular un nivel bajo de colesterol HDL, un nivel
alto de colesterol LDL, o niveles altos de triglicéridos, las
enfermedades ateroscleróticas, el síndrome metabólico (síndrome X),
la obesidad, una presión sanguínea alta, la disfunción endotelial,
el estado procoagulante, la dislipidemia, el síndrome de ovario
poliquístico, las enfermedades inflamatorias (p.ej. la enfermedad de
Crohn, la enfermedad intestinal inflamatoria, la colitis, la
pancreatitis, la colestasis/fibrosis del hígado, la artritis
reumatoide, la osteoartritis, la psoriasis y otros trastornos y
enfermedades cutáneos que tienen un componente inflamatorio, p.ej.
la enfermedad de Alzheimer o el desequilibrio/no perfeccionamiento
de la función cognitiva) y las enfermedades proliferantes
(cánceres, p.ej. liposarcoma, cáncer de colon, cáncer de próstata,
cáncer de páncreas y cáncer de mama). Es preferido el uso como
medicamento para el tratamiento de los niveles bajos de colesterol
HDL, de los niveles altos de colesterol LDL, de los niveles altos de
triglicéridos y del síndrome metabólico (síndrome X).
Por lo tanto, la invención se refiere también a
composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto ya definido
antes y un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptables.
Además, la invención se refiere a compuestos ya
definidos anteriormente para el uso como sustancias terapéuticamente
activas, en especial a sustancias terapéuticas activas para el
tratamiento y/o prevención de enfermedades moduladas por agonistas
de PPAR\delta y/o PPAR\alpha. Son ejemplos de tales enfermedades
la diabetes, en especial la diabetes mellitus no dependiente de la
insulina, niveles altos de lípidos y colesterol, en particular un
nivel bajo de colesterol HDL, un nivel alto de colesterol LDL o
niveles altos de triglicéridos, las enfermedades ateroscleróticas,
el síndrome metabólico (síndrome X), la obesidad, una presión
sanguínea alta, la disfunción endotelial, el estado procoagulante,
la dislipidemia, el síndrome de ovario poliquístico, las
enfermedades inflamatorias, p.ej. la artritis reumatoide, la
osteoartritis, la psoriasis y otros trastornos cutáneos y las
enfermedades proliferantes.
La invención se refiere además al uso de los
compuestos definidos anteriormente para el tratamiento y/o
prevención de enfermedades moduladas por agonistas de PPAR\delta
y/o PPAR\alpha. Son ejemplos preferidos de tales enfermedades la
diabetes, en especial la diabetes mellitus no dependiente de la
insulina, niveles más altos de lípidos y colesterol, en particular
un nivel bajo de colesterol HDL, un nivel alto de colesterol LDL, o
niveles altos de triglicéridos, las enfermedades ateroscleróticas,
el síndrome metabólico (síndrome X), la obesidad, una presión
sanguínea alta, la disfunción endotelial, el estado procoagulante,
la dislipidemia, el síndrome de ovario poliquístico, las
enfermedades inflamatorias, p.ej. la artritis reumatoide, la
osteoartritis, la psoriasis y otros trastornos cutáneos y las
enfermedades
proliferantes.
proliferantes.
Además, la invención se refiere al uso de los
definidos anteriormente para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento y/o prevención de enfermedades moduladas
por agonistas de PPAR\delta y/o PPAR\alpha. Son ejemplos
preferidos de tales enfermedades la diabetes, en especial la
diabetes mellitus no dependiente de la insulina, niveles más altos
de lípidos y colesterol, en particular un nivel bajo de colesterol
HDL, un nivel alto de colesterol LDL, o niveles altos de
triglicéridos, las enfermedades ateroscleróticas, el síndrome
metabólico (síndrome X), la obesidad, una presión sanguínea alta, la
disfunción endotelial, el estado procoagulante, la dislipidemia, el
síndrome de ovario poliquístico, las enfermedades inflamatorias,
p.ej. la artritis reumatoide, la osteoartritis, la psoriasis y
otros trastornos cutáneos y las enfermedades proliferantes. Tales
medicamentos contienen un compuesto ya definido
anteriormente.
anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden
obtenerse por los métodos que se indican a continuación, por métodos
descritos en los ejemplos o por métodos similares. Las condiciones
adecuadas para las distintas etapas de reacción ya son conocidas
por los expertos en la materia. Los materiales de partida son
productos comerciales o bien pueden obtenerse por métodos similares
a los métodos que se describen a continuación, por métodos descritos
en las referencias citadas en el texto o en los ejemplos, o por
método ya conocidos de la técnica.
Los compuestos de la fórmula (I) (compuestos 7 y
8 del esquema 1) pueden sintetizarse con arreglo a los métodos
definidos en el esquema 1 en los que R^{8} es igual a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
teniendo R^{10}, R^{11},
R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15} y n los significados
definidos
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden aplicarse las mismas secuencias de
reacción para sintetizar los compuestos de la fórmula (I) en la que
R^{6} o R^{7} es igual a
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los 6-hidroxiindoles 1 y los 4-
y 5-hidroxiindoles regioisoméricos son productos
comerciales, son conocidos o pueden sintetizarse por métodos ya
conocidos de la técnica. La función hidroxi de los compuestos 1
puede protegerse por métodos descritos en la bibliografía técnica,
p.ej. tratándolos con el cloruro de
tert-butildimetilsililo en presencia de imidazol,
con preferencia a temperatura ambiente en disolventes por ejemplo la
N,N-dimetilformamida, para obtener los
correspondientes éteres de tert-butildimetilsililo 2
(etapa a). La N-alquilación de compuestos
intermedios 2 con un éster de ácido carboxílico 3, en el que
R^{17} puede ser igual p.ej. a cloro, bromo, triflato u otro
grupo saliente, permite obtener los indoles 4 que pueden
transformarse por la tecnología estándar; p.ej. en presencia de
K_{2}CO_{3} o Cs_{2}CO_{3} a temperaturas entre 10ºC y la
temperatura de reflujo del disolvente en un disolvente del tipo
acetonitrilo o acetona o en presencia de hidruro sódico a
temperaturas comprendidas entre -10ºC y 50ºC en un disolvente del
tipo N,N-dimetilformamida (etapa b). Los derivados
éster 3 son productos comerciales o pueden sintetizarse por métodos
ya conocidos de la técnica. La desprotección de los indoles 4 por
métodos ya descritos en la bibliografía técnica, p.ej. por
tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio a temperaturas entre
-15ºC y la temperatura ambiente en un disolvente del tipo
tetrahidrofurano, con la condición de que el grupo protector sea un
silil-éter, permite obtener los hidroxiindoles 5 (etapa c). Los
compuestos pirazol 6 (obtenidos del modo descrito en los esquemas
3-6) se condensan con los hidroxiindoles 5 con
arreglo a procedimientos bien conocidos: si R^{16} significa un
grupo hidroxi p.ej. mediante una reacción de Mitsunobu, empleado
como reactivos la trifenilfosfina y azodicarboxilatos de
di-tert-butilo, de diisopropilo o
de dietilo, o bien empleando la tributilfosfina y la
N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida;
esta transformación se lleva a cabo con preferencia en un
disolvente del tipo tolueno, diclorometano o tetrahidrofurano a
temperatura ambiente. Como alternativa, si R^{16} significa un
resto haluro, mesilato o tosilato, los compuestos heterocíclicos 6
pueden hacerse reaccionar con hidroxiindoles 5 en disolventes del
tipo N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona o
metil-etil-cetona en presencia de un
una base débil, por ejemplo el carbonato de cesio o de potasio, a
una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 140ºC, con
preferencia en torno a 50ºC, para obtener los compuestos éter 7
(etapa d). Estos pueden hidrolizarse opcionalmente con arreglo a
procedimientos estándar, p.ej. por tratamiento con un hidróxido
alcalino, p.ej. el LiOH o NaOH en una mezcla de disolventes polares,
p.ej. tetrahidrofurano/etanol/agua que permite obtener los ácidos
carboxílicos 8 (etapa e). Si los compuestos pirazol 6 (obtenidos
con arreglo a los métodos descritos en los esquemas
3-6) y/o los hidroxiindoles 5 contienen centros
quirales, entonces los compuestos éster 7 y los ácidos carboxílicos
8 se obtienen en forma de mezclas de diastereómeros o enantiómeros,
que pueden separarse por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej.
cromatografía HPLC (quiral) o
cristalización.
cristalización.
Los ésteres de ácidos carboxílicos 7 pueden
sintetizarse como alternativa mediante la condensación
regioselectiva de compuestos heterocíclicos 6 con hidroxiindoles 1
en las condiciones indicadas en la etapa d (etapa f) y posterior
alquilación de los éteres obtenidos 9 con reactivos alquilantes 3
por el método ya descrito para la síntesis de los ésteres 4 de la
etapa b (etapa g).
Los 6-hidroxiindoles 1 (esquema
1) y los 6-hidroxiindoles de O protegido 2 (esquema
1) así como sus análogos de 4- y 5-hidroxiindol
regioisoméricos son conocidos o pueden sintetizarse por métodos ya
conocidos de la técnica. En el esquema 2 se dan ejemplos de
posibles síntesis de estos compuestos intermedios clave (compuestos
6 y 7 del esquema 2) en los que R^{8} de la fórmula I es igual a
hidroxi o hidroxi protegido. De modo similar, aplicando la misma
secuencia de reacción se pueden sintetizar compuestos intermedios
clave en los que R^{6} o R^{7} es igual a hidroxi o hidroxi que
lleva un grupo protector.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
2
La introducción de un grupo protector sobre el
átomo de nitrógeno de los indoles 1 puede efectuarse en condiciones
estándar, p.ej. por desprotonación con un una base del tipo
n-butil-litio, con preferencia a
-78ºC y posterior adición p. ej. del cloruro de
tert-butildimetilsililo a temperaturas comprendidas
entre -78ºC y temperatura ambiente, en disolventes del tipo
tetrahidrofurano (etapa a). La halogenación de los indoles
protegidos 2, p.ej. por reacción con la
N-bromosuccinimida a temperaturas comprendidas entre
-78ºC y temperatura ambiente, en disolventes del tipo
tetrahidrofurano permite obtener los
3-halo-indoles 3 (etapa b). Los
compuestos 3 pueden hacerse reaccionar - después del intercambio de
halógeno y metal, a ser posible con
tert-butil-litio a -78ºC, en
disolventes del tipo tetrahidrofurano - con agentes alquilantes 4 en
los que W es p.ej. un átomo de cloro, bromo o yodo, con preferencia
con yoduros de alquilo, a temperaturas comprendidas entre -78ºC y
temperatura ambiente en disolventes del tipo tetrahidrofurano, para
formar los indoles 5 que llevan un sustituyente en la posición 3
(etapa c). La desprotección de N o la desprotección simultánea de N
y O en los compuestos 5 conduce a los bloques de síntesis 6 que
pueden realizarse por los métodos descritos en la bibliografía
técnica, p.ej. por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio a
temperaturas comprendidas entre -15ºC y temperatura ambiente en un
disolvente del tipo tetrahidrofurano, si los grupos protectores son
silil-éteres y/o indoles sililados (etapa d).
Los bloques de síntesis 7 que llevan un
sustituyente cloro, bromo o yodo en posición 3 pueden sintetizarse
por halogenación de los indoles 1, que llevan opcionalmente un grupo
protector del grupo funcional hidroxi, p.ej. por reacción con la
N-clorosuccinimida a temperaturas comprendidas entre
-15ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, en disolventes
del tipo diclorometano o cloroformo (etapa e). Como alternativa, los
mismos halo-indoles 7 pueden obtenerse a través de
la desprotección de N o la desprotección de N y O de los indoles 3
del modo descrito en la etapa d (etapa f).
Los pirazoles 6 (esquema 1) son productos
comerciales, son conocidos o pueden sintetizarse por métodos ya
conocidos de la técnica. En los esquemas de 3 a 6 se facilitan
ejemplos de la síntesis de estos compuestos intermedios clave.
Esquema
3
Las acetofenonas y heteroarilcetonas sustituidas
1 son productos comerciales, son compuestos conocidos o que pueden
obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica. La acilación de
los compuestos 1 con derivados oxalato puede efectuarse en
condiciones estándar, p.ej. con oxalato de dietilo en presencia de
un una base del tipo etóxido sódico a temperaturas entre -78ºC y
50ºC en disolventes del tipo etanol, o con hexametildisilazida de
litio a temperaturas entre -78ºC y la temperatura ambiente en
disolventes de tipo éter, para después de la acidificación
posterior obtener piruvatos de etilo libres 2 (etapa a). Como
alternativa, los piruvatos 2 pueden sintetizarse vía i)
transformación de las cetonas 1 en los correspondientes éteres de
silil-enol 3, p.ej. por tratamiento con cloruro de
trimetilsililo en presencia de una base del tipo trietilamina a
temperaturas entre 0ºC y 40ºC en un disolvente del tipo
acetonitrilo (etapa b); ii) formación "in situ" de un
metal-enol-éter, p.ej. con cloruro de cinc y
posterior acilación con un agente acilante, por ejemplo cloruro de
etil-oxalilo a temperaturas comprendidas entre 0ºC
y 50ºC en un disolvente del tipo tolueno o diclorometano (etapa c).
Los piruvatos 2 pueden convertirse en los pirazoles regioisoméricos
4 y 5 por condensación con hidrazinas monosustituidas
H_{2}NNHR^{12/13} que son productos comerciales, son compuestos
conocidos o que pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la
técnica, p.ej. a temperaturas entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente, en disolventes del tipo
etanol (etapa d). Como alternativa, los pirazoles 4 y 5 pueden
sintetizarse vía i) la reacción de piruvatos 2 con la hidrazina, con
preferencia a la temperatura de reflujo en etanol (etapa e); ii) la
conversión del pirazol obtenido 6 en los regioisómeros 4 y 5 en
condiciones estándar, p.ej. por alquilación con un halogenuro de
alquilo en presencia de una base del tipo hidróxido potásico a una
temperatura comprendida entre -78ºC y la temperatura de reflujo del
disolvente, en disolventes del tipo etanol (etapa f). Los pirazoles
regioisoméricos 4 y 5 pueden separarse fácilmente aplicando técnicas
bien conocidas de la técnica, p.ej. por cromatografía de columna a
través de gel de sílice. La reducción de los ésteres 4 y 5 puede
realizarse por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. con
hidruro de litio y aluminio a temperaturas entre 0ºC y la
temperatura de reflujo de los disolventes, en disolventes del tipo
tetrahidrofurano o éter de dietilo (etapa g).
Los compuestos alcohol 7 y 8 corresponden o
pueden convertirse en los compuestos de la fórmula general 6
(esquema 1), p.ej. por tratamiento con cloruro de metanosulfonilo
en diclorometano en presencia de una base, por ejemplo
trietilamina, con preferencia en un intervalo de temperaturas
comprendido entre -20ºC y temperatura ambiente, o p.ej. por
reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y
trifenilfosfina en disolventes del tipo tetrahidrofurano, con
preferencia en un intervalo de temperaturas comprendido entre
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los
disolventes.
Esquema
4
La reducción de ésteres de pirazol 1 (compuestos
4, 5 y 6 del esquema 3), empleando con preferencia el hidruro de
litio y aluminio en un disolvente del tipo éter o tetrahidrofurano,
con preferencia entre 0ºC y temperatura ambiente, permite obtener
alcoholes primarios 2 (etapa a), que pueden utilizarse tal cual o
pueden convertirse en los haluros correspondientes 3, p.ej. por
tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en
presencia de 2,6-lutidina, con preferencia entre
-20ºC y la temperatura de reflujo del diclorometano, por
tratamiento con cloruro de tionilo en un disolvente del tipo
diclorometano o cloroformo, con preferencia a temperaturas
comprendidas entre -20ºC y +50ºC, o por tratamiento con
tetrabromometano y trifenilfosfina en disolventes del tipo
tetrahidrofurano a temperaturas comprendidas entre 0ºC y la
temperatura de reflujo del tetrahidrofurano (etapa b). Los ésteres
1 pueden convertirse además en los alcoholes terciarios 4 en los que
R^{10} = R^{11} por reacción con reactivos organometálicos de
alquilo, con preferencia empleando compuestos alquilo de Grignard
en un disolvente del tipo tetrahidrofurano o éter, con preferencia
entre -15ºC y la temperatura de reflujo del disolvente (etapa c).
Los alcoholes 4 en los que R^{10} no es igual a R^{11} pueden
obtenerse por un procedimiento secuencial: i) saponificación para
obtener el ácido; ii) tratamiento con R^{10}Li, opcionalmente en
presencia de una sal de Cu(I), en éter o tetrahidrofurano
para obtener las alquil-cetonas -COR^{10}; iii)
posterior reacción con R^{11}Li o hidruro de litio y aluminio en
éter o tetrahidrofurano (etapa c). Los alcoholes primarios 2 pueden
oxidarse a aldehídos 5 por métodos ya conocidos de la técnica,
p.ej. por tratamiento con clorocromato de piridinio en
diclorometano, con preferencia a temperaturas comprendidas entre la
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del diclorometano,
o por tratamiento con dióxido de manganeso en disolventes del tipo
diclorometano, con preferencia a temperatura ambiente (etapa d).
Estos aldehídos 5 pueden convertirse en los alcoholes secundarios
correspondientes 6 por reacción con compuestos organometálicos de
alquilo, con preferencia en las condiciones indicadas para la
transformación de los ésteres 1 en alcoholes terciarios 4 (etapa
e). Las cetonas 7 pueden obtenerse a partir de los alcoholes
secundarios 6 por métodos ya conocidos de la técnica, p.ej. por
tratamiento con reactivos de Cr (VI), por ejemplo el reactivo de
Jones (Jones y col., J. Chem. Soc. 1953, 2548) (etapa f). Las
cetonas 7 pueden reducirse de nuevo a los correspondientes
alcoholes secundarios 6 de modo enantioselectivo para obtener los
alcoholes (R) o (S) 6, p.ej. por tratamiento con un complejo de
borano-sulfuro de dimetilo y la (S)- o
(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina
como catalizador quiral en tetrahidrofurano, con preferencia a
temperaturas comprendidas entre -78ºC y temperatura ambiente, con
arreglo al método de Corey y col., (E. J. Corey, R. K. Bakshi, S.
Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109,
5551-5553), o por tratamiento con el (+)- o
(-)-B-clorodiisopinocanfeil-borano
(DIP-cl), con arreglo al método de Brown y col.,
(P. V. Ramachandran, B. Gong, A. V. Teodorovic, H. C. Brown,
Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5,
1061-1074) (etapa g). Además, las cetonas 7 pueden
convertirse en los correspondientes alcoholes terciarios 4 por
reacción con compuestos organometálicos de alquilo, con preferencia
en las condiciones indicadas para la transformación de ésteres 1 en
alcoholes terciarios 4 de la etapa c (etapa h). Si los compuestos
alcohol 2, 4 ó 6 contienen uno o varios centros quirales y no son
ópticamente puros, podrán separarse opcionalmente en las antípodas
ópticamente puras por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej.
cromatografía HPLC en una columna quiral, o por derivatización con
un ácido ópticamente puro que permita formar ésteres, que puedan
separarse seguidamente por cromatografía HPLC convencional y
convertirse de nuevo en el alcohol original.
Los compuestos alcohol 2, 4 y 6 y el compuesto
haluro 3, corresponden o pueden convertirse en los compuestos de la
fórmula general 6 (esquema 1), p.ej. por tratamiento con cloruro de
metanosulfonilo en diclorometano en presencia de una base del tipo
trietilamina, con preferencia en un intervalo de temperaturas
comprendido entre -20ºC y temperatura ambiente, o p.ej. por
reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y
trifenilfosfina en disolventes del tipo tetrahidrofurano, con
preferencia en un intervalo de temperaturas comprendido entre
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los
disolventes.
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siguiente)
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Esquema
5
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Los pirazol-alcanoles 1 que
tienen una longitud de cadena de n átomos de carbono pueden
convertirse en los análogos de una longitud de cadena de n+1 átomos
de carbono por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. por
conversión de la función alcohol primario en un grupo saliente
adecuado, p.ej. un haluro (etapa a), reacción con un ion cianuro
(etapa b) y saponificación (etapa c), con posterior reducción del
ácido formado (compuestos 4) en alcoholes primarios 5, p.ej.
empleando diborano en tetrahidrofurano (etapa d). Con el fin de
introducir los sustituyentes R^{11} y/o R^{12} diferentes de
hidrógeno, en este proceso de alargamiento se hacen reaccionar los
compuestos intermedios ciano 3 con reactivos de alquilo Grignard
R^{10}MgX en disolventes del tipo éter o tetrahidrofurano entre
0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente para obtener las
correspondientes cetonas R^{10}CO-alquilo que por
tratamiento con un reactivo de alquil-litio
R^{12}Li o con hidruro de litio y aluminio en disolventes de tipo
éter o tetrahidrofurano permiten obtener los alcoholes 5. Las
cetonas R^{10}CO-alquilo pueden reducirse también
p.ej. por tratamiento con borhidruro sódico en alcohol, con
preferencia a una temperatura comprendida entre -15ºC y 40ºC. Esta
reacción puede llevarse también a cabo de modo enantioselectivo
para obtener los alcoholes (R) o (S) 5, p.ej. por tratamiento con un
complejo de borano-sulfuro de dimetilo y la (S)- o
(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina
como catalizador quiral en tetrahidrofurano, con preferencia a
temperaturas comprendidas entre -78ºC y temperatura ambiente, con
arreglo al método de Corey y col., (E. J. Corey, R. K. Bakshi, S.
Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109,
5551-5553), o por tratamiento con (+)- o
(-)-B-clorodiisopinocanfeil-borano
(DIP-cl), con arreglo al método de Brown y col., (P.
V. Ramachandran, B. Gong, A. V. Teodorovic, H. C. Brown,
Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5,
1061-1074). Como alternativa, los compuestos
alcohol 5 que contienen uno o varios centros quirales pueden
separarse opcionalmente en sus antípodas ópticamente puras por
métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. cromatografía HPLC a
través de una columna quiral, o por derivatización con un ácido
ópticamente puro que permita obtener ésteres, dichos ésteres pueden
separarse seguidamente por HPLC convencional y convertirse de nuevo
en el alcohol original. Los compuestos alcohol 5 corresponden o
pueden convertirse en compuestos de la fórmula general 6 (esquema
1), p.ej. por tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en
diclorometano en presencia de una base del tipo trietilamina, con
preferencia en un intervalo de temperaturas comprendido entre -20ºC
y temperatura ambiente, o p.ej. by reacción con tetracloruro de
carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en disolventes
del tipo tetrahidrofurano, con preferencia en un intervalo de
temperaturas comprendido entre temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo de los
disolventes.
disolventes.
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Esquema
6
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Los alcoholes 1 (compuestos 6 en los que
R^{14} = H y R^{16} = OH del esquema 1, compuestos 7 y 8 en los
que R^{14} = H del esquema 3, compuestos 2, 4 y 6 en los que
R^{14} = H del esquema 4, compuestos 1 y 5 en los que R^{14} =
H del esquema 5) pueden protegerse por métodos bien conocidos de la
bibliografía técnica, p.ej. tratándolos con cloruro de
tert-butildimetilsililo en presencia de imidazol,
con preferencia a temperatura ambiente en disolventes del tipo
N,N-dimetilformamida, para obtener los
correspondientes éteres de tert-butildimetilsililo
2 (etapa a). Por halogenación de los pirazoles protegidos 2, p.ej.
mediante reacción con bromo, con preferencia a temperaturas
comprendidas entre 0ºC y la temperatura ambiente, en disolventes del
tipo diclorometano se obtienen los
4-halo-pirazoles 3 (etapa b).
Después de la sustitución del halógeno por metal, realizada con
preferencia con tert-butil-litio a
-78ºC en disolventes, por ejemplo tetrahidrofurano, los compuestos 3
pueden hacerse reaccionar con reactivos alquilantes 4 en los que X
es p.ej. un átomo de cloro, bromo o yodo, con preferencia con
yoduros de alquilo, a temperaturas entre -78ºC y la temperatura
ambiente, en disolventes del tipo tetrahidrofurano, para obtener
los pirazoles 5 que llevan un sustituyente en la posición 4 (etapa
c). Como alternativa pueden aplicarse reacciones catalizadas por
metales de transición para transformar los
4-halo-pirazoles 3 en compuestos 5,
p.ej. por tratamiento con un estannano (en el que X es
trialquil-estannilo) en presencia de un catalizador
de Pd(0), por ejemplo el [Pd_{2}(dba)_{3}]
y la trifenil-arsina, a temperaturas entre 0ºC y la
temperatura de reflujo del disolvente, en disolventes de tipo
dioxano. Los restos R^{14} pueden introducirse también mediante
i) formilación de pirazoles 2 por métodos bien conocidos de la
técnica, p.ej. con oxicloruro de fósforo y
N,N-dimetilformamida con preferencia a temperaturas
comprendidas entre 0ºC y 100ºC; ii) posterior transformación del
producto intermedio formil-pirazol en pirazoles 5
sustituidos en posición 4, p.ej. por reducción con cianoborhidruro
sódico en presencia de yoduro de cinc a temperaturas comprendidas
entre -78ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, en
disolventes del tipo éter de dietilo (etapa d). La desprotección
del O de los compuestos 5 que conduce a los bloques de síntesis 6
puede llevarse a cabo por métodos ya descritos en la bibliografía
técnica, p.ej. por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio a
temperaturas comprendidas entre -15ºC y la temperatura ambiente, en
un disolvente del tipo tetrahidrofurano, si los grupos protectores
son silil-éteres (etapa e). Los compuestos alcohol 6 corresponden o
pueden transformarse en compuestos de la fórmula general 6 (esquema
1), p.ej. por tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en
diclorometano en presencia de una base del tipo trietilamina, con
preferencia en un intervalo de temperaturas comprendido entre -20ºC
y temperatura ambiente, o p.ej. por reacción con tetracloruro de
carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en disolventes
del tipo tetrahidrofurano, con preferencia en un intervalo de
temperaturas comprendido entre temperatura ambiente y la temperatura
de reflujo de los disolventes.
Los ensayos siguientes se llevan a cabo con el
fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula
(I).
La información de fondo sobre los ensayos
realizados podrá encontrarse en: Nichols, J.S. y col.,
"Development of a scintillation proximity assay for peroxisome
proliferator-activated receptor gamma ligand binding
domain", (1998) Anal. Biochem. 257, 112-119.
Se obtienen clones de cDNA de longitud completa
de los PPAR\delta y PPAR\alpha humanos y del PPAR\gamma
murino por RT-PCR partiendo de cRNA de tejido
adiposo humano y de hígado de ratón, respectivamente, se clonan con
vectores de plásmido y se verifica la secuencia del DNA. Se
construyen vectores de expresión bacteriano y de mamíferos para
producir la glutationa-s-transferasa
(GST) y se fusionan proteínas de dominio de fijación de Gal4 DNA
con dominios de fijación de ligandos (LBD) del PPAR\delta
(aminoácidos de 139 a 442), PPAR\gamma (aminoácidos de 174 a 476)
y PPAR\alpha (aminoácidos de 167 a 469). Para conseguirlo, se
amplifican las porciones de las secuencias clonadas que codifican
los LBD de los clones de longitud completa por PCR y después se
subclonan en los vectores de plásmido. Se verifican los clones
finales analizando la secuencia del DNA.
La inducción, la expresión y la purificación de
las proteínas de fusión GST-LBD se realizan en
células de la cepa BL21(pLysS) de E. coli por métodos
estándar (ver: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press,
coordinado por Ausubel y col.).
Se ensaya la fijación del receptor PPAR\delta
en HNM10 (50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM NaCl, 5 mM MgCl_{2}, 0,15
mg/ml de BSA exentos de ácidos grasos y 15 mM DTT). Para la reacción
en cada uno de los 96 hoyos se fija un equivalente de 500 ng de la
proteína de fusión
GST-PPAR\delta-LBD y radioligando,
p.ej. 20000 dpm de ácido
{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-tiazol-5-il-ditritiometilsulfanil]-fenoxi}-acético,
a 10 \mug de esferillas de SPA (PharmaciaAmersham) en un volumen
final de 50 \mul por agitación. Se incuba la suspensión
resultante a T.A. durante 1 h y se centrifuga durante 2 min a una
velocidad de 1300 rpm. Se separa el líquido sobrenadante que
contiene la proteína sin fijar y se vuelve a suspender el perdigón
semiseco que contiene las esferillas recubiertas con el receptor en
50 \mul de HNM. Se añade el ligando y se incuba la mezcla
reaccionante a T.A. durante 1 h y se realiza un recuento de
proximidad de centelleo en presencia de los compuestos de ensayo.
Todos los enlaces de fijación se realizan en placas de 96 hoyos y se
determina la cantidad de ligando fijado con un aparato Packard
TopCount empleando OptiPlates (Packard). Se trazan las curvas de
respuesta a las dosis con muestras triplicadas dentro de un
intervalo de concentración comprendido entre 10^{-10} M y
10^{-4} M.
La fijación del receptor PPAR\alpha se ensaya
en TKE50 (50 mM tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM
EDTA, 0,1 mg/ml de BSA exento de ácidos grasos y 10 mM DTT). Para
la reacción en cada uno de los 96 hoyos se fija un equivalente de
140 ng de la proteína de fusión
GST-PPAR\alpha-LBD a 10 \mug de
esferillas SPA (PharmaciaAmersham) en un volumen final de 50 \mul
por agitación. Se incuba la suspensión resultante a T.A. durante 1 h
y se centrifuga durante 2 min a una velocidad de 1300 rpm. Se
separa el líquido sobrenadante que contiene la proteína sin fijar y
se resuelve el perdigón semiseco que contiene las esferillas
recubiertas con el receptor en 50 \mul de TKE. Para la fijación
del radioligando se añaden p.ej. 10000 dpm de ácido
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
o de ácido
2,3-ditritio-2(S)-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
en 50 \mul, se incuba la mezcla reaccionante a T.A. durante 1 h y
se realiza un recuento aproximada por centelleo. Todos los ensayos
de fijación se realizan en placas de 96 hoyos y se determina la
cantidad de ligando fijado en un aparato Packard TopCount empleando
placas OptiPlates (Packard). Se determina la fijación no específica
en presencia de 10^{-4} M de compuesto no marcado. Se trazan las
curvas de respuesta a las dosis con muestras triplicadas dentro de
un intervalo de concentración comprendido entre 10^{-10} M y
10^{-4} M.
La fijación del receptor PPAR\gamma se ensaya
en TKE50 (50 mM tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM
EDTA, 0,1 mg/ml de BSA exento de ácidos grasos y 10 mM DTT). Para
la reacción en cada uno de los 96 hoyos se fija un equivalente de
140 ng de la proteína de fusión
GST-PPAR\gamma-LBD a 10 \mug de
esferillas SPA (PharmaciaAmersham) en un volumen final de 50 \mul
por agitación. Se incuba la suspensión resultante a T.A. durante 1 h
y se centrifuga durante 2 min a una velocidad de 1300 rpm. Se
separa el líquido sobrenadante que contiene la proteína sin fijar y
se resuelve el perdigón semiseco que contiene las esferillas
recubiertas con el receptor en 50 \mul de TKE. Para la fijación
del radioligando se añaden p.ej. 10000 dpm de ácido
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
en 50 \mul, se incuba la mezcla reaccionante a T.A. durante 1 h y
se realiza un recuento aproximada por centelleo. Todos los ensayos
de fijación se realizan en placas de 96 hoyos y se determina la
cantidad de ligando fijado en un aparato Packard TopCount empleando
placas OptiPlates (Packard). Se determina la fijación no específica
en presencia de 10^{-4} M de compuesto no marcado. Se trazan las
curvas de respuesta a las dosis con muestras triplicadas dentro de
un intervalo de concentración comprendido entre 10^{-10} M y
10^{-4} M.
Se cultivan a 37ºC células de riñón de crías de
hámster (BHK21 ATCC CCL10) en medio DMEM que contiene un 10% FBS en
una atmósfera de 95% de O_{2} : 5% de CO_{2}. Se siembran las
células en placas de 6 hoyos con una densidad de 10^{5}
células/hoyo y después se transfectan en discontinuo ya sea con
plásmidos de expresión
pFA-PPAR\delta-LBD,
pFA-PPAR\gamma-LBD, ya sea con
pFA-PPAR\alpha-LBD más un plásmido
informante. Se realiza la transfección con un reactivo Fugene 6
(Roche Molecular Biochemicals) con arreglo al método propuesto por
el fabricante. Seis horas después de la transfección se recolectan
las células por tripsinización y se siembran en placas de 96 hoyos
con una densidad de 10^{4} células/hoyo. Pasadas 24 horas para
permitir la adherencia de las células, se retira el medio y se
sustituye por 100 \mul un medio exento de rojo fenol que contiene
las sustancias ensayadas o ligandos de control (concentración final
de DMSO: 0,1%). Después de la incubación de las células con las
sustancias durante 24 horas se descartan 50 \mul del líquido
sobrenadante y entonces se añaden 50 \mul del reactivo Luciferase
Constant-Light (Roche Molecular Biochemicals) para
lisar las células e iniciar la reacción de la luciferasa. Se mide la
luminiscencia de la luciferasa en un aparato Packard TopCount. Se
expresa la activación de transcripción en presencia de una sustancia
ensayada en forma de activación múltiple con respecto a las células
incubadas en ausencia de dicha sustancia ensayada. Los valores EC50
se calculan utilizando el programa XLfit (ID Business Solutions
Ltd., GB).
Los ácidos libres de los compuestos de la
presente invención (en los que R^{1} es hidrógeno) presentan
valores IC_{50} de 0,5 nM a 10 \muM, con preferencia de 1 nM a
100 nM para el PPAR\delta y valores IC_{50} de 1 nM a 10
\muM, con preferencia de 10 nM a 5 \muM para el
PPAR\alpha\beta Los compuestos, en los que R^{1} no es
hidrógeno, se convierten "in vivo" en compuestos en los
que R^{1} es hidrógeno. En la tabla siguiente se recogen los
valores medidos para algunos compuestos seleccionados de la presente
invención.
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Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y
ésteres farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como
medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos para la
administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse,
por ejemplo, por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas
recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda,
soluciones, emulsiones, suspensiones; rectal, p.ej. en forma de
supositorios; parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables
o soluciones para infusión; o tópica, p.ej. en forma de ungüentos,
cremas o aceites.
La fabricación de los preparados farmacéuticos
puede realizarse por un método que es familiar a los expertos en la
materia, que consiste en incorporar los compuestos descritos de la
fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, a una forma
de administración galénica junto con los materiales excipientes
idóneos, sólidos o líquidos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente
compatibles y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos
usuales.
Los materiales excipientes (vehículos) idóneos
pueden ser no solo materiales inorgánicos, sino también orgánicos.
Por lo tanto, para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y
cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse como materiales
excipientes por ejemplo la lactosa, almidón de maíz o derivados del
mismo, talco, ácido esteárico o sus sales. Los materiales
excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por
ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los
polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la
naturaleza del principio activo puede no ser necesario el uso de
excipientes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda). Los
materiales excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y
jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el
azúcar invertido, etcétera. Los materiales excipientes idóneos para
las soluciones inyectables son, por ejemplo, el agua, los alcoholes,
los polioles, la glicerina y los aceites vegetales. Los materiales
excipientes idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los
aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los
polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales excipientes
idóneos para los preparados tópicos son los glicéridos, los
glicéridos sintéticos y semisintéticos, los aceites hidrogenados,
las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos
líquidos, los esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de
celulosa.
Como adyuvantes farmacéuticos se toman en
consideración los estabilizantes, los conservantes, los agentes
humectantes y emulsionantes, los agentes que mejoran la
consistencia, los agentes que mejoran el aroma, las sales para
variar la presión osmótica, las sustancias tampón, los
solubilizantes, los colorantes y los agentes enmascarantes y
antioxidantes habituales.
La dosificación de los compuestos de la fórmula
(I) puede variar dentro de amplios límites, dependiendo de la
enfermedad a controlar, la edad y el estado particular de salud del
paciente concreto y del modo de administración y, obviamente,
tendrá que ajustarse a los requisitos de cada caso particular. Para
pacientes adultos se toma en consideración una dosis diaria de 1 mg
a 1000 mg, en especial de 1 mg a 100 mg. En función de la dosis
elegida puede ser conveniente dividir la dosis diaria en varias
subdosis.
Los preparados farmacéuticos contienen de modo
conveniente de 0,1 a 500 mg, con preferencia de 0,5 a 100 mg, de un
compuesto de la fórmula (I).
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención con mayor detalle. Pero, en modo alguno pueden
considerarse como una limitación del alcance de la invención.
AcOEt = acetato de etilo, DMF =
N,N-dimetilformamida, DMPU =
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona,
LDA = diisopropilamida de litio, MeOH = metanol, cuantitativo =
rendimiento cuantitativo, T.A. = temperatura ambiente, THF =
tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se añade en 5 min. una solución de
5-(4-trifluormetil-fenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo (160 mg, 0,56 mmoles; solicitud de patente intern. PCT
(2003), WO 2004000785 A2) en tetrahidrofurano (2,5 ml) a una
suspensión de hidruro de litio y aluminio (43 mg, 1,13 mmoles) en
tetrahidrofurano (2,5 ml) en atmósfera de argón a temperatura
ambiente. Se calienta la mezcla a reflujo durante 12 h, se enfría a
0ºC y se trata cuidadosamente con agua (2 ml) y una solución acuosa
de NaOH al 10% (0,5 ml). Se filtra la mezcla reaccionante a través
de Celite, se le añade una mezcla 1/1 de
agua-hielo/acetato de etilo 1/1 y se separan las
capas. Se extrae la fase acuosa una vez más con acetato de etilo,
se reúnen las fases acuosas, se lavan con una mezcla 1/1 de
agua-hielo/salmuera y se seca con sulfato sódico.
Por eliminación del disolvente a presión reducida se obtienen 81 mg
(0,33 mmoles, 59%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido
blanco.
EM: 243,1 (M+H)^{+}.
A una solución de
[5-(4-trifluormetil-fenil)-1H-pirazol-3-il]-metanol
(40 mg, 0,17 mmoles) en cloroformo (4 ml) se le añade a 0ºC en
atmósfera de argón cloruro de tionilo (0,34 ml, 4,7 mmoles). Se
agita la solución a 40ºC durante 2 h y a 60ºC durante 10 min. Se
vierte la mezcla sobre una mezcla 1/1 de
agua-hielo/una solución acuosa de NaHCO_{3}, se
extrae dos veces con diclorometano y se reúnen los extractos y se
secan sobre sulfato sódico. Por evaporación del disolvente a
presión reducida se obtienen 43 mg (0,165 mmoles, 97%) del compuesto
epigrafiado en forma de cristales blancos.
A una solución de
6-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
(13 g, 52,5 mmoles) y carbonato de cesio (18,8 g, 57,8 mmoles) en
DMF (130 ml) enfriada con hielo se le añade en atmósfera de argón
bromo-acetato de tert-butilo (8,5
ml, 57,8 mmoles). Se deja calentar la mezcla por natural a
temperatura ambiente, se agita durante 14 h, se vierte sobre una
mezcla 1/1 de HCl 2 N/agua-hielo y se extrae dos
veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases acuosas, se lavan
con agua y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a
presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de
columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) obteniéndose 14,3 g (39,6
mmoles, 75%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite
amarillo.
EM: 362,4 (M+H)^{+}.
A una solución de
[6-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-il]-acetato
de tert-butilo (4,2 g, 11,6 mmoles) en THF (24 ml)
enfriada con hielo se le añade en 15 min. una solución 1 M de
fluoruro de tetrabutilamonio en THF (11,6 ml, 11,6 mmoles). Se
agita la mezcla reaccionante durante 1 h a temperatura ambiente, se
vierte sobre una mezcla 1/1 de HCl 1 N/agua-hielo y
se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases
acuosas, se lavan con una mezcla 1/1 de
salmuera/agua-hielo y se secan con sulfato sódico.
Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose 3,4 g
(cuantitativo) del compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón
que se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación.
EM: 265,5 (M+NH_{4})^{+}, 248,4
(M+H)^{+}.
Se suspende una mezcla de
(6-hidroxi-indol-1-il)-acetato
de tert-butilo (37 mg, 0,15 mmoles),
3-clorometil-5-(4-trifluormetil-fenil)-1H-pirazol
(43 mg, 0,16 mmoles), carbonato de cesio (54 mg, 0,16 mmoles) y
trazas de yoduro potásico en N,N-dimetilformamida
(4 ml). Se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 14 h y
a 80ºC durante 4 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y
se disuelve el residuo en una mezcla 1/1 de HCl 1
N/agua-hielo y acetato de etilo. Se separan las
capas y se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se
reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con salmuera y se
secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión
reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna (gel
de sílice, heptano/AcOEt), obteniéndose 5 mg (10 \mumoles, 7%)
del compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado.
A una solución de
{6-[5-(4-trifluormetil-fenil)-1H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de tert-butilo (5 mg, 10 \mumoles) en una mezcla
2/1 de THF/metanol (750 \mul) se le añade una solución acuosa 1 N
de LiOH (600 \mul). Se agita la mezcla reaccionante durante 14 h
a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. Se
disuelve el residuo en una mezcla 1/1 de HCl 1
N/agua-hielo y acetato de etilo, se separan las
capas y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las
fases acuosas, se lavan con una mezcla 1/1 de
agua-hielo/salmuera, se secan con sulfato sódico y
se evapora el disolvente con vacío, obteniéndose el compuesto
epigrafiado (3 mg, 7 \mumoles, 68%) en forma de cristales
marrones.
EM: 412,2
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se añade
5-(4-cloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo (58 mg, 0,22 mmoles; solicitud internacional PCT (1997),
WO 9721682 A1) a una solución de KOH (15 mg, 0,27 mmoles) en etanol
absoluto (1,6 ml). Se agita la solución a temperatura ambiente
durante 15 min. Se añade yoduro de metilo (30 \mul, 0,44 mmoles) y
se calienta la solución reaccionante en ebullición a reflujo
durante 2 h. Se elimina el disolvente a presión reducida y se
disuelve el residuo en una mezcla 1/1 de
salmuera/agua-hielo y acetato de etilo. Se separan
las capas y se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo.
Se reúnen las fases acuosas, se lavan con salmuera y se secan con
sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida y se
purifica el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice,
heptano/AcOEt), obteniéndose 29 mg (0,1 mmoles, 47%)
5-(4-cloro-fenil)-2,4-dimetil-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo en forma de cristales incoloros y 22 mg (0,08 mmoles, 36%)
5-(4-cloro-fenil)-1,4-dimetil-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo en forma de cristales incoloros.
5-(4-cloro-fenil)-2,4-dimetil-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo: EM: 279,0 (M+H)^{+}.
5-(4-cloro-fenil)-1,4-dimetil-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo: EM: 279,0 (M+H)^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a] se reduce el
5-(4-cloro-fenil)-2,4-dimetil-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose el
[5-(4-cloro-fenil)-2,4-dimetil-2H-pirazol-3-il]-metanol
en forma de cristales incoloros.
EM: 236,9 (M+H)^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 b] se hace reaccionar el
[5-(4-cloro-fenil)-2,4-dimetil-2H-pirazol-3-il]-metanol
con cloruro de tionilo durante 20 min a 0ºC, obteniéndose
5-clorometil-3-(4-cloro-fenil)-1,4-dimetil-1H-pirazol
en forma de aceite amarillo.
EM: 255,1 (M+H)^{+}.
A una solución de
6-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
(1 g, 4,04 mmoles) y carbonato de cesio (1,45 g, 4,45 mmoles) en
DMF (10 ml) enfriada con hielo se le añade en atmósfera de argón
bromo-acetato de etilo (490 \mul, 4,45 mmoles).
Se deja calentar la mezcla por natural a temperatura ambiente, se
agita durante 14 h, se vierte sobre una mezcla 1/1 de HCl 1
N/agua-hielo y se extrae dos veces con acetato de
etilo. Se reúnen las fases acuosas, se lavan con agua y se secan
con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida y
se purifica el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice,
heptano/AcOEt), obteniéndose 1,2 g (3,6 mmoles, 89%) del compuesto
epigrafiado en forma de aceite amarillo.
EM: 334,3 (M+H)^{+}.
A una solución enfriada con hielo de
[6-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-il]-acetato
de etilo (1,15 g, 3,45 mmoles) en THF (11,5 ml) se le añade en 15
min. una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (3,45
ml, 3,45 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h a
temperatura ambiente, se vierte sobre una mezcla 1/1 de HCl 1
N/agua-hielo y se extrae dos veces con acetato de
etilo. Se reúnen las fases acuosas, se lavan con una mezcla 1/1 de
salmuera/agua-hielo y se secan con sulfato sódico.
Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el
residuo por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/AcOEt),
obteniéndose 590 mg (2,7 mmoles, 78%) del compuesto epigrafiado en
forma de cristales incoloros.
EM: 219,0 (M)^{+}, 146,0.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.970000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 e] se hace reaccionar el
(6-hidroxi-indol-1-il)-acetato
de etilo con
5-clorometil-3-(4-cloro-fenil)-1,4-dimetil-1H-pirazol
en presencia de carbonato de cesio y yoduro potásico en acetona,
obteniéndose el
{6-[5-(4-cloro-fenil)-2,4-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de etilo en forma de cristales amarillos.
EM: 438,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 f] se trata el
{6-[5-(4-cloro-fenil)-2,4-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido
{6-[5-(4-cloro-fenil)-2,4-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
en forma de cristales incoloros.
EM: 410,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 2 a] se hace reaccionar el
5-(4-trifluormetil-fenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo (solicitud internacional PCT (2003), WO 2004000785 A2) con
yoduro de metilo en presencia de hidróxido potásico, obteniéndose
el
2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo y el
1-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo, ambos en forma de cristales incoloros.
2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo: EM: 299,2 (M+H)^{+}.
1-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo: EM: 299,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a] se reduce el
2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose el
[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
en forma de cristales blancos.
EM: 243,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo de
(6-hidroxi-indol-1-il)-acetato
de etilo (35 mg, 160 \mumoles; ejemplo 2 e]),
[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
(41 mg, 160 \mumoles) y tributilfosfina (50 \mul, 19
\mumoles) en tetrahidrofurano (3,5 ml) se le añade
N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida
(33 mg, 19 \mumoles). Se retira el baño de enfriamiento y se
prosigue la agitación durante 14 h. Se filtra la mezcla a través de
Celite y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose
un aceite marrón que se purifica por cromatografía de columna (gel
de sílice, heptano/AcOEt), obteniéndose 22 mg (50 \mumoles, 30%)
del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro.
EM: 458,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 f] se trata el
{6-[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido
{6-[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
en forma de cristales marrones.
EM: 428,5
(M-H)^{-}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
En condiciones anhidras se enfría una solución
de t-butóxido potásico (292 mg, 2,6 mmoles) en éter
de dietilo (100 ml) o -78ºC y se agita durante 10 min en atmósfera
de argón. Se añade con jeringuilla LDA comercial 2 M en
heptano/THF/etil-benceno (13 ml, 26 mmoles) y se
agita la mezcla durante 15 min. Se añade por goteo durante 30 min
con agitación la 4-clorobutirofenona (5 g, 26
mmoles) en éter de dietilo (35 ml). Pasados otros 30 min se añade
en una porción el oxalato de dietilo (3,53 ml, 26 mmoles). Se retira
el baño de enfriamiento y se agita la mezcla reaccionante durante
2,5 h después de haber alcanzado la temperatura ambiente. Se deja
en reposo durante 3 días y se filtra el sólido marrón que precipita.
Se reparte el sólido entre HCl 1 M y acetato de etilo. Se extrae la
fase acuosa dos veces con acetato de etilo, se reúnen los extractos,
se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico. Se concentra
el sólido por evaporación, obteniéndose 740 mg (4,6 mmoles, 18%)
del compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade hidrazina monohidratada (0,13 ml, 3
mmoles) a temperatura ambiente a una solución de
3-(4-cloro-benzoil)-2-oxo-pentanoato
de etilo (740 mg, 3 mmoles) en etanol (4 ml) en atmósfera de argón.
Se agita la solución durante 8 h a la temperatura de reflujo, se
elimina el disolvente a presión reducida y se reparte el residuo
entre HCl 1 M/agua-hielo y acetato de etilo. Se
extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, se reúnen los
extractos, se lavan con salmuera (3 veces) y se secan con sulfato
sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida quedando un
aceite anaranjado que se purifica por cromatografía de columna (gel
de sílice, heptano/AcOEt), obteniéndose 355 mg (1,27 mmoles, 49%)
del compuesto epigrafiado en forma de cristales amarillos.
EM: 278,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 2 a] se hace reaccionar el
5-(4-cloro-fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo con yoduro de metilo en presencia de hidróxido potásico,
obteniéndose el
5-(4-cloro-fenil)-4-etil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo en forma de cristales amarillos y el
5-(4-cloro-fenil)-4-etil-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo en forma de aceite amarillo.
5-(4-cloro-fenil)-4-etil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo: EM: 293,0 (M+H)^{+}.
5-(4-cloro-fenil)-4-etil-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo: EM: 332,3 (M+K)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a] se reduce el
5-(4-cloro-fenil)-4-etil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose el
[5-(4-cloro-fenil)-4-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il]-metanol
en forma de cristales incoloros.
EM: 251,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c] se hace reaccionar el
(6-hidroxi-indol-1-il)-acetato
de tert-butilo (ejemplo 1 d]) con el
[5-(4-cloro-fenil)-4-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il]-metanol
en presencia de la
N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida
y tributilfosfina, obteniéndose el
{6-[5-(4-cloro-fenil)-4-etil-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro.
EM: 480,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 f] se trata el
{6-[5-(4-cloro-fenil)-4-etil-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de tert-butilo con LiOH, obteniéndose el ácido
{6-[5-(4-cloro-fenil)-4-etil-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
en forma de cristales marrones.
EM: 422,1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
5
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 2 a] se hace reaccionar el
5-(4-cloro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo (T. van Herk y col., J. Med. Chem. 2003,
46, 3945-3951) con yoduro de metilo en
presencia de hidróxido potásico, obteniéndose el
5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo en forma de cristales incoloros y el
5-(4-cloro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo en forma de aceite incoloro.
5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo: EM: 265,0 (M+H)^{+}.
5-(4-cloro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo: EM: 265,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a] se reduce el
5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose el
[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-metanol
en forma de cristales incoloros.
EM: 223,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c] se hace reaccionar el
(6-hidroxi-indol-1-il)-acetato
de tert-butilo (ejemplo 1 d]) con el
[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-metanol
en presencia de la
N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida
y tributilfosfina, obteniéndose el
{6-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro.
EM: 452,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 f] se trata el
{6-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de tert-butilo con LiOH, obteniéndose el ácido
{6-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
en forma de cristales de color blanco mate.
EM: 394,1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a] se reduce el
5-(4-cloro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose el
[5-(4-cloro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-metanol
en forma de sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c] se hace reaccionar el
(6-hidroxi-indol-1-il)-acetato
de tert-butilo (ejemplo 1 d]) con el
[5-(4-cloro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-metanol
en presencia de la
N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida
y tributilfosfina, obteniéndose el
{5-[5-(4-cloro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro.
EM: 452,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 f] se trata el
{5-[5-(4-cloro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de tert-butilo con LiOH, obteniéndose el ácido
{5-[5-(4-cloro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
en forma de sólido incoloro.
EM: 396,1 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 2 a] se hace reaccionar el
5-(4-trifluormetil-fenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo (solicitud internacional PCT (2003), WO 2004000785 A2) con
yoduro de etilo en presencia de hidróxido potásico, obteniéndose
2-etil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo en forma de cristales incoloros.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a] se reduce el
2-etil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose el
[2-etil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
en forma de cristales incoloros.
EM: 271,1 (M+H)^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c] se hace reaccionar el
(6-hidroxi-indol-1-il)-acetato
de tert-butilo (ejemplo 1 d]) con el
[2-etil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
en presencia de
N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida
y tributilfosfina, obteniéndose el
{6-[2-etil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro.
EM: 500,4 (M+H)^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 f] se trata el
{6-[2-etil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de tert-butilo con LiOH, obteniéndose el ácido
{6-[2-etil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
en forma de cristales amarillos.
EM: 442,3
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se añade
tert-butilclorodimetilsilano (32 mg, 0,21 mmoles) a
una solución enfriada con hielo de
[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
(50 mg, 0,2 mmoles; ejemplo 3 b]) e imidazol (15 mg, 0,22 mmoles)
en DMF (0,5 ml) en atmósfera de argón. Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 14 h, se interrumpe la reacción
añadiendo agua-hielo (5 ml) y se extrae dos veces
con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se lavan con
agua-hielo y salmuera y se secan con sulfato
sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida quedando
cristales amarillos que se purifican por cromatografía de columna
(gel de sílice, heptano/AcOEt), obteniéndose 55 mg (0,15 mmoles,
76%) del compuesto epigrafiado en forma de cristales incoloros.
EM: 371,3 (M+H)^{+}.
Se añade en 10 min. una solución de
5-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-1-metil-3-(4-trifluormetil-fenil)-1H-pirazol
(162 mg, 437 \mumoles) en diclorometano (1,7 ml) a una mezcla de
bromo (20 \mul, 480 \mumoles) y carbonato sódico (93 mg, 880
\mumoles) en diclorometano (4,3 ml) a 0ºC en atmósfera de argón.
Se agita la mezcla entre 0 y 5ºC durante 1 h y después a
temperatura ambiente durante 1 h, se interrumpe la reacción con agua
(5 ml) y se extrae dos veces con diclorometano. Se reúnen los
extractos, se lavan con una solución acuosa saturada de NaHSO_{3}
y una mezcla 1/1 de salmuera/agua-hielo y se seca
con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida
quedando cristales de color blanco mate, que se purifican por
cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/AcOEt),
obteniéndose 90 mg (0,2 mmoles, 46%) del compuesto epigrafiado en
forma de cristales incoloros.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 2 e] se trata el
4-bromo-5-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-1-metil-3-(4-trifluormetil-fenil)-1H-pirazol
con fluoruro de tetrabutilamonio en THF, obteniéndose
[4-bromo-2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
en forma de aceite amarillo.
EM: 335,1 (M+H)^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c] se hace reaccionar el
(6-hidroxi-indol-1-il)-acetato
de etilo (ejemplo 2 e])
[4-bromo-2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
en presencia de
N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida
y tributilfosfina, obteniéndose
{6-[4-bromo-2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de etilo en forma de cristales incoloros.
EM: 536,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 f] se trata el
{6-[4-bromo-2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido
{6-[4-bromo-2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
en forma de cristales incoloros.
EM: 508,2
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 b] se hace reaccionar el
[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
(ejemplo 3 b]) con cloruro de tionilo en cloroformo, obteniéndose
el
5-clorometil-1-metil-3-(4-trifluormetil-fenil)-1H-pirazol
en forma de aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cianuro de tetrabutilamonio (1,96 g, 7
mmoles) a una solución de
5-clorometil-1-metil-3-(4-trifluormetil-fenil)-1H-pirazol
(1,54 g, 6 mmoles) en acetonitrilo (35 ml). Se agita la solución a
temperatura ambiente durante 16 h, se le añaden una mezcla 1/1 de
una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico/agua-hielo y acetato de etilo y se separan
las capas. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen
las fases acuosas, se lavan con una mezcla 1/1 de
agua-hielo/salmuera, se secan con sulfato sódico y
se evapora el disolvente con vacío, obteniéndose un aceite
anaranjado que se purifica por cromatografía de columna (gel de
sílice, n-heptano/AcOEt), obteniéndose 267 mg (1
mmoles, 18%) del compuesto epigrafiado en forma de cristales
amarillos.
EM: 266,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita vigorosamente a 85ºC durante 14 h una
mezcla de
[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-acetonitrilo
(267 mg, 1 mmol), hidróxido sódico (403 mg, 10 mmoles), agua (4 ml)
y etanol (4 ml). Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo
triturado y HCl acuosa y se extrae tres veces con acetato de etilo.
Se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera y se secan
con sulfato sódico anhidro. Por evaporación del disolvente a presión
reducida se obtienen 286 mg (1 mmoles, cuantitativo) del compuesto
epigrafiado en forma de cristales de color blanco
mate.
mate.
EM: 283,1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata a 0ºC una solución de ácido
[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-acético
(286 mg, 1 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) con una solución 1 M de
BH_{3}*THF en tetrahidrofurano (2,5 ml, 3 mmoles). Se retira el
baño de enfriamiento y se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante 16 h. Se interrumpe la reacción cuidadosamente con
MeOH y agua-hielo, se extrae dos veces con AcOEt, se
lava con una mezcla 1/1 de agua-hielo/salmuera, se
seca con sulfato magnésico y se evapora el disolvente, quedando un
producto en bruto que se mantiene en ebullición a reflujo en MeOH
durante 30 min para obtener con rendimiento cuantitativo el alcohol
libre. Se evapora el disolvente con vacío, obteniéndose 273 mg (1
mmoles, cuantitativo) del compuesto epigrafiado en forma de
cristales incoloros.
EM: 271,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c] se hace reaccionar el
(6-hidroxi-indol-1-il)-acetato
de etilo (ejemplo 2 e]) con
2-[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-etanol
en presencia de azodicarboxilato de
di-tert-butilo y trifenilfosfina,
obteniéndose el
(6-{2-[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-indol-1-il)-acetato
de etilo en forma de cristales incoloros.
EM: 472,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 f] se trata el
(6-{2-[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-indol-1-il)-acetato
de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido
(6-{2-[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
en forma de cristales amarillos.
EM: 442,4
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
A -78ºC y en atmósfera de argón se añade por
goteo una solución 1,5 M de
tert-butil-litio en pentano (0,5
ml, 748 \mumoles) a una solución de
4-bromo-5-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-1-metil-3-(4-trifluormetil-fenil)-1H-pirazol
(280 mg, 623 \mumoles; ejemplo 8 b]) en THF (2 ml). Pasados 15
min se añade a -78ºC yoduro de metilo (177 mg, 1,2 mmoles). Se
agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 30 min más y después a
T.A. durante 2 h. Se interrumpe la reacción con una solución acuosa
saturada de NaHCO_{3}, se reparte la mezcla reaccionante entre
éter de metilo y tert-butilo y agua. se seca la fase
etérea con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose
240 mg (620 \mumoles, cuantitativo) del
5-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-1,4-dimetil-3-(4-trifluormetil-fenil)-1H-pirazol
en forma de aceite amarillo que se utiliza en la etapa siguiente
sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 2 e] se trata el
5-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-1,4-dimetil-3-(4-trifluormetil-fenil)-1H-pirazol
con fluoruro de tetrabutilamonio en THF, obteniéndose el
[2,4-dimetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
en forma de aceite amarillo.
EM: 271,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c] se hace reaccionar el
(6-hidroxi-indol-1-il)-acetato
de etilo (ejemplo 2 e]) con
[2,4-dimetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
en presencia de
N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida
y tributilfosfina, obteniéndose el
{6-[2,4-dimetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de etilo en forma de aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 f] se trata el
{6-[2,4-dimetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido
{6-[2,4-dimetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
en forma de sólido amarillo.
EM: 442,2
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
En 20 min se añade una solución de
1-(4-trifluormetoxi-fenil)-etanona
(5 g, 24 mmoles) y oxalato de dietilo (3,25 ml, 24 mmoles) en
etanol (5 ml) a una solución enfriada con hielo de sodio metálico
(552 mg, 24 mmoles) en etanol (15 ml) en atmósfera de argón. Se
retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla reaccionante
durante 30 min después de haber alcanzado la temperatura ambiente.
Se mantiene en reposo durante 14 h t se filtra el sólido amarillo
precipitado. Se reparte el sólido entre una mezcla 1/1 de HCl 1
M/agua-hielo 1/1 y éter de metilo y
tert-butilo. Se extrae la fase acuosa dos veces con
éter de metilo y tert-butilo, se reúnen los
extractos, se lavan con una mezcla 1/1 de
salmuera/agua-hielo y se secan con sulfato sódico.
Se concentra el sólido por evaporación, obteniéndose 7,2 g (23,8
mmoles, 99%) del compuesto epigrafiado en forma de cristales
anaranjados.
EM: 305,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 4 b] se hacer reaccionar el
(Z)-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-trifluormetoxi-fenil)-but-2-enoato
de etilo con hidrazina monohidratada en etanol en condiciones de
reflujo, obteniéndose
5-(4-trifluormetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo en forma de cristales amarillos.
EM: 301,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 2 a] se hacer reaccionar el
5-(4-trifluormetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo con yoduro de metilo en presencia de hidróxido potásico,
obteniéndose el
2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo en forma de cristales blancos y el
1-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo en forma de aceite amarillo.
2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo: EM: 315,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a] se reduce el
2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose el
[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
en forma de cristales blancos.
EM: 273,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c] se hace reaccionar el
(6-hidroxi-indol-1-il)-acetato
de etilo (ejemplo 2 e]) con el
[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
en presencia de
N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida
y tributilfosfina, obteniéndose
{6-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de etilo en forma de cristales amarillos.
EM: 474,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 f] se trata el
{6-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido
{6-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
en forma de cristales de color blanco mate.
EM: 495,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se agita a T.A. durante 20 h una solución de
5-hidroxi-indol (5 g, 38 mmoles),
cloruro de tert-butildimetilsililo (6,13 g, 39,4
mmoles) e imidazol (5,37 g, 68,1 mmoles) en DMF (50 ml). Se añade
éter de dietilo y se lava la mezcla con HCl 1N y agua. Se seca la
fase orgánica con sulfato sódico y se concentra a presión reducida,
obteniéndose 9,4 g (38 mmoles, cuantitativo) de
5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol.
EM: 248,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a T.A. durante 3 h una suspensión de
5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
(9,2 g, 37,2 mmoles), bromoacetato de etilo (4,79 ml, 40,9 mmoles)
y carbonato de cesio (36,4 g, 111,5 mmoles) en DMF (140 ml). Se
añade éter de dietilo y se lava la mezcla con HCl 1N y agua y se
seca con sulfato sódico. Se concentra la fase etérea a presión
reducida, obteniéndose 12,9 g (cuantitativo) de
[5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-il]-acetato
de etilo que se utiliza en la etapa siguiente sin más
purificación.
EM: 334,1 (M+H)^{+}.
A una solución enfriada con hielo de
[5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-il]-acetato
de etilo (12,9 g, 38,7 mmoles) en THF (130 ml) se le añade fluoruro
de tetrabutilamonio hidratado (12,5 g, 38,7 mmoles). Se agita la
mezcla reaccionante a T.A. durante 1 h, se diluye con éter de
dietilo y se lava con HCl 1N y agua. Por evaporación del disolvente
a presión reducida se obtienen 7,07 g (32,2 mmoles, 83%) de
(5-hidroxi-indol-1-il)-acetato
de etilo.
EM: 220,1 (M+H)^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c] se hace reaccionar el
(5-hidroxi-indol-1-il)-acetato
de etilo con
[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
en presencia de
N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida
y tributilfosfina, obteniéndose el
{5-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de etilo en forma de aceite incoloro.
EM: 474,0 (M+H)^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 f] se trata el
{5-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido
{5-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
en forma de espuma amarilla.
EM: 446,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se añade hidruro sódico (dispersión al 55% en
aceite mineral, 203 mg, 5 mmoles) a una solución enfriada con hielo
de
5-(4-trifluormetil-fenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo (1 g, 4 mmoles; solicitud internacional PCT (2003), WO
2004000785 A2) en DMF (60 ml) en atmósfera de argón. Se agita la
solución a 0ºC durante 10 min y a temperatura ambiente durante 40
min. Se añade el triflato de trifluoretilo (1,07 g, 5 mmoles) y se
agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se enfría la
solución a 0ºC y se le añaden una mezcla 1/2 de HCl 1
N/agua-hielo y diclorometano. Se extrae la fase
acuosa dos veces con diclorometano, se reúnen los extractos, se
lavan con una mezcla 1/1 de salmuera/agua-hielo y se
secan con sulfato sódico. Por evaporación del disolvente a presión
reducida se obtienen cristales amarillos que se purifican por
cromatografía de columna (gel de sílice,
n-heptano/AcOEt), obteniéndose 833 mg (2,27 mmoles,
65%) del compuesto epigrafiado en forma de cristales incoloros.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a] se reduce el
2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose el
[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
en forma de cristales incoloros.
EM: 324,0 (M)^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c] se hace reaccionar el
(6-hidroxi-indol-1-il)-acetato
de etilo (ejemplo 2 e]) con
[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
en presencia de
N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida
y tributilfosfina, obteniéndose el
{6-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de etilo en forma de aceite incoloro.
EM: 526,0 (M+H)^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 f] se trata el
{6-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido
{6-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
en forma de cristales de color blanco mate.
EM: 498,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se añade una solución 2 M de hidróxido potásico
en etanol (0,48 ml, 0,97 mmoles) a una solución de
6-benciloxi-4-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (100 mg, 0,32 mmoles; solicitud internacional PCT (2001),
WO 2001044186 A1) en etanol (1 ml). Se calienta la mezcla a reflujo
durante 1,5 h, se acidifica con HCl 1 N y se extrae dos veces con
acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera y
se secan con sulfato sódico. Por evaporación del disolvente a
presión reducida se obtienen 90 mg (0,32 mmoles, 99%) del compuesto
epigrafiado en forma de cristales amarillos.
Se calienta a 230ºC (temperatura del baño)
durante 1,5 h una suspensión de ácido
6-benciloxi-4-metil-1H-indol-2-carboxílico
(28 mg, 0,95 mmoles) y cromito de cobre (19 mg, 0,06 mmoles) en
quinolina (1,4 ml). Se vierte la mezcla sobre una mezcla 1/1 de HCl
2 N/agua-hielo y se extrae tres veces con acetato de
etilo. Se reúnen los extractos, se lavan con una solución acuosa
saturada de NaHCO_{3} y salmuera y se secan con sulfato sódico.
Por evaporación del disolvente a presión reducida se obtiene un
aceite negro que se purifica por cromatografía de columna (gel de
sílice, n-heptano/AcOEt), obteniéndose 90 mg (0,32
mmoles, 34%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite
marrón.
marrón.
EM: 252,4 (M+H)^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 c] se hace reaccionar el
6-benciloxi-4-metil-1H-indol
con bromo-acetato de tert-butilo en
presencia de carbonato de cesio en DMF, obteniéndose el
(6-benciloxi-4-metil-indol-1-il)-acetato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo.
EM: 352,1 (M+H)^{+}.
Se hidrogena a temperatura ambiente durante 3 h
una solución de
(6-benciloxi-4-metil-indol-1-il)-acetato
de tert-butilo (140 mg, 0,4 mmoles) en etanol (14
ml) empleando como catalizador paladio al 10% sobre carbón (14 mg).
Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente a
presión reducida, obteniéndose 100 mg (0,38 mmoles, 96%) del
compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón que se utiliza en la
etapa siguiente sin más purifica-
ción.
ción.
EM: 279,3 (M+NH_{4})^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c] se hace reaccionar el
(6-hidroxi-4-metil-indol-1-il)-acetato
de tert-butilo con el
[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
en presencia de
N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida
y tributilfosfina, obteniéndose el
{4-metil-6-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de tert-butilo en forma de líquido incoloro.
EM: 516,5 (M+H)^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 f] se trata el
{4-metil-6-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de tert-butilo con LiOH, obteniéndose el ácido
{4-metil-6-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
en forma de sólido incoloro.
EM: 460,4 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
15
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 13 a] se hace reaccionar el
5-(4-trifluormetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo (ejemplo 11 b]) con triflato de trifluoretilo,
obteniéndose el
2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo en forma de sólido incoloro.
EM: 382,1 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a] se reduce el
2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose el
[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
en forma de sólido incoloro.
EM: 341,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c] se hace reaccionar el
(6-hidroxi-indol-1-il)-acetato
de etilo (ejemplo 2 e]) con
[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
en presencia de
N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida
y tributilfosfina, obteniéndose el
{6-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de etilo en forma de aceite amarillo.
EM: 542,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 f] se trata el
{6-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido
{6-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
en forma de aceite marrón.
EM: 514,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a] se reduce el
1-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo (ejemplo 11 c]) con hidruro de litio y aluminio,
obteniéndose el
[1-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-metanol
en forma de sólido marrón.
EM: 273,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c] se hace reaccionar el
(6-hidroxi-indol-1-il)-acetato
de etilo (ejemplo 2 e]) con
[1-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-metanol
en presencia de
N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida
y tributilfosfina, obteniéndose el
{6-[1-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de etilo en forma de sólido incoloro.
EM: 474,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 f] se trata el
{6-[1-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido
{6-[1-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
en forma de sólido incoloro.
EM: 446,0 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
17
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 11 a] se hace reaccionar la
1-(3,4-dicloro-fenil)-etanona
con oxalato de dietilo en presencia de sodio metálico, obteniéndose
el
(Z)-4-(3,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-4-oxo-but-2-enoato
de etilo en forma de sólido de color blanco mate.
EM: 289,0 (M+H)^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 4 b] se hace reaccionar el
(Z)-4-(3,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-4-oxo-but-2-enoato
de etilo con la metilhidrazina en etanol en condiciones de reflujo,
obteniéndose el
5-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo en forma de cristales incoloros y el
5-(3,4-dicloro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo en forma de cristales incoloros.
5-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo: EM: 299,1 (M+H)^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a] se reduce el
5-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose el
[5-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-metanol
en forma de sólido blanco.
EM: 256,0 (M)^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c] se hace reaccionar el
(6-hidroxi-indol-1-il)-acetato
de etilo (ejemplo 2 e]) con el
[5-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-metanol
en presencia de
N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida
y tributilfosfina, obteniéndose el
{6-[5-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de etilo en forma de aceite incoloro.
EM: 458,2 (M+H)^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 f] se trata el
{6-[5-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de etilo con LiOH, obteniéndose el
{6-[5-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de etilo en forma de cristales marrones.
EM: 430,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 11 a] se hace reaccionar la
1-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-etanona
con oxalato de dietilo en presencia de sodio metálico, obteniéndose
el
(Z)-4-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-2-hidroxi-4-oxo-but-2-enoato
de etilo en forma de sólido incoloro.
EM: 307,1 (M+H)^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 4 b] se hace reaccionar el
(Z)-4-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-2-hidroxi-4-oxo-but-2-enoato
de etilo con la metilhidrazina en etanol en condiciones de reflujo,
obteniéndose el
5-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo en forma de cristales incoloros y el
5-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo en forma de cristales incoloros.
5-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo: EM: 317,0 (M+H)^{+}.
\global\parskip0.970000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a] se reduce el
5-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose
[5-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-metanol
en forma de sólido blanco.
EM: 275,3 (M+H)^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c] se hace reaccionar el
(6-hidroxi-indol-1-il)-acetato
de etilo (ejemplo 2 e]) con
[5-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-metanol
en presencia de
N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida
y tributilfosfina, obteniéndose el
{6-[5-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de etilo en forma de sólido blanco.
EM: 476,0 (M+H)^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 f] se trata el
{6-[5-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido
{6-[5-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
en forma de sólido marrón.
EM: 448,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 b] se hace reaccionar el
[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
(ejemplo 11 d]) con cloruro de tionilo en cloroformo, obteniéndose
el
5-clorometil-1-metil-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-1H-pirazol
en forma de aceite incoloro.
EM: 291,0 (M+H)^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 9 b] se hace reaccionar el
5-clorometil-1-metil-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-1H-pirazol
con cianuro de tetrabutilamonio en acetonitrilo, obteniéndose el
[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-acetonitrilo
en forma de sólido amarillo.
EM: 300,4 (M+NH_{4})^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 9 c] se trata a 85ºC el
[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-acetonitrilo
con hidróxido sódico en una mezcla 1/1 de agua/etanol, obteniéndose
el ácido
[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-acético
en forma de sólido de color blanco mate.
EM: 301,0 (M+H)^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 9 c] se reduce el ácido
[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-acético
con una solución 1 M de BH_{3}*THF en tetrahidrofurano,
obteniéndose el
2-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-etanol
en forma de cristales incoloros.
EM: 287,0 (M+H)^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c] se hace reaccionar el
(6-hidroxi-indol-1-il)-acetato
de etilo (ejemplo 2 e]) con el
2-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-etanol
en presencia de azodicarboxilato de
di-tert-butilo y trifenilfosfina,
obteniéndose el
(6-{2-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-indol-1-il)-acetato
de etilo en forma de cristales incoloros.
EM: 488,1 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 f] se trata el
(6-{2-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-indol-1-il)-acetato
de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido
(6-{2-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
en forma de cristales incoloros.
EM: 460,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Se calienta en condiciones de reflujo durante 30
min una suspensión de
5-clorometil-1-metil-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-1H-pirazol
(3,2 g, 11 mmoles; ejemplo 19 a]) e yoduro sódico (8,25 g, 55
mmoles) en acetona (56 ml). Se añade éter de metilo y
tert-butilo, se separa el sólido por filtración y se
concentra el líquido filtrado a presión reducida hasta sequedad. Se
disuelve el residuo en éter de metilo y tert-butilo,
se lava con una mezcla 1/1 de agua-hielo/salmuera y
se extrae la fase acuosa dos veces con éter de metilo y
tert-butilo. Se reúnen los extractos, se lavan con
una solución acuosa de tiosulfato sódico y salmuera y se secan con
sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida,
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo
que se utiliza en la etapa siguiente sin más purifica-
ción.
ción.
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfría a -78ºC una solución de
diisopropilamida de litio (16,5 ml de una solución 2 M en
tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno, 33 mmoles) en
tetrahidrofurano (25 ml). En 30 min se le añade una solución de
acetato de etilo (3,77 ml, 38 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml).
Se agita la solución durante 45 min a -78ºC, en 20 min se le añade
DMPU (6,63 ml, 55 mmoles) y se mantiene la mezcla a -78ºC durante
30 min más. En 20 min se le añade una solución de
5-yodometil-1-metil-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-1H-pirazol
(4,2 g, 11 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml). Se agita la
solución durante 40 min a -78ºC, se retira el baño de enfriamiento y
se prosigue la agitación durante 1 h. Se vierte la mezcla
reaccionante sobre una solución acuosa de
NH_{4}Cl/agua-hielo y se extrae dos veces con
acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se lavan tres veces con
agua-hielo/salmuera y se secan con sulfato sódico.
Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite
anaranjado que se purifica por cromatografía de columna (gel de
sílice, heptano/AcOEt), obteniéndose 1,5 g (4,4 mmoles, 40%) del
compuesto epigrafiado en forma de aceite
amarillo.
amarillo.
EM: 343,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a] se reduce el
3-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-propionato
de etilo con hidruro de litio y aluminio en éter de dietilo,
obteniéndose el
3-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-propan-1-ol
en forma de aceite amarillo.
EM: 300,2 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c] se hace reaccionar el
(6-hidroxi-indol-1-il)-acetato
de etilo (ejemplo 2 e]) con el
3-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-propan-1-ol
en presencia de
N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida
y tributilfosfina, obteniéndose el
(6-{3-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-indol-1-il)-acetato
de etilo en forma de aceite incoloro.
EM: 502,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 f] se trata el
(6-{3-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-indol-1-il)-acetato
de etilo con LiOH, obteniéndose el
(6-{3-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-indol-1-il)-acetato
de etilo en forma de espuma amarilla.
EM: 472,1
(M-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo
21
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 b] se hace reaccionar el
[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
(ejemplo 15 b]) con cloruro de tionilo en cloroformo, obteniéndose
el
5-clorometil-1-(2,2,2-trifluor-etil)-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-1H-pirazol
en forma de aceite incoloro.
EM: 359,0 (M+H)^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 9 b] se hace reaccionar el
5-clorometil-1-(2,2,2-trifluor-etil)-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-1H-pirazol
con cianuro de tetrabutilamonio en acetonitrilo, obteniéndose el
[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-acetonitrilo
en forma de aceite amarillo.
EM: 350,3 (M+NH_{4})^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 9 c] se trata a 85ºC el
[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-acetonitrilo
con una mezcla 1/1 de hidróxido sódico en agua/etanol, obteniéndose
el ácido
[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-acético
en forma de cristales marrones.
EM: 369,1 (M+H)^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 9 c] se reduce el ácido
[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-acético
con una solución 1 M de BH_{3}*THF en tetrahidrofurano,
obteniéndose el
2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-etanol
en forma de aceite incoloro.
EM: 355,3 (M+H)^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c] se hace reaccionar el
(6-hidroxi-indol-1-il)-acetato
de etilo (ejemplo 2 e]) con el
2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-etanol
en presencia de azodicarboxilato de
di-tert-butilo y trifenilfosfina,
obteniéndose el
(6-{2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-indol-1-il)-acetato
de etilo en forma de aceite incoloro.
EM: 556,3 (M+H)^{+}.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 f] se trata el
(6-{2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-indol-1-il)-acetato
de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido
(6-{2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético
en forma de sólido de color blanco mate.
EM: 528,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c] se hace reaccionar el
[rac]-2-(6-hidroxi-indol-1-il)-propionato
de etilo (J. E. D. Barton, D. Cartwright, C. J. Mathews, solicitud
de patente brit. GB (1992), GB 2253848 A1) con el
[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
(ejemplo 15 b]) en presencia de
N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida
y tributilfosfina, obteniéndose el
[rac]-2-{6-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-propionato
de etilo en forma de aceite incoloro.
EM: 556,5 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 f] se trata el
[rac]-2-{6-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-propionato
de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido
[rac]-2-{6-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-propiónico
en forma de espuma incolora.
EM: 528,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Se carga el clorodifluormetano (28,6 g, 331
mmoles) a una suspensión de
5-(4-trifluormetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo (2 g, 7 mmoles; ejemplo 11 b]) y carbonato potásico
anhidro (2,76 g, 20 mmoles) en N,N-dimetilformamida
seca (120 ml) a 90ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla, se vierte
sobre agua-hielo (400 ml) y se extrae cuatro veces
con diclorometano. Se reúnen los extractos, se lavan dos veces con
agua-hielo/salmuera y se secan con sulfato sódico.
Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un sólido
amarillo que se purifica por cromatografía de columna (gel de
sílice, heptano/AcOEt), de este modo se obtienen 281 mg (0,8 mmoles,
12%) del
2-difluormetil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo en forma de sólido blanco y 1,29 g (3,7 mmoles, 55%) del
1-difluormetil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo en forma de sólido blanco.
2-difluormetil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo: EM: 351,3 (M+H)^{+}.
1-difluormetil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo: EM: 351,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a] se reduce el
2-difluormetil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose el
[2-difluormetil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
en forma de sólido blanco.
EM: 309,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c] se hace reaccionar el
(6-hidroxi-indol-1-il)-acetato
de etilo (ejemplo 2 e]) con
[2-difluormetil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
en presencia de
N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida
y tributilfosfina, obteniéndose el
{6-[2-difluormetil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de etilo en forma de sólido blanco.
EM: 510,6 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 f] se trata el
{6-[2-difluormetil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acetato
de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido
{6-[2-difluormetil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético
en forma de cristales incoloros.
EM: 482,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c] se hace reaccionar el
[rac]-2-(6-hidroxi-indol-1-il)-propionato
de etilo (J. E. D. Barton, D. Cartwright, C. J. Mathews, solicitud
de patente brit. GB (1992), GB 2253848 A1) con el
[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
(ejemplo 11 d]) en presencia de
N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida
y tributilfosfina, obteniéndose el
[rac]-2-{6-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-propionato
de etilo en forma de aceite incoloro.
EM: 488,5 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 f] se trata el
[rac]-2-{6-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-propionato
de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido
[rac]-2-{6-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-propiónico
en forma de cristales de color blanco mate.
EM: 460,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 20 a] se trata el
5-clorometil-1-metil-3-(4-trifluormetil-fenil)-1H-pirazol
(ejemplo 9 a]) con yoduro sódico en acetona, obteniéndose el
5-yodometil-1-metil-3-(4-trifluormetil-fenil)-1H-pirazol
en forma de sólido amarillo que se utiliza en la etapa siguiente
sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 20 b] se hace reaccionar el
5-yodometil-1-metil-3-(4-trifluormetil-fenil)-1H-pirazol
con acetato de etilo en presencia de diisopropilamida de litio y
DMPU, obteniéndose el
3-[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-propionato
de etilo en forma de sólido amarillo.
EM: 327,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a] se reduce el
3-[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-propionato
de etilo con hidruro de litio y aluminio en éter de dietilo,
obteniéndose el
3-[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-propan-1-ol
en forma de aceite amarillo.
EM: 285,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 3 c] se hace reaccionar el
(6-hidroxi-indol-1-il)-acetato
de etilo (ejemplo 2 e]) con el
3-[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-propan-1-ol
en presencia de
N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida
y tributilfosfina, obteniéndose el
(6-{3-[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-indol-1-il)-acetato
de etilo en forma de aceite incoloro.
EM: 486,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 f] se trata el
(6-{3-[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-indol-1-il)-acetato
de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido
(6-{3-[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético
en forma de cristales incoloros.
EM: 458,5 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
A
Pueden fabricarse tabletas recubiertas por una
película, que contengan los ingredientes siguientes por un método
convencional:
se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con
la celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución
de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con
almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se
comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se
aplica sobre los núcleos una capa de laca compuesta por una
solución/suspensión acuosa de los ingredientes recién mencionados
para dicha película.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
Se pueden fabricar cápsulas que contengan los
ingredientes siguientes por un método convencional:
Se tamizan los componentes, se mezclan y se
envasan en las cápsulas del tamaño 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
Las soluciones inyectables pueden tener la
composición siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D
Pueden fabricarse cápsulas de gelatina blanda
que contengan los ingredientes siguientes por un método
convencional:
Se disuelve el principio activo en una mezcla
fundida calienta de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en
cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de
gelatina blanda que llevan el contenido en su interior se tratan
con arreglo a los procedimientos habituales.
\newpage
Ejemplo
E
Pueden fabricarse bolsitas que contengan los
ingredientes siguientes por un método convencional:
Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa,
la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa sódica y se
granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el
granulado con estearato magnésico y los aditivos de tipo aroma y se
envasa en bolsitas.
Claims (28)
1. Compuestos de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
R^{2} y R^{3}, con independencia entre sí,
son hidrógeno, alquilo C_{1-7} o alcoxi
C_{1-7};
R^{4} y R^{5}, con independencia entre sí,
son hidrógeno, alquilo C_{1-7}, cicloalquilo
C_{3-7}, halógeno, (alcoxi
C_{1-7})-alquilo
C_{1-7}, alquenilo C_{2-7},
alquinilo C_{2-7}, fluoralquilo
C_{1-7}, ciano-alquilo
C_{1-7} o ciano;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}, con
independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7},
halógeno, (alcoxi C_{1-7})-alquilo
C_{1-7}, alquenilo C_{2-7},
alquinilo C_{2-7}, fluoralquilo
C_{1-7}, ciano-alquilo
C_{1-7} o ciano;
y uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{10} es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, o
fluoralquilo C_{1-7};
R^{11} es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, o (alcoxi
C_{1-7})-alquilo
C_{1-7};
uno de R^{12} o R^{13} es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7},
(alcoxi C_{2-7})-alquilo
C_{1-7}, alquenilo C_{2-7},
alquinilo C_{2-7} o fluoralquilo
C_{1-7}; y el otro es un par solitario;
R^{14} es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7},
halógeno, (alcoxi C_{1-7})-alquilo
C_{1-7}, alquenilo C_{2-7},
alquinilo C_{2-7} o fluoralquilo
C_{1-7};
R^{15} es arilo o heteroarilo; y
n es 1, 2 ó 3; y
todos los enantiómeros y sales y/o ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 que tienen la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
de R^{1} a R^{5}, de R^{10} a R^{15} y n
tienen los significados definidos en la reivindicación 1;
R^{6}, R^{7} y R^{9}, con independencia
entre sí, son hidrógeno, alquilo C_{1-7},
cicloalquilo C_{3-7}, halógeno, (alcoxi
C_{1-7})-alquilo
C_{1-7}, alquenilo C_{2-7},
alquinilo C_{2-7}, fluoralquilo
C_{1-7}, ciano-alquilo
C_{1-7} o ciano; y
todos los enantiómeros y sales farmacéuticamente
aceptables y/o ésteres de los mismos.
3. Compuestos de la fórmula I-A
según la reivindicación 2, en la que R^{6}, R^{7} y R^{9} son
hidrógeno.
4. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 que se ajustan a la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
de R^{1} a R^{5}, de R^{10} a R^{15} y n
tienen los significados definidos en la reivindicación 1;
R^{6}, R^{7} y R^{9}, con independencia
entre sí, son hidrógeno, alquilo C_{1-7},
cicloalquilo C_{3-7}, halógeno, (alcoxi
C_{1-7})-alquilo
C_{1-7}, alquenilo C_{2-7},
alquinilo C_{2-7}, fluoralquilo
C_{1-7}, ciano-alquilo
C_{1-7} o ciano; y
todos los enantiómeros y sales farmacéuticamente
aceptables y/o ésteres de los mismos.
5. Compuestos de la fórmula I-B
según la reivindicación 4, en la que R^{6}, R^{8} y R^{9} son
hidrógeno.
\newpage
6. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 que se ajustan a la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
de R^{1} a R^{5}, de R^{10} a R^{15} y n
tienen los significados definidos en la reivindicación 1;
R^{6}, R^{7} y R^{9}, con independencia
entre sí, son hidrógeno, alquilo C_{1-7},
cicloalquilo C_{3-7}, halógeno, (alcoxi
C_{1-7})-alquilo
C_{1-7}, alquenilo C_{2-7},
alquinilo C_{2-7}, fluoralquilo
C_{1-7}, ciano-alquilo
C_{1-7} o ciano; y
todos los enantiómeros y sales farmacéuticamente
aceptables y/o ésteres de los mismos.
7. Compuestos de la fórmula I-C
según la reivindicación 6, en la que R^{7}, R^{8} y R^{9} son
hidrógeno.
8. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que R^{1} es
hidrógeno.
9. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en la que R^{2} y
R^{3}, con independencia entre sí, son hidrógeno o metilo.
10. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en la que por lo menos
uno de R^{2} y R^{3} es metilo.
11. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en la que R^{4} es
hidrógeno.
12. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, en la que R^{5} es
hidrógeno, alquilo C_{1-7} o halógeno.
13. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, en la que n es 1 ó
2.
14. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, en la que n es 3.
15. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, en la que uno de
R^{6}, R^{7} y R^{8} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y de R^{10} a R^{12}, R^{14},
R^{15} y n tienen los significados definidos en la reivindicación
1.
16. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 15, en la que R^{12} es alquilo
C_{1-7} o fluoralquilo
C_{1-7}.
17. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16, en la que R^{15} es
fenilo sin sustituir o fenilo sustituido de una a tres veces por
grupos elegidos entre alquilo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}, halógeno, fluoralquilo
C_{1-7}, fluoralcoxi C_{1-7} y
ciano.
18. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17, en la que R^{15} es
fenilo sustituido por halógeno, fluoralquilo
C_{1-7} o fluoralcoxi
C_{1-7}.
19. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por:
ácido
{6-[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
(5-{2-[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
{6-[2,4-dimetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
{6-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
{6-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
(6-{2-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
(6-{3-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
ácido
{6-[2-difluormetil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
y
ácido
(6-{3-[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético.
20. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por:
ácido
{6-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
{6-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-indol-1-il}-acético,
ácido
(6-{3-[2-metil-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético,
y
ácido
(6-{3-[2-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-indol-1-il)-acético.
21. Un proceso para la obtención de compuestos
según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20, dicho
proceso consiste en:
a) la reacción de un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es alquilo
C_{1-7}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y R^{6},
R^{7}, R^{8} y R^{9} se eligen entre hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7},
halógeno, (alcoxi C_{1-7})-alquilo
C_{1-7}, alquenilo C_{2-7},
alquinilo C_{2-7}, fluoralquilo
C_{1-7}, ciano-alquilo
C_{1-7} y ciano con la condición de que uno de
R^{6}, R^{7} o R^{8} sea
-OH,
\newpage
con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, Y, R^{10}, R^{11},
R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15} y n tienen los significados
definidos en la reivindicación 1 y R^{16} es -OH, -Cl, -Br, -I u
otro grupo saliente, para obtener un compuesto de la
fórmula
en la que R^{1} es alquilo
C_{1-7} y de R^{2} a R^{9} tienen los
significados definidos en la reivindicación
1,
y opcionalmente la hidrólisis del grupo éster
para obtener un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} es
hidrógeno;
o, como alternativa,
\vskip1.000000\baselineskip
b) la reacción de un compuesto de la fórmula
en la que de R^{4} a R^{9}
tienen los significados definidos en la reivindicación
1,
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
en la que R^{1} es alquilo
C_{1-7}, R^{2} y R^{3} tienen los significados
definidos en la reivindicación 1 y R^{17} es halógeno, triflato u
otro grupo
saliente,
\newpage
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que R^{1} es alquilo
C_{1-7} y de R^{2} a R^{9} tienen los
significados definidos en la reivindicación
1,
y opcionalmente la hidrólisis del grupo éster
para obtener un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} es
hidrógeno.
22. Composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20
así como un excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptables.
23. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 22 para el tratamiento y/o prevención de enfermedades
moduladas por agonistas de PPAR\delta y/o PPAR\alpha.
24. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 20 para el uso de sustancias
terapéuticamente activas.
25. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 20 para el uso de sustancias
terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o prevención
de enfermedades moduladas por agonistas de PPAR\delta y/o
PPAR\alpha.
26. El uso de los compuestos según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 para la fabricación de
medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de
enfermedades moduladas por agonistas de PPAR\delta y/o
PPAR\alpha.
27. El uso según la reivindicación 26 para el
tratamiento y/o prevención de la diabetes, la diabetes mellitus no
dependiente de la insulina, niveles más altos de lípidos y
colesterol, en particular un nivel bajo de colesterol HDL, un nivel
alto de colesterol LDL, o niveles altos de triglicéridos, las
enfermedades ateroscleróticas, el síndrome metabólico (síndrome X),
la obesidad, una presión sanguínea alta, la disfunción endotelial,
el estado procoagulante, la dislipidemia, el síndrome de ovario
poliquístico, las enfermedades inflamatorias y las enfermedades
proliferantes.
28. El uso según la reivindicación 27 para el
tratamiento y/o la prevención de niveles bajos de colesterol HDL,
niveles altos de colesterol LDL, niveles altos de triglicéridos y el
síndrome metabólico (síndrome X).
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