ES2313625T3 - Preparacion de una quinoxalina sustituida de alta pureza. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la estructura (Ver fórmula) que comprende la ciclación de un compuesto que tiene la estructura (Ver fórmula) en la que Q es un grupo protector de nitrógeno, con glioxal acuoso en un disolvente prótico, para formar la quinoxalina correspondiente; y, (b) retirar el grupo protector de nitrógeno Q mediante hidrólisis de la quinoxalina formada en la etapa (a) con una base en un disolvente no clorado.
Description
Preparación de una quinoxalina sustituida de
alta pureza.
La presente invención comprende un procedimiento
mejorado para la preparación de quinoxalinas sustituidas mediante
ciclación de la dianilina correspondiente. Las quinoxalinas
sustituidas son intermedios útiles en la preparación de compuestos
azapolicíclicos.
La síntesis, composiciones y procedimientos de
uso de ciertos compuestos azapolicíclicos aril condensados se
describe en la Patente de estados unidos nº 6.410.550 que incluye la
formación de quinoxalina sustituida mediante la ciclación de la
correspondiente dianilina con glioxal acuoso. Las mejoras en la
pureza del producto de la presente invención se necesitan con el
fin de proporcionar un procedimiento más rentable y un producto de
mayor calidad adecuada para el consumo humano.
El documento WO 02/092089 describe la
preparación de los polimorfos de la sal L-tartrato
del compuesto azapolicíclico aril condensado que tiene la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de la presente invención
proporciona un procedimiento de preparación de compuestos
azapolicíclicos aril condensados con pureza potenciada.
La presente invención proporciona un
procedimiento de preparación de un compuesto que contiene un resto
químico de fórmula II
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que comprende la ciclación de un
compuesto que contiene un resto químico de fórmula
III
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con glioxal acuoso en un disolvente prótico.
\newpage
Conteniendo la composición el resto químico de
fórmula III se prepara mediante la hidrogenación de un compuesto
que contiene un resto químico de fórmula IV en un disolvente prótico
en la presencia de un catalizador de hidrogenación sólido.
En una realización preferida la presente
invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto
que tiene la fórmula
a partir de un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q es un grupo protector
de
nitrógeno.
El disolvente prótico es un disolvente orgánico
miscible en agua que incluye, por ejemplo, alcoholes alifáticos
con uno a cinco átomos de carbono, tetrahidrofurano y
dimetilformamida, mezclados opcionalmente con agua.
Preferiblemente, el disolvente es un alcohol
C_{1}-C_{5}. Lo más preferiblemente, el
disolvente está compuesto por aproximadamente 80% en peso de
alcohol isopropílico y aproximadamente 20% en peso de agua.
El catalizador de hidrogenación es un metal de
transición del grupo VIII sobre un soporte sólido. En una
realización preferida el catalizador es paladio sobre carbono,
paladio sobre alúmina o paladio sobre un soporte polimérico. Lo más
preferiblemente el catalizador es 5% de paladio sobre carbono.
En otra realización preferida, el glioxal acuoso
está compuesto por aproximadamente 5% a aproximadamente 20% de
glioxal y entre aproximadamente 80% y aproximadamente 95% en peso
de agua.
En una realización preferida, el catalizador de
hidrogenación sólido está presente a un nivel de entre
aproximadamente 2% y aproximadamente 5% en peso del compuesto de
fórmula IV; preferiblemente aproximadamente 3%.
En una realización preferida, el catalizador de
hidrogenación sólido está separado de la solución del compuesto de
fórmula III en el disolvente prótico mediante filtración.
Q es un grupo protector de nitrógeno.
Preferiblemente, Q es un grupo trifluoroacetilo, un grupo acetilo o
un grupo t-butoxi carbonilo. Lo más preferiblemente,
Q es un grupo trifluoroacetilo.
En otra realización preferida de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para preparar un
compuesto de fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable del
mismo que comprende las etapas de:
- a)
- reducir un compuesto dinitro de la fórmula
con hidrógeno en la presencia de un
catalizador de hidrogenación en las condiciones eficaces para
formar el compuesto dianilina correspondiente, en el que Q es un
grupo protector de
nitrógeno;
- b)
- ciclar el compuesto de dianilina formado en la etapa (a) con glioxal acuoso para formar la quinoxalina correspondiente;
- c)
- retirar el grupo protector de nitrógeno Q mediante hidrólisis de la quinoxalina formada en la etapa (b) con una base en un disolvente no clorado; y
- d)
- aislar el compuesto de fórmula I a partir del producto de la etapa c en forma de la base libre; u, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable;
en el que las etapas (s) y (b) se llevan a cabo
en un disolvente prótico.
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El disolvente prótico en las etapas (a) y (b) es
un disolvente orgánico miscible en agua opcionalmente mezclado con
agua. Preferiblemente el disolvente es un alcohol
C_{1}-C_{5}. Lo más preferiblemente, el
disolvente comprende aproximadamente 80% en peso de alcohol
isopropílico y aproximadamente 20% en peso de agua.
El catalizador de hidrogenación es un metal de
transición del grupo VIII sobre un soporte sólido. En una
realización preferida el catalizador está compuesto por paladio
sobre carbono, paladio sobre alúmina o paladio sobre un soporte
polimérico. Lo más preferiblemente el catalizador es 5% de paladio
sobre carbono.
En una realización preferida la etapa de
ciclación (b anterior) se lleva a cabo a un intervalo de temperatura
de entre aproximadamente -10ºC y aproximadamente 20ºC, lo más
preferiblemente, la temperatura es aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 15ºC y el glioxal acuoso está compuesto por ,
aproximadamente 5% a aproximadamente 15% de glioxal en peso y entre
aproximadamente 85% y aproximadamente 95% en peso de agua. El pH se
mantiene en un intervalo de entre aproximadamente 6 y
aproximadamente 8.
En otra realización de la presente invención, la
etapa de ciclación (b anterior) se lleva a cabo en condiciones
básicas mediante control del pH por encima de aproximadamente 7
mediante la presencia de un agente de tamponación en la mezcla de
reacción o mediante la dosificación en una solución de una base
adecuada. Los agentes de tamponación adecuados incluyen, pero no se
limitan a las sales de bases de metales del grupo i y II y un ácido
débil. Los agentes de tamponación preferidos incluyen NaHCO_{3},
Na_{2}CO_{3} y las mezclas de Na_{2}HPO_{4} y
NaH_{2}PO_{4}; lo más preferiblemente el agente de tamponación
es NaHCO_{3}. Preferiblemente el agente de tamponación está
presente en la cantidad de entre aproximadamente 0,005 equivalentes
y aproximadamente 0,20 equivalentes; lo más preferiblemente en una
cantidad de aproximadamente 0,01 equivalentes. Como alternativa, el
tampón como se usa en la invención puede en algunos casos
suministrarse mediante la selección de agua que es naturalmente
alta en tampón, tal como un agua dura de un pozo en una localidad
naturalmente alta en depósitos de carbonato de calcio o
similares.
En una realización preferida el grupo protector
de nitrógeno Q es el grupo trifluoroacetilo.
En la etapa (d), la sal preferida es la sal
L-tartrato.
En la etapa (c) el disolvente no clorado es
preferiblemente tolueno y la base es preferiblemente hidróxido de
sodio.
La invención también se refiere a un compuesto
de la fórmula V que contiene un máximo de aproximadamente 500 ppm
de un compuesto de fórmula VIII.
Por conveniencia, ciertos términos empleados en
la memoria descriptiva, ejemplos y reivindicaciones anexas se
recogen en el presente documento. Salvo que se defina de otra manera
todos los términos técnicos y científicos usados en el presente
documento tienen el mismo significado que se entiende de manera
común por los expertos en la técnica a la que pertenece esta
invención.
El término "ciclación", como se usa en el
presente documento se refiere a una reacción química en la que un
resto químico lineal o ramificado o un anillo sustituido se
convierte en un nuevo resto de anillo.
La frase "agente de tamponación" como se
usa en el presente documento se refiere a un compuesto químico o
mezcla de compuestos químicos que, cuando se disuelven en un
disolvente apropiado tal como agua, proporcionan una solución que
contiene tanto un ácido débil como la base conjugada, en el que el
pH de dicha solución cambia solamente ligeramente tras la adición
de ácido o base.
El esquema 1 más adelante ilustra un ejemplo
específico de la presente invención en el que el compuesto
azapolicíclico aril condensado de fórmula I se prepara con alta
pureza y rendimiento.
Esquema
1
Los intentos anteriores, como se describe en la
patente de estados Unidos nº 6.410.550 para convertir los
compuestos de fórmula VII en los compuestos de fórmula V utilizaron
o bien glioxal acuoso al 40% o la adición del aducto de bisulfito
de sodio y etano diona. Estas reacciones requirieron ciertas etapas
de purificación.
Los presentes inventores han descubierto,
completamente de manera sorprendente, que la pureza global del
producto final obtenido de la secuencia de las etapas ilustradas en
el esquema 1 se pueden aumentar de manera significativa mediante la
incorporación de las nuevas condiciones de reacción y procedimientos
descritos en el presente documento más adelante.
Los ejemplos adicionales de las condiciones de
reacción seleccionadas empleadas en la presente invención que
proporciona una pureza global aumentada del producto final obtenido
de acuerdo al esquema 1 incluyen:
- 1.
- Dilución de 40% de glioxal acuoso a una concentración de entre aproximadamente 5% y aproximadamente 20% en el Esquema 1.
- 2.
- mantener un pH por encima de 7 en la etapa de ciclación mediante la adición de un agente de tamponación.
- 3.
- Una temperatura de reacción en el Esquema 1 seleccionado entre el intervalo de entre aproximadamente -10ºC y aproximadamente 20ºC.
- 4.
- La retirada eficaz de catalizador de hidrogenación mediante la filtración antes de la etapa de ciclación en el Esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ilustra en el Esquema 2 a continuación,
los compuestos de la fórmula VII son precursores al compuesto
azapolicíclico aril condensado de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente la sal de ácido es la
sal de ácido l-tartárico.
El compuesto de fórmula I es útil en el
tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central como se
describe en el presente documento.
La retirada del grupo protector de nitrógeno Q
se lleva a cabo mediante procedimientos bien conocidos en la
técnica, tal como, calentamiento con base en una mezcla de
disolventes de agua y un disolvente orgánico no miscible en agua
que incluye, por ejemplo, tolueno o cloruro de metileno. Lo más
preferiblemente, la base es hidróxido de sodio y el disolvente
orgánico es tolueno.
Opcionalmente, las impurezas coloreadas se
retiran mediante tratamiento de una solución metabólica de VII con
carbono activado.
Esquema
2
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en la que Q es como se ha definido
anteriormente.
En la práctica de la presente invención de
acuerdo con el Esquema 1, se forma un compuesto de fórmula VII. Sin
querer estar sujeto a las limitaciones de ninguna teoría particular,
se cree que la formación de VIII se minimiza evitando las
reacciones laterales en la Etapa 2 del Esquema 1.
De este modo, se prefiere alcohol isopropílico
se prefiere sobre metanol. Además, ciertas formas de carbono se
deben evitar. Los ejemplos de formas no deseables de carbono
incluyen pero no se limitan a soportes de carbono usados en los
catalizadores de hidrogenación y carbono activado usado normalmente
como un agente de purificación y decoloración.
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables se unen a sitios de receptores
específicos de acetilcolina nicotínica y son útiles en la
modulación de la función colinérgica. Tales compuestos son útiles
en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino (que
incluye pero no se limita a colitis ulcerosa, pioderma gangrenosa y
enfermedad de Crohn), síndrome de intestino irritable, distonía
espástica, dolor crónico, dolor agudo, enfermedad celíaca,
bursitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico,
depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos de sueño,
síndrome de desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ALS),
disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad,
arritmias cardíacas, hipersecrecíón ácida gástrica, úlceras,
feocromocitoma, parálisis supranuclear progresiva, dependencias y
adicciones químicas (por ejemplo, dependencias de o adicciones a
nicotina (y/o productos de tabaco), alcohol, benzodiazepinas,
barbitúricos, opioides o cocaína), dolor de cabeza, migraña,
apoplejía, daño cerebral traumático (TBI), trastorno
obsesivo-compulsivo (OCD), psicosis, corea de
Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, dislexia,
esquizofrenia, demencia multi-infarto, disminución
cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia
con ausencia de pequeño mal, demencia senil de tipo Alzheimer (AD),
enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con
déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette.
Los siguientes ejemplos se proporcionan con el
propósitos de ilustración adicional y no pretenden limitar el
alcance de la invención reivindicada.
Un reactor Parr Hastelloy de 600 cc se cargó
bajo nitrógeno con 10 g (28,9 mmol) del compuesto VII, 3% en peso,
300 mg de Pd al 5%/C 50% humedecido en agua y 200 ml (20 volúmenes)
de una mezcla IPO/agua (80/20). La reacción se colocó a
40-50 psi (310,26-344,74 KPa) de
hidrógeno a 28-30ºC durante 4 horas. El análisis
mediante HPLC confirmó la reacción para el compuesto VI se había
completado. La reacción se filtró sobre Celita, un filtro de
Millipore de 0,45 micrones y se lavó con 10 ml de IPO. La solución
de color amarillo claro del compuesto VI se enfrió hasta
0-5ºC y 4,49 g (30,9 mmol) 1,07 eq. de glioxal
acuoso al 40% reciente (Aldrich) diluido con 20 ml de agua
(solución al 8%) se añadió gota a gota durante un período de 1 hora
mientras se mantenía a 0-5ºC. La reacción de color
naranja claro (pH 0 6,9) se agitó durante 2 horas adicionales a
0-5ºC y a 20ºC durante 18 horas (de color más
claro). El análisis mediante HPLC confirmó que la reacción para el
compuesto V estaba completa. La reacción se concentró a vacío hasta
un volumen de 85 ml (8,5 volúmenes) en un baño de agua a
40-45ºC. El concentrado se enfrió hasta
20-23ºC y se añadieron 140 ml de agua gota a gota
durante 1-1,5 horas. La suspensión de color
blanquecino se granuló durante 2 horas a 20-23ºC, se
filtró sobre un paño de algodón y se lavó con 10 ml de agua. Se
secó a vacío a 45ºC durante 16-20 horas. Esto
produjo 7,52 g (84,5%) de un compuesto sólido de color blanquecino a
blanco de fórmula V que tiene una pureza de 99,9% y una potencia de
100,3 cuando se compara con un patrón.
El procedimiento del ejemplo 1 se repitió con la
adición de (0,1 eq) 0,07 ml de ácido fosfórico disueltos en el
glioxal acuoso. La mezcla de reacción tenía un pH inicial de
0,5.
Tras la finalización de la ciclación, la mezcla
de reacción se analizó mediante HPLC durante 4 horas. El análisis
mediante HPLC mostrando una formación de 16,1 del compuesto
VIII.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento del ejemplo 1 se repitió con la
adición de (0,1 eq) 3,1 ml de hidróxido de sodio disuelto en
glioxal acuoso. La mezcla de reacción tenía un pH de 9,8.
Tras la finalización de la ciclación, la mezcla
de reacción se analizó mediante HPLC mostrando un nivel no
detectable del compuesto VII, pero con dos impurezas
desconocidas.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la fórmula V se suspendió en
una solución de NaOH 2M (3,1 equiv.). Se añadió tolueno (7
volúmenes) y la suspensión bifásica se calentó hasta
27-40ºC durante 2-3 horas. Una vez
que se completó la reacción, se añadieron 10 volúmenes adicionales
de tolueno, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El sistema
bifásico se separó por agitación y se dejó que las fases se
separaran. La fase acuosa se recogió, se extrajo con tolueno (5
volúmenes), y se combinaron las fases de tolueno.
Se destiló el recipiente a vacío hasta 5
volúmenes. Se añadió metanol (15 volúmenes) y se destiló el
recipiente mediante destilación azeotrópica a vacío hasta 5
volúmenes. Se añadió metanol (10 volúmenes) y de nuevo se destiló
el recipiente de manera azeotrópica a vacío hasta 5 volúmenes. La
solución metabólica resultante del compuesto I se diluyó con
metanol adicional (15 volúmenes), se trató con Darco
KB-B (10% p/p) durante 1 hora (para retirar el
color), se filtró, y se transfirió a un recipiente adicional.
En un recipiente adicional se disolvió ácido
L-(+)-tartárico (1,1 equiv) en metanol (13
volúmenes). El compuesto de la fórmula I solución en metanol se
añadió después gota a gota a la solución ácido
L-(+)-tartárico/MeOH. La suspensión resultante se
dejó que se granulara durante un mínimo de 1 hora, se filtró, se
enjuagó con metanol, y se dejó secar a vacío a 45ºC.
El compuesto de fórmula V se suspendió en una
solución NaOH 1 M (3,1 equiv). Se añadió cloruro de metileno (2,5
volúmenes) y la mezcla bifásica se agitó durante 3-4
horas a temperatura ambiente. Una vez se completó la reacción se
añadieron 7,5 volúmenes de cloruro de metileno y la mezcla se agitó
durante 30 min. El sistema bifásico se separó mediante agitación y
se dejó que se separaran las fases. Se recogió la fase acuosa, se
extrajo con cloruro de metileno (5 volúmenes) y se combinaron las
fases de cloruro de metileno.
Se destiló el recipiente a presión atmosférica
hasta 5 volúmenes. Se añadió metanol (10 volúmenes) y se destiló el
recipiente a vacío parcial hasta 5 volúmenes. Se añadió metanol (5
volúmenes), y se destiló después a vacío total hasta 5 volúmenes.
El compuesto resultante de fórmula I/solución en MeOH se diluyó con
MeOH adicional (18 volúmenes adicionales), se trató con Darco
KB-B (10% p/p) durante 1 hora (para retirar el
color), se filtró y se transfirió a un recipiente adicional.
En un recipiente adicional, se disolvió ácido
L-(+)-tartárico (1,1 equiv.) en metanol (13
volúmenes). La solución de compuesto I/metanol se añadió después
gota a gota a la solución del ácido
L-(+)-tartárico/MeOH. La suspensión resultante se
dejó granular durante un mínimo de 1 hora, se filtró, se enjuagó
con metanol, y se dejó secar a vacío a 45ºC.
\newpage
A partir del mismo lote de compuesto de fórmula
V, la sal tartrato del compuesto I se sintetizó mediante los
procedimientos tanto de tolueno como cloruro de metileno. Véase la
tabla más adelante para el resumen de resultados
Como indica la tabla los procedimientos tanto de
CH_{2}Cl_{2} como tolueno, donde Darco
KB-B^{TM} proporcionó el compuesto de la sal
tartrato de fórmula I de calidad comparable. Esta tabla además
demuestra cómo de eficaz es el Darco KB-B^{TM}
en la eliminación de color del procedimiento de tolueno (abs. UV de
2,1 cuando se usó Darco KB-B^{TM} contra B.1
cuando no se usó Darco KB-B^{TM} ,
aproximadamente a una diferencia de 4 x).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la sal tartrato de fórmula I se
disolvió en agua (5 volúmenes), seguido de la adición de tolueno
(10 volúmenes). Se añadió una solución acuosa de NaOH al 50% (2,2
equiv) hasta que el pH = 12,3 (esto era aproximadamente 0,5
volúmenes de la solución acuosa de NaOH. Se eligió un lote
particular como material de partida para el procesamiento debido a
que su color era más amarillo que lo típico.
Después de agitar durante 1,5 horas a
37-40ºC, se dejó que se separaran las fases. Se
recogió la fase de tolueno y se separó. La fase acuosa se extrajo
con tolueno (5 volúmenes),, se combinaron las fases de tolueno y se
destilaron a vacío 5 volúmenes. Se añadió metanol (5 volúmenes), y
después se destiló de manera azeotrópica a vacío hasta 5 volúmenes.
Se añadió metanol (10 volúmenes), y de nuevo, se destiló de manera
azeotrópica hasta 5 volúmenes.
El compuesto resultante de fórmula I/solución en
MeOH se diluyó con metanol (18 volúmenes), Se añadió Darco
KB-B ^{TM} (10% p/p), se agitó durante una hora y
se filtró a través de un tampón de celite. La solución metabólica
del compuesto I se transfirió después a un embudo de decantación. En
un recipiente separado, se disolvió ácido
L-(+)-tartárico (1,1 equiv) en metanol (13,5
volúmenes). El compuesto de fórmula I/solución en MeOH se añadió
después gota a gota a la solución de ácido
L-(+)-tartárico (/MeOH. Se dejó que la suspensión
resultante granulara durante un mínimo de 1 hora, se filtró y se
secó. Esto proporcionó una recuperación de un 80% de la sal
tartrato del compuesto de fórmula I en forma de un sólido de color
blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
La formación del compuesto de fórmula VIII es
una indicación de las reacciones secundarias que se producen, y no
es solamente el máximo de impureza solamente observado en el ensayo
de estos materiales. No se han identificado varias de las impurezas
adicionales, sin embargo, la identificación no fue necesaria ya que
las impurezas están controladas cuando la formación del compuesto
de fórmula VIII está controlada. De este modo, el compuesto de
fórmula VIII es valioso como un marcador que muestra que el
procedimiento se ha llevado a cabo de una manera que minimice la
cantidad de impurezas que se pueden formar.
\newpage
La Tabla 1 resume los datos comparativos de dos
lotes de producción de planta piloto que usa las condiciones de la
presente invención con los datos obtenidos a partir de dos ensayos
en planta piloto usando condiciones de "procedimiento antiguo"
de la técnica anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
De este modo, niveles inferiores del compuesto
de fórmula VIII y otros compuestos no identificados están presentes
en el compuesto de fórmula V cuando el procedimiento está controlado
de manera apropiada de acuerdo con las enseñanzas de la presente
invención. Como se muestra en la tabla 1, el procedimiento
"antiguo" da como resultado 4800 a 1700 ppm del compuesto de
fórmula VIII, mientras que el procedimiento presente da como
resultado unos niveles notablemente reducidos de 500 ppm o
menos.
\vskip1.000000\baselineskip
(Agente de
tamponación)
Un reactor Parr Hastelloy B de 600 cm^{3} se
cargó bajo nitrógeno con 10 g (28,9 mmol) del compuesto VII, 3% en
peso, 300 mg de Pd al 5%/C 50% humedecido en agua y 200 ml (20
volúmenes) de una mezcla IPO/agua desionizada (80/20). La reacción
se colocó a 20 psi (155,13 KPa) de hidrógeno a
20-22ºC durante 30 minutos, 20 psi (155,13 KPa) y
44 psi (303,37 KPa) durante 4 horas a 23-26ºC. Se
filtró la reacción 26-28ºC sobre Celita, un filtro
de Millipore de 0,45 micrones y se lavó con 40 ml de IPO (volumen
total = 250 ml, pH = 9,6). A esta solución de color amarillo claro
del compuesto VI se añadieron 0,51 g (0,1 eq.) de fosfato potásico
dibásico, se enfrió hasta 3-6ºC y agitó a una RPM =
450. Cuando se obtuvo la temperatura de 7ºC apareció una
suspensión espesa. A esta suspensión a 3-6ºC (pH =
9,6) se añadió una solución de 4,49 g (30,9 mmol) 1,07 eq. de
glioxal acuoso al 40% diluido con 16 ml de agua desionizada
(solución al 8,9%, pH = 2,95) gota a gota durante un período de 1
hora (volumen total = 268 ml). La reacción de color naranja claro se
agitó durante 2 horas adicionales a 3-6ºC (pH =
9,5) y después se dejó calentar hasta 20-22ºC
durante 18 horas (de color amarillo claro, pH = 9,3). El análisis
mediante HPLC confirmó que la reacción para el compuesto V estaba
completa y se observó el nivel de 0,06% de compuesto VIII. La
reacción se concentró a vacío hasta un volumen de 75 ml (7,5
volúmenes) en un baño de agua a 40-45ºC. El
concentrado se enfrió hasta 20-23ºC y se añadieron
140 ml de agua desionizada gota a gota durante 1 hora (K. F. = 82%).
La suspensión de color blanquecino se granuló durante 4 horas a
20-23ºC, se filtró sobre un filtro de papel y se
lavó con 20 ml de agua desionizada. Se secó a vacío a 45ºC durante
18-20 horas. Esto produjo 7,85 g (88,2%) de un
compuesto sólido de color blanquecino.
\newpage
(Agente de
tamponación)
El reactor Parr Hastelloy B del Ejemplo 7 se
cargó con los reactivos siguiendo el ejemplo del Ejemplo 7 anterior,
pero con la adición de 121,8 ml (0,05 eq) de bicarbonato de sodio a
la solución filtrada del compuesto VI (pH = 9,6). El procedimiento
se repitió con 4,49 g (30,9 mmol) 1,07 eq. de glioxal acuoso al 40%
diluido con 16 ml de agua desionizada (solución al 8,9%, pH = 2,95)
se añadió de nuevo gota a gota durante un período de 60 minutos
(volumen total = 268 ml). La reacción de color naranja claro se
agitó durante 2 horas adicionales a 3-6ºC (pH =
9,4) y después se dejó calentar hasta 20-22ºC
durante 18 horas (de color amarillo claro, pH = 9,4). El análisis
mediante HPLC confirmó que la reacción para el compuesto V estaba
completa y se observó el nivel de 0,06% de compuesto VIII. La
reacción se concentró a vacío hasta un volumen de 75 ml (7,5
volúmenes) en un baño de agua a 40-45ºC. El
concentrado se enfrió hasta 20-23ºC y se añadieron
140 ml de agua desionizada gota a gota durante 1 hora (K. F. = 82%
pH = 9,3). La suspensión de color blanquecino se granuló durante 4
horas a 20-23ºC, se filtró sobre un filtro de papel
y se lavó con 20 ml de agua desionizada. Se secó a vacío a 45ºC
durante 16-20 horas. Esto produjo 7,85 g (82,0%) de
un sólido de color blanquecino.
Claims (15)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto
que tiene la estructura
que comprende la ciclación de un
compuesto que tiene la
estructura
en la que Q es un grupo protector
de nitrógeno, con glioxal acuoso en un disolvente prótico, para
formar la quinoxalina correspondiente;
y,
(b) retirar el grupo protector de nitrógeno Q
mediante hidrólisis de la quinoxalina formada en la etapa (a) con
una base en un disolvente no clorado.
2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
dicho compuesto que tiene la estructura VI se prepara mediante
hidrogenación de un compuesto que tiene la estructura VII:
en un disolvente prótico en la
presencia de un catalizador de
hidrogenación.
3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó
2, en el que dicho disolvente prótico es un disolvente orgánico
miscible en agua, mezclado opcionalmente con agua.
4. El procedimiento según la reivindicación 3 en
que dicho disolvente orgánico miscible en agua es un alcohol
C_{1}-C_{5}.
5. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2 en el que dicho catalizador de hidrogenación es un
metal de transición del Grupo VIII sobre un soporte sólido.
6. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5 en el que dicho catalizador de metal de transición
del Grupo VIII está compuesto por paladio sobre un soporte sólido,
estando dicho soporte sólido seleccionado entre el grupo
constituido por carbono, alúmina y un polímero.
7. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que dicha ciclación se lleva a cabo a una
temperatura en el intervalo de entre aproximadamente -10ºC y
aproximadamente 20ºC.
8. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que dicha ciclación se lleva a cabo en
condiciones básicas mediante el mantenimiento de un pH por encima
de aproximadamente 7 mediante la presencia de un agente de
tamponación en la mezcla de reacción o mediante la dosificación en
una solución de una base adecuada.
9. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8 en el que dicho agente de tamponación es una sal de
una base de metal del grupo I o II y un ácido débil.
\newpage
10. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9 en el que dicho agente de tamponación es
NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3} una mezcla de Na_{2}HPO_{4} y
NaH_{2}PO_{4}, KHCO_{3}, K_{2}CO_{3} o una mezcla de
K_{2}HPO_{4} y KH_{2}PO_{4}.
11. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8 en el que dicho agente de tamponación es
NaHCO_{3}.
12. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8 en el que dicho agente de tamponación está presente
en la cantidad de aproximadamente 0,005 equivalentes y
aproximadamente 0,20 equivalentes.
13. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que dicho glioxal acuoso está compuesto por
aproximadamente 5% a aproximadamente 20% en peso de glioxal y
aproximadamente 80% a aproximadamente 95% en peso de agua.
14. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 que comprende además (c) aislamiento del compuesto
de fórmula I como la base libre; u opcionalmente como una sal
farmacéuticamente aceptable.
15. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que dicho disolvente no clorado es tolueno y
dicha base es hidróxido de sodio.
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