ES2313039T3 - Composiciones y procedimientos para la terapia de enfermedad inflamatoria intestinal. - Google Patents
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Abstract
El uso de un anticuerpo anti-receptor de interferón de tipo I para preparar un medicamento para el tratamiento de un paciente afectado con una Enfermedad Inflamatoria Intestinal.
Description
Composiciones y procedimientos para la terapia
de enfermedad inflamatoria intestinal.
La presente invención se refiere generalmente a
la terapia de Enfermedad Celíaca, Enfermedad de Crohn, y Colitis
Ulcerativa (colectivamente referidas como Enfermedad Inflamatoria
Intestinal, o IBD). La invención se refiere más específicamente a
anticuerpos contra receptor de interferón de tipo 1 así como a
procedimientos terapéuticos que emplean tales anticuerpos para el
tratamiento de IBD.
Enfermedad Celíaca, Enfermedad de Crohn, y
Colitis Ulcerativa (referidas colectivamente como Enfermedad
Inflamatoria Intestinal, o IBD) son enfermedades crónicas,
inflamatorias del tracto gastrointestinal. Mientras que las
características clínicas varían algo entre estos dos trastornos,
ambos se caracterizan por dolor abdominal, diarrea (a menudo
sangrante), un grupo variable de manifestaciones
"extraintestinales" (tales como artritis, uveitis, cambios en
la piel, etc.) y la acumulación de células inflamatorias dentro del
intestino delgado y el colon (observada en biopsia patológica o en
especímenes quirúrgicos).
IBD afecta tanto a niños como a adultos, y tiene
una distribución por edades bimodal (un pico alrededor de 20, y un
segundo pico alrededor de 40). IBD es una enfermedad crónica, de
larga vida, y se agrupa a menudo con otros así llamados trastornos
"autoinmunes" (por ejemplo artritis reumatoide, diabetes
mellitus de tipo I, esclerosis múltiple, etc.). IBD se encuentra
casi exclusivamente en el mundo industrializado. Los datos más
recientes de la Clínica Mayo sugieren una incidencia general mayor
de 100.000 de personas en los Estados Unidos, con datos de
prevalencia en algunos estudios mayor de 1 entre 1000. Hay una
tendencia clara hacia una incidencia incrementante de IBD en los
Estados Unidos y Europa, en particular de la Enfermedad de Crohn.
La base para este incremento no esta clara actualmente. Como tal,
IBD representa la segunda enfermedad autoinmune más común en los
Estados Unidos (después de la artritis reumatoide).
Los interferones de tipo 1 se han detectado en
el intestino de pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal.
Por ejemplo, se comunicó que el interferón alfa se sobreexpresa en
la mucosa intestinal de pacientes con Enfermedad Celíaca, una
enteropatía de sensibilidad al gluten, y en la lámina propia de
pacientes de Enfermedad de Crohn. Monteleone y col., Gut 48:
425-429 (2001); Fais y col., J. Interferon Res. 14:
235-238 (1994). No se ha descrito la significancia
biológica de los interferones de tipo 1 en los tejidos de pacientes
de esta enfermedad. Los interferones de tipo 1 no se han descrito
en la circulación de individuos con Enfermedad Inflamatoria
Intestinal y no está claro que papel juega, si es que juega alguno,
el interferón alfa en la patología de estas enfermedades.
Los interferones de tipo 1 (es decir
interferones alfa y beta) son citoquinas multifuncionales que juegan
un papel crítico en una diversidad de sistemas de respuesta inmune.
La producción anormal de interferones de tipo 1 está asociada con
varias afecciones patológicas que incluyen rechazo de transplantes y
enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus
eritrematoso sistémico, y diabetes insulinodependiente. Los efectos
biológicos de interferones de tipo 1 están mediados a través de un
único receptor de superficie celular (IFNAR) que se une a todos los
interferones de tipo 1 pero no al interferón de tipo 2,
interferón-\gamma. El receptor de interferón de
tipo 1 se expresa a niveles variantes en todas las células nucleadas
en el cuerpo. Se compone de dos cadenas polipeptídicas designadas
IFNAR1 e IFNAR2, que, conjuntamente, constituyen el receptor de
alta afinidad capaz de transducir una señal intracelular tras unión
a interferón.
Un anticuerpo monoclonal de ratón, designado
64G12, dirigido contra la cadena IFNAR1 del receptor de interferón
de tipo 1 humano, ha estado mostrando bloquear la actividad del
receptor de interferones de tipo 1 interfiriendo con la unión de
citoquinas a su receptor. (Véanse, Patentes de los Estados Unidos
N^{os}.: 5.889.151, 5.886.153, 5.731.169, 5.861.258, y 5.919.453,
y 6.475.983, así como Publicación de Solicitud de Patente US Nº
20020055492). En modelos de transplante de primates, 64G12, dado en
conjunción con ciclosporina, ha proporcionado eficacia a largo
plazo destacable en prevención de rechazo de aloinjerto de piel y
enfermedad de injerto frente a hospedador. Benizri y col., J.
Interferon Cytokine Res. 18: 273 (1998).
El tratamiento de IBD es variado. La terapia de
primera línea incluye típicamente derivados de salicilato (por
ejemplo, 5-ASA) dados oralmente o rectalmente. Las
tasas de respuesta en Enfermedad de Crohn no complicada son
aproximadamente el 40% (comparados con el 20% para el placebo). Los
corticosteroides siguen siendo un pilar principal en el tratamiento
de pacientes con enfermedad más "recalcitrante", a pesar de los
efectos secundarios perjudiciales. Las opciones de tratamiento más
nuevas incluyen antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato,
6-mercaptopurina) e inmunomoduladores (por ejemplo,
Remicade -un anticuerpo humano quimérico dirigido al receptor de
TNF\alpha-).
A pesar de la investigación considerable en
terapias para estos trastornos, la Enfermedad Celíaca, la Enfermedad
de Crohn y la Colitis Ulcerativa siguen siendo difíciles de tratar
de forma efectiva. De acuerdo con ello, queda una necesidad
insatisfecha en la técnica de procedimientos mejorados para tratar
tales Enfermedades del Intestino Inflamatorias. La presente
invención cumple éstas y otras necesidades relacionadas.
La presente invención proporciona el uso de
anticuerpos anti-receptor de interferón de tipo I
para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de
Enfermedad Inflamatoria Intestinal, incluyendo, por ejemplo
Enfermedad Celíaca, Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerativa. Los
medicamentos de la presente invención comprenden uno o más
anticuerpos anti-receptor de interferón de tipo I,
tales como, por ejemplo, anticuerpos anti-IFNAR, y
fragmentos de cualquiera de los anticuerpos anteriormente
mencionados. En algunas realizaciones, los anticuerpos de acuerdo
con la presente invención pueden ser anticuerpos quiméricos,
primatizados, humanizados, desinmunizados y/o humanos o fragmento
de unión a receptor de los mismos. Aún realizaciones adicionales
proporcionan usos de primeros y segundos medicamentos, en los que
el primer medicamento administrado a un paciente afectado con IBD,
en una cantidad tolerizadora y el segundo medicamento se administran
al paciente en una cantidad terapéuticamente
efectiva.
efectiva.
Así, en ciertas realizaciones de la presente
invención se proporcionan anticuerpos que interfieren con unión a
ligando de interferón de tipo 1 tales como, por ejemplo, cadenas de
receptor solubles (por ejemplo IFNAR2 soluble). Otras realizaciones
relacionadas proporcionan anticuerpos o fragmentos de unión a
antígeno de los mismos que se unen selectivamente a uno o más
receptores de interferón de tipo 1 o se unen al receptor IFNAR en
un modo tal que interfiere con unión a ligando, tal como, por
ejemplo, mediante unión competitiva, no competitiva o
incompetitiva. Realizaciones alternativas proporcionan anticuerpos
que interfieren con la transducción de señales mediante el receptor
IFNAR.
Los antagonistas de anticuerpos adecuados para
usar en los procedimientos terapéuticos de la presente invención
incluyen anticuerpos monoclonales tales como, por ejemplo,
anticuerpos no humanos, quiméricos, primatizados, humanizados,
desinmunizados y/o totalmente humanos o fragmentos de unión a
antígenos de los mismos. Los antagonistas de anticuerpos pueden
comprender adicionalmente una o más modificaciones químicas para
incrementar la semivida en circulación del anticuerpo, o del
fragmento de unión a antígeno del mismo, tal como, por ejemplo,
reticulación con polietilenoglicol (es decir PEGilación).
En ciertas realizaciones preferidas, el
antagonista es un anticuerpo que se une al o cerca del epitope
antigénico de IFNAR1 reconocido por el anticuerpo monoclonal murino
designado 64G12 y/o la variante modificada humana designada
CPI-1697. El anticuerpo monoclonal 64G12 se depositó
en la ECACC (Colección Europea de Cultivos de Células Animales
Porton Down Salisbury, Wiltshire SP4 056, Reino Unido) en el 26 de
feb. de 1992.
Realizaciones adicionales de la presente
invención comprenden adicionalmente uno o más productos terapéuticos
adicionales tales como, por ejemplo, un inmunosupresor, un
antiinflamatorio, un esteroide, un agente inmunomodulador, una
citoquina, y un antagonista de TNF. Los inmunosupresores ejemplares
incluyen azatiopirina, metotrexato, ciclosporina, FK506,
rapamicina, y micofenolato de mofetilo. Los antiinflamatorios
ejemplares incluyen ácido 5-aminosalicílico,
sulfasalazina y olsalazina. Los esteroides ejemplares incluyen
corticosteroides, glucocorticosteroides, prednisona, prednisolona,
hidrocortisona, metilprednisolona, dexametasona y ACTH. Los agentes
inmunomoduladores ejemplares incluyen PVAC, ligando
anti-CD40, anti-CD40, natalizumab
(Antegren^{TM}), anti-VCAM1 y
anti-ICAM1. Las citoquinas ejemplares incluyen
IL-10. Los antagonistas de TNF ejemplares incluyen
infliximab (Remicade®.), etanercept (Enbrel®), adalimumab
(Humira^{TM}), y CDP870.
Los medicamentos se pueden desear para
administrarse mediante cualquier vía adecuada de administración tal
como para asegurar biodisponibilidad adecuada. Así, en ciertas
realizaciones, las vías de administración adecuadas pueden incluir
bolo intravenoso, bolo intravenoso lento, o infusión. Mediante otras
realizaciones, se puede llevar a cabo administración del
antagonista de interferón tipo 1 por inyección subcutánea,
intramuscular, transdérmica o intradérmica. Las realizaciones
alternativas proporcionan que la administración pueda lograrse por
administración mucosal tal como, por ejemplo, por inhalación o por
administración oral.
En ciertas realizaciones que emplean un
anticuerpo y/o un fragmento de unión a antígeno del mismo, la vía
de administración puede ser subcutánea, intramuscular y/o
intravenosa. La administración intravenosa puede ser como una
inyección de bolo, como una inyección de bolo lenta o como una
infusión.
Las realizaciones alternativas proporcionan que
los anticuerpos puedan administrarse transdérmicamente,
intradérmicamente, y mucosalmente.
Las dosificaciones ejemplares pueden estar entre
0,1 y 50 mg/kg de peso corporal, inclusive, más preferiblemente
entre 0,5 y 10 mg/kg de peso corporal, y aún más preferiblemente
entre 2 y 5 mg/kg, inclusive. En ciertas realizaciones, se pueden
administrar dosis repetidas múltiples.
En realizaciones de la presente invención que
emplean anticuerpos, la frecuencia de dosificación puede estar en
el intervalo de una vez al día a una vez al mes, inclusive, más
preferiblemente, en el intervalo de dos veces por semana a cada dos
semanas, inclusive, y aún más preferiblemente aproximadamente una
vez por semana. Alternativamente, el antagonista se puede dosificar
a aproximadamente la semivida in vivo si se proporciona
exposición adecuada.
Ciertas realizaciones diferentes de la presente
invención proporcionan que los anticuerpos se puedan administrar en
combinación con otros productos terapéuticos tales como, por
ejemplo, un inmunosupresor, un antiinflamatorio, un esteroide, un
agente inmunomodulador, una citoquina, y un antagonista de TNF tal
como aquellos identificados anteriormente en este documento.
Aún realizaciones adicionales de la presente
invención proporcionan el uso de medicamentos primero y segundo
para tratar a un paciente que sufre de una Enfermedad Inflamatoria
Intestinal los usos de los cuales comprenden las etapas de (a)
administrar como el medicamento primero una dosis tolerizadora de un
anticuerpo anti-receptor de interferón de tipo 1 y
(b) administrar como un segundo medicamento una dosis efectiva de un
antagonista de interferón de tipo 1. En realizaciones preferidas el
antagonista de interferón y/o anticuerpo de interferón pueden ser
contra el interferón de receptor de tipo 1 (IFNAR). Anticuerpos
anti-interferón de tipo 1 ejemplares incluyen
anticuerpos quiméricos, primatizados, humanizados, desinmunizados y
humanos. Ciertos anticuerpos anti-IFNAR preferidos
incluyen aquellos que se unen a IFNAR1 tales como, por ejemplo, el
anticuerpo monoclonal murino designado 64G12 y/o la variante humana
modificada designada CPI-1697.
Los intervalos preferidos para la dosis
tolerizadora del anticuerpo anti-receptor de tipo 1
de interferón están entre
10 mg/kg de peso corporal a 50 mg/kg de peso corporal, inclusive. Los intervalos más preferidos para la dosis tolerizadora están entre 20 mg/kg de peso corporal y 40 mg/kg de peso corporal, inclusive. Intervalos aún más preferidos para la dosis tolerizadora están entre 20 y 25 mg/kg de peso corporal, inclusive.
10 mg/kg de peso corporal a 50 mg/kg de peso corporal, inclusive. Los intervalos más preferidos para la dosis tolerizadora están entre 20 mg/kg de peso corporal y 40 mg/kg de peso corporal, inclusive. Intervalos aún más preferidos para la dosis tolerizadora están entre 20 y 25 mg/kg de peso corporal, inclusive.
En estos regímenes terapéuticos, la dosis
terapéuticamente efectiva de anticuerpo
anti-receptor de interferón de tipo 1 se administra
preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal,
inclusive. Dosis efectivas más preferidas terapéuticamente están en
el intervalo de 0,2 a 5 mg/kg de peso corporal, inclusive. Dosis
efectivas aún más preferidas terapéuticamente están en el intervalo
de 0,5 a 2 mg/kg de peso corporal, inclusive. En realizaciones
alternativas, la dosis o las dosis terapéuticas subsiguientes pueden
estar en la misma formulación o en diferentes formulaciones como la
dosis tolerizadora y/o se pueden administrar mediante la misma vía
o mediante diferentes vías como la dosis tolerizadora.
Preferiblemente las dosis terapéuticas se administran
intravenosamente, intramuscularmente, o subcutáneamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Las figuras 1A-1D y
2A-2D son gráficas que muestran el efecto de
CPI-1697 en pesos corporales de CTT afectados de
IBD. Las figuras 1A-1D muestran resultados para
estudios de Fase I. Las figuras 2A-2D muestran
resultados para estudios de Fase II. El cambio en peso corporal
porcentual de cada animal se calculó usando su peso corporal en el
Día 0, el día de iniciación de la dosificación como la línea base.
Se trazaron cambios en porcentaje individual y en peso corporal
promedio de grupo y pesos corporales promedio de grupo de animales
supervivientes. Se llevaron a cabo análisis estadísticos (ANOVA de
una dirección) para todos los puntos temporales para los grupos
tratados y control.
**: en la semana 55 del estudio de fase I, los
animales tratados tienen cambios en el peso corporal
estadísticamente significativos comparados con los controles
(p<0,01). Las flechas representan los programas de
dosificación.
Las figuras 3A-3D y
4A-4D son gráficas que muestran el efecto de
CPI-1697 en valores de diarrea de CTT afectados con
IBD. Las figuras 3A-3D muestran resultados para
estudios de Fase I. Las figuras 4A-4D muestran
resultados para estudios de Fase II. Se trazaron valores de diarrea
en promedio semanalmente (promedio de cinco días semanales) de
animal superviviente para los grupos control y tratados. Se trazaron
también los valores de diarrea promedio semanales medios de grupo y
el cambio de valor de la diarrea semanal medio del grupo en
porcentaje con la Semana-1, correctos antes de la
iniciación de la dosificación como la línea base. Las flechas
representan los programas de dosificación.
Las figuras 5A-5D y
6A-6D son gráficas que muestran el efecto de
CPI-1697 en valores de actividad de CTT afectados
con IBD. Las figuras 5A-5D muestran resultados para
estudios de Fase I. Las figuras 6A-6D muestran
resultados para estudios de Fase II. Los valores de actividad que
representan la infiltración de neutrófilos (promedio de tres
muestras de biopsia) de animal que sobrevive se trazaron para el
grupo control y los grupos tratados. Los valores de actividad
medios de grupo y el cambio de valores de actividad semanal medios
de grupo en porcentaje con la Semana-1 para la Fase
I y con la Semana-2 para la Fase II, se trazaron
también, antes de la iniciación de dosificación como la línea base.
Las flechas representan los programas de dosificación.
Las figuras 7A-7D y
8A-8D son gráfica que muestran el efecto de
CPI-1697 en valores de cronicidad en CTT afectados
de IBD. Las figuras 7A-7D muestran resultados para
estudios de Fase I. Las figuras 8A-8D muestran
resultados para estudios de Fase II. Los valores de cronicidad
representan la extensión de cambios permanentes en la morfología
del colon, incluyendo pérdida de criptas y alteraciones en
estructuras glandulares (promedio de tres muestras de biopsia) de
animal superviviente se trazaron para el grupo control y los grupos
tratados. Los valores de actividad medios del grupo y el cambio de
valores de cronicidad semanal medio del grupo en porcentaje con la
Semana-1 para la Fase I y con la
Semana-2 para la Fase II, se trazaron también, antes
de la iniciación de dosificación como la línea base. Las flechas
representan los programas de dosificación.
Las figuras 9A-9D y
10A-10D son gráficas que muestran el efecto de
CPI-1697 en valores de hiperplasia de CTT afectados
por IBD. Las figuras 9A-9D muestran resultados para
estudios de Fase I. Las figuras 10A-10D muestran
resultados para estudios de Fase II. Se trazaron los valores de
hiperplasia que representan incremento anormal en grosor del tejido
mucosal, incluyendo tejido celular e intersticial (promedio de tres
muestras de biopsia) de animal superviviente para el grupo control
y los grupos tratados. Los valores de actividad medios del grupo y
el cambio de valores de hiperplasia semanal medio del grupo en
porcentaje con la Semana-1 para la Fase I y con la
Semana-2 para la Fase II, se trazaron también, antes
de la iniciación de dosificación como la línea base. Las flechas
representan los programas de dosificación.
Las figuras 11A-11B son gráficas
que muestran niveles de fármaco CPI-1697 de suero de
animales individuales en estudios de Fase I (figura 11A) y de Fase
II (figura 11B).
Las figuras 12A-12B son gráficas
de barras que muestran niveles de respuesta de PAHA relativos de
animales tratados con CPI-1697 en estudios de Fase
I (figura 12A) y de Fase II (figura 12B).
La figura 13 es una gráfica que muestra niveles
de expresión de IFNAR1 normalizados en células B de animales
individuales en el estudio de la Fase II. Los niveles de expresión
de IFNAR1 en células B de animales individuales en diversos puntos
temporales se normalizaron mediante los niveles de IFNAR1 medios de
los animales control en cada punto temporal con la asunción de que
los niveles de IFNAR1 permanecieron relativamente estables en
animales control.
Las figuras 14A-14B (SEQ ID
N^{os}.: 1-2) muestran las secuencias de
aminoácidos de la cadena pesada (H3) (figura 14A) (SEQ ID Nº: 1) y
de la cadena ligera (K1) (figura 14B) (SEQ ID Nº: 2) del anticuerpo
CPI-1697
anti-IFNAR-1 humanizado. Las CDR
están subrayadas.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere generalmente a
composiciones y a su uso en procedimientos terapéuticos para el
tratamiento de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBD),
particularmente Enfermedad Celíaca, Enfermedad de Crohn, y colitis
ulcerativa. Como se describe adicionalmente más adelante, las
composiciones ilustrativas de la presente invención incluyen
anticuerpos anti-IFNAR, anticuerpos
anti-receptor de interferón de tipo I y/o
fragmentos de unión a antígeno de los mismos. Sin desear estar
limitados por cualquier teoría particular de operación, los
anticuerpos de inventiva ejemplares pueden interferir y/o competir
con unión a ligando y/o con transducción de señales mediada por
interferón. Preferiblemente, anticuerpos
anti-receptor de interferón de tipo I de la
presente invención tienen una semivida in vivo circulatoria
y, como una consecuencia de ello, son efectivas en lograr una
respuesta terapéutica prolongada. Los procedimientos para prolongar
las semividas de anticuerpos in vivo incluyen, por ejemplo,
construcción de proteínas de fusión tales como fusiones de F_{c}
de inmunoglobulinas o conjugación de polietilenoglicol
(PEGilación).
Adicionalmente, se proporcionan en el presente
documento usos en los que la administración de uno o más anticuerpos
de receptor de interferón de tipo I se emplean en un régimen
tolerizador, que evita y/o minimiza una respuesta inmune al
anticuerpo terapéutico, régimen tolerizador que es seguido por un
régimen terapéutico.
La práctica de la presente invención empleará, a
menos que se indique específicamente lo contrario, procedimientos
convencionales de virología, inmunología, microbiología, biología
molecular y técnicas de DNA recombinante dentro de la habilidad en
la técnica, muchos de los cuales se describen más adelante con el
propósito de ilustración. Tales técnicas se explican totalmente en
la bibliografía. Véanse, por ejemplo, Sambrook y col. Molecular
Cloning: A Laboratory Manual (2ª edición, 1989); Maniatis y col.
Molecular Cloning: A Laboratory Manual (1982); DNA Cloning: A
Practical Approach, vol. I & II (D. Glover, ed.);
Oligonucleotide Synthesis (N. Gait, ed., 1984); Nucleic Acid
Hybridization (B. Hames & S. Higgins, editores, 1985);
Transcription and Translation (B. Hames & S. Higgins, editores,
1984); Animal Cell Culture (R. Freshney, ed., 1986); Perbal, A
Practical Guide to Molecular Cloning (1984).
Como se usa en esta memoria descriptiva y en las
reivindicaciones adjuntas, las formas del singular "un",
"uno", y "el" incluyen referencias plurales a menos que el
contenido claramente dicte lo contrario.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se señala anteriormente, la presente
invención se refiere generalmente a composiciones que comprenden
antagonistas de interferones de tipo 1 así como procedimientos
terapéuticos de uso que emplean tales composiciones para el
tratamiento de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBD),
particularmente Enfermedad Celíaca, Enfermedad de Crohn, y colitis
ulcerativa. En ciertas realizaciones de la presente invención, los
antagonistas de interferón de tipo 1 incluyen anticuerpos
anti-IFNAR y/o fragmentos de los mismos que se unen
a un receptor de interferón de tipo 1 y por lo tanto bloquean la
unión de su ligando (es decir interferón alfa, interferón beta o
interferón omega). Alternativamente o adicionalmente, los
antagonistas de interferón de tipo 1 pueden ser anticuerpos
anti-interferón de tipo 1 y/o fragmentos de los
mismos que se unen a un interferón de tipo 1 (es decir interferón
alfa, interferón beta o interferón omega) y por lo tanto bloquean su
unión a su receptor (es decir IFNAR). La inhibición mediada por
anticuerpos de unión a ligando puede tener lugar por inhibición
competitiva, no competitiva o incompetitiva. Alternativamente, los
antagonistas basados en anticuerpos pueden actuar impidiendo
señalización intracelular a través del receptor del interferón de
tipo 1.
Así, están incluidos en el alcance de la
presente invención anticuerpos anti-IFNAR y
anti-interferón de tipo 1 quiméricos, primatizados,
protegidos, humanizados, desinmunizados y humanos y/o fragmentos de
unión a antígeno de los mismos. Así, y como se describe
adicionalmente en el presente documento, los anticuerpos de la
invención comprenden partes, variantes y/o derivados de
cualesquiera de los anticuerpos precedentes.
Un anticuerpo, o fragmento de unión a antígeno
del mismo, se dice que "une específicamente", "une
inmunológicamente", y/o es "inmunológicamente reactivo" a
un receptor de interferón de tipo 1 si reacciona a un determinado
nivel (en, por ejemplo, un ensayo de ELISA) con IFNAR o con un
interferón de tipo 1, pero no con un receptor de interferón de tipo
2, interferón-\gamma o con cualquier otra
proteína.
"Unión inmunológica", como se usa en el
presente documento, generalmente se refiere a interacciones no
covalentes del tipo que tiene lugar entre un anticuerpo, o
fragmento del mismo, y el interferón de tipo 1 o receptor para el
que el anticuerpo es específico. La fuerza, o afinidad, de
interacciones de unión inmunológica se pueden expresar en términos
de la constante de disociación (Kd) de la interacción, en la que una
Kd menor representa una afinidad mayor. Las propiedades de unión
inmunológica de anticuerpos seleccionados se pueden cuantificar
usando procedimientos bien conocidos en la técnica. Un procedimiento
tal implica medir las velocidades de formación y disociación de
complejo de sitio de unión a antígeno/antígeno, en el que esas
velocidades dependen de las concentraciones de los compañeros de
complejo, de la afinidad de la interacción, y de los parámetros
geométricos que influyen igualmente en la velocidad en ambas
direcciones. Así, tanto la "constante de velocidad de
activación" (Kon) como la "constante de velocidad de
desactivación" (Koff) se pueden determinar mediante cálculo de
las concentraciones y las velocidades reales de asociación y
disociación. La razón de Koff/Kon permite la cancelación de todos
los parámetros no relacionados con afinidad, y es así igual a la
constante de disociación Kd. Véase, generalmente, Davies y col.,
Annual Rev. Biochem. 59: 439-473 (1990).
Un "sitio de unión a antígenos", o "parte
de unión" de un anticuerpo hace referencia a la parte de la
molécula de inmunoglobulina que participa en la unión a antígeno.
El sitio de unión a antígeno está formado por residuos de
aminoácidos de las regiones variable N-terminal
("V") de las cadenas pesada ("H") y ligera ("L").
Tres tramos altamente divergentes dentro de las regiones V de las
cadenas pesada y ligera se refieren como "regiones
hipervariables" que se interponen entre tramos flanqueantes más
conservados conocidos como "regiones marco", o "FR". Así
el término "FR" hace referencia a secuencias de aminoácidos que
se encuentran naturalmente entre regiones hipervariables en
inmunoglobulinas. En una molécula de anticuerpo, las tres regiones
hipervariables de una cadena ligera y las tres regiones
hipervariables de una cadena pesada se disponen relativamente unas
con respecto a otras en espacio tridimensional para formar una
superficie de unión a antígeno. La superficie de unión a antígeno
es complementaria a la superficie tridimensional de un antígeno
unido, y las tres regiones hipervariables de cada una de las
cadenas pesadas y ligeras se refieren como "regiones determinantes
de complementariedad", o "CDR".
Se pueden preparar anticuerpos mediante
cualquiera de una diversidad de técnicas conocidas por aquellos de
habilidad normal en la técnica. Véase, por ejemplo, Harlow y Lane,
Anticuerpos: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory
(1988). En general, se pueden producir anticuerpos mediante técnicas
de cultivo celular, que incluyen la generación de anticuerpos
monoclonales como se describen en el presente documento, o por medio
de genes de transfección de anticuerpos en huéspedes bacterianos o
huéspedes de células de mamífero adecuados, con el fin de permitir
la producción de anticuerpos recombinantes. En una técnica, se
inyecta inicialmente un inmunógeno que comprende receptor de
interferón de tipo 1 o parte del mismo dentro de una amplia
diversidad de mamíferos (por ejemplo, ratones, ratas, conejos,
ovejas, hámsters, cabras o ratones transgénicos con repertorios de
anticuerpos humanos). Alternativamente, el inmunógeno puede
comprender células o extractos celulares que contienen receptor,
dominios extracelulares del receptor (naturales o recombinantes).
Una respuesta inmune superior puede facilitarse si el receptor de
interferón de tipo 1 está unido a una proteína transportadora, tal
como seroalbúmina bovina o hemocianina de lapa de california (KLH).
Los inmunógenos se inyectan dentro del huésped animal,
preferiblemente de acuerdo con un programa predeterminado que
incorpora una o más inmunizaciones de refuerzo, y los animales se
sangran periódicamente. La inmunización se puede llevar a cabo con
uno o más coadyuvantes tales como coadyuvante de Freund completo e
incompleto. Se pueden purificar los anticuerpos policlonales
específicos para el receptor de interferón de tipo 1 después a
partir de tales antisueros mediante, por ejemplo, cromatografía de
afinidad usando regiones inmunógenas de receptor de interferón de
tipo 1 acopladas a un soporte sólido adecuado.
Se pueden preparar los anticuerpos monoclonales
específicos para un interferón de tipo 1, por ejemplo, usando la
técnica de Kohler y Milstein, Nature 256 (5517):
495-7 (1975), y mejoras a ésta. Brevemente, estos
procedimientos implican la preparación de líneas celulares
inmortales capaces de producir anticuerpos que tengan la
especificidad deseada (es decir, reactividad con el gangliósido de
interés). Tales líneas celulares se pueden producir, por ejemplo, a
partir de células del bazo obtenidas a partir de un animal
inmunizado como se describe anteriormente. Las células del bazo se
inmortalizan después mediante, por ejemplo, fusión con un compañero
de fusión de células de mieloma, preferiblemente uno que es
singénico con el animal inmunizado. Se puede emplear una diversidad
de técnicas de fusión. Por ejemplo, las células del bazo y las
células de mieloma se pueden combinar con un detergente no iónico
durante unos pocos minutos y después se plaquearon a baja densidad
en un medio selectivo que da soporte al crecimiento de las células
híbridas, pero no a las células de mieloma. Una técnica de selección
preferida usa selección de HAT (hipoxantina, aminopterina,
timidina). Después de un tiempo suficiente, usualmente
aproximadamente 1 ó 2 semanas, se observaron las colonias de
híbridos. Las colonias individuales se seleccionaron y sus
sobrenadantes de cultivo se probaron para actividad de unión contra
un interferón de tipo 1 receptor. Se prefieren los hibridomas que
tienen alta reactividad y especificidad.
Los anticuerpos monoclonales se pueden aislar a
partir de los sobrenadantes de colonias de hibridoma en crecimiento.
Además, diversas técnicas se pueden emplear para potenciar el
rendimiento, tales como inyección de la línea celular de hibridoma
dentro de la cavidad peritoneal de un huésped vertebrado adecuado,
tal como un ratón. Los anticuerpos monoclonales se pueden recoger
del fluido de ascitis o de la sangre. Se pueden retirar los
contaminantes de los anticuerpos mediante técnicas convencionales,
tales como cromatografía, filtración de gel, precipitación, y
extracción. Se puede usar anti-receptor de
interferón de tipo 1 en los procedimientos de purificación en, por
ejemplo, una etapa de cromatografía de afinidad.
Se conocen en la técnica un número de moléculas
terapéuticamente útiles que comprenden sitios de unión a antígenos
que son capaces de presentar propiedades de unión inmunológica de
una molécula de anticuerpo. La enzima proteolítica papaína escinde
preferencialmente las moléculas IgG para proporcionar varios
fragmentos, dos de los cuales (los fragmentos "F_{ab}")
comprenden cada uno un heterodímero covalente que incluye un sitio
de unión a antígeno intacto. La enzima pepsina es capaz de escindir
moléculas IgG para proporcionar varios fragmentos, incluyendo el
fragmento "F_{ab'2}" que comprende ambos sitios de unión a
antígeno. Un fragmento "F_{v}" se puede producir mediante
escisión proteolítica preferencial de una molécula de
inmunoglobulina de IgM, y en raras ocasiones de una molécula de
inmunoglobulina IgG o de una molécula de inmunoglobulina IgA. Los
fragmentos F_{v}, F_{ab} y F_{ab'2}, sin embargo, se derivan
más comúnmente usando técnicas recombinantes conocidas en la
técnica. El fragmento F_{v} incluye un heterodímero
V_{H}:V_{L} no covalente que incluye un sitio de unión a
antígeno que retiene muchas de las capacidades de reconocimiento de
antígeno y de las capacidades de unión de la molécula de anticuerpo
nativa. Inbar y col. Proc. Nat. Acad. Sci. EE.UU. 69:
2659-2662 (1972); Hochman y col. Biochem 15:
2706-2710 (1976); y Ehrlich y col. Biochem 19:
4091-4096 (1980).
Un anticuerpo de cadena individual F_{v}
("sF_{v}") es un heterodímero V_{H}:V_{L} covalentemente
unido que se expresa a partir de una fusión de genes incluyendo
genes que codifican V_{H} y V_{L} unidos mediante un engarce
que codifica péptido. Huston y col., Proc. Nat. Acad. Sci. EE.UU. 85
(16): 5879-5883 (1988). Se ha descrito un número de
procedimientos para distinguir estructuras químicas para convertir
las cadenas de anticuerpo
anti-anti-receptor tipo 1 ligeras y
pesadas naturalmente agregadas pero químicamente separadas de una
región V de anticuerpo en una molécula sF_{v} que se plegará en
una estructura tridimensional sustancialmente similar a la
estructura de un sitio de unión a antígeno. Véanse, por ejemplo, las
patentes de los Estados Unidos N^{os}.: 5.091.513 y 5.132.405,
cedidas a Huston y col.; y la Patente de los Estados Unidos Número
4.946.778, cedida a Ladner y col.
Cada una de las moléculas anteriormente
descritas incluye un grupo de CDR de una cadena pesada y un grupo
de CDR de una cadena ligera, interpuestas respectivamente entre un
grupo de FR de cadena pesada y un grupo de Fr de cadena ligera que
proporcionan soporte a las CDR y definen la relación espacial de las
CDR en relación unas a otras. Como se usa en el presente documento,
el término "grupo de CDR" hace referencia a las tres regiones
hipervariables de una región V de cadena pesada o de cadena ligera.
Continuando a partir del extremo N-terminal de una
cadena pesada o de una cadena ligera, estas regiones se denotan como
"CDRI," "CDR2", y "CDR3" respectivamente. Un sitio
de unión a antígenos, por lo tanto, incluye seis CDR, comprendiendo
el grupo de CDR de cada una de las regiones V de cadena pesada y de
cadena ligera. Un antagonista de interferón de tipo 1 que comprende
un CDR individual, (por ejemplo, un CDR1, CDR2 o CDR3) se refiere
en el presente documento como una "unidad de reconocimiento
molecular". El análisis cristalográfico de un número de complejos
antígeno-anticuerpo ha demostrado que los residuos
de aminoácidos de CDR forman contacto extenso con el antígeno unido,
en el que el contacto con antígeno más extenso es con la cadena
pesada CDR3. Así, las unidades de reconocimiento moleculares son
principalmente responsables de la especificidad de un sitio de unión
a antígeno.
Como se usa en el presente documento, el término
"grupo FR" hace referencia a secuencias de aminoácidos
flanqueantes que enmarcan las CDR de un grupo de CDR de una región
V de cadena pesada o ligera. Algunos residuos de FR pueden
contactar con antígeno unido; sin embargo, las FR son principalmente
responsables de plegar la región V dentro del sitio de unión a
antígeno, particularmente los residuos de FR adyacentes directamente
a las CDR. Dentro de las FR, ciertos residuos de aminoácidos amino
y ciertas características estructurales están muy altamente
conservadas. A este respecto, todas las secuencias de región V
contienen un bucle disulfuro interno de alrededor de 90 residuos de
aminoácidos. Cuando las regiones V se pliegan dentro de un sitio de
unión, las CDR se muestran como restos de bucle de proyección que
forman una superficie de unión a antígeno. Se reconoce generalmente
que hay regiones estructurales conservadas de FR que influyen la
forma plegada de los bucles de CDR dentro de ciertas estructuras
"canónicas" -a pesar de la secuencia de aminoácidos de CDR
precisa-. Adicionalmente, ciertos residuos de FR se conocen por
participar en contactos interdominio no covalentes que estabilizan
la interacción de las cadenas ligeras y pesadas del anticuerpo.
Se ha descrito un número de moléculas de
anticuerpo "humanizadas" que comprenden un sitio de unión a
antígeno derivado de una inmunoglobulina no humana, incluyendo
anticuerpos que tienen sus regiones V no humanas asociadas
condensadas con dominios constantes humanos (Winter y Milstein
Nature 349: 293-299 (1991); Lobuglio y col. Proc.
Nat. Acad. Sci. EE.UU. 86: 4220-4224 (1989); Shaw y
col. J Immunol. 138: 4534-4538 (1987); y Brown y
col. Cancer Res. 47:3577-3583 (1987)), CDR no
humanos injertados dentro de una FR que da soporte humana antes de
fusión con un dominio constante de anticuerpo humano apropiado
(Riechmann y col. Nature 332:323-327 (1988);
Verhoeyen y col. Science 239:1534-1536 (1988); y
Jones y col. Nature 321:522-525 (1986)), y CDR de
roedores soportados por FR de roedores recombinantemente protegidos
(Publicación de Patente Europea Nº.: 519.596, publicada en el 23 de
diciembre de 1992). Estas moléculas "humanizadas" se diseñan
para minimizar la respuesta inmunológica no deseada hacia moléculas
de anticuerpo antihumanas no humanas que limitan la duración y
efectividad de aplicaciones terapéuticas de aquellos restos en
receptores humanos.
Como se usan en el presente documento, los
términos "FR protegidas" y "FR recombinantemente
protegidas" se refieren al reemplazo selectivo de residuos de FR
de, por ejemplo, una región V de cadena pesada o ligera, con
residuos de FR humanos con el fin de proporcionar una molécula
xenogénica que comprenda un sitio de unión a antígenos que retenga
sustancialmente toda la estructura de plegamiento de FR nativa. Las
técnicas de protección se basan en la comprensión de que las
características de unión a ligando de un sitio de antígeno de unión
a ligando se determinan principalmente mediante la estructura y la
disposición relativas de los grupos de CDR de cadenas pesadas y
ligeras dentro de la superficie de unión a antígeno. Davies y col.
Ann. Rev. Biochem. 59: 439-473 (1990). Así, la
especificidad de unión a antígeno se puede preservar en un
anticuerpo humanizado sólo en el que las estructuras CDR, su
interacción unas con otras, y su interacción con el resto de los
dominios de la región V se mantiene cuidadosamente. Usando técnicas
de protección, los residuos de FR exteriores (por ejemplo,
accesibles a disolvente) que se encuentran fácilmente por el sistema
inmune se reemplazan selectivamente con residuos humanos para
proporcionar una molécula híbrida que comprende bien una superficie
protegida débilmente inmunogénica, o bien una superficie protegida
sustancialmente no inmunogénica.
El procedimiento de protección hace uso de los
datos de secuencia disponibles para dominios variables de
anticuerpos humanos compilados por Kabat y col., en Sequences of
Proteins of Immunological Interest, 4ª ed., (U.S. Dept. of Health
and Human Services, U.S. Government Printing Office, 1987),
actualizaciones para la base de datos de Kabat, y otras bases de
datos accesibles de los Estados Unidos y extranjeras (tanto de
ácidos nucleicos como de proteínas). Las accesibilidades de
disolventes de los aminoácidos de la región V se pueden deducir a
partir de la estructura tridimensional conocida para fragmentos de
anticuerpos humanos y murinos. Hay dos etapas generales en proteger
un sitio de unión a antígeno murino. Inicialmente, las FR de los
dominios variables de una molécula de anticuerpo de interés se
comparan con las secuencias de FR correspondientes de dominios
variables humanos obtenidos a partir de las fuentes identificadas
anteriormente. Las regiones V humanas más homólogas se comparan
residuo por residuo con los aminoácidos murinos correspondientes.
Los residuos en el FR murino que difieren de la contrapartida
humana se reemplazan por los residuos presentes en el resto humano
usando las técnicas recombinantes bien conocidas en la técnica. El
cambio de residuos sólo se lleva a cabo con restos que están al
menos parcialmente expuestos (accesibles a disolvente), y se ejerce
cuidado en el reemplazo de residuos de aminoácidos que pueden tener
un efecto significativo de la estructura terciaria de dominios de
la región V, tales como prolina, glicina y aminoácidos cargados.
De esta manera, los sitios de unión a antígeno
murinos "protegidos" resultantes se diseñan así para retener
los residuos de CDR murinos, los residuos sustancialmente adyacentes
a los CDR, los residuos identificados como ocultos o
mayoritariamente ocultos (inaccesibles a disolvente), los residuos
que se cree que participan en contactos no covalentes (por ejemplo,
electrostáticos e hidrófobos) entre dominios de cadena pesadas y
dominios de cadena ligera, y los residuos de regiones conservadas
estructurales de las FR que se cree que influyen las estructuras
terciarias "canónicas" de los bucles de CDR. Estos criterios de
diseño se usan después para preparar secuencias de nucleótidos
recombinantes que combinan las CDR tanto de la cadena pesada como
de la cadena ligera de un sitio de unión a antígeno murino dentro de
los FR de apariencia humana que se pueden usar para transfectar
células de mamíferos para la expresión de anticuerpos humanos
recombinantes que presentan la especificidad de antígeno de la
molécula de anticuerpo murina.
La presente invención contempla también que
puede ser deseable reducir la inmunogenicidad in vivo o
cualquiera de los anticuerpos preparados como se destaca
anteriormente o mediante procedimientos disponibles de otro modo en
la técnica. Una aproximación ejemplar para lograr anticuerpos que
tengan inmunogenicidad reducida es la metodología de
DeImmunisation^{TM} proporcionada por Biovation (Aberdeen, Reino
Unido). Mediante esta metodología, los epitopes de células T
ayudantes humanas que comprenden secuencias de unión a MHC de clase
II se identifican y se retiran de anticuerpos terapéuticos con el
fin de minimizar activación y diferenciación de células T ayudantes
cuando el anticuerpo se administra in vivo.
Un anticuerpo preferido de la invención es un
anticuerpo humanizado referido en el presente documento como
CPI-1697. Este anticuerpo se compone de una cadena
pesada referida como H3 y una cadena ligera referida como K1. Las
secuencias de aminoácidos de las regiones variables de la cadena
pesada H3 y de la cadena ligera K1 se muestran en las figuras 14A
(SEQ ID Nº.:1) y 14B (SEQ ID Nº.:2). La cadena pesada H3 contiene
las secuencias CDR1, CDR2 y CDR3 de la cadena pesada del anticuerpo
64G12 murino anti-IFNAR-1,
injertadas en una secuencia armazón de cadena pesada de
inmunoglobulina humana consenso, mientras que la cadena ligera K1
contiene las secuencias de CDR1, CDR2 y CDR3 de la cadena ligera
del anticuerpo 64G12 murino
anti-IFNAR-1, injertadas en una
secuencia armazón de cadena ligera kappa de inmunoglobulina humana
consenso. El anticuerpo CPI-1697 incluye
adicionalmente una región constante de IgG4 humana.
Otros antagonistas de IFNAR-1
basados en anticuerpos adecuados para usar en la invención se
describen en detalle en la solicitud de Patente de los Estados
Unidos con más de un cesionario titulada "Humanized Antibodies to
Interferon Alpha Receptor-1
(IFNAR-1)", Número de Serie 60/465.058,
presentada el 23 de abril de 2003, que comprende una o más
moléculas pequeñas tales como, por ejemplo, aquellas moléculas
pequeñas que interfieren con unión de un interferón de tipo 1 con
su receptor (es decir IFNAR).
En ciertas realizaciones, las bibliotecas de
combinación de antagonistas de moléculas pequeñas potenciales se
pueden examinar en su capacidad para unirse a un interferón de tipo
1 o al receptor de interferón de tipo 1. Convencionalmente, las
entidades químicas nuevas con propiedades útiles se generan
identificando un compuesto químico (llamado un "compuesto
principal") con alguna propiedad o actividad deseable, por
ejemplo, actividad inhibidora, creando variantes del compuesto
principal, y evaluando la propiedad y actividad de aquellos
compuestos variantes. A menudo, los procedimientos de examen de
alto rendimiento (HTS) se emplean para un análisis tal.
En una realización preferida, los procedimientos
de examen de alto rendimiento implican proporciona una biblioteca
que contiene un gran número de compuestos terapéuticos potenciales
(compuestos candidatos). Tales "librerías químicas de
combinación" se examinan después en uno o más ensayos para
identificar aquellos miembros de biblioteca (especies o subclases
químicas particulares) que presentan una actividad característica
deseada. Los compuestos así identificados pueden servir como
"compuestos principales" convencionales o pueden usarse por si
mismos como productos terapéuticos de IBD potenciales o reales.
Una biblioteca química de combinación es una
colección de diversos compuestos químicos generados bien mediante
síntesis química o bien mediante síntesis biológica combinando un
número de "bloques de construcción" químicos tales como
reactivos. Por ejemplo, una biblioteca química de combinación
lineal, tal como una biblioteca de polipéptidos (por ejemplo,
muteínas), se forma combinando un grupo de bloques de construcción
química llamados aminoácidos en cada forma posible para una
longitud de compuesto dada (es decir, el número de aminoácidos en
un compuesto polipeptídico). Se pueden sintetizar millones de
compuestos químicos por mezcla de combinación tal de bloques de
construcción químicos. Gallop y col., J. Med. Chem.
37(9):1233-1251 (1994).
Se conocen bien la preparación y el examen de
bibliotecas químicas de combinación por aquellos de habilidad en la
técnica. Tales bibliotecas químicas de combinación incluyen, pero no
se limitan a, bibliotecas de péptidos (véanse, por ejemplo, Patente
de los EE.UU. Nº.: 5.010.175, Furka, Pept. Prot. Res.
37:487-493 (1991), Houghton y col., Nature,
354:84-88 (1991)), peptoides (Publicación PCT Nº.:
WO 91/19735), péptidos codificados (Publicación PCT Nº.: WO
93/20242), bio-oligómeros aleatorios (Publicación
PCT WO 92/00091), benzodiazepinas (Patente de los Estados Unidos
Nº.: 5.288.514), diversómeros tales como hidantoinas,
benzodiazepinas y dipéptidos (Hobbs y col., Proc. Nat. Acad. Sci.
EE.UU. 90:6909-6913 (1993)), polipéptidos vinílogos
(Hagihara y col., J. Amer. Chem. Soc. 114:6568 (1992)),
peptidomiméticos no peptídicos con un andamiaje de
Beta-D-Glucosa (Hirschmann y col.,
J. Amer. Chem. Soc. 114: 9217-9218 (1992)), síntesis
orgánica análoga de bibliotecas de compuestos pequeños (Chen y
col., J. Amer. Chem. Soc. 116: 2661 (1994)), oligocarbamatos (Cho, y
col., Science 261:1303 (1993)), y/o fosfonatos de peptidilo
(Campbell y col., J. Org. Chem. 59:658 (1994)). Véanse,
generalmente, Gordon y col., J. Med. Chem. 37:1385 (1994),
bibliotecas de ácidos nucleicos (véase, por ejemplo, Strategene,
Corp.), bibliotecas de ácidos nucleicos de péptidos (véase, por
ejemplo, Patente de los Estados Unidos 5.539.083), bibliotecas de
anticuerpos (véanse, por ejemplo, Vaughn y col., Nature
Biotechnology 14 (3): 309-314 (1996), y
PCT/US96/10287), bibliotecas de carbohidratos (véanse, por ejemplo,
Liang y col., Science 274: 1520-1522 (1996), y
Patente de los Estados Unidos Nº.: 5.593.853), y bibliotecas de
moléculas orgánicas pequeñas (véanse, por ejemplo, benzodiazepinas,
Baum, C&EN, 18 de enero, página 33 (1993); isoprenoides, Número
de Patente de los Estados Unidos. 5.569.588; tiazolidinonas y
metatiazanonas, Número de Patente de los Estados Unidos 5.549.974;
pirrolidinas, Patentes de los Estados Unidos N^{os}.: 5.525.735 y
5.519.134; compuestos de morfolino, Número de Patente de los
Estados Unidos 5.506.337; benzodiazepinas, Número de Patente de los
Estados Unidos 5.288.514; y similares).
Los dispositivos para la preparación de
blibliotecas combinatorias están disponibles comercialmente (véanse,
por ejemplo, 357 MPS, 390 MPS, Advanced Chem Tech, Louisville KY,
Symphony, Rainin, Woburn, MA, 433A Applied Biosystems, Foster City,
CA, 9050 Plus, Millipore, Bedford, MA).
Se ha desarrollado también un número de sistemas
robóticos bien conocidos para procedimientos químicos en fase de
solución. Estos sistemas incluyen terminales de trabajo
automatizadas como los aparatos de síntesis automatizada
desarrollados por Takeda Chemical Industries, LTD. (Osaka, Japón) y
muchos sistemas robóticos que utilizan brazos robóticos (Zymate II,
Zymark Corporation, Hopkinton, Mass.; Orca,
Hewlett-Packard, Palo Alto, Calif.), que imitan las
operaciones de síntesis manuales llevadas a cabo mediante un
producto químico. Los dispositivos anteriores, con modificación
apropiada, son adecuados para usar con la presente invención.
Además, numerosas bibliotecas de combinación están comercialmente
disponibles por sí mismas (véanse, por ejemplo, ComGenex,
Princeton, N.J., Asinex, Moscú, Ru, Tripos, Inc., San Luís, MO,
ChemStar, Ltd, Moscú, RU, 3D Pharmaceuticals, Exton, PA, Martek
Biosciences, Columbia, MD, etc.).
Para detección de interacciones
interferón-receptor, se pueden usar ensayos que
detecten la transducción de señales mediada por IFN tal como la
inhibición mediada por IFN de proliferación celular en líneas
celulares tumorales humanas cultivadas. Adicionalmente, los ensayos
de genes indicados se pueden usar, por ejemplo, usando genes
indicadores expresados a partir de un promotor de genes sensible a
IFN. Lallemand y col., J. Leukocyte Biol.
60:137-146 (1996). Los genes indicadores adecuados
incluyen genes que codifican luciferasa y proteína fluorescente
verde. En un ensayo tal, la expresión del gen indicador es
dependiente de la actividad de IFN y el antagonista de IFN inhibe
selectivamente la expresión de genes estimulados con IFN.
Los ensayos de alto rendimiento para evaluar la
presencia, ausencia, cuantificación, u otras propiedades de
polipéptidos particulares se conocen bien por aquellos de habilidad
en la técnica. De forma similar, los ensayos de unión y los ensayos
de genes indicadores se conocen similarmente bien. Así, por ejemplo,
la Patente de los Estados Unidos Número 5.559.410 describe
procedimientos de examen de alto rendimiento para proteínas, la
Patente de los EE.UU. Número 5.585.639 describe procedimientos de
examen de alto rendimiento para unión de ácidos nucleicos (es
decir, en disposiciones), mientras que las Patentes de los Estados
Unidos N^{os}.: 5.576.220 y 5.541.061 describen procedimientos de
alto rendimiento de examen para unión ligando/anticuerpo.
Además, los sistemas de examen de alto
rendimiento están disponibles comercialmente (véanse, por ejemplo,
Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH;
Beckman Instruments, Inc. Fullerton, CA; Precision Systems, Inc.,
Natick, MA, etc.). Estos sistemas típicamente procedimientos
automáticos, incluyen pipeteo de muestra y de reactivo,
dispensación de líquidos, incubaciones cronometradas, y lecturas
finales de la microplaca en detector(es) apropiado(s)
para el ensayo. Estos sistemas configurables proporcionan alto
rendimiento y comienzo rápido así como un alto grado de flexibilidad
y personalización. Los fabricantes de tales sistemas proporcionan
protocolos detallados para diversos sistemas de alto rendimiento.
Así, por ejemplo, Zymark Corp. proporciona boletines técnicos que
describen sistemas de rastreo para detectar la modulación de
transcripción de genes, unión a ligando, y similares.
En una realización, los moduladores son
proteínas, a menudo proteínas que se dan en la naturaleza o
fragmentos de proteínas que se dan en la naturaleza. Así, por
ejemplo, extractos celulares que contienen proteínas, o digestiones
aleatorias o dirigidas de extractos celulares proteináceos.
\vskip1.000000\baselineskip
En realizaciones adicionales, la presente
invención se refiere a formulación de uno o más de los anticuerpos
anti-receptor de interferón de tipo 1 descritos en
el presente documento en vehículos farmacéuticamente aceptables
para administración a una célula o a un animal, bien solos o bien en
combinación con una o más modalidades diferentes de terapia. Por
ejemplo, dependiendo del régimen terapéutico particular contemplado,
las composiciones de la presente invención pueden comprender
adicionalmente uno o más productos terapéuticos adicionales tales
como, por ejemplo, un inmunosupresor, un
anti-inflamatorio, un esteroide, un agente
inmunomodulador, una citoquina, y un antagonista de TNF. Los
inmunosupresores ejemplares incluyen azatioprina, metotrexato,
ciclosporina, FK506, rapamicina, y micofenolato de mofetilo. Los
antiinflamatorios ejemplares incluyen ácido
5-aminosalicílico, sulfasalazina y olsalazina. Los
esteroides ejemplares incluyen corticosteroides,
glucocorticosteroides, prednisona, prednisolona, hidrocortisona,
metilprednisolona, dexametasona y ACTH. Los agentes
inmunomoduladores ejemplares incluyen PVAC, ligando
anti-CD40, anti-CD40, natalizumab
(Antegren^{TM}), anti-VCAM1 y
anti-ICAM1. Las citoquinas ejemplares incluyen
IL-10. Los antagonistas de TNF ejemplares incluyen
infliximab (Remicade®), etanercept (Enbrel®), adalimumab (Humira®),
y CDP870.
Se comprenderá que, si se desea, una composición
como se describe en el presente documento se puede administrar en
combinación con otros agentes también, tales como, por ejemplo,
otras proteínas o polipéptidos o diversos agentes farmacéuticamente
activos. De hecho, no hay virtualmente ningún límite a otros
componentes que se puedan incluir también, dado que los agentes
adicionales no causan un efecto adverso significativo tras entrar
en contacto con las células objetivo o lo tejidos huésped. Las
composiciones pueden así administrarse junto con diversos otros
agentes como se requiere en el caso particular. Tales composiciones
se pueden purificar a partir de células huésped u otras fuentes
biológicas, o alternativamente pueden sintetizarse químicamente
como se describe en el presente documento.
Por lo tanto, en otro aspecto de la presente
invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que
comprenden uno o más de los anticuerpos descritos en el presente
documento en combinación con un vehículo fisiológicamente
aceptable.
Será patente que cualquiera de las composiciones
farmacéuticas descritas en el presente documento puede contener
sales farmacéuticamente aceptables de los polipéptidos de la
invención. Tales sales se pueden preparar, por ejemplo, a partir de
bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases
orgánicas (por ejemplo, sales de aminas primarias, secundarias y
terciarias y aminoácidos básicos) y bases inorgánicas (por ejemplo,
sales de sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio y de
magnesio).
Mientras que cualquier vehículo adecuado
conocido por aquellos de habilidad normal en la técnica se puede
emplear en las composiciones de esta invención, el tipo de vehículo
variará típicamente dependiendo del modo de administración. Las
composiciones de la presente invención se pueden formular por
cualquier manera apropiada de administración, incluyendo por
ejemplo, administración oral, nasal, mucosal, intravenosa,
intraperitoneal, e intramuscular.
Los vehículos para usar en tales composiciones
farmacéuticas son biocompatibles, y pueden ser también
biodegradables. En ciertas realizaciones, la formulación
proporciona preferiblemente un nivel relativamente constante de
liberación de componentes activos. En otras realizaciones, sin
embargo, puede desearse una velocidad de liberación más rápida
inmediatamente después de la administración. La formulación de tales
composiciones está bien dentro del nivel de habilidad normal en la
técnica usando técnicas conocidas. Los vehículos ilustrativos útiles
a este respecto incluyen micropartículas de poli(lacturo o
glicólido), poliacrilato, látex, almidón, celulosa, dextrano y
similares. Otros vehículos de liberación retardada ilustrativos
incluyen biovectores supramoleculares, que comprenden un núcleo
hidrófilo no líquido (por ejemplo, un polisacárido u oligosacárido
entracruzado) y, opcionalmente, una capa externa que comprende un
compuesto anfifílico, tal como un fosfolípido (véanse por ejemplo,
Patente de los Estados Unidos Número 5.151.254 y Publicaciones PCT
Números: WO 94/20078, WO/94/23701 y WO 96/06638). La cantidad de
compuesto activo contenida dentro de una formulación de liberación
sostenida depende del sitio de implantación, la velocidad de
liberación y la duración de liberación esperada y la naturaleza de
la afección a tratarse o evitarse.
En otra realización ilustrativa, se emplean
microsferas biodegradables (por ejemplo, poliglicolato de
polilactato) como vehículos para las composiciones de esta
invención. Las microsferas biodegradables adecuadas se describen,
por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos N^{os}.:
4.897.268; 5.075.109; 5.928.647; 5.811.128; 5.820.883; 5.853.763;
5.814.344, 5.407.609 y 5.942.252. Los sistemas de vehículos de
proteínas de núcleo de la hepatitis B modificados tal como se
describen en Publicación PCT Número: WO/99 40934, y las referencias
citadas en lo mencionado, serán útiles también para muchas
aplicaciones. Otro sistema vehículo/administración ilustrativo
emplea un vehículo que comprende complejos de
particulados-proteínas, tales como aquellos
descritos en la Patente de los Estados Unidos Número 5.928.647, que
son capaces de inducir respuestas de linfocitos T citotóxicos clase
I-restringidos en un huésped.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
comprenderán a menudo uno o más tampones (por ejemplo, medio salino
tamponado neutral o medio salino tamponado con fosfato),
carbohidratos (por ejemplo, glucosa, manosa, sacarosa o dextranos),
manitol, proteínas, polipéptidos o aminoácidos tales como glicina,
antioxidantes, bacteriostáticos, agentes quelantes tales como EDTA
o glutation, coadyuvantes (por ejemplo, hidróxido de aluminio),
solutos que vuelven a la formulación isotónica, hipotónica o
débilmente hipertónica con la sangre de un recipiente, agentes de
suspensión, agentes espesantes y/o conservantes. Alternativamente,
las composiciones de la presente invención pueden formularse en
forma de un liofilizado.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el
presente documento se pueden presentar en recipientes de dosis
única o en recipientes de multidosis, tales como ampollas o viales
sellados. Tales recipientes se sellan típicamente en una forma tal
para preservar la estabilidad y la estabilidad de la formulación
hasta su uso. En general, las formulaciones se pueden almacenar
como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o
acuosos. Alternativamente, una composición farmacéutica se puede
almacenar en condiciones de secado por congelación requiriendo sólo
la adición de un vehículo de líquido estéril inmediatamente antes de
usar.
El desarrollo de dosificación adecuada y los
regímenes de tratamiento adecuados para usar las composiciones
particulares descritas en el presente documento en una diversidad de
regímenes de tratamiento, que incluyen por ejemplo, administración
oral, intravenosa, intranasal, e intramuscular y formulación, se
conocen bien en la técnica, algo de lo cual se discute brevemente
más adelante para los propósitos generales de ilustración.
En ciertas aplicaciones, las composiciones
farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden
administrar por vía oral a un animal. Como tales, estas
composiciones pueden formularse con un diluyente inerte o con un
transportador comestible asimilable, o pueden estar encerradas en
cápsula de vaina de gelatina de gelatina dura o blanda, o pueden
estar prensadas en comprimidos, o pueden estar incorporadas
directamente en la comida de la dieta.
Los compuestos activos pueden incluso
incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos
ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires,
suspensiones, jarabes, obleas, y similares (véanse, por ejemplo,
Mathiowitz y col., Nature 27 de marzo de 1997; 386 (6623):
410-4; Hwang y col., Crit Rev Ther Drug Carrier
Syst 1998;15 (3): 243-84; Patente de los EE.UU.
5.641.515; Patente de los EE.UU. 5.580.579 y Patente de los EE.UU.
5.792.451). Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y
similares pueden contener también cualquiera de una diversidad de
componentes adicionales, por ejemplo, un aglutinante, tal como goma
de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz, o gelatina;
excipientes, tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante,
tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y
similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio; y se
puede añadir un agente edulcorante, tal como sacarosa, lactosa o
sacarina o un agente aromatizante, tal como menta, aceite de
gaulteria, o aromatizante de cereza. Cuando la forma de dosificación
unitaria es una cápsula, puede contener, además de materiales del
tipo anterior, un vehículo líquido. Diversos otros materiales
pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar de otras
maneras la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo,
comprimidos, píldoras, o cápsulas pueden estar recubiertas con goma
shellac, azúcar, o ambos. Por supuesto, cualquier material usado en
preparar cualquier forma de unidad de dosificación sería
farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades
empleadas. Además, los compuestos activos se pueden incorporar en
la preparación de la liberación sostenida y en las formulaciones de
liberación sostenida.
Típicamente, estas formulaciones contendrán al
menos aproximadamente 0,1% del compuesto activo o más, aunque el
porcentaje del/de los ingrediente(s) activo(s) puede,
por supuesto, variarse y puede estar convenientemente entre
aproximadamente 1 ó 2% y aproximadamente 60% o 70% o más del peso o
volumen de la formulación total. Naturalmente, la cantidad del/de
los compuesto(s) activo(s) en cada composición
terapéuticamente útil se puede preparar en una forma tal que se
obtendrá una dosificación adecuada en cualquier dosis unitaria dada
del compuesto. Factores tales como solubilidad, biodisponibilidad,
semivida biológica, vía de administración, vida propia del
producto, así como otras consideraciones farmacológicas se
contemplarán por alguien experto en la técnica de preparar tales
formulaciones farmacéuticas, y como tal, puede ser deseable una
diversidad de dosificaciones y regímenes de tratamiento.
Para administración oral las composiciones de la
presente invención pueden incorporarse alternativamente con uno o
más excipientes en forma de un enjuague bucal, dentífrico,
comprimido bucal, pulverización oral, o formulación sublingual
administrados oralmente. Alternativamente, el ingrediente activo se
puede incorporar dentro de una solución oral tal como una que
contiene borato de sodio, glicerina y bicarbonato de potasio, o
dispersado en un dentífrico, o añadido en una cantidad
terapéuticamente efectiva a una composición que puede incluir agua,
aglutinantes, abrasivos, agentes aromatizantes, agentes espumantes,
y humectantes. Alternativamente las composiciones pueden crearse
dentro de una forma de comprimido o de solución que pueda situarse
bajo la lengua o de lo contrario disolverse en la boca.
En ciertas circunstancias será deseable
administrar las composiciones farmacéuticas descritas en el presente
documento intravenosamente o intramuscularmente. Tales
aproximaciones se conocen bien por el trabajador experto, algunas
de las cuales se describen adicionalmente, por ejemplo, en la
Patente de los Estados Unidos 5.543.158; la Patente de los Estados
Unidos 5.641.515 y la Patente de los Estados Unidos 5.399.363. En
ciertas realizaciones, las soluciones de los compuestos activos
como base libre de sales farmacéuticamente aceptables se pueden
preparar en agua mezcladas adecuadamente con un tensioactivo, tal
como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones se pueden preparar
también en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de los
mismos y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento
y uso, estas preparaciones contendrán generalmente un conservante
para evitar el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas ilustrativas para uso
inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y
polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o
dispersiones inyectables estériles (por ejemplo, véase Patente de
los Estados Unidos 5.466.468). En todos los casos la forma debe ser
estéril y debe ser fluida en el grado en que exista inyectabilidad
fácil. Debe ser estable bajo las condiciones de elaboración y
almacenamiento y debe preservarse contra la acción contaminante de
microorganismos, tales como bacterias y hongos. El transportador
puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por
ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol,
propilenoglicol, y polietilenoglicol líquido, y similares), mezclas
adecuadas de los mismos, y/o aceites vegetales. Se puede mantener
fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un
recubrimiento, tal como una lecitina, mediante el mantenimiento del
tamaño de partícula requerida en el caso de dispersión y/o mediante
el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de
microorganismos se puede facilitar por diversos agentes
antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. En
muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por
ejemplo azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las
composiciones inyectables se puede llevar a cabo mediante el uso en
las composiciones de agentes que retardan absorción, por ejemplo,
monoestearato de aluminio y gelatina.
En una realización, la solución sería
adecuadamente tamponada si es necesario y el primer diluyente
líquido se volvería isotónico con medio salino o glucosa
suficiente. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente
adecuadas para administración intravenosa e intramuscular. En esta
conexión, un medio acuoso estéril que se puede emplear se conocerá
por aquellos de habilidad en la técnica a la luz de la presente
descripción. Por ejemplo, una dosificación se puede disolver en 1
ml de solución de NaCl isotónica y bien añadirse a 1000 ml de
fluido de hipodermoclisis o bien inyectarse en el sitio de infusión
propuesto, (véase por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical
Sciences" 15ª edición, páginas 1035-1038 y
1570-1580). Alguna variación en dosificación
ocurrirá necesariamente dependiendo de la afección del sujeto que
se esté tratando. Además, para administración humana, las
preparaciones por supuesto preferiblemente cumplirán con
esterilidad, pirogenicidad, y los estándares de seguridad y pureza
generales como se requiere por la Oficina de Estándares Biológicos
de la FDA.
En otra realización de la invención, las
composiciones descritas en el presente documento se pueden formular
en una forma neutral o salina. Las sales farmacéuticamente
aceptables ilustrativas incluyen las sales de adición ácida
(formadas con los grupos amino libres de la proteína) y las que se
formaran con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácidos
clorhídrico o fosfórico, o con ácidos orgánicos tales como acético,
oxálico, tartárico, mandélico, y similares. Las sales formadas con
los grupos carboxilo libres pueden derivarse también de bases
inorgánicas tales como, por ejemplo, hidróxidos sódico, potásico,
amónico, cálcico, o férrico, y bases orgánicas tales como
isopropilamina, trimetilamina, histidina, procaína y similares. Tras
la formulación, las soluciones se administrarán en una manera
compatible con la formulación de dosificación y en cantidad tal como
sea terapéuticamente efectiva.
Los vehículos pueden comprender adicionalmente
cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, vehículos,
recubrimientos, diluyentes, agentes antibacterianos y agentes
antifúngicos, agentes isotónicos y agentes retardadores de la
absorción, tampones, soluciones de transporte, suspensiones,
coloides, y similares. El uso de tales medios y agentes para
sustancias farmacéuticamente activas se conoce bien en la técnica.
Excepto en la medida en que cualesquiera medios o agentes
convencionales sean incompatibles con el ingrediente activo, se
contempla su uso en las composiciones terapéuticas. Los
ingredientes activos suplementarios se pueden incorporar dentro de
las composiciones. La frase "farmacéuticamente aceptable" hace
referencia a entidades moleculares y composiciones que no producen
una reacción perjudicial alérgica o similar cuando se administran a
un ser humano.
En ciertas realizaciones, las composiciones
farmacéuticas se pueden administrar mediante pulverizadores
intranasales, inhalación, y/o otros vehículos de administración de
aerosoles. Se han descrito procedimientos para administrar genes,
ácidos nucleicos, y composiciones peptídicas directamente a los
pulmones por medio de pulverizadores de aerosol, por ejemplo, en la
Patente de los Estados Unidos 5.756.353 y en la Patente de los
Estados Unidos 5.804.212. Por lo tanto, la administración de
fármacos usando resinas de micropartículas intranasales (Takenaga y
col., J Controlled Release 2 de marzo de 1998; 52
(1-2): 81-7) y los compuestos de
lisofosfatidil-glicerol (Patente de los Estados
Unidos 5.725.871) se conocen bien también en las técnicas
farmacéuticas. Por lo tanto, la administración de fármaco
transmucosal ilustrativa en la forma de una matriz de soporte de
politetrafluoroetileno se describe en la Patente de los Estados
Unidos 5.780.045.
En ciertas realizaciones, se usan liposomas,
nanocápsulas, micropartículas, partículas lipídicas, vesículas, y
similares, para la introducción de las composiciones de la presente
invención dentro de las células huésped/organismos adecuados. En
particular, las composiciones de la presente invención pueden
formularse para administración encapsuladas bien en una partícula
lipídica, bien en un liposoma, bien en una vesícula, bien en una
nanosfera, o bien en una nanopartícula o similar. Alternativamente,
composiciones de la presente invención se pueden unir, bien
covalentemente o bien no covalentemente, a la superficie de tales
vehículos transportadores.
La formación y el uso de preparaciones de
liposomas y de preparaciones similares a liposomas como vehículos
de fármacos potenciales se conoce generalmente por aquellos de
habilidad en la técnica (véanse por ejemplo, Lasic, Trends
Biotechnol julio de 1998; 16 (7): 307-21; Takakura,
Nippon Rinsho marzo de 1998; 56 (3): 691-5;
Chandran y col., Indian J Exp Biol. agosto de 1997; 35 (8):
801-9; Margalit, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst.
1995; 12 (2-3): 233-61; Patente de
los Estados Unidos 5.567.434; Patente de los Estados Unidos
5.552.157; Patente de los Estados Unidos 5.565.213; Patente de los
Estados Unidos 5.738.868 y Patente de los Estados Unidos
5.795.587).
En ciertas realizaciones, se forman los
liposomas a partir de fosfolípidos que se dispersan en un medio
acuoso y que forman espontáneamente vesículas bicapa concéntricas
multilamelares (también denominadas vesículas multilamelares
(MLVs)).
Alternativamente, en otras realizaciones, la
invención proporciona formulaciones de nanocápsulas
farmacéuticamente aceptables de las composiciones de la presente
invención. Las nanocápsulas pueden generalmente atrapar compuestos
en una manera estable y reproducible (véase, por ejemplo,
Quintanar-Guerrero y col., Drug Dev Ind Pharm.
diciembre de 1998; 24 (12): 1113-28). Para evitar
efectos secundarios debidos a sobrecarga polimérica intracelular,
se pueden diseñar tales partículas ultrafinas (evaluadas alrededor
de 0,1 mu.m) se pueden diseñar usando polímeros capaces de
degradarse in vivo. Tales partículas se pueden elaborar como
se describe, por ejemplo, por Couvreur y col., Crit Rev Ther Drug
Carrier Syst. 1988; 5(1): 1-20; zur Muhlen y
col., Eur J Pharm Biopharm. marzo de 1998; 45 (2):
149-55; Zambaux y col. J Controlled Release. 2 de
enero de 1998; 50 (1-3): 31-40; y
Patente de los Estados Unidos Nº.: 5.145.684.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se indica en el presente documento
anteriormente, la presente invención también proporciona usos
terapéuticos de anticuerpos anti-receptor de
interferón de tipo I para el tratamiento de Enfermedad Inflamatoria
Intestinal tal como, por ejemplo, Enfermedad Celíaca, Enfermedad de
Crohn, y colitis ulcerativa. La presente invención también
proporciona, en realizaciones adicionales, usos que comprenden las
etapas de (a) administrar a un paciente afectado con IBD, una
cantidad tolerizadora de un anticuerpo
anti-interferón de receptor de tipo 1 y (b)
administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un
antagonista de interferón de tipo 1. Además, puede ser deseable
administrar uno o más antagonistas de interferón de tipo 1 en
combinación con otros compuestos terapéuticos tales como, por
ejemplo, un inmunosupresor, un anti-inflamatorio,
un esteroide, un agente inmunomodulador, una citoquina, y un
antagonista de TNF tales como aquellos identificados anteriormente
en el presente documento.
Las rutas y la frecuencia de administración de
las composiciones terapéuticas descritas en el presente documento,
así como la dosificación, variarán de individuo a individuo, y
pueden establecerse fácilmente usando técnicas estándar. Mediante
los procedimientos de la presente invención, el antagonista se puede
administrar mediante cualquier vía adecuada de administración tal
como para asegurar biodisponibilidad apropiada. Así, dentro de
ciertas realizaciones, las vías de administración adecuadas pueden
incluir bolo intravenoso, bolo intravenoso lento, o infusión.
Mediante otras realizaciones, se puede llevar a cabo administración
del antagonista de interferón tipo 1 por inyección subcutánea,
intramuscular, transdérmica o intradérmica. Las realizaciones
alternativas proporcionan que la administración puede lograrse por
administración mucosal tal como, por ejemplo, por inhalación (por
ejemplo, mediante aspiración), o por administración nasofaríngea u
oral.
En ciertas realizaciones el anticuerpo y/o un
fragmento de unión a antígeno del mismo, la vía de administración
puede ser subcutánea, intramuscular y/o intravenosa. La
administración intravenosa puede ser como una inyección de bolo,
como una inyección de bolo lenta, o como una infusión. Las
realizaciones alternativas proporcionan que los anticuerpos puedan
administrarse transdérmicamente, intradérmicamente, y
mucosalmente.
En general, una dosificación apropiada y un
régimen de tratamiento apropiado proporcionan el/los
compuesto(s) activos(s) en una cantidad suficiente
para proporcionar beneficio terapéutico. Una respuesta tal se puede
someter a seguimiento estableciendo un resultado clínico mejorado
(por ejemplo, reducciones en dolor abdominal; diarrea sangrante;
manifestaciones "extra-intestinales" tales como
artritis, uveitis, y cambios en la piel, etc.; y en la acumulación
de células inflamatorias dentro del intestino delgado y el
colon).
Dependiendo de la naturaleza precisa del régimen
de tratamiento, las dosificaciones apropiadas de los anticuerpos
anti-receptor de interferón de tipo 1 descritos en
el presente documento pueden estar entre 0,1 y 50 mg/kg de peso
corporal, inclusive, más preferiblemente entre 0,5 y 10 mg/kg de
peso corporal, inclusive, y hasta más preferiblemente entre 2 y 5
mg/kg de peso corporal, inclusive. En ciertas realizaciones, se
pueden administrar dosis repetidas múltiples.
En realizaciones de la presente invención la
frecuencia de dosificación puede estar en el intervalo de una vez
al día a una vez al mes, inclusive, más preferiblemente, en el
intervalo de dos veces por semana a cada dos semanas, inclusive, y
aún más preferiblemente aproximadamente una vez por semana.
Realizaciones aún adicionales de la presente
invención proporcionan usos los cuales usos comprenden las etapas
de (a) administrar como un primer medicamento una dosis tolerizadora
de un anticuerpo de receptor de interferón de tipo 1 y (b)
administrar como un segundo medicamento una dosis terapéuticamente
efectiva de un antagonista de interferón de tipo 1. En
realizaciones preferidas de estos procedimientos, el antagonista de
interferón y/o el anticuerpo pueden ser contra el receptor de
interferón de tipo 1 (IFNAR). Anticuerpos
anti-interferón de tipo 1 ejemplares incluyen
anticuerpos quiméricos, primatizados, humanizados, desinmunizados y
de humanos. Ciertos anticuerpos anti-IFNAR
preferidos incluyen aquellos que se unen a IFNAR 1 tales como, por
ejemplo, el anticuerpo monoclonal murino designado 64G12 y/o la
variante humana manipulada designada CPI-1697.
Para lograr una dosis tolerizadora inicial, los
anticuerpos anti-interferón de tipo 1 pueden ser
inmunogénicos en seres humanos y en primates no humanos. La
respuesta inmune puede ser biológicamente significativa y puede
perjudicar la eficacia terapéutica del anticuerpo incluso si el
anticuerpo está parcialmente o principalmente compuesto de
secuencias de inmunoglobulinas humanas tales como, por ejemplo, en
el caso de un anticuerpo quimérico, primatizado o humanizado.
Dentro de ciertas realizaciones preferidas, se administra una dosis
alta inicial de anticuerpo de tal forma que se establece un grado
de tolerancia inmunológica al anticuerpo. La dosis tolerizadora es
suficiente para impedir o reducir la inducción de una respuesta de
anticuerpo IgG para administración repetida del anticuerpo
anti-IFNAR.
Los intervalos preferidos para la dosis
tolerizadora del primer anticuerpo anti-receptor de
tipo 1 de interferón están entre 10 mg/kg de peso corporal a 50
mg/kg de peso corporal, inclusive. Intervalos más preferidos para
la dosis tolerizadora están entre 20 y 40 mg/kg, inclusive.
Intervalos aún más preferidos para la dosis tolerizadora están
entre 20 y 25 mg/kg, inclusive.
En estos regímenes terapéuticos, la dosis
terapéuticamente efectiva de anticuerpo
anti-receptor de interferón de tipo 1 se administra
preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal,
inclusive. Segundas dosis efectivas terapéuticamente más preferidas
están en el intervalo de 0,2 a 5 mg/kg de peso corporal, inclusive.
Dosis efectivas terapéuticamente aún más preferidas están en el
intervalo de 0,5 a 2 mg/kg, inclusive. En realizaciones
alternativas, la dosis o las dosis terapéuticas subsiguientes pueden
estar en la misma formulación o en diferentes formulaciones como la
dosis tolerizadora y/o se pueden administrar mediante la misma vía o
mediante vías diferentes como la dosis tolerizadora.
Preferiblemente las dosis terapéuticas se administran
intravenosamente, intramuscularmente, o subcutáneamente.
El siguiente Ejemplo se ofrece a modo de
ilustración y no a modo de limitación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
La colitis idiopática en el tití de cabeza
blanca (CTT; Sanguinus oedipus), una especie de primate del
nuevo mundo, se reconoce en la técnica como un modelo de Enfermedad
Inflamatoria Intestinal (IBD) en seres humanos. Los animales
afectados tienen una patofisiología similar a la colitis ulcerativa,
con cambios histológicos similares observados para el colon, y una
secuela común en seres humanos y CTT es el cáncer de colon. La
colitis en CTT está asociada con morbilidad y mortalidad, tanto en
la fase de colitis como debido al cáncer de colon. La colitis se
caracteriza por brotes repetitivos de síntomas, con remisión. Los
periodos de enfermedad generalmente duran aproximadamente 4
semanas, aunque hay variabilidad individual significativa. Los
síntomas clínicos incluyen diarrea con sangre en heces, con un
síndrome de maladigestión/malaabsorción. Histológicamente, la
enfermedad se caracteriza por infiltración de neutrófilos dentro
del epitelio mucoso del intestino grueso, con cambios degenerativos
progresivos a la morfología de las criptas intestinales, que permite
diagnosis de la fase de progresión de la enfermedad. Mientras que
la causa no se conoce, los agentes de la dieta y los agentes
infecciosos probablemente tienen un papel y casi con certeza
conducen a la exacerbación de la afección.
Se ha desarrollado una forma humanizada
manipulada del anticuerpo de ratón 64G12, CPI-1697,
(IgG4k), que une IFNAR1 y compite con 64G12 uniéndose a un epitope
similar. El CPI-1697 se usó tratando colitis
idiopática en CTT como sigue. Experimentalmente se seleccionan
animales que no han tenido contacto con la enfermedad de una
colonia, sobre la base de una historia de colitis y que presentan
síntomas clínicos que incluyen diarrea y pérdida de peso al tiempo
de la entrada en el estudio. Los animales sufrieron biopsia de
colon, confirmando la inflamación del colon dentro de las dos
semanas previas a la iniciación del experimento. Todos los animales
del estudio tuvieron valores de colitis histológicos positivos de 2,
en un intervalo de 0-4, (0 = tejido normal) para
actividad, hiperplasia y cronicidad, de acuerdo con un esquema de
cuantificación establecido. (Madara y col., Gastroenterology
88:13-19 (1985)). Los animales se preexaminaron para
niveles de IFNAR-1 anteriores a la inclusión en el
estudio mediante citometría de flujo, usando
CPI-1697 conjugado con ficoeritrina en leucocitos
de sangre periférica aislados. CPI-1697 se filtró de
forma estéril y se preparó a 20 mg/ml en solución de vehículo (PBS
Na de Dulbecco (estéril, USP)).
El experimento se llevó a cabo en dos fases
secuenciales. En el primer experimento (Fase I), se trataron 5
animales con colitis con una dosis inicial de
CPI-1697 a 20 mg/kg, dada por infusión intravenosa
lenta, seguida por siete dosis de 10 mg/kg administradas
intramuscularmente dos veces semanalmente durante 4 semanas. Se
administraron a cinco animales de control volúmenes equivalentes de
solución de vehículo (PBS Na de Dulbecco) de acuerdo con el mismo
programa de dosificación. En el segundo experimento (Fase II), se
trataron 6 animales con CPI-1697 bajo la misma
dosis inicial intravenosamente (20 mg/kg) seguida por dosis dos
veces semanalmente intramuscularmente (10 mg/kg) durante 8 semanas.
Se administraron 5 animales de control con solución de vehículo de
acuerdo con el mismo programa. En ambas Fases, los animales se
sometieron a seguimiento para peso corporal (dos veces
semanalmente), diarrea y periódicamente mediante valoración
histológica de biopsia de colon.
En la Fase I, los animales se evaluaron tanto
durante el tiempo de tratamiento como entonces se siguieron durante
6 semanas después del final del periodo de tratamiento, y durante 4
semanas después del final de tratamiento en Fase II. Todos los
animales se sometieron a seguimiento también adicionalmente en pesos
e histología de colon a 51 semanas y 27 semanas después del final
de tratamiento para la Fase I y II, respectivamente. La diarrea se
clasificó y se valoró visualmente al menos 5 veces por semana en
base a una escala de 0 a 5 estandarizada, donde 0 representa
deposiciones fecales normales, y 5 representa diarrea muy acuosa.
Las muestras de sangre venosa se tomaron a intervalos regulares
para respuestas inmunes de anticuerpos anti-humanos
de primates (PAHA). Las biopsias de colon se tomaron en tres sitios
(1, 3 y 6 cm a partir del extremo distal del colon) a intervalos
durante el tratamiento y el periodo de seguimiento, y el tejido se
fijó en formalina, se seccionó y se tiñó con hematoxilina y eosina
para evaluación histológica.
Las secciones se valoraron mediante un
histopatólogo veterinario, que estaba ciego respecto a los grupos de
tratamiento. El sistema de valoración, de 0 (normal) a 4 (severo),
usó 3 criterios independientes como sigue (Madara y col., 1985). El
primer parámetro fue "actividad" - número de neutrófilos
infiltrados, el segundo fue "cronicidad" - extensión de
cambios permanentes a la morfología del colon, incluyendo pérdida de
criptas y alteraciones en estructuras glandulares, que incrementan
lentamente característicamente durante la duración del curso de la
colitis, y el tercero fue "hiperplasia" - incremento anormal en
grosor de tejido mucosal, incluyendo tejido celular e intersticial.
Se determinó un valor de histología medio se determinó a partir de
los tres niveles de biopsia, para cada uno de los 3 parámetros
evaluados, en cada punto temporal.
Los pesos corporales para Fase I y Fase II se
muestran en las figuras 1A-1D y
2A-2D, respectivamente. Los valores de diarrea para
Fase I y Fase II se muestran en las figuras 3A-3D y
4A-4D, respectivamente. Los valores de
"actividad" para Fase I y Fase II se muestran en las figuras
5A-5D y 6A-6D, respectivamente. Los
valores de "cronicidad" para Fase I y Fase II se muestran en
las figuras 7A-7D y 8A-8D,
respectivamente. Los valores de "hiperplasia" para Fase I y
Fase II se muestran en las figuras 9A-9D y
10A-10D, respectivamente.
Se sometió a eutanasia un animal (#25285) en el
grupo control de Fase I durante el periodo de tratamiento para una
hernia inguinal incrementada no relacionada con colitis ulcerativa o
régimen de tratamiento. No murió ningún animal en el grupo tratado
de Fase I. Para la Fase II, tanto los grupos control como los grupos
tratados tuvieron un animal muerto durante el periodo de
tratamiento. De los animales supervivientes, el grupo tratado tuvo
un incremento de peso corporal en porcentaje mayor que el grupo
control tanto en el estudio de Fase I como en el estudio de Fase II
durante todo el periodo de estudio (Figuras 1A-1D y
2A-2D). El incremento del peso corporal fue el más
prominente de 4 a 6 semanas después del final del periodo de
dosificación. Lo más interesantemente, el seguimiento a largo plazo
en los animales hasta 51 semanas después del periodo de dosificación
para el estudio de Fase I y 27 ó 43 semanas durante el estudio de
Fase II mostró incluso incremento porcentual de peso corporal mayor
en los animales tratados comparados con los animales control. En
particular, los animales tratados en la Fase I tuvieron incremento
porcentual de peso corporal estadísticamente significativo por
encima de los controles (p<0,01). Tres animales (#4199, 12300,
52099) en el grupo tratado que muestran incremento de peso corporal
bueno se descubrió que tenían menos de 20 meses en el inicio del
estudio y el incremento de peso corporal pudo deberse al
crecimiento normal de animales jóvenes.
El efecto de tratamiento de
CPI-1697 en valores de diarrea de CTT se resume en
las figuras 3A-3D y 4A-4D. El valor
de diarrea promedio semanal medio del grupo mostró una mejora
(disminución de la puntuación) en el grupo tratado durante el curso
del estudio en estudio de Fase II mientras que el grupo control no
mostró ninguna mejora (figuras 4A-4D). Las mejoras
en valores de diarrea empezaron correctamente después de la
aparición del tratamiento y tendieron a mantenerse después de la
cesación del tratamiento en el estudio de Fase II. Para el estudio
de Fase I, la mejora en valores de diarrea no fue obvia por el
tratamiento (figuras 3A-3D).
El efecto de tratamiento de
CPI-1697 en valores de "actividad" que
representan infiltración de neutrófilos en colon de CTT se resume
en las figuras 5A-5D y 6A-6D. En el
estudio de la Fase I (figuras 5A-5D), tanto el
grupo control como el grupo tratado tuvieron disminuida la
infiltración de neutrófilos correcta después de la iniciación del
estudio. El grupo tratado tuvo incrementada la infiltración de
neutrófilos durante el periodo de la Semana 0 a la Semana 8 y
disminuyó sustancialmente la infiltración de neutrófilos de la
Semana 8 a la Semana 10. En contraste, el grupo control tuvo
disminuida ligeramente la infiltración de neutrófilos durante la
Semana 0 a la Semana 10. Sin embargo, por la Semana 55, el grupo
tratado tuvo ligeramente menos infiltración de neutrófilos que el
grupo control. En el estudio de Fase II (figuras
6A-6D), el grupo control tuvo infiltración de
neutrófilos disminuida (grupo medio) durante el periodo de estudio
de 12 semanas y reducción adicional por la Semana 35 mientras que
el grupo control no mostró ningún decrecimiento.
\newpage
El efecto de tratamiento de
CPI-1697 en valores de "cronicidad" que
representan extensión de cambios permanentes para la morfología del
colon, incluyendo pérdida de criptas y alteraciones en estructuras
glandulares de CTT se resume en las figuras 7A-7D y
8A-8D. En el estudio de Fase I (figuras
7A-7D), tanto el grupo control como el grupo
tratado tuvieron correcta morfología de colon correcta mejorada
después de iniciación del tratamiento, sin embargo tal mejora no se
mantuvo. El grupo tratado no tuvo ningún efecto beneficioso
adicional en morfología de colon sobre el grupo control. En el
estudio de Fase II (figuras 8A-8D), el grupo tratado
tuvo morfología de colon mejorada dos semanas después de la
iniciación de dosificación, exactamente lo contrario del grupo
control. Además, el grupo tratado tuvo a largo plazo más mejora en
morfología de control que el grupo control en la semana 35
comparado con la Semana 12.
El efecto del tratamiento de
CPI-1697 en valores de "hiperplasia" que
representan incremento anormal en grosor de tejido mucosal,
incluyendo tejido celular e intersticial de CTT se resume en figuras
9A-9D y 10A-10D. En el estudio de
Fase I (figuras 9A-9D), similar a cambio de
morfología de colon, tanto el grupo control como el grupo tratado
tuvieron disminuido el grosor correcto de tejido mucosal después de
iniciación de tratamiento, sin embargo tal mejora no se mantuvo. El
grupo tratado no tuvo ningún efecto beneficioso adicional en grosor
de tejido mucosal sobre el grupo control. En el estudio de Fase II
(figuras 10A-10D), el grupo tratado tuvo cambios
similares como el grupo control en grosor de tejido mucosal durante
el periodo de estudio de 12 semanas. Sin embargo, el seguimiento a
largo plazo mostró que el grupo tratado tuvo disminuido el grosor de
tejido mucosal comparado con el grupo control a largo plazo en la
Semana 35.
Las muestras de suero de cada animal se
ensayaron mediante ELISA para niveles de fármaco (anticuerpo
anti-IFNAR-1 de
CPI-1697) detectando IgG4 humana, y para respuestas
de anticuerpo antihumano de primate (PAHA). Como se muestra en las
figuras 11A-11B, los niveles de plasma de
aproximadamente 50-270 ng/ml de plasma se
mantuvieron durante toda la fase de tratamiento y los niveles de
PAHA fueron bajos o indetectables en la mayoría de los animales
(figuras 12A-12B). Aunque todos los animales
recibieron la misma dosis en base al peso, se observó que ciertos
animales tienen niveles circulatorios más altos de
CPI-1697, de hasta tres veces más altos. Este
intervalo de concentraciones de CPI-1697 ha
demostrado previamente ser efectivo en bloquear
IFNAR-1 in vitro en estudios de primates.
Dos animales (#8494 y #52099) desarrollaron en Fase I respuestas de
PAHA detectables y no se observó ninguna respuesta de PAHA
detectable en cualquiera de los animales en Fase II (figuras
12A-12B). Estos resultados sugieren que el régimen
de dosificación usado, incluyendo una dosis inicial alta de
CPI-1697 no conduce a una respuesta inmunológica
significativa a esta proteína (anticuerpo humano). Esos dos animales
tuvieron también niveles de fármaco bajos (figuras
11A-11B).
Los niveles de IFNAR1 en células de la sangre
blancas se ensayaron mediante citometría de flujo y los niveles de
receptor normalizado de estudio de Fase II se resumieron en la
figura 13. Los niveles de receptor de estudio de Fase I no se
obtuvieron hasta que los ensayos de FACS no se optimizaron después.
Se logró bloqueo de receptor de interferón a diversos niveles,
aunque no completo, en los animales tratados. Los animales que
tenían niveles más altos de CPI-1697 en suero
tendieron a tener mejor bloqueo de receptor.
En resumen, tanto en estudios de Fase I como en
estudios de Fase II, el tratamiento de CPI-1697
generó beneficio de incremento de peso durante el control en titíes
afectados de colitis. El estudio de Fase II con periodo de
tratamiento de CPI-1697 más largo tuvo incluso mejor
efecto con mejora en valores de diarrea y valores de histopatología
incluyendo "actividad", "cronicidad" e "hiperplasia".
En el estudio de Fase II, hubo una correlación entre respuesta
clínica positiva y niveles circulantes más altos de
CPI-1697. Hubo también una correlación positiva
entre carencia de respuesta de PAHA y valores clínicos
incrementados. Tales correlaciones no se encontraron en el estudio
de Fase I. Estas correlaciones no fueron susceptibles de probarse
mediante procedimientos estadísticos debido al pequeño tamaño de la
muestra en el estudio. En conjunto estos resultados indican que el
tratamiento con un anticuerpo humanizado para
IFNAR-1 produjo una mejora clínica en CTT con
colitis. El efecto fue más crónico que agudo y tendió a mantenerse
más allá de las fases del tratamiento, como se muestra mediante
estudio de seguimiento a largo plazo. El tratamiento a largo plazo
en estudio de Fase II produjo efectos más fuertes que tratamientos
más cortos. La exposición incrementada, tanto en niveles temporales
como en niveles de plasma, a CPI-1697 estuvo
asociada con respuesta mayor.
<110> Medarex, Inc.
\hskip1cmLeslie B. Pickford
\hskip1cmChristopher R. Bebbington
\hskip1cmGeoffrey T. Yarranton
\hskip1cmDavid King
\vskip0.400000\baselineskip
<120> composiciones y procedimientos para
la terapia de Enfermedad Inflamatoria Intestinal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 2201663-w00
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> PCT/US2004/012651
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
23-4-2004
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> EE.UU. 60/465.155
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
23-4-2003
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn version 3.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 119
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia humana y murina de
compuesto
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 109
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia humana y murina de
compuesto
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
Claims (27)
1. El uso de un anticuerpo
anti-receptor de interferón de tipo I para preparar
un medicamento para el tratamiento de un paciente afectado con una
Enfermedad Inflamatoria Intestinal.
2. El uso de la reivindicación 1 en el que dicha
Enfermedad Inflamatoria Intestinal es Enfermedad Celíaca.
3. El uso de la reivindicación 1 en el que dicha
Enfermedad Inflamatoria Intestinal es Enfermedad de Crohn.
4. El uso de la reivindicación 1 en el que dicha
Enfermedad Inflamatoria Intestinal es colitis ulcerativa.
5. El uso de la reivindicación 1 en el que dicho
medicamento es administrable mediante una vía seleccionada del
grupo constituido por un bolo intravenoso, un bolo lento
intravenoso, e infusión.
6. El uso de la reivindicación 1 en el que dicho
medicamento es administrable mediante una vía seleccionada del
grupo constituido por subcutánea, intramuscular, transdérmica,
intradérmica, e intravenosamente.
7. El uso de la reivindicación 1 en el que dicho
medicamento es administrable mediante una vía de administración
mucosal.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que la administración es mediante inhalación.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que la administración es nasofaríngeamente.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que la administración es oralmente.
11. El uso de la reivindicación 1 en el que
dicho medicamento es administrable en un intervalo de dosificación
de entre 0,1 mg/kg de peso corporal y 50 mg/kg de peso corporal,
inclusive.
12. El uso de la reivindicación 11 en el que
dicho medicamento es administrable en un intervalo de dosificación
de entre 0,5 mg/kg de peso corporal y 10 mg/kg de peso corporal,
inclusive.
13. El uso de la reivindicación 12 en el que
dicho medicamento es administrable en un intervalo de dosificación
de entre 2 mg/kg de peso corporal y 5 mg/kg de peso corporal,
inclusive.
14. El uso de la reivindicación 1 en el que
dicho medicamento es administrable a una frecuencia entre una vez
por día y una vez por mes, inclusive.
15. El uso de la reivindicación 14 en el que
dicho medicamento es administrable a una frecuencia entre dos veces
por semana y cada dos semanas, inclusive.
16. El uso de la reivindicación 14 en el que
dicho medicamento es administrable a una frecuencia de
aproximadamente una vez por semana.
17. El uso de la reivindicación 1 en el que un
segundo compuesto terapéutico seleccionado del grupo constituido
por un inmunosupresor, un anti-inflamatorio, un
esteroide, un agente inmunomodulador, una citoquina, y un
antagonista de TNF, es administrable adicionalmente.
18. El uso de un anticuerpo
anti-receptor de interferón de tipo I y un
antagonista de interferón de tipo I en la elaboración de
medicamentos primero y segundo para tratar un paciente afectado con
una Enfermedad Inflamatoria Intestinal en el que el primer
medicamento que comprende dicho anticuerpo
anti-receptor de tipo I se desea para administrarse
a dicho paciente en un primer punto temporal en una dosis
tolerizadora y el segundo medicamento que comprende dicho
antagonista de interferón I se desea para administrarse a dicho
paciente en un segundo punto temporal en dosis terapéuticamente
efectiva.
19. El uso de la reivindicación 18 en el que
dicho anticuerpo anti-receptor de interferón de tipo
I es un anticuerpo anti-IFNAR.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 18
en el que dicho antagonista de interferón de tipo I es un anticuerpo
anti-interferón de tipo I.
21. El uso de la reivindicación 18 en el que
dicho primer medicamento comprende una dosis de dicho anticuerpo de
receptor de interferón de tipo I suficiente para prevenir o reducir
la inducción de una respuesta de anticuerpo IgG para repetir
administración del citado anticuerpo de receptor de interferón de
tipo I.
22. El uso de la reivindicación 18 en el que la
dosis de dicho anticuerpo anti-receptor de
interferón de tipo I está entre 10 mg/kg de peso corporal a 50
mg/kg de peso corporal, inclusive.
23. El uso de la reivindicación 22 en el que la
dosis de dicho anticuerpo anti-receptor de
interferón de tipo I está entre 20 mg/kg de peso corporal y 40
mg/kg de peso corporal, inclusive.
24. El uso de la reivindicación 23 en el que la
dosis de dicho anticuerpo anti-receptor de
interferón de tipo I está entre 20 mg/kg de peso corporal y 25
mg/kg de peso corporal, inclusive.
25. El uso de la reivindicación 18 en el que
dicho antagonista de interferón de tipo I es administrable en el
intervalo de 0,1 mg/kg de peso corporal a 10 mg/kg de peso corporal,
inclusive.
26. El uso de la reivindicación 25 en el que
dicho antagonista de interferón de tipo I es administrable en el
intervalo de 0,2 mg/kg de peso corporal a 5 mg/kg de peso corporal,
inclusive.
27. El uso de la reivindicación 26 en el que
dicho antagonista de interferón de tipo I es administrable en el
intervalo de 0,5 mg/kg de peso corporal a 2 mg/kg de peso corporal,
inclusive.
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