ES2312651T3 - Toxina botulinum en el tratamiento o prevencion del acne. - Google Patents
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Abstract
Toxina botulinum para su uso en un método para inhibir el acné vulgaris en un humano que es susceptible al acné vulgaris, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad eficaz de toxina botulinum a una o más regiones de la piel del humano que es susceptible al acné vulgaris.
Description
Toxina botulinum en el tratamiento o prevención
del acné.
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El beneficio de la solicitud provisional de
patente de Estados Unidos con fecha de presentación 27 de julio de
2001 y con número de serie 60/308.205 queda reivindicada bajo 35
U.S.C.\NAK 119(e) en los Estados Unidos, y se reivindica
bajo los tratados y convenciones aplicables en todos los países.
La invención se refiere a la toxina botulinum
para su uso en el tratamiento o prevención del acné vulgaris,
particularmente en el tratamiento o prevención del acné.
Aunque no supone una amenaza para la vida, el
acné vulgaris puede generar problemas significativos en los
individuos afectados. Dependiendo de la gravedad y de otros
factores, el acné recalcitrante puede ser psicológicamente
debilitante, y puede imponer unos costes financieros y emocionales
importantes en las personas que lo padecen. A pesar de algunos
éxitos recientes en la terapia del acné, el fallo de los
tratamientos todavía es común, especialmente en mujeres adultas.
Aunque muchos adultos "superan" esta enfermedad, hay algunos
que continúan padeciéndola hasta bien entrada la etapa adulta, a
pesar de los continuos avances médicos. Desafortunadamente, la más
potente medicación contra el acné actualmente en uso se administra
sistémicamente mediante un tratamiento que es teratogénico, una
importante desventaja para muchas mujeres. Existe una necesidad no
satisfecha de un tratamiento más efectivo y localizado contra el
acné, uno que tenga efectos secundarios mínimos.
El acné, que se produce más comúnmente durante
la adolescencia, está influido por varios factores. Los centros
patológicos del folículo pilosebáceo, que comprenden la glándula
sebácea, el folículo (poro) y el pelo velloso. Los factores que
favorecen la formación de comedones (espinillas o puntos negros)
incluyen los siguientes: (1) producción incrementada de sebo, (2)
inflamación de la dermis y de los folículos por mediadores
inflamatorios, (3) hiperqueratinización y obstrucción de la región
superior del folículo, y (4) colonización del folículo por la
bacteria Propionibacterium acnes.
La adolescencia viene marcada por un aumento de
los niveles de andrógenos en circulación, particularmente sulfato
de deshidroepiandrosterona (DHEAS). Se cree que los niveles elevados
de andrógenos provocan que las glándulas sebáceas se agranden y
aumenten la producción de sebo. Aunque la mayoría de los pacientes
de acné presentan niveles normales de hormonas, existen razones
para concluir que el aumento de producción de sebo desempeña un
papel importante en el acné. Por ejemplo, existe una correlación
entre la tasa de producción de sebo y la gravedad del acné.
Adicionalmente, los pacientes de acné normalmente producen un sebo
deficiente en ácido linoleico, lo que supone una causa potencial de
queratinización anormal y de obstrucción folicular.
En respuesta al aumento de los niveles de sebo,
la Propionibacterium acnes, una bacteria gram positiva,
anaerobia y difteroidea, a menudo coloniza los folículos sebáceos.
La P. acnes exacerba el acné actuando como un
quimio-atractor para neutrófilos (un tipo de células
sanguíneas blancas, también denominadas leucocitos
polimorfonucleares o PMNs). Los neutrófilos ingieren la P.
acnes, y al hacerlo liberan varias enzimas hidrolíticas que
dañan la pared folicular. El contenido folicular liberado invade a
continuación la dermis y provoca una reacción inflamatoria, que se
manifiesta como pústulas, pápulas eritematosas o nódulos. En una
ruta separada, la P. acnes puede hidrolizar triglicéridos
para generar ácidos grasos, lo que también incrementa la
inflamación y la obstrucción folicular. La P. acnes también
puede activar los componentes de complemento del sistema inmune, lo
que también puede conducir a una obstrucción folicular.
Los folículos están recubiertos por epitelio
escamoso, una capa de células que se encuentra contigua a la
superficie de la piel. En un individuo propenso al acné, la caída de
células de este recubrimiento se ve impedida a menudo, quizás
debido a un nivel elevado de adhesión intracelular que promueve la
retención de las células. Las células retenidas pueden obstruir los
folículos, lo que da como resultado comedones. Se desconoce la causa
exacta de esta caída impedida, pero puede estar relacionada con
anormalidades en la diferenciación epidermal o con una composición
anormal del sebo (por ejemplo, una deficiencia en ácido
linoleico).
También se ha demostrado que los niveles
incrementados de sebo pueden irritar a los queratinocitos,
provocando la liberación de interleucina 1, lo que a su vez puede
causar una hiperqueratinización folicular.
El mecanismo común final para cada una de estas
rutas causantes de acné, que no son mutuamente excluyentes, es la
obstrucción folicular.
Las terapias contra el acné usadas actualmente
están dirigidas a diversos aspectos de la cascada del acné. La
terapia usada más comúnmente es, probablemente, el peróxido de
benzoilo tópico, que tiene un efecto antibacteriano y que también
puede disminuir los ácidos grasos libres, lo que da como resultado
una disminución de la inflamación y de la obstrucción
folicular.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se han usado antibióticos tópicos y sistémicos
contra la P. acnes. Los antibióticos que han sido usados con
este fin incluyen la eritromicina, la tetraciclina, la clindamicina
y la doxiciclina. De manera previsible, el uso prolongado de
antibióticos a menudo conduce al desarrollo de cepas resistentes de
P. acnes.
Se han usado retinoides tópicos y sistémicos
(derivados de la vitamina A) para normalizar la queratinización del
folículo, disminuyendo la obstrucción y la ruptura folicular. La
isotretinoina sistémica (Accutane^{TM}), que es altamente
efectiva para el acné, desafortunadamente presenta varios efectos
adversos graves, en especial la teratogenicidad. Los retinoides
tópicos incluyen la tretinoina (Retin-A^{TM}),
cuya estructura química es similar a la de la isotretinoina.
El estado actual de la técnica del tratamiento
del acné se resumen, por ejemplo, en los dos siguientes artículos
de revisión: D. Krowchuk, "Managing Acne in Adolescents",
Pediatric Dermatology, vol. 47, pág. 841-857 (2000);
y B. Johnson y col., "Use of Systemic Agents in the Treatment of
Acne Vulgaris", American Family Physician, vol. 62, pág.
1823-1830, 1835-1836 (2000).
Los avances en la terapia contra el acné han
seguido a una mejor comprensión de sus múltiples causas. La mayoría
de los tratamientos se dirigen a normalizar la producción de
queratina (por ejemplo, a través del uso de retinoides), o a
controlar la colonización bacteriana. Hasta donde conocen los
inventores, ningún tratamiento de la técnica anterior ha buscado
afectar a la producción de la glándula sudorípara o a la locomoción
de los queratinocitos, los cuales pueden ser factores en la
oclusión folicular que conduce al acné.
La Clostridium botulinum, una bacteria
anaerobia, produce siete toxinas que tienen efectos neurotóxicos
similares, pero que son antigénicamente distintas: los serotipos A
a G. Estas toxinas son potentes agentes neuroparalíticos que
inhiben la liberación de acetilcolina en los empalmes
neuromusculares y en los empalmes neuroglandulares. Véase M.F.
Brin, "Botulinum toxin: Chemistry, Pharmacology, Toxicity, and
Immunology", Muscle and Nerve Supp. 6, pág.
S146-S148 (1997); e I. Kinkelin y col., "Effective
Treatment of Frontal Hyperhidrosis with botulinum toxin A",
Brit. J. Dermatol., vol. 143, pág. 824-827
(2000).
Ni la síntesis ni el almacenamiento de
acetilcolina se ven afectados por la toxina botulinum. Por tanto,
sus efectos son temporales. La toxina botulinum penetra a través de
la membrana endosomal en el citosol, donde bloquea la secreción de
acetilcolina. La toxina botulinum también parece tener efectos
anti-inflamatorios. Estudios del efecto de la
toxina botulinum sobre la función glandular han observado que sus
efectos se producen en la Terminal presináptica de los nervios
colinérgicos parasimpáticos.
La toxina botulinum A (vendida bajo la marca
comercial Botox® por Allergan (Irvine, California), y bajo la marca
comercial Dysport® por Pisen Limited (Maidenhead, Berkshire, Reino
Unido)) ha sido usada para determinados fines terapéuticos tanto en
empalmes neuroglandulares como en empalmes neuromusculares. El
bloqueo neuromuscular temporal ha encontrado numerosos usos
previos, que incluyen el tratamiento del estrabismo, de migrañas,
acalasia, espasmo hemifacial, arrugas y disfonía espástica. Las
inyecciones han demostrado ser seguras y eficaces para estos
propósitos, únicamente con efectos secundarios menores tales como
hinchazón local y debilidad temporal de los músculos próximos. Se
ha publicado que las toxinas botulinum A y B son bien toleradas por
los pacientes que las han usado.
La toxina botulinum A intracutánea se ha
convertido en una terapia primaria para la hiperhidrosis (sudoración
excesiva) axilar, palmar, solar y frontal, así como para la
sudoración gestatoria (Síndrome de Frey). También se ha demostrado
que es una alternativa eficaz a la cirugía en la enfermedad de
Hailey-Hailey, un pénfigo familiar benigno que
afecta principalmente a los pliegues de la ingle y de las axilas
(áreas de eleva humedad).
Los estudios realizados no han encontrado
efectos a largo plazo de la toxina botulinum A en tejidos humanos.
Los estudios histológicos realizados no han observado degeneración
de fibras nerviosas, ni atrofia de las glándulas sudoríparas, como
resultado de la terapia. Se han descubierto anticuerpos contra
toxina botulinum A en menos del 5% de los pacientes que han
recibido inyecciones de toxina botulinum A. No se ha informado de
casos de anafilaxis en respuesta a las inyecciones de toxina
botulinum A.
La toxina botulinum B (vendida bajo la marca
comercial Myobloc^{TM} y NeuroBloc^{TM} por Elan Pharmaceuticals
(Dublín, Irlanda)) ha sido aprobada por la FDA para su uso en el
tratamiento de pacientes con distonía cervical.
Los siete serotipos de toxina botulinum (de la A
a la G) se encuentran disponibles comercialmente en Metabiologics,
Inc. (Madison, Wisconsin).
El primer uso clínico publicado de la toxina
botulinum A fue su utilización en el tratamiento del estrabismo en
los años 1970. La inyección en los pequeños músculos extraoculares
dio como resultado una realineación de los músculos, enderezando el
globo y mejorando la alineación visual en algunos casos.
Posteriormente, la toxina botulinum A se ha usado terapéuticamente
para otros propósitos, tanto funcionales como cosméticos. Ha
demostrado ser eficaz en el tratamiento de las distonías focales, de
la disfonía espasmódica, del blefaroespasmo, del espasmo
hemifacial, de la tortícolis y de la distonía cervical. También se
ha usado recientemente en cirugía plástica facial, especialmente
para tratar arrugas.
En 1990, se publicó el uso de la toxina
botulinum A en pacientes de parálisis cerebral no ambulatoria,
mediante inyección en diferentes grupos de músculos para tratar la
diaplejía espástica. Por ejemplo, estudios controlados con placebo
doblemente ciegos sobre el efecto de la toxina botulinum A sobre las
distonías y la espasticidad de miembros han generado significativos
beneficios, tanto subjetivos como objetivos.
La Academia Americana de Oftalmología, la
Academia Americana de Neurología, la Academia Americana de
Otolaringología y los Institutos Nacionales de de Salud han
realizado declaraciones oficiales apoyando la eficacia terapéutica
de la toxina botulinum A en una serie de afecciones clínicas. Entre
las afecciones en las que se ha usado la toxina botulinum A se
encuentran el blefaroespasmo, el estrabismo, la distonía cervical,
la tortícolis espasmódica, las arrugas, el espasmo hemifacial, el
espasmo facial, la disfonía espasmódica, la distonía manual focal,
las arrugas faciales hiperfuncionales, el síndrome de Frey, la
hiperhidrosis, la espasticidad adulta, el tratamiento adjunto de la
espasticidad en la parálisis cerebral, la distonía oromandibular y
otras distonías.
\vskip1.000000\baselineskip
Los efectos de la toxina botulinum A como agente
anticolinérgico en el empalme neuroglandular no han sido explorados
tan intensivamente como los que se producen en el empalme
neuromuscular. Estudios clínicos realizados para examinar el efecto
de la toxina botulinum intracutánea en la hiperhidrosis focal
descubrieron una eliminación completa de la sudoración en el área
inyectada en un plazo de 3 a 7 días. No se observaron efectos
adversos, y en un seguimiento de cinco meses no se produjeron
recurrencias clínicas de la hiperhidrosis. Véase de forma general
I. Kinkelin y col., "Effective Treatment of Frontal Hyperhidrosis
with botulinum toxin A", Brit. J. Dermatol., vol. 143, pág.
824-827 (2000).
La sudoración gustativa es otra área de
disfunción neuroglandular en la que la toxina botulinum A ha
demostrado ser eficaz. La sudoración gestatoria (o síndrome de
Frey) es un trastorno en el que la piel de la mejilla suda
profusamente al comer. El síndrome aparece a menudo después de una
parotidectomía, y puede deberse a una mala orientación de las
fibras simpáticas en regeneración que enervan las glándulas
sudoríparas de la cara. Se ha publicado que la toxina botulinum A
intracutánea disminuye significativamente o evita la sudoración por
un periodo de más de seis meses, sin evidencias clínicas de
debilitamiento facial en ningún paciente.
Se ha publicado que la toxina botulinum A
inyectada en las glándulas submandibulares disminuye
significativamente la salivación que resulta de la estimulación de
los nervios linguales. El descenso de la salivación fue temporal, y
no parecía ser directamente tóxico para las células acinares de la
glándula. Véase D. Suskind y col., "Clinical study of botulinum A
toxin in the treatment of sialorrhea in children with cerebral
palsy", Laryngoscope, vol. 112, pág. 73-81
(2002).
Estudios con caninos también han mostrado que la
rinorrea vasomotora, un fenómeno controlado parasimpáticamente,
responde a la toxina botulinum A tópica.
Aunque la duración de la acción de la toxina
botulinum A en el empalme neuromuscular parece ser de
aproximadamente tres meses, parece que hay un efecto a mayor plazo
a nivel glandular. La toxina botulinum A ha producido anhidrosis
durante más de 12 meses en pacientes con sudoración gustativa. La
razón para la diferencia de duración de acción no está clara. Las
hipótesis incluyen una mayor velocidad de
re-síntesis de SNAP-25 (la proteína
atacada por la toxina botulinum) en las sinapsis neuromusculares, y
una mayor área de crecimiento axonal y de la consiguiente
re-inervación de las fibras musculares en
comparación con el tejido glandular.
Por lo que saben los inventores, no se han
producido sugerencias previas de que la toxina botulinum pudiera
ser usada en el tratamiento o la prevención de acné.
\vskip1.000000\baselineskip
Hemos descubierto que la toxina botulinum puede
ser usada para inhibir la cascada de eventos que conducen al acné.
Los resultados en estudios preliminares con toxina botulinum A han
sido drásticos. Sin pretender establecer teorías, se cree que la
toxina botulinum logra este resultado a través de efectos
parasimpáticos, inhibiendo la actividad de la glándula sudorípara,
y estimulando la locomoción de los queratinocitos. Los efectos
anti-inflamatorios y
anti-androgénicos asociados también pueden
contribuir. Los tratamientos pueden repetirse periódicamente según
se necesite para inhibir la recurrencia del acné, normalmente en
intervalos de entre aproximadamente 3 meses y aproximadamente 6
meses, preferiblemente aproximadamente una vez cada 4 meses.
\newpage
Sin pretender establecer una teoría, creemos que
la toxina botulinum inhibe la formación de acné a través de al
menos tres mecanismos diferentes. En primer lugar, la toxina
botulinum inhibe la producción de sudor en las glándulas
sudoríparas. La transpiración reducida puede mejorar clínicamente el
acné disminuyendo el crecimiento de P. acnes. Por tanto, la
capacidad de la toxina botulinum para reducir la transpiración
conduce a un acné reducido. En segundo lugar, la oclusión folicular
por acción de los queratinocitos es el mecanismo común final para
todas las rutas que conducen al acné. La locomoción de
queratinocitos es inhibida por una estimulación de dosis elevada de
receptores nicotínicos de acetilcolina. Inhibiendo la liberación de
acetilcolina, la toxina botulinum puede aumentar indirectamente la
migración de queratinocitos, reduciendo de este modo la oclusión
folicular. En tercer lugar, la afluencia de andrógenos durante la
pubertad es un conocido instigador del acné, y los estudios
realizados han demostrado que los andrógenos incrementan el número
de receptores de acetilcolina. De forma interesante, se han
descubierto receptores de andrógeno en los queratinocitos del
conducto pilosebáceo, que son importantes en la oclusión folicular.
Por tanto, creemos que durante la pubertad los andrógenos aumentan
el número de receptores de acetilcolina en los queratinocitos
pilosebáceos, lo que conduce a una mayor inhibición de la
locomoción de queratinocitos a través de una estimulación
incrementada de acetilcolina. Inhibiendo la liberación de
acetilcolina, la toxina botulinum disminuye el número de receptores
de acetilcolina en los queratinocitos pilosebáceos, aumentando con
ello la locomoción de queratinocitos a través de una estimulación
disminuida de acetilcolina. Adicionalmente, la toxina botulinum
puede tener efectos anti-inflamatorios.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona toxina botulinum para su utilización en un método para
la inhibición del acné vulgaris en un humano que es susceptible al
acné vulgaris, comprendiendo dicho método la administración de una
cantidad eficaz de toxina botulinum en una o más regiones de la piel
del humano que es susceptible al acné vulgaris.
Un método de administración preferido comprende
la inyección intracutánea de toxina botulinum en múltiples sitios
de la piel, en donde las inyecciones adyacentes se separan
aproximadamente de 0,5 a 10 cm, más preferiblemente aproximadamente
de 1,5 a 3 cm.
Otros métodos de administración preferidos
incluyen:
- (i)
- la aplicación tópica a regiones susceptibles de la piel de una composición que comprende toxina botulinum;
- (ii)
- la inyección subcutánea de la toxina botulinum;
- (iii)
- la inyección intra-muscular de la toxina botulinum.
Preferiblemente, el método se repite
periódicamente para inhibir la recurrencia del acné vulgaris,
preferiblemente en intervalos de aproximadamente 3 meses a
aproximadamente 6 meses, más preferiblemente en intervalos de
aproximadamente 4 meses.
Una realización preferida comprende
adicionalmente la inhibición de al menos una arruga por dicha
administración de una cantidad eficaz de toxina botulinum a una o
más regiones de la piel que sean susceptibles a acné vulgaris, y
que también contengan al menos una arruga.
La toxina botulinum puede ser cualquiera de las
toxinas Botulinum A - G.
En una realización preferida de la presente
invención dicha administración comprende la inyección intracutánea
de toxina botulinum A en múltiples localizaciones de la piel, y en
donde se inyecta aproximadamente de 1 U a aproximadamente 20 U
(preferiblemente entre aproximadamente 2 U y aproximadamente 3 U) de
toxina botulinum A en cada localización.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
El "caso índice" fue una mujer caucásica
cerca de la treintena que había padecido acné cístico severo desde
la pubertad. Experimentó una resolución completa de su acné después
de recibir inyecciones intracutáneas de toxina botulinum A. Siendo
una mujer por lo demás sana, había probado varios tratamientos
médicos previos para su acné, incluyendo espironolactona y tres
cursos de isotretinoina, sin mejoría.
Después de las inyecciones iniciales de toxina
botulinum A, su frente, que había sido afectada previamente por
profundas lesiones císticas, mejoró completamente.
Ahora recibe inyecciones de toxina botulinum A
en su frente, barbilla, y área del pliegue mejilla/nasolabial
aproximadamente una vez cada seis meses. Después de aproximadamente
seis meses, las lesiones comienzan a recurrir. Se solucionan en
aproximadamente una semana después de las inyecciones. Las
inyecciones se espacian aproximadamente 1,5 cm una de otra, y la
dosis por inyección es aproximadamente de 2,5 U.
\newpage
Su examen médico demuestra ahora una mujer rubia
atractiva con piel sorprendentemente clara. Sus nervios faciales
están intactos, únicamente con una debilidad ligera o moderada de
los músculos frontales. Declara que las inyecciones de toxina
botulinum A y la mejoría resultante de su acné han tenido un
profundo efecto en su vida, tanto socialmente como
psicológicamente.
Un dermatólogo ha confirmado la mejoría
sustancial de la condición de esta paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Una mujer caucásica con treinta y pocos años
presentada con acné cístico severo, que había padecido desde la
pubertad, y que no había respondido a los tratamientos
tradicionales. Ya había tenido graves problemas de cicatrices
debido a su acné. Las inyecciones de toxina botulinum A se aplicaron
en su espalda. En una semana se observó una disminución sustancial
del acné en la región inyectada, y en un mes se había producido una
disminución significativa de las pápulas y de las pústulas. Donde
acababan las inyecciones era fácilmente discernible la línea de
demarcación, ya que había lesiones activas alrededor de la
periferia, empezando aproximadamente a 1 cm de la zona donde se
habían aplicado las inyecciones. Se usaron un total de 86 unidades
de toxina botulinum A, 2,5 unidades por inyección en localizaciones
de inyección espaciadas aproximadamente 2-3 cm unas
de otras.
Un dermatólogo confirmó la mejoría sustancial de
la condición de la paciente. La mejoría duró aproximadamente cinco
meses antes de volver a aparecer pruritos y pápulas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Un hombre caucásico de 20 años de edad que había
padecido acné desde la pubertad se presentó con acné en su cara,
cuello, pecho y espalda. Había recibido previamente dos cursos de
isotretionina, así como muchas sesiones de tratamientos
antibióticos sistémicos y tópicos, todos sin resolución de su acné.
Su único problema médico significativo adicional era una colitis de
Crohn. Se inyectó un total de 162 U de toxina botulinum A en su
espalda, pero no en otras áreas en las que había acné. Se produjo
una clara mejoría de las áreas tratadas después de una semana, y
una mejoría casi completa después de tres semanas. Por el contrario,
no hubo mejoría alguna en las áreas no tratadas (es decir, cara,
cuello y pecho).
Un dermatólogo confirmó la mejoría sustancial de
la condición del paciente. La mejoría persistió cinco meses según
las observaciones de seguimiento realizadas.
Aunque el número de pacientes en los que se ha
probado el tratamiento con toxina botulinum en estos experimentos
iniciales es pequeño -solo tres pacientes- se observaron mejoras
drásticas en el 100% de los pacientes iniciales, todos los cuales
presentaban casos recalcitrantes de acné que no había respondido a
los tratamientos convencionales. Ahora también se ha llevado a cabo
un posterior estudio clínico a pequeña escala, con los resultados
presentados a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se está llevando a cabo un estudio clínico a
pequeña escala para examinar los beneficios clínicos de las
inyecciones intradermales de toxina botulinum A (Botox®) en la
prevención o reducción de lesiones de acné vulgaris en adultos. A
fecha de presentación de esta solicitud el estudio sigue en curso,
aunque ya se dispone de algunos resultados preliminares. El
protocolo que se está usando en este estudio es el siguiente:
El estudio es un estudio piloto de centro
sencillo, prospectivo y marca abierta. En él participan quince
sujetos. Se ha obtenido el consentimiento informado de todos los
sujetos.
Los criterios de selección son los
siguientes:
- 1.
- Sujetos masculinos o femeninos.
- 2.
- Buena salud general, determinada por el papeleo inicial.
- 3.
- Voluntariedad para recibir exámenes clínicos y fotografías de la cara y la espalda.
- 4.
- Diagnosis de acné recalcitrante (que no responda a la terapia convencional, incluyendo los antibióticos sistémicos).
- 5.
- Test de embarazo negativo (en mujeres).
- 6.
- Al menos 10 de los 15 sujetos del estudio tendrán acné cístico en la frente o en la espalda (al menos la mitad debe ser en la frente).
- 7.
- Hasta 5 sujetos tendrán acné inflamatorio no cístico en la frente o en la espalda (al menos 3 debe ser en la frente).
- 8.
- Los individuos deben prestarse voluntariamente a servir como grupo de control sin tratamiento. Tres de los 15 sujetos fueron asignados al grupo sin tratamiento (al menos 2 del grupo cístico y 1 del grupo no cístico).
- 9.
- Capaces de entender los requisitos del estudio y firmar un formulario de consentimiento informado.
- 10.
- Voluntad para quitarse el maquillaje facial al menos 30 minutos antes de cada examen facial.
- 1.
- Mujeres que habían comenzado un tratamiento con estrógenos o con píldoras de control de la natalidad en un periodo de 12 semanas o menos antes de la línea base.
- 2.
- Sujetos con una enfermedad en la piel que pueda interferir con la diagnosis o evaluación del acné.
- 3.
- Sujetos que actualmente participen en un estudio de investigación de un fármaco o que hayan participado en uno en los 30 días anteriores a la visita de línea base.
- 4.
- Individuos con una enfermedad metabólica descontrolada tal como diabetes, hipertensión, hipertiroidismo o hipotiroidismo, determinada por el cuestionario de salud.
- 5.
- Mujeres que se sepa que están embarazadas, con niños lactantes o que tenga planificado quedarse embarazadas en los próximos seis (6) meses, determinado por el papeleo inicial.
- 6.
- Individuos que tengan una alergia o sensibilidad frente a la toxina botulinum A.
- 7.
- Individuos con un historial de mala cooperación, no aceptación de tratamientos, o falta de fiabilidad en estudios clínicos previos.
- 8.
- Individuos con un historial de Miastenia Gravis o de Enfermedad de Eaton Lambert.
- 9.
- Individuos que hayan tenido un cambio de uso de antibióticos en los últimos 1,5 meses.
- 10.
- Individuos que estuvieran recibiendo aminoglicósidos, anticolinesteresas, sulfato de magnesio y otros fármacos o productos que interfieran con la transmisión neuromuscular.
- 11.
- Individuos que hayan tenido tratamientos con toxina botulinum A, o que hayan sido expuestos a ella.
Los individuos son admitidos para el estudio a
discreción del investigador en base al historial médico y los datos
de la entrevista y del examen previos al estudio. Se espera que cada
sujeto complete el curso entero del estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
Visita
1
Los sujetos prospectivos completan un
cuestionario de salud/selección, un formulario de aceptación de
fotografías, un acuerdo de confidencialidad y un acuerdo de
consentimiento informado. Aquellos que cumplen los requisitos son
examinados en la cara y en la espalda para determinar la presencia
de acné cístico o inflamatorio.
Quince sujetos seleccionados, tal como se
describe en los criterios de selección, pasan a formar parte del
estudio y vuelven para la línea base a los 1-3
días.
Los sujetos son colocados en un grupo de
tratamiento en base a la localización de su acné (frente o espalda).
Cada sujeto es tratado en la frente o en la cabeza, pero no en
ambos. La aleatoriedad de los grupos de tratamiento se produce
entre las Visitas 1 y 2 (después de que todos los individuos han
sido escrutados y todos los sujetos han sido admitidos).
\vskip1.000000\baselineskip
Visita
2
Los sujetos vuelven a la clínica
1-3 días después de la visita de selección. Los
sujetos del grupo de tratamiento y del grupo de control completaron
un cuestionario de pre-inyección.
Un examinador clínico entrenado contabiliza las
pápulas, pústulas, comedones abiertos, comedones cerrados y quistes
en la zona de ensayo. El examinador también determina eritemas y
elevación de las lesiones, así como sequedad y grado de grasa en la
piel de alrededor. Se toma una única fotografía de polarización
cruzada de la zona de ensayo.
Se aplica una crema anestésica tópica en las
zonas de ensayo antes de las inyecciones. El investigador del
estudio aplica inyecciones de Botox^{TM} en la frente con una
distancia entre puntos adyacentes de inyección que oscila entre 1,5
y 2 cm. Los pacientes de control son inyectados sólo con salmuera.
No se realizan inyecciones a menos de 1,5 cm de las cejas para
evitar ptosis. Se espera que la naturaleza intracutánea de las
inyecciones disminuya la probabilidad de debilidad muscular (en
comparación con las inyecciones de toxina botulinum para el
tratamiento de arrugas). Las inyecciones en la espalda se llevan a
cabo con un espaciado similar, dependiendo de la distribución de
acné de cada individuo. Se inyectan aproximadamente 2,5 - 3 unidades
de ratón de Botox^{TM} en cada área, tal como se describe en M.
Naumann y col., "Focal Hyperhidrosis: Effective Treatment with
intracutaneous Botulism Toxin", Arch. Dermatol., vol. 134, pág.
301-304 (1998); y en M. Naumann y col., "Treatment
of Gustatory Sweating with Botulism Toxin", Ann. Neurol., vol.
42, pág. 973-975 (1997). La dilución es de 3
unidades por cada 0,05 cm^{3}, equivalente a 1,66 cm^{3} por
cada 100 unidades de toxina botulinum A. Los límites de dosis
superiores son 80 unidades para la frente y 125 unidades para la
espalda. Los sujetos permanecen en la clínica durante 30 minutos
después de recibir las inyecciones. Se continúa con los regímenes
actuales de acné de los sujetos.
Se proporciona un calendario de futuras visitas
a los sujetos. Un médico revisa las instrucciones del estudio con
cada sujeto y le proporciona una copia escrita para su uso en su
domicilio.
\vskip1.000000\baselineskip
Visitas
3-7
Los sujetos retornan a la clínica
aproximadamente a las 1, 2, 4, 8 y 12 semanas después del
tratamiento (Visitas 3, 4, 5, 6 y 7, respectivamente). Se realizan
evaluaciones en cada visita tal como se ha descrito en la línea
base, pero no se administran más inyecciones. En cada visita, los
sujetos completan un cuestionario; y un examinador clínico
entrenado lleva a cabo la contabilización de las lesiones de acné,
evalúa las lesiones para puntuar eritemas y elevaciones, y puntúa
la piel de alrededor en términos de sequedad y grado de grasa. Se
repite una única fotografía de polarización cruzada en cada zona
evaluada.
Se anota cualquier evento adverso.
Si el sujeto no vuelve para someterse a su
examen programado, un miembro de la plantilla intenta contactar con
el sujeto para determinar si el sujeto ha continuado siguiendo las
instrucciones del estudio y si pretende continuar participando en
el estudio. El sujeto es procesado tan rápido como sea posible, o se
le permite que se salte una visita de estudio a discreción del
investigador. Se documentan los sujetos perdidos para el
estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
5-9
Tal como se ha mencionado antes, este estudio
sigue en curso a fecha de presentación de esta solicitud. Los
estudios preliminares de una parte del estudio que ha sido
completada se presentan a continuación.
\newpage
Los resultados tras 12 semanas para los 5
sujetos del grupo de "espalda" se resumen en la Tabla 1.
Aunque el tamaño de muestra para estos
resultados preliminares fue pequeño (n = 5), se observaron
disminuciones estadísticamente significativas en el número de
pápulas, en el grado de lesión de eritema y en el grado de lesión
de elevación entre la línea base y las 12 semanas. Se observaron
grandes diferencias numéricas en otras tres medidas, diferencias
que no fueron estadísticamente significativas para este tamaño de
muestra tan pequeño, pero que pueden ser estadísticamente
significativas cuando se disponga de datos adicionales: número de
pústulas, número de comedones abiertos, y número de quistes. Con el
mismo razonamiento relativo al tamaño de muestra, estos resultados
preliminares sugieren diferencias mínimas o nulas como resultado de
este tratamiento particular en el número de comedones cerrados, en
la incidencia de sequedad y en la incidencia de grasa. No se
observaron eventos adversos, toxicidad o efectos secundarios.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Una consideración importante es la elección de
la dosis apropiada. Las dosis apropiadas se establecerán mediante
estudios de dosis-respuesta estándares y estudios de
toxicidad. Debido a que él área objetivo de este tratamiento es
similar a la de la hiperhidrosis, se han elegido dosis similares
para los estudios iniciales. Véase por ejemplo M. Naumann y col.,
"Focal Hyperhidrosis: Effective Treatment with Intracutaneous
Botulism Toxin", Arch. Dermatol., vol. 134, pág.
301-4 (1998); y M. Naumann y col., "Treatment of
Gustatory Sweating with Botulism Toxin", Arch. Dermatol., vol.
42, pág. 973-975 (1997). Parecer ser que no ha
habido estudios previos que definan una curva
dosis-respuesta precisa para la hiperhidrosis,
aunque sí se han generado guías clínicas generales. Véase la Tabla
2. Las preparaciones clínicas de toxina botulinum A, que se fabrica
bajo una estricta supervisión de la FDA en los Estados Unidos, se
miden en unidades de ratón. Una unidad de ratón, 1 U, se define como
la cantidad de toxina botulinum A que mata al cincuenta por ciento
(DL_{50}) de un grupo de ratones Swiss-Weber
hembra de 18-20 gramos mediante inyección
parenteral. Las contraindicaciones en el uso de la toxina botulinum
A son muy pocas. (Nota: se han publicado sugerencias de que la
unidad de Botox® es 3-5 veces más potente que la
unidad de Dysport®. La toxina botulinum A usada en los experimentos
presentados en la presente memoria se ha obtenido como Botox®; por
tanto, en lo que se refiere a una diferencia de potencia entre las
dos preparaciones de toxina botulinum A disponibles comercialmente,
las "unidades" usadas en la presente especificación y
reivindicaciones pueden interpretarse en referencia a unidades
Botox®).
En base a los estudios preliminares mencionados
antes, es de esperar que en la mayoría de los casos las inyecciones
intracutáneas deberían espaciarse aproximadamente de 0,5 ó 1 cm a
aproximadamente 10 cm unas de otras, preferiblemente
aproximadamente de 1,5 a aproximadamente 3 cm; y que la dosis por
zona de inyección debería ser de aproximadamente 1 U a
aproximadamente 10 U ó 20 U de toxina botulinum A, preferiblemente
de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 U. Estas dosis pueden
variar en base a las respuestas de los individuos a las
inyecciones.
La toxina botulinum puede inyectarse
intracutánea o subcutáneamente. Alternativamente, la toxina
botulinum puede ser inyectada intramuscularmente en dosis
similares, particularmente cuando se desea simultáneamente
debilitar determinados músculos faciales, por ejemplo para reducir
arrugas.
Alternativamente, la toxina botulinum puede
aplicarse a la piel como una crema tópica o percutánea, un gel, un
ungüento, una loción, un aerosol o spray, polvo, una pasta, un
recubrimiento fijo u otra administración tópica o percutánea para
proporcionar una eficacia clínica similar. La aplicación superficial
de la toxina botulinum puede ayudar particularmente a mejorar el
acné comedonal, los aspectos inflamatorios del acné, y la
aplicación tópica puede ayudar a aumentar la absorción. Dichas
administraciones tópicas son reconstituidas mejor según se
necesiten y entonces se almacenan refrigeradas, ya que tienen una
vida media limitada. La vida media puede incrementarse hasta unas
pocas semanas o más ajustando el pH para que sea ligeramente ácido,
por ejemplo, aproximadamente pH 5,6. Los vehículos tópicos pueden
incluir otros componentes usados en la técnica en medicaciones
tópicas, tales como vehículos que desaparecen, humectantes,
emolientes, vehículos químicos (por ejemplo, DMSO), y tampones
conocidos en la técnica. Las concentraciones típicas de ingrediente
activo pueden estar en el orden de 5 a 200 U por mL, dependiendo de
la velocidad de absorción y del serotipo de toxina. En general, la
concentración debería ajustarse de tal modo que la tasa de
administración eficaz sea equivalente a la de las inyecciones
eficaces de toxina botulinum. El uso de ultrasonidos, o de un
dispositivo de corriente electrofisiológica, tal como iontoforesis,
pueden potenciar la absorción de la toxina aplicada tópicamente. En
la técnica se sabe que los agentes aplicados tópicamente pueden
alcanzar y afectar clínicamente las glándulas sudoríparas y las
glándulas sebáceas (aunque usando otros compuestos para tratar otras
condiciones). Véase, por ejemplo, F. Marzulli y col. (Eds.),
"Dermatotoxicology and Pharmacology" en Advances in Modern
Toxicology, vol. 4, John Wiley & Sons, Nueva York (1977).
En preparaciones que se encuentran disponibles
comercialmente en la actualidad, la toxina botulinum A se almacena
congelada; mientras que la toxina botulinum B se almacena a
temperatura ambiente.
Ejemplos 11 y
12
Se han llevado a cabo ensayos preliminares con
aplicaciones tópicas de toxina botulinum A en dos pacientes de
acné. Adicionalmente, se llevarán a cabo ensayos a mayor escala de
aplicaciones tópicas para confirmar qué tipos de acné responden
bien al tratamiento tópico. Para el tratamiento tópico, la toxina
botulinum a fue reconstituida a una concentración de 100 Unidades
por cada 0,5 mL de disolvente. Para los tratamientos de la espalda
media, el disolvente fue una disolución acuosa al 1,4% de alcohol
polivinílico como disolución oftálmica neutra, y para los
tratamientos de espalda izquierda el disolvente fue una salmuera sin
conservantes. Se aplicó una porción de 0,2 mL o 40 U de la
disolución a un área de 6 cm x 4 cm, se parcheó con Tegaderm^{TM}
durante 4 horas para evitar molestias. Los resultados se presentan a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Existe un campo potencial emergente en estos
datos en lo que se refiere a la mejoría del acné después de
aplicaciones tópicas de toxina botulinum. Estudios adicionales
están actualmente en curso. Debido al pequeño número de pacientes
de estos experimentos iniciales sobre aplicación tópica, en este
momento un análisis estadístico tendría poco sentido. La aplicación
tópica de la toxina botulinum A para tratar el acné puede demostrar
finalmente ser el método preferido de aplicación, debido tanto a la
facilidad de aplicación como a la facilidad de administrar
directamente la medicación a las áreas afectadas en las que existe
inflamación u otra alteración de los empalmes firmes de piel.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se llevarán a cabo Ensayos Clínicos de Fase II
adicionales para confirmar que las inyecciones intracutáneas o
tópicas de toxina botulinum A pueden evitar o disminuir de forma
segura y eficaz la incidencia del acné recalcitrante en adultos y
adolescentes. Después de los ensayos de la Fase II, se llevarán a
cabo los ensayos de la Fase III, todos de acuerdo con las leyes y
regulaciones vigentes.
Los inventores especulan que es posible que una
subpoblación de pacientes que han sido tratados previamente con
toxina botulinum por otras causas (por ejemplo, arrugas) también
pueden haber experimentado casualmente mejoras en el acné como
efecto secundario. Sin embargo, por lo que los inventores conocen,
se ha publicado previamente nada que sugiriese la presencia de
dicho efecto secundario del tratamiento con toxina botulinum, ni se
ha publicado previamente nada que sugiriese que existía alguna
relación causal entre la administración de toxina botulinum y la
mejoría en el acné.
Tal como se emplea en la especificación y en las
reivindicaciones, la expresión una "cantidad eficaz" de toxina
botulinum es una cantidad suficiente para prevenir el acné, o para
inhibir la formación de acné, o para reducir el nivel de acné, en
un grado clínicamente significativo. La "significancia" para
este propósito se determina mediante el nivel P < 0,05, o
mediante otra medida de significancia estadística, tal como se usa
comúnmente en la técnica para un tipo particular de determinación
experimental.
Aunque los experimentos preliminares presentados
anteriormente usaron toxina botulinum A, sin pretender establecer
una teoría, se cree que los otros serotipos de toxina botulinum, a
saber las toxinas botulinum B, C, D, E, F y G, también pueden
usarse en el método de esta invención para tratar o para prevenir el
acné. Las dosis apropiadas y la toxicidad se determinarán como se
ha descrito generalmente antes para la toxina botulinum A. Ha
habido sugerencias de que la toxina botulinum C puede tener dos
variantes, una con actividad neurotóxica y otra que carece de dicha
actividad. Siempre que dichas variantes de cualquiera de los
serotipos de toxina botulinum existan, se considera que el uso de
todas aquellas variantes que muestren actividad
anti-acné se encuentra dentro del alcance de esta
invención.
Por ejemplo, puede ser indicado cambiar el
serotipo usado si el paciente desarrolla una respuesta inmune a un
serotipo particular. Las dosis y las duraciones de los efectos
pueden diferir entre los distintos serotipos, tal como se
determinará en experimentos generalmente en la línea de los
discutidos anteriormente para el serotipo a. Para reducir la
probabilidad de desarrollar una respuesta inmune, debería usarse la
dosis eficaz más pequeña para cada paciente, y el tiempo entre
tratamientos sucesivos debería ser tan grande como sea posible sin
que se produzca una reaparición sustancial de síntomas.
Claims (19)
1. Toxina botulinum para su uso en un método
para inhibir el acné vulgaris en un humano que es susceptible al
acné vulgaris, comprendiendo dicho método la administración de una
cantidad eficaz de toxina botulinum a una o más regiones de la piel
del humano que es susceptible al acné vulgaris.
2. La toxina botulinum reivindicada en la
reivindicación 1, en la que dicha administración comprende la
inyección intracutánea de toxina botulinum en múltiples
localizaciones de la piel, en donde la localización de inyecciones
adyacentes están separadas aproximadamente de 0,5 a 10 cm.
3. La toxina botulinum reivindicada en la
reivindicación 1 ó 2, en la que dicha administración comprende la
inyección intracutánea de toxina botulinum en múltiples
localizaciones de la piel, en donde la localización de inyecciones
adyacentes están separadas aproximadamente de 1,5 a 3 cm.
4. La toxina botulinum reivindicada en la
reivindicación 1, en la que dicha administración comprende la
aplicación tópica a regiones susceptibles de la piel de una
composición que comprende toxina botulinum.
5. La toxina botulinum reivindicada en la
reivindicación 1, en la que dicha administración comprende la
inyección subcutánea de la toxina botulinum.
6. La toxina botulinum reivindicada en la
reivindicación 1, en la que dicha administración comprende la
inyección intra-muscular de la toxina
botulinum.
7. La toxina botulinum reivindicada en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicho método se
repite periódicamente para inhibir la recurrencia del acné
vulgaris.
8. La toxina botulinum mencionada en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho método se
repite en intervalos de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 6
meses para inhibir la recurrencia del acné vulgaris.
9. La toxina botulinum reivindicada en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que dicho método se
repite a intervalos de aproximadamente 4 meses para inhibir la
recurrencia del acné vulgaris.
10. La toxina botulinum reivindicada en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende
adicionalmente la inhibición de al menos una arruga por acción de
dicha administración de una cantidad eficaz de toxina botulinum a
una o más regiones de la piel que son susceptibles al acné vulgaris
y que también contienen al menos una arruga.
11. La toxina botulinum reivindicada en las
reivindicaciones 1 a 10, en la que la toxina botulinum comprende
toxina botulinum A.
12. La toxina botulinum reivindicada en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha
administración comprende la inyección intracutánea de toxina
botulinum A en múltiples localizaciones de la piel, y en la que se
inyecta entre aproximadamente 1 U y aproximadamente 20 U de toxina
botulinum A en cada localización.
13. La toxina botulinum reivindicada en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 12, en la que dicha
administración comprende la inyección intracutánea de toxina
botulinum A en múltiples localizaciones de la piel, y en la que se
inyecta entre aproximadamente 2 U y aproximadamente 3 U de toxina
botulinum A en cada localización.
14. La toxina botulinum reivindicada en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la toxina
botulinum comprende toxina botulinum B.
15. La toxina botulinum reivindicada en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la toxina
botulinum comprende toxina botulinum C.
16. La toxina botulinum reivindicada en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la toxina
botulinum comprende toxina botulinum D.
17. La toxina botulinum reivindicada en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la toxina
botulinum comprende toxina botulinum E.
18. La toxina botulinum reivindicada en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la toxina
botulinum comprende toxina botulinum F.
19. La toxina botulinum reivindicada en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la toxina
botulinum comprende toxina botulinum G.
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US20030113349A1 (en) | 2001-12-18 | 2003-06-19 | Coleman William P. | Topically applied clostridium botulinum toxin compositions and treatment methods |
US7763663B2 (en) * | 2001-12-19 | 2010-07-27 | University Of Massachusetts | Polysaccharide-containing block copolymer particles and uses thereof |
US7022329B2 (en) * | 2002-02-25 | 2006-04-04 | Allergan, Inc. | Method for treating neurogenic inflammation pain with botulinum toxin and substance P components |
US7824693B2 (en) | 2002-08-19 | 2010-11-02 | Ira Sanders | Treatment of fine wrinkles with clostridia neurotoxins |
US7666435B2 (en) * | 2002-08-19 | 2010-02-23 | Ira Sanders | Treatment of fine wrinkles with clostridia neurotoxins |
US20120114697A1 (en) | 2002-08-19 | 2012-05-10 | Ira Sanders | Treatment of holocrine gland dysfunction with clostridia neurotoxins |
EP1545207B1 (en) | 2002-08-19 | 2018-03-14 | Ira Sanders | Treatment of holocrine gland dysfunction with clostridia neurotoxins |
CA2518155A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-16 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | Treatment of chronic chalazion and hordeolum with botulinum toxin |
US8734810B2 (en) | 2003-10-29 | 2014-05-27 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin treatments of neurological and neuropsychiatric disorders |
GB0328060D0 (en) | 2003-12-04 | 2004-01-07 | Sod Conseils Rech Applic | Botulinum toxin treatment |
US8871224B2 (en) | 2003-12-09 | 2014-10-28 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin therapy for skin disorders |
US8048423B2 (en) * | 2003-12-09 | 2011-11-01 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin therapy for skin disorders |
US20050191321A1 (en) | 2004-02-26 | 2005-09-01 | Allergan, Inc. | Methods for treating headache |
US20100266638A1 (en) | 2004-02-26 | 2010-10-21 | Allergan, Inc. | Headache treatment method |
US9078892B2 (en) | 2004-02-26 | 2015-07-14 | Allergan, Inc. | Methods for treating pain and for treating a medication overuse disorder |
US9211248B2 (en) | 2004-03-03 | 2015-12-15 | Revance Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins |
MXPA06009897A (es) * | 2004-03-03 | 2008-02-07 | Revance Therapeutics Inc | Composiciones y metodos para el diagnostico topico y el transporte terapeutico. |
MXPA06009898A (es) * | 2004-03-03 | 2008-02-07 | Revance Therapeutics Inc | Composiciones y metodos para la aplicacion topica y suministro transdermico de toxinas botulinicas. |
US20050220821A1 (en) | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Allergan, Inc. | Pressure sore treatment |
US20050220734A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-06 | Allergan, Inc. | Therapy for melanin related afflictions |
US6991789B2 (en) | 2004-06-29 | 2006-01-31 | Allergas, Inc. | Methods of modulating intracellular degradation rates of toxins |
US7429386B2 (en) | 2004-09-03 | 2008-09-30 | Allergan, Inc. | Stretch mark treatment |
US7179474B2 (en) | 2004-09-03 | 2007-02-20 | Allergan, Inc. | Methods for treating a buttock deformity |
US7897147B2 (en) | 2004-10-20 | 2011-03-01 | Allergan, Inc. | Treatment of premenstrual disorders |
US7749515B2 (en) | 2005-02-01 | 2010-07-06 | Allergan, Inc. | Targeted delivery of botulinum toxin to the sphenopalatine ganglion |
US7655244B2 (en) | 2005-02-01 | 2010-02-02 | Allergan, Inc. | Targeted delivery of botulinum toxin for the treatment and prevention of trigeminal autonomic cephalgias, migraine and vascular conditions |
KR101453963B1 (ko) | 2005-03-03 | 2014-10-22 | 레반스 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 보툴리눔 독소의 국소 적용 및 경피 전달을 위한 조성물 및 방법 |
US7419675B2 (en) | 2005-05-26 | 2008-09-02 | Allergan, Inc. | Method for treating peritoneal adhesions |
CA2618655C (en) * | 2005-07-18 | 2015-12-22 | University Of Massachusetts Lowell | Compositions and methods for making and using nanoemulsions |
ES2710781T3 (es) | 2005-12-01 | 2019-04-26 | Univ Massachusetts Lowell | Nanoemulsiones de botulinum |
US9486408B2 (en) | 2005-12-01 | 2016-11-08 | University Of Massachusetts Lowell | Botulinum nanoemulsions |
US7824694B2 (en) | 2006-01-12 | 2010-11-02 | Allergan, Inc. | Methods for enhancing therapeutic effects of a neurotoxin |
CN101074935B (zh) * | 2006-05-19 | 2011-03-23 | 清华大学 | 探测器阵列及设备 |
AR061669A1 (es) * | 2006-06-29 | 2008-09-10 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Aplicacion de alta frecuencia de terapia con toxina botulinica |
US10792344B2 (en) | 2006-06-29 | 2020-10-06 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | High frequency application of botulinum toxin therapy |
US9061025B2 (en) | 2006-08-31 | 2015-06-23 | Allergan, Inc. | Methods for selecting headache patients responsive to botulinum toxin therapy |
MX2009005726A (es) | 2006-12-01 | 2009-09-28 | Anterios Inc | Nanoparticulas peptidicas y usos de las mismas. |
EP2099429A2 (en) | 2006-12-01 | 2009-09-16 | Anterios, Inc. | Micellar nanoparticles comprising botulinum toxin |
JP2010514779A (ja) * | 2006-12-29 | 2010-05-06 | ルバンス セラピュティックス インク. | 逆配列hiv−tatポリペプチドを用いる輸送分子 |
BRPI0720730A2 (pt) * | 2006-12-29 | 2014-04-08 | Revance Therapeutics Inc | Composições e métodos de aplicação tópica e liberação transdérmica de toxinas botulínicas estabilizadas com fragmentos de polipeptídeo derivados de hiv-tat. |
CN101765423B (zh) | 2007-05-31 | 2014-08-06 | 安特里奥公司 | 核酸纳米粒子和其用途 |
US8617571B2 (en) | 2008-04-03 | 2013-12-31 | Allergan, Inc. | Suture line administration technique using botulinum toxin |
SG10201608732VA (en) * | 2008-06-26 | 2016-12-29 | Anterios Inc | Dermal delivery |
WO2011038015A1 (en) | 2009-09-24 | 2011-03-31 | Allergan, Inc. | Method of treating osteoporosis with a neurotoxin |
US8697090B2 (en) | 2011-05-05 | 2014-04-15 | Allergan, Inc. | Method of treating persistent genital arousal disorder with a neurotoxin |
ES2424294B1 (es) | 2012-03-22 | 2014-07-21 | Lipotec, S.A. | Exopolisacárido para el tratamiento y/o cuidado de la piel, mucosas, cabello y/o uñas |
EP2649983A1 (en) | 2012-04-13 | 2013-10-16 | Lipotec, S.A. | Compounds which inhibit neuronal exocytosis (II) |
EP2649984A1 (en) | 2012-04-13 | 2013-10-16 | Lipotec, S.A. | Compounds which inhibit neuronal exocytosis |
EP2649985A1 (en) | 2012-04-13 | 2013-10-16 | Lipotec, S.A. | Compounds which inhibit neuronal exocytosis (III) |
AU2013246882B2 (en) | 2012-04-13 | 2017-10-19 | Lubrizol Advanced Materials, Inc. | Compounds which inhibit neuronal exocytosis (II) |
EP2976060B1 (en) | 2013-03-22 | 2016-10-26 | Lipotec, S.A. | Exopolysaccharide for the treatment and/or care of the skin, mucous membranes and/or nails |
US9480731B2 (en) | 2013-12-12 | 2016-11-01 | Medy-Tox, Inc. | Long lasting effect of new botulinum toxin formulations |
US9649266B2 (en) | 2014-05-01 | 2017-05-16 | Anterios, Inc. | Methods to treat, prevent, and improve skin conditions |
AU2015252947B2 (en) * | 2014-05-01 | 2020-07-09 | Anterios, Inc. | Demonstrable efficacy across or within patient populations |
WO2016154020A1 (en) * | 2015-03-20 | 2016-09-29 | The Regents Of The University Of California | Methods for reducing sebum production and/or excretion |
WO2018038301A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Hugel Inc. | Stabilized liquid formulation of botulinum toxin and preparation method thereof |
BR112019010131A2 (pt) | 2016-11-21 | 2019-10-08 | Eirion Therapeutics Inc | entrega transdérmica de agentes grandes |
EP3470054B1 (en) | 2017-10-11 | 2023-09-20 | Hugel Inc. | Microstructure formulation techniques for botulinum toxin |
US10792400B2 (en) | 2017-10-12 | 2020-10-06 | Hugel Inc. | Microstructure formulation techniques for botulinum toxin |
US10525111B2 (en) | 2017-10-12 | 2020-01-07 | Hugel, Inc. | Microstructure formulation techniques for botulinum toxin |
SG11202005757SA (en) * | 2017-12-20 | 2020-07-29 | Allergan Inc | Botulinum toxin cell binding domain polypeptides and methods of use for skin rejuvenation |
WO2019226599A1 (en) * | 2018-05-22 | 2019-11-28 | Alkalidx, Inc. | Diagnostics and treatments of anesthetic insensitive subjects |
US11191819B2 (en) | 2018-08-28 | 2021-12-07 | Ira Sanders | Skin therapeutics |
LT3660509T (lt) | 2018-11-29 | 2022-05-10 | Hugel Inc. | Ląstelių panaudojimu paremtas būdas botulino toksino aktyvumui nustatyti |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4524065A (en) * | 1983-08-04 | 1985-06-18 | Bio-Specifics N.V. | Method for the prevention and treatment of scars with enzymes |
US4885282A (en) * | 1987-07-02 | 1989-12-05 | Thornfeldt Carl R | Treatment of hyperhidrosis, ichthyosis and wrinkling |
US6939852B2 (en) * | 1991-09-24 | 2005-09-06 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the treatment of cerebral palsy |
US5562907A (en) * | 1993-05-14 | 1996-10-08 | Arnon; Stephen S. | Method to prevent side-effects and insensitivity to the therapeutic uses of toxins |
US6974578B1 (en) * | 1993-12-28 | 2005-12-13 | Allergan, Inc. | Method for treating secretions and glands using botulinum toxin |
US5766605A (en) * | 1994-04-15 | 1998-06-16 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Treatment of autonomic nerve dysfunction with botulinum toxin |
US5670484A (en) * | 1994-05-09 | 1997-09-23 | Binder; William J. | Method for treatment of skin lesions associated with cutaneous cell-proliferative disorders |
AU702514B2 (en) * | 1995-03-16 | 1999-02-25 | Knoll Aktiengesellschaft | Novel, defined enzyme mixtures for obtaining cells and for wound treatment |
KR20010089347A (ko) * | 1998-10-27 | 2001-10-06 | 메이오 파운데이션 포 메디칼 에쥬케이션 앤드 리써치 | 상처 치료 증진 방법 |
AUPQ899700A0 (en) * | 2000-07-25 | 2000-08-17 | Borody, Thomas Julius | Probiotic recolonisation therapy |
US20020086036A1 (en) * | 2000-12-05 | 2002-07-04 | Allergan Sales, Inc. | Methods for treating hyperhidrosis |
US7255865B2 (en) * | 2000-12-05 | 2007-08-14 | Allergan, Inc. | Methods of administering botulinum toxin |
US20030021775A1 (en) * | 2001-07-27 | 2003-01-30 | Ramot University Authority For Applied Research & Industrial Development Ltd. | Device for and method of controlled enzymatic removal and retrieval of tissue |
US20030113349A1 (en) * | 2001-12-18 | 2003-06-19 | Coleman William P. | Topically applied clostridium botulinum toxin compositions and treatment methods |
EP1545207B1 (en) * | 2002-08-19 | 2018-03-14 | Ira Sanders | Treatment of holocrine gland dysfunction with clostridia neurotoxins |
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