ES2311093T3 - Agentes para la terapia preventiva despues de un accidente cerebrovascular agudo. - Google Patents
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Abstract
Uso de uno o varios agentes antiinfecciosos y/o de uno o varios inmunomoduladores para la preparación de un agente y/o de un preparado farmacéutico para la terapia anti-infecciosa preventiva después de un accidente cerebrovascular agudo, comenzándose con la terapia de 12 a 72 horas después del accidente cerebrovascular.
Description
Agentes para la terapia preventiva después de un
accidente cerebrovascular agudo.
La presente invención se refiere a agentes para
la terapia anti-infecciosa preventiva tras un
accidente cerebrovascular agudo, con el objeto de reducir el
carácter letal y la morbilidad después del accidente
cerebrovascular, impidiendo las infecciones después del accidente
cerebrovascular agudo. Las infecciones equivalen a complicaciones
difíciles, y se presentan como regla en la fase temprana tras
accidente cerebrovascular agudo y tienen una influencia negativa
en cuanto al pronóstico. Los agentes usados de acuerdo con la
presente invención en las preparados farmacéuticos, se tratan de
agentes antiinfecciosos, sobre todo antibióticos, que se usan para
la prevención y el tratamiento de neumonías, infecciones en las
vías urinarias y casos de sepsis en mamíferos, especialmente en los
animales de compañía y útiles así como particularmente también en el
ser humano. La invención se refiere asimismo a agentes que sirven
para una terapia inmunomoduladora tras accidente cerebrovascular
agudo con el objeto de impedir las infecciones después del
accidente cerebrovascular. En cuanto a los agentes usados de
acuerdo con la invención en los preparados farmacéuticos se trata de
sustancias que poseen potencialidades inmunomoduladoras.
El paciente de un accidente cerebrovascular
agudo corre cierto peligro, además de por las consecuencias directas
del accidente cerebrovascular, que pueden ir desde trastornos
transitorios a través de fallos neurológicos permanentes hasta la
muerte como consecuencia de la presión cerebral, y especialmente en
la fase de remisión aguda y temprana, sobre todo por el fenómeno de
las infecciones. Las infecciones y particularmente las neumonías
constituyen la causa principal del carácter letal en tales
accidentes cerebrovasculares (Henon y col., 1995, Katzan y col.
2003, la Bibliografía aparece después de los ejemplos). Así el
21-65% de los pacientes con un accidente
cerebrovascular agudo desarrollan infecciones y el 10% a 22%
neumonías (Davenport y col. 1996, Castillo y col. 1998, Johnston y
col. 1998, Grau y col. 1999, Georgilis y col. 1999, Langhorne y col.
2000). En comparación con la incidencia de las infecciones que se
presentan en el nosocomio, que en promedio se producen en un 7 a
10% de todos los pacientes (Bucher 2000) y que son de orden del 3%
entre los pacientes postoperatorios (Smyth & Emmerson 2000), se
manifiestan muy claramente las tasas sumamente elevadas de
infecciones en los pacientes que sufren de algún accidente
cerebrovascular agudo. En una investigación sistemática se pudo
demostrar que lo más relevante es el peligro de una infección
durante el primer y el segundo día después del infarto (Grau y col.
1999).
El acto de impedir infecciones inducidas por
algún accidente cerebrovascular, mediante una terapia
anti-infecciosa inmunomoduladora y especialmente
también de carácter preventivo, constituye una novedad. En contraste
con la aplicación neuroprotectora directa de la tetraciclina
minociclina (Yrjanheikki y col. 1998, 1999), que requiere en
particular una aplicación inmediata después del accidente
cerebrovascular (hasta cuatro horas después del ataque), en la
aplicación descrita se trata de un esquema retardado de tratamiento
(12 a 72 horas), que mediante el sistema de impedir infecciones
graves inducidas en un caso de accidente cerebrovascular conduce a
la reducción del carácter letal y de la morbilidad. Adicionalmente
puede decirse que las tetraciclinas en términos generales son
inadecuadas para impedir aquellas infecciones que típicamente se
producen tras accidente cerebrovascular grave.
La moxifloxacina pertenece a la clase de las
fluoroquinolonas y contiene el principio activo ácido
1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-7-(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]-piridin-6-il]-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
que hasta la fecha se ha usado sobre todo para el tratamiento de
infecciones en las vías respiratorias (Zhanel y col. 2002).
La mezlocilina pertenece a la clase de las
acilaminopenicilinas y contiene el principio activo ácido
(2S,5R,6R)-3,3-dimetil-6-((R)-2-[3-(metilsulfonil)-2-oxo-1-imidazolidincarboxamido]-2-fenilacetamido)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo
[3.2.0]reptan-2-carboxílico.
[3.2.0]reptan-2-carboxílico.
El sulbactam pertenece a la clase de los
inhibidores de \beta-lactamasa y contiene el
principio activo 4,4-dioxido de ácido
(2S,5R)-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]reptan-2-carboxílico.
La mezlocilina en combinación con sulbactam se
ha usado hasta la fecha sobre todo para el tratamiento de
infecciones sistémicas o locales (mixtas) y también para la
profilaxis por tiempo reducido, perioperativa (Wright 1999).
El objetivo de la presente invención es
proporcionar a la práctica médica agentes que sean útiles para la
terapia preventiva tras accidente cerebrovascular agudo. Este
objetivo se consigue en un primer aspecto con el empleo controlado
de agentes antiinfecciosos. Igualmente la invención tiene como
objetivo proporcionar a la práctica médica agentes que sean
adecuados para combatir una inmunodepresión con sensibilidad
consecutiva a infecciones, tras accidente cerebrovascular
agudo.
Este objetivo se consigue de acuerdo con la
presente invención con el uso controlado de sustancias
inmunomoduladoras, por ejemplo, de citoquinas, inhibidores del
sistema nervioso simpático (SNS), partículas virales de
Parapox-ovis, y los ligandos de endotoxina
(rBPI21). Se han desarrollado agentes de acuerdo con la invención
para la terapia inmunomoduladora tras accidente cerebrovascular
agudo que contienen como componentes activos o bien citoquinas o
inhibidores del SNS, partículas virales de
Parapox-ovis rBPI21.
Se han desarrollado agentes de acuerdo con la
presente invención para la terapia preventiva tras accidente
cerebrovascular agudo que como componentes activos contienen agentes
antiinfecciosos y/o sustancias inmunomoduladoras para la prevención
y la terapia de neumonías, infecciones en las vías urinarias y
sepsis, sobre todo de las clases de los antibióticos de
\beta-lactama, tetraciclinas, aminoglucósidos,
lincosaminas, glicopéptidos, macrólidos, carbapenemes,
oxazolidononas, estreptograminas, y de las fluoroquinolinas, y entre
ellas especialmente la moxifloxacina, así como las citoquinas
(interleuquinas, interferonas), inhibidores del sistema nervioso
simpático (bloqueadores Beta, simpatomiméticos Alfa), aglutinantes
de endotoxina (la proteína de unión a lipopolisacárido = LBP, BPI,
rBPI21) y partículas virales inactivadas de
Parapox-ovis en las preparados farmacéuticos.
Además se ha podido comprobar que sobre todo a
través del SNS se produce una inmunodepresión celularmente
funcional después de producirse un accidente cerebrovascular, que
puede ser tan marcada que podría conducir a la generación
espontánea de ciertas infecciones graves, que son de gran influencia
sobre el pronóstico. La inhibición farmacológica de SNS, la
ligadura de endotoxinas, una inmunoestimulación o bien la
administración de citoquinas (dentro del primer día 0 hasta el día
7) puede cancelar la inmunodepresión e impedir la generación de
infecciones; además una terapia con antiinfecciosos preventiva
temprana (dentro del período del día 0 al día 7) puede conducir a
una reducción del carácter letal y la morbilidad en un accidente
cerebrovascular agudo.
De acuerdo con la presente invención, en un
modelo de animales generalmente reconocido del accidente
cerebrovascular (ratón; oclusión de las A. cerebri media
(MCAO)-Hata y col. 1998) se ha podido reconocer una
fuerte inmunosupresión que se inicia en un momento temprano
(durante las primeras 12 horas) y que dura bastante tiempo. La
inmunosupresión se muestra por un lado en el plano celular en forma
de una linfopenia de las células T, B y NK y por otra parte en
déficit funcionales de los monocitos y linfocitos, entre otros, por
una secreción disminuida de la citoquina
pro-inflamatoria IFN-\gamma. La
inmunosupresión se establece sobre todo a través de una
sobre-activación del SNS.
En el transcurso de 2 a 4 días después del
accidente cerebrovascular se produce espontáneamente una infección
grave en los animales. Se trata aquí de una sepsis bacteriana y
neumonía, que en un 60% de los animales tiene un efecto final
letal. Mediante una administración con agentes antiinfecciosos
preventiva temprana de acuerdo con la invención (con monofloxacina
dentro de las primeras 24 horas) se reduce drásticamente el carácter
letal y el déficit neurológico. En otro aspecto de la invención
también el bloqueo del SNS con bloqueadores beta o bien con la
administración de IFN-\gamma pudo impedir
igualmente la generación de infecciones. Además, con un bloqueo
temprano de SNS con ayuda de un bloqueador Beta se ha podido bajar
drásticamente el carácter letal después de accidente
cerebrovascular
agudo.
agudo.
La terapia preventiva con agentes
antiinfecciosos (por ejemplo, moxifloxacina) dentro de los primeros
7 días después de iniciarse la enfermedad, constituye una forma
novedosa de terapia en el tratamiento de pacientes de accidentes
cerebrovasculares, que es adecuada para reducir el carácter letal y
la morbilidad de esta enfermedad. En particular se proporciona así
una forma efectiva de terapia para impedir las complicaciones de
infecciones tan frecuentes.
Estas complicaciones conducen a un desarrollo de
tipo retardado pero a la vez agudamente estacionario e impide así
la rehabilitación temprana necesaria y efectiva. En gran parte es
causa de un carácter letal relativamente alto después de un caso de
accidente cerebrovascular agudo (Henon y col. 1999, Katzan y col.
2003). Estas complicaciones conducen a un factor de riesgo
independiente de la fiebre para un desarrollo desfavorable después
de producirse un accidente cerebrovascular agudo (Castillo y col.
1998). El tratamiento de estas complicaciones reduce por lo tanto
el carácter letal y la morbilidad después de un accidente
cerebrovascular agudo.
Los pacientes con un accidente cerebrovascular
agudo se tratan preventivamente dentro de un plazo de 72 horas tras
iniciada la sintomatología, de acuerdo con la presente invención,
con un antibiótico (moxifloxacina) o con varios agentes
antiinfecciosos y así se logra una protección contra las infecciones
(por ejemplo, neumonías, infecciones urinarias y sepsis). Con esto
se aminora el carácter letal directo e indirecto así como la
morbilidad. La terapia con antiinfecciosos, de tipo preventivo,
debe realizarse durante un lapso de 1 a 7 días.
La esencia de la invención se encuentra en el
uso de agentes conocidos, para una nueva finalidad, y en una
combinación de elementos conocidos, es decir los
antiinfecciosos/antibióticos, y un nuevo efecto, es decir su uso
para influir sobre las complicaciones infecciosas mediante una
terapia con antiinfeccioso, temprana y preventiva, después de
producirse un ataque cerebrovascular agudo, que en su nueva acción
global dan origen a cierta ventaja y al éxito buscado, y esta
novedad radica en que ahora se dispone de agentes para la terapia
preventiva, que conducen a una reducción del carácter letal y de la
morbilidad, y también en particular a una mejoría en las funciones
neurológicas en un accidente cerebrovascular agudo.
La invención se dirige además al uso de agentes
antiinfecciosos/antibióticos para la terapia
anti-infecciosa preventiva después de un accidente
cerebrovascular agudo y hacia la preparación de agentes y/o
preparados farmacéuticos para la terapia
anti-infecciosa preventiva tras accidente
cerebrovascular agudo.
A tal objetivo pertenece su uso para la
preparación de medicamentos para la terapia preventiva de neumonías,
infecciones de vías urinarias y sepsis tras accidente
cerebrovascular agudo.
Por una terapia con agentes antiinfecciosos,
preventiva y temprana tras accidente cerebrovascular se entiende
que se usa el tratamiento dentro de las 72 horas posteriores al
accidente cerebrovascular.
Otro aspecto de la invención constituye la
terapia inmunomoduladora con citoquinas (por ejemplo,
IFN-\gamma), virus para-variólico
inactivados (por ejemplo, virus parapox-ovis
inactivado), la ligadura de endotoxina (por ejemplo con rBPI21) o
el bloqueo del SNS (por ejemplo bloqueadores beta, como propranolol)
o la activación del sistema nervioso parasimpático (por ejemplo,
CNI-1493) dentro de los primeros 7 días después de
iniciarse la enfermedad, una novedosa terapia en el tratamiento de
pacientes de accidente cerebrovascular, sistema que es adecuado
para reducir el carácter letal y la morbilidad de esta enfermedad.
En particular se proporciona con esto una terapia efectiva para
impedir las frecuentes complicaciones infecciosas. Estas
complicaciones conducen a un desarrollo
agudo-estacionario retardado e impiden así la
requerida rehabilitación efectiva temprana. Estas complicaciones
condicionan en gran parte el carácter letal relativamente alto tras
accidente cerebrovascular agudo (Henon y col. 1995, Katzan y col.
2003). Esas complicaciones provocan además fiebre, que es un factor
de riesgo independiente para un desarrollo desfavorable después de
un caso accidente cerebrovascular agudo (Castillo y col. 1998). La
prevención de tales complicaciones reduce por lo tanto el carácter
letal y la morbilidad tras accidente cerebrovascular agudo.
Especialmente puede decirse que la terapia inmunomoduladora
disminuye el déficit neurológico.
Los pacientes con accidente cerebrovascular
agudo se tratan dentro de 72 horas tras el inicio de la sintomática
de acuerdo con la presente invención con una citoquina y/o mediante
un bloqueo farmacológico de tipo simpático y/o mediante una
ligadura endotoxina farmacológica y/o mediante activación del
sistema nervioso parasimpático y/o con un carácter
inmunoestimulante y así se impide la generación de una
inmunodepresión y se logra una protección contra las infecciones
(por ejemplo, las neumonías, las infecciones de las vías urinarias y
sepsis). Con esto se reduce el carácter letal directo e indirecto y
también la morbilidad. Ese tratamiento inmunomodulador debe
realizarse entre el día 0 y el día 7 tras el accidente
cerebrovascular, según cada estudio clínico que debe llevarse a
cabo en el caso específico.
La esencia de la invención se encuentra en el
uso de agentes conocidos para un nuevo fin y en una combinación de
elementos conocidos, citoquinas, inmunoestimulantes, agentes
antisimpaticotónicos y activadores del sistema nervioso
parasimpático, y también en una nuevo efecto, es decir su uso para
impedir una inmunodepresión tras accidente cerebrovascular agudo,
factores que en su acción global novedosa constituyen una gran
ventaja y permiten lograr el éxito buscado, en el sentido que ahora
se encuentran disponibles múltiples agentes para la terapia
preventiva que conducen a una reducción en el carácter letal y en la
morbilidad, tratándose de un accidente cerebrovascular agudo.
La invención también se dirige al uso de
citoquinas y fármacos para el bloqueo del SNS, ligados de endotoxina
e inmunoestimulantes para la terapia inmunomoduladora tras un
accidente cerebrovascular agudo y también se refiere a la
preparación de agentes y/o preparados farmacéuticos para la terapia
inmunomoduladora tras accidente cerebrovascular agudo.
A este campo pertenece su uso para la
preparación de medicamentos que sirven para confinar o eliminar una
inmunodepresión tras accidente cerebrovascular agudo. Por una
terapia inmunomoduladora temprana tras accidente cerebrovascular
agudo se entiende la circunstancia de que el tratamiento se comienza
en el plazo de una semana después del accidente cardiovascular.
La invención se refiere al uso de un agente
antiinfeccioso y/o de inmunomodulador para la preparación de un
agente y/o de preparados farmacéuticos para la terapia
anti-infecciosa preventiva tras accidente
cerebrovascular agudo. Se han desarrollado agentes y preparados
farmacéuticos de acuerdo con la presente invención para la terapia
preventiva tras accidente cerebrovascular agudo, que como
componentes activos contienen agentes antiinfecciosos para la
prevención y terapia de neumonías, infecciones de las vías urinarias
y sepsis, sobre todo de las clases de los antibióticos de
beta-lactama, tetraciclinas, aminoglucósidos,
lincosaminas, glicopéptidos, macrólidos, carbapenemes,
oxazolidinonas, estreptogramina así como las fluoroquinolonas, y
entre ellos particularmente la moxifloxacina, así como citoquinas
(interleuquinas, interferonas), inhibidores del sistema nervioso
simpático (bloqueadores beta, simpaticomiméticos Alfa), activadores
del sistema nervioso parasimpático, ligados de endotoxina (proteína
de unión a lipopolisacáridos = LBP, BPI, rBPI21) y partículas de
virus inactivadas de parapox-ovis en los preparados
farmacéuticos.
La terapia preventiva con los agentes
antiinfecciosos (por ejemplo, moxifloxacina) dentro de los primeros
7 días después de iniciarse la enfermedad constituye una nueva forma
de terapia en el tratamiento de pacientes que han sufrido un
accidente cerebrovascular, la cual es adecuada para reducir el
carácter letal y la morbilidad de la enfermedad.
Las complicaciones infecciosas que se presentan
con frecuencia conducen a un desarrollo estacionario agudo, de tipo
retardado, e impiden así la rehabilitación temprana, necesaria y
efectiva. Además es causa, en gran parte del carácter letal
relativamente alto tras un accidente cerebrovascular agudo (Henon y
col. 1995, Katzan y col. 2003) y provocan además fiebre que como
factor de riesgo independiente da origen a un desarrollo
desfavorable tras accidente cerebrovascular agudo (Castillo y col.
1998). El tratamiento de estas complicaciones aminora por lo tanto
el carácter letal y la morbilidad tras accidente cerebrovascular
agudo.
Los pacientes con un accidente cerebrovascular
agudo reciben lo más pronto posible y a más tardar dentro de un
plazo de 72 horas de iniciarse la sintomática, de acuerdo con la
presente invención, una administración de un agente antiinfeccioso,
particularmente un antibiótico de banda ancha y de forma particular
un antibiótico (moxifloxacina) o varios agentes antiinfecciosos.
Así se disminuye el carácter letal directo e indirecto así como la
morbilidad. La terapia anti-infecciosa preventiva
debe llevarse a cabo durante 1 a 7 días. La dosis preferida depende
de la dosis diaria efectiva habitual en cada caso del agente
antiinfeccioso o de los agentes antiinfecciosos para el tratamiento
de las infecciones señaladas anteriormente. El agente antiinfeccioso
se administra preferiblemente por vía oral o parenteral. La
moxifloxacina se administra en la dosificación de 400 mg una vez al
día, por vía oral o parenteral.
El agente antiinfeccioso que se usa puede
contener uno o varios antibióticos en el preparado farmacéutico. En
una forma de realización particular de la invención se combinan
varios agentes antiinfecciosos diferentes.
Preferiblemente se seleccionan los antibióticos
de las clases de los antibióticos de beta-lactama,
tetraciclinas, aminoglucósidos, lincosaminas, glicopéptidos,
macrólidos, carbapenemes, oxazolidinonas, estreptograminas, así
como las fluoroquinolonas. Entre estos se usan con especial
preferencia antibióticos de banda amplia, especialmente los
antibióticos de beta-lactama, fluoroquinolonas y
Carbapenem. Lo más preferido es la moxifloxacina (ácido
1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-7-[4aS,7aS]-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]-piridin-6-il]-4-oxoquinolin-3-carboxílico)
para su uso correspondiente, puesto que la moxifloxacina que
constituye un generador de infecciones que se dan en los pacientes
de accidentes cerebrovasculares y que solamente necesita aplicarse
una vez al día.
El uso de acuerdo con la invención de un agente
antiinfeccioso para la preparación de agentes y/o preparados
farmacéuticos para la terapia anti-infecciosa
preventiva tras accidente cerebrovascular agudo es útil en los
mamíferos, de forma particular en los animales domésticos y de
utilidad, de forma particular en el caso del ser humano. Además de
la aplicación principal en el ámbito humano se pueden preparar por
tanto de igual forma ciertos medicamentos o productos
veterinarios.
Se prefiere el uso de un antiinfeccioso para la
protección frente a ciertas infecciones como las neumonías,
infecciones de las vías urinarias y/o sepsis después de un accidente
cerebrovascular agudo.
Según la presente invención se usa un
inmunomodulador para la preparación de una formulación farmacéutica,
que se caracteriza porque puede escogerse del grupo que comprende
citoquinas y/o inhibidores del SNS y/o activadores del sistema
nervioso parasimpático. Estos tienen la capacidad de impedir o
compensar una inmunodepresión, de forma particular el denominado
desplazamiento de Th1/Th2. Se prefieren las interferonas,
interleuquinas y bloqueadores del receptor beta. Los más preferidos
son el bloqueador beta propranolol, la interferona
IFN-\gamma, el ligando de endotoxina
rBPI-21, la proteína de unión a lipopolisacáridos =
LBP, así como las partículas virales de
parapox-ovis.
El inmunomodulador o los inmunomoduladores se
usan para la preparación de un medicamento o de alguna formulación
farmacéutica de acuerdo con la presente invención, y que puede ser
útil en la terapia anti-infecciosa y preventiva
tras accidente cerebrovascular agudo en mamíferos, especialmente en
los animales domésticos y de utilidad y de forma particular en el
ser humano.
La invención prevé también el uso de uno o
varios agentes antiinfecciosos y de uno o varios inmunomoduladores
para la preparación de preparados farmacéuticos a fin de lograr así
una terapia anti-infecciosa y preventiva tras
accidente cerebrovascular agudo, pudiéndose elegir aquí el agente
antiinfeccioso del grupo que comprende los antibióticos de banda
ancha y el inmunomodulador se selecciona del grupo que comprende
inhibidores del SNS, citoquinas, ligandos de endotoxina y
partículas virales inactivadas de parapox-ovis. Se
prefiere el agente antiinfeccioso moxifloxacina y el
inmunomodulador IFN-\gamma.
La invención también describe un
"kit", este comprende por separado o de forma combinada una
composición farmacéutica que contiene un inmunomodulador que puede
ser seleccionado del grupo de citoquinas y/o de los inhibidores del
SNS y un antiinfeccioso que puede ser seleccionado del grupo
constituido por los antibióticos de beta-lactama,
tetraciclinas, aminoglucósidos, lincosaminas, glicopéptidos,
macrólidos, carbapenemes, oxazolidinonas, estreptograminas y
fluoroquinolonas.
La invención describe además de un
procedimiento para el tratamiento de pacientes que han sufrido un
ataque cerebrovascular agudo, con el propósito de bajar el carácter
letal en que también deben impedirse las infecciones después de
producirse dicho accidente. En este caso, a un paciente que necesita
de ese tratamiento, es decir que haya sufrido un accidente
cerebrovascular, se le administra una dosis efectiva de un agente
antiinfeccioso y/o un inmunomodulador. Preferiblemente se
administra al paciente la dosis directamente después de sufrir el
accidente cerebrovascular. También pueden administrarse
combinaciones de uno o varios agentes antiinfecciosos, y uno o
varios inmunomoduladores. Se prefieren las siguientes combinaciones
de uno o varios antibióticos de banda ancha y de una o varias
citoquinas y/o de uno o varios ligandos de endotoxinas y/o
partículas del virus de parapox-ovis. En el
siguiente período de 1 a 7 días, deben usarse las dosis diarias
habituales respectivas de los agentes antiinfecciosos citados
anteriormente (1 mg-100 g) y de los
inmunomoduladores (1 \mug-100 g).
El uso de acuerdo con la invención de los
agentes puede llevarse a cabo con las formulaciones conocidas, es
decir aquellas formulaciones que se han usado hasta la fecha para
los diferentes principios activos. Pero la invención prevé elaborar
nuevas formulaciones que sean adecuadas especialmente para los
pacientes de infarto, por ejemplo, la administración por vía
intratecal, nasal, intramuscular, intracraneal, intrabronquial,
subcutánea, intravenosa, intraarterial, permucosal, entérica y
oral.
\newpage
El uso de acuerdo con la invención de los
agentes puede llevarse a cabo de forma conocida en las formulaciones
habituales como comprimidos, grageas, píldoras, granulados,
aerosoles, píldoras, emulsiones, suspensiones y soluciones, con el
uso de ciertos vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente
adecuados, o disolventes. En este caso debe estar presente la
concentración promedio terapéuticamente efectiva en cada caso en una
concentración como se ha estado usando habitualmente para estos
agentes, es decir de aproximadamente el 0,1 al 95% en peso,
preferiblemente de aproximadamente el 0,5 al 90% en peso de la
mezcla total, es decir en cantidades* que sean suficientes para
conseguir el margen de juego dado en cuanto a la dosificación. Las
formulaciones se preparan, por ejemplo, mediante la administración
de los agentes con disolventes y/o vehículos, eventualmente con uso
de emulsionantes y/o agentes dispersantes, y así por ejemplo en el
caso del uso del agua como diluyente, se pueden usar en su caso
disolventes orgánicos, como coadyuvantes.
Como coadyuvantes son de citar, por ejemplo,
agua, solventes no tóxicos, como parafina (por ejemplo, fracciones
de petróleo), aceites vegetales (por ejemplo, de cacahuete o aceite
de sésamo), alcoholes (por ejemplo, alcohol etílico, glicerina),
vehículos como, por ejemplo, polvo de roca natural (caolines,
arcilla, talco, creta), polvo de roca sintética (por ejemplo, ácido
silícico altamente disperso, silicatos), azúcares (por ejemplo,
azúcar de caña, de leche y de uvas), emulsionantes (por ejemplo,
ésteres de polioxietileno y ácido graso, éteres de polioxietileno y
alcohol graso), agentes dispersantes (por ejemplo, lignina, lejías
de sulfito, metilcelulosa, almidones y polivinilpirrolidona, y
agentes de deslizamiento (por ejemplo, estearato de magnesio,
talco, ácido esteárico y sulfato de sodio). La aplicación se
realiza de manera habitual, preferiblemente por vía oral o
parenteral, particularmente perlingual o intravenosa. En caso de una
administración por vía oral de los medicamentos de acuerdo con la
invención evidentemente los comprimidos pueden contener además de
los vehículos mencionados también ciertos aditivos, como citrato de
sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico conjuntamente con
otros aditivos, como almidón, preferiblemente almidón de patata,
gelatinas y similares. Adicionalmente se pueden usar conjuntamente
agentes de deslizamiento como estearato de magnesio, laurilsulfato
de sodio y talco para formar comprimidos. En el caso de suspensiones
acuosas, los principios activos también pueden mezclarse, además de
con los coadyuvantes mencionados anteriormente también con diversos
agentes que mejoran el sabor o colorantes. Para el caso de una
administración por vía parenteral se pueden usar soluciones de los
principios activos con uso de ciertos materiales vehículo líquidos
adecuados.
La invención comprende además un kit, que
comprende por separado una composición farmacéutica que contiene un
inmunomodulador, que puede seleccionarse del grupo de los
inmunomoduladores descrito anteriormente y de un agente
antiinfeccioso que puede seleccionarse del grupo de los agentes
antiinfecciosos descrito anteriormente.
La invención comprende además el uso de
inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos para la preparación de
una composición farmacéutica o medicamento, que contiene ambas
sustancias. De la misma manera pueden estar presentes varios
ejemplares de ambos grupos de agentes activos. Se prefieren
antibióticos de banda ancha así como inhibidores del SNS y/o
activadores del sistema nervioso parasimpático y/o citoquinas y/o
ligandos de endotoxinas y/o partículas virales de
paraprox-ovis.
Las combinaciones más preferidas son
antibióticos de beta-lactama, fluoroquinolonas y
carbapeneme y/o citoquinas. El producto más preferido es la
moxifloxacina IFN-\gamma.
La invención se ilustra ahora con ayuda de
algunos ejemplos de realización, sin que estos ejemplos sean
limitantes.
Según el modelo de ratón que sufre de isquemia
cerebral, un modelo generalmente aceptado de infarto isquémico, se
operaron ratones de MCAO. A este respecto se ocluyó la A.
cerebri media durante aproximadamente 60 minutos y se genera
así un infarto cerebral típico para el modelo. Como control sirve la
denominada operación en falso, en la que también se operan los
animales de MCAO, pero se cierra la A. cerebri media durante
aproximadamente 1 minuto. Por lo demás son idénticos los dos
paradigmas. Así puede considerarse como excluido con toda seguridad
el estrés perioperatorio como errores sistemáticos para los
resultados siguientes.
La Figura 1 muestra que los ratones, 3 días
después de sufrir el accidente cerebrovascular, sufren una
bacteriemia y una neumonía con carga de infección bacteriana (más
de 95% de Escherichia coli) de 2*10^{4} respectivamente
4*10^{6} unidades formadoras de colonia/ml (CFU/ml). Por el
contrario no se encontró ninguna infección en los animales de
control (operados en falso). La figura 2 muestra el típico
desarrollo temporal para las infecciones bacterianas espontáneas,
inducidas en caso de un accidente cerebrovascular. Se observa una
carga de infección bacteriana significativa aproximadamente 24
horas después de sufrir el accidente cerebrovascular.
Los animales con accidente cerebrovascular
desarrollan dentro de las primeras 12 horas (h) después del
accidente cerebrovascular, fiebre, y al cabo de otras 12 horas,
comienza una temperatura corporal hipotérmica (figura 3, Grupo
vector). En el curso posterior a partir de la bacteriemia/neumonía
se desarrolla el cuadro de una sepsis en que los animales mueren
al cabo de 4 a 6 días (figura 4, Grupo vector).
Mediante una terapia preventiva con ayuda del
agente antiinfeccioso mezlocilina más sulbactam, con un esquema de
tratamiento muy temprano de 0 a 12 horas después del accidente
cerebrovascular agudo, se impidieron las infecciones (no se
muestran datos) y se refujeron de forma significativa la fiebre y la
hipertermia y de forma particular el carácter letal tras accidente
cerebrovascular.
Mediante una terapia preventiva de acuerdo con
el ejemplo 2 con uso de mezlocilina más sulbactam, mediante un
esquema de tratamiento tardío, de 12 a 24 horas después el accidente
cerebrovascular agudo, se impidieron las infecciones (no se
muestran los datos) y se redujeron de forma significativa la
fiebre/hipertermia y de forma particular el carácter letal tras
accidente cerebrovascular.
Mediante una terapia preventiva de acuerdo con
el ejemplo 2 con uso de imipenem más cilastatina, con un esquema de
tratamiento muy temprano, es decir de 0 a 16 horas después del
accidente cerebrovascular agudo, se impidieron las infecciones (no
se muestran los datos) y se redujeron de forma significativa la
fiebre/hipertermia y de forma particular el carácter letal tras
accidente cerebrovascular.
Mediante una terapia preventiva con
moxifloxacina, aplicando un esquema muy temprano (de 0 a 12 horas
después del accidente cerebrovascular agudo) y también de acuerdo
con un esquema del tratamiento un poco más tardío (de 12 a 24 horas
tras el accidente cerebrovascular agudo) se impidieron las
infecciones (neumonía, sepsis) y se redujeron de forma
significativa la fiebre/hipertermia, carácter letal y de forma
particular también el déficit neurológico tras un accidente
cerebrovascular (Figuras 3 a 5).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el modelo de ratón de isquemia
cerebral se operaron ratones de MCAO, en donde se ocluye la A.
cerebri media durante aproximadamente 60 minutos produciéndose
así un infarto cerebral típico del modelo. Como control sirve la
denominada operación en falso, en la que también se operan de MCAO
los animales, pero la A. cerebri media se ocluyó solamente
aproximadamente un minuto. Por lo demás son idénticos los dos
paradigmas. Así puede considerase como excluido con toda seguridad
el estrés perioperativo como errores sistemáticos para los
resultados siguientes.
La figura 6 muestra que los ratones en el plazo
de medio día después de sufrir el accidente cerebrovascular sufren
una reducción clara en el número de linfocitos que circulan en su
sangre (de forma detallada: células B, células T y células NK)
(figura 6: a-c). Esta grave linfopenia dura por lo
menos 14 días y se encuentra también en el bazo y timo (figura 6:
d-g), que básicamente son órganos de maduración
inmunológica. Además de la reducción netamente numérica también se
encuentra una influencia funcional con trastorno en la capacidad de
secreción de citoquinas tras estímulo (figura 6: h y j). Además del
trastorno funcional en los monocitos, que se expresa en una
alteración en la secreción de TNF-\alpha durante 2
días después de la estimulación con LPS, se puede comprobar la
existencia de una alteración linfocítica, después de una
estimulación con ConA, que dura 14 días después del accidente
cerebrovascular y que fundamentalmente condiciona un desplazamiento
de Th1 a Th2 (proporción modificada de IFN-\gamma
/IL4), lo que se traduce en una pérdida de potencia
pro-inflamatoria. También los animales operados en
falso muestran cambios en los parámetros señalados previamente, pero
estos cambios son menores. Las células de tipo B y NK bajan un poco
en la sangre, después del estrés OP. En el bazo y timo, a raíz del
estrés, no pueden detectarse cambios fundamentales y los parámetros
funcionales de los monocitos y de los linfocitos permanecen en el
nivel del control. Las figuras 1 y 2 muestran que los ratones, 3
días después del accidente cerebrovascular, sufren una bacteriemia y
una neumonía con una carga de infección bacteriana (más de 95% de
Escherichia coli) de 2*10^{5} ó bien 4*10^{7} unidades
formadoras de colonia (CFU/ml). Por el contrario no se encontró
infección alguna en los animales de control (operados en falso).
El bloqueo del SNS por la administración de
propranolol (un bloqueador Beta inespecífico) tras accidente
cerebrovascular experimental en ratón pudo impedir la disminución de
células T y NK y redujo claramente el grado de la linfopenia de
células B (figura 7). Además puede decirse que el bloqueo del SNS
por propranolol (30 mg/kg de peso corporal) también impide el
trastorno funcional en los monocitos que quedan (secreción de
TNF-\alpha) y linfocitos (proporción de
IFN-\gamma/IL4) (figura 7). El bloqueo del SNS
también puede impedir la generación de las infecciones en pulmón
(neumonía) y sangre (sepsis) (figura 7). La dosis de propranolol
(datos en mg/kg de peso corporal) que es necesaria para impedir o
reducir drásticamente las infecciones bacterianas, impide también
la secreción alterada de INF-\gamma de los
linfocitos (figura 8). A este respecto es necesaria la
administración de propranolol en un momento muy temprano
(inmediatamente, hasta 12 horas) después del accidente
cerebrovascular. Una administración 24 horas después del ataque
queda sin efecto (figura 8). Una simpaticólisis química temprana
(antes de producirse el accidente cerebrovascular) con
6-hidroxidopamina (6-OHDA) también
impide la función alterada de INF-\gamma en los
linfocitos, inducida por el accidente cerebrovascular, y bloquea
las infecciones bacterianas graves (figura 8).
Mediante la administración de
IFN-\gamma (2 \mug) se ha podido reducir tanto
el número de gérmenes en el pulmón como también, de manera todavía
más remarcada, el número de gérmenes en la sangre (figura 9).
Mediante la administración de propranolol (30
mg/kg de peso corporal) no solamente se pudieron impedir las
infecciones (figuras 7 y 8) sino que también se pudo mejorar de
manera drástica la supervivencia, después de accidente
cerebrovascular (figura 10).
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 1: bacteriemia y neumonía 3 días tras
accidente cerebrovascular experimental.
Figura 2: desarrollo temprano de bacteriemia y
neumonía tras accidente cerebrovascular experimental.
Figura 1B: diferenciación celular mediante
análisis FACS en la sangre (a-c), bazo
(d-f) y timo (g) y ensayos de la función
lomfocítica de monocitos (h) y células T (i).
Figura 3: hipertermia e hipotermia tras
accidente cerebrovascular experimental y su prevención efectiva
gracias a una terapia preventiva temprana mediante un agente
antiinfeccioso.
Figura 4: carácter letal tras accidente
cerebrovascular experimental y su prevención efectiva mediante una
terapia preventiva temprana con un agente antiinfeccioso.
Figura 5: déficit neurológico tras accidente
cerebrovascular experimental y su prevención efectiva mediante una
terapia preventiva temprana con un agente antiinfeccioso.
Figura 6: diferenciación celular por análisis
FACS en la sangre (a-c), bazo (d-f)
y timo (g) y ensayos de la función linfocítica de monocitos (h) y
células T (i).
Figura 7: prevención de linfopenia (a),
trastorno de la función linfocítica (b) y aparición de infecciones
graves (c) con un bloqueo farmacológico del simpático.
Figura 8: prevención, dependiente de la dosis y
el tiempo, de la aparición de infecciones bacterianas graves (a) y
trastorno de la función liinfocítica (b) con bloqueo simpático
farmacológico.
Figura 9: atenuación de la gravedad infecciosa
en el pulmón y en la sangre (número de CFU) por administración de
una citoquina (INF-\gamma).
Figura 10: tasa letal tras accidente
cerebrovascular experimental y su prevención efectiva a través de
una inmunomodulación temprana con un bloqueador Beta.
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (13)
1. Uso de uno o varios agentes antiinfecciosos
y/o de uno o varios inmunomoduladores para la preparación de un
agente y/o de un preparado farmacéutico para la terapia
anti-infecciosa preventiva después de un accidente
cerebrovascular agudo, comenzándose con la terapia de 12 a 72 horas
después del accidente cerebrovascular.
2. Uso de un agente antiinfeccioso de acuerdo
con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente
antiinfeccioso contiene uno o varios antibióticos en un preparado
farmacéutico.
3. Uso de un agente antiinfeccioso de acuerdo
con la reivindicación 2, en que el antibiótico o los antibióticos
se pueden seleccionar entre las clases de los antibióticos de
beta-lactama, tetraciclinas, aminoglucósidos,
lincosaminas, glicopéptidos, macrólidos, carbapenemes,
oxazolidinonas, estreptograminas y/o fluoroquinolonas.
4. Uso de un agente antiinfeccioso de acuerdo
con las reivindicaciones 2 ó 3, en que el antibiótico o los
antibióticos se pueden seleccionar entre las clases de los
antibióticos de beta-lactama, carbapenemes y/o las
fluoroquinolonas.
5. Uso de un agente antiinfeccioso según una de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque contiene
moxifloxacina (ácido
1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-7-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]-piridin-6-il]-4-oxoquinolin-3-carboxílico).
6. Uso de un agente antiinfeccioso de acuerdo
con la reivindicación 3 ó 4 para la preparación de un preparado
farmacéutico, en que se utilizan conjuntamente mezlocilina y
sulbactam.
7. Uso de un agente antiinfeccioso según una de
las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de agentes y/o
preparados farmacéuticos para la terapia
anti-infecciosa preventiva tras accidente
cerebrovascular agudo en mamíferos, especialmente en animales
domésticos y de utilidad y particularmente en el ser humano.
8. Uso de un agente antiinfeccioso de acuerdo
con una de las reivindicaciones 1 a 7 para la protección contra
infecciones, como neumonías, infecciones de las vías urinarias y/o
sepsis, tras accidente cerebrovascular agudo.
9. Uso de un inmunomodulador de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque el inmunomodulador es
seleccionado del grupo que comprende citoquinas y/o inhibidores del
SNS o bien ligandos de la endotoxina o partículas virales de
parapox-ovis.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en
que se hace uso de propranolol y/o de
IFN-\gamma.
11. Uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 7 a 9 para la preparación de agentes y/o de
preparados farmacéuticos para una terapia
anti-infecciosa preventiva tras accidente
cerebrovascular agudo en mamíferos, especialmente en animales
domésticos y de utilidad y particularmente en el ser humano.
12. El uso de uno o varios agentes
antiinfecciosos y de uno o varios inmunomoduladores para la
preparación de un preparado farmacéutico para la terapia
anti-infecciosa y preventiva tras accidente
cerebrovascular agudo de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, pudiendo elegirse el agente
antiinfeccioso de la clase que comprende los antibióticos de
beta-lactama, tetraciclinas, aminoglucósidos,
lincosaminas, glicopéptidos, macrólidos, carbapenemes,
oxazolidinonas, estreptograminas así como las fluoroquinolonas, y el
inmunomodulador se selecciona del grupo que comprende citoquinas
(interleuquinas, interferonas), inhibidores del sistema nervioso
simpático (bloqueadores beta, simpaticomiméticos alfa), ligandos de
endotoxina y partículas virales inactivadas de
"parapox-ovis".
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12 en
que el agente antiinfeccioso es moxifloxacina y el inmunomodulador
IFN-\gamma.
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